Saatteeksi

Jopa lievät ja oireettomat mikrobi-infektiot voivat laukaista autoimmuunitaudin tai muuttaa solujen proteiinisynteesiä ja DNA:ta niin, että soluista tulee pahanlaatuisia syöpäsoluja. Minua surettaa koronainfektioon liittyvä vähättelevä ja piittaamaton asenne. Sairastan etenevää MS-tautia, jonka saattoi laukaista aikuisena sairastamani mononukleoosi tai jokin muu infektio. Tutkimukset vahvistavat, että MS-taudille altistumiseen vaikuttaa 100-200 geeniä, alhaiset sikiöaikaiset D-vitamiinitasot sekä yksi tai useampi autoimmuunitaudin laukaiseva ympäristötekijä.

Yleistä mononukleoosia (rauhaskuume, pusutauti) aiheuttava Epstein-Barrin virus assosioituu vahvasti MS-tautiin. Se on yksi MS-taudin puhkeamiseen vaikuttava ympäristötekijä. Useimmat lapset sairastavat pusutaudin oireettomana tai lievänä ennen viidettä ikävuottaan. Vanhempana sairastettu rauhaskuume voi olla oireiltaan ja jälkitaudeiltaan vakavampi.

Epstein-Barr ja MS-tauti

Herpesvirusten perheeseen kuuluva EBV on yksi yleisimmistä ihmisten välillä leviävistä viruksista. Lähes kaikki altistuvat sille jossain elämänvaiheessa. Lapsilla EBV ei välttämättä aiheuta oireita, mutta aikuisena sairastettu EB-viruksen aiheuttama mononukleoosi voi aiheuttaa vakaviakin oireita.
EBV voi aktivoida HERV-W/MSRV-retroviruksen mononukleoosia sairastavilla. Tämä aktivaatio liittää EB-viruksen MS-taudin patogeneesiin.

Kaksi endogeenistä HERV-W-perheen retrovirusta altistavat MS-taudille:
(1) MS-assosioitunut retrovirus (MSRV) ja (2) ERVWE1, joiden env-proteiineilla on havaittu useita mahdollisesti neuropatogeenisia piirteitä in vitro ja eläinmalleissa.

Vaiheen II kliiniset tutkimukset HERV-Wenv-retroviruksen yhteydestä MS-tautiin ovat käynnissä. HERV-W/MSRV assosiotuu silmiinpistävän selvästi MS-taudin oireiden sekä relapsi- ja remissiovaiheiden kanssa.

HERV-Wenv-proteiinia ilmentyy runsaasti aktiivisissa MS-plakeissa. Varhainen MSRV -löydös selkäydinnesteessä ennustaa MS-taudin ilmaantuvuuden ja etenemisen jopa 10 vuotta ennen kliiniseen MS-tautiin sairastumista.

Tehokkaat MS-hoidot vähentävät MSRV/Syncytin-1/HERV-W-proteiinien ilmentymistä. Epstein-Barr-virus (EBV) aktivoi HERV-W/MSRV:n in vitro ja in vivo-malleisssa potilailla, joilla oli tarttuva mononukleoosi, sekä kontrolleilla, joilla on korkea anti-EBNA1-IgG-tiitteri.

Kaksi EBV/MS-linkkiä: (1) tarttuva mononukleoosi ja (2) korkeat anti-EBNA1-IgG-tiitterit assosioituvat HERV-W/MSRV:n aktivoitumiseen. Tutkimusnäyttö viittaa siihen, että EBV voi toimia MS-taudin laukaisijana vuosia EBV-infektion jälkeen aktivoimalla MSRV-retroviruksen, joka toimii suorana MS-taudin puhkeamiseen ja oireisiin vaikuttavana neuropatogeenisena efektorina ennen MS-tautia ja taudin aikana.

HERV-Wenv-proteiinilla on immunopatogeenisia ja neuropatogeenisia vaikutuksia in vitro ja eläinmalleissa. MSRV-löydöksen jälkeen useat tutkimusryhmät ovat vahvistaneet riippumattomasti HERV-W:n ja MS-taudin välisen vahvan assosiaation MS-potilailla.

Selkäydinnesteen MSRV-löydös rinnastuu MS-taudin puhkeamiseen, etenemiseen ja hoitovasteisiin. In vivo-malleissa optiseen neuriittiin sairastuneilla potilailla selkäydinnesteen MSRV viittaa vahvasti MS-tautiin.

Potilaiden selkäydinnesteestä tehdyt MSRV-löydökset ennustavat MS -taudin alkaessa nopeasti etenevää tautia. Löydöksellä on vahva yhteys siihen, että MS-tauti etenee RRMS-tautimuodosta toissijaisesti eteneväksi SPMS-tautimuodoksi 10 vuoden sisällä. MS -tautia sairastavien genomissa on enemmän MSRV -DNA -kopioita kuin terveillä kontrolleilla.

HERV-W/MSRV:tä voidaan näin pitää vahvana biomarkkerina MS-taudille, sen etenemiselle ja hoitovasteelle.

In vitro-malleissa HERV-W/MSRV/Syncytin-1:n ilmentymistä verisoluissa ja astrosyyteissä säätelevät tulehdusta edistävät sytokiinit. Interferoni-alfa ja interferoni-β estävät sitä. Havainto vahvistaa, että sekä MSRV että Syncytin-1 voidaan aktivoida tulehduksellisessa ympäristössä, kuten havaittiin in vivo MS-mallissa. Havainto viittaa myös siihen, että HERV-Wenvin neurotoksiset ja immuunijärjestelmään liittyvät ominaisuudet vaikuttavat MS-taudin patogeneesiin. Tällaista päätelmää vahvistavat havainnot, joiden mukaan EBV aktivoi HERV-W/MSRV/Syncytin-1-retroviruksia verestä ja aivoista peräisin olevissa soluissa in vitro ja että HERV-W/MSRV aktivoituu in vivo potilailla, joilla on tarttuva mononukleoosi.

Havainnot vahvistavat, että kaksi pääyhteyttä Epstein-Barr-viruksen ja MS-taudin välillä (tarttuva mononukleoosi ja korkeat anti-EBNA-1-IgG-tiitterit) rinnastuvat neuropatogeenisen HERV-W/MSRV:n aktivoitumiseen. EBV on siis hyvin todennäköisesti yhteydessä MS-taudin puhkeamiseen myöhemmällä iällä. Lisäksi HERV-W/MSRV voi olla yhdistävä linkki MS-taudin puhkeamiseen vaikuttavien tekijöiden (esim. sikiöaikaiset matalat D-vitamiinitasot, taudille altistavat geenit jne.) sekä neurodegeneraatioon johtavan immunopatogeenisen kaskadin välillä. (2)

Virusten yhteyttä autoimmuunitauteihin on tutkittu paljon. Harmillisen harvat ymmärtävät, että myös lievät ja oireettomat infektiot voivat johtaa krooniseen sairastumiseen. SARS-CoV-2 voi laukaista autoreaktiivisen immunologisen prosessin, jossa seurauksena on parantumaton autoimmuunitauti. Toistaiseksi SARS-CoV-2-virus on niin uusi, että emme vielä tiedä minkälaisia pitkäaikaisoireita koronainfektio voi aiheuttaa. Kevytmielinen ja vähättelevä suhtautuminen lieviinkin infektioihin voi olla virhe.

Jyväskylän yliopiston tutkijoilta ehdotus mekanismiksi, jolla virusinfektio aiheuttaa autoimmuunitaudin

Leona Gilbertin tutkimusryhmä sai näyttöä virusinfektion autoimmuunitautiin liittävästä mekanismista hiirillä tehdyissä kokeissa. Kokeissa havaittiin virusinfektion aikana tapahtuvan solu- ja kudosvaurion liittyvän autoimmuunireaktioon eli elimistön oman immuunijärjestelmän hyökkäykseen elimistön omaa DNA:ta vastaan.

Autoimmuunitautien puhkeamisen täsmällinen mekanismi ei ole tiedossa. Tiedetään, että perinnöllinen alttius ja yksi tai useampi ympäristötekijä voi johtaa sairastumiseen.

Eräitä yleisiä bakteeri- ja virusinfektioita on yhdistetty autoimmuunisairauksiin. Esimerkiksi ihmisen parvovirus B19 on yhdistetty nivelreuman kaltaiseen autoimmuunisairauteen ja EBV MS-tautiin.

Parvovirus B19 on hyvin yleinen virus, jonka aiheuttama infektio voi olla oireeton tai aiheuttaa lieviä flunssan kaltaisia oireita.

Ihmisen parvovirus B19 NS1-proteiinin tiedetään aiheuttavan apoptoottista solukuolemaa. Infektion aikaan patogeeni voi aiheuttaa liiallisen määrän solukuolemia ja se kuormittaa immuunijärjestelmää.

Parvovirusinfektiossa muodostuvat apoptoottiset kappaleet johtivat hiirillä immuunivasteen aktivoitumaan omaa DNA:ta vastaan

Leona Gilbertin mukaan virusinfektion seurauksena muodostuneet apoptoottiset kappaleet, joissa on mukana sekä viruksen NS1-proteiinia että isäntäsolun rakenteita, saivat aikaan autoimmuunireaktion. Tutkimuksessa autoimmuunireaktio johti solu- ja kudosvaurioihin hiirien aivoissa, sydämessä, munuaisessa ja maksassa. Linkki artikkeliin: https://doi.org/10.1093/infdis/jiy614

COVID-19

SARS-CoV-2- viruksen deltavariantin tarttuvuusluku (R₀)on samaa luokkaa vesirokon kanssa (8,0-9,5). Molemmat virustaudit leviävät herkästi väestössä aerosoli-, pisara- ja kosketustartuntoina.

Deltavariantin HIT (Herd Immunity Treshold) – eli taso, jolla laumasuoja saavutetaan on 80-89. Tämä tarkoittaa, että 80-89 %:lla väestöstä pitäisi olla immuniteetti, että viruksen leviäminen väestössä estyisi. Laumasuojan saavuttamista ei enää pidetä mahdollisena. Deltavariantin leviämisen pysäyttämiseksi ei voi tehdä juuri mitään. On mahdollista, että deltavariantti, delta+ tai epsilonvariantti läpäisee koko väestön aiheuttaen rokotetuille kuitenkin lievemmän infektion kuin rokottamattomille. Infektion kesto vaikuttaa mahdollisiin jälkioireisiin.

Deltavariantti leviää lapsilla ja nuorilla, mutta myös rokotuksen saaneilla aikuisilla. Rokotusten antama suoja deltavarianttia vastaan on 42-76 % (Pfizer & Moderna). Rokotukset estävät tehokkaasti sairaalahoitoa vaativat vakavat infektiot. Hiljattain julkaistun tutkimuksen mukaan 97 % sairaalahoitoa vaativista potilaista ja 99,99 % koronaan kuolleista oli rokottamattomia.

Lähes kaikki koronainfektioon sairastuneista toipuvat täysin muutamassa viikossa. Osalla jopa taudin lievänä tai oireettomana sairastaneista tautiin liittyvät oireet voivat palata ensimmäisen toipumisjakson jälkeen ja jatkua kuukausia varsinaisen infektion jälkeen. Toistaiseksi kukaan ei tiedä aiheuttaako koronainfektio pysyviä oireita.

Koronan pitkäaikaisvaikutuksia ei vielä tunneta riittävän hyvin. Sairastettu koronatauti aiheuttaa kuitenkin mitattavia ja havaittavia neurologisia, psykologisia ja kognitiivisia oireita, jotka joissain tapauksissa voivat kroonistua pitkäkestoisiksi tai pysyviksi.

Aivojen lisäksi korona voi vahingoittaa keuhkoja, sydäntä, maksaa ja munuaisia. On mahdollista ellei peräti todennäköistä, että tauti voi laukaista jonkin vielä tuntemattoman autoimmuunitaudin nuorilla, joilla on kyseiselle autoimmuunitaudille geneettinen alttius. Tämä nähdään kuitenkin vasta vuosien päästä, sillä autoimmuunitaudit kehittyvät usein hitaasti ja vähäoireisina kunnes oireiden kirjo johtaa positiiviseen diagnoosiin. Virusinfektiot voivat myös vaikuttaa solun tumassa sijaitsevaan DNA:han ja muuttaa soluja pahanlaatuisiksi, kuten on havaittu eräiden ihmisten papilloomavirusten kohdalla.

Lievienkin infektioiden aiheuttamat autoimmuunitaudit voivat pilata nuoren tulevaisuuden.

Covid-19: pitkäkestoisia oireita

COVID-19-oireet voivat toisilla jatkua useita kuukausia. Infektio vahingoittaa keuhkoja, sydäntä ja aivoja, mikä lisää pitkäaikaisten terveysongelmien riskiä. Jatkuvat oireet viittaavat COVID-19-infektion jälkeiseen oireyhtymään eli ”pitkään koronaan”.

Iäkkäillä, lihavilla ja yleissairailla varsinaisen infektion jälkeen jatkuvat COVID-19-oireeet ovat todennäköisempiä kuin nuoremmilla ja terveemmillä, mutta myös nuoret ja terveet voivat tuntea olonsa huonoksi viikkoja tai kuukausia tartunnan jälkeen. Yleisiä merkkejä ja oireita, jotka viipyvät ajan myötä, ovat:

• hengästyminen & hengitysvaikeudet
• yleinen uupumus
• yskä
• nivelkivut
• rintakivut
• muisti-, keskittymis ja univaikeudet
• lihas- ja päänsäryt
• nopea ja hakkaava syke
• haju- ja makuaistin menettäminen
• ahdistuneisuus ja masennus
• kuume
• huimaus seistessä

COVID-19 vaikuttaa ensisijaisesti keuhkoihin, mutta se voi vahingoittaa myös monia muita elimiä. Nämä elinvauriot lisäävät pitkäkestoisten ja pysyvien terveysongelmien riskiä.

Elimiä, joihin COVID-19 voi vaikuttaa, ovat:

Sydän: Sydänkuvat osoittavat koronainfektion aiheuttavan pysyviä vaurioita sydänlihakselle. Sydän voi vahingoittua myös ihmisillä, jotka ovat sairastaneet lievän tai oireettoman koronan. Tämä lisää sydämen vajaatoiminnan sekä muiden sydänkomplikaatioiden riskiä.

Keuhkot: Koronainfektioon liittyvä keuhkokuume voi aiheuttaa pitkäaikaisia vaurioita keuhkoihin. Keuhkoihin muodostuva arpikudos johtaa usein pitkäaikaisiin hengitysvaikeuksiin.

Aivot: Koronainfektio voi aiheuttaa aivohalvauksia, kohtauksia ja Guillain-Barren oireyhtymää, joka aiheuttaa ohimeneviä halvauksia myös nuorilla sairastuneilla. COVID-19 voi lisätä riskiä sairastua Parkinsonin- tai Alzheimerin tautiin.

Eräillä sairastuneilla esiintyy lisäksi monisysteemistä tulehduksellista oireyhtymää (multisystem inflammatory syndrome), jossa tulehdus leviää moniin kudoksiin ja elimiin.

Veritulpat ja verisuoniongelmat: Koronainfektio vaikuttaa veren hyytymiseen ja johtaa usein verihyytymien muodostumiseen. Suuret verihyytymät voivat aiheuttaa sydänkohtauksia ja aivohalvauksia, mutta suurin osa koronainfektion aiheuttamista sydänvaurioista johtuu hyvin pienistä hyytymistä, jotka tukkivat pieniä verisuonia (kapillaareja) sydänlihaksessa.

Muita veren hyytymisen vaikutuksille alttiita kehon osia ovat keuhkot, jalat, maksa ja munuaiset. Koronainfektio heikentää verisuonia ja aiheuttaa niiden vuotamista, mikä edistää mahdollisesti pitkäaikaisia maksa- ja munuaisvaurioita.

Mieliala- ja ja uupumisoireet: Potilaat, joilla on vakavia oronaoireita, voivat joutua tehohoidossa hengityskoneeseen, mikä lisää traumaperäisen stressihäiriön, masennuksen ja ahdistuksen riskiä.

Koska koronainfektion pitkäkestoisia oireita ja mahdollisia jälkitauteja ei vielä tunneta kovinkaan hyvin, tutkijat tekevät valistuneita arvauksia vastaavien virusinfektioiden, kuten SARSin perustella. Monilla SARSin sairastaneilla esiintyy kroonista väsymysoireyhtymää. Myös Covid-19 johtaa joillain potilailla krooniseen väsymysoireyhtymään. Tälle on ominaista äärimmäinen väsymys, joka pahenee liikunnan ja henkisen toiminnan seurauksena, eikä helpota edes levätessä.

Infektio voi laukaista autoimmuunitaudin

Infektioiden yhteyttä autoimmuunitauteihin on tutkittu paljon. Koronaviruksen deltavariantin vuoksi koronan mahdollinen vaikutus jonkin autoimmuunitaudin puhkeamiseen on ajankohtainen ja tärkeä.

Väheksyvä suhtautuminen SARS-CoV-2-viruksen aiheuttamiin infektioihin on lyhytnäköistä, piittaamatonta ja todennäköisesti pitkällä aikavälillä hyvin haitallista. Nyt tehtävien valintojen laajemmat yhteiskunnalliset seuraukset nähdään vasta vuosien tai vuosikymmenten jälkeen.

Autoimmunireaktio

Autoimmunireaktiolla tarkoitetaan immuunivastetta, jossa kehon oma puolustusjärjestelmä tunnistaa omia kudoksia virheellisesti vieraaksi ja hyökkää niitä vastaan. Geneettisten tekijöiden lisäksi ympäristötekijöillä (erityisesti viruksilla, bakteereilla ja muilla taudinaiheuttajilla) uskotaan olevan merkittävä rooli autoimmuunitautien kehittymisessä.

Tässä katsauksessa tarkastellaan mekanismeja, joilla patogeeni voi aktivoida immuunijärjestelmän virheellisen toiminnan. Lisäksi tutustutaan todisteisiin, jotka liittävät infektiot autoimmuunitauteihin ja luodaan katsaus eläinmalleihin, joita on sovellettu patogeenien laukaiseman infektion ja autoimmuunitautien välisen yhteyden selvittämiseksi.

Infektiosta autoimmuunitautiin

Autoimmuunitauteja tunnetaan yli 80 [1]. Monet tekijät, kuten geenimuutokset, ikä, sikiöaikaiset alhaiset D-vitamiinitasot ja ympäristö edistävät immiinijärjestelmän herkistymistä omille kudoksille.

Virukset, bakteerit ja muut infektioita aiheuttavat taudinaiheuttajat voivat tutkimusten perusteella toimia autoimuunitaudin laukaisevina ympäristötekijöinä.

MHC

Antigeenejä esittelevät solut, kuten dendriittisolut, kaappaavat antigeenejä ja prosessoivat ne peptideiksi, jotka viedään MHC-molekyyleihin (Major Histocompatibility Complex)esitettäväksi T-soluille klonotyyppisten T-solureseptorien (TCR) kautta.

Sytolyyttiset (soluja hajottavat) T -solut voivat hajottaa kohdekudoksen soluja (MHC- I), kun taas T -auttajasolut (Th) vapauttavat sytokiinejä, jotka aktivoivat makrofageja, monosyyttejä ja B -soluja (MHC – II) tai vaikuttavat suoraan kohdekudokseen. B-soluilla on pintareseptoreita, jotka voivat sitoa antigeenejä.

Vastaanotettuaan signaaleja Th-soluista B-solut erittävät antigeeneille spesifisiä vasta-aineita (immunoglobuliineja, eli vasta-aineina toimivia proteiineja, joiden molekyyli koostuu kahdesta raskasketjusta ja kahdesta kevytketjusta ja jotka jakaantuvat raskaiden ketjujen rakenteen perusteella ryhmiin IgA, IgD, IgE, IgG ja IgM ). Vasta-aine voi sitoutua suoraan patogeeniin tai makrofageihin ja aktivoida niitä samanaikaisesti Fc -reseptorin välityksellä.

Eräät patogeenit sisältävät rakenteita (esim. glykoproteiineja), jotka ovat aminohapposekvenssiltään tai rakenteeltaan samankaltaisia omien antigeeniemme kanssa. Jos taudinaiheuttajan rakenne muistuttaa riittävästi omien kudostemme rakennetta (Molecular Mimicry), immuunijärjestelmä voi tulkita omat kudokset vieraiksi aineiksi ja herkistyä omille kudoksille.

Molecular mimicry-efektissä omien kudosten ja taudinaiheuttajien rakenteen samankaltaisuus aktivoi T- ja B-soluja, jotka yleensä herkistyvät vain taudinaiheuttajalle. Immuunivasteet ovat ristiinreaktiivisia itselleen ja johtavat kudosvaurioihin sekä muiden immuunijärjestelmän osien aktivoitumiseen.

Taudinaiheuttaja voi myös johtaa tautiin epitoopin (antigeenimolekyylin osa, jonka immuunijärjestelmä tunnistaa ja johon se reagoi) leviämisen kautta. Tässä mallissa immuunivaste pysyvälle patogeenille tai jatkuva patogeenin suora hajoaminen aiheuttaa vaurioita omalle kudokselle. Antigeeniä esittelevät solut (APC) esittelevät aurioituneesta kudoksesta vapautuneita antigeenejä ja tämä käynnistää itsespesifisen omiin kudoksiin kohdistuvan immuunivasteen.

’Sivullisen aktivaatio’ kuvaa autoimmuunisolujen epäsuoraa tai epäspesifistä aktivoitumista, jonka aiheuttaa infektion aikana esiintyvä tulehduksellinen ympäristö. Dominoefekti voi ilmetä, jolloin immuunijärjestelmän yhden osan epäspesifinen aktivointi johtaa muiden osien aktivoitumiseen.

Lopuksi infektio voi johtaa autoimmuuniin käsittelemällä ja esittämällä ”salaisia antigeenejä”. Toisin kuin hallitsevat antigeenitekijät, subdominantit salaiset antigeenit ovat normaalisti näkymättömiä immuunijärjestelmälle. Tulehduksellinen ympäristö, joka syntyy infektion jälkeen, voi saada aikaan lisääntyneen proteaasituotannon ja vapautettujen itse-epitooppien erilaisen käsittelyn antigeenejä esittelevien solujen toimesta.

Kuva1

Mekanismit, joilla taudinaiheuttajat voivat aiheuttaa autoimmuunisairauksia.

(a) Molekyylinen matkiminen tapahtuu, kun patogeenistä johdetut epitoopit ovat ristireaktiivisia itse johdettujen epitooppien kanssa. Antigeeniä esittelevät solut (APC) ottavat patogeenistä johdetut epitoopit ja esittävät ne sytolyyttisille T-soluille (Tc) luokan I tärkeimmän histokompatibiliteettikompleksin (MHC) kautta tai auttaja-T-soluille (Th) MHC-luokan II kautta. T-solut, jotka aktivoivat patogeeniset epitoopit, jotka ovat ristireaktiivisia itse-epitooppien kanssa, voivat sitten vahingoittaa omien kudosten hajoamisen (Tc) tai sytokiinien (Th) vapautumisen kautta.

Aktivoitujen Th -solujen vapauttamat sytokiinit voivat aktivoida makrofageja (Mφ) tai tarjota apua B -soluille. B-solun B-solureseptori (BCR) tunnistaa patogeenistä peräisin olevat pinta-antigeenit, mikä laukaisee vasta-aineiden erityksen. Nämä vasta-aineet voivat aiheuttaa vahinkoa sitoutumalla kudosten pinnalla oleviin ristireaktiivisiin epitooppeihin ja häiritsemällä kudosten toimintaa, tai vasta-aineen Fc-osa voi sitoutua samanaikaisesti Mc:n Fc-reseptoriin (FcR); tämä saa Mφ:n tuottamaan kudosta vahingoittavia sytokiinejä. Vaurioitunut kudos vapauttaa enemmän ristireaktiivisia antigeenejä, jotka APC:t ottavat käyttöön ja lisäävät vaurioita.

(b) Epitoopin leviämisessä immuunivaste pysyvälle patogeenille tai oman kudoksen suora hajoaminen pysyvän patogeenin vaikutuksesta vahingoittaa omaa kudosta. Vaurioituneesta kudoksesta vapautuneet antigeenit ottavat APC:t, ja tämä käynnistää immuunivasteen, joka kohdistuu omiin antigeeneihin.

(c) Sivullisen aktivoinnissa immuunijärjestelmän eri osat reagoivat hyökkääviin patogeeneihin. Tämän vasteen aiheuttama tulehduksellinen ympäristö vahingoittaa omaa kudosta epäspesifisellä antigeenillä ja lisäksi laukaisee immuunisolujen epäspesifisen aktivaation.

(d) Toisin kuin hallitsevat antigeenitekijät, subdominantit salaiset antigeenit ovat normaalisti näkymättömiä immuunijärjestelmälle. Tulehduksellinen ympäristö, joka syntyy infektion jälkeen, voi lisätä proteaasituotantoa ja vapautuneiden itseepitooppien erilaista käsittelyä APC:ssä.

Tässä katsauksessa keskustelemme käytettävissä olevista todisteista eräiden patogeenien osallistumisesta autoimmuunisairauksien puhkeamiseen ja pahenemiseen. On todisteita siitä, että immuunijärjestelmän eri osat osallistuvat moniin mekanismeihin sekä ihmisten sairauksissa että eläinmalleissa.

Coxsackievirus B

Coxsackievirus B (CVB) on yleisin tarttuvaa sydänlihastulehdusta aiheuttava virus. Virus ja viruksen RNA voidaan eristää potilaan sydämestä [2–4]. CVB3 voi aiheuttaa sydänlihastulehduksen hiirillä; useimmissa hiirikannoissa virustitteri saavuttaa huippunsa infektion jälkeisenä päivänä 4 eikä sitä voida havaita 14 päivän kuluttua [5].

Taudin krooniselle vaiheelle (28. päivästä eteenpäin) on tunnusomaista mononukleaaristen solujen tunkeutuminen sydänlihakseen ja vasta -aineiden tuotanto sydämen myosiinia vastaan, jotka viruksen puuttuessa käynnistävät autoimmuunisairauden patofysiologisen mekanismin taudin tässä vaiheessa.

In vitro virus voi tartuttaa ja hajottaa sydämen myosyyttejä [6] ja CVB -infektio aiheuttaa sydänlihaksen tuhoutumisen SCID -hiirissä (joilta puuttuvat T- ja B -solut), mikä osoittaa, että virus voi suoraan tartuttaa ja hajottaa soluja [7,8].

Tämä vaurio voi johtaa autoimmuunireaktioon epitoopin leviämisen kautta. Hiirillä syntyy virusspesifisiä vasta-aineita pian infektion jälkeen, minkä jälkeen muodostuu vasta-aineita useille sydämen proteiineille, kuten myosiinille, tropomyosiinille ja aktiinille [9–11]. T-soluilla on myös tärkeä rooli [12–15].

CD8+ T -solujen ehtyminen lisää sydänlihastulehdusta tartunnan saaneilla hiirillä, mikä osoittaa tämän osajoukon tärkeyden hiirissä [16]. Neutraloivat anti-mCVB3-monoklonaaliset vasta-aineet (mAb), jotka saattoivat aiheuttaa sydämen patologian, kun ne siirrettiin hiiriin, olivat myös ristireaktiivisia sydämen myosiinille ja sydämen fibroblastien pintaepitoopeille, mikä viittaa molekylaarisen matkimiseen mahdollisena mekanismina [17, 18].

Tartunnan saaneiden hiirten T -solukloonit lisääntyvät vasteena sydämen myosiinille [19,20]. Kaikki tutkimukset eivät ole onnistuneet havaitsemaan ristireaktiivisia T- tai B-soluja tai matkivia sekvenssejä viruksen kapsidissa [21]. On kuitenkin havaittu, että geneettisesti vastustuskykyisten hiirien tuumorinekroositekijä (TNF) -α- tai interleukiini (IL) -1 -käsittely voisi tehdä hiiristä alttiita sydänsairauksille, mikä viittaa siihen, että sivullisen aktivaatio voi olla autoimmuunimekanismi.

CVB3 -infektio lisää soluproteiinien ubikvitinaatiota [9–11], ja tämä lisääntynyt solujen hajoaminen voi myös johtaa salaisten epitooppien vapautumiseen. Vaikka nämä tutkimukset osoittavat, että monet autoimmuunimekanismit voivat johtaa kardiomyopatiaan tartunnan saaneilla hiirillä, on edelleen epävarmaa, johtuuko autoimmuunisairaus ihmisillä havaitusta patologiasta [22–24].

Streptococcus pyogenes: A-streptokokki

S. pyogenes -infektio voi johtaa sydämen tulehdukseen, ja lymfosyyttien osallistumista sydämen patologiaan pidetään todennäköisenä [25, 26]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että bakteerimateriaalit ja DNA voivat säilyä isäntäkudoksessa muutaman vuoden tartunnan jälkeen, joten on mahdollista, että jatkuva immuniteetti bakteereja vastaan voi johtaa elimen sivuvaurioon [23].

Pääasiassa pidetään todennäköisenä, että autoimmuunireaktion aiheuttaa molekyylinen matkiminen. Myosiini on tunnistettu hallitsevaksi autoantigeeniksi sydämessä, ja myosiinireaktiivisen mAb:n, joka on peräisin akuutista reumaattisesta kuumeesta kärsivistä potilaista, osoitettiin olevan ristireaktiivisia sekä M-proteiinille (ryhmän A streptokokkien tärkein virulenssitekijä) [27] kuin streptokokille hiilihydraatti-epitooppi N-asetyyliglukosamiini [28].

Samanlainen ristireaktiivisuus havaittiin mAb:llä, joka oli peräisin hiiriltä, jotka oli immunisoitu S. pyogenes -kalvoilla [29,30]. Ristireaktiivista mAb: tä on havaittu muille sydämen proteiineille, kuten tropomyosiinille ja laminiinille [31,32].

T-solukloonit reumaattisten sydänsairauksien potilaiden sydänvaurioista sekä niiden perifeerisen veren mononukleaariset solut (PBMC) voivat tunnistaa samanaikaisesti streptokokki-M-proteiinin ja sydänkudoksesta peräisin olevat proteiinit, kuten myosiinin, tropomyosiinin ja laminiinin [33–36]. Ihmisen sydämen myosiinilla immunisoiduilla BALB/c-hiirillä kehittyi T-soluja ristireaktiivisesti M-proteiinin kanssa [37], ja M-proteiinilla immunisoitujen rottien T-solulinjat olivat myös ristireaktiivisia myosiinin kanssa [38]. Nämä M-proteiinilla immunisoidut rotat kehittävät sydänvaurioita, mikä on hyvä argumentti siitä, että matkiminen on merkittävä patologinen mekanismi ihmisen reumaattisessa sydänsairaudessa.

Sydänvaurioita voidaan indusoida myös bakteeri-infektion saaneilla kaneilla [39] ja hiirillä, jotka on immunisoitu bakteerikomponenteilla [40].

On arveltu, että [41,42] S. pyogenes -infektio voi aiheuttaa liike- ja käyttäytymishäiriöiden, kuten Sydenhamin chorean (tahdosta riippumattomat pakkoliikkeet), Touretten oireyhtymän ja pakko -oireisen häiriön, kehittymistä [43,44], mutta tästä ei vallitse yksimielisyyttä.

Potilailla, joilla on näitä häiriöitä, on usein vasta-aineita aivojen basaaliganglioille, ja perusaineiden ja S. pyogenes -peräisten proteiinien välinen molekulaarinen matkiminen on edelleen suurin oletettu taudin indusointimekanismi.

Kanit, jotka on immunisoitu streptokokki-M-proteiinilla, kehittivät vasta-aineita ristireaktiiviseksi useiden ihmisen aivoproteiinien kanssa, ja synteettiset M-johdetut peptidit estävät aivojen ristireaktiivisia vasta-aineita Sydenham-koreaa sairastavan potilaan seerumista [45].

Eräs tutkimuspaperi osoitti vasta-aineiden ristireaktiivisuuden S. pyogenes -kalvon ja hermosolusolun välillä potilailla, joilla oli Sydenham-korea [46]. Käyttämällä seerumia, aivo-selkäydinnestettä (CSF) ja Sydenham-chorea-potilaista peräisin olevaa mAb: tä havaittiin kaksoisspesifisiä vasta-aineita, jotka reagoivat sekä S. pyogenes-soluseinän (GlcNAc) immunodominanttisen hiilihydraatti-epitoopin että neuronien pinnalla olevan lysogangliosidi GM1: n kanssa [47] ]. Sama ryhmä osoitti, että streptokokkeihin liittyvien lasten autoimmuunisairauksien neuropsykiatristen häiriöiden potilaiden seerumeista peräisin olevat GlcNAc-reaktiiviset vasta-aineet estettiin lysogangliosidi GM1: llä [48] ja että Sydenham-chorea-potilaiden lysogangliosidi-GM1-reaktiivinen mAb voi myös reagoida solunsisäisen aivoproteiinin beetan kanssa -tubuliini [49].

Eläinmalleja on vähän, mutta Hoffman et al. osoitti, että osa Swiss -Jackson Laboratory (SJL)/J -hiiristä, jotka oli esikäsitelty S. pyogenes -homogenaatilla, kehitti liike- ja käyttäytymishäiriöitä [50]. Näiden hiirien aivoissa havaittiin olevan vasta -ainekerrostumia ja seerumin vasta -aine reagoi useisiin aivojen alueisiin.

Trypanosoma cruzi

Hyönteisten välittämä T. cruzi-loinen aihettaa Chagasin tautia [51,52]. 10–30 prosentille tartunnan saaneista kehittyy tauti, joka etenee kahdessa suuressa kliinisessä vaiheessa, akuutissa ja kroonisessa.

Akuutille vaiheelle on ominaista parasitemia, etenkin sydänlihassoluissa, ja tulehduksellinen infektio tartunnan saaneeseen kudokseen. Tämän jälkeen seuraa oireeton indeterminantti vaihe, joka voi kestää jopa 30 vuotta [53].

Potilaat, jotka etenevät taudin krooniseen vaiheeseen, kärsivät pääasiassa peruuttamattomasta kardiomyopatiasta [54–56]. Tämä viittaa siihen, että kudoksen tuhoutuminen, joka luonnehtii tätä vaihetta, voi olla suurelta osin autoimmuuni. CCC:lle on histopatologisesti tunnusomaista mononukleaaristen solujen infiltraatit. CD8+ T -soluja havaitaan noin kaksi kertaa enemmän kuin CD4+ T -soluja.

Paikallista interferoni (IFN) -γ-, TNF-α-, IL-4- ja IL-6-tuotantoa on raportoitu [57–59]. Lisäksi reaaliaikainen polymeraasiketjureaktio (PCR) -analyysi osoitti IFN-y-indusoituvien kemokiinien ja kemokiinireseptorien selektiivisen ylössäätelyn CCC-sydänkudoksessa [60]. Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että tulehduksellisten sytokiinien (erityisesti IFN-γ) välittämä sivullisen kudoksen tuhoaminen voi vaikuttaa CCC-patologiaan. CCC-potilaiden PBMC osoitti sytotoksisuutta ei-tartunnan saaneita sydämen myosyytejä vastaan [61] ja sytokiinituotantoa sydämen kudoshomogenaattia vastaan [62,63], mikä viittaa siihen, että soluvälitteinen vaurio voi olla myös kudosspesifistä.

Vasta-aineita sydänproteiinille Galectin-1 löydettiin CCC-potilaiden seerumeista ja sydänkudoksesta; tasot korreloivat sydänvaurion vakavuuden kanssa, ja mielenkiintoisesti niitä ei ollut kardiomyopatiassa, joka ei liittynyt T. cruzi -infektioon. On myös näyttöä molekyylien matkimisesta CCC:ssä. T. cruzi -proteiinin B13 havaittiin aiheuttavan ristireaktiivisia vasteita sydämen myosiinille sekä immuunijärjestelmän humoraalisesta [64,65] että CD4+ T-soluvarresta [66,67].

Lisäksi ristireaktiivisia vasta-aineita oli läsnä 100%:lla CCC-potilaista, mutta vain 14%:lla oireettomista tartunnan saaneista [65]. Suurin osa CCC:n eläinkokeista käyttää mallina hiirien T. cruzi -infektiota. C3H/HeJ-kannassa kroonisesti infektoituneiden hiirten sydäninfiltraatti koostuu pääasiassa CD8+ T-soluista, jotka erittävät IFN-y: tä ja TNF-a: ta, mikä heijastaa hyvin ihmisen histopatologiaa [68].

Muissa kannoissa CD4+ -T-solut ovat kuitenkin vastuussa patologiasta. Kroonisesti infektoituneet BALB/c- tai CBA -hiiret kehittävät CD4+ T -soluja, jotka lisääntyvät vasteena sydämen myosiinille, mutta eivät sydämen aktiinille [69]. Kroonisesti tartunnan saaneet BALB/c-hiiret hylkivät syngeenisiä sydämiä, ellei niitä hoidettu anti-CD4 (mutta ei anti-CD8) vasta-aineella [70].

CD4+ T-solulinja, joka oli peräisin kroonisesti infektoiduista DBA/2-hiiristä ja joka oli ristireaktiivinen sekä sydän- että T. cruzi -peräisten proteiinien kanssa, kykeni aiheuttamaan voimakkaan sydämen tulehduksen siirrettäessä tartunnan saaneisiin tai sydänimmunisoituihin BALB/c-karvattomiin hiiriin [71 ]. Girones et al. julkaisi tutkimuksen, joka osoitti, että hiiri- ja T. cruzi -peräisten proteiinien välillä oli T- ja B-solujen matkiminen. Tässä he osoittivat, että T. cruzi -infektoitujen hiirten T -solut olivat reaktiivisia sekä T. cruzin SAPA -antigeenille että homologiselle, äskettäin tunnistetulle Cha -autoantigeenille [72]. Näiden T-solujen siirtäminen hiirille tuotti anti-Cha-autovasta-aineita ja sydänvaurioita.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet ristireaktiivisia vasta-aineita, jotka tunnistavat sydämen proteiineja, kuten myosiini- ja T. cruzi -antigeenejä [73–77].

Vaikka krooninen vaihe vaikuttaa yleensä sydämeen, osa potilaista kehittää ruoansulatuskanavan motorisia toimintahäiriöitä, pääasiassa enteerisen hermoston neuronien tuhoaminen [78]. On havaittu, että kanilla kohonneet vasta-aineet flagellum-assosioitua pintaproteiinia vastaan T. cruzilla (FL-160) ovat ristireaktiivisia 48 kDa:n proteiinin kanssa, joka löytyy yksinomaan hermokudoksesta [79].

On myös osoitettu, että FL-160:n aminoterminaalia vastaan nostetut vasta-aineet reagoivat eri epitooppiin nisäkkään istuinhermossa kuin vasta-aineet, jotka oli tuotettu karboksyylipäätä vastaan [80]. Tämän ilmeisen matkimisen lääketieteellinen merkitys on epävarma, koska ihmisen seerumien kyky reagoida FL-160:een ei korreloinut kliinisen sairauden kanssa [81].

Muut tutkimukset ovat myös osoittaneet molekyylisiä samankaltaisuuksia T. cruzi -antigeenien ja nisäkkään hermokudoksesta peräisin olevien antigeenien välillä [82,83].

Borrelia burgdorferi

Lymen tautia aiheuttaa punkin aiheuttama spirochete Borrelia burgdorferi (Bb). 60 prosentille hoitamattomista potilaista aiheutuu niveltulehdusta, joka voi kestää useita vuosia, pääasiassa suurissa nivelissä, kuten polvessa [84]. Näillä potilailla on korkeat Bb-spesifisten vasta-aineiden tiitterit, ja Bb-DNA voidaan havaita nivelnesteessä PCR: llä [85].

Potilaiden hoito antibiooteilla yleensä parantaa niveltulehdusta, mikä osoittaa, että sivullisen tulehdusreaktio spirokeetille aiheuttaa varhaisesen Lymen niveltulehduksen [86].

Osalla potilaista infektio etenee akuutista krooniseen niveltulehdukseen antibioottihoidosta ja nivelnesteessä havaittavan Bb -DNA:n puutteesta huolimatta [85–87]. Antibioottiresistentti Lymen niveltulehdus liittyy MHC-luokan II alleeleihin, ihmisen leukosyyttiantigeeniin (HLA) -DRB1 *0401, *0101 ja *0404, mikä osoittaa, että sen mekanismi on T-soluvälitteinen ja erilainen kuin akuutti Lymen niveltulehdus [88].

Solun ja humoraaliset vasteet Bb:n ulkopinnan proteiinille A (OspA) kehittyvät usein pitkittyneiden niveltulehdusten alussa noin 70 prosentilla potilaista, joilla on antibioottiresistentti Lyme-niveltulehdus, [89–92]. T -solu- ja humoraalisten OspA-vasteiden, mutta ei muille spirochete -antigeeneille herkistyneiden vasteiden, havaittiin korreloivan niveltulehduksen ja sen vakavuuden kanssa [92,93].

Erityisesti antibioottiresistentit potilaat reagoivat ensisijaisesti T-soluepitooppiin OspA165–173, ja tähän epitooppiin reagoivat T-solut laajenivat nivelnesteeseen verrattuna perifeeriseen vereen HLA-DRB1*0401 -positiivisilla potilailla [89,94,95] .

Ensimmäisessä tietokonealgoritmihaussa tunnistettiin lymfosyyttitoimintaan liittyvä antigeeni (LFA) 1αL332–340, peptidi, joka on peräisin ihmisen leukosyyttiadheesiomolekyylin kevyestä ketjusta. Homologisena OspA165–173:lle se kykenee sitomaan HLA-DRB1*0401:n [96].

Synoviaalisen nesteen mononukleaariset solut potilailta, joilla oli antibioottiresistentti niveltulehdus, tuottivat IFN-y: tä vasteena sekä OspA165–173:lle että LFA1αL332–340:lle, mikä viittaa siihen, että näiden kahden proteiinin välinen matkiminen voi aiheuttaa niveltulehdukseen liittyvän inflammatorisen reaktion. LFA-1α:ta on myös tunnistettu potilailla, joilla on antibioottiresistentti Lymen niveltulehdus [97].

Tutkimukset osoittivat, että hoitoresistentteillä potilailla LFA1αL332–340 oli heikko agonisti OspA165–173-spesifisille T-soluille ja aiheutti pääasiassa Th2-tyypin sytokiinin IL-13:n erittymistä [98]. LFA1αL332–340 sitoutuu hyvin HLA-DRB*0401:een, mutta ei yleisemmin liitettyyn alleeliin HLA-DRB1*0101 [99].

Lisäksi, vaikka ristireaktiivisia T-soluja tunnistettiin useimmissa potilaissa yhdessä tutkimuksessa, TFA-vasteen LFA1αL332–340-vasteen ja kliinisen tilan välillä ei ollut korrelaatiota [100].

Nämä tutkimukset heikentävät väitettä siitä, että LFA1αL332–340-ristireaktiivisuus on tärkeä antibioottiresistentin Lymen niveltulehduksen patologiassa. Toisaalta Maier et al. tunnisti 15 muuta ihmisen ja hiiren peptidiä, jotka voisivat stimuloida OspA165–173-spesifistä T-solun hybridoomaa [101], joten muut peptidit voivat osoittautua tärkeämmiksi sairauden patologiassa Bb:n kanssa [102–105].

C3H -hiirillä nivelet soluttautuvat neutrofiileihin 10–14 päivää infektion jälkeen ja niveltulehduksen huippuhetkellä (3–5 viikkoa) nivelvauriot osoittavat leukosyyttien tunkeutumista mononukleaarisiin soluihin [103]. C57BL/6-beige-hiirillä, joilla oli heikentynyt makrofagien liikkuvuus ja kemotaksi, kehittyi vaikea niveltulehdus [106], kun taas C57BL/6-hiirillä kehittyy minimaalinen niveltulehdus, ellei niillä ollut puutosta IL-10:stä ja IL-6:sta [107, 108]. Nämä tutkimukset osoittavat, että makrofagipohjaiset anti-inflammatoriset sytokiinit suojaavat näitä hiiriä vakavalta niveltulehdukselta.

Bb-spesifisten T-solujen siirtäminen yksin ilman B-soluja pahentaa ja nopeuttaa niveltulehduksen puhkeamista C57/BL6-SCID-hiirillä [109]. Jyrsijämallit ovat hyödyllisiä vain akuutin Lymen niveltulehduksen tutkimisessa, koska niveltulehdus paranee muutamassa viikossa eikä ole antibioottiresistentti [110].

Kroonista neuroborrelioosia sairastavien potilaiden seerumissa ja selkäydinnesteessä on raportoitu vasta -aineita, jotka reagoivat hermoakseleihin [111], samoin kuin vasta -aineita ja T -soluja, jotka ovat spesifisiä myeliinin perusproteiinille (MBP) [112,113]. Potilaan seerumi, joka oli reaktiivinen aksoneille ja neuroblastoomasoluille, oli myös ristireaktiivinen Bb-flagelliinin kanssa [111, 114].

Seuraavaksi havaittiin, että flagelliinin mAb oli ristireaktiivinen ihmisen lämpöshokkiproteiinin 60 ja neuroblastoomasolulinjojen kanssa [115, 116] ja hidasti neuriittien kasvua viljelmässä [117]. Vasta-aineiden ristireaktiivisuutta on kuvattu myös ihmisen keskushermoston (CNS) proteiinien ja Bb OspA:n välillä [118].

Useat isäntähermon peptidit tunnistettiin ristireaktiivisiksi kroonisen neuroborreliosi-potilaan CSF:n Bb-spesifisten T-solujen kanssa peptidikirjastojen ja biometristen tietojen analyysin avulla [119].

Tutkimukset viittaavat siihen, että sivulliset tulehdusvasteet tarttuvalle taudinaiheuttajalle voivat selittää selkeämmin tämän taudin aiheuttamat keskushermoston komplikaatiot [120–122].

Herpes simplex virus

Herpeettinen stromaalinen keratiitti (HSK) johtuu herpes simplex -viruksen (HSV) aiheuttamasta sarveiskalvon infektiosta ja voi johtaa sokeuteen [123,124]. Vaikka viruslääkkeet eivät estä etenemistä epiteeli-infektiosta stromaaliseen keratiittiin, HSK:n oireita voidaan lievittää immunosuppressiivisilla lääkkeillä, kuten kortikosteroideilla [125], mikä osoittaa, että HSK on autoimmuunisairaus.

Koska taudin tutkimiseen ihmisillä liittyy vaikeuksia, suuri osa HSK:n karakterisoinnista on hyödyntänyt hiiren HSV-1-infektiota. 72 tunnin kuluessa infektiosta muodostuu tulehdusta edistäviä sytokiinejä IL-1 ja IL-6, mikä johtaa neutrofiilien tuloon sarveiskalvon stroomaan [126–129].

Merkittävää on, että SCID -hiirillä, jotka on rekonstituoitu CD4+ T -soluilla ja tyhjennetty neutrofiileistä, esiintyy vähemmän HSK:ta [130]. Makrofagit ja luonnolliset tappaja (NK) -solut tulevat myöhemmin sarveiskalvoon ja voivat edistää sairauden patologiaa suoraan tai tulehduksellisten sytokiinien tuotannon kautta [131–134].

Noin 10 päivän kuluttua tartunnasta alkaa toinen tunkeutumisaalto, joka koostuu pääasiassa neutrofiileistä ja CD4+ T-soluista, mikä on vahvasti riippuvainen IFN-y:n paikallisesta tuotannosta [135, 136]. Mielenkiintoista on, että HSK: n huippu (päivä 14 infektion jälkeen) on 5-7 päivää sen jälkeen, kun tarttuva virus on tyypillisesti havaittavissa, mikä viittaa siihen, että HSK-patologia ei edellytä replikoituvan viruksen läsnäoloa [137,138].

Viruksen DNA:ta on kuitenkin havaittu vielä yli 37 päivää infektion jälkeen ja se voi stimuloida DC:itä ja makrofageja aktivoimaan T-soluja sivullisen aktivoinnin tai salaisten epitooppien avulla [139–141].

Varhaisessa vaiheessa havaittiin, että CD4+ T -solut olivat välttämättömiä HSK:n kehittymiselle [135, 136]. Molekyylien matkiminen todennäköisesti osallistuu prosessiin edellä mainittujen mekanismien lisäksi.

Sarveiskalvon spesifisten immunoglobuliinin (Ig) H-lokuksen epitoopin kanssa ristiin reagoivien T-solukloonien havaittiin myös tunnistavan HSV-1-proteiinista UL6-peptidin [142,143].

Näiden ristireaktiivisten T-solujen siirto aiheutti HSK-leesioita hiirillä, mutta HSV-1-virusmutantit, joilta puuttui UL6-peptidi, eivät aiheuttaneet HSK-leesioita herkistyneillä hiirillä. Muissa tutkimuksissa, joissa käytettiin eri tavoin herkistettyjä hiirikantoja, infektio ei tuottanut T -soluja, jotka olivat reaktiivisia UL6: lle tai IgH: lle [142, 143].

HSK -potilaiden sarveiskalvosta eristetyt T -solulinjat eivät osoittaneet reaktiivisuutta UL6:lle tai muille ihmisen sarveiskalvon antigeeneille [144–146]. Tämä viittaa siihen, että ihmisillä T -solut voivat aiheuttaa patologiaa sivullisen tuhoamisen kautta.

Uveiitti

Uveiitti on ryhmä silmänsisäisiä tulehdussairauksia, jotka voivat sokeuttaa sairastuneen [147]. On todennäköistä, että monet tämän taudin alaryhmät ovat autoimmuunivälitteisiä, osittain siksi, että ne liittyvät vahvasti tiettyihin HLA-alleeleihin [148].

Humoraaliset ja soluvälitteiset vasteet verkkokalvon antigeeneille interfotoreseptorin retinoidia sitovalle proteiinille ja S-antigeenille ovat hyvin mallinnettuja ihmisillä [149 150]. Eläinmallit jyrsijöillä ja kädellisillä (kokeellinen autoimmuuninen uveiitti, EAU) perustuvat näiden proteiinien ruiskuttamiseen Freundin täydelliseen adjuvanttiin. Singh et al. tunnistivat CD4+ T-soluepitoopin ihmisen S-antigeenissä ja useissa virus- ja Escherichia coli -peräisistä peptideistä, joilla oli samanlainen sekvenssi [151, 152].

Näillä jäljitteillä immunisoiduilla Lewis -rotilla havaittiin EAU:lle tyypillisiä kliinisiä ja histologisia ilmenemismuotoja, mukaan lukien tulehdukselliset infiltraatit sairaissa silmissä.

Imusolmukkeista suoritetut proliferaatiomääritykset osoittivat ristireaktiivisia vasteita matkijoiden ja verkkokalvon autoantigeenin välillä. Alkaen eri S-antigeenin CD4+ T-soluepitoopista, Wildner ja Diedrichs-Mohring löysivät jäljitteitä rotaviruksesta ja naudanmaidon kaseiinista [153].

Samassa tutkimuksessa uveiittia sairastavilla potilailla havaittiin lisääntynyt T-solu- ja vasta-ainevaste S-antigeenille ja kahdelle tunnistetulle matkijalle verrattuna terveisiin luovuttajiin. Lukuun ottamatta raporttia uveiitin puhkeamisesta lapsilla echovirus -infektion jälkeen, mitään taudinaiheuttajaa ei ole vielä liitetty epidemiologisesti uveiittiin [154].

Tyypin 1 Diabetes

Tyypin I diabetes (T1D) johtuu haimasolujen autoimmuunisesta tuhoutumisesta autoreaktiivisten T -solujen ja/tai tulehduksellisten sytokiinien vaikutuksesta.

Vaikka T1D:llä on selvä geneettinen komponentti, samamunaisten identtisten kaksosten konkordanssi (tutkittavan henkilön ja hänen verrokkinsa, kuten kaksosen samanlaisuus tutkittavan ominaisuuden suhteen – esim. molemmilla on tutkimuksen kohteena oleva sairauden vaaratekijä) on vain noin 40% [155,156].

Epidemiologiset todisteet viittaavat siihen, että patogeeneillä on rooli taudin synnyssä.

Tyypin 1 diabetekseen sairastumiseen on liitetty monia viruksia [157]. Tutkimukset osoittivat korkeampaa T1D-esiintyvyyttä ihmisillä, joilla on synnynnäinen vihurirokko [158] ja vasta-aineita haiman saarekesoluja vastaan vihurirokko-tartunnan saaneilla potilailla [159].

Sytomegalovirus (CMV) eristettiin T1D-potilaista [160] ja haiman saarekesolujen vasta-aineita havaittiin CMV-tartunnan saaneilla potilailla [161]. On myös havaittu, että sikotauti -infektio edeltää usein tyypin 1 diabeteksen puhkeamista lapsilla [162,163].

Äkillisesti alkanutta diabetesta sairastavien potilaiden haimasta eristetty CVB4 voi aiheuttaa diabeteksen hiirillä [163]. CVB4-spesifisiä IgM-vasta-aineita voidaan havaita lapsilla, joilla on äskettäin diagnosoitu tyypin 1 diabetes [164,165]. On olemassa joitakin todisteita siitä, että CVB4 voi aiheuttaa T1D:tä molekyylisen matkimisen kautta.

T1D-potilaista eristetyt T-solut reagoivat sekä glutamiinihapon dekarboksylaasin (GAD-65) (tunnistettu autoantigeeni T1D:ssä) että proteiinin 2C kanssa CVB4:ssä.

Toisessa tutkimuksessa ei havaittu samanlaista T-solujen ristireaktiivisuutta [166]. Toinen tutkimus puolestaan osoitti ristireaktiivisuutta sekä sairailla potilailla että terveillä verrokeilla [167]. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että vihurirokkovirus voi vaikuttaa diabeteksen puhkeamiseen tuottamalla vasta-aineita ja CTL-soluja, jotka ovat ristireaktiivisia haiman beetasaarekkeiden kanssa [168,169].

On myös saatu näyttöä siitä, että CMV voi indusoida ristireaktiivisia vasta-aineita ja Th-soluja [161, 170]. In vitro -tutkimukset osoittivat, että sikotauti-virus voi tartuttaa ja replikoitua ihmisen solulinjoissa, indusoida IL-1:n ja IL-6:n vapautumisen ja säätää MHC-luokan I ja luokan II antigeenien ilmentymistä [171–173]. Koska viruksen on myös osoitettu replikoituvan haiman eksokriinisissä soluissa [174], on mahdollista, että sikotauti-viruksen aiheuttama sytokiinien vapautuminen ja HLA n lisäsäätely voivat johtaa autoimmuunireaktioon, joka aiheuttaa haiman β-solujen spontaania tuhoutumista.

T-soluvaste GAD-65:lle näyttää olevan tärkeä taudin patogeneesissä, ja epitoopin leviäminen voi sitten johtaa vasteisiin muihin autoantigeeneihin, kuten insuliiniin [175].

Vaikka yhdessä tutkimuksessa NOD-hiirten immunisointi CVB4: stä peräisin olevalla 2C-proteiinilla indusoiduilla T-soluilla ristireagoivat GAD-65: n kanssa (tukee matkimishypoteesia) [176], toisessa tutkimuksessa CVB4-infektio ei aiheuttanut ristireaktiivisia T-soluja [177] ].

Tutkimuksessa, jossa CVB4 nopeutti diabeteksen puhkeamista, havaittiin, että β-soluspesifisten T-solujen kynnystason oli oltava läsnä, jotta tauti kiihtyy [178]. Siten sivullisen aktivointi voi olla todennäköisempi selitys kuin molekyylin matkiminen NOD -mallissa.

BDC2,5 -hiiret ovat siirtogeenisiä diabeettiselle TCR:lle. Näillä hiirillä kehittyy diabetes, joka on samanlainen kuin CVB4-infektion jälkeen havaittu streptotsotosiinihoidon jälkeen (joka vahingoittaa haimaa), mutta ei poly I: C -hoidon (Toll-kaltainen reseptori-3-agonisti) jälkeen. Tämä viittaa siihen, että tässä mallissa salaisten antigeenien vapautuminen virusinfektion jälkeen voi olla diabeteksen induktion mekanismi [179].

Diabeteksen vastustuskykyisten BB (DR-BB) -rottien tartuttaminen Kilhamin rotaviruksella (KRV) aiheuttaa diabetesta noin 30%:lla näistä eläimistä ja insuliinitautia ilman diabetesta vielä 30%:lla [180].

Mielenkiintoista on, että toisin kuin CVB4 hiirillä, KRV ei ole troofinen haimassa, vaan pikemminkin imusolmukkeissa, pernassa ja kateenkorvassa.

Vielä ei täysin ymmärretä, miten tämä virus aiheuttaa diabeteksen tartuttamatta β-soluja, mutta makrofagien inaktivointi estää diabeteksen KRV-tartunnan saaneilla DR-BB-rotilla [181].

On myös näyttöä siitä, että virus voi laukaista aiemmin lepotilassa olevia β-soluspesifisiä T-soluja DR-BB-rotilla [182]. CVB4:n havaittiin aiheuttavan poikkeavuuksia glukoosinsietokokeissa ja heikentäneen insuliinin eritystä patas -apinoilla [183].

Guillain–Barrén oireyhtymä

Covid-19 voi aiheuttaa pitkäkestoisia (tai pysyviä) neurologisia, psykologisia ja kognitiivisia oireita ja Guillain–Barrén oireiyhtymää (GBS). Guillain–Barrén oireyhtymä on infektionjälkeinen immuunivälitteinen ääreishermostosairaus.

Guillain–Barrén oireiyhtymä on paralyyttinen sairaus, joka vaikuttaa sekä myeliiniin että ääreishermoston aksoneihin [184].

Useat tutkimukset ovat vahvistaneet glykolipidivastaisia vasta-aineita potilailla [185]. Taudista on olemassa erilaisia kliinisiä muotoja, jotka voivat korreloida vasta -aineiden kohdentaman glykolipidityypin kanssa.

Yleisimpiä hermokudoksissa esiintyviä glykolipidejä ovat gangliosidit ja cerebrosidit. GBS alkaa päiviä tai viikkoja infektion tai rokotuksen jälkeen [186].

Vaikka GBS:n kehittymiseen voi liittyä monia mikro -organismeja, Campylobacter jejuni on laajimmin tutkittu Guillain–Barrén oireiyhtymään assosioituva patogeeni, koska se usein edeltää diagnoosia. On saatu todisteita siitä, että bakteerien ulomman ytimen lipopolysakkaridi (LPS) voi jäljitellä isäntäganliosideja. GBS:ään liittyvien C. jejuni-serotyyppien LPS:n osoitettiin muistuttavan rakenteellisesti ihmisen gangliosideja [187, 188], ja hiirien, rottien ja kanien alustus edellä mainitulla LPS:llä tuotti vastaavia gangliosidivasta-aineita [189–191].

Tutkimukset ovat osoittaneet, että GBS:ään liittyvät C. jejunin serotyypit sisältävät todennäköisemmin gangliosidimaisia epitooppeja verrattuna serotyyppeihin, jotka on eristetty C. jejuni -infektoiduista potilaista, joilla on maha-suolitulehdus, mutta joilla ei ole neurologisia oireita. [192,193].

Yuki et al. osoitti, että C. jejuni LPS:llä immunisoiduille kaneille kehittyi raajojen heikkous, joka liittyi vasta -aineisiin gangliosidi GM1:tä vastaan sekä samanlainen perifeerisen hermoston patologia kuin GBS:ssä [194].

Nämä vasta-aineet voivat ristireagoida M. pneumoniae -bakteerin glykolipidien kanssa [195, 196].

Myös vasta -aineita GM1:lle on raportoitu [197]. Samoin kuin C. jejuni -infektion jälkeen, Haemophilus influenzae -infektion saaneet potilaat voivat kehittää vasta-aineita bakteeri-LPS:lle, jotka ovat ristireaktiivisia gangliosidin kanssa [198].

Gangliosidimaisen rakenteen läsnäolo H. influenzaen pinnalla viittaa siihen, että molekyylinen matkiminen voi selittää sen yhteyden GBS-induktioon [199, 200].

MS-tauti (multippeli skleroosi)

Multippeliskleroosille (MS) on ominaista keskushermoston aksoneja ympäröivän myeliinivaipan tuhoutuminen [201]. Demyelinaatioon liittyy kohonneita CD4+ T -solujen tasoja, jotka ovat spesifisiä tärkeimmille myeliiniproteiineille, ja taudin uskotaan yleensä olevan autoimmuuni [202–204].

MS-taudin laukaisevaa mekanismia ei vielä täysin ymmärretä. Sairastumiseen liittyy 100-200 geenialleelia, alhaiset sikiöaikaiset D-vitamiinitasot, sekä yksi tai useampi laukaiseva ympäristötekijä.

Relapsoivassa-remittoivassa tautimuodossa (RRMS) pahenemisvaiheet liittyvät vahvasti eksogeenisiin infektioihin ja aivan erityisesti ylähengitystieinfektioihin.

Ainakin 24 virustautia on liitetty MS-taudin patogeneesiin [205,206]. Suurin osa assosiaatioista on ollut epäsuoria, mutta joissakin tutkimuksissa on löydetty todisteita ihmisen kudoksen erityisistä patogeeneistä.

Tyypin 6 herpesviruksen antigeenejä löydettiin MS -plakeista, mutta ei muiden neurologisia häiriöitä sairastavien kudoksista [207].

Muiden neurologisia sairauksia sairastavien potilaiden CSF:ään (selkäydinnesteeseen) verrattuna MS -potilaiden selkäydinnesteessä osoitettiin olevan korkeampi Chlamydia pneumoniae -bakteerin taso [208].

In vitro -tutkimukset ovat myös vahvistaneet yhteyden infektioita aiheuttavien patogeenien ja MS-taudin välillä. MS -potilailla havaitaan aktiivisia MBP -spesifisiä T -soluja [209–211]. Potilailla on havaittu kahdeksaa patogeenistä peräisin olevaa peptidiä, mukaan lukien HSV:n, adenoviruksen ja ihmisen papilloomaviruksen epitoopit, jotka kykenevät aktivoimaan MS-potilaista peräisin olevia MBP-spesifisiä T-soluklooneja [212].

Näiden peptidien havaittiin olevan tehokkaimmin esillä HLA-DR2:n alatyypeissä, jotka liittyvät MS-alttiuteen. Huolimatta siitä, että MS-taudin yhdistäminen johonkin yksittäiseen patogeeniin on vaikeaa, vuosien mittaan raportoitu epidemiologinen näyttö vahvistaa, että ympäristötekijöillä on keskeinen rooli sairauden kehittymisessä, ja se viittaa siihen, että kumulatiivinen altistuminen joillekin mikro -organismeille voi vaikuttaa sairauden kehittymiseen [213–216 ].

Hiljattain tehty tutkimus vahvisti, että samamunaisten identtisten kaksosten konkordanssi on 40% tai vähemmän. Thähn yhdenmukaisuuden asteeseen vaikuttivat ympäristötekijät [217].

MS-taudin tutkimiseen käytetään useita erilaisia jyrsijöiden demyelinaatiomalleja, jotka eivät ole identtisiä ihmisen sairauden kanssa. Suurimmat tartuntamallit hiirillä ovat Theilerin hiiren enkefalomyeliittivirus (TMEV), hiiren hepatiittivirus (MHV) ja Semliki Forest -virus (SFV).

Jokaisella on erilliset immunopatologiset mekanismit ja ne kuvaavat erilaisia mahdollisia tapoja, joilla patogeenit voivat indusoida MS -taudin. On olemassa kaksi TMEV-kantaa (TMEV-DA ja TMEV-BeAn), jotka aiheuttavat ensimmäisen akuutin harmaan aineen taudin, jota seuraa krooninen etenevä demyelinaatio selkärangan valkoisessa aineessa. Tämä tunnetaan nimellä TMEV-indusoitu demyelinoiva sairaus (TMEV-IDD) [ 205 218 219].

Vaikka nämä kaksi kantaa aiheuttavat hieman erilaisia sairauksia, TMEV-IDD:n keskeiset ominaisuudet (epänormaali kävely ja spastinen raajan halvaus) pysyvät samoina. Aivonsisäinen (i.c.) viruksen injektio johtaa jatkuvaan keskushermostotulehdukseen; tarttuvan viruksen taso on alhainen kroonisen vaiheen aikana, mutta runsaasti RNA:ta ja virusantigeeniä voidaan havaita koko hiiren elinkaaren ajan [220–222].

Immuunivaste käynnistyy esittämällä pysyviä virusantigeenejä keskushermostossa sijaitsevissa APC-soluissa Th1-tyypin CD4+ T-soluille, mutta reaktiivisuus myeliinille ilmenee vasta kliinisten oireiden ilmaantumisen jälkeen (30–35 päivää infektion jälkeen) [223 –226]. Siten TMEV-IDD johtuu epitoopin leviämisestä viruksen determinantteista oman myeliinin determinantteihin.

Mielenkiintoista on, että SJL-hiirillä reaktiivisuus vaikuttaa useisiin myeliinipeptideihin, jotka alkavat immunodominantti-epitoopista ja leviävät myöhempinä ajankohtina muihin hallitseviin myeliinin determinantteihin hierarkkisesti [226, 227]. Toisin kuin TMEV, hiirillä, joihin on siirrostettu neurotrooppisia MHV -kantoja, tulee yksi merkittävä oireinen jakso (ataksia, takaraajan pareesi, halvaus), josta suurin osa toipuu [228].

Keskushermostotulehdus johtaa immuunisolujen tuloon, joka suurelta osin poistaa viruksen, vaikka pieniä määriä viruksia säilyy [229].

Demyelinaatio alkaa noin viikon kuluttua infektiosta ja saavuttaa huippunsa viikolla 3, minkä jälkeen leesioiden korjaus ja remyelinaatio yleensä tapahtuvat [230–232].

Tarkka demyelinaatiomekanismi tässä mallissa on jonkin verran kiistanalainen, mutta on viitteitä siitä, että mallissa aiheutuu (sivullisen) myeliinin tuhoutumista immuunivasteella, jonka tarkoitus keskushermostossa on virusinfektion hillitseminen.

MHV-tartunnan saaneiden hiirten keskushermostossa ei havaittu todisteita itsespesifisestä immuniteetista [233].

T- ja B-solu-vajavaisilta RAG1-/-hiiriltä, jotka olivat resistenttejä demyelinaatiolle, kehittyi histologinen sairaus [ 234].

Kemokiinireseptorin knock-out-hiiret (CCR5-/-) osoittivat vähentynyttä demyelinaatiota, joka korreloi vähentyneiden makrofagien kanssa. T-solujen tunkeutumista MHV-tartunnan saaneiden hiirten keskushermostoon ei havaittu [235]. CD4-rajoitetuilla hiirillä oli vähemmän vakava sairaus kuin CD8-rajoitetuilla hiirillä [236 237].

Yhteenveto ja ajatuksia

Immuunijärjestelmä on kehittänyt menetelmiä estääkseen isäntäkudoksen tuhoutumisen. Ei ole yllättävää, että vahva immuunivaste voi häiritä tätä tasapainoa ja johtaa autoimmuunreaktioon.

On olemassa merkittäviä todisteita siitä, että erilaiset patogeeniluokat (bakteerit, virukset ja loiset) osallistuvat autoreaktiivisten immuunivasteiden käynnistämiseen tai lisäämiseen. Todisteet infektion aiheuttaman autoimmuuniteetin lopullisesta yhteydestä ovat kuitenkin vahvempia tietyissä sairauksissa kuin toisissa.

Väite infektion aiheuttamasta patologiasta on paljon vahvempi sairauksissa, jotka liittyvät yhteen tai kahteen erityiseen patogeeniin kuin sairauksissa, joilla on useita syy-yhteyksiä.

Esimerkiksi se, että C. jejuni -infektio on yleinen GBS:n edeltäjä, on vahva näyttö siitä, että tämä tauti on infektion aiheuttama. Sitä vastoin sairauksien, kuten tyypin 1 diabetekseen ja MS-tautiin on liitetty kymmeniä patogeenejä, näyttö ei ole lainkaan yksiselitteinen.

Kaikkein vakuuttavin todiste olisi oireiden katoaminen infektion poistumisen myötä. Tämä koskee Lymen tautia, jossa antibioottihoito lievittää akuuttia niveltulehdusta. Kuitenkin, kuten aiemmin tässä artikkelissa esitettiin, on monia tapoja, joilla taudinaiheuttaja voi aiheuttaa taudin myös sen jälkeen, kun infektio on poistettu.

Tapauksissa, joissa epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että tietyllä osalla tartunnan saaneista ihmisistä on suurempi autimmuunitautien esiintyvyys verrattuna ihmisiin, jotka eivät ole saaneet tartuntaa, vahvistavat infektion aiheuttamaa autoimmuunisuoja-argumenttia.

Vaikka yhteys S. pyogenes -infektion ja ihmisten neurologisten häiriöiden välillä on epävarma, se että S. pyogenes -homogenaatilla alustetuille hiirille kehittyy liike- ja käyttäytymishäiriöitä, lisää mallin uskottavuutta.

Tapauksissa, joissa on epävarmaa, onko sairauspatologia todella autoimmuuni (kuten uveiitti ja sydänlihastulehdus CVB -infektion jälkeen), eläinmalleilla on ollut ratkaiseva rooli sairauden indusoinnin mahdollisten mekanismien selvittämisessä.

Tietojen puutteet voi olla kyseessä tapauksissa, joissa todisteet infektion ja autoimmuuniteetin yhteydestä ovat vähäisiä tai ristiriitaisia. Toiset ihmiset voivat olla alttiimpia autoimmuunitaudeille tietyn infektion jälkeen kuin toiset. Jäljittelevät peptidit, jotka ovat peräisin eri tartunta -aineista, voivat saada aikaan tietyn autoimmuunisairauden riippuen tartunnan saaneen yksilön kyvystä esittää erilaisia epitooppeja eri HLA -molekyyliensä yhteydessä.

Näyttö COVID-19 potentiaalisista pitkäaikaisoireista lisääntyy jatkuvasti. Jo nyt tiedetään, että se voi aiheuttaa pitkäkestoisia neurologisia, psykologisia ja kognitiivisia oireita. Pysykää terveinä! Iloista alkavaa syksyä.

Viitteet