Ketogeenisen ruokavalion (KD) vaikutusta sydämen energia-aineenvaihduntaan tutkitaan ja kuvataan yhä enemmän. Tämä johtuu ketoosista, jossa ketoaineiden (asetonin, asetoasetaatin ja β-hydroksibutyraatin) tuotanto lisääntyy. β-hydroksibutyraatti, vaikuttaa erityisesti sydänlihaksen ja aivojen aineenvaihduntaan ja toimintaan. Toisin kuin pitkäketjuiset rasvahapot, se läpäisee veri-aivoesteen.

Ketoaineet ja sydämen energiametabolia

Kaikista elimistä sydämellä ja aivoilla on suurin energiantarve. Tämä johtuu tarpeesta työskennellä jatkuvasti sikiöstä kuolemaan asti. Sydänlihaksen soluille (kardiomyosyyteille) on ominaista kehon korkeimmat mitokondrioiden pitoisuudet. Mitokondriot ovat solujen energiakeskuksia, sillä ne vastaavat energian tuotannosta adenosiinitrifosfaatin (ATP) muodossa [144,145].

ATP:n saamiseksi sydän voi käyttää asetyylikoentsyymi A:ta (asetyyli-CoA) glukoosista (glykolyysin kautta) tai lipideistä (β-oksidaation kautta).

Normaaliolosuhteissa rasvahapoista peräisin oleva asetyyli-CoA on ensisijainen substraatti ATP:n tuotannolle sydämessä. HFrEF-potilailla ketoaineiden hapettumisen osuus sydänlihaksen ATP-tuotannosta kasvaa 6,4 prosentista (kontrolliryhmässä) 16,4 prosenttiin [146]. Ketoaineet ovat hyvä ja monissa tapauksissa jopa glukoosia parempi energialähde ATP:n tuotannolle [97,147].

Sydänsairauden alkuvaiheessa sydän voi siirtää energiankäyttönsä rasvahapoista glukoosiin, mikä liittyy aineenvaihdunnan joustavuuden menetykseen [98,148].  Toisaalta ei tiedetä varmasti, johtuuko aineenvaihdunnan poikkeavuudet sydänsairauden puhkeamisesta vai onko sydänsairaus aineenvaihdunnan poikkeavuuksien seuraus [149].

Energiametabolian muutokset voivat lopulta aiheuttaa sydämen vajaatoimintaa, mikä johtaa sydämen aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointiin kohti ketoaineiden ottoa ja käyttöä energianlähteenä. Se, että tämä voi olla adaptiivinen vaste, tarjoaa vakuuttavan argumentin ketoaineiden merkityksestä sydämen aineenvaihdunnalle. Tätä tukevat useat julkaisut, jotka osoittavat ketoaineiden suurempia pitoisuuksia ja suurempaa ottoa muun muassa sydämen vajaatoiminnan yhteydessä [150,151,152,153,154].

Sydän suosii ketoaineita glukoosiin verrattuna olosuhteissa, joissa molemmat substraatit ovat saatavilla. Tämä osoitettiin Gormsenin ym. tutkimuksessa, jossa ketoaineiden pitoisuuden nostaminen 3,8 mM:iin johti sydänlihaksen glukoosinottoon 50 %:n vähenemiseen. Tämä tapahtui maksimaalisesta insuliinistimulaatiosta ja riittävästä glukoosipitoisuudesta huolimatta [155].

Näyttää siltä, ​​että ketoaineiden lisääntynyt hapettuminen on erityisen hyödyllistä sydämelle (ja aivoille), koska hyperketonemia ei vaikuta glukoosin ja rasvahappojen ottokykyyn muissa elimissä [156,157].

Sydämen energiankulutuksen lisääntymisen ja kahden ketoaineen, BHB:n ja asetonin, pitoisuuksien välillä on havaittu positiivinen yhteys [158]. Horton ym. osoitti ketoaineiden sydämen kannalta merkityksellisyyden käyttämällä esimerkkinä Cre-lox BDH1-KO -hiirten sydämiä, joilta puuttui D-β-hydroksibutyraattidehydrogenaasi (BDH1), ketoaineiden hapetuksesta vastaava mitokondrioentsyymi (se katalysoi 3-hydroksibutyraatin (3OHB) hapettumisen ensimmäistä vaihetta) [150].

Hiirillä, joilla ei ollut BDH1:tä, sydämen vajaatoiminta paheni paaston tai paineen aiheuttaman ylikuormituksen/iskemian seurauksena verrattuna hiiriin, joilla oli BDH1. Samalla lisääntynyt hydroksibutyraatin anto paransi patologista sydämen uudelleenmuodostusta ja toimintahäiriöitä sekä eristettyjen mitokondrioiden bioenergeettistä termodynamiikkaa rasvahappojen käytön vähenemisen aikana.

Sydän lisää ketoaineiden käyttöä metabolisen stressin seurauksena. On arveltu, että ketoaineiden anto voi olla tärkeä osa sydämen vajaatoiminnan hoitoa. Toinen tutkimus osoitti, että kaikkien ketoaineiden pitoisuus oli lähes kaksi kertaa korkeampi sydämen vajaatoimintaa sairastavilla koirilla verrattuna kontrollikoiriin. Lisäksi folistatiini 1:n kaltaisen sydäntä suojaavan proteiinin (FSTL1) antaminen vähensi ketoaineiden ottoa [159].

Vaikka suurin osa tutkimuksesta keskittyy eksogeenisten ketonien vaikutukseen sydämen energia-aineenvaihduntaan, on myös julkaisuja, jotka tarkastelevat itse ketogeenisen ruokavalion suoraa vaikutusta. Guo et al. raportoivat kiinnostavia havaintoja vuoden 2022 tutkimuksessa. Tutkimus osoitti, että joka toinen päivä noudatettu ketogeeninen ruokavalio suojasi sydämen vajaatoiminnalta aiheuttamalla vahvan sydäntä suojaavan vaikutuksen.

8 viikon jatkuvan ketogeenisen ruokavalion aikana ei osoitettu sydämen vajaatoiminnalta suojaavia vaikutuksia. Kirjoittajat päättelivät, että vaikka ketogeenisen ruokavalion jatkuva käyttö heikensi maksan ketogeneesikapasiteettia, joka toinen päivä toteutettuna maksan ketogeneesi ei hidastunut [160].

Vuonna 2017 tehdyssä 3,2 vuotta kestäneessä väestöpohjaisessa tutkimuksessa havaittiin yhteys kohonneiden BHB-tasojen ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskin lisääntymiseen 405 hemodialyysihoitoa saavalla iäkkäällä potilaalla. Kirjoittajat ilmoittivat, että kohonneet BHB-tasot liittyivät itsenäisesti sydän- ja verisuonitapahtumiin ja mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan tutkitussa potilasryhmässä [161].

Vaikka sukupuolten välillä ei havaittu eroja tuloksissa, toinen, suurempi väestöpohjainen tutkimus osoitti eroja. Flores-Guerrero ym. osoittivat, että korkeat plasman BHB-tasot liittyivät lisääntyneeseen sydämen vajaatoiminnan riskiin ja pienentyneeseen ejektiofraktioon (HFrEF), erityisesti naisilla [162].

Molemmissa tutkimuksissa saadut tulokset antavat alustavan kuvan syy-yhteydestä. Samaan aikaan, kuten aiemmissa julkaisuissa on osoitettu, sydämen vajaatoiminnassa (ja muissa sydänvaurioissa) ketoaineiden pitoisuus kasvaa, ja tätä tulisi pitää pikemminkin ”pelastuspolttoaineena”. Tulokset/havainnot siis vahvistavat, että ketoaineet ovat tärkeitä sairaan sydämen toiminnalle. Tätä tukee vuoden 2023 julkaisu [163].

Kashiwagin ym. tutkimus osoitti, että B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP) voi indusoida kohonneita ketoaineiden pitoisuuksia, joita voidaan käyttää tärkeänä vaihtoehtoisena polttoaineena vajaatoimintaisessa sydämessä. Kirjoittajat osoittivat, että BNP stimuloi korkeampia ketoaineiden pitoisuuksia voimakkaammin kuin hemodynamiikan heikkeneminen. Tämä johtui havainnosta, että ketoaineiden ja BNP-pitoisuuksien välillä oli positiivinen korrelaatio, mutta ei ketoaineiden ja vasemman kammion loppudiastolisen paineen (LVEDP), vasemman kammion loppusystolisen tilavuusindeksin (LVESVI) ja vasemman kammion loppudiastolisen tilavuusindeksin (LVEDVI) välillä [164].

Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittujen korkeampien β-hydroksibutyraattipitoisuuksien lisäksi tämä ilmeni myös asetonin (yksi ketoaineista) lisääntyneenä määränä näiden henkilöiden uloshengitysilmassa.

Yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että HFrEF-potilailla oli kohonneet asetonipitoisuudet, ja mikä tärkeintä, nämä olivat kääntäen verrannollisia sydämen toimintaan.

Kirjoittajat totesivat, että korkeat uloshengitysilman asetonipitoisuudet voivat liittyä huonoon ennusteeseen HFrEF-potilailla [165]. EMPA-RESPONSE-AHF-tutkimukseen osallistuneen 79 akuuttia sydämen vajaatoimintaa sairastavan potilaan post hoc -analyysissä osoitettiin, että ketoaineiden, erityisesti asetonin, pitoisuudet olivat merkittävästi koholla akuutin dekompensoidun sydämen vajaatoiminnan aikana verrattuna tilan vakauttamiseen [166].

Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa Nielsen ym. osoittivat, että 3-hydroksibutyraatin (3-OHB) anto sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille lisäsi sydämen minuuttitilavuutta 2,0 ± 0,2 l/min. Iskutilavuus kasvoi 20 ± 2 ml ja syke 7 ± 2 lyöntiä minuutissa (BPM). Lisäksi vasemman kammion ejektiofraktio nousi 8 ± 1 %. Kirjoittajat päättelivät, että seerumin BHB-pitoisuuden nousulla fysiologisella tasolla oli hyödyllisiä hemodynaamisia vaikutuksia potilailla, joilla oli HFrEF ilman heikentynyttä sydänlihaksen ulkoista tehokkuutta (MEE) [167]. Nasser ym. osoittivat mainittujen tutkimusten [151,152,168,169,170] perusteella, että ketoaineet (jotka ovat peräisin ketogeenisestä ruokavaliosta) voivat parantaa sydänlihaksen toimintaa ja edistää sydän- ja verisuonitautien toimintahäiriöistä kärsivien potilaiden tehokkaampaa hoitoa [97].

On myös useita muita todisteita ketoaineiden huomattavasta merkityksestä sydämen toiminnalle, kuten muun muassa Abdul ym. ovat kuvanneet [147]. Toisen julkaisun johtopäätökset viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio on kiehtova ei-farmakologinen vaihtoehto sydän- ja verisuonisairauksien, erityisesti sydämen vajaatoiminnan, hoitoon ja ehkäisyyn [171].

Vuoden 2023 julkaisu osoittaa, että todisteet tukevat ketoaineiden aineenvaihdunnan adaptiivista roolia sydämen vajaatoiminnassa sydänelinten normaalin toiminnan edistämisessä ja taudin etenemisen lieventämisessä [172].

Keskipitkäketjuiset rasvahapot (MCT) ovat tärkeässä roolissa ketogeenisissä ruokavalioissa [173]. Tämä johtuu siitä, että ne ovat ketogeenisimpiä rasvahappoja. Ne sulavat helposti ja johtavat ketonien nopeampaan tuotantoon verrattuna pitkäketjuisiin rasvahappoihin.

MCT:t edustavat ”nopeaa energiaa”, koska toisin kuin pitkäketjuiset rasvahapot, ne eivät vaadi haiman entsyymejä sulatukseen ja ohittavat tavanomaisen reitin ruoansulatuskanavan läpi, kulkeutuvat porttilaskimon kautta maksaan ja tarjoavat nopean energialähteen tai muuntuvat ketoaineiksi [19].

MCT-rasvojen korkean ketogeenisyyden vuoksi ne voivat olla hyödyllinen osa sydämen metabolista terveyttä erityisesti yhdistettynä ketogeeniseen ruokavalioon.

Tämä on entistäkin tärkeämpää, koska MCT-rasvojen on osoitettu lisäävän mitokondrioiden biosynteesiä ja aineenvaihduntaa (jota esiintyy pääasiassa sydänlihassoluissa), mikä parantaa suorituskykyä liikunnan aikana [174].

Lisäksi havaittiin, että sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla kookosöljyn (joka on MCT-rasvojen lähde) sisällyttäminen lisäsi HDL-kolesterolin osuutta ja pienensi vyötärön ympärysmittaa [175]. MCT-rasvojen monitahoisten hyödyllisten vaikutusten vuoksi niiden lisääminen ruokavalioon on perusteltua.

Lyhytketjuisilla rasvahapoilla (MCT) on erityinen vaikutus aivojen ja sydämen energiantuotantoon, koska ne imeytyvät ja metaboloituvat nopeammin kuin tavalliset pitkäketjuiset rasvahapot. Erityisesti aivojen osalta, kun glukoosin hyödyntäminen heikkenee (esim. ikääntyessä tai tiettyjen sairauksien yhteydessä), MCT-rasvahapot tarjoavat vaihtoehtoisen energianlähteen tuottamalla ketoaineita maksassa. Nämä ketoaineet voivat ylittää veri-aivoesteen ja toimia aivosolujen polttoaineena.

Vaikutukset aivoihin

MCT-rasvahapot, erityisesti MCT-öljyn muodossa, ovat tunnettuja siitä, että ne tarjoavat nopeaa energiaa aivoille. Aivot käyttävät yleensä glukoosia pääasiallisena energianlähteenä, mutta tietyissä tilanteissa, kuten ketogeenisellä ruokavaliolla tai aineenvaihdunnan häiriöissä, ketoaineet voivat toimia tehokkaana korvaavana polttoaineena. Esimerkiksi Alzheimerin taudissa aivojen glukoosiaineenvaihdunta heikkenee, ja MCT-öljyn on tutkittu tuovan apua tarjoamalla aivoille vaihtoehtoisen energialähteen.

Vaikutukset sydämeen

Vaikka MCT-rasvahapot muistuttavat kemiallisesti pitkäketjuisia rasvahappoja, niiden metabolia eroaa merkittävästi. Sydämen energiantuotannon kannalta on havaittu, että MCT-rasvahapot voivat parantaa sydämen toimintaa tietyissä tilanteissa, kuten rasvahappojen hapettumishäiriöistä kärsivillä potilailla. Sydämen terveydestä yleisesti puhuttaessa tutkimustulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia.

Joissain tutkimuksissa MCT-rasvahapoilla on havaittu olevan positiivisia, tulehdusta vähentäviä vaikutuksia, kun taas toisissa tutkimuksissa on havaittu, että ne voivat huonontaa kolesteroliarvoja (esim. LDL- ja HDL-kolesterolin suhdetta), mikä viittaa mahdolliseen lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin. On tärkeää huomata, että lisätutkimuksia tarvitaan, jotta ymmärrettäisiin paremmin MCT-rasvahappojen kokonaisvaikutus sydämen terveyteen.

β-hydroksibutyraatti

β-hydroksibutyraatti (BHB) on yksi tärkeimmistä ketonirungoista (toiset ovat aseoasetaatti ja asetoni). Sitä syntyy maksassa rasvahapoista, kun hiilihydraattien saanti on vähäistä (paasto, ketogeeninen ruokavalio, raskas liikunta, nälkiintyminen). BHB ei ole pelkkä vaihtoehtoinen energialähde, vaan sillä on myös signaalimolekyylin rooleja.

Vaikutukset aivoihin

1. Energia-aineenvaihdunta
   • Aivot eivät voi käyttää rasvahappoja suoraan, mutta BHB läpäisee veri–aivoesteen monokarboksylaattikuljettajien (MCT1/2) avulla.
   • BHB muuttuu takaisin asetoasetaatiksi ja sitten asetyyli-CoA:ksi → käytetään sitruunahappokierrossa ATP:n tuottamiseen.
   • Pitkittyneessä ketoosissa BHB voi kattaa jopa 60–70 % aivojen energiantarpeesta.
2. Hermoston suojaus
   • BHB vähentää oksidatiivista stressiä tehostamalla mitokondrioiden toimintaa.
   • Lisää GABA:n (rauhottava välittäjäaine) ja vähentää glutamaatin (kiihottava välittäjäaine) vaikutusta → voi selittää ketogeenisen ruokavalion epilepsialle edullisia vaikutuksia.
   • Toimii HDAC-estäjänä (histoni-deasetylaasi-inhibitio) → vaikuttaa geenien säätelyyn, mm. antioksidanttien ja neurotrofisten tekijöiden (BDNF) lisäämiseen.
   • Saattaa suojata Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa energiapuutteen ja tulehduksen yhteydessä.
3. Kognitio ja mieliala
   • Monet kokevat selkeämpää ajattelua ja tarkkaavaisuuden paranemista ketoosissa. Mekanismeina energiatehokkuus, vakaa verensokeri ja välittäjäaineiden muutokset.

Vaikutukset sydämeen

1. Energianlähde
   • Sydänlihas käyttää normaalisti paljon rasvahappoja. Ketoosissa BHB:sta tulee merkittävä energiasubstraatti.
   • BHB on ”puhtaampi polttoaine” kuin rasvahapot: tuottaa enemmän ATP:tä suhteessa kulutettuun happeen → parempi energiatehokkuus.
2. Iskeemiasuoja
   • BHB vähentää oksidatiivista stressiä ja parantaa mitokondrioiden toimintaa hapenpuutteessa.
   • Eläin- ja kliinisissä tutkimuksissa ketonien lisääntyminen on liittynyt sydämen vajaatoiminnan oireiden lievenemiseen.
3. Sydänsairauksissa
   • Uusissa tutkimuksissa sydämen vajaatoimintapotilailla mitattiin kohonneita ketonipitoisuuksia – joiden tulkitaan olevan sydämen kompensatorinen keino hankkia energiaa, kun rasvahappojen käyttö on rajoittunut.
   • BHB-infuusio voi parantaa sydämen pumppaustehoa joissakin tutkimuksissa.

Yhteenveto

• Aivoissa: BHB toimii tärkeänä energiavaihtoehtona, vähentää hermoston yliärsytystä ja oksidatiivista stressiä, sekä vaikuttaa suotuisasti geenien säätelyyn ja kognitioon.
• Sydämessä: BHB parantaa energiatehokkuutta, vähentää oksidatiivista stressiä ja saattaa suojata vajaatoiminnassa tai iskemiatilanteissa.

Ominaisuus	Aivot	Sydän
Energianlähde	Läpäisee veri–aivoesteen, kattaa ketoosissa jopa 60–70 % energiantarpeesta	Korvaa osittain rasvahapot, tuottaa enemmän ATP:tä per käytetty happi (energiatehokkaampi)
Metabolinen hyöty	Vähentää verensokerin vaihtelua, vakauttaa energiansaantia	Tehostaa mitokondrioiden toimintaa, säästää happea
Hermoston / kudoksen suojaus	Lisää antioksidanttien tuotantoa, vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusta	Vähentää oksidatiivista stressiä, suojaa iskemialta ja vajaatoiminnalta
Geenien säätely	Toimii HDAC-estäjänä → lisää BDNF:ää ja muita suojaavia tekijöitä	Voi muuttaa geenien ilmentymistä energiansaantia tehostavaan suuntaan
Välittäjäainevaikutukset	Lisää GABA-aktiivisuutta, vähentää glutamaattia → epilepsian ja hermoston yliärsytyksen hillintä	Ei suoraa vaikutusta välittäjäaineisiin, mutta parantaa pumppaustehoa vajaatoiminnassa
Kliininen merkitys	Käytetään epilepsian hoidossa (ketogeeninen ruokavalio), tutkitaan Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa	Sydämen vajaatoimintapotilailla kohonneet BHB-tasot liittyvät kompensaatioon; infuusio voi parantaa suorituskykyä

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ^,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

Lähdeviitteet

143.Liu S.H., Chen Y.X., Tzeng H.P., Chiang M.T. Fish Oil Enriched n-3 Polyunsaturated Fatty Acids Improve Ketogenic Low-Carbohydrate/High-Fat Diet-Caused Dyslipidemia, Excessive Fat Accumulation, and Weight Control in Rats. Nutrients. 2022;14:1796. doi: 10.3390/nu14091796. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

144.Stoll S., Leimena C., Qiu H. Mitochondria and Heart Disease. InTech; London, UK: 2018. [DOI] [Google Scholar]

145.Brown D.A., Perry J.B., Allen M.E., Sabbah H.N., Stauffer B.L., Shaikh S.R., Cleland J.G.F., Colucci W.S., Butler J., Voors A.A., et al. Expert consensus document: Mitochondrial function as a therapeutictarget in heart failure. [(accessed on 24 April 2023)];Nat. Rev. Cardiol. 2017 14:238–250. doi: 10.1038/nrcardihttps://www.researchgate.net/publication/327299198_Mitochondria_and_Heart_Diseaseo.2016.203. Available online: . [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

146.Murashige D., Jang C., Neinast M., Edwards J.J., Cowan A., Hyman M.C., Rabinowitz J.D., Frankel D.S., Arany Z. Comprehensive quantification of fuel use by the failing and nonfailing human heart. Science. 2020;370:364–368. doi: 10.1126/science.abc8861. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

147.Abdul Kadir A., Clarke K., Evans R.D. Cardiac ketone body metabolism. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020;1866:165739. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165739. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

148.Sack M.N., Rader T.A., Park S., Bastin J., McCune S.A., Kelly D.P. Fatty acid oxidation enzyme gene expression is downregulated in the failing heart. Circulation. 1996;94:2837–2842. doi: 10.1161/01.cir.94.11.2837. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

149.Carley A.N., Taegtmeyer H., Lewandowski E.D. Matrix revisited: Mechanisms linking energy substrate metabolism to the function of the heart. Circ. Res. 2014;114:717–729. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.301863. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

150.Horton J.L., Davidson M.T., Kurishima C., Vega R.B., Powers J.C., Matsuura T.R., Petucci C., Lewandowski E.D., Crawford P.A., Muoio D.M., et al. The failing heart utilizes 3-hydroxybutyrate as a metabolic stress defense. JCI Insight. 2019;4:e124079. doi: 10.1172/jci.insight.124079. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

151.Bedi K.C., Snyder N.W., Brandimarto J., Aziz M., Mesaros C., Worth A.J., Wang L.L., Javaheri A., Blair I.A., Margulies K.B., et al. Evidence for intramyocardial disruption of lipid metabolism and increased myocardial ketone utilization in advanced human heart failure. Circulation. 2016;133:706–716. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017545. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

152.Aubert G., Martin O.J., Horton J.L., Lai L., Vega R.B., Leone T.C., Koves T., Gardell S.J., Krüger M., Hoppel C.L., et al. The Failing Heart Relies on Ketone Bodies as a Fuel. Circulation. 2016;133:698–705. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017355. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

153.Lommi M.D.J. Blood ketone bodies in congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 1996;28:665–672. doi: 10.1016/0735-1097(96)00214-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

154.Voros G., Ector J., Garweg C., Droogne W., Van Cleemput J., Peersman N., Vermeersch P., Janssens S. Increased cardiac uptake of ketone bodies and free fatty acids in human heart failure and hypertrophic left ventricular remodeling. Circ. Heart Fail. 2018;11:e004953. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.004953. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

155.Gormsen L.C., Svart M., Thomsen H.H., Sondergaard E., Vendelbo M.H., Chris-tensen N., Tolbod L.P., Harms H.J., Nielsen R., Wiggers H., et al. Ketone Body Infusion with 3-Hydroxybutyrate Reduces Myocardial Glucose Uptake and Increases Blood Flow in Humans: A Positron Emission Tomography Study. J. Am. Heart Assoc. 2017;6:e005066. doi: 10.1161/JAHA.116.005066. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

156.Svart M., Gormsen L.C., Hansen J., Zeidler D., Gejl M., Vang K., Aanerud J., Moeller N. Regional cerebral effects of ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate in humans: Reduced glucose uptake, unchanged oxygen consumption and increased blood flow by positron emission tomography. A randomized, controlled trial. PLoS ONE. 2018;13:e0190556. doi: 10.1371/journal.pone.0190556. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

157.Lauritsen K.M., Søndergaard E., Luong T.V., Møller N., Gormsen L.C. Acute Hyperketonemia Does Not Affect Glucose or Palmitate Uptake in Abdominal Organs or Skeletal Muscle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:1785–1790. doi: 10.1210/clinem/dgaa122. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

158.Du Z., Shen A., Huang Y., Su L., Lai W., Wang P., Xie Z., Xie Z., Zeng Q., Ren H., et al. 1H-NMR-based metabolic analysis of human serum reveals novel markers of myocardial energy expenditure in heart failure patients. PLoS ONE. 2014;9:e88102. doi: 10.1371/journal.pone.0088102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

159.Seki M., Powers J.C., Maruyama S., Zuriaga M.A., Wu C.L., Kurishima C., Kim L., Johnson J., Poidomani A., Wang T., et al. Acute and chronic increases of circulating FSTL1 normalize energy substrate metabolism in pacing-induced heart failure. Circulation. 2018;11:e004486. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004486. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

160.Guo Y., Liu X., Li T., Zhao J., Yang Y., Yao Y., Wang L., Yang B., Ren G., Tan Y., et al. Alternate-Day Ketogenic Diet Feeding Protects against Heart Failure through Preservation of Ketogenesis in the Liver. Oxid. Med. Cell. Longev. 2022;2022:4253651. doi: 10.1155/2022/4253651. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

161.Obokata M., Negishi K., Sunaga H., Ishida H., Ito K., Ogawa T., Iso T., Ando Y., Kurabayashi M. Association between Circulating Ketone Bodies and Worse Outcomes in Hemodialysis Patients. J. Am. Heart Assoc. 2017;6:e006885. doi: 10.1161/JAHA.117.006885. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

162.Flores-Guerrero J.L., Westenbrink B.D., Connelly M.A., Otvos J.D., Groothof D., Shalaurova I., Garcia E., Navis G., de Boer R.A., Bakker S.J.L., et al. Association of beta-hydroxybutyrate with development of heart failure: Sex differences in a Dutch population cohort. Eur. J. Clin. Investig. 2021;51:e13468. doi: 10.1111/eci.13468. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

163.Manolis A.S., Manolis T.A., Manolis A.A. Ketone Bodies and Cardiovascular Disease: An Alternate Fuel Source to the Rescue. Int. J. Mol. Sci. 2023;24:3534. doi: 10.3390/ijms24043534. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

164.Kashiwagi Y., Nagoshi T., Inoue Y., Tanaka Y., Takahashi H., Oi Y., Kimura H., Minai K., Yoshimura M. Close linkage between blood total ketone body levels and B-type natriuretic peptide levels in patients with cardiovascular disorders. Sci. Rep. 2021;11:6498. doi: 10.1038/s41598-021-86126-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

165.Marcondes-Braga F.G., Batista G.L., Gutz I.G.R., Saldiva P.H.N., Mangini S., Issa V.S., Ayub-Ferreira S.M., Bocchi E.A., Pereira A.C., Bacal F. Impact of exhaled breath acetone in the prognosis of patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). One year of clinical follow-up. PLoS ONE. 2016;11:e0168790. doi: 10.1371/journal.pone.0168790. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

166.Voorrips S.N., Boorsma E.M., Beusekamp J.C., DE-Boer R.A., Connelly M.A., Dullaart R.P.F., VAN-DER-Meer P., VAN-Veldhuisen D.J., Voors A.A., Damman K., et al. Longitudinal Changes in Circulating Ketone Body Levels in Patients with Acute Heart Failure: A Post Hoc Analysis of the EMPA-Response-AHF Trial. J. Card. Fail. 2023;29:33–41. doi: 10.1016/j.cardfail.2022.09.009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

167.Nielsen R., Møller N., Gormsen L.C., Tolbod L.P., Hansson N.H., Sorensen J., Harms H.J., Frøkiær J., Eiskjaer H., Jespersen N.R., et al. Cardiovascular Effects of Treatment With the Ketone Body 3-Hydroxybutyrate in Chronic Heart Failure Patients. Circulation. 2019;139:2129–2141. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036459. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

168.Kashiwaya Y., Sato K., Tsuchiya N., Thomas S., Fell D.A., Veech R.L., Passonneau J.V. Control of glucose utilization in working perfused rat heart. J. Biol. Chem. 1994;269:25502–25514. doi: 10.1016/S0021-9258(18)47278-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

169.Sato K., Kashiwaya Y., Keon C.A., Tsuchiya N., King M.T., Radda G.K., Chance B., Clarke K., Veech R.L. Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction. FASEB J. 1995;9:651–658. doi: 10.1096/fasebj.9.8.7768357. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

170.Schugar R.C., Moll A.R., André d’Avignon D., Weinheimer C.J., Kovacs A., Crawford P.A. Cardiomyocyte-specific deficiency of ketone body metabolism promotes accelerated pathological remodeling. Mol. Metab. 2014;3:754–769. doi: 10.1016/j.molmet.2014.07.010. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

171.Luong T.V., Abild C.B., Bangshaab M., Gormsen L.C., Søndergaard E. Ketogenic Diet and Cardiac Substrate Metabolism. Nutrients. 2022;14:1322. doi: 10.3390/nu14071322. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

172.Matsuura T.R., Puchalska P., Crawford P.A., Kelly D.P. Ketones and the Heart: Meta-bolic Principles and Therapeutic Implications. Circ Res. 2023;132:882–898. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.321872. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

173.Likhodii S.S., Musa K., Mendonca A., Dell C., Burnham W.M., Cunnane S.C. Dietary fat, ketosis, and seizure resistance in rats on the ketogenic diet. Epilepsia. 2000;41:1400–1410. doi: 10.1111/j.1528-1157.2000.tb00115.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

174.Wang Y., Liu Z., Han Y., Xu J., Huang W., Li Z. Medium Chain Triglycerides enhances exercise endurance through the increased mitochondrial biogenesis and metabolism. PLoS ONE. 2018;13:e0191182. doi: 10.1371/journal.pone.0191182. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

175.Cardoso D.A., Moreira A.S., de Oliveira G.M., Raggio Luiz R., Rosa G. A Coconut Extra Virgin Oil-Rich Diet Increases Hdl Cholesterol and Decreases Waist Circumference and Body Mass in Coronary Artery Disease Patients. Nutr. Hosp. 2015;32:2144–2152. doi: 10.3305/nh.2015.32.5.9642. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Laajan tutkimuskatsauksen ensimmäisessä osassa tutustuin tukimuksiin, joiden mukaan ketogeeninen ruokavalio voi kohentaa veren lipidiprofiilia (kolesteroli- ja rasvaarvoja). Ketogeeninen ruokavalio on tutkimusten valossa mainettaan terveellisempi. Voit lukea ketogeenisen ruokavalion vaikutuksesta veren lipideihin tästä.

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ^,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

3. Ketogeenisen ruokavalion tulehdusta estävä potentiaali sydän- ja verisuonisairauksissa

Tulehdustekijät vaikuttavat usein sydän- ja verisuonitautien kehittymiseen [65,66,67,68,69,70]. Tulehdus käynnistää ateroskleroottisen prosessin varhaisvaiheet. Lisäksi tulehdusta edistävien sytokiinien lisääntyessä sydän- ja verisuonitautien kehittymisen riski kasvaa.

Synnynnäisellä immuniteetilla (luontainen vastustuskyky/innate immune system) on tässä keskeinen ennaltaehkäisevä rooli [65,71]. Tulehdus voi aiheuttaa endoteelin toimintahäiriön, joka lisää mm. lipoproteiinien läpäisevyyttä; tällä on kauaskantoisia seurauksia mm. ateroskleroosin kehittymiseen [72].

Myös stressi voi käynnistää tulehdusreaktion, mikä osaltaan lisää sydän- ja verisuonitautien riskiä. Tämä välittyy sympaattisen hermoston aktiivisuuden lisääntymisen kautta muun muassa tiettyjen aivoalueiden aineenvaihdunnan aktiivisuuden lisääntymisestä. Stressiä aiheuttaa hermoston aktiivisuutta lisäävä kortisoli. Kortisolin vaikutuksia hillitsee glutamaatista muodostuva gamma-aminovoihappo, eli GABA [73,74,75,76,77].

Havaintoa tukee se, että pelkästään näiden aivoalueiden lisääntynyt aineenvaihdunta-aktiivisuus mahdollistaa sepelvaltimotaudin kehittymisen ennustamisen riippumatta taudin tavanomaisista riskitekijöistä [78]. Ikääntymisprosessiin liittyy lievää tulehdusta, mikä ​​lisää ateroskleroottisen prosessin kehittymisen riskiä [72].

Kun huomioidaan ketogeenisen ruokavalion tulehdusta estävät vaikutukset, sen hyödylliset vaikutukset sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn tai hoitoon vaikuttavat uskottavilta.

Ketogeeninen ruokavalio hillitsee tulehdustekijöitä monien aineenvaihduntamekanismien välityksellä. Neljä päätekijää voidaan tunnistaa. Ensinnäkin ketogeeninen ruokavalio asettaa kehon ravitsemukselliseen ketoosiin (johon puolestaan ​​liittyy useita erilaisia ​​biokemiallisia ja fysiologisia mekanismeja). Ketoositilan aikana tapahtuvilla prosesseilla on systeeminen tulehdusta estävä vaikutus, jolla puolestaan ​​on suora vaikutus sydän- ja verisuonitauteihin.

Toiseksi tärkein tekijä on tulehdusta edistävien yksinkertaisten sokereiden poistaminen ruokavaliosta. Tämä heijastuu suoraan sydän- ja verisuonisairauksiin. Molempia tekijöitä kuvataan yksityiskohtaisesti kohdissa 3.1 ja 3.2. Itse asiassa hiilihydraattien kokonaismäärän rajoittaminen ruokavaliossa voi osoittaa erityisiä tulehdusta estäviä hyötyjä kardiometabolisen terveyden yhteydessä, kuten osiossa 3.3 on osoitettu.

Runsasrasvainen ja hyvin koostettu ketogeeninen ruokavalio sisältää runsaasti omega-3-rasvahappoja, ja niiden tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset ovat hyvin tunnettuja, kuten luvussa 3.4 on kuvattu. Tärkeimmät tekijät on havainnollistettu myös kuvassa 1.

Kuva1. Avaa uuteen ikkunaan.

3.1. Tulehdusta estävä, sydäntä suojaava potentiaali ketoositilassa (ketoaineet)

Ketogeeninen ruokavalio lisää ketoaineiden, eli β-hydroksibutyraatin, asetonin ja asetoasetaatin tuotantoa kehossa. Keho siirtyy hiilihydraattirajoituksen seurauksena ravitsemukselliseen ketoosiin. Ravitsemuksellisessa ketoosissa elimistö käyttää glukoosin sijasta ketoaineita tärkeimpänä energianlähteenä elintärkeissä prosesseissa [79].

Ketoosilla ja ketoaineilla on tunnistettuja systeemisiä tulehdusta estäviä vaikutuksia. Monitahoinen tulehdusta estävä vaikutus on on osoitettu mm. seuraavien tautien lääketieteellisen terapian tehoa lisäävänä:

• neurologiset sairaudet [80]
• syöpä [81]
• diabetes [82]
• tulehduksellinen suolistosairaus [83]
• kroonisen kivun lievitys [84]
• lihavuuteen liittyvien kroonisten tulehdussairauksien vaikeusasteen lievittäminen [85]
• sydän- ja verisuonisairaudet [86].

β-hydroksibutyraatilla (BHB) on useita tulehdusta hillitseviä ominaisuuksia, ml paastotilan imitoiminen. Sillä on myös muita laaja-alaisia vaikutuksia, kuten geenien ilmentymiseen vaikuttaminen, tulehduksen vähentäminen ja mitokondrioiden toiminnan parantaminen.

β-hydroksibutyraatti: Aineenvaihdunnan, inflammaation, kognition ja yleisen terveyden modulointi ketogeenisellä ruokavaliolla

Sydän- ja verisuonisairauksien eräs keskeinen riskitekijä on inflammaatio. BHB:n ensisijainen tulehdusta estävä vaikutus on sen estävä vaikutus NLRP3-inflammasomiin, joka on eräänlainen tulehdusta edistävien sytokiinien komentokeskus. Se on herkkä tasapainoa häiritseville tekijöille. NLRP3-inflaammasomin aktivoituminen johtaa tulehdusmerkkiaineiden lisääntymiseen [19].

NLRP3-inflammasomilla on myös tärkeä rooli sydänterveydelle, koska sen aktivaatio edistää sydänlihaksen toiminnan heikkenemistä ja sydän- ja verisuonisairauksien patologista kehittymistä [87,88,89].

NLRP3-inflammasomi on monimutkainen proteiinikompleksi, jolla on tärkeä rooli elimistön tulehdusreaktioissa. Sen epänormaali aktivoituminen voi vaikuttaa haitallisesti sydänterveyteen ja olla yhteydessä useisiin sydän- ja verisuonitauteihin.

Tutkimusten mukaan NLRP3-inflammasomin aktivaatio edistää tulehdusta, joka on monien sydänsairauksien, kuten ateroskleroosin (valtimonkovettumatauti) ja sydämen vajaatoiminnan taustalla.

NLRP3-inflammasomin mekanismi ja sen yhteys sydänsairauksiin

NLRP3-inflammasomi aktivoituu, kun se havaitsee vaurioihin tai infektioihin liittyviä signaaleja. Aktivaatio johtaa tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten interleukiini-1β (IL-1β) ja IL-18, vapautumiseen. Nämä sytokiinit ovat keskeisiä tulehdusprosessin käynnistäjiä.

• Ateroskleroosi:NLRP3-inflammasomin aktivaatio verisuonten endoteelisoluissa ja immuunisoluissa edistää tulehdusta ja kolesterolin kertymistä, mikä johtaa ateroskleroottisen plakin muodostumiseen ja kasvuun.
• Sydäninfarkti ja iskeeminen vaurio:Sydäninfarktin aikana NLRP3 aktivoituu sydänlihassoluissa (kardiomyosyyteissä) ja muissa sydämen soluissa. Tämä johtaa tulehdukseen ja solukuolemaan, mikä voi lisätä vaurioalueen kokoa ja heikentää sydämen toimintaa.
• Sydämen vajaatoiminta:Jatkuva NLRP3:n aktivaatio edistää kroonista tulehdusta, sydämen fibroosia (sidekudoksen liikakasvua) ja solukuolemaa, mikä voi pahentaa sydämen vajaatoimintaa.

Poffin ym. tutkimus osoitti, että ketoaineiden anto vähensi tehokkaasti useita tulehdusta edistäviä sytokiineja, mukaan lukien IL-1β, IL-6, IFN-γ, MCP-1 ja RANTES. Tämä osoittaa, että ketoaineilla on merkittäviä tulehdusta estäviä vaikutuksia [90].

Youmin ym. tutkimus vahvistaa, että β-hydroksibutyraatti (BHB) on potentiaalia lievittää NLRP3-inflammasomin välittämiä tulehdussairauksia. Se estää NLRP3-inflammasomin aktivoitumista vasteena uraattikiteille, ATP:lle ja lipotoksisille rasvahapoille. Tämä tapahtuu ilman hapettumista TCA-syklissä (trikarboksyylihappokierto /sitruunahappokierto) ja riippumatta irrotusproteiini-2:sta (UCP2), sirtuiini-2:sta (SIRT2), G-proteiinikytkentäisestä reseptorista GPR109A tai hydrokarboksyylihapporeseptorista 2 (HCAR2). Edellä mainitun tutkimuksen kirjoittajat osoittivat edelleen, että β-hydroksibutyraatti vähensi interleukiini (IL)-1β:n ja IL-18:n tuotantoa NLRP3-inflammasomin kautta ihmisen monosyyteissä [91].

β-hydroksibutyraatti voi edistää normaalin sydänterveyttä estämällä NLRP3-inflammasomia. Hydroksikarboksyylihapporeseptori 2 (HCAR2) voi myös olla tärkeä terapeuttinen kohde tulehdussairauksien hoidossa. Tämä johtuu siitä, että se välittää tulehdusta estäviä vaikutuksia eri kudoksissa. Näyttää siltä, ​​että BHB:llä on kyky estää tulehdusvasteita ja immuunisolujen toimintaa sitoutumalla HCAR2:een ja aktivoimalla sitä tai säätelemällä tiettyjä solunsisäisiä signalointireittejä suoraan [92,93,94].

Shimazu et al.:n tutkimus osoitti, että β-hydroksibutyraatti suojasi merkittävästi oksidatiiviselta stressiltä, ​​joka liittyi lisääntyneeseen FOXO3A- ja MT2-aktiivisuuteen. BHB on luokan I histonideasetylaasin (HDAC) spesifinen estäjä. Kirjoittajat osoittivat, että BHB:n aiheuttama HDAC:n esto korreloi globaalien transkriptionaalisten muutosten kanssa, mukaan lukien geenit, jotka koodaavat oksidatiivisen stressin resistenssitekijöitä (FOXO3A ja MT2). ​​BHB:n havaittiin lisäävän histoniasetylaatiota Foxo3a- ja Mt2-promoottoreissa, ja molemmat geenit aktivoituivat HDAC1:n ja HDAC2:n selektiivisellä vähenemisellä [95].

Toinen tutkimus osoitti myös, että BHB esti ER-stressiin liittyvien markkeriproteiinien ja inflammasomin kasvua. Lisäksi havaittiin, että BHB lisäsi mangaanin superoksididismutaasin ja katalaasin ilmentymistä AMP-aktivoidun proteiinikinaasin transkriptiotekijä O3α-reitin kautta. Tämä oli sovellettavissa sekä in vivo että in vitro [96].

Ravitsemuksellisen ketoosin pitoisuuksina ketoaineet (toisin kuin ketoasidoosin pitoisuuksina) vaikuttavat myös suoraan verisuonten endoteelimodulaatioon, ja niillä on muun muassa endoteelin tulehdusta estäviä vaikutuksia [97].

Yurista ym. totesivat julkaisussaan nimenomaisesti, että on olemassa runsaasti näyttöä siitä, että ketoaineet voivat suoraan estää tulehdusta hyödyllisellä tavalla sydän- ja verisuonisairauksien yhteydessä [98].

3.2. Yksinkertaisten sokereiden eliminoinnin tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset

Ketogeeninen ruokavalio rajoittaa hiilihydraattien kokonaismäärää, useimmiten 20-50 grammaan päivässä. Tämän vuoksi yksinkertaiset sokerit jäävät syrjään ja ne voidaan usein jopa katsoa poistetuiksi kokonaan. Tämä on tärkeää seerumin glukoosi- ja insuliinipitoisuuksien nousun minimoimiseksi, koska ne estävät halutun ketoositilan saavuttamisen [19,99].

On hyvin tunnettua, että yksinkertaiset sokerit ovat yksi tärkeimmistä tulehdusta edistävistä ravintotekijöistä [100,101,102]. Huoli yksinkertaisten sokereiden kielteisistä vaikutuksista sydän- ja verisuonitautiin juontaa juurensa 1960-luvulle [103].

Samaan aikaan kuitenkin edistettiin vähärasvaisia ​​ruokavalioita sydän- ja verisuonitautien ehkäisemiseksi. Hiilihydraattien (mukaan lukien yksinkertaisten sokerien) osuuden lisääminen ruokavaliossa johti sydän- ja verisuoniterveyteen liittyvien parametrien heikkenemiseen. Vasta vuosikymmeniä myöhemmin todistettiin, ettei tämä ollut hyödyllinen lähestymistapa sydänsairauksien lisääntymisen torjunnassa [104,105,106,107,108,109].

Lisätyn sokerin suuri määrä ruokavaliossa voi olla yksi suurimmista uhkista sydän- ja verisuoniterveydelle. Se pahentaa kroonista tulehdusta ja lisää sydän- ja verisuonitautien kehittymisen riskiä [110].

Yksinkertaisten sokereiden kielteinen vaikutus osoitettiin myös vuonna 2022 tehdyn laajan meta-analyysin tekijöiden toimesta. He havaitsivat, että lisätyn sokerin määrä (prosentteina päivittäisestä energiansaannista) ≥15,0 %:lla korreloi positiivisesti sydän- ja verisuonitautien kokonaismäärään (HR = 1,08 [1,01; 1,15]) ja iskeemiseen sydänsairauteen (CHD) (HR = 1,20 [1,09; 1,32]) [111].

Vuoden 2023 tutkimuksen kirjoittajat osoittivat myös, että lisätyn sokerin saanti liittyi positiivisesti sydän- ja verisuonitautien kokonaismäärään (HR; 95 %:n luottamusväli 5 %:a energiasta kohden, 1,07; 1,03–1,10), iskeemiseen sydänsairauteen (1,06; 1,02–1,10) ja aivohalvaukseen (1,10; 1,04–1,17).

Yksinkertaisten sokereiden lähteellä on usein tärkeä rooli. Vapaat sokerit ovat tulehdusta edistävimpiä (mukaan lukien fruktoosilla makeutettujen juomien muodossa, mutta ei välttämättä hedelmistä). Kelly ym. osoittivat, että 5 %:n vapaiden sokereiden energian korvaaminen ei-vapailla sokereilla liittyi pienempään sydän- ja verisuonitautien kokonaismäärän (0,95; 0,92–0,98; p-trendi = 0,001) ja aivohalvauksen kokonaismäärän (0,91; 0,86–0,97; p-trendi = 0,005) riskiin [112].

Tutkimukset osoittavat, että hedelmien sisältämillä yksinkertaisilla sokereilla ei todennäköisesti ole tulehdusta edistävää vaikutusta. Hedelmiä ja vihanneksia sisältävä ruokavalio voi jopa auttaa vähentämään tulehdusta, koska ne ovat tärkeä antioksidanttien ja muiden bioaktiivisten aineiden lähde [113].

Tiedetään, että liiallinen fruktoosi on tulehdusta edistävä ja lisää metabolisen oireyhtymän ja kihdin riskiä. Kohonneet fruktoosimetaboliittien (mukaan lukien virtsahappo ja laktaatti) pitoisuudet liittyvät läheisesti oksidatiiviseen stressiin ja paikallisiin tulehdusreaktioihin kudoksissa ja elimissä [114,115]. Vaikka tämä koskee pääasiassa lisättyä fruktoosia (esim. glukoosin tai fruktoosisiirapin muodossa) eikä kokonaisia ​​hedelmiä, on näyttöä hedelmämehujen samankaltaisesta vaikutuksesta, erityisesti kihtiriskin lisäämisen yhteydessä [116,117].

Ketogeeninen ruokavalio syrjäyttää kaikki yksinkertaisten sokerien muodot (koska ne voidaan ”potkaista ulos” ketoositilasta erityisen helposti). Tältä osin tulehdusta hillitsevä vaikutus on KD:llä selvempi kuin sellaisilla ravitsemusmalleilla, jotka ohjeiden mukaan sallivat esimerkiksi 5 % vapaita sokereita ruokavaliossa [118].

Glykoitunut hemoglobiini (HbA1c), joka heijastaa seerumin keskimääräistä glukoosipitoisuutta viimeisen 3 kuukauden ajalta, on yksi tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä [119].
Korkeat HbA1c-tasot liittyvät vahvasti sydän- ja verisuonitautien riskiin sekä diabeetikoilla että ei-diabetesta sairastavilla [120,121].

HbA1c:n on osoitettu korreloivan positiivisesti sydän- ja verisuonitautien, kuten kaulavaltimon ja sepelvaltimoiden ateroskleroosin, iskeemisen sydänsairauden, iskeemisen aivohalvauksen ja verenpainetaudin, kanssa. Julkaisun kirjoittaja huomauttaa myös, että HbA1c aiheuttaa dyslipidemiaa, hyperhomokysteinemiaa ja verenpainetautia. Lisäksi se lisää C-reaktiivisen proteiinin (CRP) tasoja, oksidatiivista stressiä ja veren viskositeettia. Kaikki nämä voivat lopulta johtaa sydän- ja verisuonitautien kehittymiseen [122].

Näyttää siltä, ​​että HbA1c on itsenäinen riskitekijä sydän- ja verisuonitautien kehittymiselle ja näihin sairauksiin kuolemiselle, myös ihmisillä, joilla ei ole diabetesta.

Tämä osoittaa tämän markkerin huomattavan merkityksen väestölle yleensä [121]. Ketogeenisellä ruokavaliolla on osoitettu olevan HbA1c-tasoa alentavia ominaisuuksia, joiden kautta se voi hyödyttää myös sydän- ja verisuonitautien ehkäisyä ja hoitoa. KD:n tehokkuutta HbA1c-tason alentamisessa tukevat useat meta-analyysit ja muut julkaisut. Vuoden 2022 julkaisun kirjoittajat osoittivat HbA1c-arvon laskeneen keskimäärin 1,45 % ketogeenistä ruokavaliota noudattavilla potilailla (verrattuna kontrolliruokavaliota noudattaviin) [123].

Toinen vuoden 2022 meta-analyysi osoitti myös ketogeenisen ruokavalion merkittävän hyödyn HbA1c-tason alentamisessa.

Ketogeenistä ruokavaliota noudattavien potilaiden HbA1c-tasot olivat laskeneet kolmen ja kuuden kuukauden kuluttua (keskimäärin 6,7 mmol/l ja 6,3 mmol/l) verrattuna tavanomaisia ​​suositeltuja ruokavalioita noudattaviin. Merkittävää on, että ketogeenisellä ruokavaliolla havaittiin etu tavanomaisiin ruokavalioihin verrattuna jopa triglyseridien alentamisessa ja HDL-kolesterolin lisäämisessä [56].

2022 tehty meta-analyysi vahvisti ketogeenisen ruokavalion vaikutuksen HbA1c-arvon (keskimäärin 0,38 % HbA1c) ja triglyseridien (keskimäärin 0,36 mmol/l) alentamiseen sekä HDL-kolesterolin (keskimäärin 0,28 mmol/l) lisäämiseen [124].

Choi ym. osoittivat myös meta-analyysissään ketogeenisen ruokavalion hyötyjä verrattuna vähärasvaisiin ruokavalioihin, muun muassa HbA1c-pitoisuuden alenemisena (SMD -0,62), HDL-pitoisuuden nousuna (SMD 0,31) ja triglyseridipitoisuuden laskuna (SMD -0,45) [125].

Ketogeenisen ruokavalion hyödyllinen vaikutus glykoituneeseen hemoglobiiniin, triglyserideihin ja HDL-kolesteroliarvoihin kuvattiin myös toisessa meta-analyysissä vuodelta 2022 [126]. Edellä esitetyn perusteella voidaan päätellä, että tämä on toinen tekijä, jolla ketogeenisellä ruokavaliolla on tulehdusta estävä vaikutus, koska se poistaa tulehdusta edistäviä yksinkertaisia ​​sokereita.

3.3. Hiilihydraattien rajoittamisen tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset

Ketogeenisten ruokavalioiden edellä mainitut hyödylliset vaikutukset tulehdusmerkkiaineiden ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden arvoihin voivat johtua myös hiilihydraattien kokonaismäärän vähenemisestä, ei pelkästään yksinkertaisten sokereiden poistamisesta. Tätä saattaa tukea laaja vuonna 2022 tehty meta-analyysi, jossa ei tarkasteltu pelkästään ketogeenistä ruokavaliota, vaan nimenomaan hiilihydraattien osuuden vähentämisen vaikutusta ruokavaliossa.

Siinä tarkasteltiin hiilihydraattien energiaosuuden vähentämisen vaikutusta 55–65 prosentista 10 prosenttiin tyypin 2 diabetesta (T2DM) sairastavien kardiometabolisiin riskitekijöihin. Osoitettiin, että jokainen 10 prosentin vähennys hiilihydraattien energiaprosentissa alensi HbA1c-pitoisuutta (keskimäärin 0,20 HbA1c), paastoverensokeria (keskimäärin 0,34 mmol/l), triglyseridipitoisuutta (keskimäärin 0,12 mmol), painoa (keskimäärin 1,44 kg) ja jopa systolista verenpainetta (keskimäärin 1,79 mmHg). Nämä arvot laskivat lineaarisesti hiilihydraattien saannin laskiessa 55–65 prosentista 10 prosenttiin.

Nämä tulokset heijastivat 6 kuukauden ajanjaksoa. Kun indeksit tarkistettiin uudelleen 12 kuukautta lähtötason jälkeen, HbA1c-arvot jatkoivat lineaarista laskuaan (keskimäärin 0,11 HbA1c-prosenttia), samoin kuin triglyseriditasot (keskimäärin 0,12 mmol lasku) [127].

Samaan aikaan havaittiin U-muotoinen vaikutus 6 kuukauden seurannassa kokonais- ja LDL-kolesterolissa, jossa suurimmat hyödyt ilmenivät, kun hiilihydraattien määrä vähennettiin 40 prosenttiin energiasta, ja painossa 12 kuukauden seurannassa (suurimmat hyödyt, kun hiilihydraattien osuus kokonaisenergiasta oli 35 prosenttia).

Kirjoittajat osoittivat, että hiilihydraattien rajoittamisen vaikutus 12 kuukauden aikavälillä rajoittui HbA1c:hen, painoon, LDL-kolesteroliin ja triglyserideihin, ja vaikutuksen koko oli selvästi alle minimaalisen kliinisesti merkittävän eron (MCID) kynnysarvojen. Todisteita pelkästään hiilihydraattien rajoittamisen kardiometabolisista hyödyistä löytyy Waldmanin ym. tutkimuksesta. Kirjoittajat tutkivat neljän viikon hiilihydraatittoman ruokavalion vaikutuksia tulehduksen ja oksidatiivisen stressin markkereihin palomiehillä. Ruokavaliossa hiilihydraatit oli rajoitettu 25 prosenttiin energiasisällöstä.

Tutkimus osoitti, että ketogeeninen ruokavalio johti parannuksiin aineenvaihduntamarkkereissa kehittyneiden oksidatiivisten proteiinituotteiden (AOPP) (51,3 ± 27,3 vs. 32,9 ± 7,9 ng-ml−1), malondialdehydin (MDA) (1,6 ± 0,6 vs. 1,1 ± 0,5 µmol-L−1) ja triglyseridien (84,4 ± 34,4 vs. 64,2 ± 14,4 mg-dL−1) vähenemisen muodossa [128].

Karimi ym. osoittivat, että tutkitussa naisryhmässä hiilihydraattien kokonaismäärä ruokavaliosta liittyi lisääntyneeseen tulehdusriskiin, kun taas rasvan kokonaismäärä ei liittynyt korkeampaan tulehdukseen [129]. Myös Tavakoli ym. havaitsivat tulehdusmarkkereiden vähenemisen vähän hiilihydraatteja sisältävän ruokavalion seurauksena. [130]. ​​

Forsythe ym. vertasivat satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa vähähiilihydraattisen ja vähärasvaisen ruokavalion vaikutuksia tulehdusmarkkereihin ja veren rasvahappokoostumukseen 12 viikon ajan. Kirjoittajat päättelivät, että vähähiilihydraattinen ruokavalio aiheutti merkittäviä muutoksia rasvahappokoostumuksessa ja vähensi tulehdusta verrattuna vähärasvaiseen ruokavalioon [131].

Toisessa tutkimuksessa kirjoittajat tarkastelivat myös hiilihydraattirajoitetun ruokavalion vaikutusta sydän- ja verisuonitautien markkereihin 12 viikon ajan. He havaitsivat, että 12 viikon jälkeen muun muassa CRP (−8,1 %) ja TNF-α (−9,3 %) laskivat painonpudotuksesta riippumatta.

Paino laski (−7,5 ± 2,5 kg); lisäksi havaittiin plasman Lp(a):n lasku (−11,3 %). Kirjoittajat päättelivät, että hiilihydraattien rajoitus johti spontaaniin kalorien vähenemiseen ja sitä kautta sydän- ja verisuonitautimarkkereiden paranemiseen ylipainoisilla tai lihavilla miehillä [132]. Hiilihydraattien rajoituksen hyödyllistä vaikutusta suoriin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin tuki myös laaja meta-analyysi vuodelta 2020 [133].

On otettava huomioon, että hiilihydraattien lähde itsessään on erittäin tärkeä. Jotkut tutkimukset eivät ota lähdettä huomioon, vaikka tämä varmasti vaikuttaa tutkimuksen myöhempiin tuloksiin. On selvää, että puhdistettuihin hiilihydraatteihin perustuva ruokavalio on huomattavasti huonompi kuin käsittelemättömiin, täysjyväviljahiilihydraattilähteisiin perustuva ruokavalio. Näiden yhteyksien vuoksi ketogeeninen ruokavalio voi ketoosin saavuttamisen ja yksinkertaisten sokereiden poistamisen lisäksi osoittaa myös hyödyllistä tulehdusta estävää sydäntä suojaavaa potentiaalia hiilihydraattien kokonaissaannin rajoittamisen seurauksena, erityisesti jos prosessoituihin hiilihydraatteihin sovelletaan tätä rajoitusta.

3.4. Omega-3-rasvahappojen tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset

Oikein koostettu ketogeeninen ruokavalio sisältää runsaasti tulehdusta estäviä omega-3-ryhmän rasvahappoja. Tässä suhteessa sillä voi olla etulyöntiasema muihin ruokavalioihin, erityisesti vähärasvaisiin ruokavalioihin verrattuna. Tämä johtuu siitä, että rasvahappojen oikean määrän saaminen on paljon helpompaa, koska yksi tärkeimmistä elintarvikkeista on rasvainen kala (joka on omega-3:n tärkein lähde).

Ketogeeninen ruokavalio on runsasrasvainen ruokavalio, joten rasvojen energiaosuuden ylittämisestä on paljon vähemmän huolta kuin muissa ruokavalioissa. Omega-3-rasvahapoilla on systeemisiä tulehdusta estäviä vaikutuksia ja ne ovat erityisen tärkeitä sydän- ja verisuoniterveyden yhteydessä.

On osoitettu, että omega-3-monitoimirasvahapot kilpailevat omega-6-monitoimirasvahappojen kanssa ja syrjäyttävät arakidonihappoa kalvofosfolipideissä ja niillä on tulehdusta estäviä ominaisuuksia vähentämällä tulehdusta edistävien eikosanoidien tuotantoa. Tässä tärkeää on omega-3- ja omega-6-rasvojen saannin välinen suhde. Immuunijärjestelmä tarvitsee omegakutosia. Simonetto ym. osoittivat , että omega-3-monitoimirasvahappojen lisäravinteet voivat vähentää erilaisten ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonitautien fenotyyppien riskiä [134].

Vuoden 2023 systemaattinen katsaus vahvisti, että omega-3-rasvahapot parantavat myös veren lipidiprofiilia [135]. Omega-3-rasvahappojen sydäntä suojaava vaikutus on siis vankasti vahvistettu kirjallisuudessa ja useissa viimeaikaisissa julkaisuissa, mukaan lukien meta-analyysit [136,137,138,139,140].

Tutkimukset ovat osoittaneet, että omega-3-rasvahapoilla rikastetulla ketogeenisellä ruokavaliolla on parannettu terveyttä edistävä vaikutus. De Louisin ym. satunnaistettu tutkimus osoitti, että erittäin vähäkalorisella ketogeenisellä ruokavaliolla, johon oli lisätty dokosaheksaeenihappoa (DHA:ta) (ja siten omega-3:a), oli merkittävästi parempi tulehdusta estävä vaikutus [141].

Vuonna 2022 tehty tutkimus tuki havaintoa, että ketogeenisen ruokavalion ja omega-3-rasvahappojen yhdistäminen osoitti parantuneita aineenvaihduntaprofiileja, parannuksia nälkää ja kylläisyyttä säätelevissä hormoneissa, huomattavaa kehon rasvan menetystä ja, mikä tärkeintä, ei vaikutusta vähärasvaiseen kehon lihasmassaan. Tutkimuksessa havaittiin muun muassa CRP:n, kokonaiskolesterolin, triglyseridien, insuliinin ja HOMA-IR-indeksin laskua [142].

Liu et al. julkaisivat toisen tutkimuksen vuonna 2022, joka vahvisti omega-3-rasvahappolisän lisähyötyjä. Se osoitti, että vähähiilihydraattisen ja runsasrasvaisen ruokavalion yhdistelmä lisäomega-3-rasvahappoihin paransi lipidiaineenvaihduntaa ja auttoi painonhallinnassa [143].

Tämä on tärkeää, koska N-3-rikastetlla KD:llä on paremmat tulehdusta estävät vaikutukset kuin pelkällä KD:llä [52], koska muun muassa rasvainen kala (joka on omega-3:n tärkein lähde) on yksi ketogeenisessä ruokavaliossa suositelluista elintarvikkeista. Se sisältää runsaasti omega-3-rasvahappoja. Tämän vuoksi se edustaa toista tulehdusta estävää, sydäntä suojaavaa tekijää, joka voi johtua ketogeenisestä ruokavaliosta.

Lähdeviitteet

65.Sorriento D., Iaccarino G. Inflammation and Cardiovascular Diseases: The Most Recent Findings. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:3879. doi: 10.3390/ijms20163879. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

66.Fiordelisi A., Iaccarino G., Morisco C., Coscioni E., Sorriento D. NFkappaB is a Key Player in the Crosstalk between Inflammation Cardiovascular Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:1599. doi: 10.3390/ijms20071599. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

67.Liccardo D., Cannavo A., Spagnuolo G., Ferrara N., Cittadini A., Rengo C., Rengo G. Periodontal Disease: A Risk Factor for Diabetes and Cardiovascular Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:1414. doi: 10.3390/ijms20061414. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

68.Mercurio V., Lobasso A., Barbieri L., Parrella P., Ciervo D., Liccardo B., Bonaduce D., Tocchetti C.G., De Paulis A., Rossi F.W. Inflammatory, Serological and Vascular Determinants of Cardiovascular Disease in Systemic Lupus Erythematosus Patients. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:2154. doi: 10.3390/ijms20092154. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

69.Varricchi G., Loffredo S., Borriello F., Pecoraro A., Rivellese F., Genovese A., Spadaro G., Marone G. Superantigenic Activation of Human Cardiac Mast Cells. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:1828. doi: 10.3390/ijms20081828. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

70.Brigant B., Metzinger-Le Meuth V., Rochette J., Metzinger L. TRIMming down to TRIM37: Relevance to Inflammation, Cardiovascular Disorders, and Cancer in MULIBREY Nanism. Int. J. Mol. Sci. 2018;20:67. doi: 10.3390/ijms20010067. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

71.Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T., MacFadyen J.G., Chang W.H., Ballantyne C., Fonseca F., Nicolau J., Koenig W., Anker S.D., et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N. Engl. J. Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

72.Henein M.Y., Vancheri S., Longo G., Vancheri F. The Role of Inflammation in Cardiovascular Disease. Int. J. Mol. Sci. 2022;23:12906. doi: 10.3390/ijms232112906. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

73.Sklerov M., Dayan E., Browner N. Functional neuroimaging of the central autonomic network: Recent developments and clinical implications. Clin. Auton. Res. 2019;29:555–566. doi: 10.1007/s10286-018-0577-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

74.Kraynak T.E., Marsland A.L., Gianaros P.J. Neural Mechanisms Linking Emotion with Cardiovascular Disease. Curr. Cardiol. Rep. 2018;20:128. doi: 10.1007/s11886-018-1071-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

75.Muscatell K.A., Dedovic K., Slavich G.M., Jarcho M.R., Breen E.C., Bower J.E., Irwin M.R., Eisenberger N.I. Greater amygdala activity and dorsomedial prefrontal–amygdala coupling are associated with enhanced inflammatory responses to stress. Brain Behav. Immun. 2015;43:46–53. doi: 10.1016/j.bbi.2014.06.201. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

76.Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature. 2002;420:853–859. doi: 10.1038/nature01321. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

77.Shah S.M., Meadows J.L., Burg M.M., Pfau S., Soufer R. Effects of Psychological Stress on Vascular Physiology: Beyond the Current Imaging Signal. Curr. Cardiol. Rep. 2020;22:156. doi: 10.1007/s11886-020-01406-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

78.Tawakol A., Ishai A., Takx R.A.P., Figueroa A.L., Ali A., Kaiser Y., Truong Q.A., Solomon C.J.E., Calcagno C., Mani V., et al. Relation between resting amygdalar activity and cardiovascular events: A longitudinal and cohort study. Lancet. 2017;389:834–845. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31714-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

79.Pondel N., Liśkiewicz D., Liśkiewicz A. Dieta ketogeniczna–mechanizm działania i perspektywy zastosowania w terapii: Dane z badań klinicznych. Postępy Biochem. 2020;66:270–286. doi: 10.18388/pb.2020_342. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

80.Dyńka D., Kowalcze K., Paziewska A. The Role of Ketogenic Diet in the Treatment of Neurological Diseases. Nutrients. 2022;14:5003. doi: 10.3390/nu14235003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

81.Hwang C.Y., Choe W., Yoon K.-S., Ha J., Kim S.S., Yeo E.-J., Kang I. Molecular Mechanisms for Ketone Body Metabolism, Signaling Functions, and Therapeutic Potential in Cancer. Nutrients. 2022;14:4932. doi: 10.3390/nu14224932. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

82.Dyńka D., Kowalcze K., Ambrozkiewicz F., Paziewska A. Effect of the Ketogenic Diet on the Prophylaxis and Treatment of Diabetes Mellitus: A Review of the Meta-Analyses and Clinical Trials. Nutrients. 2023;15:500. doi: 10.3390/nu15030500. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

83.Kong C., Yan X., Liu Y., Huang L., Zhu Y., He J., Gao R., Kalady M.F., Goel A., Qin H., et al. Ketogenic diet alleviates colitis by reduction of colonic group 3 innate lymphoid cells through altering gut microbiome. Signal Transduct. Target. Ther. 2021;6:154. doi: 10.1038/s41392-021-00549-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

84.Field R., Pourkazemi F., Rooney K. Effects of a Low-Carbohydrate Ketogenic Diet on Reported Pain, Blood Biomarkers and Quality of Life in Patients with Chronic Pain: A Pilot Randomized Clinical Trial. Pain Med. 2022;23:326–338. doi: 10.1093/pm/pnab278. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

85.Alkhorayef N., Almutery F.T., Rasheed Z., Althwab S.A., Aljohani A.S.M., Alhawday Y.A.N., Salem T., Alharbi A.M., Wahaq A.A.A.B., Alharbi F.S., et al. Regulatory effects of ketogenic diet on the inflammatory response in obese Saudi women. J. Taibah Univ. Med. Sci. 2023;18:1101–1107. doi: 10.1016/j.jtumed.2023.03.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

86.Mohammadifard N., Haghighatdoost F., Rahimlou M., Rodrigues A.P.S., Gaskarei M.K., Okhovat P., de Oliveira C., Silveira E.A., Sarrafzadegan N. The Effect of Ketogenic Diet on Shared Risk Factors of Cardiovascular Disease and Cancer. Nutrients. 2022;14:3499. doi: 10.3390/nu14173499. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

87.Mezzaroma E., Toldo S., Farkas D., Seropian I.M., Van Tassell B.W., Salloum F.N., Kannan H.R., Menna A.C., Voelkel N.F., Abbate A. The inflammasome promotes adverse cardiac remodeling following acute myocardial infarction in the mouse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:19725–19730. doi: 10.1073/pnas.1108586108. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

88.Tong Y., Wang Z., Cai L., Lin L., Liu J., Cheng J. NLRP3 Inflammasome and Its Central Role in the Cardiovascular Diseases. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020;2020:4293206. doi: 10.1155/2020/4293206. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

89.Zheng Y., Xu L., Dong N., Li F. NLRP3 inflammasome: The rising star in cardiovascular diseases. Front. Cardiovasc. Med. 2022;9:927061. doi: 10.3389/fcvm.2022.927061. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

90.Poff A., Kesl S., Koutnik A., Ward N., Ari C., Deblasi J., D’Agostino D. Characterizing the metabolic effects of exogenous ketone supplementation—An alternative or adjuvant to the ketogenic diet. FASEB J. 2017;31:970.7. doi: 10.1096/fasebj.31.1_supplement.970.7. [DOI] [Google Scholar]

91.Youm Y.H., Nguyen K.Y., Grant R.W., Goldberg E.L., Bodogai M., Kim D., D’Agostino D., Planavsky N., Lupfer C., Kanneganti T.D., et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat. Med. 2015;21:263–269. doi: 10.1038/nm.3804. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

92.Graff E.C., Fang H., Wanders D., Judd R.L. Anti-inflammatory effects of the hydroxycarboxylic acid receptor 2. Metabolism. 2016;65:102–113. doi: 10.1016/j.metabol.2015.10.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

93.Offermanns S. Free fatty acid (FFA) and hydroxy carboxylic acid (HCA) receptors. Annu. Rev. Pharm. Toxicol. 2014;54:407–434. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-011613-135945. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

94.Qi J., Gan L., Fang J., Zhang J., Yu X., Guo H., Cai D., Cui H., Gou L., Deng J., et al. Beta-Hydroxybutyrate: A Dual Function Molecular and Immunological Barrier Function Regulator. Front. Immunol. 2022;13:805881. doi: 10.3389/fimmu.2022.805881. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

95.Shimazu T., Hirschey M.D., Newman J., He W., Shirakawa K., Le Moan N., Grueter C.A., Lim H., Saunders L.R., Stevens R.D., et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013;339:211–214. doi: 10.1126/science.1227166. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

96.Bae H.R., Kim D.H., Park M.H., Lee B., Kim M.J., Lee E.K., Chung K.W., Kim S.M., Im D.S., Chung H.Y. β-Hydroxybutyrate suppresses inflammasome formation by ameliorating endoplasmic reticulum stress via AMPK activation. Oncotarget. 2016;7:66444–66454. doi: 10.18632/oncotarget.12119. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

97.Nasser S., Vialichka V., Biesiekierska M., Balcerczyk A., Pirola L. Effects of ketogenic diet and ketone bodies on the cardiovascular system: Concentration matters. World J. Diabetes. 2020;11:584–595. doi: 10.4239/wjd.v11.i12.584. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

98.Yurista S.R., Chong C.R., Badimon J.J., Kelly D.P., de Boer R.A., Westenbrink B.D. Therapeutic Potential of Ketone Bodies for Patients with Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review. J. Am. Coll. Cardiol. 2021;77:1660–1669. doi: 10.1016/j.jacc.2020.12.065. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

99.Westman E.C., Feinman R.D., Mavropoulos J.C., Vernon M.C., Volek J.S., Wortman J.A., Yancy W.S., Phinney S.D. Lowcarbohydrate nutrition and metabolism. Am. J. Clin. Nutr. 2007;86:276–284. doi: 10.1093/ajcn/86.2.276. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

100.Ma X., Nan F., Liang H., Shu P., Fan X., Song X., Hou Y., Zhang D. Excessive intake of sugar: An accomplice of inflammation. Front. Immunol. 2022;13:988481. doi: 10.3389/fimmu.2022.988481. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

101.Della Corte K.W., Perrar I., Penczynski K.J., Schwingshackl L., Herder C., Buyken A.E. Effect of Dietary Sugar Intake on Biomarkers of Subclinical Inflammation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients. 2018;10:606. doi: 10.3390/nu10050606. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

102.O’Connor L., Imamura F., Brage S., Griffin S.J., Wareham N.J., Forouhi N.G. Intakes and sources of dietary sugars and their association with metabolic and inflammatory markers. Clin. Nutr. 2018;37:1313–1322. doi: 10.1016/j.clnu.2017.05.030. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

103.McGandy R.B., Hegsted D.M., Stare F.J. Dietary fats, carbohydratesand atherosclerotic vascular disease. N. Engl. J. Med. 1967;277:186–192. doi: 10.1056/NEJM196707272770405. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

104.Carbone S., Billingsley H.E., Lavie C.J. The Effects of Dietary Sugars on Cardiovascular Disease and Cardiovascular Disease-Related Mortality: Finding the Sweet Spot. Mayo Clin. Proc. 2019;94:2375–2377. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.10.017. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

105.Howard B.V., Van Horn L., Hsia J., Manson J.E., Stefanick M.L., Wassertheil-Smoller S., Kuller L.H., LaCroix A.Z., Langer L.D., Lasser N.L., et al. Low-fat dietary patternand risk of cardiovascular disease: The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006;295:655–666. doi: 10.1001/jama.295.6.655. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

106.Billingsley H.E., Carbone S., Lavie C.J. Dietary fats and chronicnoncommunicable diseases. Nutrients. 2018;10:1385. doi: 10.3390/nu10101385. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

107.Huang C., Huang J., Tian Y., Yang X., Gu D. Sugar sweetened beverages consumption and risk of coronary heart disease: A metaanalysis of prospective studies. Atherosclerosis. 2014;234:11–16. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.01.037. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

108.Li Y., Hruby A., Bernstein A.M., Ley S.H., Wang D.D., Chiuve S.E., Sampson L., Rexrode K.M., Rimm E.B., Willett W.C., et al. Saturated fats comparedwith unsaturated fats and sources of carbohydrates in relationto risk of coronary heart disease: A prospective cohort study. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;66:1538–1548. doi: 10.1016/j.jacc.2015.07.055. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

109.Yang Q., Zhang Z., Gregg E.W., Flanders W.D., Merritt R., Hu F.B. Added sugar intake and cardiovascular diseases mortalityamong US adults. JAMA Intern. Med. 2014;174:516–524. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.13563. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

110. [(accessed on 23 July 2023)]. Available online: https://www.health.harvard.edu/heart-health/the-sweet-danger-of-sugar.

111.Yang B., Glenn A.J., Liu Q., Madsen T., Allison M.A., Shikany J.M., Manson J.E., Chan K.H.K., Wu W.C., Li J., et al. Added Sugar, Sugar-Sweetened Beverages, and Artificially Sweetened Beverages and Risk of Cardiovascular Disease: Findings from the Women’s Health Initiative and a Network Meta-Analysis of Prospective Studies. Nutrients. 2022;14:4226. doi: 10.3390/nu14204226. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

112.Kelly R.K., Tong T.Y.N., Watling C.Z., Reynolds A., Piernas C., Schmidt J.A., Papier K., Carter J.L., Key T.J., Perez-Cornago A. Associations between types and sources of dietary carbohydrates and cardiovascular disease risk: A prospective cohort study of UK Biobank participants. BMC Med. 2023;21:34. doi: 10.1186/s12916-022-02712-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

113.Hosseini B., Berthon B.S., Saedisomeolia A., Starkey M.R., Collison A., Wark P.A.B., Wood L.G. Effects of fruit and vegetable consumption on inflammatory biomarkers and immune cell populations: A systematic literature review and meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2018;108:136–155. doi: 10.1093/ajcn/nqy082. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

114.Cheng H., Zhou J., Sun Y., Zhan Q., Zhang D. High fructose diet: A risk factor for immune system dysregulation. Hum. Immunol. 2022;83:538–546. doi: 10.1016/j.humimm.2022.03.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

115.Lubawy M., Formanowicz D. High-Fructose Diet–Induced Hyperuricemia Accompanying Metabolic Syndrome–Mechanisms and Dietary Therapy Proposals. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2023;20:3596. doi: 10.3390/ijerph20043596. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

116.Choi H.K., Willett W., Curhan G. Fructose-Rich Beverages and the Risk of Gout in Women. JAMA J. Am. Med. Assoc. 2010;304:2270–2278. doi: 10.1001/jama.2010.1638. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

117.Kanbay M., Guler B., Ertuglu L.A., Dagel T., Afsar B., Incir S., Baygul A., Covic A., Andres-Hernando A., Sánchez-Lozada L.G., et al. The Speed of Ingestion of a Sugary Beverage Has an Effect on the Acute Metabolic Response to Fructose. Nutrients. 2021;13:1916. doi: 10.3390/nu13061916. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

118.Public Health England Why 5%? An Explanation of SACN’s Recommendations about Sugars and Health. PHE Publications Gateway Number 2015193. [(accessed on 23 July 2023)];2015 Available online: https://www.gov.uk/government/publications/sacns-sugars-and-health-recommendations-why-5.

119.Rawal G., Yadav S., Kumar R., Singh A. Glycosylated hemoglobin (HbA1C): A brief overview for clinicians. IP Indian J. Immunol. Respir. Med. 2016;1:33–36. [Google Scholar]

120.Goto A., Noda M., Matsushita Y., Goto M., Kato M., Isogawa A., Takahashi Y., Kurotani K., Oba S., Nanri A., et al. JPHC Study Group. Hemoglobin a1c levels and the risk of cardiovascular disease in people without known diabetes: A population-based cohort study in Japan. Medicine. 2015;94:e785. doi: 10.1097/MD.0000000000000785. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

121.Sinning C., Makarova N., Völzke H., Schnabel R.B., Ojeda F., Dörr M., Felix S.B., Koenig W., Peters A., Rathmann W., et al. Association of glycated hemoglobin A1c levels with cardiovascular outcomes in the general population: Results from the BiomarCaRE (Biomarker for Cardiovascular Risk Assessment in Europe) consortium. Cardiovasc. Diabetol. 2021;20:223. doi: 10.1186/s12933-021-01413-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

122.Prasad K. Does HbA1cc Play a Role in the Development of Cardiovascular Diseases? Curr. Pharm. Des. 2018;24:2876–2882. doi: 10.2174/1381612824666180903121957. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

123.Zaki H.A., Iftikhar H., Bashir K., Gad H., Fahmy A.S., Elmoheen A. A Comparative Study Evaluating the Effectiveness Between Ketogenic and Low-Carbohydrate Diets on Glycemic and Weight Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2022;14:e25528. doi: 10.7759/cureus.25528. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

124.Zhou C., Wang M., Liang J., He G., Chen N. Ketogenic Diet Benefits to Weight Loss, Glycemic Control, and Lipid Profiles in Overweight Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trails. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022;19:10429. doi: 10.3390/ijerph191610429. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

125.Choi Y.J., Jeon S.M., Shin S. Impact of a Ketogenic Diet on Metabolic Parameters in Patients with Obesity or Overweight and with or without Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2020;12:2005. doi: 10.3390/nu12072005. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

126.Parry-Strong A., Wright-McNaughton M., Weatherall M., Hall R.M., Coppell K.J., Barthow C., Krebs J.D. Very low carbohydrate (ketogenic) diets in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes. Metab. 2022;24:2431–2442. doi: 10.1111/dom.14837. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

127.Jayedi A., Zeraattalab-Motlagh S., Jabbarzadeh B., Hosseini Y., Jibril A.T., Shahinfar H., Mirrafiei A., Hosseini F., Bidar S.S. Dose-dependent effect of carbohydrate restriction for type 2 diabetes management: A systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Clin. Nutr. 2022;116:40–56. doi: 10.1093/ajcn/nqac066. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

128.Waldman H.S., Smith J.W., Lamberth J., Fountain B.J., Bloomer R.J., Butawan M.B., McAllister M.J. A 28-Day Carbohydrate-Restricted Diet Improves Markers of Cardiovascular Disease in Professional Firefighters. J. Strength Cond. Res. 2020;34:2785–2792. doi: 10.1519/JSC.0000000000003749. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

129.Karimi E., Yarizadeh H., Setayesh L., Sajjadi S.F., Ghodoosi N., Khorraminezhad L., Mirzaei K. High carbohydrate intakes may predict more inflammatory status than high fat intakes in pre-menopause women with overweight or obesity: A cross-sectional study. BMC Res. Notes. 2021;14:279. doi: 10.1186/s13104-021-05699-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

130.Tavakoli A., Mirzababaei A., Sajadi F., Mirzaei K. Circulating inflammatory markers may mediate the relationship between low carbohydrate diet and circadian rhythm in overweight and obese women. BMC Women’s Health. 2021;21:87. doi: 10.1186/s12905-021-01240-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

131.Forsythe C.E., Phinney S.D., Fernandez M.L., Quann E.E., Wood R.J., Bibus D.M., Kraemer W.J., Feinman R.D., Volek J.S. Comparison of low fat and low carbohydrate diets on circulating fatty acid composition and markers of inflammation. Lipids. 2008;43:65–77. doi: 10.1007/s11745-007-3132-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

132.Wood R.J., Volek J.S., Davis S.R., Dell’Ova C., Fernandez M.L. Effects of a carbohydrate-restricted diet on emerging plasma markers for cardiovascular disease. Nutr. Metab. 2006;3:19. doi: 10.1186/1743-7075-3-19. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

133.Dong T., Guo M., Zhang P., Sun G., Chen B. The effects of low-carbohydrate diets on cardiovascular risk factors: A meta-analysis. PLoS ONE. 2020;15:e0225348. doi: 10.1371/journal.pone.0225348. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

134.Simonetto M., Infante M., Sacco R.L., Rundek T., Della-Morte D. A Novel Anti-Inflammatory Role of Omega-3 PUFAs in Prevention and Treatment of Atherosclerosis and Vascular Cognitive Impairment and Dementia. Nutrients. 2019;11:2279. doi: 10.3390/nu11102279. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

135.Liu Y.-X., Yu J.-H., Sun J.-H., Ma W.-Q., Wang J.-J., Sun G.-J. Effects of Omega-3 Fatty Acids Supplementation on Serum Lipid Profile and Blood Pressure in Patients with Metabolic Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Foods. 2023;12:725. doi: 10.3390/foods12040725. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

136.Rodriguez D., Lavie C.J., Elagizi A., Milani R.V. Update on Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Cardiovascular Health. Nutrients. 2022;14:5146. doi: 10.3390/nu14235146. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

137.Fatahi S., Sohouli M.H., da Silva Magalhães E.I., da Cruz Silveira V.N., Zanghelini F., Rahmani P., Kord-Varkaneh H., Sharifi-Zahabi E., Shidfar F. Comparing the effects of docosahexaenoic and eicosapentaenoic acids on cardiovascular risk factors: Pairwise and network meta-analyses of randomized controlled trials. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2023;33:11–21. doi: 10.1016/j.numecd.2022.09.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

138.Yang B., Tseng P.T., Hu X., Zeng B.Y., Chang J.P., Liu Y., Chu W.J., Zhang S.S., Zhou Z.L., Chu C.S., et al. Comparative efficacy of omega-3 polyunsaturated fatty acids on major cardiovascular events: A network meta-analysis of randomized controlled trials. Prog. Lipid Res. 2022;88:101196. doi: 10.1016/j.plipres.2022.101196. Erratum in Prog. Lipid Res. 2022, 101206. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

139.Yokoyama Y., Kuno T., Morita S.X., Slipczuk L., Takagi H., Briasoulis A., Latib A., Bangalore S., Heffron S.P. Eicosapentaenoic Acid for Cardiovascular Events Reduction- Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J. Cardiol. 2022;80:416–422. doi: 10.1016/j.jjcc.2022.07.008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

140.Jiang H., Wang L., Wang D., Yan N., Li C., Wu M., Wang F., Mi B., Chen F., Jia W., et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid biomarkers and risk of type 2 diabetes, cardiovascular disease, cancer, and mortality. Clin. Nutr. 2022;41:1798–1807. doi: 10.1016/j.clnu.2022.06.034. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

141.de Luis D., Domingo J.C., Izaola O., Casanueva F.F., Bellido D., Sajoux I. Effect of DHA supplementation in a very low-calorie ketogenic diet in the treatment of obesity: A randomized clinical trial. Endocrine. 2016;54:111–122. doi: 10.1007/s12020-016-0964-z. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

142.Rondanelli M., Perna S., Ilyas Z., Peroni G., Bazire P., Sajuox I., Maugeri R., Nichetti M., Gasparri C. Effect of very low-calorie ketogenic diet in combination with omega-3 on inflammation, satiety hormones, body composition, and metabolic markers. A pilot study in class I obese subjects. Endocrine. 2022;75:129–136. doi: 10.1007/s12020-021-02860-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

143.Liu S.H., Chen Y.X., Tzeng H.P., Chiang M.T. Fish Oil Enriched n-3 Polyunsaturated Fatty Acids Improve Ketogenic Low-Carbohydrate/High-Fat Diet-Caused Dyslipidemia, Excessive Fat Accumulation, and Weight Control in Rats. Nutrients. 2022;14:1796. doi: 10.3390/nu14091796. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

144.Stoll S., Leimena C., Qiu H. Mitochondria and Heart Disease. InTech; London, UK: 2018. [DOI] [Google Scholar]

Laajan tieteellisen näytön yhteenvetona voidaan todeta, että ketogeeninen ruokavalio (KD) on lupaava ravitsemusmalli sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn ja hoitoon. Tutkimukset vahvistavat KD:n enimmäkseen hyödylliset vaikutukset lipidiprofiiliin ja muihin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin.

Pleiotrooppisten ominaisuuksiensa ansiosta ketogeeninen ruokavalio vaikuttaa sydän- ja verisuonijärjestelmään useilla tasoilla. Ketogeenisen ruokavalion mahdollinen etu on sen tulehdusta hillitsevä vaikutus, joka on vuorovaikutuksessa sydäntä suojaavien ominaisuuksien kanssa.
Vaikutus sydänlihassolujen aineenvaihduntaan ja ketoaineiden lisääntynyt otto sydänsairauksissa tarkoittaa, että ketoaineita voidaan kuvailla sydämen ”pelastuspolttoaineeksi”.

Ketogeenisen ruokavalion monitahoiset vaikutukset voidaan vahvistaa myös ketoaineiden vaikutuksella verisuonten endoteeliin. Ketoaineet moduloivat verisuonten endoteelisoluja, parantavat niiden toimintaa tai hidastavat niiden ikääntymistä. Tämä vahvistaa myös ketogeenisen ruokavalion hyödyllisen vaikutuksen verenpainearvoihin ja muihin epäsuoriin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin, kuten ylipainon vähenemiseen.

Useat näistä tekijöistä vaikuttavat ketogeenisen ruokavalion yleiseen sydäntä suojaavaan potentiaaliin sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä ja hoidossa. Yhä useammat viimeaikaiset tieteelliset tutkimukset vahvistavat tämän.

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ^,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

Tiivistelmä

Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailman yleisin kuolinsyy. Ruokavalio on keskeinen tekijä sydän- ja verisuonitautien synnyssä. Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena on arvioida ketogeenisen ruokavalion potentiaalia sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. Katsauksessa huomioidaan uusimmat saatavilla olevat tutkimukset.

Ketogeenisellä ruokavaliolla on monitahoinen vaikutus sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. Sillä on muun muassa hyödyllinen vaikutus veren lipidiprofiiliin, jopa verrattuna muihin ruokavalioihin.

KD:llä on tulehdusta estävä ja sydäntä suojaava potentiaali, joka johtuu muun muassa ketoosin anti-inflammatorisista ominaisuuksista, yksinkertaisten sokereiden poistamisesta, hiilihydraattien kokonaismäärän rajoittamisesta ja omega-3-rasvahappojen saannista. Ketogeeninen ruokavalio vaikuttaa myönteisesti myös verenpaineeseen, verisuonten endoteelin terveyteen ja muihin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin.

1. Johdanto

Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailman yleisin kuolinsyy. Niiden seurauksena kuolee keskimäärin 17,9 miljoonaa ihmistä vuosittain [1]. Vuonna 2020 sydän- ja verisuonitautien aiheuttamien kuolemien määrä oli yli 19 miljoonaa (merkittävä 18,7 prosentin kasvu vuodesta 2010) [2].

Tilastot osoittavat vaarallista kasvua vuodesta 1990 vuoteen 2019. Tänä aikana sydän- ja verisuonitautikuolemat nousivat 12,1 miljoonasta 18,6 miljoonaan [3]. Vertailun vuoksi: syövät tappavat vuosittain n. 10 miljoonaa ihmistä [4]. Vuonna 2006 julkaistu arvio ennusti vuosittain jopa 23,3 miljoonaa sydän- ja verisuonitautikuolemaa vuoteen 2030 mennessä [5].

Sydän- ja verisuonisairauksiin kuuluvat:

• sepelvaltimotauti
• sydämen vajaatoiminta
• sydämen rytmihäiriöt
• aivoverisuonisairaudet
• sydämen läppävika
• sydänpussin tulehdus
• kardiomyopatia (sydänlihassairaus)
• synnynnäiset sydänviat
• reumaattiset sydänsairaudet
• äkillinen sydänpysähdys
• ateroskleroosi
• sydäninfarktit
• aivohalvaukset
• dyslipidemia
• kohonnut verenpaine ja muita [2].

Huono ruokavalio, puutteellinen liikunta, tupakointi, alkoholinkäyttö, ylipaino ja lihavuus, diabetes, kroonnen stressi ja D-vitamiinin puutos kasvattavat sydän- ja verisuonitautien riskiä. Kohonnut verenpaine on itsessään sairaus, mutta epäsuorasti se lisää merkittävästi myös muiden sydän- ja verisuonisairauksien kehittymisen riskiä. Liiallinen natriumin saanti ja korkeat seerumin LDL-lipoproteiinipitoisuudet tunnistetaan myös riskitekijöiksi [1,6,7,8]. Toisaalta toiset (mukaan lukien homokysteiini, natriumkloridin puutteellinen saanti) jäävät usein huomiotta, vaikka ne saattavat usein olla merkityksellisempiä indikaattoreita [9,10,11].

Ruokavaliolla on keskeinen rooli sydän- ja verisuonitaudeissa. Se itsessään on tärkeä tekijä sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa ja toisaalta vaikuttaa epäsuoriin riskitekijöihin [12,13].

Sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn ja hoitoon suositeltu ruokavalio sisältää runsaasti vihanneksia, hedelmiä, kalaa, palkokasveja ja täysjyvätuotteita [14]. Tämä on linjassa muun muassa Välimeren ja DASH-ruokavalioiden rakenteen (spesifisyyden) kanssa [15,16,17,18].

Ketogeeninen ruokavalio on erilainen lähestymistapa sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. KD:llä kehon pääasiallinen energianlähde ovat rasvoista tuotetut ketoaineet (asetoni, asetoasetaatti ja betahydroksibutyraatti).

Ravitsemuksellisen ketoosin saavuttamiseksi rasvasta saatavan energian osuus on 70–80 % (jopa 90 % kliinisessä versiossa, jota käytetään epilepsian hoidossa), proteiinin osuus on noin 20 %, ja hiilihydraattien määrä 20-50 g päivässä [19].

Rasvojen huonon maineen vuoksi KD:n vaikutuksesta sydän- ja verisuonisairauksiin on paljon kiistaa.

American Heart Associationin (AHA) mukaan KD herättää sydän- ja verisuonitautiin liittyvää kiistaa, eikä se ole kovin linjassa AHA:n ruokavaliosuositusten kanssa [20]. Tieteelliset havainnot kuitenkin viittaavat siihen, että KD voi olla lupaava suunta jatkotutkimukselle.

2. Ketogeeninen ruokavalio ja veren lipidiprofiili

Veren lipidiprofiilia tutkitaan yleensä neljän parametrin muodossa: kokonaiskolesteroli (TC), matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL), korkeatiheyksinen lipoproteiini (HDL) ja triglyseridit (TG). Näiden poikkeavuuksia (dyslipidemia) pidetään yhtenä tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä [21].

2.1. Veren lipidit sydän- ja verisuonitaudeissa

Maailman terveysjärjestö WHO listaa korkean kokonaiskolesterolin yhdeksi näiden sairauksien riskitekijöistä [1]. Vuonna 2022 julkaistussa tutkimuksessa havaittiin yhteys korkeampien kokonaiskolesterolitasojen ja lisääntyneen sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden välillä [22]. Toinen prospektiivinen 10 vuoden kohorttitutkimus osoitti, että iskeemisen sydänsairauden riski oli suurin kokonaiskolesterolitasoilla <155 mg/dl ja >185 mg/dl [23].

Suomessa veren kolesteroliarvot ilmoitetaan yleensä mmol/l (millimoolia litrassa). Luvut 155 mg/dl ja 185 mg/dl ovat Yhdysvalloissa ja joissakin muissa maissa yleisesti käytetty yksikkö (milligrammaa desilitrassa). Näiden yksiköiden välillä on kiinteä muuntosuhde. Kun halutaan muuntaa mg/dl-arvo mmol/l-arvoksi, se jaetaan luvulla 38,67. 155 mg/dl ÷ 38,67 ≈ 4,01 mmol/l 185 mg/dl ÷ 38,67 ≈ 4,79 mmol/l Suomessa kokonaiskolesterolin tavoitearvot ovat alle 5,0 mmol/l. Tutkimuksen ”riskialueet” sijoittuvat suomalaisten suositusarvojen sisään.

Iskeemisen sydänsairauden riski voi olla suuri matalilla ja korkeilla kokonaiskolesterolitasoilla. Tämä ilmiö tunnetaan kirjallisuudessa usein U-muotoisena tai J-muotoisena yhteytenä, mikä eroaa yleisesti tunnetusta ajatuksesta, että matalampi kolesteroli on aina parempi. Yhteys voi johtua ”käänteisestä kausaliteetista” (reverse causality), jossa matala kolesteroli on muiden, vakavampien terveysongelmien, kuten tulehdustilojen tai aliravitsemuksen, seurausta, eikä suora syy iskeemiseen sydänsairauteen.

Vaikka korkea kolesteroli on tunnettu riskitekijä ateroskleroosille ja iskeemiselle sydänsairaudelle, jotkin tutkimukset ovat havainneet, että myös matala kolesterolitaso voi liittyä lisääntyneeseen riskiin.

Tutkimustulosten välillä on eroja erilaisista tutkimusmenetelmistä johtuen. Prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 12,8 miljoonaa aikuista, havaittiin, että alhaisin kuolleisuus mistä tahansa syystä liittyi kokonaiskolesterolitasoihin 210–249 mg/dl (5,4 mmol-6,4 mmol/l). Tämä päti kaikkiin ikäryhmiin ja sukupuoliin lukuun ottamatta 18–34-vuotiaita miehiä ja naisia: 180–219 mg/dl miehillä (4,66–5,67 mmol/l) ja 160–199 mg/dl naisilla (4,14–5,15 mmol/l ) ja 35–44-vuotiaita naisia: 180–219 mg/dl (4,66–5,67 mmol/l ) [24].

British Heart Foundation ja Maailman terveysjärjestö esittivät vastaavia ​​tuloksia jo vuonna 2005, jotka perustuivat 164 maasta eri puolilta maailmaa kerättyihin tietoihin. Ne osoittivat, että alhaisin kuolleisuus mistä tahansa syystä johtuen liittyi kokonaiskolesterolipitoisuuksiin välillä 200 mg/dl ja 240 mg/dl (5,2 mmol/l-6,2 mmol/l). Alhaisin kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin oli välillä 190–225 mg/dl (4,9 mmol/l-5,8 mmol/l) [25].

Toisen julkaisun kirjoittajat nostivat esiin metodologisia virheitä (ml. ristiriitaisen tiedon huomiotta jättäminen ja harhaanjohtavien tilastojen käyttö) tutkimuksissa, jotka viittasivat korkeampiin kokonaiskolesteroli- ja LDL-pitoisuuksiin sydän- ja verisuonitautien tärkeimpänä syynä [26].

Suuritiheyksistä lipoproteiinia (HDL) pidetään yleensä ”hyvänä kolesterolina”. Toisin kuin matalatiheyksistä lipoproteiinia (LDL), HDL-pitoisuuden nousua pidetään hyödyllisenä [33]. Tutkimukset osoittavat, että se korreloi käänteisesti sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen [22], vaikka sekä liian alhaiset että liian korkeat pitoisuudet voivat joidenkin tutkimusten mukaan olla terveyden kannalta epäedullisia [34,35].

Korkeiden triglyseriditasojen katsotaan myös lisäävän sydän- ja verisuonitautiriskiä [36]. Vuonna 2021 tehdyssä 10 vuotta kestäneessä kohorttitutkimuksessa havaittiin merkittävä, lineaarinen yhteys triglyseridipitoisuuksien ja iskeemisen aivohalvauksen välillä.

Näyttää siltä, ​​että tässäkin tapauksessa liian alhaiset pitoisuudet (<80 mg/dl eli 2,07 mmol/l) voivat liittyä lisääntyneeseen kuolemanriskiin mistä tahansa syystä [23]. Triglyseridiparadoksiksissa triglyseridipitoisuudet korreloivat käänteisesti mistä tahansa syystä johtuvaan kuolleisuuteen, jopa sydän- ja verisuonitautipotilailla [37,38].

TG/HDL-suhde itsessään voi olla paljon merkityksellisempi sydän- ja verisuonitautiriskin ennustamisessa kuin pelkkä TG-pitoisuus [39].

Vuonna 2023 julkaistu tutkimus osoitti, että residuaalikolesteroli on itsenäinen (ja mahdollisesti aikaisempi kuin LDL) ateroskleroosin riskitekijä [40]. Toinen tutkimus vahvisti, että sekä residuaalikolesteroli että LDL-kolesteroli olivat yhtä lailla yhteydessä iskeemisen sydäntaudin riskiin. Tästä huolimatta vain residuaalikolesterolitasot (ei paastossa mitatut) liittyivät lisääntyneeseen kuolemanriskiin mistä tahansa syystä [41]. Toinen tutkimus esitti, että apolipoproteiini B:n (Apo B) ja apolipoproteiini AI:n (Apo A-I) suhde oli paljon parempi ennustaja sydän- ja verisuonitautiriskin arvioinnissa. Muiden parametrien, kuten kokonaiskolesterolin, LDL:n, triglyseridien sekä kokonaiskolesterolin/HDL-kolesterolin, triglyseridien/HDL-kolesterolin ja LDL-kolesterolin/HDL-kolesterolin suhteiden, merkitystä ei osoitettu [42].

2.2. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus veren lipideihin

Ketogeenisen ruokavalion vaikutuksesta veren lipidiprofiiliin kiistellään. Ristiriitaista tietoa on paljon, mikä voi johtua joidenkin faktojen ja tutkimusmenetelmien väärinymmärryksestä. KD-ruokavalion runsasrasvainen (usein korkea kolesteroli) luonne myötävaikuttaa tähän. Kulutetun rasvan ja kolesterolin määrän ja tyypin vaikutuksesta veren lipidiprofiiliin on paljon kiistaa.

2022 julkaistun RCT:n (satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus) tekijät vertasivat ketogeenisen ruokavalion (KD) ja tavanomaisen diabetesruokavalion (SDD/standard diabetes diet) vaikutusta ylipainoisilla ja lihavilla potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu tyypin 2 diabetes.

Lipidiprofiilin perusteella ketogeeninen ruokavalio oli SDD-ruokavaliota parempi. Tuloksia:

• Kokonaiskolesteroli laski ketogeenisellä ruokavaliolla enemmän kuin tavannomaista diabetesruokavaliota (SDD) noudattaneilla.
  KD: 4,54 ± 0,69 mmol/l:sta 4,02 ± 0,43 mmol/l:aan vs. SDD: 4,56 ± 0,67 mmol/l:sta 4,23 ± 0,47 mmol/l:aan
• muutos triglyserideissä oli KD-ruokavaliota noudattavassa ryhmässä SDD-ryhmää parempi
  KD: 1,76 ± 0,59 mmol/l:sta 1,44 ± 0,26 mmol/l:aan vs. SDD: 1,81 ± 0,78 mmol/l:sta 1,66 ± 0,46 mmol/l:aan.
• LDL-kolesterolin osuus laski KD–ruokavaliolla enemmän kuin SDD-ruokavaliolla:
  2,75 ± 0,65 mmol/l:sta 2,34 ± 0,45 mmol/l:aan vs. 2,77 ± 0,69 mmol/l:sta 2,59 ± 0,58 mmol/l:aan
• Lisäksi HDL-kolesterolin osuus muuttui KD:llä suotuisammaksi:
  1,08 ± 0,11 mmol/l:sta 1,21 ± 0,23 mmol/l:aan verrattuna 1,09 ± 0,19 mmol/l:sta 1,12 ± 0,20 mmol/l:aan tavanomaista diabetesruokavaliota noudattaneilla) [43]
  

Vaikka molemmissa ryhmissä kalorienkulutus oli 1500 ± 50 kcal, KD:tä noudattaneiden osallistujien paino laski keskimäärin 78,32 ± 15,27:stä 70,26 ± 14,79:ään 12 viikon aikana. Tavanomaista diabetesruokavaliota käyttäneiden osallistujien paino ei käytänössä muuttunut (keskimäärin 77,95 ± 14,76 kg:sta 77,34 ± 13,28 kg:aan).

Suuremmat hyödyt lipidiprofiilin muutoksissa voivat myös johtua suoraan painonpudotuksesta KD:tä noudattaneilla osallistujilla. Lisäksi siihen on voinut vaikuttaa myös itse ruokavalion koostumus, jossa oli merkittävä osuus tyydyttymättömiä rasvahappoja oliiviöljystä, avokadosta ja kalasta.

Toisessa vuonna 2022 tehdyssä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin hyvin muotoillun ketogeenisen ruokavalion (WFKD) ja Välimeren plus-ruokavalion (Med-Plus) vaikutusta diabeetikoilla ja esidiabeetikoilla.

Ketogeenisen ruokavalion hyödyt osoitettiin triglyseridien suurempana laskuna 118,8 mg/dl:sta 99,5 mg/dl:aan (Med-Plus-ryhmässä 131,1 mg/dl:sta 121,7 mg/dl:aan) ja HDL-kolesterolin suurempana nousuna 49,1 mg/dl:sta 54,1 mg/dl:aan (Med-Plus-ryhmässä 48 mg/dl:sta 47,9 mg/dl:aan).

Triglyseridit:

• WFKD 118,8 mg/dl = 1,34 mmol/l → 99,5 mg/dl = 1,12 mmol/l
• MedPlus 131,1 mg/dl = 1,48 mmol/l → 121,7 mg/dl = 1,37 mmol/l

HDL-kolesteroli:

• WFKD 49,1 mg/dl = 1,27 mmol/l → 54,1 mg/dl = 1,40 mmol/l
• MedPlus 48,0 mg/dl = 1,24 mmol/l → 47,9 mg/dl = 1,24 mmol/l

Tutkimus osoitti kuitenkin LDL-kolesterolin osuuden nousua (97,8 mg/dl:sta 111,3 mg/dl:aan) ketogeenistä ruokavaliota noudattaneilla, kun taas Med-Plus-ryhmässä se laski (111,5 mg/dl:sta 95,3 mg/dl:aan) [44].

• WFKD: LDL-kolesteroli nousi 97,8 mg/dl:sta (2,53 mmol/l) → 111,3 mg/dl:aan (2,88 mmol/l).

• Med-Plus-ryhmä: LDL-kolesteroli laski 111,5 mg/dl:sta (2,89 mmol/l) → 95,3 mg/dl:aan (2,47 mmol/l).

Vuonna 2022 toteutettiin kontrolloitu satunnaistettu tutkimus, jossa ​​arvioitiin muiden tekijöiden ohella ketogeenisen ruokavalion vaikutusta vaikeaa obstruktiivista uniapneaoireyhtymää sairastavien potilaiden lipidiprofiiliin.

Myös tämä tutkimus osoitti, että KD-ruokavaliolla on suotuisa vaikutus potilaiden lipidiprofiileihin, mikä havaittiin muiden tekijöiden ohella:

• • kokonaiskolesterolin laskuna 200,1±30,1 mg/dl (5,17±0,78 mmol/l) tasolle 180,4±35,2 mg/dl (4,66±0,91 mmol/l)
  • LDL:n laskuna 127,4 ± 26,8 mg/dl ( 3,29±0,69 mmol/l) arvoon 107,1 ± 37,1 mg/dl (2,77±0,96 mmol/l) ja
  • triglyseridien laskuna arvosta 191 ± 41,7 mg/dl (2,16±0,47 mmol/l) arvoon 130 ± 79 mg/dl (1,47±0,89 mmol/l).

Samalla on syytä mainita, että nämä tulokset olivat seurausta vähäkalorisen ketogeenisen ruokavalion (LCKD) samanaikaisesta käytöstä jatkuvan positiivisen hengitystiepaineen (CPAP) kanssa. Tulokset olivat parempia kuin pelkkään CPAP-hoitoon rajoittuneen intervention tulokset.

HDL-kolesterolin osuus ei muuttunut merkittävästi kummassakaan ryhmässä [45]. CPAP + LCKD -ryhmässä havaitut suuremmat hyödyt saattavat kuitenkin johtua suuremmasta painonpudotuksesta (keskimäärin 143,6 ± 23,6 kg:sta 129,7 ± 23,7 kg:aan vs. CPAP-ryhmän keskiarvosta 132,7 ± 23 kg:sta 131,6

Toisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa koulutetuilla miehillä ei havaittu merkittäviä eroja lipidiprofiilin muutoksissa ketogeenisen (KD) ja ei-ketogeenisen (NKD) ruokavalion välillä [46].

Tämän RCT:n tekijät totesivat, että ketogeeninen ruokavalio nosti LDL-kolesterolitasoja kaikilla terveillä, normaalipainoisilla nuorilla naisilla hoitovaikutuksen ollessa 1,82 mM (p < 0,001). Ruokavalio nosti myös pienen tiheän LDL-kolesterolin ja suuren kelluvan LDL-kolesterolin pitoisuuksia. Lisäksi havaittiin apolipoproteiini B-100:n (ApoB) nousua. Kirjoittajat päättelivät siksi, että ketogeeninen ruokavalio tässä tapauksessa osaltaan heikensi veren lipidiprofiilia tutkituilla naisilla [47]. Tämä on yksi niistä tutkimuksista, joissa ei havaittu painonpudotusta, mikä paransi muissa tutkimuksissa saattoi korreloida merkittävästi kehon lipidiprofiiliin.

Yksityiskohtaiset tulokset on esitetty taulukossa 1. On myös tehty satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa tutkittiin omega-3-rasvahappolisän vaikutusta Välimeren ketogeeniseen ruokavalioon ja joihinkin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin. Tärkeää on, että sekä pelkkä Välimeren ketogeeninen ruokavalio että omega-3-rasvahappolisällä rikastettu ruokavalio pystyivät alentamaan kokonaiskolesterolia, triglyseridejä ja LDL-kolesterolia sekä lisäämään HDL-kolesterolia [52].

Toisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen tekijät tutkivat ketogeenisen ruokavalion vaikutusta lihaviin lapsiin ja nuoriin. Osoitettiin, että ketogeeninen ruokavalio lisäsi HDL-kolesterolipitoisuuksia jossain määrin ja alensi triglyseridipitoisuuksia. Samalla se kuitenkin lisäsi myös kokonaiskolesterolia ja LDL-kolesterolipitoisuuksia, mikä viittaa vaihteleviin tuloksiin [53].

Saslow ym. raportoivat 12 kuukautta kestäneen satunnaistetun tutkimuksen tulokset kohtalaisen tai hyvin vähähiilihydraattisesta ruokavaliosta ylipainoisilla aikuisilla, joilla on tyypin 2 diabetes tai esidiabetes. Tulokset vahvistivat ketogeenisen ruokavalion hyödyt triglyseridi- ja HDL-kolesterolipitoisuuksiin sekä kuuden kuukauden että kokonaisen vuoden kuluttua. On kuitenkin huomionarvoista, että LDL-kolesterolin osuusarvot olivat nousseet tänä aikana [51], joten tulokset eivät olleet selkeitä.

Kirjoittaja väittää, että vaikka monet tutkimukset osoittavat yhteyden LDL-kolesterolin ja sydän- ja verisuonitautien välillä, tämä ei ole ratkaiseva syy-yhteyden osoittaja [48].

Eräässä toisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa raportoitiin ketogeenisen ruokavalion suotuisasta vaikutuksesta lipidiprofiiliin, mukaan lukien LDL-kolesterolin osuusarvon lasku. Hyötyjä havaittiin riippumatta kulutetun proteiinin tyypistä – heraproteiinia, eläinproteiinia ja kasviproteiinia nauttivissa ryhmissä. LDL-kolesterolin merkittävän laskun lisäksi kokonaiskolesteroli ja triglyseridit laskivat merkittävästi. HDL-kolesteroli ei kuitenkaan muuttunut paljon [49].

Hyperinsulinemiaa ja ylipainoa sairastavilla naisilla tehty satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti, että HDL-pitoisuudet nousivat vähäkalorista ketogeenistä ruokavaliota (LCKD) noudattaneilla naisilla, arvosta 36,71 ± 4,42 mg/dl (0,95 ± 0,11 mmol/l) arvoon 52,99 ± 7,77 mg/dl (1,37 ± 0,20 mmol/l).

Tämä oli merkittävästi parempi kuin kontrolliryhmässä (CG), jossa HDL-tasoissa ei havaittu merkittävää muutosta (arvosta 44,14 ± 5,07 (1,14 ± 0,13 mmol/l) arvoon 43,01 ± 5,03 mg/dl (1,11 ± 0,13 mmol/l).

Lisäksi triglyseridit (TG) LCKD-potilailla laskivat arvosta 213,45 ± 63,60 mg/dl (2,41 ± 0,72 mmol/l) arvoon 129,13 ± 46,23 mg/dl (1,46 ± 0,52 mmol/l) verrattuna kontrolliryhmään arvosta 210,57 ± 36,45 mg/dl (2,38 ± 0,41 mmol/l) arvoon 206,44 ± 50,03 mg/dl (2,33 ± 0,56 mmol/l) [50].

Havaitut muutokset saattoivat johtua pelkästään painonpudotuksesta (89,08 ± 14,68 kg:sta 75,36 ± 13,47 kg:aan vs. 90,63 ± 11,04 kg:sta 89,86 ± 11,30 kg:aan CG-ryhmässä) ja vyötärön ympärysmitan pienenemisestä LCKD-ryhmässä (101,04 ± 11,86 cm:stä 87,34 ± 9,50 cm:iin vs. 102,93 ± 10,32 cm:stä 103,67 ± 9,79 cm:iin CG-ryhmässä). Tämä johtui mahdollisesti siitä, että ryhmien kalorien saanti ei ollut samanarvoinen.

Heterogeeniset tulokset satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa johtavat yksimielisyyden puutteeseen julkaistuissa meta-analyyseissä ja systemaattisissa katsauksissa.

Yhdessä meta-analyysissä kirjoittajat vertasivat ketogeenisen ruokavalion ja perinteisten ei-ketogeenisten ruokavalioiden hyötyjä syöpäpotilailla. Yksi tutkituista indikaattoreista oli lipidiprofiili. Ketogeenisen ruokavalion osoitettiin alentavan triglyseridejä (WMD = −24,46 mg/dl; 95 %:n luottamusväli: −43,96; −4,95; ja p = 0,014) ja osoittavan merkityksetöntä hyödyllistä vaikutusta kolesteroliin [54].

Toisessa meta-analyysissä kirjoittajat totesivat, että ketogeenistä ruokavaliota noudattavilla tyypin 2 diabeetikoilla ei ollut yhteyttä kokonaiskolesterolin tai LDL-fraktion nousuun tai HDL-fraktion laskuun. Lisäksi triglyseridipitoisuudet laskivat ketogeenisen ruokavalion jälkeen verrattuna kontrolliryhmään (SMD = −0,49, 95 %:n luottamusväli: −0,82 – −0,17, p = 0,003) [55].

Vuonna 2022 tehdyn meta-analyysin tulokset osoittivat, että ketogeeninen ruokavalio oli jopa 12 kuukauden ajan tehokkaampi (verrattuna kontrolliryhmään) triglyseridien alentamisessa ja HDL-kolesterolin lisäämisessä [56].

Yuan ym. tekivät useiden tutkimusten meta-analyysin, jossa verrattiin tyypin 2 diabeetikkojen parametreja ennen ketogeenistä ruokavaliota ja sen jälkeen. Triglyseridien osoitettiin laskevan keskimäärin 0,72 (95 %:n luottamusväli: −1,01 – −0,43), kokonaiskolesterolin 0,33 (95 %:n luottamusväli: −0,66 – −0,01) ja LDL:n 0,05 (LV: −0,25 – −0,15) KD-hoidon jälkeen, kun taas HDL-pitoisuudet nousivat 0,14 (95 %:n luottamusväli: 0,03 – 0,25). Tämän perusteella meta-analyysin tekijät päättelivät, että KD:llä oli hyödyllinen vaikutus lipidiparametrien parantamisessa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla [57].

López-Espinozan ym. meta-analyysin tulokset eivät osoittaneet ketogeenisen ruokavalion (KD) tuovan lihavilla potilailla suurempia etuja verrattuna tasapainoiseen ruokavalioon [58].

Sen sijaan meta-analyysi, jossa arvioitiin erittäin vähäkalorisen ketogeenisen ruokavalion (VLCKD) potentiaalia lihavuuden hoidossa, osoitti sen olevan parempi kuin muut ruokavaliot parantamalla useita parametreja, mukaan lukien kokonaiskolesteroli ja triglyseridit. Merkittäviä LDL-kolesterolin laskuja havaittiin myös, mutta ne olivat samankaltaisia kuin muiden painonpudotusmenetelmien yhteydessä havaitut muutokset [59].

Castellana ym. arvioivat myös VLCKD:n tehoa ja turvallisuutta ylipainoisilla ja lihavilla potilailla. Kirjoittajat totesivat, että VLCKD:n avulla kokonaiskolesteroli väheni keskimäärin 28 mg/dL (-0,72 mmol/l) ja triglyseridit 30 mg/dL (-034 mmol/l), kun taas HDL- ja LDL-kolesterolifraktioissa ei ollut merkittäviä muutoksia [60].

Ketogeenisessä ruokavaliossa korkea kolesterolin saanti mainitaan usein kohonneiden seerumin kolesterolitasojen syyksi. Olemassa ei kuitenkaan ole vahvaa ja yksiselitteistä näyttöä siitä, että seerumin kolesterolitaso nousisi ruoasta saatavan kolesterolin lisääntymisen vuoksi.

Säätelymekanismien ansiosta elimistö pystyy ottamaan tarvitsemansa määrän kolesterolia. Itse asiassa edes 25 kananmunan (joiden tiedetään sisältävän paljon kolesterolia) syöminen päivässä 15 vuoden ajan ei johtanut epänormaaliin lipidiprofiiliin 88-vuotiaalla potilaalla [61].

Ravinnon kolesterolin saannin yläraja poistettiin vuonna 2015 Yhdysvaltain maatalousministeriön (USDA) suosituksista. Viimeaikaiset julkaisut vahvistavat, ettei ravinnon kolesterolin saannin ja seerumin kolesterolitasojen välillä ole suoraa yhteyttä [62].

Ottaen huomioon kaikki todisteet ketogeenisen ruokavalion vaikutuksesta veren lipidiprofiiliin, on olemassa ylivoimaisesti eniten näyttöä hyödyllisestä vaikutuksesta.

On vain vähän näyttöä siitä, että ketogeenisellä ruokavaliolla olisi huonompi vaikutus kokonaislipidiprofiiliin verrattuna muihin ruokavalioihin. Usein, vaikka sillä ei olisikaan suurempia hyötyjä, sillä on verrattavissa oleva hyödyllinen vaikutus kontrolliruokavalioon verrattuna. Tämä on sitäkin optimistisempaa, kun otetaan huomioon, että kolesterolihypoteesia sydän- ja verisuonitautien riskin yhteydessä ehdottavat tutkimukset eivät täytä Bradford Hillin syy-yhteyden kriteerejä [26].

Tutkimusten tulokset ovat epäselviä. Monissa tutkimuksissa LDL-kolesterolin osuus on laskenut. Toisaalta, vaikka se joissain tutkimuksissa olisikin kohonnut, LDL:n korrelaatio sydän- ja verisuonisairauksiin ei välttämättä tarkoita syy-yhteyttä.

On jopa osoitettu, että ihmiset, joilla on korkeimmat LDL-kolesterolin pitoisuudet, elävät yhtä kauan tai useimmissa tapauksissa pidempään kuin ne, joilla on normaalit tai matalat LDL-pitoisuudet [63,64].

Tutkimustulosten perusteella ei kuitenkaan voida muodostaa kiistatonta yksimielisyyttä, vaikka saatavilla oleva tieteellinen näyttö osoittaa enimmäkseen ketogeenisen ruokavalion positiivisen vaikutuksen veren lipidiprofiiliin.

Lähdeluettelo

1. [(accessed on 4 March 2023)]. Available online: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1.

2.Tsao C.W., Aday A.W., Almarzooq Z.I., Alonso A., Beaton A.Z., Bittencourt M.S., Boehme A.K., Buxton A.E., Carson A.P., Commodore-Mensah Y., et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2022 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145:e153–e639. doi: 10.1161/CIR.0000000000001052. Erratum in Circulation 2022, 146, e141. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

3.Roth G.A., Mensah G.A., Johnson C.O., Addolorato G., Ammirati E., Baddour L.M., Barengo N.C., Beaton A.Z., Benjamin E.J., Benziger C.P., et al. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990–2019: Update from the GBD 2019 Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2020;76:2982–3021. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.010. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

4. [(accessed on 4 March 2023)]. Available online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer.

5.Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006;3:e442. doi: 10.1371/journal.pmed.0030442. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

6. [(accessed on 4 March 2023)]; Available online: https://www.cdc.gov/chronicdisease/resources/publications/factsheets/heart-disease-stroke.htm.

7.Vancheri F., Longo G., Vancheri E., Henein M.Y. MentalStress and Cardiovascular Health—Part I. J. Clin. Med. 2022;11:3353. doi: 10.3390/jcm11123353. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

8.Cosentino N., Campodonico J., Milazzo V., De Metrio M., Brambilla M., Camera M., Marenzi G. Vitamin D and Cardiovascular Disease: Current Evidence and Future Perspectives. Nutrients. 2021;13:3603. doi: 10.3390/nu13103603. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

9.Muzaffar R., Khan M.A., Mushtaq M.H., Nasir M., Khan A., Haq I.U., Muhammad J. Hyperhomocysteinemia as an Independent Risk Factor for Coronary Heart Disease. Comparison with Conventional Risk Factors. Braz. J. Biol. 2021;83:e249104. doi: 10.1590/1519-6984.249104. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

10.Khan M.S., Saeedullah A., Andrews S.C., Iqbal K., Qadir S.A., Shahzad B., Ahmed Z., Shahzad M. Adolescent Afghan Refugees Display a High Prevalence of Hyperhomocysteinemia and Associated Micronutrients Deficiencies Indicating an Enhanced Risk of Cardiovascular Disease in Later Life. Nutrients. 2022;14:1751. doi: 10.3390/nu14091751. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

11.Xiao K., Chen Y., Xiao L., Sun H., He Z., Huang G., Chen L., Xv L., Peng L., Li J., et al. The relationship between hyperhomocysteinemia and total coronary artery occlusion: A cross-sectional study from Southwest China. Coron. Artery Dis. 2023;34:138–145. doi: 10.1097/MCA.0000000000001217. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

12.Tyrovola D., Soulaidopoulos S., Tsioufis C., Lazaros G. The Role of Nutrition in Cardiovascular Disease: Current Concepts and Trends. Nutrients. 2023;15:1064. doi: 10.3390/nu15051064. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

13.Kahleova H., Levin S., Barnard N.D. Vegetarian Dietary Patterns and Cardiovascular Disease. Prog. Cardiovasc. Dis. 2018;61:54–61. doi: 10.1016/j.pcad.2018.05.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

14.Arnett D.K., Blumenthal R.S., Albert M.A., Buroker A.B., Goldberger Z.D., Hahn E.J., Himmelfarb C.D., Khera A., Lloyd-Jones D., McEvoy J.W., et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;140:596–646. doi: 10.1161/CIR.0000000000000678. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

15.Mitrou P.N., Kipnis V., Thiébaut A.C., Reedy J., Subar A.F., Wirfält E., Flood A., Mouw T., Hollenbeck A.R., Leitzmann M.F., et al. Mediterranean dietary pattern and prediction of all-cause mortality in a US population: Results from the NIH–AARP diet and health study. Arch. Intern. Med. 2007;167:2461–2468. doi: 10.1001/archinte.167.22.2461. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

16.Fung T.T., Rexrode K.M., Mantzoros C.S., Manson J.E., Willett W.C., Hu F.B. Mediterranean diet and incidence of and mortality from coronary heart disease and stroke in women. Circulation. 2009;119:1093–1100. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.816736. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

17.Chiavaroli L., Viguiliouk E., Nishi S.K., Blanco Mejia S., Rahelić D., Kahleová H., Salas-Salvadó J., Kendall C.W., Sievenpiper J.L. DASH Dietary Pattern and Cardiometabolic Outcomes: An Umbrella Review of Systematic Reviews and Meta-Analyses. Nutrients. 2019;11:338. doi: 10.3390/nu11020338. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

18.Eckel R.H., Jakicic J.M., Ard J.D., de Jesus J.M., Miller N.H., Hubbard V.S., Lee I.M., Lichtenstein A.H., Loria C.M., Millen B.E., et al. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63:2960–2984. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

19.Wilson J., Lowery R. The Ketogenic Bible. Victory Belt Publishing Inc.; Las Vegas, NV, USA: 2017. [Google Scholar]

20.Gardner C.D., Vadiveloo M.K., Petersen K.S., Anderson C.A.M., Springfield S., Van Horn L., Khera A., Lamendola C., Mayo S.M., Joseph J.J. American Heart Association Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Popular Dietary Patterns: Alignment with American Heart Association 2021 Dietary Guidance: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2023;147:1715–1730. doi: 10.1161/CIR.0000000000001146. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

21.Du Z., Qin Y. Dyslipidemia and Cardiovascular Disease: Current Knowledge, Existing Challenges, and New Opportunities for Management Strategies. J. Clin. Med. 2023;12:363. doi: 10.3390/jcm12010363. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

22.Jung E., Kong S.Y., Ro Y.S., Ryu H.H., Shin S.D. Serum Cholesterol Levels and Risk of Cardiovascular Death: A Systematic Review and a Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022;19:8272. doi: 10.3390/ijerph19148272. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

23.Dong J., Yang S., Zhuang Q., Sun J., Wei P., Zhao X., Chen Y., Chen X., Li M., Wei L., et al. The Associations of Lipid Profiles With Cardiovascular Diseases and Death in a 10-Year Prospective Cohort Study. Front. Cardiovasc. Med. 2021;8:745539. doi: 10.3389/fcvm.2021.745539. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

24.Yi S.W., Yi J.J., Ohrr H. Total cholesterol and all-cause mortality by sex and age: A prospective cohort study among 12.8 million adults. Sci. Rep. 2019;9:1596. doi: 10.1038/s41598-018-38461-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

25.BHF-HEART STATS and WHO-MORTALITY (Adapted). Total Cholesterol Levels vs Mortality Data from 164 Countries, 2005. [(accessed on 23 July 2023)]. Available online: https://renegadewellness.files.wordpress.com/2011/02/cholesterol-mortality-chart.pdf.

26.Ravnskov U., de Lorgeril M., Diamond D.M., Hama R., Hamazaki T., Hammarskjöld B., Hynes N., Kendrick M., Langsjoen P.H., Mascitelli L., et al. LDL-C does not cause cardiovascular disease: A comprehensive review of the current literature. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2018;11:959–970. doi: 10.1080/17512433.2018.1519391. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

27.Borén J., Chapman M.J., Krauss R.M., Packard C.J., Bentzon J.F., Binder C.J., Daemen M.J., Demer L.L., Hegele R.A., Nicholls S.J., et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: Pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur. Heart J. 2020;41:2313–2330. doi: 10.1093/eurheartj/ehz962. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

28.Peng K.M., Li X., Wang Z., Li M.M., Yang Y. Association of low-density lipoprotein cholesterol levels with the risk of mortality and cardiovascular events: A meta-analysis of cohort studies with 1,232,694 participants. Medicine. 2022;101:e32003. doi: 10.1097/MD.0000000000032003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

29.Bhargava S., de la Puente-Secades S., Schurgers L., Jankowski J. Lipids and lipoproteins in cardiovascular diseases: A classification. Trends Endocrinol. Metab. 2022;33:409–423. doi: 10.1016/j.tem.2022.02.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

30.Kim Y.G., Jeong J.H., Han K.D., Roh S.Y., Min K., Lee H.S., Choi Y.Y., Shim J., Choi J.I., Kim Y.H. Association between low-density lipoprotein cholesterol and sudden cardiac arrest in people with diabetes mellitus. Cardiovasc. Diabetol. 2023;22:36. doi: 10.1186/s12933-023-01769-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

31.Rong S., Li B., Chen L., Sun Y., Du Y., Liu B., Robinson J.G., Bao W. Association of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels with More than 20-Year Risk of Cardiovascular and All-Cause Mortality in the General Population. J. Am. Heart Assoc. 2022;11:e023690. doi: 10.1161/JAHA.121.023690. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

32.Feingold K.R. In: Utility of Advanced Lipoprotein Testing in Clinical Practice. Feingold K.R., Anawalt B., Blackman M.R., Boyce A., Chrousos G., Corpas E., de Herder W.W., Dhatariya K., Dungan K., Hofland J., editors. MDText.com, Inc.; South Dartmouth, MA, USA: 2000. Endotext [Internet] [Google Scholar]

33.Nicholls S.J., Nelson A.J. HDL and cardiovascular disease. Pathology. 2019;51:142–147. doi: 10.1016/j.pathol.2018.10.017. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

34.Trimarco V., Izzo R., Morisco C., Mone P., Virginia Manzi M., Falco A., Pacella D., Gallo P., Lembo M., Santulli G., et al. High HDL (High-Density Lipoprotein) Cholesterol Increases Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients. Hypertension. 2022;79:2355–2363. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19912. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

35.Cho Y.K., Jung C.H. HDL-C and Cardiovascular Risk: You Don’t Need to Worry about Extremely High HDL-C Levels. J. Lipid Atheroscler. 2021;10:57–61. doi: 10.12997/jla.2021.10.1.57. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

36.Farnier M., Zeller M., Masson D., Cottin Y. Triglycerides and risk of atherosclerotic cardiovascular disease: An update. Arch Cardiovasc. Dis. 2021;114:132–139. doi: 10.1016/j.acvd.2020.11.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

37.Xia T.L., Li Y.M., Huang F.Y., Chai H., Huang B.T., Li Q., Zhao Z.-G., Liao Y.-B., Zuo Z.L., Peng Y., et al. The triglyceride paradox in the mortality of coronary artery disease. Lipids Health Dis. 2019;18:21. doi: 10.1186/s12944-019-0972-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

38.Jain M., Jain A., Yerragondu N., Brown R.D., Rabinstein A., Jahromi B.S., Vaidyanathan L., Blyth B., Stead L.G. The triglyceride paradox in stroke survivors: A prospective study. Neurosci. J. 2013;2013:870608. doi: 10.1155/2013/870608. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

39.Kosmas C.E., Rodriguez Polanco S., Bousvarou M.D., Papakonstantinou E.J., Peña Genao E., Guzman E., Kostara C.E. The Triglyceride/High-Density Lipoprotein Cholesterol (TG/HDL-C) Ratio as a Risk Marker for Metabolic Syndrome and Cardiovascular Disease. Diagnostics. 2023;13:929. doi: 10.3390/diagnostics13050929. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

40.Wu Z., Wang J., Zhang H., Pan H., Li Z., Liu Y., Miao X., Han Z., Kang X., Li X., et al. Longitudinal association of remnant cholesterol with joint arteriosclerosis and atherosclerosis progression beyond LDL cholesterol. BMC Med. 2023;21:42. doi: 10.1186/s12916-023-02733-w. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

41.Varbo A., Freiberg J.J., Nordestgaard B.G. Extreme Nonfasting Remnant Cholesterol vs Extreme LDL Cholesterol as Contributors to Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality in 90,000 Individuals from the General Population. Clin. Chem. 2015;61:533–543. doi: 10.1373/clinchem.2014.234146. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

42.Tamang H.K., Timilsina U., Singh K.P., Shrestha S., Raman R.K., Panta P., Karna P., Khadka L., Dahal C. Apo B/Apo A-I Ratio is Statistically A Better Predictor of Cardiovascular Disease (CVD) than Conventional Lipid Profile: A Study from Kathmandu Valley, Nepal. J. Clin. Diagn. Res. 2014;8:34–36. doi: 10.7860/JCDR/2014/7588.4000. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

43.Li S., Lin G., Chen J., Chen Z., Xu F., Zhu F., Zhang J., Yuan S. The effect of periodic ketogenic diet on newly diagnosed overweight or obese patients with type 2 diabetes. BMC Endocr. Disord. 2022;22:34. doi: 10.1186/s12902-022-00947-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

44.Gardner C.D., Landry M.J., Perelman D., Petlura C., Durand L.R., Aronica L., Crimarco A., Cunanan K.M., Chang A., Dant C.C., et al. Effect of a ketogenic diet versus Mediterranean diet on glycated hemoglobin in individuals with prediabetes and type 2 diabetes mellitus: The interventional Keto-Med randomized crossover trial. Am. J. Clin. Nutr. 2022;116:640–652. doi: 10.1093/ajcn/nqac154. Erratum in Am. J. Clin. Nutr. 2022, 116, 1904. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

45.Schiavo L., Pierro R., Asteria C., Calabrese P., Di Biasio A., Coluzzi I., Severino L., Giovanelli A., Pilone V., Silecchia G. Low-Calorie Ketogenic Diet with Continuous Positive Airway Pressure to Alleviate Severe Obstructive Sleep Apnea Syndrome in Patients with Obesity Scheduled for Bariatric/Metabolic Surgery: A Pilot, Prospective, Randomized Multicenter Comparative Study. Obes. Surg. 2022;32:634–642. doi: 10.1007/s11695-021-05811-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

46.Vidić V., Ilić V., Toskić L., Janković N., Ugarković D. Effects of calorie restricted low carbohydrate high fat ketogenic vs. non-ketogenic diet on strength, body-composition, hormonal and lipid profile in trained middle-aged men. Clin. Nutr. 2021;40:1495–1502. doi: 10.1016/j.clnu.2021.02.028. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

47.Burén J., Ericsson M., Damasceno N.R.T., Sjödin A. A Ketogenic Low-Carbohydrate High-Fat Diet Increases LDL Cholesterol in Healthy, Young, Normal-Weight Women: A Randomized Controlled Feeding Trial. Nutrients. 2021;13:814. doi: 10.3390/nu13030814. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

48.Ravnskov U. Is High Cholesterol Deleterious? An Alternative Point of View. Comment on Burén et al. A Ketogenic Low-Carbohydrate High-Fat Diet Increases LDL Cholesterol in Healthy, Young, Normal-Weight Women: A Randomized Controlled Feeding Trial. Nutrients. 2021;13:814. doi: 10.3390/nu13062119. Nutrients2021, 13, 2119. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

49.Basciani S., Camajani E., Contini S., Persichetti A., Risi R., Bertoldi L., Strigari L., Prossomariti G., Watanabe M., Mariani S., et al. Very-Low-Calorie Ketogenic Diets with Whey, Vegetable, or Animal Protein in Patients with Obesity: A Randomized Pilot Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:dgaa336. doi: 10.1210/clinem/dgaa336. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

50.Michalczyk M.M., Klonek G., Maszczyk A., Zajac A. The Effects of a Low Calorie Ketogenic Diet on Glycaemic Control Variables in Hyperinsulinemic Overweight/Obese Females. Nutrients. 2020;12:1854. doi: 10.3390/nu12061854. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

51.Saslow L.R., Daubenmier J.J., Moskowitz J.T., Kim S., Murphy E.J., Phinney S.D., Ploutz-Snyder R., Goldman V., Cox R.M., Mason A.E., et al. Twelve-month outcomes of a randomized trial of a moderate-carbohydrate versus very low-carbohydrate diet in overweight adults with type 2 diabetes mellitus or prediabetes. Nutr. Diabetes. 2017;7:304. doi: 10.1038/s41387-017-0006-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

52.Paoli A., Moro T., Bosco G., Bianco A., Grimaldi K.A., Camporesi E., Mangar D. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids (ω-3) supplementation on some cardiovascular risk factors with a ketogenic Mediterranean diet. Mar. Drugs. 2015;13:996–1009. doi: 10.3390/md13020996. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

53.Partsalaki I., Karvela A., Spiliotis B.E. Metabolic impact of a ketogenic diet compared to a hypocaloric diet in obese children and adolescents. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2012;25:697–704. doi: 10.1515/jpem-2012-0131. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

54.Amanollahi A., Khazdouz M., Malekahmadi M., Klement R.J., Lee D., Khodabakhshi A. Effect of Ketogenic Diets on Cardio-Metabolic Outcomes in Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Controlled Clinical Trials. Nutr. Cancer. 2023;75:95–111. doi: 10.1080/01635581.2022.2117388. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

55.Li M., Yuan J. Effects of very low-carbohydrate ketogenic diet on lipid metabolism in patients with type II diabetes mellitus: A meta-analysis. Nutr. Hosp. 2022;39:916–923. doi: 10.20960/nh.03987. English. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

56.Rafiullah M., Musambil M., David S.K. Effect of a very low-carbohydrate ketogenic diet vs recommended diets in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis. Nutr. Rev. 2022;80:488–502. doi: 10.1093/nutrit/nuab040. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

57.Yuan X., Wang J., Yang S., Gao M., Cao L., Li X., Hong D., Tian S., Sun C. Effect of the ketogenic diet on glycemic control, insulin resistance, and lipid metabolism in patients with T2DM: A systematic review and meta-analysis. Nutr. Diabetes. 2020;10:38. doi: 10.1038/s41387-020-00142-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

58.López-Espinoza M.Á., Chacón-Moscoso S., Sanduvete-Chaves S., Ortega-Maureira M.J., Barrientos-Bravo T. Effect of a Ketogenic Diet on the Nutritional Parameters of Obese Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2021;13:2946. doi: 10.3390/nu13092946. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

59.Muscogiuri G., El Ghoch M., Colao A., Hassapidou M., Yumuk V., Busetto L. Obesity Management Task Force (OMTF) of the European Association for the Study of Obesity (EASO). European Guidelines for Obesity Management in Adults with a Very Low-Calorie Ketogenic Diet: A Systematic Review and Meta-Analysis. Obes. Facts. 2021;14:222–245. doi: 10.1159/000515381. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

60.Castellana M., Conte E., Cignarelli A., Perrini S., Giustina A., Giovanella L., Giorgino F., Trimboli P. Efficacy and safety of very low calorie ketogenic diet (VLCKD) in patients with overweight and obesity: A systematic review and meta-analysis. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020;21:5–16. doi: 10.1007/s11154-019-09514-y. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

61.Kern F., Jr. Normal plasma cholesterol in an 88-year-old man who eats 25 eggs a day. Mechanisms of adaptation. N. Engl. J. Med. 1991;324:896–899. doi: 10.1056/NEJM199103283241306. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

62.Fernandez M.L., Murillo A.G. Is There a Correlation between Dietary and Blood Cholesterol? Evidence from Epidemiological Data and Clinical Interventions. Nutrients. 2022;14:2168. doi: 10.3390/nu14102168. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

63.Ravnskov U., Diamond D.M., Hama R., Hamazaki T., Hammarskjöld B., Hynes N., Kendrick M., Langsjoen P.H., Malhotra A., Mascitelli L., et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: A systematic review. BMJ Open. 2016;6:e010401. doi: 10.1136/bmjopen-2015-010401. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

64.Ravnskov U., de Lorgeril M., Diamond D.M., Hama R., Hamazaki T., Hammarskjöld B., Harcombe Z., Kendrick M., Langsjoen P.H., McCully K.S., et al. The LDL paradox: Higher LDL-cholesterol is associated with greater longevity. Ann. Epidemiol. Public Health. 2020;3:1040–1047. [Google Scholar]