1

Pilottitutkimus: ketogeeninen ruokavalio ja RRMS

J. Nicholas Brenton, Brenda Banwell, A.G. Christina Bergqvist, Diana Lehner-Gulotta, Lauren Gampper, Emily Leytham, Rachael Coleman, Myla D. Goldma, 1204.2019, DOI: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000565

      1. Hedstrom AK,
      2. Olsson T,
      3. Alfredsson L

High body mass index before age 20 is associated with increased risk for multiple sclerosis in both men and women. Mult Scler 2012;18:1334–1336.

      1. Brenton JN,
      2. Goldman MD

A study of dietary modification: perceptions and attitudes of patients with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2016;8:54–57.

      1. Fitzgerald KC,
      2. Tyry T,
      3. Salter A, et al

Diet quality is associated with disability and symptom severity in multiple sclerosis. Neurology 2018;90:e1–e11.

      1. Milder JB,
      2. Liang LP,
      3. Patel M

Acute oxidative stress and systemic Nrf2 activation by the ketogenic diet. Neurobiol Dis 2010;40:238–244.

      1. Sullivan PG,
      2. Rippy NA,
      3. Dorenbos K,
      4. Concepcion RC,
      5. Agarwal AK,
      6. Rho JM

The ketogenic diet increases mitochondrial uncoupling protein levels and activity. Ann Neurol 2004;55:576–580.

      1. Bough KJ,
      2. Rho JMAnticonvulsant mechanisms of the ketogenic diet. Epilepsia 2007;48:43–58.
      1. Achanta LB,
      2. Rae CD

Beta-hydroxybutyrate in the brain: one molecule, multiple mechanisms. Neurochem Res 2017;42:35–49.

      1. Ruskin DN,
      2. Kawamura M,
      3. Masino SA

Reduced pain and inflammation in juvenile and adult rats fed a ketogenic diet. PLoS One 2009;4:e8349.

      1. Dupuis N,
      2. Curatolo N,
      3. Benoist JF,
      4. Auvin S

Ketogenic diet exhibits anti-inflammatory properties. Epilepsia 2015;56:e95–e98.

      1. Kim DY,
      2. Hao J,
      3. Liu R,
      4. Turner G,
      5. Shi FD,
      6. Rho JM

Inflammation-mediated memory dysfunction and effects of a ketogenic diet in a murine model of multiple sclerosis. PLoS One 2012;7:e35476.

      1. Ni FF,
      2. Li CR,
      3. Liao JX, et al

The effects of ketogenic diet on the Th17/Treg cells imbalance in patients with intractable childhood epilepsy. Seizure 2016;38:17–22.

      1. Shen Y,
      2. Kapfhamer D,
      3. Minnella AM, et al

Bioenergetic state regulates innate inflammatory responses through the transcriptional co-repressor CtBP. Nat Commun 2017;8:624.

      1. Youm YH,
      2. Nguyen KY,
      3. Grant RW, et al

The ketone metabolite beta-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med 2015;21:263–269.

      1. Yang X,
      2. Cheng B

Neuroprotective and anti-inflammatory activities of ketogenic diet on MPTP-induced neurotoxicity. J Mol Neurosci 2010;42:145–153.

      1. Goldberg EL,
      2. Asher JL,
      3. Molony RD, et al

Beta-hydroxybutyrate deactivates neutrophil NLRP3 inflammasome to relieve gout flares. Cell Rep 2017;18:2077–2087.

      1. Polman CH,
      2. Reingold SC,
      3. Banwell B, et al

Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292–302.

Center for Disease Control. Healthy Weight. 2015. Available at: www.cdc.gov/healthyweight/assessing/bmi/childrens_bmi/about_childrens_bmi.html. Accessed May 19, 2016.

      1. Kossoff EH,
      2. McGrogan JR,
      3. Bluml RM,
      4. Pillas DJ,
      5. Rubenstein JE,
      6. Vining EP

A modified Atkins diet is effective for the treatment of intractable pediatric epilepsy. Epilepsia 2006;47:421–424.

      1. Cervenka MC,
      2. Henry BJ,
      3. Felton EA,
      4. Patton K,
      5. Kossoff EH

Establishing an adult epilepsy diet center: experience, efficacy and challenges. Epilepsy Behav 2016;58:61–68.

      1. Chen W,
      2. Kossoff EH

Long-term follow-up of children treated with the modified Atkins diet. J Child Neurol 2012;27:754–758.

      1. Gilbert DL,
      2. Pyzik PL,
      3. Freeman JM

The ketogenic diet: seizure control correlates better with serum beta-hydroxybutyrate than with urine ketones. J Child Neurol 2000;15:787–790.

Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation
Online ISSN: 2332-7812

© 2020 American Academy of Neurology




Aineenvaihdunnan, inflammaation, kognition ja yleisen terveyden modulointi ketogeenisellä ruokavaliolla

Vähähiilihydraattinen ja runsasrasvainen ketogeeninen ruokavalio (LCHF), on menneiden vuosikymmenten saatossa nostettu tuon tuosta esiin terapeuttisena vaihtoehtona metabolisen oireyhtymän, ylipainon ja lihavuuden sekä eräiden lääkeresistenttien sairauksien, kuten epilepsian, syövän, dementian ja masennuksen hoitona. Oma motiivini selvitellä näitä on se, että ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiivinen ja tulehduksia hillitsevä luonne voi hidastaa etenevään MS-tautiin liittyvien keskushermoston vaurioiden kehittymistä.

Ruokavaliota on hyödynnetty lääkehoidon rinnalla tai lääkehoidosta riippumatta vuosisatoja. Esimerkiksi diabeteksen hoitoon suositeltiin vähähiilihydraattista ruokavaliota jo 1700-luvun lopulla.

Tutuin tehokkaan ravintoterapian kohde on keliakia, jota sairastavat voivat elää jokseenkin normaalia elämää välttämällä viljojen sisältämää gluteenia. Lääkeresistenttiin epilepsiaan ei edelleenkään tunneta parempaa hoitoa, kuin ketogeeninen ruokavalio, jota on käytetty erityisesti lasten epileptisten kohtausten hillitsemiseen 1920-luvulta alkaen.

Tämän ruokavalion kiistattomista hyödyistä huolimatta, terveydenhuollon ja ravitsemuksen ammattilaiset kyseenalaistavat yhä ketogeenisen ruokavalion turvallisuuden sen aiheuttamien kohonneiden seerumin ketoaineiden ja ruokavalion rajoitetun ravintokuitujen saannin vuoksi.

Ruokavalion herättämiä epäilyjä lisää edelleen huoli aivojen glukoosinsaannin riittävyydestä sekä tyydyttyneisiin rasvoihin ja kolesteroliin liittyvät irrationaaliset pelot.

Siirtymävaiheessa ketogeeninen ruokavalio voi aiheuttaa energiasubstraatin vaihtumisen ja nestehukan seurauksena ohimenevän ketoflunssan. Se on tavallista, eikä lainkaan vaarallista. Usein se kertoo, että ruokavaliomuutoksen jälkeen vettä pitäisi juoda enemmän, koska sokereiden rajoittaminen poistaa kehosta nesteitä.

Ketogeeninen ruokavalio on turvallinen ja tehokas terapiavaihtoehto moniin aineenvaihduntasairauksiin. Tässä katsauksessa tutustutaan eksogeenisten ketoaineiden ja ketonilähteiden aineenvaihduntahyötyjen tieteellisiin perusteisiin.

Katsauksessa käsitellään myös eksogeenisen β-hydroksibutyraatin (BHB) ja siihen liittyvän lyhytketjuisen rasvahapon, butyraatin (BA), synergiaa (yhteisvaikutusta) solutason aineenvaihduntatapahtumissa.

β-hydroksibutyraatin ja butyraatin hyödyt aineenvaihdunnan, inflammaation, kognition ja yleisen terveyden moduloinnissa

Monet soluistamme voivat käyttää rasvahappoja ATP-tuotannon energiasubstaattina, jos glukoosia ei ole riittävästi saatavilla. Aivot eivät kuitenkaan voi suoraan hapettaa rasvohappoja energiaksi, koska rasvahapot eivät läpäise veri-aivoestettä. Vesiliukoinen pienemmän molekyylipainon omaava ketoaine läpäisee vaivatta veri-aivoesteen ja tarjoaa hermosoluille erittäin tehokkaan energialähteen [1, 2].

Ketoaineet, kuten β-hydroksibutyraatti, ovat neuroneille erinomaisia energiasubstraatteja. Erityisen tärkeitä ketoaineet ovat henkilöille, joiden hermosolujen glukoosimetabolia (solujen glukoosin otto) on heikentynyt geneettisten tai elintapoihin liittyvien syiden vuoksi [3]. Ketoaineet aktivoivat mm. kognitiivisista häiriöistä kärsivien aivosolujen energiantuotantoa [4, 5].

Ruokavalion sisältämällä rasvalla on väitetty olevan ratkaiseva rooli ihmisen aivojen evoluutiossa, koska aivot tarvitsevat runsaasti energiaa sisältävää ravintoa sekä rasvojen sisältämiä rakennuspalikoita [6] ja kolesterolia. Tällaista käsitystä tukee huomio, joka osoittaa, että dokosaheksaeenihapolla (DHA) ja muilla rasvoilla on ratkaiseva rooli hermokudosten kasvussa ja toiminnassa. Rasva-aineenvaihdunnan poikkeavuudet tai ravintorasvojen puutteet voivat häiritä aivojen kehitystä ja toimintaa [7].

Eräät asiantuntijat arvelevat, että siirtyminen runsasrasvaisesta ruokavaliosta vähärasvaiseen ruokavalioon on selittävä syy Pohjois-Amerikan metabolisen oireyhtymän (insuliiniresistenssi, diabetes, verenpaine, dyslipidemia, lihavuus) yleistymisen taustalla. USAn makroravinteiden kulutuksen tilastollinen tarkastelu osoittaa lihavuuden lisääntymisen korreloivan ravinnon rasvan vähentämisen kanssa. Rasvan kulutuksen vähentäminen on puolestaan lisännyt runsaasti hiilihydraatteja (sokereita) sisältävien ruokien kulutusta [8].

Samalla noususuuntaisella tilastokäyrällä ovat vuoden 1980 jälkeen kolminkertaistunut lihavien määrä ja aikuistyypin diabeetikkojen määrän kaksinkertaistuminen samana aikana. Iltapäivälehtien clickbait-jutut ketogeenisellä ruokavaliolla sairastuneista kannattaa jättää omaan arvoonsa. Diabeetikkojen määrä on globaalisti jo lähes puoli miljardia ja lihavia on kolmannes kaikista ihmisistä.

Iltapäivälehtien tulisi kiinnittää huomiota todelliseen ongelmaan: Suomessa on puoli miljoonaa aikuistyypin diabetesta sairastavaa. Näistä tilastollisesti joka toinen tulee kuolemaan sydän- ja verisuonitauteihin.

Kaiken lisäksi diabeteksen hoitokustannukset Suomessa ovat samaa luokkaa tai korkeammat kuin tupakoinnin ja alkoholin aiheuttamien sairauksien hoitokustannukset. Koskettavat mielipiteitä muokkaavat tarinat ketogeenisellä ruokavaliolla elämänsä tuhonneesta Penasta tai Sirkka-Liisasta eivät muuta tosiasioita miksikään: voi ja kolesteroli eivät ole suomalaisten suurin terveysongelma.

Tämän hetken kriittisin terveysongelma on hyperglykemian ja hyperinsulinemian aiheuttama insuliiniresistenssi sekä siihen liittyvät aineevaihduntasairaudet. Niiden hoito ravintoterapialla on helppoa ja halpaa.

Jossain ruokavalioiden ääripäiden välillä voi olla terveyden Shangri-La, jossa jalostettuja hiilihydraatteja (sokereiden lähteitä) rajoitetaan, tyydyttyneitä rasvoja ei pelätä ja tuoreilla (matalan glykeemisen indeksin) vihanneksilla on edelleen tärkeä rooli osana terveellistä ruokavaliota [9]. Tai sitten sellaista ei ole.

Energiansaannin rajoittaminen paastoamalla tai ruokavalion sisältämien hiilihydraatteja rajoittamalla johtaa ketoosiin ja seerumin ketonipitoisuuden nousuun [10].

Ketogeeninen vähähiilihydraattinen, runsasrasvainen ruokavalio (LCHF) on kokenut kuluneiden sadan vuoden aikana monta renesanssia ja romahdusta. Jotkut, jotka eivät tunne historiaa, pitävät ketogeenistä ruokavaliota vain muotioikkuna (fad), mutta hiilihydraattien rajoittamista on harjoitettu terveyden kohentamiseksi jo esikristillisillä ajoilla. Lähes jokaiseen uskontoon sisältyy puhdistava paasto, eikä se ole sattumaa, sillä paastolla on tunnustettuja terveyshyötyjä. Paasto johtaa ketoosiin.

Viime vuosisadalla ketogeenisen ruokavalion positiivisista terveysvaikutuksista raportoitiin laajemmin esimerkiksi 1930- ja 1940-luvuilla, jolloin sitä hyödynnettiin mm. astman hoidossa.

Ketogeenistä ruokavaliota on käytetty tehokkaasti hoitona:

  • metaboliseen oireyhtymään[11]

  • epilepsiaan [12]

  • kognitiivisten ja neurologisten häiriöiden [13], kuten Alzheimerin taudin hoitona, jossa sen on osoitettu vähentävän haitallista amyloidiproteiinia [14]
  • termogeneesin proteiiniaktiivisuuden irrottamisen aktivaattorina [15]

  • laihduttamiseen [16]

Ketogeeninen ruokavalio ei ole uusi ja muodikas ruokavalio-oikku, vaan ruokavalio, johon kehomme on täydellisesti adaptoitunut nisäkkäiden ja hominidien evoluution aikana.

Se, että tämä ruokavalioprotokolla voi tehokkaasti vähentää epileptisten kohtausten esiintymistiheyttä [17] ja auttaa hoitamaan lääkeresistenttiä epilepsiaa [18], vahvistettiin jo 1920-luvulla [19, 20].

Tässä katsauksessa käydään läpi joitain ketogeenisen ruokavalion metabolisten ja terveydellisten hyötyjen todisteita, sekä tarkastellaan ruokavalion turvallisuutta ja tehoa terapiavaihtoehtona lääkkeiden rinnalla ja lääkkeistä riippumatta.

Tieteellinen näyttö esitetään myös eksogeenisten ketoaineiden ja muiden erityyppisten ketonilähteiden antamiselle hiilihydraatteja rajoittavan ruokavalioprotokollan täydennyksenä tai vaihtoehtona ruokavaliolle.

Kirjoittajat suosittelevat erityistä menettelytapaa, johon sisältyy eksogeenisen ketonin, β-hydroksibutyraatin (BHB) antaminen lyhytketjuisen rasvahapon, butyraatin (BA) mukana.

Tässä katsauksessa painotetaan tämän BHB-BA-yhdistelmän synergiaa solusignaloinnin ja elimistön hiljaisen tulehduksen, eli inflammaation hallinnan yhteydessä ja sen käyttöä energiasubstraattina ATP: n muodostamiseen TCA-syklissä (sitruunahappokierrossa).

2. Mitä ketogeenisellä ruokavaliolla tarkoitetaan?

Ketogeenisessä ruokavaliossa ravintoaineiden makroravinnprofiili on tärkeä. Päivittäinen energiansaanti sisältää:

  • 65–70% rasvaa

  • 20% proteiinia

  • 5–10% hiilihydraatteja

Ketogeeninen ruokavalio kääntää perinteisen ravintopyramidin ylösalaisin. Päivittäinen hiilihydraattien saanti, joka ei ylitä 75 grammaa, on vähimmäisedellytys ketoosissa pysymiseen; 50 gramman hiilihydraattien saannin enimmäismäärä on toki ketoosin ylläpitämisen kannalta turvallisempi hiilihydraattien saanti. Ketogeenisen ruokavalion alussa hiilihydraattien saantia voi olla järkevää rajoittaa ~20 grammaan päivässä, ja monet ketoilijat pysyvät ~20 gramman päiväsaannissa ilman mitään ongelmia.

Mitä vähämmän hiilihydraatteja ravinto sisältää, sitä tehokkaammin elimistö purkaa rasvasolujen sisältämiä triglyseridejä verenkiertoon, tuottaa ketoaineita energiasubstraateiksi ja hapettaa vapaita rasvahappoja betaoksidaatiossa.

Ketogenressä 75 grammaa hiilihydraatteja päivässä on jo melkoisen villiä sokerihurjastelua, mutta virallinen linja, josta olen kuullut puhuhttavan, on, että alle 150 grammaa hiilihydraatteja päivässä luokitellaan vähähiilihydraattiseksi ruokavalioksi tai karppaamiseksi. Sellainen on absurdia roskaa.

Minä en laske sen enempää hiilihydraatteja, kuin kaloreita. Syön ravintoa, jossa on hiilihydraatteja vähän (alle 6 g/ 100 grammassa) tai ei ollenkaan. Hiilihydraattien saanti vaihtelee minulla keskimäärin 20 ja 50 gramman välillä päivässä. 50 gramman ylittäminen näkyy painossa, verenpaineessa ja verensokerissa. Se ei sovi minulle. Joillekin 50-100 g hiilihydraatteja päivässä voi sopia.

Annos keitettyä riisiä sisältää ~50 gramman hiilihydraatteja. Suuri omena tai banaani, joissa hiilihydraattien määrä on ~40 grammaa, voivat katkaista ketoosin, etenkin kun päälle lasketaan muut päivittäiset hiilihydraattien lähteet.

Myös ruokavalion sisältämillä proteiineilla on vaikutusta seerumin glukoosipitoisuuteen. Esimerkiksi leusiinilla jota saadaan yleensä riittävästi arkiruoasta (eläinperäisestä ravinnosta sekä palkokasveista, siemenistä ja hiivasta), voi olla merkittävä vaikutus ketogeneesin aktivointiin, insuliiniherkkyyteen ja veren puhdistamiseen glukoosista [21].

Sen sijaan eräät mut aminohapot, kuten alaniini, kysteiini ja glysiini, ovat erittäin glukoneogeenisiä (ts. glukoneogeneesiä indusoivia). Matalan energiansaannin aikana keho voi helposti syntetisoida glukoneogeenisiä aminohappoja glukoosiksi [22]. Glukoneogeenisiin / glukogeenisiin aminohappoihin kuuluvat myös arginiini, seriini ja proliini.

Jos ravinto sisältää runsasti glukoneogeenisiä aminohappoja, niistä tuotetaan glukoneogeneesissä glukoosia, mikä kohottaa verensokeria ja insuliinipitoisuutta ehkäisten ketogeneesin käynnistymistä.

Vaikka kohtalaiseen hyperketonemiaan liittyy merkittäviä terveysvaikutuksia riippumatta siitä, käytetäänkö sitä ravintoterapiana tai yksinkertaisesti elämänlaadun parantamiseen, tätä tilaa ei ole helppo saavuttaa ja ylläpitää ilman suunnittelua ja ruokavaliossa tehtäviä uhrauksia [23, 24]. Itse asiassa ketogeenistä elämäntapaa on nykyään jo hieman hankala ylläpitää, kun otetaan huomioon hiilihydraatti- ja sokerikeskeinen kulttuurimme. Hiilihydraattien lähteet ovat hyvin piilossa monissa arkisissa ja jalostetuissa elintarvikkeissa. Moni ei esimerkiksi tule ajatelleeksi, että maito sisältää sokeria (maitosokeria, eli laktoosia).

Yhtäältä lääketieteellisen yhteisön ketogeeniseen ruokavalioon ja varsinkin ketoasidoosiin liittyvä virheellinen viestintä ohjaa väestön kulutustottumuksia kohti hiihihydraattien runsasta saantia.

Ketoasidoosi ja ketoosi sotketaan iloisesti keskenään. Ravintoketoosi on kuitenkin hyvin erilainen fysiologinen tila kuin ketoasidoosi.

Hiilihydraattien rajoittamiseen tai paastoon perustuvista ruokavalion muutoksista johtuva ketoosi ei tarkoita samaa kuin tyypin 1 diabetekseen ja siihen liittyviin diabeettisiin tiloihin liittyvä patologinen ketoasidoosi [25, 26]. Turvallinen hyperketonemia voi saavuttaa jopa 10 mmol/l ketoaine-pitoisuuden paastoamalla tai ketogeenisella ruokavaliolla [27, 28]. Keho  säätelee ketoosia autonomisilla palautemekanismeilla [29]. Ketoasidoosille on ominaista seerumin ketonitasot, jotka ylittävät 18 mmol/l [30].

Ketoasidoosi on fysiologinen tila, jossa jotkin solujen ulkoiset nesteet happamoituvat kun niihin kertyy liikaa happamia ketoaineita. Ihmisillä ketoasidoosit jaetaan aiheuttajien mukaan muun muassa diabeettiseen ketoasidoosiin (DKA) ja alkoholiketoasidoosiin (AKA). Yleisempi diabeettinen ketoasidoosi voi johtaa hoitamattomana kuolemaan. Happomyrkytys on hengenvaarallinen tila, mutta aivan eri eri asia kuin terveen ihmisen paastotessa muodostuvat ketoaineet eli nälkähapot(diabetes.fi). Diabeetikon uhkaavasta happomyrkytyksestä kertoo se, kun verensokeri on koholla ja samaan aikaan verestä löytyy ketoaineita. DKA:n ja AKA:n yhteisiä oireita ovat muun muassa hyperventilaatio, oksentelu, mahakipu, sydämen tiheälyöntisyys ja matala verenpaine. Usein DKA:ssa ilmenee korkea verensokeri, potilas on sekava ja hengitys haisee asetonilta (hedelmäiseltä). Verensokeritaso on AKA:ssa usein normaali tai matala, potilas on lähes tajuissaan ja hengitys ei juurikaan haise asetonilta. – Wikipedia & Diabetes.fi

Koska ketogeeninen ruokavalio muuttaa kehon energia-aineenvaihduntaa glukoosipolttoisesta rasvapolttoiseksi, se imitoi paastoa. Ketogeenisen ruokavalion vaikutukset aineenvaihdunnan modulointiin ovat samanlaisia kuin paaston vaikutukset. Solujen energiasubstraatti vaihtuu glukoosista ketoaineiksi ja vapaiksi rasvahapoiksi, joista hapetetaan asetyylikoentsyymi-A:ta sitruunahappokiertoon.

Energiasubstraatin muutos käynnistää solujen puhdistusjärjestelmän, eli autofagian, joka siivoaa soluja kuona-aineista ja tuottaa niistä energiaa.

Miksi ketogeeninen elämäntapa?

Nykyisillä elintavoilla monet syövät huomamattaan aivan liian hiilihydraattipainotteisesti. Hiilihydraatit muodostuvat sokereista ja kohottavat seerumin glukoosi- ja insuliinipitoisuuksia.

Glukoosi ja sen pitoisuuden kasvun lisäämä seerumin insuliini vaurioittavat esidiabeettisella ja diabeettisella tasolla etenkin kehon pieniä verisuonia. Diabeteksen kehittymisen voi välttää tarkkailemalla sokereiden saantia.

Maksassa ylimääräinen glukoosi (ja fruktoosi) muutetaan lipogeneesissä triglyserideiksi (vrt. alkoholista riippumaton rasvamaksa). Verenkiertoon maksasta erittynyt ylimääräinen glukoosi varastoidaan ylimääräisen rasvan tapaan rasvasoluihin, jossa se muutetaan de novo lipogeneesissä triglyserideiksi.

Ylimääräinen glukoosi on siivottava verenkierrosta, koska glukoosi glykatoituu veressä olevien muiden molekyylien kanssa. Glykaation lopputuotteet (AGE) altistavat monille sairauksille. Tämä on myös se syy, miksi diabetes lisää virtsaamistarvetta: keho yrittää pissaamalla päästä eroon ylimääräisistä sokereista.

Ketogeeninen ruokavalio ei aiheuta ketoasidoosia terveillä. Jatkuvasti kohollaan oleva verensokeri ja korkea insuliini kasvattavat metabolisen oireyhtymän ja insuliiniresistenssin (ne ovat itse asiassa sama asia) ja diabeteksen riskiä. Tyypin 2 diabetes aiheuttaa lihavuutta, alkoholista riippumatonta rasvamaksaa sekä sydän- ja verisuonitauteja monien muiden aineenvaihduntaan kytkeytyvien sairauksien lisäksi.

Tyypin 2 diabetes on ongelma ja ketogeeninen ruokavalio ongelman ratkaisu.

Kun seerumin glukoosia hoidetaan väärin, seurauksena olevat edistyneet glykaation lopputuotteet (AGE) [31, 32] sekä inflammaatio [33, 34] aiheuttavat merkittävää veren toksisuutta [35] ja lisäävät sairastumisriskiä [36].

Glykaation kehittyneille lopputuotteille (AGE) altistunut LDL (matalatiheyksinen lipoproteiini) on ateroskleroosin ja muiden sydän- ja verisuonitautien riskitekijä ja aiheuttaja [37].

LDL itsessään ei ole sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, vaan elimistön luonnollinen triglyseridejä, kolesterolia ja rasvaliukoisia vitamiineja kuljettava kuljetusmolekyyli (lipoproteiini), mutta korkean verensokerin aiheuttaman glykaation ja vapaiden happiradikaalien hapettamasta LDL-partikkelista tulee sydäntautien riski.

Elimistön reaktio (hyperglykemia, hyperinsulinemia, glykaatio ja insuliiniresistenssi) seerumin korkeaan glukoosiin, jonka aiheuttaa korkean glykeemisen kuorman ravinto, ei ole terveyttä ja kehon hyvinvointia edistävä. Monet meistä myrkyttävät itseään sokereilla.

Endokriinisen fysiologian peruskäsitys kertoo meille, että joka kerta kun insuliinia erittyy haimasta korkean glykeemisen kuorman ruokien saannin vuoksi tai sitä piikitetään haiman vaurioituneen insuliinintuotannon vuoksi kohonneen glukoosin laskemiseksi, lipolyysi estyy ja energiasubstraatit, glukoosi ja rasvahapot varastoidaan [38]. Tämä toiminta lisää rasvan kertymistä erityisesti sisäelinrasvana ja viskeraalisena keskivartalolihavuutena, mikä vähentää rasvahappojen syntetisoimista ketoaineiksi tai hapettumista betaoksidaatiossa.

Seerumin ketoaineiden saanti soluissa tapahtuu insuliinista riippumattomien metabolisten reittien kautta [39]. Siksi, vaikka insuliiniresistenssi heikentää glukoosin ottoa insuliinista riippuvaisissa soluissa, ketoaineita voidaan hyödyntää energiasubstraatteina insuliinin aineenvaihduntahäiriöistä huolimatta.

Tämä on valtava kehitysaskel neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin taudin tulevia terapiavaihtoehtoja suunniteltaessa. Glukoosin heikentynyt energiametabolia aivoissa on yksi, ei toki ainoa, tekijä monitekijäisissä neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Lisäksi todisteet osoittavat, että kohonneet seerumin ketoainepitoisuudet vähentävät maksan glukoosintuotantoa ja auttavat tällä mekanismilla myös lieventämään kohonneita seerumin glukoosipitoisuuksia [40].

Ketogeeninen ruokavalio on tehokkain lääkkeetön hoito tyypin 2 diabetekseen, metaboliseen oireyhtymään ja alkoholista riippumattomaan rasvamaksaan. LCHF voi kääntää alkavan diabeteksen suunnan [41] ja johtaa aikuistyypin diabeteksen lääkkeettömään remissioon. Hiilihydraattirajoitus vaikuttaa tehokkaasti painonhallintaan [42, 43], laskee seerumin glukoosia eli verensokeria prediabeettisilla sekä diabetesta sairastavilla potilailla [44]. Ketogeeninen ruokavalio laskee myös insuliinin tarvetta insuliiniriippuvaisissa aikuistyypin diabeettisissa oireissa [45, 46].

Hiilihydraattirajoitus ei ole ainoa ruokavaliostrategia, joka torjuu elämäntapaan liittyviä sairauksia. On monta tapaa syödä oikein ja vähintään yhtä monta tapaa syödä väärin.

Ketogeeninen ruokavalio on kuitenkin yksi tehokkaimmista solujen ja elimistön hyvinvointia ylläpitävistä ruokavalioista. Niin hyödyllinen kuin se onkin painonhallinnassa ja metabolisen oireyhtymän terapiana, ketogeenisellä ruokavaliolla tapahtuva kalorirajoitus on tunnetusti huonosti siedetty, ellei sitä kompensoida korkeammalla rasvasta saadulla energialla [47]. Riittävästi rasvaa sisältävä ruoka pitää nälän tehokkaasti loitolla ja ravinnon energiapitoisuus laskee kaloreita miettimättä.

LCHF-ruokavalio myötävaikuttaa seerumin glukoosin ja paastoseerumin glukoosin laskuun sekä parantaa glukoositoleranssia [48]. Jos hiilihydraattien saanti on riittävän matala, seerumin ketonitasot voivat kasvaa riittävästi täyttämään elimistön energiantarvetta ja tukemaan terveyttä useilla tavoilla [49, 50].

Silti vähähiilihydraattisen ruokavalion edellyttämien uhrauksien, kuten leivästä, perunasta, pizzasta, hampurilaisista, bissestä ja sokeriherkuista luopumisen vaikeus on ketoilijoille haaste, joka johtaa herkästi ketogeenisestä ruokavaliosta luopumiseen.

Tämä on hyvin tavallista ruokavalion alkuvaiheessa, mutta vähitellen kaikki sokeriin liittyvät mielihalut vain katoavat. Rasva pitää nälän erinomaisesti loitolla ja energiatasot pysyvät vahvoina koko päivän 1-3 aterialla ilman parin tunnin välein mussutettavia välipaloja.

Monille meistä lääkärin määräämä pilleri tai dosetillinen päivän käynnistäviä lääkkeitä voi olla kuitenkin helpompi ratkaisu, kuin hieman selkärankaa ja sokereista luopumista edellyttävä ketogeeninen ruokavalio.

3. Endogeenisten ketoaineiden muodostuminen

Lihomisen ja laihtumisen metabolinen perusta

Lipolyysi purkaa rasvasoluihin varastoituja triglyseridejä vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi verenkiertoon lipolyyttisten hormonien (glukagoni, kortikotropiini, adrenaliini ja noradrenaliini) vaikutuksesta.

Veren insuliinipitoisuus säätelee lipolyyttisten hormonien erittymistä. Insuliini on myös lipolyysin tarvitsemien entsyymien estäjä, joten, kun veren insuliinipitoisuus on korkea, lipolyysi ei voi käynnistyä.

Käytännössä: Kaloreita rajoittavalla dieetillä, jossa suuri osa päivittäisestä energiasta otetaan hiilihydraateista, rasvasolujen polttaminen energiaksi estyy veren jatkuvasti korkean insuliinipitoisuuden vuoksi. Tämä tarkoittaa sitä, että painon laskua tapahtuu lähinnä rasvattoman massan (lihasten) vähenemisen kautta. Niukkakalorisella hiilihydraattipitoisella dieetillä rasvaa poltetaan yöaikaan, sillä insuliinipitoisuus laskee riittävästi ~8 tuntia syömisen jälkeen, ja vasta silloin lipolyysi voi käynnistyä. Tällöin laihtumisen aikaikkuna jää kuitenkin verrattain lyhyeksi.

Lipolyysin vastareaktio on lipogeneesi, joka edistää insuliinin vaikutuksesta rasvan ja sokereiden varastoimista rasvasoluihin triglyserideinä. Evoluution ja aineenvaihdunnan kannalta lihominen on perusteltua vain, jos rasvasoluihin tallennettu energia voidaan hyödyntää energiaksi silloin, kun ravinnosta saadaan puutteellisesti energiaa. Tämä on lihomisen ja laihtumisen metabolinen perusta.

Maksa on rasvasoluista vapautuneiden rasvahappojen ja glyserolin ensisijainen kohde. Ketoaineita tuotetaan vapaista rasvahapoista maksassa tapahtuvassa ketogeneesissä. Ketoaineet voivat myöhemmin toimia aivojen energiasubstraateina [51–53].

Triglyseridien glyseroliosaa käytetään glukoosia syntetisoivassa glukoneogeneesissä. Keho pystyy helposti syntetisoimaan kaiken tarvitsemansa glukoosin. Sanonpahan vain, koska kymmenen vuotta sitten aiheesta väiteltiin ankarasti.

Terveellä ihmisellä, jolla haiman β-solut toimivat normaalisti, seerumin ketonitasoja hallitaan autonomisesti [54]. Seerumin ketonit, asetoasetaatti ja asetoni, samoin kuin β-hydroksibutyraatti, toimivat signaaliligandeina, jotka säätelevät maksan β-oksidaatiota [55] seerumin ketoaineiden kuormituksen säätelemiseksi.

Vuosikymmenien aikana on kerääntynyt kiistattomia todisteita, jotka tukevat tämän palautejärjestelmän olemassaoloa ja tehokkuutta sekä ketonisynteesin huolellista säätelyä transkriptiotasolla [27].

Kuinka seerumin ketonikertomus liittyy seerumin glukoosimalliin?

Tarina on rinnasteinen. Molemmissa malleissa huonosti säännellyt energiasubstraatin tasot voivat johtaa toksiseen tasoon, mutta tasot, joita terve fysiologia hallitsee autonomisesti, tukevat terveellistä aineenvaihduntaa.

Itse asiassa terve seerumin glukoosipitoisuus (~5,0 mmol/l) ei ole sen ihmeellisempi kuin seerumin ketonien terveellinen taso. Seerumin ketonien terveeksi tasoksi hyperketonemian yhteydessä on dokumentoitu 2,0 mmol/l – 8,0 mmol/l [56].

Tätä ketoositasoa pidetään lievänä tai kohtalaisena hyperketonemiana, jonka keho tuottaa selviytymismekanismina pitkittyneisiin paastojaksoihin [25, 53].

Ketoaineiden perustaso terveillä henkilöillä vaihtelee 0,1 – 0,2 mmol/l pitoisuutena [57]. Seerumin ketoneja käytetään useimmissa kudoksissa tehokkaasti energiasubstraateina silloin kun glukoosia on niukasti saatavilla [58]. Ketoaineita käyttävät mm.sydän [59] ja aivot. Sydän on hyvin joustava energiasubstraattien suhteen, mutta sydämen energiansaannin kannalta tehokkain energiasubstraatti on rasva, joka hapettuu β -oksidaatiossa. Sydänlihaksen soluihin varastoituu herkästi lipotoksiineja, jos veren glukoosi- ja rasvapitoisuus on jatkuvasti liian korkea ja sydänlihakselle syötetään liikaa erilaisia energiasubstraatteja. Sydänkin rasvoittuu.

Tästä rajoittavasta ruokavaliosta voidaan tehdä siedettävämpi antamalla eksogeenistä ketonilisää (lisäravinteena) etenkin, jos halutaan kiihdyttää ketoosin positiivisia metabolisia vaikutuksia elimistössä. Endogeenisen (elimistön tuottaman) ketoosin käynnistymisen aikaikkuna ~20 g päivittäisillä hiilihydraateilla on 2-3 vuorokautta [60, 61].

Eksogeenisten ketoneiden ja erityisesti β-hydroksibutyraatin tutkimus lääkinnällisenä ja elimistön toimintaa tehostavana metabolisena substraattina on hyvin aktiivista. β-hydroksibutyraatin vaikutuksia tutkitaan aiemmin mainittujen neurodegeneratiivisten sairauksien terapian lisäksi NASAn rahoittamana astronauttien kognitiivisten kykyjen parantamiseksi äärioloissa ja USAn puolustusministeriön rahoittamana taistelusukeltajien toimintakyvyn tehostamiseksi ja sukellusaikojen pidentämiseksi.

Ketogeenisen ruokavalion aloittamisen jälkeen seerumin ATP-tuotannon kannalta riittävän ketonitason saavuttaminen, voi kestää hiilihydraattien saannista riippuen jopa viisi päivää (yleensä 2-3 päivää). Nämä siirtymäpäivät voivat osoittautua vaikeiksi ja johtaa huijauspäiviin. Seerumin toiminnallisten ketonitasojen ylläpito edellyttää ruokavalion noudattamisesta [62, 63]. Tässä eksogeeninen ketonilisäaine voi helpottaa ketogeeniselle ruokavaliolle siirtymistä.

Huijaaminen ketogeenisen ruokavalion aikana hidastaa aineenvaihdunnan siirtymistä glukoosimetaboliasta rasvametaboliaan, ketogeneesiin ja β-oksidaatioon, joka itse asiassa on ketogeenisen ruokavalion pidemmän aikavälin tavoite. Solut oppivat käyttämään vapaita rasvahappoja energiasubstraatteina β-oksidaatiossa joitain viikkoja ketoosin alkamisen jälkeen. Aikaikkuna on varsin lavea, koska toisilla primaaristi β-oksidaatioon perustuva energia-aineenvaihdunta käynnistyy nopeammin kuin toisilla.

Tunnusomaista β-oksidaatioon siirtyneessä metaboliassa on ketoaineiden tuotannon väheneminen. Ruokailujen välillä rasvahappoja vapautuu tasaisena virtana rasvasoluista verenkiertoon, jossa ne kulkeutuvat soluihin ja hapettuvat β-oksidaatiossa energiaksi, mikä ylläpitää energistä, aktiivista, hieman euforista ja kylläistä oloa. Sama tapahtuu paastotessa.

Ketogeenisessä ruokavaliossa voi ja saa tehdä syrjähyppyjä. Jos mielesi tekee juoda lava bisseä, syödä perhepizza tai suklaalevy, anna palaa! Syrjähyppy ei ole maailmanloppu. Ketogeenisen ruokavalion tarkoituksena ei suinkaan ole kurjistaa elämää, vaan parantaa terveyttä ja elämänlaatua. Syrjähyppy on toki horjahdus ja askel taaksepäin, mutta se korjaantuu, kun ketogeenistä ruokavaliota jatkaa. Alussa syrjähyppyjen teko on helppoa ja houkuttelevaa, mutta pidempään ketoillessa syrjähypyn jälkeen on aivan yhtä helppoa ja luontevaa palata hiilihydraatteja rajoittavaan ruokavalioon. Ilmiö rinnastuu mielestäni alkoholin käyttöön: ihminen voi ja saa juoda toisinaan, mutta dokaamisesta ei pitäisi tehdä elämäntapaa. Ketogeeninen ruokavalio on elämäntapa, ei laihdutusruokavalio ja siksi minäkin vältän dieetistä puhumista. sanana dieetti rinnastuu vahvasti laihduttamiseen.

Yleensä kahden-kolmen päivän ketoilun jälkeen hiilihydraattien rajoittaminen johtaa siihen, että aivot alkavat käyttää solujen energiasubstraatteina enimmäkseen ketoaineita. Tämä aikaikkuna johtuu siitä, että maksan sokerivarastoissa, eli glykogeeneissä on glukoosia ihmisestä riippuen 1-3 päiväksi (~250 g) ja ketogeneesi käynnistyy glukoosivarastojen tyhjennyttyä.

96 tunnin kuluessa hiilihydraattien rajoittamisesta keskushermoston solut tyydyttävät suurimman osan ATP-tarpeestaan ketoaineilla [64]. Itse asiassa ketonit voivat toimia ATP-substraatteina ja tuottaa jopa 70% aivojen energiasta energiakysynnän tyydyttämiseksi [65, 66].

Alzheimerin taudin, dementian ja Parkinsonin taudin hoidossa kohonnut seerumin ketonipitoisuus (ketoosi) on lupaava terapiavaihtoehto [67–69]. Magneettikuvissa ketoosin on huomattu aktivoivan taudin passivoimia aivoalueita Alzheimerin tautia sairastavilla. Hyviä tuloksia on saatu myös dementiaa sairastavien potilaiden kognitiivisissa testeissä, joiden tulokset ovat glukoosin vähentymisen ja ketoaineiden lisääntyneen pitoisuuden seurauksena selvästi parantuneet.

Tähän on looginen selitys: hermosolujen glukoosinoton heikentyminen on yksi monista neurodegeneratiivisten tautien solutason vaurioitumisen syistä. Glukoosimetabolian heikentyesssä solut surkastuvat ja kuolevat energianpuutteeseen, mikä lisää aivojen atrofiaa ja ko. tautien oireita. Nämä solut kuitenkin saavat energiaa β-hydroksibutyraatista. Tämä ehkäisee solujen surkastumista ja dementian oireiden pahenemista. Taustalla oleva mekanismi on kiehtova.

4. Eksogeenisten ketonien käyttö

Endogeenisten ketonien muodostuminen on kehon normaali ja terveellinen selviytymismekanismi, jonka ansiosta ihminen selviää pitkään ilman ravintoa [58]. Tämä on ollut erityisen tärkeää esihistoriallisille esivanhemmillemme, joille ravinnon saanti päivittäin tai edes joka viikko ei ollut mikään itsestäänselvyys. Suuri muutos ravinnonsaannissa tapahtui oikestaan vasta maanviljelyn kehityttyä noin 10 000 vuotta sitten, jolloin ravintoa tuotettiin ja varastoitiin yli välittömän kulutuksen.

Metsästäjä-keräilijät elivät sillä, mitä löysivät tai saivat saaliiksi. Ruokaa syötiin silloin kun sitä oli. Ravinnosta saatu ylimääräinen energia varastoitiin rasvakudokseen. Aikoina, jolloin ravinnosta oli pulaa, solut tuottivat energiaa varastorasvasta. Ketogeneesi, glukoneogeneesi, rasvan β-oksidaatio ja perusaineenvaihdunnan hidastuminen pitävät ihmiset hengissä tarvittaessa useita viikkoja ilman ravintoa. Lihomisella on tärkeä fysiologinen tehtävä ihmisen selviytymisessä.

Solusignalointi

ATP-substraattina toimimisen lisäksi ketonit toimivat myös ligandeina, jotka säätelevät solujen signalointia ja käyttäytymistä [27]. Nämä edut toteutuvat vain, jos henkilö noudattaa ketogeenistä ruokavaliota. Ketogeenisen ruokavalion täydentäminen eksogeenisilla ketoaineilla voi ylläpitää ketoosiin perustuvaa aineenvaihduntaa pienistä syrjähypyistä huolimatta. Samanaikaisesti eksogeeniset ketonit edistävät suotuisaa farmakologiaa.

Ketonien tai proketonien (BHB) eksogeeninen käyttö lisäravinteena on ollut käytössä vuodesta 1975 alkaen. BHB (β-hydroksibutyraatti) muuttuu tarpeen mukaan muiksi ketoaineiksi, kuten asetoasetaatiksi tai alavirtaan asetoniksi. Asetoni ja asetoasetaatti ovat biologisia ketoneja, joista seerumin ketonipitoisuus suurimmaksi osaksi muodostuu [70].

Ketogeeninen ruokavalio ruokavalioterapiana aiheuttaa haasteita, koska se vaatii ylimääräistä omistautumista ja rruokavaliorajoituksia. LCHF voi johtaa siirtymäaikana huonovointisuutta aiheuttavaan ketoflunssaan. Joillekin ketoosin saavuttaminen on vaikeampaa kuin toisille metabolisten, geneettisten, ympäristön, sosiaalisten, kulttuuristen ja elämäntapoihin liittyvien tekijöiden vuoksi.

Eksogeeninen ketonilähde voi toimia siltana, joka kompensoi metaboliseen siirtymään liittyvää energiapuutetta, samalla kun se tarjoaa ketonilähteen, joka toimii solujen signalointiligandina. Sillä voi kuitenkin olla myös ruokavaliosta riippumaton rooli solunsisäisten signalointiominaisuuksiensa vuoksi.

Nykyisissä kaupallisissa ketoaineissa käytettyä suurta annostusta voidaan pitää tarpeettomana. Kuluttajille tarjotaan jopa 10 gramman BHB:tä yhdessä keskipitkäketjuisten triglyseridien (MCT) kanssa.

MCT toimii substraatina β-hapetukselle ja BHB:n muodostumiselle. Suun kautta otettava MCT liittyy monilla käyttäjillä ruoansulatuskanavan häiriöihin, kuten ripuliin [71–75]. Lisäksi nämä BHB-lisäravinteet sisältävät natriumia, jota voi olla 1300 mg annosta kohti. Terveydenhuollon ammattilaisen tulisi valvoa tällaisten erittäin suurten terapeuttisten annosten annostelua potilaille. Lisäravinteisiin liittyy aina yliannostuksen riski.

5. Eksogeenisten ketoaineiden hyödyt

Eksogeenisillä ketoaineilla, kuten BHB:llä (β-hydroksibutyraatilla) on on terapeuttista arvoa useiden sairauksien hoidossa. β-hydroksibutyraattilisän (BHB) in vivo -tutkimus vähensi syöpäkasvaimen kasvua ja pidensi tutkittavan kohteen eloonjäämistä muista ruokavalion tekijöistä, kuten seerumin glukoosipitoisuudesta riippumatta [76].

BHB:llä on havaittu tulehdusta hillitsevä vaikutus NLRP3-tulehduksen aiheuttaman IL-1β:n ja IL-18:n välittämisessä ihmisen monosyyteissä [77]. Tällä voi olla merkitystä autoinflammatoristen sairauksien hoidossa. Eksogeenisen ketonin tukema terapeuttinen ketoosi hillitsee epileptisten kohtausten alkamista [78].

β-hydroksibutyraatti (BHB) auttaa myös parantamaan sydämen terveyttä vähentämällä sydänlihaksen glukoosinottoa ja lisäämällä verenkiertoa [79]. Aivojen hypometabolisten sairauksien, kuten Alzheimerin taudin (AD), hoidossa käytetään menestyksekkäästi 10–20 grammaa eksogeenistä ketonilisää annoksiin jaettuna [80].

Alzheimerin tauti liittyy keskushermoston neuronien heikentyneeseen glukoosimetaboliaan, joka korreloi kognitiivisten kykyjen heikentymisen kanssa [81–84]. Ketoni ei ole riippuvainen insuliinista ja sitä voidaan käyttää hermosolujen mitokondrioissa tehokkaasti. β-hydroksibutyraatin saatavuus ehkäisee neurodegeneratiivisten tautien aivosolujen energiavajeen aiheuttamia solutuhoja [85].

Seerumitasojen ei tarvitse nousta merkittävästi, jotta aivojen energiansaantia voidaan tehostaa vaihtoehtoisella energiasubstraatilla. Tämä vähentää sivuoireiden riskiä ja minimoi hoidossa tarvittavan eksogeenisen ketoniannoksen.

Hyperketonemian, jossa systeemiset plasman ketonit nousevat vain tavallisten (0,2 mmol/l) perustasojen yli, on osoitettu parantavan aivojen ketonipitoisuutta ja tarjoavan neuroneille vaihtoehtoisen ja tehokkaan energiasubstraatin [80].

β-hydroksibutyraatti tukee mitokondrioiden energiantuotannon aktiivisuutta ja estää apoptoottisten (solukuolemaan indusoivien) proteiinien kumuloitumista neuroneihin [65]. Myrkytystilasta, vammoista tai iskemiasta johtuva neurodegeneraatio johtaa oksidatiiviseen stressiin. Eksogeenisten ketonien antaminen hiirimalleissa estää turvallisesti reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostumista [86].

Ketogeenisen ruokavalion on dokumentoitu olevan tehokas hoito epilepsian ja lääkeresistentin epilepsian hoidossa [87, 88]. Eksogeenisten ketonien antamista on vuosikymmenien ajan käytetty hyvällä menestyksellä epilepsian hoitoon [78, 89].

Kokeellisessa rottamallissa eksogeenisten ketonien on havaittu lisäävän sekä rotan fyysistä aktiivisuutta että kognitiivista suorituskykyä [90]. Siitä, missä määrin eksogeeniset ketonit voivat säätää tai parantaa pitkittynyttä suorituskykyä ihmisillä, ei ole vielä tutkittua tietoa [91], mutta professori Tim Noakesin juoksemat ultramaratoonit ja triathlonisti Sami Inkisen käsittämättömät suoritukset ketogeenisellä ruokavaliolla viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio parantaa myös ihmisten henkistä ja fyysistä suorituskykyä.

Viime kädessä ketogeenisen ruokavalion vaikutuksia motivaatioon ja jaksamiseen tukee myös se, että minä multippelisklerootikkona käänsin, editoin ja uudelleenkirjoitin marraskuussa kahdeksan 10-25 A4-sivun mittaista tutkimuskatsausta Ruokasotaan. Kyllä sekin jotain kertoo ketogeenisestä ruokavaliosta ja sen vaikutuksista jaksamiseen.

Eksogeeniset ketonit voivat toimia terveyttä edistävinä aineina, mutta kuten myöhemmin osoitetaan, BHB:n ja sen molekyylisesti analogisen lyhytketjuisen rasvahapon, voihapon (BA) yhdistelmä voi olla tehokkaampi ja sopivampi terapiavaihtoehto mm. näiden yhteiskäytön tuoman synergiahyödyn vuoksi.

6. Eksogeenisten ketonien turvallisuus elintarvikkeissa ja hoidoissa

Ruoka sisältää useita luonnollisia ketonilähteitä. Maitotuotteet ja erityisesti täysmaito ovat luonnollisen β-hydroksibutyraatin lähteitä [92, 93]. Yhdysvaltain FDA luokittelee β-hydroksibutyraatin eri muodot yleisesti turvallisiksi (GRAS).

Eksogeeniset ketonit (tai ketoaineet) ovat turvallisia, mutta kuinka paljon on liikaa?

Koehenkilöt testasivat eksogeenisen ketonimäärän 395 mg / kg ketoniesterinä saantia aterian yhteydessä tai ilman. Seerumin BHB-tasot mitattiin tunnin kuluttua lisäravinteen antamisesta. Seerumin BHB oli alhaisempi BHB:n aterian rinnnalla saaneilla koehenkilöillä verrattuna niihin, jotka saivat BHB:n ilman ruokaa (2,1 mM ± 0,2 mM vs. 3,1 mM ± 0,1 Mm). Nämä äärimmäiset BHB-annokset muuttuivat 31,6 grammaksi ketoniestereitä 80 kg painavalla henkilöllä. Annos siedettiin hyvin [94].

Toisessa ihmiskokeessa käytettiin suun kautta annettua annosta (R) -3-hydroksibutyyli (R) -3-hydroksibutyraattia, joka on BHB-molekyylin monoesteri, kvantifioituna 714 mg / kg. Nämä annokset muuttuivat 57,1 grammaksi ketoniestereitä 80 kg painavalla koehenkilöllä. Maksimiplasman ketonit saavutettiin 2 tunnissa (3,30 mmol/l BHB ja 1,19 mmol/l asetoasetaatti). Tätä suurta annosta annettiin viiden päivän ajan kolme kertaa päivässä, ja myös se siedettiin hyvin [95] ilman sivuvaikutuksia.

Tyypillinen 8 tunnin paasto tuottaa 0,5 mmol/l seerumin ketonipitoisuuden [95]. Seitsemän paastopäivän aikana veren kokonaisketonitasot voivat nousta 5–7 mmol/l tasolle [25, 95].

Toksisuustutkimus rotilla, jotka saivat ketoaineita 12 ja 15 g / kg, tukee myös β-hydroksibutyraatin annostelun turvallisuutta [96].

Suun kautta annettu natrium D, L-β-hydroksibutyraatti (1000 mg / kg päivässä) on annettu alle 2-vuotiaille lapsille, joilla on kardiomyopatia ja leukodystrofia asyyli-CoA-dehydrogenaasipuutoksesta. Viikon kuluessa hoidon aloittamisesta havaittiin lasten toipumista täydellisestä halvauksesta. Kahden vuoden jälkeen todettiin neurologisen toiminnan huomattavaa parantumista. Lapset kävelivät ja aivojen MRI-kuvat osoitti selkeää toipumista.

Kaksi muuta samaa tilaa sairastavaa lasta, jotka eivät reagoineet tyypilliseen hoitoon, paranivat progressiivisesti edellä kuvatulla hoidolla [97]. Pikkulasten hyperinsulinemisessa hypoglykemiassa kahta kuuden kuukauden ikäistä lasta hoidettiin ja seurattiin viiden ja seitsemän kuukauden ajan. Lapsille annettiin neljän ja kahdeksan gramman ketoniannoksia, ja ne siedettiin hyvin [60].

On kuitenkin huomattava, että tällainen äärimmäinen terapeuttinen annostelu vaatii lääketieteellistä seurantaa.

7. Butyraatin terveyshyödyt

Lyhytketjuiset rasvahapot, joita kutsutaan myös haihtuviksi (volatile) rasvahapoiksi, ovat tyypillisesti suolen mikrobiomin tuottamia. Näitä rasvahappoja ovat butyraatti, propionaatti ja asetaatti, jotka syntyvät suolen symbioottisten mikrobien ravintokuidun käymisen sivutuotteina [98].

Suolistomikrobien tiedetään edistävän terveyttä ja hyvinvointia, vaikka ne vaikuttavat tavoilla, jotka ylittävät monimutkaisuudessaan immuunijärjestelmän toiminnan.

Nykyään tiedetään, että kommensaalibakteerit (normaalimikrobiston mikrobit, josta ei koidu isännälle hyötyä eikä haittaa) osallistuvat vitamiinien [99] synteesiin, ja tuottavat tärkeän energialähteen lyhytketjuisten rasvahappojen muodossa [100].

Lyhytketjuiset rasvahapot kiertävät takaisin säätääkseen ja ylläpitääkseen terveellistä suolistomikrobipopulaatiota siivoamalla luminaalisen (onteloon liittyvän) ympäristön patogeeneistä tyhjäksi [101, 102].

Luminaalibutyraatti lisää suoliston mikrobiomin hyvinvointia. Patogeenisiin bakteereihin, kuten koli-bakteereihin (Escherichia coli), salmonellaan (Salmonella spp.) ja kampylobakteereihin (Campylobacter spp.) luminaalibutyraatilla on negatiivinen vaikutus [103].

Butyraatin vaikutus ulottuu kuitenkin paksusuolen ulkopuolelle, jossa sitä syntyy. Butyraatti parantaa insuliiniherkkyyttä systeemisesti [102].

Suun kautta nautitun butyraatin on osoitettu indusoivan GLP-1:n eritystä [104]. Tämän hormonin tiedetään tukevan glukoositoleranssin ja ruokahalun hallintaa. Aivoissa GLP-1 tuottaa syvällisiä vaikutuksia, joiden mekanismit eivät ole aina selkeitä. Sen on osoitettu stimuloivan iskeemisten, eli paikalliseen verenpuutteeseen liittyvien vaurioiden neurogeneesiä aivopohjaisen neurotrofisen tekijän (BDNF) ylisääntelyn kautta [105]. Sillä on masennuslääkkeiden kaltaisia vaikutuksia [106].

Tutkimukset osoittavat, että butyraattia saaneet hiiret pysyvät hoikkina (ruokavalion kalorimäärästä huolimatta) [107]. Butyraatti on lisännyt hiirten energiankulutusta kehon lämmöntuotannon muodossa ja tehnyt hiiristä yleensä fyysisesti aktiivisempia [108, 109].

Butyraatilla on osoitettu olevan merkittävä sydän- ja verisuonitauteja ennaltaehkäisevä vaikutus [110, 111]. Tutkimuksissa butyraatti vähensi seerumin triglyseridejä peräti 50% verrokkeihin nähden [112]. Se myös vähentää endogeenisen kolesterolin tuotantoa [112].

Butyraatin ja asetaatin on todettu suojaavan ruokavalion aiheuttamalta lihavuudelta [107, 113]. Butyraatin antamisen on havaittu parantavan ruokahalua ja ravinteiden aineenvaihduntaa [114]. Butyraatti on avainpolttoaine suoliston epiteelisoluille ja se parantaa suolinukan eheyttä [115].

Aivan kuten BHB, butyraatti on histonideasetylaasien (HDAC) estäjä (inhibiittori), joka säätelee oksidatiivisen stressin vastustuskykyä koodaavien geenien transkriptiota [116].

HDAC-modulointi liittyy myös pitkäkestoiseen muistiin, oppimiseen ja neuronien välisten synaptisten yhteyksien plastisuuteen (neuroplastisuuteen) [117]. Aihe, johon täytyy pikimmiten tutustua!

Geenitranskription säätely johtaa myös parempaan suojaan vapailta happiradikaaleilta ja oksidatiivisen stressin aiheuttamilta kudosvaurioilta, joita voivat aiheuttaa äärimmäinen metabolinen stressi ja ympäristömyrkyt.


Butyraatin geenisäätely vaikuttaa neuroprotektiivisesti (aivosoluja suojaten) ja parantaen siten muistia esimerkiksi dementiassa [118]. Butyraatti estää NF-kB:tä ja lisääntyneitä I-kB-tasoja ja parantaa pitkäaikaista tulehduksen hallintaa [119].

Oraalisesti annettu natriumbutyraatti heikentää kokeellisesti indusoitua koliittia [120]. Suun kautta annetulla butyraatilla on myös tulehduksia estävä anti-inflammatorinen vaikutus. Se voi johtaa Crohnin taudin remissioon vähentämällä NF-kB: n ja IL-1β: n tasoa [121].

Suonensisäisesti annetun butyraatin on osoitettu tukevan suoraan ruoansulatuskanavan vuorauksen ja suolinukan terveyttä [103]. Sillä on vaikutuksia suoliston solujen lisääntymiseen ja solujen troofiseen ravinnonottoon 122].

Butyraatti on voimakas suoliston immuunipuolustusta säätelevien T-solujen promoottori [123]. Se luo immuunijärjestelmää säätelevän mekanismin, joka edistää parempaa tulehduksen hallintaa limakalvon vuorauksessa ja suolinukassa, sekä mekanismin suolistosyövän estämiseksi [124].

Butyraatti vähentää tai estää mikrobiomipopulaatiota, joka tuottaa propionihappoa [125]. Propionihappo on osallisena autismikirjon häiriöissä (ASD) [126]. On spekuloitu, että voihapon propionihappoa tuottavien suolistobakteerien säätelyvaikutus on mekanismi kognitiivisen tilan parantamiseksi [127].

70% lapsista, joilla on autismi tai ASD, on ruoansulatuskanavan häiriöitä ja muuttunut geenien ilmentyminen aivoissa. Sen on arveltu johtuvan lyhytketjuisten rasvahappojen epätasapainosta [128]. Butyraatin ja muiden lyhytketjuisten rasvahappojen oraalisten antoon liittyvien terveysetujen luettelo on pitkä (taulukko 1). β-hydroksibutyraatin antamisen yhteydessä butyraatti-lisä on suositeltava näiden yhteisvaikutusten vuoksi.

Taulukko1

Veden passiivinen imeytyminen paksusuolessa riippuu lyhytketjuisten rasvahappojen saatavuudesta [129–131]. Butyraatilla on rooli terveessä peristaltiikassa, joka auttaa normalisoimaan suolessa liikkuvan massan liikettä ummetuksessa tai ripulissa [132, 133]. Butyraatti tukee optimaalista nesteytystä ja optimaalista suolen eliminointitoimintoa [134].

Tämä farmakologinen vaikutus auttaa torjumaan BHB-lisäravinteisiin liittyviä mahdollisia haittatapahtumia.

Yhteenveto butyraatin terveydellisistä hyödyistä, joita on raportoitu in vitro– ja in vivo -malleilla sekä ihmiskokeilla tehdyissä tutkimuksissa

Butyraattia saa runsaasti meijerituotteista. Voi, joka sisältää luonnostaan 3-4 % voihappoa, on itse asiassa yksi parhaimmista voihapon lähteistä. Yksi ruokalusikallinen voita (~14 g) sisältää ~560 mg voihappoa. Butyraatit ovat voihapon suoloja ja estereitä. Suolistossa esiintyvä voihappo näyttää hillitsevän tulehdusta ja syöpäsolujen kasvua sekä vähentävän happiradikaalien syntyä. Ihminen kuluttaa päivässä yli 1000 mg butyraattia ulkoisista lähteistä. Tämä saadaan ruokavalion rasvoista.

Ihmisillä, jotka noudattavat ketogeenistä ja / tai kaloreita rajoittavaa ruokavaliota, mutta eivät syö meijerituotteita (voita, kermaa ja juustoja), ja joiden kuitujen saanti ravinnosta on vähäistä, voihapon saanti ja synteesi suolistossa on kehon tarpeisiin nähden liian vähäistä. Butyraatin ottaminen lisäravinteena on perusteltua myös, koska se yhdistää ketogeenisen ruokavalion ja butyraattilisän edut synergisesti.

Butyraatti lisää FGF21:n pitoisuutta seerumissa, maksassa ja rasvasoluissa, mikä puolestaan stimuloi rasvahappojen β-hapettumista ja maksan ketonituotantoa [135, 136]. Tämä on butyraattifarmakologian keskeinen piirre, joka synergisoi suoraan sen aktiivisuuden ketogeeniseen aineenvaihduntaan ja tukee sen terveydellisiä vaikutuksia. Butyraatti itsessään voi myös toimia substraattina β-hapettumiselle [137].

8. Butyraatin (lyhytketjuisen rasvahapon) ja BHB: n yhdistämisen edut

Butyraatti toimii merkittävänä ketoosin induktiota kiihdyttävänä synergistisenä tekijänä, joka parantaa:

  • BHB-ligandivuorovaikutuksia ja farmakologiaa

  • yleistä terveydentilaa

  • kuntoa ja suorituskykyä

Ketonien, kuten BHB-suolan eksogeeninen saanti lisäravinteena tarjoaa aivosolujen ATP-tuotannolle välittömän vaihtoehtoisen energiasubstraatin kalori- tai hiilihydraattirajoituksen aikana.

Samanaikainen butyraattilisäys natriumin, kalsiumin tai kaliumbutyraatin (tai sen estereiden) muodossa:

  • indusoi elimistön endogeeniseen ketonisynteesin

  • toimii ligandina stimuloimalla reseptoreita, joihin ketonit vaikuttavat

  • myötävaikuttaa insuliinin ja aineenvaihdunnan yleisen terveyden parantamiseen

  • tukee tulehduksellista ja yleistä immuunijärjestelmän terveyttä

  • tukee neurologista terveyttä

  • tukee ruoansulatuskanavan terveyttä ja eheyttä

  • toimii suoraan ATP:n muodostamisen energiasubstraattina

Kaikki nämä toteutuvat rinnakkain niiden etujen kanssa, joita sisarketoaineen (BHB) samanaikainen lisäys tuottaa. Tämän synergistisen järjestelmän arvo ketogeenisen ruokavalion yhteydessä on hyvin perusteltu ja järkevä.

On kuitenkin muistettava, että ketogeeniselle elämäntavalle on ominaista vähäinen hiilihydraattien saanti, mikä johtaa heikentyneeseen sulamattoman kuidun ja resistentin tärkkelyksen saantiin. Sillä on negatiivinen vaikutus suoliston mikrobiomiin ja sen kykyyn tuottaa lyhytketjuisia rasvahappoja, kuten voihappoa.

Suoliston mikrobiomi on säännöllisesti kovan paineen alla ympäristötekijöiden, kuten ruokavalion ja lääkkeiden (esim. antibioottien) vaikutuksesta [138, 139]. Butyraatin ottaminen lisäravinteena suojaa  suoliston mikrobiomia, etenkin jos sulamattomien kuitujen ja resistentin tärkkelyksen saanti on vähäistä.

9. Voihappo ja ketogeeninen painonpudotusstrategiaa

Lisäravinteena otetun BHB:n vaikutusta painonpudotuksessa on tutkittu hyvin paljon. Erityisen paljon huomiota on kiinnitetty lisäravinteisiin, jotka sisältävät BHB:n lisäksi keskipitkäketjuisia triglyseridejä (MCT). Ketoaineet ja MCT sisältävät energiaa ja lisäävät siten päivittäistä energiansaantia.

Tutkimuksissa on havaittu, että seerumin ketonipitoisuuden kasvu ei lisää, vaan estää lipolyysiä. Siltä kannalta lisäravinteena otetut ketoaineet ja MCT itse asiassa estävät rasvasolujen purkamista vapaiksi rasvahapoiksi, ketonien synteesiä ja laihtumista [53, 140]. Toisaalta butyraatti tukee ruokahalun hallintaa ja parantaa kehon rasva-lihas-koostumusta [107, 112–114].

On olemassa näyttöä, jonka mukaan butyraatti vaikuttaa suotuisasti sydän- ja verisuoniterveyteen ja ehkäisee sydän- ja verisuonitauteja [112]. Tasapaino eksogeenisten ja endogeenisten ketoaineiden välillä on oleellista aivojen ja kognitiivisen terveyden silloitustekijänä ja neuroniin liittyvien signaaliligandien riittävän saannin kannalta. Aktivointisignaali, kuten voihaposta peräisin oleva signaali rasvahappojen β-oksidaation käynnistämiseksi aivosoluissa, on neuronien toiminnan kannalta tärkeää.

Lisäravinteena otetutun butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin käyttö on perusteltua ruokavalion siirtymäajalla sekä solujen energia-aineenvaihdunnan tehostajana monissa metabolisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mutta laihtumisen suhteen tällaisesta lisäravinnecocktailista ei ole hyötyä. Sen sijaan lisäaineina syiötävien butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin hyödyntäminen paastolla tapahtuvan liikunnan energiabuusterina ja rasvahappojen hapettumisen tehostajana on perusteltua.

Ruokavalion tuottama ketoosi vähentää laktaatin tuotantoa ja parantaa suorituskykyä erityisesti kestävyyttä vaativissa lajeissa, kuten pyöräilyssä [141]. Sen on osoitettu estävän lihaskatoa (kataboliaa) ja suojaavan aivoja ja muita kudoksia hapettumiselta [142].

10. Kurkistus ketoaineiden solunsisäiseen farmakologiaan

BHB-BA-kompleksin farmakologiasta vastaavien mekanismien kartoittamiseksi ravintolisien yhteydessä on tehty useita tutkimuksia. Tutkimukset osoittavat, että erilaiset G-proteiiniin kytketyt HCA-reseptorit toimivat kohteina endogeenisille ketonille ja ketoaineiden ligandeille [143].

Tämä reseptoriperhe luokitellaan useisiin alatyyppeihin, joilla on erillisiä piirteitä, kuten ligandispesifisyys. Vaikka BHB toimii tehokkaana agonistina esimerkiksi HCA2-reseptoreille, se ei kykene toimimaan agonistina muille HCA-reseptoreille. Sekä BA että BHB ovat signalointiligandeja erilaisille reseptoreille, jotka osallistuvat neuroinflammatoriseen säätelyyn, mukaan lukien HCA2-reseptori [144].

Muut ligandit, kuten muut ketonit, voivat toimia agonisteina vaihtamalla HCA-reseptoreita, mutta ne eivät välttämättä pysty käynnistämään HCA2 reseptorista transduktiokaskadia. HCA-reseptoreita voi esiintyä erilaisissa kudos- ja solutyypeissä, kuten rasvasoluissa ja makrofageissa [143].

Näiden reseptorien ilmentyminen voidaan myös indusoida immuunisoluissa, kuten makrofageissa, erilaisilla sytokiineilla ligandiensa solunsisäisen vaikutuksen säätelemiseksi. Vapaat rasvahappo- (FFAR) ja HCA-reseptorit voivat hyvinkin olla keskeisiä kohteita tyypin 2 diabeteksen, lihavuuden ja inflammaation ehkäisyssä ja hoidossa [145].

Ravinnetasapainoa ylläpitävät rasvahapporeseptorit, jotka säätelevät kolekystokiniiniä, peptidiä YY ja leptiiniä ovat kasvavan kiinnostuksen kohteena diabeteksen hoidossa.

Luonnossa esiintyvät ligandit, BHB ja BA moduloivat jo tehokkaasti näitä terapeuttisia kohteita. Kaikki kolme HCA-reseptoria ekspressoidaan rasvasoluissa. HCA1-reseptori aktivoidaan esimerkiksi hydroksipropaanihapolla (laktaatilla), kun taas HCA2:n agonisti on β-hydroksibutyraatti (BHB), ja HCA3 aktivoidaan toisella β-hapetusvälituotteella [146].

Näiden kahden luonnollisen butyraatin säätelyvaikutukset tulehduksellista kaskadia ja immuunijärjestelmän aktiivisuutta säätelevien sytokiinien transkriptiotekijöihin liittyvät läheisesti NF-kB-modulointiin.

Tumatekijä erytroidiin 2 liittyvä tekijä 2 (Nrf2) on ensisijainen transkriptiotekijä, joka käynnistää vasteen oksidatiiviseen stressiin. Ketogeeninen ruokavalio indusoi systemaattisesti Nrf2:ta lievän oksidatiivisen ja elektrofiilisen stressin kautta [147, 148].

Nrf2:n transkriptio avaa sarjan endogeenisiä antioksidanttisia puolustusjärjestelmiä. Transkriptiotekijä siirtyy tumaan ja sitoo antioksidanttivaste-elementin (ARE) transkriptoimaan solua suojaavat sytoprotektiiviset geenit [149].

Nrf2 transkriptoi endogeeniset antioksidanttipeptidit: hemeoksigenaasi-1, katalaasi (CAT), superoksididismutaasi (SOD) ja glutationiperoksidaasi (GSH / GPx) [150-152] oksidatiivisen stressin suojamekanismina. Viime aikoina tätä mekanismia on kohdennettu kemopreventiivisesti, millä on haluttu stimuloida endogeenista antioksidanttisaturaatiota, joka estää syöpä- ja kemoterapialääkkeiden aiheuttamat vahingot isäntäsolun terveessä DNA:ssa [153, 154].

Nrf2 lisää solujen puolustusmekanismeja. Se välittää mitokondrioille hermosuojauksen toksiinin aiheuttaman stressin aikana ja ehkäisee vaurioiden (leesioiden) muodostumista [155, 156].

Tätä solusuojausta nähdään myös kemoterapian yhteydessä, jossa Nrf2-induktio suojaa terveitä soluja [157]. Nrf2-induktio suojaa soluja LPS:n aiheuttamalta tulehdukselliselta aktiivisuudelta ja kuolleisuudelta [158].

Nrf2-signalointireitit ovat lupaavia Parkinsonin taudin mitokondrioiden toimintahäiriöiden vastatoimena [159]. Nrf2-induktion välittää myös puolustuksen sydänlihassolujen kohonneesta seerumin-glukoosin aiheuttamasta oksidatiivisesta vahingosta [160].

Diabeettinen tila liittyy Nrf2-aktiivisuuden alasregulaatioon ERK:n kautta. Tämän uskotaan vaikuttavan stressin aiheuttamaan insuliiniresistenssiin sydämen soluissa [161]. Tutkimukset osoittavat, että Nrf2-aktivaatiota voidaan käyttää terapeuttisena sovelluksena diabeteksen ”metabolisen häiriön parantamiseen ja munuaisvaurioiden lievittämiseen” [162].

Nrf2:n rooli solujen suojauksessa antioksidanttisen puolustuksen pääregulaattorina tekevät siitä kiinnostavan kohteen kudosten ja solujen suojaamisessa hapettavilta ja toksisilta tekijöiltä [163, 164]. Nrf2:lla on huomattava merkitys antioksidanttipuolustusmekanismissa muiden yleisten endogeenisten antioksidanttien rinnalla. Se tukee myös vammoista, toksisuudesta ja hypoksiasta palautumista [165, 166].

Iskemia (paikallinen hapenpuute) on yleinen solun toimintahäiriön ja solukuoleman syy. Iskemia johtuuu verenkierron keskeytymisestä tai hapen saatavuuden heikkenemisestä kudoksissa, mikä johtaa soluvaurioihin. Sen tiedetään olevan keskeinen tekijä aivohalvauksen patologiassa ja yksi yleisimmistä pysyvien solu- ja kudosvaurioiden aiheuttajista sydänsairauksissa [167].

Hemeoksigenaasi-1-induktio suojaa neuroneja [168] ja sydänkudosta [169] iskemialta ja sen aiheuttamilta vaurioilta. Myös glutationiperoksidaasin yliekspressio suojaa sydänlihasta iskeemisiltä reperfuusiovaurioilta [170, 171].

Butyraatti aktivoi Nrf2:ta [172, 173]. Tutkimuskirjallisuudessa on viitteitä siitä, että käsittely butyraatilla tai sen suoloilla (natriumbutyraatilla) lievittää oksidatiivista stressiä [174] ja parantaa katalaasiaktiivisuutta [175]. Esikäsittely BA-annoksella suojaa iskemiaan liittyviä sydänlihaksen vaurioita estämällä tulehduksellisten sytokiinien ilmentymistä [174].

Se myös suojaa keuhkovaltimon sileän lihaksen soluja hyperoksiaan liittyvältä hapettumiselta [175] ja parantaa ikääntymiseen liittyvää aineenvaihduntaa ja lihasten surkastumista [176].

11. Opittavaa on paljon

Monet voivat hyötyä ketogeenisestä ruokavaliosta tai suun kautta otettavista ketoaineista ja niiden tuottamasta ketoositilasta.

Ketoosi ylläpitää parempaa ruokahalun hallintaa, fyysistä kuntoa, aivojen tehostunutta energiansaantia, neuroplastisuutta, neurogeneesiä, oppimiskykyä ja parempaa muistia. Ketoosin aiheuttama beta-oksidaatio ylläpitää tasaista eenergiavirtaa, joka lisää kestävyyttä ja polttaa tehokkaasti rasvaa.

Solutasolla ketonit vaikuttavat neuro- ja sytoprotektiivisesti suojaten soluja ja hillitsevät vapaiden happiradikaalien ja oksidatiivisen stressin aiheuttamia solu- ja kudosvaurioita. Tutkimuskirjallisuuden meta-analyysin perusteella ketoosin hyötyjä ovat:

  • tulehduksen (inflammaation) lievittäminen

  • neurologiseen sairauteen liittyvä kognitiivisen heikentymisen korjaantuminen

  • parantunut ruoansulatuskanavan terveys

  • nopeampi palautuminen liikunnan tai intensiivisen harjoituksen lihasrasituksesta

Lisää työtä ja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan, jotta tiedämme tarkemmin, miten näitä strategioita voidaan käyttää potilaiden terapiana.

12. Keskustelua

Tutkimuskirjallisuuden tämänhetkisen näytön perusteella lisäravinteena otetun eksogeenisen ketonin käyttö näyttää olevan toteuttamiskelpoinen strategia, joka tukee ketogeenisen ruokavalion siirtymävaihetta, jossa keho totutetaan glukoosin sijaan uuteen energiasubstraattiin. Butyraatinn on raportoitu antavan positiivisia tuloksia kunto-, painonhallinta-, kognitio- ja suorituskyvyn parantamisen tueksi joko ruokavalion rajoituksilla tai ilman.

Laboratoriomme nykyinen tutkimushanke on suunniteltu tutkimaan edelleen BHB:n ja BHB-BA:n solunsisäisiä vaikutuksia immuunijärjestelmän tärkeimpiin soluihin seerumipitoisuuksilla, jotka voimme saavuttaa suositellulla vähimmäisannoksella.

Eksogeeninen BHB-BA-ravintolisä voi olla toiminnallinen strategia, joka indusoi β-hapettumista ja auttaa nostamaan seerumin ketonitasoja, jotka tuottavat ketoosin (> 0,2 mmol) metaboliset hyödyt ilman makroravinteiden ankaraa säätelyä. BHB:n samanaikainen antaminen siihen liittyvän BA-molekyylin kanssa näyttää olevan tehokas tapa saavuttaa tämä tavoite käyttämällä erittäin pieniä ja turvallisia oraalisia annoksia. Vaikka ketoosin metabolisia hyötyjä saatetaan saavuttaa lisäravinteilla, on todennäköistä, että ketogeeninen ruokavalio yhdessä lisäravinteina otettavien butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin kanssa toimii terapiana etenkin kognitiivisten häiriöiden ja painonhallinnan yhteydessä paremmin kuin lisäravinteet yksin.

Ruokavalion täydentäminen BHB-BA-lisäravinteella tukee ketoosissa pysymistä pienistä ruokavaliolipsahduksista huolimatta.

Huomio: Ota yhteys lääkäriin ennenBHB-BA-lisäravinteiden käyttöä. Älä käytä, jos olet raskaana tai imetät. Ei suositella tyypin I diabeetikoille.

Ps. Pahoittelut kirjoitus- ja/tai asiavirheistä. Nppäilyvirheille tulee jotenkin sokeaksi.

Conflicts of Interest

Franco Cavaleri is the owner of a biomedical research group, Biologic Nutrigenomics Health Research Corp., and Biologic Pharmamedical Research that funds and executes research on the pharmacology of nutritional, nutraceutical, and pharmaceutical agents that are studied in the context of disease pathology including characteristics that have been associated with inflammation and dementias. Franco Cavaleri is also the owner of ketone-based and other related intellectual properties. Emran Bashar is an employee of the Biologic Pharmamedical Research.Authors’ ContributionsFranco Cavaleri was responsible for background research and preparation and editing of the manuscript. Emran Bashar was responsible for conducting research and preparation and editing of the manuscript. Franco Cavaleri and Emran Bashar generated research plans.


References

  1. A. Gjedde and C. Crone, “Induction processes in blood-brain transfer of ketone bodies during starvation,” American Journal of Physiology–Legacy Content, vol. 229, no. 5, pp. 1165–1169, 1975. View at: Publisher Site | Google Scholar
  2. M. Pollay and F. Alan Stevens, “Starvation-induced changes in transport of ketone bodies across the blood-brain barrier,” Journal of Neuroscience Research, vol. 5, no. 2, pp. 163–172, 1980. View at: Publisher Site | Google Scholar
  3. S. Cunnane, S. Nugent, M. Roy et al., “Brain fuel metabolism, aging, and Alzheimer’s disease,” Nutrition, vol. 27, no. 1, pp. 3–20, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  4. M. A. Reger, S. T. Henderson, C. Hale et al., “Effects of β-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults,” Neurobiology of Aging, vol. 25, no. 3, pp. 311–314, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  5. L. C. Costantini, L. J. Barr, J. L. Vogel, and S. T. Henderson, “Hypometabolism as a therapeutic target in Alzheimer’s disease,” BMC Neuroscience, vol. 9, no. 2, p. S16, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  6. W. R. Leonard, “Dietary change was a driving force in human evolution,” Scientific American, vol. 287, no. 6, pp. 106–116, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  7. S. M. Innis, “Dietary (n−3) fatty acids and brain development,” Journal of Nutrition, vol. 137, no. 4, pp. 855–859, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  8. E. Cohen, M. Cragg, A. Hite, M. Rosenberg, and B. Zhou, “Statistical review of US macronutrient consumption data, 1965–2011: Americans have been following dietary guidelines, coincident with the rise in obesity,” Nutrition, vol. 31, no. 5, pp. 727–732, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  9. J. Scholl, “Traditional dietary recommendations for the prevention of cardiovascular disease: do they meet the needs of our patients?” Cholesterol, vol. 2012, pp. 1–9, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  10. G. Mullins, C. Hallam, and I. Broom, “Ketosis, ketoacidosis and very-low-calorie diets: putting the record straight,” Nutrition Bulletin, vol. 36, no. 3, pp. 397–402, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  11. D. K. Layman and D. A. Walker, “Potential importance of leucine in treatment of obesity and the metabolic syndrome,” Journal of Nutrition, vol. 136, no. 1, pp. 319S–323S, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  12. M. Lawson and V. Shaw, “Ketogenic diet for epilepsy,” in Clinical Paediatric Dietetics, pp. 222–232, Blackwell Science Ltd., Oxford, UK, 2nd edition, 2001. View at: Google Scholar
  13. R. Krikorian, M. D. Shidler, K. Dangelo, S. C. Couch, S. C. Benoit, and D. J. Clegg, “Dietary ketosis enhances memory in mild cognitive impairment,” Neurobiology of Aging, vol. 33, no. 2, pp. 425. e19–425. e27, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  14. K. W. Barañano and A. L. Hartman, “The ketogenic diet: uses in epilepsy and other neurologic illnesses,” Current Treatment Options in Neurology, vol. 10, no. 6, pp. 410–419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  15. P. G. Sullivan, N. A. Rippy, K. Dorenbos, R. C. Concepcion, A. K. Agarwal, and J. M. Rho, “The ketogenic diet increases mitochondrial uncoupling protein levels and activity,” Annals of Neurology, vol. 55, no. 4, pp. 576–580, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  16. E. C. Westman, J. Mavropoulos, W. S. Yancy Jr., and J. S. Volek, “A review of low-carbohydrate ketogenic diets,” Current Atherosclerosis Reports, vol. 5, no. 6, pp. 476–483, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  17. K. M. Maruschak, Impact of a Low-Carbohydrate, High-Fat Modified Ketogenic Diet on Anthropometrics, Biochemical Values, and Gastrointestinal Symptoms in Adult Patients with Epilepsy, Rush University, Chicago, IL, USA, 2016.
  18. S. R. Send, The Impact of a Low-Carbohydrate, High-Fat Modified Ketogenic Diet on Seizure Severity, Seizure Frequency, and Quality of Life in Adult Patients with Epilepsy, Rush University, Chicago, IL, USA, 2016.
  19. C. Dudick, “Carb”(not “Keto”) is a Four Letter Word, 2016.
  20. M. Schmidt, N. Pfetzer, M. Schwab, I. Strauss, and U. Kämmerer, “Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: a pilot trial,” Nutrition and Metabolism, vol. 8, no. 1, p. 54, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  21. D. K. Layman and J. I. Baum, “Dietary protein impact on glycemic control during weight loss,” Journal of Nutrition, vol. 134, no. 4, pp. 968S–973S, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  22. C. Remesy, P. Fafournoux, and C. Demigne, “Control of hepatic utilization of serine, glycine and threonine in fed and starved rats,” Journal of Nutrition, vol. 113, no. 1, pp. 28–39, 1983. View at: Publisher Site | Google Scholar
  23. N. J. Krilanovich, “Benefits of ketogenic diets,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 85, no. 1, pp. 238-239, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  24. D. W. Kim, H. C. Kang, J. C. Park, and H. D. Kim, “Benefits of the nonfasting ketogenic diet compared with the initial fasting ketogenic diet,” Pediatrics, vol. 114, no. 6, pp. 1627–1630, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  25. R. L. Veech, “The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism,” Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 70, no. 3, pp. 309–319, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  26. J. D. McGarry, “Disordered metabolism in diabetes: have we underemphasized the fat component?” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 55, no. S1994A, pp. 29–38, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
  27. J. C. Newman and E. Verdin, “Ketone bodies as signaling metabolites,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 25, no. 1, pp. 42–52, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  28. O. Owen, G. Reichard Jr., H. Markus, G. Boden, M. Mozzoli, and C. Shuman, “Rapid intravenous sodium acetoacetate infusion in man metabolic and kinetic responses,” Journal of Clinical Investigation, vol. 52, no. 10, pp. 2606–2616, 1973. View at: Publisher Site | Google Scholar
  29. E. O. Balasse and F. Féry, “Ketone body production and disposal: effects of fasting, diabetes, and exercise,” Diabetes/Metabolism Reviews, vol. 5, no. 3, pp. 247–270, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
  30. R. Wilson and W. Reeves, “Neutrophil phagocytosis and killing in insulin-dependent diabetes,” Clinical and Experimental Immunology, vol. 63, no. 2, p. 478, 1986. View at: Google Scholar
  31. M. Brownlee, H. Vlassara, A. Kooney, P. Ulrich, and A. Cerami, “Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking,” Science, vol. 232, no. 4758, pp. 1629–1632, 1986. View at: Publisher Site | Google Scholar
  32. N. Ahmed, “Advanced glycation endproducts—role in pathology of diabetic complications,” Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 67, no. 1, pp. 3–21, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  33. P. Marceau, S. Biron, F. S. Hould et al., “Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 84, no. 5, pp. 1513–1517, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
  34. M. Y. Donath and S. E. Shoelson, “Type 2 diabetes as an inflammatory disease,” Nature Reviews Immunology, vol. 11, no. 2, pp. 98–107, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  35. K. Moley, M. Y. Chi, C. Knudson, S. Korsmeyer, and M. Mueckler, “Hyperglycemia induces apoptosis in pre-implantation embryos through cell death effector pathways,” Nature Medicine, vol. 4, no. 12, pp. 1421–1424, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
  36. S. P. Hays, E. B. Smith, and A. L. Sunehag, “Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants,” Pediatrics, vol. 118, no. 5, pp. 1811–1818, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  37. H. Vlassara, “Advanced glycation end-products and atherosclerosis,” Annals of Medicine, vol. 28, no. 5, pp. 419–426, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
  38. H. Yki-Jarvinen, “Glucose Toxicity,” Endocrine Reviews, vol. 13, no. 3, pp. 415–431, 1992. View at: Publisher Site | Google Scholar
  39. L. L. Madison, D. Mebane, R. H. Unger, and A. Lochner, “The hypoglycemic action of ketones. II. Evidence for a stimulatory feedback of ketones on the pancreatic beta cells,” Journal of Clinical Investigation, vol. 43, no. 3, pp. 408–415, 1964. View at: Publisher Site | Google Scholar
  40. A. Baron, G. Brechtel, and S. Edelman, “Effects of free fatty acids and ketone bodies on in vivo non-insulin-mediated glucose utilization and production in humans,” Metabolism, vol. 38, no. 11, pp. 1056–1061, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
  41. T. A. Hussain, T. C. Mathew, A. A. Dashti, S. Asfar, N. Al-Zaid, and H. M. Dashti, “Effect of low-calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes,” Nutrition, vol. 28, no. 10, pp. 1016–1021, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  42. T. D. Noakes, “Low-carbohydrate and high-fat intake can manage obesity and associated conditions: occasional survey,” South African Medical Journal, vol. 103, no. 11, pp. 826–830, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  43. J. Ratliff, G. Mutungi, M. J. Puglisi, J. S. Volek, and M. L. Fernandez, “Carbohydrate restriction (with or without additional dietary cholesterol provided by eggs) reduces insulin resistance and plasma leptin without modifying appetite hormones in adult men,” Nutrition Research, vol. 29, no. 4, pp. 262–268, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  44. J. S. Volek, M. J. Sharman, D. M. Love, N. G. Avery, T. P. Scheett, and W. J. Kraemer, “Body composition and hormonal responses to a carbohydrate-restricted diet,” Metabolism, vol. 51, no. 7, pp. 864–870, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  45. C. A. Major, M. J. Henry, M. de Veciana, and M. A. Morgan, “The effects of carbohydrate restriction in patients with diet-controlled gestational diabetes,” Obstetrics and Gynecology, vol. 91, no. 4, pp. 600–604, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
  46. A. Accurso, R. K. Bernstein, A. Dahlqvist et al., “Dietary carbohydrate restriction in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: time for a critical appraisal,” Nutrition and Metabolism, vol. 5, no. 1, p. 9, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  47. R. D. Feinman, W. K. Pogozelski, A. Astrup et al., “Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: critical review and evidence base,” Nutrition, vol. 31, no. 1, pp. 1–13, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  48. M. K. Badman, A. R. Kennedy, A. C. Adams, P. Pissios, and E. Maratos-Flier, “A very low carbohydrate ketogenic diet improves glucose tolerance in ob/ob mice independently of weight loss,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 297, no. 5, pp. E1197–E1204, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  49. K. Xu, X. Sun, B. O. Eroku, C. P. Tsipis, M. A. Puchowicz, and J. C. LaManna, “Diet-induced ketosis improves cognitive performance in aged rats,” in Advances in Experimental Medicine and Biology, pp. 71–75, Springer, Berlin, Germany, 2010. View at: Google Scholar
  50. K. D. Ballard, E. E. Quann, B. R. Kupchak et al., “Dietary carbohydrate restriction improves insulin sensitivity, blood pressure, microvascular function, and cellular adhesion markers in individuals taking statins,” Nutrition Research, vol. 33, no. 11, pp. 905–912, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  51. R. A. Hawkins, A. M. Mans, and D. W. Davis, “Regional ketone body utilization by rat brain in starvation and diabetes,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 250, no. 2, pp. E169–E178, 1986. View at: Publisher Site | Google Scholar
  52. T. N. Seyfried and P. Mukherjee, “Targeting energy metabolism in brain cancer: review and hypothesis,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, no. 1, p. 30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  53. L. Laffel, “Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes,” Diabetes/Metabolism Research and Reviews, vol. 15, no. 6, pp. 412–426, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
  54. H. Krebs, “The regulation of the release of ketone bodies by the liver,” Advances in Enzyme Regulation, vol. 4, pp. 339–353, 1966. View at: Publisher Site | Google Scholar
  55. J. McGarry and D. Foster, “Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production,” Annual Review of Biochemistry, vol. 49, no. 1, pp. 395–420, 1980. View at: Publisher Site | Google Scholar
  56. M. T. Newport, T. B. VanItallie, Y. Kashiwaya, M. T. King, and R. L. Veech, “A new way to produce hyperketonemia: use of ketone ester in a case of Alzheimer’s disease,” Alzheimer’s and Dementia, vol. 11, no. 1, pp. 99–103, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  57. E. C. Westman, R. D. Feinman, J. C. Mavropoulos et al., “Low-carbohydrate nutrition and metabolism,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 86, no. 2, pp. 276–284, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  58. C. Harvey, What is Nutritional Ketosis? 2015.
  59. I. F. Kodde, J. van der Stok, R. T. Smolenski, and J. W. de Jong, “Metabolic and genetic regulation of cardiac energy substrate preference,” Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular and Integrative Physiology, vol. 146, no. 1, pp. 26–39, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  60. B. Plecko, S. Stoeckler-Ipsiroglu, E. Schober et al., “Oral β-hydroxybutyrate supplementation in two patients with hyperinsulinemic hypoglycemia: monitoring of β-hydroxybutyrate levels in blood and cerebrospinal fluid, and in the brain by in vivo magnetic resonance spectroscopy,” Pediatric Research, vol. 52, no. 2, pp. 301–306, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  61. H. White and B. Venkatesh, “Clinical review: ketones and brain injury,” Critical Care, vol. 15, no. 2, p. 219, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  62. E. P. Vining, “Clinical efficacy of the ketogenic diet,” Epilepsy Research, vol. 37, no. 3, pp. 181–190, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
  63. E. H. Kossoff, B. A. Zupec-Kania, and J. M. Rho, “Ketogenic diets: an update for child neurologists,” Journal of Child Neurology, vol. 24, no. 8, pp. 979–988, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  64. G. F. Cahill Jr., “Fuel metabolism in starvation,” Annual Review of Nutrition, vol. 26, no. 1, pp. 1–22, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  65. M. Gasior, M. A. Rogawski, and A. L. Hartman, “Neuroprotective and disease-modifying effects of the ketogenic diet,” Behavioural Pharmacology, vol. 17, no. 5-6, pp. 431–439, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  66. R. de Oliveira Caminhotto and F. B. Lima, “Low carbohydrate high fat diets: when models do not match reality,” Archives of Endocrinology and Metabolism, vol. 60, no. 4, pp. 405-406, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
  67. M. G. Abdelwahab, S. H. Lee, D. O’Neill et al., “Ketones prevent oxidative impairment of hippocampal synaptic integrity through K ATP channels,” PLoS One, vol. 10, no. 4, Article ID e0119316, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  68. J. X. Yin, M. Maalouf, P. Han et al., “Ketones block amyloid entry and improve cognition in an Alzheimer’s model,” Neurobiology of Aging, vol. 39, pp. 25–37, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
  69. J. Zhang, Q. Cao, S. Li et al., “3-Hydroxybutyrate methyl ester as a potential drug against Alzheimer’s disease via mitochondria protection mechanism,” Biomaterials, vol. 34, no. 30, pp. 7552–7562, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  70. L. Siegel, N. I. Robin, and L. J. McDonald, “New approach to determination of total ketone bodies in serum,” Clinical Chemistry, vol. 23, no. 1, pp. 46–49, 1977. View at: Google Scholar
  71. D. J. Angus, M. Hargreaves, J. Dancey, and M. A. Febbraio, “Effect of carbohydrate or carbohydrate plus medium-chain triglyceride ingestion on cycling time trial performance,” Journal of Applied Physiology, vol. 88, no. 1, pp. 113–119, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
  72. L. Misell, N. Lagomarcino, V. Schuster, and M. Kern, “Chronic medium-chain triacylglycerol consumption and endurance performance in trained runners,” Journal of Sports Medicine and Physical Fitness, vol. 41, no. 2, p. 210, 2001. View at: Google Scholar
  73. V. Ööpik, S. Timpmann, L. Medijainen, and H. Lemberg, “Effects of daily medium-chain triglyceride ingestion on energy metabolism and endurance performance capacity in well-trained runners,” Nutrition Research, vol. 21, no. 8, pp. 1125–1135, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
  74. Y. M. C. Liu, “Medium-chain triglyceride (MCT) ketogenic therapy,” Epilepsia, vol. 49, no. s8, pp. 33–36, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  75. A. E. Jeukendrup, W. Saris, P. Schrauwen, F. Brouns, and A. Wagenmakers, “Metabolic availability of medium-chain triglycerides coingested with carbohydrates during prolonged exercise,” Journal of Applied Physiology, vol. 79, no. 3, pp. 756–762, 1995. View at: Publisher Site | Google Scholar
  76. A. Poff, C. Ari, P. Arnold, T. Seyfried, and D. D’Agostino, “Ketone supplementation decreases tumor cell viability and prolongs survival of mice with metastatic cancer,” International Journal of Cancer, vol. 135, no. 7, pp. 1711–1720, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  77. Y. H. Youm, K. Y. Nguyen, R. W. Grant et al., “The ketone metabolite [beta]-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease,” Nature Medicine, vol. 21, no. 3, pp. 263–269, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  78. D. P. D’Agostino, R. Pilla, H. E. Held et al., “Therapeutic ketosis with ketone ester delays central nervous system oxygen toxicity seizures in rats,” American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, vol. 304, no. 10, pp. R829–R836, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  79. L. C. Gormsen, M. Svart, H. H. Thomsen et al., “Ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate reduces myocardial glucose uptake and increases blood flow in humans: a positron emission tomography study,” Journal of the American Heart Association, vol. 6, no. 3, p. e005066, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
  80. S. T. Henderson, J. L. Vogel, L. J. Barr, F. Garvin, J. J. Jones, and L. C. Costantini, “Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial,” Nutrition and Metabolism, vol. 6, no. 1, p. 31, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  81. E. Arnaiz, V. Jelic, O. Almkvist et al., “Impaired cerebral glucose metabolism and cognitive functioning predict deterioration in mild cognitive impairment,” Neuroreport, vol. 12, no. 4, pp. 851–855, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
  82. C. X. Gong, F. Liu, and K. Iqbal, “Impaired brain glucose metabolism leads to Alzheimer neurofibrillary degeneration through a decrease in tau O-GlcNAcylation,” Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 9, no. 1, pp. 1–12, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  83. C. Messier, “Impact of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes on cognitive aging,” Neurobiology of Aging, vol. 26, no. 1, pp. 26–30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  84. S. T. Henderson, “Ketone bodies as a therapeutic for Alzheimer’s disease,” Neurotherapeutics, vol. 5, no. 3, pp. 470–480, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  85. T. B. VanItallie and T. H. Nufert, “Ketones: metabolism’s ugly duckling,” Nutrition Reviews, vol. 61, no. 10, pp. 327–341, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  86. M. Maalouf, P. G. Sullivan, L. Davis, D. Y. Kim, and J. M. Rho, “Ketones inhibit mitochondrial production of reactive oxygen species production following glutamate excitotoxicity by increasing NADH oxidation,” Neuroscience, vol. 145, no. 1, pp. 256–264, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  87. C. B. Henderson, F. M. Filloux, S. C. Alder, J. L. Lyon, and D. A. Caplin, “Efficacy of the ketogenic diet as a treatment option for epilepsy: meta-analysis,” Journal of Child Neurology, vol. 21, no. 3, pp. 193–198, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  88. J. Sirven, B. Whedon, D. Caplan et al., “The ketogenic diet for intractable epilepsy in adults: preliminary results,” Epilepsia, vol. 40, no. 12, pp. 1721–1726, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
  89. M. A. McNally and A. L. Hartman, “Ketone bodies in epilepsy,” Journal of Neurochemistry, vol. 121, no. 1, pp. 28–35, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  90. A. J. Murray, N. S. Knight, M. A. Cole et al., “Novel ketone diet enhances physical and cognitive performance,” Federation of American Societies for Experimental Biology Journal, vol. 30, no. 12, pp. 4021–4032, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
  91. P. J. Pinckaers, T. A. Churchward-Venne, D. Bailey, and L. J. van Loon, “Ketone bodies and exercise performance: the next magic bullet or merely hype?” Sports Medicine, vol. 47, no. 3, pp. 383–391, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
  92. T. Larsen and N. I. Nielsen, “Fluorometric determination of β-hydroxybutyrate in milk and blood plasma,” Journal of Dairy Science, vol. 88, no. 6, pp. 2004–2009, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  93. N. I. Nielsen, T. Larsen, M. Bjerring, and K. L. Ingvartsen, “Quarter health, milking interval, and sampling time during milking affect the concentration of milk constituents,” Journal of Dairy Science, vol. 88, no. 9, pp. 3186–3200, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  94. B. Stubbs, K. Willerton, S. Hiyama, K. Clarke, and P. Cox, Concomitant Meal Ingestion Alters Levels of Circulating Ketone Bodies following a Ketone Ester Drink, The Physiological Society, London, UK, 2015.
  95. K. Clarke, K. Tchabanenko, R. Pawlosky et al., “Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects,” Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 63, no. 3, pp. 401–408, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  96. K. Clarke, K. Tchabanenko, R. Pawlosky et al., “Oral 28-day and developmental toxicity studies of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate,” Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 63, no. 2, pp. 196–208, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  97. J. L. Van Hove, S. Grünewald, J. Jaeken et al., “D, L-3-hydroxybutyrate treatment of multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD),” The Lancet, vol. 361, no. 9367, pp. 1433–1435, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  98. H. Endo, M. Niioka, N. Kobayashi, M. Tanaka, and T. Watanabe, “Butyrate-producing probiotics reduce nonalcoholic fatty liver disease progression in rats: new insight into the probiotics for the gut-liver axis,” PLoS One, vol. 8, no. 5, Article ID e63388, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  99. K. M. Maslowski and C. R. Mackay, “Diet, gut microbiota and immune responses,” Nature Immunology, vol. 12, no. 1, pp. 5–9, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  100. K. M. Tuohy, L. Conterno, M. Gasperotti, and R. Viola, “Up-regulating the human intestinal microbiome using whole plant foods, polyphenols, and/or fiber,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 60, no. 36, pp. 8776–8782, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  101. J. M. Wong, R. De Souza, C. W. Kendall, A. Emam, and D. J. Jenkins, “Colonic health: fermentation and short chain fatty acids,” Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 40, no. 3, pp. 235–243, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  102. M. Velasquez-Manoff, “Gut microbiome: the peacekeepers,” Nature, vol. 518, no. 7540, pp. S3–S11, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  103. O. Kanauchi, T. Iwanaga, K. Mitsuyama et al., “Butyrate from bacterial fermentation of germinated barley foodstuff preserves intestinal barrier function in experimental colitis in the rat model,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 14, no. 9, pp. 880–888, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
  104. H. Yadav, J. H. Lee, J. Lloyd, P. Walter, and S. G. Rane, “Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion,” Journal of Biological Chemistry, vol. 288, no. 35, pp. 25088–25097, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  105. H. J. Kim, P. Leeds, and D. M. Chuang, “The HDAC inhibitor, sodium butyrate, stimulates neurogenesis in the ischemic brain,” Journal of Neurochemistry, vol. 110, no. 4, pp. 1226–1240, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  106. Y. Yamawaki, M. Fuchikami, S. Morinobu, M. Segawa, T. Matsumoto, and S. Yamawaki, “Antidepressant-like effect of sodium butyrate (HDAC inhibitor) and its molecular mechanism of action in the rat hippocampus,” World Journal of Biological Psychiatry, vol. 13, no. 6, pp. 458–467, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  107. H. V. Lin, A. Frassetto, E. J. Kowalik Jr. et al., “Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms,” PLoS One, vol. 7, no. 4, Article ID e35240, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  108. Z. Gao, J. Yin, J. Zhang et al., “Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice,” Diabetes, vol. 58, no. 7, pp. 1509–1517, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  109. K. M. Tuohy, H. M. Probert, C. W. Smejkal, and G. R. Gibson, “Using probiotics and prebiotics to improve gut health,” Drug Discovery Today, vol. 8, no. 15, pp. 692–700, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  110. R. B. Canani, M. Di Costanzo, and L. Leone, “The epigenetic effects of butyrate: potential therapeutic implications for clinical practice,” Clinical Epigenetics, vol. 4, no. 1, p. 4, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  111. A. Alvaro, R. Sola, R. Rosales et al., “Gene expression analysis of a human enterocyte cell line reveals downregulation of cholesterol biosynthesis in response to short-chain fatty acids,” IUBMB Life, vol. 60, no. 11, pp. 757–764, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  112. J. W. Finley, J. B. Burrell, and P. G. Reeves, “Pinto bean consumption changes SCFA profiles in fecal fermentations, bacterial populations of the lower bowel, and lipid profiles in blood of humans,” Journal of Nutrition, vol. 137, no. 11, pp. 2391–2398, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  113. E. E. Canfora, J. W. Jocken, and E. E. Blaak, “Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity,” Nature Reviews Endocrinology, vol. 11, no. 10, pp. 577–591, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  114. J. Darzi, G. S. Frost, and M. D. Robertson, “Do SCFA have a role in appetite regulation?” Proceedings of the Nutrition Society, vol. 70, no. 1, pp. 119–128, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  115. A. Hague, B. Singh, and C. Paraskeva, “Butyrate acts as a survival factor for colonic epithelial cells: further fuel for the in vivo versus in vitro debate,” Gastroenterology, vol. 112, no. 3, pp. 1036–1040, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
  116. J. R. Davie, “Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate,” Journal of Nutrition, vol. 133, no. 7, pp. 2485S–2493S, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  117. D. P. Stefanko, R. M. Barrett, A. R. Ly, G. K. Reolon, and M. A. Wood, “Modulation of long-term memory for object recognition via HDAC inhibition,” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 106, no. 23, pp. 9447–9452, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  118. S. G. Gray, “Epigenetic treatment of neurological disease,” Epigenomics, vol. 3, no. 4, pp. 431–450, 2011. View at: Google Scholar
  119. J. Segain, D. R. De La Blétiere, A. Bourreille et al., “Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkappa B inhibition: implications for Crohn’s disease,” Gut, vol. 47, no. 3, pp. 397–403, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
  120. E. L. Vieira, A. J. Leonel, A. P. Sad et al., “Oral administration of sodium butyrate attenuates inflammation and mucosal lesion in experimental acute ulcerative colitis,” Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 23, no. 5, pp. 430–436, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  121. A. Sabatino, R. Morera, R. Ciccocioppo et al., “Oral butyrate for mildly to moderately active Crohn’s disease,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 22, no. 9, pp. 789–794, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  122. A. Kotunia, J. Wolinski, D. Laubitz et al., “Effect of sodium butyrate on the small intestine,” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 55, no. 2, pp. 59–68, 2004. View at: Google Scholar
  123. Y. Furusawa, Y. Obata, S. Fukuda et al., “Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells,” Nature, vol. 504, no. 7480, pp. 446–450, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  124. H. M. Hamer, D. Jonkers, K. Venema, S. Vanhoutvin, F. Troost, and R. J. Brummer, “Review article: the role of butyrate on colonic function,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 27, no. 2, pp. 104–119, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  125. D. F. MacFabe, N. E. Cain, F. Boon, K. P. Ossenkopp, and D. P. Cain, “Effects of the enteric bacterial metabolic product propionic acid on object-directed behavior, social behavior, cognition, and neuroinflammation in adolescent rats: relevance to autism spectrum disorder,” Behavioural Brain Research, vol. 217, no. 1, pp. 47–54, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  126. D. F. MacFabe, D. P. Cain, K. Rodriguez-Capote et al., “Neurobiological effects of intraventricular propionic acid in rats: possible role of short chain fatty acids on the pathogenesis and characteristics of autism spectrum disorders,” Behavioural Brain Research, vol. 176, no. 1, pp. 149–169, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  127. N. Kratsman, D. Getselter, and E. Elliott, “Sodium butyrate attenuates social behavior deficits and modifies the transcription of inhibitory/excitatory genes in the frontal cortex of an autism model,” Neuropharmacology, vol. 102, pp. 136–145, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
  128. M. W. Bourassa, I. Alim, S. J. Bultman, and R. R. Ratan, “Butyrate, neuroepigenetics and the gut microbiome,” Physiological Reviews, vol. 81, pp. 1031–1064, 2001. View at: Google Scholar
  129. N. I. McNeil, J. Cummings, and W. James, “Short chain fatty acid absorption by the human large intestine,” Gut, vol. 19, no. 9, pp. 819–822, 1978. View at: Publisher Site | Google Scholar
  130. O. C. Velazquez, H. M. Lederer, and J. L. Rombeau, Butyrate and the Colonocyte. Dietary Fiber in Health and Disease, Springer, Berlin, Germany, 1997.
  131. G. Sandle, “Salt and water absorption in the human colon: a modern appraisal,” Gut, vol. 43, no. 2, pp. 294–299, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
  132. R. Havenaar, “Intestinal health functions of colonic microbial metabolites: a review,” Beneficial Microbes, vol. 2, no. 2, pp. 103–114, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  133. R. B. Canani, G. Terrin, P. Cirillo et al., “Butyrate as an effective treatment of congenital chloride diarrhea,” Gastroenterology, vol. 127, no. 2, pp. 630–634, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  134. J. Butzner, R. Parmar, C. Bell, and V. Dalal, “Butyrate enema therapy stimulates mucosal repair in experimental colitis in the rat,” Gut, vol. 38, no. 4, pp. 568–573, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
  135. H. Li, Z. Gao, J. Zhang et al., “Sodium butyrate stimulates expression of fibroblast growth factor 21 in liver by inhibition of histone deacetylase 3,” Diabetes, vol. 61, no. 4, pp. 797–806, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  136. X. Zhang, D. C. Yeung, M. Karpisek et al., “Serum FGF21 levels are increased in obesity and are independently associated with the metabolic syndrome in humans,” Diabetes, vol. 57, no. 5, pp. 1246–1253, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  137. F. Hird and R. Symons, “The mechanism of ketone-body formation from butyrate in rat liver,” Biochemical Journal, vol. 84, no. 1, pp. 212–216, 1962. View at: Publisher Site | Google Scholar
  138. R. Linskens, X. Huijsdens, P. Savelkoul, C. Vandenbroucke-Grauls, and S. Meuwissen, “The bacterial flora in inflammatory bowel disease: current insights in pathogenesis and the influence of antibiotics and probiotics,” Scandinavian Journal of Gastroenterology, vol. 36, no. 234, pp. 29–40, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
  139. R. B. Sartor, “Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics, and prebiotics,” Gastroenterology, vol. 126, no. 6, pp. 1620–1633, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  140. A. K. Taggart, J. Kero, X. Gan et al., “(D)-β-hydroxybutyrate inhibits adipocyte lipolysis via the nicotinic acid receptor PUMA-G,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 29, pp. 26649–26652, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  141. B. Egan and D. P. D’Agostino, “Fueling performance: ketones enter the mix,” Cell Metabolism, vol. 24, no. 3, pp. 373–375, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
  142. A. J. Murray and H. E. Montgomery, “How wasting is saving: Weight loss at altitude might result from an evolutionary adaptation,” Bioessays, vol. 36, pp. 721–729, 2014. View at: Google Scholar
  143. C. C. Blad, K. Ahmed, A. P. Ijzerman, and S. Offermanns, “Biological and pharmacological roles of HCA receptors,” Advances in Pharmacology, vol. 62, pp. 219–250, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  144. S. Offermanns and M. Schwaninger, “Nutritional or pharmacological activation of HCA 2 ameliorates neuroinflammation,” Trends in Molecular Medicine, vol. 21, no. 4, pp. 245–255, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  145. S. Offermanns, “Free fatty acid (FFA) and hydroxy carboxylic acid (HCA) receptors,” Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 54, no. 1, pp. 407–434, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  146. S. Offermanns, S. L. Colletti, T. W. Lovenberg, G. Semple, A. Wise, and A. P. Ijzerman, “International union of basic and clinical pharmacology. LXXXII: nomenclature and classification of hydroxy-carboxylic acid receptors (GPR81, GPR109A, and GPR109B),” Pharmacological Reviews, vol. 63, no. 2, pp. 269–290, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  147. J. B. Milder, L. P. Liang, and M. Patel, “Acute oxidative stress and systemic Nrf2 activation by the ketogenic diet,” Neurobiology of Disease, vol. 40, no. 1, pp. 238–244, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  148. M. Storoni and G. T. Plant, “The therapeutic potential of the ketogenic diet in treating progressive multiple sclerosis,” Multiple Sclerosis International, vol. 2015, Article ID 681289, 9 pages, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  149. M. Sandberg, J. Patil, B. D’angelo, S. G. Weber, and C. Mallard, “NRF2-regulation in brain health and disease: implication of cerebral inflammation,” Neuropharmacology, vol. 79, pp. 298–306, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  150. H. C. Huang, T. Nguyen, and C. B. Pickett, “Phosphorylation of Nrf2 at Ser-40 by protein kinase C regulates antioxidant response element-mediated transcription,” Journal of Biological Chemistry, vol. 277, no. 45, pp. 42769–42774, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  151. J. Vriend and R. J. Reiter, “The Keap1-Nrf2-antioxidant response element pathway: a review of its regulation by melatonin and the proteasome,” Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 401, pp. 213–220, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  152. N. Wei, D. Yuan, H. B. He et al., “Saponins from Panax japonicas reduces myocardial infarction induced reactive oxygen species production and cardiomyocyte apoptosis via activation of the Nrf-2 pathway,” Advanced Materials Research, vol. 881–883, pp. 339–346, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  153. J. S. Lee and Y. J. Surh, “Nrf2 as a novel molecular target for chemoprevention,” Cancer Letters, vol. 224, no. 2, pp. 171–184, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  154. S. Braun, C. Hanselmann, M. G. Gassmann et al., “Nrf2 transcription factor, a novel target of keratinocyte growth factor action which regulates gene expression and inflammation in the healing skin wound,” Molecular and Cellular Biology, vol. 22, no. 15, pp. 5492–5505, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  155. A. Y. Shih, S. Imbeault, V. Barakauskas et al., “Induction of the Nrf2-driven antioxidant response confers neuroprotection during mitochondrial stress in vivo,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 24, pp. 22925–22936, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  156. J. M. Lee, A. Y. Shih, T. H. Murphy, and J. A. Johnson, “NF-E2-related factor-2 mediates neuroprotection against mitochondrial complex I inhibitors and increased concentrations of intracellular calcium in primary cortical neurons,” Journal of Biological Chemistry, vol. 278, no. 39, pp. 37948–37956, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  157. R. K. Thimmulappa, K. H. Mai, S. Srisuma, T. W. Kensler, M. Yamamoto, and S. Biswal, “Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide microarray,” Cancer Research, vol. 62, no. 18, pp. 5196–5203, 2002. View at: Google Scholar
  158. R. K. Thimmulappa, C. Scollick, K. Traore et al., “Nrf2-dependent protection from LPS induced inflammatory response and mortality by CDDO-Imidazolide,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 351, no. 4, pp. 883–889, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  159. K. U. Tufekci, E. Civi Bayin, S. Genc, and K. Genc, “The Nrf2/ARE pathway: a promising target to counteract mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease,” Parkinson’s Disease, vol. 2011, p. 314082, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  160. X. He, H. Kan, L. Cai, and Q. Ma, “Nrf2 is critical in defense against high glucose-induced oxidative damage in cardiomyocytes,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 46, no. 1, pp. 47–58, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  161. Y. Tan, T. Ichikawa, J. Li et al., “Diabetic downregulation of Nrf2 activity via ERK contributes to oxidative stress–induced insulin resistance in cardiac cells in vitro and in vivo,” Diabetes, vol. 60, no. 2, pp. 625–633, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  162. H. Zheng, S. A. Whitman, W. Wu et al., “Therapeutic potential of Nrf2 activators in streptozotocin-induced diabetic nephropathy,” Diabetes, vol. 60, no. 11, pp. 3055–3066, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  163. J. M. Lee, J. Li, D. A. Johnson et al., “Nrf2, a multi-organ protector?” Federation of American Societies for Experimental Biology, vol. 19, no. 9, pp. 1061–1066, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  164. A. Neymotin, N. Y. Calingasan, E. Wille et al., “Neuroprotective effect of Nrf2/ARE activators, CDDO ethylamide and CDDO trifluoroethylamide, in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 51, no. 1, pp. 88–96, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  165. S. Yu, T. O. Khor, K. L. Cheung et al., “Nrf2 expression is regulated by epigenetic mechanisms in prostate cancer of TRAMP mice,” PLoS One, vol. 5, no. 1, Article ID e8579, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  166. H. Nagatomo, Y. Morimoto, A. Ogami et al., “Change of heme oxygenase-1 expression in lung injury induced by chrysotile asbestos in vivo and in vitro,” Inhalation Toxicology, vol. 19, no. 4, pp. 317–323, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  167. S. Suzuki, L. Toledo-Pereyra, F. Rodriguez, and D. Cejalvo, “Neutrophil infiltration as an important factor in liver ischemia and reperfusion injury,” Transplantation, vol. 55, no. 6, pp. 1265–1272, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
  168. P. Bowman, Amelioration of Ischemia/Reperfusion Injury During Resuscitation from Hemorrhage by Induction of Heme Oxygenase-1 (HO-1) in a Conscious Mouse Model of Uncontrolled Hemorrhage, DTIC Document, 2012.
  169. R. Hinkel, B. Petersen, M. Thormann et al., “hHO-1 overexpression in transgenic pigs is cardioprotective after acute myocardial ischemia and reperfsuion,” Circulation, vol. 120, no. 18, p. S1042, 2009. View at: Google Scholar
  170. T. Yoshida, M. Watanabe, D. T. Engelman et al., “Transgenic mice overexpressing glutathione peroxidase are resistant to myocardial ischemia reperfusion injury,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 28, no. 8, pp. 1759–1767, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
  171. N. S. Dhalla, A. B. Elmoselhi, T. Hata, and N. Makino, “Status of myocardial antioxidants in ischemia–reperfusion injury,” Cardiovascular Research, vol. 47, no. 3, pp. 446–456, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
  172. W. Dong, Y. Jia, X. Liu et al., “Sodium butyrate activates NRF2 to ameliorate diabetic nephropathy possibly via inhibition of HDAC,” Journal of Endocrinology, vol. 232, no. 1, pp. 71–83, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
  173. X. Chen, W. Su, T. Wan et al., “Sodium butyrate regulates Th17/Treg cell balance to ameliorate uveitis via the Nrf2/HO-1 pathway,” Biochemical Pharmacology, vol. 142, pp. 111–119, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
  174. X. Hu, K. Zhang, C. Xu, Z. Chen, and H. Jiang, “Anti-inflammatory effect of sodium butyrate preconditioning during myocardial ischemia/reperfusion,” Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 8, no. 1, pp. 229–232, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  175. S. Yano and D. F. Tierney, “Butyrate increases catalase activity and protects rat pulmonary artery smooth muscle cells against hyperoxia,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 164, no. 3, pp. 1143–1148, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
  176. M. E. Walsh, A. Bhattacharya, K. Sataranatarajan et al., “The histone deacetylase inhibitor butyrate improves metabolism and reduces muscle atrophy during aging,” Aging Cell, vol. 14, no. 6, pp. 957–970, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright

Copyright © 2018 Franco Cavaleri and Emran Bashar. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.



Mikä **tun kolesteroli?

Kehotan tarkkaavaisuuteen ja avoimeen mieleen, koska tämä voi järkyttää herkempiä lukijoita. LDL ei ole kolesterolia! Paha kolesteroli on sellainen kummitusjuttu?

Pahamainen LDL on lipoproteiini (Low Density Lipoprotein), eli kuljetusmolekyyli, jota elimistö tarvitsee triglyseridien, kolesterolin ja rasvaliukoisten vitamiinien kuljettamiseen verenkierrossa.

LDL on kuin pizzataksi, joka kuljettaa ravintoa nälkäisille soluille.

Elimistö saa kolesterolia ravinnosta ja syntetisoi sitä itse soluissa tapahtuvasssa kolesterolisynteesissä. Kolesterolisynteesin lopputuotteita ovat mm. ruoansulatusneste, steroidihormonit, kuten testosteroni ja estrogeeni sekä kalsiumin homeostaasia ja immuunijärjestelmää säätelevä D-vitamiini. Elimistö tarvitsee välttämättä kaikkia näitä.

Koska kolesteroli on elämälle välttämätön steroli, elimistö pyrkii pitämään kolesterolin määrän tasaisena. Ravinnosta saatu kolesteroli vähentää soluissa tapahtuvaa kolesterolisynteesiä.

Ei liene sattumaa, että samalla kun miesten kolesteroli laskee, yhä useampi mies huomaa kärsivänsä testosteronin vajauksesta. Mieskunto laskee samaa tahtia kolesterolin kanssa. Voiko se olla sattumaa? Ehkä, mutta epäilen vahvasti?

Nykyisen lääketieteellisen paradigman karikatyyri on seuraava: laske kolesterolia statiineilla, nosta testoja lääkkeillä, sairastu metaboliseen oireyhtymään ja diabetekseen, korjaa korkea verensokeri metformiinilla tai insuliinilla, syö ohjeiden mukaan riittävästi sokeria ja vedä helvetisti verenpaine-, verensokeri- ja muita lääkkeitä. Syö lääkkeitä lääkkeiden aiheuttamiin sivuoireisiin, äläkä missään nimessä hairahdu ketogeeniseen ruokavalioon, koska siitä voit sairastua! Tuo voisi olla tinfoil-tuesdayn big pharma-hupailu, mutta surullista kyllä se on hyvin lähellä arkista totuutta.

Multippeliskleroottisesti suuntautuneena onnen kerjäläisenä pääsin osaksi institutionalisoitua medikalisaatiota. Etenevään multippeliskleroosiin ei tunneta oireita hidastavaa, tai parantavaa hoitoa, mutta minulla oli reseptillä parhaimmillaan kymmenkunta erilaista droppia ja nappia. Ja voi pojat, että rouskin uskollisesti erilaisia pillereitä ja palleroita, kunnes havahduin siihen, että jokainen syömäni lääke loi tarpeen uudelle lääkkeelle: lepovapinaa korjaavat lääkkeet edellyttivät vastapainoksi lihasrelaksantteja jne.

Oloni oli saamaton, tyhjämielinen, ahdistunut ja fyysisesti heikko. Älkää ymmärtäkö väärin: osa lääkkeistä on potilaille elintärkeitä ja välttämättömiä, mutta kaikki lääkkeet eivät ole kaikille välttämättömiä ja elintärkeitä. Siinä on merkittävä ero. Suunta on aivan väärä, jos meidät medikalisoidaan parhaassa iässä.

Syö, juo, liho, liiku, laihdu, mies, nainen!

Jokainen kolmekymppinen tarvitsee pian oman dosetin. Päivittäinen ääkecocktail on uskonnollinen rituaali, joka pitää kehon kasassa ja maailman radallaan. Mutta ei helvetti! Minun mielestäni ei ole tervettä tai normaalia, että jo kolme- ja nelikymppiset syövät päivittäin 5-10 reseptilääkettä statiineista masennuslääkkeisiin ja närästyslääkkeistä verenohennuslääkkeisiin. Jossain on nyt menty pahasti metsään. Ilmiö on globaali.

Suomessa on puoli miljoonaa diabeetikkoa ja saman verran verenpainelääkkeitä syöviä. Masennuslääkkeitä määrätään yhä nuoremmille ja yhä lievemmillä perusteilla. Joka toinen lapsi sairastaa ADHD:tä ja joka toinen ADD:tä. Terveitä lapsia mahtuu kourallinen tiuhun. Lähes kaikki suomalaiset kärsivät närästyksestä, ummetuksta, turvotuksesta, vitutuksesta ja muista ruoansulatus- ja suolistovaivoista.

Pahaa kolesterolia ei oikeastaan ole olemassa sen enempää kuin yksisarvisia, vampyyrejä tai ihmissusia. On olemassa vain kolesterolia ja erilaisia kolesterolia kuljettavia molekyylejä.

Jos muutat kolesterolimolekyylissä yhdenkin atomin paikan, se ei enää ole kolesterolia. LDL ja HDL ovat kuljetusmolekyylejä, jotka sisältävät samaa kolesterolia, mutta toinen on pahaa kolesterolia ja toinen hyvää kolesterolia.

Mitä se kolesteroli on?

Dave Feldman on käyttänyt vuosikymmenen vastatakseen tähän kysymykseen ja selvittääkseen, mitä kolesteroli oikeasti on. Tutustutaan Feldmanin havaintoihin.

Jos noudatat vähähiilihydraattista ja runsaasti rasvaa sisältävää ketogeenistä ruokavaliota, sinun on hyvä ymmärtää muutama asia kolesterolista ja siitä, kuinka kolesteroli liittyy valitsemaasi elämäntapaan.

Kolesterolista liikkuu paljon kummallisia ja kauhistuttavia juttuja. Osa niistä on totta. Hapettuneet lipoproteiinit ovat todellakin terveydelle haitallisia ja voivat ennustaa sydän- ja verisuonitauteja. Kolesterolia voi kumuloitua verisuonten seinämiin, mutta kysymys kuuluu: onko kolesterolin kumuloituminen verisuonten endoteeleihin syy vai seuraus. Tästä, kuten kaikista asioista, on vähintään kaksi keskenään kinastelevaa näkemystä.

Tässä jutussa käsitellään kolesterolia ensiksi hyvin yksinkertaisella ja yleisellä tavalla. Tämä ei ole täydellinen selvitys kolesterolista. Tätä on yksinkertaistettu tarkoituksella, jotta se olisi helpompi lukea ja ymmärtää. Kirjoituksen toisessa osassa siirrytään vaikeammin sulaviin rasva- ja kolesterolijuttuihin ja lopuksi luodaan katsaus todisteisiin, jotka kyseenalaistavat lipidihypoteesin.

Ennen kuin tutustutaan kolesteroliin, hiljennytään rasvaisten juttujen ja rasvasta saadun energian äärelle. Mitä ruoka ylipäätään on? Mitä rasva on? Mieti sitä hetki. Onko ruoka makaroonilaatikkoa, katkarapusalaattia vai sisäfilepihvi pippurikastikkeella? Ehkä maksalaatikkoa ja puolukkahilloa?

Ihan sama, mitä suuhusi lapioit. Ruoka on elimistölle ensisijaisesti energiaa ja rakennusaineita.

Kaikki elävät organismit muodostuvat ahneista soluista, jotka himoitsevat sokeria, rasvaa ja välttämättömiä ravinteita. Sydän koostuu soluista. Aivot koostuvat soluista. Jokainen solu sisältää kolesterolia ja rasvaa. Puolet aivojen kuivapainosta on rasvaa. Neljännes kehon kolesterolista on aivoissa. Äidin rintamaito sisältää runsaasti myrkyllistä tyydyttynyttä rasvaa ja kolesterolia. Yrittääkö luonto myrkyttää imeväiset?

Hyvä Jumala! Miksei äidinmaito voisi olla kuin kolesterolitonta, laktoositonta, ja rasvatonta monityydyttämätöntä sokeripitoista teollista mönjää?

Biljoonien solujen solupilvet muodostavat jalat, kädet, sormet, varpaat jne. Me ihmiset olemme eräänlaisia mutualistisesti toimivia soluparvia, jotka sekoilevat erilaisten mikrobien kanssa. Kaikki kehon solut ja kehon ulkopuoliset mikrobit janoavat energiaa ja rakennusaineita, jotta ne voivat jakautua.

Solut jakautuvat mitoosissa. Ex nihilo nihil fit – mitään ei synny tyhjästä. Solut tarvitsevat erilaisia aineita uusiutuakseen. Yksi solujen uusiutumisen tarvitsema aine on kolesteroli.

Ja joka Jumalan siunaama päivä noin 200 grammaa soluja uusiutuu sinussakin. Se edellyttää rakennuspalikoita (proteiineja, rasvoja ja suojaravinteita, kuten vitamiineja ja mineraaleja) sekä energiaa (hiilihydraatteja ja rasvaa). Solujen jakautumiseen tarvitaan myös kolesterolia.

Entä kuinka ravinnon sisältämä energia pääsee lautaselta elimistön kaikkiin soluihin ja sinne pikkuvarpaan päähän asti?

Valtaosa soluista ottaa energiaa vereen imeytyneistä ravinteista. Solujen yleisin energialähde on hiilihydraattien sisältämä glukoosi (sokeri). Hiilihydraatit pilkotaan ruoansulatuskanavassa yksittäisiksi sokerimolekyyleiksi, jotka imeytyvät ohutsuolesta verenkiertoon. Verenkierrossa glukoosi pääsee kaikkialle kehoon, sinne pikkuvarpaan päähän asti, jolloin nälkäiset solut voivat napata verenkierrosta joitain ravinteita itselleen.

Solujen ruokailu tapahtuu insuliinin avulla. Insuliini ja glukagoni orkestroivat energia-aineenvaihduntaa energiantuotannosta energian varastointiin. Ilman insuliinia solut eivät pysty tehokkaasti ottamaan verenkierrosta ravintoa, mutta jos insuliinia on liikaa, solut kyllästyvät, eivätkä enää reagoi insuliiniin halutulla tavalla.

Elimistö haluaa pitää sokeriaineenvaihdunnan tasapainossa. Nykyinen elämäntapa ei tue sokeri- ja insuliiniaineenvaihdunnan tasapainoa. Jatkuvasti korkea verensokeri ja insuliini vaurioittavat verisuonia ja elimiä altistaen insuliiniresistenssille, metaboliselle oireyhtymälle (mikä itse asiassa on vain toinen nimitys insuliiniresistenssille), diabetekselle, lihomiselle, Alzheimerin taudille ja sydän- ja verisuonitaudeille.

Glukoosin ohella rasva on myös tärkeä energialähde soluille. Esimerkiksi sydänlihaksen solut hapettavat pitkäketjuisia rasvahappoja betaoksidaatiossa.

Solut saavat rasvahappoja verenkierrosta, mutta hieman eri tavalla kuin glukoosia. Glukoosi voi antautua verenkierron vietäväksi, mutta rasvahapot eivät voi. Rasvahapot tarvitsevat kyydin!

Rasvahapot ja veri ovat kuin öljy ja vesi: ne eivät sekoitu keskenään. Rasvahapot ovat siis hydrofobisia

Rasvahappojen kuljetuksesta vastaa lipoproteiinit. Ensiksikin elimistö pakkaa kolme rasvahappoa yhdistelmämolekyyleiksi, joita kutsutaan triglyserideiksi. Triglyseridit ovat nisäkkäiden tärkein rasva. Ne muodostuvat kolmesta rasvahaposta ja glyseroliosasta (tri-glyseridi).

Seuraavaksi keho valmistaa rasvahapoille kuljetusvälineen. Tämä rasvahappoja kuljettava taksi on lipoproteiini. Perinteisissä tulkinnoissa  LDL-lipoproteiineja kutsutaan pahaksi kolesteroliksi. Lipoproteiineja on useita erilaisia. Kullakin on oma tarkoituksensa ja oma reittinsä.

Itse asiassa sellainen lipoproteiini, joka toimittaa kaikkia rasvahappoja, tunnetaan hyvin pienitiheyksisenä lipoproteiinina – tai VLDL:nä (Very Low Density Lipoprotein). Pakettien toimittamisen jälkeen se muuttuu matalatiheyksiseksi lipoproteiiniksi – mutta luultavasti tunnet sen jo lyhenteellä LDL (Low Density Lipoprotein) tai vain pahana kolesterolina.

Kolesteroli on steroideihin kuuluva tyydyttymätön, rengasrakenteinen, veteen liukenematon kiteinen alkoholi, joka ei triglyseridiserkkujensa tapaan sekoitu vereen. Kolesteroli hylkii vettä.

Lääketieteellisessä maailmassa triglyseridi- ja kolesterolimolekyylejä kutsutaan yleisesti lipideiksi. Lipidit hylkivät vettä, joten niitä sanotaan hydrofobisiksi (hydro = vesi, fobinen = hylkivä).

Elimistöllä voi olla syitä kolesterolin saatavuudelle myös verenkierrossa, mutta palataan siihen tuonnempana. On vielä muutama muu vesikammoinen paketti, jotka keho haluaa toimittaa soluihin kyydillä: nimittäin rasvaliukoiset A-, E-, D- ja K-vitamiinit.

Pitäisikö kehon valmistaa erillinen lipoproteiinitaksi kullekin näistä molekyyleistä?

Elimistö pakkaa kaikki munat tehokkaasti samaan koriin: lipoproteiiniin. Ihmiskeho on hämmästyttävän älykkäästi kehittynyt ja joustava. Elämä on kehittänyt eräänlaisen FedEx-kuljetuspalvelun kaikille solujen tarvitsemille vesikammoisille elementeille. Se ei ole ihmisen suuri saavutus, sillä kolesteroli on välttämätöntä kaikelle elämälle.

Suurin osa kolesterolista, jota ei käytetä solujen uusiutumiseen, kierrätetään muihin käyttötarkoituksiin, kuten steroidihormonien tai sappinesteen tuotantoon.

Olet ehkä kuullut sanottavan, että triglyseridit lisääntyvät vähähiilihydraattisella ruokavaliolla. Se ei täsmälleen ottaen ole totta.

Itse asiassa rasvassa rietastelevien LCHF-ketohörhöjen verikokeissa triglyseridipitoisuudet ovat alhaisempia, kuin teveellistä 40-60 prosenttista sokeridieettiä noudattavilla ravitsemusneuvottelukunnan ohjeiden mukaista ruokavaliota suosivilla verrokki-ihmisillä.

Hiljattain ystäväni mittautti veriarvot. Vuoden ketogeenisen ruokavalion jälkeen triglyt olivat optimaaliset, trigly-HDL-suhde optimaalinen, HDL erinomainen ja LDL:n määrässä ei ollut tapahtunut muutosta suhteessa esiketoilevaan aikaan. Sen sijaan hän oli pudottanut painoa 19 kiloa, päässyt verenpainelääkkeistä ja laskenut verensokerin esidiabeettiselta tasolta optimaaliseksi. Lääkäri oli aiheellisen huolestunut,..

Analogia: Verenkierto on kuin liikenneväylä. Tehtaat, eli solut, tarvitsevat ravinteita ja energiaa. Välillä liikenne ruuhkautuu. Erityisesti niin tapahtuu ruokailun jälkeen, jolloin veressä on runsaasti erilaisia ravinteita matkalla soluihin. Verikoe kertoo miten aktiivista työmatkaliikenne on. Se kertoo kuinka paljon glukoosia tai rasvaa on matkalla soluihin. Se ei kuitenkaan suoraan kerro, kuinka paljon ja kuinka tehokkaasti solut käyttävät ko. ravintoaineita.

Tyypin 2 diabeteksen yleinen oire on, että veressä on erittäin paljon glukoosia myös silloin kuin työmatkaliikenne ei ole aktiivista. Tämä kertoo siitä, että glukoosin pääsy soluihin on heikentynyt. Aikuistyypin diabeetikot ovat insuliiniresistenttejä. Insuliiniresistentit solut ovat ikään kuin lakossa. Ne eivät reagoi insuliiniin toivotulla tavalla. Insuliiniresistentit solut päästävät vain vähän ravinteita soluun. Seurauksena on, että solulaitteet ja solut surkastuvat ja kuolevat energianpuutteeseen.

Samalla verenkierron työmatkaliikenne uhkaa kirjaimellisesti puuroutua, sillä glukoosi aiheuttaa veressä glykaatiota, joka tekee verestä siirappia. Se kohottaa verenpainetta, ja on muutenkin rinnastettavissa kymmenen auton ketjukolariin Länsi- tai Itäväylällä.

Diabetesta sairastavat voivat syödä saman määrän ruokaa kuin terveet, mutta diabeetikon verensokeri nousee korkeammaksi ja laskee hitaammin insuliinin heikentyneen vaikutuksen vuoksi.

Insuliiniresistenssit solut eivät saa energiaa yhtä tehokkaasti kuin terveet solut. Se voi lisätä nälkää säätelevien hormonien, kuten greliinin eritystä, jolloin olo on nälkäinen pian syömisen jälkeen.

Veren glukoosista on päästävä eroon, koska muuten se tukkii suonet glykatoitumalla muiden ravinteiden kanssa.

Osa glukoosista säilötään rasvasoluihin, joiden insuliinisensitiivisyys säilyy lihassoluja kauemmin. Osan elimistö yrittää pissata pois. Siksi diabetesta sairastavien virtsaneritys lisääntyy.

Hyvin yleinen uniapnea johtuu erään hypoteesin mukaan myös korkeasta verensokerista, joka kuluttaa B1-vitamiinia; tiamiini on välttämätön vitamiini aivojen hengityskeskuksen autonomisen toiminnan säätelyssä. Tiamiinin puute aiheuttaa beriberiä ja SIDS-oireyhtymää (kätkytkuolema). Yksinkertaisin ja halvin tapa helpottaa uniapneaa on laskea verensokeria ja varmistaa B1-vitamiinin riittävä saanti.

Jos olet vähentänyt hiilihydraatteja ja saat energiasi pääasiassa rasvasta, solusi ottavat rasvaa tehokkaasti verenkierrosta. Vaikka ruokavalio sisältäisi enemmän rasvaa ja kolesterolia, niiden määrä verenkierrossa laskee, koska solut ottavat verenkierrosta glukoosin puutteessa rasvaa ja kolesterolia tehokkaammin.

Toinen yleinen oletus ketogeenisestä ruokavaliosta on, että suurin osa energiasta saadaan ketoneista, koska ketogeeninen ruokavalio johtaa ketoosiin. Maksa valmistaa ketogeenisellä ruokavaliolla energiasubstraateiksi kelpaavia ketoaineita vapaista rasvahapoista, mutta vaikka ketoaineiden tuotanto ja käyttö lisääntyy, ne ovat toissijainen energianlähde. Ensisijainen energianlähde ovat vapaat rasvahapot,joita hapetetaan energiaksi betaoksidaatiossa. Toisaalta aivojen soluille ketoaineet, kuten beta-hydroksibutyraatti, ovat optimaalista ravintoa.

Entä kuinka vapaat rasvahapot pääsevät soluihin, jossa niitä hapetetaan energiaksi? Vapaat rasvahapot kuljetetaan soluihin LDL-kuljetusmolekyylien kuljettamina. Siis se paha kolesteroli vie ruokaa soluille. Aika paha, vai mitä luulet?

Hiilihydraatteja rajoittavalla ruokavaliolla elimistön on korvattava glukoosin puute ja liikuteltava enemmän triglyseridejä solujen polttoaineeksi, koska suurin osa energiasta otetaan rasvasta. Ruokavalion vaikutuksesta veren triglyseriditasot laskevat, koska solut ottavat rasvaa vastaan ja hapettavat siitä energiaa.

Veren rasva- ja kolesteroliarvot korjaantuvat jo kolmessa kuukaudessa. Samalla verenpaine ja paino laskevat. Lue tästä!

  1. Solut tarvitsevat energiaa
  2. Rasvaisella ruokavaliolla solujen ensisijainen energialähde on triglyseridit
  3. Triglyseridit kuljetetaan soluihin hyvin pienitiheyksisissä lipoproteiineissa (VLDL), jotka lopulta muuttuvat pienitiheyksisiksi lipoproteiineiksi (LDL)
  4. Kaikki hyvin pienitiheyksiset lipoproteiinit (VLDL) sisältävät sekä triglyseridejä että kolesterolia (mutta enimmäkseen triglyseridejä)

Meidät on ehdollistettu uskomaan, että kolesteroli on tosi paha asia. Niin yksinkertaista se ei suinkaan ole. Kolesteroli voi tietyissä tilanteissa kasvattaa sairastumisen riskiä, mutta laajasti ottaen elimistömme ja itse asiassa elämä itsessään on täysin riippuvainen kolesterolista.

Lipoproteiini on hieman kuin postin pakettiauto. Se kuljettaa triglyserdien lisäksi kolesterolia ja rasvaliukoisia vitamiineja. Kolesterolin osuus lipoproteiinin lastista on hyvin niukka.

Kolesteroli kierrätetään enimmäkseen takaisin maksassa. Kolesterolin olemassaolo itsessään ei ole riski. Riski syntyy lipoproteiinien oksidoituessa ja tulehdustilanteissa.

Tämä on kolesterolista käytävän tulehduskeskustelun ydin. Vahingoittaako kolesteroli verisuonia? Vai onko kolesteroli laastari, joka paikkaa verisuoniin syntyneitä vaurioita? Perinteinen muna-kana-kysymys siis!

Monet arvovaltaiset tutkijat, lääkärit ja laitokset ovat kallistuneet jälkimmäisen hypoteesin kannattajiksi. Kolesterolikeskustelua tärkeämpää olisi varoittaa korkean verensokerin, hyperinsulinemian, insuliiniresistenssin ja diabeteksen aiheuttamista sydän- ja verisuonitautiriskeistä. Ne nimittäin ovat hyvin todellisia riskejä yli puolelle miljoonalle suomalaiselle diabeetikolle.

2. osa: Mitä se kolesteroli siis on?

Tämä on astetta laajempi ja teknisempi selitys kolesterolista. Kolesteroli (tulee antiikin Kreikan sanoista chole– (sappi) ja stereos (kiinteä), jota seuraa alkoholin kemiallinen loppuliite -ol) on orgaaninen molekyyli.

Se on steroli (tai modifioitu steroidi), siis eräänlainen lipidi. Kolesterolia biosyntetisoituu kaikissa eläinsoluissa, ja se on olennainen eläinsolukalvojen rakenteellinen komponentti. Kolesteroli toimii myös esiasteena steroidihormonien, sappihapon ja D-vitamiinin biosynteesissä.

Kolesteroli on tärkein kaikkien eläinten syntetisoima steroli. Selkärankaisilla maksan solut tuottavat tyypillisesti suurimman osan kolesterolista. Sitä ei ole prokaryooteilla (bakteereilla ja arkeilla), vaikka on olemassa joitain poikkeuksia, kuten Mycoplasma, jotka edellyttää kasvua varten kolesterolia.

François Poulletier de la Salle tunnisti kolesterolin kiinteässä muodossa sappikivissä ensimmäisen kerran vuonna 1769. Vasta vuonna 1815 kemisti Michel Eugène Chevreul nimitti yhdisteen ”kolesteriiniksi”.

Kolesteroli on välttämätöntä elämälle, ja jokainen solu kykenee syntetisoimaan sen monimutkaisen 37-vaiheisen prosessin avulla. Tämä alkaa mevalonaatti- tai HMG-CoA-reduktaasireitillä, joka on statiinilääkkeiden kohde, joka käsittää ensimmäiset 18 vaihetta. Tätä seuraa 19 lisävaihetta saadun lanosterolin muuttamiseksi kolesteroliksi.

Mies, joka painaa 68 kg, syntetisoi normaalisti noin 1 gramman (1000 mg) kolesterolia päivässä, ja hänen kehossaan on noin 35 g kolesterolia (lähinnä solukalvoissa). Tyypillinen päivittäinen kolesterolin saanti ravinnosta Yhdysvalloissa on 307 mg.

Suurin osa nautitusta kolesterolista on esteröitynyttä, minkä vuoksi se imeytyy suolesta elimistöön hyvin huonosti. Elimistö kompensoi myös nautittavan kolesterolin meytymistä vähentämällä omaa kolesterolisynteesiään. Näistä syistä ravinnon sisältämällä kolesterolilla on seitsemän – kymmenen tuntia nauttimisen jälkeen vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta veren kolesterolipitoisuuksiin.

Mutta kolesterolin saanti ravinnosta nostaa kolesterolipitoisuutta seitsemän ensimmäisen tunnin aikana ruokailun jälkeen. Tämä johtuu siitä, että lipoproteiinit (jotka kuljettavat kaikkia elimistöön imeytyneitä lipidejä solujen ulkopuolella) jakautuvat kehon ympäri solunulkoiseen veteen, Tämän vuoksi pitoisuudet kasvavat.

Kasvit eivät tuota kolesterolia, mutta ne tuottavat fytosteroleja, jotka ovat kemiallisesti samanlaisia aineita. Samankaltaisuutensa vuoksi ne voivat kilpailla kolesterolin kanssa suoliston takaisinimeytymisestä ja siten vähentää kolesterolin reabsorptiota.

Kun suoliston vuoraussolut imevät fytosteroleja kolesterolin sijasta, ne erittävät tavallisesti fytosterolimolekyylit takaisin ruoansulatuskanavaan, mikä on tärkeä suojamekanismi. Luonnossa esiintyvien kasvisterolien ja stanolien sisältämien fytosterolien saanti vaihtelee välillä ~ 200–300 mg päivässä syömistottumuksista riippuen. Kasvisruokavalioissa fytosterolien saanti voi kasvaa 700 mg:n vuorokausisaantiin.

Kolesteroli muodostaa noin 30% kaikista eläinsolujen kalvoista eli membraaneista. Sitä tarvitaan solukalvojen rakentamiseksi ja ylläpitämiseksi. Kolesteroli moduloi kalvojen juoksevuutta fysiologisten lämpötilojen alueella. Kunkin kolesterolimolekyylin hydroksyyliryhmä on vuorovaikutuksessa kalvoa ympäröivien vesimolekyylien kanssa, samoin kuin kalvon fosfolipidien ja sfingolipidien napapäät, kun taas iso steroidi- ja hiilivetyketju on upotettu kalvoon, polaarisen rasvahappoketjun rinnalla.

Muut lipidit

Kolesteroli lisää kalvopakkauksia vuorovaikutuksessa fosfolipidirasvahappoketjujen kanssa, mikä muuttaa kalvon juoksevuutta ja ylläpitää kalvon eheyttä siten, että solujen ei tarvitse rakentaa erillisiä soluseiniä (kuten kasvien ja useimpien bakteerien). Kalvo pysyy vakaana ja kestävänä olematta jäykkä, jolloin solut voivat muuttaa muotoa ja soluelimet liikkua.

Kolesterolin tetrasyklisen renkaan rakenne edistää solukalvon juoksevuutta, koska molekyyli on trans-konformaatiossa, joka tekee kolesterolin sivuketjun paitsi jäykäksi, myös tasomaiseksi. Tässä rakenteellisessa roolissa kolesteroli vähentää neutraalien liuenneiden aineiden, sekä vety- ja tatriumionien plasmakalvon läpäisevyyttä.

Kolesteroli vaikuttaa solunsisäisessä kuljetuksessa, solujen signaloinnissa ja hermoissa kulkevien signaalien johtamisessa. Kolesteroli on välttämätön invasiivisten caveolae- ja klatrriinipäällysteisten kuoppien rakenteelle ja toiminnalle, mukaan lukien caveolasta riippuvainen ja klathriinista riippuvainen endosytoosi.

Kolesterolin roolia tämän tyyppisessä endosytoosissa voidaan tutkia käyttämällä metyylibeta-syklodekstriiniä (MβCD) kolesterolin poistamiseksi plasmamembraanista. Kolesteroli säätelee substraatin esittelyn biologista prosessia ja entsyymejä, jotka käyttävät substraatin esittelyä aktivoitumismekanismina. (PLD2) on hyvin määritelty esimerkki entsyymistä, joka aktivoituu substraatin esittämisen avulla. Entsyymi palmitoyloidaan*, jolloin entsyymi kulkeutuu kolesterolista riippuvaisiin lipididomeeneihin, joita kutsutaan joskus ”lipidilautoiksi”.

*Palmitoylaatio tapahtuu, kun rasvahappoihin sitoutuu kovalenttisesti kalvoproteiini, kuten palmitiinihappo, johon on sitoutunut kysteiini ( S -palmitoylation) ja harvemmin seriini tai treoniini.

Palmitoylaation tarkka toiminta riippuu tarkasteltavasta proteiinista. Palmitoylaatio lisää proteiinien hydrofobisuutta ja myötävaikuttaa niiden kalvoyhdistelmään. Palmitoylaatiolla näyttää myös olevan merkittävä rooli proteiinien solunsisäisessä liikenteessä membraaniosastojen välillä sekä proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen moduloinnissa .

Toisin kuin prenylaatio ja myristoylaatio, palmitoylaatio on yleensä palautuva,k koska palmitiinihapon ja proteiinin välinen sidos on usein tioesterisidos. Käänteisen reaktion nisäkkään soluissa katalysoivat asyyli-proteiini tioesteraasit (APT) solujen sytosolissa ja palmitoyyli-proteiinin tioesteraasit lysosomeissa.

Koska palmitoylaatio on dynaaminen, translaation jälkeinen prosessi, solun uskotaan käyttävän sitä muuttavan proteiinin solunsisäistä sijaintia, proteiini-proteiini-vuorovaikutusta tai sitoutumiskapasiteettia.

Esimerkki palmitoylaation läpikäyvästä proteiinista on hemagglutiniini , membraaniglykoproteiini, jota influenssa-virus käyttää isäntäsolureseptoreihin kiinnittymiseen. Lukuisten entsyymien palmitoylaatiojaksot on tunnistettu viime vuosina, mukaan lukien: H-Ras , Gsα , β2-adrenerginen reseptori ja endoteelin typpioksidisyntaasi (eNOS).

Signaalitransduktiossa G-proteiinin kautta a-alayksikön palmitoylaatio, y-alayksikön prenylaatio ja myristoylaatio osallistuvat G-proteiinin sitomiseen plasmakalvon sisäpintaan niin, että G-proteiini voi olla vuorovaikutuksessa reseptorinsa kanssa.

S-palmitoylaation tekevät yleensä proteiinit, joilla on DHHC-domeeni . Ei-entsymaattisissa reaktioissa on poikkeuksia. Asyyliproteiinitioesteraasi (APT) katalysoi käänteisen reaktion. Myös muut asyyliryhmät, kuten stearaatti tai oleaatti, hyväksytään usein kasvien ja virusten proteiineissa, mikä tekee S-asyloinnista käyttökelpoisemman nimen.

Noin 40% synaptisista proteiineista löydettiin palmitoylomeista. Palmitoylaatio välittää proteiinin affiniteetin lipidilauttoihin ja helpottaa proteiinien klusteroitumista. Klusterointi voi lisätä kahden molekyylin läheisyyttä. Vaihtoehtoisesti klusterointi voi sitoa proteiinin pois substraatista.

Esimerkiksi fosfolipaasi D:n (PLD) palmitoylaatio erottaa entsyymin pois substraatistaan fosfatidyylikoliinista. Kun kolesterolitasot laskevat tai PIP2-tasot lisäävät palmitaatin välittämää lokalisoitumista , entsyymi siirtyy PIP2:een, jossa se kohtaa substraatinsa ja on aktiivinen substraatin esittämisen kautta .

Tärkein proteiinin klustereiden välittäjä synapsissa on postsynaptisen tiheyden ( 95 kD) proteiini PSD-95 . Kun tämä proteiini palmitoyloidaan, se rajoittuu kalvoon. Tämän kalvoon kohdistuvan rajoituksen avulla se voi sitoutua postsynaptiseen kalvoon ja klusteroida sen . Presynaptisessa hermosolussa SNAP-25:n palmitoylaatio ohjaa sen jakautumaan solukalvoon ja antaa SNARE- kompleksin hajota vesikkelifuusion aikana. Tämä tarjoaa palmitoylaatiolle roolin välittäjäaineiden vapautumisen säätelyssä . Delta-kateniinin palmitoylaatio näyttää koordinoivan aktiivisuudesta riippuvia muutoksia muistinmuodostukseen osallistuvissa synaptisissa adheesiomolekyyleissä, synapsiorakenteessa ja reseptoripaikannuksissa. Gefyriinin palmitoylaation on raportoitu vaikuttavan GABAergisiin synapseihin.

Palmitoylaatio – https://fi.qaz.wiki/wiki/Palmitoylation


Fosfolipaasi D:n substraatti on fosfatidyylikoliini (PC), joka on tyydyttymätön ja jota on vähän
lipidilautoissa. PC lokalisoituu solun häiriintyneelle alueelle yhdessä monityydyttymättömän lipidifosfatidyyli- inositoli 4,5-bisfosfaatin (PIP2) kanssa. PLD2:lla on PIP2:ta sitova domeeni.

Kun PIP2-pitoisuus membraanissa kasvaa, PLD2 poistuu kolesterolista riippuvaisista domeeneista ja sitoutuu PIP2:een, missä se sitten saa pääsyn substraatti-PC:hen ja aloittaa katalyytin substraatin esityksen perusteella.

Solujen signallointi

Kolesteroli on osallisena myös solujen signalointiprosesseissa, mikä auttaa lipidilautojen muodostumista plasmamembraanissa. Prosessi tuo korkean toisioviestimolekyylikonsentraation reseptoriproteiinit esiin. Kolesteroli ja fosfolipidit (sähköeristimet), voivat monella tavalla helpottaa sähköimpulssien siirtonopeutta hermokudosta pitkin.

Monissa hermokuiduissa runsaasti kolesterolia sisältävä myeliinivaippa (joka on peräisin tiivistetyistä Schwannin solukalvokerroksista) tarjoaa eristeen sähköisten impulssien tehokkaammalle johtamiselle. Myeliinivaipan vaurioituminen esimerkiksi multippeliskleroosissa hidastaa tai katkaisee hermostossa kulkevia sähköisiä impulsseja, jolloin aivojen lähettämät toimintakäskyt eivät aina saavuta lihaksia.

Demyelinaation (Schwann-solujen surkastuminen) uskotaan olevan osa multippeliskleroosin patogeneesiä. Multippelisklerootikkona minulla on siis oma lehmä ojassa. Minä tunnen kolesterolin hieman eri merkityksessä, kuin monet muut. Minä näen kolesterolin hermovälittäjiä suojaavien myeliinivaippojen välttämättömänä rakennusaineena.

Kolesteroli sitoutuu ja vaikuttaa useiden ionikanavien, kuten nikotiiniasetyylikoliinireseptorin, GABA A-reseptorin ja sisäänpäin suuntautuvan kaliumkanavan välityksellä. Kolesteroli aktivoi myös estrogeeniin liittyvän alfa-reseptorin (ERRα) ja se voi olla reseptorin endogeeninen ligandi.

Reseptorin rakenteeltaan aktiivinen luonne voidaan selittää sillä, että kolesterolia on kaikkialla kehossa. ERRα-signaloinnin estäminen kolesterolin tuotannon vähentämisellä on tunnistettu keskeiseksi välittäjäksi statiinien ja bisfosfonaattien vaikutuksissa luuhun, lihakseen ja makrofageihin. Näiden havaintojen perusteella on ehdotettu, että ERRα tulisi luokitella kolesterolin reseptoriksi.

Kolesteroli on mm. steroidihormonien lähtöaine

Kolesteroli on useiden solunsisäisten biokemiallisten reittien edeltäjämolekyyli. Se on lähtöaine D-vitamiinin synteesissä, kalsiumin aineenvaihdunnassa ja kaikkien steroidihormoneien synteesissä, mukaan lukien lisämunuaishormonit kortisoli ja aldosteroni, sekä sukupuolihormonit progesteroni, estrogeenit, testosteroni ja niiden johdannaiset. Elimistö ei syntetisoi kolesterolia turhaan. Sitä tarvitaan lukemattomiin aineenvaihduntatapahtumiin, solukalvoihin, solusignalointiin ja hermoratoja suojaavien myeliinivaippojen rakenteisiin.

Kolesteroli kierrätetään elimistössä. Maksa erittää kolesterolia sappinesteisiin, jotka sitten varastoidaan sappirakoon, joka edelleen erittää kolesterolin esteröimättömässä muodossa (sapen kautta) ruoansulatuskanavaan. Tyypillisesti noin 50% erittyvästä kolesterolista imeytyy ohutsuolessa takaisin verenkiertoon.

Kaikki eläinsolut tuottavat kolesterolia sekä kalvorakenteeseen että muuhun käyttöön, suhteelliset tuotantonopeudet vaihtelevat solutyypin ja elimen toiminnan mukaan. Noin 80% päivittäisestä kolesterolituotannosta tapahtuu maksassa ja suolistossa; muita korkeampia synteesinopeuspaikkoja ovat aivot, lisämunuaiset ja lisääntymiselimet. Kolesterolin biosynteesiä säätelevät suoraan olemassa olevat kolesterolitasot, vaikka mukana olevat homeostaattiset mekanismit ymmärretään vain osittain. Suurempi ravinnon kolesterolipitoisuus johtaa endogeenisen tuotannon nettovähennykseen, kun taas pienemmällä kolesterolin saannilla on päinvastainen vaikutus.

Tärkein säätelymekanismi on solunsisäisen kolesterolin havaitseminen endoplasman verkkokalvossa SREBP-proteiinin (sterolia säätelevää elementtiä sitova proteiini 1 ja 2) avulla.

Kolesterolin läsnä ollessa SREBP sitoutuu kahteen muuhun proteiiniin: SCAP:iin (SREBP:n pilkkoutumista aktivoivaan proteiiniin) ja INSIG-1:een. Kun kolesterolitaso laskee, INSIG-1 irtoaa SREBP-SCAP-kompleksista, mikä antaa kompleksin siirtyä Golgin laitteisiin. Tässä SREBP katkaistaan S1P: llä ja S2P: llä (site-1-proteaasi ja site-2-proteaasi), kahdella entsyymillä, jotka aktivoituvat SCAP:lla, kun kolesterolitasot ovat alhaiset. Pilkottu SREBP siirtyy sitten solun tumaan ja toimii transkriptiotekijänä sitoutuakseen sterolin säätelyelementtiin (SRE), joka stimuloi monien geenien transkriptiota. Näitä ovat pienitiheyksinen lipoproteiinireseptori (LDL) ja HMG-CoA-reduktaasi. LDL-reseptori imee verenkierrossa kiertävää LDL:ää, kun taas HMG-CoA-reduktaasi johtaa kolesterolin endogeenisen tuotannon lisääntymiseen.

Suuren osan tästä signalointireitistä selvittivät tohtori Michael S. Brown ja tohtori Joseph L. Goldstein 1970-luvulla. Vuonna 1985 he saivat Nobel-palkinnon fysiologisesta ja lääketieteestä työstään. Heidän myöhempi työ osoittaa, kuinka SREBP-reitti säätelee monia lipidien metaboliaa ja muodostumista sekä energiasubstraattien allokointia kontrolloivien geenien ilmentymistä.

Kolesterolisynteesi voidaan myös kytkeä pois päältä, kun kolesterolitaso on korkea. HMG-CoA-reduktaasi sisältää sekä sytosolidomeenin (vastuussa sen katalyyttisestä toiminnasta) että kalvodomeenin. Kalvodomeeni tunnistaa signaalit sen hajoamisesta. Kolesterolin (ja muiden sterolien) lisääntyvät pitoisuudet aiheuttavat muutoksen tämän domeenin oligomerisaatiotilassa, mikä tekee siitä alttiimman proteosomin tuhoamiselle. Tämän entsyymin aktiivisuutta voidaan vähentää myös fosforyloimalla AMP-aktivoidulla proteiinikinaasilla. Koska tämä kinaasi aktivoituu AMP:llä, joka syntyy, kun ATP hydrolysoidaan, seuraa, että kolesterolisynteesi pysähtyy, kun ATP-tasot ovat alhaiset.

Eristettynä molekyylinä kolesteroli liukenee huonosti veteen (se on heikosti hydrofiilinen). Tämän vuoksi kolesterolia liukenee vereen erittäin pieninä pitoisuuksina.

Lipoproteiinit

Tehokkaasta kolesterolin kuljetuksesta vastaavat lipoproteiinit, joihin kolesteroli pakataan. Lipoproteiinit ovat monimutkaisia diskoidisia molekyylejä, joissa on ulkopuolisia amfifiilisiä proteiineja ja lipidejä, joiden ulospäin suuntautuvat pinnat ovat vesiliukoisia ja sisäänpäin osoittavat pinnat rasvaliukoisia.

Rakenteensa ansiosta lipoproteiini voi kulkea veren läpi emulgoinnin avulla. Sitoutumaton kolesteroli, joka on amfipaattinen, kulkeutuu lipoproteiinimolekyylin yksikerroksisella pinnalla fosfolipidien ja proteiinien mukana. Rasvahappoon sitoutuneet kolesteroliesterit kulkeutuvat toisaalta lipoproteiinin rasva-hydrofiilisen ytimen sisällä yhdessä triglyseridin kanssa.

Veressä on useita lipoproteiinityyppejä. Suuren tiheyden järjestyksessä ne ovat kylomikronit, hyvin matalatiheyksinen lipoproteiini (VLDL), keskitiheyksinen lipoproteiini (IDL), matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL) ja suuritiheyksinen lipoproteiini (HDL).

Eri lipoproteiinien kuljettma kolesteroli on kemiallisesti on identtistä, vaikka jotkut kolesterolimolekyylit kulkeutuvatkin kolesterolin natiivina ”vapaana” alkoholimuotona (kolesteroli-OH-ryhmä), kun taas toisissa molekyyleissä kolesteroli on rasva-asyyliestereinä, jotka tunnetaan myös kolesteroliesterinä.

Lipoproteiinimolekyylit organisoidaan monimutkaisilla apolipoproteiineilla, tyypillisesti 80-100 erilaista proteiinia partikkelia kohden, jotka voidaan tunnistaa ja sitoa solukalvojen spesifisillä reseptoreilla, ohjaamalla niiden lipidien hyötykuorma spesifisiin soluihin ja kudoksiin, jotka ovat herkistyneitä näille rasvansiirtomolekyyleille.

Nämä pintareseptorit toimivat ainutlaatuisina molekyylirekistereinä, jotka auttavat rasvan jakautumisen koko kehoon. Kylomikronit, eli vähiten tiheät kolesterolia kuljettavat molekyylit, sisältävät kuorissaan apolipoproteiini B-48:n, apolipoproteiini C:n ja apolipoproteiini E:n (tärkein kolesterolin kuljettaja aivoissa). Kylomikronit kuljettavat rasvoja suolesta lihaksiin ja muihin kudoksiin, jotka tarvitsevat rasvahappoja energiaksi tai rasvan tuottamiseksi.

Maksa tuottaa VLDL-molekyylejä triglyserideistä ja kolesterolista, jota ei käytetty sappihappojen synteesissä. Nämä molekyylit sisältävät kuorissaan apolipoproteiini B100:n ja apolipoproteiini E:n, ja valtimon seinämän lipoproteiinilipaasi voi hajottaa ne IDL:ksi. Tämä valtimon seinämän pilkkominen sallii triglyseridin imeytymisen ja lisää kiertävän kolesterolin pitoisuutta. IDL-molekyylejä kulutetaan sitten kahdessa prosessissa: puolet metaboloituu HTGL:n kautta ja LDL-reseptori vie ne maksan solupinnoille, kun taas toinen puoli menettää edelleen triglyseridejä verenkierrossa, kunnes niistä tulee kolesterolipitoisia LDL-molekyylejä.

LDL-molekyylit ovat tärkeimmät veren kolesterolinkuljettajat. Jokainen niistä sisältää noin 1500 kolesteroliesterimolekyyliä. LDL-molekyylikuoret sisältävät vain yhden molekyylin apolipoproteiini B100:n, jonka perifeeristen kudosten LDL-reseptorit tunnistavat. Apolipoproteiini B100:n sitoutuessa monet LDL-reseptorit keskittyvät klatriinilla päällystettyihin kuoppiin. Sekä LDL että sen reseptori muodostavat rakkuloita solussa endosytoosin kautta. Nämä rakkulat sulautuvat sitten lysosomiin, jossa lysosomaalihappo-lipaasientsyymi hydrolysoi kolesteroliesterit.

Kolesterolia voidaan sitten käyttää membraanin biosynteesiin tai esteröidä ja varastoida soluun, jotta se ei häiritse solukalvoja. LDL-reseptorit kuluvat kolesterolin imeytymisen aikana, ja sen synteesiä säätelee SREBP, sama proteiini, joka kontrolloi kolesterolin synteesiä de novo, sen mukaan, onko se solussa. Solun, jossa on runsaasti kolesterolia, LDL-reseptorisynteesi estetään, jotta estetään uuden kolesterolin lisääntyminen LDL-molekyyleissä. Päinvastoin, LDL-reseptorisynteesi etenee, kun solussa on kolesterolipuutetta.

Paha kolesteroli

Kun tämä prosessi muuttuu sääntelemättömäksi, veressä alkaa näkyä LDL-molekyylejä, joissa ei ole reseptoreita. Nämä LDL-molekyylit hapetetaan ja ne imeytyvät makrofageihin, jotka tukkeutuvat ja muodostavat vaahtosoluja. Nämä vaahtosolut jäävät usein kiinni verisuonten seinämiin ja edistävät ateroskleroottisten plakkien muodostumista. Tämä on se paha kolesteroli.

Kolesterolihomeostaasin häiriöt vaikuttavat varhaisen ateroskleroosin (kaulavaltimon intima-väliaineen paksuus) kehittymiseen. Näiden plakkien yhteys sydänkohtauksiin, aivohalvauksiin ja muihin vakaviin lääketieteellisiin ongelmiin on syy, minkä vuoksi kolesterolia kauhistellaan.

HDL-molekyylien uskotaan kuljettavan kolesterolia takaisin maksaan joko erittymiseen tai muihin hormoneja syntetisoiviin kudoksiin prosessissa, joka tunnetaan käänteisenä kolesterolikuljetuksena (RCT). Suuri määrä HDL-molekyylejä korreloi parempaan terveyteen

Kolesteroli on altis hapettumiselle ja muodostaa helposti hapetettuja johdannaisia, joita kutsutaan oksysteroleiksi. Kolme erilaista mekanismia voi muodostaa tällaisia: autoksidaatio, sekundaarinen hapettuminen lipidiperoksidaatioksi ja kolesterolia metaboloiva entsyymihapetus.

Suuri kiinnostus oksysteroleihin syntyi, kun niiden osoitettiin vaikuttavan estävästi kolesterolin biosynteesiin. Tämä havainto tunnettiin nimellä ”oksysterolihypoteesi”. Oksysterolien lisärooleja ihmisen fysiologiassa ovat niiden osallistuminen sappihappojen biosynteesiin, toiminta kolesterolin kuljetuksessa ja geenitranskription säätely.

Kolesteroli hapetetaan maksassa erilaisiksi sappihapoiksi. Nämä puolestaan ovat konjugoituja glysiinin, tauriinin, glukuronihapon tai sulfaatin kanssa. Konjugoitujen ja konjugoimattomien sappihappojen seos yhdessä kolesterolin kanssa erittyy maksasta sappeen. Noin 95% sappihapoista imeytyy takaisin suolistosta ja loput häviävät ulosteiden mukana. Sappihappojen erittyminen ja imeytyminen muodostavat enterohepaattisen verenkierron perustan, mikä on välttämätöntä ravintorasvojen sulatukselle ja imeytymiselle. Tietyissä olosuhteissa kolesteroli voi kiteytyä sappirakossa ja vaikuttaa sappikivien muodostumiseen (myös lesitiinistä ja bilirubiinista muodostuvia sappikiviä esiintyy, mutta harvemmin).

Joka päivä paksusuoleen pääsee jopa 1 g kolesterolia. Tämä kolesteroli on peräisin ruokavaliosta, sapesta ja suolen poistetuista suolistosoluista, ja paksusuolibakteerit voivat metaboloida sen. Kolesteroli muuttuu pääasiassa koprostanoliksi, imeytymättömäksi steroliksi, joka erittyy ulosteisiin.

Vaikka kolesteroli on steroidi, joka yleensä liittyy nisäkkäisiin, ihmisen patogeeni Mycobacterium tuberculosis pystyy hajottamaan tämän molekyylin täysin ja sisältää suuren määrän geenejä, joita sen läsnäolo säätelee.

Monet näistä kolesterolilla säädellyistä geeneistä ovat rasvahappojen β-hapetusgeenien homologeja, mutta ne ovat kehittyneet sitomaan suuria steroidisubstraatteja, kuten kolesterolia. Eläinrasvat ovat monimutkaisia triglyseridiseoksia, joissa on vähäisempiä määriä sekä fosfolipidejä että kolesterolimolekyylejä, joista kaikki eläin- (ja ihmisen) solukalvot rakennetaan.

Koska kaikki eläinsolut tuottavat kolesterolia, kaikki eläinperäiset elintarvikkeet sisältävät kolesterolia vaihtelevissa määrissä. Suurimpia ruokavalion kolesterolilähteitä ovat punainen liha, munankeltuainen ja kokonaiset munat, maksa, munuaiset, pikkulohet, kalaöljy ja voi. Ihmisen äidinmaito sisältää myös merkittäviä määriä kolesterolia. Kasvisolut syntetisoivat kolesterolia muiden yhdisteiden, kuten fytosterolien ja steroidisten glykoalkaloidien, esiasteena, ja kolesterolia on kasviruoissa vain vähän tai ei ollenkaan. Jotkut kasviruoat, kuten avokado, pellavansiemenet ja maapähkinät, sisältävät fytosteroleja, jotka kilpailevat kolesterolin kanssa imeytymisestä suolistossa, vähentävät sekä ruokavalion että sappikolesterolin imeytymistä. Tyypillinen ruokavalio myötävaikuttaa noin 0,2 gramman fytosteroleihin, mikä ei riitä vaikuttamaan merkittävästi kolesterolin imeytymisen estoon.

Fytosterolien saantia voidaan täydentää käyttämällä fytosterolia sisältäviä funktionaalisia elintarvikkeita tai ravintolisiä, joiden tiedetään olevan potentiaalisia alentamaan LDL-kolesterolitasoja. Vuonna 2016 Yhdysvaltain maatalousministeriön ruokavalion ohjeiden neuvoa-antava komitea suositteli amerikkalaisia syömään mahdollisimman vähän kolesterolia. Useimmissa kolesterolipitoisissa elintarvikkeissa on myös runsaasti tyydyttyneitä rasvoja, mikä voi siten lisätä sydän- ja verisuonitautien riskiä. [57] Joissakin täydentävissä ohjeissa suositellaan fytosterolien annoksia 1,6–3,0 grammaa päivässä (Health Canada, EFSA, ATP III, FDA).

Äskettäinen meta-analyysi osoittaa LDL-kolesterolin laskevan 12%:lla fytosterolien 2,1 gramman päiväsaannilla. Fytosteroleilla täydennetyn ruokavalion edut on kuitenkin kyseenalaistettu.

Perinteisen ja institutionalisoidun lipidihypoteesin mukaan kohonnut kolesterolitaso veressä aiheuttaa ateroskleroosia, mikä voi lisätä sydänkohtauksen, aivohalvauksen ja perifeerisen valtimosairauden riskiä. Koska veren korkeammat LDL-pitoisuudet ja pienempi LDL-partikkelikoko – vaikuttavat tähän prosessiin enemmän kuin HDL-hiukkasten kolesterolipitoisuus, LDL-partikkeleita kutsutaan usein ”pahaksi kolesteroliksi”.

Suuret toiminnallisen HDL:n pitoisuudet, jotka voivat poistaa kolesterolin soluista ja ateroomista, tarjoavat suojan ja niitä kutsutaan yleisesti ”hyväksi kolesteroliksi”. Nämä tasapainot määritetään enimmäkseen geneettisesti, mutta niitä voidaan muuttaa kehon koostumuksen, lääkkeiden, ruokavalion ja muiden tekijöiden perusteella. Vuoden 2007 tutkimus osoitti, että veren kokonaiskolesterolitasoilla on eksponentiaalinen vaikutus sydän- ja verisuonitauteihin ja kokonaiskuolleisuuteen, ja yhteys on selvempi nuoremmilla koehenkilöillä.

Koska sydän- ja verisuonitaudit ovat suhteellisen harvinaisia nuoremmalla väestöllä, korkean kolesterolin vaikutus terveyteen on suurempi iäkkäillä ihmisillä. Kohonnut lipoproteiinifraktioiden, LDL-, IDL- ja VLDL-tasojen, sijaan kokonaiskolesterolitaso, korreloivat ateroskleroosin laajuuden ja etenemisen kanssa.

Päinvastoin, kokonaiskolesteroli voi olla normaaleissa rajoissa, mutta se koostuu pääasiassa pienistä LDL- ja pienistä HDL-hiukkasista, joissa aterooman kasvunopeus on korkea. IDEALin ja EPIC:n prospektiivisten tutkimusten post hoc -analyysi havaitsi yhteyden korkeaan HDL-kolesterolitasoon (mukautettu apolipoproteiini AI ja apolipoproteiini B) ja lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin, mikä epäili ”hyvän kolesterolin” kardioprotektiivista roolia.

Yhdellä 250 aikuisesta voi olla geneettinen mutaatio LDL-kolesterolireseptorille, mikä aiheuttaa heille familiaalisen hyperkolestrolemian. Peritty korkea kolesteroli voi myös sisältää geneettisiä mutaatioita PCSK9-geenissä ja apolipoproteiini B -geenissä.

Kohonnutta kolesterolitasoa hoidetaan tiukalla ruokavaliolla, joka koostuu vähärasvaisista ruoista, transrasvattomista sejö vähän kolesterolia sisältävistä elintarvikkeista. Usein (lähes poikkeuksetta) kolesterolin laskua tehostetaan hypolipideemisillä aineilla, kuten statiineilla, fibraateilla, kolesterolin imeytymisen estäjillä, nikotiinisillä happojohdannaisilla tai sappihappoa sitovilla lääkkeillä.

Hyperkolesterolemian hoidossa on useita kansainvälisiä ohjeita. Ihmiskokeet, joissa käytettiin HMG-CoA-reduktaasin estäjiä, jotka tunnetaan nimellä statiinit, ovat toistuvasti vahvistaneet, että lipoproteiinien kuljetusmallien muuttaminen epäterveellisistä terveellisempiin kuvioihin alentaa merkittävästi sydän- ja verisuonitautitapahtumien määrää myös ihmisillä, joiden kolesteroliarvot katsotaan tällä hetkellä alhaisiksi aikuisille.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että LDL-kolesterolitasojen alentaminen noin 38,7 mg / dl statiinien avulla voi vähentää sydän- ja verisuonitauteja ja aivohalvausriskiä noin 21%. Tutkimukset ovat myös havainneet, että statiinit vähentävät aterooman etenemistä. Tämän seurauksena ihmiset, joilla on ollut sydän- ja verisuonitauteja, voivat hyötyä statiineista riippumatta heidän kolesterolipitoisuudestaan (kokonaiskolesteroli alle 5,0 mmol / L [193 mg / dl]), ja miehillä, joilla ei ole sydän- ja verisuonitauteja, on hyötyä poikkeuksellisen korkean kolesterolitason alentamisesta (”ensisijainen ennaltaehkäisy”).

Ensisijaista ennaltaehkäisyä naisilla harjoitettiin alun perin vain laajentamalla miehillä tehtyjen tutkimusten tuloksia, koska naisilla yksikään ennen vuotta 2007 toteutetuista suurista statiinitutkimuksista ei osoittanut merkittävää kokonaiskuolleisuuden tai kardiovaskulaaristen päätetapahtumien vähenemistä.

Meta-analyysit ovat osoittaneet merkittävän vähenemisen kaikista syistä ja kardiovaskulaarisesta kuolleisuudesta ilman merkittävää heterogeenisyyttä sukupuolen mukaan. Kansallisen kolesterolikoulutusohjelman vuonna 1987 julkaisema raportti, Aikuisten hoitopaneelit, ehdottaa, että veren kokonaiskolesterolitason tulisi olla: <200 mg / dl normaalia veren kolesterolia, 200–239 mg / dl raja-korkea,> 240 mg / dl korkea kolesteroli.

American Heart Association (AHA) tarjoaa samanlaiset ohjeet veren (paasto) kokonaiskolesterolipitoisuuksista ja sydänsairauksien riskistä: Statiinit alentavat tehokkaasti LDL-kolesterolia ja niitä käytetään laajalti ensisijaiseen ennaltaehkäisyyn ihmisillä, joilla on suuri sydän- ja verisuonitautiriski samoin kuin toissijaisessa ennaltaehkäisyssä niille, joille on kehittynyt sydän- ja verisuonitauti. Nykyisemmät testausmenetelmät määrittävät LDL (”huono”) ja HDL (”hyvä”) kolesterolin erikseen, jolloin kolesterolianalyysi on vivahteikkaampi. Halutun LDL-tason katsotaan olevan alle 130 mg / dl (2,6 mmol / L), vaikka uudempaa ylärajaa 70 mg / dl (1,8 mmol / L) voidaan harkita korkeamman riskin omaavilla henkilöillä joitakin edellä mainituista kokeista. Kokonaiskolesterolin suhde HDL: ään – toinen hyödyllinen mitta – on paljon alle 5: 1.

Keskustelu kolesterolista ja erityisesti pahasta LDL-kolesterolista käy kiivaana. Kaikki eivät suhtaudu luottavaisesti lipidihypoteesin paradigmaan. Epidemiologiset tutkimukset, joita kolesterolihypoteesin tukemiseksi laaditaan, ovat todistusvoimaltaan kovin heppoisia. Virallinen lääke- ja ravitsemustieteellinen linja on selvä: vähemmän kolesterolia ja tyydyttyneitä rasvoja sekä enemmän statiineja. Mitä nuorempana aloitat statiinit, sitä parempi (lääkeyhtiöille). On nimittäin kiusallista tutkimusnäyttöä, jonka mukaan kolesterolin laskeminen lisää sydänkuolleisuutta (Minnesota Heart Study, Framingham Heart Study ja Sydney Heart Study, jotka olivat kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia).

Palataan rasvateoriaan

Kolesteroliteoria on hallinnut vuosikymmeniä lääkäreiden ja maallikoiden käsityksiä sydän- ja verisuonitautien syistä, mutta on tullut aika hylätä tämä käsitys, kirjoittavat ruotsalaiset tiedemiehet, sisätautiopin professori Lars Werkö, kirurgian professori Tore Schrestén ja elinsiirtokirurgian dosentti Ralf SundBerg.

Sydänkohtaukseen sairastuneiden ja kuolleiden ihmisten kolesterolilukemat ovat usein muita pienempiä. Matala seerumin kolesteroli liittyy suurentuneeseen kuoleman riskiin.

Kiista kolesterolin merkityksestä vauhdittui 1990-luvulla, jolloin monet tutkijat (mm. Ruotsissa sisätautiopin dosentti Uffe Ravnskov) kyseenalaistivat syy-yhteyden korkeiden kolesteroliarvojen ja sydäntautien välillä.

Tämä perustui suureksi osaksi 30 vuotta jatkuneeseen Framinghamin tutkimukseen. Se näet osoitti, ettei kohonnut kolesteroli ole sydäntaudin riskitekijä yli 47-vuotiailla ihmisillä. Asia oli pikemminkin niin päin, että kolesterolin aleneminen lisäsi kuolleisuutta verrattuna niihin, joiden kolesterolipitoisuus suureni.

Sachdevan työryhmä julkaisi tammikuussa 2009 jättitutkimuksen Amerikan Sydänliiton aloitteesta, jossa mitattiin veren kolesteroliarvot lähes 137 000 sydänkohtauksen vuoksi sairaalahoitoa saaneelta potilaalta. Kaikki kolesteroliarvot olivat oletettuja pienempiä, jopa huomattavasti alle amerikkalaisten keskiarvon.

Emeriusprofessorit Matti Järvilehto Oulusta ja Pentti Tuohimaa Tampereelta kritisoivat Medical Hypotheses-lehden artikkelissaan kolesterolihoitoja. Medialle lähettämässään tiedotteessa he esittävät näkemyksensä, joka tukee täysin Erkki Antilan, Pentti Raasteen ja Matti Tolosen vuosia esittämiä näkemyksiä: ravinnon rasvat ja kolesteroli eivät ole valtimotautien syy ja kolesterolin alentaminen lääkkein on enimmäkseen turhaa ja jopa terveydelle haitallista.

Statiinien käyttäjillä D-vitamiinin vajauksen yhteydessä lähes kaikilla esiintyy lihas- ja sidekudoskipuja. Statiinit saattavat lisäksi heikentää D-vitamiinin vaikutusta syrjäyttämällä hoitopitoisuuksilla D-vitamiinin reseptoristaan.

Etusivun uutiseksi päätynyt Oxfordin yliopiston professori Rory Collins myöntää salanneensa tutkimuksissaan statiinien sivuvaikutuksia. Statiineista voi olla vakavaa haittaa sydänlihakselle kirjoittavat japanilaiset sydänlääkärit yhdessä amerikkalaisen kardiologin Peter Langsjoenin kanssa julkaisemassaan artikkelissa.

Vääristeltyjen tutkimusten perusteella miljoonat britit syövät statiineja turhaan. Collins johtaa vuonna 1994 perustettua Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborationia, jonka tutkimuksiin mm. Suomen Sydänliiton ylilääkäri Mikko Syvänne on vedonnut statiineja puolustaessaan.

Yli 20 tutkimusta osoittaa, että pisimpään elävät ne ihmiset, joiden veressä on riittävästi kolesterolia. Siis enemmän kuin 5 mmol/l, jota lääkärit pitävät lääkehoidon rajana.

Päivi Tirkkalan väitöskirjassa (2011)osoitettiin, että matalat kolesteroliarvot ovat yhteydessä kuolleisuuteen. Sen sijaan korkeat kolesterolitasot yli 74-vuotiailla eivät lisänneet sairastumisen tai kuoleman riskiä. Lisäksi kolesterolit ovat yhteydessä kognitiivisiin kykyihin. Matalat kolesterolitasot heikentävät muistia ja voivat aiheuttaa dementiaa.

Norjan HUNT2-tutkimuksessa seurattiin yli 50 000 20-74 vuotiasta henkilöä. 1,0 mmol/l kokonaiskolesterolin nousu naisilla vähensi kuolleisuutta 6 %, kun alle 5 mmol/l tasot lisäsivät kuoleman riskiä. Miehillä kuolleisuus oli pienintä, kun kolesteroli oli 5,0-5,9 mmol/l. Naisten kuoleman riski on 28 % pienempi, kun kokonaiskolesteroli on yli 7,0 mmol/l verrattuna arvoon alle 4,9 mmol/l.

Myös Pietarissa ja Honolulussa tehdyissä tutkimuksissa toistuu sama ilmiö: matala kolesteroli korreloi suurentuneen kuolemanriskin kanssa (Shestov ym. 1993, Schatz ym 2001). Kelan autoklinikkatutkimus tukee näitä tutkimuksia: sen mukaan miesten optimaalinen kolesterolitaso on 5-7 mmol/l ja naisilla vastaava suositus on 6-9 mmol/l.

Statiinit nostavat verensokeria ja lisäävät aikuistyypin diabeteksen riskiä keskimäärin 9-13 %, mutta naisilla riski kasvaa lähes 50 %. Suomalaiseen tutkimukseen osallistui 10 149 henkilöä, joilla oli suurentunut diabeteksen riski.

Amit Sachdeva ym. havaitsivat 136 905 potilaan tutkimusaineisossa, että akuutin sydänkohtauksen saaneiden potilaiden kolesteroli oli merkittävästi matalampi kuin samanikäisten terveiden verrokkien (American Heart Journal 2009).

Al-Mallah ym. totesivat, että ”pahan” LDL-kolesterolin pioisuudet olivat tavallista pienempiä ja kuolleisuus kaksin verroin yleisempää matalien LDL-lukemien potilailla (Cardiology Journal 2009). Nämä tutkimukset osoittavat, että seerumin kohonneen kolesterolipitoisuuden ja sydänkuoleman välillä ei vallitse kausaalisuhdetta.


Pohjoismaiden tunnetuin ja vaikutuvaltaisin ravitsemustieteilijä, tanskalainen professori Arne Astrup on muuttanut täysin mielipiteensä rasvoista ja kolesteroliteoriasta. Aikaisemmin hyvin kriittisesti tyydyttyneisiin rasvoihin suhtautunut Astrup kirjoitti vastattain maailman johtavan ravitsemuslääketieteen lehden pääkirjoituksessa, ettei tyydyttyneillä rasvoilla ole syy-yhteyttä sydän- ja verisuonitauteihin.

Astrupin kanssa samoilla linjoilla on myös professori Heikki Karppanen, joka sai melkoisesti kuraa niskaansa puhuessaan kolesteroliteoriaa vastaan.

Arne Astrup oli vannoutunut tyydyttyneiden rasvojen vastustaja ja hiilihydraattien puolestapuhuja. Vuonna 2013 Astrup siirtyi näkemykissään lähelle vähähiilihydraattisen ruokavalion periaatteita.

Hän myönsi julkisesti, ettei rasva ole vaarallista, kuten vuosikymmeniä on opetettu. Samaa sanoi myös professori Jussi Huttunen Suomessa. Nykyisin tiedetään, että elintasosairauksien taustalla ei ole välttämätön rasva, vaan hiilihydraattien liiallinen painottaminen ruokavaliossa.

Ryhmä tutkijoita Oaklandin lasten sairaalasta Kaliforniassa ja Harvardin kansanterveyslaitoksen ravitsemus- ja epidemiologian osastolta Bostonissa, Massachusettsissa, tekivät meta-analyysin prospektiivisista epidemiologisista tutkimuksista tyydyttyneiden rasvahappojen saannin ja sepelvaltimotauti-, aivohalvaus- tai sydän- ja verisuonitauti-riskin assosiaatiosta yleensä.

Prospektiivisissä epidemiologisissa tutkimuksissa seurataan ajan mittaan ryhmää alun perin terveitä ihmisiä, kohorttia, ja koetetaan selvittää, liittyykö taudin esiintyminen tiettyjen tunnistettavien tekijöiden toteutumiseen esim. ruokavalio- ja muut elämäntapatekijät. Meta-analyysissä kerätään ja analysoidaan yhdessä tiettyä aihetta koskevien eri tutkimusten tuloksia yleisen johtopäätöksen tekemiseksi kertyneen tieteellisen tiedon perusteella.

Kaksikymmentäyksi tutkimusta vastasi nykyisen meta-analyysin sisällyttämisperusteita. Yhdessä nämä käsittivät 347 747 henkilöä, joista noin 11 000 sairastui sydän- ja verisuonitauteihin.

Analyysin tulokset eivät osoittaneet merkittävää yhteyttä tyydyttyneiden rasvahappojen suuren saannin ja sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen tai sydän- ja verisuonitautien lisääntyneen riskin välillä. Ikä, sukupuoli ja tutkimuksen laatu olivat tekijöitä, jotka otettiin huomioon analyysissä, mutta ne eivät vaikuttaneet tulokseen. Linkki

Prospektiivisten kohorttitutkimusten ja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysi tutki rasvahappojen ja sepelvaltimotaudin välistä yhteyttä. Tähän analyysiin tunnistettiin yhteensä 32 prospektiivista kohorttitutkimusta, jotka sisälsivät tietoja ruokavalion rasvahappojen saannista.

Analyysissä tutkittiin 530 525 osallistujaa. Tutkimus käsitti 15 907 sepelvaltimotautitapausta. Tutkimusten kesto oli 5–23 vuotta. Kirjoittajat tutkivat myös 17 havainnointitutkimusta, joissa oli tietoja kiertävästä rasvahappokoostumuksesta (ts. Rasvahapot veressä). Näihin tutkimuksiin osallistui 25721 osallistujaa, joista 5 519 johti sepelvaltimotautiin. Näissä tutkimuksissa seuranta oli 1,3-30,7 vuotta.

Tyydyttyneiden rasvahappojen kokonaissaantiin ei liittynyt sepelvaltimotaudin riskiä (yhdistetty suhteellinen riski 1,02, 95%:n luottamusväli: 0,97-1,07).

Kiertävien tyydyttyneiden rasvahappojen kokonaismäärään ei liittynyt sepelvaltimotaudin riskiä (yhdistetty suhteellinen riski 1,06, 95%: n luottamusväli: 0,86-1,30)

Yksittäisiin kiertäviin rasvahappoihin, kuten palmitiini- ja steariinihappoihin, ei myöskään liittynyt sepelvaltimotaudin riskiä.

Margariinihappoon (maitotuotteissa esiintyvä tyydyttynyt rasvahappo) liittyi merkittävästi pienempi sepelvaltimotaudin riski

Kirjoittajat päättelivät, että olemassaolevat todisteet eivät tue selvästi sydän- ja verisuonitautien suuntaviivoja, jotka suosivat tyydyttyneiden rasvojen korvaamista monityydyttämättömillä rasvoilla.

Toinen 26 kohorttitutkimuksen ameta-analyysi rvioi runsaasti tyydyttyneitä rasvoja sisältävien elintarvikkeiden ja kuolleisuuden riskin välistä yhteyttä. Runsas maidon, juuston, jogurtin ja voin saanti ei lisännyt sydän- ja verisuonitautiekuolleisuuden tai kaikkien syiden aiheuttaman kuolleisuuden riskiä matalaan saantiin verrattuna.

Runsaan maitotuotteiden, maidon ja juuston kokonaissaanti ei liittynyt sydän- ja verisuonikuolleisuuteen.

Vuoden 2010 meta-analyysi kohorttitutkimuksista, joka seurasivat 347747 ihmistä 5-23 vuoden aikana, toimitti seuraavat todisteet tyydyttyneen rasvan ja sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen ja sydän- ja verisuonitautien välisestä yhteydestä:

Tyydyttyneiden rasvojen saanti ei liittynyt sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen tai sydän- ja verisuonitautien lisääntyneeseen riskiin

Yhdistetyt suhteelliset riskit olivat 1,07 (95%: n luottamusväli: 0,96–1,19, p = 0,22) sepelvaltimotaudissa, 0,81 (95%: n luottamusväli: 0,62–1,05, p = 0,11) aivohalvauksessa ja 1,00 (95%: n luottamusväli: 0,89- 1,11, p = 0,95) sydän- ja verisuonitaudeissa.

Kovarianttien, kuten ikä, sukupuoli ja tutkimuksen laatu, mukauttamisen jälkeen tulokset eivät muuttuneet eikä merkittävää yhteyttä tyydyttyneiden rasvojen ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien välillä havaittu.

Ruokavalion tyydyttyneiden rasvojen ja sairauksien esiintyvyyden välillä ei havaittu yhteyttä muiden ravintoaineiden ja kokonaisenergian mukauttamisen jälkeen.

Vuoden 2009 järjestelmällisessä katsauksessa toimitettiin seuraava yhteenveto mahdollisista kohorttitutkimuksista ja satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista:

Tyydyttyneiden rasvojen ja sepelvaltimotaudin kohorttitutkimusten meta-analyysin perusteella tyydyttyneiden rasvahappojen saanti ei liittynyt merkittävästi sepelvaltimotauditapahtumiin.

Suhteelliset riskit korkeimmalle verrattuna pienimpään tyydyttyneiden rasvojen saantiluokkaan olivat sepelvaltimotautikuolleisuuden osalta 1,14 (95%: n luottamusväli: 0,82–1,60, p = 0,431) ja 0,93 (95%: n luottamusväli: 0,83–1,05, p = 0,269). sepelvaltimotautitapahtumiin.

Tyydyttyneiden rasvojen ja kuoleman tai sydän- ja verisuonitautitapahtumien välillä ei ollut merkittävää yhteyttä tyydyttyneiden rasvahappojen saannin 5 prosentin kokonaisenergian lisäyksellä.

Ruokavalion rasvan ja sepelvaltimotaudin satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysin perusteella kuolemaan johtavan sepelvaltimotaudin suhteellista riskiä ei vähennetty rasvamodifioiduilla ruokavalioilla.

Ruotsissa julkaistu väestötutkimus käsitti lähes kaksi miljoonaa miestä ja kaksi miljoonaa naista. Vuosina 1998–2002 määrätyt statiinit eivät olleet yhtään vähentäneet sydänkohtauksia eikä sydänkuolemia.

Tulos on yhdenmukainen Ray et. al. meta-analyysin kanssa (2010): Statiinien käyttö ei lisännyt elinikää satunnaistetuissa primaaripreventiotutkimuksissa, joihin oli osallistunut 65 229 ”suuren riskin” henkilöä. Analyysi käsitti 244 000 henkilövuotta ja 2793 kuolemantapausta.

Kelan ja Tilastokeskuksen tilastot kertovat samaa Suomesta: Statiinien jyrkästi lisääntynyt käyttö ei ole vähentänyt sydänkuolemia.

Amerikkalaiset lääkärit Hayward ja Krumholz kritisoivat LDL-kolesterolin saamaa liaallista huomiota hoidossa. Heidän mielestään pitäisi hoitaa todellisia risikitekijöitä, ei LDL:ää. ”On aika jättää hyvästit tälle vanhalle, perusteettomalle ja harhaanjohtavalle rasvateorialle”, kirjoittivat ruotsalaislääkärit.

Mitään kovin kummoista konsensusta kolesterolin ja tyydyttyneiden rasvojen yhteydestä sydän- ja verisuonitauteihin ei ole. Nykyisestä käytännöstä hyötyvät lääketeollisuus ja siihen sijoittaneet enemmän kuin kolesterolilääkkeitä ahmivat statinistit. Oma kantani on, että ihminen tarvitsee välttämättä kolesterolia ja sen laskeminen johtaa terveyden heikkenemiseen. Uskon, että sydän- ja verisuonitautien todellinen syypää on hyperglykemia ja hyperinsulinemia. Jokainen tehköön omat johtopäätöksensä.

Täydentävää materiaalia

https://cholesterolcode.com/a-simple-guide-to-cholesterol-on-low-carb-part-i/https://cholesterolcode.com/a-simple-guide-to-cholesterol-on-low-carb-part-ii/

https://ruokasota.fi/2020/11/27/90-paivan-ketohaaste-sokeri-ja-rasva-arvot-paranevat-90-paivan-ketogeenisella-dieetilla/

https://ruokasota.fi/2020/11/23/ketogeeninen-ruokavalio-neuromuskulaarisiset-ja-neurodegeneratiiviset-taudit/

https://ruokasota.fi/2020/11/20/ketogeeninen-ruokavalio-ja-epilepsia/

https://ruokasota.fi/2020/11/12/%ce%b2-hydroksibutyraatin-oksidaatio-edistaa-immunometaboliittien-kertymista-aktivoituneisiin-mikroglia-soluihin/

https://ruokasota.fi/2020/11/03/insuliini-ja-terveys-neljas-luku/

https://ruokasota.fi/2020/10/27/insuliini-ja-terveys-kolmas-luku/

https://ruokasota.fi/2020/10/20/insuliini-ja-terveys-hiilihydraatti-insuliinimalli/

https://ruokasota.fi/2020/09/01/ruokasotaa-ja-anarkiaa-osa-3/

https://ruokasota.fi/2020/08/23/mozaffarianin-meta-analyysin-kritiikki/

https://ruokasota.fi/2020/08/12/hammentavia-ruokajuttuja-osa-1/

https://ruokasota.fi/2020/10/11/insuliini-ja-terveys-johdanto/

https://ruokasota.fi/2015/03/26/rasvateoria/

https://en.wikipedia.org/wiki/Cholesterol