Salaperäiset sirtuiinit

Salaperäiset sirtuiinit tehostavat solujen aineenvaihduntaa, hidastavat ikääntymistä, säätelevät geenien aktiivisuutta ja suojaavat aivoja. Mutta mitä sirtuiinit ovat ja miten ne vaikuttavat aineenvaihduntaan?

”Jo 1930-luvulta asti on tiedetty, että energiarajoitus pidentää jyrsijöiden elinikää. Nimenomaan energiamäärä (noin 60-70 % normaalista) eikä energian lähde näyttää tässä suhteessa olevan ratkaiseva tekijä. Energiamäärän vähentäminen saa aikaan kehon lämpötilan laskun sekä glukoosi- ja insuliinipitoisuuden, painon ja rasvamäärän vähenemisen (Guarente ja Picard 2005). Vähäinen energiansaanti tekee eläimet resistentiksi ulkoisille stressitekijöille, kuten oksidatiiviselle stressille. Tämä on tärkeä sopeutumismekanismi, sillä ikääntymisen uskotaan liittyvän ROS:n (reactive oxygen species) muodostukseen.”- Professori Markku Laakso / Duodecim


Johdanto


Nyt syntyviä sukupolvia odottavat ilmastonmuutoksen, hallitsemattoman väestönkasvun ja taloudellisesti yhä selvemmin jakaantuneen maailman asettamat haasteet.

Toisaalta lääketieteellinen kehitys ja ymmärrys geenien toiminnasta lupaa tuleville sukupolville pitkää ja tervettä elämää. Eräs mullistavimmista lääketieteellisistä keksinnöistä viime vuosina on ollut CRISPR-Cas-9 geenisakset, joilla DNA:sta voidaan leikata viallisia jaksoja ja korvata ne terveillä jaksoilla. Samaan aikaan ymmärrys ikääntymisestä ja siihen vaikuttavista aineenvaihduntamekanismeista on täsmentynyt.

Salaperäiset sirtuiinit ohjaavat ja tehostavat solujen rasva-aineenvaihduntaa silloin kun glukoosin saanti on vähäistä. Niukka energiansaanti käynnistää aineenvaihdunnan luonnollisen sopeutumismekanismin, johon osallistuu SIRT1-geeni. Sirtuiinit ovat NAD+ -riippuvaisia solujen apoptoosia, tulehdusvastetta, solujen elämänkaarta, geenitranskriptiota ja aineenvaihduntaa sääteleviä proteiiniasetylaaseja.



NAD+ eli nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi ja proteiiniasetylaasit

Molekyylibiologiaan harjaannuttamattoman silmissä nämä sanat ovat silkkaa hepreaa. Mitä ne tarkoittavat ja mitä helvettiä ne meille tekevät? Vaikeilla sanoilla on miltei maagisia tarkoituksia. Mitä koentsyymit, kofaktorit ja entsyymit ovat?

NAD+ on kaikissa elävissä soluissa esiintyvä koentsyymi. Koentsyymit (tai kofaktorit) ovat orgaanisia molekyylejä tai epäorgaanisia metalli-ioneja, joka entsyymin on sidottava itseensä toimiakseen kemiallisia reaktioita katalysoivana entsyyminä.

Monet koentsyymeistä ovat vitamiineja, osa metalleja, kuten kofaktori-ionit Mn2+, Mg2+ ja Zn2+. Entsyymi, johon ei ole sitoutunut sen luontaista kofaktoria tai kofaktoreita on toimimaton apoentsyymi. Koentsyymi muodostaa entsyymin proteiiniosan eli apoentsyymin kanssa toimivan entsyymin.

Epäorgaanisia kofaktoreita ovat mm. ravinnosta saatavat metalli-ionit Cu2+, Fe2+ tai Fe3+, K+, Mg2+. Arvaatte varmaan, että näitä on paljon enemmän, mutta eiköhän pointti selvinnyt.

Nämä epäorgaaniset kofaktorit muodostavat apoentsyymien kanssa entsyymejä, kuten: sytokromi-c-oksidaasin, katalaasin, peroksidaasin, pyryvaattikinaasin, heksokinaasin ja glukoosi-6-fosfataasin.

Monet orgaanisista koentsyymeistä ovat vitamiineja tai niiden johdannaisia, kuten biosytiini, koentsyymi A, 5’-deoksiadenosyylikobolamiini, flaviiniadeniinidinukleotidi, lipoaatti, NADH/NAD+, pyriokdaalifosfaatti jne. Näiden koentsyymien esiasteet ovat vitamiineja, kuten biotiini (B7), pantoteenihappo(B5), B12, riboflaviini (B2), niasiini (B3), B6, folaatti (B9) ja tiamiini (B1).

Entsyymit ovat kemiallisia aineenvaihduntareaktioita nopeuttavia biologisia katalyytteja. Ne ovat yleensä proteiineja, mutta myös RNA-molekyylit eli ribotsyymit voivat olla entsyymejä. Entsyymien vaikutus perustuu niiden kykyyn alentaa substraattiin kohdistuvan reaktion aktivaatioenergiaa. Ilman entsyymejä kemialliset reaktiot tapahtuisivat soluissa liian hitaasti, eikä elämä olisi mahdollista. Nopeimmat entsyymit muuttavat jopa 40 miljoonaa molekyyliä reaktiotuotteiksi sekunnissa.


NAD+ ja sen pelkistynyt muoto NADH toimivat koentsyymeinä monissa biologisissa hapetus-pelkistysreaktioissa.

Nikotiiniamidiadeniinidinukeotidi muistuttaa kemialliselta rakenteeltaan toista tärkeää koentsyymiä, nikotiiniamidiadeniinidinukleodifosfaattia (NADP+). NAD+ osallistuu katabolisiin aineenvaihduntareaktioihin ja NADP+ on tärkeä koentsyymi anabolisissa reaktioissa.

Kataboliset aineenvaihduntareaktiot pilkkovat monimutkaisia molekyylejä yksinkertaisemmiksi ja anaboliset aineenvaihduntareaktiot rakentavat yksinkertaisemmista molekyyleistä suurempia ja monimutkaisempia molekyylirakenteita.

Eliöt tuottavat NAD+:a kahdella tavalla:

1. Geenien säätelemässä de novo-synteesissä tryptofaanista (aminohappo) syntetisoidaan ensin kinoliinihappoa, joka muutetaan nikotiinihappomononukleotidiksi ja edelleen nikotinaattinukleotidiadenyylitransferaasientsyymin avulla desamino- NAD+:ksi.
NAD+ syntaasientsyymi muuttaa desamino- NAD+:n nikotiiniamidiadeniinidinukleotidiksi.

2. NAD+-biosynteesiä tapahtuu myös nikotiiniamidista, joka prosessoidaan nikotiiniamidaasientsyymin avulla nikotiinihapoksi. Nikotiinihaposta muodostetaan nikotiinihappomononukleotidia, joka muokataan NAD+:ksi kuten de novo -synteesissä.

Proteiiniasetylaasit ovat asetyyliryhmään kiinnittyviä proteiineja. Deasetylaasit poistavat osia asetyyliryhmästä. Nisäkkäillä tunnetaan seitsemän erilaista ja erilaisiin reaktioihin osallistuvaa sirtuiinia. Esimerkiksi SIRT1-3 ja SIRT5 ovat deasetylaaseja. Solun tumassa on SIRT1:tä, SIRT6:ta ja SIRT7:ää. Mitokondrioissa on puolestaan SIRT3-5:tä ja solulimassa SIRT2:ta.

Mitä ne sirtuiinit siellä soluissa tekevät?

SIRT1 säätelee aineenvaihduntaa ja solujen elinkaarta
SIRT2 ja SIRT6 saattavat vaikuttaa kasvaimien kehittymiseen ja syöpään
SIRT3 ja SIRT4 osallistuvan aineenvaihdunnan säätelyyn
SIRT4 liittyy aminohappovälitteiseen insuliinin eritykseen

SIRT1 vaikuttaa erityisesti energia-aineenvaihdunnan kannalta keskeisissä kudoksissa, kuten haimassa, maksassa ja rasvakudoksessa. SIRT1:n aktivoituminen lisää insuliiniherkkyyttä ja laskee glukoosi- ja insuliinipitoisuuksia.

Koska SIRT1 on PPAR*-estäjä (*peroxisome proliferator-activated receptor), se kiihdyttää rasvakudoksen lipolyysiä vapauttamalla rasvakudoksiin varastoituja rasvahappoja verenkiertoon.


Lipolyysi vs. lipogeneesi

Lipolyysi pilkkoo rasvasoluihin varastoituja triglyseridejä glyseroliksi ja vapaiksi rasvahapoiksi. Glyseroli kulkeutuu verenkierron mukana maksaan, ja rasvahapot energialähteiksi luurankolihaksille, maksalle ja sydämelle.

Lipolyysi aktivoituu paaston ja vähän hiilihydraatteja sisältävän ruokavalion yhteydessä hormonaalisesti lipolyyttisten hormonien: glukagonin, kortikotropiinin, adrenaliinin ja noradrenaliinin vaikutuksesta.

Lipolyysin tarkoitus on säästää glukoosia punasoluille ja hermosoluille, jotka eivät pysty käyttämään rasvahappoja energiantuotannossa. Lipolyysille vastakkainen aineenvaihduntareaktio on lipogeneesi, joka prosessoi ja varastoi ylimääräisiä sokereita rasvahapoiksi.

Insuliini osallistuu ravinnon soluun pääsyyn sekä ravinteiden varastoimiseen lihas-, maksa- ja rasvasoluihin. Glukagoni ja muut lipolyyttiset hormonit purkavat solujen sokeri- ja rasvavarastoja verenkiertoon, jolloin niitä voidaan käyttää solujen energiantuotannossa.

Lipolyysiä ohjaa lipaasi. Kun haima erittää vereen insuliinia, lipolyysi estyy. Rasvakudos on herkkä insuliinin säätelylle. Kun veren insuliinipitoisuus laskee, lipolyyttiset hormonit ohjaavat lipaasin toimintaa. Tämä käynnistää lipolyysin ja rasvahappoja vapautuu rasvasoluista vereen.

Veren mukana soluihin kulkeutuneista rasvahapoista tuotetaan beetaoksidaatiossa asetyylikoentsyymi-A:ta, joka on kaikille energiaravinteille yhteinen väliaine sitruunahappokierrossa. Asetyylikoentsyymi-A voi jatkaa solujen energiantuotantoa mitokondrioissa tapahtuvassa sitruunahappokierrossa, jos glukoneogeneesi ei ole käynnissä.

Kun SIRT1 aktivoituu, insuliinin eritys haimasta lisääntyy. SIRT1myös suojaa haiman beetasoluja oksidatiiviselta stressiltä.

PCG-1:n*-aktivoituminen (*peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1) lisää glukoosin syntetisoimista maksassa osana SIRT1-aktivaatiota. PCG-1 kasvattaa mitokondrioiden määrää ja kokoa sekä kiihdyttää rasvahappojen hapettumista beetaoksidaatiossa. Nämä tekijät yhdessä vaikuttavat suotuisasti glukoosin aineenvaihduntaan.

SIRT1 suojaa keskushermoston soluja neurodegeneratiivisilta prosesseilta. Punaviinin, mustikoiden, viinimarjojen ja karpaloiden sisältämä fenoliyhdiste resveratroli on SIRT1-aktivaattori, joka lisää PCG-1-aktivaatiota. Tämä on tutkimuksissa tehostanut mitokondrioiden toimintaa, energiankulutusta ja hapenottokykyä. Se voi lisätä myös solujen insuliiniherkkyyttä ja laskea rasvamaksaan sairastumisen riskiä.

Resveratroli on eläinkokeissa suojannut runsaasti energiaa ravinnosta saavia hiiriä lihomiselta estämällä PPAR:n* (*peroxisome proliferator-activated receptor) aktivaation. SIRT1 voi vaikuttaa suotuisasti aikuistyypin diabetekseen, sillä se lisää solujen insuliiniherkkyyttä ja haiman insuliinin eritystä, sekä laskee painoa ja kehoon varastoituneen rasvan määrää.

Yhteenveto

SIRT1 (Silent Information Regulator 1) osallistuu useisiin aineenvaihduntaprosesseihin ja energia-aineenvaihdunnan säätelyyn. SIRT1 vaikuttaa lihavuuteen ja aikuistyypin diabetekseen säätelemällä rasvojen aineenvaihduntaa ja mitokondrioiden biogeneesiä.

Sirtuiinien hermoja ja aivosoluja suojaava vaikutus perustuu toisaalta SIRT1:n oksidatiivista stressiä vähentävään vaikutukseen ja toisaalta SIRT1:n kykyyn vähentää tulehdusvastetta sitoutumalla NF-kB*:en (Nuclear Factor-kappaB) ja siten ehkäistä hermosoluissa tapahtuvaa neurodegeneraatiota ja atrofiaa.


NF-kB


Hiirikokeissa sekä akuutit, että pitemmän ajan kuluessa syntyvät hermosoluvauriot johtavat lähes aina aivojen mikrogliasolujen aktivaatioon. M1-tyypin mikrogliat erittävät tulehdusta edistäviä sytokiineja, jotka lisäävät osaltaan hermosolujen atrofiaa, kun taas M2-tyypin solut poistavat kuolleita soluja ja erittävät vaurioituneisiin hermoston osiin erilaisia kasvutekijöitä.

Keskeisenä tulehdusreaktioiden välittäjänä toimii transkriptiotekijä, tumatekijä kappaB (NF-kB) ja erityisesti sen p50/105-alayksikkö. Hiirikokeissa havaittiin, että NF-kB p50/105-alayksiköllä on merkittävä rooli aivojen tulehdusreaktioiden välittäjänä ja sitä kautta aivojen uusien hermosolujen muodostumisessa. NF-kB p50/105-alayksikön puuttumisen vaikutus vaihtelee eri tautimalleissa ja eri ikäisillä hiirillä.  (Taisia Rõlova)

”Tulehdus on immuunijärjestelmän aikaansaama reaktio, jonka avulla elimistö pyrkii vastaamaan infektioon tai kudosvaurioon ja korjaamaan sen. Matala-asteinen krooninen tulehdus on häiriötila, joka voi ylläpitää tulehdusvasteita kudoksissa aineenvaihdunnan muutosten kautta ja johtaa edelleen kudosvaurioihin sekä altistaa monille sairauksille, kuten astmalle, Alzheimerin taudille, sydän- ja verisuonitaudeille ja erilaisille syöville.”- Anu Wiklund

VIDEO


OSA 1: Energia-aineenvaihdunnan perusteet


Evoluution seurauksena ihmiselle on kehittynyt tehokkaita selviytymismekanismeja toisaalta adaptiivisen immuunijärjestelmän kautta erilaisia taudinaiheuttajia vastaan, ja toisaalta turvaamaan välttämättömät elintoiminnot silloinkin, kun ravintoa ei ole riittävästi saatavilla.

Terve nuori aikuinen selviää pelkällä vedellä kolmisenkymmentä vuorokautta. Aineenvaihdunta käyttää energianlähteenä ensimmäiseksi elimistön sokeri- ja rasvavarastot, mutta ravinnonpuutteen jatkuessa myös lihasten proteiineja käytetään energian lähteenä välttämättömien elintoimintojen turvaamiseksi.

Nykyinen yltäkylläisyys ja ravinnon helppo saatavuus on uusi ilmiö. Meille ruoka ja sen vaivaton saatavuus on itsestäänselvyys, mutta kaukaiset esivanhempamme joutuivat elämään pitkiäkin aikoja hyvin niukalla ravinnolla tai kokonaan ilman ruokaa.

Varhaiset ihmiset söivät silloin, kun ravintoa oli tarjolla ja paastosivat, kun ruokaa ei ollut. Ravinnosta saatu ylimääräinen energia varastoitiin rasva- ja lihassoluihin. Lihominen auttoi ihmisiä selviämään niukoista ajoista.

Toisaalta ravinnon saatavuuden epävarmuus on ilmeisesti vaikuttanut erilaisten biologisten selviytymismekanismien kehittymisen lisäksi eräänlaisen psykologisen selviytymismoodin syntymiseen. Nälkäinen ihminen valpastuu, aistit tarkentuvat, keskittymiskyky paranee, ympäristön hahmottaminen tehostuu, päätöksenteko nopeutuu jne. Tälle on biokemialliset ja hormonaaliset syyt. Väitän, että hieman nälkäinen ihminen on älyllisesti ja fyysisesti parhaimmillaan. Se on asia, josta toki voi kiistellä.

Sokeria vai rasvaa? Kuinka solut saavat energiaa?

Kaikki solut voivat käyttää glukoosia energianlähteenä. Solujen sytoplasmassa tapahtuva glykolyysi pilkkoo glukoosimolekyylin kahdeksi pyruvaatiksi, mikä tuottaa kaksi runsasenergistä ATP-molekyyliä. Kummastakin pyruvaatista saadaan oksidatiivisessa dekarboksylaatiossa kaksi asetyylikoentsyymi-A:ta.

Aminohapot, hiilihydraatit ja rasvahapot on muutettava asetyyliryhmiksi ja liitettävä koentsyymi-A:han, jotta ne pääsevät mitokondriossa tapahtuvaan sitruunahappokiertoon. Sitruunahappokierrossa pyruvaateista saadaan vielä kolmisenkymmentä ATP-molekyyliä. Tämän soluhengityksen lopputuotteena on vettä ja hiilidioksidia.

Myös rasvaa (ja proteiineja) voidaan käyttää energian tuottamiseen. Aineenvaihdunta osaa käyttää esimerkiksi eräitä proteiineista saatavia ja vapaita aminohappoja glukoosia tuottavassa glukoneogeneesissä.

Rasvojen energia-aineenvaihdunnan perusta on beetaoksidaatio, ketoosi ja ketogeneesi. Solujen kannalta hiilihydraateista saatava glukoosi on kaikkein helpoin ja nopein energianlähde. Siihen aineenvaihduntamme on totutettu lapsesta alkaen. Rasvan ja proteiinien muuttaminen energiaksi kelpaavaan muotoon edellyttää useita aineenvaihduntareaktioita.

Lähtökohtaisesti keho suosii siis hiilihydraatteja energianlähteenä. Hiilihydraatit pilkotaan sokereiksi, jotka imeytyvät ohutsuolen epiteelin läpi verenkiertoon. Glukoosi kohottaa verensokeria ja haima reagoi glukoosipitoisuuden kasvuun erittämällä vereen insuliinia. Insuliinimolekyyli kiinnittyy solun pinnassa olevaan insuliinireseptoriin ja toimii kuin avain, joka avaa solun glukoosimolekyyleille.

Fruktoosi prosessoidaan maksassa ensisijaisesti glykogeeneiksi eli kymmenistä tuhansista glukoosimolekyyleistä muodostuviksi polysakkarideiksi. Nämä ovat nopeita varastosokereita. Osa fruktoosista muutetaan glukoosiksi, joka vapautuu verenkiertoon ja 1-2 % fruktoosista muutetaan triglyserideiksi.

Myös veressä oleva ylimääräinen glukoosi muutetaan mahdollisuuksien mukaan lihasten glykogeeneiksi. Glykogeenivarastojen rajallisen koon vuoksi osa glukoosista varastoidaan rasvasoluihin ja muutetaan rasvasolussa tapahtuvassa lipogeneesissä triglyserideiksi.

Veren glukoosipitoisuuden laskiessa haiman alfasolut erittävät vereen glukagonia, joka vapauttaa maksan glykogeenivarastoista glukoosia vereen ja lihasten glykogeeneistä glukoosia lihasten käyttöön. Näin verensokeri pysyy tasaisena myös aterioiden välillä.



Entä sitten kun sokerivarastot loppuvat?


Maksan ja lihasten sokerivarastot voivat loppua paastotessa, hyvin niukkaenergisellä ruokavaliolla tai hiilihydraattien saantia rajoitettaessa. Tällöin elimistön on turvauduttava varastoimaansa energiaan eli läskiin.

Veren glukoosipitoisuuden laskun seurauksena vereen erittyy lipolyyttisiä hormoneja: glukagonia, kortikotropiinia, adrenaliinia ja noradrenaliinia. Näiden vaikutuksesta elimistön rasva-aineenvaihdunta tehostuu.

Ketoaineiden tuotanto

Lipolyysi purkaa rasvasolujen triglyseridejä glyseroliksi ja vapaiksi rasvahapoiksi. Glyseroli kulkeutuu maksaan, jossa sitä voidaan hyödyntää mm. glukoosia syntetisoivassa glukoneogeneesissä.

Soluihin kulkeutuvat vapaat rasvahapot pilkotaan beetaoksidaatiossa asetyylikoentsyymi-A:ksi. Glukoneogeneesin yhteydessä asetyylikoentsyymi-A:ta ei voida hapettaa normaalisti mitokondrioissa, vaan ylimääräisestä asetyylikoentsyymi-A:sta muodostetaan 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A-syntaasin katalysoimana 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A:ta (HMG-KoA) ja edelleen mitokondrioissa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A-lyaasin (HMG-KoA-lyaasi) katalysoimassa reaktiossa ketoaineita: asetoasetaattia ja siitä edelleen betahydroksibutyraattia ja asetonia.

Asetyylikoentsyymi-A on kaikille ravintoaineille yhteinen väliaine solun valmistaessa energiaa. Sen asetyyliryhmän hiilet hapettuvat hiilidioksidiksi sitruunahappokierrossa (Krebsin sykli) ja vedyt siirtyvät erityisten koentsyymien avulla elektroninsiirtoketjuun. Näissä reaktioissa syntyy energiaa, joka varastoidaan fosfaattiyhdisteisiin, kuten ATP.

Oksidatiivinen fosforylaatio

Oksidatiivinen fosforylaatio on elektroninsiirtoketjusta ja ATP-syntaasista koostuva aineenvaihduntareitti. Happea käyttävien solujen ATP-energiasta noin 90 % syntyy oksidatiivisessa fosforylaatiossa eli kun ravintoaineet hapettuvat ja energia sitoutuu suurienergisiin fosfaattiyhdisteisiin, kuten ATP.

Oksidatiivinen fosforylaatio, glykolyysi ja sitruunahappokierto päättävät solun katabolisen energiantuotannon. Glykolyysissä, rasvahappojen oksidaatiossa ja trikarboksyylihappokierrossa muodostuneiden pelkistyneiden koentsyymien (NADH ja FADH2) elektronit siirtyvät oksidatiivisen fosforylaation elektroninsiirtoketjuun. Nämä elektronit pelkistävät happimolekyylit vedeksi, jolloin vapautuva energia sitoutuu ATP:nä.

Yhdestä glukoosimolekyylistä saadaan noin 30 suurienergistä ATP-molekyyliä.

Katabolisessa aineenvaihdunnassa pienimolekyyliset yhdisteet (aminohapot, monosakkaridit, rasvahapot) pilkotaan ja ”poltetaan” solujen energiaksi. Kaikkien energiaravinteiden yhteinen väliaine on asetyylikoentsyymi-A.

Asetyylikoentsyymi-A voidaan pilkkoa sitruunahappokierrossa, jossa sen hiiliatomit hapettuvat hiilidioksidiksi ja vetyatomit siirtyvät hapetus-pelkistysreaktioissa keoentsyymeille (NADH ja FADH2) Nämä siirtävät vetyä sitruunahappokierron ja elektroninsiirtoketjun välillä. Koentsyymit menettävät elektronit ja hapettuvat NAD+:ksi ja FAD:ksi, jotka jatkavat kiertoa.

Osa 2: Ketoosi ja sirtuiinit

Ketoosi kiihdyttää sirtuiinien aktivaatiota soluissa. Sirtuiinit kuuluvat histonideasetylaaseihin (HDAC). Ne ovat proteiineja, jotka poistavat asetyyliryhmän geenin histonista ja näin ”sammuttavat” geenin ilmentymisen eli ekspression.

Jokainen solu sisältää yksilön jokaisen geenin, mutta geeni ilmentyy vain tietyissä soluissa, ja joskus vain tiettyyn aikaan. Sammutettua geeniä ei lueta proteiinin valmistuksessa.

Ketoosi lisää sirtuiini1:en (SIRT1) määrää hippokampuksen eli aivoturson alueella ohimolohkojen sisäosissa korvien lähellä. Kummankin ohimolohkon hippokampus on yhteydessä toiseen ja hypotalamukseen aivokaaren välityksellä.

Nyt liikutaan kiistanalaisilla vesillä. Vuosittain arviolta 2,8 miljoonaa ihmistä kuolee lihavuuden aiheuttamiin komplikaatioihin. Tutkimuksissa on havaittu, että väestöjen keskimääräinen älykkyys laskee. Voisiko olla niin, että runsasenerginen ravinto ei tuhoa vain terveyttämme, vaan myös kognitiiviset kykymme? Voisimmeko elää nälässä terveempinä ja älykkäämpinä. Siinä on provokatiivinen keskustelunaihe kahvipöytään.


Hippokampus ja deklaratiivinen muisti



Hippokampus osallistuu muistitoimintoihin. Erityisen tärkeä hippokampus on deklaratiivisen muistin eli säilömuistin toiminnassa. Deklaratiivinen muisti jakautuu semanttiseen ja episodiseen muistiin. Semanttiseen muistiin tallentuvat asiat, joiden merkitys ymmärretään. Episodimuistiin tallentuu välähdyksenomaisia muistoja tapahtumista. SIRT1-puutos aiheuttaa kognition, muistin ja suunnitelmallisuuden häiriötilan.

”Li-Huei Tsai’s group found that Sirt1 regulates memory by forming a complex that downregulates microRNA miR-134.  This microRNA targets mRNA transcripts for the key learning and memory genes CREB and BDNF, so by keeping miR-134 low, Sirt1 promotes memory formation by keeping CREB and BDNF levels high.”

2016 tehdyssä tutkimuksessa (Heyward et al.) havaittiin, että jatkuvasti liikaravittujen hiirien muistitoiminnot heikkenivät ja hippokampuksen sirt1-pitoisuudet laskivat. Muistia ja oppimista säätelevien geenien ekspression heikkeneminen assosioitui DNA:n lisääntyneeseen metylaatioon.

Tutkijat raportoivat myös SIRT1-geeniin liittyvän DNA:n hydroksimetylaation vähenemisestä. Runsaasti energiaa sisältävän ravinnon aiheuttama DNA:n metylaatio hiirillä alleviivaa ympäristövälitteisten epigeneettisten muutosten vaikutuksia geenin ilmentymiseen.

Hydroksimetylaation merkitys aivojen toiminnalle on yhä arvailujen varassa, mutta tutkijat uskovat, että hydroksimetyloitunut DNA estää eräiden repressiivisten kompleksien sitoutumisen DNA:han.

Kolmas ruokavalioon liittyvä havaittu epigeneettinen mekanismi on, että yksi kolmesta ketoainetyypistä, betahydroksibutyraatti on itsessään endogeeninen HDAC-estäjä. Vaikka sirtuiinit estävät muistin repressoreita (torjujat?), toiset HDAC-luokan histonideasetylaasit voivat estää muistia parantavien geenien toimintaa. Tällaisten histonideasetylaasien estäjät parantavat muistin toimintaa ja niillä on suuri terapeuttinen potentiaali.

Moses Chaon tutkijaryhmä havaitsi, että betahydroksibutyraatti lisää hippokampuksen BDNF-expressiota estämällä HDAC2:ta ja HDAC3-5:tä. Käänsin edellisen kappaleen niin sekavasti, että täsmennetään: betahydroksibutyraatti parantaa muistiin vaikuttavien geenien ilmentymistä estämällä eräitä histonideasetylaaseja.

Eläinkokeiden perusteella ravinnosta saadun energian rajoittaminen ja ketogeeninen ruokavalio suojaavat aivojen soluja, tehostavat muistia ja parantavat kognitiivisia toimintoja. Vastaavasti runsasenerginen ja hiilihydraattipainotteinen ravinto ylläpitää oksidatiivista stressiä ja kasvattaa neurodegeneratiivisten muutosten riskiä.  Eräässä lievistä muistivaikeuksista kärsivillä vanhuksilla toteutetussa tutkimuksessa kuuden viikon vähähiilihydraattinen ruokavalio paransi koehenkilöiden verbaalista muistia. Toisessa kokeessa terveille nuorille aikuisille annettiin annos glukoosia. Kognitiivisia kykyjä mitattiin ennen glukoosia ja sen jälkeen. Tässä tutkimuksessa nuorten kognitiiviset kyvyt heikkenivät 20 minuuttia glukoosiannoksen jälkeen.

Ketogeeninen ruokavalio säätelee NAD+-riippuvaisia entsyymejä ja vähentää DNA:n vaurioita hippokampuksen alueella

Ketogeenisen ruokavalion (KD) epileptisia kohtauksia vähentävät vaikutukset on hyvin dokumentoitu. Ketogeeninen ruokavalio on joillain lapsilla ainoa tehokas keino vähentää epilepsiaan liittyviä kohtauksia.

Hiljattain on havaittu ketogeenisen ruokavalion terapeuttinen potentiaali useiden neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa. Kokeellinen todistusaineisto ketoruokavalion hyödyistä on kuitenkin edelleen puutteellista.

Rotilla tehdyssä tutkimuksessa on osoitettu, että ketogeenistä ravintoa saavien rottien hippokampuksen alueen solujen nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi+ (NAD+) -tasot kasvavat.

NAD+ on soluaineenvaihdunnan toiminnalle välttämätön koentsyymi, signalointimolekyyli, soluterveyden markkeri sekä pitkäikäisyyteen ja DNA:n vaurioiden korjaamiseen osallistuvien entsyymien, kuten sirtuiinien ja poly-ADP riboosi polymeraasi-1:n (PARP-1) substraatti.

NAD+-riippuvaisten entsyymien aktivaatio voi selittää laajemminkin ketogeenisen ruokavalion hyödyllisiä vaikutuksia. En mene tarkemmin tuon rottakokeen arviointiin, mutta sen tulokset olivat hyvin rohkaisevia aivojen terveyden osalta.

Miten ketogeeninen ruokavalio suojaisi aivoja?

Ketogeeninen (KD) eli LCHF-ruokavalio sisältää hyvin niukasti hiilihydraatteja, runsaasti rasvoja ja kohtuullisesti proteiineja. Hiilihydraattien määrä rajoitetaan noin 10 prosenttiin päivittäisestä energiansaannista. Suurin osa päivittäisestä energiasta saadaan rasvasta, jonka määrä voi olla 60-70 % päivittäisestä energiansaannista. Proteiinien saanti pidetään 20-30 prosentin tasolla päivittäisestä energiansaannista.

KD ohjaa energia-aineenvaihdunnan helpoista ja nopeista hiilihydraateista (glukoosista) enemmän energiaa kuluttavaan rasva-aineenvaihduntaan, jossa vapaista rasvahapoista valmistettuja ketoaineita käytetään solujen ATP:n lähteenä.

Vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävä ruokavalio on ainoa tehokas hoitomuoto lasten lääkeresistentin epilepsian epileptisten kohtausten hillitsemiseen. (Neal et al., 2009; Sharma et al., 2013; Cervenka et al., 2017)

Jatkuvasti kasvava tutkimusnäyttö osoittaa, että ketogeenisella ruokavaliolla on suotuisia vaikutuksia terveyteen (Yang and Cheng, 2010; Winter et al., 2017; Augustin et al., 2018) sekä pitkäikäisyyteen (Newman et al., 2017; Roberts et al., 2017).

Tuoreissa tutkimuspapereissa ketogeenisen ruokavalion terveysvaikutukset assosioituvat vahvasti NAD -koentsyymiin (Elamin et al., 2017), joka on välttämätön ATP:n prosessoinnille ja hapetus-pelkistys-reaktiolle. Ketoaine-perusteisessa aivosolujen energia-aineenvaihdunnassa pelkistyy vähemmän NAD-molekyylejä, kuin glukoosiin perustuvassa energia-aineenvaihdunnassa. Tämän seurauksena aivosoluihin jää korkeampia pitoisuuksia hapettuneita NAD+ -molekyylejä.

Ketogeeninen ruokavalio voi havaintojen perusteella indusoida nopeita ja pysyviä muutoksia NAD+ / NADH -suhteissa aivojen runsaasti energiaa kuluttavalla hippokampuksen alueella. Tämä aivojen osa tunnetaan leikkimielisellä nimellä – kohtausportti (seizure gate). Vastaavia havaintoja on tehty ikääntyneillä hiirillä. Sen sijaan ketoaineisiin nojaavan energia-aineenvaihdunnan ei havaittu vaikuttavan aivokuoren alueella.

Korkeammat NAD+ -tasot rajoittavat epileptisia kohtauksia ja kasvattavat koe-eläinten elinajan odotetta (Lin and Guarente, 2003; Mills et al., 2016; Liu et al., 2017). Kokeellisesti kohotetut NAD+ -arvot tehostavat mitokondrioiden toimintaa, suojaavat oksidatiivisen stressin aiheuttamilta vaurioilta ja vähentävät solujen kuolemaa (Kussmaul and Hirst, 2006). Nämä vaikutukset palautuvat alemman tason aineenvaihduntareitteihin.

NAD+ on kahden entsyymiryhmän, sirtuiinien ja poly-(ADP-riboosi) polymeraasien eli PARP:ien substraatti. Nämä entsyymiryhmät vaikuttavat solujen toimintaan geenien ilmentymisestä DNA:n vaurioiden korjaamiseen (Belenky et al., 2007).

NAD+-riippuvaiset sirtuiini-entsyymit ovat tärkeitä aineenvaihdunnan, tulehdusvasteiden ja DNA:n vaurioiden korjaamisen säätelijöinä. Sirt1 osallistuu transkriptiotekijöiden, kasvutekijöiden, anti-apoptisten (ohjattua solukuolemaa estävien) ja anti-inflammatoristen proteiinien deasetylaatioon, eli asetyyliryhmien purkuun.

Sirt1 on välttämätön kognitiivisten toimintojen, muistin ja neuroplastisuuden normaalille toiminnalle (Michan et al., 2010) ja sillä on havaittu epileptisia kohtauksia ehkäiseviä vaikutuksia. Ravinnosta saatavan energian (kaloreiden) rajoittaminen ja ketogeeninen ruokavalio assosioituvat solujen parempaan terveyteen ja ainakin eläinkokeissa odotettavissa olevan elinajan pidentymiseen. Sirt6 ja Sirt7 osallistuvat suoraan DNA:n emäsjaksojen korjaamiseen, mikä vähentää ikääntymisen aiheuttamia DNA-vaurioita.

Lopuksi

On kiinnostavaa seurata sirtuiinien ja ketogeenisen ruokavalion tutkimuksia. Väitteet karppauksen, rasvojen ja ketogeenisen ruokavalion haitallisuudesta ovat vähintäänkin liioiteltuja ja todennäköisesti jopa haitallisia. Tutkimusaineisto sirtuiinien molekyylibiologisesta roolista ja ketogeenisen ruokavalion terveysvaikutuksista karttuu vauhdilla. Minä palaan tähän aiheeseen Ruokasodassa varmasti vieläkin täsmällisempien tutkimusten kautta. Omalla kohdallani olen havainnut, että vähäisempi ravinnonsaanti kasvattaa motivaatiota, muistia ja aktiivisuutta. Nämä tutkimukset näyttävät vahvistavan omia huomioitani.

PS. Iloista ja rauhallista joulua!

Lähteinä olen käyttänyt erikseen ilmoitettujen lähteiden lisäksi mm. Duodecimia ja Wikipdiaa yleisimpien aineenvaihduntareaktioiden osalta. Kuvien lähde: Pixabay

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2928875/

https://www.jneurosci.org/content/36/4/1324.long

https://elifesciences.org/articles/15092

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2018.00263/full

https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2007/19/duo96781

image_pdfimage_print
Secured By miniOrange