Runsas kahvin kulutus assosioituu kahden riippumattoman tutkimuksen mukaan pienentyneeseen multippeliskleroosin riskiin

Viimeisten 5-7 vuoden aikana multippeliskleroosissani ei ole tapahtunut suuria muutoksia. Selkein oire taudin etenemisestä on voimakkaasti heikentynyt tasapaino. Muilta osin olen jokseenkin samassa fyysisessä kunnossa kuin 5 tai 7 vuotta sitten.

Eräs oire on kulkenut mukanani taudin varhaisvaiheista alkaen. Kyse on oikean jalkaterän lepovapinasta. Se valvottaa minua kaikki yöt. En tiedä liittyykö se MS-tautiin, vai onko se jokin MS-taudista riippumaton essentiaalinen vaiva. Ehkä lepovapina johtuu kahvista.

Järjettömästä väsymyksestä huolimatta nukahtaminen ei onnistunut, koska jalkateräni, jolla selvästi on oma tahto vastusti nukahtamista väkivaltaisesti. Vaihtoehdot tällaisessa tilanteessa ovat vähissä: voisin ryypätä itseni syvään uneen, pelata uhkapelejä ajankuluksi tai tehdä jotain järkevältä tuntuvaa. Keitin yöllä kahvia ja avasin tietokoneen. Kettuuntuneena ja hyvin väsyneenä kirjoitin kahvista ja MS-taudista.

Käänsin ja editoin pikkuisen tutkimuksen. Tutkimus on julkaistu arvostetussa lääketieteen julkaisussa (BMJ) vuonna 2016. Se kuvaa kahta kahvin ja ms-taudin korrelaatiota selvittävää epidemiologista tutkimusta, joista toisen toteutti ruotsalainen Karoliininen instituutti ja toisen yhdysvaltalainen Johns Hopkins -yliopisto. Kahvista enemmän täällä.

Tiivistelmä

Aikaisemmat kofeiinin kulutuksen ja multippeliskleroosin yhteyttä (MS) selvittävät tutkimukset ovat tuottaneet kiinnostavia tuloksia. Tavoitteenamme oli tutkia, kuinka kahvin kulutus vaikuttaa MS-taudin riskiin.

Kahvi sisältää yli tuhat biologisesti aktiivista yhdistettä, joista keskushermostoa stimuloiva kofeiini on tutkituin aine. Kofeiinin saanti korreloi tutkimuksissa käänteisesti sydän- ja verisuonitautien (1), aivohalvauksen (2) ja tyypin 2 diabeteksen (3) sairastamisen kanssa. Hiljattain annos-vaste-meta-analyysi osoitti, että kahvin kulutus laskee kuolleisuusriskiä kaikkiin syihin, mukaan lukien sydän- ja verisuonitaudit (4, 5).

Alzheimerin taudin eläinmalleissa kofeiinilla on suojaavia vaikutuksia, jotka liittyvät siihen, että kofeiini vähentää veri-aivoesteen vuotoa (6). Adenosiini A1 -reseptoreiden säätelyn avulla kofeiinin kulutus heikentää neuroinflammatiota ja demyelinaatiota MS-taudin eläinmalleissa (EAE).

Kofeiinin kulutuksen ja multippeliskleroosin riskin välistä suhdetta on tutkittu useissa tapaus-vertailututkimuksissa, jotka tuottivat epäjohdonmukaisia tuloksia (10–12). Yksi prospektiivinen tutkimus ei löytänyt mitään ilmeistä yhteyttä kahvin kulutuksen ja MS-taudin väliltä (13). Käyttämällä kahden suuren tapaus-kontrollitutkimuksen tietoja halusimme selvittää, kuinka kahvin kulutus vaikuttaa MS-taudin riskiin.

Menetelmät

Tutkimussuunnitelma ja tutkittava populaatio

Tämä tutkimusraportti perustuu kahteen tapaustutkimukseen MS-tautiin assosioituvista ympäristö- ja geneettisistä riskitekijöistä. Ensimmäinen tutkimus on EIMS (multippeliskleroosin epidemiologinen tutkimus), johon sisältyy tutkimuspohja Ruotsin 16–70-vuotiaasta väestöstä. Potentiaaliset MS-tapaukset, mukaan lukien henkilöt, joilla oli diagnosoitu kliinisesti eriytynyt oireyhtymä rekrytoitiin 40 tutkimuskeskuksen kautta. Näihin tutkimuskeskuksiin lukeutuivat kaikki Ruotsin yliopistolliset sairaalat.

Kaikki tapaukset tutki ja diagnosoi neurologi, joka työskenteli siinä yksikössä, johon tutkimukseen osallistuva henkilö saapui. Hoitava neurologi toimitti tietoja potilaan sairauden alkamisesta ja siitä, täyttääkö potilas McDonald-kriteerit (14). Kullekin mahdolliselle tutkittavalle valittiin kansallisesta väestörekisteristä satunnaisesti kaksi iän, sukupuolen ja asuinpaikan mukaan vastaavaa verrokkia.

Analyyseihin otettiin mukaan vain tapaukset, jotka täyttivät McDonald-kriteerit. Tapaukset, jotka eivät täyttäneet kriteerejä tämän katsauksen tekohetkellä, suljettiin tutkimuksesta, mutta ei tutkimukseen liittyvästä seurannasta. Karoliinisen instituutin alueellinen eettinen arviointilautakunta hyväksyi tutkimuksen suunnitelmat ja metodit.

Toisessa tutkimuksessa rekrytoitiin henkilöitä, jotka tunnistettiin Pohjois-Kalifornian Kaiser Permanenten lääketieteellisen hoitosuunnitelman (KPNC) jäsenten keskuudessa käyttäen sähköisiä terveystietoja.

KPNC on integroitu terveyspalvelujen toimitusjärjestelmä, jonka jäsenmäärä on 3,3 miljoonaa ja joka edustaa noin 25–30% Pohjois-Kalifornian 22 läänin palvelualueen väestöstä. 18-vuotiaiden ja 69-vuotiaiden MS-potilaiden oli oltava nykyisiä KPNC-jäseniä, jotka olivat saaneet MS-diagnoosin neurologilta. Diagnoosit validoitiin mm. lääkärin, neurologin, radiologin ja apteekkien asiakirjoilla McDonaldin kriteerien mukaisesti (15).

Jokaisen MS-potilaan hoitavaan neurologiin otettiin yhteyttä tutkimusmenettelyn hyväksymiseksi. Neurologit sulkivat siten pois tapaukset, joilla ei ollut MS-tautia, tai joiden katsottiin olevan liian sairaita tutkimukseen sekä potilaat, jotka eivät enää olleet KPNC:n jäseniä.

Kontrollit valittiin satunnaisesti KPNC:n jäsenistä. Kontrolleilla ei ollut MS-diagnoosia tai siihen liittyviä sairauksia ja heidät sovitettiin sukupuolen, syntymäpäivän, etnisen alkuperän ja asuinpaikan mukaan vastaamaan tutkittavaa populaatiota.

Tutkimusprotokollan hyväksyivät KP:n tutkimusosaston ja Kalifornian yliopiston Berkeleyn instituutioiden arviointilautakunnat.

Tietojen kerääminen

EIMS:ssä elämäntapatekijöitä ja tietoa erilaisista altistumisista kartoitettiin käyttämällä tutkittaville annettua standardoitua kyselylomaketta pian sen jälkeen, kun he olivat saaneet MS-diagnoosin.

Tutkimusjakson aikana (huhtikuusta 2005 maaliskuuhun 2013) täytetyt kyselylomakkeet saatiin 2055 tapauksesta, jotka täyttivät McDonald-kriteerit (13), ja 4518 vastaavasta kontrollista, mikä vastaa 93% tutkimukseen osallistuneista. Marraskuussa 2013 täydentävät kysymykset lähetettiin kaikille osallistujille, jotka olivat vastanneet vakiolomakkeeseen edellä mainitun ajanjakson aikana. Muiden kysymysten joukossa osallistujia pyydettiin ilmoittamaan kahvin kulutuksestaan eri ikäkausina kysymällä:

Kuinka monta kuppia kahvia joit yleensä päivässä, kun olit 15–19, 20–29, 30–39 ja yli 40-vuotias? . Kullakin ikäkaudella vastausvaihtoehdot olivat 0, 1–3, 3–4, 5–6, 7–8 ja 8 tai useamman kupillisen kahvia päivässä. Ne, jotka ilmoittivat päivittäin 7–8 tai vähintään 8 kupillista kahvia, yhdistettiin yhteen luokkaan, koskavain harvat osallistujat kuluttivat päivittäin yli 8 kupillista kahvia.

Täydentäviin kysymyksiin vastasi 82% tutkittavista ja 66% kontrolliryhmästä. Tietoja kahvin kulutuksesta puuttui 57 henkilön ja 166 kontrollihenkilön osalta. Nämä henkilöt suljettiin tutkimuksesta pois.

Taudin alkaessa alle 15-vuotiaat tapaukset ja niitä vastaavat kontrollit suljettiin myös pois. Esillä oleva tutkimus käsittää siis 1620 tutkittavaa ja 2788 kontrollia. KPNC-tutkimuksen koulutustilaisuudessa osallistujat suorittivat kouluttajien valvomana tietokoneohjatun puhelinhaastattelun elämäntapatekijöistä ja erilaisista altistuksista.

Elokuussa 2014 koottu tutkimus sisälsi yhteensä 1479 tapausta ja 1185 kontrollia. Tässä tietojoukossa oli 1163 tutkittavaa ja 1178 kontrollia. Tutkimukseen osallistumisaste oli noin 80% tutkittavista ja 66% kontrolleista. Tietoja kahvin kulutustottumuksista saatiin kyselemällä osallistujilta korkeinta annosten määrää päivässä, jota on käytetty vähintään 6 kuukauden ajan. Vastausvaihtoehtoja olivat 0, 1, 2-3 ja 4 tai useampi kupillinen päivittäin. Henkilöiden, jotka ilmoittivat juoneensa yhden tai useamman kahvin päivittäin, pyydettiin ’arvioimaan, missä iässä he alkoivat juoda kahvia säännöllisesti.

Tietoja kahvin kulutuksesta puuttui neljältä tutkittavalta ja kuudelta kontrollihenkilöltä. Nämä henkilöt suljettiin tutkimuksesta. KPNC-tutkimukseen perustuvat tulokset koostuvat siis 1159 tapauksesta ja 1172 kontrollista.

Molemmissa tutkimuksissa jokaiselle tutkittavalle määritettiin MS-tautiin viittaavien oireiden alkamisvuosi indeksivuodeksi. Kahvinkulutus otettiin huomioon ennen indeksivuotta tutkittavilla ja saman ajanjakson aikana kontrollihenkilöiltä. Molempien tietojoukkojen osallistujat luokiteltiin ryhmiin päivittäisen kahvinkulutuksen (kahvikuppien lukumäärä) perusteella. Yhden kupin kahvikoko vaihteli maittain. Ruotsissa yksi kuppi kahvia määriteltiin 150 ml:ksi, kun taas Yhdysvalloissa kuppi kahvia määriteltiin 237 ml:ksi (8 oz).

Huomioidut muuttujat

Kaikki EIMS-analyysit mukautettiin asiaankuuluvien demografisten tekijöiden sekä MS-riskiin liittyvien tekijöiden mukaan. Näitä tekijöitä olivat: ikä, sukupuoli, asuinalue, syntyperä, tupakointi (16), altistuminen passiiviselle tupakoinnille (17), altistuminen auringolle (18) ja painoindeksi 20-vuotiaana (20).

Lisäksi EIMS-tutkimuksessa huomioitiin koulutustaso, sosioekonominen asema, alkoholin kulutus, mononukleoosi-tartunta ja HLA-DRB1 * 15-geenimuunnos. Nämä tekijät eivät vaikuttaneet merkittävästi kahvin kulutuksen ja MS-taudin väliseen yhteyteen, eikä niitä sisällytetty lopulliseen tutkimusraporttiin.KPNC-tutkimuksessa sukupuoli, syntymäaika, etninen tausta ja tutkittavan asuinseutu huomioitiin vastaavalla analyysillä. Samat elämäntapoihin liittyvät muuttujat huomioitiin KNPC-tutkimuksessa kuin EIMS-tutkimuksessa (21).

Tilastollinen analyysi

Logistista regressiota käyttämällä verrattiin MS:n esiintymistä osallistujilla, joilla oli erilaisia kahvin kulutustottumuksia, niihin, jotka eivät koskaan juoneet kahvia. EIMS:ssä tutkimme kahvin kulutuksen vaikutusta indeksivuoteen sekä aikaan 5 ja 10 vuotta ennen indeksivuotta. Tutkimus analysoitiin myös meta-analyysinä, jossa kahden tapaus-vertailututkimuksen tulokset yhdistettiin laskemalla niiden painotettu keskiarvo. Kaikki analyysit tehtiin käyttämällä tilastollista analyysijärjestelmää (SAS) V.9.2.

Tulokset

EIMS- ja KPNC-kohorteissa kahvin kulutus liittyi sukupuoleen, tupakointiin, passiiviseen tupakointiin ja murrosiän painoindeksiin sekä tutkittavien että kontrollien keskuudessa. Tapausten ja kontrollien ominaisuudet päivittäisen kahvinkulutuksen määrän mukaan indeksivuonna on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1

EIMS-tutkimuksessa kahvin kulutus sekä indeksivuonna että 5 tai 10 vuotta indeksivuotta ennen assosioitui merkittävästi pienempään MS-taudin riskiin, jos kahvia kuluttavia verrattiin henkilöihin, jotka eivät juoneet kahvia.

Mukautettu sairastumisriski, eli odds ratio (OR) oli 0,70 (95%:n luottamusväli 0,49 – 0,99, p = 0,04) niiden joukossa, jotka joivat vuoden aikana yli kuusi kupillista kahvia päivässä (yli 900 ml).

Vastaava OR niille, jotka ilmoittivat suuren kahvinkulutuksen 5 tai 10 vuotta ennen indeksivuotta, oli 0,72 (95%:n luottamusväli 0,51 – 1,03, p = 0,08) ja 0,71 (95%:n luottamusväli 0,47 – 1,06, p = 0,09) ( taulukko 2).

Samanlaisia tuloksia havaittiin KPNC-tutkimuksessa. Henkilöillä, jotka olivat alkaneet juoda kahvia ennen indeksivuotta ja kuluttaneet vähintään neljä kupillista kahvia (yli 948 ml) päivittäin, MS-taudin riskin OR oli 0,69 (95%:n luottamusväli 0,50 – 0,96, p = 0,05) verrattuna niihin, jotka eivät koskaan juoneet kahvia.

Vastaavasti neljän tai useamman kahvikupin juominen päivittäin vähintään 5 vuotta ennen indeksivuotta assosioitui MS-taudin kehittymisen todennäköisyyden laskuun (OR 0,64, 95%:n luottamusväli 0,45 – 0,91, p = 0,04) (taulukko 2).

Mitään todisteita tällaisesta assosiaatiosta ei havaittu muiden juomien, kuten teen tai soodan määrän ja MS-taudin välillä. Tutkimukset osoittivat MS-taudin todennäköisyyden pienenevän kasvavan kahvinkulutuksen kanssa (taulukko 2).

Kun molempien tutkimusten tulokset yhdistettiin meta-analyysiin, OR oli 0,71 (95%:n luottamusväli 0,55 – 0,92), kun osallistujat, jotka kuluttivat eniten kahvia (> 900 ml kahvia päivässä ruotsalaisessa tutkimuksessa ja> 948
ml kahvia päivässä) amerikkalaisessa tutkimuksessa) verrattiin osallistujiin, jotka eivät koskaan juoneet kahvia.

Taulukko 2

Ajatuksia

Verrattuna niihin osallistujiin , jotka eivät juoneet kahvia, MS-taudin riski laski selvästi niiden joukossa, jotka ilmoittivat suuresta kahvin kulutuksesta. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia vastaavien havaintojen kanssa tutkimuksissa, joissa käytettiin MS-taudin eläinmalleja (7).

Tulokset ovat mielenkiintoisia, kun otetaan huomioon, että sekä kahviin että kofeiiniin liittyy selvästi pienempi Parkinsonin taudin riski (22, 23). Kahvin neurodegeneraatiota alentavan vaikutuksen taustalla voi olla monia aineenvaihduntamekanismeja.

Adenosiini 1A -reseptorien säätely kofeiinihoidolla näyttää estävän kokeellisen autoimmuunienkefalomyeliitin (EAE)kehittymistä MS-taudin eläinmalleissa. Kofeiinin on havaittu hidastavan invalidisoitumisen etenemistä EAE:n RRMS-mallissa.

Tämä tutkimus oli poikkileikkauksellinen, eikä syy-yhteyttä (kausaliteettia) voitu vahvistaa (24). Kofeiinin kulutuksen ja MS-riskin suhdetta on tutkittu useissa tutkimuksissa, jotka ovat tuottaneet epäjohdonmukaisia tuloksia.

Esimerkiksi tapaus-vertailututkimuksessa, jossa verrattiin 93 MS-potilasta ja 186 verrokkiin (92 oli sairaala- ja 94 populaatiokontrollia), MS-taudin lisääntynyt riski havaittiin potilailla, jotka olivat aloittaneet kahvin juomisen ennen kuin olivat 15-vuotiaita, verrattuna MS-riskiin niillä, jotka aloittivat kahvin juomisen 15 vuoden iän jälkeen (10).

Sairaalapohjainen tapaustarkastustutkimus (210 tutkittavaa ja 210 verrannollista kontrollia) totesi MS-taudin riskin kasvavan runsaalla kavin kulutuksella (11). Käänteinen yhteys elintapojen, kuten kahvin kulutuksen välillä havaittiin puolestaan tapaus-vertailututkimuksessa, joka käsitti 75 tutkittavaa ja 75 kontrollia (12). Kahvin kulutusta ei kuitenkaan tutkittu erikseen tässä tutkimuksessa.

Ainoa prospektiivinen kohorttitutkimus (Nurses ’Health Study, NHS) ei löytänyt yhteyttä kofeiinin saannin ja MS-taudin riskin välillä (13). Toisaalta tätä voi selittää se, että NHS-tutkimuksessa oli mukana varsin pieni MS-tautia sairastavien populaatio (n = 282) NHS:n MS-tautia sairastavista vain 44 joi vähintään kolme kupillista kahvia päivittäin (eli NHS:n korkein altistumisluokka joi selvästi vähemmän kahvia kuin tämän tutkimuksen eniten kahvia juova ryhmä). Muita eroja tutkittavissa potilasryhmissä olivat esim. vain naishoitajien ottaminen mukaan NHS-tutkimukseen.

Molemmissa analyyseissämme käytetyissä tapaus-kontrollitutkimuksissa on rajoituksia. Koska altistustiedot kerättiin takautuvasti, palautusvirhe voi olla merkittävä. Validoitujen välineiden puuttuessa myöskään väärinkäyttövaiheita ei voi täysin poissulkea.

Vaikka potentiaalinen valintapoikkeama voi johtua siitä, että verrokeista suhteellisen suuri osuus vastasi EIMS:n täydentäviin kysymyksiin, puolueellisuus on todennäköisesti vaatimaton, koska elämäntavat, kuten tupakointi ja alkoholin kulutus kontrollien keskuudessa olivat vastaavia kuin vastaavan ikäisellä väestöllä yleensä (25).

Täydentäviin kysymyksiin vastanneiden ja vastaamatta jättäneiden elämäntavoissa (tupakointi, passiivinen tupakointi, painoindeksi ja aurinko) ei ollut merkittäviä eroja . Mahdollisuus, että kahvin kulutuksen ja MS-taudin riskin välinen käänteinen suhde voisi johtua käänteisestä syy-yhteydestä, näyttää vähemmän todennäköiseltä, koska korkeampi kahvin kulutus liittyi MS-taudin todennäköisyyden laskuun jopa useita vuosia ennen indeksivuotta, kuten EIMS: ssä havaittiin.

Ruotsin tiedoissa ei tapahtunut merkittäviä muutoksia kahvinkulutuksen tai kontrollien keskuudessa indeksivuotta edeltävän vuosikymmenen aikana. Indeksin ja 5 vuotta ennen indeksiä tapahtuneen kahvin kulutuksen korrelaatio oli tapausten ja kontrollien kohdalla 0,9 (p <0,0001). Vastaava korrelaatio kahvin kulutuksen ja indeksiä edeltäneen 10 vuoden välillä oli 0,8 (p <0,0001; katso myös taulukko 1). Saman oletettiin olevan totta myös KPNC-kohortissa tässä tutkimuksessa.

On mahdollista, että kahvin saannin aliraportointi ennen MS-taudin puhkeamista johti assosiaation voimakkuuden yliarviointiin. Tällainen riski on suurempi KPNC-kohortissa. Kun otetaan huomioon viive MS-taudin diagnosoinnin ja tiedonkeruun välillä molemmissa aineistoissa, käänteisen syy-yhteyden mahdollisuutta ei voida täysin sulkea pois.

KPNC-kohortin lisärajoituksia ovat se, että kahvin kulutetun määrän oletettiin olleen vuosien ajan jatkuvasti tasainen ja että kahvin kulutuksen oletettiin alkaneen iässä, jossa osallistujat alkoivat kuluttaa kofeiinia sisältäviä juomia.

Käyttämällä samanlaista menetelmää ja samoja oletuksia kuin kahvin arvioinnissa, ei löydetty mitään todisteita teen tai soodan suuremman kulutuksen ja pienentyneiden MS-riskien välisestä yhteydestä.

Tutkimuksessa on myös useita vahvuuksia. Tapausten ja kontrollien huolellinen rekrytointi samasta vertailupopulaatiosta molemmissa kohorteissa vähentää huolta siitä, että ilmeiset assosiaatiot johtuvat mistä tahansa muusta kuin tapaus- tai kontrolliasemasta.

Lisäksi analyyttisiä malleja mukautettiin monilla mahdollisilla muuttujilla, kuten MS:lle vakiintuneet ympäristöriskitekijät. Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, onko MS-taudin riskiä alentavan vaikutuksen taustalla tosiasiallisesti kofeiini vai onko löydösten taustalla kahvin sisältämä jokin toinen yhdiste.

Lähteet

      1. O’Keefe JH,
      2. Bhatti SK,
      3. Patil HR, et al

. Effects of habitual coffee consumption on cardiometabolic disease, cardiovascular health, and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol 2013;62:1043–51. doi:10.1016/j.jacc.2013.06.035

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

      1. Larsson SC

. Coffee, tea, and cocoa and risk of stroke. Stroke 2014;45:309–14. doi:10.1161/STROKEAHA.113.003131

FREE Full TextGoogle Scholar

      1. van Dam RM,
      2. Hu FB

. Coffee consumption and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA 2005;294:97–104. doi:10.1001/jama.294.1.97

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

      1. Crippa A,
      2. Discacciati A,
      3. Larsson S, et al

. Coffee consumption and mortality from all causes, cardiovascular disease, and cancer: a dose-response meta-analysis. Am J Epidemiol 2014;180:763–75. doi:10.1093/aje/kwu194

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

      1. Loftfield E,
      2. Freedman ND,
      3. Graubard BI, et al

. Association of coffee consumption with overall and cause specific mortality in a large U.S. prospective cohort. Am J Epidemiol 2015;182:1010–22. doi:10.1093/aje/kwv146

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

      1. Chen X,
      2. Ghribi O,
      3. Geiger JD

. Caffeine protects against disruptions of the blood-brain barrier in animal models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease. J Alzheimers Dis 2010;20(Suppl 1):S127–41. doi:10.3233/JAD-2010-1376

PubMedGoogle Scholar

      1. Tsutsui S,
      2. Schnermann J,
      3. Noorbakhsh F, et al

. A1 adenosine receptor upregulation and activation attenuates neuroinflammation and demyelination in a model of multiple sclerosis. J Neurosci 2004;24:1521–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.4271-03.2004

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

      1. Chen GQ,
      2. Chen YY,
      3. Wang XS, et al

. Chronic caffeine treatment attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis induced by guinea pig spinal cord homogenates in Wistar rats. Brain Res 2010;1309:116–25. doi:10.1016/j.brainres.2009.10.054

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

      1. Mills JH,
      2. Thompson LF,
      3. Mueller C, et al

. CD73 is required for efficient entry of lymphocytes into the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:9325–30. doi:10.1073/pnas.0711175105

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

      1. Tola MR,
      2. Granieri E,
      3. Malagù S, et al

. Dietary habits and multiple sclerosis. A retrospective study in Ferrara, Italy. Acta Neurol 1994;16:189–97.

Google Scholar

      1. Pekmezovic T,
      2. Drulovic J,
      3. Milenkovic M, et al

. Lifestyle factors and multiple sclerosis: a case-control study in Belgrade. Neuroepidemiology 2006;27:212–16. doi:10.1159/000096853

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

      1. Jahromi SR,
      2. Toghae M,
      3. Jahromi MJ, et al

. Dietary pattern and risk of multiple sclerosis. Iran J Neurol 2012;11:47–53.

PubMedGoogle Scholar

      1. Massa J,
      2. O’Reilly EJ,
      3. Munger KL, et al

. Caffeine and alcohol intakes have no associations with risk of multiple sclerosis. Mult Scler 2013;19:53–8. doi:10.1177/1352458512448108

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

      1. Thompson AJ,
      2. Montalban X,
      3. Barkhof F, et al

. Diagnostic criteria for primary progressive multiple sclerosis: a position paper. Ann Neurol 2000;47:831–5. doi:10.1002/1531-8249(200006)47:6<831::AID-ANA21>3.0.CO;2-H

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

      1. Briggs F,
      2. Acuna B,
      3. Shen L, et al

. Adverse socioeconomic position during the life course is associated with multiple sclerosis. J Epidemiol Community Health 2014;68:622–9. doi:10.1136/jech-2013-203184

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

      1. Hedström AK,
      2. Hillert J,
      3. Olsson T, et al

. Smoking and multiple sclerosis susceptibility. Eur J Epidemiol 2013;28:867–74. doi:10.1007/s10654-013-9853-4

CrossRefPubMedGoogle Scholar

      1. Hedström AK,
      2. Bäärnhielm M,
      3. Olsson T, et al

. Exposure to environmental tobacco smoke is associated with increased risk for multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:788–93. doi:10.1177/1352458511399610

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

      1. Bäärnhielm M,
      2. Hedström AK,
      3. Kockum I, et al

. Sunlight is associated with decreased multiple sclerosis risk: no interaction with human leukocyte antigen-DRB1*15. Eur J Neurol 2012;19:955–62. doi:10.1111/j.1468-1331.2011.03650.x

CrossRefPubMedGoogle Scholar

      1. Munger KL,
      2. Chitnis T,
      3. Ascherio A

. Body size and risk of MS in two cohorts of US women. Neurology 2009;73:1543–50. doi:10.1212/WNL.0b013e3181c0d6e0

CrossRefPubMedGoogle Scholar

      1. Hedström AK,
      2. Olsson T,
      3. Alfredsson L

. High body mass index before age 20 is associated with increased risk for multiple sclerosis in both men and women. Mult Scler 2012;18:1334–6. doi:10.1177/1352458512436596

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

      1. Gianfrancesco MA,
      2. Acuna B,
      3. Shen L, et al

. Obesity during childhood and adolescence increases susceptibility to multiple sclerosis after accounting for established genetic and environmental risk factors. Obes Res Clin Pract 2014;8:e435–47. doi:10.1016/j.orcp.2014.01.002

CrossRefPubMedGoogle Scholar

      1. Liu R,
      2. Guo X,
      3. Park Y, et al

. Caffeine intake, smoking, and risk of Parkinson disease in men and women. Am J Epidemiol 2012;175:1200–7. doi:10.1093/aje/kwr451

Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

      1. Qi H,
      2. Li S

. Dose-response meta-analysis on coffee, tea and caffeine consumption with risk of Parkinson’s disease. Geriatr Gerontol Int 2014;14:430–9. doi:10.1111/ggi.12123

CrossRefPubMedGoogle Scholar

      1. D’hooghe MB,
      2. Haentjens P,
      3. Nagels G, et al

. Alcohol, coffee, fish, smoking and disease progression in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2012;19:616–24. doi:10.1111/j.1468-1331.2011.03596.x

CrossRefPubMedGoogle Scholar

Copyright information:

This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt, build upon this work non-commercially, and license their derivative works on different terms, provided the original work is properly cited and the use is non-commercial. See: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/