Saatteeksi

Siaalihapot ova joukko solureseptoreiden päihin kiinnittyneitä sokeriyksiköitä, joiden merkitys solujen terveydelle on tarkentunut viime vuosina. Siaalihapot toimivat reseptoreina kehon omille yhdisteille, bakteereille, viruksille ja vierasaineille sekä tunnisteina, joiden avulla luontainen immuunijärjestelmä erottaa omat solut vieraista patogeeneistä.

Kaikkien selkärankaisten solujen pinnalla on proteiineihin ja lipideihin kiinnittyneitä sokeriketjuja, eli glykaaneja, joiden päihän on kiinnittynyt siiaalihappoyksikkö. Siaalihapot ovat noin 50 sokeriyksiköstä koostuva perhe, joiden rungon muodostaa yhdeksän hiiliatomia. Selkärankaisilla siaalihappoja ilmenee runsaasti kaikkialla elimistössä.

Siaalihapoilla useita fysiologisia ja patologisia rooleja. Se vaikuttaa aivojen kehitykseen, muistiin, oppimiseen ja immuunijärjestelmän toimintaan. Toisaalta siaalihapon homeostaasin muutokset assosioituvat inflammaation, infektioiden, sydän- ja verisuonitautien sekä syöpien patologiaan. Tässä katsauksessa tarkastellaan siaalihappojen merkitystä ihmisen terveydelle.

N-asetyylineuramiinihappo eli siaalihappo

N-asetyylineuramiinihappo eli siaalihappo on biologisesti tärkeä aminosokeri, jossa yksi monosakkaridiryhmän hydroksyyliryhmistä on korvautunut aminoryhmällä.

Bakteereissa siaalihapot esiintyvät glykokonjugaatteina solukalvon osana. Nisäkkäillä yhdiste on sokerikomponenttina mm. glykoproteiineihin kuuluvissa musiineissa. Siaalihappo on osa keskushermoston säätelyyn osallistuvia gangliosideja, jotka ovat aivojen harmaassa aineessa esiintyviä tärkeitä glykolipideja.

Gangliosidit toimivat reseptoreina ihmisen omille yhdisteille ja vierasaineille, kuten bakteereille ja viruksille. Esimerkiksi influenssavirukset sitoutuvat ihmisen limakalvojen siaalihappoihin.

Siaalihappoja esiintyy laajasti jakautuneina eläinkudoksissa ja vähäisemmässä määrin muissa organismeissa, kuten mikrolevissä, bakteereissa, arkeissa ja eräissä hyönteisissä. Siaalihapot ovat tavallisesti glykoproteiinien, glykolipidien tai gangliosidien osa.

Ihmisillä siaalihappoja esiintyy eniten aivossa, missä niillä tärkeä tehtävä hermoimpulssien siirrossa ja gangliosidirakenteen synaptogeneesissä. Synaptogeneesissä hermoston neuronien välille syntyy uusia yhteyksiä.

Siaalihappoa sisältävät glykoproteiinit (sialoglykoproteiinit) sitovat selektiiniä ihmisissä ja muissa organismeissa. Metastaattiset syöpäsolut ilmentävät usein siaalihappopitoisia glykoproteiineja suurina konsentraatioina. Sialiinihapon yliekspressio luo negatiivisen varauksen solukalvoille. Tämä aiheuttaa solujen välisen hylkimisreaktion (repulsion) ja auttaa myöhäisvaiheen syöpäsoluja pääsemään verenkiertoon. Viimeaikaiset kokeet ovat vahvistaneet siaalihapon esiintymisen syövän erittämässä solunulkoisessa matriisissa.

Johdanto glykaanien biologiaan

Glykaanin osuus glykoproteiinin massasta vaihtelee runsaasti. Sokeriosat vaikuttavat proteiinien:

• liukoisuuteen ja viskositeettiin
• biologiseen aktiivisuuteen
• vaikutus- ja puoliintumisaikaan verenkierrossa
• stabiilisuuteen
• immunogeenisyyteen (kykyyn aiheuttaa immunologisia reaktioita)
• oikean tyyppiseen laskostumiseen.

Glykaanit osallistuvat solujen välisiin vuorovaikutuksiin. Glykoproteiineja esiintyy solukalvolla ja ne toimivat solujen reseptorimolekyyleinä.

Molekyyli- ja solubiologian koulutus keskittyy yhä Crickin molekyylibiologian ”keskeiseen dogmaan”, jonka mukaan ”DNA ohjaa RNA:n valmistamaan proteiinia” [1], sekä määritelmiin soluista, kalvoista ja kudoksista. Molekyylibiologia on viime vuosina edistynyt parempien tutkimusmenetelmien ja laitteiden ansiosta.

Perinteisessä molekyylibiologiassa nukleiinihapot, proteiinit, lipidit ja pienet molekyylit ovat ihmisen solun ainoat huomionarvoiset ainesosat. Molekyyli- ja solubiologia on kuitenkin vasta viime vuosina havainnut solujen proteiinireseptoreihin kiinnittyneiden sokerimolekyylien, eli glykaanien merkityksen solubiologiassa [2].

Syyt klassisen molekyylibiologian puutteille glykaanien tutkimuksessa olivat suurelta osin teknisiä. Glykaanit ovat monimutkaisempia ja vaikeampia tutkia kuin solun muut osat. Viime vuosien kehitys on johtanut uuden mikrobiologian erikoisalan, glykobiologian [3] joka tutkii pääasiassa glykaanien molekyylibiologiaa ja fysiologiaa [4,5].

Vanhentuneissa oppikirjoissa glykaaneja käsitellään hyvin vähän. Vaarana on, että nykyiset lääketieteen opiskelijat saavat koulutuksessa puutteelliset tiedot glykaanien fysiologisista ja patologisista funktioista.

Glykaanit ovat läsnä kaikissa biologisissa järjestelmissä. Koska glykaanit muodostavat merkittävän osan solujen ja molekyylien pintarakenteista ja -reseptoreista, ne osallistuvat moniin fysiologisiin ja patologisin vuorovaikutuksiin.

Tämä katsaus keskittyy yhteen sokereiden luokkaan: siaalihappoihin, joita tyypillisesti esiintyy kaikkien solutyyppien glykaaniketjujen uloimmassa päässä [6–8]. Nämä yhdeksästä hiiliatomista muodostuvat happamat sokerit ilmenevät kaikkien selkärankaisten solujen pinnoilla. Siaalihapot välittävät ja moduloivat erilaisia normaaleja ja patologisia prosesseja (kuva 1).

Siaalihappojen tehtävät

Ensinnäkin siaalihapoilla on negatiivisen varauksen ja hydrofiilisyyten vuoksi monia rakenteellisia ja moduloivia tehtäviä.

Toisessa toimintoryhmässä siaalihapot toimivat patogeenien ja toksiinien [6,7,9,10], (kuten taulukossa 1), sitoutumiskohtien komponenteina. Tällaisissa vuorovaikutuksissa patogeeniä sitova proteiini tunnistaa tietyt siaalihappojen rakenteet. Vaikka tunnistus vahingoittaa isäntäorganismia, nämä molekyylit ovat säilyneet kaikissa solutyypeissä selkärankaisten evoluution ajan.

Siten siaalihapoilla on oltava kolmas joukko organismiin liittyviä fysiologisia toimintoja. Viimeaikaiset todisteet osoittavat, että näin todella on, sillä viime vuosikymmenten aikana on löydetty useita siaalihappoa sitovia proteiineja [6–10].

Viimeinen siaalihappojen toimintoluokka on ”molekyylinen matkiminen”, jossa mikrobipatogeenit naamioituvat siaalihapoilla, mikä estää immuunijärjestelmää tunnistamasta niitä vieraiksi [11] (katso esimerkkejä taulukosta 2).

Nämä erilaiset siaalihappojen toiminnot ovat jossain määrin antagonistisia ja synnyttävät evoluution asevarustelun, jossa selkärankaisilla isäntäorganismeilla on tarve ylläpitää siaalihappoja endogeenisille toiminnoille, mutta niitä on jatkuvasti muutettava niitä matkivien ja niihin sitoutuvien nopeasti kehittyvien patogeenien vuoksi. Käytettävissä olevat tiedot ovat yhdenmukaisia ​​tämän kehityskenaarion kanssa [12].

Tässä yleiskatsauksessa tarkastelemme esimerkkejä, joissa siaalihapot välittävät erityisiä terveyteen ja sairauksiin vaikuttavia funktioita. Kun otetaan huomioon todennäköinen lukijakunta, nämä esimerkit on esitetty lääketieteen opetussuunnitelmaan tyypillisessä järjestyksessä. Jokainen esimerkki on välttämättä lyhyt ja hieman pinnallinen, ja painottuu alueisiin, joilla on viime aikoina tapahtunut edistystä.

Anatomia ja fysiologia

Negatiivisen varauksen ja hydrofiilisyyden vuoksi siaalihapot vaikuttavat useiden biologisten järjestelmien biofysikaalisiin ominaisuuksiin.

Esimerkiksi ihmisen punasolujen ja muiden solutyyppien negatiivinen varaus saa aikaan varauksen hylkimisen estäen solujen ei -toivottuja vuorovaikutuksia verenkierrossa. Siaalihappojen tiheys glomerulaarisessa kalvossa ja podosyyttien prosesseissa vaikuttaa kriittisellä tavalla esimerkiksi munuaisten normaalin suodatustoiminnon ylläpitämisessä [13, 14]. Polysiaalihappoketjut voivat vaikuttaa hermosolujen plastisuuteen [15–18] ja glomerulussuodosnopeuteen. GFR (glomerular filtration rate) tarkoittaa munuaisten glomerulusten eli hiussuonikerästen suodatusnopeutta.

Verisuonen endoteelin luminaalipinta on myös erittäin voimakkaasti sialyloitu [19]. Molekyylifysiologian tasolla siaalihapot voivat muuttaa joidenkin verenkierrossa olevien proteiinien puoliintumisaikaa [20,21], erityisesti patologisissa olosuhteissa, kuten sialidaasia ilmentävien bakteerien aiheuttamissa infektioissa (katso alla).

Lääketiede ja biologiset lääkkeet

Siaalihapot määräävät verenkierrossa olevien glykoproteiinien puoliintumisajan. Siaalihappojen puuttuessa maksan ja muiden elinten reseptorit tunnistavat taustalla olevat monosakkaridit, kuten galaktoosin, mikä johtaa glykoproteiinin poistamiseen [21].

On epäselvää vaikuttaako tämä mekanismi glykoproteiinien sisäiseen puoliintumisaikaan. Ilmiöllä on käytännön merkitystä, koska monet bioterapeuttiset lääkkeet (vasta -aineet, sytokiinit ja hormonit) ovat glykoproteiineja [22].

Monet tällaiset lääkkeet on tuotettava nisäkkäiden solulinjoissa. Terapeuttisten glykoproteiinien sialylaation laajuus voi vaihdella viljely- ja tuotanto -olosuhteiden mukaan.

Sialylaatio, eli siaalihapon kovalenttinen sitominen glykoproteiinien terminaaliseen päähän on biologisesti tärkeä mekanismi, joka liittyy erityisesti alkion ja hermoston kehitykseen, uudelleenohjelmointiin, onkogeneesiin ja immuunivasteisiin. Sialyylitransferaasi ST6GAL1 tarvitaan somaattisten solujen uudelleenohjelmointiin ja sen alassäätely (downregulation) liittyy heikentyneeseen uudelleenohjelmointitehokkuuteen.

Sialylaatiotasot ja -mallit muuttuvat mm. syövän etenemisen aikana, mikä osoittaa sialyloitujen molekyylien potentiaalin syövän biomarkkereina.

Vaikka alisyalylaatio on jossain määrin siedettyä, mikä tahansa merkittävä alisyalylaation aste johtaa molekyylin nopeaan poistamiseen. Useimmat bioterapeuttiset lääkkeet testataan tällaisen terminaalisen sialylaation suhteen.

Nykyisissä tutkimuksissa yritetään tehostaa sialylaatiota eläinsoluissa [23] tai jopa tuottaa sialyloituja glykoproteiineja hiivassa [24] tai hyönteissoluissa [25].

Sialihappojen toinen mahdollinen vaikutus farmakologiaan johtuu siitä, että ei-ihmisen siaalihappo N-glykolyylineuramiinihappo (Neu5Gc) saastuttaa usein glykoproteiinibioterapeuttisia tuotteita [26–30]. Tämä johtuu kolmesta syystä:

Ensinnäkin pelko taudinaiheuttajista saa useimmat valmistajat tuottamaan glykoproteiinibioterapeuttisia tuotteita muissa kuin ihmisen solulinjoissa. Näissä Neu5Gc voi kiinnittyä valmisteen glykaaneihin.

Toiseksi jotkut solujen viljelyyn käytetyt väliainekomponentit, kuten vasikan sikiön seerumi (fetal bovine serum) ja monet ”seerumin korvikkeet” sisältävät huomattavia määriä Neu5Gc:tä, joka metaboloituu sisällytettäviksi terapeuttisiin soluihin tai glykoproteiineihin [27, 31]. FBS on eräs yleisimmin käytetyistä eukaryoottisolujen in vitro-soluviljelmien alustoista. Tämä johtuu siitä, että FBS:llä on erittäin alhainen vasta-ainepitoisuus ja se sisältää paljon kasvutekijöitä, mikä mahdollistaa erilaiset soluviljelysovellukset.

Kolmanneksi, Neu5Gc:tä sisältävät komponentit eläinperäisistä väliainekomponenteista saattavat adsorboitua (kiinnittyä) solujen pinnalle. Toisin kuin aiemmin arveltiin [32], nyt tiedetään, että kaikilla ihmisillä on vaihtelevia ja joskus huomattavia määriä kiertäviä vasta -aineita Neu5Gc:tä vastaan [33–35].

Syy siihen, että aiemmat tutkimukset [32] eivät huomioineet näitä vasta-aineita, oli se, että käytössä olleet tutkimusmenetelmät eivät havainneet useimpia Neu5Gc:tä sisältäviä epitooppeja. Bioterapeuttiset lääkkeet, jotka otettiin ensimmäisinä käyttöön olivat sytokiinejä, kuten erytropoietiinia, joita annettiin hyvin pieninä määrinä ja joiden Neu5Gc -pitoisuus oli aluksi alhainen [36].

Hiiren myeloomasoluissa on erittäin korkeat Neu5Gc -pitoisuudet. Niissä tuotetuissa vasta -aineissa on vastaavasti runsaasti tätä molekyyliä [37–39]. Sama koskee siirtogeenisten vuohien maitoon erittyviä molekyylejä [40].

Neu5Gc -kontaminaation vaikutuksia tutkitaan edelleen [41]. Yksi mahdollinen vaikutus on vaihtelu bioterapeuttisten lääkkeiden puoliintumisajassa sekä elinsiirron onnistumisessa riippuen potilaan elinsiirtopotilaan anti-Neu5Gc-vasta-aineprofiilista.

Vakavampi mahdollinen vaikutus on antigeeni -vasta -ainekompleksien muodostuminen, mikä toissijaisesti voisi parantaa immuunireaktioita itse polypeptidiä vastaan [42]. Lisäksi potilaat, jotka saavat tällaisia lääkkeitä, voivat lisätä omaa luontaista anti-Neu5Gc-vasta-ainetuotantoaan.

Näillä verenkierrossa kiertävillä vasta -aineilla on patologinen merkitys, koska ihmiset saavat Neu5Gc:tä ravinnosta ja sisällyttävät (adsorpoivat) sen metabolisesti eri solutyyppien solukalvojen, kuten endoteeliin ja epiteeliin glykaaneihin [34].

Bioterapeuttisten lääkkeiden ja solujen Neu5Gc-kontaminaation merkityksestä ei vallitse tieteellistä yksimielisyyttä. Immunogeenisten ei-ihmisen molekyylien käyttöä lääkkeissä on syytä harkita kriittisesti.

Hedelmöittyminen ja kehitys

Glykaanit (mukaan lukien siaalihapot) vaikuttavat hedelmöittymiseen siittiöiden ja munasolujen välisen kosketuksen aikana [43], sekä siittiöiden vuorovaikutuksessa eri nesteiden ja naaraspuolisten lisääntymistiehyiden pintojen kanssa ennen kuin se saavuttaa munasolun [44].

Esimerkiksi kohdun limakalvon agglutiniini tunnistaa siaalihapot [45] ja siaalihapot näyttävät liittyvän suoraan hedelmöitymiseen joissakin järjestelmissä [46].

Siaalihapot vaikuttavat myös alkion kehitykseen. Vaikka viljellyt solut voivat selviytyä ja jakautua ilman näitä sokereita, sialiinihapon tuotannon geneettinen poistaminen hiiren perimästä aiheuttaa alkioiden kuolleisuutta [47]. Tätä mekanismia ei kuitenkaan vielä tunneta tarkasti.

Genetiikka

Sialiinihappoihin vaikuttaa noin kuusikymmentä geeniä [48]. Edellä mainittu siaalihapon puutteen yhteys alkion kuolleisuuteen indusoitiin GNE:n kokeellisella inaktivoinnilla, geenillä, joka koodaa siaalihappojen synteesistä vastaavaa entsyymiä.

Ihmisillä saman geenin missense-mutaatiot johtavat kahteen sialylaation geneettiseen häiriöön, jotka ovat yhteensopivia alkion jälkeisen eloonjäämisen kanssa.

Ensinnäkin tietyt GNE -mutaatiot liittyvät perinnölliseen inkluusiokappalemyosiittiin (HIBM), jota joskus kutsutaan myös distaaliseksi myopatiaksi [49–52].

HIBM on harvinainen sairaus. Jotkut siihen liittyvät häiriöt ovat myopatioita, jotka ilmaantuvat myöhään elämässä, eivätkä vaikuta kaikkiin lihasryhmiin. On epäselvää, johtuuko myopatia ensisijaisesti

• (i) sialihapon tuotannon puutteesta,

• (ii) jostain muusta GNE:n vielä tuntemattomasta toiminnasta,

• (iii) näiden kahden yhdistelmästä [53,54], tai

• voidaanko sairauden hiirimallia verrata ihmisen häiriöön [53,54]?

Toisessa taudissa GNE:n estämän takaisinkytkennän puute loppupään tuotteen sytidiinimonofosfaatin (CMP) -siaalihapon vaikutuksesta johtaa siaalihappojen massiiviseen ylituotantoon. Ne erittyvät kehon nesteisiin [55–57]. Ihmisillä, joilla on jälkimmäinen häiriö (sialuria), ilmenee vaihtelevan asteisia vaikutuksia eri elimiin, kuten aivoihin. Myös sialurian patologisiten mekanismien yksityiskohdat ovat epäselviä.

Toinen geneettinen häiriö liittyy vikaan siaalihappojen kuljetuksessa lysosomeista sytosoliin. Tämän vian vakava muoto on lapsen sialiinihapon varastointisairaus (infantile sialic acid storage disease) [58,59], ja lievempää versiota kutsutaan Sallan taudiksi [60]. Lopuksi, ”sialidoosit” ovat sialidaasin vikoja, jotka poistavat siaalihapot glykokonjugaateista, mikä johtaa sialihappoa sisältävien makromolekyylien kertymiseen lysosomiin [61].

Patologia ja immuunijärjestelmä

Muutoksia siaalihapon ilmentymisessä nähdään monissa patologisissa tiloissa, joista useita käsitellään myöhemmissä osissa. Nämä muutokset voidaan havaita histologisesti käyttämällä kasvilektiinejä tai vasta -aineita spesifisten sialyloitujen glykaanien havaitsemiseksi [62,63].

Kliinisessä patologiassa kehon nesteiden siaalihappomittauksia käytetään ennustamaan sairauden riskiä. Tutkimukset viittaavat siihen, että seerumin sialihapon kokonaismäärän mittaukset [64–67] voivat ennustaa erilaisten sairauksien riskiä.

Mittaustulosten prognostisuuden logiikka on kuitenkin suurelta osin tuntematon. Yksi mahdollisuus on, että siaalihapon määrä on yhteydessä ”akuutin vaiheen vasteeseen”, jossa maksasolut lisäävät voimakkaasti sialyloitujen glykoproteiinien eritystä [68–70]. Toinen mahdollisuus on, että tällaiset glykoproteiinit sitoutuvat estäviin Siglecsiin ja virittävät luontaista immuunivastetta [71].

On myös tutkimuksia, joka yhdistää lipoproteiinien siaalihappopitoisuudet sydän- ja verisuonitautiriskiin ilmeisesti vaikuttamalla lipoproteiinien vuorovaikutukseen endoteelin kanssa [72,73].

Jotkut sialyloidut molekyylit voidaan havaita seerumista syövän etenemisen merkkiaineina (katso alla). Lopuksi seerumin transferriinin sialylaation menetystä käytetään seulontatestinä sekä kroonisessa alkoholinkäytössä [74] että synnynnäisissä glykosylaation häiriöissä [75–77].

Monet virukset, kuten adenovirukset (Adenoviridae), rotavirukset (Reoviridae) ja influenssavirukset (Orthomyxoviridae) voivat käyttää isäntäorganismin kudosten sialyloituja rakenteita sitoutuessaan kohde-isäntäsoluun. Siaalihapot ovat hyvä kohde viruksille, koska ne ovat hyvin konservoituneita, eli niiden molekyylirakenne on evoluution kuluessa säilynyt samankaltaisena eri lajeissa ja eliöryhmissä, ja koska niitä on runsaasti lähes kaikissa soluissa.

Siaalihapoilla on keskeinen rooli monissa ihmisen virusinfektioissa. Influenssavirusten pinnalla on hemagglutiniiniaktiivisia (HA) glykoproteiineja, jotka sitoutuvat ihmisen punasolujen ja ylempien hengitysteiden solukalvojenn siaalihappoihin.

Monet influenssalääkkeet ovat siaalihappoanalogeja, jotka estävät uusien virusten vapautumista tartunnan saaneista soluista estämällä virusentsyymi neuraminidaasia.

Jotkut bakteerit käyttävät myös isäntä-sialyloituja rakenteita sitoutumiseen ja tunnistamiseen. Esimerkiksi vapaat siaalihapot voivat toimia signaalina tietyille bakteereille, kuten pneumokokille.

Mikrobiologia ja tarttuvat taudit

Siaalihappojen terminaalisesta sijainnista ja laajasta jakautumisesta huolimatta siaalihapot eivät ole monien patogeenisten organismien ja niiden toksiinien sitoutumiskohteita [9].

Taulukossa 1 esitellään joitain siaalihappoihin kiinnittyviä patogeenejä. Sitoutumisspesifisyys ylittää useimmissa tapauksissa siaalihapon yksinkertaisen tunnistamisen.

Siaalihappojen tunnetuin vaikutus lienee influenssavirusten sitoutuminen hengitysteiden epiteelin siaalihappoihin, mikä on ensimmäinen askel influenssaviruksen infektioprosessissa [78,79].

Tämän vuoksi viime aikoina on kiinnitetty paljon huomiota lintuinfluenssaan ja riskiin, että lintuinfluenssavirus ”hyppää” linnuista ihmisiin [80]. Tällaiset ”hypyt” edellyttävät viruksen hemagglutiniinikomponentissa tapahtuvia spesifisiä mutaatioita. Lintuinfluenssavirus infektoi linnun suolistoepiteelin soluja kiinnittymällä siaalihappojen α2-3-sidokseen. Hypätäkseen linnusta ihmiseen lintuinfluenssaviruksen on mutatoiduttava niin, että se voi käyttäää infektointiväylänä ihmisen hengitysteiden limakalvojen α2-6-siaalihappoja [78,81,82].

Itse asiassa tällainen suora siirtyminen on melko harvinaista. Yleisemmin zoonoosi virus kulkee luonnonvaraisista linnuista siipikarjaan ja sitten muihin kotieläiminä pidettyihin nisäkkäisiin, kuten sikoihin, jotka toimivat eräänlaisina ”sekoitusastioina”, koska sikojen epiteelissä ilmenee sekä α2-3- että α2-6-sidoksisia siaalihappoja [78].

Lintuinfluenssa on siirtynyt varmasti linnuista suoraan ihmiseen ainakin kerran, kun surullisen kuuluisa vuoden 1918 influenssapandemia tappoi kymmeniä miljoonia ihmisiä ympäri maailman [83,84].

Viimeisimmät esimerkit vakavista lintuinfluenssan aiheuttamista ihmisten infektioista selittyvät sillä, että sairastuneet ovat saaneet hengitysteihinsä erittäin suuren virusannoksen. Virukset ovat edelleen kulkeutuneet alempiin hengitysteihin, joissa ihmisillä esiintyy α2-3-sidoksisia siaalihappoja [80]. Linnuista ihmiseen tarttuvat ja edelleen imiseltä toiselle leviävät lintuinfluenssat ovat äärimmäisen harvinaisia.

Taudinaiheuttajan sitoutumista voi estää liukoiset musiinit (lima), joita erittyy hengitysteihin ja jotka kuljettavat suuria määriä siaalihappoja [85]. Musiinit ovat glykoproteiineihin kuuluvia valkuaisaineita, joita on muun muassa tuki- ja sidekudoksessa ja limakalvoissa. Influenssan patogeneesin monimutkaista infektiomekanismia [82] ei ole kaikissa tutkimuksissa huomioitu.

Monet tarttuvat patogeenit esittelevät siaalihappoja pinnallaan (ks. Taulukko 2). Siaalihapon ilmentyminen patogeenin pinnalla vaikuttaa vaihtoehtoisen komplementtireitin hallintaan tekijä H:n avulla, taustalla olevien epitooppien kätkemiseen, lisääntyneeseen solunsisäiseen eloonjäämiseen ja immunogeenisyyden vähenemiseen [86–88].

Tällaiset prosessit eivät selitä, miten jotkut bakteerit onnistuvat syntetisoimaan paitsi siaalihappoja, mutta myös esittelemään ne laajennetuissa glykaaniketjuissa, jotka jäljittelevät lähes täydellisesti ihmisten omia kudosrakenteita [11,89]. Tällainen (molecular mimicry) harhauttaa tehokkaasti elimistön immuunijärjestelmää.

Immunologia

Siaalihapot ovat useimpien selektiiniperheen soluadheesiomolekyylien ligandien kriittisiä komponentteja. Ne välittävät leukosyyttien liikkumista endoteeliä pitkin sekä muita vuorovaikutuksia immuunisolujen ja/tai verihiutaleiden välillä [8,10].

Siaalihapot ovat myös immuunivasteen säätelyyn osallistuvien Siglec -soluadheesiomolekyylien ligandeja [8,12,90].

Immuunisolujen kehittymisen aikana siaalihapposidoksissa tapahtuu merkittäviä muutoksia. Esimerkiksi T-solujen kehittyessä kateenkorvassa ST3Gal-I-entsyymin ylössääntely (upregulation) aiheuttaa glykaanirakenteen ”sulkeutumisen”. Tämä muutos on evoluutiossa konservoitunut eri nisäkäslajien välillä. Muutoksen geneettinen virhe johtaa sytotoksisten T -solujen häviämiseen, mikä kiihdyttää normaalia T -solujen vaihtuvuusmekanismia immuunivasteen jälkeen [91].

Myös a2-6-sidoksiset siaalihapot ovat huomattavasti ylössänneltyjä B-solujen kehityksen aikana [92], mikä on samanaikaista B-solun pintamolekyylin CD22/Siglec-2 sitoutumisetujen kanssa, joka puolestaan modifioi B-solun vastetta antigeenistimulaatioon [12] , 90].

Makrofageilla ilmentynyt sialoadhesiini (Siglec 1) näyttää sekä moduloivan immuunivastetta että toimivan fagosyyttisenä reseptorina siaaliinihappoja esitteleville patogeeneille [93]. Yleisemmin immuunisolujen aktivoituminen näyttää liittyvän solun pinnan siaalihappojen alassääntelyyn (downregulation) mahdollisesti spesifin sialidaasin välityksellä. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että siaalihappojen alassääntely muuttaa immuunivasteen toimintaa [94,95].

Kardiovaskulaariset sairaudet

Eräs sialiinihappojen suuren pitoisuuden tehtävä endoteelin luminaalipinnalla [19] on tuottaa ligandeja leukosyyttien L-selektiinin tunnistamiseksi [96]. Aktivoituneessa endoteelissä ekspressoitu E-selektiini sekä aktivoidussa endoteelissä tai verihiutaleissa ekspressoitu P-selektiini puolestaan tunnistavat sialihappoa sisältävät ligandit leukosyyteissä.

Nämä selektiinivälitteiset vuorovaikutukset ovat riippuvaisia glykaanien muunnoksista, kuten fukosylaatiosta ja sulfaatiosta. Ne välittävät tulehdukseen, lymfosyyttien kierrätykseen, veren hyytymiseen ja reperfuusiovaurioon liittyviä prosesseja [96,97].

Geneettisesti modifioiduilla hiirillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että P- ja E-selektiinit vaikuttavat myös ateroskleroosin alkuvaiheisiin [98]. Pienitiheyksisissä lipoproteiineissa (LDL) olevilla siaalihapoilla näyttää olevan vaikutusta endoteelin lipidien ottoon ja siten ateroskleroosin kehittymiseen [72,73]. Joihinkin P- ja E-selektiinin alleeleihin assosioituu sydän- ja verisuonisairauksien kasvanut riski [99, 100].

Hematologia ja onkologia

Hematologia tutkii ja hoitaa veritauteja. Onkologia on syöpäsairauksia käsittelevä lääketieteen osa-alue.

Verisolujen siaalihappoa sisältävät glykaanit voivat olla kylmän agglutiniinitaudin vasta-aineiden tunnistamisen kohteena [101,102]. Ne voivat ilmaantua joko spontaanisti kroonisen kylmän agglutiniinitaudin tai ohimenevästi Mycoplasma pneumoniae-infektion aikana.

Kylmä agglutiniinitauti (CAD) on autoimmuunisen hemolyyttisen anemian (AIHA) muoto, jossa kylmät agglutiniinit (agglutinoivat auto-vasta-aineet) voivat aiheuttaa kliinisiä oireita, jotka liittyvät punasolujen agglutinaatioon ja hemolyyttiseen anemiaan.

Agglutinaatio tarkoittaa solujen liimautumista yhteen. Punasolujen agglutinaatio johtaa veren sakkautumiseen.

Myöhempien vasta-aineiden uskotaan syntyvän anti-idiotyyppisistä reaktioista primaarisia antipatogeenivasta-aineita vastaan, jotka heijastavat bakteerireseptorin siaalihappoa sitovaa taskua [103].

Pahanlaatuiseen transformaatioon liittyy selkeitä muutoksia sialylaatiossa (ks. Taulukko 3). Joissakin tapauksissa on osoitettu, että siaalihapporakenteet ja sidokset liittyvät karsinoomien etenemiseen ja huonoon ennusteeseen [104, 105]. Tämä yhteys voidaan selittää sillä, että selektiinien tunnistaessa pahanlaatuiset solut kiertävien kasvainsolujen vuorovaikutus verihiutaleiden, leukosyyttien ja endoteelin kanssa lisääntyy, mikä helpottaa etäpesäkkeiden muodostumista [106, 107].

Pahanlaatuisten syöpäsolujen siaalihappopitoisuuden yleinen kasvu voi suojata syöpäsoluja vaihtoehtoiselta reittikomplementin aktivaatiolta rekrytoimalla plasmatekijää H solukalvolle [108].

Erittyneitä tai proteolyyttisesti vapautuneita karsinoomamusiineja, joissa on joitain näistä epätavallisista sialylaatiomuodoista, voidaan havaita syöpäpotilaiden verenkierrossa. Niitä käytetään syövän diagnostisina ja prognostisina apuvälineinä [109, 110]. Näiden musiinien sialyloidut muodot ovat resistenttejä maksan reseptorien puhdistavalle vaikutukselle [111]. Tämä todennäköisesti selittää epätavallisten tromboottisten tapahtumien yhteyden musiinia tuottaviin karsinoomiin (Trousseaun oireyhtymä) [112, 113].

Syöpäsolut akkumuloivat ja ilmentävät ei-ihmisen sialiinihappoa Neu5Gc:tä. Potilailla voi ilmentyä kohonneita vasta-aineita Neu5Gc:tä sisältäviä epitooppeja vastaan [114], minkä uskotaan johtuvan siitä, että heikko immuunivaste hyödyttää kasvainsolua tehostamalla leukosyyttien tunkeutumista ja angiogeneesiä [34].

Angiogeneesi tarkoittaa verisuonten uudismuodostusta. Se saa alkunsa solujen hapenpuutteesta eli hypoksiasta, jolloin solut tuottavat verisuonten endoteelin kasvutekijää (VEGF).

Mahdollisia Neu5Gc-akkumulaatiomekanismeja ovat tehostettu makropinosytoosi ja hypoksian aiheuttama lysosomaalisen kuljettajan ylisäätely [31, 115]. Näiden anti-Neu5Gc-vasta-aineiden ennustavaa tai diagnostista merkitystä tutkitaan. Viime aikoina havaittu jännittävä edistysaskel on ollut X-linkitetyn Cosmc-geenin somaattisen puutteen löytäminen hematopoeettisissa kantasoluissa, mikä voisi selittää Siaα2-3GalNAcα- Ser/Thr (Tn) -polyagglutiniinioireyhtymä [116].

Sama virhe näyttää liittyvän useimpiin, ellei kaikkiin, löydöksiin, jotka liittyvät kasvainantigeeni sialyyli-Tn:n yliekspressioon karsinoomissa [117].

Cosmc-chaperonin mutaatiohäviö aiheuttaa avainentsyymin toissijaisen menetyksen O-glykaanin pidentämisessä. Tämä johtaa typistyneiden O-glykaanien muodostumiseen. Nämä voivat läpikäydä suoran sialylaation ja muodostaa sialyyli-Tn-antigeenin, mikä on erittäin harvinaista normaaleissa kudoksissa [62].

Neurologia, aivot ja kognitio

Aivoisssa ilmentyy enemmän siaalihappoja kuin muualla elimistössä. Aivojen siaalihapot ilmentyvät yleensä sialyloitujen glykolipidien (gangliosidien) muodossa [118]. Yksi aivoissa ilmentyvien siaalihappojen funktio on polysialiinihapon muodostuminen, jonka on vahvistettu osallistuvan hermosolujen itämisen ja plastisuuden helpottamiseen [15–18].

Gangliosidien tunnistuksella myeliiniin liittyvän glykoproteiinin (Siglec-4) avulla on tärkeä rooli myeliinin vakauden välittämisessä ja hermoston itämisen (neural sprouting) estämisessä vamman jälkeen [119]. Sialidaasi-injektiot lisäävät selkärangan aksonin kasvua in vivo [120] mahdollisesti tuhoamalla Siglec-4:n gangliosidiligandit.

Sialiinihapon aivoihin vaikuttavan aineenvaihdunnan geneettisten häiriöiden lisäksi autosomaalinen resessiivinen muutos gangliosidin GM3 synteesissä aiheuttaa lapsena alkavan oireisen epilepsiaoireyhtymän, joka liittyy kehityksen pysähtymiseen ja sokeuteen [121]. Hiirillä, joille on indusoitu sama geenimuutos, taudista esiintyy lievempi fenotyyppi, johon liittyy lisääntynyt insuliiniherkkyys [122].

Immuunireaktiivisuus siaalihappoa sisältäviä hermostomolekyylejä vastaan voi johtaa vakavaan patologiaan. Guillian-Barrén oireyhtymä (akuutti yleistynyt perifeerinen neuropatia) puhkeaa usein suolistosairauden (Camplyobacter jejuni), joka syntetisoi hermoston gangliosidien sialyloituja jäljitelmiä lipooligosakkarideillaan [123,124]. Tällaisia infektioita seuraa joissain tapauksissa hermoston gangliosideihin ristiin reagoivien vasta-aineiden muodostuminen. Vasta -aineiden patogeeninen rooli on hyvin dokumentoitu, samoin kuin niiden spesifisyys erityyppisille gangliosidirakenteille, joista jokainen johtaa jonkin verran erilaisiin neurologisiin oireyhtymiin.

Eräät bakteerien tuottamat hermomyrkyt, kuten botuliinista ja jäykkäkouristuksesta peräisin olevat toksiinit välittävät toksisuutta tunnistamalla ensin aivoissa siaalihappoa sisältävät gangliosidit [125]. Monet hermostoon onnistuneesti tunkeutuvat bakteerit ilmentävät pinnassaan siaalihappoja [11]. Vaikka ”molekyylinen matkiminen” auttaa patogeenia välttämään immuunijärjestelmää, on epäselvää, miksi näillä taudinaiheuttajilla on taipumus hyökätä aivoihin.

Eläinkokeet ovat vahvistaneet, että naudan aivojen gangliosidi -infuusiot parantavat aivohalvauksen jälkeistä toipumista. Mekanismia ei täysin ymmärretä, mutta lähestymistapaa on kokeiltu myös ihmisten kliinisissä tutkimuksissa [126]. Muutamille kokeeseen osallistuneille potilaille kehittyi Guillian-Barrén kaltainen oireyhtymä [127]. Tämän uskotaan aiheutuneen immuunivasteesta gangliosideille, kuten GM1 [128]. On spekuloitu, että patologista reaktiota olisi saattanut helpottaa altistuminen gangliosideille, jotka sisältävät siaalihappoa Neu5Gc [127]. Tämä arvio yhdessä hullun lehmän taudin ilmaantumisen kanssa lopetti tutkimukset. Alkuperäiset eläintutkimuksissa saadut havainnot ovat edelleen päteviä, ja lähestymistapa saattaa johtaa uusiin tutkimuksiin tulevaisuudessa.

Siaalihapon tutkijat ovat yrittäneet selvittää, liittyykö siaalihappo aivojen nopeaan kasvuun ja edistääkö siaalihappo aivojen kehitystä.

Äidinmaito sisältää runsaasti siaalihappoglykokonjugaatteja. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että keskosilla ja täysiaikaisilla rintaruokituilla imeväisillä oli viiden kuukauden iässä enemmän syljen siaalihappoa kuin äidinmaidonkorvikkeita saaneilla verrokkivauvoilla.

Äidinmaidon siaalihappopitoisuus vaihtelee perimän, imetyksen jne. vaikutuksesta. Aivojen kehitys on monimutkainen prosessi, mutta se tapahtuu nopeasti: kahden vuoden iässä lapsen aivot saavuttavat noin 80% aikuisen aivojen painosta. Lapsilla on syntyessään kaikki neuronit, mutta niiden väliset synaptiset yhteydet jatkavat kehittymistä syntymän jälkeen. Siaalihapolla on olennainen rooli aivojen ja kognition kehityksessä. Ihmisen aivoissa on 2-4 kertaa enemmän siaalihappoa kuin muiden nisäkkäiden aivoissa. Hermokalvoissa on 20 kertaa enemmän siaalihappoa kuin muissa solukalvoissa.

Siaalihapolla voi olla ratkaiseva rooli neurotransmission mahdollistamisessa neuronien välillä. Siaalihappolisän vaikutuksia oppimiseen ja muistikäyttäytymiseen on tutkittu jyrsijöillä ja sioilla (joiden aivojen rakenne ja toiminta muistuttavat ihmisen aivoja). Siaalihappoa saaneiden rottien oppimiskyky ja muisti paranivat.

Ruokavalion siaalihappolisän ja kognitiivisen toiminnan välillä on yhteys: porsaat, joille oli syötetty suuria annoksia siaalihappoa, oppivat nopeammin ja tekivät vähemmän virheitä. Tämä viittaa siihen, että siaalihappo vaikuttaa aivojen kehitykseen ja oppimiseen myös ihmisillä.

Hengitystiet ja keuhkot

Siaalihapot ilmentyvät näkyvästi hengitysteiden epiteelissä. Ne ovat hengitysteiden erittyvien limakalvojen pääkomponentteja. Kuten aiemmin mainittiin, siaalihapot edustavat sitoutumiskohtia patogeeneille, kuten influenssavirukselle.

Hydrofiilisten siaalihappojen varaus on negatiivinen, mikä vaikuttaa liman reologisiin (nesteiden muodostumista ja virtausta selittäviin) ominaisuuksiin [85]. Liman muodostuminen ylläpitää hengitysteiden voitelua, ja suojaa hengitysteitä patogeeneilta sekä muilta hengityselimiin päässeiltä epätoivotuilta ainesosilta. Liman epänormaali, liiallinen tai poikkeava tuotanto voi olla patologista. Äärimmäinen esimerkki on kystinen fibroosi (geneettinen vika kloridikanavassa), joka toissijaisesti johtaa musiinien muuttuneeseen glykosylaatioon, jossa vähentynyt sialylaatio ja lisääntynyt sulfaatio ovat merkittäviä [129]. Näiden glykosylaatioerojen ja liman fysikaalisten ominaisuuksien muutosten välistä yhteyttä ei ole täysin selvitetty. Aiheeseen liittyen: Pseudomonas-bakteerit, jotka kolonisoivat hengitysteitä kystisessä fibroosissa, voivat käyttää siaalihappoja sitoutumiskohtina [130].

Endokrinologia ja hormonit

Siaalihappoja esiintyy kiertävissä glykoproteiinihormoneissa:

• aivolisäkkeen erittämä luteinisoiva hormoni (LH)

• follikkelia stimuloiva hormoni (FSH)

• istukan erittämä ihmisen koriongonadotropiini (hCG)

Vaikka hCG:n ja FSH:n N-glykaanit ovat täysin sialyloituja, LH:n omat siaalihapot voivat kokea poikkeavia muutoksia lisäämällä 4-O-sulfatoituja GalNAc-päätteitä [131]. Nämä glykosylaatioerot määräävät LH:n kohtalon verenkierrossa, ja sulfatoidut molekyylit poistuvat nopeasti maksan spesifisen reseptorin avulla. Tämä määrää hormonien puoliintumisajan ja hormonaalisten piikkien terävyyden naisten verenkierrossa, mikä lopulta optimoi lisääntymisjakson [131]. Geneettisesti muutetuilla hiirillä tehtyjen tutkimusten havainnot ovat vahvistaneet näiden glykaanierojen keskeisen roolin lisääntymisbiologiassa [132]. Sitä vastoin istukasta peräisin oleva sialyloitu hCG säilyy verenkierrossa paljon pidempään, mikä sopii parhaiten raskaana olevaan tilaan.

Nefrologia ja munuaiset

Siaalihapot ovat erittäin väkeviä glomerulaarisessa peruskalvossa. Ne näkyvät glomerulaarisen peruskalvon podosyyttien tärkeimmässä glykoproteiinissa [13]. Siaalihappojen määrä ja jakautuminen vaikuttavat kalvon tehokkaaseen suodatustoimintoon [14]. Niin sanotussa ”minimaalisen muutoksen” nefroosissa sialiinihapot häviävät tällä alueella, ja samanlainen tilanne voidaan aiheuttaa eläinmalleissa tietyillä lääkkeillä.

Sialiinihapon menetyksen mekanismi luonnossa esiintyvässä taudissa on edelleen tuntematon. Joissakin tapauksissa hemolyytikureeminen oireyhtymä on aiheuttanut neuraminidaaseja (sialidaaseja), joita aiheutuu bakteeri -infektioiden aikana [133]. IgA-nefropatiassa havaittu IgA-immunoglobuliinin poikkeava sialylaatio [134] selittyy todennäköisesti X-sidoksisen Cosmc-geenin somaattisella häviämisellä tietyissä vasta-ainetta erittävissä soluissa.

Gastroenterologia, vatsa ja ruoansulatuskanava

Kuten keuhkoissa ja hengitysteissä, maha -suolikanavan limakalvossa on tiheä ja runsas valikoima siaalihappoja sekä solun pinnalla että erittyvillä molekyyleillä. Monet edellä mainituista hengitysteitä koskevista havainnoista pätevät myös ruoansulatuskanavaan.

Mahassa on tyypillisesti hapan ympäristö, jossa siaalihappoja vapautuu kemiallisesti. Mahan siaalihappopitoisuus on yleensä alhainen ja usein korvattu sulfatoinnilla. Mahassa on riittävästi siaalihappoa, jotta sitä voidaan käyttää mahahaavoille ja mahasyövälle altistavan Helicobacter pylori-bakteerin [135] reseptorina.

Alempana suolistossa on tavallisesti modifioituja siaalihappoja, joissa O-asetyyliesterit ovat hallitsevia [136]. Syy ei ole selvä, mutta tällaiset muutokset estävät patogeenien sitoutumisen solujen reseptoreihin ja muiden patogeenien vapauttamien siaalidaasien toimintaa.

Näiden modifikaatioiden suurin tiheys löytyy paksusuolesta, josta löytyy di-O- ja jopa tri-O-asetyloituja siaalihappoja. Tätä siaalihapporakenne vähenee tai häviää haavaisen paksusuolen tulehduksen ja paksusuolen karsinooman yhteydessä [137]. Tämän muutoksen merkitys on epävarma, mutta se voi olla varhainen paksusuolen syövän biomarkkeri.

Hepatologia ja maksa

Maksa erittää verenkiertoon runsaasti glykoproteiineja, joiden glykaanit ovat sialyloituja. Näiden siaalihappojen tarkoitus on varmistaa seerumin glykoproteiinien selviytyminen. Siaalihappojen poistaminen glykaanista voi johtaa glykoproteiinin sokeriketjun tunnistavien maksareseptorien välityksellä tapahtuvaan glykoproteiinien puhdistamiseen seerumista [20,21].

Biotekniikassa monia bioterapeuttisia aineita on tuotettava glykoproteiineina, jotka vaativat glykaaniensa riittävän siaalihapon rajaamisen nopean puhdistuman välttämiseksi [22].

Tuoreissa tutkimuksissa on vahvistunut, että klassinen maksan asialoglykoproteiini ’Ashwell -reseptori’ auttaa vähentämään veren hyytymistä määrääviä tekijöitä, kuten verihiutaleita ja Von Willebrand-tekijää, jotka on desialyloitu sepsiksen aikana vapautuneen sialidaasin vaikutuksesta pneumokokin kaltaisten organismien kanssa [138 ]. Tämä puhdistumisprosessi suojaa organismia veren liialliselta hyytymiseltä ja kuolemalta [138].

Dermatologia ja iho

Tulehduksellisissa ihosairauksissa lymfosyyttien tunkeutuminen ihoon välittyy tunnistamalla siaalihappoa sisältäviä molekyylejä, jotka toimivat ligandeina selektiinille. Selektiinit välittävät myös synnynnäisten immuunisolujen rekrytoinnin tulehdusalueelle [139].

Gangliosideja ekspressoidaan näkyvästi melanoomissa, joissa siaalihappomodifikaatiot voivat tuottaa suhteellisen kasvainspesifisen antigeenin, jota kutsutaan 9-0-asetyyli-GD3:ksi [140, 141].

Ajatuksia

Tämä lyhyt johdanto antaa joitain esimerkkejä siaalihappojen merkityksestä fysiologiassa ja patologisissa prosesseissa. Toistaiseksi siaalihappojen vaikutuksista nähdään vasta jäävuoren huippu. Monet siaalihappojen fysiologisista ja patologisista mekanismeista on vielä selvittämättä. Minulle siaalihapot ovat uteliaisuutta kutkuttava kaninkolo, johon aion sukeltaa vielä monta kertaa.

1. Crick F. Central dogma of molecular biology. Nature. 1970;227:561–563. [PubMed] [Google Scholar]

2. Sharon N, Lis H. Glycoproteins: research booming on long-ignored ubiquitous compounds. Mol. Cell. Biochem. 1982;42:167–187. [PubMed] [Google Scholar]

3. Rademacher TW, et al. Glycobiology. Annu. Rev. Biochem. 1988;57:785–838. [PubMed] [Google Scholar]

4. Varki A, et al. Essentials of Glycobiology. 1st edn. Cold Spring Harbor Press; 1999. [Google Scholar]

5. Drickamer K, Taylor M. Introduction to Glycobiology. 2nd edn. Oxford University Press; 2006. [Google Scholar]

6. Schauer R. Achievements and challenges of sialic acid research. Glycoconj. J. 2000;17:485–499. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

7. Angata T, Varki A. Chemical diversity in the sialic acids and related α-keto acids: an evolutionary perspective. Chem. Rev. 2002;102:439–469. [PubMed] [Google Scholar]

8. Varki A. Glycan-based interactions involving vertebrate sialic-acid-recognizing proteins. Nature. 2007;446:1023–1029. [PubMed] [Google Scholar]

9. Ilver D, et al. Bacterium–host protein–carbohydrate interactions. Methods Enzymol. 2003;363:134–157. [PubMed] [Google Scholar]

10. Lehmann F, et al. Sialic acid-specific lectins: occurrence, specificity and function. Cell. Mol. Life Sci. 2006;63:1331–1354. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

11. Vimr ER, et al. Diversity of microbial sialic acid metabolism. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2004;68:132–153. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

12. Varki A, Angata T. Siglecs – the major subfamily of I-type lectins. Glycobiology. 2006;16:1R–27R. [PubMed] [Google Scholar]

13. Dekan G, et al. Sulfate contributes to the negative charge of podocalyxin, the major sialoglycoprotein of the glomerular filtration slits. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1991;88:5398–5402. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

14. Gelberg H, et al. In vivo enzymatic removal of α2-6-linked sialic acid from the glomerular filtration barrier results in podocyte charge alteration and glomerular injury. Lab. Invest. 1996;74:907–920. [PubMed] [Google Scholar]

15. Weinhold B, et al. Genetic ablation of polysialic acid causes severe neurodevelopmental defects rescued by deletion of the neural cell adhesion molecule. J. Biol Chem. 2005;280:42971–42977. [PubMed] [Google Scholar]

16. Johnson CP, et al. Direct evidence that neural cell adhesion molecule (NCAM) polysialylation increases intermembrane repulsion and abrogates adhesion. J. Biol. Chem. 2005;280:137–145. [PubMed] [Google Scholar]

17. El Maarouf A, et al. Use of polysialic acid in repair of the central nervous system. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006;103:16989–16994. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

18. Rutishauser U. Polysialic acid in the plasticity of the developing and adult vertebrate nervous system. Nat. Rev. Neurosci. 2008;9:26–35. [PubMed] [Google Scholar]

19. Born GV, Palinski W. Unusually high concentrations of sialic acids on the surface of vascular endothelia. Br. J. Exp. Pathol. 1985;66:543–549. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

20. Ashwell G, Harford J. Carbohydrate-specific receptors of the liver. Annu. Rev. Biochem. 1982;51:531–554. [PubMed] [Google Scholar]

21. Weigel PH, Yik JH. Glycans as endocytosis signals: the cases of the asialoglycoprotein and hyaluronan/chondroitin sulfate receptors. Biochim. Biophys. Acta. 2002;1572:341–363. [PubMed] [Google Scholar]

22. Raju TS, et al. Glycoengineering of therapeutic glycoproteins: In vitro galactosylation and sialylation of glycoproteins with terminal N-acetylglucosamine and galactose residues. Biochemistry. 2001;40:8868–8876. [PubMed] [Google Scholar]

23. Bork K, et al. Enhanced sialylation of EPO by overexpression of UDP-GlcNAc 2-epimerase/ManAc kinase containing a sialuria mutation in CHO cells. FEBS Lett. 2007;581:4195–4198. [PubMed] [Google Scholar]

24. Hamilton SR, Gerngross TU. Glycosylation engineering in yeast: the advent of fully humanized yeast. Curr. Opin. Biotechnol. 2007;18:387–392. [PubMed] [Google Scholar]

25. Betenbaugh MJ, et al. Biosynthesis of human-type N-glycans in heterologous systems. Curr. Opin. Struct. Biol. 2004;14:601–606. [PubMed] [Google Scholar]

26. Miwa Y, et al. Are N-glycolylneuraminic acid (Hanganutziu-Deicher) antigens important in pig-to-human xenotransplantation? Xenotransplantation. 2004;11:247–253. [PubMed] [Google Scholar]

27. Martin MJ, et al. Human embryonic stem cells express an immunogenic nonhuman sialic acid. Nat. Med. 2005;11:228–232. [PubMed] [Google Scholar]

28. Hashii N, et al. Study on the quality control of cell therapy products. Determination of N-glycolylneuraminic acid incorporated into human cells by nano-flow liquid chromatography/Fourier transformation ion cyclotron mass spectrometry. J. Chromatogr. A. 2007;1160:263–269. [PubMed] [Google Scholar]

29. Heiskanen A, et al. N-glycolylneuraminic acid xenoantigen contamination of human embryonic and mesenchymal stem cells is substantially reversible. Stem Cells. 2007;25:197–202. [PubMed] [Google Scholar]

30. Qian J, et al. Structural characterization of N-linked oligosaccharides on monoclonal antibody cetuximab by the combination of orthogonal matrix-assisted laser desorption/ionization hybrid quadrupole-quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry and sequential enzymatic digestion. Anal. Biochem. 2007;364:8–18. [PubMed] [Google Scholar]

31. Bardor M, et al. Mechanism of uptake and incorporation of the non-human sialic acid N-glycolylneuraminic acid into human cells. J. Biol. Chem. 2005;280:4228–4237. [PubMed] [Google Scholar]

32. Noguchi A, et al. Failure of human immunoresponse to N-glycolylneuraminic acid epitope contained in recombinant human erythropoietin. Nephron. 1996;72:599–603. [PubMed] [Google Scholar]

33. Zhu A, Hurst R. Anti-N-glycolylneuraminic acid antibodies identified in healthy human serum. Xenotransplantation. 2002;9:376–381. [PubMed] [Google Scholar]

34. Tangvoranuntakul P, et al. Human uptake and incorporation of an immunogenic nonhuman dietary sialic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003;100:12045–12050. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

35. Nguyen DH, et al. Effects of natural human antibodies against a nonhuman sialic acid that metabolically incorporates into activated and malignant immune cells. J. Immunol. 2005;175:228–236. [PubMed] [Google Scholar]

36. Hokke CH, et al. Sialylated carbohydrate chains of recombinant human glycoproteins expressed in Chinese hamster ovary cells contain traces of N-glycolylneuraminic acid. FEBS Lett. 1990;275:9–14. [PubMed] [Google Scholar]

37. Bergwerff AA, et al. Variation in N-linked carbohydrate chains in different batches of two chimeric monoclonal IgG1 antibodies produced by different murine SP2/0 transfectoma cell subclones. Glycoconj. J. 1995;12:318–330. [PubMed] [Google Scholar]

38. Bloom JW, et al. Cell line and site specific comparative analysis of the N-linked oligosaccharides on human ICAM/-1des454-532 by electrospray ionization mass spectrometry. Biochemistry. 1996;35:1856–1864. [PubMed] [Google Scholar]

39. Baker KN, et al. Metabolic control of recombinant protein N-glycan processing in NS0 and CHO cells. Biotechnol. Bioeng. 2001;73:188–202. [PubMed] [Google Scholar]

40. Zhou Q, et al. Effect of genetic background on glycosylation heterogeneity in human antithrombin produced in the mammary gland of transgenic goats. J. Biotechnol. 2005;117:57–72. [PubMed] [Google Scholar]

41. Ludwig TE, et al. Derivation of human embryonic stem cells in defined conditions. Nat. Biotechnol. 2006;24:185–187. [PubMed] [Google Scholar]

42. Benatuil L, et al. The influence of natural antibody specificity on antigen immunogenicity. Eur. J. Immunol. 2005;35:2638–2647. [PubMed] [Google Scholar]

43. Mengerink KJ, Vacquier VD. Glycobiology of sperm–egg interactions in deuterostomes. Glycobiology. 2001;11:37R–43R. [PubMed] [Google Scholar]

44. DeSouza MM, et al. Mucin functions and expression in mammalian reproductive tract tissues. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998;247:1–6. [PubMed] [Google Scholar]

45. Chatterji U, et al. Paracrine effects of a uterine agglutinin are mediated via the sialic acids present in the rat uterine endometrium. Mol. Cell. Biochem. 2000;215:47–55. [PubMed] [Google Scholar]

46. Velasquez JG, et al. Role of sialic acid in bovine sperm-zona pellucida binding. Mol. Reprod. Dev. 2007;74:617–628. [PubMed] [Google Scholar]

47. Schwarzkopf M, et al. Sialylation is essential for early development in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002;99:5267–5270. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

48. Altheide TK, et al. System-wide genomic and biochemical comparisons of sialic acid biology among primates and rodents: evidence for two modes of rapid evolution. J. Biol. Chem. 2006;281:25689–25702. [PubMed] [Google Scholar]

49. Arai A, et al. A novel mutation in the GNE gene and a linkage disequilibrium in Japanese pedigrees. Ann. Neurol. 2002;52:516–519. [PubMed] [Google Scholar]

50. Huizing M, et al. Hypoglycosylation of α-dystroglycan in patients with hereditary IBM due to GNE mutations. Mol. Genet. Metab. 2004;81:196–202. [PubMed] [Google Scholar]

51. Martin PT, Freeze HH. Glycobiology of neuromuscular disorders. Glycobiology. 2003;13:67R–75R. [PubMed] [Google Scholar]

52. Penner J, et al. Influence of UDP-GlcNAc 2-epimerase/ManNAc kinase mutant proteins on hereditary inclusion body myopathy. Biochemistry. 2006;45:2968–2977. [PubMed] [Google Scholar]

53. Galeano B, et al. Mutation in the key enzyme of sialic acid biosynthesis causes severe glomerular proteinuria and is rescued by N-acetylmannosamine. J. Clin. Invest. 2007;117:1585–1594. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

54. Malicdan MC, et al. A Gne knockout mouse expressing human GNE D176V mutation develops features similar to distal myopathy with rimmed vacuoles or hereditary inclusion body myopathy. Hum. Mol. Genet. 2007;16:2669–2682. [PubMed] [Google Scholar]

55. Weiss P, et al. Identification of the metabolic defect in sialuria. J. Biol. Chem. 1989;264:17635–17636. [PubMed] [Google Scholar]

56. Leroy JG, et al. Dominant inheritance of sialuria, an inborn error of feedback inhibition. Am. J. Hum. Genet. 2001;68:1419–1427. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

57. Enns GM, et al. Clinical course and biochemistry of sialuria. J. Inherit. Metab. Dis. 2001;24:328–336. [PubMed] [Google Scholar]

58. Verheijen FW, et al. A new gene, encoding an anion transporter, is mutated in sialic acid storage diseases. Nat. Genet. 1999;23:462–465. [PubMed] [Google Scholar]

59. Kleta R, et al. Biochemical and molecular analyses of infantile free sialic acid storage disease in North American children. Am. J. Med. Genet. A. 2003;120A:28–33. [PubMed] [Google Scholar]

60. Biancheri R, et al. An Italian severe Salla disease variant associated with a SLC17A5 mutation earlier described in infantile sialic acid storage disease. Clin. Genet. 2002;61:443–447. [PubMed] [Google Scholar]

61. Seyrantepe V, et al. Molecular pathology of NEU1 gene in sialidosis. Hum. Mutat. 2003;22:343–352. [PubMed] [Google Scholar]

62. Martin LT, et al. Genetically altered mice with different sialyltransferase deficiencies show tissue-specific alterations in sialylation and sialic acid 9-O-acetylation. J. Biol Chem. 2002;277:32930–32938. [PubMed] [Google Scholar]

63. Wearne KA, et al. Use of lectins for probing differentiated human embryonic stem cells for carbohydrates. Glycobiology. 2006;16:981–990. [PubMed] [Google Scholar]

64. Pickup JC, et al. Serum sialic acid concentration and coronary heart disease in NIDDM. Diabetes Care. 1995;18:1100–1103. [PubMed] [Google Scholar]

65. Crook MA, et al. Serum sialic acid, a risk factor for cardiovascular disease, is increased in IDDM patients with microalbuminuria and clinical proteinuria. Diabetes Care. 1994;17:305–310. [PubMed] [Google Scholar]

66. Pönniö M, et al. Serum sialic acid in a random sample of the general population. Clin. Chem. 1999;45:1842–1849. [PubMed] [Google Scholar]

67. Afzali B, et al. Raised plasma total sialic acid levels are markers of cardiovascular disease in renal dialysis patients. J. Nephrol. 2003;16:540–545. [PubMed] [Google Scholar]

68. Jamieson JC, et al. Sialyltransferase: a novel acute-phase reactant. Comp. Biochem. Physiol. B. 1993;105:29–33. [PubMed] [Google Scholar]

69. Appenheimer MM, et al. Biologic contribution of P1 promoter-mediated expression of ST6Gal I sialyltransferase. Glycobiology. 2003;13:591–600. [PubMed] [Google Scholar]

70. Yasukawa Z, et al. Inflammation-dependent changes in α2,3-, α2,6-, and α2,8-sialic acid glycotopes on serum glycoproteins in mice. Glycobiology. 2005;15:827–837. [PubMed] [Google Scholar]

71. Gunnarsson P, et al. The acute-phase protein alpha 1-acid glycoprotein (AGP) induces rises in cytosolic Ca²⁺ in neutrophil granulocytes via sialic acid binding immunoglobulin-like lectins (siglecs) FASEB J. 2007;21:4059–4069. [PubMed] [Google Scholar]

72. Millar JS. The sialylation of plasma lipoproteins. Atherosclerosis. 2001;154:1–13. [PubMed] [Google Scholar]

73. Tertov VV, et al. Human plasma transsialidase causes atherogenic modification of low density lipoprotein. Atherosclerosis. 2001;159:103–115. [PubMed] [Google Scholar]

74. Romppanen J, et al. Serum sialic acid as a marker of alcohol consumption: effect of liver disease and heavy drinking. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2002;26:1234–1238. [PubMed] [Google Scholar]

75. Yamashita K, et al. Sugar chains of serum transferrin from patients with carbohydrate deficient glycoprotein syndrome. Evidence of asparagine-N-linked oligosaccharide transfer deficiency. J. Biol. Chem. 1993;268:5783–5789. [PubMed] [Google Scholar]

76. Jaeken J, Carchon H. The carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes: an overview. J. Inherit. Metab. Dis. 1993;16:813–820. [PubMed] [Google Scholar]

77. Freeze HH, Aebi M. Altered glycan structures: the molecular basis of congenital disorders of glycosylation. Curr. Opin. Struct. Biol. 2005;15:490–498. [PubMed] [Google Scholar]

78. Suzuki Y. Sialobiology of influenza: molecular mechanism of host range variation of influenza viruses. Biol. Pharm. Bull. 2005;28:399–408. [PubMed] [Google Scholar]

79. Russell CJ, Webster RG. The genesis of a pandemic influenza virus. Cell. 2005;123:368–371. [PubMed] [Google Scholar]

80. Shinya K, et al. Avian flu: influenza virus receptors in the human airway. Nature. 2006;440:435–436. [PubMed] [Google Scholar]

81. Stevens J, et al. Glycan microarray analysis of the hemagglutinins from modern and pandemic influenza viruses reveals different receptor specificities. J. Mol. Biol. 2006;355:1143–1155. [PubMed] [Google Scholar]

82. Gagneux P, et al. Human-specific regulation of α2-6 linked sialic acids. J. Biol. Chem. 2003;278:48245–48250. [PubMed] [Google Scholar]

83. Glaser L, et al. A single amino acid substitution in 1918 influenza virus hemagglutinin changes receptor binding specificity. J. Virol. 2005;79:11533–11536. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

84. Stevens J, et al. Structure and receptor specificity of the hemagglutinin from an H5N1 influenza virus. Science. 2006;312:404–410. [PubMed] [Google Scholar]

85. Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol. Rev. 2006;86:245–278. [PubMed] [Google Scholar]

86. Charland N, et al. Role of capsular sialic acid in virulence and resistance to phagocytosis of Streptococcus suis capsular type 2. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996;14:195–203. [PubMed] [Google Scholar]

87. Ngampasutadol J, et al. Human factor H interacts selectively with Neisseria gonorrhoeae and results in species-specific complement evasion. J. Immunol. 2008;180:3426–3435. [PubMed] [Google Scholar]

88. Madico G, et al. Factor H binding and function in sialylated pathogenic neisseriae is influenced by gonococcal, but not meningococcal, porin. J. Immunol. 2007;178:4489–4497. [PubMed] [Google Scholar]

89. Carlin AF, et al. Group B streptococcal capsular sialic acids interact with siglecs (immunoglobulin-like lectins) on human leukocytes. J. Bacteriol. 2007;189:1231–1237. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

90. Crocker PR, et al. Siglecs and their roles in the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2007;7:255–266. [PubMed] [Google Scholar]

91. Van Dyken SJ, et al. Structural and mechanistic features of protein O-glycosylation linked to CD8⁺ T cell apoptosis. Mol. Cell Biol. 2007;27:1096–1111. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

92. Wuensch SA, et al. Murine B cell differentiation is accompanied by programmed expression of multiple novel beta-galactoside α2,6-sialyltransferase mRNA forms. Glycobiology. 2000;10:67–75. [PubMed] [Google Scholar]

93. Oetke C, et al. Sialoadhesin-deficient mice exhibit subtle changes in B- and T-cell populations and reduced immunoglobulin m levels. Mol. Cell. Biol. 2006;26:1549–1557. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

94. Liang F, et al. Monocyte differentiation up-regulates the expression of the lysosomal sialidase, Neu1, and triggers its targeting to the plasma membrane via major histocompatibility complex class II-positive compartments. J. Biol. Chem. 2006;281:27526–27538. [PubMed] [Google Scholar]

95. Nan X, et al. Sialidase expression in activated human T lymphocytes influences production of IFN-γ J. Leukoc. Biol. 2007;81:284–296. [PubMed] [Google Scholar]

96. Rosen SD. Ligands for L-selectin: homing, inflammation, and beyond. Annu. Rev. Immunol. 2004;22:129–156. [PubMed] [Google Scholar]

97. Ley K. The role of selectins in inflammation and disease. Trends Mol. Med. 2003;9:263–268. [PubMed] [Google Scholar]

98. Dong ZM, et al. Combined role of P- and E-selectins in atherosclerosis. J. Clin. Invest. 1998;102:145–152. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

99. Jilma B, et al. The single nucleotide polymorphism Ser128Arg in the E-selectin gene is associated with enhanced coagulation during human endotoxemia. Blood. 2005;105:2380–2383. [PubMed] [Google Scholar]

100. Tregouet DA, et al. Specific haplotypes of the P-selectin gene are associated with myocardial infarction. Hum. Mol. Genet. 2002;11:2015–2023. [PubMed] [Google Scholar]

101. Gallart T, et al. Anti-Sia-Ib (anti-Gd) cold agglutinins bind the domain NeuNAcα2-3Gal in sialyl Lewisx, sialyl Lewisa, and related carbohydrates on nucleated cells and in soluble cancer-associated mucins. Blood. 1997;90:1576–1587. [PubMed] [Google Scholar]

102. Kewitz S, et al. Anti-Pr cold agglutinins recognize immunodominant α2,3- or α2,6-sialyl groups on glycophorins. Glycoconj. J. 1995;12:714–720. [PubMed] [Google Scholar]

103. Feizi T, Loveless RW. Carbohydrate recognition by Mycoplasma pneumoniae and pathologic consequences. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996;154:S133–S136. [PubMed] [Google Scholar]

104. Kim YJ, Varki A. Perspectives on the significance of altered glycosylation of glycoproteins in cancer. Glycoconj. J. 1997;14:569–576. [PubMed] [Google Scholar]

105. Chen S, Fukuda M. Cell type-specific roles of carbohydrates in tumor metastasis. Methods Enzymol. 2006;416:371–380. [PubMed] [Google Scholar]

106. Varki NM, Varki A. Heparin inhibition of selectin-mediated interactions during the hematogenous phase of carcinoma metastasis: rationale for clinical studies in humans. Semin. Thromb. Hemost. 2002;28:53–66. [PubMed] [Google Scholar]

107. Stevenson JL, et al. Heparin attenuates metastasis mainly due to inhibition of P- and L-selectin, but non-anticoagulant heparins can have additional effects. Thromb. Res. 2007;120 Suppl. 2:S107–S111. [PubMed] [Google Scholar]

108. Ajona D, et al. Expression of complement factor H by lung cancer cells: effects on the activation of the alternative pathway of complement. Cancer Res. 2004;64:6310–6318. [PubMed] [Google Scholar]

109. Rhodes JM. Usefulness of novel tumour markers. Ann. Oncol. 1999;10 Suppl. 4:118–121. [PubMed] [Google Scholar]

110. Yin BWT, Lloyd KO. Molecular cloning of the CA125 ovarian cancer antigen – identification as a new mucin, MUC16. J. Biol. Chem. 2001;276:27371–27375. [PubMed] [Google Scholar]

111. Wahrenbrock MG, Varki A. Multiple hepatic receptors cooperate to eliminate secretory mucins aberrantly entering the bloodstream: are circulating cancer mucins the ‘tip of the iceberg’? Cancer Res. 2006;66:2433–2441. [PubMed] [Google Scholar]

112. Wahrenbrock M, et al. Selectin–mucin interactions as a probable molecular explanation for the association of Trousseau syndrome with mucinous adenocarcinomas. J. Clin. Invest. 2003;112:853–862. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

113. Varki A. Trousseau’s syndrome: multiple definitions and multiple mechanisms. Blood. 2007;110:1723–1729. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

114. Malykh YN, et al. N-glycolylneuraminic acid in human tumours. Biochimie. 2001;83:623–634. [PubMed] [Google Scholar]

115. Yin J, et al. Hypoxic culture induces expression of sialin, a sialic acid transporter, and cancer-associated gangliosides containing non-human sialic acid on human cancer cells. Cancer Res. 2006;66:2937–2945. [PubMed] [Google Scholar]

116. Ju T, Cummings RD. Protein glycosylation: chaperone mutation in Tn syndrome. Nature. 2005;437:1252. [PubMed] [Google Scholar]

117. Ju T, et al. Human tumor antigens Tn and sialyl Tn arise from mutations in Cosmc. Cancer Res. 2008;68:1636–1646. [PubMed] [Google Scholar]

118. Schnaar RL. Glycolipid-mediated cell–cell recognition in inflammation and nerve regeneration. Arch. Biochem. Biophys. 2004;426:163–172. [PubMed] [Google Scholar]

119. Pan B, et al. Myelin-associated glycoprotein and complementary axonal ligands, gangliosides, mediate axon stability in the CNS and PNS: neuropathology and behavioral deficits in single- and double-null mice. Exp. Neurol. 2005;195:208–217. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

120. Yang LJ, et al. Sialidase enhances spinal axon outgrowth in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006;103:11057–11062. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

121. Simpson MA, et al. Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome caused by a homozygous loss-of-function mutation of GM3 synthase. Nat. Genet. 2004;36:1225–1229. [PubMed] [Google Scholar]

122. Yamashita T, et al. Enhanced insulin sensitivity in mice lacking ganglioside GM3. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003;100:3445–3449. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

123. Yuki N. Carbohydrate mimicry: a new paradigm of autoimmune diseases. Curr. Opin. Immunol. 2005;17:577–582. [PubMed] [Google Scholar]

124. Hughes RA, Cornblath DR. Guillain-Barré syndrome. Lancet. 2005;366:1653–1666. [PubMed] [Google Scholar]

125. Chai Q, et al. Structural basis of cell surface receptor recognition by botulinum neurotoxin B. Nature. 2006;444:1096–1100. [PubMed] [Google Scholar]

126. Candelise L, Ciccone A. Gangliosides for acute ischemic stroke. Stroke. 2002;33:2336. [PubMed] [Google Scholar]

127. Odaka M, et al. Antibodies to GM1(NeuGc) in Guillain-Barré syndrome after ganglioside therapy. J. Neurol. Sci. 2000;175:96–106. [PubMed] [Google Scholar]

128. Yuki N, et al. Carbohydrate mimicry between human ganglioside GM1 and Campylobacter jejuni lipooligosaccharide causes Guillain-Barré syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004;101:11404–11409. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

129. Rhim AD, et al. Terminal glycosylation in cystic fibrosis (CF): a review emphasizing the airway epithelial cell. Glycoconj. J. 2001;18:649–659. [PubMed] [Google Scholar]

130. Xia B, et al. Pseudomonas aeruginosa mucoid strain 8830 binds glycans containing the sialyl-Lewis x epitope. Glycoconj. J. 2007;24:87–95. [PubMed] [Google Scholar]

131. Roseman DS, Baenziger JU. The Man/GalNAc-4-SO4-receptor: relating specificity to function. Methods Enzymol. 2003;363:121–133. [PubMed] [Google Scholar]

132. Mi Y, et al. Ablation of GalNAc-4-sulfotransferase-1 enhances reproduction by altering the carbohydrate structures of luteinizing hormone in mice. J. Clin. Invest. 2008;118:1815–1824. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

133. Erickson LC, et al. Streptococcus pneumoniae-induced hemolytic uremic syndrome: a case for early diagnosis. Pediatr. Nephrol. 1994;8:211–213. [PubMed] [Google Scholar]

134. Suzuki H, et al. IgA1-secreting cell lines from patients with IgA nephropathy produce aberrantly glycosylated IgA1. J. Clin. Invest. 2008;118:629–639. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

135. Aspholm M, et al. SabA is the H. pylori hemagglutinin and is polymorphic in binding to sialylated glycans. PLoS Pathog. 2006;2:e110. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

136. Shen Y, et al. O-Acetylation and de-O-acetylation of sialic acids in human colorectal carcinoma. Eur. J. Biochem. 2004;271:281–290. [PubMed] [Google Scholar]

137. Corfield AP, et al. Reduction of sialic acid O-acetylation in human colonic mucins in the adenoma-carcinoma sequence. Glycoconj. J. 1999;16:307–317. [PubMed] [Google Scholar]

138. Grewal PK, et al. The Ashwell receptor mitigates the lethal coagulopathy of sepsis. Nat. Med. 2008;14:648–655. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

139. Dimitroff CJ, et al. Glycosylation-dependent inhibition of cutaneous lymphocyte-associated antigen expression: implications in modulating lymphocyte migration to skin. Blood. 2003;101:602–610. [PubMed] [Google Scholar]

140. Cheresh DA, et al. O-Acetylation of disialoganglioside GD3 by human melanoma cells creates a unique antigenic determinant. Science. 1984;225:844–846. [PubMed] [Google Scholar]