SARS-CoV-2-rokotteiden sisältämä piikkiproteiinia koodaava mRNA herättää monissa huolta. Se on uusi ja useimmille tuntematon rokotusteknologia, josta liikkuu paljon misinformaatiota. Kuinka pitkään lähetti-RNA toimii ja voiko mRNA ohjata piikkiproteiinien valmistamista solun kuolemaan asti tai solunjakautumisen jälkeen uusissa soluissa? Onko rokote COVID-19-infektiota vaarallisempi?

Halusin tietää enemmän, joten kokosin mRNA:sta ja siihen perustuvasta rokoteteknologiasta tämän tietopaketin.

Saatteeksi

Rokotukset ovat pitkään kuuluneet olennaisena osana kansanterveysohjelmiin ympäri maailman. Suomeen isorokkorokotukset tulivat jo 1800-luvun alussa. Monet rokotukset olivat pakollisia 1950-luvulle asti. Rokotusohjelmat ovat vähentäneet yleisvaarallisten tartuntatautien leviämistä ja vakavuutta. Erityisesti kanslliset rokotukset ovat vähentäneet lapsikuolleisuutta. Rokotusstrategioiden menestys lasten suojelemiseksi poliolta, hepatiitti B:ltä, tuhkarokolta, influenssalta ja pneumokokkiepidemioilta on vahvasti osoitettu.

COVID-19-pandemia loi kiireellisen tarpeen tehokkaalle rokotteelle. Koronarokoteohjelmassa hyödynnettiin ähetti-RNA-tekniikkaa, joka luokitellaan uuden sukupolven rokotusteknologiaksi.

Lääketiede ja -teknologia ovat edistyneet jättiläisen harppauksin viime vuosisadalta mm. parempien ja tarkempien tutkimusvälineiden ja tehokkaampien tietokoneiden ansiosta. Koronarokotteiden kehitystä nopeutti 30 vuoden tutkimustyö mRNA-menetelmästä, tutkimusryhmien rajat ylittävä yhteistyö sekä SARS- ja MERS-epidemioiden kesken jääneiden rokoteohjelmien kokoama arvokas data.

Synteettisten mRNA-alustojen vuosikymmenien tutkimus mm. syöpien hoitomuotona ja rokotteena malariaa, rabiesta, ebolaa, AIDSia, influenssaa ja muita tartuntatauteja vastaan osoittautui arvokkaaksi, kun sekä Modernan että Pfizer/BioNTechin COVID-19-mRNA-rokotteet saivat hätäkäyttöluvan.

COVID-19-rokotteiden myötä mRNA-teknologiat ovat nousseet jokaisen tietoon, mutta menetelmä tunnetaan vielä huonosti. Se aiheuttaa pelkoja.

Johdanto: lähetti- RNA:n transkriptio ja translaatio

mRNA-molekyylin ”elinkaari” eukaryoottisolussa vaihtelee minuuteista päiviin, mutta yleensä mRNA hajoaa solussa varsin nopeasti. Niin myös koronarokotteen lihassoluihin kuljettama mRNA-molekyyli, joka hajoaa parissa päivässä.

Transcription (genetics)

Transkriptio tapahtuu, kun RNA kopioidaan DNA:sta. Transkription aikana RNA-polymeraasi tekee tarvittaessa kopion DNA:n geenistä mRNA:han. Prosessi eroaa hieman eukaryooteilla ja prokaryooteilla. Yksi huomattava ero on, että prokaryoottinen RNA-polymeraasi assosioituu DNA:ta prosessoivien entsyymien kanssa transkription aikana, jotta prosessointi voi jatkua transkription aikana. Tämä tekee uudesta mRNA:sta kaksijuosteisen tuottamalla komplementaarisen juosteen (tRNA-juoste), joka ei pysty koodaamaan rakenteita emäspariutumisesta.

mRNA:n templaatti on tRNA:n komplementaarinen juoste, joka on sekvenssiltään identtinen sen antikodonisekvenssin kanssa, johon DNA sitoutuu.

Lyhytikäistä, prosessoimatonta tai osittain prosessoitua molekyyliä kutsutaan prekursori-mRNA:ksi tai pre-mRNA:ksi; kun se on täysin prosessoitu, sitä kutsutaan kypsäksi mRNA:ksi.

Normaalisti mRNA transkriptoidaan solun tumassa. Transkriptiossa RNA-polymeraasi kopioi DNA:ssa olevaa geneettistä koodia RNA:ksi. Transkriptio on proteiinisynteesin ensimmäinen vaihe, mutta transkriptiossa syntyy myös t-RNA-, r-RNA- ja s-RNA-molekyylejä.

Transkriptiossa syntynyt mRNA-molekyyli kuljetetaan tumasta solun sytoplasmaan, jossa solun miljoonat soluorganellit – ribosomit tulkitsevat lähetti-RNA:n. Translaatiossa lähetti-RNA tulkitaan ja sen ohjeen perusteella rakennetaan sitä vastaava aminohappoketju, eli proteiini.

Translaatiossa lähetti-RNA:n nukleotidien järjestys käännetään geneettisen koodin mukaisesti polypeptidiketjun aminohappojärjestykseksi. Tätä varten lähetti-RNA kuljetetaan solulimassa sijaitsevan ribosomin luo. Jos tuotettava proteiini on kalvoproteiini, solun sisäisen kalvojärjestelmän osa tai solusta ulos eritettävä proteiini kuten hormoni, ribosomi kiinnittyy solulimakalvostoon tai tumakotelon ulkoseinään. Muuten proteiinisynteesi jatkuu vapaana solulimassa olevassa ribosomissa.

Ribosomin pinnalla siirtäjä-RNA-molekyylien paikalle kuljettamat aminohapot liitetään toisiinsa peptidisidoksilla pitkäksi ketjuksi, jonka järjestyksen määrää lähetti-RNA:n emäsjärjestys. Tämä perustuu kolmen peräkkäisen emäksen ryhmiin, kodoneihin, joita kutakin vastaa tietty aminohappo. Proteiinisynteesin aloituskohtaa merkitsee oma kodoni, joka koodaa myös metioniini-aminohapon liittämistä ketjuun. Ribosomi lopettaa polypeptidiketjun muodostamisen kohdattuaan yhden kolmesta lopetuskodonista.

Lopuksi mRNA-molekyyli hajoaa.

Lähetti-RNA (mRNA)

Nisäkässolujen kolme tärkeintä RNA-tyyppiä ovat lähetti-RNA, ribosomaalinen RNA (rRNA) ja siirtäjä-RNA (tRNA).

Ribonukleiinihappo (RNA) on luonnollinen molekyyli, joka löytyy kaikista soluista. RNA:ta on monia tyyppejä, joista jokaisella on oma tehtävänsä molekyylibiologiassa. mRNA toimii tärkeänä viestimolekyylinä soluissa.

Lähetti-RNA-molekyyli kuljettaa proteiinien rakennusohjeet tumasta sytoplasmaan. mRNA:n aminohapposekvenssi kertoo koska ja millaisia proteiineja solun on tarkoitus valmistaa. mRNA:n koodi kopioidaan solun tumassa olevasta DNA-juosteesta prosessissa, jota kutsutaan transkriptioksi.

mRNA kuljetetaan sytoplasmaan (solun sisältämä liuos), jossa solun proteiinintuotantokoneisto lukee ja kääntää koodin. Tuloksena on proteiini: entsyymi, vasta-aine, hormoni tai solun rakennekomponentti.

mRNA on yksijuosteinen ribonukleiinihappo-molekyyli, joka vastaa geenin geneettistä sekvenssiä. Ribosomit lukevat mRNA-molekyylin proteiinisynteesissä. Transkriptioprosessin aikana RNA-polymeraasi-entsyymi muuntaa geenin primaariseksi transkriptio-mRNA:ksi, joka tunnetaan myös nimellä pre-mRNA.

Tämä pre-mRNA sisältää usein proteiineja koodaamattomia introneita. Intronit voivat kuitenkin sisältää alueita, jotka säätelevät proteiinisynteesiä. Intronit poistetaan RNA:n silmukointiprosessissa, jolloin jäljelle jää vain eksonit, eli alueet, jotka koodaavat proteiinia. Tämä eksonisekvenssi muodostaa valmiin mRNA:n.

Ribosomit lukevat valmiin mRNA:n, ja valmistavat mRNA:n aminohapposekvenssin mukaisen proteiinin käyttämällä siirto-RNA:n (tRNA) kuljettamia aminohappoja. Tämä prosessi tunnetaan translaationa.

RNA:ssa ja DNA:ssa geneettinen informaatio sisältyy nukleotidisekvensseihin, jotka on järjestetty kodoneiksi. Kussakin kodonissa on kolme ribonukleotidiä. Jokainen kodoni koodaa tiettyä aminohappoa. Poikkeuksena on proteiinisynteesin lopettavat lopetuskodonit, jotka eivät koodaa aminohappoja.

Kodonien translaatio aminohappoiksi vaatii kahta muuta RNA-tyyppiä:

1. siirtäjä-RNA (tRNA) tunnistaa kodonin ja tuo proteiinisynteesiin kodonia vastaavan aminohapon
2. ribosomaalinen RNA (rRNA) on ribosomin proteiininvalmistuskoneiston keskeinen komponentti.

mRNA:n historia

Sydney Brenner ja Francis Crick saivat ensimmäisenä idean mRNA:sta 15. huhtikuuta 1960 King’s Collegessa, Cambridgessa, kun François Jacob kertoi heille kokeesta, jonka tekivät Arthur Pardee, hän itse ja Jacques Monod [1].

Crickin rohkaisemana Brenner ja Jacob ryhtyivät testaamaan uutta hypoteesia, ja he ottivat yhteyttä Matthew Meselsoniin Kalifornian teknologiainstituutissa [1]. Kesällä 1960 Brenner, Jacob ja Meselson suorittivat kokeen Meselsonin laboratoriossa Caltechissa. Tämä vahvisti mRNA:n olemassaolon [1].

Samana syksynä Jacob ja Monod loivat nimen ”lähetti-RNA” ja kehittivät ensimmäisen teoreettisen kehyksen selittämään sen toimintaa [1]. Helmikuussa 1961 James Watson kertoi, että hänen tutkimusryhmänsä teki samanlaisia tutkimuksia; Brenner ja muut suostuivat Watsonin pyyntöön lykätä tutkimustulosten julkaisemista [1]. Tämän seurauksena Brennerin ja Watsonin artikkelit julkaistiin samanaikaisesti samassa Nature-lehden numerossa toukokuussa 1961, kun taas samassa kuussa Jacob ja Monod julkaisivat teoreettisen viitekehyksensä mRNA:lle Journal of Molecular Biology -lehdessä [1].

Synteesi, prosessointi ja toiminta

Noin 40 vuotta sitten tutkijat havaitsivat, että he pystyivät jäljittelemään luonnollista transkriptiota ja tuottamaan synteettistä mRNA:ta ilman solua. Prosessi, joka tunnetaan nimellä in vitro -transkriptio, voi tuottaa mRNA-molekyylejä koeputkessa olevasta DNA-juosteesta.

Tämä edellyttää RNA-polymeraasi-entsyymiä ja nukleotideja (molekyylejä, jotka ovat DNA:n ja RNA:n rakennuspalikoita. Kun polymeraasi ja nukleotidit sekoitetaan, polymeraasi-entsyymi lukee DNA-juosteen ja muuntaa koodin mRNA-juosteeksi yhdistämällä eri nukleotidit yhteen oikeassa järjestyksessä.

Kun in vitro -transkriptoitu mRNA viedään soluun, solun proteiinintuotantokoneisto ”lukee” sen samalla tavalla kuin luonnollisen mRNA:n. Menetelmää voidaan käyttää synteettisen mRNA:n tuottamiseen, joka koodaa mitä tahansa kiinnostavaa proteiinia.

Rokotteiden mRNA koodaa osaa virusproteiinista, joka tunnetaan antigeeninä. Kun antigeeni on käännetty, se aktivoi immuunivasteen, joka auttaa antamaan suojan virukselta.

mRNA on hyvin lyhytikäinen, eikä se pysty muuttamaan solun DNA:ta. Siten se on turvallinen menetelmä.

Synteettinen mRNA on turvallista rokotteissa ja syöpähoidoissa. In vitro -transkription etu on, että se ei vaadi soluja tuottamaan mRNA:ta. Tällä on valmistusetuja muihin rokoteteknologioihin verrattuna – esimerkiksi nopeus ja pienemmät biologiset turvallisuusriskit.

Kesti vain 25 päivää valmistaa erä Modernan lipidinanohiukkas-mRNA-rokotetta kliinisiin kokeisiin.Siitä tuli maaliskuussa 2020 ensimmäinen COVID-19-rokote, joka eteni kliinisiin ihmiskokeisiin.

Koska in vitro -transkriptio on soluton, synteettisten mRNA-molekyylien valmistusmenetelmä on joustava. Uusia rokotteita tai hoitoja voidaan suunnitella olemassaolevien menetelmien pohjalta. DNA-koodin korvaamalla tutkimuslaitokset voivat helposti siirtyä yhden mRNA-rokotteen valmistamisesta toiseen. Tämä voi osoittautua elintärkeäksi nopeille rokotevasteille tulevissa epidemioissa ja pandemioissa.

mRNA-molekyylin lyhyt olemassaoloaika alkaa transkriptiosta ja päättyy lopulta hajoamiseen. mRNA-molekyyliä voidaan käsitellä, muokata ja kuljettaa ennen translaatiota. Eukaryoottiset mRNA-molekyylit vaativat usein laajaa käsittelyä ja kuljetusta, kun taas prokaryoottiset mRNA-molekyylit eivät. Eukaryoottisen mRNA:n molekyyliä ja sitä ympäröiviä proteiineja kutsutaan yhdessä lähetti-RNP:ksi.

mRNA rokotteissa

Lähetti-RNA:n tunnetuin tehtävä on geneettisen tiedon välittäminen DNA:sta proteiinien aminohappojärjestykseksi. Proteiinin valmistusohjeet siirtyvät lähetti-RNA:n muodossa proteiinitehtaisiin, ribosomeihin, joiden keskeisiä rakenneosia ovat ribosomaalisen RNA:n alayksiköt. Aminohappojen toimittajina ovat pienet siirtäjä-RNA-molekyylit.

Käytössä olevat mRNA-rokotteet ovat hyötyneet vuosien tutkimuksesta, suunnittelusta ja optimoinnista. Tieto siitä, kuinka synteettinen RNA tunnistetaan soluissa, on osoittautunut välttämättömäksi tehokkaiden rokotteiden kehittämisessä.

Tyypillisesti mRNA koodaa tunnettua virusantigeeniä. COVID-19-mRNA-rokotteiden tapauksessa on käytetty SARS-CoV-2-piikkiproteiinia tai reseptoriin sitoutuvaa domeenia koodaavia sekvenssejä.

Nämä antigeeniä koodaavat mRNA-molekyylit liitetään hyvin pieniin partikkeleihin, jotka koostuvat pääasiassa lipideistä (rasvoista). Lipidipartikkelilla on kaksi päätehtävää: se suojaa mRNA:ta hajoamiselta ja auttaa kuljettamaan rokotteen soluun.

Solun sytoplasmassa rokotteen sisältämä mRNA transloituu antigeeniksi, joka käynnistää immuunivasteen. Tämä prosessi aktivoi immuunijärjestelmän kehittämään menetelmiä antigeenin neutraloimiseksi. Immuunijärjestelmän primaarivaste kestää yleensä muutaman viikon, ennen kuin hankinnainen (adaptiivinen) immuunijärjestelmä kypsyy ja synkronoituu uhkaan tuottaen toimivan immuunivasteen.

mRNA-rokotteiden on osoitettu stimuloivan adaptiivisen immuunivajärjestelmän molempia käsivarsia: B-solujen tuottama vasta-ainevälitteinen ja T-solujen tuottama soluvälitteinen immuniteetti ovat tärkeitä tehokkaan immuunivasteen muodostamisen kannalta. Humoraalinen eli vasta-ainevälitteinen immuniteetti tuottaa antigeenille herkistyneitä immunoglobuliineja ja soluvälitteinen immuniteetti havaitsee ja tuhoaa infektoituneita soluja.

B-solujen tuottamat immunoglobuliinit jaetaan viiteen ryhmään: IgA, IgD, IgE, IgG ja IgM ja ne voivat tuottaa arviolta 10¹² erilaista antigeeniin kiinnittyvää reseptoria. Käytännössä B-solut voivat tuottaa rajattomasti erilaisia vasta-aineita.

Y:n muotoiset immunoglobuliinit sitoutuvat antigeeniin, eli piikkiproteiiniin. SARS-CoV-2 tarvitsee piikkiproteiinin telakoituakseen isäntäorganismin kohdesolun ACE2-reseptoriin, joten vasta-aineet estävät tehokkaasti viruksen kyvyn infektoida soluja. Tämä on tärkeää infektion hillinnän kannalta. Virukset voivat lisääntyä vain kaappaamissaan soluissa, joten vasta-aineet estävät tehokkaasti viruksen lisääntymisen. Vasta-aineet toimivat myös tunnisteina immuunijärjestelmän syöjäsoluille, eli fagosyyteille, kuten makrofageille, jotka syövät immunoglobuliinien merkitsemät virukset.

Käytössä olevat mRNA COVID-19 -rokoteohjelmat käyttävät kahden annoksen (prime-boost) -lähestymistapaa, jonka tavoitteena on vahvistaa adaptiivista immuunivastetta SARS-CoV-2-virusta vastaan. B-solujen ja niiden tuottamien immunoglobuliinien määrä vähenee muutamissa kuukausissa. Tämä heikentää akuuttia humoraalista immuunivastetta: immuunijärjestelmä siirtyy akuutista vasta-ainevälitteisestä ”hälytystilasta” immunologisen muistin ylläpitämään ”valmiustilaan”.

Immunologisen muistin aktivoima immuunivaste tuottaa uusia B- ja T-soluja, mutta tämän immuunivasteen kehittyminen vie pari päivää. Immunologiseen muistiin perustuva immuniteetti ei ole yhtä nopea kuin rokotusten tai sairastetun infektion tuottama akuutti vasta-ainevälitteinen immuniteetti. Tämän vuoksi monissa maissa on jo otettu käyttöön 3. rokoteannos, joka vahvistaa vasta-ainevälitteistä immuunipuolustusta.

mRNA-rokotetyyppi, jota kutsutaan itsevahvistuvaksi RNA:ksi (self-amplifying), saattaa edellyttää vain yhden rokoteannoksen saman suojatason saavuttamiseksi kuin nyt käytettävien rokotteiden 2-3 annosta. Solussa nämä itsestään monistuvat RNA-rokotteet voivat kopioida mRNA-koodin.

Tämä tarkoittaa, että pienemmällä mRNA:lla voidaan tuottaa enemmän antigeeniä. Useat tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa olevissa COVID-19-RNA-rokotteissa tutkivat itseään vahvistavia RNA-tekniikoita.

mRNA ja itseään monistava RNA osoittavat potentiaalia monien tartuntatautien, kuten influenssan, hengitysteiden synsyyttiviruksen, rabieksen, ebolan, malarian ja HIV-1:n rokotemekanismina. Yhdessä terapeuttisten sovellusten kanssa, etenkin syöpien hoidon immunoterapiana, mRNA-teknologiat paranevat ja laajenevat edelleen, ja ne ovat olennainen osa uuden sukupolven lääkkeitä.

Aitotumaisten pre-mRNA-molekyylin prosessointi

mRNA:n prosessointi vaihtelee suuresti aitotumaisten (eykaryoottien), bakteerien ja arkkien välillä. Ei-eukaryoottinen mRNA on pohjimmiltaan kypsä transkription jälkeen eikä vaadi käsittelyä, paitsi harvoissa tapauksissa [2]. Eukaryoottinen pre-mRNA vaatii kuitenkin useita prosessointivaiheita ennen sen kuljettamista sytoplasmaan ja sen translaatiota ribosomin toimesta.

Aitotumaisten soluissa transkriptiossa syntyy lähetti-RNA:n esiastetta pre-mRNA:ta, jota muokataan kolmella tavalla ennen kuin se pääsee kulkemaan tumasta solulimaan. Ensimmäisenä pre-mRNA:n 5′-päähän liitetään GTP, johon on liittynyt metyyliryhmä. Toiseksi pre-mRNA:n 3′-päähän liitetään Poly(A)-häntä, joka koostuu pelkästään adenosiinimonofosfaateista eli adeniinin sisältävistä RNA-nukleotideista. Päiden muokkaus suojaa lähetti-RNA:ta sitä pilkkovilta entsyymeiltä ja auttaa solua tunnistamaan lähetti-RNA:n. Lopuksi intronit poistetaan silmukoinnilla ennen lähetti-RNA:n poistumista tumasta.

Esitumallisten soluissa ei ole tumaa eikä niiden DNA:ssa ole introneita, joten solulimaan syntyvää lähetti-RNA:ta ei tarvitse muokata, vaan sitä voidaan käyttää translaatiossa sellaisenaan. Lisäksi esitumallisten soluissa transkriptio ja translaatio voivat tapahtua samanaikaisesti.

Ei-koodaavat alueet eli UTR:t (engl. Un-translated regions) ovat lähetti-RNA:ssa ennen aloituskodonia ja lopetuskodonin jälkeen esiintyviä sekvenssejä, jotka eivät translaatiossa koodaa mitään proteiinia.

Alueita kutsutaan myös 5′-UTR:ksi ja 3′-UTR:ksi. Ne kopioidaan transkriptiossa samaan tapaan kuin koodaavat alueetkin ja ne kuuluvat eksoneihin, minkä takia niitä ei poisteta pre-mRNA:ta muokattaessa. Ei-koodaavilla alueilla voidaan katsoa olevan useita rooleja geenien ilmentymisessä, esimerkiksi lähetti-RNA:n vakautus, paikallistaminen ja translaation tehostaminen. Ei-koodaavan alueen kyky toimia riippuu kuitenkin sekvenssistä ja voi vaihdella eri lähetti-RNA:issa.

Ei-koodaavat alueet voivat huolehtia translaation tehokkuudesta tai joissain tapauksissa kokonaan estää sen. Ei-koodaaviin alueisiin sitoutuvat proteiinit vaikuttavat ehkä translaatioon vaikuttamalla ribosomin kykyyn sitoutua lähetti-RNA:han. 3′-UTR:iin sitoutuva mikroRNA saattaa myös vaikuttaa translaation tehokkuuteen tai lähetti-RNA:n vakauteen.

3′-UTR vastaa todennäköisesti lähetti-RNA:n sijainnista solulimassa. Jos tietyllä solun alueella tarvitaan proteiinia, sitä voidaan tuottaa kyseisellä alueella. Tällaisia tapauksia varten 3′-UTR:ssä voi olla sekvenssejä, jotka sallivat lähetti-RNA:n siirtyä tällaiselle alueelle translaatiota varten.

Jotkin ei-koodaavilla alueilla olevat elementit muodostavat sekundäärirakenteen, kun geeni kopioidaan transkriptiossa RNA:ksi. Niillä on myös osansa lähetti-RNA:n säätelyssä. Jotkin niistä ovat proteiinien sitoutumispaikkoja. Ribokytkimiin voi sitoutua pieniä molekyylejä, jolloin lähetti-RNA:n koodaaman proteiinin tuotannossa tapahtuu muutos. Tällaisissa tapauksissa lähetti-RNA säätelee itse itseään.

Poly(A)-häntä on pre-mRNA:n 3′-päähän lisättävä, usein satoja adeniininukleotideja sisältävä sekvenssi. Häntä estää lähetti-RNA:ta hajoamasta.

Lähetti-RNA:ta, jossa on vain yhden proteiinin translaatioon tarvittava ohje, kutsutaan monokistriseksi. Useimpien aitotumaisten solujen lähetti-RNA on monokistrista.Sitä vastoin esitumallisten solujen lähetti-RNA on polykistrista, eli siinä on useita avoimia lukukehyksiä eli proteiinin translaatioon tarvittavia ohjeita.

Yleensä polykistrisen lähetti-RNA:n koodaamilla proteiineilla on jokin yhteinen ominaisuus – ne voivat esimerkiksi muodostaa yhdessä proteiinikompleksin – ja niitä koodaavia sekvenssejä säädellään yhteisellä säätelyalueella, jossa on promoottori ja operaattori. Myös bakteerien ja arkkien lähetti-RNA ja ihmisen mitokondriaalinen lähetti-RNA on suurimmaksi osaksi polykistristä. Di- tai bikistriseksi kutsutaan lähetti-RNA:ta, joka koodaa kahta proteiinia.

Aitotumaisten soluissa lähetti-RNA-molekyylit muodostavat pyöreitä rakenteita eIF4E-proteiinin ja poly(A):n sitojaproteiinin välisten vuorovaikutuksien takia. Molemmat proteiinit sitoutuvat eIF4G-proteiiniin ja muodostavat siten mRNA-proteiini-mRNA-sillan. Rengastumisen uskotaan tukevan ribosomien kiertoa ja tehostavan translaatiota, ja ehkä myös toimivan varmistimena sille, että vain ehjät lähetti-RNA-molekyylit osallistuvat translaatioon.[8] Ehjissä lähetti-RNA-molekyyleissä on poly(A)-häntä ja 5′-cap.

Silmukointi

RNA-silmukointi on eukaryoottisen pre-mRNA:n prosessi, jonka seurauksena on kypsä mRNA. Silmukoinnissa (splicing) intronit tai outronit (ei-koodaavat alueet) poistetaan ja eksonit (koodaavat alueet) liitetään yhteen.

Silmukointi on geenin transkription (DNA:sta esi-mRNA:ksi) ja translaation (mRNA:sta proteiiniksi) välissä tapahtuva prosessi. Silmukoinnissa geenistä poistetaan transkriptoidussa esi-mRNA:ssa olevat jaksot, jotka eivät vaikuta proteiinin sekvenssiin (intronit), jolloin jäljelle jäävät vain geenin koodaavat osat eli eksonit.

Eksoneiden, joiden sekvenssi määrää proteiinien rakenteen, välissä on introneita, jotka poistetaan ennen proteiinisynteesiä. Proteiinisynteesi alkaa kuitenkin koko geenin – eksoneiden ja introneiden – transkriptiolla esi-mRNA:ksi.

Esi-mRNA:sta poistetaan tumassa intronit, jolloin syntyy valmiita mRNA-juosteita (lähetti-RNA:ta), jotka siirretään tumasta solulimaan proteiinisynteesiä varten.

Silmukointikohdan tunnistus perustuu introneiden päissä oleviin konservoituneisiin jaksoihin. RNA:n 5′-päässä ovat nukleotidit GU ja 3′-päässä AG. Silmukointireaktiossa esi-mRNA katkeaa ensin intronin 5′-päästä, kun intronissa oleva adeniinin -OH-ryhmä hyökkää intronin 5′-pään fosforisidokseen. Molekyyli muodostaa tällöin lasson (engl. lariat). Toisessa vaiheessa 5′-päässä ollut eksoni hyökkää 3′-pään eksonin fosfaattiryhmään.

Esi-mRNA:n silmukointi voi tapahtua vain yhdellä tavalla, mutta usein samasta geenistä voidaan silmukoinnin avulla luoda erilaisia mRNA-molekyylejä ja siten erilaisia proteiineja. Tämä mahdollistaa eliöiden kasvavan monimutkaisuuden ja nopeamman evoluution. Vaikka silmukoinnin lopputuotteet voivat olla erilaisia, eksonit ovat niissä aina samassa järjestyksessä kuin esi-mRNA:ssa.

Ehkä tärkein viimeaikainen havainto, joka korostaa lähetti-RNA-eli mRNA-molekyylien itsenäisiä tehtäviä, liittyy RNA-tuotannon välivaiheena esiintyvän esiaste-RNA:n muokkauksen keskeisimpään tapahtumaan, intronien poistoon eli silmukointiin.

Lukuisten proteiinien rakenne muuntuu kehityksen eri vaiheissa tai kudosspesifisesti vaihtoehtoisen silmukoinnin avulla, jolloin muodostuvan valkuaisaineen rakenne vaihtelee sen mukaan, minkä eksonin informaatio säilyy tai poistuu esiaste-RNA:sta (Beardsley 1991). Esimerkiksi transkriptiota säätelevien proteiinien esiaste-RNA:itten vaihtoehtoinen silmukointi vaikuttaa oleellisesti niiden biologiseen aktiivisuuteen ja sitä kautta moniin solun tapahtumiin (Chambon 1981). Itse vaihtoehtoisen silmukoinnin säätely tunnetaan huonosti.

5′ huppurakenteen (cap) lisäys

5′ cap

Esiaste-RNA:n muokkaaminen mRNA:ksi alkaa tumassa heti transkription jälkeen. Lähetti-RNA:n alkuun, 5–päähän, liittyy erityinen huppurakenne (cap) ja loppuun, 3–päähän, 100–200 adenyyliä sisältävä poly-A-häntä, jota tarvitaan sekä mRNA:n siirtoon että stabilointiin.

5′ cap (kutsutaan myös RNA capiksi, RNA 7-metyyliguanosiini cap tai RNA m7G cap) on modifioitu guaniininukleotidi, joka on lisätty aitotumallisen lähetti-RNA:n ”etu-” tai 5′-päähän pian transkription alkamisen jälkeen.

5′-huppurakenne koostuu terminaalisesta 7-metyyliguanosiinitähteestä, joka on liitetty 5′-5′-trifosfaattisidoksella ensimmäiseen transkriptoituun nukleotidiin. Sen läsnäolo on kriittinen ribosomin tunnistamiselle ja suojautumiselle RNaaseilta.

Huppurakenteen lisäys (capping) on kytketty transkriptioon ja tapahtuu kotranskriptionaalisesti siten, että kumpikin vaikuttaa toisiinsa. Pian transkription alkamisen jälkeen syntetisoitavan mRNA:n 5′-pää sitoutuu RNA-polymeraasiin liittyvään cap-syntetisoivaan kompleksiin. Tämä entsymaattinen kompleksi katalysoi kemiallisia reaktioita, joita tarvitaan mRNA:n sulkemiseen. Synteesi etenee monivaiheisena biokemiallisena reaktiona.

Editointi

Joissakin tapauksissa mRNA:ta muokataan, mikä muuttaa kyseisen mRNA:n nukleotidikoostumusta. Esimerkki: on apolipoproteiini B:n mRNA, jota muokataan joissakin kudoksissa, mutta ei toisissa. Muokkaus luo varhaisen lopetuskodonin, joka translaation jälkeen tuottaa lyhyemmän proteiinin.

Polyadenylaatio

Polyadenylation

Polyadenylaatio on polyadenylyyliosan kovalenttinen kytkeminen lähetti-RNA-molekyyliin. Aitotumallisissa organismeissa useimmat lähetti-RNA (mRNA) -molekyylit ovat polyadenyloituneita 3′-päästä, mutta viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että lyhyet uridiinijaksot (oligouridylaatio) ovat myös yleisiä[3].

Poly(A)-häntä ja siihen sitoutunut proteiini auttavat suojaamaan mRNA:ta eksonukleaasien aiheuttamalta hajoamiselta.

Polyadenylaatio on tärkeä myös transkription lopettamiselle, mRNA:n viennille tumasta solulimaan ja translaatiolle. mRNA voidaan myös polyadenyloida prokaryoottisissa organismeissa, joissa poly(A)-hännät helpottavat, mutta eivät estä eksonukleolyyttistä hajoamista.

Polyadenylaatio tapahtuu transkription aikana ja/tai välittömästi sen jälkeen. Kun transkriptio on lopetettu, mRNA-ketju katkaistaan RNA-polymeraasiin liittyvän endonukleaasikompleksin vaikutuksesta. Kun mRNA on pilkottu, noin 250 adenosiinitähdettä lisätään vapaaseen 3′-päähän katkaisukohtaan. Tätä reaktiota katalysoi polyadenylaattipolymeraasi.

Aivan kuten vaihtoehtoisessa silmukointissa, mRNA:ssa voi olla useampi kuin yksi polyadenylaatiovariantti. Myös polyadenylaatiokohdan mutaatioita esiintyy. Geenin primaarinen RNA-transkripti katkaistaan poly-A-lisäyskohdasta ja RNA:n 3′-päähän lisätään 100–200 A:ta. Jos tätä kohtaa muutetaan, muodostuu epänormaalin pitkä ja epästabiili mRNA-konstrukti.

Kuljettaminen

Toinen ero eukaryoottien ja prokaryoottien välillä on mRNA:n kuljetus. Koska eukaryoottinen transkriptio ja translaatio ovat erillään toisistaan, eukaryoottisia mRNA:ita on kuljetettava tumasta sytoplasmaan. Prosessia voidaan säädellä erilaisilla signalointireiteillä [4].

Kypsät mRNA:t tunnistetaan niiden prosessoitujen modifikaatioiden perusteella ja viedään sitten tuman huokosten läpi sitoutumalla cap-sitoviin proteiineihin CBP20 ja CBP80 [5], sekä transkriptio/vientikompleksiin (TREX) [6][7].

Eukaryoottisoluilla on tunnistettu useita mRNA:n vientireittejä [8]. Tilallisesti monimutkaisissa soluissa jotkin mRNA:t kuljetetaan tiettyihin subsellulaarisiin kohteisiin. Kypsissä neuroneissa tietty mRNA kuljetetaan somasta dendriitteihin.

Yksi mRNA:n translaatiokohta on polyribosomeissa, jotka ovat selektiivisesti lokalisoituneet synapsien alle [9]. Arc/Arg3.1:n mRNA:n indusoi synaptinen aktiivisuus ja se lokalisoituu selektiivisesti aktiivisten synapsien lähelle NMDA-reseptorien tuottamien signaalien perusteella[10].

Myös muut mRNA:t siirtyvät dendriitteihin vasteena ulkoisille ärsykkeille, kuten β-aktiini-mRNA:lle [11]. Tumasta viedään aktiinin mRNA assosioituu ZBP1:een ja 40S-alayksikköön. Kompleksi sitoutuu motoriseen proteiiniin ja kuljetetaan kohdepaikkaan (neuriittijatke) solurunkoa pitkin. Lopulta Src fosforyloi ZBP1:n kääntämisen aloittamiseksi [12]. Kehittyvissä neuroneissa mRNA:t kuljetetaan myös kasvaviin aksoneihin ja erityisesti kasvukartioihin. Monet mRNA:t on merkitty niin sanotuilla ”postinumeroilla”, jotka kohdistavat niiden kuljetuksen tiettyyn paikkaan [13].

Translaatio

Translation (biology)

Koska prokaryoottista mRNA:ta ei tarvitse käsitellä tai kuljettaa, ribosomin suorittama translaatio voi alkaa välittömästi transkription päättymisen jälkeen.

Siksi voidaan sanoa, että prokaryoottinen translaatio on kytketty transkriptioon ja tapahtuu ko-transkriptionaalisesti. Eukaryoottinen mRNA, joka on prosessoitu ja kuljetettu sytoplasmaan (eli kypsä mRNA), voidaan sitten kääntää ribosomin toimesta.

Translaatio voi tapahtua ribosomeissa, jotka kelluvat vapaasti sytoplasmassa tai jotka signaalintunnistuspartikkeli ohjaa endoplasmiseen retikulumiin. Siksi, toisin kuin prokaryooteissa, eukaryoottinen translaatio ei ole suoraan kytketty transkriptioon. Joissakin yhteyksissä on jopa mahdollista, että alentuneisiin mRNA-tasoihin liittyy kohonneita proteiinitasoja, kuten on havaittu EEF1A1:n mRNA/proteiinitasoilla rintasyövässä [14].

Rakenne

Kypsän eukaryoottisen mRNA:n rakenne.

Täysin prosessoitu mRNA sisältää 5′ capin, 5′ UTR:n, koodaavan alueen, 3′ UTR:n ja poly(A) hännän.

Koodaavat alueet

Coding region

Koodaavat alueet koostuvat kodoneista, jotka ribosomi dekoodaa ja muuntaa proteiineiksi; eukaryooteissa yleensä yhdeksi ja prokaryooteiksi useiksi. Koodaavat alueet alkavat aloituskodonilla ja päättyvät lopetuskodoniin.

Yleensä aloituskodoni on AUG-tripletti ja lopetuskodoni on UAG (”keltainen”), UAA (”okra”) tai UGA (”opaali”). Koodaavia alueita yleensä stabiloivat sisäiset emäsparit, mikä estää hajoamisen [15][16]. Proteiinia koodaavien osien lisäksi osa koodaavista alueista voi toimia säätelysekvensseinä pre-mRNA:ssa eksonisena silmukoinnin tehostajina tai eksonisen silmukoinnin silmukoinninvaimentimina.

Ei-trnasloituvat UTR-alueet

5′ UTR and 3′ UTR

Transloimattomat alueet (UTR:t) ovat osia mRNA:sta ennen aloituskodonia ja lopetuskodonin jälkeisiä osia, joita ei transloida, ja niitä kutsutaan vastaavasti ”viisi prime transloimatonta aluetta” (5′ UTR) ja ”kolme prime ei-translatoitua aluetta” (3′ UTR).

Nämä alueet transkriptoidaan koodaavan alueen kanssa ja ovat siten eksonisia, koska ne ovat läsnä kypsässä mRNA:ssa. Geenin ilmentymisessä (geenin muuttamisessa proteiiniksi) useita tapahtuu transloimattomilla alueilla, mukaan lukien mRNA:n stabiilius, mRNA:n lokalisaatio ja translaatiotehokkuus.

UTR:n kyky suorittaa näitä toimintoja riippuu UTR:n sekvenssistä ja voi vaihdella mRNA:iden välillä. 3′ UTR:n geneettiset variantit on myös liitetty tautialttiuteen RNA-rakenteen ja proteiinien translaation muutoksen vuoksi [17]. mRNA:iden stabiilisuutta voidaan säädellä 5′-UTR:lla ja/tai 3′-UTR:lla, mikä johtuu vaihtelevasta affiniteetista RNA:ta hajottaville ribonukleaasi-entsyymeille ja apuproteiineille, jotka voivat edistää tai estää RNA:n hajoamista.

Translaatiotehokkuutta ja joskus täydellinen translaation esto, voidaan kontrolloida UTR:illä. Proteiinit, jotka sitoutuvat joko 3′- tai 5′-UTR:ään, voivat vaikuttaa translaatioon vaikuttamalla ribosomin kykyyn sitoutua mRNA:han. 3′ UTR:ään sitoutuneet mikroRNA:t voivat myös vaikuttaa translaatiotehokkuuteen tai mRNA:n stabiilisuuteen.

mRNA:n sytoplasmisen lokalisoinnin uskotaan olevan 3′-UTR:n funktio. Proteiinit, joita tarvitaan solun tietyllä alueella, voidaan myös kääntää siellä; sellaisessa tapauksessa 3′-UTR voi sisältää sekvenssejä, jotka sallivat transkriptin paikantamisen tälle alueelle translaatiota varten. Jotkut transloimattomien alueiden sisältämistä elementeistä muodostavat tunnusomaisen sekundaarirakenteen, kun ne transkriptoidaan RNA:ksi. Nämä rakenteelliset mRNA-elementit osallistuvat mRNA:n säätelyyn. Jotkut, kuten SECIS-elementti, ovat proteiinien sitoutumisen kohteita. Yksi mRNA-elementtiluokka, riboswitches, sitoo suoraan pieniä molekyylejä, muuttaen niiden laskostusta transkription tai translaation tasojen muuttamiseksi. Näissä tapauksissa mRNA säätelee itseään.

Poly(A) häntä

Polyadenylation

3′-poly(A)-häntä on pitkä sekvenssi adeniininukleotideja (usein useita satoja), jotka on lisätty pre-mRNA:n 3′-päähän. Tämä häntä edistää vientiä tumasta ja translaatiota sekä suojaa mRNA:ta hajoamiselta.

Monokistroninen ja polykistroninen mRNA

Cistron

mRNA-molekyylin sanotaan olevan monokistroninen, kun se sisältää geneettisen tiedon vain yhden proteiiniketjun (polypeptidin) kääntämiseksi. Tämä koskee useimpia eukaryoottisia mRNA:ita [18][19]. Toisaalta polykistronisessa mRNA:ssa on useita avoimia lukukehyksiä (ORF), joista jokainen transloituu polypeptidiksi. Näillä polypeptideillä on yleensä läheinen toiminto (ne ovat usein alayksiköitä, jotka muodostavat lopullisen kompleksisen proteiinin) ja niiden koodaussekvenssi on ryhmitelty ja säädelty yhdessä säätelyalueella, joka sisältää promoottorin ja operaattorin. Suurin osa bakteereista ja arkeista löytyvästä mRNA:sta on monikistronista [18], kuten myös ihmisen mitokondriogenomi [20]. Dikistroninen tai bikistroninen mRNA koodaa vain kahta proteiinia.

mRNA:n sirkularisaatio (”ympyröiminen”)

Eukaryooteissa mRNA-molekyylit muodostavat pyöreitä rakenteita johtuen vuorovaikutuksesta eIF4E:n ja poly(A)-sitoutuvan proteiinin välillä, jotka molemmat sitoutuvat eIF4G:hen muodostaen mRNA-proteiini-mRNA-sillan [21]. Sirkularisaation (circularization) uskotaan edistävän ribosomien kiertokulkua mRNA:ssa, mikä johtaa aikatehokkaaseen translaatioon, ja se voi myös toimia varmistaen, että vain ehjä mRNA transloituu (osittain hajotulla mRNA:lla ei ole tyypillisesti m7G-huppua tai poly-A häntää) [22].

Muitakin sirkularisaatiomekanismeja on olemassa, erityisesti virusten mRNA:ssa. Polioviruksen mRNA käyttää apilanlehtiosaa 5′-päätään kohti PCBP2:n sitomiseen, joka sitoo poly(A)-sitovaa proteiinia muodostaen tutun mRNA-proteiini-mRNA-kehän. Ohran keltainen kääpiövirus sitoutuu mRNA-segmenttien väliin sen 5′- ja 3′-päässä (kutsutaan kissing stem-silmukoiksi), mikä kiertää mRNA:ta ilman minkäänlaisia proteiineja.

RNA-virusgenomit (joiden +-säikeet käännetään mRNA:ksi) ovat myös yleisesti ympyrämuotoisia. Genomin replikaation aikana sirkularisaatio tehostaa genomin replikaationopeuksia, ja oletetaan, että viruksen RNA-riippuvainen RNA-polymeraasi kiertää samalla tavalla kuin ribosomi.

mRNA:n hajoaminen

Saman solun eri mRNA:illa on erilainen elinkaari (stabiilisuus). Bakteerisoluissa yksittäiset mRNA:t voivat selviytyä sekunneista yli tuntiin. Niiden elinkaari on kuitenkin keskimäärin 1-3 minuuttia, mikä tekee bakteeri-mRNA:sta paljon epästabiilimman kuin eukaryoottinen mRNA[23].

Nisäkässoluissa mRNA:n elinkaari vaihtelee useista minuuteista päiviin [24]. Mitä suurempi mRNA:n stabiilius on, sitä enemmän proteiinia voidaan tuottaa mRNA:sta.

mRNA:n rajoitettu elinikä mahdollistaa solun muuttamaan proteiinisynteesiä nopeasti vastauksena muuttuviin tarpeisiinsa. On monia mekanismeja, jotka johtavat mRNA:n hajoamiseen.

Prokaryoottien mRNA: hajoaminen

Yleensä prokaryooteissa mRNA:n elinikä on paljon lyhyempi kuin eukaryooteissa. Prokaryootit hajottavat viestejä käyttämällä ribonukleaasien yhdistelmää, mukaan lukien endonukleaasit, 3′-eksonukleaasit ja 5′-eksonukleaasit.

Joissakin tapauksissa pienet RNA-molekyylit (sRNA), joiden pituus on kymmeniä – satoja nukleotideja, voivat stimuloida spesifisten mRNA:iden hajoamista muodostamalla emäsparin komplementaaristen sekvenssien kanssa ja helpottamalla ribonukleaasin pilkkoutumista RNaasi III:lla.

Äskettäin osoitettiin, että bakteereilla on myös eräänlainen 5′-huppu, joka koostuu trifosfaatista 5′-päässä [25]. Kahden fosfaatin poistaminen jättää 5′-monofosfaatin, mikä aiheuttaa mRNA:n hajoamiseen eksonukleaasi RNaasi J:n toimesta, joka hajoaa 5′:sta 3′:ksi.

Aitotumallisten mRNA-vaihtuvuus

Eukaryoottisoluissa vallitsee tasapaino translaatio- ja mRNA-hajoamisprosessien välillä. Aktiivisesti transloituvat viestit sitovat ribosomit, eukaryoottiset aloitustekijät eIF-4E ja eIF-4G sekä poly(A)-sitoutuva proteiini. eIF-4E ja eIF-4G estävät decapping-entsyymin (DCP2) ja poly(A)-sitoutuva proteiini estää eksosomikompleksin ja suojaa viestin päitä.

Translaation ja hajoamisen välinen tasapaino heijastuu P-kappaleina tunnettujen sytoplasmisten rakenteiden koossa ja runsaudessa [26]. mRNA:n poly(A) häntää lyhentävät erikoistuneet eksonukleaasit, jotka kohdistetaan tiettyihin lähetti-RNA:ihin cis-yhdistelmällä. – RNA:n säätelysekvenssit ja trans-vaikuttavat RNA:ta sitovat proteiinit. Poly(A) hännän poistamisen uskotaan häiritsevän viestin pyöreää rakennetta ja horjuttavan hupun sitomiskompleksia.

mRNA on sitten alttiina joko eksosomikompleksin tai hupunpoistokompleksin vaikutukselle. Tällä tavalla translaation kannalta epäaktiiviset mRNA:t voidaan tuhota nopeasti, kun taas aktiiviset mRNA:t pysyvät ennallaan. Mekanismia, jolla translaatio pysähtyy ja mRNA välitetään hajoamiskomplekseille, ei ymmärretä yksityiskohtaisesti.

AU-rikkaiden elementtien hajoaminen

AU:ta sisältävien elementtien läsnäolo joissakin nisäkkään mRNA:issa pyrkii epävakauttamaan näitä transkriptejä soluproteiinien vaikutuksesta, jotka sitovat näitä sekvenssejä ja stimuloivat poly(A) hännän poistoa.

Poly(A)-hännän häviämisen uskotaan edistävän mRNA:n hajoamista helpottamalla sekä eksosomikompleksin [27] että huppua poistavan (decapping) kompleksin hyökkäystä [28].

Nopea mRNA:n hajoaminen AU-rikkaiden elementtien kautta on kriittinen mekanismi voimakkaiden sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijän (TNF) ja granulosyytti-makrofaagipesäkkeitä stimuloivan tekijän (GM-CSF) ylituotannon estämisessä [29].

AU-rikkaat elementit säätelevät myös protoonkogeenisten transkriptiotekijöiden, kuten c-Junin ja c-Fosin, biosynteesiä [30].

Nonsense-välitteinen rappeutuminen

Nonsense-mediated decay

Eukaryoottiset mRNA:t ovat nonsense-välitteisen rappeutumisen (NMD) -valvonnan alaisia. Se tarkistaa ennenaikaisten lopetuskodonien (nonsense-kodonien) läsnäolon mRNA:ssa. Nämä voivat johtua epätäydellisestä silmukoitumisesta, V(D)J-rekombinaatiosta adaptiivisessa immuunijärjestelmässä, mutaatioista DNA:ssa, transkriptiovirheistä, ribosomin vuotavasta skannauksesta, joka aiheuttaa kehyssiirtymän, ja muista syistä.

Ennenaikaisen lopetuskodonin havaitseminen laukaisee mRNA:n hajoamisen 5′-pään poistamisella, 3′-poly(A)-häntäpoistolla tai endonukleolyyttisellä katkaisulla [31].

Pienet häiritsevät RNA:t (siRNA)

siRNA

Monisoluisten pienet häiritsevät RNA:t (siRNA:t) liitetään kompleksiin, joka tunnetaan nimellä RNA-indusoitu vaimennuskompleksi tai RISC. Tämä kompleksi sisältää endonukleaasin, joka pilkkoo täydellisesti komplementaarisia mRNA-molekyylejä, joihin siRNA sitoutuu. Tuloksena saadut mRNA-fragmentit tuhoavat sitten eksonukleaasit. siRNA:ta käytetään yleisesti laboratorioissa estämään geenien toimintaa soluviljelmässä. Sen uskotaan olevan osa luontaista immuunijärjestelmää suojana kaksijuosteisia RNA-viruksia vastaan [32].

MikroRNA (miRNA)

microRNA

MikroRNA:t (miRNA:t) ovat pieniä RNA:ita, jotka tyypillisesti ovat osittain komplementaarisia monisoluisten lähetti-RNA:iden sekvensseille [33][34]. MiRNA:n sitoutuminen mRNA-molekyyliin voi tukahduttaa tämän mRNA:n translaation ja nopeuttaa poly(A) hännän poistoa, mikä nopeuttaa mRNA:n hajoamista. MiRNA:iden vaikutusmekanismi on aktiivisen tutkimuksen kohteena [35][36].

Muut rappeutumismekanismit

On olemassa muitakin tapoja, joilla mRNA-molekyylit voidaan hajottaa, mukaan lukien muun muassa non-stop hajoaminen ja hiljentäminen Piwin kanssa vuorovaikuttavan RNA:n (piRNA) avulla.

Sovellukset

RNA vaccine and RNA therapeutics

Nukleosidimodifioidun lähetti-RNA-sekvenssin antaminen voi saada solun valmistamaan proteiinia, joka puolestaan voisi suoraan hoitaa sairautta tai toimia rokotteena; epäsuoremmin proteiini voisi saada endogeenisen kantasolun erilaistumaan halutulla tavalla [37][38].

RNA-terapian ensisijaiset haasteet keskittyvät RNA:n toimittamiseen sopiviin soluihin [39]. Haasteisiin kuuluu se, että paljaat RNA-sekvenssit hajoavat luonnollisesti valmistuksen jälkeen; ne voivat laukaista kehon immuunijärjestelmän hyökkäämään niitä vastaan; ja ne eivät läpäise solukalvoa [38]. Kun ne ovat solun sisällä, niiden on poistuttava solun kuljetusmekanismista toimiakseen sytoplasmassa, jossa on tarvittavat ribosomit [37]. Käytössä olevissa koronarokotteissa kuljetus kohdesoluun ratkaistiin käyttämällä lipidipisaraa ja adenovirusvektoria (kuljetinta).

Näiden haasteiden voittamiseksi mRNA:ta terapeuttisena aineena esitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1989 ”laajaisesti sovellettavan in vitro -transfektiotekniikan kehittämisen jälkeen”[40].

1990-luvulla kehitettiin eräitä syöpiä varten mRNA-rokotteita, jotka perustuvat ei-nukleosidimodifioituihin aineisiin. mRNA-pohjaisia hoitoja tutkitaan edelleen sekä syövän että autoimmuuni-, aineenvaihdunta- ja hengitystietulehdussairauksien hoitomenetelminä.

Geeniterapiat, kuten CRISPR, voivat myös hyötyä mRNA:n käytöstä indusoimaan soluja tuottamaan haluttua Cas-proteiinia [41]. Vuodesta 2010 lähtien RNA-rokotteita ja muita RNA-terapeuttisia aineita on kutsuttu ”seuraavan sukupolven lääkkeiksi”[42].

Ensimmäiset mRNA-pohjaiset rokotteet saivat rajoitetun luvan, ja Pfizer otti ne käyttöön kaikkialla maailmassa COVID-19-pandemian aikana. MRNA-teknologiaan perustuvat esimerkiksi nyt käytössä olevat BioNTech COVID-19 -rokote ja Moderna[43][44].

Viiteluettelo

1. Cobb M (29 June 2015). ”Who discovered messenger RNA?”. Current Biology. 25 (13): R526–R532. doi:10.1016/j.cub.2015.05.032. PMID 26126273.
2. Watson JD (February 22, 2013). Molecular Biology of the Gene, 7th edition. Pearson Higher Ed USA. ISBN 9780321851499.
3. Choi YS, Patena W, Leavitt AD, McManus MT (March 2012). ”Widespread RNA 3′-end oligouridylation in mammals”. RNA (New York, N.Y.). 18 (3): 394–401. doi:10.1261/rna.029306.111. PMC 3285928. PMID 22291204.
4. Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (April 2013). ”Regulation of mRNA export by the PI3 kinase/AKT signal transduction pathway”. Molecular Biology of the Cell. 24 (8): 1208–1221. doi:10.1091/mbc.E12-06-0450. PMC 3623641. PMID 23427269.
5. Kierzkowski D, Kmieciak M, Piontek P, Wojtaszek P, Szweykowska-Kulinska Z, Jarmolowski A (September 2009). ”The Arabidopsis CBP20 targets the cap-binding complex to the nucleus, and is stabilized by CBP80”. The Plant Journal. 59 (5): 814–825. doi:10.1111/j.1365-313X.2009.03915.x. PMID 19453442.
6. Strässer K, Masuda S, Mason P, Pfannstiel J, Oppizzi M, Rodriguez-Navarro S, Rondón AG, Aguilera A, Struhl K, Reed R, Hurt E (May 2002). ”TREX is a conserved complex coupling transcription with messenger RNA export”. Nature. 417 (6886): 304–308. Bibcode:2002Natur.417..304S. doi:10.1038/nature746. PMID 11979277. S2CID 1112194.
7. Katahira J, Yoneda Y (27 October 2014). ”Roles of the TREX complex in nuclear export of mRNA”. RNA Biology. 6 (2): 149–152. doi:10.4161/rna.6.2.8046. PMID 19229134.
8. Cenik C, Chua HN, Zhang H, Tarnawsky SP, Akef A, Derti A, Tasan M, Moore MJ, Palazzo AF, Roth FP (April 2011). ”Genome analysis reveals interplay between 5’UTR introns and nuclear mRNA export for secretory and mitochondrial genes”. PLOS Genetics. 7 (4): e1001366. doi:10.1371/journal.pgen.1001366. PMC 3077370. PMID 21533221.
9. Steward O, Levy WB (March 1982). ”Preferential localization of polyribosomes under the base of dendritic spines in granule cells of the dentate gyrus”. The Journal of Neuroscience. 2 (3): 284–291. doi:10.1523/JNEUROSCI.02-03-00284.1982. PMC 6564334. PMID 7062109.
10. Steward O, Worley PF (April 2001). ”Selective targeting of newly synthesized Arc mRNA to active synapses requires NMDA receptor activation”. Neuron. 30 (1): 227–240. doi:10.1016/s0896-6273(01)00275-6. PMID 11343657. S2CID 13395819.
11. Job C, Eberwine J (December 2001). ”Localization and translation of mRNA in dendrites and axons”. Nature Reviews. Neuroscience. 2 (12): 889–898. doi:10.1038/35104069. PMID 11733796. S2CID 5275219.
12. Hüttelmaier S, Zenklusen D, Lederer M, Dictenberg J, Lorenz M, Meng X, et al. (November 2005). ”Spatial regulation of beta-actin translation by Src-dependent phosphorylation of ZBP1”. Nature. 438 (7067): 512–5. doi:10.1038/nature04115. PMID 16306994. S2CID 2453397.
13. Ainger K, Avossa D, Diana AS, Barry C, Barbarese E, Carson JH (September 1997). ”Transport and localization elements in myelin basic protein mRNA”. The Journal of Cell Biology. 138 (5): 1077–1087. doi:10.1083/jcb.138.5.1077. PMC 2136761. PMID 9281585.
14. Lin CY, Beattie A, Baradaran B, Dray E, Duijf PH (September 2018). ”Contradictory mRNA and protein misexpression of EEF1A1 in ductal breast carcinoma due to cell cycle regulation and cellular stress”. Scientific Reports. 8 (1): 13904. Bibcode:2018NatSR…813904L. doi:10.1038/s41598-018-32272-x. PMC 6141510. PMID 30224719.
15. Shabalina SA, Ogurtsov AY, Spiridonov NA (2006). ”A periodic pattern of mRNA secondary structure created by the genetic code”. Nucleic Acids Research. 34 (8): 2428–2437. doi:10.1093/nar/gkl287. PMC 1458515. PMID 16682450.
16. Katz L, Burge CB (September 2003). ”Widespread selection for local RNA secondary structure in coding regions of bacterial genes”. Genome Research. 13 (9): 2042–2051. doi:10.1101/gr.1257503. PMC 403678. PMID 12952875.
17. Lu YF, Mauger DM, Goldstein DB, Urban TJ, Weeks KM, Bradrick SS (November 2015). ”IFNL3 mRNA structure is remodeled by a functional non-coding polymorphism associated with hepatitis C virus clearance”. Scientific Reports. 5: 16037. Bibcode:2015NatSR…516037L. doi:10.1038/srep16037. PMC 4631997. PMID 26531896.
18. Kozak M (March 1983). ”Comparison of initiation of protein synthesis in procaryotes, eucaryotes, and organelles”. Microbiological Reviews. 47 (1): 1–45. doi:10.1128/MMBR.47.1.1-45.1983. PMC 281560. PMID 6343825.
19. Niehrs C, Pollet N (December 1999). ”Synexpression groups in eukaryotes”. Nature. 402 (6761): 483–487. Bibcode:1999Natur.402..483N. doi:10.1038/990025. PMID 10591207. S2CID 4349134.
20. Mercer TR, Neph S, Dinger ME, Crawford J, Smith MA, Shearwood AM, Haugen E, Bracken CP, Rackham O, Stamatoyannopoulos JA, Filipovska A, Mattick JS (August 2011). ”The human mitochondrial transcriptome”. Cell. 146 (4): 645–658. doi:10.1016/j.cell.2011.06.051. PMC 3160626. PMID 21854988.
21. Wells SE, Hillner PE, Vale RD, Sachs AB (July 1998). ”Circularization of mRNA by eukaryotic translation initiation factors”. Molecular Cell. 2 (1): 135–140. CiteSeerX 10.1.1.320.5704. doi:10.1016/S1097-2765(00)80122-7. PMID 9702200.
22. López-Lastra M, Rivas A, Barría MI (2005). ”Protein synthesis in eukaryotes: the growing biological relevance of cap-independent translation initiation”. Biological Research. 38 (2–3): 121–146. doi:10.4067/S0716-97602005000200003. PMID 16238092.
23. Lewin B, Krebs JE, Kilpatrick ST, Goldstein ES, eds. (2011). Lewin’s genes X (10th ed.). Sudbury, Mass.: Jones and Bartlett. ISBN 9780763766320. OCLC 456641931.
24. Yu J, Russell JE (September 2001). ”Structural and functional analysis of an mRNP complex that mediates the high stability of human beta-globin mRNA”. Molecular and Cellular Biology. 21 (17): 5879–5888. doi:10.1128/mcb.21.17.5879-5888.2001. PMC 87307. PMID 11486027.
25. Deana A, Celesnik H, Belasco JG (January 2008). ”The bacterial enzyme RppH triggers messenger RNA degradation by 5′ pyrophosphate removal”. Nature. 451 (7176): 355–358. Bibcode:2008Natur.451..355D. doi:10.1038/nature06475. PMID 18202662. S2CID 4321451.
26. Parker R, Sheth U (March 2007). ”P bodies and the control of mRNA translation and degradation”. Molecular Cell. 25 (5): 635–646. doi:10.1016/j.molcel.2007.02.011. PMID 17349952.
27. Chen CY, Gherzi R, Ong SE, Chan EL, Raijmakers R, Pruijn GJ, Stoecklin G, Moroni C, Mann M, Karin M (November 2001). ”AU binding proteins recruit the exosome to degrade ARE-containing mRNAs”. Cell. 107 (4): 451–464. doi:10.1016/S0092-8674(01)00578-5. PMID 11719186. S2CID 14817671.
28. Fenger-Grøn M, Fillman C, Norrild B, Lykke-Andersen J (December 2005). ”Multiple processing body factors and the ARE binding protein TTP activate mRNA decapping” (PDF). Molecular Cell. 20 (6): 905–915. doi:10.1016/j.molcel.2005.10.031. PMID 16364915. Archived from the original (PDF) on 2011-06-06.
29. Shaw G, Kamen R (August 1986). ”A conserved AU sequence from the 3′ untranslated region of GM-CSF mRNA mediates selective mRNA degradation”. Cell. 46 (5): 659–667. doi:10.1016/0092-8674(86)90341-7. PMID 3488815. S2CID 40332253.
30. Chen CY, Shyu AB (November 1995). ”AU-rich elements: characterization and importance in mRNA degradation”. Trends in Biochemical Sciences. 20 (11): 465–470. doi:10.1016/S0968-0004(00)89102-1. PMID 8578590.
31. Isken O, Maquat LE (August 2007). ”Quality control of eukaryotic mRNA: safeguarding cells from abnormal mRNA function”. Genes & Development. 21 (15): 1833–1856. doi:10.1101/gad.1566807. PMID 17671086.
32. Obbard DJ, Gordon KH, Buck AH, Jiggins FM (January 2009). ”The evolution of RNAi as a defence against viruses and transposable elements”. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 364 (1513): 99–115. doi:10.1098/rstb.2008.0168. PMC 2592633. PMID 18926973.
33. Robert E. Farrell, Jr. RNA Methodologies, 5th Edition. Academic Press, 2017
34. Brennecke J, Stark A, Russell RB, Cohen SM (March 2005). ”Principles of microRNA-target recognition”. PLOS Biology. 3 (3): e85. doi:10.1371/journal.pbio.0030085. PMC 1043860. PMID 15723116.
35. Tasuku Honjo, Michael Reth, Andreas Radbruch, Frederick Alt. Molecular Biology of B Cells, 2nd Edition. Academic Press, 2014 (including ”updated research on microRNAs”)
36. Eulalio A, Huntzinger E, Nishihara T, Rehwinkel J, Fauser M, Izaurralde E (January 2009). ”Deadenylation is a widespread effect of miRNA regulation”. RNA. 15 (1): 21–32. doi:10.1261/rna.1399509. PMC 2612776. PMID 19029310.
37. Hajj KA, Whitehead KA (12 September 2017). ”Tools for translation: non-viral materials for therapeutic mRNA delivery”. Nature Reviews Materials. 2 (10): 17056. Bibcode:2017NatRM…217056H. doi:10.1038/natrevmats.2017.56.
38. Gousseinov E, Kozlov M, Scanlan C (September 15, 2015). ”RNA-Based Therapeutics and Vaccines”. Genetic Engineering News.
39. Kaczmarek JC, Kowalski PS, Anderson DG (June 2017). ”Advances in the delivery of RNA therapeutics: from concept to clinical reality”. Genome Medicine. 9 (1): 60. doi:10.1186/s13073-017-0450-0. PMC 5485616. PMID 28655327.
40. Schlake T, Thess A, Fotin-Mleczek M, Kallen KJ (November 2012). ”Developing mRNA-vaccine technologies”. RNA Biology. 9 (11): 1319–30. doi:10.4161/rna.22269. PMC 3597572. PMID 23064118.
41. Haridi R (2021-04-23). ”The mRNA revolution: How COVID-19 hit fast-forward on an experimental technology”. New Atlas. Retrieved 2021-04-26.
42. Kowalska J, Wypijewska del Nogal A, Darzynkiewicz ZM, Buck J, Nicola C, Kuhn AN, Lukaszewicz M, Zuberek J, Strenkowska M, Ziemniak M, Maciejczyk M, Bojarska E, Rhoads RE, Darzynkiewicz E, Sahin U, Jemielity J (2014), ”mRNA-based therapeutics–developing a new class of drugs.”, Nature Reviews Drug Discovery, 13 (10), pp. 759–780, doi:10.1093/nar/gku757, PMC 4176373, PMID 25150148
43. P. Polack, Fernando; Thomas, Stephen J.; Kitchin, Nicholas; Absalon, Judith; Gurtman, Alejandra; Lockhart, Stephen; Perez, John L.; Pérez Marc, Gonzalo; Moreira, Edson D.; Zerbini, Cristiano; Bailey, Ruth; Swanson, Kena A.; Roychoudhury, Satrajit; Koury, Kenneth; Li, Ping; Kalina, Warren V.; Cooper, David; Frenck, Robert W.; Hammitt, Laura L.; Türeci, Özlem; Nell, Haylene; Schaefer, Axel; Ünal, Serhat; Tresnan, Dina B.; Mather, Susan; Dormitzer, Philip R.; Şahin, Uğur; Jansen, Kathrin U.; Gruber, William C. (2020), ”Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine.”, New England Journal of Medicine (383): 2603–15, doi:10.1056/NEJMoa2034577
44. Walsh, Edward E.; Frenck, Robert W.; Falsey, Ann R.; Kitchin, Nicholas; Absalon, Judith; Gurtman, Alejandra; Lockhart, Stephen; Neuzil, Kathleen; Mulligan, Mark J.; Bailey, Ruth; Swanson, Kena A.; Li, Ping; Koury, Kenneth; Kalina, Warren; Cooper, David; Fontes Garfias, Camila; Shi, Pei Yong; Türeci, Özlem; Tompkins, Kristin R.; Lyke, Kirsten E.; Raabe, Vanessa; Dormitzer, Philip R.; Jansen, Kathrin U.; Şahin, Uğur; Gruber, William C. (2020), ”Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates.”, New England Journal of Medicine (383): 2439–50, doi:10.1056/NEJMMoa2027906
    

    ---

    Aiheesta enemmän

• Alsaweed M, Lai CT, Hartmann PE, Geddes DT, Kakulas F (February 2016). ”Human milk miRNAs primarily originate from the mammary gland resulting in unique miRNA profiles of fractionated milk”. Scientific Reports. 6 (1): 20680. Bibcode:2016NatSR…620680A. doi:10.1038/srep20680. PMC 4745068. PMID 26854194.
• Lillycrop KA, Burdge GC (October 2012). ”Epigenetic mechanisms linking early nutrition to long term health”. Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. 26 (5): 667–676. doi:10.1016/j.beem.2012.03.009. PMID 22980048.
• Melnik BC, Kakulas F, Geddes DT, Hartmann PE, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L, Schmitz G (21 June 2016). ”Milk miRNAs: simple nutrients or systemic functional regulators?”. Nutrition & Metabolism. 13 (1): 42. doi:10.1186/s12986-016-0101-2. PMC 4915038. PMID 27330539.
• Vickers MH (June 2014). ”Early life nutrition, epigenetics and programming of later life disease”. Nutrients. 6 (6): 2165–2178. doi:10.3390/nu6062165. PMC 4073141. PMID 24892374.
• Zhou Q, Li M, Wang X, Li Q, Wang T, Zhu Q, Zhou X, Wang X, Gao X, Li X (2012). ”Immune-related microRNAs are abundant in breast milk exosomes”. International Journal of Biological Sciences. 8 (1): 118–123. doi:10.7150/ijbs.8.118. PMC 3248653. PMID 22211110.
  
  Lähde: https://en.wikipedia.org/wiki/Messenger_RNA

Israelissa sairaalat täyttyvät täysin rokotetuista koronapotilaista. Israelin koronatilanne on nostanut esiin uuden huolenaiheen. Elokuun puolivälissä havaittiin, että koronan vuoksi sairaalaan joutuneista suuri osa on saanut kaksi koronarokoteannosta. – IL 27.08.2021

Johdanto

Israelissa koronataudin vuoksi sairaalahoitoon joutuneilla on muutamia yhdistäviä tekijöitä, kertoo Reuters. Yli puolet sairastuneista on vanhempia kuin 60-vuotiaita ja pitkäaikaissairaita. Sairaalaan joutuneet ovat saaneet kaksi rokotetta yli viisi kuukautta sitten. Rokotteiden tehon hiipuminen on nostanut keskusteluun tehosterokotusten tarpeen ainakin iäkkäillä ja riskiryhmään kuuluvilla.

Selittävä syy iäkkäiden heikommalle rokotteen tuottamalle immuniteetille voi olla adaptiivisen immuniteetin toiminnan kannalta keskeisen immunologisen muistin heikkeneminen iän ja sairastelun myötä. Jos antigeenejä esittelevät solut (APC) tai B-muistisolut eivät reagoi taudinaiheuttajaan, immuunijärjestelmä ei aktivoidu tuottamaan virus-spesifejä vasta-aineita muodostavia B-plasmasoluja ja infektoituneita soluja tuhoavia sytotoksisia T-soluja.

Ikääntymiseen liittyy lisääntynyt alttius bakteeri- ja virusinfektioille, mikä viittaa ikääntymisestä johtuvaan immuniteetin heikkenemiseen. Tätä kutsutaan immunosenesenssiksi.

On saatu näyttöä siitä, että adaptiivisen immuniteetin heikkeneminen johtaa rokotteen tuottaman immuunivasteen dramaattiseen laskuun ja rokotteiden vaikutusajan lyhenemiseen vanhemmilla aikuisilla.

Yhteenvetona voidaan todeta, että ikään liittyvä immuniteetin heikkeneminen ei ainoastaan lisää alttiutta infektioille vaan myös vähentää rokotusten ennaltaehkäisevää tehokkuutta. Nämä kaksi yhdistelmää lisäävät infektioiden ja kuolleisuuden riskiä iäkkäillä aikuisilla. Immunosenesenssin vaikutuksia voidaan rokotusohjelmissa vähentää yksinkertaisilla toimenpiteillä, kuten tehosterokotteiden avulla. – The effect of aging of the immune system on vaccination responses

Tuoreen israelilaistutkimuksen mukaan

Sairastetun SARS-CoV-2 -infektion jälkeen kehittyvä luonnollinen immuniteetti tarjoaa paremman suojan koronaviruksen deltavarianttia vastaan kuin kaksi annosta Pfizer-BioNTech-rokotetta, raportoi Meredith Wadman Sciencemag-julkaisussa.

Äskettäin julkaistu tutkimus osoittaa, että sairastettu SARS-CoV-2-infektio suojaa rokotteita paremmin koronaviruksen Deltavariantilta ja sairaalahoitoa vaativalta vakavalta COVID-19-taudilta.

Immuunijärjestelmä oppii sairastetun infektion jälkeen puolustautumaan ko. Infektiota vastaan. Tartuntatautiasiantuntijat kuitenkin korostavat, että COVID-19-rokotteet suojaavat erittäin hyvin vakavilta sairaalahoitoa edellyttäviltä sairauksilta ja koronainfektioon liittyviltä kuolemilta.

Asiantuntijat varoittavat, että rokottamattomien ihmisten tietoinen altistuminen virukselle olisi riskialtista.

Tutkimuksessa havaittiin, että ihmiset, jotka olivat sairastaneet COVID-19-infektion ja jotka saivat sitten Pfizer-BioNTech-rokotuksen (mRNA), olivat uudelleeninfektiolta paremmin suojattuja kuin ihmiset, jotka olivat sairastaneet koronataudin, mutta eivät olleet saaneet rokotusta. Sairastettu infektio ja rokotus yhdessä näyttävät antavan vahvimman suojan uusia koronainfektioita vastaan.

Analyysi toteutettiin Israelissa, jossa rokotuskampanja on edistynyt tehokkaasti ja rokotteen on saanut lähes koko väestö. Israel on eräs laajimmin COVID-19-infektiota vastaan rokotettu kansakunta.

Tutkimuksessa tarkasteltiin kymmenien tuhansien israelilaisten lääketieteellisiä tietoja ja kartoitettiin heidän infektioitaan, oireitaan ja sairaalahoitojaksoja 1. kesäkuuta ja 14. elokuuta välisenä aikana, jolloin deltavariantti oli hallitseva Israelissa.

Tämä on toistaiseksi suurin reaalimaailman havaintotutkimus, jossa verrataan luonnollista ja rokotteen antamaa immuniteettia SARS-CoV-2-virusta vastaan.

”Tutkimus on oppikirjaesimerkki siitä, kuinka luonnollinen immuniteetti on tehokkaampi kuin rokotus”, sanoo Charlotte Thålin, SARS-CoV-2-viruksen immuunivasteita tutkiva lääkäri ja immunologian tutkija Danderydin sairaalasta ja Karolinska-instituutista. ”Tietääkseni tämä on ensimmäinen kerta, kun tämä on todella näytetty COVID-19-kontekstissa.”

Thålin ja muut tutkijat kuitenkin korostavat, että tahallinen infektio rokottamattomien ihmisten keskuudessa aiheuttaa merkittävän riskin vakavasta sairaudesta, kroonistuvista Long Covid-oireista ja pahimmillaan kuolemaan johtavasta taudista.

Tutkimus vahvistaa luonnollisen immuniteetin hyödyt, mutta ”ei ota huomioon, mitä tämä virus tekee keholle päästäkseen tähän pisteeseen”, sanoo Marion Pepper, Washingtonin yliopiston immunologi. COVID-19 on tappanut yli 4 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. On huolestuttavaa, että deltavariantti ja muut SARS-CoV-2-muunnelmat kehittyvät tappavammiksi kuin alkuperäinen virus.

Uusi analyysi perustuu Maccabi Healthcare Services -tietokantaan, johon on rekisteröity noin 2,5 miljoonaa israelilaista

Tutkimus, jota johtivat Tal Patalon ja Sivan Gazit havaitsi kahdessa analyysissä, että ihmiset, jotka oli rokotettu tammi- ja helmikuussa, saivat kesä-, heinä- ja elokuun ensimmäisellä puoliskolla 6-13 kertaa todennäköisemmin koronainfektion kuin rokottamattomat ihmiset, jotka ovat aiemmin sairastaneet koronataudin.

Analyysissä, jossa verrattiin yli 32 000 terveydenhuollossa työskentelevän ihmisen riskiä sairastua oireita aiheuttavaan COVID-19-tautiin oli rokotetuilla 27 kertaa suurempi ja sairaalahoitoriski kahdeksan kertaa suurempi kuin koronainfektion aiemmin sairastaneilla.

”Erot ovat valtavia”, Thålin sanoo, vaikka hän korostaa, että infektioiden ja muiden vertailutapahtumien lukumäärät olivat pieniä. Esimerkiksi korkeampi sairaalahoitoprosentti 32 000 henkilön analyysissä perustui vain kahdeksaan sairaalahoitoa edellyttäneeseen tapaukseen rokotetussa ryhmässä ja yhteen sairaalahoitoa vaativaan jaksoon aiemmin tartunnan saaneessa ryhmässä. 13-kertainen infektioriski samassa analyysissä perustui vain 238 rokotetun infektioon, mikä on alle 1,5% yli 16 000 ihmisen otoksesta, verrattuna 19 uudelleeninfektioon vastaavasta otoksesta ihmisiä, jotka olivat sairastaneet COVID-19-infektion aiemmin.

Kukaan aiemmin COVID-19-infektion sairastaneista ei kuollut uuteen SARS-CoV-2-infektioon. Tämä esti kuolleisuuden vertailun.

Toisaalta analyysit vahvistavat sen, että rokotukset antavat vahvan suojan vakavia tautimuotoja vastaan, vaikka niiden antama suoja ei ole yhtä vahva kuin sairastetun koronataudin tuottama immuniteetti. Myös luonnollinen immuniteetti on kaukana täydellisestä; se ei estä sairastumiselta.

Vaikka SARS-CoV-2 -infektiot ovat harvinaisia ja usein oireettomia tai lieviä, ne voivat olla vakavia.

Toisessa analyysissä tutkijat vertasivat yli 14 000 ihmistä, jotka olivat vahvistetusti sairastaneet SARS-CoV-2 -infektion ja jotka olivat rokottamattomia, vastaavan määrän aiemmin tartunnan saaneita ihmisiä, jotka saivat myöhemmin yhden annoksen Pfizer-BioNTech-rokotetta. (Israelissa on suositeltavaa, että aiemmin tartunnan saaneet ihmiset saavat vain yhden annoksen.) Tutkijat havaitsivat, että rokottamaton ryhmä sairastui kaksi kertaa todennäköisemmin kuin yhden rokoteannoksen saanut ryhmä.

”Aliarvioimme edelleen luonnollisen immuniteetin merkitystä,.. etenkin tuoreiden infektioiden antamaa suojaa”, sanoo Eric Topol. ”Ja kun infektion antamaa luonnollista immuniteettia tukee rokoteannoksella, immuniteetin saa tasolle, jota ei voi verrata minkään rokoteen antamaan suojaan.”

Aikaisemmin tartunnan saaneiden, rokotettujen ihmisten analyysit vahvistavat laboratoriotulokset. Kun infektio kehittää luonnollisen immuniteetin SARS-CoV-2:lle ja tätä vahvistetaan rokotuksella, immuunijärjestelmä tuottaa poikkeuksellisen laajoja ja voimakkaita vasta-aineita koronavirusta vastaan.

Aiemmin infektoituneilla ja sitten mRNA -rokotteella rokotetuilla ihmisillä oli veressä vasta-aineita, jotka neutraloivat ihmiselle vaarattoman viruksen, joka on suunniteltu mallintamaan virusvarianttia, jonka piikkiproteiini sisältää 20 mutaatioita. Rokotettujen ja tartunnan kautta immuniteetin saaneiden seerumin vasta-aineet eivät pystyneet samaan.

Kommentti: Pidän mahdollisena ja jopa todennäköisenä, että deltavariantti tai jokin uusi virusvariantti (delta+, epsilonvariantti, lambdavariantti,. tms?) läpäisee syksyllä ja talvella suuren osan väestöä rokotteista piittaamatta. Näyttö siitä, että rokotus suojaa tehokkaasti vakavilta sairaalahoitoa edellyttäviltä tartunnoilta on hyvin vahva. Oletuksena on, ettei deltavariantti johda dramaattiseen tautiaaltoon rokotteet saaneilla. Rokottamattomien sairaalajaksot sen sijaan saattavat yleistyä. Uskon, että syksyn ja talven jälkeen suurimmalla osalla väestöstä on rokotteiden ja sairastetun (lievän) infektion seurauksena hyvin vahva immuniteetti virusvariantteja vastaan. Tämä johtaisi pandemian hiipumiseen keväällä. Voin tietenkin olla täysin väärässä.

Meillä on monenlaisia mielipiteitä. Osa mielipiteistä on järkeviä, osa ei. Monet mielipiteistämme perustuvat uskomuksiin, puutteellisiin tietoihin ja heuristiseen päättelyyn. Voimme perustella omia mielipiteitämme myös vetoamalla auktoriteetteihin.

Heuristiikka ( kreikan kielen ilmaisusta heureka, ”löysin”) on kognitiivisen psykologian määrittelemä epäformaali menetelmä ongelmanratkaisuun. Heuristiikkaa ovat esimerkiksi erilaiset nyrkkisäännöt, akateemiset arvaukset, intuitiiviset päätökset sekä niin sanottu ”maalaisjärki”. Heuristiikassa on kyse valmiiden, etukäteen mietittyjen tai hankittujen ratkaisumallien soveltamisesta ongelmanratkaisussa. – Wikipedia

Auktoriteetteihin on helppo uskoa. He tuntevat oman alansa asioita riittävästi muodostaakseen valistuneita tietoon perustuvia mielipiteitä. Yleensä asiantuntijat ymmärtävät käsiteltävän aiheen ympärillä tehtyä tutkimustyötä. He ovat myös voineet osallistua oman alansa tutkimuksiin. Se antaa pätevyyttä ja uskottavuutta.

Aina näin ei ole. Jotkut esiintyvät alan asiantuntijoina, vaikka eivät sellaisia ole (minäkin). Toiset tavoittelevat taloudellista hyötyä tai mainetta. Nimeen liitetyt oppiarvot eivät todista asian syvästä ymmärryksestä, jos käsiteltävä asia ei ole auktoriteetin omaa erityisalaa. Oppiarvot lisäävät kuitenkin auktoriteetin uskottavuutta.

Joskus mielipiteet ovat vain mielipiteitä. Myös auktoriteettien uskottavuus pitää voida kyseenalaistaa, jos heidän väitteensä osoittautuvat perättömiksi.

Rokotekriittiset tarvitsevat tuekseen tutkijoita: ihmisiä, joilla on lääketieteellistä kokemusta, kredibiliteettiä ja hienoja tutkintoja. Tällaiset henkilöt lisäävät rokotevastaisen liikkeen uskottavuutta. Tällaisia henkilöitä on olemassa.

Vaikka rokotevastaiset tiedemiehet sylkisivät suun täydeltä paskaa, kuten monet covid-skeptikot ja mRNA-rokotekriitikot tekevät, tutkinnot antavat lausunnoille haluttua uskottavuutta ja painoarvoa.

MRNA-vastaisen liikkeen siteeraamilla Robert Malonella ja Mike Yeadonilla on opillista ja tieteellistä uskottavuutta. Molemmat ovat tehneet merkittävän tieteellisen uran. He ovat päteviä ja toimivat varmasti hyvässä uskossa. Sitä ei voi kiistää.

Molemmat ovat esiintyneet Tucker Carlsonin ohjelmassa ja useissa rokotevastaisissa medioissa. He ovat jakaneet rokotevastaista sisältöä useilla sosiaalisen median alustoilla. Näin heistä on tullut kiinnostavia nimiä rokotevastaisessa narratiivissa.

Tämä teksti on käännetty ja kommentoitu Ernie Piperin kirjoittaman artikkelin innoittamana. Lainaan Piperin juttua, koska rokotevastainen disinformaastio on mielestäni vastenmielistä ja vaarallista.

Robert Malone

Väite: COVID-19-rokotteet tekevät SARS-CoV-2:sta vaarallisemman vasta-aineriippuvaisen tehostumisen (ADE) vuoksi – Robert Malone

COVID-19-rokotteet eivät ole osoittaneet merkkejä vasta-aineriippuvaisesta tehostumisesta (ADE) eläinkokeissa tai rokotetuilla ihmisillä. Päinvastoin, todisteet osoittavat, että rokotus vähentää infektioriskiä ja taudin vakavuutta.

Vasta-aineriippuvainen tehostus (ADE) on mekanismi, joka ilmenee, kun vasta-aineet eivät estä viruksen aiheuttamaa tartuntaa, vaan lisäävät viruksen kykyä tartuttaa soluja, mikä johtaa vakavampaan tautiin. Vaikka ADE oli huolenaihe COVID-19-rokotteen kehittämisen aikana, aiemmat tiedot antoivat tutkijoille mahdollisuuden minimoida tämä riski varhaisessa vaiheessa.

COVID-19-rokotteet eivät ole osoittaneet merkkejä vakavamman sairauden aiheuttamisesta eläinkokeissa, kliinisissä tutkimuksissa eivätkä rokotetuilla. Päinvastoin, kaikki FDA:n hyväksymät COVID-19-rokotteet ehkäisevät erittäin tehokkaasti vakavia sairauksia.

Väite: ”COVID-19-rokote pahentaa virusinfektiota enemmän kuin mitä tapahtuisi ilman rokotusta; rokotettujen virus-tiitterit ovat korkeammat kuin rokottamattomilla”

Useat tutkimukset osoittavat, että ihmisillä, jotka sairastuvat koronainfektioon Pfizer-BioNTechin COVID-19-rokotteen saamisen jälkeen, on yleensä pienempi viruskuorma kuin rokottamattomilla. Uudet tiedot viittaavat siihen, että viruspitoisuudet rokotetuilla henkilöillä, jotka saavat deltavariantin, voivat olla yhtä korkeita kuin rokottamattomilla, mutta eivät korkeammat kuin rokottamattomilla, kuten Malone väitti. Nämä tiedot viittaavat siihen, että jotkut rokotetut henkilöt, jotka saavat tartunnan, voivat välittää viruksen muille.

Logicallyn Ernie Piper haastatteli Robert Malonea puhelimitse ja keskusteli sähköpostitse Mike Yeadonin kanssa.

Robert Malonella on biologian maisterin ja tohtorin tutkinnot. Hän on työskennellyt tutkijana ja konsulttina mm. kehitysmaissa ebola- ja zika-epidemioihin liittyvissä rokotehankkeissa. hän on johtanut omaa konsultointiyritystään noin 20 vuoden ajan.

Malonen CV:n mukaan hän tutkii nykyään suositun närästyslääkkeen käyttöä COVID-19-hoitona. Viime vuonna julkaistun Associated Press-artikkelin mukaan tutkimustulokset ovat olleet heikkoja, eikä hanke ole sanottavasti edistynyt.

Malonen uskottavuus rokotevastaisissa piireissä perustuu siihen, että hän kutsuu itseään mRNA-rokotteiden keksijäksi. Väite on samalla tavalla liioittelua, kuin että polttomoottoreiden kehitykseen osallistunut heppu väittäisi keksineensä avaruuslennot mahdollistavan rakettimoottorin. Tietenkin hän saattoi olla osa tutkimusta, joka johti läpimurtoon. Mutta,..

Malone ei ollut ainoa mRNA:n parissa työskennellyt henkilö. Hän ei myöskään ollut ainoa, jolla oli idea mRNA-menetelmään perustuvasta rokotteesta. Malone ei ole työskennellyt mRNA-tutkimuksen parissa 30 vuoteen. Malone ei keksinyt mRNA-rokotetta.

Malone väittää, että hänen CV:ssä on ollut lause ”mRNA -rokotteiden keksijä” vuosien ajan, mutta hänen LinkedIn -sivunsa arkistoitu versio vuodelta 2010 ei sisällä tätä lausetta. Sen sijaan hän väittää, että hänet ”tunnetaan yhtenä DNA -rokotuksen alkuperäisistä keksijöistä”. Malonen verkkosivun arkistot paljastavat, että hän lisäsi sivuilleen ”mRNA -rokotteen keksijä” -välilehden joskus alkuvuodesta 2021.

”En keksinyt näitä rokotteita”, hän sanoi haastattelussa Ernie Piperille. ”Keksin rokotealustan ja konseptin. En ole keksinyt näitä erityisiä (mRNA) rokotteita.”

Vuonna 1989 postdoc -biologian opiskelijana hän työskenteli kahdessa laboratorioss: tohtori Inder Verman johdolla Salk -instituutissa ja tohtori Phil Felgnerin alaisuudessa biotekniikkayhtiö Vicalissa. Hänen nimensä on useissa patenteissa Felgnerin ja muutaman postdoc-opiskelijan rinnalla.

Kun Ernie Piper painosti Malonea siitä, kuinka hän voi väittää olevansa mRNA -rokotteen keksijä, jos hän jakaa patenttinsa muiden ihmisten kanssa, hän syytti kavereitaan varkaudesta.

”Phil on yrittänyt varastaa kunniaa siitä, mitä olen tehnyt koko urani ajan”, Malone kertoi Piperille.
Felgner ei kuitenkaan väitä keksineensä mRNA -rokotetta. Puhelimessa Felgner teki Logicallyn toimittajalle selväksi, että mRNA-tekniikan kehittäminen oli vuosikymmeniä kestävä prosessi, johon hänen tiiminsä osallistui ja että Malone oli yksi lahjakkaassa tutkijaryhmässä Felgnerin johdolla työskennelleistä tutkijoista.

Myöhemmin Malone puhui itsensä pussiin ja näytti vahvistavan Felgnerin kertomuksen vuosikymmeniä kestäneestä prosessista.

”He eivät hyödyntäneet tutkimustani. Näin tiede toimii. Se rakentuu aiempien tutkimusten päälle”, Malone sanoi. ”Pieter Cullisin työ UBC:ssä on todella mahdollistanut tämän sukupolven rokotteiden kehittämisen, ja hän on työskennellyt tämän parissa 40 vuotta.”

Tuntuu oudolta, että Malone kertoo keksineensä mRNA-rokotteen, vaikka väittää sitä hyvin vaaralliseksi. Tämä hämmentävä seikka saa hieman valoa, kun keskustelemme tohtori Katalin Karikósta, joka työskenteli yhdessä tri Drew Weissmanin kanssa kehittääkseen Pfizerin rokotteen.

Malone jakoi Piperille sähköpostiviestejä vaimonsa, Karikón ja itsensä välillä. Tämän vuoden maaliskuussa Malonen vaimo tohtori Jill Glasspool lähetti Karikólle artikkelin New England Journal of Medicine -lehdessä syyttäen häntä Malonen poistamisesta historiasta. (Artikkelin ovat kirjoittaneet tohtori Angela Desmond ja tohtori Paul Offit.)

Karikó vastasi Jill Glasspoolille tunnustavansa Malonen ja erityisesti Felgneria tutkimustyön ansiot ja mainitsee heidät tutkimuspaperissaan jopa kiittäen Malonea. Karikó sanoi, että ensimmäisenä mRNA -rokotteita käytti ryhmä ranskalaisia tutkijoita, jotka työskentelivät influenssan parissa 90-luvun alussa.

Sähköpostiviestittely jatkui kesäkuuhun asti, jolloin Karikó lopulta pyysi molempia lopettamaan ”uhkaavien kirjeiden” lähettämisen.

Malone väitti, että Karikó ”ei ollut se, joka kehitti kyseisen rokotteen”, vaan ”sijoitettiin siihen asemaan”. Jos katsot kaikkia käsikirjoituksia, jotka liittyvät kyseiseen rokotteeseen, Malone sanoi, ”hän ei ole missään niistä.”

Karikó ja Weissman jakavat kaksi patenttia mRNA-menetelmän saamiseksi ei-immunogeeniseksi, mikä oli innovaatio, joka mahdollisti mRNA-rokotuksen kehittämisen.

Malone myöntää saaneensa Moderna -rokotteen itse, mutta sanoo ottaneensa sen, koska hän kärsi pitkästä koronaviruksesta, ja tuolloin saadut tiedot osoittivat sen parantavan hoitoennustetta. Hän sanoi myös, että hänen ja hänen vaimonsa oli matkustettava, mikä teki rokotuksen tarpeelliseksi.

Mike Yeadon

Väite: Yeadon sanoo, että hänen ”suosikkivalheensa” on, että oireettomat ihmiset voivat levittää viruksia ja lisää: ”sellaista ei tapahdu.”

Yhdysvaltojen tautien torjunta- ja ehkäisykeskuksen (CDC) raportti arvioi tämän vuoden maaliskuussa, että 50% COVID-19-tartunnasta tapahtuu ennen kuin ihmisille kehittyy oireita, kun taas 30% tartunnan saaneista pysyy oireettomina.

Tammikuussa 2021 JAMA Network -lehdessä julkaistu raportti arvioi, että 59% COVID-19-tartunnoista voi johtua oireettomista tartunnan levittäjistä. Meedan’s Health Deskin asiantuntijat korostivat, että oireettomat ihmiset voivat levittää COVID-19-tautia ja heillä voi olla suunnilleen sama määrä viruksia kuin ihmisillä, joilla on oireita.

Väite: Yeadon väittää, että koronavariantit eivät tartuta infektion tai rokotteen immunisoimia.

Meedan Health Deskin asiantuntijat sanoivat, että väite ei ole totta. Vaikka on syytä olla optimistisia siitä, että sairastetun infektion ja/tai rokotteiden antama immuniteetti suojaa hyvin varianteilta, viruksen mutaatiot voivat vähentää rokotusten ja sairastetun infektion antamaa suojaa.

Kliiniset tutkimukset osoittavat, että esimerkiksi Pfizer/BioNTech-rokote ehkäisee 95% tehokkaasti COVID-19-infektioita (tässä). Qatarissa tehty tutkimus osoitti, että rokotteen teho saattaa olla vain noin 75% Etelä -Afrikan varianttia vastaan (tässä).

Tohtori Mike Yeadonin uskottavuus perustuu siihen, että hän on entinen Pfizerin tutkija. Hän on koulutukseltaan farmakologian tohtori. Yeadon on työskennellyt lääketeollisuudessa 35 vuotta. Näistä 16 vuotta hän työskenteli Pfizerin palveluksessa ja kuusi vuotta perustamassaan startup -yrityksessä Ziarcossa, jonka hän myi satojen miljoonien puntien hintaan.

Tri Mike Yeadon ei ole koskaan työskennellyt rokotteiden parissa. Viime vuoden toukokuusta lähtien Yeadon on syyttänyt hallitusta rikoksista ja rikosten peittelystä.

Yeadon ja rokotevastainen saksalaislääkäri Wulfgang Wodarg jättivät EU:lle vetoomuksen, jossa he vaativat rokotusten lopettamista, koska rokotteet heidän mukaansa vahingoittavat hedelmällisyyttä.

Del Bigtreen podcastille antamansa haastattelun mukaan Yeadon asetti itselleen vaativan aikataulun.
Hän kirjoitti lehdistötiedotteen, jossa hän ilmoitti olevansa eläkkeellä oleva Pfizer-lääkäri, joka halusi kertoa rokotteen vaaroista ja pandemian ”kahdeksasta suuresta valheesta”. Yeadon palkkasi PR -yrityksen (on epäselvää minkä) ja väitti, että hänen lehdistötiedotteensa on lähetetty tuhansille jakelijoille. Jakelijat, joille lehdistötiedote jaettiin, olivat rokotevastaisia vaikuttajia.

Yeadon väittää muun muassa, että:

1) COVID-19 ei ole vaarallinen
2) yhteiskunnan sulkutoimet eivät toimi
3) PCR -testit ovat epäluotettavia
4) rokotteet ovat tappavampia kuin COVID-19
5) hallitus haluaa varastaa vapautesi ja edistää kansainvälistä agendaa
6) mRNA-rokotus tekee hedelmättömäksi

Yeadon kertoo, että hän haluaa vain paljastaa valheet.

Kun Piper lähestyi Yeadonia sähköpostitse, tämä riehaantui: ”Onko sinulla 40 vuoden koulutus ja kokemus biotieteen aloilla, jotka liittyvät tähän maailmanlaajuiseen petokseen? Vastaus on ei. Sinulla ei näytä olevan edes luonnontieteiden peruskoulutusta. Miksi sitten osallistut tieteellisiin asioihin?”

Piper kirjoittaa, että hänellä ei ole 40 vuoden kokemusta maailmanlaajuisiin petoksiin liittyvien biotieteen aloilta ja että hän on vain toimittaja. Yeadon on lääkevalmistaja, jolla on runsaasti kokemusta. Yeadon sivuuttaa sen, että maailmassa on tuhansia yhtä kokeneita lääkäreitä, tutkijoita ja asiantuntijoita kuin hän, jotka eivät jaa Yeadonin näkemyksiä.

Del Bigtreen podcastissa Yeadon väitti, että tulevat rokotetehosteet ”voivat sisältää geenisekvenssin, joka on suunniteltu tappamaan sinut”.

Yeadonin nimissä olevalla Telegram-tilillä on jaettu väitteitä, joiden mukaan rokotukset ovat vaarallisia, koska ne aiheuttavat magneettisuutta.

Yeadon jättää myös huomiotta niiden ihmisten asiantuntemuksen, joiden kanssa hän työskenteli. Reuters kertoi, että hänen entiset kollegansa olivat lähettäneet hänelle kirjeen, jossa he sanoivat olevansa huolissaan hänen äskettäisestä muutoksestaan ja ettei hän ollut se mies, jonka he tunsivat.

”Olin erittäin pettynyt entisten kollegoiden kirjeeseen”, Yeadon kertoi Piperille. ”Luulin, että olin palkannut ja työskennellyt älykkäämpien ihmisten kanssa kuin he olivat. Luulin työskennelleeni ihmisten kanssa, joilla on vahvemmat eettiset säännöt. Olin väärässä yhdessä tai molemmissa kohdissa.”

Myöhemmin Yeadon antoi ymmärtää, että lääketeollisuudesta oli tullut syvästi korruptoitunutta. Yeadon kertoo, ettei hänellä ole eturistiriitoja eikä mitään voitettavaa, koska hän on rikas Ziarcon myynnistä. Yeadon käyttää omaisuuttaan vaikuttaakseen politiikkaan. Hän kertoo käyttävänsä paljon rahaa yhdysvaltalaisten poliitikkojen ja vaikuttajien tukemiseen.

Lopuksi: Yeadon on ostanut tontin Tansaniasta, jonne hän aikoo luoda yhteisön nimeltä ”Liberty Places” rokottamattomille ja kasvosuojia käyttämättömille ihmisille.

”Moderni maailma loppuu. Todellakin se on jo loppunut monissa maissa. Voi tulla aika, jolloin elämä kaukana kehittyneistä kaupunkisivilisaatioista on turvallisin vaihtoehto. Olemme niin riippuvaisia kaiken oikea-aikaisista toimituksista. Ajattele, jos järjestelmä horjuisi, kuinka selviäisit? Entä jos, kuten kaikki odotamme, otamme käyttöön rokotepassit ja vaadimme rokotepassin päästäksemme supermarkettiin?

Etäinen yksinkertainen ja kaukana yhteiskunnan verkoista oleva sijainti olisi silloin paljon turvallisempi kuin urbaani maailma.

Vapauteen perustuvaa yhteisöä Tansaniaan suunnitteleva Yeadon kieltäytyi kommentoimasta Tansanian surkeaa ihmisoikeustilannetta.

Kukaan ei eksy koronasalaliittoon, koska on paha, julma tai turmeltunut. Ihmiset toimivat yleensä hyvässä uskossa  parhaiden aikomusten mukaan: he ovat huolissaan terveydestä, hyvinvoinnista tai hallituksen toimista.

Kun COVID-aktivistit sanovat, että heidän ainoa motivaationsa on puhua totta, Piper kertoo uskovansa heitä. Mutta kun tiedemies sanoo saman, se tekee hänestä vähemmän uskottavan. Tämä johtuu siitä, että tiedemiehet tietävät, kuinka vaikeaa on löytää totuus, ja he tietävät, millaista tukea tutkimustyö vaatii kollegoilta, ohjaajilta ja instituutioilta. Juuri sellaista tukea, jota Yeadon ja Malone eivät enää usko tarvitsevansa.

https://www.logically.ai/articles/scientists-vs-science-interviews-with-mike-yeadon-and-robert-malone

Vuoratkaa tuiskupipot foliolla

Pinnan alla kuohuu. Yhä useammat lääkärit ja tutkijat kyseenalaistavat opin kolesterolista ja tyydyttyneistä rasvoista sydän- ja verisuonitautien syynä. Lääketieteellinen yhteisö on ajautunut rasva- ja kolesterolisotaan. Taustalla on toisaalta potilaiden terveys ja toisaalla biljoonien dollarien teollisuus.  Tämä kolesterolitarina kertoo toisen totuuden kolesterolista ja statiineista.

Minä aloitin Ruokasodan Yudkinin ja Keysin välisen rasvasodan ihmettelyllä vuosia sitten. Kolesterolisodat jatkavat taistelua paremman terveyden ja lääketieteen avoimuuden puolesta.

Tohtori Maryanne Demasi työskentelee tutkijana riippumattomassa Nordic Cochrane Centre’ssä. Cochrane on monikansallinen tutkijoiden ja asiantuntijoiden ryhmä, joka tuottaa 53 kansainvälisen tutkimusryhmän ja 37 000 tutkijan laatimia objektiivisia taloudellisista kytköksistä riippumattomia tutkimuksia ja tutkimuskatsauksia lääketieteen ja terveyden alalta.

Maryanne Demasi tunnetaan myös tutkivana journalistina. Hän tuotti Australian televisiolle (ABC TV) kaksiosaisen ohjelman, joka kyseenalaisti väitteet tyydyttyneiden rasvojen ja kolesterolin roolista sydän- ja verisuonitautien syynä ja arvosteli statiinilääkityksen mielekkyyttä (Heart of the Matter).

Ohjelmat avasivat kolesteroli- ja statiini-tutkimuksiin liittyvää korruptiota, puutteellisia tutkimusstandardeja ja lääkevalmistajien hämäriä bisneksiä tavalla, joka sai statiiniteollisuuden suuttumaan. Suuret lääkejättiläiset ja Australian sydänliitto kävivät ohjelmien esityksen jälkeen ankaraan vastahyökkäykseen. Seurauksena oli räväkkä mediaspektaakkeli Australiassa. Lopulta ohjelmien aineisto tutkittiin. Ohjelmista ei löydetty asiavirheitä. Tutkimukset ja satojen lääkäreiden haastattelut tukivat ohjelmissa esitettyjä teesejä.

Demasi ei ehkä aloittanut kolesterolisotia, mutta hän huitaisi kipeästi lääkejättiläisten kultamunia munivia hanhia

Tutkivana journalistina Maryanne Demasi selvitti, että Lipitor (statiini) on lääketieteen historian tuottavin lääke, vaikka on vahvoja syitä epäillä sen lääkinnällistä hyötyä. Lipitor on tuottanut noin 140 miljardia dollaria.

Statinisaatio vaikuttaa foliohattujutulta, mutta statiinien ympärillä pyörii biljoonan (tuhannen miljardin) dollarin globaali bisnes. Jos epäilet vilunkipeliä, seuraa rahaa.

Statiinisaatio ei Demasin mukaan ole ainoa nykyiseen lääketieteeseen liittyvä ongelma. Lääketeollisuus käyttää jopa 200 miljardia dollaria huonosti suunniteltuihin ja surkeasti toteutettuihin, tai täysin tarpeettomiin tutkimuksiin, joissa tutkijan, tutkittavan aiheen ja tilatun tutkimuksen välillä on vahvoja taloudellisia sidonnaisuuksia (COI = conflict of interest). Jopa 85-90 % kaikesta lääketieteellisestä tutkimuksesta on tässä merkityksessä epäluotettavaa, asenteellista ja taloudellisten intressien sanelemaa. Se on tutkimukseen verhottua markkinointia.

Luottamus lääketieteeseen on Yhdysvalloissa laskenut viime vuosien aikana 51 prosentista 38 prosenttiin. Syinä luottamuskatoon ovat mm. Yhdysvalloissa kipulääkkeistä alkanut opioidikriisi, lääkkeiden armoton hinnoittelu ja se, että lääkkeiden taloudellinen tuotto menee yhä useammin potilaiden terveyden edelle. Tämä on vaikuttanut esimerkiksi rokotevaistaisuuden yleistymiseen. Sen seurauksena rokotuskampanjalla hävitettyjä tauteja, kuten tuhkarokko, on palannut takaisin suomalaiseenkin tautipooliin.

Miksi lääketeollisuudesta tuli niin ahne ja piittaamaton?

Kehityksen juuret palautuvat Ronald Reaganin presidenttikaudelle. Sääntelyn heikentäminen ja julkisen rahoituksen leikkaaminen vapautti lääketeollisuuden eettisistä ja sosiaalisista kahleista, jolloin lääketeollisuudesta tuli ensisijaisesti liiketoimintaa.

Sijoittajat alkoivat rahoittaa ja toteuttaa lääketutkimuksia. Lääketieteestä tuli lääkkeiden markkinointia. Tästä on valitettavan paljon räikeitä esimerkkejä, joihin palaan tuonnempana.

Tämä on nykytilanne

Globaalisti kymmenet tuhannet lääkärit, ravitsemusasiantuntijat ja ravinnosta kiinnostuneet tavikset ovat aloittaneet kapinan lääketeollisuuden ylläpitämää tarpeetonta medikalisaatiota ja statiinisaatiota vastaan.

Tämän informaatiosodan eturintamassa ovat mm. Uffe Ravnskov, David Diamond, Aseem Malhotra, Dave Feldman, Tim Noakes, Gary Taubes, Maryanne Demasi ja Nadir Ali, jotka luennoivat aktiivisesti asiantuntijoille kolesteroliin ja statiineihin liittyvistä virheellisistä tutkimuksista.

Pelkästään Kanadassa yli 4000 naistentautien lääkäriä ohjeistaa lihavia, metabolista oireyhtymää ja diabetesta sairastavia potilaita ketogeeniseen ruokavalioon, jossa sokerit korvataan tyydyttyneillä rasvoilla, koska LCHF-ruokavaliolla paino laskee tehokkaasti ja sairaudet saadaan korjattua lääkkeettömään remissioon.

Statiinisaation vastustaminen voi kuitenkin maksaa kapinoivalle lääkärille lääkärinoikeudet, uran ja maineen.Tästä on esimerkkejä ympäri maailman. Vastassa on biljoonien dollarien teollisuus, joka puolustaa taloudelisia intressejään raivokkaasti.

Lääketieteen tutkimusetiikka on kirjavaa

Esimerkiksi erääseen statiinitutkimukseen osallistui kymmeniä tuhansia henkilöitä. Kuuden viikon pre-kliinisen jakson aikana 36 % tutkittavista, eli yli 11 000 henkilöä lopetti statiinien syömisen erilaisten sivuoireiden vuoksi.

Tämän pre-kliinisen seurantajakson jälkeen jäljelle jäänyt tutkimuskohortti satunnaistettiin kahteen ryhmään, joista toinen sai statiineja ja toinen lumelääkettä. Varsinainen kliininen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus toteutettiin vasta tämän toisen vaiheen jälkeen.

Näin lääkkeen sivuvaikutukset oli poistettu tutkimusyhtälöstä jo ennen tutkimusta. Helvetin nerokasta. Totuus on kuitenkin toinen: statiinit aihauttavat valtavasti sivuoireita aikuistyypin diabeteksestä dementiaan. Osa statiinien sivuoireista on hyvin vakavia.

Statiineja käsittelevien tutkimusten raakadata ei ole julkista tietoa. Tällainen käytäntö ei täytä hyvän tieteellisen tutkimuksen kriteereitä.

Haluan tässä painottaa yleisiä hyvän tieteellisen tiedon kriteereitä, jotka eivät kolesteroli- ja statiinitutkimuksissa toteudu.

Tieteellinen tutkimus voi olla eettisesti hyväksyttävää ja sen tulokset uskottavia vain, jos tutkimus on suoritettu hyvän tieteellisen käytännön edellyttämällä tavalla.

Tutkimusetiikan näkökulmasta hyvän tieteellisen käytännön keskeisiä lähtökohtia ovat mm:

• Tutkimuksessa noudatetaan rehellisyyttä, yleistä huolellisuutta ja tarkkuutta tutkimustyössä, tulosten tallentamisessa ja esittämisessä sekä tutkimusten ja niiden tulosten arvioinnissa.
• Tutkimukseen sovelletaan tieteellisen tutkimuksen kriteerien mukaisia ja eettisesti kestäviä tiedonhankinta-, tutkimus- ja arviointimenetelmiä.
• Tutkimuksessa noudatetaan tieteellisen tiedon luonteeseen kuuluvaa avoimuutta ja vastuullista viestintää tutkimuksen tuloksia julkaistaessa.
• Rahoituslähteet ja tutkimuksen suorittamisen kannalta merkitykselliset muut sidonnaisuudet ilmoitetaan raportoidaan tutkimuksen tuloksia julkaistaessa.
  
• Tutkimuksen havainnoilta edellytetään toistettavuutta.
• Havaintojen luotettavuudesta on voitava käydä kriittistä keskustelua.
• Arviointiperusteiden yleispätevyys: väitteen tieteellistä totuusarvoa on punnittava yleispätevin kriteerein, esittäjien henkilökohtaisista ominaisuuksista riippumatta.
• Tieteellisen tiedon tulee olla tiedeyhteisön omaisuutta, ei yksityisomaisuutta.
• Puolueettomuus: tutkijoiden ura, asema tai maine ei saa vaikuttaa tiedon pätevyyden arviointiin, vaan tulokset on arvioitava julkisesti em. tekijöistä riippumatta.
• Järjestelmällinen epäily: tuloksia on arvioitava kriittisesti, julkisesti ja kollektiivisesti.

Tutkimusten luotettavuutta arvioidaan monin tavoin. Lääke- ja ravitsemustieteessä luotettavimmiksi tutkimuksiksi arvioidaan systemaattiset kirjallisuuskatsaukset ja tutkimusten meta-analyysit sekä satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset.

Systemaattinen kirjallisuuskatsaus on tutkimusmenetelmä, jossa kootaan oleellisen kirjallisuuden ja tutkimusten otannallinen esittely, joka keskittyy yhteen kysymykseen jolla pyritään tunnistamaan, löytämään, valitsemaan ja syntetisoimaan kaikki kyseenomaiseen kysymykseen liittyvä korkealaatuinen oleellinen todistusaineisto jo aiemmin tuotetusta tiedosta.

Systemaattisen katsauksen yhteydessä voidaan tehdä meta-analyysi. Siinä tilastollisin menetelmin yhdistetään aiempien määrällisten tutkimusten tulokset uudeksi tilastolliseksi tulokseksi, joka näin perustuu yhtä suureen aineistoon kuin aiemmat tutkimukset yhteensä ja on siten luotettavampi.

Laajalti käytettyjä suurten populaatioiden kyselyihin nojaavia epidemiologisia tutkimuksia ei pidetä todistusarvoltaan niin merkittävinä, että niitä tulisi soveltaa yleiseen käytäntöön, mutta valitettavasti näin tapahtuu lääke- ja ravitsemustieteessä koko ajan.

Suurin osa median kohuotsikoista rakennetaan epidemiologisten tutkimusten ja tilastollisen kikkailun varaan. Se on enemmän politiittisesti tai taloudellisesti motivoitunutta propagandaa kuin luotettavaa tiedettä. Epidemiologiset tutkimukset ovat kuitenkin hyödyllisiä mm. hypoteesien laatimisessa ja yleisien tendenssien seuraamisessa.

CTT Colloboration

Professori Rory Collinsin johtama CTT Collaboration valvoo statiinien tutkimuksia ja niihin liittyviä aineistoja valmistajien kanssa solmitulla laillisesti sitovalla sopimuksella, joka estää tutkimusaineiston jakamisen kolmansille osapuolille.

Käytäntö sotii tieteen läpinäkyvyyden ja avoimuuden vaatimuksia vastaan. Myös se, että CTT Colloboration on saanut lääkevalmistajilta ainakin 260 miljoonaa dollaria erilaisia tukia, herättää kysymyksiä järjestön riippumattomuudesta.

CTT Collaboration ei oikeastaan salli kriittistä (tieteellistä) keskustelua statiineista. Se julkaisee säännöllisesti kolesteroliin ja statiineihin liittyviä tutkimuksia, joiden raakadataa se ei anna muiden tutkijoiden arvioitavaksi. Sillä on yksityisoikeudet kolestorolitutkimuksiin ja statiineihin.

Lääkäreiltä ja potilailta edellytetään sokeaa uskoa ja luottamusta, sillä mikään riippumaton taho ei voi arvioida tutkimusten luotettavuutta.

Statiinien määräämisen kriteereitä on laskettu ilman mitään tieteellisesti päteviä perusteita vuosien saatossa. Ensin statiineja määrättiin vain riskiryhmään kuuluville ikäihmisille, sitten niitä haluttiin määrätä kaikille yli 50-vuotiaille kolesterolitasoista riippumatta ja sen jälkeen kaikille, joilla sydäntautilaskurin perusteella on yli 7,5 % riski sairastua sydäntautiin seuraavien kymmenen vuoden aikana. Statiineja on ehdotettu jopa lapsille,..

Kun vuonna 1987 arvioitiin, että 8 % ihmisistä tarvitsee statiineja, vuoden 2016 arvio on, että 61 % populaatiosta tarvitsee statiineja. Kyse ei ole siitä, että ihmiset olisivat sairaampia, vaan siitä, että statiinien määräämisen kynnystä on jatkuvasti madallettu.

Statiineja on vakavasti ehdotettu käytettäväksi vesijohtovedessä USAssa ja jaettavaksi pikaruokaravintoloissa ruoan yhteydessä.

Euroopassa ja Suomessa kolesterolirajoja laskettiin hiljattain, jotta statiineja voidaan määrätä entistä nuoremmille ja entistä terveemmille. Pian jo kolmekymppiset aloittavat päivän rouhimalla dosetillisen erilaisia lääkkeitä. Jopa 85 % statiineja syövistä kuuluu ns. ennaltaehkäisevän lääkityksen piiriin. Koska statiinit eivät tutkimusten mukaan ennaltaehkäise sydän- ja verisuontitauteja terveillä, suurin osa statiineja syövistä syö lääkkeitä aivan turhaan.

Demasi osoitti, kuinka statiinien markkinointi rikkoo eettisen markkinoinnin periaatteita. Statiineja markkinoidaan esimerkiksi väittellä:

Lipitor laskee sydäntautien riskiä 36 %. Pienellä printattuna kuitenkin kerrotaan, että tutkimuksissa statiineja saaneiden riski sairastua oli 2,0 % ja lumelääkettä saaneiden riski 3,1 %. Ero on todellakin 36 %, mutta lumelääkkeitä syöneiden todellinen riski oli vain 1,1 % korkeampi kuin statiineja syöneiden. Tilastollisella kikkailulla luodaan todellisuutta mairittelevampi kuva lääkkeiden tehosta.

Professori Rory Collins on vuodesta 2014 alkaen väittänyt, että potilaat sietävät statiineja todella hyvin. Sivuoireita, kuten lihaskipuja tulee vain noin yhdelle kymmenestä tuhannesta. Riippumattomien tutkimusten mukaan jopa 29 % statiineja syövistä kärsii lihaskivuista ja muista sivuoireista. Se on 2900:10 000 ei 1:10 000

Muutoksen tuulet

Vuoden 2004 jälkeen lääketeollisuuden sääntelyä on tehostettu EU:ssa ja USA:ssa.

Tutkimukset on julkaistava tutkimustietokannoissa, jotta niiden pätevyys voidaan riippumattomasti arvioida. DubRoff-R tarkasti suuren joukon satunnaistettuja kontrolloituja statiinitutkimuksia vuonna 2018. Yksikään tarkastettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus ei osoittanut, että statiinit vähentävät kuolleisuutta.

Nordic Cochrane Cetre’n professori Peter C. Götzsche ja Anders Jörgensen kamppailivat pääsyn Euroopan lääkeviraston (EMA) arkistoihin. EMA päätti laajentaa yleisön oikeuksia tutustua lääketieteellisiin dokumentteihin sekä julkaisemattomiin tutkimuksiin ja tutkimusprotokolliin. Tämä avasi tutkijoille pääsyn tutkimuksiin, joita on sovellettu lääkkeiden hyväksymiseen, mutta ei julkaistu. Näiden tutkimusten avaaminen on antanut lääkkeistä täysin päinvastaisen kuvan, kuin millä niitä on markkinoitu lääkäreille ja potilaille. Tutkimusten avaaminen on osoittanut, että monet lääkkeet eivät ole alkuunkaan niin tehokkaita tai turvallisia kuin oli luvattu.

Kolmas tärkeä lääketieteen avoimuutta ja läpinäkyvyyttä lisäävä muutos käynnistyi 2018, kun kanadalainen tri Peter Doshi halusi tutustua Kanadan terveysviranomaisten (Health Canada= tutkimustietokantaan. Hänelle olisi myönnetty lupa vain, jos hän olisi allekirjoittanut vaitiolosopimuksen, joka estää häntä raportoimasta löydoistään. Sitä hän ei tehnyt. Hän haastoi Health Canadan liittovaltion oikeuteen ja voitti. Tämän ennakkotapauksen uskotaan avaavan lääketieteen tutkimuksia riippumattomien tutkijoiden arvioitaviksi.

Disclaimer: Suuri osa lääkkeistä on hyviä tai tarpeellisia. Useimmat lääkärit ja tutkijat ovat rehellisiä, mutta kaikki eivät ole. Lääketeollisuus on liiketoimintaa, jota ohjaa sijoittajien raha.

Kolesteroliteorian isällä Ancel Keysillä oli kaksi tutkintoa: toinen taloustieteestä ja toinen kalojen fysiologiasta, mutta hänellä ei ollut lääketieteellistä koulutusta. Lääketiede kuitenkin nojaa Ancel Keysin hypoteesiin. Eikö se ole hieman outoa?

Lue lisää kolesterolista: https://ruokasota.fi/2020/12/02/mika-tun-kolesteroli/

Kehotan tarkkaavaisuuteen ja avoimeen mieleen, koska tämä voi järkyttää herkempiä lukijoita. LDL ei ole kolesterolia! Paha kolesteroli on sellainen kummitusjuttu?

Pahamainen LDL on lipoproteiini (Low Density Lipoprotein), eli kuljetusmolekyyli, jota elimistö tarvitsee triglyseridien, kolesterolin ja rasvaliukoisten vitamiinien kuljettamiseen verenkierrossa.

LDL on kuin pizzataksi, joka kuljettaa ravintoa nälkäisille soluille.

Elimistö saa kolesterolia ravinnosta ja syntetisoi sitä itse soluissa tapahtuvasssa kolesterolisynteesissä. Kolesterolisynteesin lopputuotteita ovat mm. ruoansulatusneste, steroidihormonit, kuten testosteroni ja estrogeeni sekä kalsiumin homeostaasia ja immuunijärjestelmää säätelevä D-vitamiini. Elimistö tarvitsee välttämättä kaikkia näitä.

Koska kolesteroli on elämälle välttämätön steroli, elimistö pyrkii pitämään kolesterolin määrän tasaisena. Ravinnosta saatu kolesteroli vähentää soluissa tapahtuvaa kolesterolisynteesiä.

Ei liene sattumaa, että samalla kun miesten kolesteroli laskee, yhä useampi mies huomaa kärsivänsä testosteronin vajauksesta. Mieskunto laskee samaa tahtia kolesterolin kanssa. Voiko se olla sattumaa? Ehkä, mutta epäilen vahvasti?

Nykyisen lääketieteellisen paradigman karikatyyri on seuraava: laske kolesterolia statiineilla, nosta testoja lääkkeillä, sairastu metaboliseen oireyhtymään ja diabetekseen, korjaa korkea verensokeri metformiinilla tai insuliinilla, syö ohjeiden mukaan riittävästi sokeria ja vedä helvetisti verenpaine-, verensokeri- ja muita lääkkeitä. Syö lääkkeitä lääkkeiden aiheuttamiin sivuoireisiin, äläkä missään nimessä hairahdu ketogeeniseen ruokavalioon, koska siitä voit sairastua! Tuo voisi olla tinfoil-tuesdayn big pharma-hupailu, mutta surullista kyllä se on hyvin lähellä arkista totuutta.

Multippeliskleroottisesti suuntautuneena onnen kerjäläisenä pääsin osaksi institutionalisoitua medikalisaatiota. Etenevään multippeliskleroosiin ei tunneta oireita hidastavaa, tai parantavaa hoitoa, mutta minulla oli reseptillä parhaimmillaan kymmenkunta erilaista droppia ja nappia. Ja voi pojat, että rouskin uskollisesti erilaisia pillereitä ja palleroita, kunnes havahduin siihen, että jokainen syömäni lääke loi tarpeen uudelle lääkkeelle: lepovapinaa korjaavat lääkkeet edellyttivät vastapainoksi lihasrelaksantteja jne.

Oloni oli saamaton, tyhjämielinen, ahdistunut ja fyysisesti heikko. Älkää ymmärtäkö väärin: osa lääkkeistä on potilaille elintärkeitä ja välttämättömiä, mutta kaikki lääkkeet eivät ole kaikille välttämättömiä ja elintärkeitä. Siinä on merkittävä ero. Suunta on aivan väärä, jos meidät medikalisoidaan parhaassa iässä.

Syö, juo, liho, liiku, laihdu, mies, nainen!

Jokainen kolmekymppinen tarvitsee pian oman dosetin. Päivittäinen ääkecocktail on uskonnollinen rituaali, joka pitää kehon kasassa ja maailman radallaan. Mutta ei helvetti! Minun mielestäni ei ole tervettä tai normaalia, että jo kolme- ja nelikymppiset syövät päivittäin 5-10 reseptilääkettä statiineista masennuslääkkeisiin ja närästyslääkkeistä verenohennuslääkkeisiin. Jossain on nyt menty pahasti metsään. Ilmiö on globaali.

Suomessa on puoli miljoonaa diabeetikkoa ja saman verran verenpainelääkkeitä syöviä. Masennuslääkkeitä määrätään yhä nuoremmille ja yhä lievemmillä perusteilla. Joka toinen lapsi sairastaa ADHD:tä ja joka toinen ADD:tä. Terveitä lapsia mahtuu kourallinen tiuhun. Lähes kaikki suomalaiset kärsivät närästyksestä, ummetuksta, turvotuksesta, vitutuksesta ja muista ruoansulatus- ja suolistovaivoista.

Pahaa kolesterolia ei oikeastaan ole olemassa sen enempää kuin yksisarvisia, vampyyrejä tai ihmissusia. On olemassa vain kolesterolia ja erilaisia kolesterolia kuljettavia molekyylejä.

Jos muutat kolesterolimolekyylissä yhdenkin atomin paikan, se ei enää ole kolesterolia. LDL ja HDL ovat kuljetusmolekyylejä, jotka sisältävät samaa kolesterolia, mutta toinen on pahaa kolesterolia ja toinen hyvää kolesterolia.

Mitä se kolesteroli on?

Dave Feldman on käyttänyt vuosikymmenen vastatakseen tähän kysymykseen ja selvittääkseen, mitä kolesteroli oikeasti on. Tutustutaan Feldmanin havaintoihin.

Jos noudatat vähähiilihydraattista ja runsaasti rasvaa sisältävää ketogeenistä ruokavaliota, sinun on hyvä ymmärtää muutama asia kolesterolista ja siitä, kuinka kolesteroli liittyy valitsemaasi elämäntapaan.

Kolesterolista liikkuu paljon kummallisia ja kauhistuttavia juttuja. Osa niistä on totta. Hapettuneet lipoproteiinit ovat todellakin terveydelle haitallisia ja voivat ennustaa sydän- ja verisuonitauteja. Kolesterolia voi kumuloitua verisuonten seinämiin, mutta kysymys kuuluu: onko kolesterolin kumuloituminen verisuonten endoteeleihin syy vai seuraus. Tästä, kuten kaikista asioista, on vähintään kaksi keskenään kinastelevaa näkemystä.

Tässä jutussa käsitellään kolesterolia ensiksi hyvin yksinkertaisella ja yleisellä tavalla. Tämä ei ole täydellinen selvitys kolesterolista. Tätä on yksinkertaistettu tarkoituksella, jotta se olisi helpompi lukea ja ymmärtää. Kirjoituksen toisessa osassa siirrytään vaikeammin sulaviin rasva- ja kolesterolijuttuihin ja lopuksi luodaan katsaus todisteisiin, jotka kyseenalaistavat lipidihypoteesin.

Ennen kuin tutustutaan kolesteroliin, hiljennytään rasvaisten juttujen ja rasvasta saadun energian äärelle. Mitä ruoka ylipäätään on? Mitä rasva on? Mieti sitä hetki. Onko ruoka makaroonilaatikkoa, katkarapusalaattia vai sisäfilepihvi pippurikastikkeella? Ehkä maksalaatikkoa ja puolukkahilloa?

Ihan sama, mitä suuhusi lapioit. Ruoka on elimistölle ensisijaisesti energiaa ja rakennusaineita.

Kaikki elävät organismit muodostuvat ahneista soluista, jotka himoitsevat sokeria, rasvaa ja välttämättömiä ravinteita. Sydän koostuu soluista. Aivot koostuvat soluista. Jokainen solu sisältää kolesterolia ja rasvaa. Puolet aivojen kuivapainosta on rasvaa. Neljännes kehon kolesterolista on aivoissa. Äidin rintamaito sisältää runsaasti myrkyllistä tyydyttynyttä rasvaa ja kolesterolia. Yrittääkö luonto myrkyttää imeväiset?

Hyvä Jumala! Miksei äidinmaito voisi olla kuin kolesterolitonta, laktoositonta, ja rasvatonta monityydyttämätöntä sokeripitoista teollista mönjää?

Biljoonien solujen solupilvet muodostavat jalat, kädet, sormet, varpaat jne. Me ihmiset olemme eräänlaisia mutualistisesti toimivia soluparvia, jotka sekoilevat erilaisten mikrobien kanssa. Kaikki kehon solut ja kehon ulkopuoliset mikrobit janoavat energiaa ja rakennusaineita, jotta ne voivat jakautua.

Solut jakautuvat mitoosissa. Ex nihilo nihil fit – mitään ei synny tyhjästä. Solut tarvitsevat erilaisia aineita uusiutuakseen. Yksi solujen uusiutumisen tarvitsema aine on kolesteroli.

Ja joka Jumalan siunaama päivä noin 200 grammaa soluja uusiutuu sinussakin. Se edellyttää rakennuspalikoita (proteiineja, rasvoja ja suojaravinteita, kuten vitamiineja ja mineraaleja) sekä energiaa (hiilihydraatteja ja rasvaa). Solujen jakautumiseen tarvitaan myös kolesterolia.

Entä kuinka ravinnon sisältämä energia pääsee lautaselta elimistön kaikkiin soluihin ja sinne pikkuvarpaan päähän asti?

Valtaosa soluista ottaa energiaa vereen imeytyneistä ravinteista. Solujen yleisin energialähde on hiilihydraattien sisältämä glukoosi (sokeri). Hiilihydraatit pilkotaan ruoansulatuskanavassa yksittäisiksi sokerimolekyyleiksi, jotka imeytyvät ohutsuolesta verenkiertoon. Verenkierrossa glukoosi pääsee kaikkialle kehoon, sinne pikkuvarpaan päähän asti, jolloin nälkäiset solut voivat napata verenkierrosta joitain ravinteita itselleen.

Solujen ruokailu tapahtuu insuliinin avulla. Insuliini ja glukagoni orkestroivat energia-aineenvaihduntaa energiantuotannosta energian varastointiin. Ilman insuliinia solut eivät pysty tehokkaasti ottamaan verenkierrosta ravintoa, mutta jos insuliinia on liikaa, solut kyllästyvät, eivätkä enää reagoi insuliiniin halutulla tavalla.

Elimistö haluaa pitää sokeriaineenvaihdunnan tasapainossa. Nykyinen elämäntapa ei tue sokeri- ja insuliiniaineenvaihdunnan tasapainoa. Jatkuvasti korkea verensokeri ja insuliini vaurioittavat verisuonia ja elimiä altistaen insuliiniresistenssille, metaboliselle oireyhtymälle (mikä itse asiassa on vain toinen nimitys insuliiniresistenssille), diabetekselle, lihomiselle, Alzheimerin taudille ja sydän- ja verisuonitaudeille.

Glukoosin ohella rasva on myös tärkeä energialähde soluille. Esimerkiksi sydänlihaksen solut hapettavat pitkäketjuisia rasvahappoja betaoksidaatiossa.

Solut saavat rasvahappoja verenkierrosta, mutta hieman eri tavalla kuin glukoosia. Glukoosi voi antautua verenkierron vietäväksi, mutta rasvahapot eivät voi. Rasvahapot tarvitsevat kyydin!

Rasvahapot ja veri ovat kuin öljy ja vesi: ne eivät sekoitu keskenään. Rasvahapot ovat siis hydrofobisia

Rasvahappojen kuljetuksesta vastaa lipoproteiinit. Ensiksikin elimistö pakkaa kolme rasvahappoa yhdistelmämolekyyleiksi, joita kutsutaan triglyserideiksi. Triglyseridit ovat nisäkkäiden tärkein rasva. Ne muodostuvat kolmesta rasvahaposta ja glyseroliosasta (tri-glyseridi).

Seuraavaksi keho valmistaa rasvahapoille kuljetusvälineen. Tämä rasvahappoja kuljettava taksi on lipoproteiini. Perinteisissä tulkinnoissa  LDL-lipoproteiineja kutsutaan pahaksi kolesteroliksi. Lipoproteiineja on useita erilaisia. Kullakin on oma tarkoituksensa ja oma reittinsä.

Itse asiassa sellainen lipoproteiini, joka toimittaa kaikkia rasvahappoja, tunnetaan hyvin pienitiheyksisenä lipoproteiinina – tai VLDL:nä (Very Low Density Lipoprotein). Pakettien toimittamisen jälkeen se muuttuu matalatiheyksiseksi lipoproteiiniksi – mutta luultavasti tunnet sen jo lyhenteellä LDL (Low Density Lipoprotein) tai vain pahana kolesterolina.

Kolesteroli on steroideihin kuuluva tyydyttymätön, rengasrakenteinen, veteen liukenematon kiteinen alkoholi, joka ei triglyseridiserkkujensa tapaan sekoitu vereen. Kolesteroli hylkii vettä.

Lääketieteellisessä maailmassa triglyseridi- ja kolesterolimolekyylejä kutsutaan yleisesti lipideiksi. Lipidit hylkivät vettä, joten niitä sanotaan hydrofobisiksi (hydro = vesi, fobinen = hylkivä).

Elimistöllä voi olla syitä kolesterolin saatavuudelle myös verenkierrossa, mutta palataan siihen tuonnempana. On vielä muutama muu vesikammoinen paketti, jotka keho haluaa toimittaa soluihin kyydillä: nimittäin rasvaliukoiset A-, E-, D- ja K-vitamiinit.

Pitäisikö kehon valmistaa erillinen lipoproteiinitaksi kullekin näistä molekyyleistä?

Elimistö pakkaa kaikki munat tehokkaasti samaan koriin: lipoproteiiniin. Ihmiskeho on hämmästyttävän älykkäästi kehittynyt ja joustava. Elämä on kehittänyt eräänlaisen FedEx-kuljetuspalvelun kaikille solujen tarvitsemille vesikammoisille elementeille. Se ei ole ihmisen suuri saavutus, sillä kolesteroli on välttämätöntä kaikelle elämälle.

Suurin osa kolesterolista, jota ei käytetä solujen uusiutumiseen, kierrätetään muihin käyttötarkoituksiin, kuten steroidihormonien tai sappinesteen tuotantoon.

Olet ehkä kuullut sanottavan, että triglyseridit lisääntyvät vähähiilihydraattisella ruokavaliolla. Se ei täsmälleen ottaen ole totta.

Itse asiassa rasvassa rietastelevien LCHF-ketohörhöjen verikokeissa triglyseridipitoisuudet ovat alhaisempia, kuin teveellistä 40-60 prosenttista sokeridieettiä noudattavilla ravitsemusneuvottelukunnan ohjeiden mukaista ruokavaliota suosivilla verrokki-ihmisillä.

Hiljattain ystäväni mittautti veriarvot. Vuoden ketogeenisen ruokavalion jälkeen triglyt olivat optimaaliset, trigly-HDL-suhde optimaalinen, HDL erinomainen ja LDL:n määrässä ei ollut tapahtunut muutosta suhteessa esiketoilevaan aikaan. Sen sijaan hän oli pudottanut painoa 19 kiloa, päässyt verenpainelääkkeistä ja laskenut verensokerin esidiabeettiselta tasolta optimaaliseksi. Lääkäri oli aiheellisen huolestunut,..

Analogia: Verenkierto on kuin liikenneväylä. Tehtaat, eli solut, tarvitsevat ravinteita ja energiaa. Välillä liikenne ruuhkautuu. Erityisesti niin tapahtuu ruokailun jälkeen, jolloin veressä on runsaasti erilaisia ravinteita matkalla soluihin. Verikoe kertoo miten aktiivista työmatkaliikenne on. Se kertoo kuinka paljon glukoosia tai rasvaa on matkalla soluihin. Se ei kuitenkaan suoraan kerro, kuinka paljon ja kuinka tehokkaasti solut käyttävät ko. ravintoaineita.

Tyypin 2 diabeteksen yleinen oire on, että veressä on erittäin paljon glukoosia myös silloin kuin työmatkaliikenne ei ole aktiivista. Tämä kertoo siitä, että glukoosin pääsy soluihin on heikentynyt. Aikuistyypin diabeetikot ovat insuliiniresistenttejä. Insuliiniresistentit solut ovat ikään kuin lakossa. Ne eivät reagoi insuliiniin toivotulla tavalla. Insuliiniresistentit solut päästävät vain vähän ravinteita soluun. Seurauksena on, että solulaitteet ja solut surkastuvat ja kuolevat energianpuutteeseen.

Samalla verenkierron työmatkaliikenne uhkaa kirjaimellisesti puuroutua, sillä glukoosi aiheuttaa veressä glykaatiota, joka tekee verestä siirappia. Se kohottaa verenpainetta, ja on muutenkin rinnastettavissa kymmenen auton ketjukolariin Länsi- tai Itäväylällä.

Diabetesta sairastavat voivat syödä saman määrän ruokaa kuin terveet, mutta diabeetikon verensokeri nousee korkeammaksi ja laskee hitaammin insuliinin heikentyneen vaikutuksen vuoksi.

Insuliiniresistenssit solut eivät saa energiaa yhtä tehokkaasti kuin terveet solut. Se voi lisätä nälkää säätelevien hormonien, kuten greliinin eritystä, jolloin olo on nälkäinen pian syömisen jälkeen.

Veren glukoosista on päästävä eroon, koska muuten se tukkii suonet glykatoitumalla muiden ravinteiden kanssa.

Osa glukoosista säilötään rasvasoluihin, joiden insuliinisensitiivisyys säilyy lihassoluja kauemmin. Osan elimistö yrittää pissata pois. Siksi diabetesta sairastavien virtsaneritys lisääntyy.

Hyvin yleinen uniapnea johtuu erään hypoteesin mukaan myös korkeasta verensokerista, joka kuluttaa B1-vitamiinia; tiamiini on välttämätön vitamiini aivojen hengityskeskuksen autonomisen toiminnan säätelyssä. Tiamiinin puute aiheuttaa beriberiä ja SIDS-oireyhtymää (kätkytkuolema). Yksinkertaisin ja halvin tapa helpottaa uniapneaa on laskea verensokeria ja varmistaa B1-vitamiinin riittävä saanti.

Jos olet vähentänyt hiilihydraatteja ja saat energiasi pääasiassa rasvasta, solusi ottavat rasvaa tehokkaasti verenkierrosta. Vaikka ruokavalio sisältäisi enemmän rasvaa ja kolesterolia, niiden määrä verenkierrossa laskee, koska solut ottavat verenkierrosta glukoosin puutteessa rasvaa ja kolesterolia tehokkaammin.

Toinen yleinen oletus ketogeenisestä ruokavaliosta on, että suurin osa energiasta saadaan ketoneista, koska ketogeeninen ruokavalio johtaa ketoosiin. Maksa valmistaa ketogeenisellä ruokavaliolla energiasubstraateiksi kelpaavia ketoaineita vapaista rasvahapoista, mutta vaikka ketoaineiden tuotanto ja käyttö lisääntyy, ne ovat toissijainen energianlähde. Ensisijainen energianlähde ovat vapaat rasvahapot,joita hapetetaan energiaksi betaoksidaatiossa. Toisaalta aivojen soluille ketoaineet, kuten beta-hydroksibutyraatti, ovat optimaalista ravintoa.

Entä kuinka vapaat rasvahapot pääsevät soluihin, jossa niitä hapetetaan energiaksi? Vapaat rasvahapot kuljetetaan soluihin LDL-kuljetusmolekyylien kuljettamina. Siis se paha kolesteroli vie ruokaa soluille. Aika paha, vai mitä luulet?

Hiilihydraatteja rajoittavalla ruokavaliolla elimistön on korvattava glukoosin puute ja liikuteltava enemmän triglyseridejä solujen polttoaineeksi, koska suurin osa energiasta otetaan rasvasta. Ruokavalion vaikutuksesta veren triglyseriditasot laskevat, koska solut ottavat rasvaa vastaan ja hapettavat siitä energiaa.

Veren rasva- ja kolesteroliarvot korjaantuvat jo kolmessa kuukaudessa. Samalla verenpaine ja paino laskevat. Lue tästä!

1. Solut tarvitsevat energiaa
2. Rasvaisella ruokavaliolla solujen ensisijainen energialähde on triglyseridit
3. Triglyseridit kuljetetaan soluihin hyvin pienitiheyksisissä lipoproteiineissa (VLDL), jotka lopulta muuttuvat pienitiheyksisiksi lipoproteiineiksi (LDL)
4. Kaikki hyvin pienitiheyksiset lipoproteiinit (VLDL) sisältävät sekä triglyseridejä että kolesterolia (mutta enimmäkseen triglyseridejä)

Meidät on ehdollistettu uskomaan, että kolesteroli on tosi paha asia. Niin yksinkertaista se ei suinkaan ole. Kolesteroli voi tietyissä tilanteissa kasvattaa sairastumisen riskiä, mutta laajasti ottaen elimistömme ja itse asiassa elämä itsessään on täysin riippuvainen kolesterolista.

Lipoproteiini on hieman kuin postin pakettiauto. Se kuljettaa triglyserdien lisäksi kolesterolia ja rasvaliukoisia vitamiineja. Kolesterolin osuus lipoproteiinin lastista on hyvin niukka.

Kolesteroli kierrätetään enimmäkseen takaisin maksassa. Kolesterolin olemassaolo itsessään ei ole riski. Riski syntyy lipoproteiinien oksidoituessa ja tulehdustilanteissa.

Tämä on kolesterolista käytävän tulehduskeskustelun ydin. Vahingoittaako kolesteroli verisuonia? Vai onko kolesteroli laastari, joka paikkaa verisuoniin syntyneitä vaurioita? Perinteinen muna-kana-kysymys siis!

Monet arvovaltaiset tutkijat, lääkärit ja laitokset ovat kallistuneet jälkimmäisen hypoteesin kannattajiksi. Kolesterolikeskustelua tärkeämpää olisi varoittaa korkean verensokerin, hyperinsulinemian, insuliiniresistenssin ja diabeteksen aiheuttamista sydän- ja verisuonitautiriskeistä. Ne nimittäin ovat hyvin todellisia riskejä yli puolelle miljoonalle suomalaiselle diabeetikolle.

2. osa: Mitä se kolesteroli siis on?

Tämä on astetta laajempi ja teknisempi selitys kolesterolista. Kolesteroli (tulee antiikin Kreikan sanoista chole– (sappi) ja stereos (kiinteä), jota seuraa alkoholin kemiallinen loppuliite -ol) on orgaaninen molekyyli.

Se on steroli (tai modifioitu steroidi), siis eräänlainen lipidi. Kolesterolia biosyntetisoituu kaikissa eläinsoluissa, ja se on olennainen eläinsolukalvojen rakenteellinen komponentti. Kolesteroli toimii myös esiasteena steroidihormonien, sappihapon ja D-vitamiinin biosynteesissä.

Kolesteroli on tärkein kaikkien eläinten syntetisoima steroli. Selkärankaisilla maksan solut tuottavat tyypillisesti suurimman osan kolesterolista. Sitä ei ole prokaryooteilla (bakteereilla ja arkeilla), vaikka on olemassa joitain poikkeuksia, kuten Mycoplasma, jotka edellyttää kasvua varten kolesterolia.

François Poulletier de la Salle tunnisti kolesterolin kiinteässä muodossa sappikivissä ensimmäisen kerran vuonna 1769. Vasta vuonna 1815 kemisti Michel Eugène Chevreul nimitti yhdisteen ”kolesteriiniksi”.

Kolesteroli on välttämätöntä elämälle, ja jokainen solu kykenee syntetisoimaan sen monimutkaisen 37-vaiheisen prosessin avulla. Tämä alkaa mevalonaatti- tai HMG-CoA-reduktaasireitillä, joka on statiinilääkkeiden kohde, joka käsittää ensimmäiset 18 vaihetta. Tätä seuraa 19 lisävaihetta saadun lanosterolin muuttamiseksi kolesteroliksi.

Mies, joka painaa 68 kg, syntetisoi normaalisti noin 1 gramman (1000 mg) kolesterolia päivässä, ja hänen kehossaan on noin 35 g kolesterolia (lähinnä solukalvoissa). Tyypillinen päivittäinen kolesterolin saanti ravinnosta Yhdysvalloissa on 307 mg.

Suurin osa nautitusta kolesterolista on esteröitynyttä, minkä vuoksi se imeytyy suolesta elimistöön hyvin huonosti. Elimistö kompensoi myös nautittavan kolesterolin meytymistä vähentämällä omaa kolesterolisynteesiään. Näistä syistä ravinnon sisältämällä kolesterolilla on seitsemän – kymmenen tuntia nauttimisen jälkeen vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta veren kolesterolipitoisuuksiin.

Mutta kolesterolin saanti ravinnosta nostaa kolesterolipitoisuutta seitsemän ensimmäisen tunnin aikana ruokailun jälkeen. Tämä johtuu siitä, että lipoproteiinit (jotka kuljettavat kaikkia elimistöön imeytyneitä lipidejä solujen ulkopuolella) jakautuvat kehon ympäri solunulkoiseen veteen, Tämän vuoksi pitoisuudet kasvavat.

Kasvit eivät tuota kolesterolia, mutta ne tuottavat fytosteroleja, jotka ovat kemiallisesti samanlaisia aineita. Samankaltaisuutensa vuoksi ne voivat kilpailla kolesterolin kanssa suoliston takaisinimeytymisestä ja siten vähentää kolesterolin reabsorptiota.

Kun suoliston vuoraussolut imevät fytosteroleja kolesterolin sijasta, ne erittävät tavallisesti fytosterolimolekyylit takaisin ruoansulatuskanavaan, mikä on tärkeä suojamekanismi. Luonnossa esiintyvien kasvisterolien ja stanolien sisältämien fytosterolien saanti vaihtelee välillä ~ 200–300 mg päivässä syömistottumuksista riippuen. Kasvisruokavalioissa fytosterolien saanti voi kasvaa 700 mg:n vuorokausisaantiin.

Kolesteroli muodostaa noin 30% kaikista eläinsolujen kalvoista eli membraaneista. Sitä tarvitaan solukalvojen rakentamiseksi ja ylläpitämiseksi. Kolesteroli moduloi kalvojen juoksevuutta fysiologisten lämpötilojen alueella. Kunkin kolesterolimolekyylin hydroksyyliryhmä on vuorovaikutuksessa kalvoa ympäröivien vesimolekyylien kanssa, samoin kuin kalvon fosfolipidien ja sfingolipidien napapäät, kun taas iso steroidi- ja hiilivetyketju on upotettu kalvoon, polaarisen rasvahappoketjun rinnalla.

Muut lipidit

Kolesteroli lisää kalvopakkauksia vuorovaikutuksessa fosfolipidirasvahappoketjujen kanssa, mikä muuttaa kalvon juoksevuutta ja ylläpitää kalvon eheyttä siten, että solujen ei tarvitse rakentaa erillisiä soluseiniä (kuten kasvien ja useimpien bakteerien). Kalvo pysyy vakaana ja kestävänä olematta jäykkä, jolloin solut voivat muuttaa muotoa ja soluelimet liikkua.

Kolesterolin tetrasyklisen renkaan rakenne edistää solukalvon juoksevuutta, koska molekyyli on trans-konformaatiossa, joka tekee kolesterolin sivuketjun paitsi jäykäksi, myös tasomaiseksi. Tässä rakenteellisessa roolissa kolesteroli vähentää neutraalien liuenneiden aineiden, sekä vety- ja tatriumionien plasmakalvon läpäisevyyttä.

Kolesteroli vaikuttaa solunsisäisessä kuljetuksessa, solujen signaloinnissa ja hermoissa kulkevien signaalien johtamisessa. Kolesteroli on välttämätön invasiivisten caveolae- ja klatrriinipäällysteisten kuoppien rakenteelle ja toiminnalle, mukaan lukien caveolasta riippuvainen ja klathriinista riippuvainen endosytoosi.

Kolesterolin roolia tämän tyyppisessä endosytoosissa voidaan tutkia käyttämällä metyylibeta-syklodekstriiniä (MβCD) kolesterolin poistamiseksi plasmamembraanista. Kolesteroli säätelee substraatin esittelyn biologista prosessia ja entsyymejä, jotka käyttävät substraatin esittelyä aktivoitumismekanismina. (PLD2) on hyvin määritelty esimerkki entsyymistä, joka aktivoituu substraatin esittämisen avulla. Entsyymi palmitoyloidaan*, jolloin entsyymi kulkeutuu kolesterolista riippuvaisiin lipididomeeneihin, joita kutsutaan joskus ”lipidilautoiksi”.

*Palmitoylaatio tapahtuu, kun rasvahappoihin sitoutuu kovalenttisesti kalvoproteiini, kuten palmitiinihappo, johon on sitoutunut kysteiini ( S -palmitoylation) ja harvemmin seriini tai treoniini. Palmitoylaation tarkka toiminta riippuu tarkasteltavasta proteiinista. Palmitoylaatio lisää proteiinien hydrofobisuutta ja myötävaikuttaa niiden kalvoyhdistelmään. Palmitoylaatiolla näyttää myös olevan merkittävä rooli proteiinien solunsisäisessä liikenteessä membraaniosastojen välillä sekä proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen moduloinnissa . Toisin kuin prenylaatio ja myristoylaatio, palmitoylaatio on yleensä palautuva,k koska palmitiinihapon ja proteiinin välinen sidos on usein tioesterisidos. Käänteisen reaktion nisäkkään soluissa katalysoivat asyyli-proteiini tioesteraasit (APT) solujen sytosolissa ja palmitoyyli-proteiinin tioesteraasit lysosomeissa. Koska palmitoylaatio on dynaaminen, translaation jälkeinen prosessi, solun uskotaan käyttävän sitä muuttavan proteiinin solunsisäistä sijaintia, proteiini-proteiini-vuorovaikutusta tai sitoutumiskapasiteettia. Esimerkki palmitoylaation läpikäyvästä proteiinista on hemagglutiniini , membraaniglykoproteiini, jota influenssa-virus käyttää isäntäsolureseptoreihin kiinnittymiseen. Lukuisten entsyymien palmitoylaatiojaksot on tunnistettu viime vuosina, mukaan lukien: H-Ras , Gsα , β2-adrenerginen reseptori ja endoteelin typpioksidisyntaasi (eNOS). Signaalitransduktiossa G-proteiinin kautta a-alayksikön palmitoylaatio, y-alayksikön prenylaatio ja myristoylaatio osallistuvat G-proteiinin sitomiseen plasmakalvon sisäpintaan niin, että G-proteiini voi olla vuorovaikutuksessa reseptorinsa kanssa. S-palmitoylaation tekevät yleensä proteiinit, joilla on DHHC-domeeni . Ei-entsymaattisissa reaktioissa on poikkeuksia. Asyyliproteiinitioesteraasi (APT) katalysoi käänteisen reaktion. Myös muut asyyliryhmät, kuten stearaatti tai oleaatti, hyväksytään usein kasvien ja virusten proteiineissa, mikä tekee S-asyloinnista käyttökelpoisemman nimen. Noin 40% synaptisista proteiineista löydettiin palmitoylomeista. Palmitoylaatio välittää proteiinin affiniteetin lipidilauttoihin ja helpottaa proteiinien klusteroitumista. Klusterointi voi lisätä kahden molekyylin läheisyyttä. Vaihtoehtoisesti klusterointi voi sitoa proteiinin pois substraatista. Esimerkiksi fosfolipaasi D:n (PLD) palmitoylaatio erottaa entsyymin pois substraatistaan fosfatidyylikoliinista. Kun kolesterolitasot laskevat tai PIP2-tasot lisäävät palmitaatin välittämää lokalisoitumista , entsyymi siirtyy PIP2:een, jossa se kohtaa substraatinsa ja on aktiivinen substraatin esittämisen kautta . Tärkein proteiinin klustereiden välittäjä synapsissa on postsynaptisen tiheyden ( 95 kD) proteiini PSD-95 . Kun tämä proteiini palmitoyloidaan, se rajoittuu kalvoon. Tämän kalvoon kohdistuvan rajoituksen avulla se voi sitoutua postsynaptiseen kalvoon ja klusteroida sen . Presynaptisessa hermosolussa SNAP-25:n palmitoylaatio ohjaa sen jakautumaan solukalvoon ja antaa SNARE- kompleksin hajota vesikkelifuusion aikana. Tämä tarjoaa palmitoylaatiolle roolin välittäjäaineiden vapautumisen säätelyssä . Delta-kateniinin palmitoylaatio näyttää koordinoivan aktiivisuudesta riippuvia muutoksia muistinmuodostukseen osallistuvissa synaptisissa adheesiomolekyyleissä, synapsiorakenteessa ja reseptoripaikannuksissa. Gefyriinin palmitoylaation on raportoitu vaikuttavan GABAergisiin synapseihin. Palmitoylaatio – https://fi.qaz.wiki/wiki/Palmitoylation

Fosfolipaasi D:n substraatti on fosfatidyylikoliini (PC), joka on tyydyttymätön ja jota on vähän lipidilautoissa. PC lokalisoituu solun häiriintyneelle alueelle yhdessä monityydyttymättömän lipidifosfatidyyli- inositoli 4,5-bisfosfaatin (PIP2) kanssa. PLD2:lla on PIP2:ta sitova domeeni.

Kun PIP2-pitoisuus membraanissa kasvaa, PLD2 poistuu kolesterolista riippuvaisista domeeneista ja sitoutuu PIP2:een, missä se sitten saa pääsyn substraatti-PC:hen ja aloittaa katalyytin substraatin esityksen perusteella.

Solujen signallointi

Kolesteroli on osallisena myös solujen signalointiprosesseissa, mikä auttaa lipidilautojen muodostumista plasmamembraanissa. Prosessi tuo korkean toisioviestimolekyylikonsentraation reseptoriproteiinit esiin. Kolesteroli ja fosfolipidit (sähköeristimet), voivat monella tavalla helpottaa sähköimpulssien siirtonopeutta hermokudosta pitkin.

Monissa hermokuiduissa runsaasti kolesterolia sisältävä myeliinivaippa (joka on peräisin tiivistetyistä Schwannin solukalvokerroksista) tarjoaa eristeen sähköisten impulssien tehokkaammalle johtamiselle. Myeliinivaipan vaurioituminen esimerkiksi multippeliskleroosissa hidastaa tai katkaisee hermostossa kulkevia sähköisiä impulsseja, jolloin aivojen lähettämät toimintakäskyt eivät aina saavuta lihaksia.

Demyelinaation (Schwann-solujen surkastuminen) uskotaan olevan osa multippeliskleroosin patogeneesiä. Multippelisklerootikkona minulla on siis oma lehmä ojassa. Minä tunnen kolesterolin hieman eri merkityksessä, kuin monet muut. Minä näen kolesterolin hermovälittäjiä suojaavien myeliinivaippojen välttämättömänä rakennusaineena.

Kolesteroli sitoutuu ja vaikuttaa useiden ionikanavien, kuten nikotiiniasetyylikoliinireseptorin, GABA A-reseptorin ja sisäänpäin suuntautuvan kaliumkanavan välityksellä. Kolesteroli aktivoi myös estrogeeniin liittyvän alfa-reseptorin (ERRα) ja se voi olla reseptorin endogeeninen ligandi.

Reseptorin rakenteeltaan aktiivinen luonne voidaan selittää sillä, että kolesterolia on kaikkialla kehossa. ERRα-signaloinnin estäminen kolesterolin tuotannon vähentämisellä on tunnistettu keskeiseksi välittäjäksi statiinien ja bisfosfonaattien vaikutuksissa luuhun, lihakseen ja makrofageihin. Näiden havaintojen perusteella on ehdotettu, että ERRα tulisi luokitella kolesterolin reseptoriksi.

Kolesteroli on mm. steroidihormonien lähtöaine

Kolesteroli on useiden solunsisäisten biokemiallisten reittien edeltäjämolekyyli. Se on lähtöaine D-vitamiinin synteesissä, kalsiumin aineenvaihdunnassa ja kaikkien steroidihormoneien synteesissä, mukaan lukien lisämunuaishormonit kortisoli ja aldosteroni, sekä sukupuolihormonit progesteroni, estrogeenit, testosteroni ja niiden johdannaiset. Elimistö ei syntetisoi kolesterolia turhaan. Sitä tarvitaan lukemattomiin aineenvaihduntatapahtumiin, solukalvoihin, solusignalointiin ja hermoratoja suojaavien myeliinivaippojen rakenteisiin.

Kolesteroli kierrätetään elimistössä. Maksa erittää kolesterolia sappinesteisiin, jotka sitten varastoidaan sappirakoon, joka edelleen erittää kolesterolin esteröimättömässä muodossa (sapen kautta) ruoansulatuskanavaan. Tyypillisesti noin 50% erittyvästä kolesterolista imeytyy ohutsuolessa takaisin verenkiertoon.

Kaikki eläinsolut tuottavat kolesterolia sekä kalvorakenteeseen että muuhun käyttöön, suhteelliset tuotantonopeudet vaihtelevat solutyypin ja elimen toiminnan mukaan. Noin 80% päivittäisestä kolesterolituotannosta tapahtuu maksassa ja suolistossa; muita korkeampia synteesinopeuspaikkoja ovat aivot, lisämunuaiset ja lisääntymiselimet. Kolesterolin biosynteesiä säätelevät suoraan olemassa olevat kolesterolitasot, vaikka mukana olevat homeostaattiset mekanismit ymmärretään vain osittain. Suurempi ravinnon kolesterolipitoisuus johtaa endogeenisen tuotannon nettovähennykseen, kun taas pienemmällä kolesterolin saannilla on päinvastainen vaikutus.

Tärkein säätelymekanismi on solunsisäisen kolesterolin havaitseminen endoplasman verkkokalvossa SREBP-proteiinin (sterolia säätelevää elementtiä sitova proteiini 1 ja 2) avulla.

Kolesterolin läsnä ollessa SREBP sitoutuu kahteen muuhun proteiiniin: SCAP:iin (SREBP:n pilkkoutumista aktivoivaan proteiiniin) ja INSIG-1:een. Kun kolesterolitaso laskee, INSIG-1 irtoaa SREBP-SCAP-kompleksista, mikä antaa kompleksin siirtyä Golgin laitteisiin. Tässä SREBP katkaistaan S1P: llä ja S2P: llä (site-1-proteaasi ja site-2-proteaasi), kahdella entsyymillä, jotka aktivoituvat SCAP:lla, kun kolesterolitasot ovat alhaiset. Pilkottu SREBP siirtyy sitten solun tumaan ja toimii transkriptiotekijänä sitoutuakseen sterolin säätelyelementtiin (SRE), joka stimuloi monien geenien transkriptiota. Näitä ovat pienitiheyksinen lipoproteiinireseptori (LDL) ja HMG-CoA-reduktaasi. LDL-reseptori imee verenkierrossa kiertävää LDL:ää, kun taas HMG-CoA-reduktaasi johtaa kolesterolin endogeenisen tuotannon lisääntymiseen.

Suuren osan tästä signalointireitistä selvittivät tohtori Michael S. Brown ja tohtori Joseph L. Goldstein 1970-luvulla. Vuonna 1985 he saivat Nobel-palkinnon fysiologisesta ja lääketieteestä työstään. Heidän myöhempi työ osoittaa, kuinka SREBP-reitti säätelee monia lipidien metaboliaa ja muodostumista sekä energiasubstraattien allokointia kontrolloivien geenien ilmentymistä.

Kolesterolisynteesi voidaan myös kytkeä pois päältä, kun kolesterolitaso on korkea. HMG-CoA-reduktaasi sisältää sekä sytosolidomeenin (vastuussa sen katalyyttisestä toiminnasta) että kalvodomeenin. Kalvodomeeni tunnistaa signaalit sen hajoamisesta. Kolesterolin (ja muiden sterolien) lisääntyvät pitoisuudet aiheuttavat muutoksen tämän domeenin oligomerisaatiotilassa, mikä tekee siitä alttiimman proteosomin tuhoamiselle. Tämän entsyymin aktiivisuutta voidaan vähentää myös fosforyloimalla AMP-aktivoidulla proteiinikinaasilla. Koska tämä kinaasi aktivoituu AMP:llä, joka syntyy, kun ATP hydrolysoidaan, seuraa, että kolesterolisynteesi pysähtyy, kun ATP-tasot ovat alhaiset.

Eristettynä molekyylinä kolesteroli liukenee huonosti veteen (se on heikosti hydrofiilinen). Tämän vuoksi kolesterolia liukenee vereen erittäin pieninä pitoisuuksina.

Lipoproteiinit

Tehokkaasta kolesterolin kuljetuksesta vastaavat lipoproteiinit, joihin kolesteroli pakataan. Lipoproteiinit ovat monimutkaisia diskoidisia molekyylejä, joissa on ulkopuolisia amfifiilisiä proteiineja ja lipidejä, joiden ulospäin suuntautuvat pinnat ovat vesiliukoisia ja sisäänpäin osoittavat pinnat rasvaliukoisia.

Rakenteensa ansiosta lipoproteiini voi kulkea veren läpi emulgoinnin avulla. Sitoutumaton kolesteroli, joka on amfipaattinen, kulkeutuu lipoproteiinimolekyylin yksikerroksisella pinnalla fosfolipidien ja proteiinien mukana. Rasvahappoon sitoutuneet kolesteroliesterit kulkeutuvat toisaalta lipoproteiinin rasva-hydrofiilisen ytimen sisällä yhdessä triglyseridin kanssa.

Veressä on useita lipoproteiinityyppejä. Suuren tiheyden järjestyksessä ne ovat kylomikronit, hyvin matalatiheyksinen lipoproteiini (VLDL), keskitiheyksinen lipoproteiini (IDL), matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL) ja suuritiheyksinen lipoproteiini (HDL).

Eri lipoproteiinien kuljettma kolesteroli on kemiallisesti on identtistä, vaikka jotkut kolesterolimolekyylit kulkeutuvatkin kolesterolin natiivina ”vapaana” alkoholimuotona (kolesteroli-OH-ryhmä), kun taas toisissa molekyyleissä kolesteroli on rasva-asyyliestereinä, jotka tunnetaan myös kolesteroliesterinä.

Lipoproteiinimolekyylit organisoidaan monimutkaisilla apolipoproteiineilla, tyypillisesti 80-100 erilaista proteiinia partikkelia kohden, jotka voidaan tunnistaa ja sitoa solukalvojen spesifisillä reseptoreilla, ohjaamalla niiden lipidien hyötykuorma spesifisiin soluihin ja kudoksiin, jotka ovat herkistyneitä näille rasvansiirtomolekyyleille.

Nämä pintareseptorit toimivat ainutlaatuisina molekyylirekistereinä, jotka auttavat rasvan jakautumisen koko kehoon. Kylomikronit, eli vähiten tiheät kolesterolia kuljettavat molekyylit, sisältävät kuorissaan apolipoproteiini B-48:n, apolipoproteiini C:n ja apolipoproteiini E:n (tärkein kolesterolin kuljettaja aivoissa). Kylomikronit kuljettavat rasvoja suolesta lihaksiin ja muihin kudoksiin, jotka tarvitsevat rasvahappoja energiaksi tai rasvan tuottamiseksi.

Maksa tuottaa VLDL-molekyylejä triglyserideistä ja kolesterolista, jota ei käytetty sappihappojen synteesissä. Nämä molekyylit sisältävät kuorissaan apolipoproteiini B100:n ja apolipoproteiini E:n, ja valtimon seinämän lipoproteiinilipaasi voi hajottaa ne IDL:ksi. Tämä valtimon seinämän pilkkominen sallii triglyseridin imeytymisen ja lisää kiertävän kolesterolin pitoisuutta. IDL-molekyylejä kulutetaan sitten kahdessa prosessissa: puolet metaboloituu HTGL:n kautta ja LDL-reseptori vie ne maksan solupinnoille, kun taas toinen puoli menettää edelleen triglyseridejä verenkierrossa, kunnes niistä tulee kolesterolipitoisia LDL-molekyylejä.

LDL-molekyylit ovat tärkeimmät veren kolesterolinkuljettajat. Jokainen niistä sisältää noin 1500 kolesteroliesterimolekyyliä. LDL-molekyylikuoret sisältävät vain yhden molekyylin apolipoproteiini B100:n, jonka perifeeristen kudosten LDL-reseptorit tunnistavat. Apolipoproteiini B100:n sitoutuessa monet LDL-reseptorit keskittyvät klatriinilla päällystettyihin kuoppiin. Sekä LDL että sen reseptori muodostavat rakkuloita solussa endosytoosin kautta. Nämä rakkulat sulautuvat sitten lysosomiin, jossa lysosomaalihappo-lipaasientsyymi hydrolysoi kolesteroliesterit.

Kolesterolia voidaan sitten käyttää membraanin biosynteesiin tai esteröidä ja varastoida soluun, jotta se ei häiritse solukalvoja. LDL-reseptorit kuluvat kolesterolin imeytymisen aikana, ja sen synteesiä säätelee SREBP, sama proteiini, joka kontrolloi kolesterolin synteesiä de novo, sen mukaan, onko se solussa. Solun, jossa on runsaasti kolesterolia, LDL-reseptorisynteesi estetään, jotta estetään uuden kolesterolin lisääntyminen LDL-molekyyleissä. Päinvastoin, LDL-reseptorisynteesi etenee, kun solussa on kolesterolipuutetta.

Paha kolesteroli

Kun tämä prosessi muuttuu sääntelemättömäksi, veressä alkaa näkyä LDL-molekyylejä, joissa ei ole reseptoreita. Nämä LDL-molekyylit hapetetaan ja ne imeytyvät makrofageihin, jotka tukkeutuvat ja muodostavat vaahtosoluja. Nämä vaahtosolut jäävät usein kiinni verisuonten seinämiin ja edistävät ateroskleroottisten plakkien muodostumista. Tämä on se paha kolesteroli.

Kolesterolihomeostaasin häiriöt vaikuttavat varhaisen ateroskleroosin (kaulavaltimon intima-väliaineen paksuus) kehittymiseen. Näiden plakkien yhteys sydänkohtauksiin, aivohalvauksiin ja muihin vakaviin lääketieteellisiin ongelmiin on syy, minkä vuoksi kolesterolia kauhistellaan.

HDL-molekyylien uskotaan kuljettavan kolesterolia takaisin maksaan joko erittymiseen tai muihin hormoneja syntetisoiviin kudoksiin prosessissa, joka tunnetaan käänteisenä kolesterolikuljetuksena (RCT). Suuri määrä HDL-molekyylejä korreloi parempaan terveyteen

Kolesteroli on altis hapettumiselle ja muodostaa helposti hapetettuja johdannaisia, joita kutsutaan oksysteroleiksi. Kolme erilaista mekanismia voi muodostaa tällaisia: autoksidaatio, sekundaarinen hapettuminen lipidiperoksidaatioksi ja kolesterolia metaboloiva entsyymihapetus.

Suuri kiinnostus oksysteroleihin syntyi, kun niiden osoitettiin vaikuttavan estävästi kolesterolin biosynteesiin. Tämä havainto tunnettiin nimellä ”oksysterolihypoteesi”. Oksysterolien lisärooleja ihmisen fysiologiassa ovat niiden osallistuminen sappihappojen biosynteesiin, toiminta kolesterolin kuljetuksessa ja geenitranskription säätely.

Kolesteroli hapetetaan maksassa erilaisiksi sappihapoiksi. Nämä puolestaan ovat konjugoituja glysiinin, tauriinin, glukuronihapon tai sulfaatin kanssa. Konjugoitujen ja konjugoimattomien sappihappojen seos yhdessä kolesterolin kanssa erittyy maksasta sappeen. Noin 95% sappihapoista imeytyy takaisin suolistosta ja loput häviävät ulosteiden mukana. Sappihappojen erittyminen ja imeytyminen muodostavat enterohepaattisen verenkierron perustan, mikä on välttämätöntä ravintorasvojen sulatukselle ja imeytymiselle. Tietyissä olosuhteissa kolesteroli voi kiteytyä sappirakossa ja vaikuttaa sappikivien muodostumiseen (myös lesitiinistä ja bilirubiinista muodostuvia sappikiviä esiintyy, mutta harvemmin).

Joka päivä paksusuoleen pääsee jopa 1 g kolesterolia. Tämä kolesteroli on peräisin ruokavaliosta, sapesta ja suolen poistetuista suolistosoluista, ja paksusuolibakteerit voivat metaboloida sen. Kolesteroli muuttuu pääasiassa koprostanoliksi, imeytymättömäksi steroliksi, joka erittyy ulosteisiin.

Vaikka kolesteroli on steroidi, joka yleensä liittyy nisäkkäisiin, ihmisen patogeeni Mycobacterium tuberculosis pystyy hajottamaan tämän molekyylin täysin ja sisältää suuren määrän geenejä, joita sen läsnäolo säätelee.

Monet näistä kolesterolilla säädellyistä geeneistä ovat rasvahappojen β-hapetusgeenien homologeja, mutta ne ovat kehittyneet sitomaan suuria steroidisubstraatteja, kuten kolesterolia. Eläinrasvat ovat monimutkaisia triglyseridiseoksia, joissa on vähäisempiä määriä sekä fosfolipidejä että kolesterolimolekyylejä, joista kaikki eläin- (ja ihmisen) solukalvot rakennetaan.

Koska kaikki eläinsolut tuottavat kolesterolia, kaikki eläinperäiset elintarvikkeet sisältävät kolesterolia vaihtelevissa määrissä. Suurimpia ruokavalion kolesterolilähteitä ovat punainen liha, munankeltuainen ja kokonaiset munat, maksa, munuaiset, pikkulohet, kalaöljy ja voi. Ihmisen äidinmaito sisältää myös merkittäviä määriä kolesterolia. Kasvisolut syntetisoivat kolesterolia muiden yhdisteiden, kuten fytosterolien ja steroidisten glykoalkaloidien, esiasteena, ja kolesterolia on kasviruoissa vain vähän tai ei ollenkaan. Jotkut kasviruoat, kuten avokado, pellavansiemenet ja maapähkinät, sisältävät fytosteroleja, jotka kilpailevat kolesterolin kanssa imeytymisestä suolistossa, vähentävät sekä ruokavalion että sappikolesterolin imeytymistä. Tyypillinen ruokavalio myötävaikuttaa noin 0,2 gramman fytosteroleihin, mikä ei riitä vaikuttamaan merkittävästi kolesterolin imeytymisen estoon.

Fytosterolien saantia voidaan täydentää käyttämällä fytosterolia sisältäviä funktionaalisia elintarvikkeita tai ravintolisiä, joiden tiedetään olevan potentiaalisia alentamaan LDL-kolesterolitasoja. Vuonna 2016 Yhdysvaltain maatalousministeriön ruokavalion ohjeiden neuvoa-antava komitea suositteli amerikkalaisia syömään mahdollisimman vähän kolesterolia. Useimmissa kolesterolipitoisissa elintarvikkeissa on myös runsaasti tyydyttyneitä rasvoja, mikä voi siten lisätä sydän- ja verisuonitautien riskiä. [57] Joissakin täydentävissä ohjeissa suositellaan fytosterolien annoksia 1,6–3,0 grammaa päivässä (Health Canada, EFSA, ATP III, FDA).

Äskettäinen meta-analyysi osoittaa LDL-kolesterolin laskevan 12%:lla fytosterolien 2,1 gramman päiväsaannilla. Fytosteroleilla täydennetyn ruokavalion edut on kuitenkin kyseenalaistettu.

Perinteisen ja institutionalisoidun lipidihypoteesin mukaan kohonnut kolesterolitaso veressä aiheuttaa ateroskleroosia, mikä voi lisätä sydänkohtauksen, aivohalvauksen ja perifeerisen valtimosairauden riskiä. Koska veren korkeammat LDL-pitoisuudet ja pienempi LDL-partikkelikoko – vaikuttavat tähän prosessiin enemmän kuin HDL-hiukkasten kolesterolipitoisuus, LDL-partikkeleita kutsutaan usein ”pahaksi kolesteroliksi”.

Suuret toiminnallisen HDL:n pitoisuudet, jotka voivat poistaa kolesterolin soluista ja ateroomista, tarjoavat suojan ja niitä kutsutaan yleisesti ”hyväksi kolesteroliksi”. Nämä tasapainot määritetään enimmäkseen geneettisesti, mutta niitä voidaan muuttaa kehon koostumuksen, lääkkeiden, ruokavalion ja muiden tekijöiden perusteella. Vuoden 2007 tutkimus osoitti, että veren kokonaiskolesterolitasoilla on eksponentiaalinen vaikutus sydän- ja verisuonitauteihin ja kokonaiskuolleisuuteen, ja yhteys on selvempi nuoremmilla koehenkilöillä.

Koska sydän- ja verisuonitaudit ovat suhteellisen harvinaisia nuoremmalla väestöllä, korkean kolesterolin vaikutus terveyteen on suurempi iäkkäillä ihmisillä. Kohonnut lipoproteiinifraktioiden, LDL-, IDL- ja VLDL-tasojen, sijaan kokonaiskolesterolitaso, korreloivat ateroskleroosin laajuuden ja etenemisen kanssa.

Päinvastoin, kokonaiskolesteroli voi olla normaaleissa rajoissa, mutta se koostuu pääasiassa pienistä LDL- ja pienistä HDL-hiukkasista, joissa aterooman kasvunopeus on korkea. IDEALin ja EPIC:n prospektiivisten tutkimusten post hoc -analyysi havaitsi yhteyden korkeaan HDL-kolesterolitasoon (mukautettu apolipoproteiini AI ja apolipoproteiini B) ja lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin, mikä epäili ”hyvän kolesterolin” kardioprotektiivista roolia.

Yhdellä 250 aikuisesta voi olla geneettinen mutaatio LDL-kolesterolireseptorille, mikä aiheuttaa heille familiaalisen hyperkolestrolemian. Peritty korkea kolesteroli voi myös sisältää geneettisiä mutaatioita PCSK9-geenissä ja apolipoproteiini B -geenissä.

Kohonnutta kolesterolitasoa hoidetaan tiukalla ruokavaliolla, joka koostuu vähärasvaisista ruoista, transrasvattomista sejö vähän kolesterolia sisältävistä elintarvikkeista. Usein (lähes poikkeuksetta) kolesterolin laskua tehostetaan hypolipideemisillä aineilla, kuten statiineilla, fibraateilla, kolesterolin imeytymisen estäjillä, nikotiinisillä happojohdannaisilla tai sappihappoa sitovilla lääkkeillä.

Hyperkolesterolemian hoidossa on useita kansainvälisiä ohjeita. Ihmiskokeet, joissa käytettiin HMG-CoA-reduktaasin estäjiä, jotka tunnetaan nimellä statiinit, ovat toistuvasti vahvistaneet, että lipoproteiinien kuljetusmallien muuttaminen epäterveellisistä terveellisempiin kuvioihin alentaa merkittävästi sydän- ja verisuonitautitapahtumien määrää myös ihmisillä, joiden kolesteroliarvot katsotaan tällä hetkellä alhaisiksi aikuisille.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että LDL-kolesterolitasojen alentaminen noin 38,7 mg / dl statiinien avulla voi vähentää sydän- ja verisuonitauteja ja aivohalvausriskiä noin 21%. Tutkimukset ovat myös havainneet, että statiinit vähentävät aterooman etenemistä. Tämän seurauksena ihmiset, joilla on ollut sydän- ja verisuonitauteja, voivat hyötyä statiineista riippumatta heidän kolesterolipitoisuudestaan (kokonaiskolesteroli alle 5,0 mmol / L [193 mg / dl]), ja miehillä, joilla ei ole sydän- ja verisuonitauteja, on hyötyä poikkeuksellisen korkean kolesterolitason alentamisesta (”ensisijainen ennaltaehkäisy”).

Ensisijaista ennaltaehkäisyä naisilla harjoitettiin alun perin vain laajentamalla miehillä tehtyjen tutkimusten tuloksia, koska naisilla yksikään ennen vuotta 2007 toteutetuista suurista statiinitutkimuksista ei osoittanut merkittävää kokonaiskuolleisuuden tai kardiovaskulaaristen päätetapahtumien vähenemistä.

Meta-analyysit ovat osoittaneet merkittävän vähenemisen kaikista syistä ja kardiovaskulaarisesta kuolleisuudesta ilman merkittävää heterogeenisyyttä sukupuolen mukaan. Kansallisen kolesterolikoulutusohjelman vuonna 1987 julkaisema raportti, Aikuisten hoitopaneelit, ehdottaa, että veren kokonaiskolesterolitason tulisi olla: <200 mg / dl normaalia veren kolesterolia, 200–239 mg / dl raja-korkea,> 240 mg / dl korkea kolesteroli.

American Heart Association (AHA) tarjoaa samanlaiset ohjeet veren (paasto) kokonaiskolesterolipitoisuuksista ja sydänsairauksien riskistä: Statiinit alentavat tehokkaasti LDL-kolesterolia ja niitä käytetään laajalti ensisijaiseen ennaltaehkäisyyn ihmisillä, joilla on suuri sydän- ja verisuonitautiriski samoin kuin toissijaisessa ennaltaehkäisyssä niille, joille on kehittynyt sydän- ja verisuonitauti. Nykyisemmät testausmenetelmät määrittävät LDL (”huono”) ja HDL (”hyvä”) kolesterolin erikseen, jolloin kolesterolianalyysi on vivahteikkaampi. Halutun LDL-tason katsotaan olevan alle 130 mg / dl (2,6 mmol / L), vaikka uudempaa ylärajaa 70 mg / dl (1,8 mmol / L) voidaan harkita korkeamman riskin omaavilla henkilöillä joitakin edellä mainituista kokeista. Kokonaiskolesterolin suhde HDL: ään – toinen hyödyllinen mitta – on paljon alle 5: 1.

Keskustelu kolesterolista ja erityisesti pahasta LDL-kolesterolista käy kiivaana. Kaikki eivät suhtaudu luottavaisesti lipidihypoteesin paradigmaan. Epidemiologiset tutkimukset, joita kolesterolihypoteesin tukemiseksi laaditaan, ovat todistusvoimaltaan kovin heppoisia. Virallinen lääke- ja ravitsemustieteellinen linja on selvä: vähemmän kolesterolia ja tyydyttyneitä rasvoja sekä enemmän statiineja. Mitä nuorempana aloitat statiinit, sitä parempi (lääkeyhtiöille). On nimittäin kiusallista tutkimusnäyttöä, jonka mukaan kolesterolin laskeminen lisää sydänkuolleisuutta (Minnesota Heart Study, Framingham Heart Study ja Sydney Heart Study, jotka olivat kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia).

Palataan rasvateoriaan

Kolesteroliteoria on hallinnut vuosikymmeniä lääkäreiden ja maallikoiden käsityksiä sydän- ja verisuonitautien syistä, mutta on tullut aika hylätä tämä käsitys, kirjoittavat ruotsalaiset tiedemiehet, sisätautiopin professori Lars Werkö, kirurgian professori Tore Schrestén ja elinsiirtokirurgian dosentti Ralf SundBerg.

Sydänkohtaukseen sairastuneiden ja kuolleiden ihmisten kolesterolilukemat ovat usein muita pienempiä. Matala seerumin kolesteroli liittyy suurentuneeseen kuoleman riskiin.

Kiista kolesterolin merkityksestä vauhdittui 1990-luvulla, jolloin monet tutkijat (mm. Ruotsissa sisätautiopin dosentti Uffe Ravnskov) kyseenalaistivat syy-yhteyden korkeiden kolesteroliarvojen ja sydäntautien välillä.

Tämä perustui suureksi osaksi 30 vuotta jatkuneeseen Framinghamin tutkimukseen. Se näet osoitti, ettei kohonnut kolesteroli ole sydäntaudin riskitekijä yli 47-vuotiailla ihmisillä. Asia oli pikemminkin niin päin, että kolesterolin aleneminen lisäsi kuolleisuutta verrattuna niihin, joiden kolesterolipitoisuus suureni.

Sachdevan työryhmä julkaisi tammikuussa 2009 jättitutkimuksen Amerikan Sydänliiton aloitteesta, jossa mitattiin veren kolesteroliarvot lähes 137 000 sydänkohtauksen vuoksi sairaalahoitoa saaneelta potilaalta. Kaikki kolesteroliarvot olivat oletettuja pienempiä, jopa huomattavasti alle amerikkalaisten keskiarvon.

Emeriusprofessorit Matti Järvilehto Oulusta ja Pentti Tuohimaa Tampereelta kritisoivat Medical Hypotheses-lehden artikkelissaan kolesterolihoitoja. Medialle lähettämässään tiedotteessa he esittävät näkemyksensä, joka tukee täysin Erkki Antilan, Pentti Raasteen ja Matti Tolosen vuosia esittämiä näkemyksiä: ravinnon rasvat ja kolesteroli eivät ole valtimotautien syy ja kolesterolin alentaminen lääkkein on enimmäkseen turhaa ja jopa terveydelle haitallista.

Statiinien käyttäjillä D-vitamiinin vajauksen yhteydessä lähes kaikilla esiintyy lihas- ja sidekudoskipuja. Statiinit saattavat lisäksi heikentää D-vitamiinin vaikutusta syrjäyttämällä hoitopitoisuuksilla D-vitamiinin reseptoristaan.

Etusivun uutiseksi päätynyt Oxfordin yliopiston professori Rory Collins myöntää salanneensa tutkimuksissaan statiinien sivuvaikutuksia. Statiineista voi olla vakavaa haittaa sydänlihakselle kirjoittavat japanilaiset sydänlääkärit yhdessä amerikkalaisen kardiologin Peter Langsjoenin kanssa julkaisemassaan artikkelissa.

Vääristeltyjen tutkimusten perusteella miljoonat britit syövät statiineja turhaan. Collins johtaa vuonna 1994 perustettua Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborationia, jonka tutkimuksiin mm. Suomen Sydänliiton ylilääkäri Mikko Syvänne on vedonnut statiineja puolustaessaan.

Yli 20 tutkimusta osoittaa, että pisimpään elävät ne ihmiset, joiden veressä on riittävästi kolesterolia. Siis enemmän kuin 5 mmol/l, jota lääkärit pitävät lääkehoidon rajana.

Päivi Tirkkalan väitöskirjassa (2011)osoitettiin, että matalat kolesteroliarvot ovat yhteydessä kuolleisuuteen. Sen sijaan korkeat kolesterolitasot yli 74-vuotiailla eivät lisänneet sairastumisen tai kuoleman riskiä. Lisäksi kolesterolit ovat yhteydessä kognitiivisiin kykyihin. Matalat kolesterolitasot heikentävät muistia ja voivat aiheuttaa dementiaa.

Norjan HUNT2-tutkimuksessa seurattiin yli 50 000 20-74 vuotiasta henkilöä. 1,0 mmol/l kokonaiskolesterolin nousu naisilla vähensi kuolleisuutta 6 %, kun alle 5 mmol/l tasot lisäsivät kuoleman riskiä. Miehillä kuolleisuus oli pienintä, kun kolesteroli oli 5,0-5,9 mmol/l. Naisten kuoleman riski on 28 % pienempi, kun kokonaiskolesteroli on yli 7,0 mmol/l verrattuna arvoon alle 4,9 mmol/l.

Myös Pietarissa ja Honolulussa tehdyissä tutkimuksissa toistuu sama ilmiö: matala kolesteroli korreloi suurentuneen kuolemanriskin kanssa (Shestov ym. 1993, Schatz ym 2001). Kelan autoklinikkatutkimus tukee näitä tutkimuksia: sen mukaan miesten optimaalinen kolesterolitaso on 5-7 mmol/l ja naisilla vastaava suositus on 6-9 mmol/l.

Statiinit nostavat verensokeria ja lisäävät aikuistyypin diabeteksen riskiä keskimäärin 9-13 %, mutta naisilla riski kasvaa lähes 50 %. Suomalaiseen tutkimukseen osallistui 10 149 henkilöä, joilla oli suurentunut diabeteksen riski.

Amit Sachdeva ym. havaitsivat 136 905 potilaan tutkimusaineisossa, että akuutin sydänkohtauksen saaneiden potilaiden kolesteroli oli merkittävästi matalampi kuin samanikäisten terveiden verrokkien (American Heart Journal 2009).

Al-Mallah ym. totesivat, että ”pahan” LDL-kolesterolin pioisuudet olivat tavallista pienempiä ja kuolleisuus kaksin verroin yleisempää matalien LDL-lukemien potilailla (Cardiology Journal 2009). Nämä tutkimukset osoittavat, että seerumin kohonneen kolesterolipitoisuuden ja sydänkuoleman välillä ei vallitse kausaalisuhdetta.

Pohjoismaiden tunnetuin ja vaikutuvaltaisin ravitsemustieteilijä, tanskalainen professori Arne Astrup on muuttanut täysin mielipiteensä rasvoista ja kolesteroliteoriasta. Aikaisemmin hyvin kriittisesti tyydyttyneisiin rasvoihin suhtautunut Astrup kirjoitti vastattain maailman johtavan ravitsemuslääketieteen lehden pääkirjoituksessa, ettei tyydyttyneillä rasvoilla ole syy-yhteyttä sydän- ja verisuonitauteihin.

Astrupin kanssa samoilla linjoilla on myös professori Heikki Karppanen, joka sai melkoisesti kuraa niskaansa puhuessaan kolesteroliteoriaa vastaan.

Arne Astrup oli vannoutunut tyydyttyneiden rasvojen vastustaja ja hiilihydraattien puolestapuhuja. Vuonna 2013 Astrup siirtyi näkemykissään lähelle vähähiilihydraattisen ruokavalion periaatteita.

Hän myönsi julkisesti, ettei rasva ole vaarallista, kuten vuosikymmeniä on opetettu. Samaa sanoi myös professori Jussi Huttunen Suomessa. Nykyisin tiedetään, että elintasosairauksien taustalla ei ole välttämätön rasva, vaan hiilihydraattien liiallinen painottaminen ruokavaliossa.

Ryhmä tutkijoita Oaklandin lasten sairaalasta Kaliforniassa ja Harvardin kansanterveyslaitoksen ravitsemus- ja epidemiologian osastolta Bostonissa, Massachusettsissa, tekivät meta-analyysin prospektiivisista epidemiologisista tutkimuksista tyydyttyneiden rasvahappojen saannin ja sepelvaltimotauti-, aivohalvaus- tai sydän- ja verisuonitauti-riskin assosiaatiosta yleensä.

Prospektiivisissä epidemiologisissa tutkimuksissa seurataan ajan mittaan ryhmää alun perin terveitä ihmisiä, kohorttia, ja koetetaan selvittää, liittyykö taudin esiintyminen tiettyjen tunnistettavien tekijöiden toteutumiseen esim. ruokavalio- ja muut elämäntapatekijät. Meta-analyysissä kerätään ja analysoidaan yhdessä tiettyä aihetta koskevien eri tutkimusten tuloksia yleisen johtopäätöksen tekemiseksi kertyneen tieteellisen tiedon perusteella.

Kaksikymmentäyksi tutkimusta vastasi nykyisen meta-analyysin sisällyttämisperusteita. Yhdessä nämä käsittivät 347 747 henkilöä, joista noin 11 000 sairastui sydän- ja verisuonitauteihin.

Analyysin tulokset eivät osoittaneet merkittävää yhteyttä tyydyttyneiden rasvahappojen suuren saannin ja sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen tai sydän- ja verisuonitautien lisääntyneen riskin välillä. Ikä, sukupuoli ja tutkimuksen laatu olivat tekijöitä, jotka otettiin huomioon analyysissä, mutta ne eivät vaikuttaneet tulokseen. Linkki

Prospektiivisten kohorttitutkimusten ja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysi tutki rasvahappojen ja sepelvaltimotaudin välistä yhteyttä. Tähän analyysiin tunnistettiin yhteensä 32 prospektiivista kohorttitutkimusta, jotka sisälsivät tietoja ruokavalion rasvahappojen saannista.

Analyysissä tutkittiin 530 525 osallistujaa. Tutkimus käsitti 15 907 sepelvaltimotautitapausta. Tutkimusten kesto oli 5–23 vuotta. Kirjoittajat tutkivat myös 17 havainnointitutkimusta, joissa oli tietoja kiertävästä rasvahappokoostumuksesta (ts. Rasvahapot veressä). Näihin tutkimuksiin osallistui 25721 osallistujaa, joista 5 519 johti sepelvaltimotautiin. Näissä tutkimuksissa seuranta oli 1,3-30,7 vuotta.

Tyydyttyneiden rasvahappojen kokonaissaantiin ei liittynyt sepelvaltimotaudin riskiä (yhdistetty suhteellinen riski 1,02, 95%:n luottamusväli: 0,97-1,07).

Kiertävien tyydyttyneiden rasvahappojen kokonaismäärään ei liittynyt sepelvaltimotaudin riskiä (yhdistetty suhteellinen riski 1,06, 95%: n luottamusväli: 0,86-1,30)

Yksittäisiin kiertäviin rasvahappoihin, kuten palmitiini- ja steariinihappoihin, ei myöskään liittynyt sepelvaltimotaudin riskiä.

Margariinihappoon (maitotuotteissa esiintyvä tyydyttynyt rasvahappo) liittyi merkittävästi pienempi sepelvaltimotaudin riski

Kirjoittajat päättelivät, että olemassaolevat todisteet eivät tue selvästi sydän- ja verisuonitautien suuntaviivoja, jotka suosivat tyydyttyneiden rasvojen korvaamista monityydyttämättömillä rasvoilla.

Toinen 26 kohorttitutkimuksen ameta-analyysi rvioi runsaasti tyydyttyneitä rasvoja sisältävien elintarvikkeiden ja kuolleisuuden riskin välistä yhteyttä. Runsas maidon, juuston, jogurtin ja voin saanti ei lisännyt sydän- ja verisuonitautiekuolleisuuden tai kaikkien syiden aiheuttaman kuolleisuuden riskiä matalaan saantiin verrattuna.

Runsaan maitotuotteiden, maidon ja juuston kokonaissaanti ei liittynyt sydän- ja verisuonikuolleisuuteen.

Vuoden 2010 meta-analyysi kohorttitutkimuksista, joka seurasivat 347747 ihmistä 5-23 vuoden aikana, toimitti seuraavat todisteet tyydyttyneen rasvan ja sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen ja sydän- ja verisuonitautien välisestä yhteydestä:

Tyydyttyneiden rasvojen saanti ei liittynyt sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen tai sydän- ja verisuonitautien lisääntyneeseen riskiin

Yhdistetyt suhteelliset riskit olivat 1,07 (95%: n luottamusväli: 0,96–1,19, p = 0,22) sepelvaltimotaudissa, 0,81 (95%: n luottamusväli: 0,62–1,05, p = 0,11) aivohalvauksessa ja 1,00 (95%: n luottamusväli: 0,89- 1,11, p = 0,95) sydän- ja verisuonitaudeissa.

Kovarianttien, kuten ikä, sukupuoli ja tutkimuksen laatu, mukauttamisen jälkeen tulokset eivät muuttuneet eikä merkittävää yhteyttä tyydyttyneiden rasvojen ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien välillä havaittu.

Ruokavalion tyydyttyneiden rasvojen ja sairauksien esiintyvyyden välillä ei havaittu yhteyttä muiden ravintoaineiden ja kokonaisenergian mukauttamisen jälkeen.

Vuoden 2009 järjestelmällisessä katsauksessa toimitettiin seuraava yhteenveto mahdollisista kohorttitutkimuksista ja satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista:

Tyydyttyneiden rasvojen ja sepelvaltimotaudin kohorttitutkimusten meta-analyysin perusteella tyydyttyneiden rasvahappojen saanti ei liittynyt merkittävästi sepelvaltimotauditapahtumiin.

Suhteelliset riskit korkeimmalle verrattuna pienimpään tyydyttyneiden rasvojen saantiluokkaan olivat sepelvaltimotautikuolleisuuden osalta 1,14 (95%: n luottamusväli: 0,82–1,60, p = 0,431) ja 0,93 (95%: n luottamusväli: 0,83–1,05, p = 0,269). sepelvaltimotautitapahtumiin.

Tyydyttyneiden rasvojen ja kuoleman tai sydän- ja verisuonitautitapahtumien välillä ei ollut merkittävää yhteyttä tyydyttyneiden rasvahappojen saannin 5 prosentin kokonaisenergian lisäyksellä.

Ruokavalion rasvan ja sepelvaltimotaudin satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysin perusteella kuolemaan johtavan sepelvaltimotaudin suhteellista riskiä ei vähennetty rasvamodifioiduilla ruokavalioilla.

Ruotsissa julkaistu väestötutkimus käsitti lähes kaksi miljoonaa miestä ja kaksi miljoonaa naista. Vuosina 1998–2002 määrätyt statiinit eivät olleet yhtään vähentäneet sydänkohtauksia eikä sydänkuolemia.

Tulos on yhdenmukainen Ray et. al. meta-analyysin kanssa (2010): Statiinien käyttö ei lisännyt elinikää satunnaistetuissa primaaripreventiotutkimuksissa, joihin oli osallistunut 65 229 ”suuren riskin” henkilöä. Analyysi käsitti 244 000 henkilövuotta ja 2793 kuolemantapausta.

Kelan ja Tilastokeskuksen tilastot kertovat samaa Suomesta: Statiinien jyrkästi lisääntynyt käyttö ei ole vähentänyt sydänkuolemia.

Amerikkalaiset lääkärit Hayward ja Krumholz kritisoivat LDL-kolesterolin saamaa liaallista huomiota hoidossa. Heidän mielestään pitäisi hoitaa todellisia risikitekijöitä, ei LDL:ää. ”On aika jättää hyvästit tälle vanhalle, perusteettomalle ja harhaanjohtavalle rasvateorialle”, kirjoittivat ruotsalaislääkärit.

Mitään kovin kummoista konsensusta kolesterolin ja tyydyttyneiden rasvojen yhteydestä sydän- ja verisuonitauteihin ei ole. Nykyisestä käytännöstä hyötyvät lääketeollisuus ja siihen sijoittaneet enemmän kuin kolesterolilääkkeitä ahmivat statinistit. Oma kantani on, että ihminen tarvitsee välttämättä kolesterolia ja sen laskeminen johtaa terveyden heikkenemiseen. Uskon, että sydän- ja verisuonitautien todellinen syypää on hyperglykemia ja hyperinsulinemia. Jokainen tehköön omat johtopäätöksensä.

Täydentävää materiaalia

https://cholesterolcode.com/a-simple-guide-to-cholesterol-on-low-carb-part-i/https://cholesterolcode.com/a-simple-guide-to-cholesterol-on-low-carb-part-ii/

https://ruokasota.fi/2020/11/27/90-paivan-ketohaaste-sokeri-ja-rasva-arvot-paranevat-90-paivan-ketogeenisella-dieetilla/

https://ruokasota.fi/2020/11/23/ketogeeninen-ruokavalio-neuromuskulaarisiset-ja-neurodegeneratiiviset-taudit/

https://ruokasota.fi/2020/11/20/ketogeeninen-ruokavalio-ja-epilepsia/

https://ruokasota.fi/2020/11/12/%ce%b2-hydroksibutyraatin-oksidaatio-edistaa-immunometaboliittien-kertymista-aktivoituneisiin-mikroglia-soluihin/

https://ruokasota.fi/2020/11/03/insuliini-ja-terveys-neljas-luku/

https://ruokasota.fi/2020/10/27/insuliini-ja-terveys-kolmas-luku/

https://ruokasota.fi/2020/10/20/insuliini-ja-terveys-hiilihydraatti-insuliinimalli/

https://ruokasota.fi/2020/09/01/ruokasotaa-ja-anarkiaa-osa-3/

https://ruokasota.fi/2020/08/23/mozaffarianin-meta-analyysin-kritiikki/

https://ruokasota.fi/2020/08/12/hammentavia-ruokajuttuja-osa-1/

https://ruokasota.fi/2020/10/11/insuliini-ja-terveys-johdanto/

https://ruokasota.fi/2015/03/26/rasvateoria/

https://en.wikipedia.org/wiki/Cholesterol

Resveratroli on monissa kasveissa ja mm. punaviinissä esiintyvä fenoliyhdiste, jolla uskotaan olevan verrattomia terveysvaikutuksia. Resveratroli voi ehkäistä pahanlaatuisten syöpäsolujen lisääntymistä, torjua virustauteja, hidastaa vanhenemista ja hillitä elimistöä rasittavaa hiljaista tulehdusta. Resveratroli saattaa myös suojaata hermosoluja.

Mitä resveratroli on?

Resveratroli (trans-3,5,4-trihydroksistilbeeni) on fytoaleksiini, eli kasvien tuottama entsyymi, joka puolustaa kasveja bakteeri- ja sienihyökkäyksiltä.

Fytoaleksiinit kuuluvat kasveja patogeeneiltä suojaaviin fytokemikaaleihin, kuten terpenoidit, fenoliyhdisteet, glykosteroidit ja alkaloidit. Fytokemikaalit ovat osa kasvien luonnollista puolustusjärjestelmää.

Fytokemikaalit ja flavonoidit

”Generally, phytochemicals have been classified into six major categories based on their chemical structures and characteristics. These categories include carbohydrate, lipids, phenolics, terpenoids and alkaloids, and other nitrogen-containing compounds (Figure 1; Harborne and Baxter, 1993; Campos-Vega and Oomah, 2013).”

Fytokemikaalit ovat kasveissa esiintyviä biologisesti aktiivisia kemiallisia yhdisteitä. Flavonoidit ovat fytokemikaaleihin kuuluvia kasveissa muodostuvia fenoliyhdisteitä. Ne antavat kasveille, niiden kukille, hedelmille ja siemenille värin ja suojaavat kasveja ultraviolettisäteilyltä.

Ainakin osa flavonoideista on antioksidantteja, eli ne suojelevat elimistöä vapaiden happiradikaalien vaikutukselta. Erilaisia flavonoideja on löydetty joitakin tuhansia ja niitä löydetään koko ajan enemmän. Ennen 1950-lukua flavonoideja kutsuttiin parin vuosikymmenen ajan P-vitamiineiksi.

Resveratroli, jota esiintyy runsaasti mm. viinirypäleissä, viininlehdissä, mustikoissa, maapähkinöissä ja karpaloissa, on tällainen oksidatiivista stressiä hillitsevä antioksidantti. Sillä on myös antimikrobisia eli mikrobeja tuhoavia ominaisuuksia.

Punaviini sisältää resveratrolia. Aika ajoin julkaistaan (viiniteollisuuden lobbaamia?) tutkimuksia, joiden mukaan lasillinen punaviiniä päivässä suojelee sydäntä ja hillitsee elimistön matala-asteista tulehdusta. Vallitseva ravintotieteellinen näkemys taitaa kuitenkin olla, että punaviinin terveyshaitat ylittävät sen potentiaaliset terveyshyödyt.

Esimerkiksi ranskalaisten alhaisen sydän- ja verisuonitautiesiintyvyyden on väitetty johtuvan runsaasti resveratrolia sisältävän punaviinin kulutuksesta. Toisaalta ranskalaista paradoksia on selitetty myös luonnollisten rasvojen runsaalla saannilla.

Resvetatroli ja syöpä

Useissa tutkimuksissa on havaittu, että resveratroli voi laskea syöpään sairastumisen riskiä. Hiirikokeissa terveyttä edistäväksi ja syövältä suojaavaksi annokseksi osoitettiin määrä, jonka ihminen saisi kuitenkin vasta neljälläsadalla punaviinilasillisesta päivässä.

Onko resveratroli syövältä suojaava tai syövän parantava ihmeyhdiste? Resveratrolin kohtuullinen saanti voi ylläpitää kehon hyvinvointia antioksidanttina ja sirt1-geenin aktivaation kautta.

Eräs tuore tutkimus havainnollisti kuinka resveratroli voi estää useimmissa rintasyövissä esiintyvän mutatoituneen proteiinin lisääntymisen. Tämän vaikutuksen uskotaan edistävän elimistön kykyä taistella syöpäsolujen lisääntymistä vastaan.

Resveratrolin terveysvaikutukset

Resveratrolia markkinoidaan monenlaisilla terveyshyödyillä. Sen uskotaan hidastavan aivojen vanhenemista, ehkäisevän aivojen inflammaatiota dementiaa sairastavilla ja taistelevan syöpää vastaan. Sitä myös kaupataan tärkeänä lisäravinteena.

Korrelaatio resveratrolin ja terveyshyötyjen välillä on olemassa. Sen sijaan kausaliteetti on hankalampi osoittaa. Ainakin joissain tapauksissa resveratrolin terveysvaikutuksia on tutkimuksissa korostettu kaupallisten syiden vuoksi. Antioksidanttina se mahdollisesti suojaa hapetusstressiltä ja inflammaatiolta, jotka ovat taustatekijöitä useimmissa yleisissä sairauksissa.

p53-proteiini

Resveratrolin syöpää ehkäisevät ominaisuudet liittyvät proteiiniin p53. Tämän proteiinin mutaatioiden aggregoituminen assosioituu yli 50 prosenttiin syöpäkasvaimista.

Brasilialaistutkijat ovat osoittaneet, että resveratroli estää aktiivisesti mutatoituneiden proteiinien aggregoitumista ja ehkäisee syöpäsolujen lisääntymistä ja leviämistä muualle kehoon.

p53-proteiini on terveessä elimistössä eräänlainen ”genomin vartija”, sillä se tuhoaa luontaisesti pahanlaatuisia syöpäsoluja ja suojelee terveitä soluja.

Mutatoitunut p53-proteiini on kuitenkin haitallinen elimistölle. Se muodostaa kasvavia amyloidiplakkeja. Amyloidit ovat proteiinifragmentteja, joita muodostuu aineenvaihdunnan seurauksena.

Eräissä aineenvaihdunnan häiriöissä amyloidit kertyvät elimistöön amyloidiplakeiksi, joka aiheuttaa amyloidoosia. Amyloidit assosioituvat mm. Parkinsonin tautiin, nivelreumaan ja Huntingtonin tautiin. Alzheimerin taudissa beeta-amyloideja kertyy aivoihin, jossa ne aiheuttavat muistista vastaavien aivosolujen kuolemaa.

Amyloidien ja erityisesti p53-proteiinien kasautumisen plakeiksi uskotaan assosioituvan myös eräiden syöpien kehittymiseen.

Verrattain uudessa tutkimuksessa da Costa tutkimusryhmineen sovelsi fluoresenssia spektroskopiaa selvittääkseen in vitro (koeputkessa) kuinka resveratroli vaikuttaa mutatoituneisiin p53-proteiineihin.

Lisäksi da Costan tutkijaryhmä toteutti immunofluoresenssin kolokalisaation analyysejä selvittääkseen resveratrolin vaikutuksen rintasyöpäsolujen solulinjoihin, joissa esiintyi p53-proteiinin mutaatioita sekä rintasyöpäsoluihin, joissa esiintyi normaaleja p53-proteiineja. Rintasyöpäsoluja istutettiin hiirille, joilla testattiin resveratrolin vaikutusta pahanlaatuisiin kasvaimiin.

Laboratoriokokeet osoittivat, että resveratroli esti p53-proteiinien kasaantumisen sekä in vitro ihmisten rintasyöpäsoluihin ja hiirien pahanlaatuisiin kasvaimiin.

Lisäksi resveratroli vähensi da Costan tutkimusryhmän mukaan merkittävästi pahanlaatuisten solujen lisääntymistä ja leviämistä.

Nyt saadut tutkimustulokset auttavat da Costan mukaan kehittämään lääkettä, joka voi ehkäistä mutatoituneiden p53-proteiinien aggregoitumista amyloidiplakeiksi.

”This study provides evidence that resveratrol directly modulates p53 and enhances our understanding of the mechanisms involved in p53 aggregation as a therapeutic strategy for cancer treatment. Our data indicate that resveratrol is a highly promising lead compound targeted against mutant p53 aggregation.”

Resveratrol, pterostilbene, and dementia.

Lange KW, Li S.

1. Red wine compound increases anti-tumor effect of rapamycin
   Lerner Research Institute, ScienceDaily

2. Computer simulation reveals p53 weak spots, opens new avenues against cancer
   Publicase Comunicação Científica, ScienceDaily

3. Compound In Wine Reduces Levels Of Alzheimer’s Disease-causing Peptides
   American Society for Biochemistry and Molecular Biology, ScienceDaily

4. Cancer Preventive Properties Identified In Resveratrol, Found In Red Wine, Red Grapes
   American Association for Cancer Research, ScienceDaily

1. Researchers use nanoparticles to overcome treatment-resistant breast cancer
   Sarah Faulkner, Drug Delivery Business

2. ‘Nanolock’ could help diagnose and treat cancer with individualized therapies
   Sarah Faulkner, Drug Delivery Business

3. Targeting CXCR4–CXCL12 Axis for Visualizing, Predicting, and Inhibiting Breast Cancer Metastasis with Theranostic AMD3100–Ag2S Quantum Dot Probe
   Advanced Functional Materials

4. Phosphatidylinositol 3-kinase a–selective inhibition with alpelisib (BYL719) in PIK3CA-altered solid tumors: Results from the first-in-human study

Journal of Clinical Oncology

Tämä kirjoitus on editoitu useasta lähteestä. Alkuperäisen tutkimusartikkelin on julkaissut: Journal of Clinical Oncology, 28.6.2018

Lähteet:

Medical News Today

Wikipedia

Tulehdusten vaikutus neurodegeneratiivisiin tapahtumiin assosioituu vahvasti kaikkiin MS-taudin muotoihin. Aktiiviset leesiot liittyvät yleensä inflammaatioon. Tästä syystä MS-hoitojen kohdentaminen tulehduksellisiin tekijöihin on aiheellista. (Frischer et al., 2009; Lassmann, 2013, Kutzelnigg and Lassmann, 2014). Inflammaatio ja sen merkitys MS-taudissa jatkaa edellisen artikkelin aloittamaa syvempää tutustumista MS-tautiin vaikuttaviin tekijöihin.

MS on ongelmallinen sairaus. Tautiin vahvasti assosioituvia geenivariantteja tunnetaan 100-200. Näistä useimmat osallistuvat immuunijärjestelmän toimintaan. Monitekijäiseen tautiin vaikuttaa vaihtelevien ympäristö- ja geenitekijöiden lisäksi myös eräät aineenvaihduntaan kytkeytyvät tekijät. (Ascherio, 2013)

Ravinnolla on kiistattomia vaikutuksia terveyteen. Jotkin ravintoaineet altistavat lihomiselle, matala-asteiselle tulehdukselle ja sairastumiselle, mutta toiset ehkäisevät tulehduksia, ylläpitävät kehon normaalia aineenvaihduntaa ja terveyttä.

Ravintoaineet osallistuvat solujen ja suoliston mikrobiomin kautta aineenvaihduntaan tulehduksellisissa taudeissa, kuten MS-taudissa. Ravintoaineet voivat siis hillitä tai pahentaa tulehdusreaktioita. Jatketaan tässä artikkelissa Paolo Riccion ja Rocco Rossanon laajan ravintoa ja tulehdustekijöitä käsittelevän tutkimuskatsauksen avaamista.

Inflammaatio ja sen merkitys MS-taudissa

 

1. Ravinnon määrä ja laatu vaikuttavat mm. entsyymien, transkriptiotekijöiden sekä solun tuman reseptorien toiminnan kautta aineenvaihduntaan. Ravintoaineet myös ohjaavat soluja joko anaboliseen tai kataboliseen aineenvaihduntaan sekä säätelevät tulehduksellisia ja immunologisia vasteita elimistössä. (Desvergne et al., 2006).
2. Ravinto ja elintavat osallistuvat monella tavalla suolistoflooran hyvinvointiin. Ihminen on eräänlainen metaorganismi, joka elää mutualistisessa taikka symbiottisessa suhteessa kehon mikrobiomin kanssa.Mikrobiomi muodostuu biljoonista mikrobeista (10¹⁴), jotka voivat edustaa  satoja tai jopa yli tuhatta bakteerilajia. Mikrobiomin merkitystä korostaa lisäksi se, että kehossa mikrobien soluja on arvioiden mukaan kymmenkertainen määrä kehon omiin soluihin nähden.Tämä monimutkainen ekosysteemi on keskeinen osa ihmistä, ja se vaikuttaa sekä aineenvaihdunnan että immuunijärjestelmän kautta elimistön toimintaan.

Osallistuva mikrobiomi

Keho toimii mutualistisessa tai symbioottisessa suhteessa mikrobiomin hyvien mikrobien kanssa. Mutualismilla tarkoitetaan biologiassa kahden osapuolen välistä fysiologista suhdetta, joka on kummallekin myönteinen.

Eubioosi ja dysbioosi

Suolistoflooralla on useita tärkeitä immunologisia ja metabolisia tehtäviä; se mm. suojelee elimistöä enteropatogeeneiltä ja osallistuu moniin immuunijärjestelmän normaaleihin toimintoihin.

Suolisto on ihmisen suurin immunologinen elin ja monilla sairauksilla on yhteys ruoansulatuksen ja suoliston toimintaan. Eubioottinen suoliston mikrobiomi on terve ja tasapainoinen.

Terve ja tasapainoinen, eubioottinen mikrobiomi voi muuttua oireilevaksi, dysbioottiseksi mikrobiomiksi, jos patogeenisten mikrobikantojen määrä pääsee lisääntymään ja horjuttamaan suoliston mikrobien herkkää tasapainoa. Dysbioosilla tarkoitetaan suoliston bakteerikannan haitallisia muutoksia. (Chassaing and Gewirtz, 2014)

Dysbioosi voi aiheuttaa monenlaisia oireita, kuten:

• Vatsan turvotus
• Aivosumu
• Akne
• Ripuli
• Ummetus
• Ihon kutina
• Heikot kynnet
• Väsymys
• Ahdistus
• Painonnousu

Dysbioosin aiheuttamiin oireisiin vaikuttaa se, mitkä suoliston bakteerikannat ovat epätasapainossa. Tutkimuksissa on havaittu, että suolistoflooran dysbioosi assosioituu mm. tulehduksellisiin suolistosairauksiin (IBD), ärtyneen suolen oireyhtymään (IBS), allergioihin, astmaan, sydän- ja verisuonitauteihin, metaboliseen oireyhtymään, autoimmuunitauteihin ja ylipainoon.

Dysbioosiin vaikuttavia tekijöitä

Suolistofloora on herkästi haavoittuva mikrobien ekosysteemi.  Dysbioosi voi kehittyä suolistoon mm. antibioottien käytön, stressin ja epäterveellisen, paljon sokeria, valkoisia jauhoja, huonoja rasvoja, alkoholia sekä punaista lihaa sisältävän ruokavalion seurauksena.

Toisaalta dysbioosia voi ehkäistä ruokavalion avulla. Runsaskuituinen, pro- ja prebiootteja sisältävä, kasvisvoittoinen hapatettuja ruokia sisältävä ruokavalio ylläpitää suolistoflooran hyvinvointia. Suolistoflooran kannalta hyviä ravintoaineita ovat:

• Juurekset
• Tummanvihreät lehtikasvit, kuten pinaatti
• Sipulit
• Palkokasvit
• Kaalit
• Hapatetut ruoat (hapankaali, suolakurkut, kimchi, jogurtti, viili ja piimä)
• Täysjyväviljat

Ravinnon vaikutukset suolistoflooran tasapainoon perustuvat siihen, että eri ravintoaineet ruokkivat erilaisia mikrobipopulaatioita suolistossa. Ruokavalio voi johtaa yhtä hyvin elimistölle hyödyllisten tai haitallisten bakteerikantojen lisääntymiseen ja siten vaikuttaa suolistoflooran tasapainoon.

Yksipuolinen ravinto yksipuolistaa myös suoliston mikrobiomia ja heikentää siten immuunijärjestelmän toimintaa.

Runsaasti prosessoituja ravintoaineita, sokereita, huonoja rasvoja, punaista lihaa ja alkoholia sisältävä dysbioosia edistävä ravinto altistaa suoliston inflammaatiolle. Suoliston tulehdukset ja immuuunijärjestelmän toiminnan muutokset kasvattavat systeemisen inflammaation ja kroonisten tulehdussairauksien riskiä.

Suoliston hyvät mikrobit hyödyntävät ruoansulatuskanavassa sulamatonta kuitua ja vapauttavat elimistöön ihmiselle tärkeitä lyhytketjuisia rasvahappoja. Lyhytketjuiset rasvahapot vahvistavat suolen pintakerroksia, hillitsevät tulehduksia sekä säätelevät kylläisyyttä ja rasvan kertymistä kehoon.

FODMAP

Aina suolistobakteereita hyödyttävä sinänsä terveellinen ravinto ei toimi toivotulla tavalla. Ärtyvän suolen oireyhtymää (IBS) sairastavilla huonosti ohutsuolesta imeytyvät lyhytketjuiset ns. FODMAP-hiilihydraatit voivat aiheuttaa oireita, kuten turvotusta, vatsakipuja ja ilmavaivoja.

FODMAP-nimitys tulee hiilihydraattien englanninkielisistä nimistä fermentable oligo-, di- and monosaccharides and polyols. FODMAP-hiilihydraatteja ovat fruktaanit, galaktaanit, raffinoosit, fruktoosi, laktoosi ja polyolit eli sokerialkoholit.

FODMAP-hiilihydraattien on todettu aiheuttavan vaikeita oireita suurimmalle osalle IBS:stä kärsivistä. Osalla ärtyvän suolen oireyhtymän oireita voi aiheuttaa FODMAP-hiilihydraattien sijaan stressi ja muut elintavat.

 

Metabolia: Ravintoaineet vaikuttavat aineenvaihduntaan ja soluihin sekä säätelevät tulehdusreaktiota

Aineenvaihdunta on kaksisuuntainen biologinen prosessi. Ravinto pilkotaan ruoansulatuskanavassa imeytyvään muotoon eli ravinnon perusmolekyyleiksi (aminohapot, rasvahapot, sokerit, suojaravinteet ja vesi), joita elimistö voi käyttää energiaravinteina sekä elimistön uusiutumisen ja veren, lihasten, luiden, entsyymien, hormonien ja ruoansulatusnesteiden tarvitsemina rakennusaineina.

Aineenvaihdunta jaetaan kahteen toimintamekanismiin: anaboliseen ja kataboliseen aineenvaihduntaan.

Anaboliset reaktiot ovat energiaa kuluttavia reaktioita, joissa yksinkertaisista lähtöaineista valmistetaan monimutkaisempia yhdisteitä. Kataboliset reaktiot ovat energiaa tuottavia reaktioita, joissa suuret molekyylit pilkotaan yksinkertaisemmiksi yhdisteiksi. Ravintoaineiden pilkkomisen seurauksena energiaravinteista (hiilihydraatit, rasvat ja proteiinit) vapautetaan energiaa elimistön käyttöön.

Esimerkiksi:

Anabolisissa reaktioissa yksinkertaisista lähtöaineista rakennetaan monimutkaisempia makromolekyylejä:

Solun rakennuspalikat                           Solurakenteen suuremmat yksiköt

Sokerit                                – – >               Polysakkaridit
Rasvahapot                         – – >               Rasvat, lipidit, solukalvot
Aminohapot                        – – >               Proteiinit
Nukleotidit                         – – >               Nukleiinihappo

Anaboliset reaktiot kuluttavat energiaa ATP:n tai NADH:n (ja NADPH:n) muodossa.
ATP – – > ADP + Pi
NADH + H⁺ – – > NAD⁺

Aineenvaihdunnan proteiinisynteesi kuluttaa runsaasti energiaa. Myös glukoosia muodostava glukoneogeneesi kuluttaa enemmän energiaa kuin mitä se tuottaa glukoosina solujen glykolyysissä ja soluhengityksessä.

Anabolinen ja katabolinen aineenvaihdunta vuorottelevat elimistössä päivittäisten rutiinien lisäksi myös iän ja elämäntilanteen mukaan. Fyysinen harjoittelu ja sairaudesta toipuminen kallistavat aineenvaihduntaa anaboliseksi, jolloin aineenvaihdunta rakentaa esimerkiksi lihaskudosta tai korjaa sairauden aiheuttamia vaurioita. Myös kasvavien lasten aineenvaihdunta painottuu anabolisen metabolian puolelle.

Minulla ja uskoakseni monella MS-tautia sairastavalla aineenvaihdunta on katabolisessa tilassa. Se osaltaan selittää lihaskatoa.

Aineenvaihduntaan vaikuttavia tekijöitä

Aineenvaihduntaan vaikuttaa useita tekijöitä, kuten ravinnon määrä ja laatu, makroravinteet, ravinnon sisältämät suojaravinteet (vitamiinit ja mineraalit), stressi, nestetasapaino, maksan, suoliston ja haiman terveys, geenit, hormonit, insuliinisensitiivisyys, leptiinisensitiivisyys, liikunta, ja uni jne.

Entsyymit ja transkriptiotekijät

Kuinka ravintomolekyylit vaikuttavat solujen metaboliaan? Tämän ymmärtämiseksi täytyy määritellä kataboliaan ja anaboliaan vaikuttavien entsyymien ja transkriptiotekijöiden merkitys.

Agonisti ja antagonisti

Agonisti eli ”reseptorinaktivoija” on kemiallinen yhdiste, joka rakenteensa perusteella eli ligandina ja elimistön viestimolekyylien tavoin aktivoi kohdereseptoriaan ja käynnistää siihen kytkeytyvän solun fysiologisen signaalinvälitysmekanismin.

Agonistin vaikutus voidaan kumota agonistin kanssa samaan reseptoriin sitoutuvalla antagonistilla eli reseptorinsalpaajalla.

Tumareseptori

Tumareseptorit sijaitsevat joko tumassa DNA:han kiinnittyneinä tai solun sytoplasmassa. Ne aktivoituvat solukalvon läpäisevän, hydrofobisen viestimolekyylin sitouduttua niihin.

Tällaisia viestimolekyylejä ovat mm. monet hormonit (tyroksiini, estradioli, testosteroni, kortisoli, retinoli ja D-vitamiini), jotka reseptoriinsa sitouduttuaan vaikuttavat suoraan solun geeniekspressioon.

Kaikkien tumareseptorien rakenteeseen kuuluu:

• Transkriptiota säätelevä alue
• DNA:han sitoutuva alue
• Ligandia sitova alue.

Transkriptio

Transkriptio on biologinen prosessi, jossa DNA-templaatin avulla valmistetaan yhdelle DNA-juosteelle komplementaarinen RNA-molekyyli. Transkriptiossa RNA-polymeraasi kopioi DNA:ssa olevaa geneettistä koodia RNA:ksi. Se on proteiinisynteesin ensimmäinen vaihe.

Transkriptiossa syntyy myös lähetti-RNA-, ribosomaalinen-RNA- ja siirtäjä-RNA-molekyylejä. Lähetti-RNA:ta käytetään proteiinisynteesin mallina translaatiossa, siirtäjä-RNA:t kuljettavat aminohappoja translaatiossa käytettäväksi ja ribosomaalinen RNA muodostaa yhdessä ribosomaalisten proteiinien kanssa ribosomeja, jotka toimivat translaatiossa moottoreina.

RNA-polymeraasi

RNA-polymeraasi on entsyymi, joka aukaisee kaksijuosteista DNA:ta lyhyeltä matkalta ja liittää nukleotidejä toisen DNA-juosteen (templaatin) pariksi muodostuvaan RNA-molekyyliin.

Templaattina toimivaa DNA-juostetta kutsutaan (-)-juosteeksi ja koodaavaa juostetta (+)-juosteeksi (koodaavassa juosteessa siis sama emäsjärjestys kuin muodostuvassa RNA-molekyylissä).

Toisin kuin DNA-polymeraasi, RNA-polymeraasi ei tarvitse aluketta, vaan voi aloittaa RNA:n synteesin suoraan DNA:n ja nukleotidien (A, U, C, G) avulla. RNA-polymeraasi tarvitsee kuitenkin erityisiä DNA-sekvenssejä, promoottoreita, joiden kohdalle polymeraasi sitoutuu. Lähde: Solunetti

Transkriptiotekijät

Transkriptiotekijät eli transkriptiofaktorit ovat proteiineja, jotka tunnistavat DNA:ssa promoottoreita ja tehostajia ja säätelevät geenin transkriptiota. Transkriptiotekijöiden on tunnistettava ja liityttävä DNA:n aloituskohtaan, ennen kuin RNA-polymeraasi voi liittyä siihen. Transkriptiotekijät jaetaan kolmeen luokkaan:

1. Yleiset transkriptiotekijät, jotka ovat transkriptiolle välttämättömiä proteiineja. Yhdessä RNA-polymeraasin kanssa ne muodostavat perustranskriptiokoneiston.
2. Ylävirran transkriptiotekijät ovat säätelyn ulkopuolisia proteiineja, jotka kiinnittyvät DNA:han geenin aloituskohdasta ylävirtaan ja säätelevät transkriptiota.
3. Indusoivat transkriptiotekijät ovat ylävirran transkriptiofaktoreiden kaltaisia, mutta ne edellyttävät aktivointia tai inhibointia.

Yleisten transkriptiotekijöiden (TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF) läsnäolo geenien käynnistäjien TATA-alueella on välttämätöntä, jotta transkriptio lähtee alkuun. Sinkkisormet, leusiinivetoketjut, ja heliksi-mutka-heliksin sisältävät proteiinit (engl. homeodomain) ovat tavallisimman tyyppiset transkriptiota säätelevät proteiinit. Lähde: Internetix

Ligandi

Ligandi on molekyyli tai ioni, joka on koordinoitunut keskusioniin ja sitoutunut siihen koordinatiivisella sidoksella. Sidoksen muodostuessa keskusioni toimii Lewisin happona ja ligandit Lewisin emäksinä. Ligandeja kutsutaan yksi-, kaksi-, kolme-, neljä- tai kuusihampaisiksi riippuen siitä kuinka monta elektroniparin luovuttajaksi soveltuvaa luovuttaja-atomia sen rakenteessa on.

Reseptorit voivat olla entsyymejä tai ne voivat aktivoida entsyymejä. Entsyymejä aktivoivien (tai entsyymeinä toimivien) reseptoreiden rakenteessa on ligandia sitovan solun ulkopuolisen osan lisäksi katalyyttinen tai entsyymiä sitova solunsisäinen osa. Entsyymireseptorien ligandina toimii usein kasvutekijä.

Entsyymejä aktivoivat reseptorit ovat toimintansa perusteella

• tyrosiinikinaasireseptorit
• tyrosiinikinaaseja aktivoivat reseptorit
• tyrosiinifosfataasireseptorit
• seriini/treoniinikinaasireseptorit
• guanylaattisyklaasireseptorit
• histidiinikinaasia aktivoivat reseptorit

Entsyymit ja substraatit

Entsyymit ovat biologisia katalyyttejä eli ne nopeuttavat kemiallisia reaktioita. Entsyymit ovat tavallisesti proteiineja, mutta myös RNA-molekyylit voivat olla entsyymejä, jolloin puhutaan ribotsyymeistä.

Monissa proteiinientsyymeissä aktiivinen keskus koostuu muusta kuin aminohapoista, usein aminohappoihin koordinoituneesta yhdestä tai useammasta metalli-ionista. Näitä entsyymiä auttavia ryhmiä kutsutaan kofaktoreiksi ja tavallisimpia ovat kupari-, rauta- ja sinkki-ionit. Jos kofaktori on orgaaninen molekyyli, puhutaan koentsyymistä.

Molekyyliä, johon entsyymin toiminta kohdistuu, kutsutaan substraatiksi. Entsyymien katalyyttinen toiminta perustuu niiden kykyyn alentaa substraattiin kohdistuvan reaktion aktivaatioenergiaa. Tämä tapahtuu siten, että entsyymi pakottaa substraatin kohti siirtymätilaa muodostamalla sen kanssa heikkoja vuorovaikutuksia. Heikkojen vuorovaikutusten ja siirtymätilan uusien sidosten syntyminen vapauttaa energiaa, jka sysää katalysoitavan reaktion liikkeelle nopeammin.

Ilman entsyymejä kemialliset reaktiot tapahtuisivat soluissa liian hitaasti, eikä elämä olisi mahdollista. Entsyymit nopeuttavat reaktioita vähintään tuhatkertaisesti, joskus jopa 10¹⁷-kertaisesti. Nopeimmat entsyymit muuttavat jopa 40 miljoonaa molekyyliä reaktiotuotteiksi yhdessä sekunnissa.

Alla lista tulehduksia säätelevistä agonisteista (+) ja antagonisteista (-) sekä eräistä tavallisista lääkkeistä, entsyymeistä, tumareseptoreista ja transkriptiotekijöistä.

Useimmissa tapauksissa agonistit hillitsevät ja antagonistit edistävät inflammaatioita. Joissain tapauksissa tilanne näyttää kuitenkin olevan päinvastainen. Tämä on melko sekavaa, mutta ehkä tästä jonkinlaisen yleiskuvan saa:

AMPK

AMP-aktivoitu proteiinikinaasi. Proteiinikinaasit ovat kinaasientsyymeitä, joiden substraatti on proteiini. Kinaasit ovat tärkeä tekijä solunsisäisessä viestinnässä. Fosfaattiryhmän siirtämällä proteiinikinaasit tyypillisesti aktivoivat tai deaktivoivat substraattinsa. Yksi proteiinikinaasi voi fosforyloida useita substraattimolekyylejä.

AMPK (5-adenosiinimonofosfaatti-aktivoitu proteiinikinaasi) osallistuu solujen energiatasapainon säätelyyn. AMPK:ta esiintyy mm. maksa-, aivo- ja lihaskudoksissa.

(+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

• Kaloreiden rajoittaminen; vähäenerginen ravinto.
• Liikunta
• AMP: Adenosiinimonofosfaatti eli adenyylihappo on nukleotidi. Se muodostuu adenosiinikukleosidistä ja siihen liittyneestä fosfaattiryhmästä. Adenosiinimonofosfaatilla on tärkeä rooli aineenvaihdunnassa. se aktivoi useita tärkeitä reaktioita esimerkiksi glykolyysissä, glykogenolyysissä ja rasvahappojen hapettamisessa.
• Greliini: Growth hormone release inducing, eli KH-reliini tai GH-reliini on pääasiassa mahalaukun limakalvolta erittyvä 28 aminohapon mudostama peptidihormoni, joka lisää kasvuhormonin eritystä aivolisäkkeestä. Sen lisäksi greliini stimuloi ruokahalua ja nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä. Greliini vaikuttaa kasvuun aiheuttamalla ruokahalun lisäyksen kautta elimistöön kasvun mahdollistavan anabolisen tilan.
• Alfa-lipoiinihappo: LA; Antioksidantti ja koentsyymi hapetus-pelkistysreaktiossa. Lipoiinihappo on yleinen lisäravinne, joka tutkimuksissa on alentanut MS-tautia sairastavien tulehdusreaktioita.
• Adiponektiini: Rasvasolujen erittämä hormoni, jonka vähäinen määrä veressä korreloi monien sairauksien kanssa.
• Flavonoidit: Kasveissa esiintyviä yhdisteitä, jotka vaikuttavat makuun, väriin, koostumukseen ja säilyvyyteen sekä toimivat antioksidantteina. Flavonoidit voivat vaikuttaa veren hyytymiseen ja ehkäistä syöpiä. Flavonoideja tunnetaan yli 4000.
• Nonflavonoidit: Polyfenoleita, jotka hyödyttävät erityisesti suoliston hyviä mikrobeja.
• Metformiini: Metformiini on suun kautta otettava diabeteslääke, joka parantaa solujen insuliinivastetta. Metformiini voi hillitä inflammaatiota, mutta pitkäaikainen käyttö on yhdistetty kohonneisiin homokysteiinitasoihin sekä B₁₂-vitamiinin imeytymisen heikkenemiseen.
• Salisyylaatit: Salisylaatit ovat salisyylihapon suoloja ja estereitä

(−) Antagonistit – Inflammaatiota lisäävät tekijät

• Dysbioottinen eli epätasapainoinen suoliston mikrobiomi.
• Leptiini: Leptiini on rasvakudoksen vereen erittämä kylläisyyshormoni, joka säätelee ruokahalua ja elimistön energiankäyttöä. Leptiini kertoo hypotalamuksen kautta keskushermostolle kehon varastorasvan määrästä. Kun leptiinin määrä lisääntyy, ruokahalu vähenee ja päinvastoin: leptiinin vähäinen määrä aiheuttaa näläntunnetta.Leptiini vaikuttaa aktiivisuuteen yhdessä insuliinin ja melatoniinin kanssa. Se hillitsee ruokahalua ja vaikuttaa tyreotropiinin (TSH) ja kortikotropiinin (ACTH) erittymiseen aivolisäkkeestä, mikä puolestaan vaikuttaa aineenvaihdunnan vilkkauteen.

Sirtuiinit

Ihmisen histonideasetylaaseja kutsutaan sirtuiineiksi ja niillä on seitsemän alatyyppiä. Histonideasetylaasit (HDAC) ovat entsyymejä, jotka toimivat asetyyliryhmän poistajina.

Esimerkiksi SIRT 1 säätelee useita keskeisiä metabolisia prosesseja ja sillä on suuri merkitys myös energia-aineenvaihdunnan säätelyssä. SIRT 1 säätelee mm. mitokondrioiden biogeneesiä sekä energiametaboliaa ja vaikuttaa mm. diabetekseen ja lihavuuteen. SIRT 1 osallistuu myös rasvametaboliaan ja oksidatiivisen stressin säätelyyn. Sitoutumalla NF-kB:en se todennäköisesti säätelee tulehdusvasteita ja kudosten atrofioitumista. SIRT 2 vaikuttaa mm. solun jakautumisen säätelyyn.

(+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

• VDR-D: D-vitamiini ja solujen D-vitamiinireseptorit.
• Kaloreiden rajoittaminen; vähän energiaa sisältävä ravinto.
• Alfa-lipoiinihappo (LA): Antioksidantti ja koentsyymi hapetus-pelkistysreaktiossa. Lipoiinihappo on yleinen lisäravinne, joka tutkimuksissa on hillinnyt MS-tautia sairastavien tulehdusreaktioita.
• Resveratroli: Resveratroli on useissa kasveissa esiintyvä fenoliyhdiste, jolla uskotaan olevan terveyttä hyödyttäviä ominaisuuksia, kuten syöpiä, virustauteja, vanhenemista ja tulehdusta ehkäiseviä sekä hermosoluja suojaavia vaikutuksia.Resveratrolia on erityisesti punaisissa ja sinisissä viinirypäleissä sekä viininlehdissä ja karpaloissa, mutta sitä on myös punaviinissä. Erään tutkimuksen mukaan resveratroli suojaa diabetekselta ja ylipainolta aktivoimalla aineenvaihdunnan säätelyyn vaikuttavaa Sirt1-geeniä. Toisessa tutkimuksessa punaviinillä saatiin hiirikokeissa anti-inflammatorisia vaikutuksia, mutta vastaavien hyötyjen saamiseksi punaviinillä, ihmisen pitäisi juoda 400 lasia punaviinia päivässä.Resveratrolin terveysvaikutuksiin kannattaakin suhtautua varauksella. Tutkimus on hyvin keskeneräistä ja resveratrolin pitkäaikaisvaikutuksia ihmiselle ei tunneta.
  
• Niasiini (B₃-vitamiini): Niasiini on yhteisnimitys nikotiiniamidille ja nikotiinihapolle. Niasiinin johdannaiset ovat elintärkeitä solun aineenvaihdunnalle. Puutos aiheuttaa vakavaa puutostautia – pellagraa.Kaikki B-vitamiinit ovat entsyymien tarvitsemien koentsyymien esiasteita. niasiinia tarvitaan etenkin nikotiiniamidiadeniinidinukleotidien (NAD⁺ ja NADP⁺) valmistukseen.Niasiinia saa eläuinperäisestä ravinnosta, kuten lihasta, sisäelimistä, kalasta, kananmunista, maitovalmisteista sekä kokojyväviljoista, pähkinöistä ja lehtivihanneksista.
• TRP (Transient receptor potential channel): TRP-kanavat ovat joukko ionikanavareseptoreita. Ionikanavareseptorit ovat perustilassaan suljettuja. Kun reseptoriin sitoutuu ligandi, kanava avautuu ja ionit pääsevät kulkeutumaan muodostuneen vesihuokosen kautta kalvon läpi konsentraatiogradienttinsa suuntaisesti. Tapahtuma on nopea ja lyhytkestoinen (transient).Monet hermovälittäjäaineiden reseptorit ovat ionikanavareseptoreita. Ionikanavareseptorin kautta kulkeutuvat ionit vaikuttavat hermosoluissa sijaitsevien jänniteherkkien kanavien toimintaan ja voivat synnyttää tai ehkäistä aktiopotentiaalin muodostumista. Ionikanavareseptorien vaikutus solujen ionitasapainoon on nopeampaa kuin esimerkiksi G-proteiinien välityksellä aktivoituvien ionikanavien. Lähde: Solunetti
• NAD⁺: Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi on kaikista elävistä soluista löytyvä kahdesta nukleotidista koostuva koentsyymi. Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi osallistuu hapetus-pelkistysreaktioon siirtämällä elektroneja reaktioiden välillä.NAD⁺ on hapettava tekijä – eli se vastaanottaa elektroneja muilta molekyyleiltä ja pelkistyy. Reaktiossa syntyy NADH, joka toimii pelkistävänä tekijänä luovuttaen elektroneja vastaanottaville molekyyleille.

(−) Antagonistit – Inflammaatiota lisäävät tekijät

• Alkoholi
• Tupakointi
• Nikotiiniamidi: Tämä on mielenkiintoista. Vaikuttaa siltä, että eräät niasiinien ryhmään kuuluvat B-vitamiinit hillitsevät tai lisäävät inflammaatiota.

PPAR alfa/gamma

PPAR säätelee rasva-aineenvaihduntaa. PPAR-agonistit ovat metabolisen oireyhtymän hoidossa käytettäviä lääkkeitä, jotka kohdistuvat PPAR-reseptoriin (peroxisome proliferator-activated receptor).

Peroksisomit ovat yksinkertaisen lipidikalvon ympäröimiä soluelimiä, joita on melkein kaikissa aitotumallisten soluissa. Peroksisomit osallistuvat tärkeisiin solun aineenvaihdunta- ja signalointitehtäviin.

PPAR-reseptorit ovat joukko tumareseptoriproteiineja, jotka toimivat transkriptiotekijöinä ja säätelevät geenien ilmentymistä (gene expression). Geenin ilmentyminen tarkoittaa geneettisen infromaation lukemista DNA:sta uuden proteiinin valmistuksen yhteydessä.

 (+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

• Polyfenolit: Polyfenolit ovat kasveissa esiintyviä antioksidantteja. Monet polyfenoleja runsaasti sisältävät ravintoaineet yhdistyvät sekä väestötutkimuksissa että satunnaistetuissa välimuuttujatutkimuksissa hyvään terveyteen. Tällaisia polyfenoleja ovat mm. neitsytoliiviöljy (fenoliset alkoholit: hydroksityrosoli, tyrosoli), omena (kversetiini: flavonoli), soija (genisteiini: isoflavoni), mustikka (antosyaanit, ferula- ja kahvihapot: fenolisia happoja), kahvi (klorogeenihappo: fenolinen happo).
• Sirtuiinit; kahvin sisältämä yhdiste hydroksyyli hydrokinoni (HHQ):”We show that coffee component HHQ has significant apoptotic effect on MDA-MB-231 and MCF-7 cells in vitro, and that ROS generation, change in mitochondrial membrane permeability, upregulation of Bax and Caspase-8 as well as down regulation of PGK1 and PKM2 expression may be important apoptosis-inducing mechanisms. The results suggest that PPARγ ligands may serve as potential therapeutic agents for breast cancer therapy. HHQ was also validated as a ligand for PPARγ by docking procedure.”
• Thiazolidinedione (TZD): TZD aktivoi PPAR-reseptoreita. Vapaat rasvahapot (FFA) ja eikosanoidit ovat reseptorien endogeenisiä (luonnostaan esiintyviä) ligandeja. Aktivoitu reseptori kiinnittyy DNA:han kompleksina, johon kuuluu toinen tumareseptori eli RXR-reseptori (retinoid X receptor). Aktivaatio lisää eräiden spesifien geenien transkriptiota ja vähentää toisten geenien transkriptiota.Keskeinen vaikutus on eräiden spesifien geenien ekspression ja repression säätely, jolloin rasvahappojen varastoiminen rasvasoluihin (adiposyytteihin) tehostuu ja vapaat rasvahapot vähenevät verenkierrosta.Tämän seurauksena solujen energiantuotanto hiilihydraattien ja erityisesti glukoosin oksidaatiosta tehostuu.

• Kannabinoidiagonistit: Kannabinoidireseptoreja esiintyy kaikkialla elimistössä osana endokannabinoidijärjestelmää. Tämä järjestelmä vaikuttaa moniin fysiologisiin mekanismeihin, kuten ruokahaluun, kivun aistimiseen, mielialaan ja muistiin.Kannabinoidiagonistit aktivoivat CB1- ja CB2-reseptoreita ja niitä käytetään lääkkeinä mm. kivun, anoreksian sekä oksentelun ja pahoinvoinnin hoidossa.Kannabinoidiagonisteja ja -antagonisteja käytetään lääkkeinä. Esimerkiksi Sativex, jota käytetään neuropaattisten kipujen lieventämiseen MS-taudissa.
• 15d PGJ2 eli anti-inflammatorinen prostaglandiini. Eikosanoidit ovat solujen välisessä parakriinisessä signaloinnissa toimivia molekyylejä. Eikosanoidit valmistetaan arakidonaatista, monityydyttämättömästä rasvahaposta, jota nisäkkäät tuottavat kasviravinnosta saatavasta linolaatista.Esimerkiksi hermoärsytys voi aiheuttaa sen, että fosfolipaasi alkaa hajottaa fosfolipidejä ja vapauttaa samalla arakidonaattia. sER:n entsyymit muuttavat arakidonaatin prostaglandiinien ja tromboksaanien yhteiseksi esiasteeksi ja edelleen prostaganiideiksi, jotka ovat tulehdusreaktioissa toimivia signalointimolekyylejä. Esimerkiksi ibuprofeenin ja aspiriinin toiminta perustuu näiden sER:llä tapahtuvien reaktioiden estämiseen.”In particular, 15d-PGJ2 is recognized as the endogenous ligand for the intranuclear receptor PPARgamma. This property is responsible for many of the 15d-PGJ2 anti-inflammatory functions. In this review, we summarize the current understanding of 15d-PGJ2 synthesis, biology and main effects both in molecular physiology and pathological states.”

NF-kB

NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enchancer of activated B cells) on proteiinikompleksi, joka säätelee DNA:n transkriptiota, sytokiinien tuotantoa ja solun elinkaarta. NF-kB löytyy lähes kaikista soluista. Se osallistuu soluvasteisiin mm. sytokiinien, stressin, vapaiden happiradikaalien, raskasmetallien, ultraviolettisäteliyn, hapettuneen LDL-kolesterolin sekä patogeenien stimuloimana.

NF-kB on keskeinen vaikuttaja infektioiden aiheuttamassa immuunivasteessa. Häiriintynyt NF-kB:n toiminta assosioituu syöpiiin, tulehduksellisiin sairauksiin, autoimmuunitauteihin, virusinfektioihin, septiseen shokkiin sekä immuunijärjestelmän kehityshäiriöihin. NF-kB saattaa vaikuttaa myös synaptiseen plastisuuteen sekä muistiin.

NF-kB on merkittävä synnynnäiseen ja adaptiiviseen immuunijärjestelmään liittyviä geenejä säätelevä transkriptiotekijä

Koska NF-kB ohjaa monia inflammaatioon liittyviä geenejä, ei liene yllätys, että NF-kB on erityisen aktiivinen monissa tulehduksellisissa sairauksissa.

”It is important to note though, that elevation of some NF-κB activators, such as osteoprotegerin (OPG), are associated with elevated mortality, especially from cardiovascular diseases. Elevated NF-κB has also been associated with schizophrenia. Recently, NF-κB activation has been suggested as a possible molecular mechanism for the catabolic effects of cigarette smoke in skeletal muscle and sarcopenia.”Lähde: Wikipedia

(+) Agonistit: NF-kB-agonistit assosioituvat inflammaatioon

• Tyydyttyneet (kovat) rasvat ja transrasvat.
• Onkoproteiinit: Onkogeenien koodaamat proteiinit eli onkoproteiinit säätelevät solukasvua ja erikoistumista. NF-kB aktivoi onkoproteiineja, jotka altistavat syövälle. Onkogeenit ovat mutatoituneita geenejä, jotka voivat saada solun muodostamaan kasvaimen. Onkogeenit saavat kasvaimia aiheuttavat ominaisuutensa mutaatioiden kautta.Onkoproteiineja ovat:
  – Kasvutekijän kinaasireseptorit, jotka muodostavat autofosforyloivia dimeerejä sopontaanisti ilman ligandia.
  – Sytoplasman tyrosiinikinaasit, jotka fosforyloivat ylitehokkaasti.
• ROS (Reactive oxygen species): Reaktiiviset happiradikaalit ovat hapesta muodostuvia yhdisteitä, jotka sisältävät parittoman elektronin ja ovat siksi hyvin reaktiivisia. Energiataloudellisesti parittomat elektronit ovat epäedullisia ja yhdiste pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessä olevien muiden yhdisteiden kanssa. Happiradikaali vaurioittaa kohtaamansa molekyylin rakennetta ja/tai toimintaa.Happiradikaaleja syntyy erityisesti soluhengityksessä, kun mitokondrioiden elektroninsiirtoketju käytää happea energiantuotannossa. Soluhengitys kuluttaa suurimman osan hengitysilman mukana elimistöön tulevasta hapesta, mutta sivutuotteena prosessista syntyy superoksidianionia sekä pieniä määriä muita happiradikaaleja. Myös hapetus-pelkistysreaktioita katalysoivien oksidoreduktaasien sekä elimistölle haitallisia aineita tuhoavien sytokromi P450-entsyymien toiminta tuottaa jonkin verran reaktiivisia happiradikaaleja.
• TNF-α: Tuumorinekroositekijä alfa on tulehdusreaktion syntyyn vaikuttava välittäjäaine eli sytokiini. TNF-alfa on lähinnä makrofagien erittämä proteiini, joka osallistuu tulehdusreaktion ohella monenlaisiin biologisiin prosesseihin, kuten solunjakautumiseen, solujen erilaistumiseen, apoptoosiin (ohjattuun solukuolemaan), rasva-aineiden metaboliaan ja verihyytymän muodostukseen. TNF-alfalla on havaittu olevan osuutta mm. autoimmuunisairauksissa, insuliiniresistenssissä ja syövässä. TNF-alfan vasta-aine on infliksimabi.” TNF-alfa sekä sen solukalvon läpäisevä TNF-alfareseptori ovat kolmesta osasta kohdistuvia eli trimeerisiä proteiineja. TNF-alfan sitoutuminen solukalvon pinnalla olevaan TNF-alfareseptoriin johtaa reseptorin soluliman puoleisten osien asennon Tällöin soluliman puoleiset osat voivat aktivoida erilaisia viestimekanismeja, jotka johtavat edelleen seriini/treoniinikinaasien aktivoitumiseen. Aktivoituneet seriini/treosiinikinaasit fosforyloivat IκB-kinaasin (IKK), jolloin se aktivoituu. Fosforyloitu IκB-kinaasi liittää IκB-proteiinin kahteen seriinitähteeseen fosfaattia. Tämä fosforylaatio johtaa ubikitiinin liittämiseen IκB-proteiiniin. Proteasomit tunnistavat ubikitinoidun IκB:n ja hajottavat sen. Tällöin IκB:n solulimaan sitoma NFκB-proteiini vapautuu sen otteesta ja kulkeutuu tumaan. Tumassa NFκB yhdessä muiden proteiinien kanssa lisää kohdegeeniensä luentaa eli transkriptiota.” Lähde: Wikipedia
• IL-1b: Interleukiini 1 beeta (IL1β) on sytokiiniproteiini, jota koodaa IL1B geeni. Interleukiini 1 beeta on merkittävä aktivoitujen makrofagien erittämä tulehdusvälittäjäaine. Se osallistuu solujen säätelyyn, kuten lisääntymiseen (proliferaatio), erikoistumiseen ja apoptoosiin.Interleukiinit ovat proteiineja ja peptidejä, jotka auttavat valkosoluja kommunikoimaan. Interleukiineja tuottavat pääasiassa auttaja-T-solut, monosyytit, makrofagit ja endoteelisolut. Interleukiinit edistävät T- ja B-solujen lisääntymistä ja vaikuttavat immuunivasteeseen. Toisaalta interleukiinit edistävät inflammaatiota ja aiheuttavat suurina määrinä kuumeen.Interleukiini 1 (IL-1) on makrofagien, fibrosyyttien ja T-lymfosyyttien tuottama pieni proteiini, jonka tehtävänä on vahvistaa makrofagien kykyä tappaa mikro-organismeja ja aktivoi auttaja-T-lymfosyyttejä. IL-1 vaikuttaa myös elimistön lämmönsäätelykeskukseen, jossa se saa aikaan ruumiinlämmön kohoamisen. Indusoi akuuttia tulehdusta.Interleukiini 1 beeta ja IL-1 antagonistireseptori (IL-1RN) geenin polymorfismit assosioituvat haavaiseen paksusuolen tulehdukseen.
• LPS (Lipopolysaccharides): Lipopolysakkaridit tunnetaan myös polyglykaaneina ja endotoksiineina. Ne ovat suuria lipidistä ja polysakkarideista muodostuvia molekyylejä.Endotoksiinit ovat gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvon sisältämiä myrkkyaineita, jotka vapautuvat bakteerin hajotessa. Endotoksiineilla viitataan usein lipopolysakkaridiin (LPS), jonka lipidi A-osa aiheuttaa infektion aikana isäntäelimistössä toksisia reaktioita: kuumetta, valkosolujen ja verihiutaleiden niukkuutta sekä mahdollisesti shokin (endotoksiinishokki).Endotoksiineja ovat myös Bacillus thuringiensis-bakteerin delta-endotoksiinit, jotka ovat kiteisiä proteiineja.
• Virusten aiheuttamat infektiot: Infektiotaudit ovat virusten, bakteerien tai sienten aiheuttamia tulehdustiloja. Infektiotauteja ei aiheuta kylmettyminen, vetoisuus, stressi, valvominen, vitamiinipuute tai huono ruokavalio; infektiotauteja aiheuttavat aina mikrobit.Infektiotaudeille on ominaista tulehdusreaktion syntyminen. Tulehdusreaktioon liittyy valkosolujen ilmaantuminen ja lisääntyminen infektiokohdassa ja verenkierrossa. Valkosolut erittävät tulehdushormoneja, sytokiinejä, jotka saavat aikaan yleisoireina esimerkiksi kuumeen nousun, lihassärkyä ja huonon olon. Oireet eivät niinkään johdu itse mikrobista, vaan sen aiheuttamasta elimistön reaktiosta.Virukset ovat millimetrin tuhannesosan kokoisia proteiineista ja geeneistä muodostuvia rakenteita, jotka esimerkiksi hengitysteihin tai suolistoon tunkeuduttuaan aihauttavat tulehdusreaktion. Virusten infektoimat solut alkavat infektion seurauksena erittää tulehdusvälittäjäaineita, mikä aiheuttaa nuhaa, yskää, ripulia tai oksentelua. Limakalvon soluissa virukset monistuvat ja syntyvät uudet virukset leviävät verenkiertoon ja infektoivat uusia soluja. Antibiootit eivät tehoa viruksiin.Bakteerit ovat yleensä satoja kertoja viruksia suurempia ja muistuttavat rakenteeltaan ihmisen omia soluja. Bakteerit eroavat ihmisen omista kudoksista mm. vahvan, bakteeria suojaavan seinämän perusteella. Monet antibiootit tuhoavat bakteereita tuhoamalla bakteerien vahvan seinän. Tavallisimpia infektioita aiheuttavia bakteereita on alle kymmenen eri lajia. Yleisimmät infektioita aiheuttavat bakteerit ovat: pneumokokki, hemofilus, streptokokki, stafylokokki ja branhamella.

 (−) NF-kB-antagonistit hillitsevät inflammaatiota

• Kaloreiden rajoittaminen eli vähäenerginen ravinto
• Polyfenolit
• n-3 PUFA: Monityydyttämättömät (PUFA) omega-3 rasvahapot eli alfalinoleenihappo.
• Butyraatti: Suoliston hyvät mikrobit, kuten bifidobakteerit ja laktobasillit tuottavat kaasua syömällä imeytymättömiä fermentoituvia hiilihydraatteja. Kaasua synnyttävässä prosessissa syntyy suolisto- ja kokonaisterveyttä edistäviä lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFA). Näitä ovat asetaatti, propionaatti ja butyraatti. Lyhytketjuisilla rasvahapoilla on havaittu suoliston inflammaatiota, infektioita ja syöpiä ehkäiseviä vaikutuksia. Ne myös auttavat suoliston pintaa uusiutumaan ja pysymään terveenä.
• Sirtuiinit

LXR (Liver X receptor)

LXR on tumareseptori ja transkriptiotekijä. Se muistuttaa läheisesti PPAR-, FXR ja RXR-reseptoreita. LXR-reseptorit osallistuvat kolesterolin, rasvahappojen ja glukoosin homeostaasin säätelyyn.

(+) LXR-Agonisteja

• Omega-6 monityydyttämättömät rasvahapot (PUFA):Omega-6 eli linolihappo on toinen kehon välttämättä tarvitsemista rasvahapoista. Toinen on omega-3 eli alfalinoleenihappo. Elimistö tarvitsee linolihappoa mm. ihon kunnon ylläpitämiseen. Sekä omega-6 että omega-3 rasvoja tarvitaan solukalvojen rakennusaineina sekä eikosanoidien lähtöaineina. Eikosanoidit ovat yhdisteitä, jotka säätelevät elimistössä esimerkiksi verenpainetta, veren hyytymistä, immuunivastetta ja tulehdustilaa.Matala-asteinen tulehdus assosioituu moniin sairauksiin. Monet omega-3 rasvahapoista tuotettavat eikosanoidit lievittävät tulehdusreaktioita, kun taas omega-6 rasvahapoista tuotettavat eikosanoidit osallistuvat veren hyytymisen säätelyyn sekä tulehdustilan ylläpitoon. Toisaalta omega-6 rasvat voivat myös hillitä tulehdusreaktioita.” Ylenmääräinen omega-6 rasvahappojen saanti suhteessa omega-3 rasvahappojen saantiin tai toisinpäin voi mahdollisesti estää toisen ryhmän rasvahappojen hyödyntämistä elimistössä. Näiden syiden takia on ajateltu, että runsas omega-6 rasvahappojen saanti voisi edistää tulehdusreaktioita. Tutkimuksissa runsas omega-6 rasvahappojen saanti ei ole kuitenkaan johdonmukaisesti johtanut tulehdustekijöiden lisääntymiseen tai vähenemiseen. Lisäksi on viitteitä siitä, että paitsi omega-3 rasvahappojen saanti myös linolihapon saanti ja omega-6 rasvahappojen riittävä pitoisuus verenkierrossa ovat yhteydessä pienempään sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. Omega-3 ja omega-6 rasvahappojen saannin suhteella ei ole havaittu yhteyttä sydänsairauksien riskiin.” Lähde: Sydän.fi
  
  

  Kuvan lähde: Wikipedia

• Oxysterolit: Oxysterolit muodostuvat hapettuneesta kolesterolista. Niiden uskotaan vaikuttavan mm. ateroskleroosiin syntyyn ja etenemiseen.”Oxygenated derivatives of cholesterol (oxysterols) present a remarkably diverse profile of biological activities, including effects on sphingolipid metabolism, platelet aggregation, apoptosis, and protein prenylation.The most notable oxysterol activities center around the regulation of cholesterol homeostasis, which appears to be controlled in part by a complex series of interactions of oxysterol ligands with various receptors, such as the oxysterol binding protein, the cellular nucleic acid binding protein, the sterol regulatory element binding protein, the LXR nuclear orphan receptors, and the low-density lipoprotein receptor. Identification of the endogenous oxysterol ligands and elucidation of their enzymatic origins are topics of active investigation.” PubMed

(−) LXR-antagonisteja

• Omega-3 monityydyttämättömät rasvahapot (PUFA). Omega-3 eli alfalinoleenihappo on monien eikosanoidien esiaste ja sillä uskotaan olevan inflammaatiota hillitseviä vaikutuksia.

SREBP-1c (Sterol regulatory element-binding protein 1)

Proteiini, jota ihmisillä koodaa kromosomissa 17 sijaitseva SREBF1-geeni. SREBF1-geenin transkriptiovariantit koodaavat kahta erilaista isoformia: SREBP-1a ja SREBP-1c. Geenin koodaamat proteiinit ovat transkripitotekijöitä, jotka kiinnittyvät DNA:n promoottorisekvenssiin (sterol regulatory element-1; SRE1).

SREBP-1c säätelee geenejä, joita tarvitaa glukoosin aineenvaihdunnassa ja lipidien valmistuksessa. Sen ilmenemistä säätelee insuliini. SREBP-1a säätelee geenejä, jotka liittyvät lipidien ja kolesterolin valmistukseen; sem aktiivisuutta säätelee solun sterolitasot.

”Insulin, cholesterol derivatives, T3 and other endogenous molecules have been demonstrated to regulate the SREBP1c expression, particularly in rodents. Serial deletion and mutation assays reveal that both SREBP (SRE) and LXR (LXRE) response elements are involved in SREBP-1c transcription regulation mediated by insulin and cholesterol derivatives. Peroxisome proliferation-activated receptor alpha (PPARα) agonists enhance the activity of the SREBP-1c promoter via a DR1 element at -453 in the human promoter. PPARα agonists act in cooperation with LXR or insulin to induce lipogenesis.” Lähde: Wikipedia

SREBF1 vuorovaikuttaa ainakin seuraavien kanssa:

• CREB-binding protein,
• DAX1
• LMNA
• TWIST2
• BHLHE40
• BHLHE41

(+) SREBP-1c-agonisteja

• LXR: LXR-reseptorit osallistuvat kolesterolin, rasvahappojen ja glukoosin homeostaasin säätelyyn.
• Suoliston dysbioosi
• Alkoholi
• Insuliini

(−) SREBP-1c-antagonisteja

• n-3 PUFA: Omega-3 rasvahapot
• Metformiini: Diabeteslääke, joka voi hillitä myös inflammaatiota.
• Sirtuiinit
• AMPK

SREBP-2 (sterol regulatory element-binding proteins)

SREBP-2 on transkriptiotekijä, joka säätelee kolesterolin aineenvaihduntaan osallistuvia geenejä. SREB proteiineja tarvitaan kolesterolisynteesiin.

”This gene encodes a ubiquitously expressed transcription factor that controls cholesterol homeostasis by stimulating transcription of sterol-regulated genes. The encoded protein contains a basic helix-loop-helix leucine zipper (bHLH-Zip) domain. Various single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the SREBF2 have been identified and some of them are found to be associated with higher risk of knee osteoarthritis. SREBF2 has been shown to interact with INSIG1 and CREB-binding protein.” Lähde: Wikipedia

(−) SREBP-2-antagonisteja

• LXR
• Statiinit

ChREBP (Carbohydrate-responsive element-binding protein)

ChREBP eli MLXIPL on proteiini, jota ihmisillä koodaa MLXIPL-geeni. ChREBP vuorovaikuttaa hiilihydraatteja säätelevään DNA-sekvenssiin. ChREBP siirtyy solun tumaan ja kiinnittyy DNA:han fosforylaation jälkeen.

”Although the regulation of ChREBP remains unknown in detail, the transactivity of ChREBP is partly regulated by a phosphorylation/dephosphorylation mechanism. During fasting, protein kinase A and AMP-activated protein kinase phosphorylate ChREBP and inactivate its transactivity. During feeding, xylulose-5-phosphate in the hexose monophosphate pathway activates protein phosphatase 2A, which dephosphorylates ChREBP and activates its transactivity. ChREBP controls 50% of hepatic lipogenesis by regulating glycolytic and lipogenic gene expression. In ChREBP (-/-) mice, liver triglyceride content is decreased and liver glycogen content is increased compared to wild-type mice. These results indicate that ChREBP can regulate metabolic gene expression to convert excess carbohydrate into triglyceride rather than glycogen.” PubMed

Liiallinen hiilihydraattien saanti johtaa rasvan kerääntymiseen ja insuliiniresistenssiin. Glukoosi ja insuliini säätelevät glukoosin de novo lipogeneesiä maksassa. Insuliini aktivoi useita transkriptiotekijöitä, kuten SREBP1c ja LXR. ChREBP kiinnittyy DNA:ssa hiilihydraatteja säätelevän sekvenssin (ChoRE) promottorialueelle, jossa sen kohteena on glykolyysiä, lipogeneesiä ja glukoneogeneesiä säätelevät geenit

”This gene encodes a basic helix-loop-helix leucine zipper transcription factor of the Myc / Max / Mad superfamily. This protein forms a heterodimeric complex and binds and activates, in a glucose-dependent manner, carbohydrate response element (ChoRE) motifs in the promoters of triglyceride synthesis genes.^”

(+) ChREBP-agonisteja

• Glukoosi

(−) ChREBP-antagonisteja

• LXR
• Statiinit

PPAR = peroxisome proliferator-activated receptor;
LXR = liver X receptor; RXR = retinoid X-receptor;
NF-kB = nuclear transcription factor-kB;
SREBP = steroid regulatory element-binding protein;
ChREBP = carbohydrate responsive element-binding protein;
Sirtuins = SIRT-1/2, deacetylating enzymes;
AMPK = AMP-activated protein kinase;
n-3 PUFA = omega-3 polyunsaturated fatty acids.

Selityksiä: kaloreiden rajoittaminen

Sirtuiinit löydettiin tämän vuosituhannen alussa. Jo 1930-luvulta asti on tosin tiedetty, että ravinnosta saatavan energian rajoittaminen pidentää jyrsijöiden elinikää. Energiamäärä, joka on 60-70 % normaalista vaikuttaa suotuisasti elimistön toimintaan.

Sirtuiinit

Energiansaannin rajoittaminen laskee kehon lämpötilaa, pudottaa painoa ja rasvamäärää sekä vähentää insuliini- ja glukoosipitoisuutta. Saadun energian määrällä vaikuttaa olevan suurempi merkitys kuin sillä mistä energia saadaan. (Guarante ja Picard, 2005).

Vähäinen energiansaanti vaikuttaa oksidatiivista stressiä hillitsevästi. Eläinkokeissa energiansaannin rajoittaminen on suojannut laboratorioeläimiä monilta ikään liittyviltä sairauksita sekä diabetekselta ja syöviltä. Vaikuttaa siltä, että vähäinen energiansaanti johtaa aineenvaihdunnan sopeutumismekanismeihin, joissa SIR2-geeni (silent information regulator 2, sirtuiini) on keskeisessä osassa.

Sirtuiinit ovat NAD⁺:sta riippuvaisia proteiiniasetylaaseja. Nämä entsyymit pidentävät hiivojen elinikää 70 %, matojen elinikää 15-40 %, hyönteisten elinikää 30 % ja hiirien elinikää 30 % (Denu 2005). Sirtuiinit säätelevät myös solujen ohjattua kuolemaa eli apoptoosia, tulehdusvastetta, solujen elämänkaarta, geenitranskriptiota ja aineenvaihduntaa.

Sirtuiineja on seitsemän:

SIRT1: Tumassa sijaitseva deasetylaasi, joka säätelee aineenvaihduntaa ja elinikää.
SIRT2: Solulimassa sijaitseva deasetylaasi, joka vaikuttaa syövän syntyyn.
SIRT3: Mitokondrioissa sijaitseva deasetylaasi, joka osallistuu aineenvaihduntaan.
SIRT4: Mitokondrioissa sijaitseva deasetylaasi, joka osallistuu aineenvaihduntaan ja säätelee aminohappovälitteistä insuliinin eritystä.
SIRT5: Mitokondriossa sijaitseva deasetylaasi.
SIRT6: Tumassa esiintyvä sirtuiini.
SIRT7: Tumassa esiintyvä sirtuiini.

Entiten tutkitulla SIRT1-sirtuiinilla on huomattava rooli aineenvaihdunnan kannalta tärkeissä kudoksissa, kuten haimassa, maksassa ja rasvakudoksessa. SIRT1 säätelee erityisesti mekanismeja, jotka liittyvät ikääntymiseen ja energiansäätelyyn paaston tai niukkaenergisen ruokavalion aikana. SIRT1-aktivaatio voi lisätä insuliiniherkkyyttä sekä laskea insuliini- ja glukoosipitoisuuksia.

SIRT1 on PPARϓ:n estäjä, joka aiheuttaa lipolyysin kiihtymisen rasvakudoksessa ja vähentää näin rasvakudoksen määrää. SIRT1 lisää insuliinin eritystä haimasta ja suojaa haiman beetasoluja oksidatiiviselta stressiltä (Moynihan ym. 2005). Maksassa SIRT1:n aktivaatio lisää glukoosin uudismuodostusta PCG-1α:n aktivoitumisen kautta.  Lähde: Sirtuiinit – energiatasapainon ja glukoosimetabolian uudet molekyylit, Markku Laakso

 

Kuinka ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemiseen? Osa 3 julkaistaan Ruokasodassa huhtikuun vaihteen tienoilla. Tässä lienee pureskeltavaa vähäksi aikaa.  

Ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemistä kiihdyttäen tai hidastaen, kirjoittavat Paolo Riccio ja Rocco Rossano PubMedissa julkaistussa laajassa tutkimuskatsauksessa.

Ravinnolla on inflammaatiota säätelevä vaikutus sekä aaltoilevasti etenevässä että ensisijaisesti etenevässä MS-taudissa. Matala-asteista tulehdusta hillitsevä ruokavalio voi rauhoittaa MS-taudin oireita ja hidastaa taudin pahenemista.

Liikunta ja vähäenerginen, paljon vihanneksia, hedelmiä, palkokasveja, kalaa, hyviä rasvoja sekä pre- ja probiootteja sisältävä ruokavalio ylläpitää suoliston mikrobiomin hyvinvointia ja hillitsee matala-asteista tulehdusta sekä oksidatiivista stressiä.

Raskas, paljon suolaa, punaista lihaa, nopeita hiilihydraatteja, lisättyjä sokereita ja tyydyttyneitä sekä trans-rasvoja sisältävä länsimainen ruokavalio heikentää suoliston mikrobiomia ja altistaa elimistön oksidatiiviselle stressille sekä matala-asteiselle tulehdukselle, jotka pahentavat MS-taudin oireita.

Tässä artikkelisarjan ensimmäisessä osassa tarkastelen yleisemmin MS-tautia, sen syitä ja oireita. Artikkelisarjan toisessa osassa pureudun inflammaatioon ja ravintoon sekä niiden merkitykseen MS-taudin tautitapahtumissa. (Toinen osa julkaistaa myöhemmin maailiskuun aikana.)

MS-tauti

Multippeli skleroosi (MS) on keskushermoston (CNS) etenevä tulehduksellinen autoimmuunitauti. Se vaurioittaa keskushermoston viejähaarakkeita (aksoneita) suojaavia myeliinivaippoja sekä vaihtelevassa määrin viejähaarakkeita ja neuroneita. Aiheutuneet vauriot hidastavat hermoimpulssien kulkua keskushermostosta lihaksiin ja aiheuttavat taudin monenkirjavat ja yksilöllisesti etenevät oireet.

MS on nuorten aikuisten yleisin etenevä neurologinen sairaus. SuomessaMS-tautia sairastavia on 7000-9000 ja maailmanlaajuisesti jopa 2,5 miljoonaa. Se on selvästi yleisempi naisilla kuin miehillä.

Tautiin ei tunneta parantavaa hoitoa ja se invalidisoi useimmat sairastuneet. Oireita voidaan helpottaa spesifisti oireenmukaisella hoidolla sekä taudin etenemiseen vaikuttavilla erilaisilla immuunijärjestelmän toimintaa hillitsevillä immunosupressiivisilla lääkkeillä.

Sairastumisen tarkkaa syytä ja syntytapaa ei tunneta. MS-tauti on autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmän toiminta häiriintyy ja hyökkää elimistön omia kudoksia vastaan. Sairastuminenen edellyttää geneettisen alttiuden lisäksi yhden tai useamman sairastumisen laukaisevan ympäristötekijän toteutumisen. MS-tautiin assosioituvia geneettisiä muutoksia on tunnistettu yli 100, mikä voi selittää taudin yksilöllisesti etenevää ja vaikeasti hoidettavaa luonnetta.

Demyelinoivat mekanismit

MS-taudissa veri-aivoesteen (BBB) verisuonia ympäröi laajat ja epäyhtenäiset tulehdusprosessit. Taudille on tunnusomaista autoreaktiivisten T-solujen, vasta-aineita tuottavien B-lymfosyyttien, makrofagien ja mikrogliasolujen omiin kudoksiin kohdistama aktivaatio keskushermostossa sekä oligoklonaaliset muutokset selkäydinnesteessä.  (McFarland and Martin, 2007; Constantinescu and Gran, 2010; Kutzelnigg and Lassmann, 2014).

Virheellisesti toimiva immuunijärjestelmä kohdistaa aktivaationsa viejähaarakkeita eristäviin myeliinivaippoihin erityisesti aivojen valkeassa aineessa.  Eristeenä toimivan myeliiniproteiinin vaurioitumista kutsutaan demyelinaatioksi tai demyelinoivaksi prosessiksi.

Myeliinivaippojen vaurioituminen aivoissa ja selkäytimessä aiheuttaa MS-taudille ominaisia magneetttikuvissa heijastumina havaittavia arpeutumia (skleroosi).

Demyelinaatio ja plakit

Demyelinaatio muodostaa tulehduspesäkkeitä (leesioita, plakkeja), joita kehittyy eri puolille keskushermostoa (aivot, selkäydin). Tyypillisesti plakkeja havaitaan aivojen valkeassa aineessa, mutta niitä voi esiinty myös harmaassa aineessa.

Pienempiä plakkeja voi esiintyä kaiken ikäisillä ilman, että se olisi merkki sairastumisesta. Plakkeja löydetään usein myös MS-tautiin sairastuneen terveillä lähisukulaisilla. Tämä tukee käsitystä, että kaikki plakit eivät aiheuta kliinisiä oireita.

Kun plakit kasvavat, hermoyhteydet vaurioituvat, ja aivojen lähettämät toimintakäskyt lihaksille hidastuvat tai eivät saavuta kohdelihasta ollenkaan. Se mihin keskushermoston osaan tällainen plakki tai kudosvaurio muodostuu, vaikuttaa MS-taudin oireisiin ja niiden vakavuuteen.

Neurodegeneratiiviset muutokset havaitaan magneettikuvissa signaalinheikentyminä (”black holes”). Ne viittaavat pysyvään aksonivaurioiden aiheuttamaan kudostuhoon eli atrofiaan. Selkäytimen leesiot ovat tavallisia MS-taudissa, mutta niitä voi esiintyä myös ilman spinaalisia oireita.

Atrofia

Aivokudoskatoa eli atrofiaa esiintyy MS-taudissa sekä valkeassa että harmaassa aivoaineessa. Aivojen kudoskatoa tapahtuu normaalisti ikääntymisen seurauksena, mutta kudoskato on usein MS-taudissa nopeampaa kuin ikääntymiseen liittyvä kudoskato. Atrofia assosioituu EDSS-asteikoilla (Expanded Disability Status Scale) invaliditeetin ja kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen.

Magneettikuvauksen merkitys

Aivojen magneettikuvaus paljastaa MS-taudin aktiivisuuden herkemmin kuin kliiniset relapsit. Havaittavat muutokset eli lisääntyneet tai kasvavat heijasteet johtuvat tulehdusreaktiosta, de- ja remyelinaatiosta, glioosista, aksonikadosta ja Wallerin degeneraatiosta.

Aktiivisen tulehdusreaktion aikana veri-aivoeste voi olla vaurioitunut, mikä havaitaan varjoainelataumana. Varjoaineella latautuvien pesäkkeiden esiintyminen korreloi kliiniseen relapsiin.

MS-taudin oireet

MS-tauti vaurioittaa lähinnä tahdonalaista hermostoa. Se voi kohdistua myös autonomiseen hermostoon, mikä voi aiheuttaa mm. virtsarakon toimintahäiriöitä, silmän mustuaisen säätelyhäiriöitä, heikentynyttä hikoilua ja miehillä impotenssia. Lisäksi on havaittu muutoksia MS-tautipotilaiden kehon lämmönsäätelyjärjestelmässä sekä heikentyneitä vasteita sydämen sykettä ja verenpaineen säätelyä mittaavissa tutkimuksissa, kertoo Anne Saari väitöskirjassaan Autonomic dysfunction in multiple sclerosis and optic neuritis.

Oireet, jotka voivat viitata MS-tautiin:

• Näön sumentuminen
• Kaksoiskuvat
• Optinen neuriitti, näön nopea heikkeneminen
• Lihasheikkous
• Lihasjäykkyys
• Kivuliaat krampit
• Pistely tai tunnottomuus eri puolilla kehoa
• Kömpelyys
• Tasapainovaikeudet
• Rakon hallinnan heikkeneminen, virtsankarkailu, pakottava tarve virtsata
• Huimaus

Yleisimmät MS-taudin oireet:

• Lihasheikkous
• Näköhäiriöt
• Koordinaatio- ja tasapainovaikeudet
• Tunnottomuus, pistely ja kihelmöinti
• Kognitiiviset ongelmat
• Rakon ja suolen toimintahäiriöt
• Uupumus (fatiikki)
• Huimaus, pyörrytys
• Seksuaalinen kyvyttömyys ja/tai seksuaalisen kiinnostuksen loppuminen
• Lihasjäykkyys ja krampit
• Vapina
• Masennus ja muut emotionaaliset muutokset

Harvinaisempia MS-taudin oireita ovat:

• Päänsärky
• Kuulon heikkeneminen
• Kutina
• Hengitysvaikeudet
• Kohtaukset, kuten kouristukset
• Puhevaikeudet
• Nielemisvaikeudet
• Aistimuutokset
• Mielialan vaihtelut
• Lämpöherkkyys

Ennuste

MS on arvaamaton tauti. Se vaikuttaa eri tavoin eri potilaisiin. Useimmilla esiintyy jonkinlainen yhdistelmä edellä mainituista oireista. Oireiden vakavuus vaihtelee potilaskohtaisesti. Joissain tapauksissa tauti invalidisoi potilaan vain viikoissa tai kuukausissa, mutta useimmilla sairastuneilla tauti etenee melko maltillisesti ja invalidisoituminen vie yleensä useita vuosia tai vuosikymmeniä.

Erään brittiläisen tutkimuksen mukaan MS-potilaan keskimääräinen elinajanodote on 38 vuotta oireiden alkamisesta. Toisen tutkimuksen mukaan MS-tautiin sairastuvat kuolevat keskimäärin 76-vuotiaina.

MS-taudin syyt ja riskitekijät

• Ikä: MS todetaan yleensä 20 ja 40 ikävuoden välillä
• Sukupuoli: MS-tauti on selvästi yleisempi naisilla kuin miehillä
• Etninen tausta: MS on yleisintä eurooppalaistaustaisilla. Erään hypoteesin mukaan viikingit levittivät MS-taudille altistavaa geenimuutosta ympäri Eurooppaa.
• Geenitekijät: MS-tautiin liittyviä geenimuutoksia on tunnistettu yli 100. MS ei periydy suoraan, mutta alttius taudille kulkee sukupolvelta seuraavalle. Identtisillä kaksosilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että pelkkä geneettinen alttius ei väistämättä johda sairastumiseen.
• Ympäristötekijät: Geneettisen alttiuden lisäksi sairastuminen edellyttää yhden tai useamman laukaisevan tekijän toteutumista. Näitä voivat olla virustartunnat (Epstein-Barr, Varicella zoster), ympäristömyrkyt, ravintoaineiden puutokset (D-vitamiini, ehkä myös B12), liika suola jne.
• Vuotavan suolen oireyhtymä (LGS) on joidenkin lähteiden mukaan osallisena kaikissa autoimmuunitaudeissa.
• Veri-aivoesteen lisääntynyt läpäisevyys päästää immuunisolut sabotoimaan keskushermostoa. Veri-aivoesteen läpäisevyys saattaa muuttua suoliston läpäisevyyden lisääntyessä.
• Huono suuhygienia: Tulehtuneista hampaista tulehdukset pääsevät etenemään sydänlihaksen lisäksi myös keskushermostoon.
• Suoliston mikrobiomi: Ymmärrys mikrobiomin monimutkaisesta vaikutuksesta terveyteen tarkentuu koko ajan. Suolistoflooran hyvinvointi on liitetty mm. vuotavan suolen oireyhtymään, masennukseen ja autoimmuunitauteihin.

Mahdollisia MS-tautiin vaikuttavia syitä:

• Virusinfektiot (Ascherio et al., 2012; Venkatesan and Johnson, 2014),
• Raskasmetallimyrkytys (Latronico et al., 2013; Zanella and Roberti di Sarsina, 2013),
• Tupakointi (Jafari and Hintzen, 2011),
• Lapsuusaikainen lihavuus (Munger, 2013),
• Matalat D-vitamiinitasot (Ascherio et al., 2014),
• Huonot elintavat ja ravinto (Riccio, 2011; Riccio et al., 2011; Riccio and Rossano, 2013).

Yksikään yllä esitetyistä ympäristömuuttujista ei yksin selitä sairastumista. Yhdessä yksi tai useampi ympäristömuuttuja geneettisen alttiuden kanssa voi laukaista autoimmuunitautiin johtavan prosessin. Muita tautiin vahvasti kytkeytyviä yhdistäviä tekijöitä ovat:

1. Maantiede:
   MS on yleisintä kehittyneissä ja hyvin toimeentulevissa länsimaissa. Taudin yleisyys kasvaa edelleen, mitä kauemmaksi päiväntasaajasta mennään. Merkillepantavaa on, että näillä alueilla ihmiset saavat vähiten auringonvaloa (D-vitamiini), tekevät eniten istumatyötä, syövät runsasenergisintä ruokaa; eläinperäisiä tyydyttyneitä rasvoja, huonoja hiilihydraatteja, lisättyjä sokereita ja lihaa (Länsimainen ruokavalio) WHO and MSIF, 2008
2. Migraation vaikutus:
   Kun ihminen muuttaa lapsena alueelta, jossa esiintyy runsaasti MS-tautia, alueelle, jossa MS-tautia esiintyy vain vähän, lapsen riski sairastua laskee uuden elinympäristön tasolle. Tämä sairastumisriskin aleneminen ei toteudu yli 15-vuotiaana muuttaneilla. Ravintotottumuksissa tapahtuvat muutokset voivat selittää ilmiötä. McLeod et al., 2011
3. D-vitamiinin riittämätön saanti:
   Toinen maantieteeseen liittyvä kuriositeetti on auringonvalon vaikutus sairastuvuuteen. Auringon UVB-säteily tuottaa iholla D-vitamiinia. Mitä etäämpänä ekvaattorista ihminen elää, sitä matalammat D-vitamiinitasot hänellä on. Matalat D-vitamiinitasot korreloivat lisääntyneen sairastuvuuden kanssa. MS-tautia sairastavilla on mitattu alhaisia D-vitamiinitasoja, mutta D-vitamiinin saannin vähäisyys on yhdistetty myihinkin kroonisiin sairauksiin. Ascherio tutkimusryhmineen on osoittanut, että raskaudenaikaiset matalat D-vitamiinitasot lisäävät syntyvän lapsen riskiä sairastua MS-tautiin myöhemmin elämässä. Ascherio et al., 2014, Yin and Agrawal, 2014
4. Postprandiaalinen inflammaatio:
   Postprandiaalinen inflammaatio eli aterianjälkeinen tulehdustila assosioituu selvästi runsaasti tyydyttyneitä eläinrasvoja, sokereita ja prosessoituja hiilihydraatteja sisältävään ruokavalioon.
   Erridge et al., 2007; Ghanim et al., 2009; Margioris, 2009
5. Suuri painoindeksi (BMI):
   Suuri painoindeksi eli lihavuus ennen 20 ikävuotta assosioituu kaksinkertaiseen sairastumisriskiin (Hedström et al., 2012). Painoindeksi korreloi myös suoliston mikrobiomin hyvinvoinnin kanssa.
6. Samankaltaisuus muiden ravitsemukseen assosioituvien tulehduksellisten tautien kanssa:
   MS muistuttaa eräiltä osin tulehduksellisia suolistosairauksia (IBD, Cantorna, 2012): Molempiin assosioituu matalat D-vitamiinitasot sekä ympäristömuuttujat (Dam et al., 2013).Yhdistävänä tekijänä voidaan pitää myös sitä, että glatirameeriasetaatti (GA,  Copolymer 1/Copaxone) toimii lääkkeenä sekä MS-taudin että IBD:n hoidossa (Aharoni, 2013). IBD:n esiintyvyys MS-potilailla on verrokkeja tavallisempaa.Henkilökohtaisena kuriositeettina: Ennen MS-diagnoosia kärsin muutaman vuoden IBD-tyyppisistä suolisto-oireista. Ne kuitenkin helpottivat ja loppuivat syystä tai toisesta. Vuosi tai pari oireiden päättymisen jälkeen MS-diagnoosi varmistui monien muiden oireiden jälkeen. Onko muilla MS-potilailla samanlaisia kokemuksia?

Käsitteitä:

• Veri-aivoeste (BBB): on verisuonten endoteelisolujen rakenne, joka säätelee eri aineiden pääsyä verenkierrosta keskushermostoon. BBB:n läpäiseviä aineita ovat: rasvaliukoiset ja pienikokoiset molekyylit (mm. rasvat, steroidit, etanoli, nikotiini, kofeiini) sekä sokerit ja eräät hermoston toiminnalle välttämättömät aminohapot. Myös happea kuljettavat punasolut läpäisevät veri-aivoesteen, mutta immuunijärjestelmän solujen, kuten valkosolujen ei pitäisi päästä veri-aivoesteen läpi keskushermostoon. MS-taudissa lisääntynyt läpäisevyys päästää immuunisoluja tekemään tuhoja keskushermostossa. BBB suojelee keskushermoston hermoja ja verisuonia tulehduksilta.
• Autoreaktiivinen T-solu: Immuunijärjestelmän toiminnalle keskeiset T-solut kehittyvät kateenkorvassa. Kypsymisen (maturaatio) aikana autoreaktiiviset T-solut, jotka tunnistavat kehon omia antigeenejä liian voimakkaasti, tuhotaan. Tätä kutsutaan immunologiseksi toleranssiksi. Jos autoreaktiivisia T-soluja pääsee elimistöön, ne voivat aiheuttaa autoimmuunitauteja. T-solujen toimintaa omaa elimistöä vastaan voivat estää säätelijä- eli regulatoriset T-solut (Treg-solut).
• Happiradikaali (ROS): Oksidatiivinen stressi välittyy reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien kautta. Reaktiivinen happiradikaali (Reactive Oxygen Species) on hapesta muodostunut yhdiste, joka sisältää parittoman elektronin ja on siksi hyvin reaktiivinen. Yhdiste pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessä olevien muiden yhdisteiden kanssa. Happiradikaali vaurioittaa yleensä kohtaamansa molekyylin rakennetta ja/tai toimintaa. Esimerkiksi: Lipidioksidaatio (rasvojen härskiintyminen), proteiinien vauriot (proteiinien laajan toimintakentän vuoksi happiradikaalien aiheuttamat vauriot proteiinien rakenteissa voivat ilmetä monenlaisina elintoimintojen häiriöinä sekä DNA-vauriot eli mutaatiot (DNA voi hapettua happiradikaalien vaikutuksesta. Tämä ilmenee DNA-sekvenssin muutoksina eli mutaatioina. Mutaatioiden kertyminen DNA:han saattaa muuttaa soluja pahanlaatuisiksi ja näin altistaa syövän synnylle).
• B-lymfosyytit: eli B-imusolut ovat valkosoluja eli leukosyyttejä. Ne osallistuvat immuunivasteeseen ja ylläpitävät adaptiivisen immuunijärjestelmän toimintaa. Imusolut erikoistuvat luuytimen kantasoluista ja niillä on kaksi pääluokkaa: B- ja T-lymfosyytit, jotka solupintojensa antigeenireseptorien avulla tunnistavat elimistössä kohtaamiaan antigeenejä. B-lymfosyytit erittävät immunoglobuliineja eli vasta-aineita sekä erikoistuvat plasmasoluiksi, jotka erittävät tiettyä vasta-ainetta sitä antigeeniä vastaan, joka aktivoi B-solujen lisääntymisen ja erikoistumisen. Imusolut ovat spesifisiä yhdelle tietylle vasta-aineelle ja niitä on elimistössä tuhansia. B-solut ovat osa immunologista muistia. Kun B-solu kohtaa antigeenin, se jakautuu nopeasti. Jakautumisen seurauksena syntyvillä soluilla on sama reseptorirakenne alkuperäisen solun kanssa. Suurin osa näistä uusista B-soluista on plasmasoluja, mutta osa kypsyy B-muistisoluiksi.
• Makrofagit: ovat immuunijärjestelmään kuuluvia syöjäsoluja, jotka syövät vieraiksi tunnistettuja mikrobeja sekä vierasaineita.
• Mikrogliasolut: poistavat hermokudoksesta solujätettä ja toimivat kuin makrofagit. Mikrogliasolut myös erittävät viestiaineita, etenkin sytokiineja, jotka liittyvät paikalliseen tulehdusreaktioon.
• Sytokiinit: ovat proteiinirakenteisia solujen välisen viestinnän välittäjäaineita. Immuunijärjestelmää ohjailevat sytokiinit jaetaan toimintansa perusteella viiteen pääryhmään: tuumorinekroositekijöihin, interferoneihin, interleukiineihin, hematopoieettisiin kasvutekijöihin sekä muihin kasvutekijöihin. Sytokiineista kehitetään myös lääkkeitä, kuten MS-taudin hoitoon tarkoitetut Beeta-interferonit.
• Oksidatiivinen stressi: Oksidatiivisessa stressissä kehon normaali hapetus-pelkistystila toimii epätasapainoisesti joko hapettavien tekijöiden ollessa liian voimakkaita tai pelkistävien tekijöiden eli elimistön antioksidatiivisten järjestelmien toimiessa vajavaisesti. Tämä epätasapaino lisää tulehdusreaktiota ylläpitävien vapaiden happiradikaalien määrää elimistössä ja altistaa mm. eräiden syöpien ja sepelvaltimotautien synnylle.
• Komplementtijärjestelmä: Komplementti on yli 20 proteiinin muodostama immuunipuolustuksen järjestelmä, joka osallistuu vieraiden solujen tuhoamiseen ja täydentää fagosytoosijärjestelmää.
• Fagosytoosi: Fagosytoosi eli solunsyönti on immuunijärjestelmän mekanismi, joka tuhoaa elimistöön päässeitä patogeenejä. Fagosyytit (syöjäsolut) tunnistavat vieraat rakenteet niiden pintaan kiinnittyneistä vasta-ainemolekyyleistä. Elimistössä on kahdenlaisia syöjäsoluja: neutrofiilit (granulosyytit) reagoivat infektioon hyvin nopeasti. Monosyytit kypsyvät makrofageiksi siirryttyään kudoksiin.
• Matriksin metalloproteinaasit (MMP): Matriksin metalloproteinaasit ovat proteiiniperhe, joka kykenee muokkaamaan miltei kaikkia solun ulkoisen matriksin ja tyvikalvon rakenteita. Ne osallistuvat moniin fysiologisiin prosesseihin, kuten haavan paranemiseen. Patologisissa tiloissa, kuten tulehduksissa ja syövissä MMP:ien tuotanto on lisääntynyt.

MS-taudissa esiintyviä havaittavia muutoksia:

• B-lymfosyyttien erittämät vasta-aineet (Krumbholz et al., 2012)
• immuunijärjestelmän aktivoitunut komplementtijärjestelmä (Ingram et al., 2014)
• sytokiinit
• mitokondrioiden häiriöt (Su et al., 2009)
• happiradikaalit (ROS; Gilgun-Sherki et al., 2004)
• matriksin metalloproteinaasit (MMPs; Liuzzi et al., 2002; Rossano et al., 2014), jotka voivat muuttaa solujen ulkoisen matriksin ja tyvikalvon rakenteita

MS-taudin 4 yleisintä muotoa ovat: CIS, RRMS, PPMS ja SPMS

Kliinisesti eriytynyt oireyhtymä (CIS/KEO)

Kliinisesti eriytyneellä oireyhtymällä tarkoitetaan ensimmäistä MS-tautiin viittaavavaa oirejaksoa, joka vaurioittaa tyypillisimmin näköhermoa, aivorunkoa tai selkäydintä. KEO ennakoi MS-tautia.

On osoitettu, että noin puolella potilaista KEO kehittyy MS-taudiksi kahdessa vuodessa. MS-taudin riskiä kasvattavia tekijöitä ovat nuori ikä (alle 30 v.), aivorungon tai selkäytimen muutoksesta aiheutuva oire, vaikea oire tai monioireisuus, oligoklonaaliset muutokset aivo-selkäydinnesteessä sekä kliinisiä oireita tukevat magneettikuvissa havaittavat löydökset. MS-diagnoosi voidaan tehdä, kun sairastuneella ilmenee toinen oirejakso, tai uusi aktiivisuus näkyy magneettikuvissa.

RRMS, PPMS ja SPMS

MS-taudin kaksi yleisintä muotoa ovat aaltoilevasti etenevä RRMS sekä ensisijaisesti etenevä PPMS. Aaltoilevasti etenevää tautimuotoa sairastaa noin 85 % ja ensisijaisesti etenevää tautimuotoa noin 15 % MS-tautiin sairastuneista. Arviot vaihtelevat hieman lähteistä riippuen. Dutta and Trapp, 2014; Lublin et al., 2014

Aaltoilevasti etenevälle MS-taudille on tunnusomaista pahenemis- ja paranemisvaiheet eli relapsit ja remissiot. Pahenemisvaihe näkyy kasvavana inflammaationa ja leesioiden muodostumisena aivoihin. Muutokset ilmenevät pahenevina taudinkuvaan liittyvinä oireina. Pahenemisvaihetta seuraavassa remissiossa oireet paranevat osittain tai kokonaan.

RRMS kehittyy yleensä noin 20 vuodessa toissijaisesti eteneväksi MS-taudiksi (SPMS).

Ensisijaisesti etenevälle MS-taudille on ominaista neurologisten vaurioiden ja niiden aiheuttamien oireiden tasainen kehittyminen ilman pahenemis- ja paranemisvaiheita.

MS-taudin hoito

Aaltoilevasti etenevän MS-taudin hoitoon on olemassa useita tulehdusreaktioita ja pahenemisvaiheita hillitseviä ja lyhentäviä lääkettä.

Primaaristi progressiiviseen MS-tautiin on toistaiseksi olemassa vain yksi lääke, joka kliinisten kokeiden perusteella saattaa taudin varhaisvaiheessa hidastaa oireiden pahenemista. Tämä on juuri markkinoille tullut Ocrevus.

Ensisijaisesti etenevää tautimuotoa sairastavilla immuunijärjestelmän toimintaa säätelevät lääkkeet eivät tuota toivottua hoitovastetta. Tämä voi johtua PPMS ja RRMS -tautien erilaisesta patogeneesistä ja toimintamekanismeista.

MS-tautiin käytettyjä lääkkeitä

• Kortikosteroidit: Käytetään vähentämään tulehdusreaktiota ja hillitsemään elimistön immuunivastetta.
• Interferon Beta 1a ja 1b: Interferonihoidot voivat ehkäistä oireiden kehittymistä, mutta liiallinen käyttö voi aiheuttaa maksavaurioita. 868 sairastuneen tutkimuksessa interferonit eivät vähentäneet sairastuneiden invalidisoitumista pitkällä tähtäimellä.
• Copaxone (Glatiramer): Tämän tarkoituksena on estää immuunijärjestelmää aktivoitumasta aksoneita eristäviä myeliinivaippoja vastaan.
• Tysabri (Natalizumab): Tysabri on vaihtoehto niille potilaille, joille muut lääkkeet eivät sovi. Tysabri kasvattaa progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian riskiä. Se on harvinainen kuolemaan johtava aivojen valkean aineen sairaus. Riski on olemassa, mutta se on pieni ja moniin muihinkin lääkkeisiin liittyvä.
• Mitoxantrone (Novantrone): Tätä immunosupressiivista lääkettä käytetään yleensä vasta taudin myöhäisemmässä vaiheessa. Mitoxantrone voi vahingoittaa sydäntä, mutta jos MS-taudin oireet etenevät nopeasti, se voi hidastaa invalidisoitumista.
• Cannabis: Cannabis helpottaa tutkimusten mukaan kipuja, unettomuutta ja lihasjäykkyyttä.
• Aubagio (teriflunomide): Aikuisille RRMS-potilaille tarkoitettu kerran päivässä syötävä tabletti. Aubagio auttaa suojautumaan immuunijärjestelmän keskushermostoon kohdistuvilta hyökkäyksiltä rajoittamalla tiettyjen valkosolujen lisääntymistä. Tämä rajoittaa hermovaurioita aiheuttavia tulehdusreaktioita.
• Okrelitsumab (): Tuorein hyväksytty lääke MS-hoidoissa on Ocrevus, jolla saatiin kliinisissä kokeissa hyviä tuloksia sekä RRMS- että PPMS-potilaiden hoidossa. Lääke on monoklonaalinen vasta-aine, jonka vaikutus perustuu siihen, että se kiinnittyy tiettyihin spesifisiin B-solujen kohdeproteiineihin ja estää näiden myeliiniä tuhoavan aktivaation immuunijärjestelmässä. Ocrevus voi auttaa RRMS-potilaita sekä PPMS-tautimuotoa sairastavia taudin alkuvaiheessa.

However, as the disease is complex in nature and unique in the individual course, no patient responds to therapy in the same way (Loleit et al., 2014). Similarly, there are no truly reliable biomarkers that allow for everyone to evaluate the effectiveness of treatment and it is therefore important to discover novel markers of the disease (Fernandez et al., 2014).

Plasmanvaihto eli plasmafereesi

Plasmafereesissä potilaan veriplasma puhdistetaan lymfosyyteistä ja korvataan terveellä veriplasmalla. Prosessissa viallisesti toimivan immuunijärjestelmän immuunisolut vaihdetaan toimivaan immuunijärjestelmään. Tutkimuksia jatketaan yhä, mutta toistaiseksi tulokset ovat ristiriitaisia, eikä tiedetä, onko plasmafereesistä potilaalle apua.

Kantasoluhoito (AHSCT – Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation)

Kantasoluhoitoon liittyi runsaasti odotuksia, mutta tulokset ovat vielä laihanlaisia. Hoito on hyvin vaarallinen ja se sopii vain RRMS-tautia sairastaville. Kriteerit ovat äärimmäisen tiukat. Englannissa on sairaala, joka tarjoaa kantasoluhoitoja kriteerit täyttäville potilaille.

Kantasoluterapiassa potilaalta kerätään kantasoluja, joista kasvatetaan laboratoriossa toimiva immuunijärjestelmä. Tämän jälkeen potilaan immuunijärjestelmä tuhotaan voimakkaalla kemoterapialla. Kun potilaan vanha immuunijärjestelmä on tuhottu, uusi kantasoluista laboratoriossa viljelty immuunijärjestelmä istutetaan potilaan elimistöön. Hoitomuoto saattaa toimia RRMS-potilaiden oireita helpottavana, mutta PPMS-potilailla hyötyä ei ole osoitettu.

Kantasoluhoito on menetelmänä vielä kokeiluasteella. Eräs kliiniseen tutkimukseen osallistunut MS-tautia sairastava kertoi, että olo parani merkittävästi pian hoidon jälkeen, mutta jo noin vuoden kuluttua kaikki aikaisemmat MS-taudin oireet palasivat. Toisessa tapauksessa lääkäri kertoi, että potilas oli kuollut varsin pian kantasoluhoidon jälkeen. Tiedot kantasoluhoitojen hyödyistä ovat toistaiseksi hyvin ristiriitaisia.

Clinical trials conducted so far suggest that AHSCT may be able reduce relapses and to stabilise or reduce the level of disability for some people with relapsing remitting multiple sclerosis.

Unfortunately the trials performed to date show that AHSCT does not work well in primary and secondary progressive multiple sclerosis. In view of this data, at Sheffield Teaching Hospitals NHS Trust we are only treating people with relapsing remitting multiple sclerosis. Sheffield Teaching Hospitals

CCSVI

CCSVI eli krooninen keskushermoston laskimoiden vajaatoiminta on italialaisen laskimoasiantuntija Paolo Zambonin tutkimuslöydös. Se tarkoittaa keskushermostosta verta poistavien kaulan jugularislaskimoiden tai azygolaskimon rakennemuutoksia, jotka heikentävät verenvirtausta laskimossa ja keskushermostossa.

Chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI) on laskimosairaus, minkä synnyn taustalla on jo sikiövaiheessa tapahtunut kehityshäiriö.

Krooninen keskushermoston laskioiden vajaatoiminta on liitetty MS-tautiin ja tehdyissä metatutkimuksissa CCSVI on todettu useammin MS-diagnosoiduilla kuin terveillä verrokeilla. MS-taudin patogeneesin ja oireiden selittäminen CCSVI:llä on kuitenkin yhä kiistanalainen näkemys.

CCSVI:n yleisin hoitomuoto on laskimon pallolaajennus, joka on auttanut joitain MS-potilaita, mutta ei kaikkia. Pallolaajennushoitoon liittyy myös riskejä. Useimmissa tehdyissä alustavissa kliinisissä tutkimuksissa laskimoiden pallolaajennuksella on kuitenkin todettu positiivisia vaikutuksia MS-tautipotilaiden oireisiin. Zambonin tutkimusryhmä havaitsi jo pilottitutkimuksessa, että pallolaajennuksella avattu jugulaarilaskimo ahtautui uudelleen puolentoista vuoden tarkkailuaikana.

CCSVI-diagnosoitujen jugulaarilaskimoiden rakenteita on kartoitettu kudosnäytteitä tutkimalla. Vuonna 2013 julkaistussa tutkimuksessa Coen et al vertailivat mikroskoopilla viiden MS/CCSVI-diagnosoidun sekä kahdeksan verrokin jugulaarilaskimoista saatuja kudosnäytteitä. Tutkimuksessa todettiin, että MS-ryhmässä jugulaarilaskimoiden seinämissä oli tapahtunut paksuuntumista ja kollageeni III pitoisuuksien kasvua.

Heinäkuussa 2014 julkaistussa tutkimuksessa oli vertailtu seitsemän CCSVI-diagnosoidun ja kontrollien jugulaarislaskimoiden kudosnäytteitä mikroskoopilla ja tutkimuksessa todettiin, että CCSVI-ryhmässä laskimoiden seinämien endoteelisolukossa oli tapahtunut muutoksia. Lorella Pascolo et al (2014) vertilivat myös MS-diagnosoitujen ja kontrollien jugulaarilaskimoita sekä mikroskoopilla että röntgenfluoresenssi (XRF) -analyysimentelmällä. Heidän tutkimuksensa osoitti, että MS-diagnosoitujen jugulaarilaskimoissa ulkokerroksen (tunica adventitia) kalkkipitoisuudet olivat kontrolleja korkeammat.

Laskimorakenteen muutoksista kertoo myös Farina et al (2013) tekemä tutkimus, jossa oli mukana 313 MS-diagnosoitua ja 298 tervettä kontrollia. Tutkijat mittasivat doppler-signaalin värikoodauslaitteistolla (”väridoppler”) jugulaarilaskimon läpimitan kasvua, kun makuuasennosa olevan tutkittavan päätä käännettiin 90 astetta sivulle. Vain MS-diagnosoiduilla jugulaarilaskimon läpimitassa tapahtui merkittävä kasvua, minkä tutkijat päättelivät johtuvan laskimokudoksen toiminnan häiriöstä (miopragia). – Wikipedia

CCSVI:n esiintyvyyttä MS-tautipotilailla on tutkittu paljon vuodesta 2009 alkaen. Tutkimustulokset ovat vaihdelleet ääripäästä toiseen. Tarkkaa ja yksimielistä tietoa CCSVI:n esiintyvyydestä MS-taudissa ei tunneta johtuen erilaisista tutkimustuloksista ja näkemyksistä.

Kuntoutus

MS-tautiin sairastuneen toimintakykyä ja arjen pärjäämistä ylläpidetään fysikaalisella terapialla ja kuntoutuksella. Kuntoutuksen alkuvaiheessa on tärkeää tukea potilaan työhyvinvointia ja työssäjaksamista. Fysikaalisen kuntoutuksella ylläpidetään motorisia taitoja, tasapainoa ja lihaskuntoa.

Tarvittaessa terapiaan voidaan sisällyttää puhe- ja nielemisterapiaa sekä kognitiivista kuntoutusta, muisti- ja puheharjoituksia.

Ravinnon vaikutukset terveyteen sekä laajemmin ihmisen jaksamiseen ja hyvinvointiin on hyvin dokumentoitu ja siksi ravintoterapian sisällyttäminen MS-taudin kuntouttavaan ohjelmaan olisi perusteltua. Oikeat ravintovalinnat eivät paranna tautia, mutta ne voivat hidastaa taudin etenemistä ja ylläpitää yleisterveyttä ja toimintakykyä kuntoutuksen osana.

D-vitamiini ja omega-3

D-vitamiinin puutos ja matalat D-vitamiinitasot korreloivat MS-taudin kanssa. Äidin raskaudenaikaiset matalat D-vitamiinitasot lisäävät syntyvän lapsen riskiä sairastua myöhemmin MS-tautiin. Tutkijat selvittelevät nyt kuumeisesti voiko D-vitamiinilisällä hoitaa MS-tautia.

D-vitamiinin yhteys MS-tautiin saattaa selittyä sillä, että monilla MS-tautia sairastavilla on havaittu harvinainen epigeneettinen muutos geenin CYP27B1 toiminnassa. Sekä MS-tautia sairastavilla että tyypin 1 diabeetikoilla on tutkimuksissa löydetty yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP) tämän geenin eri lokaatioissa. Tällaiset ”snipit” eli emäksiin kiinnittyneet metyyliryhmät korreloivat sairastumisen kanssa autoimmuunitaudeissa sekä eräissä syövissä.

Yhden emäksen muutokset eivät ole mutaatioita, vaan eräänlaisia ympäristötekijöiden genomiin liittämiä geenin transkriptioon vaikuttavia markkereita, jotka periytyvät solusukupolvelta seuraavalle, mutta eivät yleensä yksilösukupolvelta seuraavalle. SNP’t voivat ”sammuttaa” geenin.

CYP27B1

CYP27B1 koodaa alfa-1-hydroksylaasi-entsyymiä, joka hydroksyloi munuaisissa kalsidiolista biologisesti aktiivista immunomodulatorista hormonin tavoin vaikuttavaa kalsitriolia. Kalsidioli ja kalsitrioli ovat D-vitamiinin aineenvaihduntatuotteita. Kalsitrioli vaikuttaa yli 200 geenin toimintaan solujen VDR-reseptorin ja DNA:n VDRE-sekvenssin kautta.

On arveltu, että omega-3-rasvat hyödyttäisivät MS-tautia sairastavia. Norjalaiset tutkijat päättelivät tutkimustulosten perusteella, ettei omega-3-rasvoista ole apua MS-taudin hoidossa. Lue tästä tutkimuksesta.

Omega-3-rasvojen hyödyt terveydelle on vakuuttavasti osoitettu, joten osana muuten tasapainoista ja terveellistä ruokavaliota, monien tutkimusten perusteella ne auttavat tylläpitämään terveyttä.

On tärkeä muistaa, että D-vitamiini tai omega-3-rasvat eivät ole ihmelääkkeitä, jotka parantavat MS-taudin. Sellaista ihmelääkettä ei vielä tunneta.

 

Tämä artikkeli jatkuu: Julkaisen toisen osan ”Inflammaatio ja sen merkitys MS-taudissa” vielä maaliskuun aikana.

Flunssavirus aseeksi syöpäsoluja vastaan? Tutkijoiden mukaan viruksen pintareseptoria voidaan muuttaa niin, että se tunnistaa pahanlaatuiset syöpäsolut niille ominaisesta molekyylistä. Aiemmin vastaavia tutkimuksia on tehty ihosyöpien ja aivokasvainten hoidossa. Nyt tutkijat ovat kehittäneet menetelmän, jolla virus tunnistaa ja infektoi haimasyövälle ominaisia syöpäsoluja. Kliiniset kokeet alkavat kahden vuoden sisällä, mikä ennakoi uutta ja tehokasta hoitoa haimasyöpään.

Haimasyöpä

Haimasyöpä on eräs vakavimmista syöpätaudeista. Syöpien täsmähoidot ja syöpäsoluja ruokkivien verisuonten syntyä estävien antiangiogeneettisten lääkkeiden kehittyminen ovat parantaneet hoitotuloksia monissa syöpätaudeissa. Haimasyöpä on valitettava poikkeus. Lääkäreillä ei ole menetelmiä taudin riittävän aikaiseen tunnistamiseen ja tehokkaaseen hoitoon.

Haimasyövän hoitokeinot ovat edistyneet hitaasti ja taudin ennuste on yhä erittäin huono. Tuoreet tutkimustulokset ennakoivat tehokkaampia keinoja myös haimasyövän hoitoon.

Haiman tehtävät

Haima vapauttaa haimanestettä ja ruoansulatusentsyymejä ohutsuoleen ja vaikuttaa näin ruoansulatuskanavan toimintaan ja ravintoaineiden imeytymiseen.

Sillä on myös elintärkeä merkitys kehon energiahuollossa ja umpieritysjärjestelmän toiminnassa. Haima erittää verenkiertoon insuliinia ja glukagonia, jotka ovat kehon hiilihydraattiaineenvaihdunnan kannalta välttämättömiä hormoneja.

Haiman Langerhansin saarekkeiden alfa-solut erittävät glukagonia ja beeta-saarekkeet insuliinia. Korkea verensokeri lisää insuliinin- ja matala verensokeri glukagonin eritystä.

Insuliinin avulla glukoosi pääsee soluihin, joissa glukoosista tuotetaan energiaa. Toisaalta insuliini myös osallistuu ylimääräisen energian varastoimiseen rasvasoluihin. Glukagoni on insuliinin vastavaikuttaja.

Mikä haimasyöpä on ja kuinka siihen sairastuu?

Haimasyövässä haimakudoksen terveet solut muuttuvat pahanlaatuisiksi. Useimmissa tapauksissa haimasyöpä saa alkunsa haiman ruoansulatusentsyymeitä ja haimanestettä tuottavissa kudoksissa.

Nämä eksokriiniset haimasyövät voivat kehittyä mihin tahansa haiman osaan, mutta suurin osa (60 %) niistä saa alkunsa haiman päästä, ohutsuolen yläosan tuntumasta.

Haimasyövän yleisin muoto on adenokarsinooma eli rauhasyöpä. Harvinaisempia ovat haimasyövän alatyypit, kuten saarekesolusyöpä.

Endokriiniset haimasyövät

Saarekesolusyövissä syöpä alkaa haiman hormonituotannosta vastaavista endokriinisista soluista, jotka ovat pieninä saarekkeina hajallaan haimassa. Saarekesolusyöpien osuus kaikista haimasyövistä on muutama prosentti.

Haiman endokriinisista syövistä noin puolet on toiminnallisia ja puolet ei-toiminnallisia. Toiminnallisissa syövissä solujen hormonituotanto kiihtyy. Nämä voidaan jakaa edelleen toiminnallisten haimasyöpien tavallisimpiin muotoihin eli gastrinoomiin ja insulinoomiin niiden erittämien hormonien perusteella.

Gastrinooma tuottaa suuria määriä gastriini-nimistä hormonia, joka moninkertaistaa mahahappojen määrän ja voi vaurioittaa mahakalvoja. Insulinooma tuottaa liikaa insuliinia, jolloin verensokeri laskee vaarallisen matalaksi.

Endokriiniset syövät ovat monimuotoinen tautiryhmä, jossa kasvaimet voivat olla hidaskasvuisia ja vähäoireisia tai toisaalta pienikasvuisinakin hyvin hankalia oireita aiheuttavia.

Haimasyöpien yleisyys ja riskitekijät

Haimasyöpien yleisyys on lisääntymässä, mutta syytä tälle ei tunneta. Vuosittain todetaan noin 1000 uutta tapausta. Neljä viidestä haimasyöpään sairastuneesta on yli 60-vuotiaita. Riski sairastua kasvaa yli 70 vuoden iässä, mutta sitä voi esiintyä nuoremmillakin. Haimasyöpä on yhdenneksitoista yleisin syöpäsairaus Suomessa.

Perintötekijöiden lisäksi haimasyövälle altistavat ainakin tupakointi, diabetes ja krooninen haimatulehdus, joka voi olla seurausta alkoholin runsaasta käytöstä. Kaikkia haimasyövän syitä ei tunneta ja periaatteessa kuka tahansa voi sairastua.

Tupakoivilla haimasyövän todennäköisyys on 2-3 kertainen tupakoimattomiin nähden. Joissain tutkimuksissa on tullut esiin, että rasvainen ruokavalio voi kasvattaa haimasyövän riskiä. Haimasyöpä voi myös kulkea periytyvänä tietyissä suvuissa.

Myöskään akuutit haimatulehdukset, kuten sappikivien aiheuttamat tulehdukset, eivät ilmeisesti kasvata haimasyövän riskiä.

Yleisimmät oireet, diagnoosi ja hoito

Haimasyöpä on salakavala ja vakava tauti, joka löydetään valitettavan harvoin riittävän varhaisessa vaiheessa. Taudin alkuvaiheessa haimasyöpä voi olla vähäoireinen tai oireeton. Oireilun alkaessa, tauti on yleensä jo tehokkaan hoidon ulottumattomissa. Ennuste on hyvin huono: vain muutama prosentti sairastuneista on elossa viisi vuotta diagnoosin jälkeen. Keskimääräinen elinajan ennuste on vain puoli vuotta.

Tavallisimmat oireet, jotka liittyvät jo pitkälle edenneeseen haimasyöpään, ovat laihtuminen, ylävatsakipu, selkäkipu ja ihon kellastuminen. Myös ripulia ja pahoinvoinnin aiheuttamaa oksentelua esiintyy. Huom. Vastaavia oireita voi esiintyä monissa muissakin sairauksissa.

Diagnoosi

Yleensä haimasyöpä ei juuri olemassaolostaan varoittele. Joissain tapauksissa haiman päässä sijaitseva kasvain tukkii sappitiehyet, jolloin maksasta ja sappirakosta peräisin oleva bilirubiini kerääntyy verenkieroon ja aiheuttaa ihon sekä silmänvalkuaisten keltaisuutta (ikterus). Tämä voi johtaa syövän löytämiseen.

Haimasyövän diagnoosissa voidaan käyttää ultraäänitutkimusta, tietokonetomografiaa (TT), magneettikuvausta (MK) ja neulanäytettä. Verinäytteessä haimasyöpään viittaa CA 19-9 -merkkiaine, jota syöpäsolut erittävät. Tätä merkkiainetta esiintyy 80 %:lla haimasyöpäpotilaista, mutta merkkiainetta pidetään epäluotettavana, koska merkkiaineen määrä veressä voi lisääntyä myös muista syistä kuin haimasyövän aiheuttamana.

Hoito

Ensisijainen hoitomuoto on leikkaus, mutta leikkauksella ei yleensä pystytä poistamaan syöpäkudosta kattavasti. Leikkauksen liitännäishoitona gemsitabiini lienee tehokkain lääke. Tämä sytostaatti kuuluu antimetaboliitteihin, jotka häiritsevät syöpäsolujen kasvua. Haimasyövän hoitoon käytetään myös laajemmin solunsalpaajahoitoa sekä solunsalpaaja-sädehoitoyhdistelmää.

Saksalaisen tutkimusryhmän tammikuussa 2007 JAMA-lehdessä olleen artikkelin mukaan gemsitabiinin käytön tulisi olla sädehoidon ja vanhemman lääkkeen, 5-fluorourasiilin (5-FU), ohella vakiohoitoa. Gemsitabiinin käyttö sädehoidon ja 5-fluorourasiilin jälkeen saattaa hyödyttää joitakin potilaita. Asiantuntijat ovat kuitenkin jo vuosia kiistelleet leikkauksenjälkeisen hoidon vivahteista ja kiistelevät varmaan jatkossakin. Valitettavasti näyttää kuitenkin siltä, että miten hyvänsä hoitoja yhdistellään ja kohdennetaan, silti 75 % leikatuista potilaista kuolee taudin uusiutuessa 3 – 4 vuoden kuluessa. Terve.fi

Sappitiehyeiden ja ruoansulatuskanavan tukoksia voidaan avata stenteillä tai leikkauksella. Kivun hallinnassa opioidit (fentanyyli, morfiini ja oksikodoni) auttavat. Alkoholin ruiskuttamisella haiman läheisiin hermoihin ja niiden ympärille voi myös lievittää tehokkaasti kipuja.

Flunssavirus aseeksi syöpäsoluja vastaan?

Vuonna 2015 tutkijat osoittivat, että modifioitu herpesvirus parantaa ihosyöpiä sairastavien paranemisennustetta (Royal Marsden Hospitals). Aiemmin tässä kuussa uutisoitiin, että virukset voidaan ohjelmoida hyökkäämään vaikeasti hoidettavia aivokasvaimia vastaan.

Search and Destroy!

Molecular Cancer Therapeutics, julkaisi hiljattain tutkimuksen, jossa selvitettiin, voidaanko virus ohjelmoida etsimään ja tuhoamaan vaikeasti löydettäviä syöpäsoluja haimasyöpää sairastavilla potilailla.

Haimasyöpä piileskelee usein vaikeasti läpäistävässä arpikudosta muistuttavassa kudoksessa (stroma). Tämä vaikeuttaa lääkehoitojen viemistä syöpäsoluihin. Tutkimusraportin mukaan muokattu flunssavirus voi kuitenkin läpäistä tämän kudoksen ja infektoida vain pahanlaatuisia soluja.

Menetelmä

Tutkimuksessa koehiiriin istutettiin ihmisen haimasoluja, joista osa oli merkitty spesifillä haimasyöpään liittyvällä biologisella syöpämarkkerilla, jota ei terveissä soluissa ole. Tutkimusryhmä kokeili kuinka näille syöpämerkityille solumuutoksille herkistetyt pintareseptoreiltaan muutetut influenssavirukset löytävät pahanlaatuiset solut.

Haimasyövässä syöpäsoluissa on alfa v beta 6-molekyyli, jota terveissä haimasoluissa ei ole. Virus modifioitiin siten, että sen pinnassa oli reseptorina toimiva proteiinimolekyyli, joka pystyi kiinnittymään vain sellaisiin soluihin, joissa oli alfa v beta 6-molekyyli.

Kun virus kiinnittyi pahanlaatuiseen syöpäsoluun, se injektoi geneettistä materiaalia soluun, replikoitui ja muodosti valtavasti uusia viruskopioita. Tämä prosessi jatkui; viruskopiot kiinnittyivät syöpäsoluihin, replikoituivat ja infektoivat pahanlaatuiset syöpäsolut.

Tutkimusten mukaan näin muutettu flunssavirus voidaan injektoida verenkiertoon ilman, että se uhkaa terveitä soluja. Tällainen modifioitu flunssavirus ”uudelleenohjelmoidaan” viruksen reseptoreita muuttamalla kohdistamaan aktivaationsa vain soluihin, joissa esiintyy tietty molekyyli syöpämarkkerina.

Tällaisessa hoidossa vereen injektoitu syöpäsoluja tappava flunssavirus tappaa tehokkaasti myös sellaisia syöpäsoluja, jotka ovat jo levinneet muualle elimistöön ja uhkaavat muita elimiä. Nyt kehitetty menetelmä on toistaiseksi tarkin ja tehokkain viruksia hyödyntävä syöpäterapia.

“The new virus specifically infects and kills pancreatic cancer cells, causing few side effects in nearby healthy tissue,” said lead author, Dr Stella Man, from Barts Cancer Institute at Queen Mary University London (QMUL), who described it as “selective and effective”.

Tulokset syöpäsoluja jahtaavilla flunssaviruksilla ovat hyvin lupaavia aggressiivisten syöpien hoidossa. Jos tutkimustulokset voidaan osoittaa kliinisissä kokeissa haimasyöpää sairastavilla potilailla, tämä hoitomuoto antaa uusia aseita tappavaa haimasyöpää vastaan.

Mitä seuraavaksi?

Riippumattomien asiantuntijoiden mukaan eläinkokeissa saadut tulokset ovat jännittäviä ja lupaavia, mutta ne pitää vielä vahvistaa kliinisillä kokeilla. Se, että virukset voidaan ”uudelleenohjelmoida” tappamaan tehokkaasti syöpäsoluja, tuo vahvan lisän syövän vastaisten hoitojen arsenaaliin.

”Virukset ovat luonnon omaa nanoteknologiaa,” totesi haimasyövän hoitoon erikoistunut professori Gerard Evan (Cancer Research UK), joka ei kuulunut tutkimuksen tehneeseen ryhmään. Professori Evanin mukaan on rohkaisevaa nähdä, että viruksen reseptoreita voidaan muokata siten, että ne tunnistavat syöpämarkkerit pahanlaatuisissa soluissa ja infektoivat vain ne.

Tutkijaryhmä kerää tällä hetkellä rahoitusta kliinisten kokeiden järjestämiseen seuraavien kahden vuoden aikana.

Lähteet:

Independent
Docartes
Duodecim
Terve.fi

CNN raportoi tammikuussa tutkimuksesta, jonka mukaan yleisesti käytetty tulehduskipulääke ibuprofeeni voi heikentää miesten hedelmällisyyttä. Susan Scutti kirjoittaa CNN:llä, että nyt julkaistun tutkimuksen mukaan ibuprofeenilla on haitallisia vaikutuksia nuorten miesten kiveksiin. Tutkimus julkaistiin Proceedings of the National Academy of Sciences-julkaisussa. Ibuprofeeni voi aiheuttaa nuorilla miehillä hormonitoiminnan häiriön, jota normaalisti tavataan keski-ikäisillä ja sitä vanhemmilla miehillä. Tämä häiriö on yhteydessä hedelmällisyyden laskuun.

Ibuprofeeni voi heikentää miesten hedelmällisyyttä

Tulehduskipulääkkeiden vaikutuksia tarkasteleva tutkimus oli jatkoa odottavien äitien tutkimukselle, kertoo Ranskassa sijaitsevan Institute of Research in Environmental and Occupational Health-laitoksen johtaja Bernard Jégou.

Jégou johti ranskalaisista ja tanskalaisista koostuvaa tutkijaryhmää, joka selvitti reseptivapaiden särkylääkkeiden (aspiriini, ibuprofeeni ja parasetamoli) vaikutuksia odottavilla äideillä. Tutkimuksen havainnot osoittavat, että kaikilla tutkittavilla särkylääkkeillä oli haitallisia vaikutuksia syntymättömien poikalapsien kivesten kehitykselle. 1, 2

Tutkimuksen havainnot on esitelty useissa lääketieteellisissä julkaisuissa.

Kivekset ja testosteroni

Kivekset tuottavat siittiösolujen lisäksi mieshormoni testosteronia. Jégoun tutkimusryhmän havainnot osoittavat, että aspiriinilla, parasetamolilla ja ibuprofeenilla on anti-androgeenisiä vaikutuksia. Ne siis vaikuttavat negatiivisesti mieshormoneihin, kertoi tutkimuksessa mukana ollut David M. Kristenssen (Department of Neurology at Copenhagen University Hospital).

Kaikki tutkitut lääkkeet lisäsivät poikavauvojen synnynnäisten epämuodostumien riskiä.

Alustavien havaintojen jälkeen tutkijat halusivat selvittää, kuinka lääkkeet vaikuttavat aikuisten miesten sukupuolihormonien tasoihin. Koska alustavat havainnot osoittivat, että ibuprofeenin vaikutukset syntymättömien poikalasten terveydelle olivat vahvimmat, tutkijat päättivät keskittyä sen vaikutuksiin.

Urheilijat käyttävät säännöllisesti tulehduskipulääkkeitä (NSAID), kuten ibuprofeenia. Jégoun ryhmä halusi selvittää kuinka tulehduskipulääkkeet vaikuttavat terveyteen säännöllisesti ja usein käytettyinä. Niinpä he kokosivat jatkotutkimukseen 31 18-35 vuotiasta vapaaehtoista miestä.

Koehenkilöistä 14 sai päivittäin kaksi 600 milligramman ibuprofeeni-annosta. 1200 mg ibuprofeenia päivässä on urheilijoiden yleisesti käyttämää annostusta vastaava. Muut 17 tutkimuksen koehenkilöä saivat lumelääkettä.

Muutokset hormonitasoissa

Ibuprofeenia saaneen ryhmän hormonitasoissa havaittiin selviä muutoksia jo 14 päivän jälkeen. Tutkimuksessa havaittiin, että ibuprofeenin määrä verenkierrossa vaikutti testosteronin erittymistä säätelevään lutropiiniin (LH) eli aivolisäkkeen etulohkon erittämään luteinisoivaan hormoniin.

Lutropiini stimuloin naisilla munasolujen irtoamista. Miehillä tutropiini säätelee kivesten Leydig-soluja, jotka tuottavat testosteronia. 14 päivän jälkeen ibuprofeenia saaneen ryhmän hormonitasoista havaittiin, että testosteronin määrä suhteessa lutropiinin määrään oli laskenut, mikä on selvä merkki kivesten toiminnan häiriöstä.

Tällainen hormonien epätasapaino ennakoi tutkimusten mukaan miehillä hedelmättömyyttä, masennusta ja kasvanutta sydänkohtausten riskiä.

Tutkimukseen osallistuneilla nuorilla miehillä hormonitasojen muutokset korjautuvat kokeen lyhyen keston vuoksi täysin, mutta pidempiaikaisen ibuprofeenin käytön seuraukset mieshormonitasoihin ja kivesten toimintaan voivat olla pysyviä.

Satunnaistetun ja kontrolloidun kliinisen tutkimuksen jälkeen tutkijaryhmä jatkoi tutkimusta tekemällä kokeita elinluovuttajien kiveksillä sekä edelleen koeputkikokeita Leydig- ja Sertoli-soluilla, jotka osallistuvat testosteronin valmistukseen.

Näiden testien tarkoituksena oli osoittaa, että ibuprofeenilla on suoria vaikutuksia kiveksiin ja testosteronin tuotantoon.

”We wanted to understand what happened after exposure (to ibuprofen) going from the global human physiology over to the specific organ (the testis) down to the endocrine cells producing testosterone,” Kristensen said.

Kysymys miesten hedelmällisyydestä

Maailman terveysjärjestö (WHO) arvioi, että kehittyneissä maissa yksi neljästä lisääntymisikäisestä pariskunnasta kokee lapsettomuutta; ts. raskauden käynnistäminen voi yrityksistä huolimatta kestää vuosia.

Tähän vaikuttaa varmasti ainakin miesten siittiöiden määrän romahdus kehittyneissä maissa. Viimeisten neljänkymmenen vuoden aikana eurooppalaisten, amerikkalaisten ja australialaisten siittiösolujen määrä on laskenut jopa 59 %. 1

Jégoun tutkimusryhmän tulokset voivat auttaa ymmärtämään miesten hedelmällisyyden laskua länsimaissa.

Arvioiden mukaan maailmassa yli 45 miljoonaa pariskuntaa kärsi lapsettomuudesta 2010.

Lääkkeiden vaikutusta miesten hedelmällisyyteen ei yleisesti tutkita ennen niiden pääsyä markkinoille, kertoo Erma Z. Drobnis (University of Missouri, Columbia).

”There is evidence that some medications are particularly harmful to the male reproductive system, including testosterone, opioids, antidepressants, antipsychotics, immune modulators and even the over-the-counter antacid cimetidine (Tagamet),”

”However, prescribing providers rarely mention these adverse effects with patients when prescribing these medications.”

Erma Z. Drobnis 

Professori Drobnis uskoo, että julkaistu tutkimus on äärimmäisen tärkeä, koska ibuprofeeni on yksi yleisimmin käytetyistä lääkkeistä.

Vaikka tutkimus osoitti, että ibuprofeeni häiritsee terveiden nuorten miesten lisääntymishormoneja, on todennäköistä, että negatiivinen vaikutus on suurempi vanhemmilla ja vähemmän hedelmällisillä miehillä.

Erma Z. Drobnis suosittelee, että isäksi aikovien miesten tulisi vältellä lääkkeitä kuukausien ajan ennen toivottua hedelmöitystä.

”Larger clinical trials are warranted,” she said. ”This is timely work that should raise awareness of medication effects on men and potentially their offspring.”

Jégou on samaa mieltä uusien tutkimusten tarpeellisuudesta. Hänen mielestään on erittäin tärkeää selvittää pienempien ibuprofeeniannosten vaikutuksia miesten hormonitasoihin ja kivesten toimintaan sekä selvittää ovatko pitkäaikaisen käytön aiheuttavat muutokset korjattavissa.

Lähde: CNN