Endoteeli on ohut, yksinkertainen solukerros, joka verhoaa verisuonten sisäpintoja. Endoteeli säätelee veren virtausta, ravinteiden ja aineenvaihduntatuotteiden vaihtoa verenkierron ja ympäröivien kudosten välillä. Se ei kuitenkaan ole vain passiivinen este. Tulehdusreaktion aikana endoteelisoluista tulee aktiivisia, ja ne osallistuvat aktiivisesti immuunivasteen koordinointiin.

Endoteelisolut ovat verisuonten ja imusuonten sisäpintaa verhoavia soluja. Ne toimivat aktiivisina säätelijöinä ja välittäjinä verisuoniston, immuunijärjestelmän ja kudosten välillä. Endoteelisolut ovat tärkeitä sydän- ja verisuonijärjestelmän ja laajemmin koko kehon toiminnan ylläpitämisessä. Ne säätelevät verisuonten joustavuutta muun muassa tuottamalla typpioksidia, endoteliinia ja prostaglandiineja.

Endoteelisolut tuottavat erilaisia sytokiinejä ja adheesiomolekyylejä. Ne ovat keskeisiä immunoreaktiivisia soluja, ja niiden toimintahäiriö johtaa moniin patologisiin muutoksiin. Lisäksi niillä on erittäin tärkeä rooli monissa muissa prosesseissa [176,177].

Sytokiinit ovat pieniä proteiineja, jotka toimivat solujen välisinä viestinviejinä. Ne ovat kuin immuunijärjestelmän puhelinverkko, jolla solut viestivät keskenään. Esimerkiksi immuunisolut vapauttavat sytokiineja tulehdusalueelle ohjatakseen muita immuunisoluja paikalle. Tulehdusta edistäviä sytokiineja ovat esimerkiksi interleukiini-1 (IL-1), interleukiini-6 (IL-6) ja tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α). Adheesiomolekyylit ovat proteiineja, jotka sijaitsevat solujen pinnoilla ja auttavat soluja kiinnittymään toisiinsa tai solunulkoiseen aineeseen. Tulehdusreaktion aikana endoteelisolut aktivoituvat sytokiinien vaikutuksesta ja alkavat ilmentää pinnallaan adheesiomolekyylejä, kuten selektiinejä ja integriinejä. Nämä molekyylit toimivat ”tarra-aineena”, jonka avulla verenkierrossa olevat immuunisolut, kuten neutrofiilit, pystyvät tarttumaan verisuonten seinämiin ja pääsemään tulehdusalueelle. Ilman adheesiomolekyylejä immuunisoluja ei pystyttäisi ohjaamaan tehokkaasti paikalle, missä niitä tarvitaan.

Yhdessä endoteelisolut, sytokiinit ja adheesiomolekyylit mahdollistavat tulehdusreaktion oikeanlaisen käynnistymisen ja etenemisen. Endoteeli toimii alustana, sytokiinit antavat viestin, ja adheesiomolekyylit toteuttavat solujen liikkumisen sinne, missä tulehdus on.

Ketogeeninen ruokavalio vaikuttaa ketoaineiden kautta myös endoteelisoluihin

Nämä solut ovat läheisesti mukana ketoaineiden kuljetuksessa. Endoteelisolut pystyvät ottamaan ketoaineita vastaan ​​ja käyttämään niitä ATP:n tuottamiseen, koska ne ilmentävät sukkinyyli-CoA:3-oksohappo-CoA-transferaasia (SCOT, joka on ketoaineita hapettava entsyymi).

Tämä havaittiin vuoden 2022 tutkimuksessa, joka vahvisti, että sydämen endoteelisolut kykenevät hapettamaan ketoaineita, mikä lisää proliferaatiota, solujen migraatiota ja verisuonten kasvua. Lisäksi sydämen hypertrofian hiirimallissa ketogeeninen ruokavalio esti vasodilataatiota. Tämän perusteella ketogeenisellä ruokavaliolla voi olla hyödyllinen rooli sydänsairauksissa [178].

Nasserin ym. tutkimus lisää näyttöä ketoaineiden suojaavasta vaikutuksesta. Ketoaineiden (pääasiassa BHB) alhaisina pitoisuuksina (saavutettavissa ketogeenisellä ruokavaliolla) on osoitettu parantavan endoteelin ja verisuonten toimintaa aineenvaihduntasairauksissa.

Diabeettisesta ketoasidoosista johtuvien liiallisten ketoaineiden on todettu vaikuttavan diabeettiseen vaskulopatiaan ja diabeteksen verisuonikomplikaatioihin.

Diabeettisen ketoasidoosin tiedetään kuitenkin esiintyvän samanaikaisesti ketoaineiden ja glukoosin liiallisten pitoisuuksien kanssa, eikä tällaisia ​​korkeita ketoainepitoisuuksia yleensä saavuteta ketogeenisellä ruokavaliolla. Ketoasidoosia sairastavilla diabeetikoilla on riski paitsi verisuonikomplikaatioille, myös niiden seurauksena aiheutuvalle kuolemalle [179,180,181].

Endoteelisolujen merkitys:

Vasodilataatio ja vasokonstriktio:

Endoteelisolut tuottavat typpioksidia (NO), prostasykliiniä ja endoteeliiniä, jotka säätelevät verisuonten laajenemista ja supistumista. Typpioksidi on tärkeä verenpaineen laskijana ja verisuonten joustavuuden ylläpitäjänä. Endoteeli estää normaalisti verihiutaleiden tarttumista ja hyytymien muodostumista.

Vaurioituessaan endoteeli altistaa trombien (verihyytymien) synnylle. Se erittää sekä hyytymistä estäviä (esim. hepariini, prostasykliini) että hyytymistä edistäviä tekijöitä tarpeen mukaan.

Tulehdus ja immuunivaste

Endoteelisolut säätelevät valkosolujen kiinnittymistä ja kulkua verisuoniseinämän läpi kudoksiin (adheesiomolekyylit, kuten ICAM-1, VCAM-1). Ne vapauttavat sytokiineja ja kemokiineja, jotka ohjaavat immuunivastetta.

Aineiden vaihto

• Endoteeli toimii puoliläpäisevänä suodattimena verisuoniston ja kudosten välillä.
• Sen kautta kulkee ravinteita, hormoneja ja kaasuja (happi, hiilidioksidi).
• Endoteelin läpäisevyyttä säädellään tarkasti, mutta esimerkiksi tulehduksessa se lisääntyy (turvotus).

Angiogeneesi (uusien verisuonten kasvu)

Endoteelisolut jakaantuvat ja muodostavat uusia kapillaareja esimerkiksi haavan paranemisessa ja kudosten hapenpuutteen yhteydessä. Tämä prosessi on tärkeä myös kasvainten kasvulle.

Elimistön homeostaasi ja aineenvaihdunta

Endoteeli osallistuu mm. lipoproteiinien käsittelyyn ja verenkierron hormonien hajottamiseen. Sillä on rooli insuliiniherkkyydessä ja energiatasapainossa.

Endoteelivaurio on keskeinen tekijä valtimonkovettumataudissa (ateroskleroosissa). Endoteelin toimintahäiriö (endoteliaalinen dysfunktio) liittyy verenpainetautiin, diabetekseen, sydäninfarktiin ja aivohalvaukseen. Myös COVID-19 on osittain vaurioituneen endoteelin sairaus, koska virus ja tulehdus kohdistuvat verisuonistoon.

Ketogeeninen ruokavalio ja verisuonten endoteeli

Ravitsemuksellisen ketoosin pitoisuuksilla ketoaineet vaikuttavat suoraan verisuonten endoteelimodulaatioon, ja niillä on muun muassa tulehdusta estäviä vaikutuksia endoteelissa [97].

Gormsen ym. osoittivat, että Na-3-hydroksibutyraatti-infuusion tuottama hyperketonemia lisäsi sydänlihaksen verenvirtausta jopa 75 % ja sykettä noin 25 %. Tutkijat päättelivät, että ketoaineet vähentävät sydänlihaksen glukoosinottoa ja lisäävät sydänlihaksen verenvirtausta. He päättelivät, että ketoaineet ovat tärkeitä vasodilataattoreita ja tärkeä polttoaine sydämelle. Tämä vaikuttaa ketoaineiden terapeuttiseen potentiaaliin sydän- ja verisuonisairauksissa [155].

Toinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti, että 3-hydroksibutyraatti-infuusio lisäsi sydämen minuuttitilavuutta 2 l/min (40 %) ja vasemman kammion ejektiofraktio parani absoluuttisesti (8 %). Tutkimuksessa havaittiin vaikutus vasodilataatioon. Tähän liittyi vakaa systeeminen ja keuhkopaine [167].

Eläintutkimuksessa havaittiin ketogeenisen ruokavalion vaikutuksesta lisääntynyttä endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) proteiinin ilmentymistä. Tutkimuksen tekijät päättelivät, että KD voi muiden tekijöiden ohella parantaa aivoverisuonten toimintaa parantaen aineenvaihduntaprofiilia, lisäämällä suotuisaa suoliston mikroflooraa ja vähentämällä Alzheimerin taudin riskiä [182].

McCarthyn ym. tutkimus osoitti, että BHB stimuloi endoteelista peräisin olevien tekijöiden tuotantoa. Itse asiassa 1,3-butaanidiolin (BHB:n esiasteen) infuusio lisäsi typpioksidisyntaasin aktiivisuutta. Kirjoittajat arvelivat, että pienet BHB-pitoisuudet voivat tarjota uuden hoidon verenpainetaudista johtuvaan verisuonten ikääntymiseen lisäämällä typpioksidin synteesiä [183].

On myös olemassa näyttöä ketoaineiden suojaavista vaikutuksista verisuonten ikääntymisen aiheuttamilta vaurioilta. BHB:n on osoitettu vähentävän ikääntymiseen ja verisuonisolujen vanhenemiseen liittyvää sekretorista fenotyyppiä nisäkkäillä [184].

Hanin ym. tutkimuksen tulokset huomioivat, että BHB edistää verisuonisolujen lepotilaa ja että tämä estää merkittävästi stressin aiheuttamaa ennenaikaista ikääntymistä ja replikatiivista ikääntymistä p53-riippumattomien mekanismien kautta. Muiden vaikutusten ohella tämä lisäsi Oct4:n ja B1-lamiinin ilmentymistä sekä verisuonten sileissä lihaksissa että endoteelisoluissa hiirillä. Kirjoittajat päättelivät, että BHB:llä oli ikääntymistä estäviä vaikutuksia verisuonisoluissa hnRNP A1:n indusoiman B1-lamiinireitin lisääntyneen ilmentymisen kautta, jota Oct4 välittää [185].

Meronin ym. työn tulokset viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio, jota välittää kohtalaisen oksidatiivisen stressin indusointi, aktivoi transkriptiotekijä Nrf2:n. Tämä tekijä puolestaan ​​indusoi solujen antioksidanttipuolustusjärjestelmään osallistuvien kohdegeenien transkriptiota [186]. Myös glukoosi- ja HbA1c-tasot laskevat ketogeenisessä ruokavaliossa. Verisuonten endoteelisolujen krooninen altistuminen korkeille glukoosipitoisuuksille johtaa useiden tulehdusta edistävien ja ateroskleroottisten geenien ilmentymisen lisääntymiseen [187].

Glukoosia alentava mekanismi on toinen tekijä, joka suosii verisuonten endoteelin toimintaa. On kuitenkin myös raportteja, jotka viittaavat endoteelin toiminnan heikkenemiseen KD:llä. Coppola ym. osoittivat lisääntynyttä valtimoiden jäykkyyttä KD:llä hoidetuilla epilepsiaa sairastavilla lapsilla [188].

Toinen tutkimus osoitti, että sydän- ja verisuonitautien riski voi olla lisääntynyt, mutta vain erittäin vähähiilihydraattisen ruokavalion ensimmäisten päivien aikana [189].

Suurin osa tutkimuksesta keskittyy edelleen eksogeenisten ketonien vaikutukseen, ei ketogeeniseen ruokavalioon. Valtaosa tutkimusnäytöstä viittaa ketogeenisen ruokavalion ja sen kautta indusoitujen ketoaineiden hyödyllisiin vaikutuksiin verisuonten endoteelin toiminnassa. Ketogeenisen ruokavalion vaikutukset verisuonten endoteeliin on esitetty kuvassa 2.

Kuva 2.

Avaa uuteen ikkunaan.

Ketogeenisen ruokavalion vaikutus verenpaineeseen

Entä miten ketogeeninen ruokavalio vaikuttaa verenpaineeseen? On olemassa useita mekanismeja, joilla KD pystyy vaikuttamaan tähän parametriin. Tiedetään, että ketogeeninen ruokavalio laskee insuliinipitoisuuksia, koska se sisältää vähän hiilihydraatteja [82].

Insuliini ​​vastaa natriumin pidättymisestä elimistöön stimuloimalla sen takaisinimeytymistä. Tämä liittyy myös nesteen pidättymiseen elimistössä.

Insuliinipitoisuuden laskiessa veden ja natriumin poistuminen elimistöstä lisääntyy. Tämä ​​johtaa muiden elektrolyyttien, kuten kaliumin, poistumiseen virtsan mukana. Myös magnesiumin ja kalsiumin määrä voi vähentyä. Elektrolyyttihäviötä tapahtuu vain ketogeenisen ruokavalion ensimmäisen jakson aikana (ensimmäinen viikko) ja se johtuu luonnollisesta sopeutumisesta ketoosiin. Tiedetään, että riittävät elektrolyyttitasot ovat olennainen tekijä normaalin verenpaineen ylläpitämisessä [190, 191, 192, 193, 194, 195, 196].

Verisuonten endoteelilla on tärkeä vaikutus verenpaineeseen, johon ketogeeninen ruokavalio voi vaikuttaa. Lisäksi ketogeeninen ruokavalio voi vaikuttaa suotuisasti hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais (HPA) -akseliin ja sympaattiseen hermostoon (SNS) [197, 198, 199,200].

Toinen mahdollinen verenpainevaikutuksen mekanismi voi olla ketogeenisen ruokavalion vaikutus reniini-angiotensiini-aldosteroni (RAA) -järjestelmään, kuten kahdessa vuoden 2023 julkaisussa on havaittu [201,202].

Painonpudotus on tärkeä mekanismi, joka liittyy ketogeenisen ruokavalion verenpainevaikutukseen. Ketogeenisen ruokavalion kanssa samanaikaisesti toteutuva kalorivaje ja itse painonpudotus (ja kehon koostumuksen paraneminen) voivat epäsuorasti parantaa verenpaineparametreja [203,204,205].

Vuonna 2021 julkaistun tutkimuksen kirjoittajat osoittavat, että ketogeeninen ruokavalio voi alentaa verenpainetta, mutta se ei aiheuta merkittäviä muutoksia verrattuna ei-ketogeenisiin ruokavalioihin. Tutkijat osoittavat, että tämä johtuu suurelta osin painon- ja rasvanpoltosta sekä sydän- ja verisuonitautien riskiparametrien paranemisesta [203,204,205].

Vuonna 2023 julkaistussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin erittäin vähäkalorisen ketogeenisen ruokavalion (VLCKD) vaikutusta lihaviin ja korkean verenpaineen omaaviin naisiin, havaittiin, että tällä ruokavaliolla sekä systolinen että diastolinen verenpaine paranivat merkittävästi (−12,89 % ja −10,77 %; p < 0,001).

Ennen ruokavaliointerventiota keskimääräinen systolinen verenpaine oli 140,88 ± 8,99 mmHg ja diastolinen verenpaine 88,90 ± 6,71 mmHg. 45 päivän ketogeenisen ruokavalion jälkeen systolinen verenpaine laski keskimäärin 122,56 ± 10,08 mmHg:iin ja diastolinen verenpaine keskimäärin 78,94 ± 6,68 mmHg:iin.

Kirjoittajat päättelivät, että erittäin vähäkalorinen ketogeeninen ruokavalio alensi turvallisesti verenpainetta lihavilla verenpainetautia (hypertensio) sairastavilla naisilla [206]. Merkittävää on, että verenpaineen lasku johtui pääasiassa kalorien puutteesta, painonpudotuksesta ja vyötärön ympärysmitasta, eikä niinkään itse ruokavaliosta. On todennäköistä, että vastaava vaikutus voitaisiin saavuttaa käyttämällä samaa kalorialijäämää tasapainoisessa tavanomaisessa ruokavaliossa.

Toinen 2023 tehty tutkimus osoitti, että VLCKD alensi tehokkaasti verenpainetta alkoholista riippumatonta rasvamaksaa (NAFLD) sairastavilla potilailla 8 viikon aikana. Keskimääräinen systolinen verenpaine laski arvosta 133,51 ± 12,86 mmHg arvoon 123,27 ± 10,51 mmHg ja diastolinen verenpaine arvosta 81,73 ± 8,09 mmHg arvoon 75,27 ± 7,84 mmHg [207].

2022 toteutetussa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa ketogeeninen ruokavalio yhdessä jatkuvan positiivisen hengitystiepaineen (CPAP) kanssa alensi systolista ja diastolista verenpainetta enemmän (142,8 ± 13,3 mmHg:stä 133 ± 11,9 mmHg:iin ja 85,4 ± 8,38 mmHg:stä 78,7 ± 6,43 mmHg:iin) kuin pelkkä CPAP-hoito (134,2 ± 10,4 mmHg:stä 130 ± 9,7 mmHg:iin ja 87 ± 11,6 mmHg:stä 82 ± 9,5 mmHg:iin) potilailla, joilla oli vaikea obstruktiivinen uniapneaoireyhtymä.

Toisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin eri ketogeenisten ruokavalioiden vaikutuksia lihavuudesta ja insuliiniresistenssistä kärsivien potilaiden parametrien perusteella. Siinä havaittiin, että verenpaine laski merkittävästi jokaisessa ketogeenisessä ruokavalioryhmässä.

Systolinen verenpaine muuttui keskimäärin WPG-ryhmässä 132 ± 10 mmHg:stä 124 ± 13 mmHg:iin, VPG-ryhmässä 131 ± 8 mmHg:stä 121 ± 10 mmHg:iin ja APG-ryhmässä 129 ± 9 mmHg:stä 121 ± 16 mmHg:iin. Diastolinen paine laski WPG-ryhmässä keskimäärin 78 ± 11 mmHg:stä 70 ± 9 mmHg:iin, VPG-ryhmässä 78 ± 10 mmHg:stä 72 ± 10 mmHg:iin ja APG-ryhmässä 78 ± 10 mmHg:stä 71 ± 9 mmHg:iin.

Satunnaistetussa tutkimuksessa Saslow ym. tutkivat kohtalaisen tai hyvin vähähiilihydraattisen ruokavalion vaikutusta ylipainoisiin aikuisiin, joilla on tyypin 2 diabetes tai esidiabetes. He havaitsivat kuitenkin, ettei ryhmien välillä ollut selviä eroja: Taulukko 2.

Toinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti, että ketogeenisen ruokavalion ja hypokalorisen ruokavalion vaikutukset verenpaineeseen eivät eronneet merkittävästi.

Ketogeenistä ruokavaliota noudattavien keskimääräinen systolinen verenpaine laski 110 ± 13 mmHg:stä 108 ± 13 mmHg:iin, kun taas diastolinen verenpaine nousi keskimäärin 66 ± 10 mmHg:stä 68 ± 8 mmHg:iin. Hypokalorista ruokavaliota noudattaneilla havaittiin systolisen verenpaineen ei-merkitsevä lasku 107 ± 9 mmHg:stä 106 ± 11 mmHg:iin ja diastolisen verenpaineen keskimäärin 65 ± 10 mmHg:stä 62 ± 11 mmHg:iin.

Yancy ym. vertasivat myöhemmässä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa ketogeenisen ruokavalion, vähärasvaisen ruokavalion ja orlistaattihoidon (tuolloin lihaville potilaille käytetty lääke) yhdistelmän vaikutuksia eri parametreihin, kuten painoon, verenpaineeseen, seerumin lipiditasoihin paastoarvoissa ja glykeemisiin parametreihin. Osoitettiin, että ketogeenistä ruokavaliota noudattaneilla oli parempia tuloksia, mukaan lukien verenpaine.

48 viikon aikana keskimääräinen systolinen verenpaine laski −5,94 mmHg (−1,5 mmHg LFD + O -ryhmässä) ja diastolinen verenpaine laski −4,53 mmHg (−0,43 mmHg LFD + O -ryhmässä) [208].

Vähähiilihydraattisten ja vähärasvaisten ruokavalioiden vertailututkimuksissa on aiheellista viitata Fosterin ym. suorittamaan satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen.

Tutkimus osoitti, että vähähiilihydraattinen ruokavalio alensi verenpainetta tehokkaammin kuin vähärasvainen ruokavalio. Havaittiin, että jokaisessa vaiheessa (3, 6, 12 ja 24 kuukautta) diastolinen verenpaine laski enemmän (2–3 mmHg) vähähiilihydraattista ruokavaliota noudattaneessa ryhmässä. Systolisen verenpaineen laskussa ei ollut suuria eroja ryhmien välillä, vaikka 3, 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua lasku oli edelleen suurempi vähähiilihydraattisessa ryhmässä [209].

Toinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti, että ketogeenisellä ruokavaliolla (enintään 30 g hiilihydraatteja päivässä) ilman kalorirajoitusta oli sama ei-merkitsevä vaikutus verenpaineen alenemiseen kuin ruokavaliolla, jossa oli kalorivaje ja rasvan saanti jopa 30 % energiasta [210]. Tämä tutkimus osoitti myös, että kalorivaje itsessään ei ollut tärkein verenpaineparametreihin vaikuttava tekijä.

Pilottikokeessa Tzenios ym. osoittivat, että 140 päivän aikana ketogeeninen ruokavalio alensi systolista verenpainetta 5,3 % lähtötasosta. Kirjoittajat raportoivat myös merkittävästä diastolisen verenpaineen noususta päivänä 28; merkittäviä muutoksia ei kuitenkaan havaittu päivinä 56, 70, 84, 112 ja 140 [211].

Voimme myös huomioida Castellanin ym. meta-analyysin tulokset, joissa kirjoittajat osoittivat, että VLCKD liittyi systolisen verenpaineen keskimääräiseen 9 mmHg:n ja diastolisen verenpaineen laskuun 7 mmHg:n verran, ja lisäksi sillä oli merkittäviä vaikutuksia painoindeksin (BMI) (−5,3 kg/m2), vyötärön ympärysmitan (−12,6 cm), HbA1c:n (−0,7 %), kokonaiskolesterolin (−28 mg/dl), triglyseridien (−30 mg/dl) ja maksaentsyymien laskuun.

Toisessa meta-analyysissä kirjoittajat vertasivat KD:n vaikutusta vähärasvaiseen ruokavalioon muun muassa verenpaineen muutosten osalta. He havaitsivat, että ketogeeninen ruokavalio alensi diastolista verenpainetta tehokkaammin (WMD — 1–43 (95 %:n luottamusväli — 2–49, 0–37) mmHg), kun taas systolisessa verenpaineessa eroja havaittiin vähemmän (WMD VLCKD:n eduksi — 1–47 (95 %:n luottamusväli — 3–44, 0–50) mmHg) [212]. Kaikki kuvatut tutkimukset on esitetty julkaisussa: Taulukko 2.

Taulukko 2.

Ketogeenisen ruokavalion vaikutus verenpaineeseen.

Avaa uuteen ikkunaan.

Nykyisten tutkimusten tulokset huomioon ottaen voidaan epäilemättä päätellä, että ketogeenisellä ruokavaliolla on hyödyllinen vaikutus verenpainearvoihin. Sen lisäksi, että ketogeenisellä ruokavaliolla on samanlainen tehokas verenpainetta alentava vaikutus kuin muillakin painonpudotustoimenpiteillä, sillä näyttää olevan jonkin verran etua tässä suhteessa, eikä se johdu pelkästään painonpudotuksesta.
in this regard.

7. Ketogeeninen ruokavalio; painonpudotus sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa

Ketogeenistä kalorivajeruokavaliota käytetään usein painon pudottamiseen. Luonteensa vuoksi se on monille ihmisille tehokkaampi painonpudotusstrategia kuin tavanomaiset kalorirajoitteiset ruokavaliot.

Kun otetaan huomioon, että lihavuus on yksi sydän- ja verisuonitautien ensisijaisista riskitekijöistä, painonpudotus itsessään vähentää merkittävästi sydän- ja verisuonitautien riskiä.

Lihavuus on siis samanaikaisesti muiden riskitekijöiden, kuten huonon ruokavalion ja fyysisen passiivisuuden, vaikutusta, mutta samalla se on keskeinen riskitekijä itsessään [1,6,59,213,214].

Lihavuus vaikuttaa muihin riskitekijöihin, kuten esimerkiksi dyslipidemiaan, verenpainetautiin, tyypin 2 diabetekseen ja unihäiriöihin. Myös lisääntynyttä vyötärön ympärysmittaa voidaan pitää itsenäisenä sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä, joka ei riipu painoindeksistä.

Viskeraalinen lihavuus on sydän- ja verisuonitautien yksi indikaattori ja se on yhdistetty haitallisiin sydän- ja verisuonitautitapahtumiin. Painon pudottaminen parantaa sydämen ja verisuonten toimintaa, mikä johtaa sydän- ja verisuonitautien riskin vähenemiseen [215].

Ketogeeninen ruokavalio parantaa sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ja laskee painoa (usein tärkein syy ketogeenisen ruokavalion noudattamiseen). Siten se vähentää lihavuuden/ylipainon riskitekijöitä ja samalla mitätöi muita ylipainosta johtuvia riskitekijöitä.

Bueno et al.:n meta-analyysi osoitti, että ketogeeninen ruokavalio voi olla tehokkaampi vaihtoehto pitkäaikaiseen painonpudotukseen (ja joidenkin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden parantamiseen) verrattuna vähärasvaisiin ruokavalioihin [212].

Ketogeenisten ruokavalioiden paremmuus vähärasvaisiin ruokavalioihin verrattuna osoitettiin myös Choi et al.:n meta-analyysissä. Vähärasvaisiin ruokavalioihin verrattuna ketogeeninen ruokavalio oli tehokkaampi parantamaan aineenvaihduntaparametreja, jotka liittyvät muun muassa painoon, lipidiprofiiliin ja glykeemiseen hallintaan ylipainoisilla potilailla (ylipainoa tai lihavuutta), erityisesti diabeetikoilla [125].

Näyttää siltä, ​​että ketogeeninen ruokavalio ei ole ainoastaan ​​tehokas painonpudotuksessa, vaan myös turvallinen noudattaa.

Tämän vahvistavat toisen meta-analyysin tulokset. Tämän huomioon ottaen painonpudotus on toinen tekijä, jonka ansiosta ketogeenisellä ruokavaliolla voi olla ennaltaehkäisevää ja terapeuttista potentiaalia sydän- ja verisuonisairauksissa.

8. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus terveillä ja sydän- ja verisuonitautipotilailla

Joissakin tutkimuksissa ketogeenisen ruokavalion hyödyt sydän- ja verisuonitautipotilailla ovat merkittävämpiä kuin terveillä ja fyysisesti aktiivisilla ihmisillä.

Erot voivat johtua tietyistä mekanismeista. Ensinnäkin monet sydän- ja verisuonitautia sairastavat ovat ylipainoisia tai lihavia (mikä on paljon harvinaisempaa terveillä ihmisillä), joten sydän- ja verisuonitautia sairastavilla havaitaan suurempi painonpudotusvaikutus. Painonpudotus parantaa merkittävästi sydän- ja verisuonitautiriskiin liittyviä parametreja [215]. Tämä on osoitettu monissa tutkimuksissa, kuten Li ym., Schiavo ym. ja Michalczyk ym. julkaisuissa, joissa ketogeenistä ruokavaliota noudattaneet ihmiset laihtuivat merkittävästi enemmän kuin kontrolliryhmä, mikä paransi sellaisten parametrien arvoja kuin kokonaiskolesteroli, LDL, HDL ja triglyseridit.

Toinen mekanismi on se, että sydän- ja verisuonitautia sairastavilla ihmisillä on usein määritelmän mukaan epänormaali lipidiprofiili. Tällaista ei esiinny yhtä paljon terveillä ja fyysisesti aktiivisilla ihmisillä.

Esimerkiksi eräässä tutkimuksessa terveillä, nuorilla ja koulutetuilla naisilla KD-ruokavalio ei parantanut lipidiprofiileja. Kirjoittajat havaitsivat päinvastoin lipidiprofiilien heikkenemistä, mikä on toisaalta ristiriidassa useiden muiden tutkimusten kanssa, joissa ketogeeninen ruokavalio alensi sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä sekä ylipainoisilla että normaalipainoisilla potilailla.

Toinen argumentti ketogeenisen ruokavalion suuremmille hyödyille sydän- ja verisuonitautia sairastavilla tai riskiryhmään kuuluvilla ihmisillä on nykyisen ruokavalion koostumus.

Näiden ihmisten ruokavalion koostumus on usein sopimaton, erityisesti monien runsaasti prosessoitujen tuotteiden sisällön osalta. Länsimainen ruokavalio pahentaa sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ja lisää siten sairastumisriskiä. Siirtyminen vähän prosessoituun tai prosessoimattomaan ruokavalioon (jonka yleensä tulisi olla ketogeeninen ruokavalio) laskee usein tätä riskiä.

Esimerkiksi tutkimus, jossa verrattiin prosessoimattoman ketogeenisen ruokavalion omaksumista länsimaisen ravitsemusmallin jatkamiseen. Ketogeeniseen ruokavalioon siirtyneet naiset paransivat merkittävästi yleistä terveydentilaansa ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä.

Toinen tärkeä mekanismi on se, että terveillä ihmisillä ketoaineiden vaikutus ei välttämättä ole yhtä merkittävää sydämen toimintaan, koska, kuten on toistuvasti osoitettu, sydänsolut lisäävät ketoaineiden ottoa vain heikentyneen aineenvaihdunnan yhteydessä, mitä esiintyy sydän- ja verisuonitautia sairastavilla ihmisillä [146,147,150,151,152,153,163].

Eräs vaikuttava mekanismi voi olla vaikutus itse verisuonten endoteeliin. Terveillä ihmisillä, joilla ei ole ongelmia endoteelin tulehduksen kanssa, on myös vaikea määrittää muun muassa ketoaineiden mahdollisia hyötyjä. Sydän- ja verisuonitautia sairastavat potilaat kamppailevat usein kroonisen endoteelin tulehduksen kanssa, jota tutkimusten mukaan voidaan vähentää nostamalla ketoaineiden määrää ketogeenisellä ruokavaliolla saavutettavalle tasolle [97,155].

Endoteelin tulehdukseen vaikuttavien tekijöiden, kuten glukoosin, glykoituneen hemoglobiinin ja insuliinipitoisuuksien vähentäminen osoittaa eroja ruokavalion vaikutuksista sydän- ja verisuonitautia sairastavilla ja terveillä ihmisillä.

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ^,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

Lähdeluettelo

176.Galley H.F., Webster N.R. Physiology of the endothelium. Br. J. Anaesth. 2004;93:105–113. doi: 10.1093/bja/aeh163. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

177.Nappi F., Fiore A., Masiglat J., Cavuoti T., Romandini M., Nappi P., Avtaar Singh S.S., Couetil J.-P. Endothelium-Derived Relaxing Factors and Endothelial Function: A Systematic Review. Biomedicines. 2022;10:2884. doi: 10.3390/biomedicines10112884. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

178.Weis E.M., Puchalska P., Nelson A.B., Taylor J., Moll I., Hasan S.S., Dewenter M., Hagenmüller M., Fleming T., Poschet G., et al. Ketone body oxidation increases cardiac endothelial cell proliferation. EMBO Mol. Med. 2022;14:e14753. doi: 10.15252/emmm.202114753. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

179.Devaraj S., Cheung A.T., Jialal I., Griffen S.C., Nguyen D., Glaser N., Aoki T. Evidence of increased inflammation and microcirculatory abnormalities in patients with type 1 diabetes and their role inmicrovascular complications. Diabetes. 2007;56:2790–2796. doi: 10.2337/db07-0784. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

180.White N.H. Diabetic ketoacidosis in children. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2000;29:657–682. doi: 10.1016/S0889-8529(05)70158-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

181.Bialo S.R., Agrawal S., Boney C.M., Quintos J.B. Rare complications of pediatric diabetic ketoacidosis. World J. Diabetes. 2015;6:167–174. doi: 10.4239/wjd.v6.i1.167. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

182.Ma D., Wang A.C., Parikh I., Green S.J., Hoffman J.D., Chlipala G., Murphy M.P., Sokola B.S., Bauer B., Hartz A.M.S., et al. Ketogenic diet enhances neurovascular function with altered gut microbiome in young healthy mice. Sci Rep. 2018;8:6670. doi: 10.1038/s41598-018-25190-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

183.Mccarthy C.G., Chakraborty S., Schreckenberger Z., Wenceslau C.F., Joe B. β-hydroxybutyrate (βHOB) increases nitric oxide synthase activity in resistance arteries from dahl salt-sensitive rats. FASEB J. 2019;33:829. doi: 10.1096/fasebj.2019.33.1_supplement.829.1. [DOI] [Google Scholar]

184.Newman J.C., Covarrubias A.J., Zhao M., Yu X., Gut P., Ng C.P., Huang Y., Haldar S., Verdin E. Ketogenic Diet Reduces Midlife Mortality and Improves Memory in Aging Mice. Cell Metab. 2017;26:547–557.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2017.08.004. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

185.Han Y.M., Bedarida T., Ding Y., Somba B.K., Lu Q., Wang Q., Song P., Zou M.H. β-Hydroxybutyrate Prevents Vascular Senescence through hnRNP A1-Mediated Upregulation of Oct4. Mol Cell. 2018;71:1064–1078.e5. doi: 10.1016/j.molcel.2018.07.036. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

186.Meroni E., Papini N., Criscuoli F., Casiraghi M.C., Massaccesi L., Basilico N., Erba D. Metabolic Responses in Endothelial Cells Following Exposure to Ketone Bodies. Nutrients. 2018;10:250. doi: 10.3390/nu10020250. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

187.Pirola L., Balcerczyk A., Tothill R.W., Haviv I., Kaspi A., Lunke S., Ziemann M., Karagiannis T., Tonna S., Kowalczyk A., et al. Genome-wide analysis distinguishes hyperglycemia regulated epigenetic signatures of primary vascular cells. Genome Res. 2011;21:1601–1615. doi: 10.1101/gr.116095.110. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

188.Coppola G., Natale F., Torino A., Capasso R., D’Aniello A., Pironti E., Santoro E., Calabrò R., Verrotti A. The impact of the ketogenic diet on arterial morphology and en-dothelial function in children and young adults with epilepsy: A case-control study. Seizure. 2014;23:260–265. doi: 10.1016/j.seizure.2013.12.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

189.Buscemi S., Verga S., Tranchina M.R., Cottone S., Cerasola G. Effects of hypocaloric very-low-carbohydrate diet vs. Mediterranean diet on endothelial function in obese women. Eur. J. Clin. Investig. 2009;39:339–347. doi: 10.1111/j.1365-2362.2009.02091.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

190.DeFronzo R.A. The effect of insulin on renal sodium metabolism. A review with clinical implications. Diabetologia. 1981;21:165–171. doi: 10.1007/BF00252649. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

191.Brands M.W. Role of Insulin-Mediated Antinatriuresis in Sodium Homeostasis and Hypertension. Hypertension. 2018;72:1255–1262. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11728. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

192.Palmer B.F., Clegg D.J. Physiology and pathophysiology of potassium homeostasis. Adv. Physiol. Educ. 2016;40:480–490. doi: 10.1152/advan.00121.2016. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

193.Harvey C.J.D.C., Schofield G.M., Williden M. The use of nutritional supplements to induce ketosis and reduce symptomsassociated with keto-induction: A narrative review. PeerJ. 2018;6:e4488. doi: 10.7717/peerj.4488. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

194.Zupec-Kania B., Zupanc M.L. Long-term management of the ketogenic diet: Seizure monitoring, nutrition, and supplementation. Epilepsia. 2008;49((Suppl. S8)):23–26. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01827.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

195.Cordain L. Nutritional Deficiencies of Ketogenic Diets. 2018. [(accessed on 23 July 2023)]. Available online: https://www.researchgate.net/publication/332098774_Nutritional_Deficiencies_of_Ketogenic_Diets?channel=doi&linkId=5c9f99e2a6fdccd46045868c&showFulltext=true. License CC BY-NC-ND 4.0.

196.Iqbal S., Klammer N., Ekmekcioglu C. The Effect of Electrolytes on Blood Pressure: A Brief Summary of Meta-Analyses. Nutrients. 2019;11:1362. doi: 10.3390/nu11061362. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

197.Gallo G., Volpe M., Savoia C. Endothelial Dysfunction in Hypertension: Current Concepts and Clinical Implications. Front. Med. 2021;8:798958. doi: 10.3389/fmed.2021.798958. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

198.Kostov K. The Causal Relationship between Endothelin-1 and Hypertension: Focusing on Endothelial Dysfunction, Arterial Stiffness, Vascular Remodeling, and Blood Pressure Regulation. Life. 2021;11:986. doi: 10.3390/life11090986. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

199.Polito R., Messina G., Valenzano A., Scarinci A., Villano I., Monda M., Cibelli G., Porro C., Pisanelli D., Monda V., et al. The Role of Very Low Calorie Ketogenic Diet in Sympathetic Activation through Cortisol Secretion in Male Obese Population. J. Clin. Med. 2021;10:4230. doi: 10.3390/jcm10184230. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

200.Polito R., Valenzano A., Monda V., Cibelli G., Monda M., Messina G., Villano I., Messina A. Heart Rate Variability and Sympathetic Activity Is Modulated by Very Low-Calorie Ketogenic Diet. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022;19:2253. doi: 10.3390/ijerph19042253. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

201.Barrea L., Verde L., Camajani E., Šojat A.S., Marina L., Savastano S., Colao A., Caprio M., Muscogiuri G. Effects of very low-calorie ketogenic diet on hypothalamic–pituitary–adrenal axis and renin–angiotensin–aldosterone system. J. Endocrinol. Investig. 2023;46:1509–1520. doi: 10.1007/s40618-023-02068-6. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

202.Belany P., Kackley M.L., Zhao S., Kluwe B., Buga A., Crabtree C.D., Nedungadi D., Kline D., Brock G., Simonetti O.P., et al. Effects of Hypocaloric Low-Fat, Ketogenic, and Ketogenic and Ketone Supplement Diets on Aldosterone and Renin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2023;108:1727–1739. doi: 10.1210/clinem/dgad009. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

203.Di Raimondo D., Buscemi S., Musiari G., Rizzo G., Pirera E., Corleo D., Pinto A., Tuttolomondo A. Ketogenic Diet, Physical Activity, and Hypertension—A Narrative Review. Nutrients. 2021;13:2567. doi: 10.3390/nu13082567. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

204.Williams B., Mancia G., Spiering W., Agabiti Rosei E., Azizi M., Burnier M., Clement D., Coca A., De Simone G., Dominiczak A., et al. 2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology: ESH/ESC Tas k Force for the Management of Arterial Hypertension. J. Hypertens. 2018;36:2284–2309. doi: 10.1097/HJH.0000000000001961. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

205.Di Raimondo D., Musiari G., Miceli G., Arnao V., Pinto A. Preventive and Therapeutic Role of Muscle Contraction against Chronic Diseases. Curr. Pharm. Des. 2016;22:4686–4699. doi: 10.2174/1381612822666160510125011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

206.Barrea L., Verde L., Santangeli P., Lucà S., Docimo A., Savastano S., Colao A., Muscogiuri G. Very low-calorie ketogenic diet (VLCKD): An antihypertensive nutritional approach. J. Transl. Med. 2023;21:128. doi: 10.1186/s12967-023-03956-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

207.Rinaldi R., De Nucci S., Castellana F., Di Chito M., Giannuzzi V., Shahini E., Zupo R., Lampignano L., Piazzolla G., Triggiani V., et al. The Effects of Eight Weeks’ Very Low-Calorie Ketogenic Diet (VLCKD) on Liver Health in Subjects Affected by Overweight and Obesity. Nutrients. 2023;15:825. doi: 10.3390/nu15040825. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

208.Yancy W.S., Jr., Westman E.C., McDuffie J.R., Grambow S.C., Jeffreys A.S., Bolton J., Chalecki A., Oddone E.Z. A randomized trial of a low-carbohydrate diet vs orlistat plus a low-fat diet for weight loss. Arch. Intern. Med. 2010;170:136–145. doi: 10.1001/archinternmed.2009.492. Erratum in JAMA Intern. Med. 2015, 175, 470. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

209.Foster G.D., Wyatt H.R., Hill J.O., Makris A.P., Rosenbaum D.L., Brill C., Stein R.I., Mohammed B.S., Miller B., Rader D.J., et al. Weight and metabolic outcomes after 2 years on a low-carbohydrate versus low-fat diet: A randomized trial. Ann. Intern. Med. 2010;153:147–157. doi: 10.7326/0003-4819-153-3-201008030-00005. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

210.Samaha F.F., Iqbal N., Seshadri P., Chicano K.L., Daily D.A., McGrory J., Williams T., Williams M., Gracely E.J., Stern L. A low-carbohydrate as compared with a low-fat diet in severe obesity. N. Engl. J. Med. 2003;348:2074–2081. doi: 10.1056/NEJMoa022637. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

211.Tzenios N., Lewis E.D., Crowley D.C., Chahine M., Evans M. Examining the Efficacy of a Very-Low-Carbohydrate Ketogenic Diet on Cardiovascular Health in Adults with Mildly Elevated Low-Density Lipoprotein Cholesterol in an Open-Label Pilot Study. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2022;20:94–103. doi: 10.1089/met.2021.0042. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

212.Bueno N., De Melo I., De Oliveira S., Da Rocha Ataide T. Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet for long-term weight loss: A meta-analysis of randomised controlled trials. Br. J. Nutr. 2013;110:1178–1187. doi: 10.1017/S0007114513000548. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

213.Markovikj G., Knights V., Kljusurić J.G. Ketogenic Diet Applied in Weight Reduction of Overweight and Obese Individuals with Progress Prediction by Use of the Modified Wishnofsky Equation. Nutrients. 2023;15:927. doi: 10.3390/nu15040927. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

214.Muscogiuri G., Barrea L., Laudisio D., Pugliese G., Salzano C., Savastano S., Colao A. The management of very low-calorie ketogenic diet in obesity outpatient clinic: A practical guide. J. Transl. Med. 2019;17:356. doi: 10.1186/s12967-019-2104-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

215.Powell-Wiley T.M., Poirier P., Burke L.E., Després J.P., Gordon-Larsen P., Lavie C.J., Lear S.A., Ndumele C.E., Neeland I.J., Sanders P., et al. American Heart Association Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Epidemiology and Prevention; and Stroke Council. Obesity and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2021;143:e984–e1010. doi: 10.1161/CIR.0000000000000973. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Ketogeenisen ruokavalion (KD) vaikutusta sydämen energia-aineenvaihduntaan tutkitaan ja kuvataan yhä enemmän. Tämä johtuu ketoosista, jossa ketoaineiden (asetonin, asetoasetaatin ja β-hydroksibutyraatin) tuotanto lisääntyy. β-hydroksibutyraatti, vaikuttaa erityisesti sydänlihaksen ja aivojen aineenvaihduntaan ja toimintaan. Toisin kuin pitkäketjuiset rasvahapot, se läpäisee veri-aivoesteen.

Ketoaineet ja sydämen energiametabolia

Kaikista elimistä sydämellä ja aivoilla on suurin energiantarve. Tämä johtuu tarpeesta työskennellä jatkuvasti sikiöstä kuolemaan asti. Sydänlihaksen soluille (kardiomyosyyteille) on ominaista kehon korkeimmat mitokondrioiden pitoisuudet. Mitokondriot ovat solujen energiakeskuksia, sillä ne vastaavat energian tuotannosta adenosiinitrifosfaatin (ATP) muodossa [144,145].

ATP:n saamiseksi sydän voi käyttää asetyylikoentsyymi A:ta (asetyyli-CoA) glukoosista (glykolyysin kautta) tai lipideistä (β-oksidaation kautta).

Normaaliolosuhteissa rasvahapoista peräisin oleva asetyyli-CoA on ensisijainen substraatti ATP:n tuotannolle sydämessä. HFrEF-potilailla ketoaineiden hapettumisen osuus sydänlihaksen ATP-tuotannosta kasvaa 6,4 prosentista (kontrolliryhmässä) 16,4 prosenttiin [146]. Ketoaineet ovat hyvä ja monissa tapauksissa jopa glukoosia parempi energialähde ATP:n tuotannolle [97,147].

Sydänsairauden alkuvaiheessa sydän voi siirtää energiankäyttönsä rasvahapoista glukoosiin, mikä liittyy aineenvaihdunnan joustavuuden menetykseen [98,148].  Toisaalta ei tiedetä varmasti, johtuuko aineenvaihdunnan poikkeavuudet sydänsairauden puhkeamisesta vai onko sydänsairaus aineenvaihdunnan poikkeavuuksien seuraus [149].

Energiametabolian muutokset voivat lopulta aiheuttaa sydämen vajaatoimintaa, mikä johtaa sydämen aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointiin kohti ketoaineiden ottoa ja käyttöä energianlähteenä. Se, että tämä voi olla adaptiivinen vaste, tarjoaa vakuuttavan argumentin ketoaineiden merkityksestä sydämen aineenvaihdunnalle. Tätä tukevat useat julkaisut, jotka osoittavat ketoaineiden suurempia pitoisuuksia ja suurempaa ottoa muun muassa sydämen vajaatoiminnan yhteydessä [150,151,152,153,154].

Sydän suosii ketoaineita glukoosiin verrattuna olosuhteissa, joissa molemmat substraatit ovat saatavilla. Tämä osoitettiin Gormsenin ym. tutkimuksessa, jossa ketoaineiden pitoisuuden nostaminen 3,8 mM:iin johti sydänlihaksen glukoosinottoon 50 %:n vähenemiseen. Tämä tapahtui maksimaalisesta insuliinistimulaatiosta ja riittävästä glukoosipitoisuudesta huolimatta [155].

Näyttää siltä, ​​että ketoaineiden lisääntynyt hapettuminen on erityisen hyödyllistä sydämelle (ja aivoille), koska hyperketonemia ei vaikuta glukoosin ja rasvahappojen ottokykyyn muissa elimissä [156,157].

Sydämen energiankulutuksen lisääntymisen ja kahden ketoaineen, BHB:n ja asetonin, pitoisuuksien välillä on havaittu positiivinen yhteys [158]. Horton ym. osoitti ketoaineiden sydämen kannalta merkityksellisyyden käyttämällä esimerkkinä Cre-lox BDH1-KO -hiirten sydämiä, joilta puuttui D-β-hydroksibutyraattidehydrogenaasi (BDH1), ketoaineiden hapetuksesta vastaava mitokondrioentsyymi (se katalysoi 3-hydroksibutyraatin (3OHB) hapettumisen ensimmäistä vaihetta) [150].

Hiirillä, joilla ei ollut BDH1:tä, sydämen vajaatoiminta paheni paaston tai paineen aiheuttaman ylikuormituksen/iskemian seurauksena verrattuna hiiriin, joilla oli BDH1. Samalla lisääntynyt hydroksibutyraatin anto paransi patologista sydämen uudelleenmuodostusta ja toimintahäiriöitä sekä eristettyjen mitokondrioiden bioenergeettistä termodynamiikkaa rasvahappojen käytön vähenemisen aikana.

Sydän lisää ketoaineiden käyttöä metabolisen stressin seurauksena. On arveltu, että ketoaineiden anto voi olla tärkeä osa sydämen vajaatoiminnan hoitoa. Toinen tutkimus osoitti, että kaikkien ketoaineiden pitoisuus oli lähes kaksi kertaa korkeampi sydämen vajaatoimintaa sairastavilla koirilla verrattuna kontrollikoiriin. Lisäksi folistatiini 1:n kaltaisen sydäntä suojaavan proteiinin (FSTL1) antaminen vähensi ketoaineiden ottoa [159].

Vaikka suurin osa tutkimuksesta keskittyy eksogeenisten ketonien vaikutukseen sydämen energia-aineenvaihduntaan, on myös julkaisuja, jotka tarkastelevat itse ketogeenisen ruokavalion suoraa vaikutusta. Guo et al. raportoivat kiinnostavia havaintoja vuoden 2022 tutkimuksessa. Tutkimus osoitti, että joka toinen päivä noudatettu ketogeeninen ruokavalio suojasi sydämen vajaatoiminnalta aiheuttamalla vahvan sydäntä suojaavan vaikutuksen.

8 viikon jatkuvan ketogeenisen ruokavalion aikana ei osoitettu sydämen vajaatoiminnalta suojaavia vaikutuksia. Kirjoittajat päättelivät, että vaikka ketogeenisen ruokavalion jatkuva käyttö heikensi maksan ketogeneesikapasiteettia, joka toinen päivä toteutettuna maksan ketogeneesi ei hidastunut [160].

Vuonna 2017 tehdyssä 3,2 vuotta kestäneessä väestöpohjaisessa tutkimuksessa havaittiin yhteys kohonneiden BHB-tasojen ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskin lisääntymiseen 405 hemodialyysihoitoa saavalla iäkkäällä potilaalla. Kirjoittajat ilmoittivat, että kohonneet BHB-tasot liittyivät itsenäisesti sydän- ja verisuonitapahtumiin ja mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan tutkitussa potilasryhmässä [161].

Vaikka sukupuolten välillä ei havaittu eroja tuloksissa, toinen, suurempi väestöpohjainen tutkimus osoitti eroja. Flores-Guerrero ym. osoittivat, että korkeat plasman BHB-tasot liittyivät lisääntyneeseen sydämen vajaatoiminnan riskiin ja pienentyneeseen ejektiofraktioon (HFrEF), erityisesti naisilla [162].

Molemmissa tutkimuksissa saadut tulokset antavat alustavan kuvan syy-yhteydestä. Samaan aikaan, kuten aiemmissa julkaisuissa on osoitettu, sydämen vajaatoiminnassa (ja muissa sydänvaurioissa) ketoaineiden pitoisuus kasvaa, ja tätä tulisi pitää pikemminkin ”pelastuspolttoaineena”. Tulokset/havainnot siis vahvistavat, että ketoaineet ovat tärkeitä sairaan sydämen toiminnalle. Tätä tukee vuoden 2023 julkaisu [163].

Kashiwagin ym. tutkimus osoitti, että B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP) voi indusoida kohonneita ketoaineiden pitoisuuksia, joita voidaan käyttää tärkeänä vaihtoehtoisena polttoaineena vajaatoimintaisessa sydämessä. Kirjoittajat osoittivat, että BNP stimuloi korkeampia ketoaineiden pitoisuuksia voimakkaammin kuin hemodynamiikan heikkeneminen. Tämä johtui havainnosta, että ketoaineiden ja BNP-pitoisuuksien välillä oli positiivinen korrelaatio, mutta ei ketoaineiden ja vasemman kammion loppudiastolisen paineen (LVEDP), vasemman kammion loppusystolisen tilavuusindeksin (LVESVI) ja vasemman kammion loppudiastolisen tilavuusindeksin (LVEDVI) välillä [164].

Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittujen korkeampien β-hydroksibutyraattipitoisuuksien lisäksi tämä ilmeni myös asetonin (yksi ketoaineista) lisääntyneenä määränä näiden henkilöiden uloshengitysilmassa.

Yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että HFrEF-potilailla oli kohonneet asetonipitoisuudet, ja mikä tärkeintä, nämä olivat kääntäen verrannollisia sydämen toimintaan.

Kirjoittajat totesivat, että korkeat uloshengitysilman asetonipitoisuudet voivat liittyä huonoon ennusteeseen HFrEF-potilailla [165]. EMPA-RESPONSE-AHF-tutkimukseen osallistuneen 79 akuuttia sydämen vajaatoimintaa sairastavan potilaan post hoc -analyysissä osoitettiin, että ketoaineiden, erityisesti asetonin, pitoisuudet olivat merkittävästi koholla akuutin dekompensoidun sydämen vajaatoiminnan aikana verrattuna tilan vakauttamiseen [166].

Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa Nielsen ym. osoittivat, että 3-hydroksibutyraatin (3-OHB) anto sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille lisäsi sydämen minuuttitilavuutta 2,0 ± 0,2 l/min. Iskutilavuus kasvoi 20 ± 2 ml ja syke 7 ± 2 lyöntiä minuutissa (BPM). Lisäksi vasemman kammion ejektiofraktio nousi 8 ± 1 %. Kirjoittajat päättelivät, että seerumin BHB-pitoisuuden nousulla fysiologisella tasolla oli hyödyllisiä hemodynaamisia vaikutuksia potilailla, joilla oli HFrEF ilman heikentynyttä sydänlihaksen ulkoista tehokkuutta (MEE) [167]. Nasser ym. osoittivat mainittujen tutkimusten [151,152,168,169,170] perusteella, että ketoaineet (jotka ovat peräisin ketogeenisestä ruokavaliosta) voivat parantaa sydänlihaksen toimintaa ja edistää sydän- ja verisuonitautien toimintahäiriöistä kärsivien potilaiden tehokkaampaa hoitoa [97].

On myös useita muita todisteita ketoaineiden huomattavasta merkityksestä sydämen toiminnalle, kuten muun muassa Abdul ym. ovat kuvanneet [147]. Toisen julkaisun johtopäätökset viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio on kiehtova ei-farmakologinen vaihtoehto sydän- ja verisuonisairauksien, erityisesti sydämen vajaatoiminnan, hoitoon ja ehkäisyyn [171].

Vuoden 2023 julkaisu osoittaa, että todisteet tukevat ketoaineiden aineenvaihdunnan adaptiivista roolia sydämen vajaatoiminnassa sydänelinten normaalin toiminnan edistämisessä ja taudin etenemisen lieventämisessä [172].

Keskipitkäketjuiset rasvahapot (MCT) ovat tärkeässä roolissa ketogeenisissä ruokavalioissa [173]. Tämä johtuu siitä, että ne ovat ketogeenisimpiä rasvahappoja. Ne sulavat helposti ja johtavat ketonien nopeampaan tuotantoon verrattuna pitkäketjuisiin rasvahappoihin.

MCT:t edustavat ”nopeaa energiaa”, koska toisin kuin pitkäketjuiset rasvahapot, ne eivät vaadi haiman entsyymejä sulatukseen ja ohittavat tavanomaisen reitin ruoansulatuskanavan läpi, kulkeutuvat porttilaskimon kautta maksaan ja tarjoavat nopean energialähteen tai muuntuvat ketoaineiksi [19].

MCT-rasvojen korkean ketogeenisyyden vuoksi ne voivat olla hyödyllinen osa sydämen metabolista terveyttä erityisesti yhdistettynä ketogeeniseen ruokavalioon.

Tämä on entistäkin tärkeämpää, koska MCT-rasvojen on osoitettu lisäävän mitokondrioiden biosynteesiä ja aineenvaihduntaa (jota esiintyy pääasiassa sydänlihassoluissa), mikä parantaa suorituskykyä liikunnan aikana [174].

Lisäksi havaittiin, että sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla kookosöljyn (joka on MCT-rasvojen lähde) sisällyttäminen lisäsi HDL-kolesterolin osuutta ja pienensi vyötärön ympärysmittaa [175]. MCT-rasvojen monitahoisten hyödyllisten vaikutusten vuoksi niiden lisääminen ruokavalioon on perusteltua.

Lyhytketjuisilla rasvahapoilla (MCT) on erityinen vaikutus aivojen ja sydämen energiantuotantoon, koska ne imeytyvät ja metaboloituvat nopeammin kuin tavalliset pitkäketjuiset rasvahapot. Erityisesti aivojen osalta, kun glukoosin hyödyntäminen heikkenee (esim. ikääntyessä tai tiettyjen sairauksien yhteydessä), MCT-rasvahapot tarjoavat vaihtoehtoisen energianlähteen tuottamalla ketoaineita maksassa. Nämä ketoaineet voivat ylittää veri-aivoesteen ja toimia aivosolujen polttoaineena.

Vaikutukset aivoihin

MCT-rasvahapot, erityisesti MCT-öljyn muodossa, ovat tunnettuja siitä, että ne tarjoavat nopeaa energiaa aivoille. Aivot käyttävät yleensä glukoosia pääasiallisena energianlähteenä, mutta tietyissä tilanteissa, kuten ketogeenisellä ruokavaliolla tai aineenvaihdunnan häiriöissä, ketoaineet voivat toimia tehokkaana korvaavana polttoaineena. Esimerkiksi Alzheimerin taudissa aivojen glukoosiaineenvaihdunta heikkenee, ja MCT-öljyn on tutkittu tuovan apua tarjoamalla aivoille vaihtoehtoisen energialähteen.

Vaikutukset sydämeen

Vaikka MCT-rasvahapot muistuttavat kemiallisesti pitkäketjuisia rasvahappoja, niiden metabolia eroaa merkittävästi. Sydämen energiantuotannon kannalta on havaittu, että MCT-rasvahapot voivat parantaa sydämen toimintaa tietyissä tilanteissa, kuten rasvahappojen hapettumishäiriöistä kärsivillä potilailla. Sydämen terveydestä yleisesti puhuttaessa tutkimustulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia.

Joissain tutkimuksissa MCT-rasvahapoilla on havaittu olevan positiivisia, tulehdusta vähentäviä vaikutuksia, kun taas toisissa tutkimuksissa on havaittu, että ne voivat huonontaa kolesteroliarvoja (esim. LDL- ja HDL-kolesterolin suhdetta), mikä viittaa mahdolliseen lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin. On tärkeää huomata, että lisätutkimuksia tarvitaan, jotta ymmärrettäisiin paremmin MCT-rasvahappojen kokonaisvaikutus sydämen terveyteen.

β-hydroksibutyraatti

β-hydroksibutyraatti (BHB) on yksi tärkeimmistä ketonirungoista (toiset ovat aseoasetaatti ja asetoni). Sitä syntyy maksassa rasvahapoista, kun hiilihydraattien saanti on vähäistä (paasto, ketogeeninen ruokavalio, raskas liikunta, nälkiintyminen). BHB ei ole pelkkä vaihtoehtoinen energialähde, vaan sillä on myös signaalimolekyylin rooleja.

Vaikutukset aivoihin

1. Energia-aineenvaihdunta
   • Aivot eivät voi käyttää rasvahappoja suoraan, mutta BHB läpäisee veri–aivoesteen monokarboksylaattikuljettajien (MCT1/2) avulla.
   • BHB muuttuu takaisin asetoasetaatiksi ja sitten asetyyli-CoA:ksi → käytetään sitruunahappokierrossa ATP:n tuottamiseen.
   • Pitkittyneessä ketoosissa BHB voi kattaa jopa 60–70 % aivojen energiantarpeesta.
2. Hermoston suojaus
   • BHB vähentää oksidatiivista stressiä tehostamalla mitokondrioiden toimintaa.
   • Lisää GABA:n (rauhottava välittäjäaine) ja vähentää glutamaatin (kiihottava välittäjäaine) vaikutusta → voi selittää ketogeenisen ruokavalion epilepsialle edullisia vaikutuksia.
   • Toimii HDAC-estäjänä (histoni-deasetylaasi-inhibitio) → vaikuttaa geenien säätelyyn, mm. antioksidanttien ja neurotrofisten tekijöiden (BDNF) lisäämiseen.
   • Saattaa suojata Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa energiapuutteen ja tulehduksen yhteydessä.
3. Kognitio ja mieliala
   • Monet kokevat selkeämpää ajattelua ja tarkkaavaisuuden paranemista ketoosissa. Mekanismeina energiatehokkuus, vakaa verensokeri ja välittäjäaineiden muutokset.

Vaikutukset sydämeen

1. Energianlähde
   • Sydänlihas käyttää normaalisti paljon rasvahappoja. Ketoosissa BHB:sta tulee merkittävä energiasubstraatti.
   • BHB on ”puhtaampi polttoaine” kuin rasvahapot: tuottaa enemmän ATP:tä suhteessa kulutettuun happeen → parempi energiatehokkuus.
2. Iskeemiasuoja
   • BHB vähentää oksidatiivista stressiä ja parantaa mitokondrioiden toimintaa hapenpuutteessa.
   • Eläin- ja kliinisissä tutkimuksissa ketonien lisääntyminen on liittynyt sydämen vajaatoiminnan oireiden lievenemiseen.
3. Sydänsairauksissa
   • Uusissa tutkimuksissa sydämen vajaatoimintapotilailla mitattiin kohonneita ketonipitoisuuksia – joiden tulkitaan olevan sydämen kompensatorinen keino hankkia energiaa, kun rasvahappojen käyttö on rajoittunut.
   • BHB-infuusio voi parantaa sydämen pumppaustehoa joissakin tutkimuksissa.

Yhteenveto

• Aivoissa: BHB toimii tärkeänä energiavaihtoehtona, vähentää hermoston yliärsytystä ja oksidatiivista stressiä, sekä vaikuttaa suotuisasti geenien säätelyyn ja kognitioon.
• Sydämessä: BHB parantaa energiatehokkuutta, vähentää oksidatiivista stressiä ja saattaa suojata vajaatoiminnassa tai iskemiatilanteissa.

Ominaisuus	Aivot	Sydän
Energianlähde	Läpäisee veri–aivoesteen, kattaa ketoosissa jopa 60–70 % energiantarpeesta	Korvaa osittain rasvahapot, tuottaa enemmän ATP:tä per käytetty happi (energiatehokkaampi)
Metabolinen hyöty	Vähentää verensokerin vaihtelua, vakauttaa energiansaantia	Tehostaa mitokondrioiden toimintaa, säästää happea
Hermoston / kudoksen suojaus	Lisää antioksidanttien tuotantoa, vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusta	Vähentää oksidatiivista stressiä, suojaa iskemialta ja vajaatoiminnalta
Geenien säätely	Toimii HDAC-estäjänä → lisää BDNF:ää ja muita suojaavia tekijöitä	Voi muuttaa geenien ilmentymistä energiansaantia tehostavaan suuntaan
Välittäjäainevaikutukset	Lisää GABA-aktiivisuutta, vähentää glutamaattia → epilepsian ja hermoston yliärsytyksen hillintä	Ei suoraa vaikutusta välittäjäaineisiin, mutta parantaa pumppaustehoa vajaatoiminnassa
Kliininen merkitys	Käytetään epilepsian hoidossa (ketogeeninen ruokavalio), tutkitaan Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa	Sydämen vajaatoimintapotilailla kohonneet BHB-tasot liittyvät kompensaatioon; infuusio voi parantaa suorituskykyä

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ^,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

Lähdeviitteet

143.Liu S.H., Chen Y.X., Tzeng H.P., Chiang M.T. Fish Oil Enriched n-3 Polyunsaturated Fatty Acids Improve Ketogenic Low-Carbohydrate/High-Fat Diet-Caused Dyslipidemia, Excessive Fat Accumulation, and Weight Control in Rats. Nutrients. 2022;14:1796. doi: 10.3390/nu14091796. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

144.Stoll S., Leimena C., Qiu H. Mitochondria and Heart Disease. InTech; London, UK: 2018. [DOI] [Google Scholar]

145.Brown D.A., Perry J.B., Allen M.E., Sabbah H.N., Stauffer B.L., Shaikh S.R., Cleland J.G.F., Colucci W.S., Butler J., Voors A.A., et al. Expert consensus document: Mitochondrial function as a therapeutictarget in heart failure. [(accessed on 24 April 2023)];Nat. Rev. Cardiol. 2017 14:238–250. doi: 10.1038/nrcardihttps://www.researchgate.net/publication/327299198_Mitochondria_and_Heart_Diseaseo.2016.203. Available online: . [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

146.Murashige D., Jang C., Neinast M., Edwards J.J., Cowan A., Hyman M.C., Rabinowitz J.D., Frankel D.S., Arany Z. Comprehensive quantification of fuel use by the failing and nonfailing human heart. Science. 2020;370:364–368. doi: 10.1126/science.abc8861. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

147.Abdul Kadir A., Clarke K., Evans R.D. Cardiac ketone body metabolism. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020;1866:165739. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165739. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

148.Sack M.N., Rader T.A., Park S., Bastin J., McCune S.A., Kelly D.P. Fatty acid oxidation enzyme gene expression is downregulated in the failing heart. Circulation. 1996;94:2837–2842. doi: 10.1161/01.cir.94.11.2837. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

149.Carley A.N., Taegtmeyer H., Lewandowski E.D. Matrix revisited: Mechanisms linking energy substrate metabolism to the function of the heart. Circ. Res. 2014;114:717–729. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.301863. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

150.Horton J.L., Davidson M.T., Kurishima C., Vega R.B., Powers J.C., Matsuura T.R., Petucci C., Lewandowski E.D., Crawford P.A., Muoio D.M., et al. The failing heart utilizes 3-hydroxybutyrate as a metabolic stress defense. JCI Insight. 2019;4:e124079. doi: 10.1172/jci.insight.124079. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

151.Bedi K.C., Snyder N.W., Brandimarto J., Aziz M., Mesaros C., Worth A.J., Wang L.L., Javaheri A., Blair I.A., Margulies K.B., et al. Evidence for intramyocardial disruption of lipid metabolism and increased myocardial ketone utilization in advanced human heart failure. Circulation. 2016;133:706–716. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017545. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

152.Aubert G., Martin O.J., Horton J.L., Lai L., Vega R.B., Leone T.C., Koves T., Gardell S.J., Krüger M., Hoppel C.L., et al. The Failing Heart Relies on Ketone Bodies as a Fuel. Circulation. 2016;133:698–705. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017355. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

153.Lommi M.D.J. Blood ketone bodies in congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 1996;28:665–672. doi: 10.1016/0735-1097(96)00214-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

154.Voros G., Ector J., Garweg C., Droogne W., Van Cleemput J., Peersman N., Vermeersch P., Janssens S. Increased cardiac uptake of ketone bodies and free fatty acids in human heart failure and hypertrophic left ventricular remodeling. Circ. Heart Fail. 2018;11:e004953. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.004953. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

155.Gormsen L.C., Svart M., Thomsen H.H., Sondergaard E., Vendelbo M.H., Chris-tensen N., Tolbod L.P., Harms H.J., Nielsen R., Wiggers H., et al. Ketone Body Infusion with 3-Hydroxybutyrate Reduces Myocardial Glucose Uptake and Increases Blood Flow in Humans: A Positron Emission Tomography Study. J. Am. Heart Assoc. 2017;6:e005066. doi: 10.1161/JAHA.116.005066. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

156.Svart M., Gormsen L.C., Hansen J., Zeidler D., Gejl M., Vang K., Aanerud J., Moeller N. Regional cerebral effects of ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate in humans: Reduced glucose uptake, unchanged oxygen consumption and increased blood flow by positron emission tomography. A randomized, controlled trial. PLoS ONE. 2018;13:e0190556. doi: 10.1371/journal.pone.0190556. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

157.Lauritsen K.M., Søndergaard E., Luong T.V., Møller N., Gormsen L.C. Acute Hyperketonemia Does Not Affect Glucose or Palmitate Uptake in Abdominal Organs or Skeletal Muscle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:1785–1790. doi: 10.1210/clinem/dgaa122. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

158.Du Z., Shen A., Huang Y., Su L., Lai W., Wang P., Xie Z., Xie Z., Zeng Q., Ren H., et al. 1H-NMR-based metabolic analysis of human serum reveals novel markers of myocardial energy expenditure in heart failure patients. PLoS ONE. 2014;9:e88102. doi: 10.1371/journal.pone.0088102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

159.Seki M., Powers J.C., Maruyama S., Zuriaga M.A., Wu C.L., Kurishima C., Kim L., Johnson J., Poidomani A., Wang T., et al. Acute and chronic increases of circulating FSTL1 normalize energy substrate metabolism in pacing-induced heart failure. Circulation. 2018;11:e004486. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004486. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

160.Guo Y., Liu X., Li T., Zhao J., Yang Y., Yao Y., Wang L., Yang B., Ren G., Tan Y., et al. Alternate-Day Ketogenic Diet Feeding Protects against Heart Failure through Preservation of Ketogenesis in the Liver. Oxid. Med. Cell. Longev. 2022;2022:4253651. doi: 10.1155/2022/4253651. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

161.Obokata M., Negishi K., Sunaga H., Ishida H., Ito K., Ogawa T., Iso T., Ando Y., Kurabayashi M. Association between Circulating Ketone Bodies and Worse Outcomes in Hemodialysis Patients. J. Am. Heart Assoc. 2017;6:e006885. doi: 10.1161/JAHA.117.006885. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

162.Flores-Guerrero J.L., Westenbrink B.D., Connelly M.A., Otvos J.D., Groothof D., Shalaurova I., Garcia E., Navis G., de Boer R.A., Bakker S.J.L., et al. Association of beta-hydroxybutyrate with development of heart failure: Sex differences in a Dutch population cohort. Eur. J. Clin. Investig. 2021;51:e13468. doi: 10.1111/eci.13468. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

163.Manolis A.S., Manolis T.A., Manolis A.A. Ketone Bodies and Cardiovascular Disease: An Alternate Fuel Source to the Rescue. Int. J. Mol. Sci. 2023;24:3534. doi: 10.3390/ijms24043534. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

164.Kashiwagi Y., Nagoshi T., Inoue Y., Tanaka Y., Takahashi H., Oi Y., Kimura H., Minai K., Yoshimura M. Close linkage between blood total ketone body levels and B-type natriuretic peptide levels in patients with cardiovascular disorders. Sci. Rep. 2021;11:6498. doi: 10.1038/s41598-021-86126-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

165.Marcondes-Braga F.G., Batista G.L., Gutz I.G.R., Saldiva P.H.N., Mangini S., Issa V.S., Ayub-Ferreira S.M., Bocchi E.A., Pereira A.C., Bacal F. Impact of exhaled breath acetone in the prognosis of patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). One year of clinical follow-up. PLoS ONE. 2016;11:e0168790. doi: 10.1371/journal.pone.0168790. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

166.Voorrips S.N., Boorsma E.M., Beusekamp J.C., DE-Boer R.A., Connelly M.A., Dullaart R.P.F., VAN-DER-Meer P., VAN-Veldhuisen D.J., Voors A.A., Damman K., et al. Longitudinal Changes in Circulating Ketone Body Levels in Patients with Acute Heart Failure: A Post Hoc Analysis of the EMPA-Response-AHF Trial. J. Card. Fail. 2023;29:33–41. doi: 10.1016/j.cardfail.2022.09.009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

167.Nielsen R., Møller N., Gormsen L.C., Tolbod L.P., Hansson N.H., Sorensen J., Harms H.J., Frøkiær J., Eiskjaer H., Jespersen N.R., et al. Cardiovascular Effects of Treatment With the Ketone Body 3-Hydroxybutyrate in Chronic Heart Failure Patients. Circulation. 2019;139:2129–2141. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036459. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

168.Kashiwaya Y., Sato K., Tsuchiya N., Thomas S., Fell D.A., Veech R.L., Passonneau J.V. Control of glucose utilization in working perfused rat heart. J. Biol. Chem. 1994;269:25502–25514. doi: 10.1016/S0021-9258(18)47278-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

169.Sato K., Kashiwaya Y., Keon C.A., Tsuchiya N., King M.T., Radda G.K., Chance B., Clarke K., Veech R.L. Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction. FASEB J. 1995;9:651–658. doi: 10.1096/fasebj.9.8.7768357. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

170.Schugar R.C., Moll A.R., André d’Avignon D., Weinheimer C.J., Kovacs A., Crawford P.A. Cardiomyocyte-specific deficiency of ketone body metabolism promotes accelerated pathological remodeling. Mol. Metab. 2014;3:754–769. doi: 10.1016/j.molmet.2014.07.010. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

171.Luong T.V., Abild C.B., Bangshaab M., Gormsen L.C., Søndergaard E. Ketogenic Diet and Cardiac Substrate Metabolism. Nutrients. 2022;14:1322. doi: 10.3390/nu14071322. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

172.Matsuura T.R., Puchalska P., Crawford P.A., Kelly D.P. Ketones and the Heart: Meta-bolic Principles and Therapeutic Implications. Circ Res. 2023;132:882–898. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.321872. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

173.Likhodii S.S., Musa K., Mendonca A., Dell C., Burnham W.M., Cunnane S.C. Dietary fat, ketosis, and seizure resistance in rats on the ketogenic diet. Epilepsia. 2000;41:1400–1410. doi: 10.1111/j.1528-1157.2000.tb00115.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

174.Wang Y., Liu Z., Han Y., Xu J., Huang W., Li Z. Medium Chain Triglycerides enhances exercise endurance through the increased mitochondrial biogenesis and metabolism. PLoS ONE. 2018;13:e0191182. doi: 10.1371/journal.pone.0191182. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

175.Cardoso D.A., Moreira A.S., de Oliveira G.M., Raggio Luiz R., Rosa G. A Coconut Extra Virgin Oil-Rich Diet Increases Hdl Cholesterol and Decreases Waist Circumference and Body Mass in Coronary Artery Disease Patients. Nutr. Hosp. 2015;32:2144–2152. doi: 10.3305/nh.2015.32.5.9642. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Laajan tutkimuskatsauksen ensimmäisessä osassa tutustuin tukimuksiin, joiden mukaan ketogeeninen ruokavalio voi kohentaa veren lipidiprofiilia (kolesteroli- ja rasvaarvoja). Ketogeeninen ruokavalio on tutkimusten valossa mainettaan terveellisempi. Voit lukea ketogeenisen ruokavalion vaikutuksesta veren lipideihin tästä.

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ^,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

3. Ketogeenisen ruokavalion tulehdusta estävä potentiaali sydän- ja verisuonisairauksissa

Tulehdustekijät vaikuttavat usein sydän- ja verisuonitautien kehittymiseen [65,66,67,68,69,70]. Tulehdus käynnistää ateroskleroottisen prosessin varhaisvaiheet. Lisäksi tulehdusta edistävien sytokiinien lisääntyessä sydän- ja verisuonitautien kehittymisen riski kasvaa.

Synnynnäisellä immuniteetilla (luontainen vastustuskyky/innate immune system) on tässä keskeinen ennaltaehkäisevä rooli [65,71]. Tulehdus voi aiheuttaa endoteelin toimintahäiriön, joka lisää mm. lipoproteiinien läpäisevyyttä; tällä on kauaskantoisia seurauksia mm. ateroskleroosin kehittymiseen [72].

Myös stressi voi käynnistää tulehdusreaktion, mikä osaltaan lisää sydän- ja verisuonitautien riskiä. Tämä välittyy sympaattisen hermoston aktiivisuuden lisääntymisen kautta muun muassa tiettyjen aivoalueiden aineenvaihdunnan aktiivisuuden lisääntymisestä. Stressiä aiheuttaa hermoston aktiivisuutta lisäävä kortisoli. Kortisolin vaikutuksia hillitsee glutamaatista muodostuva gamma-aminovoihappo, eli GABA [73,74,75,76,77].

Havaintoa tukee se, että pelkästään näiden aivoalueiden lisääntynyt aineenvaihdunta-aktiivisuus mahdollistaa sepelvaltimotaudin kehittymisen ennustamisen riippumatta taudin tavanomaisista riskitekijöistä [78]. Ikääntymisprosessiin liittyy lievää tulehdusta, mikä ​​lisää ateroskleroottisen prosessin kehittymisen riskiä [72].

Kun huomioidaan ketogeenisen ruokavalion tulehdusta estävät vaikutukset, sen hyödylliset vaikutukset sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn tai hoitoon vaikuttavat uskottavilta.

Ketogeeninen ruokavalio hillitsee tulehdustekijöitä monien aineenvaihduntamekanismien välityksellä. Neljä päätekijää voidaan tunnistaa. Ensinnäkin ketogeeninen ruokavalio asettaa kehon ravitsemukselliseen ketoosiin (johon puolestaan ​​liittyy useita erilaisia ​​biokemiallisia ja fysiologisia mekanismeja). Ketoositilan aikana tapahtuvilla prosesseilla on systeeminen tulehdusta estävä vaikutus, jolla puolestaan ​​on suora vaikutus sydän- ja verisuonitauteihin.

Toiseksi tärkein tekijä on tulehdusta edistävien yksinkertaisten sokereiden poistaminen ruokavaliosta. Tämä heijastuu suoraan sydän- ja verisuonisairauksiin. Molempia tekijöitä kuvataan yksityiskohtaisesti kohdissa 3.1 ja 3.2. Itse asiassa hiilihydraattien kokonaismäärän rajoittaminen ruokavaliossa voi osoittaa erityisiä tulehdusta estäviä hyötyjä kardiometabolisen terveyden yhteydessä, kuten osiossa 3.3 on osoitettu.

Runsasrasvainen ja hyvin koostettu ketogeeninen ruokavalio sisältää runsaasti omega-3-rasvahappoja, ja niiden tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset ovat hyvin tunnettuja, kuten luvussa 3.4 on kuvattu. Tärkeimmät tekijät on havainnollistettu myös kuvassa 1.

Kuva1. Avaa uuteen ikkunaan.

3.1. Tulehdusta estävä, sydäntä suojaava potentiaali ketoositilassa (ketoaineet)

Ketogeeninen ruokavalio lisää ketoaineiden, eli β-hydroksibutyraatin, asetonin ja asetoasetaatin tuotantoa kehossa. Keho siirtyy hiilihydraattirajoituksen seurauksena ravitsemukselliseen ketoosiin. Ravitsemuksellisessa ketoosissa elimistö käyttää glukoosin sijasta ketoaineita tärkeimpänä energianlähteenä elintärkeissä prosesseissa [79].

Ketoosilla ja ketoaineilla on tunnistettuja systeemisiä tulehdusta estäviä vaikutuksia. Monitahoinen tulehdusta estävä vaikutus on on osoitettu mm. seuraavien tautien lääketieteellisen terapian tehoa lisäävänä:

• neurologiset sairaudet [80]
• syöpä [81]
• diabetes [82]
• tulehduksellinen suolistosairaus [83]
• kroonisen kivun lievitys [84]
• lihavuuteen liittyvien kroonisten tulehdussairauksien vaikeusasteen lievittäminen [85]
• sydän- ja verisuonisairaudet [86].

β-hydroksibutyraatilla (BHB) on useita tulehdusta hillitseviä ominaisuuksia, ml paastotilan imitoiminen. Sillä on myös muita laaja-alaisia vaikutuksia, kuten geenien ilmentymiseen vaikuttaminen, tulehduksen vähentäminen ja mitokondrioiden toiminnan parantaminen.

β-hydroksibutyraatti: Aineenvaihdunnan, inflammaation, kognition ja yleisen terveyden modulointi ketogeenisellä ruokavaliolla

Sydän- ja verisuonisairauksien eräs keskeinen riskitekijä on inflammaatio. BHB:n ensisijainen tulehdusta estävä vaikutus on sen estävä vaikutus NLRP3-inflammasomiin, joka on eräänlainen tulehdusta edistävien sytokiinien komentokeskus. Se on herkkä tasapainoa häiritseville tekijöille. NLRP3-inflaammasomin aktivoituminen johtaa tulehdusmerkkiaineiden lisääntymiseen [19].

NLRP3-inflammasomilla on myös tärkeä rooli sydänterveydelle, koska sen aktivaatio edistää sydänlihaksen toiminnan heikkenemistä ja sydän- ja verisuonisairauksien patologista kehittymistä [87,88,89].

NLRP3-inflammasomi on monimutkainen proteiinikompleksi, jolla on tärkeä rooli elimistön tulehdusreaktioissa. Sen epänormaali aktivoituminen voi vaikuttaa haitallisesti sydänterveyteen ja olla yhteydessä useisiin sydän- ja verisuonitauteihin.

Tutkimusten mukaan NLRP3-inflammasomin aktivaatio edistää tulehdusta, joka on monien sydänsairauksien, kuten ateroskleroosin (valtimonkovettumatauti) ja sydämen vajaatoiminnan taustalla.

NLRP3-inflammasomin mekanismi ja sen yhteys sydänsairauksiin

NLRP3-inflammasomi aktivoituu, kun se havaitsee vaurioihin tai infektioihin liittyviä signaaleja. Aktivaatio johtaa tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten interleukiini-1β (IL-1β) ja IL-18, vapautumiseen. Nämä sytokiinit ovat keskeisiä tulehdusprosessin käynnistäjiä.

• Ateroskleroosi:NLRP3-inflammasomin aktivaatio verisuonten endoteelisoluissa ja immuunisoluissa edistää tulehdusta ja kolesterolin kertymistä, mikä johtaa ateroskleroottisen plakin muodostumiseen ja kasvuun.
• Sydäninfarkti ja iskeeminen vaurio:Sydäninfarktin aikana NLRP3 aktivoituu sydänlihassoluissa (kardiomyosyyteissä) ja muissa sydämen soluissa. Tämä johtaa tulehdukseen ja solukuolemaan, mikä voi lisätä vaurioalueen kokoa ja heikentää sydämen toimintaa.
• Sydämen vajaatoiminta:Jatkuva NLRP3:n aktivaatio edistää kroonista tulehdusta, sydämen fibroosia (sidekudoksen liikakasvua) ja solukuolemaa, mikä voi pahentaa sydämen vajaatoimintaa.

Poffin ym. tutkimus osoitti, että ketoaineiden anto vähensi tehokkaasti useita tulehdusta edistäviä sytokiineja, mukaan lukien IL-1β, IL-6, IFN-γ, MCP-1 ja RANTES. Tämä osoittaa, että ketoaineilla on merkittäviä tulehdusta estäviä vaikutuksia [90].

Youmin ym. tutkimus vahvistaa, että β-hydroksibutyraatti (BHB) on potentiaalia lievittää NLRP3-inflammasomin välittämiä tulehdussairauksia. Se estää NLRP3-inflammasomin aktivoitumista vasteena uraattikiteille, ATP:lle ja lipotoksisille rasvahapoille. Tämä tapahtuu ilman hapettumista TCA-syklissä (trikarboksyylihappokierto /sitruunahappokierto) ja riippumatta irrotusproteiini-2:sta (UCP2), sirtuiini-2:sta (SIRT2), G-proteiinikytkentäisestä reseptorista GPR109A tai hydrokarboksyylihapporeseptorista 2 (HCAR2). Edellä mainitun tutkimuksen kirjoittajat osoittivat edelleen, että β-hydroksibutyraatti vähensi interleukiini (IL)-1β:n ja IL-18:n tuotantoa NLRP3-inflammasomin kautta ihmisen monosyyteissä [91].

β-hydroksibutyraatti voi edistää normaalin sydänterveyttä estämällä NLRP3-inflammasomia. Hydroksikarboksyylihapporeseptori 2 (HCAR2) voi myös olla tärkeä terapeuttinen kohde tulehdussairauksien hoidossa. Tämä johtuu siitä, että se välittää tulehdusta estäviä vaikutuksia eri kudoksissa. Näyttää siltä, ​​että BHB:llä on kyky estää tulehdusvasteita ja immuunisolujen toimintaa sitoutumalla HCAR2:een ja aktivoimalla sitä tai säätelemällä tiettyjä solunsisäisiä signalointireittejä suoraan [92,93,94].

Shimazu et al.:n tutkimus osoitti, että β-hydroksibutyraatti suojasi merkittävästi oksidatiiviselta stressiltä, ​​joka liittyi lisääntyneeseen FOXO3A- ja MT2-aktiivisuuteen. BHB on luokan I histonideasetylaasin (HDAC) spesifinen estäjä. Kirjoittajat osoittivat, että BHB:n aiheuttama HDAC:n esto korreloi globaalien transkriptionaalisten muutosten kanssa, mukaan lukien geenit, jotka koodaavat oksidatiivisen stressin resistenssitekijöitä (FOXO3A ja MT2). ​​BHB:n havaittiin lisäävän histoniasetylaatiota Foxo3a- ja Mt2-promoottoreissa, ja molemmat geenit aktivoituivat HDAC1:n ja HDAC2:n selektiivisellä vähenemisellä [95].

Toinen tutkimus osoitti myös, että BHB esti ER-stressiin liittyvien markkeriproteiinien ja inflammasomin kasvua. Lisäksi havaittiin, että BHB lisäsi mangaanin superoksididismutaasin ja katalaasin ilmentymistä AMP-aktivoidun proteiinikinaasin transkriptiotekijä O3α-reitin kautta. Tämä oli sovellettavissa sekä in vivo että in vitro [96].

Ravitsemuksellisen ketoosin pitoisuuksina ketoaineet (toisin kuin ketoasidoosin pitoisuuksina) vaikuttavat myös suoraan verisuonten endoteelimodulaatioon, ja niillä on muun muassa endoteelin tulehdusta estäviä vaikutuksia [97].

Yurista ym. totesivat julkaisussaan nimenomaisesti, että on olemassa runsaasti näyttöä siitä, että ketoaineet voivat suoraan estää tulehdusta hyödyllisellä tavalla sydän- ja verisuonisairauksien yhteydessä [98].

3.2. Yksinkertaisten sokereiden eliminoinnin tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset

Ketogeeninen ruokavalio rajoittaa hiilihydraattien kokonaismäärää, useimmiten 20-50 grammaan päivässä. Tämän vuoksi yksinkertaiset sokerit jäävät syrjään ja ne voidaan usein jopa katsoa poistetuiksi kokonaan. Tämä on tärkeää seerumin glukoosi- ja insuliinipitoisuuksien nousun minimoimiseksi, koska ne estävät halutun ketoositilan saavuttamisen [19,99].

On hyvin tunnettua, että yksinkertaiset sokerit ovat yksi tärkeimmistä tulehdusta edistävistä ravintotekijöistä [100,101,102]. Huoli yksinkertaisten sokereiden kielteisistä vaikutuksista sydän- ja verisuonitautiin juontaa juurensa 1960-luvulle [103].

Samaan aikaan kuitenkin edistettiin vähärasvaisia ​​ruokavalioita sydän- ja verisuonitautien ehkäisemiseksi. Hiilihydraattien (mukaan lukien yksinkertaisten sokerien) osuuden lisääminen ruokavaliossa johti sydän- ja verisuoniterveyteen liittyvien parametrien heikkenemiseen. Vasta vuosikymmeniä myöhemmin todistettiin, ettei tämä ollut hyödyllinen lähestymistapa sydänsairauksien lisääntymisen torjunnassa [104,105,106,107,108,109].

Lisätyn sokerin suuri määrä ruokavaliossa voi olla yksi suurimmista uhkista sydän- ja verisuoniterveydelle. Se pahentaa kroonista tulehdusta ja lisää sydän- ja verisuonitautien kehittymisen riskiä [110].

Yksinkertaisten sokereiden kielteinen vaikutus osoitettiin myös vuonna 2022 tehdyn laajan meta-analyysin tekijöiden toimesta. He havaitsivat, että lisätyn sokerin määrä (prosentteina päivittäisestä energiansaannista) ≥15,0 %:lla korreloi positiivisesti sydän- ja verisuonitautien kokonaismäärään (HR = 1,08 [1,01; 1,15]) ja iskeemiseen sydänsairauteen (CHD) (HR = 1,20 [1,09; 1,32]) [111].

Vuoden 2023 tutkimuksen kirjoittajat osoittivat myös, että lisätyn sokerin saanti liittyi positiivisesti sydän- ja verisuonitautien kokonaismäärään (HR; 95 %:n luottamusväli 5 %:a energiasta kohden, 1,07; 1,03–1,10), iskeemiseen sydänsairauteen (1,06; 1,02–1,10) ja aivohalvaukseen (1,10; 1,04–1,17).

Yksinkertaisten sokereiden lähteellä on usein tärkeä rooli. Vapaat sokerit ovat tulehdusta edistävimpiä (mukaan lukien fruktoosilla makeutettujen juomien muodossa, mutta ei välttämättä hedelmistä). Kelly ym. osoittivat, että 5 %:n vapaiden sokereiden energian korvaaminen ei-vapailla sokereilla liittyi pienempään sydän- ja verisuonitautien kokonaismäärän (0,95; 0,92–0,98; p-trendi = 0,001) ja aivohalvauksen kokonaismäärän (0,91; 0,86–0,97; p-trendi = 0,005) riskiin [112].

Tutkimukset osoittavat, että hedelmien sisältämillä yksinkertaisilla sokereilla ei todennäköisesti ole tulehdusta edistävää vaikutusta. Hedelmiä ja vihanneksia sisältävä ruokavalio voi jopa auttaa vähentämään tulehdusta, koska ne ovat tärkeä antioksidanttien ja muiden bioaktiivisten aineiden lähde [113].

Tiedetään, että liiallinen fruktoosi on tulehdusta edistävä ja lisää metabolisen oireyhtymän ja kihdin riskiä. Kohonneet fruktoosimetaboliittien (mukaan lukien virtsahappo ja laktaatti) pitoisuudet liittyvät läheisesti oksidatiiviseen stressiin ja paikallisiin tulehdusreaktioihin kudoksissa ja elimissä [114,115]. Vaikka tämä koskee pääasiassa lisättyä fruktoosia (esim. glukoosin tai fruktoosisiirapin muodossa) eikä kokonaisia ​​hedelmiä, on näyttöä hedelmämehujen samankaltaisesta vaikutuksesta, erityisesti kihtiriskin lisäämisen yhteydessä [116,117].

Ketogeeninen ruokavalio syrjäyttää kaikki yksinkertaisten sokerien muodot (koska ne voidaan ”potkaista ulos” ketoositilasta erityisen helposti). Tältä osin tulehdusta hillitsevä vaikutus on KD:llä selvempi kuin sellaisilla ravitsemusmalleilla, jotka ohjeiden mukaan sallivat esimerkiksi 5 % vapaita sokereita ruokavaliossa [118].

Glykoitunut hemoglobiini (HbA1c), joka heijastaa seerumin keskimääräistä glukoosipitoisuutta viimeisen 3 kuukauden ajalta, on yksi tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä [119].
Korkeat HbA1c-tasot liittyvät vahvasti sydän- ja verisuonitautien riskiin sekä diabeetikoilla että ei-diabetesta sairastavilla [120,121].

HbA1c:n on osoitettu korreloivan positiivisesti sydän- ja verisuonitautien, kuten kaulavaltimon ja sepelvaltimoiden ateroskleroosin, iskeemisen sydänsairauden, iskeemisen aivohalvauksen ja verenpainetaudin, kanssa. Julkaisun kirjoittaja huomauttaa myös, että HbA1c aiheuttaa dyslipidemiaa, hyperhomokysteinemiaa ja verenpainetautia. Lisäksi se lisää C-reaktiivisen proteiinin (CRP) tasoja, oksidatiivista stressiä ja veren viskositeettia. Kaikki nämä voivat lopulta johtaa sydän- ja verisuonitautien kehittymiseen [122].

Näyttää siltä, ​​että HbA1c on itsenäinen riskitekijä sydän- ja verisuonitautien kehittymiselle ja näihin sairauksiin kuolemiselle, myös ihmisillä, joilla ei ole diabetesta.

Tämä osoittaa tämän markkerin huomattavan merkityksen väestölle yleensä [121]. Ketogeenisellä ruokavaliolla on osoitettu olevan HbA1c-tasoa alentavia ominaisuuksia, joiden kautta se voi hyödyttää myös sydän- ja verisuonitautien ehkäisyä ja hoitoa. KD:n tehokkuutta HbA1c-tason alentamisessa tukevat useat meta-analyysit ja muut julkaisut. Vuoden 2022 julkaisun kirjoittajat osoittivat HbA1c-arvon laskeneen keskimäärin 1,45 % ketogeenistä ruokavaliota noudattavilla potilailla (verrattuna kontrolliruokavaliota noudattaviin) [123].

Toinen vuoden 2022 meta-analyysi osoitti myös ketogeenisen ruokavalion merkittävän hyödyn HbA1c-tason alentamisessa.

Ketogeenistä ruokavaliota noudattavien potilaiden HbA1c-tasot olivat laskeneet kolmen ja kuuden kuukauden kuluttua (keskimäärin 6,7 mmol/l ja 6,3 mmol/l) verrattuna tavanomaisia ​​suositeltuja ruokavalioita noudattaviin. Merkittävää on, että ketogeenisellä ruokavaliolla havaittiin etu tavanomaisiin ruokavalioihin verrattuna jopa triglyseridien alentamisessa ja HDL-kolesterolin lisäämisessä [56].

2022 tehty meta-analyysi vahvisti ketogeenisen ruokavalion vaikutuksen HbA1c-arvon (keskimäärin 0,38 % HbA1c) ja triglyseridien (keskimäärin 0,36 mmol/l) alentamiseen sekä HDL-kolesterolin (keskimäärin 0,28 mmol/l) lisäämiseen [124].

Choi ym. osoittivat myös meta-analyysissään ketogeenisen ruokavalion hyötyjä verrattuna vähärasvaisiin ruokavalioihin, muun muassa HbA1c-pitoisuuden alenemisena (SMD -0,62), HDL-pitoisuuden nousuna (SMD 0,31) ja triglyseridipitoisuuden laskuna (SMD -0,45) [125].

Ketogeenisen ruokavalion hyödyllinen vaikutus glykoituneeseen hemoglobiiniin, triglyserideihin ja HDL-kolesteroliarvoihin kuvattiin myös toisessa meta-analyysissä vuodelta 2022 [126]. Edellä esitetyn perusteella voidaan päätellä, että tämä on toinen tekijä, jolla ketogeenisellä ruokavaliolla on tulehdusta estävä vaikutus, koska se poistaa tulehdusta edistäviä yksinkertaisia ​​sokereita.

3.3. Hiilihydraattien rajoittamisen tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset

Ketogeenisten ruokavalioiden edellä mainitut hyödylliset vaikutukset tulehdusmerkkiaineiden ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden arvoihin voivat johtua myös hiilihydraattien kokonaismäärän vähenemisestä, ei pelkästään yksinkertaisten sokereiden poistamisesta. Tätä saattaa tukea laaja vuonna 2022 tehty meta-analyysi, jossa ei tarkasteltu pelkästään ketogeenistä ruokavaliota, vaan nimenomaan hiilihydraattien osuuden vähentämisen vaikutusta ruokavaliossa.

Siinä tarkasteltiin hiilihydraattien energiaosuuden vähentämisen vaikutusta 55–65 prosentista 10 prosenttiin tyypin 2 diabetesta (T2DM) sairastavien kardiometabolisiin riskitekijöihin. Osoitettiin, että jokainen 10 prosentin vähennys hiilihydraattien energiaprosentissa alensi HbA1c-pitoisuutta (keskimäärin 0,20 HbA1c), paastoverensokeria (keskimäärin 0,34 mmol/l), triglyseridipitoisuutta (keskimäärin 0,12 mmol), painoa (keskimäärin 1,44 kg) ja jopa systolista verenpainetta (keskimäärin 1,79 mmHg). Nämä arvot laskivat lineaarisesti hiilihydraattien saannin laskiessa 55–65 prosentista 10 prosenttiin.

Nämä tulokset heijastivat 6 kuukauden ajanjaksoa. Kun indeksit tarkistettiin uudelleen 12 kuukautta lähtötason jälkeen, HbA1c-arvot jatkoivat lineaarista laskuaan (keskimäärin 0,11 HbA1c-prosenttia), samoin kuin triglyseriditasot (keskimäärin 0,12 mmol lasku) [127].

Samaan aikaan havaittiin U-muotoinen vaikutus 6 kuukauden seurannassa kokonais- ja LDL-kolesterolissa, jossa suurimmat hyödyt ilmenivät, kun hiilihydraattien määrä vähennettiin 40 prosenttiin energiasta, ja painossa 12 kuukauden seurannassa (suurimmat hyödyt, kun hiilihydraattien osuus kokonaisenergiasta oli 35 prosenttia).

Kirjoittajat osoittivat, että hiilihydraattien rajoittamisen vaikutus 12 kuukauden aikavälillä rajoittui HbA1c:hen, painoon, LDL-kolesteroliin ja triglyserideihin, ja vaikutuksen koko oli selvästi alle minimaalisen kliinisesti merkittävän eron (MCID) kynnysarvojen. Todisteita pelkästään hiilihydraattien rajoittamisen kardiometabolisista hyödyistä löytyy Waldmanin ym. tutkimuksesta. Kirjoittajat tutkivat neljän viikon hiilihydraatittoman ruokavalion vaikutuksia tulehduksen ja oksidatiivisen stressin markkereihin palomiehillä. Ruokavaliossa hiilihydraatit oli rajoitettu 25 prosenttiin energiasisällöstä.

Tutkimus osoitti, että ketogeeninen ruokavalio johti parannuksiin aineenvaihduntamarkkereissa kehittyneiden oksidatiivisten proteiinituotteiden (AOPP) (51,3 ± 27,3 vs. 32,9 ± 7,9 ng-ml−1), malondialdehydin (MDA) (1,6 ± 0,6 vs. 1,1 ± 0,5 µmol-L−1) ja triglyseridien (84,4 ± 34,4 vs. 64,2 ± 14,4 mg-dL−1) vähenemisen muodossa [128].

Karimi ym. osoittivat, että tutkitussa naisryhmässä hiilihydraattien kokonaismäärä ruokavaliosta liittyi lisääntyneeseen tulehdusriskiin, kun taas rasvan kokonaismäärä ei liittynyt korkeampaan tulehdukseen [129]. Myös Tavakoli ym. havaitsivat tulehdusmarkkereiden vähenemisen vähän hiilihydraatteja sisältävän ruokavalion seurauksena. [130]. ​​

Forsythe ym. vertasivat satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa vähähiilihydraattisen ja vähärasvaisen ruokavalion vaikutuksia tulehdusmarkkereihin ja veren rasvahappokoostumukseen 12 viikon ajan. Kirjoittajat päättelivät, että vähähiilihydraattinen ruokavalio aiheutti merkittäviä muutoksia rasvahappokoostumuksessa ja vähensi tulehdusta verrattuna vähärasvaiseen ruokavalioon [131].

Toisessa tutkimuksessa kirjoittajat tarkastelivat myös hiilihydraattirajoitetun ruokavalion vaikutusta sydän- ja verisuonitautien markkereihin 12 viikon ajan. He havaitsivat, että 12 viikon jälkeen muun muassa CRP (−8,1 %) ja TNF-α (−9,3 %) laskivat painonpudotuksesta riippumatta.

Paino laski (−7,5 ± 2,5 kg); lisäksi havaittiin plasman Lp(a):n lasku (−11,3 %). Kirjoittajat päättelivät, että hiilihydraattien rajoitus johti spontaaniin kalorien vähenemiseen ja sitä kautta sydän- ja verisuonitautimarkkereiden paranemiseen ylipainoisilla tai lihavilla miehillä [132]. Hiilihydraattien rajoituksen hyödyllistä vaikutusta suoriin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin tuki myös laaja meta-analyysi vuodelta 2020 [133].

On otettava huomioon, että hiilihydraattien lähde itsessään on erittäin tärkeä. Jotkut tutkimukset eivät ota lähdettä huomioon, vaikka tämä varmasti vaikuttaa tutkimuksen myöhempiin tuloksiin. On selvää, että puhdistettuihin hiilihydraatteihin perustuva ruokavalio on huomattavasti huonompi kuin käsittelemättömiin, täysjyväviljahiilihydraattilähteisiin perustuva ruokavalio. Näiden yhteyksien vuoksi ketogeeninen ruokavalio voi ketoosin saavuttamisen ja yksinkertaisten sokereiden poistamisen lisäksi osoittaa myös hyödyllistä tulehdusta estävää sydäntä suojaavaa potentiaalia hiilihydraattien kokonaissaannin rajoittamisen seurauksena, erityisesti jos prosessoituihin hiilihydraatteihin sovelletaan tätä rajoitusta.

3.4. Omega-3-rasvahappojen tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset

Oikein koostettu ketogeeninen ruokavalio sisältää runsaasti tulehdusta estäviä omega-3-ryhmän rasvahappoja. Tässä suhteessa sillä voi olla etulyöntiasema muihin ruokavalioihin, erityisesti vähärasvaisiin ruokavalioihin verrattuna. Tämä johtuu siitä, että rasvahappojen oikean määrän saaminen on paljon helpompaa, koska yksi tärkeimmistä elintarvikkeista on rasvainen kala (joka on omega-3:n tärkein lähde).

Ketogeeninen ruokavalio on runsasrasvainen ruokavalio, joten rasvojen energiaosuuden ylittämisestä on paljon vähemmän huolta kuin muissa ruokavalioissa. Omega-3-rasvahapoilla on systeemisiä tulehdusta estäviä vaikutuksia ja ne ovat erityisen tärkeitä sydän- ja verisuoniterveyden yhteydessä.

On osoitettu, että omega-3-monitoimirasvahapot kilpailevat omega-6-monitoimirasvahappojen kanssa ja syrjäyttävät arakidonihappoa kalvofosfolipideissä ja niillä on tulehdusta estäviä ominaisuuksia vähentämällä tulehdusta edistävien eikosanoidien tuotantoa. Tässä tärkeää on omega-3- ja omega-6-rasvojen saannin välinen suhde. Immuunijärjestelmä tarvitsee omegakutosia. Simonetto ym. osoittivat , että omega-3-monitoimirasvahappojen lisäravinteet voivat vähentää erilaisten ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonitautien fenotyyppien riskiä [134].

Vuoden 2023 systemaattinen katsaus vahvisti, että omega-3-rasvahapot parantavat myös veren lipidiprofiilia [135]. Omega-3-rasvahappojen sydäntä suojaava vaikutus on siis vankasti vahvistettu kirjallisuudessa ja useissa viimeaikaisissa julkaisuissa, mukaan lukien meta-analyysit [136,137,138,139,140].

Tutkimukset ovat osoittaneet, että omega-3-rasvahapoilla rikastetulla ketogeenisellä ruokavaliolla on parannettu terveyttä edistävä vaikutus. De Louisin ym. satunnaistettu tutkimus osoitti, että erittäin vähäkalorisella ketogeenisellä ruokavaliolla, johon oli lisätty dokosaheksaeenihappoa (DHA:ta) (ja siten omega-3:a), oli merkittävästi parempi tulehdusta estävä vaikutus [141].

Vuonna 2022 tehty tutkimus tuki havaintoa, että ketogeenisen ruokavalion ja omega-3-rasvahappojen yhdistäminen osoitti parantuneita aineenvaihduntaprofiileja, parannuksia nälkää ja kylläisyyttä säätelevissä hormoneissa, huomattavaa kehon rasvan menetystä ja, mikä tärkeintä, ei vaikutusta vähärasvaiseen kehon lihasmassaan. Tutkimuksessa havaittiin muun muassa CRP:n, kokonaiskolesterolin, triglyseridien, insuliinin ja HOMA-IR-indeksin laskua [142].

Liu et al. julkaisivat toisen tutkimuksen vuonna 2022, joka vahvisti omega-3-rasvahappolisän lisähyötyjä. Se osoitti, että vähähiilihydraattisen ja runsasrasvaisen ruokavalion yhdistelmä lisäomega-3-rasvahappoihin paransi lipidiaineenvaihduntaa ja auttoi painonhallinnassa [143].

Tämä on tärkeää, koska N-3-rikastetlla KD:llä on paremmat tulehdusta estävät vaikutukset kuin pelkällä KD:llä [52], koska muun muassa rasvainen kala (joka on omega-3:n tärkein lähde) on yksi ketogeenisessä ruokavaliossa suositelluista elintarvikkeista. Se sisältää runsaasti omega-3-rasvahappoja. Tämän vuoksi se edustaa toista tulehdusta estävää, sydäntä suojaavaa tekijää, joka voi johtua ketogeenisestä ruokavaliosta.

Lähdeviitteet

65.Sorriento D., Iaccarino G. Inflammation and Cardiovascular Diseases: The Most Recent Findings. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:3879. doi: 10.3390/ijms20163879. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

66.Fiordelisi A., Iaccarino G., Morisco C., Coscioni E., Sorriento D. NFkappaB is a Key Player in the Crosstalk between Inflammation Cardiovascular Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:1599. doi: 10.3390/ijms20071599. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

67.Liccardo D., Cannavo A., Spagnuolo G., Ferrara N., Cittadini A., Rengo C., Rengo G. Periodontal Disease: A Risk Factor for Diabetes and Cardiovascular Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:1414. doi: 10.3390/ijms20061414. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

68.Mercurio V., Lobasso A., Barbieri L., Parrella P., Ciervo D., Liccardo B., Bonaduce D., Tocchetti C.G., De Paulis A., Rossi F.W. Inflammatory, Serological and Vascular Determinants of Cardiovascular Disease in Systemic Lupus Erythematosus Patients. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:2154. doi: 10.3390/ijms20092154. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

69.Varricchi G., Loffredo S., Borriello F., Pecoraro A., Rivellese F., Genovese A., Spadaro G., Marone G. Superantigenic Activation of Human Cardiac Mast Cells. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:1828. doi: 10.3390/ijms20081828. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

70.Brigant B., Metzinger-Le Meuth V., Rochette J., Metzinger L. TRIMming down to TRIM37: Relevance to Inflammation, Cardiovascular Disorders, and Cancer in MULIBREY Nanism. Int. J. Mol. Sci. 2018;20:67. doi: 10.3390/ijms20010067. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

71.Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T., MacFadyen J.G., Chang W.H., Ballantyne C., Fonseca F., Nicolau J., Koenig W., Anker S.D., et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N. Engl. J. Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

72.Henein M.Y., Vancheri S., Longo G., Vancheri F. The Role of Inflammation in Cardiovascular Disease. Int. J. Mol. Sci. 2022;23:12906. doi: 10.3390/ijms232112906. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

73.Sklerov M., Dayan E., Browner N. Functional neuroimaging of the central autonomic network: Recent developments and clinical implications. Clin. Auton. Res. 2019;29:555–566. doi: 10.1007/s10286-018-0577-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

74.Kraynak T.E., Marsland A.L., Gianaros P.J. Neural Mechanisms Linking Emotion with Cardiovascular Disease. Curr. Cardiol. Rep. 2018;20:128. doi: 10.1007/s11886-018-1071-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

75.Muscatell K.A., Dedovic K., Slavich G.M., Jarcho M.R., Breen E.C., Bower J.E., Irwin M.R., Eisenberger N.I. Greater amygdala activity and dorsomedial prefrontal–amygdala coupling are associated with enhanced inflammatory responses to stress. Brain Behav. Immun. 2015;43:46–53. doi: 10.1016/j.bbi.2014.06.201. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

76.Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature. 2002;420:853–859. doi: 10.1038/nature01321. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

77.Shah S.M., Meadows J.L., Burg M.M., Pfau S., Soufer R. Effects of Psychological Stress on Vascular Physiology: Beyond the Current Imaging Signal. Curr. Cardiol. Rep. 2020;22:156. doi: 10.1007/s11886-020-01406-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

78.Tawakol A., Ishai A., Takx R.A.P., Figueroa A.L., Ali A., Kaiser Y., Truong Q.A., Solomon C.J.E., Calcagno C., Mani V., et al. Relation between resting amygdalar activity and cardiovascular events: A longitudinal and cohort study. Lancet. 2017;389:834–845. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31714-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

79.Pondel N., Liśkiewicz D., Liśkiewicz A. Dieta ketogeniczna–mechanizm działania i perspektywy zastosowania w terapii: Dane z badań klinicznych. Postępy Biochem. 2020;66:270–286. doi: 10.18388/pb.2020_342. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

80.Dyńka D., Kowalcze K., Paziewska A. The Role of Ketogenic Diet in the Treatment of Neurological Diseases. Nutrients. 2022;14:5003. doi: 10.3390/nu14235003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

81.Hwang C.Y., Choe W., Yoon K.-S., Ha J., Kim S.S., Yeo E.-J., Kang I. Molecular Mechanisms for Ketone Body Metabolism, Signaling Functions, and Therapeutic Potential in Cancer. Nutrients. 2022;14:4932. doi: 10.3390/nu14224932. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

82.Dyńka D., Kowalcze K., Ambrozkiewicz F., Paziewska A. Effect of the Ketogenic Diet on the Prophylaxis and Treatment of Diabetes Mellitus: A Review of the Meta-Analyses and Clinical Trials. Nutrients. 2023;15:500. doi: 10.3390/nu15030500. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

83.Kong C., Yan X., Liu Y., Huang L., Zhu Y., He J., Gao R., Kalady M.F., Goel A., Qin H., et al. Ketogenic diet alleviates colitis by reduction of colonic group 3 innate lymphoid cells through altering gut microbiome. Signal Transduct. Target. Ther. 2021;6:154. doi: 10.1038/s41392-021-00549-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

84.Field R., Pourkazemi F., Rooney K. Effects of a Low-Carbohydrate Ketogenic Diet on Reported Pain, Blood Biomarkers and Quality of Life in Patients with Chronic Pain: A Pilot Randomized Clinical Trial. Pain Med. 2022;23:326–338. doi: 10.1093/pm/pnab278. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

85.Alkhorayef N., Almutery F.T., Rasheed Z., Althwab S.A., Aljohani A.S.M., Alhawday Y.A.N., Salem T., Alharbi A.M., Wahaq A.A.A.B., Alharbi F.S., et al. Regulatory effects of ketogenic diet on the inflammatory response in obese Saudi women. J. Taibah Univ. Med. Sci. 2023;18:1101–1107. doi: 10.1016/j.jtumed.2023.03.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

86.Mohammadifard N., Haghighatdoost F., Rahimlou M., Rodrigues A.P.S., Gaskarei M.K., Okhovat P., de Oliveira C., Silveira E.A., Sarrafzadegan N. The Effect of Ketogenic Diet on Shared Risk Factors of Cardiovascular Disease and Cancer. Nutrients. 2022;14:3499. doi: 10.3390/nu14173499. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

87.Mezzaroma E., Toldo S., Farkas D., Seropian I.M., Van Tassell B.W., Salloum F.N., Kannan H.R., Menna A.C., Voelkel N.F., Abbate A. The inflammasome promotes adverse cardiac remodeling following acute myocardial infarction in the mouse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:19725–19730. doi: 10.1073/pnas.1108586108. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

88.Tong Y., Wang Z., Cai L., Lin L., Liu J., Cheng J. NLRP3 Inflammasome and Its Central Role in the Cardiovascular Diseases. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020;2020:4293206. doi: 10.1155/2020/4293206. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

89.Zheng Y., Xu L., Dong N., Li F. NLRP3 inflammasome: The rising star in cardiovascular diseases. Front. Cardiovasc. Med. 2022;9:927061. doi: 10.3389/fcvm.2022.927061. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

90.Poff A., Kesl S., Koutnik A., Ward N., Ari C., Deblasi J., D’Agostino D. Characterizing the metabolic effects of exogenous ketone supplementation—An alternative or adjuvant to the ketogenic diet. FASEB J. 2017;31:970.7. doi: 10.1096/fasebj.31.1_supplement.970.7. [DOI] [Google Scholar]

91.Youm Y.H., Nguyen K.Y., Grant R.W., Goldberg E.L., Bodogai M., Kim D., D’Agostino D., Planavsky N., Lupfer C., Kanneganti T.D., et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat. Med. 2015;21:263–269. doi: 10.1038/nm.3804. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

92.Graff E.C., Fang H., Wanders D., Judd R.L. Anti-inflammatory effects of the hydroxycarboxylic acid receptor 2. Metabolism. 2016;65:102–113. doi: 10.1016/j.metabol.2015.10.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

93.Offermanns S. Free fatty acid (FFA) and hydroxy carboxylic acid (HCA) receptors. Annu. Rev. Pharm. Toxicol. 2014;54:407–434. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-011613-135945. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

94.Qi J., Gan L., Fang J., Zhang J., Yu X., Guo H., Cai D., Cui H., Gou L., Deng J., et al. Beta-Hydroxybutyrate: A Dual Function Molecular and Immunological Barrier Function Regulator. Front. Immunol. 2022;13:805881. doi: 10.3389/fimmu.2022.805881. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

95.Shimazu T., Hirschey M.D., Newman J., He W., Shirakawa K., Le Moan N., Grueter C.A., Lim H., Saunders L.R., Stevens R.D., et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013;339:211–214. doi: 10.1126/science.1227166. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

96.Bae H.R., Kim D.H., Park M.H., Lee B., Kim M.J., Lee E.K., Chung K.W., Kim S.M., Im D.S., Chung H.Y. β-Hydroxybutyrate suppresses inflammasome formation by ameliorating endoplasmic reticulum stress via AMPK activation. Oncotarget. 2016;7:66444–66454. doi: 10.18632/oncotarget.12119. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

97.Nasser S., Vialichka V., Biesiekierska M., Balcerczyk A., Pirola L. Effects of ketogenic diet and ketone bodies on the cardiovascular system: Concentration matters. World J. Diabetes. 2020;11:584–595. doi: 10.4239/wjd.v11.i12.584. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

98.Yurista S.R., Chong C.R., Badimon J.J., Kelly D.P., de Boer R.A., Westenbrink B.D. Therapeutic Potential of Ketone Bodies for Patients with Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review. J. Am. Coll. Cardiol. 2021;77:1660–1669. doi: 10.1016/j.jacc.2020.12.065. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

99.Westman E.C., Feinman R.D., Mavropoulos J.C., Vernon M.C., Volek J.S., Wortman J.A., Yancy W.S., Phinney S.D. Lowcarbohydrate nutrition and metabolism. Am. J. Clin. Nutr. 2007;86:276–284. doi: 10.1093/ajcn/86.2.276. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

100.Ma X., Nan F., Liang H., Shu P., Fan X., Song X., Hou Y., Zhang D. Excessive intake of sugar: An accomplice of inflammation. Front. Immunol. 2022;13:988481. doi: 10.3389/fimmu.2022.988481. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

101.Della Corte K.W., Perrar I., Penczynski K.J., Schwingshackl L., Herder C., Buyken A.E. Effect of Dietary Sugar Intake on Biomarkers of Subclinical Inflammation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients. 2018;10:606. doi: 10.3390/nu10050606. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

102.O’Connor L., Imamura F., Brage S., Griffin S.J., Wareham N.J., Forouhi N.G. Intakes and sources of dietary sugars and their association with metabolic and inflammatory markers. Clin. Nutr. 2018;37:1313–1322. doi: 10.1016/j.clnu.2017.05.030. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

103.McGandy R.B., Hegsted D.M., Stare F.J. Dietary fats, carbohydratesand atherosclerotic vascular disease. N. Engl. J. Med. 1967;277:186–192. doi: 10.1056/NEJM196707272770405. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

104.Carbone S., Billingsley H.E., Lavie C.J. The Effects of Dietary Sugars on Cardiovascular Disease and Cardiovascular Disease-Related Mortality: Finding the Sweet Spot. Mayo Clin. Proc. 2019;94:2375–2377. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.10.017. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

105.Howard B.V., Van Horn L., Hsia J., Manson J.E., Stefanick M.L., Wassertheil-Smoller S., Kuller L.H., LaCroix A.Z., Langer L.D., Lasser N.L., et al. Low-fat dietary patternand risk of cardiovascular disease: The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006;295:655–666. doi: 10.1001/jama.295.6.655. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

106.Billingsley H.E., Carbone S., Lavie C.J. Dietary fats and chronicnoncommunicable diseases. Nutrients. 2018;10:1385. doi: 10.3390/nu10101385. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

107.Huang C., Huang J., Tian Y., Yang X., Gu D. Sugar sweetened beverages consumption and risk of coronary heart disease: A metaanalysis of prospective studies. Atherosclerosis. 2014;234:11–16. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.01.037. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

108.Li Y., Hruby A., Bernstein A.M., Ley S.H., Wang D.D., Chiuve S.E., Sampson L., Rexrode K.M., Rimm E.B., Willett W.C., et al. Saturated fats comparedwith unsaturated fats and sources of carbohydrates in relationto risk of coronary heart disease: A prospective cohort study. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;66:1538–1548. doi: 10.1016/j.jacc.2015.07.055. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

109.Yang Q., Zhang Z., Gregg E.W., Flanders W.D., Merritt R., Hu F.B. Added sugar intake and cardiovascular diseases mortalityamong US adults. JAMA Intern. Med. 2014;174:516–524. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.13563. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

110. [(accessed on 23 July 2023)]. Available online: https://www.health.harvard.edu/heart-health/the-sweet-danger-of-sugar.

111.Yang B., Glenn A.J., Liu Q., Madsen T., Allison M.A., Shikany J.M., Manson J.E., Chan K.H.K., Wu W.C., Li J., et al. Added Sugar, Sugar-Sweetened Beverages, and Artificially Sweetened Beverages and Risk of Cardiovascular Disease: Findings from the Women’s Health Initiative and a Network Meta-Analysis of Prospective Studies. Nutrients. 2022;14:4226. doi: 10.3390/nu14204226. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

112.Kelly R.K., Tong T.Y.N., Watling C.Z., Reynolds A., Piernas C., Schmidt J.A., Papier K., Carter J.L., Key T.J., Perez-Cornago A. Associations between types and sources of dietary carbohydrates and cardiovascular disease risk: A prospective cohort study of UK Biobank participants. BMC Med. 2023;21:34. doi: 10.1186/s12916-022-02712-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

113.Hosseini B., Berthon B.S., Saedisomeolia A., Starkey M.R., Collison A., Wark P.A.B., Wood L.G. Effects of fruit and vegetable consumption on inflammatory biomarkers and immune cell populations: A systematic literature review and meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2018;108:136–155. doi: 10.1093/ajcn/nqy082. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

114.Cheng H., Zhou J., Sun Y., Zhan Q., Zhang D. High fructose diet: A risk factor for immune system dysregulation. Hum. Immunol. 2022;83:538–546. doi: 10.1016/j.humimm.2022.03.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

115.Lubawy M., Formanowicz D. High-Fructose Diet–Induced Hyperuricemia Accompanying Metabolic Syndrome–Mechanisms and Dietary Therapy Proposals. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2023;20:3596. doi: 10.3390/ijerph20043596. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

116.Choi H.K., Willett W., Curhan G. Fructose-Rich Beverages and the Risk of Gout in Women. JAMA J. Am. Med. Assoc. 2010;304:2270–2278. doi: 10.1001/jama.2010.1638. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

117.Kanbay M., Guler B., Ertuglu L.A., Dagel T., Afsar B., Incir S., Baygul A., Covic A., Andres-Hernando A., Sánchez-Lozada L.G., et al. The Speed of Ingestion of a Sugary Beverage Has an Effect on the Acute Metabolic Response to Fructose. Nutrients. 2021;13:1916. doi: 10.3390/nu13061916. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

118.Public Health England Why 5%? An Explanation of SACN’s Recommendations about Sugars and Health. PHE Publications Gateway Number 2015193. [(accessed on 23 July 2023)];2015 Available online: https://www.gov.uk/government/publications/sacns-sugars-and-health-recommendations-why-5.

119.Rawal G., Yadav S., Kumar R., Singh A. Glycosylated hemoglobin (HbA1C): A brief overview for clinicians. IP Indian J. Immunol. Respir. Med. 2016;1:33–36. [Google Scholar]

120.Goto A., Noda M., Matsushita Y., Goto M., Kato M., Isogawa A., Takahashi Y., Kurotani K., Oba S., Nanri A., et al. JPHC Study Group. Hemoglobin a1c levels and the risk of cardiovascular disease in people without known diabetes: A population-based cohort study in Japan. Medicine. 2015;94:e785. doi: 10.1097/MD.0000000000000785. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

121.Sinning C., Makarova N., Völzke H., Schnabel R.B., Ojeda F., Dörr M., Felix S.B., Koenig W., Peters A., Rathmann W., et al. Association of glycated hemoglobin A1c levels with cardiovascular outcomes in the general population: Results from the BiomarCaRE (Biomarker for Cardiovascular Risk Assessment in Europe) consortium. Cardiovasc. Diabetol. 2021;20:223. doi: 10.1186/s12933-021-01413-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

122.Prasad K. Does HbA1cc Play a Role in the Development of Cardiovascular Diseases? Curr. Pharm. Des. 2018;24:2876–2882. doi: 10.2174/1381612824666180903121957. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

123.Zaki H.A., Iftikhar H., Bashir K., Gad H., Fahmy A.S., Elmoheen A. A Comparative Study Evaluating the Effectiveness Between Ketogenic and Low-Carbohydrate Diets on Glycemic and Weight Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2022;14:e25528. doi: 10.7759/cureus.25528. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

124.Zhou C., Wang M., Liang J., He G., Chen N. Ketogenic Diet Benefits to Weight Loss, Glycemic Control, and Lipid Profiles in Overweight Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trails. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022;19:10429. doi: 10.3390/ijerph191610429. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

125.Choi Y.J., Jeon S.M., Shin S. Impact of a Ketogenic Diet on Metabolic Parameters in Patients with Obesity or Overweight and with or without Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2020;12:2005. doi: 10.3390/nu12072005. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

126.Parry-Strong A., Wright-McNaughton M., Weatherall M., Hall R.M., Coppell K.J., Barthow C., Krebs J.D. Very low carbohydrate (ketogenic) diets in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes. Metab. 2022;24:2431–2442. doi: 10.1111/dom.14837. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

127.Jayedi A., Zeraattalab-Motlagh S., Jabbarzadeh B., Hosseini Y., Jibril A.T., Shahinfar H., Mirrafiei A., Hosseini F., Bidar S.S. Dose-dependent effect of carbohydrate restriction for type 2 diabetes management: A systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Clin. Nutr. 2022;116:40–56. doi: 10.1093/ajcn/nqac066. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

128.Waldman H.S., Smith J.W., Lamberth J., Fountain B.J., Bloomer R.J., Butawan M.B., McAllister M.J. A 28-Day Carbohydrate-Restricted Diet Improves Markers of Cardiovascular Disease in Professional Firefighters. J. Strength Cond. Res. 2020;34:2785–2792. doi: 10.1519/JSC.0000000000003749. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

129.Karimi E., Yarizadeh H., Setayesh L., Sajjadi S.F., Ghodoosi N., Khorraminezhad L., Mirzaei K. High carbohydrate intakes may predict more inflammatory status than high fat intakes in pre-menopause women with overweight or obesity: A cross-sectional study. BMC Res. Notes. 2021;14:279. doi: 10.1186/s13104-021-05699-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

130.Tavakoli A., Mirzababaei A., Sajadi F., Mirzaei K. Circulating inflammatory markers may mediate the relationship between low carbohydrate diet and circadian rhythm in overweight and obese women. BMC Women’s Health. 2021;21:87. doi: 10.1186/s12905-021-01240-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

131.Forsythe C.E., Phinney S.D., Fernandez M.L., Quann E.E., Wood R.J., Bibus D.M., Kraemer W.J., Feinman R.D., Volek J.S. Comparison of low fat and low carbohydrate diets on circulating fatty acid composition and markers of inflammation. Lipids. 2008;43:65–77. doi: 10.1007/s11745-007-3132-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

132.Wood R.J., Volek J.S., Davis S.R., Dell’Ova C., Fernandez M.L. Effects of a carbohydrate-restricted diet on emerging plasma markers for cardiovascular disease. Nutr. Metab. 2006;3:19. doi: 10.1186/1743-7075-3-19. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

133.Dong T., Guo M., Zhang P., Sun G., Chen B. The effects of low-carbohydrate diets on cardiovascular risk factors: A meta-analysis. PLoS ONE. 2020;15:e0225348. doi: 10.1371/journal.pone.0225348. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

134.Simonetto M., Infante M., Sacco R.L., Rundek T., Della-Morte D. A Novel Anti-Inflammatory Role of Omega-3 PUFAs in Prevention and Treatment of Atherosclerosis and Vascular Cognitive Impairment and Dementia. Nutrients. 2019;11:2279. doi: 10.3390/nu11102279. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

135.Liu Y.-X., Yu J.-H., Sun J.-H., Ma W.-Q., Wang J.-J., Sun G.-J. Effects of Omega-3 Fatty Acids Supplementation on Serum Lipid Profile and Blood Pressure in Patients with Metabolic Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Foods. 2023;12:725. doi: 10.3390/foods12040725. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

136.Rodriguez D., Lavie C.J., Elagizi A., Milani R.V. Update on Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Cardiovascular Health. Nutrients. 2022;14:5146. doi: 10.3390/nu14235146. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

137.Fatahi S., Sohouli M.H., da Silva Magalhães E.I., da Cruz Silveira V.N., Zanghelini F., Rahmani P., Kord-Varkaneh H., Sharifi-Zahabi E., Shidfar F. Comparing the effects of docosahexaenoic and eicosapentaenoic acids on cardiovascular risk factors: Pairwise and network meta-analyses of randomized controlled trials. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2023;33:11–21. doi: 10.1016/j.numecd.2022.09.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

138.Yang B., Tseng P.T., Hu X., Zeng B.Y., Chang J.P., Liu Y., Chu W.J., Zhang S.S., Zhou Z.L., Chu C.S., et al. Comparative efficacy of omega-3 polyunsaturated fatty acids on major cardiovascular events: A network meta-analysis of randomized controlled trials. Prog. Lipid Res. 2022;88:101196. doi: 10.1016/j.plipres.2022.101196. Erratum in Prog. Lipid Res. 2022, 101206. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

139.Yokoyama Y., Kuno T., Morita S.X., Slipczuk L., Takagi H., Briasoulis A., Latib A., Bangalore S., Heffron S.P. Eicosapentaenoic Acid for Cardiovascular Events Reduction- Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J. Cardiol. 2022;80:416–422. doi: 10.1016/j.jjcc.2022.07.008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

140.Jiang H., Wang L., Wang D., Yan N., Li C., Wu M., Wang F., Mi B., Chen F., Jia W., et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid biomarkers and risk of type 2 diabetes, cardiovascular disease, cancer, and mortality. Clin. Nutr. 2022;41:1798–1807. doi: 10.1016/j.clnu.2022.06.034. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

141.de Luis D., Domingo J.C., Izaola O., Casanueva F.F., Bellido D., Sajoux I. Effect of DHA supplementation in a very low-calorie ketogenic diet in the treatment of obesity: A randomized clinical trial. Endocrine. 2016;54:111–122. doi: 10.1007/s12020-016-0964-z. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

142.Rondanelli M., Perna S., Ilyas Z., Peroni G., Bazire P., Sajuox I., Maugeri R., Nichetti M., Gasparri C. Effect of very low-calorie ketogenic diet in combination with omega-3 on inflammation, satiety hormones, body composition, and metabolic markers. A pilot study in class I obese subjects. Endocrine. 2022;75:129–136. doi: 10.1007/s12020-021-02860-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

143.Liu S.H., Chen Y.X., Tzeng H.P., Chiang M.T. Fish Oil Enriched n-3 Polyunsaturated Fatty Acids Improve Ketogenic Low-Carbohydrate/High-Fat Diet-Caused Dyslipidemia, Excessive Fat Accumulation, and Weight Control in Rats. Nutrients. 2022;14:1796. doi: 10.3390/nu14091796. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

144.Stoll S., Leimena C., Qiu H. Mitochondria and Heart Disease. InTech; London, UK: 2018. [DOI] [Google Scholar]

Laajan tieteellisen näytön yhteenvetona voidaan todeta, että ketogeeninen ruokavalio (KD) on lupaava ravitsemusmalli sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn ja hoitoon. Tutkimukset vahvistavat KD:n enimmäkseen hyödylliset vaikutukset lipidiprofiiliin ja muihin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin.

Pleiotrooppisten ominaisuuksiensa ansiosta ketogeeninen ruokavalio vaikuttaa sydän- ja verisuonijärjestelmään useilla tasoilla. Ketogeenisen ruokavalion mahdollinen etu on sen tulehdusta hillitsevä vaikutus, joka on vuorovaikutuksessa sydäntä suojaavien ominaisuuksien kanssa.
Vaikutus sydänlihassolujen aineenvaihduntaan ja ketoaineiden lisääntynyt otto sydänsairauksissa tarkoittaa, että ketoaineita voidaan kuvailla sydämen ”pelastuspolttoaineeksi”.

Ketogeenisen ruokavalion monitahoiset vaikutukset voidaan vahvistaa myös ketoaineiden vaikutuksella verisuonten endoteeliin. Ketoaineet moduloivat verisuonten endoteelisoluja, parantavat niiden toimintaa tai hidastavat niiden ikääntymistä. Tämä vahvistaa myös ketogeenisen ruokavalion hyödyllisen vaikutuksen verenpainearvoihin ja muihin epäsuoriin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin, kuten ylipainon vähenemiseen.

Useat näistä tekijöistä vaikuttavat ketogeenisen ruokavalion yleiseen sydäntä suojaavaan potentiaaliin sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä ja hoidossa. Yhä useammat viimeaikaiset tieteelliset tutkimukset vahvistavat tämän.

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ^,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

Tiivistelmä

Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailman yleisin kuolinsyy. Ruokavalio on keskeinen tekijä sydän- ja verisuonitautien synnyssä. Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena on arvioida ketogeenisen ruokavalion potentiaalia sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. Katsauksessa huomioidaan uusimmat saatavilla olevat tutkimukset.

Ketogeenisellä ruokavaliolla on monitahoinen vaikutus sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. Sillä on muun muassa hyödyllinen vaikutus veren lipidiprofiiliin, jopa verrattuna muihin ruokavalioihin.

KD:llä on tulehdusta estävä ja sydäntä suojaava potentiaali, joka johtuu muun muassa ketoosin anti-inflammatorisista ominaisuuksista, yksinkertaisten sokereiden poistamisesta, hiilihydraattien kokonaismäärän rajoittamisesta ja omega-3-rasvahappojen saannista. Ketogeeninen ruokavalio vaikuttaa myönteisesti myös verenpaineeseen, verisuonten endoteelin terveyteen ja muihin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin.

1. Johdanto

Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailman yleisin kuolinsyy. Niiden seurauksena kuolee keskimäärin 17,9 miljoonaa ihmistä vuosittain [1]. Vuonna 2020 sydän- ja verisuonitautien aiheuttamien kuolemien määrä oli yli 19 miljoonaa (merkittävä 18,7 prosentin kasvu vuodesta 2010) [2].

Tilastot osoittavat vaarallista kasvua vuodesta 1990 vuoteen 2019. Tänä aikana sydän- ja verisuonitautikuolemat nousivat 12,1 miljoonasta 18,6 miljoonaan [3]. Vertailun vuoksi: syövät tappavat vuosittain n. 10 miljoonaa ihmistä [4]. Vuonna 2006 julkaistu arvio ennusti vuosittain jopa 23,3 miljoonaa sydän- ja verisuonitautikuolemaa vuoteen 2030 mennessä [5].

Sydän- ja verisuonisairauksiin kuuluvat:

• sepelvaltimotauti
• sydämen vajaatoiminta
• sydämen rytmihäiriöt
• aivoverisuonisairaudet
• sydämen läppävika
• sydänpussin tulehdus
• kardiomyopatia (sydänlihassairaus)
• synnynnäiset sydänviat
• reumaattiset sydänsairaudet
• äkillinen sydänpysähdys
• ateroskleroosi
• sydäninfarktit
• aivohalvaukset
• dyslipidemia
• kohonnut verenpaine ja muita [2].

Huono ruokavalio, puutteellinen liikunta, tupakointi, alkoholinkäyttö, ylipaino ja lihavuus, diabetes, kroonnen stressi ja D-vitamiinin puutos kasvattavat sydän- ja verisuonitautien riskiä. Kohonnut verenpaine on itsessään sairaus, mutta epäsuorasti se lisää merkittävästi myös muiden sydän- ja verisuonisairauksien kehittymisen riskiä. Liiallinen natriumin saanti ja korkeat seerumin LDL-lipoproteiinipitoisuudet tunnistetaan myös riskitekijöiksi [1,6,7,8]. Toisaalta toiset (mukaan lukien homokysteiini, natriumkloridin puutteellinen saanti) jäävät usein huomiotta, vaikka ne saattavat usein olla merkityksellisempiä indikaattoreita [9,10,11].

Ruokavaliolla on keskeinen rooli sydän- ja verisuonitaudeissa. Se itsessään on tärkeä tekijä sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa ja toisaalta vaikuttaa epäsuoriin riskitekijöihin [12,13].

Sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn ja hoitoon suositeltu ruokavalio sisältää runsaasti vihanneksia, hedelmiä, kalaa, palkokasveja ja täysjyvätuotteita [14]. Tämä on linjassa muun muassa Välimeren ja DASH-ruokavalioiden rakenteen (spesifisyyden) kanssa [15,16,17,18].

Ketogeeninen ruokavalio on erilainen lähestymistapa sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. KD:llä kehon pääasiallinen energianlähde ovat rasvoista tuotetut ketoaineet (asetoni, asetoasetaatti ja betahydroksibutyraatti).

Ravitsemuksellisen ketoosin saavuttamiseksi rasvasta saatavan energian osuus on 70–80 % (jopa 90 % kliinisessä versiossa, jota käytetään epilepsian hoidossa), proteiinin osuus on noin 20 %, ja hiilihydraattien määrä 20-50 g päivässä [19].

Rasvojen huonon maineen vuoksi KD:n vaikutuksesta sydän- ja verisuonisairauksiin on paljon kiistaa.

American Heart Associationin (AHA) mukaan KD herättää sydän- ja verisuonitautiin liittyvää kiistaa, eikä se ole kovin linjassa AHA:n ruokavaliosuositusten kanssa [20]. Tieteelliset havainnot kuitenkin viittaavat siihen, että KD voi olla lupaava suunta jatkotutkimukselle.

2. Ketogeeninen ruokavalio ja veren lipidiprofiili

Veren lipidiprofiilia tutkitaan yleensä neljän parametrin muodossa: kokonaiskolesteroli (TC), matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL), korkeatiheyksinen lipoproteiini (HDL) ja triglyseridit (TG). Näiden poikkeavuuksia (dyslipidemia) pidetään yhtenä tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä [21].

2.1. Veren lipidit sydän- ja verisuonitaudeissa

Maailman terveysjärjestö WHO listaa korkean kokonaiskolesterolin yhdeksi näiden sairauksien riskitekijöistä [1]. Vuonna 2022 julkaistussa tutkimuksessa havaittiin yhteys korkeampien kokonaiskolesterolitasojen ja lisääntyneen sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden välillä [22]. Toinen prospektiivinen 10 vuoden kohorttitutkimus osoitti, että iskeemisen sydänsairauden riski oli suurin kokonaiskolesterolitasoilla <155 mg/dl ja >185 mg/dl [23].

Suomessa veren kolesteroliarvot ilmoitetaan yleensä mmol/l (millimoolia litrassa). Luvut 155 mg/dl ja 185 mg/dl ovat Yhdysvalloissa ja joissakin muissa maissa yleisesti käytetty yksikkö (milligrammaa desilitrassa). Näiden yksiköiden välillä on kiinteä muuntosuhde. Kun halutaan muuntaa mg/dl-arvo mmol/l-arvoksi, se jaetaan luvulla 38,67. 155 mg/dl ÷ 38,67 ≈ 4,01 mmol/l 185 mg/dl ÷ 38,67 ≈ 4,79 mmol/l Suomessa kokonaiskolesterolin tavoitearvot ovat alle 5,0 mmol/l. Tutkimuksen ”riskialueet” sijoittuvat suomalaisten suositusarvojen sisään.

Iskeemisen sydänsairauden riski voi olla suuri matalilla ja korkeilla kokonaiskolesterolitasoilla. Tämä ilmiö tunnetaan kirjallisuudessa usein U-muotoisena tai J-muotoisena yhteytenä, mikä eroaa yleisesti tunnetusta ajatuksesta, että matalampi kolesteroli on aina parempi. Yhteys voi johtua ”käänteisestä kausaliteetista” (reverse causality), jossa matala kolesteroli on muiden, vakavampien terveysongelmien, kuten tulehdustilojen tai aliravitsemuksen, seurausta, eikä suora syy iskeemiseen sydänsairauteen.

Vaikka korkea kolesteroli on tunnettu riskitekijä ateroskleroosille ja iskeemiselle sydänsairaudelle, jotkin tutkimukset ovat havainneet, että myös matala kolesterolitaso voi liittyä lisääntyneeseen riskiin.

Tutkimustulosten välillä on eroja erilaisista tutkimusmenetelmistä johtuen. Prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 12,8 miljoonaa aikuista, havaittiin, että alhaisin kuolleisuus mistä tahansa syystä liittyi kokonaiskolesterolitasoihin 210–249 mg/dl (5,4 mmol-6,4 mmol/l). Tämä päti kaikkiin ikäryhmiin ja sukupuoliin lukuun ottamatta 18–34-vuotiaita miehiä ja naisia: 180–219 mg/dl miehillä (4,66–5,67 mmol/l) ja 160–199 mg/dl naisilla (4,14–5,15 mmol/l ) ja 35–44-vuotiaita naisia: 180–219 mg/dl (4,66–5,67 mmol/l ) [24].

British Heart Foundation ja Maailman terveysjärjestö esittivät vastaavia ​​tuloksia jo vuonna 2005, jotka perustuivat 164 maasta eri puolilta maailmaa kerättyihin tietoihin. Ne osoittivat, että alhaisin kuolleisuus mistä tahansa syystä johtuen liittyi kokonaiskolesterolipitoisuuksiin välillä 200 mg/dl ja 240 mg/dl (5,2 mmol/l-6,2 mmol/l). Alhaisin kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin oli välillä 190–225 mg/dl (4,9 mmol/l-5,8 mmol/l) [25].

Toisen julkaisun kirjoittajat nostivat esiin metodologisia virheitä (ml. ristiriitaisen tiedon huomiotta jättäminen ja harhaanjohtavien tilastojen käyttö) tutkimuksissa, jotka viittasivat korkeampiin kokonaiskolesteroli- ja LDL-pitoisuuksiin sydän- ja verisuonitautien tärkeimpänä syynä [26].

Suuritiheyksistä lipoproteiinia (HDL) pidetään yleensä ”hyvänä kolesterolina”. Toisin kuin matalatiheyksistä lipoproteiinia (LDL), HDL-pitoisuuden nousua pidetään hyödyllisenä [33]. Tutkimukset osoittavat, että se korreloi käänteisesti sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen [22], vaikka sekä liian alhaiset että liian korkeat pitoisuudet voivat joidenkin tutkimusten mukaan olla terveyden kannalta epäedullisia [34,35].

Korkeiden triglyseriditasojen katsotaan myös lisäävän sydän- ja verisuonitautiriskiä [36]. Vuonna 2021 tehdyssä 10 vuotta kestäneessä kohorttitutkimuksessa havaittiin merkittävä, lineaarinen yhteys triglyseridipitoisuuksien ja iskeemisen aivohalvauksen välillä.

Näyttää siltä, ​​että tässäkin tapauksessa liian alhaiset pitoisuudet (<80 mg/dl eli 2,07 mmol/l) voivat liittyä lisääntyneeseen kuolemanriskiin mistä tahansa syystä [23]. Triglyseridiparadoksiksissa triglyseridipitoisuudet korreloivat käänteisesti mistä tahansa syystä johtuvaan kuolleisuuteen, jopa sydän- ja verisuonitautipotilailla [37,38].

TG/HDL-suhde itsessään voi olla paljon merkityksellisempi sydän- ja verisuonitautiriskin ennustamisessa kuin pelkkä TG-pitoisuus [39].

Vuonna 2023 julkaistu tutkimus osoitti, että residuaalikolesteroli on itsenäinen (ja mahdollisesti aikaisempi kuin LDL) ateroskleroosin riskitekijä [40]. Toinen tutkimus vahvisti, että sekä residuaalikolesteroli että LDL-kolesteroli olivat yhtä lailla yhteydessä iskeemisen sydäntaudin riskiin. Tästä huolimatta vain residuaalikolesterolitasot (ei paastossa mitatut) liittyivät lisääntyneeseen kuolemanriskiin mistä tahansa syystä [41]. Toinen tutkimus esitti, että apolipoproteiini B:n (Apo B) ja apolipoproteiini AI:n (Apo A-I) suhde oli paljon parempi ennustaja sydän- ja verisuonitautiriskin arvioinnissa. Muiden parametrien, kuten kokonaiskolesterolin, LDL:n, triglyseridien sekä kokonaiskolesterolin/HDL-kolesterolin, triglyseridien/HDL-kolesterolin ja LDL-kolesterolin/HDL-kolesterolin suhteiden, merkitystä ei osoitettu [42].

2.2. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus veren lipideihin

Ketogeenisen ruokavalion vaikutuksesta veren lipidiprofiiliin kiistellään. Ristiriitaista tietoa on paljon, mikä voi johtua joidenkin faktojen ja tutkimusmenetelmien väärinymmärryksestä. KD-ruokavalion runsasrasvainen (usein korkea kolesteroli) luonne myötävaikuttaa tähän. Kulutetun rasvan ja kolesterolin määrän ja tyypin vaikutuksesta veren lipidiprofiiliin on paljon kiistaa.

2022 julkaistun RCT:n (satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus) tekijät vertasivat ketogeenisen ruokavalion (KD) ja tavanomaisen diabetesruokavalion (SDD/standard diabetes diet) vaikutusta ylipainoisilla ja lihavilla potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu tyypin 2 diabetes.

Lipidiprofiilin perusteella ketogeeninen ruokavalio oli SDD-ruokavaliota parempi. Tuloksia:

• Kokonaiskolesteroli laski ketogeenisellä ruokavaliolla enemmän kuin tavannomaista diabetesruokavaliota (SDD) noudattaneilla.
  KD: 4,54 ± 0,69 mmol/l:sta 4,02 ± 0,43 mmol/l:aan vs. SDD: 4,56 ± 0,67 mmol/l:sta 4,23 ± 0,47 mmol/l:aan
• muutos triglyserideissä oli KD-ruokavaliota noudattavassa ryhmässä SDD-ryhmää parempi
  KD: 1,76 ± 0,59 mmol/l:sta 1,44 ± 0,26 mmol/l:aan vs. SDD: 1,81 ± 0,78 mmol/l:sta 1,66 ± 0,46 mmol/l:aan.
• LDL-kolesterolin osuus laski KD–ruokavaliolla enemmän kuin SDD-ruokavaliolla:
  2,75 ± 0,65 mmol/l:sta 2,34 ± 0,45 mmol/l:aan vs. 2,77 ± 0,69 mmol/l:sta 2,59 ± 0,58 mmol/l:aan
• Lisäksi HDL-kolesterolin osuus muuttui KD:llä suotuisammaksi:
  1,08 ± 0,11 mmol/l:sta 1,21 ± 0,23 mmol/l:aan verrattuna 1,09 ± 0,19 mmol/l:sta 1,12 ± 0,20 mmol/l:aan tavanomaista diabetesruokavaliota noudattaneilla) [43]
  

Vaikka molemmissa ryhmissä kalorienkulutus oli 1500 ± 50 kcal, KD:tä noudattaneiden osallistujien paino laski keskimäärin 78,32 ± 15,27:stä 70,26 ± 14,79:ään 12 viikon aikana. Tavanomaista diabetesruokavaliota käyttäneiden osallistujien paino ei käytänössä muuttunut (keskimäärin 77,95 ± 14,76 kg:sta 77,34 ± 13,28 kg:aan).

Suuremmat hyödyt lipidiprofiilin muutoksissa voivat myös johtua suoraan painonpudotuksesta KD:tä noudattaneilla osallistujilla. Lisäksi siihen on voinut vaikuttaa myös itse ruokavalion koostumus, jossa oli merkittävä osuus tyydyttymättömiä rasvahappoja oliiviöljystä, avokadosta ja kalasta.

Toisessa vuonna 2022 tehdyssä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin hyvin muotoillun ketogeenisen ruokavalion (WFKD) ja Välimeren plus-ruokavalion (Med-Plus) vaikutusta diabeetikoilla ja esidiabeetikoilla.

Ketogeenisen ruokavalion hyödyt osoitettiin triglyseridien suurempana laskuna 118,8 mg/dl:sta 99,5 mg/dl:aan (Med-Plus-ryhmässä 131,1 mg/dl:sta 121,7 mg/dl:aan) ja HDL-kolesterolin suurempana nousuna 49,1 mg/dl:sta 54,1 mg/dl:aan (Med-Plus-ryhmässä 48 mg/dl:sta 47,9 mg/dl:aan).

Triglyseridit:

• WFKD 118,8 mg/dl = 1,34 mmol/l → 99,5 mg/dl = 1,12 mmol/l
• MedPlus 131,1 mg/dl = 1,48 mmol/l → 121,7 mg/dl = 1,37 mmol/l

HDL-kolesteroli:

• WFKD 49,1 mg/dl = 1,27 mmol/l → 54,1 mg/dl = 1,40 mmol/l
• MedPlus 48,0 mg/dl = 1,24 mmol/l → 47,9 mg/dl = 1,24 mmol/l

Tutkimus osoitti kuitenkin LDL-kolesterolin osuuden nousua (97,8 mg/dl:sta 111,3 mg/dl:aan) ketogeenistä ruokavaliota noudattaneilla, kun taas Med-Plus-ryhmässä se laski (111,5 mg/dl:sta 95,3 mg/dl:aan) [44].

• WFKD: LDL-kolesteroli nousi 97,8 mg/dl:sta (2,53 mmol/l) → 111,3 mg/dl:aan (2,88 mmol/l).

• Med-Plus-ryhmä: LDL-kolesteroli laski 111,5 mg/dl:sta (2,89 mmol/l) → 95,3 mg/dl:aan (2,47 mmol/l).

Vuonna 2022 toteutettiin kontrolloitu satunnaistettu tutkimus, jossa ​​arvioitiin muiden tekijöiden ohella ketogeenisen ruokavalion vaikutusta vaikeaa obstruktiivista uniapneaoireyhtymää sairastavien potilaiden lipidiprofiiliin.

Myös tämä tutkimus osoitti, että KD-ruokavaliolla on suotuisa vaikutus potilaiden lipidiprofiileihin, mikä havaittiin muiden tekijöiden ohella:

• • kokonaiskolesterolin laskuna 200,1±30,1 mg/dl (5,17±0,78 mmol/l) tasolle 180,4±35,2 mg/dl (4,66±0,91 mmol/l)
  • LDL:n laskuna 127,4 ± 26,8 mg/dl ( 3,29±0,69 mmol/l) arvoon 107,1 ± 37,1 mg/dl (2,77±0,96 mmol/l) ja
  • triglyseridien laskuna arvosta 191 ± 41,7 mg/dl (2,16±0,47 mmol/l) arvoon 130 ± 79 mg/dl (1,47±0,89 mmol/l).

Samalla on syytä mainita, että nämä tulokset olivat seurausta vähäkalorisen ketogeenisen ruokavalion (LCKD) samanaikaisesta käytöstä jatkuvan positiivisen hengitystiepaineen (CPAP) kanssa. Tulokset olivat parempia kuin pelkkään CPAP-hoitoon rajoittuneen intervention tulokset.

HDL-kolesterolin osuus ei muuttunut merkittävästi kummassakaan ryhmässä [45]. CPAP + LCKD -ryhmässä havaitut suuremmat hyödyt saattavat kuitenkin johtua suuremmasta painonpudotuksesta (keskimäärin 143,6 ± 23,6 kg:sta 129,7 ± 23,7 kg:aan vs. CPAP-ryhmän keskiarvosta 132,7 ± 23 kg:sta 131,6

Toisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa koulutetuilla miehillä ei havaittu merkittäviä eroja lipidiprofiilin muutoksissa ketogeenisen (KD) ja ei-ketogeenisen (NKD) ruokavalion välillä [46].

Tämän RCT:n tekijät totesivat, että ketogeeninen ruokavalio nosti LDL-kolesterolitasoja kaikilla terveillä, normaalipainoisilla nuorilla naisilla hoitovaikutuksen ollessa 1,82 mM (p < 0,001). Ruokavalio nosti myös pienen tiheän LDL-kolesterolin ja suuren kelluvan LDL-kolesterolin pitoisuuksia. Lisäksi havaittiin apolipoproteiini B-100:n (ApoB) nousua. Kirjoittajat päättelivät siksi, että ketogeeninen ruokavalio tässä tapauksessa osaltaan heikensi veren lipidiprofiilia tutkituilla naisilla [47]. Tämä on yksi niistä tutkimuksista, joissa ei havaittu painonpudotusta, mikä paransi muissa tutkimuksissa saattoi korreloida merkittävästi kehon lipidiprofiiliin.

Yksityiskohtaiset tulokset on esitetty taulukossa 1. On myös tehty satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa tutkittiin omega-3-rasvahappolisän vaikutusta Välimeren ketogeeniseen ruokavalioon ja joihinkin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin. Tärkeää on, että sekä pelkkä Välimeren ketogeeninen ruokavalio että omega-3-rasvahappolisällä rikastettu ruokavalio pystyivät alentamaan kokonaiskolesterolia, triglyseridejä ja LDL-kolesterolia sekä lisäämään HDL-kolesterolia [52].

Toisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen tekijät tutkivat ketogeenisen ruokavalion vaikutusta lihaviin lapsiin ja nuoriin. Osoitettiin, että ketogeeninen ruokavalio lisäsi HDL-kolesterolipitoisuuksia jossain määrin ja alensi triglyseridipitoisuuksia. Samalla se kuitenkin lisäsi myös kokonaiskolesterolia ja LDL-kolesterolipitoisuuksia, mikä viittaa vaihteleviin tuloksiin [53].

Saslow ym. raportoivat 12 kuukautta kestäneen satunnaistetun tutkimuksen tulokset kohtalaisen tai hyvin vähähiilihydraattisesta ruokavaliosta ylipainoisilla aikuisilla, joilla on tyypin 2 diabetes tai esidiabetes. Tulokset vahvistivat ketogeenisen ruokavalion hyödyt triglyseridi- ja HDL-kolesterolipitoisuuksiin sekä kuuden kuukauden että kokonaisen vuoden kuluttua. On kuitenkin huomionarvoista, että LDL-kolesterolin osuusarvot olivat nousseet tänä aikana [51], joten tulokset eivät olleet selkeitä.

Kirjoittaja väittää, että vaikka monet tutkimukset osoittavat yhteyden LDL-kolesterolin ja sydän- ja verisuonitautien välillä, tämä ei ole ratkaiseva syy-yhteyden osoittaja [48].

Eräässä toisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa raportoitiin ketogeenisen ruokavalion suotuisasta vaikutuksesta lipidiprofiiliin, mukaan lukien LDL-kolesterolin osuusarvon lasku. Hyötyjä havaittiin riippumatta kulutetun proteiinin tyypistä – heraproteiinia, eläinproteiinia ja kasviproteiinia nauttivissa ryhmissä. LDL-kolesterolin merkittävän laskun lisäksi kokonaiskolesteroli ja triglyseridit laskivat merkittävästi. HDL-kolesteroli ei kuitenkaan muuttunut paljon [49].

Hyperinsulinemiaa ja ylipainoa sairastavilla naisilla tehty satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti, että HDL-pitoisuudet nousivat vähäkalorista ketogeenistä ruokavaliota (LCKD) noudattaneilla naisilla, arvosta 36,71 ± 4,42 mg/dl (0,95 ± 0,11 mmol/l) arvoon 52,99 ± 7,77 mg/dl (1,37 ± 0,20 mmol/l).

Tämä oli merkittävästi parempi kuin kontrolliryhmässä (CG), jossa HDL-tasoissa ei havaittu merkittävää muutosta (arvosta 44,14 ± 5,07 (1,14 ± 0,13 mmol/l) arvoon 43,01 ± 5,03 mg/dl (1,11 ± 0,13 mmol/l).

Lisäksi triglyseridit (TG) LCKD-potilailla laskivat arvosta 213,45 ± 63,60 mg/dl (2,41 ± 0,72 mmol/l) arvoon 129,13 ± 46,23 mg/dl (1,46 ± 0,52 mmol/l) verrattuna kontrolliryhmään arvosta 210,57 ± 36,45 mg/dl (2,38 ± 0,41 mmol/l) arvoon 206,44 ± 50,03 mg/dl (2,33 ± 0,56 mmol/l) [50].

Havaitut muutokset saattoivat johtua pelkästään painonpudotuksesta (89,08 ± 14,68 kg:sta 75,36 ± 13,47 kg:aan vs. 90,63 ± 11,04 kg:sta 89,86 ± 11,30 kg:aan CG-ryhmässä) ja vyötärön ympärysmitan pienenemisestä LCKD-ryhmässä (101,04 ± 11,86 cm:stä 87,34 ± 9,50 cm:iin vs. 102,93 ± 10,32 cm:stä 103,67 ± 9,79 cm:iin CG-ryhmässä). Tämä johtui mahdollisesti siitä, että ryhmien kalorien saanti ei ollut samanarvoinen.

Heterogeeniset tulokset satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa johtavat yksimielisyyden puutteeseen julkaistuissa meta-analyyseissä ja systemaattisissa katsauksissa.

Yhdessä meta-analyysissä kirjoittajat vertasivat ketogeenisen ruokavalion ja perinteisten ei-ketogeenisten ruokavalioiden hyötyjä syöpäpotilailla. Yksi tutkituista indikaattoreista oli lipidiprofiili. Ketogeenisen ruokavalion osoitettiin alentavan triglyseridejä (WMD = −24,46 mg/dl; 95 %:n luottamusväli: −43,96; −4,95; ja p = 0,014) ja osoittavan merkityksetöntä hyödyllistä vaikutusta kolesteroliin [54].

Toisessa meta-analyysissä kirjoittajat totesivat, että ketogeenistä ruokavaliota noudattavilla tyypin 2 diabeetikoilla ei ollut yhteyttä kokonaiskolesterolin tai LDL-fraktion nousuun tai HDL-fraktion laskuun. Lisäksi triglyseridipitoisuudet laskivat ketogeenisen ruokavalion jälkeen verrattuna kontrolliryhmään (SMD = −0,49, 95 %:n luottamusväli: −0,82 – −0,17, p = 0,003) [55].

Vuonna 2022 tehdyn meta-analyysin tulokset osoittivat, että ketogeeninen ruokavalio oli jopa 12 kuukauden ajan tehokkaampi (verrattuna kontrolliryhmään) triglyseridien alentamisessa ja HDL-kolesterolin lisäämisessä [56].

Yuan ym. tekivät useiden tutkimusten meta-analyysin, jossa verrattiin tyypin 2 diabeetikkojen parametreja ennen ketogeenistä ruokavaliota ja sen jälkeen. Triglyseridien osoitettiin laskevan keskimäärin 0,72 (95 %:n luottamusväli: −1,01 – −0,43), kokonaiskolesterolin 0,33 (95 %:n luottamusväli: −0,66 – −0,01) ja LDL:n 0,05 (LV: −0,25 – −0,15) KD-hoidon jälkeen, kun taas HDL-pitoisuudet nousivat 0,14 (95 %:n luottamusväli: 0,03 – 0,25). Tämän perusteella meta-analyysin tekijät päättelivät, että KD:llä oli hyödyllinen vaikutus lipidiparametrien parantamisessa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla [57].

López-Espinozan ym. meta-analyysin tulokset eivät osoittaneet ketogeenisen ruokavalion (KD) tuovan lihavilla potilailla suurempia etuja verrattuna tasapainoiseen ruokavalioon [58].

Sen sijaan meta-analyysi, jossa arvioitiin erittäin vähäkalorisen ketogeenisen ruokavalion (VLCKD) potentiaalia lihavuuden hoidossa, osoitti sen olevan parempi kuin muut ruokavaliot parantamalla useita parametreja, mukaan lukien kokonaiskolesteroli ja triglyseridit. Merkittäviä LDL-kolesterolin laskuja havaittiin myös, mutta ne olivat samankaltaisia kuin muiden painonpudotusmenetelmien yhteydessä havaitut muutokset [59].

Castellana ym. arvioivat myös VLCKD:n tehoa ja turvallisuutta ylipainoisilla ja lihavilla potilailla. Kirjoittajat totesivat, että VLCKD:n avulla kokonaiskolesteroli väheni keskimäärin 28 mg/dL (-0,72 mmol/l) ja triglyseridit 30 mg/dL (-034 mmol/l), kun taas HDL- ja LDL-kolesterolifraktioissa ei ollut merkittäviä muutoksia [60].

Ketogeenisessä ruokavaliossa korkea kolesterolin saanti mainitaan usein kohonneiden seerumin kolesterolitasojen syyksi. Olemassa ei kuitenkaan ole vahvaa ja yksiselitteistä näyttöä siitä, että seerumin kolesterolitaso nousisi ruoasta saatavan kolesterolin lisääntymisen vuoksi.

Säätelymekanismien ansiosta elimistö pystyy ottamaan tarvitsemansa määrän kolesterolia. Itse asiassa edes 25 kananmunan (joiden tiedetään sisältävän paljon kolesterolia) syöminen päivässä 15 vuoden ajan ei johtanut epänormaaliin lipidiprofiiliin 88-vuotiaalla potilaalla [61].

Ravinnon kolesterolin saannin yläraja poistettiin vuonna 2015 Yhdysvaltain maatalousministeriön (USDA) suosituksista. Viimeaikaiset julkaisut vahvistavat, ettei ravinnon kolesterolin saannin ja seerumin kolesterolitasojen välillä ole suoraa yhteyttä [62].

Ottaen huomioon kaikki todisteet ketogeenisen ruokavalion vaikutuksesta veren lipidiprofiiliin, on olemassa ylivoimaisesti eniten näyttöä hyödyllisestä vaikutuksesta.

On vain vähän näyttöä siitä, että ketogeenisellä ruokavaliolla olisi huonompi vaikutus kokonaislipidiprofiiliin verrattuna muihin ruokavalioihin. Usein, vaikka sillä ei olisikaan suurempia hyötyjä, sillä on verrattavissa oleva hyödyllinen vaikutus kontrolliruokavalioon verrattuna. Tämä on sitäkin optimistisempaa, kun otetaan huomioon, että kolesterolihypoteesia sydän- ja verisuonitautien riskin yhteydessä ehdottavat tutkimukset eivät täytä Bradford Hillin syy-yhteyden kriteerejä [26].

Tutkimusten tulokset ovat epäselviä. Monissa tutkimuksissa LDL-kolesterolin osuus on laskenut. Toisaalta, vaikka se joissain tutkimuksissa olisikin kohonnut, LDL:n korrelaatio sydän- ja verisuonisairauksiin ei välttämättä tarkoita syy-yhteyttä.

On jopa osoitettu, että ihmiset, joilla on korkeimmat LDL-kolesterolin pitoisuudet, elävät yhtä kauan tai useimmissa tapauksissa pidempään kuin ne, joilla on normaalit tai matalat LDL-pitoisuudet [63,64].

Tutkimustulosten perusteella ei kuitenkaan voida muodostaa kiistatonta yksimielisyyttä, vaikka saatavilla oleva tieteellinen näyttö osoittaa enimmäkseen ketogeenisen ruokavalion positiivisen vaikutuksen veren lipidiprofiiliin.

Lähdeluettelo

1. [(accessed on 4 March 2023)]. Available online: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1.

2.Tsao C.W., Aday A.W., Almarzooq Z.I., Alonso A., Beaton A.Z., Bittencourt M.S., Boehme A.K., Buxton A.E., Carson A.P., Commodore-Mensah Y., et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2022 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145:e153–e639. doi: 10.1161/CIR.0000000000001052. Erratum in Circulation 2022, 146, e141. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

3.Roth G.A., Mensah G.A., Johnson C.O., Addolorato G., Ammirati E., Baddour L.M., Barengo N.C., Beaton A.Z., Benjamin E.J., Benziger C.P., et al. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990–2019: Update from the GBD 2019 Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2020;76:2982–3021. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.010. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

4. [(accessed on 4 March 2023)]. Available online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer.

5.Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006;3:e442. doi: 10.1371/journal.pmed.0030442. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

6. [(accessed on 4 March 2023)]; Available online: https://www.cdc.gov/chronicdisease/resources/publications/factsheets/heart-disease-stroke.htm.

7.Vancheri F., Longo G., Vancheri E., Henein M.Y. MentalStress and Cardiovascular Health—Part I. J. Clin. Med. 2022;11:3353. doi: 10.3390/jcm11123353. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

8.Cosentino N., Campodonico J., Milazzo V., De Metrio M., Brambilla M., Camera M., Marenzi G. Vitamin D and Cardiovascular Disease: Current Evidence and Future Perspectives. Nutrients. 2021;13:3603. doi: 10.3390/nu13103603. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

9.Muzaffar R., Khan M.A., Mushtaq M.H., Nasir M., Khan A., Haq I.U., Muhammad J. Hyperhomocysteinemia as an Independent Risk Factor for Coronary Heart Disease. Comparison with Conventional Risk Factors. Braz. J. Biol. 2021;83:e249104. doi: 10.1590/1519-6984.249104. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

10.Khan M.S., Saeedullah A., Andrews S.C., Iqbal K., Qadir S.A., Shahzad B., Ahmed Z., Shahzad M. Adolescent Afghan Refugees Display a High Prevalence of Hyperhomocysteinemia and Associated Micronutrients Deficiencies Indicating an Enhanced Risk of Cardiovascular Disease in Later Life. Nutrients. 2022;14:1751. doi: 10.3390/nu14091751. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

11.Xiao K., Chen Y., Xiao L., Sun H., He Z., Huang G., Chen L., Xv L., Peng L., Li J., et al. The relationship between hyperhomocysteinemia and total coronary artery occlusion: A cross-sectional study from Southwest China. Coron. Artery Dis. 2023;34:138–145. doi: 10.1097/MCA.0000000000001217. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

12.Tyrovola D., Soulaidopoulos S., Tsioufis C., Lazaros G. The Role of Nutrition in Cardiovascular Disease: Current Concepts and Trends. Nutrients. 2023;15:1064. doi: 10.3390/nu15051064. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

13.Kahleova H., Levin S., Barnard N.D. Vegetarian Dietary Patterns and Cardiovascular Disease. Prog. Cardiovasc. Dis. 2018;61:54–61. doi: 10.1016/j.pcad.2018.05.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

14.Arnett D.K., Blumenthal R.S., Albert M.A., Buroker A.B., Goldberger Z.D., Hahn E.J., Himmelfarb C.D., Khera A., Lloyd-Jones D., McEvoy J.W., et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;140:596–646. doi: 10.1161/CIR.0000000000000678. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

15.Mitrou P.N., Kipnis V., Thiébaut A.C., Reedy J., Subar A.F., Wirfält E., Flood A., Mouw T., Hollenbeck A.R., Leitzmann M.F., et al. Mediterranean dietary pattern and prediction of all-cause mortality in a US population: Results from the NIH–AARP diet and health study. Arch. Intern. Med. 2007;167:2461–2468. doi: 10.1001/archinte.167.22.2461. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

16.Fung T.T., Rexrode K.M., Mantzoros C.S., Manson J.E., Willett W.C., Hu F.B. Mediterranean diet and incidence of and mortality from coronary heart disease and stroke in women. Circulation. 2009;119:1093–1100. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.816736. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

17.Chiavaroli L., Viguiliouk E., Nishi S.K., Blanco Mejia S., Rahelić D., Kahleová H., Salas-Salvadó J., Kendall C.W., Sievenpiper J.L. DASH Dietary Pattern and Cardiometabolic Outcomes: An Umbrella Review of Systematic Reviews and Meta-Analyses. Nutrients. 2019;11:338. doi: 10.3390/nu11020338. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

18.Eckel R.H., Jakicic J.M., Ard J.D., de Jesus J.M., Miller N.H., Hubbard V.S., Lee I.M., Lichtenstein A.H., Loria C.M., Millen B.E., et al. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63:2960–2984. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

19.Wilson J., Lowery R. The Ketogenic Bible. Victory Belt Publishing Inc.; Las Vegas, NV, USA: 2017. [Google Scholar]

20.Gardner C.D., Vadiveloo M.K., Petersen K.S., Anderson C.A.M., Springfield S., Van Horn L., Khera A., Lamendola C., Mayo S.M., Joseph J.J. American Heart Association Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Popular Dietary Patterns: Alignment with American Heart Association 2021 Dietary Guidance: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2023;147:1715–1730. doi: 10.1161/CIR.0000000000001146. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

21.Du Z., Qin Y. Dyslipidemia and Cardiovascular Disease: Current Knowledge, Existing Challenges, and New Opportunities for Management Strategies. J. Clin. Med. 2023;12:363. doi: 10.3390/jcm12010363. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

22.Jung E., Kong S.Y., Ro Y.S., Ryu H.H., Shin S.D. Serum Cholesterol Levels and Risk of Cardiovascular Death: A Systematic Review and a Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022;19:8272. doi: 10.3390/ijerph19148272. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

23.Dong J., Yang S., Zhuang Q., Sun J., Wei P., Zhao X., Chen Y., Chen X., Li M., Wei L., et al. The Associations of Lipid Profiles With Cardiovascular Diseases and Death in a 10-Year Prospective Cohort Study. Front. Cardiovasc. Med. 2021;8:745539. doi: 10.3389/fcvm.2021.745539. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

24.Yi S.W., Yi J.J., Ohrr H. Total cholesterol and all-cause mortality by sex and age: A prospective cohort study among 12.8 million adults. Sci. Rep. 2019;9:1596. doi: 10.1038/s41598-018-38461-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

25.BHF-HEART STATS and WHO-MORTALITY (Adapted). Total Cholesterol Levels vs Mortality Data from 164 Countries, 2005. [(accessed on 23 July 2023)]. Available online: https://renegadewellness.files.wordpress.com/2011/02/cholesterol-mortality-chart.pdf.

26.Ravnskov U., de Lorgeril M., Diamond D.M., Hama R., Hamazaki T., Hammarskjöld B., Hynes N., Kendrick M., Langsjoen P.H., Mascitelli L., et al. LDL-C does not cause cardiovascular disease: A comprehensive review of the current literature. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2018;11:959–970. doi: 10.1080/17512433.2018.1519391. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

27.Borén J., Chapman M.J., Krauss R.M., Packard C.J., Bentzon J.F., Binder C.J., Daemen M.J., Demer L.L., Hegele R.A., Nicholls S.J., et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: Pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur. Heart J. 2020;41:2313–2330. doi: 10.1093/eurheartj/ehz962. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

28.Peng K.M., Li X., Wang Z., Li M.M., Yang Y. Association of low-density lipoprotein cholesterol levels with the risk of mortality and cardiovascular events: A meta-analysis of cohort studies with 1,232,694 participants. Medicine. 2022;101:e32003. doi: 10.1097/MD.0000000000032003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

29.Bhargava S., de la Puente-Secades S., Schurgers L., Jankowski J. Lipids and lipoproteins in cardiovascular diseases: A classification. Trends Endocrinol. Metab. 2022;33:409–423. doi: 10.1016/j.tem.2022.02.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

30.Kim Y.G., Jeong J.H., Han K.D., Roh S.Y., Min K., Lee H.S., Choi Y.Y., Shim J., Choi J.I., Kim Y.H. Association between low-density lipoprotein cholesterol and sudden cardiac arrest in people with diabetes mellitus. Cardiovasc. Diabetol. 2023;22:36. doi: 10.1186/s12933-023-01769-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

31.Rong S., Li B., Chen L., Sun Y., Du Y., Liu B., Robinson J.G., Bao W. Association of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels with More than 20-Year Risk of Cardiovascular and All-Cause Mortality in the General Population. J. Am. Heart Assoc. 2022;11:e023690. doi: 10.1161/JAHA.121.023690. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

32.Feingold K.R. In: Utility of Advanced Lipoprotein Testing in Clinical Practice. Feingold K.R., Anawalt B., Blackman M.R., Boyce A., Chrousos G., Corpas E., de Herder W.W., Dhatariya K., Dungan K., Hofland J., editors. MDText.com, Inc.; South Dartmouth, MA, USA: 2000. Endotext [Internet] [Google Scholar]

33.Nicholls S.J., Nelson A.J. HDL and cardiovascular disease. Pathology. 2019;51:142–147. doi: 10.1016/j.pathol.2018.10.017. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

34.Trimarco V., Izzo R., Morisco C., Mone P., Virginia Manzi M., Falco A., Pacella D., Gallo P., Lembo M., Santulli G., et al. High HDL (High-Density Lipoprotein) Cholesterol Increases Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients. Hypertension. 2022;79:2355–2363. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19912. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

35.Cho Y.K., Jung C.H. HDL-C and Cardiovascular Risk: You Don’t Need to Worry about Extremely High HDL-C Levels. J. Lipid Atheroscler. 2021;10:57–61. doi: 10.12997/jla.2021.10.1.57. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

36.Farnier M., Zeller M., Masson D., Cottin Y. Triglycerides and risk of atherosclerotic cardiovascular disease: An update. Arch Cardiovasc. Dis. 2021;114:132–139. doi: 10.1016/j.acvd.2020.11.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

37.Xia T.L., Li Y.M., Huang F.Y., Chai H., Huang B.T., Li Q., Zhao Z.-G., Liao Y.-B., Zuo Z.L., Peng Y., et al. The triglyceride paradox in the mortality of coronary artery disease. Lipids Health Dis. 2019;18:21. doi: 10.1186/s12944-019-0972-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

38.Jain M., Jain A., Yerragondu N., Brown R.D., Rabinstein A., Jahromi B.S., Vaidyanathan L., Blyth B., Stead L.G. The triglyceride paradox in stroke survivors: A prospective study. Neurosci. J. 2013;2013:870608. doi: 10.1155/2013/870608. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

39.Kosmas C.E., Rodriguez Polanco S., Bousvarou M.D., Papakonstantinou E.J., Peña Genao E., Guzman E., Kostara C.E. The Triglyceride/High-Density Lipoprotein Cholesterol (TG/HDL-C) Ratio as a Risk Marker for Metabolic Syndrome and Cardiovascular Disease. Diagnostics. 2023;13:929. doi: 10.3390/diagnostics13050929. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

40.Wu Z., Wang J., Zhang H., Pan H., Li Z., Liu Y., Miao X., Han Z., Kang X., Li X., et al. Longitudinal association of remnant cholesterol with joint arteriosclerosis and atherosclerosis progression beyond LDL cholesterol. BMC Med. 2023;21:42. doi: 10.1186/s12916-023-02733-w. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

41.Varbo A., Freiberg J.J., Nordestgaard B.G. Extreme Nonfasting Remnant Cholesterol vs Extreme LDL Cholesterol as Contributors to Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality in 90,000 Individuals from the General Population. Clin. Chem. 2015;61:533–543. doi: 10.1373/clinchem.2014.234146. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

42.Tamang H.K., Timilsina U., Singh K.P., Shrestha S., Raman R.K., Panta P., Karna P., Khadka L., Dahal C. Apo B/Apo A-I Ratio is Statistically A Better Predictor of Cardiovascular Disease (CVD) than Conventional Lipid Profile: A Study from Kathmandu Valley, Nepal. J. Clin. Diagn. Res. 2014;8:34–36. doi: 10.7860/JCDR/2014/7588.4000. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

43.Li S., Lin G., Chen J., Chen Z., Xu F., Zhu F., Zhang J., Yuan S. The effect of periodic ketogenic diet on newly diagnosed overweight or obese patients with type 2 diabetes. BMC Endocr. Disord. 2022;22:34. doi: 10.1186/s12902-022-00947-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

44.Gardner C.D., Landry M.J., Perelman D., Petlura C., Durand L.R., Aronica L., Crimarco A., Cunanan K.M., Chang A., Dant C.C., et al. Effect of a ketogenic diet versus Mediterranean diet on glycated hemoglobin in individuals with prediabetes and type 2 diabetes mellitus: The interventional Keto-Med randomized crossover trial. Am. J. Clin. Nutr. 2022;116:640–652. doi: 10.1093/ajcn/nqac154. Erratum in Am. J. Clin. Nutr. 2022, 116, 1904. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

45.Schiavo L., Pierro R., Asteria C., Calabrese P., Di Biasio A., Coluzzi I., Severino L., Giovanelli A., Pilone V., Silecchia G. Low-Calorie Ketogenic Diet with Continuous Positive Airway Pressure to Alleviate Severe Obstructive Sleep Apnea Syndrome in Patients with Obesity Scheduled for Bariatric/Metabolic Surgery: A Pilot, Prospective, Randomized Multicenter Comparative Study. Obes. Surg. 2022;32:634–642. doi: 10.1007/s11695-021-05811-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

46.Vidić V., Ilić V., Toskić L., Janković N., Ugarković D. Effects of calorie restricted low carbohydrate high fat ketogenic vs. non-ketogenic diet on strength, body-composition, hormonal and lipid profile in trained middle-aged men. Clin. Nutr. 2021;40:1495–1502. doi: 10.1016/j.clnu.2021.02.028. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

47.Burén J., Ericsson M., Damasceno N.R.T., Sjödin A. A Ketogenic Low-Carbohydrate High-Fat Diet Increases LDL Cholesterol in Healthy, Young, Normal-Weight Women: A Randomized Controlled Feeding Trial. Nutrients. 2021;13:814. doi: 10.3390/nu13030814. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

48.Ravnskov U. Is High Cholesterol Deleterious? An Alternative Point of View. Comment on Burén et al. A Ketogenic Low-Carbohydrate High-Fat Diet Increases LDL Cholesterol in Healthy, Young, Normal-Weight Women: A Randomized Controlled Feeding Trial. Nutrients. 2021;13:814. doi: 10.3390/nu13062119. Nutrients2021, 13, 2119. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

49.Basciani S., Camajani E., Contini S., Persichetti A., Risi R., Bertoldi L., Strigari L., Prossomariti G., Watanabe M., Mariani S., et al. Very-Low-Calorie Ketogenic Diets with Whey, Vegetable, or Animal Protein in Patients with Obesity: A Randomized Pilot Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:dgaa336. doi: 10.1210/clinem/dgaa336. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

50.Michalczyk M.M., Klonek G., Maszczyk A., Zajac A. The Effects of a Low Calorie Ketogenic Diet on Glycaemic Control Variables in Hyperinsulinemic Overweight/Obese Females. Nutrients. 2020;12:1854. doi: 10.3390/nu12061854. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

51.Saslow L.R., Daubenmier J.J., Moskowitz J.T., Kim S., Murphy E.J., Phinney S.D., Ploutz-Snyder R., Goldman V., Cox R.M., Mason A.E., et al. Twelve-month outcomes of a randomized trial of a moderate-carbohydrate versus very low-carbohydrate diet in overweight adults with type 2 diabetes mellitus or prediabetes. Nutr. Diabetes. 2017;7:304. doi: 10.1038/s41387-017-0006-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

52.Paoli A., Moro T., Bosco G., Bianco A., Grimaldi K.A., Camporesi E., Mangar D. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids (ω-3) supplementation on some cardiovascular risk factors with a ketogenic Mediterranean diet. Mar. Drugs. 2015;13:996–1009. doi: 10.3390/md13020996. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

53.Partsalaki I., Karvela A., Spiliotis B.E. Metabolic impact of a ketogenic diet compared to a hypocaloric diet in obese children and adolescents. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2012;25:697–704. doi: 10.1515/jpem-2012-0131. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

54.Amanollahi A., Khazdouz M., Malekahmadi M., Klement R.J., Lee D., Khodabakhshi A. Effect of Ketogenic Diets on Cardio-Metabolic Outcomes in Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Controlled Clinical Trials. Nutr. Cancer. 2023;75:95–111. doi: 10.1080/01635581.2022.2117388. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

55.Li M., Yuan J. Effects of very low-carbohydrate ketogenic diet on lipid metabolism in patients with type II diabetes mellitus: A meta-analysis. Nutr. Hosp. 2022;39:916–923. doi: 10.20960/nh.03987. English. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

56.Rafiullah M., Musambil M., David S.K. Effect of a very low-carbohydrate ketogenic diet vs recommended diets in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis. Nutr. Rev. 2022;80:488–502. doi: 10.1093/nutrit/nuab040. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

57.Yuan X., Wang J., Yang S., Gao M., Cao L., Li X., Hong D., Tian S., Sun C. Effect of the ketogenic diet on glycemic control, insulin resistance, and lipid metabolism in patients with T2DM: A systematic review and meta-analysis. Nutr. Diabetes. 2020;10:38. doi: 10.1038/s41387-020-00142-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

58.López-Espinoza M.Á., Chacón-Moscoso S., Sanduvete-Chaves S., Ortega-Maureira M.J., Barrientos-Bravo T. Effect of a Ketogenic Diet on the Nutritional Parameters of Obese Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2021;13:2946. doi: 10.3390/nu13092946. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

59.Muscogiuri G., El Ghoch M., Colao A., Hassapidou M., Yumuk V., Busetto L. Obesity Management Task Force (OMTF) of the European Association for the Study of Obesity (EASO). European Guidelines for Obesity Management in Adults with a Very Low-Calorie Ketogenic Diet: A Systematic Review and Meta-Analysis. Obes. Facts. 2021;14:222–245. doi: 10.1159/000515381. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

60.Castellana M., Conte E., Cignarelli A., Perrini S., Giustina A., Giovanella L., Giorgino F., Trimboli P. Efficacy and safety of very low calorie ketogenic diet (VLCKD) in patients with overweight and obesity: A systematic review and meta-analysis. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020;21:5–16. doi: 10.1007/s11154-019-09514-y. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

61.Kern F., Jr. Normal plasma cholesterol in an 88-year-old man who eats 25 eggs a day. Mechanisms of adaptation. N. Engl. J. Med. 1991;324:896–899. doi: 10.1056/NEJM199103283241306. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

62.Fernandez M.L., Murillo A.G. Is There a Correlation between Dietary and Blood Cholesterol? Evidence from Epidemiological Data and Clinical Interventions. Nutrients. 2022;14:2168. doi: 10.3390/nu14102168. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

63.Ravnskov U., Diamond D.M., Hama R., Hamazaki T., Hammarskjöld B., Hynes N., Kendrick M., Langsjoen P.H., Malhotra A., Mascitelli L., et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: A systematic review. BMJ Open. 2016;6:e010401. doi: 10.1136/bmjopen-2015-010401. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

64.Ravnskov U., de Lorgeril M., Diamond D.M., Hama R., Hamazaki T., Hammarskjöld B., Harcombe Z., Kendrick M., Langsjoen P.H., McCully K.S., et al. The LDL paradox: Higher LDL-cholesterol is associated with greater longevity. Ann. Epidemiol. Public Health. 2020;3:1040–1047. [Google Scholar]

Johdanto

Ketogeenisen ruokavalion (KD) vaikutuksista terveyteen ei ole tehty kattavaa tutkimuskatsausta. Yleinen käsitys on, että ketogeeninen ruokavalio on sydän- ja verisuoniterveydelle haitallinen. Onko näin?

Tämä kirjallisuuskatsaus kokoaa yhteen tutkimuksia ketogeenisen ruokavalion vaikutuksista epigenomiin. jatkuvasti lisääntyvän tutkimusnäytön perusteella ketogeeninen ruokavalio (KD) on oikein noudatettuna mainettaan parempi ja jopa terveyttä edistävä ruokavalio.

3. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus epigenomiin

Epigenomi sisältää geneettisen koodin kirjanmerkit. Sananmukaisesti epigeneettinen tarkoittaa geenin päällä olevaa. Nämä geenien päällä olevat markkerit kertovat soluille, mitä geenejä DNA:n translaatiossa luetaan.

Epigenomin kemialliset markkerit vaikuttavat siihen, mitkä geenit aktivoidaan ja mitkä geenit vaimennetaan. Elämäntavat voivat aktivoida tai vaimentaa geenejä. Epigenetiikka tutkii näitä geenien ilmentymistä sääteleviä mekanismeja.

Epigenomi toimii erilaisten kemiallisten markkereiden avulla. Ne kiinnittyvät DNA:han tai sen proteiinirakenteisiin. Epigeneettiset markkerit voivat:

• Metyloida DNA:ta:Tämä tarkoittaa, että tiettyihin kohtiin DNA:ta lisätään metyyliryhmiä, mikä yleensä vaimentaa geenin toimintaa.
• Muuttaa histoniproteiineja:Histonit ovat proteiineja, joiden ympärille DNA kietoutuu. Muutokset voivat vaikuttavat siihen, kuinka tiukasti DNA on kietoutunut histoneihin. Tiukasti kietoutunut DNA on vähemmän saatavilla geenien ilmentymismekanismeille.
• Vaikuttaa ei-koodaaviin RNA-molekyyleihin:Nämä molekyylit säätelevät geenien toimintaa monin tavoin.

Epigenomi on tärkeä, koska se:

• Vaikuttaa terveyteemme:Epigeneettiset muutokset voivat liittyä moniin sairauksiin, kuten syöpään, sydän- ja verisuonitauteihin, sekä neurodegeneratiivisiin sairauksiin.
• Voi periytyä:Vaikka epigenomi ei muuta itse DNA-sekvenssiä, jotkin epigeneettiset muutokset voivat periytyä jälkipolville.
• Reagoi ympäristöön:Epigenomi on dynaaminen ja voi muuttua ympäristötekijöiden, kuten ruokavalion, liikunnan ja stressin vaikutuksesta.

Epigeneettinen periytyminen

Epigenomi voi periytyä (epigeneettinen periytyminen). Tutkimukset viittaavat siihen, että epigeneettisiä muutoksia voidaan korjata elämäntapoja, kuten ruokavaliota muuttamalla ja liikuntaa lisäämällä. [20]

Epigeneettinen periytyminen tarkoittaa perinnöllisen tiedon siirtoa solun tai eliön jälkeläiselle ilman, että perinnöllinen tieto on koodattuna DNA:n tai RNA:n sekvenssiin. Epigeneettisen periytymisen vuoksi saman geneettisen informaation sisältävät solut voivat jakautumisten myötä erilaistua ja toimia eri tavoin.

Geenien löytymisen jälkeen hankittujen ominaisuuksien periytymiseen ei uskottu. Epigeneettinen tutkimus muutti tätä käsitystä. Epigeneettinen periytyminen ei kuitenkaan tarkoita minkä tahansa hankittujen ominaisuuksien periytymistä. Kyse ei oikeastaan ole hankittujen ominaisuuksien, vaan pikemminkin geenien hankittujen toimintatilojen periytymisestä.

Ympäristön aiheuttamat muutokset geenien toiminnassa voivat periytyä sukupolvelta toiselle sukusolujen välityksellä ja vaikuttaa näin jälkikasvun fenotyyppiin, ilman että DNA:n emäsjärjestyksessä tapahtuu muutoksia. Tällaisten havaintojen myötä evoluution ja geneettisen periytymisen mekanismeja on jouduttu tarkastelemaan uudelleen, sillä aikaisemmin on ajateltu, etteivät hankitut geenien toiminnalliset tilat periydy vaan että periytyvien fenotyyppien taustalla ovat joko mutaatioista johtuvat genomin rakenteelliset muutokset tai perinnöllisen materiaalin uudelleen järjestäytyminen. Tapahtumasarjaa, jossa tieto hankituista ominaisuuksista siirtyy yksilösukupolvelta toiselle sukusolulinjan epigeneettisten muutosten välityksellä kutsutaan epigeneettiseksi periytymiseksi. Kokeelliset tutkimukset ovat todistaneet ilmiön eläimillä. Ihmisillä sitä ei ole vielä vahvistettu, mutta ylisukupolvisissa väestötutkimuksissa on nähty yhteyksiä, jotka voisivat selittyä epigeneettisen periytymisen kautta. Duodecim

Genomin muutoksiin kuuluu DNA-metylaatiota, kromatiinin rakenteen muutoksia, histonimuunnoksia ja ei-koodaavia RNA-molekyylejä. Kiinnostavimpia ovat histonimuutokset. Esimerkiksi histonihäntöjen N-terminaali voidaan asetyloida, metyloida, fosforyloida ja ubikinoida.

Histonimuutokset

Geenitutkimus on totunnaisesti keskittynyt DNA:han. Kuitenkin perimän perusyksikkö kromosomi koostuu DNA:n lisäksi histoneista ja muista proteiineista, jotka muodostavat kromosomien tukirangan. Tukiranka ei ole kuitenkaan passiivinen rakenne, vaan se vaikuttaa jatkuvasti DNA:n pakkautumiseen ja geenien toimintaan epigeneettisesti eli DNA:n emäsjärjestyksestä riippumatta. – Duodecim

Histonien asetylaatio liittyy tavallisesti geenien aktivoimiseen. Histonideasetylaasit (HDAC), ovat puolestaan entsyymejä, jotka voivat poistaa asetayyliryhmiä ja tiivistää kromatiinia.

Deasetylaasit poistavat asetyyliryhmiä, vähentävät geenien ilmentymistä ja ovat vuorovaikutuksessa sekvenssispesifisten repressorien, DNA-metyylitransferaasien ja metyyli-DNA:ta sitovien proteiinien kanssa. Sirtuiinit (SITR, kuten sirtuiini 1) kykenevät deasetyloimaan histonit.

Sirtuiini 1 (SIRT1)-entsyymi kuuluu histonideasetylaasi-entsyymien (HDAC) ryhmään, jotka toimivat asetyyliryhmän poistajina. Ihmisen histonideasetylaaseja kutsutaan myös sirtuiineiksi. Sirtuiiineja tunnetaan seitsemän alatyyppiä. Sirtuiini 2 (Sirt2) vaikuttaa mm. solun jakautumisen säätelyyn. SIRT1 (Silent Information Regulator 1) säätelee useita keskeisiä metabolisia prosesseja ja sillä on suuri merkitys ihmisten energia-aineenvaihdunnan säätelyssä. SIRT1 säätelee muun muassa mitokondrioiden biogeneesiä ja energiametaboliaa ja vaikuttaa sitäkautta mm. diabetekseen ja liikalihavuuteen. SIRT1 säätelee myös rasvametaboliaa ja oksidatiivisen stressin vaikutuksia. Sitoutumalla NF-κB:en se ilmeisesti säätelee tulehdusvasteita ja kudosten atrofioitumista. – Wikipedia

Ns. histonikoodihypoteesin mukaan histonimodifikaatioiden yhdistelmät määräävät kromatiinin rakenteen ja toiminnallisen tilan (Jenuwein ja Allis 2001).

Ruokavalio ja epigeneettiset muutokset

Histoni-lysiini-metylaatio voi joko aktivoida tai vaimentaa geenin toiminnan. Toiminta perustuu histonihännän metyyliryhien eksaktiin sijaintiin ja määrään. Tutkimukset ovat havainneet, että suurin osa epigeneettisistä muutoksista tapahtuu alkionkehityksen varhaisvaiheessa, mutta genomi voi saada muutoksia myöhemmin elämässä. Eräät epigeneettisistä muutoksista johtuvat ruokavaliosta. [32]

Ketogeeniset ruoat, jotka säätelevät positiivisesti epigeneettistä aktiivisuutta, ovat ristikukkaisia vihanneksia (mm. kaalit, rypsi, nauris, lanttu ja retiisi), ravintokuituja, pitkäketjuisia rasvahappoja ja marjoja, kuten vadelmat [20].

Osalla mainituista ravinnonlähteistä on useita myönteisiä vaikutuksia: mm. mustavadelmat vaikuttavat positiivisesti metylaatiomalleihin WNT-signalointireitillä. Ne parantavat myös mikrobiomin koostumusta (lisäten Laktobacilluksen, Basteroidaceaen ja anti-inflammatoristen bakteerilajien osuutta mikrobiomissa). Mustavadelmat lisäävät myös fermentaation kautta syntyvää butyraattia suolistossa. Tiettyjä ravintoelementtejä sisältävät ruokavaliot muuttavat suotuisasti geenien ilmentymistä ja parantavat soluterveyttä [20].

Ketogeenisen ruokavalion epigeneettiset vaikutukset voivat auttaa ehkäisemään kroonisten ja degeneratiivisten sairauksien puhkeamista.

Miller et al. hvaitsi kirjallisuuskatsauksessaan, että ketoosi vaikuttaa positiivisesti mitokondrioiden toimintaan ja vähentää oksidatiivisen stressiä. Ketoaineet ylös-säätelevät (up regulate) energiaproteiineja, jotka vaikuttavat antioksidanttien määrään [23].

Boisonin mukaan ketoaineet, kuten β-hydroksibutyraatti (BHB) sekä ketoaineiden johdannaiset ovat saaneet eniten huomiota ketogeenisen ruokavalion kohtauksia ehkäisevien (anti-seizure), neuroprotektiivisisten ja anti-inflammatoristen vaikutusten välittäjina [34,35,3636].

Ketogeenisen ruokavalion vaikutusmekanismi voi johtua lisääntyneestä adenosiinitasoista, joka estää DNA-metylaation ja siten aiheuttaa epigeneettisen muutoksen. KD-terapian kohteena olevilla epileptisillä rotilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että amelioroitu DNA-metyylinvälitys muuttui geenien ilmentyessä lisäämällä adenosiinia, joka estää DNA-metylaation.

Mekanismia tutkitaan myös sen roolista ikääntymisprosessissa, koska se liittyy epigeneettisten muutoksiin, kuten tuman arkkitehtuurin, telomeerin lyhentymiseen, DNA-metylaatioon ja kromatiinin rakenteeseen. [33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44]

Betahydroksibutyraatti ja aivojen terveys

Ketogeenisen ruokavalion vaikutus aivojen terveyteen on vahvasti osoitettu. Se johtuu erityisesti BHB:n, eli betahydroksibutyraatin tuotannosta [23].

Beetahydroksibutyraatti (BHB) on elimistön tuottama ketoniyhdiste, jolla on useita potentiaalisia hyötyjä aivojen terveydelle. BHB:tä muodostuu erityisesti paaston, vähähiilihydraattisen ruokavalion (kuten ketogeenisen ruokavalion) tai intensiivisen liikunnan aikana, kun elimistö siirtyy käyttämään rasvoja glukoosin sijasta energianlähteenä.

BHB:n mahdolliset hyödyt aivoille:

• Energianlähde:BHB voi toimia vaihtoehtoisena energianlähteenä aivoille, erityisesti silloin kun glukoosin saatavuus on rajoitettua, tai jos solujen kyky hyödyntää glukoosia on rajoittunut. Tämä voi olla hyödyllistä esimerkiksi aivovammojen tai neurodegeneratiivisten sairauksien yhteydessä, joissa aivojen glukoosin käyttö voi olla heikentynyt.
• Neuroprotektiiviset vaikutukset:BHB:llä on havaittu olevan antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia, jotka voivat suojata aivosoluja vaurioilta. Tutkimukset viittaavat siihen, että BHB voi edistää hermosolujen selviytymistä ja vähentää oksidatiivista stressiä.
• Kognitiivisten toimintojen parantaminen:Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että BHB voi parantaa kognitiivisia toimintoja, kuten muistia ja oppimista. Tämä voi olla erityisen hyödyllistä ikääntyville henkilöille tai henkilöille, joilla on kognitiivisia häiriöitä.
• Epilepsian hoito:Ketogeenistä ruokavaliota, joka nostaa BHB-tasoja, on käytetty menestyksekkäästi epilepsian hoidossa, erityisesti lapsilla, joilla on lääkeresistentti epilepsia. BHB:n katsotaan olevan yksi ketogeenisen ruokavalion terapeuttisista komponenteista.
• Aivovammojen ja neurodegeneratiivisten sairauksien tuki:Alustavat tutkimukset viittaavat siihen, että BHB voi olla hyödyllinen aivovammojen, Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin ja muiden neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa. Lisää tutkimusta tarvitaan kuitenkin näiden vaikutusten vahvistamiseksi.

Miten lisätä BHB-tasoja:

• Ketogeeninen ruokavalio: Vähähiilihydraattinen ja runsasrasvainen ruokavalio voi merkittävästi nostaa BHB-tasoja.
• Paasto: Jaksoittainen paasto tai pitkäaikainen paasto voi myös johtaa BHB:n tuotannon lisääntymiseen.
• Liikunta: Erityisesti pitkäkestoinen ja intensiivinen liikunta voi nostaa BHB-tasoja.
• BHB-lisäravinteet: Ulkoisia BHB-suoloja tai estereitä on saatavilla lisäravinteina, jotka voivat nostaa BHB-tasoja nopeasti.

Tutkijat ovat havainneet, että BHB on enemmän kuin pelkkä energiaravinne. Sillä on tärkeä rooli solusignalointissa. BHB:n signalointitoiminnot yhdistävät ympäristötekijöiden vaikutukset epigeneettisiin säätely- ja soluprosesseihin, koska se on endogeeninen luokan 1 HDAC-estäjä [45].

Ketogeeninen ruokavalio lisää histoni-asetylaatiota, ja aivan erityisesti suojaavien geenien, kuten Foxo3a ilmentymistä. [46]

Havainnot viittaavat siihen, että BHB:llä voi olla suora epigeneettinen vaikutus uuden H3K9-histonimuunnoksen β-hydroksibutyrlaatioon, mikä johtaa parantuneeseen geenisäätelyyn hypotalamuksessa ja yleiseen ikääntymiseen. [47]

Energian kantajamolekyyli, nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD) on tärkeää oksidatiivissa hengityksessä. Oksidatiivitilassaan (NAD+) NAD toimii myös sirtuiinientsyymien ja poly-ADP-riboosin polymeraasin (PARP) kofaktorina. Sirtuinilla ja PARPilla on roolit geenien ilmentymisessä, DNA-vaurioiden korjaamisessa ja rasvahappojen aineenvaihdunnassa. [46]

Solun käytettävissä olevaa energiatasoa mitataan NAD+/NADH-suhteella. Suhdetta modifioidaan käyttämällä energianlähteenä glukoosia verrattuna BHB:hen. Ketoosin aikana solujen NAD ilmenee useammin oksidoituneessa NAD+ tilassa, minkä ansiosta sirtuiinit ja PARP ovat aktiivisempia. [48]

Asetyylikoentsyymi-A

BHB:n hajoaminen asetyyli-CoA:ksi nostaa asetyyli-CoA-tasoja. Asetyylikoentsyymi-A on kaikkien energiaravinteiden yhteinen välimuoto

Asetyylikoentsyymi A (asetyyli-CoA) on tärkeä yhdiste metaboliassa. Se toimii eräänlaisena ”liikenneympyränä”, johon eri aineenvaihduntareittien tuotteet saapuvat ja josta ne ohjataan eteenpäin.

Ketogeenisen ruokavalion tuottama BHB voi myös lisätä ATP-tuotannon tehokkuutta mitokondriossa ja vähentää vapaiden radikaalien määrää.

BHB:n positiivisten vaikutusten seurauksena havaittiin, että BHB:n esiastemolekyylit paransivat hiiren kognitiota Alzheimerin taudin hiirimallissa. Alzheimeria sairastavan potilaan tapaustutkimuksessa BHB kohensi potilaan kognitiota [50, 51].

D-β-hydroksibutyraatti suojaa hermosoluja oksidatiivisilta vaurioilta vähentämällä sytosolista NAD+/NADPH-suhdetta, mikä johtaa pelkistyneenä glutationina tunnetun antioksidanttiaineen lisääntymiseen. BHB estää NF-kB:n ilmentymistä. Sen tiedetään säätelevän tulehduksia edistäviä geenejä. Tämä johtaa vähentyneeseen proinflammatoriseen vasteeseen[52].

BHB-prekursori, 1,3-butaanidioli, moduloi tulehduksen ilmentymistä histonin β-hydroksibutyrlaation kautta. Siten se vähentää kaspaasi-1:n, IL-1B:n ja IL-18:n ilmentymistä, jotka ovat tulehdusmarkkereita.
C. Elegansin tutkimuksessa havaittiin, että BHB voi pidentää niiden elinikää. Siten ketogeenisen ruokavalion tuottaman BHB:n endogeeniset vaikutukset voivat parantaa terveyttä ja jopa lisätä elinaikaa. [3, 53]

Viitteet

20.Gerhauser C. Impact of dietary gut microbial metabolites on the epigenome. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2018;373:20170359. doi: 10.1098/rstb.2017.0359. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

21.Gong L., Cao W., Chi H., Wang J., Zhang H., Liu J., Sun B. Whole cereal grains and potential health effects: Involvement of the gut microbiota. Food Res. Int. 2018;103:84–102. doi: 10.1016/j.foodres.2017.10.025. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

22.Kennedy E.T., A Bowman S., Spence J.T., Freedman M., King J. Popular Diets. J. Am. Diet. Assoc. 2001;101:411–420. doi: 10.1016/S0002-8223(01)00108-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

23.Miller V.J., Villamena F.A., Volek J.S. Nutritional Ketosis and Mitohormesis: Potential Implications for Mitochondrial Function and Human Health. J. Nutr. Metab. 2018;2018:5157645. doi: 10.1155/2018/5157645. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

24.Xie G., Zhou Q., Qiu C.-Z., Dai W.-K., Wang H.-P., Li Y.-H., Liao J.-X., Lu X.-G., Lin S.-F., Ye J.-H., et al. Ketogenic diet poses a significant effect on imbalanced gut microbiota in infants with refractory epilepsy. World J. Gastroenterol. 2017;23:6164–6171. doi: 10.3748/wjg.v23.i33.6164. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

25.Zhang Y., Zhou S., Zhou Y., Yu L., Zhang L., Wang Y. Altered gut microbiome composition in children with refractory epilepsy after ketogenic diet. Epilepsy Res. 2018;145:163–168. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2018.06.015. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

26.Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444:1022–1023. doi: 10.1038/4441022a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

27.Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nat. Cell Biol. 2006;444:1027–1031. doi: 10.1038/nature05414. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

28.Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

29.Schwiertz A., Taras D., Schaefer K., Beijer S., Bos N.A., Donus C., Hardt P.D. Microbiota and SCFA in Lean and Overweight Healthy Subjects. Obesity. 2010;18:190–195. doi: 10.1038/oby.2009.167. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

30.Basciani S., Camajani E., Contini S., Persichetti A., Risi R., Bertoldi L., Strigari L., Prossomariti G., Watanabe M., Mariani S., et al. Very-Low-Calorie Ketogenic Diets with Whey, Vegetable, or Animal Protein in Patients With Obesity: A Randomized Pilot Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:2939–2949. doi: 10.1210/clinem/dgaa336. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

31.Nagpal R., Neth B.J., Wang S., Craft S., Yadav H. Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer’s disease markers in subjects with mild cognitive impairment. EBioMedicine. 2019;47:529–542. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.08.032. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

32.Bishop K.S., Ferguson L.R. The Interaction between Epigenetics, Nutrition and the Development of Cancer. Nutrients. 2015;7:922–947. doi: 10.3390/nu7020922. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

33.Boison D. New insights into the mechanisms of the ketogenic diet. Curr. Opin. Neurol. 2017;30:187–192. doi: 10.1097/WCO.0000000000000432. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

34.Freeman J.M., Kossoff E.H. Ketosis and the Ketogenic Diet, 2010: Advances in Treating Epilepsy and Other Disorders. Adv. Pediatr. 2010;57:315–329. doi: 10.1016/j.yapd.2010.08.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

35.Youm Y.-H., Nguyen K.Y., Grant R.W., Goldberg E.L., Bodogai M., Kim D., D’Agostino D., Planavsky N.J., Lupfer C., Kanneganti T.D., et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome–mediated inflammatory disease. Nat. Med. 2015;21:263–269. doi: 10.1038/nm.3804. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

36.Rahman M., Muhammad S., Khan M.A., Chen H., Ridder D.A., Müller-Fielitz H., Pokorná B., Vollbrandt T., Stölting I., Nadrowitz R., et al. The β-hydroxybutyrate receptor HCA2 activates a neuroprotective subset of macrophages. Nat. Commun. 2014;5:3944. doi: 10.1038/ncomms4944. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

37.Lusardi T.A., Akula K.K., Coffman S.Q., Ruskin D.N., Masino S.A., Boison D. Ketogenic diet prevents epileptogenesis and disease progression in adult mice and rats. Neuropharmacology. 2015;99:500–509. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.08.007. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

38.Masino S.A., Li T., Theofilas P., Sandau U.S., Ruskin D.N., Fredholm B.B., Geiger J.D., Aronica E., Boison D. A ketogenic diet suppresses seizures in mice through adenosine A1 receptors. J. Clin. Investig. 2011;121:2679–2683. doi: 10.1172/JCI57813. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

39.Kobow K., Kaspi A., Harikrishnan K.N., Kiese K., Ziemann M., Khurana I., Fritzsche I., Hauke J., Hahnen E., Coras R., et al. Deep sequencing reveals increased DNA methylation in chronic rat epilepsy. Acta Neuropathol. 2013;126:741–756. doi: 10.1007/s00401-013-1168-8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

40.Williams-Karnesky R.L., Sandau U.S., Lusardi T.A., Lytle N.K., Farrell J.M., Pritchard E.M., Kaplan D.L., Boison D. Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis. J. Clin. Investig. 2013;123:3552–3563. doi: 10.1172/JCI65636. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

41.Dechat T., Pfleghaar K., Sengupta K., Shimi T., Shumaker D.K., Solimando L., Goldman R.D. Nuclear lamins: Major factors in the structural organization and function of the nucleus and chromatin. Genes Dev. 2008;22:832–853. doi: 10.1101/gad.1652708. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

42.Armanios M., Alder J.K., Parry E.M., Karim B., Strong M.A., Greider C.W. Short Telomeres are Sufficient to Cause the Degenerative Defects Associated with Aging. Am. J. Hum. Genet. 2009;85:823–832. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.10.028. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

43.Hewitt G.M., Jurk D., Marques F.D., Correia-Melo C., Hardy T.L.D., Gackowska A., Anderson R., Taschuk M.T., Mann J., Passos J.F. Telomeres are favoured targets of a persistent DNA damage response in ageing and stress-induced senescence. Nat. Commun. 2012;3:708. doi: 10.1038/ncomms1708. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

44.Sun D., Yi S.V. Impacts of Chromatin States and Long-Range Genomic Segments on Aging and DNA Methylation. PLoS ONE. 2015;10:e0128517. doi: 10.1371/journal.pone.0128517. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

45.Shimazu T., Hirschey M.D., Newman J., He W., Shirakawa K., Le Moan N., Grueter C.A., Lim H., Saunders L.R., Stevens R.D., et al. Suppression of Oxidative Stress by -Hydroxybutyrate, an Endogenous Histone Deacetylase Inhibitor. Science. 2013;339:211–214. doi: 10.1126/science.1227166. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

46.Moreno C.L., Mobbs C.V. Epigenetic mechanisms underlying lifespan and age-related effects of dietary restriction and the ketogenic diet. Mol. Cell. Endocrinol. 2017;455:33–40. doi: 10.1016/j.mce.2016.11.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

47.Xie Z., Zhang D., Chung D., Tang Z., Huang H., Dai L., Qi S., Li J., Colak G., Chen Y., et al. Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lysine β-Hydroxybutyrylation. Mol. Cell. 2016;62:194–206. doi: 10.1016/j.molcel.2016.03.036. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

48.Dąbek A., Wojtala M., Pirola L., Balcerczyk A. Modulation of Cellular Biochemistry, Epigenetics and Metabolomics by Ketone Bodies. Implications of the Ketogenic Diet in the Physiology of the Organism and Pathological States. Nutrients. 2020;12:788. doi: 10.3390/nu12030788. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

49.Newman J.C., Verdin E. β-Hydroxybutyrate: A Signaling Metabolite. Annu. Rev. Nutr. 2017;37:51–76. doi: 10.1146/annurev-nutr-071816-064916. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

50.Kashiwaya Y., Bergman C., Lee J.-H., Wan R., King M.T., Mughal M.R., Okun E., Clarke K., Mattson M.P., Veech R.L. A ketone ester diet exhibits anxiolytic and cognition-sparing properties, and lessens amyloid and tau pathologies in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 2013;34:1530–1539. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2012.11.023. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

51.Newport M.T., VanItallie T.B., Kashiwaya Y., King M.T., Veech R.L. A new way to produce hyperketonemia: Use of ketone ester in a case of Alzheimer’s disease. Alzheimer Dement. 2015;11:99–103. doi: 10.1016/j.jalz.2014.01.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

52.Kashiwaya Y., Takeshima T., Mori N., Nakashima K., Clarke K., Veech R.L. D-beta-hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000;97:5440–5444. doi: 10.1073/pnas.97.10.5440. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

53.Chakraborty S., Galla S., Cheng X., Yeo J.-Y., Mell B., Singh V., Yeoh B., Saha P., Mathew A.V., Vijay-Kumar M., et al. Salt-Responsive Metabolite, β-Hydroxybutyrate, Attenuates Hypertension. Cell Rep. 2018;25:677–689. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.058.

Tiivistelmä

Suosiotaan kasvattavan ketogeenisen ruokavalion (KD) vaikutuksista terveyteen ei ole tehty kattavaa tutkimuskatsausta. Tämä kirjallisuuskatsaus kokoaa yhteen tutkimuksia ketogeenisen ruokavalion vaikutuksista mikrobiomiin, epigenomiin, diabeteksen hoitoon, laihtumiseen, sydän- ja verisuoniterveyteen sekä alttiuteen sairastua syöpään. Tämä ensimmäinen osa käsittelee mikrobiomia.

KD voi lisätä mikrobiomin geneettistä monimuotoisuutta ja bakteroidien määrää suhteessa firmikuutteihn. Firmikuutit on bakteerien pääjakso, johon kuuluu kolme luokkaa ( bacillus, listeria ja staphylococcus) ja yli 250 bakteerisukua.

KD vaikuttaa suotuisasti epigenomiin, koska se luo signaloivan molekyylin, joka tunnetaan nimellä β-hydroksibutyraatti (BHB).

KD on auttanut diabetesta sairastavia potilaita laskemaan HbA1c:tä ja vähentämään insuliinin tarvetta. On myös näyttöä siitä, että KD on erinomainen ruokavalio painonhallinnassa. Tutkimusten mukaan KD vähentää sisäelinten rasvoittumista/ viskeraalista rasvaa ja auttaa ruokahalun hallinnassa.

Tutkimukset viittaavat siihen, että runsasrasvainen ruokavalio parantaa lipidiprofiileja laskemalla LDL-kolesterolia, lisäämällä HDL-kolesterolia ja vähentämällä triglyseridejä (TG).

Warburg-vaikutteen* avulla KD:tä käytetään adjuvanttihoitona syöpäsolujen nälkiinnyttämiseen, mikä tekee syöpäsoluista alttiimpia kemoterapialle ja säteilyhoidolle. KD:n mahdolliset positiiviset vaikutukset kullakin näistä alueista edellyttävät lisäanalyysejä, parempia tutkimuksia ja hyvin suunniteltuja satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joilla voidaan edelleen valaa tämän ruokavalion tarjoamia terapeuttisia mahdollisuuksia.

*Warburg-ilmiö lyhyesti Otto Warburg havaitsi 1920-luvulla, että syöpäsolut tuottavat energiaa eri tavalla kuin terveet solut. Terveet solut käyttävät ensisijaisesti happea energian tuottamiseen, kun taas syöpäsolut suosivat anaerobista glykolyysiä eli sokerin hajottamista ilman happea. Tämä ilmiö on nimetty hänen mukaansa Warburg-ilmiöksi. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus syöpäsoluihin: Energian puute: Koska syöpäsolut ovat sopeutuneet käyttämään glukoosia energianlähteenä, ketogeeninen ruokavalio voi heikentää niiden kasvua rajoittamalla glukoosia saatavuutta. Hapettuminen: Jotkin tutkimukset viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio voi lisätä syöpäsolujen herkkyyttä tiettyihin syöpälääkkeisiin ja sädehoitoon. Solukuolema: Ketogeeninen ruokavalio voi indusoida syöpäsolujen kuolemaa.

1. Johdanto

Ketoosi saavutetaan rajoittamalla hiilihydraattien saantia, kohtuullistamalla proteiinin kulutusta ja lisäämällä rasvasta saatujen kalorien määrää [1].

Hiilihydraattien rajoittaminen ohjaa elimistön glukoosiaineenvaihduntasta rasva-aineenvaihduntaan. Rasva ja ketoaineet korvaavat hiilihydraateista saatavan glukoosin ensisijaisena energianlähteenä. Sokereiden rajoittaminen vie aineenvaihdunnan tilaan, jossa keho käyttää rasvaa ensisijaisena polttoaineena. Ketogeenisellä ruokavaliolla aineenvaihdunta ohjataan polttamaan rasvasoluihin varastoitua rasvaa energiaksi.

Viimeisimmät ketogeenistä ruokavaliota seuraavat ravitsemustutkimukset ovat antaneet lupaavia tuloksia: laihduttamisessa ja painonhallinnassa, metabolisen oireyhtymän ja aikuistyypin diabeteksen oireita korjaavana ravintoterapiana, tulehdustekijöiden ja kehon hiljaisen tulehduksen vähentämisessä, epigeneettisten profiilien vahventamisessa, mikrobiomin hyvinvoinnille ja lipidiprofiilien suhteen.

Havaintojen mukaa ketogeeninen ruokavalio tehostaa eräitä syöpähoitoja ja parantaa syövän ennustetta. Lue ketogeenisestä ruokavaliosta syövän terapiana.

KD parantaa solujen terveyttä autofagiana tunnetun soluja puhdistavan ja uusivan mekanismin seurauksena. Betahydroksibutyraatin roolia aivosolujen toiminnan tehostajana tutkitaan mm. Yhdysvaltojen puolustusministeriössä ja NASA:ssa. [2, 3]

Lihavuudesta, aikuistyypin diabeteksesta ja metabolisesta oireyhtymästä kärsivien ihmisten määrä on globaalisti kasvussa. Metabolisen oireyhtymän yleisiä merkkejä ovat keskivartalolihavuus, insuliiniresistenssi, korkea verenpaine, kohonneet triglyseriditasot ja verenpainetauti. [4,5]

Edellä listatut kardiometaboliset oireet lisäävät sydän- ja verisuonitautien, diabeteksen, aivohalvauksen ja Alzheimerin taudin riskiä. WebMD:n mukaan USA:ssa on tällä hetkellä 27 miljoonaa tyypin 2 diabetesta sairastavaa. 86 miljoonaalla amerikkalaisella on esidiabetes. CDC arvioi, että lähes 40 prosenttia amerikkalaisista aikuisista ja noin 20 prosenttia lapsista on lihavia. [6,7].

Eräät tutkijat ovat argumentoineet, että nämä sairaudet ovat seurausta hiilihydraatti-intoleranssista ja insuliiniresistenssistä. Ruokavalio, joka vähentää altistusta hiilihydraateille (mukaan lukien täysjyväviljat), voi olla painonhallinnan ja terveyden kannalta suotuisa. [8]

Terveysvaikutusten osalta tutkimusraportissa seurataan kahta ruokavaliota: tavallista ketogeenistä ruokavaliota ja terapeuttista ketogeenistä ruokavaliota (kuva 1). Molemmat ruokavaliot rajoittavat hiilihydraattien saantia vaihtelevassa määrin. Terapeuttista ketogeenistä ruokavaliota, joka rajoittaa merkittävästi sekä hiilihydraatteja että proteiinia, käytetään myö epilepsian ja eräiden syöpien hoidossa.

Amerikkalaisten ravitsemusohjeiden mukaan 45-65 % päivittäisestä energiasta pitäisi saada hiilihydraateista, eli sokereista (kuva1). Henkilöllä, joka kuluttaa 2000 kilokaloria päivässä, määrä vastaa 225-325 g hiilihydraatteja. [9].

Kuva 1

Kuvateksti: Vertailu tavallisen amerikkalaisen ruokavalion, terapeuttisen KD:n ja perinteisen ketogeenisen ruokavalion makroravinteiden suhteellisista osuuksista. Terapeuttista ketogeenistä ruokavaliota käytetään joskus epilepsia- ja syöpähoitojen osana.

Vähähiilihydraattinen/runsasrasvainen ruokavalio on valtavirtaistumassa. Karppaamisen, eli LCHF-ruokavalion ja vähähiilihydraattisen ketogeenisen ruokavalion (LCKD) välillä on eroja.

Ketoosi saavutetaan yleensä joko paastoamisella tai hiilihydraattien huomattavalla rajoittamisella. Vähähiilihydraattinen ruokavalio viittaa tyypillisesti ruokavalioon, jossa hiilihydraattien saanti on 50-150 g päivässä. Vaikka LCHF sisältää vähemmän hiilihydraatteja kuin ravintosuositukset, se ei laske hiilihydraattien saantia tarpeeksi aineenvaihdunnan ohjaamiseksi ketoosiin.

Hiilihydraattien päivittäisen saannin rajoittaminen 20-50 grammaan johtaa siihen, että solut eivät saa riittävästi energiaa glukoosista, jolloin aineenvaihdunnan on pakko siirtyä varajärjestelmään – eli polttamaan energiaksi kehon varastoimaa läskiä. [10].

Ketogeeninen ruokavalio kääntää tutun ruokapyramidin ylösalaisin. Runsaasti hiilihydraatteja sisältävän ruokavalion sijaan KD sisältää runsaasti rasvaa (Kuva2). Hiilihydraattirajoitus alentaa veren glukoosipitoisuutta. Myöhemmät insuliinipitoisuuden muutokset ohjaavat kehoa siirtymään rasvan säilyttämisen ja varastoimisen tilasta rasvan polttamiseen. Rasvassa on 2,5 x enemmän energiaa kuin hiilihydraateissa, joten runsaasti rasvaa sisältävä ruokavalio pitää hyvin nälän kurissa ehkäisten rajuja verensokeri- ja insuliinipiikkejä. [10].

Kun hiilihydraatit (sokerit) korvataan rasvalla, ketoaineiden tuotanto (ketogeneesi) käynnistyy. Ketogeneesi muodostaa maksassa eräistä aminohapoista ja sitruunahappokierron lopputuotteista asetonia, asetoasetaataattia ja β-hydroksibutyraattia, joita lähes kaikki elimistön solut pystyvät käyttämään energianlähteinä. Poikkeuksena on veren punasolut ja eräät hermosolut, joilta puuttuu mitokondriot; ne tarvitsevat välttämättä ravinnokseen glukoosia. Aineenvaihdunta osaa kuitenkin syntetisoida kaiken tarvitsemansa glukoosin glukoneogeneesissä. [11]

Tutkimukset viittaavat siihen, että β-hydroksibutyraatti toimii signaalimolekyylinä jolla voi olla rooli ruokahalun tukahduttamisessa. [12]

Kuva2

Kuvateksti: Vertailu ravintosuositusten ruokapyramidista, ml. tärkeimmät makroravinteet (hiilihydraatit, proteiinit, rasvat), ketogeenisen ruokavalion ruokapyramidiin.

Käytettävissä olevissa tiedoissa on jonkin verran epäyhtenäisyyttä. Tämän tarkastelun tavoitteena on korostaa ketogeenisen ruokavalion roolia mikrobiomin, epigeneettisten tekijöiden, laihtumisen, diabeteksen, sydän- ja verisuonitautien sekä syövän suhteen. (Kuva 3).

Kuva3.

Ketogeenisen ruokavalion mahdolliset terapeuttiset vaikutukset mikrobiomiin, epigenomiin, diabeteksen lääkkeettömään hoitoon, laihduttamiseen ja sydän- ja verisuonitauteihin.

2. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus mikrobiomiin

Mikrobiomin biljoonat mikroskooppiset organismit kolonisoivat ruoansulatuskanavan ja suoliston. Mikrobiomi koostuu yli 8000 erityyppisestä bakteerista, arkista, viruslajista ja sienestä, jotka elävät monimutkaisessa ekosysteemissä. Ihmisen ja mikrobiomin suhde on mutualistinen – molempia hyödyttävä. [13]

Ihminen muodostaa normaalimikrobistonsa kanssa superorganismin, jossa ihmissoluja on vain 10 %. Iholla ja limakalvoilla elää 1014 mikrobi-lajia, valtaosa ruoansulatuskanavan loppupäässä, jossa ne aineenvaihdunnallisesti aktiivisena, lähinnä bakteereista koostuvana noin 1,5 kilon painoisena solumassana muodostavat monimuotoisen dynaamisen ekosysteemin. Suolistomikrobiston koostumusta on tutkittu toistaiseksi laajimmin nukleiinihappopohjaisilla menetelmillä, ja lajitason monimuotoisuudeksi on arvioitu 1 200- 16 000 bakteerifylotyyppiä. Suolistomikrobien tiedetään vaikuttavan ihmisen fysiologiaan, immuunipuolustuksen kehittymiseen, kolonisaatioresistenssiin ja ravitsemukseen. Uudet tutkimusmenetelmät ja globaali tutkimuskenttä ovat kuitenkin paljastamassa suolistomikrobien laajempaa merkitystä terveydelle esimerkiksi mikrobiston muutosten liittymistä tulehduksellisiin suolistosairauksiin, ärtyvän paksusuolen oireyhtymään, paksusuolisyöpään, lihavuuteen ja tyypin 2 diabetekseen. Duodecim

Miksi mikrobiomi on niin tärkeä?

• Ruoansulatus:Suolistossa elävä mikrobisto auttaa meitä hajottamaan ruokaa ja imemään ravinteita. Se tuottaa myös vitamiineja ja muita ravintoaineita, joita elimistömme tarvitsee.
• Immuunijärjestelmä:Mikrobiomi kouluttaa immuunijärjestelmämme erottamaan haitalliset bakteerit hyödyllisistä. Se auttaa myös suojaamaan meitä infektioilta.
• Aineenvaihdunta:Mikrobit vaikuttavat aineenvaihduntamme monin tavoin. Ne voivat esimerkiksi vaikuttaa painoon, verensokerin säätelyyn ja jopa mielialaan.
• Hermosto:Suolisto-aivo-akselin kautta mikrobit vaikuttavat aivojen toimintaan. On havaittu yhteyksiä suolistomikrobiston ja esimerkiksi ahdistuksen, masennuksen sekä neurodegeneratiivisten sairauksien välillä.

Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että elintavat, kuten riittävä uni, liikunta, ruokavalio ja antibiootit vaikuttavat mikrobiomin geneettiseen koostumukseen. Mikrobiomi osallistuu ravinnon hyödyntämiseen tuottaen aineenvaihduntatuotteina mm. hyödyllisiä lyhytketjuisia rasvahappoja, eräitä vitamiineja ja serotoniinia*.

*Miten suolisto tuottaa serotoniinia? Suolistobakteerit: Suoliston mikrobisto, eli bakteerikanta, on keskeisessä roolissa serotoniinin tuotannossa. Tiettyjen bakteerien on havaittu lisäävän serotoniinin tuotantoa. Tryptofaani: Ruokavaliosta saatava aminohappo tryptofaani on rakennusaine serotoniinille. Suolisto pystyy muuntamaan tryptofaania serotoniiniksi. Enterokromaffiinisolut: Nämä suoliston solut tuottavat serotoniinia ja vapauttavat sitä suolistossa. Miksi suoliston serotoniini on tärkeä? Suoliston toiminta: Serotoniini säätelee suoliston liikkeitä ja auttaa ruoansulatuksessa. Mieleen vaikutus: Vaikka suurin osa suolistossa tuotetusta serotoniinista ei pääse aivoihin, se vaikuttaa mielialaan ja tunne-elämään suolisto-aivo-akselin kautta. Muut vaikutukset: Serotoniinilla on rooli myös muun muassa unen säätelyssä, ruokahalun hallinnassa, kipuherkkyydessä ja seksuaalitoiminnassa.

Ruoansulatuskanavan ja suoliston bakteerit, arkit ja sienet vaikuttavat ravintolähteiden aineenvaihduntaan. Erilaisilla bakteereilla on erilaisia kykyjä hyödyntää ravintoa. Vaikutus havaitaan esimerkiksi postprandiaalisessa (aterianjälkeisessä) glukoosivasteessa (PPGR). [13]

Verensokerin homeostaasista huolehtiminen vähentää monien aineenvaihduntasairauksien, kuten diabeteksen ja lihavuuden riskiä. Weizmann-instituutissa tehty tutkimus osoitti, että matemaattista algoritmia voidaan soveltaa yksilön mikrobiomiprofiilin määrittämisessä ja tämän glykeemisen vasteensa ennustamiseen. Yksilön glykeemistä vastetta erilaisiin elintarvikkeisiin voidaan hyödyntää yksilöllisen ruokavalion suunnittelussa. Tulokset vahvistettiin Mayo-klinikalla. [13, 14].

Mikrobiomilla on merkittävä rooli ihmisten terveydelle. Se rakentuu erityisesti ympäristötekijöiden vaikutuksesta. Rothschild et al. tekemän tutkimuksen mukaan., suoliston mikrobiomin periytyvyys on vain 1,9%, kun taas yli 20 prosenttia vaihtelevuudesta liittyi ruokavalioon ja elämäntapaan. [15]

Tutkimus, jossa tutkittiin prebioottisten elintarvikkeiden, kuten inuliinin ja oligosakkaridien etuja, havaittiin, että bifidobakteerien määrä lisääntyminen paksusuolessa kasvatti muiden butyraattia tuottavien bakteerien osuutta mikrobiomissa. [16]

Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että suoliston mikrobiomin monimuotoisuuteen vaikutti enemmän länsimainen ruokavalio kuin koehenkilöiden painoindeksi. Länsimaisia ruokavalioita noudattaneiden henkilöiden suolistossa huonot mikrobit (firmikuutit) lisääntyivät ja vastaavasti hyödyllisten bakteroidien kannat pienenivät. [17]

Tutkimuskatsauksessa raportoitiin positiivisia muutoksia suoliston mikrobiomissa ja yleisessä terveydessä henkilöillä, jotka noudattivat energiaa rajoittavaa ruokavaliota sekä ruokavalioissa, jotka sisälsivät runsaasti kuitua ja kasviksia. [18]

Runsaasti prosessoitua ruokaa syömällä ihmiset vähentävät mikrobiomin monimuotoisuutta, kun taas runsaasti hedelmiä ja vihanneksia sisältävä ruokavalio lisää monimuotoisuutta suoliston mikrobiomissa [19].

Suoliston mikrobiomit, joista puuttui geneettinen monimuotoisuus, liittyivät lihavuuteen, insuliiniresistenssiin, dyslipidemiaan ja tulehdukselliseen fenotyyppiin. [20]

Vaikuttaako ketogeeninen ruokavalio positiivisesti tai negatiivisesti mikrobiomin lajiston monimuotoisuuteen?

Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että täysjyväviljalla on keskeinen rooli terveen mikrobiomin kehittämisessä ja ne ovat välttämättömiä hyvän terveyden kannalta. Saako ketogeenistä ruokavaliota noudattava henkilö tarpeeksi täysjyvätuotteita terveellisen mikrobiomin ylläpitämiseksi? [12, 21]

Adam-Perrot et al. mukaan vähähiilihydraattisilla ruokavalioilla on riski olla ravitsemuksellisesti riittämättömiä kuidun, välttämättömien vitamiinien, kivennäisaineiden ja raudan saannin osalta. Tämä tulkinta perustuu yleisesti suositeltujen ruokavalioiden analyysiin ja tutkimuksiin, jotka on tehty välttämättömien ravintoaineiden saannin määrittämiseksi samalla kun kulutetaan vaihtelevia määriä hiilihydraatteja [12, 22].

Suolistomikrobiomin terveyden kannalta on tärkeää, että ketogeenistä ruokavaliota noudattavat ihmiset suosivat sellaisia vähähiilihydraattisia ravintoaineita, jotka sisältävät kuitua. Lisäksi ketogeenisessa ruokavalion tulee sisältää kohtuullisesti proteiineja (n. 1,5g/painokilo/päivä). [23]

Jos ketogeeniseen ruokavalioon sisältyy punaista lihaa ja sisäelimiä kuten maksaa, ruokavalio turvaa riittävä raudan saannin. Vihreiden kasvisten, kuten pinaatin ja parsakaalin, pähkinöiden, marjojen ja resistenttiä tärkkelystä* sisältävien kasvisten saanti ylläpitää terveellistä suoliston mikrobiomia. [23]

Resistentti tärkkelys: Ravintokuitu, joka ruokkii hyviä bakteereja

Resistentti tärkkelys on siinä mielessä erikoislaatuinen hiilihydraatti, että se ei imeydy ohutsuolessa samalla tavalla kuin tavallinen tärkkelys. Sen sijaan se kulkeutuu paksusuoleen, jossa se toimii ravintona suoliston hyödyllisille bakteereille. Tämä tekee siitä erittäin arvokkaan ravintokuidun.

*Miten resistentti tärkkelys vaikuttaa mikrobiomiin? Ravinto hyville bakteereille:Resistentti tärkkelys toimii prebioottina, eli ravintoaineena, joka edistää suoliston hyödyllisten bakteerien kasvua. Suoliston monimuotoisuus:Kun hyvät bakteerit saavat ravintoa, niiden määrä lisääntyy ja suoliston mikrobisto monipuolistuu. Tämä on tärkeää, sillä monipuolinen mikrobisto tukee parempaa terveyttä. Lyhytketjuiset rasvahapot: Bakteerien fermentoituessa resistentti tärkkelys tuottaa lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFA), jotka ovat tärkeitä suoliston terveydelle. SCFA:t toimivat muun muassa energialähteenä suoliston soluille, parantavat suoliston tiiviyttä ja voivat vaikuttaa positiivisesti myös aineenvaihduntaan ja immuunijärjestelmään. Resistentin tärkkelyksen lähteet Resistenttiä tärkkelystä löytyy monista luonnollisista elintarvikkeista. Sen määrä voi vaihdella ruoan valmistustavasta ja kypsyysasteesta riippuen. Hyviä lähteitä ovat muun muassa: Kylmä peruna: Kun peruna keitetään ja jätetään jäähtymään, osa tärkkelyksestä muuttuu resistentiksi. Vihreät banaanit: Mitä vihreämpi banaani, sitä enemmän sitä sisältää resistenttiä tärkkelystä. Kokojyväviljat: Esimerkiksi kaura, ohra, riisi ja täysjyväleipä. Palkokasvit: Linssit, pavut, herneet. Siemenet ja pähkinät: Chia-siemenet, kurpitsansiemenet, mantelit. Resistentin tärkkelyksen hyödyt terveydelle Parempi ruoansulatus: Resistentti tärkkelys voi auttaa vähentämään ummetusta ja edistää säännöllistä suolen toimintaa. Painonhallinta: Se voi auttaa kylläisyyden tunteen säilyttämisessä ja vähentää makeanhimoa. Verensokerin säätely: Resistentti tärkkelys voi hidastaa hiilihydraattien imeytymistä ja tasapainottaa verensokeria. Sydänterveys: Se voi alentaa veren kolesterolia ja vähentää tulehdusta, mikä on hyödyllistä sydänterveydelle. Suoliston terveys: Kuten edellä mainittiin, resistentti tärkkelys edistää suoliston terveyttä ja voi vähentää riskiä sairastua suolistosairauksiin. Resistentti tärkkelys on tärkeä osa terveellistä ruokavaliota. Se on luonnollinen tapa ruokkia suoliston hyviä bakteereja ja edistää näin yleistä terveyttä. Lisäämällä resistentin tärkkelyksen saantia ruokavaliossa voit tukea suoliston hyvinvointia ja vähentää riskiä moniin sairauksiin.

Ketogeenisen ruokavalion pitkäaikaiset vaikutukset mikrobiomiin

Tällä hetkellä tutkijoilla ei ole tietoa ketogeenisen ruokavalion pitkäaikaisista vaikutuksista suoliston mikrobiomiin.

Eri tutkimuksiin perustuen tutkijat uskovat, että KD vaikuttaa positiivisesti mikrobiomiin lisäämällä batteriets- ja bifidobakteerilajeja, jotka yhdistetään parempaan terveyteen ja sellaisten mikrobilajien vähenemiseen, joiden tiedetään lisäävän terveysriskejä.

Epileptiaa sairastavien imeväisten heikentynyt mikrobiomi parani viikon ketogeenisellä ruokavaliolla. Ketogeeninen ruokavalio kasvatti mikrobiomin bakteerimäärää ~24%. Eräässä 6 kuukauden tutkimuksessa havaittiin, että kohenkilöiden refraktoristen epilepsialääkkeiden tarve väheni merkittävästi; mikrobiomin bakteerit lisääntyivät, mutta sen monimuotoisuus väheni. [24, 25]

Joidenkin tutkimusten mukaan firmikuuttien vähäinen määrä suhteessa bakteroideihin indikoi tervettä suolistomikrobiomia. Näistä tutkimuksista kerättyjen havaintojen perusteella lihavilla on todennäköisesti enemmän firmikuutteja suhteessa hyödyllisten bakteroidien määrään kuin hoikilla. Lihavien ulosteesta mitattiin myös hoikkien näytteitä korkeampia lyhytketjuisten rasvahappojen (SCFA) pitoisuuksia. Lihavilla todettiin bakteroidien lisääntymistä firmikuuttitasojen pysyessä ennallaan. Tutkimukset viittaavat siihen, että llaihtuminen ketogeenisellä ruokavaliolla johtaa positiivisiin muutoksiin mikrobiomissa. [5, 26, 27, 28]

Basciani et al. analysoi suoliston mikrobiomin muutoksia lihavilla insuliiniresistentillä potilailla, jotka noudattivat ketogeenisiä ruokavalioita vaihtelevilla energiamäärillä ja proteiinilähteillä. Vähäenergiset ketogeeniset ruokavaliot (VLCKD) sisälsivät vehnä-, kasvi- tai eläinproteiineja. Kaikissa seurantaryhmissä havaittiin 45 päivän jälkeen hyödyllisiä muutoksia, joissa firmikuuttien suhteellinen osuus mikrobiomissa oli vähentynyt ja hyvien bakteerikantojen osuus lisääntynyt. Muutos ei kuitenkaan ollut yhtä selvä eläinproteiineja saaneessa seurantaryhmässä. [29, 30]

Muutamassa lyhytaikaisessa tutkimuksessa verrattiin KD:n vaikutuksia tutkittavien mikrobiomiin. Nagpal et al. analysoi modifioidun välimeren ketogenisen ruokavalion (MMKD) ja American Heart Association Diet (AHAD) -ruokavalion vaikutuksia normaalin kognition ja lievän kognitiivisen häiriön potilailla. Modifioitu välimeren ketogeeninen ruokavalio ei tuottanut merkittäviä muutoksia Firmicutes- tai Bacteroides-kannoissa 6 viikon seurantajaksolla. Bifidobacteriaceae-perheen mikrobit sen sijaan vähenivät ja Verrucomicrobiaceae-perheen mikrobit lisääntyivät. Tätä pidettiin positiivisena muutoksena. Lisäksi hyödyllinen SCFA – butyraatti lisääntyi MMKD:ssä. Butyraatin tiedetään indikoivan suoliston terveyttä. [31].

Summa summarum: Miten mikrobiomi voi vaikuttaa terveyteen?

Mikrobiomin epätasapaino, eli dysbioosi, voi aiheuttaa/pahentaa erilaisia terveysongelmia. Esimerkiksi:

• Suolistosairaudet: Crohnin tauti, ärtyvän suolen oireyhtymä
• Aineenvaihduntasairaudet: Lihavuus, diabetes
• Ihosairaudet: Atooppinen ihottuma, psoriaasi
• Mielenterveyshäiriöt: Ahdistus, masennus, autismi
• Autoimmuunisairaudet: Reuma, MS-tauti

Miten voimme huolehtia mikrobiomistamme?

• Monipuolinen ruokavalio: Syö runsaasti kuituja sisältäviä kasviksia, hedelmiä ja täysjyvätuotteita. Probiootit, kuten jogurtti ja kefiiri, voivat myös olla hyödyllisiä.
• Riittävä uni: Uni on tärkeä palautumisen kannalta, ja se vaikuttaa myös suolistomikrobiston toimintaan.
• Liikunta: Liikunta edistää suoliston toimintaa ja voi parantaa mikrobiston monimuotoisuutta.
• Stressinhallinta: Stressi voi häiritä suolistomikrobiston toimintaa. Rentoutumiskeinot, kuten meditaatio ja jooga, voivat auttaa.
• Antibioottien harkittu käyttö: Antibiootit voivat tuhota mikrobiomia, joten niitä tulee käyttää vain tarpeen mukaan.

Lähteet

1. 1.Moore J., Westman E.C. Keto Clarity: Your Definitive Guide to the Benefits of a Low-Carb, High-Fat Diet. Victory Belt Publishing Inc.; Las Vegas, NV, USA: 2020. [Google Scholar]
2. 2.Hallberg S.J., McKenzie A.L., Williams P.T., Bhanpuri N.H., Peters A.L., Campbell W.W., Hazbun T.L., Volk B.M., McCarter J.P., Phinney S.D., et al. Effectiveness and Safety of a Novel Care Model for the Management of Type 2 Diabetes at 1 Year: An Open-Label, Non-Randomized, Controlled Study. Diabetes Ther. 2018;9:583–612. doi: 10.1007/s13300-018-0373-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
3. 3.Edwards C., Canfield J., Copes N., Rehan M., Lipps D., Bradshaw P.C. D-beta-hydroxybutyrate extends lifespan in C. elegans. Aging. 2014;6:621–644. doi: 10.18632/aging.100683. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4. 4.Longo V.D., Mattson M.P. Fasting: Molecular Mechanisms and Clinical Applications. Cell Metab. 2014;19:181–192. doi: 10.1016/j.cmet.2013.12.008. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5. 5.Den Besten G., van Eunen K., Groen A.K., Venema K., Reijngoud D.J., Bakker B.M. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res. 2013;54:2325–2340. doi: 10.1194/jlr.R036012. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. 6.Fryar C.D., Carroll M.D., Afful J. Prevalence of Overweight, Obesity, and Severe Obesity among Adults Aged 20 and over: United States, 1960–1962 through 2017–2018. NCHS Health; Hyattsville, MD, USA: 2020. [(accessed on 12 May 2021)]. E-Stats. Available online: https://www.cdc.gov/nchs/data/hestat/obesity-adult-17-18/obesity-adult.htm. [Google Scholar]
7. 7.Fryar C.D., Carroll M.D., Afful J. Prevalence of Overweight, Obesity, and Severe Obesity among Children and Adolescents Aged 2–19 Years: United States, 1963–1965 through 2015–2016. NCHS Health; Hyattsville, MD, USA: 2020. [(accessed on 12 May 2021)]. E-Stats. Available online: https://www.cdc.gov/nchs/data/hestat/obesity_child_15_16/obesity_child_15_16.htm. [Google Scholar]
8. 8.Westman E.C., Yancy W.S., Mavropoulos J.C., Marquart M., McDuffie J.R. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr. Metab. 2008;5:36. doi: 10.1186/1743-7075-5-36. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9. 9.Abbasi J. Interest in the Ketogenic Diet Grows for Weight Loss and Type 2 Diabetes. JAMA. 2018;319:215–217. doi: 10.1001/jama.2017.20639. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
10. 10.Westman E.C., Feinman R.D., Mavropoulos J.C., Vernon M.C., Volek J.S., Wortman J.A., Yancy W.S., Phinney S.D. Low-carbohydrate nutrition and metabolism. Am. J. Clin. Nutr. 2007;86:276–284. doi: 10.1093/ajcn/86.2.276. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
11. 11.Paoli A. Ketogenic Diet for Obesity: Friend or Foe? Int. J. Environ. Res. Public Health. 2014;11:2092–2107. doi: 10.3390/ijerph110202092. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
12. 12.Adam-Perrot A., Clifton P., Brouns F. Low-carbohydrate diets: Nutritional and physiological aspects. Obes. Rev. 2006;7:49–58. doi: 10.1111/j.1467-789X.2006.00222.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
13. 13.Wallace C. Dietary advice based on the bacteria in your gut. 2018 February 25. Wall Street Journal. [(accessed on 12 May 2021)]; Available online: https://www.wsj.com/articles/dietary-advice-based-on-the-bacteria-in-your-gut-1519614301.
14. 14.Zeevi D., Korem T., Zmora N., Israeli D., Rothschild D., Weinberger A., Ben-Yacov O., Lador D., Avnit-Sagi T., Lotan-Pompan M., et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Cell. 2015;163:1079–1094. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
15. 15.Rothschild D., Weissbrod O., Barkan E., Kurilshikov A., Korem T., Zeevi D., Costea P.I., Godneva A., Kalka I.N., Bar N., et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature. 2018;555:210–215. doi: 10.1038/nature25973. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
16. 16.Rivière A., Selak M., Lantin D., Leroy F., De Vuyst L. Bifidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria: Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut. Front. Microbiol. 2016;7:979. doi: 10.3389/fmicb.2016.00979. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17. 17.Davis S.C., Yadav J.S., Barrow S.D., Robertson B.K. Gut microbiome diversity influenced more by the Westernized dietary regime than the body mass index as assessed using effect size statistic. Microbiologyopen. 2017;6:e00476. doi: 10.1002/mbo3.476. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
18. 18.Lynch S.V., Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N. Engl. J. Med. 2016;375:2369–2379. doi: 10.1056/NEJMra1600266. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
19. 19.Claesson M.J., Jeffery I.B., Conde S., Power S.E., O’Connor E.M., Cusack S., Harris H.M.B., Coakley M., Lakshminarayanan B., O’Sullivan O., et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012;488:178–184. doi: 10.1038/nature11319. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
20. 20.Gerhauser C. Impact of dietary gut microbial metabolites on the epigenome. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2018;373:20170359. doi: 10.1098/rstb.2017.0359. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
21. 21.Gong L., Cao W., Chi H., Wang J., Zhang H., Liu J., Sun B. Whole cereal grains and potential health effects: Involvement of the gut microbiota. Food Res. Int. 2018;103:84–102. doi: 10.1016/j.foodres.2017.10.025. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
22. 22.Kennedy E.T., A Bowman S., Spence J.T., Freedman M., King J. Popular Diets. J. Am. Diet. Assoc. 2001;101:411–420. doi: 10.1016/S0002-8223(01)00108-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
23. 23.Miller V.J., Villamena F.A., Volek J.S. Nutritional Ketosis and Mitohormesis: Potential Implications for Mitochondrial Function and Human Health. J. Nutr. Metab. 2018;2018:5157645. doi: 10.1155/2018/5157645. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
24. 24.Xie G., Zhou Q., Qiu C.-Z., Dai W.-K., Wang H.-P., Li Y.-H., Liao J.-X., Lu X.-G., Lin S.-F., Ye J.-H., et al. Ketogenic diet poses a significant effect on imbalanced gut microbiota in infants with refractory epilepsy. World J. Gastroenterol. 2017;23:6164–6171. doi: 10.3748/wjg.v23.i33.6164. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
25. 25.Zhang Y., Zhou S., Zhou Y., Yu L., Zhang L., Wang Y. Altered gut microbiome composition in children with refractory epilepsy after ketogenic diet. Epilepsy Res. 2018;145:163–168. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2018.06.015. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
26. 26.Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444:1022–1023. doi: 10.1038/4441022a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
27. 27.Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nat. Cell Biol. 2006;444:1027–1031. doi: 10.1038/nature05414. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
28. 28.Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
29. 29.Schwiertz A., Taras D., Schaefer K., Beijer S., Bos N.A., Donus C., Hardt P.D. Microbiota and SCFA in Lean and Overweight Healthy Subjects. Obesity. 2010;18:190–195. doi: 10.1038/oby.2009.167. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
30. 30.Basciani S., Camajani E., Contini S., Persichetti A., Risi R., Bertoldi L., Strigari L., Prossomariti G., Watanabe M., Mariani S., et al. Very-Low-Calorie Ketogenic Diets with Whey, Vegetable, or Animal Protein in Patients With Obesity: A Randomized Pilot Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:2939–2949. doi: 10.1210/clinem/dgaa336. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
31. 31.Nagpal R., Neth B.J., Wang S., Craft S., Yadav H. Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer’s disease markers in subjects with mild cognitive impairment. EBioMedicine. 2019;47:529–542. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.08.032. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Samo Ribarič¹

¹Institute of Pathophysiology, Medical Faculty, University of Ljubljana, Zaloška 4, 1000 Ljubljana, Slovenia

Tiivistelmä

Ravitsemuksella on merkittäviä ja pitkäaikaisia terveysvaikutuksia, jotka eivät rajoitu vain yksilöön, vaan voivat siirtyä yksilöltä seuraavalle sukupolvelle. Se voi myötävaikuttaa kroonisten sairauksien kehittymiseen ja etenemiseen, mikä edelleen vaikuttaa odotettavissa olevaan elinikään.

Ruokavaliolla voi pidentää odotettavissa olevaa elinikää ja parantaa yleistä terveyttä. Tässä artikkelissa selitetään biokemialliset mekanismit, joihin tällainen rohkea väite perustuu. Artikkeli on hyvin haastava. Yleissääntönä on, että ravinnosta saadun energian rajoittaminen, paasto, pätkäpaasto ja paastoa aineenvaihdunnan tasolla imitoiva ketogeeninen ruokavalio aktivoivat kehossa solutason mekanismeja, jotka ylläpitävät solujen hyvinvointia ja pitkäikäisyyttä.

Kalorirajoitus (CR) voi pidentää keskimääräistä elinikää ja viivästyttää ikään liittyvien muutosten alkamista monissa organismeissa. Energian rajoittaminen saa aikaan koordinoituja adaptiivisia stressivasteita solujen ja koko organismin tasolla moduloimalla epigeneettisiä mekanismeja (esim. DNA:n metylaatio, transtrationaaliset histonimodifikaatiot), signaalireittejä, jotka säätelevät solujen kasvua ja ikääntymistä (esim. TOR, AMPK, p53 ja FOXO) ja solusta soluun signalointimolekyylejä (esim. adiponektiini).

Näiden mukautuvien stressivasteiden kokonaisvaikutuksena on lisääntynyt vastustuskyky stressille, mikä viivästyttää ikään liittyviä fysiologisia muutoksia ja edistää pitkäikäisyyttä. Kalorirajoitus voi hillitä monia ikääntymiseen liittyviä sairauksia, kuten syöpiä, diabetesta, ateroskleroosia, sydän- ja verisuonitauteja sekä hermostoa rappeuttavia sairauksia.

Vaihtoehtona kaloreiden rajoittamiselle on tutkittu useita kaloreita rajoittavia ruokavalioita eläimillä ja ihmisillä. Tällä hetkellä lupaavimmat vaihtoehdot kalorirajoituksen käytölle ihmisillä näyttävät olevan liikunnan lisääminen yksin tai yhdessä vähentyneen kalorien saannin kanssa.

Samo Ribarič’in laaja artikkeli tarkastelee ruokavalion merkitystä vanhenemiseen aineenvaihdunnan ja biokemian perspektiivistä. Monet tässä esiin nostetut asiat hyödyttävät kaikkia.

Tämä ei ole aivan helppolukuinen artikkeli.  Liitän tekstiin aihetta käsitteleviä videoita, jotka helpottavat erilaisten aineenvaihduntapolkujen, ylävirran tapahtumien ja alasreguloivien modulaattorien maailman kartoittamista.

Samo Ribaričin artikkeli julkaistiin 2012. Sen jälkeen tieto ketogeenisen ruokavalion, paaston ja pätkäpaaston hyödyistä on lisääntynyt. Vaikka artikkeli vain sivuaa ohimennen niitä, se sisältää erinomaisia selityksiä vanhenemiseen ja terveyteen vaikuttavista molekyylibiologian mekanismeista, jotka nykytietämyksen mukaan toteutuvat myös KD-ruokavaliossa, pätkäpaastossa ja paastossa.

1. Johdanto

Ravitsemuksella on merkittäviä pitkäaikaisia vaikutuksia terveyteen. Se on sellainen elämäntapaan liittyvä tekijä, joka voi edistää tai vähentää kroonisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien, diabeteksen ja syövän riskiä [1].

Kroonisten sairauksien ehkäisyn ja hallinnan pitäisi olla globaali prioriteetti, koska krooniset sairaudet aiheuttavat yli puolet kaikista kuolemantapauksista [2]. Sairastuminen on potilaille ja potilaiden omaisille henkisesti raskas taakka. Kroonisten sairauksien hoitokulut rasittavat yhteiskunnan kantokykyä. Kuolemaa ei kukaan voi välttää, mutta terveisiin elinvuosiin jokainen voi vaikuttaa omilla elämäntapavalinnoillaan.

Ravitsemuksen vaikutukset terveyteen eivät rajoitu yksilöön, vaan ne voivat siirtyä yksilöltä seuraavalle sukupolvelle. Tämä havainto on vahvistettu epidemiologisilla tutkimuksilla ja eläinkokeilla.

Pienenä syntyvän vauvan riski sairastua myöhemmin sepelvaltimotautiin, tyypin 2 diabetekseen ja lihavuuteen on normaalipainoisina syntyviä lapsia selvästi korkeampi [3–7]. Eläinmallissa synnytystä edeltävä aliravitsemus laski jälkeläisten elinikää [8] tai johti nefronien puutteelliseen kehitykseen, mikä lisäsi kroonisen munuaissairauden riskiä myöhemmässä elämässä [9]. (Nefroni on munuaisen toiminnallinen yksikkö, joka suodattaa virtsaa verestä ja säätelee virtsan määrää sekä koostumusta.)

2. Ruokavaliotekijöiden epigeneettiset muutokset

Ravitsemuksen vaikutukset kehoon välittyvät epigeneettisillä mekanismeilla [1]. McKay’n ja Mathersin mukaaan kolme tunnettua läheisesti vuorovaikutuksessa olevaa mekanismia ovat DNA:n metylaatio, histonimodifikaatio ja koodaamattomat mikroRNA:t (miRNA:t) [1].

Artikkelin toinen luku sisältää melkoisesti molekyylibiologian jargonia. Hyppää kolmanteen lukuun suoraan, jos tämä vaikuttaa tylsältä.

Ravintotekijät voivat indusoida epigeneettisiä muutoksia kolmen reitin kautta: (a) suora vaikutus geenien ilmentymiseen, (b) tumareseptorien aktivaatio ligandien avulla ja (c) membraanireseptorien (solukalvoreseptorien) signalointikaskadien muokkaus [10].

Epigeneettiset mekanismit tarjoavat organismeille tehokkaan aikaan reagoivan järjestelmän geeniekspression mukauttamiseksi:

(a) kudostyyppispesifisesti

(b) organismin kehitystilaan sopivasti

(c) kehon ulkoisen ja sisäisen ympäristön signaalit huomioiden [1].

2.1. DNA-metylaatio ruokavaliolla

Folaatti ja B12-vitamiini edistävät laajaa DNA-metylaatiota, kun taas seleeni, vihreän teen polyfenolit ja bioflavonoidit vähentävät yleistä DNA-metylaatiota, Davis et al. [17].

DNA-metylaatio on kudosspesifinen ja sitä säätelee DNA-metyylitransferaasi (DNMT) -entsyymi, joka modifioi sytosiiniemäksen CpG-dinukleotiditähteessä metyyliryhmän kanssa muodostaen 5-metyylisytosiinin [11].

Esimerkkejä DNA-metyloinnilla kontrolloiduista prosesseista ovat X-kromosomien inaktivaatio, iturataspesifisten geenien leimaaminen ja hiljentäminen, karsinogeneesi ja pitkäaikaisen muistin muodostuminen [12].

Perinteisesti DNA-metylaatio on liitetty geeniekspression tukahduttamiseen. Siten DNA-metylaatio joko fyysisesti estää transkriptioproteiinien sitoutumista geeniin, tai metyloitu DNA sitoutuu proteiineihin, jotka tunnetaan metyyli-CpG:tä sitovina domeeniproteiineina. Ne rekrytoivat ylimääräisiä proteiineja lokukseen – kuten histonideasetylaasit – jotka muuttavat histoneja kompaktiksi inaktiiviseksi kromatiiniksi, kuten on osoitettu [13, 14].

Joillakin syöpäpotilailla esiintyy sekä laajaa DNA-hypometylaatiota että paikallista DNA-hypermetylaatiota [15, 16]. Ruokavalion ainesosia, joiden tiedetään moduloivan DNA-metylaatiota, ovat esimerkiksi folaatti, B12–vitamiini, seleeni, vihreän teen polyfenolit (esim. epigallokatekiini-3-gallaatti (EGCG), epikatekiini, ganisteiini) ja bioflavonoidit (kvertsetiini, fisetiini ja myrisetiini).

Folaatti ja B12-vitamiini edistävät laajaa DNA-metylaatiota, kun taas seleeni, vihreän teen polyfenolit ja bioflavonoidit vähentävät yleistä DNA-metylaatiota, Davis et al. [17]. Näiden aineosien paikallinen vaikutus DNA-metylaatioon voi kuitenkin poiketa niiden laajasta vaikutuksesta. Esimerkiksi seleenin pitkäaikainen kulutus lisää p53-geenin eksonispesifistä DNA-metylaatiota rotan maksassa ja paksusuolen limakalvossa [18].

2.2. Histonien modifiointi ruokavaliolla

Aitotumallisten eukaryoottien solujen tumat sisältävät tiiviisti pakattuna emäksisiä proteiineja (johtuen positiivisesti varautuneesta N-päästä, jossa on monia lysiini- ja arginiinitähteitä), joita kutsutaan histoneiksi.

Histonit pakkaavat ja järjestävät DNA:n rakenneyksiköiksi, eli nukleosomeiksi.

Kromatiinin perusyksikön, nukleosomin ytimen muodostavat 2 kpl kutakin histonia H2A, H2B, H3 ja H4 eli yht. 8 molekyyliä (ns. oktameerirakenne). Histonimolekyylit muodostavat litteän kiekon tai kelan, jossa DNA muodostaa 2 kierrosta histonien ympäri ja näin täydentää tuman rakenteen.

Histonit toimivat keloina, joiden ympärillä DNA pyörii ja joilla on rooli geenien säätelyssä. Aktiiviset geenit ovat vähemmän sitoutuneita histoneihin; inaktiiviset geenit liittyvät voimakkaasti histoneihin [19].

Histonien N-terminaali (histonihäntä) tai sivuketjut pallomaisessa histonisydämessä ovat epigeneettisten modifikaatioiden kohdat [20]. Histonien translaation jälkeinen modifikaatio on merkittävästi monimuotoisempi kuin DNA:n metylaatio. Jotkut parhaiten ymmärretyistä histonimodifikaatioista ovat metylointi, asetylointi, fosforylaatio, ribosylointi, ubikitinointi, sumoylaatio tai biotinylointi [20].

Esimerkkejä histonien translaation jälkeiseen modifikaatioon osallistuvista entsyymeistä ovat histoniasetyylitransferaasit (HAT), metyylitransferaasit (HMT), deasetylaasit (HDAC) ja demetylaasit (HDM).

Ruokavalion vaikutuksia histonin translaation jälkeiseen modifikaatioon tarkastelivat hiljattain mm. Link et al. [21]. Esimerkiksi valkosipulin ja kanelin polyfenolit estävät HDAC:ia; vihreän teen polyfenolit ja kupari estävät HAT:ia; EGCG estää HMT:ia.

Histonin metylaatio voi moduloida DNA:n metylaatiokuvioita, ja DNA:n metylaatio voi toimia mallina joillekin histonimuutoksille DNA:n replikaation jälkeen [20, 22]. On arveltu, että nämä vuorovaikutukset voitaisiin toteuttaa suorilla vuorovaikutuksilla histonin ja DNA-metyylitransferaasien välillä [20, 22]. Tällaiset DNA-histoni-vuorovaikutukset voidaan moduloida myös ruokavalion avulla.

2.3. miRNA-modulointi ruokavaliolla

Kaikilla elävillä soluilla on kyky vastaanottaa ja käsitellä solukalvojen ulkopuolelta tulevia signaaleja.

Eukaryoottien eli aitotumallisten miRNA (mikro-RNA) on lyhyt, parin kymmenen nukleotidin pituinen, yksijuosteinen RNA-molekyyli, joka estää tietyn lähetti-RNA:n toiminnan kiinnittymällä siihen eli se hiljentää geenin. Monet mikro-RNA:ista ovat proteiinia koodaamattomilta DNA-alueilta.

MikroRNA (miRNA) on ei-koodaava RNA-molekyyli (joka sisältää 22 nukleotidia). miRNA toimii RNA:n hiljentämisessä ja geeniekspression jälkitranskriptiossa. Niitä löytyy kasveista, eläimistä ja joistakin viruksista.

miRNA:t toimivat emäspariliitoksen kautta mRNA-molekyylien komplementaaristen sekvenssien kanssa. Tämän seurauksena nämä mRNA-molekyylit hiljennetään yhdellä tai useammalla seuraavista menetelmistä: (1) mRNA-juosteen pilkkominen kahteen osaan, (2) mRNA:n destabilisointi lyhentämällä sen poly (A) häntää ja ( 3) Vähemmän tehokas mRNA:n translaatio proteiineiksi ribosomien avulla.

miRNA:t ovat transkriptionaalisia säätelijöitä ja sitoutuvat komplementaarisiin sekvensseihin kohde-lähetti-RNA-transkripteissa (mRNA:t), mikä johtaa transkriptionaalisten geenien hiljentymiseen mRNA-translaation repressoinnin tai lisääntyneen RNA-hajoamisen vuoksi.

miRNA:t voivat kuitenkin myös aiheuttaa histonimodifikaatiota ja promoottorikohtien DNA-metylaatiota, mikä säätelee kohdegeenien ilmentymistä vaihtoehtoisella reitillä. [23, 24]. Ihmisen genomi koodaa yli 1000 miRNA-nukleotidia, joiden kohteena on 50% nisäkäsgeeneistä monissa ihmisen solutyypeissä [25–30].

Siten miRNA:t vaikuttavat monien transkriptiotekijöiden, reseptorien ja kuljettajien ilmentymiseen [31]. Viimeaikaiset havainnot ihmis- ja eläinmalleissa tehdyistä kokeista viittaavat siihen, että ravitsemus (esim. rasvan, proteiinin, alkoholin tai E-vitamiinin kulutus) vaikuttaa monien miRNA-nukleotidien [32] ilmentymiseen.

miRNA:t muistuttavat RNA-interferenssi (RNAi) -reitin pieniä häiritseviä RNA:ita (siRNA:t), paitsi että miRNA:t ovat peräisin RNA-transkriptioiden alueista, kun taas siRNA:t ovat peräisin pitkistä kaksijuosteisen RNA:n alueista. Ihmisen genomi voi koodata yli 1900 miRNA:a, vaikka uudempi analyysi osoittaa, että luku on lähempänä 600: ta. Kiertävät miRNA:t vapautuvat kehon nesteisiin; vereen ja aivo-selkäydinnesteeseen. Ne toimivat biomarkkereina monissa sairauksissa.

Monet miRNA:t ovat evoluutiokonservoituneita, mikä tarkoittaa, että niillä on tärkeät biologiset toiminnot, joilla ei ole suuria lajienvälisiä eroja. Esimerkiksi 90 miRNA-perhettä on säilynyt ainakin nisäkkäiden ja kalojen yhteisestä esi-isästä lähtien, ja suurimmalla osalla näistä konservoiduista miRNA:ista on tärkeitä tehtäviä.

Polyfenolit (esim. antosyaniini, kurkumiini ja kvertsetiini) moduloivat maksan miRNA:n ilmentymistä in vivo hiirimalleissa [33]. miRNA:n ilmentymisen modulointi ruokavaliolla voi selittää genisteiinin, kurkumiinin, retinoiinihapon ja kalaöljyn syövältä suojaavia vaikutuksia.

Genisteiini (isoflavoni) estää uveaalisen melanoomasolun kasvua estämällä miRNA-27a:n ilmentymistä [34]. Kurkumiinihoito säätelee miRNA-22:n ja alasreguloidun miRNA-199a:n ilmentymistä haimasyöpäsolulinjassa [35] ja säätelee myös miRNA-15a:n ja miRNA-16:n ilmentymistä rintasyöpäsoluissa [36].

Akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa sairastavilla potilailla, joita hoidettiin menestyksekkäästi kemoterapialla ja all-trans-retinoiinihapolla, miRNA-181b:n säätely alasreguloitui (downregulate), mutta monien muiden miRNA:iden säätely ylösreguloitiin (upregulate) [37]*.

Retinoiinihappohoidon indusoima miRNA-10a-säätely esti haimasyövän etäpesäkkeitä ksenotransplantaatiokokeissa seeprakalan alkioissa [38]. Kalaöljy vähensi erilaisten ekspressoitujen miRNA:iden määrää koe-eläimissä ja voi olla hyödyllistä paksusuolikarsinooman estämisessä [39]. Indol-3-karbinoli sääteli useiden miRNA:iden (ts. miRNA:iden -21, -31, -130a, -146b ja -377) ilmentymistä hiirissä, joille oli indusoitu hiiren keuhkokasvaimia [40].

Ravintoaineiden puutos voi myös moduloida miRNA:n ilmentymistä. Esimerkiksi folaatin puute liittyi miRNA-222:n merkittävään yli-ilmentymiseen [41]. Myös rotilla, joilla oli folaatti-metioniini-koliini-puutteellinen ruokavalio, kehittyi maksasolujen karsinooma, johon liittyi samanaikaisesti miRNA:iden yli-ilmentymistä -17 – -92, -21, -23, -130 ja -190 [42].

*Ylös- ja alasregulaatio

Alasregulaatio tarkoittaa prosessia, jossa jokin solun ulkoinen ärsyke vähentää RNA:n tai proteiinin määrää, kun taas ylösregulaatio tai sääntelyn lisääminen lisää näitä komponentteja solussa.

Esimerkki alasregulaatiosta on solun tietyn reseptorin ilmentymisen väheneminen vasteena molekyylin, kuten hormonin tai hermovälittäjäaineen aktivoitumiselle, mikä vähentää solun herkkyyttä ko. molekyylille. Tämä on esimerkki paikallisesti toimivasta ( negatiivisen palautteen) mekanismista.

Esimerkki ylisääntelystä: sellaisille ksenobiottisille molekyyleille kuin dioksiinille altistettujen maksasolujen vasteena solut lisäävät sytokromi P450 -entsyymien tuotantoa , mikä puolestaan lisää näiden molekyylien hajoamista.

Kaikilla elävillä soluilla on kyky vastaanottaa ja käsitellä solukalvojen ulkopuolelta tulevia signaaleja. Tämän he tekevät reseptoreiksi kutsuttujen proteiinien avulla. Reseptorit sijaitsevat solun pinnalla plasmamembraaniin upotettuna. Kun solunulkoiset signaalit ovat vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa, ne ohjaavat solun tekemään jotain, kuten jakautumaan, kuolemaan, tuottamaan proteiineja tai pääsemään energiaravinteita soluun jne. Esimerkiksi insuliinimolekyylin kiinnittyminen insuliinireseptoriin päästää glukoosimolekyylin soluun.

Solun kyky reagoida kemialliseen viestiin riippuu kyseiselle viestille viritettyjen reseptorien läsnäolosta. Mitä enemmän reseptoreita solulla on viritetty ko. signaaliin, sitä vahvemmin solu reagoi siihen. Esimerkiksi insuliiniresistenssissä insuliinireseptorit eivät ole virittyneet, joten solu reagoi heikosti insuliiniin, mikä puolestaan vaikuttaa solun glukoosinottoon ja energian saantiin.

Reseptorit luodaan tai ekspressoidaan solun DNA:n ohjeista, ja niitä voidaan lisätä tai säätää ylöspäin (ylösreguloida), kun signaali on heikko, tai alasreguloida, jos signaali on voimakas.

Niiden tasoa voidaan säätää myös ylös tai alas moduloimalla järjestelmiä, jotka hajottavat reseptoreita, kun solu ei enää tarvitse niitä. Reseptoreiden alasregulointia voi tapahtua myös silloin, kun reseptorit on altistettu kroonisesti liialliselle määrälle ligandia joko endogeenisistä välittäjistä tai eksogeenisista lääkkeistä. Tämä johtaa ligandin aiheuttamaan herkistymiseen tai kyseisen reseptorin sisäistymiseen. Tämä näkyy tyypillisesti eläinhormonireseptoreissa. Reseptorien säätely toisaalta voi johtaa superherkistettyihin soluihin, varsinkin kun toistuva altistuminen antagonistiselle lääkkeelle tai pitkäaikainen ligandin puuttuminen.

2.4. TOR-signaalireitti ja ravitsemus

Elinten ja koko kehon tasolla TORC1 / S6 K1 -signaalireitti säätelee glukoosin homeostaasia, insuliiniherkkyyttä, rasvasolujen aineenvaihduntaa, kehon massa- ja energiatasapainoa, kudosten ja elinten kokoa, oppimista, muistinmuodostusta ja ikääntymistä [57].

TOR (rapamysiinin* kohde) on proteiinikinaasi, joka toimii solujen kasvun ja ikääntymisen keskusohjaimena [43, 44]. TOR-signalointireitin inaktivointi edistää autofagiaa ja pidentää elinikää [45].

*Elimistön vanhenemista on koe-eläimillä pystytty hidastamaan rapamysiinilla. Rapamysiini vähentää elimistön solujen energiankulutusta. Tämä vaikuttaa samalla tavalla kuin ravinnon energiamäärän rajoittaminen. Jos energiaa on puutteellisesti tarjolla, elimistön solujen aineenvaihdunta hidastuu ja samalla niiden elinikä pitenee. Toisaalta rapamysiini heikentää immuunivastetta ja altistaa infektioille.

TOR havaittiin ensin hiivassa, mutta se tunnistettiin myös muissa eukaryooteissa, kuten nisäkkäillä ( TOR tai mTOR). In vivo mTOR esiintyy kahdessa multiproteiinikompleksissa, mTORC1 ja mTORC2.

mTORC1 toimii ravinteiden energia-redoksianturina* ja moduloi proteiinisynteesiä. Siksi alkupään tekijät, jotka stimuloivat tämän kompleksin aktiivisuutta, ovat insuliini ja muut kasvutekijät, aminohapot (esim. leusiini) ja stressi (lämpötilan muutos, kofeiini, oksidatiivinen stressi).

* redox; reduction-oxidation, redoksi; hapetus-pelkistys-reaktio

Kofeiini, hypoksia (happivaje) ja DNA-vauriot estävät mTORC1-aktiivisuutta. TORC1-aktiivisuuden ylävirran säätimet ovat AGC-kinaasiperhe (esim. PKA; PKG ja PKC), jotka aktivoituvat fosforylaatiolla [46]. Nisäkkäillä mTORC1-kohteet ovat S6 K1 ja eukaryoottinen aloituskerroin (4E-BP1) [47–52].

S6 K1:n mTORC1-välitteinen fosforylaatio edistää proteiinisynteesiä ja 4E-BP1-fosforylaatio edistää ribosomien lokalisoitumista mRNA:iden korkkirakenteeseen. MTORC1: n fosforyloivaa aktiivisuutta säätelee sen liittyminen RAPTOR-proteiiniin (mTOR:n säätelyyn liittyvä proteiini) [53, 54].

Korkeat energia- tai ATP-tasot aktivoivat mTORC1:n fosforyloimalla ja siten estäen TSC1-TSC2-kompleksin, kuten Loewith ja Hall ovat osoittaneet [43]. Tämä kompleksi on GTPaasia aktivoiva proteiini, joka modifioi toisen GTPaasi RHEB: n GTP:hen sitoutuneeksi tilaksi. RHEB sitoutuu ja aktivoi GTP:hen sitoutuneen tilan suoraan mTORC1: n ja antaa mTORC1: n fosforyloitua alavirran kohteisiin [55].

Alhainen soluenergia (korkeat AMP-tasot) tai alhaiset ravinnetasot aktivoivat yhdessä tuumorisuppressorikinaasin LBK1 kanssa AMPK:n. Aktivoitu AMPK fosforyloi sekä TSC2:n että RAPTORin ja estää siten mTORC1-aktiivisuuden kahdella reitillä [56].

Hiivassa TORC1 edistää proteiinisynteesiä, ribosomien biogeneesiä, säätelee solusyklin ja solukoon välistä suhdetta, edistää solukasvua estämällä stressivasteita, stimuloi autofagiaa ja säätelee mitokondrioiden toimintahäiriön signaalia ytimeen RTG1-riippuvan negatiivisen säätimen kautta [43, 44].

Elinten ja koko kehon tasolla TORC1 / S6 K1 -signaalireitti säätelee glukoosin homeostaasia, insuliiniherkkyyttä, rasvasolujen aineenvaihduntaa, kehon massa- ja energiatasapainoa, kudosten ja elinten kokoa, oppimista, muistinmuodostusta ja ikääntymistä [57].

Esimerkiksi S6 K1 moduloi mesenkymaalisten kantasolujen erilaistumista adiposyyteiksi. mTORC1 / S6 K1-signalointireitin liiallinen stimulointi liian suurilla määrillä leusiinia äidinmaidonkorvikkeissa voi olla syynä lisääntyneeseen adipogeneesiin ja varhaislapsuuden liikalihavuuteen [58].

mTORC2:n parhaiten ymmärretyt toiminnot ovat aktiinin solurangan solusyklistä riippuvan polarisaation hallinta, endosytoosi ja sfingolipidibiosynteesi [43, 59, 60]. mTORC2: n ylävirran säätimet ovat insuliini ja IGF1 [44, 61].

Ribosomin kypsytystekijä Nip7 vaaditaan mTORC2-kinaasiaktiivisuuteen hiiva- ja nisäkässoluissa [44, 61] ja mTORC2: n substraatit ovat AGC-kinaasiperhe mukaan lukien AKT, SGK1 ja PKC [44, 62]. Esimerkiksi mTORC2 edistää solujen eloonjäämistä AKT:n kautta [63, 64] ja säätelee myös maksan glukoosi- ja lipidimetaboliaa insuliinin indusoiman AKT-signaloinnin kautta [62]. Vaikka TORC1:n ja TORC2:n signalointireitit ovat jossain määrin erillisiä, niillä on yhteistyöfunktio koordinoida kasvua, mitoosia ja solukoon hallintaa.

Esimerkiksi TORC2 aktivoi TORC1:n AKT-signalointireitin kautta. TORC1-aktivaatio stimuloi anabolisia solureittejä ja TORC1-esto stimuloi katabolisia solupolkuja [65]. TORC1- ja TORC2-signalointireittien herkkyys voi yleensä olla paitsi solukudosspesifinen myös TORC-isoformista riippuvainen. Esimerkiksi mTORC2: n aktiivisuus riippuu nisäkkään stressiaktivoituneen proteiinikinaasia vuorovaikutuksessa olevan proteiinin (mSin1) isoformista, joka muodostaa tämän multiproteiinikompleksin [66].

3. Ravinto ja vanheneminen

Oletus, että nisäkkäiden elinikää voitaisiin pidentää merkittävästi ruokavalion muutoksilla, vahvistettiin jyrsijätutkimuksessa, jonka toteuttivat McCay ym. vuonna 1935 [67].

Rotat kasvavat koko ikänsä. Yksi tämän tutkimuksen tavoitteista oli määrittää kasvun hidastumisen vaikutus molempia sukupuolia olevien rottien eliniän pituuteen. Kasvu hidastui rajoittamalla ravinnosta saatavan energian määrää tasolle, joka on tarpeen rottien pitämiseksi vakailla ruumiinpainotasoilla vieroituksen aikana tai 2 viikkoa vieroituksen jälkeen.

Kokeessa huolehdittiin kaikkien muiden ruokavalion ainesosien riittävästä saannista. Ruokavalion energiamäärän rajoittaminen pidensi rottien elinikää. Ruokavalion rajoittamisen vaikutus elinaikaan oli kuitenkin selvempi uros. kuin naarasrotilla [67].

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä peruskokeilu viittaa siihen, että elinikää voidaan pidentää ruokavalion sisältämän energiamäärän rajoittamisella ilman aliravitsemusta. Aliravitsemuksella voi olla päinvastainen vaikutus [1].

Suositeltava ravintoprotokolla on energiansaannin rajoittaminen siten, että kalorirajoitus ei aiheuta välttämättömien ravintoaineiden puutostiloja tai aliravitsemusta. CR tarkoittaa kalorien saannin rajoittamista 10–30% verrattuna energian normaaliin saantiin. Energiansaannin hallitun rajoittamisen on osoitettu parantavan kaiken ikäisten terveyttä ja hidastavan myös ikääntymistä monilla tutkituilla eukaryooteilla [68].

Energian rajoittamisen elinikää pidentävien vaikutusten merkitystä kädellisille on tutkittu mm. reesusapinoilla. Eläinten lähtötason kaloreiden saantia laskettiin asteittain 10% kuukaudessa lopulliseen 30% energian rajoitukseen, joka säilyi kokeen ajan. CR:n vaikutus verrokkeihin arvioitiin vertaamalla kuolleisuuden viivästymistä ja joidenkin ihmisillä yleisimmin esiintyvien ikään liittyvien sairauksien (esim. diabetes, syöpä, sydän- ja verisuonitaudit ja aivojen atrofia) puhkeamista.

Tutkimuksen johtopäätökset olivat, että kaloreiden rajoittaminen alensi ikääntymiseen liittyvien kuolemien esiintyvyyttä (50% kontrolliruokituilla eläimillä verrattuna 20% CR-ruokituilla eläimillä) ja alensi myös diabeteksen, syövän, sydän- ja verisuonitautien sekä aivojen atrofian ilmaantuvuutta [68 ].

Tältä pohjalta voidaan kysyä: liittyykö okinawalaisten pitkäikäisyys niukkaan energiansaantiin?

4. Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset ihmisillä

Perusoletus, jonka mukaan kalorirajoitus voi pidentää keskimääräistä ja enimmäisikää ja viivästyttää ikään liittyvien muutosten alkamista, on osoitettu monissa organismeissa hiivasta, matoihin ja kärpäsistä nisäkkäisiin [69–71].

Kehittyneemmillä nisäkkäillä kalorirajoitus viivästyttää monia ikääntymiseen liittyviä sairauksia, kuten syöpää, diabetesta, ateroskleroosia, sydän- ja verisuonitauteja sekä neurodegeneratiivisia sairauksia [68, 72–74]. Näiden sairauksien ilmaantuvuus kasvaa iän myötä ja ne vaikuttavat merkittävästi kuolleisuuteen. Energiansaannin rajoittaminen voi pidentää elinikää lisäämällä kehon yleistä terveydentilaa ja tarjoamalla epäspesifistä vastustuskykyä kroonisille sairauksille ja aineenvaihdunnan häiriöille [68, 72–74].

Lopullista kysymystä, miten kaloreiden rajoittaminen vaikuttaa ihmiskehoon, tutkittiin kuitenkin rajoitetulla määrällä kokeita [73–93]. Tutkimuksella CR-vaikutuksista ihmisen pitkäikäisyyteen liittyy eettisiä ja logistisia haasteita, koska kehittyneiden maiden väestön keskimääräinen elinikä on lähes 80 vuotta. Siksi ihmisen tutkimuksissa keskitytään mittaamaan kaloreiden rajoittamiseen liittyviä muutoksia, jotka voivat hidastaa ikääntymistä ja kroonisten sairauksien etenemistä, mikä pidentää elinikää.

Vakuuttavin näyttö siitä, että CR:llä voi olla positiivinen vaikutus ihmisiin, saatiin Fontanan ym. kokeilla ja kattavalla arvioinnilla kalorien saannin rajoittamisen pitkäaikaisista vaikutuksista (CALERIE Phase 1, josta puhutaa ensimmäisellä videoluennolla) ja saaduista tiedoista. Caloric Restriction Society (kuten jäljempänä keskustellaan). Fontana ym. arvioivat 6 vuoden pituisen CR-ruokavalion vaikutusta ateroskleroosin riskitekijöihin mies- ja naispuolisilla aikuisilla (ikä 35–82-vuotiaat) ja heitä verrattiin iältään vastaaviin terveisiin tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattaviin ihmisiin (kontrolliryhmä).

Seerumin kokonaiskolesterolitaso ja LDL-kolesterolitasot, kokonaiskolesterolin suhde suurtiheyksiseen lipoproteiinikolesteroliin (HDL), triglyseridit, paastoglukoosi, paastoinsuliini, C-reaktiivinen proteiini (CRP), verihiutaleista johdettu kasvutekijä AB sekä systolinen ja diastolinen verenpaine olivat kaikki selvästi pienempiä kaloreita rajoittavassa ryhmässä kuin kontrolliryhmässä.

HDL-kolesteroli oli korkeampi kaloreiden rajoittamisen jälkeen. CR-ryhmän henkilöiden lääketieteelliset tiedot osoittivat, että ennen kaloreiden rajoittamisen aloittamista heillä oli seerumin lipidi-lipoproteiini- ja verenpainetasot samalla tasolla kontrolliryhmän tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattavien henkilöiden kanssa ja samanlainen kuin vertailuryhmässä. Tutkimuksen johtopäätös oli, että pitkäaikainen kaloreiden rajoittaminen voi vähentää ateroskleroosin riskitekijöitä [74].

(a) Pitkäaikaisen 20%:n kalorirajoituksenn ja (b) 20%:n lisääntyneen energiankulutuksen (IEE) aiheuttaman rasvanpudotuksen vaikutusta sepelvaltimotaudin (CHD) riskitekijöihin arvioitiin yhden vuoden satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa 48 ei-lihavalla mies- ja naishenkilöllä.

Kaloreiden rajoittamisen (a) ja liikunnan (b) vaikutus rasvakudoksen vähentymiseen olivat määrällisesti vastaavia. Kaloreiden rajoittaminen ja liikunta vaikuttivat yhtäläisesti myös CHD-riskitekijöiden, kuten plasman LDL-kolesterolin, kokonaiskolesteroli / HDL-suhteen ja CRP-pitoisuuden laskuun.

Tutkimuksen tekijät päättelivät, että saman suuruusluokan pitkäaikainen kaloreiden rajoitus tai liikunnan avulla saavutettava lisääntynyt energiankulutus (IEE) johtavat merkittävään ja yhtäläiseen sydänterveyden riskitekijöidenterveysmarkkereiden kohenemiseen normaalipainoisilla ja ylipainoisilla keski-ikäisillä aikuisilla [83].

Vuoden mittainen 20% kaloreita rajoittavan ruokavalion ja 20% liikunnan avulla energiankulutusta lisäävän IEE:n vaikutukset arvioitiin DNA:n ja RNA:n oksidatiivisten vaurioiden osalta valkosolu- ja virtsa-analyyseillä normaali- ja ylipainoisilla aikuisilla. Molemmat interventiot vähensivät merkittävästi sekä DNA:n että RNA:n oksidatiivisia vaurioita valkosoluissa verrattuna lähtötasoon.

Virtsasta tutkittujen DNA:n ja RNA:n oksidatiiviset vauriot eivät kuitenkaan eronneet lähtötasosta kummankaan interventio-ohjelman jälkeen. Tutkimuksen johtopäätös oli, että sekä kaloreiden rajoittaminen että IEE vähentävät systeemistä oksidatiivista stressiä, mikä heijastuu vähentyneinä DNA:n ja RNA:n hapettumisvaurioina [85].

CALERIE on kansallisen ikääntymislaitoksen käynnistämä tutkimusohjelma, johon osallistuu kolme tutkimuskeskusta. CALERIE-vaiheeseen sisältyi kolme pilottitutkimusta sen selvittämiseksi, voidaanko pitkäaikaisen (6–12 kuukautta) 20–25%:n kaloreiden rajoittamisen vaikutuksia tutkia normaalisti elävien ei-lihavien aikuisten osalta ja arvioida kaloreiden rajoittamisen adaptiivisia vasteita.

Tämän satunnaistetun kontrolloidun kliinisen tutkimuksen johtopäätökset olivat, että kaloreita rajoittavilla koehenkilöillä oli alempi ruumiinpaino, vähentynyt kehon ja sisäelinten rasvapitoisuus, pienempi aktiivisuusenergiankulutus, parantuneet paastoinsuliinipitoisuudet, parantuneet sydän- ja verisuonitautien riskiä ennustavat markkerit (LDL, HDL-suhde ja CRP), eikä muutoksia luun tiheydessä verrokkeihin verrattuna [76, 77, 83, 86, 92].

Käynnissä olevan CALERIE-tutkimuksen toisen vaiheen tavoitteena on testata, johtaako 2 vuoden vapaa 25% kaloreiden rajoittaminen samanlaisiin suotuisiin vaikutuksiin, kuin eläinkokeissa havaitut vaikutukset [91].

Caloric Restriction Societyn (CRS) jäsenet rajoittavat energian saantia olettaen, että tämä viivästyttää sekundaarisestä ikääntymisestä johtuvia sairausprosesseja ja hidastaa primaarista ikääntymistä.

Verrattuna saman ikäisiin tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattaviin amerikkalaisiin, CRS-jäsenillä (keski-ikä 50 ± 10 vuotta) oli alhaisempi painoindeksi, pienempi kehon rasvaprosentti, merkittävästi alemmat arvot seerumin kokonaiskolesterolille, LDL-kolesterolille, kokonaiskolesterolille / LDL:lle ja korkeampi HDL-kolesteroli. Myös plasman paastoinsuliinin ja glukoosin pitoisuudet olivat merkittävästi alhaisemmat kuin ikäryhmän verrokkiryhmässä.

Vasemman kammion diastolinen toiminta CRS-jäsenillä oli samanlainen kuin noin 16 vuotta nuoremmilla henkilöillä. Kaloreita rajoittava ruokavalio hiljensi kroonista tulehdusta ja tämä ilmeni plasman CRP:n ja tuumorinekroositekijän-alfan (TNFα) merkittävästi alhaisemmissa tasoissa [74, 78, 84].

Ikääntyminen liittyy sykevälivaihtelun (HRV) asteittaiseen heikkenemiseen. Tämä osoittaa sydämen autonomisen toiminnan heikkenemistä ja yleisesti heikentynyttä terveyttä.

Energian saannin rajoittaminen 30 %:lla vaikuttaa myönteisesti sydämen autonomiseen toimintaan. Kaloreita rajoittavassa ryhmässä oli alempi syke ja huomattavasti korkeammat HRV-arvot. Tutkijat arvelevat, että kaloreiden rajoittaminen palauttaa tasapainon sydämen taajuuden sympaattisen / parasympaattisen moduloinnin välillä parasympaattisen ajon eduksi, mikä lisää sykkeen vuorokausivaihtelua [93].

5. Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset solutasolla

Suurin osa ikään liittyvistä muutoksista geeniekspressiossa on melko vähäisiä ja kudosspesifisiä [94]. Silti kudosspesifisistä eroista iän vaikutuksessa geenitranskriptioon ikääntymisnopeus kudoksissa vaikuttaa olevan koordinoitua, mikä viittaa systeemisten tekijöiden merkitykseen ikääntymisprosessin koordinoinnissa koko kehon tasolla [95].

Yleisimpiä ikään liittyviä muutoksia ovat lisääntynyt tulehdukseen ja immuunivasteisiin liittyvien geenien ilmentyminen ja mitokondrioiden (MTH) energia-aineenvaihdunnan heikkeneminen. Kaloreiden rajoittamiseen liittyvien geenien vähentynyt ilmentyminen estää suurimman osan näistä ikään liittyvistä muutoksista geeniekspressiossa [96, 97 ]. Kaloreiden rajoittamisen arvellaan vastaavan ikään liittyviä muutoksia moduloimalla mTOR-signalointireitti, IGF1 / insuliinisignalointi, adiponektiiniekspressio, DNA-metylaatio ja histoniasetylointi ja deasetylointi.

5.1. Kalorirajoituksen vaikutus adiponektiinien eritykseen

Johdonmukainen muutos energiaa rajoittavan ruokavalion aikana on kehon rasvan väheneminen (ts. valkoisen rasvakudoksen väheneminen). Valkoinen rasvakudos ei ole vain lipidien varastointipaikka, vaan sillä on tärkeä rooli verensokerin homeostaasissa, immuuni- ja tulehdusreaktioissa, jotka välittyvät adiposyytteistä peräisin olevista solusta soluun signaloivista molekyyleistä, adipokiineista (esim. adiponektiini) [98 , 99].

Siksi rasvakudos voi olla tärkeä tekijä ikääntymiseen ja kaloreiden rajoittamiseen (CR) liittyvissä aineenvaihdunnan muutoksissa. Adiponektiinin eritystä lisää vähentynyt kalorien saanti.

Adiponektiini vähentää sekä insuliinia että IGF1:tä, jotka vastaavasti vähentävät adiponektiinin synteesiä. Poikkileikkaustutkimukset osoittavat tasaisen käänteisen korrelaation plasman insuliini- ja adiponektiinipitoisuuksien välillä. Adiposyyttien (rasvasolujen) koon kasvu vähentää myös adiponektiinin eritystä [100]. Adiponektiini edistää rasvahappojen hapettumista rasvakudoksessa ja vähentää lipidien kertymistä muihin ääreiskudoksiin [101]. Kaloreiden rajoittaminen lisää veren adiponektiinipitoisuutta [102].

Ihmisillä tämä hormoni tukahduttaa aineenvaihdunnan häiriöt, jotka voivat johtaa tyypin 2 diabetekseen, lihavuuteen, ateroskleroosiin tai metaboliseen oireyhtymään [103–105]. Adiponektiini säätelee mitokondrioiden energiantuotantoa AMPK:n kautta.

AMPK:lla on monia toimintoja. Se säätelee ylöspäin (ylösreguloi) glukoosin imeytymistä soluun, rasvahappojen β-oksidaatiota, glukoosin kuljettaja 4:n (GLUT4) ilmentymistä ja mitokondrioiden energiantuotantoa.

AMPK-entsyymillä on ”energiaa tunnistava kyky”. Se se reagoi solunsisäisen AMP / ATP-suhteen vaihteluihin. Esimerkiksi ihmisen ”myo-putkien”* (myotube, en löytänyt suomennosta tälle sanalle) adiponektiinihoito johtaa AMPK:sta riippuvaan MTH-biogeneesin lisääntymiseen ja vähentää reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa [106].

”Myotubes have rows of centrally located nuclei and peripheral masses of forming contractile myofilaments that soon become oriented into sarcomeres and myofibrils with restoration of cross-striations in the immature myofibers.”

AMPK säätelee MTH-energiantuotantoa aktivoimalla peroksisomiproliferaattorilla aktivoidun reseptori-gamma-koaktivaattori 1-alfan (PGC1-α) suoraan tai endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) ja NAD-riippuvaisen deasetylaasi-sirtuiini1:n (eli SIRT1:n) kautta säännön 2 homologi 1) signalointireitillä.

AMPK: n lisääntyneellä aktiivisuudella kaloreita rajoittavan ruokavalion aikana on myös sydäntä suojaava kardioprotektiivinen vaikutus [102]. Lisääntynyt AMPK-aktiivisuus stimuloi myös eNOS-aktiivisuutta ja vähentää siten aivojen iskeemisen vaurion todennäköisyyttä [107]. Muita kardioprotektiivisia vaikutuksia, joita välittää lisääntynyt adiponektiinin eritys kaloreita rajoittavan ruokavalion aikana, ovat (a) TNF-α:n erittymisen estäminen ja (b) adheesiomolekyylien synteesin esto endoteelisoluissa. Jälkimmäinen estää monosyyttien kiinnittymisen endoteelisoluihin ja viivästyttää ateroskleroosin etenemistä.

Adiponektiinimoduloidut tulehdusvasteet johtuvat TNF-α :n (tuumorinekroositekijä-alfa on systokiini, joka liittyy systeemiseen tulehdukseen) erityksen estämisestä monosyytistä / makrofagista ja vaahtosolusta [108–110]; tämä voi selittää tulehdusproteiinin CRP:n pienentyneen plasmakonsentraation ihmisillä, jotka noudattavat niukasti energiaa sisältävää ruokavaliota.

5.2. Energian rajoittamisen vaikutus insuliini/IGF1-signalointiin

Insuliiniresistenssi on tunnettu ikään liittyvä aineenvaihdunnan häiriö, jonka niukkaenerginen ravinto, pätkäpaasto, paasto ja ketogeeninen ruokavalio voivat estää ja parantaa [94].

Kalorirajoituksen on raportoitu vähentävän IGF1:n pitoisuutta hiirillä, mutta ei ihmisillä [111, 112]. Insuliini ja IGF1 estävät FOXO-proteiineja* signalointireitillä, joka sisältää insuliinireseptorisubstraattiproteiineja (IRS), 3-fosfoinositidista riippuvaa proteiinikinaasia-1 (PDPK1) ja fosfatidyylinositoli-3-kinaasia ( PTDINS-3 K), siirtäen siten FOXO:t tumasta.

*FOX (forkhead box) -proteiinit ovat perhe transkriptiotekijöitä, joilla on tärkeä rooli solujen kasvuun, lisääntymiseen, erilaistumiseen ja pitkäikäisyyteen liittyvien geenien ilmentymisen säätelyssä. Monet FOX-proteiinit ovat tärkeitä alkion kehitykselle. FOX-proteiineilla on myös merkittävä transkriptiovaikutus, koska ne kykenevät sitomaan kondensoitunutta kromatiinia solujen erilaistumisprosessien aikana.

FOXO-transkriptiotekijät vaikuttavat ikääntymiseen vasteena ravinnolle ja sen energiapitoisuudelle. Tämän aineenvaihduntareitin puuttuminen nisäkkäillä liittyy lihavuuteen ja insuliiniresistenssiin [113].

Solutyyppispesifisellä tavalla nisäkkään FOXO-tekijät kontrolloivat erilaisia solutoimintoja, mukaan lukien apoptoosi (ohjattu solukuolema), solusykli, erilaistuminen ja DNA-korjaukseen ja oksidatiiviseen stressiresistenssiin liityvien geenien ilmentyminen.

Näiden toimintojen oletetaan olevan perusta FOXO-tekijöiden kyvylle hallita elinkaarta [114]. Mustan teen polyfenolit jäljittelevät insuliinin / IGF1-signalointireitin vaikutuksia FOXO1a-transkriptiotekijään [113] ja FOXO3a-geenin polymorfismit liittyivät ihmisten pitkäikäisyyteen [115].

Kaloreiden rajoittaminen stimuloi FOXO3a:n SIRT1-välitteistä deasetylaatiota, estäen tuman FOXO3a-aktiivisuuden ja estämällä Rho-assosioituneen proteiinikinaasi-1:n ilmentymisen aktivoimalla APP:n ei-amyloidogeenisen α-sekretaasin prosessoinnin ja alentamalla Aβ:n muodostumista. Tämä vähentynyt Aβ-sukupolvi liittyy Alzheimerin taudityyppisen amyloidineuropatologian ja spatiaalisen muistin heikkenemisen estämiseen hiirimallissa [114].
Niukan energiansaasnnin positiivinen vaikutus insuliini / IGF1-signalointireittiin liittyi myös ROS-tuotannon vähenemiseen MTH: ssa [116].

5.3. Energian rajoittamisen vaikutus mTOR-signalointiin

Elinkaaren säätelyä mTOR-signalointireitillä ei täysin ymmärretä. Viimeaikainen kokeellinen työ viittaa kuitenkin siihen, että sillä on keskeinen rooli solun ikääntymisprosessissa [44]. MTOR-signalointireitin estäminen rapamysiinillä pidentää maksimaalista ja mediaaniaikaa hiirillä. Tämä vaikutus havaittiin silloinkin, kun hoito aloitettiin myöhässä, mikä vastaa suunnilleen 60 vuoden ikää ihmisillä [44, 117]. Edellä mainittu, rapamysiinivälitteinen elinajan pidentyminen ei liittynyt muutoksiin sairausmalleissa tai kuolinsyissä, mikä viittaa siihen, että rapamysiini pidentää elinikää hidastamalla ikään liittyvää kudosten ja elinten rappeutumista [44, 117].

mTORC1-esto voi estää kudosten rappeutumisen ja pidentää elinikää parantamalla kantasolujen toimintaa. Esimerkiksi mTORC1-signaloinnin vähentäminen rapamysiinillä palauttaa hematopoieettisten kantasolujen itsensä uudistumisen ja hematopoieettisen toiminnan, parantaa immuniteettia ja pidentää hiirien elinikää [118].

S6 K1 ja 4E-BP1 arvellaan ikääntymisprosessia säätelevän mTORC1-signalointireitin efektoreiksi. Kuten Kapahi et al. on osoittanut, pienentynyt S6 K1 -aktiivisuus pidentää elinikää eri lajeilla, myös hiirillä [119], ja 4E-BP1:n yli-ilmentyminen pidentää elinikää rikkaissa ravinto-olosuhteissa parantamalla mitokondrioiden aktiivisuutta kärpäsillä [120].

mTORC1 voi myös vaikuttaa elinikään sellaisten mekanismien kautta, jotka eivät liity proteiinisynteesin modulointiin; esimerkiksi autofagian stimulaatio mTORC1-eston seurauksena voi edistää pitkäikäisyyttä stimuloimalla soluihin keräätyvien poikkeavien proteiinien ja vaurioituneiden organellien hajottamista ja kierrättämistä. Soluihin kerääntyy ajan myötä erilaisia solun toimintaa heikentäviä kuona-aineita [44].

Esimerkki siitä, kuinka mTORC1-aktiivisuuden säätely vaikuttaa elinikään, nähdään vanhojen hiirten maksan heikentyneenä paaston aiheuttama ketogeneesinä ja lisääntynyneenä mTORC1-aktiivisuutena [121]. Tämä heikentynyt ketogeneesi rajoittaa käytettävissä olevien energiasubstraattien määrää ääreiskudoksiin vähentäen siten organismin mahdollisuuksia selvitä ravinnon puutteen aikana. Kaloreiden rajoittaminen vähentä ikään liittyvää MTH-toiminnan heikkenemistä [69].

Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset MTH:een voidaan välittää myös mTOR-signalointireitillä, koska mTOR on välttämätön mitokondrioiden oksidatiivisen toiminnan ylläpitämiselle [122]. Kahta S6 K1- ja 4E-BP1-riippumatonta mTOR / MTH-signalointireittiä on ehdotettu: TORC1-YY1-PGC-1α-kompleksia, [122] joka on osoitettu hiirimallissa ja TORC1-säännelty BCL-XL:n ja VDAC1:n kompleksi, joka sijaitsee mitokondrioiden ulkokalvolla [123].

5.4. DNA-metylaatio kaloreita rajoittavalla ruokavaliolla

Ikääntymisprosessiin liittyy vähitellen heikkenevä solujen homeostaasi ja geeniekspressioon muutokset [124]. Vanheneminen aiheuttaa merkittävän muutoksen 5-metyylisytosiinin (DNA-metylaation tuote) jakautumisessa genomiin ja yleisemmin vähenevä genomin DNA-metylaati [124–130].

Joidenkin spesifisten geenien promoottorialueilla on taipumus siirtyä metyloitumattomasta metyloituneeseen tilaan, mikä johtaa geenien hiljentämiseen (esim. tuumoripromoottorit tai ikääntymiseen liittyvät geenit, kuten RUNX3 ja TIG1 [129, 131]). Yhteenvetona voidaan todeta, että ikääntymisprosessi liittyy yleisesti vähentyneeseen, mutta paikallisesti lisääntyneeseen DNA-metylaatioon [132].

Kaloreiden rajoittamisen oletetaan viivästyttävän ikääntymisprosessia kääntämällä ikääntymiseen liittyvät DNA:n metylaatiomuutokset lisäämällä siten genomista vakautta [133, 134]. Kaloreiden rajoittaminen esimerkiksi nosti proto-onkogeenin RAS:n metylaatiotasoa rotamallissa verrattuna ad libitum -syötettyihin eläimiin [135].

Hypermetyloidun geenipromoottorin tunnistaa usein transkriptionaalisista repressorikomplekseista, mikä johtaa näiden onkogeenien ilmentymisen vaimentamiseen ja mikä edelleen osaltaan selittää kalorirajoituksen syöpiä ehkäisevää vaikutusta [132].

Niukkaenergisen ravinnon in vitro -solumallissa geenin promoottorissa (tuumorisuppressori ja ikääntymiseen liittyvä geeni) E2F-1:n sitoutumiskohta hypermetyloitiin. Tämä DNA:n hypermetylaatio esti E2F-1:n (aktiivisen transkriptiotekijän) pääsyn promoottoriin, mikä johti alasregulaatioon ja mikä osaltaan myötävaikuttaa kalorirajoituksen indusoimaan elinkaaren pidentymiseen [136].

Lihavuus on yleinen metabolinen häiriö. Se liittyy läheisesti kiihtyneen ikääntymisen ja lisää kuolleisuutta diabetekseen, hypertensioon, syöpiin ja sydän – ja verisuonitauteihin [137]. Siksi kaloreiden rajoittamisen ikääntymistä hidastavilla anti-aging vaikutuksilla on vaikutusta lihavuuden etenemiseen. Energiansaannin rajoittamista käytetään kliinisissä painonhallintatoimissa [138].

Lihavien ihmisten noudattaman kaloreiden rajoittamisen tutkimus osoitti, että vähäkaloriset ruokavaliot aiheuttavat DNA-metylaation muutoksia spesifisissä lokuksissa ATP10A, WT1 ja TNF-α, Näitä muutoksia voidaan käyttää kaloreiden rajoittamisen vasteen varhaisina indikaattoreina [139–141]. Lisätutkimukset ihmisillä ovat välttämättömiä niiden DNA-metylaatio-ohjattujen ehdokasgeenien joukon luonnehtimiseksi, jotka voivat olla läheisessä korrelaatiossa metabolisten reittien kanssa [132].

5.5. Histonien translaation jälkeinen muuntaminen kaloreita rajoittavalla dieetillä

5.5.1. Histoniasetylointi / deasetylointi

Histonimodifikaatiot liittyvät geeniaktivaatioon tai geenirepressioon. Histonipään sisällä olevien modifikaatioiden yhdistelmä muuttaa nukleosomien konfiguraatiota vaihtamalla kromatiinin joko tiivistetyksi (tiiviisti kiinni) tai rennoksi kokoonpanoksi (löysästi auki) [142].

Siksi histonimodifikaatiot määrittävät kromatiinin (tiukasti kiinni: löysästi auki) -suhteen ja siten geeniaktiivisuuden asteen tietyllä DNA-alueella. Esimerkiksi deasetyloidulla histonilysiinitähteellä on positiivinen varaus, joka houkuttelee negatiivisesti varautuneita DNA-säikeitä ja tuottaa kompaktin kromatiinitilan, joka liittyy transkriptiorepressioon. Vaihtoehtoisesti histoniasetylaatio poistaa positiivisen varauksen ja johtaa avoimeen kromatiinirakenteeseen, joka edistää geenitranskriptiota [132].

HDAC-aktiivisuus lisääntyy niukkaenergisen ruokavalion aikana, joten elimistön yleinen deasetylaatio voi olla sellainen suojamekanismi ravitsemusstressiä vastaan, joka voi vaikuttaa ikääntymisprosesseihin [136].

Kaloreita rajoittamalla esimerkiksi HDAC1:n lisääntynyt aktiivisuus ihmisen telomeraasikäänteiskopioijaentsyymin (hTERT) geenien promoottorialueilla, joista ensimmäinen on tuumorisuppressori monissa syövissä ja jälkimmäinen keskeinen ikääntymiseen vaikuttava telomeraasiaktiivisuuden säätelijä, johtaa näiden kahden geenin ilmentymiseen ja hyödyllisiin muutoksiin, jotka myötävaikuttavat pitkäikäisyyteen [136, 143, 144].

Useita HDAC-perheitä on tunnistettu. Näihin kuuluu mm. luokan III NAD⁺ -riippuvat HDAC:t, kuten Sirtuin1. Sirtuin1 (SIRT1 nisäkkäillä) ja sen ortologit muilla lajeilla (esim. Sirtuin2 hiivassa) ovat tärkeitä ikääntymisen säätelijöitä niukkaan energiansaantiin liittyvän eliniän pidentämisessä [145–149].

SIRT1:n entsymaattinen aktiivisuus riippuu NAD⁺ / NADH -suhteesta, joka on keskeinen indikaattori hapenkulutukselle. Tämä viittaa siten siihen, että tämä proteiini reagoi solujen metaboliseen tilaan. SIRT1:n roolia kaloreiden rajoittamisen ja eliniän pidentämisen yhtenä säätelijänä ja selittäjänä tukevat useat eläinmallit, ihmiskohteet ja in vitro solujärjestelmät [136, 145, 146, 148–154].

Kaloreiden rajoittaminen indusoi SIRT1-ekspression useissa hiirien tai rottien kudoksissa [146]. SIRT1:n oletetaan välittävän niukan energiansaannin aiheuttamia aineenvaihdunnan muutoksia ja ikääntymisen hidastumiseen liittyviä prosesseja:

(a) lisäämällä stressiresistenssiä p53:n ja FOXO:n negatiivisella säätelyllä [155–159]
(b) aloittamalla sarjan endokriinisiä vasteita, kuten adipogeneesin* vähentämisen ja insuliinin erityksen estämisen haiman β-soluista säätelemällä tärkeitä aineenvaihduntaan liittyviä geenejä, kuten peroksisomiproliferaattorilla aktivoituja G-reseptorin koaktivaattoria lα (PGC-1α) [160, 161].
* Adipogeneesi valmistaa adiposyyttejä (rasvasoluja) kantasoluista.

Vaikka SIRT1 on luokiteltu HDAC:ksi, se deasetyloi myös nonhistonisubstraatit [146, 152], kuten keskeiset transkriptiotekijät (esim. FOXO), säätelyproteiinit (esim. P53,) ja DNA:n korjausproteiinit (esim. Ku70), jotka vaikuttavat ikääntymisen hidastumiseen niukasti energiaa sisältävällä ruokavaliolla.

Esimerkiksi p53:n vähentäminen SIRT1-deasetylaatiolla voi vaikuttaa elinikään estämällä solujen apoptoosia (ohjattua kuolemaa) ja replikatiivisia vanhenemisprosesseja [155–157, 162–164]. FOXO-proteiini voidaan deasetyloida suoraan SIRT1:llä lysiinitähteissä ja sen ilmentyminen vähenee, mikä tukahduttaa FOXO-välitteisen apoptoosin [158,159].

DNA:n korjausproteiini, Ku70*, voi deasetyloida SIRT1:n, antaen sen inaktivoida proapoptoottinen tekijä BAX ja estäen siten apoptoosia [165, 166].

* Ku on dimeerinen proteiinikompleksi, joka sitoutuu DNA:n kaksoisjuosteiden päihin ja jota tarvitaan DNA:n ei-homologisen päätyliittymisreitin (NHEJ) korjaamisen. Ku on evolutiivisesti säilynyt bakteereista ihmisiin. Eukaryoottinen Ku on kahden polypeptidin, Ku70 (XRCC6) ja Ku80 (XRCC5), heterodimeeri. Kaksi Ku-alayksikköä muodostavat korin muotoisen rakenteen, joka kietoutuu DNA-kaksoisjuosteen-päähän. Monimutkaisemmissa eukaryooteissa Ku muodostaa kompleksin DNA-riippuvaisen proteiinikinaasikatalyyttisen alayksikön (DNA-PKcs) kanssa muodostaen täydellisen DNA-riippuvaisen proteiinikinaasin, DNA-PK: n. Ku:n uskotaan toimivan molekyylitelineenä, johon muut NHEJ:ssä mukana olevat proteiinit voivat sitoutua. Ku70- ja Ku80-proteiinit koostuvat kolmesta rakenteellisesta domeenista. N-terminaalinen domeeni on alfa / beeta-domeeni. Ku70:n ja Ku80:n keskeinen domeeni on DNA:ta sitova beeta-tynnyrialue.

Ku70 on sykliiniriippuvainen kinaasin estäjä, tärkeä kasvainsuppressoijaproteiini ja potentiaalisesti ikääntymisen biomarkkeri, koska sitä kertyy merkittävästi ikääntymisprosessien aikana [167–171]. Kalorirajoituksen aktivoima SIRT1 voi sitoutua suoraan promoottoriin ja vähentää sen ilmentymistä deasetylaatioefektin kautta, mikä osaltaan viivästyttää ikääntymisprosessia ja pidentää elinikää ihmissoluissa in vitro [153].

Kuten aiemmin todettiin, SIRT1 säätelee myös metaboliareiteissä mukana olevien geenien ilmentymistä. PGC-1α on keskeinen glukoneogeneesin ja rasvahappojen hapettumisen säätelijä [160, 161], ja sitä säätelevät niukan energiansaannin aikana SIRT1-välitteinen deasetylaatio, mikä lisää sen kykyä koaktivoida HNF4a:ta (transkriptiotekijä, joka edistää glukoneogeenisten geenien ilmentymistä ja tukahduttaa geenit mukana glykolyysissä) [147, 152]. Yhteenvetona voidaan todeta, että SIRT1:llä on keskeinen rooli epigeneettisten ja geneettisten reittien keskinäisessä viestinnässä [132].

5.5.2. Histonien metylaatio

Toisin kuin histoniasetylaatio, joka liittyy avoimeen kromatiinitilaan ja sen jälkeiseen geeniaktivaatioon, eri tavoin metyloiduilla histonimuodoilla on spesifit assosiaatiomallit spesifisten proteiinien kanssa. Ne tunnistavat nämä markkerit ja johtavat siten geenien hiljentämiseen tai aktivaatioon [132].

Histonilysiinitähteet voivat olla mono-, di- tai tri-metyloituja, mikä johtaa joko geenin aktivaatioon tai repressioon riippuen modifioidusta lysiinitähteestä [172, 173].

Niukka energiansaanti indusoi histonimetylaatiomodifikaatiot, kuten di- tai tri-metyloitu histoni H3 lysiinitähteissä 3 ja 4, säädellen keskeisten ikääntymiseen liittyvien geenien ja hTERT:n ilmentymistä ja myötävaikuttivat siten kalorirajoituksen aiheuttamaan ihmissolujen elinikän pidentymiseen [136, 153].

5.6. Kaloreiden rajoittamisen vaikutus miRNA-ekspressioon

miRNA-ilmentymismallit muuttuvat iän myötä. Jotkut miRNA:t ovat alasreguloituja ja toiset ylössäänteltyjä. Ihmisen veren perifeeristen mononukleaaristen solujen 800 miRNA:n ilmentymisprofiilianalyysi osoitti, että suurin osa miRNA:ista väheni määrällisesti, mukaan lukien syövän kehitykseen osallistuvat miRNA:t [174].

Koska ihmisen kasvaimiin liittyy usein miRNA:iden yleinen alasregulointi, raportoitu ikään liittyvä yleinen miRNA:n väheneminen voi lisätä solumuunnoksen ja kasvaimen syntymisen riskiä ja siten vähentää elinikää. Näiden jälkimmäisten miRNA:iden väheneminen iäkkäillä liittyi myös kohdeproteiinien fosfatidyylinositoli-3-kinaasin, kantasolutekijäreseptorin (c-KIT) ja histoni H2A:n lisääntyneeseen ilmentymiseen [174].

Eläintutkimukset tukevat myös miRNA:iden roolia ikääntymisessä. Esimerkiksi kontrolleihin verrattuna C. elegans -mutaatioissa, joissa on poistettu miRNA-239, elinkaari on huomattavasti pidentynyt, kun taas C. elegans -mutaatioissa, joissa on poistettu miRNA-71, miRNA-238 ja miRNA-246, tutkittavalla eläimellä havaitaan merkittävästi lyhyempi elinikä [ 175].

Ames-kääpiöhiiren pitkäikäisyys – johtuen lisääntyneestä insuliiniherkkyydestä, lisääntyneestä stressiresistenssistä ja vähentyneestä kasvaintiheydestä IGF-1-aktiivisuuden vähenemisen seurauksena – liittyi maksan miRNA-27a-suppression säätelyproteiineihin, ornitiinidekarboksylaasiin ja spermidiinisyntaasiin [176] .

Energiansaannin rajoittaminen muuttaa miRNA-ilmentymisprofiilia. Hiirillä, jotka saivat 70% normaalista energiasta 6 kuukauden ajan, kaloreiden rajoittaminen lisäsi miR-203:n ilmentymistä. Muutos kohdistuu kaveolin-1:n ja p63:n määriin, jotka vaikuttavat syöpäsolujen kasvuun ja invasiiviseen potentiaaliin [177]. Tutkijat päättelivät tästä, että kaloreiden rajoittaminen voi vähentää rintasyövän ilmaantuvuutta, etenemistä ja etäpesäkkeiden kehittymistä, mikä lisää odotettavissa olevia elinvuosia.

Kalorirajoitettujen hiirten aivot osoittivat miRNA-181a:n, miRNA-30e:n ja miRNA-34a:n vähentymistä, kun kaloreiden rajoittaminen oli jatkunut 8 kuukautta energiansaannin ollessa 60 % normaalista. Samalla BCL2-ilmentymisen havaittiin lisääntyvän ja BAX-ilmentymisen vähenevän, mikä vaikutti pienempiin kaspaasien 9 ja -3 aktiivisuuksiin. Kaspaasien 9 ja 3 aktiivisuuden heikkeneminen liittyy alentuneeseen apoptoosinopeuteen [178]. BAX- ja kaspaasi-3 -aktiivisuus lisääntyvät myös Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa [179-183].

6. Kalorirajoitusta jäljittelevät ruokavaliot

Koska pitkäaikainen kaloreiden saannin rajoittaminen on tarpeen koeolosuhteissa havaittujen myönteisten terveys- ja pitkäikäisyysvaikutusten aikaansaamiseksi, on etsitty vaihtoehtoja, jotka voisivat tuottaa kaloreiden rajoittamisen positiivisia vaikutuksia ilman ravinnon saantiin liittyviä rajoituksia.

Ihanteellisen ruokavalion tulisi:

(a) saada aikaan samanlaisia aineenvaihduta-, hormonaalisia ja fysiologisia vaikutuksia kuin kaloreiden rajoittaminen

(b) sen ei tulisi edellyttää merkittävää vähennystä pitkäaikaisessa ruoan saannissa

(c) sen pitäisi aktivoida energiansaannin rajoittamisen n kaltaiset stressivastereitit

(d) pidentää elinikää sekä vähentää tai viivästyttää ikään liittyvien sairauksien puhkeamista [184].

Tällaisen ruokavalion löytämiseksi kansallinen ikääntymisinstituutti perusti interventioiden testausohjelman testatakseen aineita, joiden ennustetaan pidentävän elinikää ja viivästyttävän sairauksia ja toimintahäiriöitä [185–189].

6.1. Kaloreiden rajoittaminen ja liikunta

Urosrottia suositaan eläinkokeissa joissa tutkitaan voiko liikunta yhdessä kaloreita rajoittavan ruokavalion kanssa toisintaa pelkästään kaloreita rajoittavan ruokavalion tuottamat edut. Kysymys on sikäli aiheellinen, etä tutkittavien rottien energiansaantia ei lisätä kompensoimaan lisääntyneen kulutuksen luomaa energiavajetta[ 180].

Eräissä tutkimuksissa on havaittu, että liikunnan ja kaloreiden rajoittamisen yhdistämisellä ei ole terveyttä edistäviä etuja, jotka ylittävät pelkällä kaloreiden rajoittamisella saavutetut edut [111, 190–192]. Näiden tutkimusten mukaan liikunta ei tuo lisäarvoa kaloreiden rajoittamista koituville fysiologisille hyödyille. Oksidatiivisen stressin tasoissa tai tulehdusta edistävien proteiinien pitoisuuksissa ei tapahtunut merkittävää muutosta liikkumaan päässeissä eläimissä, joiden energiansaantia oli laskettu 80% normaalista [191, 192]. Liikunnalla ei myöskään ollut vaikutusta eläimen maksimaaliseen elinaikaan [190].

Toisaalta, liikunnan ja vähäkalorisen ravinnon yhdistelmä pienensi hiljaista tulehdusta ilmentäviä CRP-tasoja enemmän kuin pelkkä kaloreiden rajoittaminen [193] ja pienensi sydänlihaksen nekroosin että sydänlihaksen iskemian kehittymisen riskiä [194, 195].

Useissa kaloreita rajoittavien ja liikuntaa lisäävien CE-tutkimusten ihmismalleissa on selvitetty 25 % kokonaiskaloripitoisuuden vähentämisen vaikutuksia terveyteen, kun 12,5% kaloreiden vähennyksestä tuli liikunnan lisäämästä energian kulutuksesta ja toinen 12,5% ravinnon pienemmästä energiapitoisuudesta.

Useimmissa tutkimuksissa paastoinsuliinin tasoissa, DNA-vaurioissa, lihasten mitokondrioiden geeniekspressioissa, triglyseriditasoissa ja maksan lipidipitoisuudessa ei havaittu merkittäviä eroja pelkän energian rajoittamisen ja energian rajoittamisen ja liikunnan yhdistämisen välillä [76, 196–198]. Poikkeuksena olivat kaksi tutkimusta, joissa raportoitiin sekä diastolisen verenpaineen että LDL-kolesterolin laskua edelleen, kun kaloreiden rajoittamisen yhdistämistä liikuntaan verrattiin pelkkään kaloreiden rajoittamiseen [198, 199].

Kaloreiden rajoittamisen ja liikunnan yhdistämisen on osoitettu lisäävän luun mineraalitiheyttä reisiluun kaulassa ja vähentävän tulehduksellista biomarkkeri sTNFR1:tä ylipainoisilla postmenopausaalisilla naisilla [200].

Suurin etu kaloreiden rajoittamisen yhdistämisestä liikuntaan verrattuna pelkästään kaloreiden rajoittamiseen on se, että ihmisen voi olla helpompaa noudattaa hoito-ohjelmaa, jossa kokonaisenergian lasku (ts. kalorien vähennys) jaetaan liikunnan lisäämän energian kulutuksen ja kalorien rajoitusten välillä [201].

6.2. Ruokavalion makroravinteiden rajoittaminen (DR)

Ruokavalion rajoittaminen (DR) viittaa proteiinin, rasvan ja hiilihydraattien välisten saantisuhteiden muuttamiseen joko vähentämällä tai vähentämättä kokonaiskalorien saantia. Hiilihydraattien ja rasvojen rajoituksista on saatu hyvin erilaisia tutkimustuloksia hyvin erilaisilla saantimäärillä. Tämän mukaan rasvan tai hiilihydraattien rajoittaminen ei vähennä reaktiivisten happilajien tuotantoa tai oksidaatioon perustuvia DNA-vaurioita [202–208].

Eläinmallissa proteiinin rajoittaminen näyttää olevan vaihtoehto kaloreiden rajoittamiselle. Proteiinin rajoittamisen raportoitiin lisäävän jyrsijöiden maksimaalista elinikää 20% [206]. DR-proteiinin elinikää pidentävät edut johtuivat metioniinirajoituksesta ruokavaliossa [209–215]. Esimerkiksi 40-prosenttisen metioniinirajoituksen on raportoitu vähentävän sekä mitokondrioiden reaktiivisten happilajien muodostumista että oksidatiivisia vaurioita mitokondrioiden DNA:ssa [216, 217].

Todisteet, jotka tukevat metioniinirajoituksen ja pidemmän eliniän välistä yhteyttä, sisältävät:

(a) käänteisen suhteen metioniinipitoisuuden ja nisäkkäiden maksimaalisen eliniän välillä [218]

(b) metioniini lisää LDL-kolesterolin hapettumista [219]

(c) lisääntynyt metioniinin saanti lisää plasman homokysteiinipitoisuuksia ja siten sydän- ja verisuonitautien ja kuolleisuuden riskiä [219].

On myös osoitettu, että kaikkien ravinnon aminohappojen rajoittaminen 40% metioniinia lukuun ottamatta ei vähennä reaktiivisten happilajien muodostumista tai oksidatiivisia vaurioita mitokondrioiden DNA:ssa [220]. Eräs ongelma voi siis olla liian runsas metioniinin saanti.

Yhteenvetona eläinkokeet viittaavat siihen, että noin puolet kaloreiden rajoittamisen eliniän pidentämisvaikutuksesta voidaan katsoa johtuvan metioniinirajoituksesta [206]. Siksi tutkimusten jatkaminen ihmisillä on perusteltua, koska metioniinin rajoittaminen on toteutettavissa ja hyvin siedetty [221].

6.3. Pätkäpaasto

Pätkäpaasto (ADF) vuorottelee 24 tunnin ad libitum -saannin jaksoja kalorien saannin osittaisella tai täydellisellä rajoittamisella. ADF ei välttämättä vähennä energian kokonaissaantia tai painoa, koska henkilöt voivat kompensoida alentuneen energiansaannin syömällä enemmän paasto-aikojen ulkopuolella [222, 223].

ADF pidensi koe-eläinten elinikää eläinkokeissa [223–225]. Jotkut tutkijat pitivät ADF:n vaikutusta elinajan pidentymiseen seurauksena aivoperäisen neurotrofisen tekijän samanaikaisen lisääntymisen kanssa [215].

ADF myös hillitsi tai esti ikään liittyvien sairausprosessien, kuten sydän- ja verisuonitautien, munuaissairauksien, syöpien ja diabeteksen kehittymistä [222, 223, 225–230].

Ihmiskokeissa on osoitettu, että pätkäpaasto on toteutettavissa, turvallinen ja hyvin siedetty ruokavalio myös ihmisillä [231]. ADF-ihmiskokeiden alustavia tuloksia [231–233] ei kuitenkaan voida verrata kaloreita rajoittaviin ihmiskokeisiin, koska ADF-kokeiden jaksot ovat olleet suhteellisen lyhyitä (muutamasta päivästä 20 viikkoon) verrattuna kalorirajoitus-kokeisiin (6 kuukaudesta 6 vuoteen) [74, 83, 85].

Kestoltaan jopa hyvin lyhyissä paastotutkimuksissa havaittiin joitain potentiaalisesti hyödyllisiä vaikutuksia, kuten: paastoinsuliinin lasku ilman eroja paastoglukoosissa [231] ja parantunut keuhkoputkien vaste lääkkeille [233].

On raportoitu, että normaalipainoisilla keski-ikäisillä koehenkilöillä, 2 kuukauden pituisen pätkäpaaston vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaariset solut tuottivat vähemmän tulehduksellisia sytokiineja [234].

Tämän katsauksen kirjoittamisen aikaan pätkäpaaston vaikutuksista veren lipideihin ja oksidatiiviselle stressille ominaisten biomarkkereiden tasoihin ei vielä ollut kovinkaan paljon tietoa.

6.4. Resveratroli

Resveratroli (RSV) on kasviperäinen mm. mustikoiden, karpaloiden, viinimarjojen ja punaviinin sisältämä polyfenoli, joka on eniten tutkittu kalorirajoitusta jäljittelevä aine.

Resveratrolin on osoitettu aktivoivan Sir2:n (SIRT1-homologi) [235] ja jäljittelemällä siten kaloreiden rajoittamisen etuja rajoittamatta kalorien saantia. Resveratroli on lisännyt hiivan, matojen, kärpästen ja kalojen elinikää [235–238].

Oletus, että Sir2:n aktivaatio suoralla sitoutumisella RSV:n kanssa vaikuttaisi elinajan pidentymiseen, on kuitenkin kyseenalaistettu useillaa organismeillaa tehdyissä kokeissa [239–248].

Resveratrolin tiedetään vaikuttavan laajasti nisäkässoluissa, kuten AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) aktivaatiossa. AMPK on mukana samoissa aineenvaihduntareiteissä kuin SIRT1, joka fosforyloi suoraan PGC-1α:n. [249, 250].

SIRT1 voi aktivoida kinaasin ylävirtaan AMPK:sta, mutta tämä reitti ei näytä olevan tarpeen resveratrolin AMPK-stimulaatiossa [251]. Äskettäin raportoitiin, että SIRT1 on välttämätön kohtuullisille resveratroliannoksille AMPK:n stimuloimiseksi ja mitokondrioiden toiminnan parantamiseksi in vitro ja in vivo [252]. Vaikka resveratroli-välitteisten kalorirajoituksen kaltaisten vaikutusten mekanismia ei täysin ymmärretä, näyttää siltä, että resveratroli tuottaa samanlaisen transkriptiovasteen kuin kaloreiden rajoittaminen [253]. Resveratrolia sisältävä ruunsaasti rasvaa sisältävän ruokavalio on tuottanut terveys- että pitkäikäisyyshyötyjä hiirikokeissa [249].

Resveratrolin käytön myönteiset vaikutukset lihavilla hiirillä olivat lisääntynyt insuliiniherkkyys, parantunut motorinen koordinaatio ja harmaakaihin esiintyvyyden väheneminen [253, 254]. Aikuisten hiirten elinajanodote ei noussut merkittävästi, kun resveratrolia lisättiin normaaliin ruokavalioon [254, 255]. Tämä havainto tarkoittaa, että resveratroli ei yksin tuota samoja hyötyjä kuin kaloreiden rajoittaminen [256]. Vuoden resveratroli-hoito lisäsi lepoaineenvaihdunnan nopeutta ja päivittäistä kokonaisenergiankulutusta. Resveratrolin pitkäaikainen käyttö on tehokasta ja turvallista [257, 258]. Kaloreiden rajoittaminen samassa eläinmallissa ja koeprotokollassa, vähensi päivittäistä kokonaisenergiankulutusta, mutta ei muuttanut lepoaineenvaihdunnan nopeutta [258].

Resveratrolin vaikutuksista ihmisiin on tehty vain muutama tutkimus, mutta tulokset ovat rohkaisevia. 0,1 mmol/l resveratrolin käyttö ihmisen mesenkymaalisten kantasolujen viljelmissä edistää solujen uudistumista estämällä solujen vanhenemista; suuremmilla pitoisuuksilla (5 mmol/l tai enemmän) resveratroli estää solujen uudistumista lisäämällä ikääntymisnopeutta, solujen kaksinkertaistumisaikaa ja S-vaiheen solusyklin pysäyttämistä [259].

Ihmisen peritoneaalisissa mesoteliaalisoluissa resveratroli viivästyttää replikatiivista vanhenemista mobilisoimalla antioksidatiivisia ja DNA-korjausmekanismeja solun tuma-antigeenin ilmentymisen lisääntymisellä, solujen lisääntyneellä fraktiolla solusyklin S-vaiheessa, lisääntyneellä solunjakautumisten määrällä, ikääntymiseen liittyvän β-galaktosidaasin vähentyneellä ilmentymisellä ja aktiivisuudella, mitokondrioiden säädellyn biogeneesin, superoksididismutaasin lisääntyneen aktiivisuuden ja vähentyneiden DNA-vaurioiden perusteella [260].

Resveratroli ja sen metaboliitit kertyvät ihmissoluihin in vivo kudosspesifisellä ja annosriippuvalla tavalla [261]. Kuuden viikon täydennysohjelma resveratrolilla tukahdutti tumatekijä kappa B:n (NF-kB) sitoutumisen, vähensi vapaiden happiradikaalien (ROS) muodostumista ja laski TNFα :n ja interleukiini-6:n (IL-6) tasoja yksitumaisissa soluissa. TNFα :n ja CRP: n pitoisuudet plasmassa laskivat myös merkittävästi. Resveratroli ei kuitenkaan vaikuttanut merkittävästi paasto-kolesterolin (kokonais-, LDL- ja HDL-pitoisuuksien), triglyseridien tai leptiinin pitoisuuksiin verrattuna terveiden plaseboa saaneiden henkilöiden kontrolliryhmään [262].

Runsasrasvainen ja hiilihydraattipitoinen ruokavalio aiheuttavat ja ylläpitävät tulehdusta ja oksidatiivista stressiä [263]. Terveillä ihmisillä, joiden ravinto sisältää runsaasti rasvaa ja hiilihydraatteja, resveratrolia ja muita rypäleiden sisältämien polyfenoleja sisältävä lisäaine lisäsi merkittävästi mRNA:n ilmentymistä NAD (P) H-dehydrogenaasi [kinoni] 1:n ja glutationin S-transferaasi-p1-geeneissä – mikä viittaa vahvaan antioksidanttivaikutukseen. Resveratroli lisäravinteena hillitsi aterian jälkeistä plasman endotoksiinia ja lipoproteiinia sitovan proteiinin pitoisuuden kasvua ja heikensi TLR-4:n, CD14:n, SOCS-3:n, IL-1β:n ja KEAP-1:n ilmentymistä [264].

Tutkimusten perusteella resveratroli vähentää runsaasti rasvaa ja runsaasti hiilihydraatteja sisältävän ravinnon aiheuttamia oksidatiivisia ja tulehduksellisia reaktioita, ja se voi vähentää ateroskleroosin ja diabeteksen riskiä [261].

Alustavien tulosten mukaan resveratroli parantaa myös glukoositoleranssia ja insuliiniherkkyyttä [265]. Parantunut insuliiniherkkyys johtui vähentyneestä oksidatiivisesta stressistä [265]. Syy-yhteys punaviinin ja rypälemehun kulutuksen ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden (verenkierron heikkeneminen, lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja tulehdus) välillä on hyvin tunnettu [266–269].

Resveratroli säätelee eNOS:ta, mikä edistää typpioksidivälitteistä vasodilataatiota ja lisääntynyttä verenkiertoa [270–272]. Tämä vaikuttaa esimerkiksi erektioon. Resveratroli vaimentaa ihmisen verihiutaleiden hemostaasiin liittyvää aktivaatiota [273]. Lisääntynyt valtimoverenkierto mitattiin yhden resveratroli-boluksen jälkeen aivoissa ja käsivarressa [274, 275].

Lisääntynyt aivoverenkierto resveratroli-hoidon jälkeen ei kuitenkaan liittynyt lisääntyneeseen kognitiiviseen toimintaan [274]. Parantunut insuliiniresistenssi, valtimoverenkierto ja vähentynyt oksidatiivinen stressi ja tulehdus liittyvät resveratrolin lyhytaikaiseen käyttöön, mutta pitkäin aikavälin vaikutuksista ihmisiin ei ole tietoja [261]. Yhteenvetona voidaan todeta, että lisätutkimuksia tarvitaan resvetroli-välitteisten vaikutusten biokemiallisten reittien selventämiseksi ja sen pitkäaikaisten vaikutusten selvittämiseksi ihmisillä [276].

6.5. Rapamysiini

Rapamysiini (RAP) on antibiootti ja TOR:n (rapamysiinikohde) signaloinnin estäjä soluissa, joilla on tunnettuja immunosuppressiivisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia [277].

TOR on solujen ravinteiden signaloinnin välittäjä, ja sen uskotaan vaikuttavan ikääntymiseen ja kalorirajoitus-vasteeseen (ks. Kohta 6.3). Kun rapamysiiniä annettiin hiirille noin 20 kuukauden iässä, uros- ja naaraspuolisten hiirten keskimääräinen elinaika lisääntyi merkittävästi, noin 10%.

Rapamysiinin vaikutuksen voidaa ainakin osittain välittää kalorirajoitus-vasteesta riippumattomilla biokemiallisilla reiteillä [117]. Useiden rapamysiini-aktivoitujen ikääntymistä hidastavien biokemiallisten reittien olemassaolo on havaittu myös kärpäsissä.

Mekanismi tälle rapamysiinien elinaikaa lisäävien vaikutusten taustalla johtuu TOR-reitin TORC1-haarasta, autofagian ja translaation muutoksilla. Rapamysiini voi kuitenkin vaikuttaa suotuisasti elinaikaan kaloreiden rajoittamisesta riippumatta, mikä viittaa lisämekanismeihin eliniän pidentämiseksi [278].

Rapamysiini esti eläintutkimuksissa ikään liittyvää painonnousua, laski ikääntymisnopeutta, pidensi elinikää ja viivästytti spontaania syöpää [279]. Rapamysiinillä hoidetut aikuiset hiiret suoriutuivat huomattavasti paremmin spatiaalista oppimista ja muistia mittaavista tehtävistä, kuin saman ikäiset verrokit. Rapamysiini ei kuitenkaan parantanut kognitiota aikuisilla hiirillä, joilla oli ennestään, iästä riippuva oppimis. ja muistivaje. Rapamysiinivälitteinen oppimisen ja muistin paraneminen liittyi IL-1β-tasojen laskuun ja NMDA-signaloinnin lisääntymiseen. [280]. Koska rapamysiiniä käytetään immunosuppressiivisena aineena, sen merkitystä ihmisten pitkäikäisyydelle ei ole vielä vahvistettu [117].

7. Ruokavalio ja ikääntyvä väestö

Tärkeä väestörakenteen kehityssuuntaus kehittyneissä maissa on yli 65-vuotiaiden väestön prosentuaalisen osuuden asteittainen kasvu ja työikäisen väestön samanaikainen väheneminen.

Tämän demografisen suuntauksen terveysvaikutukset ovat siirtyminen akuuteista kroonisiin ja ikään liittyviin sairauksiin (esim. Alzheimerin tauti, osteoporoosi, sydän- ja verisuonitaudit ja syöpä), lisääntyvät terveyskustannukset ja kasvava taloudellinen taakka yhteiskunnalle ja yksilölle [281– 283].

Siksi kaikilla toimenpiteillä, jotka voivat viivästyttää kroonisten ja ikään liittyvien sairauksien etenemistä, voi olla merkittävä vaikutus paitsi yksilön elämänlaatuun myös yhteiskunnan kykyyn selviytyä ikääntymisen terveydellisistä ja taloudellisista seurauksista.

On olemassa jatkuvasti lisääntyvää tutkimusnäyttöä, jonka mukaan ravinnon energiapitoisuuden vähentäminen, pätkäpaasto ja ketogeeninen ruokavalio parantavat useimpia terveysmarkkereita verenpaineesta tulehdustekijöihin ja verensokerista insuliinipitoisuuteen ja lipiditasoihin.

Tutkimukset viittaavat siihen, että kaloreiden rajoittaminen voi vähentää merkittävästi ikään liittyvien muutosten määrää ihmisillä [73–93]. Poikkeuksellisen pitkäikäisillä ihmisillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että pitkäikäisyys ja ikään liittyvien sairauksien vähäinen esiintyvyys suvussa mahdollistavat huomattavasti pidemmän eliniän jopa silloin, kun tutkittavat olivat lihavia, tupakoivia tai eivät harrasta säännöllistä liikuntaa. Ihmisten poikkeuksellinen pitkäikäisyys voi olla enemmän riippuvainen genetiikasta kuin elämäntavasta [284–286].

8. Päätelmä

Kalorirajoitus tai kalorirajoitusta jäljittelevät ruokailutottumukset aiheuttavat koordinoituja adaptiivisia stressivasteita solujen ja koko organismin tasolla moduloimalla adiponektiinin, insuliini / IGF1, AMPK, mTOR, FOXO, p53 ja sirtuiinien signalointireittejä [287].

Sirtuiineilla voi olla tärkeä rooli epigeneettisten ja geneettisten reittien välisessä vuorovaikutuksessa [132]. Näiden adaptiivisten stressivasteiden aktivaatio voi estää apoptoosin alkamisen sisäisellä reitillä [288]. Lisäksi se voi stimuloida autofagiaa tarjoamaan substraatteja energiantuotannolle ja anabolisille prosesseille, jotka liittyvät solujen uudistumiseen ja antioksidanttien ja lämpöshokkiproteiinien synteesiin [287].

Suuri joukko kokeellisia todisteita osoittaa, että näiden mukautuvien stressivasteiden kokonaisvaikutuksena on lisääntynyt vastustuskyky stressille, mikä viivästyttää ikään liittyviä muutoksia ja edistää pitkäikäisyyttä.

Tämä on pitkä artikkeli. Pyydän anteeksi kirjoitus- ja käännösvirheitä. Artikkeli on vertaisarvioitu ja tieteellisessä julkaisussa julkaistu, joten molekyylibiologiset mekanismit ovat uskoakseni käännösvirheitä paitsi oikein. Ruokavalioiden suhteen juttu ei ole täysin ajan tasalla. Tieto ketogeenisen ruokavalion, paaston ja pätkäpaaston vastaavista molekyylibiologisista hyödyistä on lisääntynyt kuluneiden 10 vuoden aikana.

Lyhenteet

4E-BP1:	Eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1
ADF:	Alternate day fasting
AGC:	Acronym of the protein kinase A, G, and C families
AKT:	Serine-threonine-specific proteinkinase also known as protein kinase B (PKB)
AMP:	Adenosine monophosphate
AMPK:	5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase
ATP:	Adenosine-5′-triphosphate
ATP10A:	Probable phospholipid-transporting ATPase VA also known as ATPase class V type 10A or aminophospholipid translocase VA gene
Aβ:	Amyloid beta
B12 vitamin:	Cobalamin
BAX:	Bcl-2 associated X protein
BCL-XL:	B-cell lymphoma-extra large, a transmembrane mitochondrial protein
CALERIE:	Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Calorie Intake
CD14:	Cluster of differentiation 14 protein also known as CD14 protein
CE:	Exercise in combination with CR
CHD:	Coronary heart disease
CpG dinucleotide:	Cytosine-phosphate-guanine dinucleotide
CR:	Caloric restriction or calorie restriction diet
CRM:	Calorie restriction mimetic
CRP:	C-reactive protein
CRS:	Caloric Restriction Society
DNA:	Deoxyribonucleic acid
DNMT:	DNA methyltransferase
DR:	Dietary restriction
E2F-1:	Transcription factor E2F1 protein
EGCG:	Epigallocatechin-3-gallate
eNOS:	Endothelial nitric oxide synthase
FOXO:	O subclass of the forkhead family of transcription factors; known FOXO family members are FOXO1, FOXO3, FOXO4 and FOXO6
GLUT4:	Glucose transporter 4
GTP:	Guanosine-5′-triphosphate
GTPase:	Enzyme that hydrolyses GTP
HAT(s):	Histone acetlytransferase(s)
HDAC(s):	Histone deacetylase(s)
HDAC(s)s:	Histone deacetylase(s)
HDL:	High-density lipoprotein
HDM(s):	Histone demethylase(s)
hmdC:	5-hyd0072oxymethyl-2′-deoxycytidine
HNF4α:	Hepatocyte nuclear factor 4 α also known as nuclear receptor subfamily 2, group A, member 1
HMT(s):	Histone methyltransferase(s)
HNF4α:	Hepatocyte nuclear factor 4α
HRV:	Heart-rate-variability

:	Gene encoding human telomerase reverse transcriptase a catalytic subunit of the enzymetelomerase
IEE:	Increased energy expenditure
IGF1:	Insulin-like growth factor 1 also known as somatomedin C
IL-1β:	Human interleukin 1β
c-KIT:	Proto-oncogene c-Kit also known as mast/stem cell growth factor receptor, also known as tyrosine-protein kinase Kit or CD117
IRS:	Insulin receptor substrate
KEAP-1:	Kelch-like ECH-associated protein 1
Ku70:	Protein encoded in humans by the gene

LBK1:	Tumor suppressor kinase enzyme that activates AMPK
LDL:	Low-density lipoprotein
miRNA(s):	microRNA(s)
mRNA:	Messenger RNA
mSin1:	Mammalian stress-activated protein kinase-interacting protein
MTH:	Mitochondrion, mitochondrial
mTOR:	Mammalian target of rapamycin
mTORC1:	Mammalian target of rapamycin complex 1
mTORC2:	Mammalian target of rapamycin complex 2

	Nicotinamide adenine dinucleotide
NADH:	NADH dehydrogenase
NF-

B:	nuclear factor kappa B
NIP7:	60S ribosome subunit biogenesis protein NIP7 homolog
NMDA:	N-Methyl-D-aspartic acid or N-Methyl-D-aspartate

:	Gene encoding the tumor suppressor protein cyclin-dependent kinase inhibitor 2A or CDKN2A or multiple tumor suppressor 1 (MTS-1)
PDPK1:	3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
PGC1-α:	Peroxisome proliferator-activated receptor G co-activator 1α
p53:	Tumor suppressor protein p53 also known as tumor protein 53
p47phox:	Subunit of NADPH oxidase, that has to be phosphorilated for the activation of NADPH oxidase
PKA:	Protein kinase A
PKC:	Protein kinase C
PKG:	Protein kinase G, or cGMP-dependent protein kinase
PtdIns-3K:	Phosphatidylinositol 3-kinase
RAP:	Rapamycin
RAPTOR:	Regulatory-associated protein of mTOR
RHEB:	RAS homolog enriched in brain protein, binds GTP
RNA:	Ribonucleic acid
ROS:	Reactive oxygen species
RSV:	Resveratrol
RAS:	Protein superfamily of small GTPases
RTG1:	Retrograde regulation protein 1
RUNX3:	Gene encoding runt-related transcription factor 3
S6 K1:	Ribosomal protein S6 kinase

-1
SGK1:	Serum-and glucocorticoid-regulated kinase; a serine/threonine protein kinase
SIRT1:	NAD-dependent-deacetylase sirtuin1 also known as silent mating type information regulation 2 homolog 1
SOCS-3:	Suppressor of cytokine signaling 3
sTNRF1:	Soluble tumor necrosis factor receptor 1
TLR-4:	Toll-like receptor 4
TNFα:	Tumor necrosis factor α
TOR:	Target of rapamycin
TSC1:	Tuberous sclerosis protein 1 also known as hamartin
TSC2:	Tuberous sclerosis protein 2 also known as tuberin
VDAC1:	Voltage-dependent anion-selective channel protein 1
TIG1:	Tazarotene-induced gene-1
WT1:	Gene encoding Wilms tumor protein
YY1:	Transcriptional repressor protein YY1.

References

1. J. A. Mckay and J. C. Mathers, “Diet induced epigenetic changes and their implications for health,” Acta Physiologica, vol. 202, no. 2, pp. 103–118, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. “Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases,” World Health Organization Technical Report Series, vol. 916, no. 1–8, pp. 1–149, 2003. View at: Google Scholar
3. D. J. P. Barker and C. Osmond, “Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales,” The Lancet, vol. 1, no. 8489, pp. 1077–1081, 1986. View at: Google Scholar
4. O. A. Kensara, S. A. Wootton, D. I. Phillips, M. Patel, A. A. Jackson, and M. Elia, “Fetal programming of body composition: relation between birth weight and body composition measured with dual-energy X-ray absorptiometry and anthropometric methods in older Englishmen,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 82, no. 5, pp. 980–987, 2005. View at: Google Scholar
5. C. Osmond, D. J. P. Barker, P. D. Winter, C. H. D. Fall, and S. J. Simmonds, “Early growth and death from cardiovascular disease in women,” British Medical Journal, vol. 307, no. 6918, pp. 1519–1524, 1993. View at: Google Scholar
6. C. N. Hales and D. J. P. Barker, “Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis,” Diabetologia, vol. 35, no. 7, pp. 595–601, 1992. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. C. Cooper, C. Fall, P. Egger, R. Hobbs, R. Eastell, and D. Barker, “Growth in infancy and bone mass in later life,” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 56, no. 1, pp. 17–21, 1997. View at: Google Scholar
8. S. E. Ozanne and C. N. Hales, “Lifespan: catch-up growth and obesity in male mice,” Nature, vol. 427, no. 6973, pp. 411–412, 2004. View at: Google Scholar
9. V. M. Vehaskari, “Prenatal programming of kidney disease,” Current Opinion in Pediatrics, vol. 22, no. 2, pp. 176–182, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. A. Gabory, L. Attig, and C. Junien, “Sexual dimorphism in environmental epigenetic programming,” Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 304, no. 1-2, pp. 8–18, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. A. Bird, “DNA methylation patterns and epigenetic memory,” Genes & Development, vol. 16, no. 1, pp. 6–21, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. H. Wu, J. Tao, and Y. E. Sun, “Regulation and function of mammalian DNA methylation patterns: a genomic perspective,” Briefings in Functional Genomics, vol. 11, no. 3, pp. 240–250, 2012. View at: Google Scholar
13. X. Zou, W. Ma, I. A. Solov’yov, C. Chipot, and K. Schulten, “Recognition of methylated DNA through methyl-CpG binding domain proteins,” Nucleic Acids Research, vol. 40, no. 6, pp. 2747–2758, 2012. View at: Google Scholar
14. K. S. Crider, T. P. Yang, R. J. Berry, and L. B. Bailey, “Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate’s role,” Advances in Nutrition, vol. 3, no. 1, pp. 21–38, 2012. View at: Google Scholar
15. T. A. Rauch, X. Zhong, X. Wu et al., “High-resolution mapping of DNA hypermethylation and hypomethylation in lung cancer,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 1, pp. 252–257, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. M. Ehrlich, “DNA hypomethylation in cancer cells,” Epigenomics, vol. 1, pp. 239–259, 2009. View at: Google Scholar
17. C. D. Davis, E. O. Uthus, and J. W. Finley, “Dietary selenium and arsenic affect DNA methylation in vitro in Caco-2 cells and in vivo in rat liver and colon,” The Journal of Nutrition, vol. 130, no. 12, pp. 2903–2909, 2000. View at: Google Scholar
18. H. Zeng, L. Yan, W. H. Cheng, and E. O. Uthus, “Dietary selenomethionine increases exon-specific DNA methylation of the p53 gene in rat liver and colon mucosa,” The Journal of Nutrition, vol. 141, no. 8, pp. 1464–1468, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
19. E. M. E. Van Straten, V. W. Bloks, N. C. A. Huijkman et al., “The liver X-receptor gene promoter is hypermethylated in a mouse model of prenatal protein restriction,” American Journal of Physiology, vol. 298, no. 2, pp. R275–R282, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
20. A. J. Bannister and T. Kouzarides, “Regulation of chromatin by histone modifications,” Cell Research, vol. 21, no. 3, pp. 381–395, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
21. A. Link, F. Balaguer, and A. Goel, “Cancer chemoprevention by dietary polyphenols: promising role for epigenetics,” Biochemical Pharmacology, vol. 80, no. 12, pp. 1771–1792, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. X. Cheng and R. M. Blumenthal, “Coordinated chromatin control: structural and functional linkage of DNA and histone methylation,” Biochemistry, vol. 49, no. 14, pp. 2999–3008, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. Y. Tan, B. Zhang, T. Wu et al., “Transcriptional inhibiton of Hoxd4 expression by miRNA-10a in human breast cancer cells,” BMC Molecular Biology, vol. 10, article 12, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. P. G. Hawkins and K. V. Morris, “RNA and transcriptional modulation of gene expression,” Cell Cycle, vol. 7, no. 5, pp. 602–607, 2008. View at: Google Scholar
25. D. P. Bartel, “MicroRNAs: target recognition and regulatory functions,” Cell, vol. 136, no. 2, pp. 215–233, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
26. B. Kusenda, M. Mraz, J. Mayer, and S. Pospisilova, “MicroRNA biogenesis, functionality and cancer relevance,” Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacký, Olomouc, Czechoslovakia, vol. 150, no. 2, pp. 205–215, 2006. View at: Google Scholar
27. I. Bentwich, A. Avniel, Y. Karov et al., “Identification of hundreds of conserved and nonconserved human microRNAs,” Nature Genetics, vol. 37, no. 7, pp. 766–770, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
28. B. P. Lewis, C. B. Burge, and D. P. Bartel, “Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets,” Cell, vol. 120, no. 1, pp. 15–20, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
29. R. C. Friedman, K. K. H. Farh, C. B. Burge, and D. P. Bartel, “Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs,” Genome Research, vol. 19, no. 1, pp. 92–105, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
30. L. P. Lim, N. C. Lau, E. G. Weinstein et al., “The microRNAs of Caenorhabditis elegans,” Genes & Development, vol. 17, no. 8, pp. 991–1008, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
31. A. Esquela-Kerscher and F. J. Slack, “Oncomirs—microRNAs with a role in cancer,” Nature Reviews Cancer, vol. 6, no. 4, pp. 259–269, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
32. J. C. Mathers, G. Strathdee, and C. L. Relton, “Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors,” Advances in Genetics, vol. 71, pp. 4–39, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
33. D. Milenkovic, C. Deval, E. Gouranton et al., “Modulation of miRNA expression by dietary polyphenols in apoE deficient mice: a new mechanism of the action of polyphenols,” PLoS One, vol. 7, no. 1, Article ID e29837, 2012. View at: Google Scholar
34. Q. Sun, R. Cong, H. Yan et al., “Genistein inhibits growth of human uveal melanoma cells and affects microRNA-27a and target gene expression,” Oncology Reports, vol. 22, no. 3, pp. 563–567, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
35. M. Sun, Z. Estrov, Y. Ji, K. R. Coombes, D. H. Harris, and R. Kurzrock, “Curcumin (diferuloylmethane) alters the expression profiles of microRNAs in human pancreatic cancer cells,” Molecular Cancer Therapeutics, vol. 7, no. 3, pp. 464–473, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
36. J. Yang, Y. Cao, J. Sun, and Y. Zhang, “Curcumin reduces the expression of Bcl-2 by upregulating miR-15a and miR-16 in MCF-7 cells,” Medical Oncology, vol. 27, no. 4, pp. 1114–1118, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
37. S. Careccia, S. Mainardi, A. Pelosi et al., “A restricted signature of miRNAs distinguishes APL blasts from normal promyelocytes,” Oncogene, vol. 28, no. 45, pp. 4034–4040, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
38. F. U. Weiss, I. J. Marques, J. M. Woltering et al., “Retinoic acid receptor antagonists inhibit miR-10a expression and block metastatic behavior of pancreatic cancer,” Gastroenterology, vol. 137, no. 6, pp. 2136–2145, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
39. L. A. Davidson, N. Wang, M. S. Shah, J. R. Lupton, I. Ivanov, and R. S. Chapkin, “n-3 Polyunsaturated fatty acids modulate carcinogen-directed non-coding microRNA signatures in rat colon,” Carcinogenesis, vol. 30, no. 12, pp. 2077–2084, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
40. T. Melkamu, X. Zhang, J. Tan, Y. Zeng, and F. Kassie, “Alteration of microRNA expression in vinyl carbamate-induced mouse lung tumors and modulation by the chemopreventive agent indole-3-carbinol,” Carcinogenesis, vol. 31, no. 2, Article ID bgp208, pp. 252–258, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
41. C. J. Marsit, K. Eddy, and K. T. Kelsey, “MicroRNA responses to cellular stress,” Cancer Research, vol. 66, no. 22, pp. 10843–10848, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
42. H. Kutay, S. Bai, J. Datta et al., “Downregulation of miR-122 in the rodent and human hepatocellular carcinomas,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 99, no. 3, pp. 671–678, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
43. R. Loewith and M. N. Hall, “Target of rapamycin (TOR) in nutrient signaling and growth control,” Genetics, vol. 189, no. 4, pp. 1177–1201, 2011. View at: Google Scholar
44. M. Laplante and D. M. Sabatini, “mTOR signaling in growth control and disease,” Cell, vol. 149, no. 2, pp. 274–293, 2012. View at: Google Scholar
45. W. L. Yen and D. J. Klionsky, “How to live long and prosper: autophagy, mitochondria, and aging,” Physiology, vol. 23, no. 5, pp. 248–262, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
46. L. R. Pearce, D. Komander, and D. R. Alessi, “The nuts and bolts of AGC protein kinases,” Nature Reviews, vol. 11, no. 1, pp. 9–22, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
47. Y. Sancak, C. C. Thoreen, T. R. Peterson et al., “PRAS40 is an insulin-regulated inhibitor of the mTORC1 protein kinase,” Molecular Cell, vol. 25, no. 6, pp. 903–915, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
48. C. A. Easley IV, A. Ben-Yehudah, C. J. Redinger et al., “MTOR-mediated activation of p70 S6K induces differentiation of pluripotent human embryonic stem cells,” Cellular Reprogramming, vol. 12, no. 3, pp. 263–273, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
49. L. A. Julien, A. Carriere, J. Moreau, and P. P. Roux, “mTORC1-activated S6K1 phosphorylates rictor on threonine 1135 and regulates mTORC2 signaling,” Molecular and Cellular Biology, vol. 30, no. 4, pp. 908–921, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
50. A. Y. Choo, S. O. Yoon, S. G. Kim, P. P. Roux, and J. Blenis, “Rapamycin differentially inhibits S6Ks and 4E-BP1 to mediate cell-type-specific repression of mRNA translation,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 45, pp. 17414–17419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
51. D. Zhang, R. Contu, M. V. G. Latronico et al., “MTORC1 regulates cardiac function and myocyte survival through 4E-BP1 inhibition in mice,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 120, no. 8, pp. 2805–2816, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
52. R. J. O. Dowling, I. Topisirovic, T. Alain et al., “mTORCI-mediated cell proliferation, but not cell growth, controlled by the 4E-BPs,” Science, vol. 328, no. 5982, pp. 1172–1176, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
53. K. G. Foster, H. A. Acosta-Jaquez, Y. Romeo et al., “Regulation of mTOR complex 1 (mTORC1) by raptor Ser863 and multisite phosphorylation,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 285, no. 1, pp. 80–94, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
54. D. Kwak, S. Choi, H. Jeong et al., “Osmotic stress regulates mammalian target of rapamycin(mTOR) complex 1 via c-Jun N-terminal Kinase (JNK)-mediated Raptor protein phosphorylation,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 287, no. 22, pp. 18398–18407, 2012. View at: Google Scholar
55. T. Sato, A. Nakashima, L. Guo, and F. Tamanoi, “Specific activation of mTORC1 by Rheb G-protein in vitro involves enhanced recruitment of its substrate protein,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 284, no. 19, pp. 12783–12791, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
56. D. M. Gwinn, D. B. Shackelford, D. F. Egan et al., “AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint,” Molecular Cell, vol. 30, no. 2, pp. 214–226, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
57. B. Magnuson, B. Ekim, and D. C. Fingar, “Regulation and function of ribosomal protein S6 kinase (S6K) within mTOR signalling networks,” The Biochemical Journal, vol. 441, no. 1, pp. 1–21, 2012. View at: Google Scholar
58. B. C. Melnik, “Excessive Leucine-mTORC1-signalling of cow milk-based infant formula: the missing link to understand early childhood obesity,” Journal of Obesity, vol. 2012, Article ID 197653, 2012. View at: Google Scholar
59. A. K. A. DeHart, J. D. Schnell, D. A. Allen, J. Y. Tsai, and L. Hicke, “Receptor internalization in yeast requires the Tor2-Rho1 signaling pathway,” Molecular Biology of the Cell, vol. 14, no. 11, pp. 4676–4684, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
60. T. Powers, S. Aronova, and B. Niles, “TORC2 and sphingolipid biosynthesis and signaling. lessons from budding yeast,” The Enzymes, vol. 27, pp. 177–197, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
61. V. Zinzalla, D. Stracka, W. Oppliger, and M. N. Hall, “Activation of mTORC2 by association with the ribosome,” Cell, vol. 144, no. 5, pp. 757–768, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
62. A. Hagiwara, M. Cornu, N. Cybulski et al., “Hepatic mTORC2 activates glycolysis and lipogenesis through Akt, glucokinase, and SREBP1c,” Cell Metabolism, vol. 15, no. 5, pp. 725–738, 2012. View at: Google Scholar
63. N. Cybulski and M. N. Hall, “TOR complex 2: a signaling pathway of its own,” Trends in Biochemical Sciences, vol. 34, no. 12, pp. 620–627, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
64. C. A. Sparks and D. A. Guertin, “Targeting mTOR: prospects for mTOR complex 2 inhibitors in cancer therapy,” Oncogene, vol. 29, no. 26, pp. 3733–3744, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
65. N. Ikai, N. Nakazawa, T. Hayashi, and M. Yanagida, “The reverse, but coordinated, roles of Tor2 (TORC1) and Tor1 (TORC2) kinases for growth, cell cycle and separase-mediated mitosis in Schizosaccharomyces pombe,” Open Biology, vol. 1, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
66. M. A. Frias, C. C. Thoreen, J. D. Jaffe et al., “mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s,” Current Biology, vol. 16, no. 18, pp. 1865–1870, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
67. C. M. McCay, M. F. Crowell, and L. A. Maynard, “The effect of retarded growth upon the Length of life span and upon the ultimate body size,” The Journal of Nutrition, vol. 10, no. 1, pp. 63–79, 1935. View at: Google Scholar
68. R. J. Colman, R. M. Anderson, S. C. Johnson et al., “Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys,” Science, vol. 325, no. 5937, pp. 201–204, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
69. R. Anderson and R. Weindruch, “Metabolic reprogramming in dietary restriction,” Interdisciplinary Topics in Gerontology, vol. 35, pp. 18–38, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
70. B. K. Kennedy, K. K. Steffen, and M. Kaeberlein, “Ruminations on dietary restriction and aging,” Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 64, no. 11, pp. 1323–1328, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
71. M. D. W. Piper and A. Bartke, “Diet and aging,” Cell Metabolism, vol. 8, no. 2, pp. 99–104, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
72. G. S. Roth, D. K. Ingram, and M. A. Lane, “Caloric restriction in primates and relevance to humans,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 928, pp. 305–315, 2001. View at: Google Scholar
73. R. L. Walford, D. Mock, R. Verdery, and T. MacCallum, “Calorie restriction in biosphere 2: alterations in physiologic, hematologic, hormonal, and biochemical parameters in humans restricted for a 2-year period,” The Journals of Gerontology A, vol. 57, no. 6, pp. B211–B224, 2002. View at: Google Scholar
74. L. Fontana, T. E. Meyer, S. Klein, and J. O. Holloszy, “Long-term calorie restriction is highly effective in reducing the risk for atherosclerosis in humans,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 101, no. 17, pp. 6659–6663, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
75. V. Tsagareli, M. Noakes, and R. J. Norman, “Effect of a very-low-calorie diet on in vitro fertilization outcomes,” Fertility and Sterility, vol. 86, no. 1, pp. 227–229, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
76. L. K. Heilbronn, L. De Jonge, M. I. Frisard et al., “Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial,” Journal of the American Medical Association, vol. 295, no. 13, pp. 1539–1548, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
77. S. B. Racette, E. P. Weiss, D. T. Villareal et al., “One year of caloric restriction in humans: feasibility and effects on body composition and abdominal adipose tissue,” The Journals of Gerontology A, vol. 61, no. 9, pp. 943–950, 2006. View at: Google Scholar
78. T. E. Meyer, S. J. Kovács, A. A. Ehsani, S. Klein, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term caloric restriction ameliorates the decline in diastolic function in humans,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 47, no. 2, pp. 398–402, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
79. L. Fontana, S. Klein, J. O. Holloszy, and B. N. Premachandra, “Effect of long-term calorie restriction with adequate protein and micronutrients on thyroid hormones,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 91, no. 8, pp. 3232–3235, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
80. L. Fontana and S. Klein, “Aging, adiposity, and calorie restriction,” Journal of the American Medical Association, vol. 297, no. 9, pp. 986–994, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
81. J. O. Holloszy and L. Fontana, “Caloric restriction in humans,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 709–712, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
82. B. J. Willcox, D. C. Willcox, H. Todoriki et al., “Caloric restriction, the traditional okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1114, pp. 434–455, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
83. L. Fontana, D. T. Villareal, E. P. Weiss et al., “Calorie restriction or exercise: effects on coronary heart disease risk factors. A randomized, controlled trial,” American Journal of Physiology, vol. 293, no. 1, pp. E197–E202, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
84. J. O. Holloszy and L. Fontana, “Caloric restriction in humans,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 709–712, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
85. T. Hofer, L. Fontana, S. D. Anton et al., “Long-term effects of caloric restriction or exercise on DNA and RNA oxidation levels in white blood cells and urine in humans,” Rejuvenation Research, vol. 11, no. 4, pp. 793–799, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
86. L. M. Redman, J. Rood, S. D. Anton, C. Champagne, S. R. Smith, and E. Ravussin, “Calorie restriction and bone health in young, overweight individuals,” Archives of Internal Medicine, vol. 168, no. 17, pp. 1859–1866, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
87. C. Cruzen and R. J. Colman, “Effects of caloric restriction on cardiovascular aging in non-human primates and humans,” Clinics in Geriatric Medicine, vol. 25, no. 4, pp. 733–743, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
88. R. Cangemi, A. J. Friedmann, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term effects of calorie restriction on serum sex-hormone concentrations in men,” Aging Cell, vol. 9, no. 2, pp. 236–242, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
89. J. F. Trepanowski and R. J. Bloomer, “The impact of religious fasting on human health,” Nutrition Journal, vol. 9, no. 1, article 57, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
90. A. Soare, R. Cangemi, D. Omodei, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term calorie restriction, but not endurance exercise, lowers core body temperature in humans,” Aging, vol. 3, no. 4, pp. 374–379, 2011. View at: Google Scholar
91. J. Rochon, C. W. Bales, E. Ravussin et al., “Design and conduct of the CALERIE study: comprehensive assessment of the long-term effects of reducing intake of energy,” The Journals of Gerontology A, vol. 66, no. 1, pp. 97–108, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
92. C. K. Martin, S. K. Das, L. Lindblad et al., “Effect of calorie restriction on the free-living physical activity levels of nonobese humans: results of three randomized trials,” Journal of Applied Physiology, vol. 110, no. 4, pp. 956–963, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
93. K. Stein, A. Soare, T. E. Meyer, R. Cangemi, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Caloric restriction may reverse age-related autonomic decline in humans,” Aging Cell, vol. 11, no. 4, pp. 644–650, 2012. View at: Google Scholar
94. R. M. Anderson and R. Weindruch, “Metabolic reprogramming, caloric restriction and aging,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 21, no. 3, pp. 134–141, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
95. J. M. Zahn, S. Poosala, A. B. Owen et al., “AGEMAP: a gene expression database for aging in mice,” PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, p. e201, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
96. J. P. de Magalhães, J. Curado, and G. M. Church, “Meta-analysis of age-related gene expression profiles identifies common signatures of aging,” Bioinformatics, vol. 25, no. 7, pp. 875–881, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
97. S. K. Park and T. A. Prolla, “Lessons learned from gene expression profile studies of aging and caloric restriction,” Ageing Research Reviews, vol. 4, no. 1, pp. 55–65, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
98. G. S. Hotamisligil, “Inflammation and metabolic disorders,” Nature, vol. 444, no. 7121, pp. 860–867, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
99. F. Lago, C. Dieguez, J. Gómez-Reino, and O. Gualillo, “The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses,” Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 18, no. 3-4, pp. 313–325, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
100. U. Meier and A. M. Gressner, “Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin,” Clinical Chemistry, vol. 50, no. 9, pp. 1511–1525, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
101. M. Zhu, G. D. Lee, L. Ding et al., “Adipogenic signaling in rat white adipose tissue: modulation by aging and calorie restriction,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 733–744, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
102. K. Shinmura, K. Tamaki, K. Saito, Y. Nakano, T. Tobe, and R. Bolli, “Cardioprotective effects of short-term caloric restriction are mediated by adiponectin via activation of AMP-activated protein kinase,” Circulation, vol. 116, no. 24, pp. 2809–2817, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
103. J. J. Díez and P. Iglesias, “The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease,” European Journal of Endocrinology, vol. 148, no. 3, pp. 293–300, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
104. O. Ukkola and M. Santaniemi, “Adiponectin: a link between excess adiposity and associated comorbidities?” Journal of Molecular Medicine, vol. 80, no. 11, pp. 696–702, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
105. O. Renaldi, B. Pramono, H. Sinorita, L. B. Purnomo, R. H. Asdie, and A. H. Asdie, “Hypoadiponectinemia: a risk factor for metabolic syndrome,” Acta medica Indonesiana, vol. 41, no. 1, pp. 20–24, 2009. View at: Google Scholar
106. A. E. Civitarese, B. Ukropcova, S. Carling et al., “Role of adiponectin in human skeletal muscle bioenergetics,” Cell Metabolism, vol. 4, no. 1, pp. 75–87, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
107. M. Nishimura, Y. Izumiya, A. Higuchi et al., “Adiponectin prevents cerebral ischemic injury through endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanisms,” Circulation, vol. 117, no. 2, pp. 216–223, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
108. J. M. Fernández-Real, A. López-Bermejo, R. Casamitjana, and W. Ricart, “Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 88, no. 6, pp. 2714–2718, 2003. View at: Google Scholar
109. W. Aldhahi and O. Hamdy, “Adipokines, inflammation, and the endothelium in diabetes,” Current Diabetes Reports, vol. 3, no. 4, pp. 293–298, 2003. View at: Google Scholar
110. N. Ouchi, S. Kihara, T. Funahashi, Y. Matsuzawa, and K. Walsh, “Obesity, adiponectin and vascular inflammatory disease,” Current Opinion in Lipidology, vol. 14, no. 6, pp. 561–566, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
111. D. M. Huffman, D. R. Moellering, W. E. Grizzle, C. R. Stockard, M. S. Johnson, and T. R. Nagy, “Effect of exercise and calorie restriction on biomarkers of aging in mice,” American Journal of Physiology, vol. 294, no. 5, pp. R1618–R1627, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
112. L. Fontana, E. P. Weiss, D. T. Villareal, S. Klein, and J. O. Holloszy, “Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans,” Aging Cell, vol. 7, no. 5, pp. 681–687, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
113. A. R. Cameron, S. Anton, L. Melville et al., “Black tea polyphenols mimic insulin/insulin-like growth factor-1 signalling to the longevity factor FOXO1a,” Aging Cell, vol. 7, no. 1, pp. 69–77, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
114. W. Qin, W. Zhao, L. Ho et al., “Regulation of forkhead transcription factor FOXO3a contributes to calorie restriction-induced prevention of Alzheimer’s disease-type amyloid neuropathology and spatial memory deterioration,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1147, pp. 335–347, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
115. F. Flachsbart, A. Caliebe, R. Kleindorp et al., “Association of FOX03A variation with human longevity confirmed in German centenarians,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 106, no. 8, pp. 2700–2705, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
116. E. J. Anderson, M. E. Lustig, K. E. Boyle et al., “Mitochondrial H₂O₂ emission and cellular redox state link excess fat intake to insulin resistance in both rodents and humans,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 119, no. 3, pp. 573–581, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
117. D. E. Harrison, R. Strong, Z. D. Sharp et al., “Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice,” Nature, vol. 460, no. 7253, pp. 392–395, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
118. C. Chen, Y. Liu, Y. Liu, and P. Zheng, “mTOR regulation and therapeutic rejuvenation of aging hematopoietic stem cells,” Science Signaling, vol. 2, no. 98, p. ra75, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
119. P. Kapahi, D. Chen, A. N. Rogers et al., “With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging,” Cell Metabolism, vol. 11, no. 6, pp. 453–465, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
120. B. M. Zid, A. N. Rogers, S. D. Katewa et al., “4E-BP extends lifespan upon dietary restriction by enhancing mitochondrial activity in Drosophila,” Cell, vol. 139, no. 1, pp. 149–160, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
121. S. Sengupta, T. R. Peterson, M. Laplante, S. Oh, and D. M. Sabatini, “mTORC1 controls fasting-induced ketogenesis and its modulation by ageing,” Nature, vol. 468, no. 7327, pp. 1100–1106, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
122. J. T. Cunningham, J. T. Rodgers, D. H. Arlow, F. Vazquez, V. K. Mootha, and P. Puigserver, “mTOR controls mitochondrial oxidative function through a YY1-PGC-1α transcriptional complex,” Nature, vol. 450, no. 7170, pp. 736–740, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
123. A. Ramanathan and S. L. Schreiber, “Direct control of mitochondrial function by mTOR,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 106, no. 52, pp. 22229–22232, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
124. J. Knapowski, K. Wieczorowska-Tobis, and J. Witowski, “Pathophysiology of ageing,” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 53, no. 2, pp. 135–146, 2002. View at: Google Scholar
125. J. P. J. Issa, N. Ahuja, M. Toyota, M. P. Bronner, and T. A. Brentnall, “Accelerated age-related CpG island methylation in ulcerative colitis,” Cancer Research, vol. 61, no. 9, pp. 3573–3577, 2001. View at: Google Scholar
126. J. P. J. Issa, Y. L. Ottaviano, P. Celano, S. R. Hamilton, N. E. Davidson, and S. B. Baylin, “Methylation of the oestrogen receptor CpG island links ageing and neoplasia in human colon,” Nature Genetics, vol. 7, no. 4, pp. 536–540, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
127. J. P. J. Issa, P. M. Vertino, C. D. Boehm, I. F. Newsham, and S. B. Baylin, “Switch from monoallelic to biallelic human IGF2 promoter methylation during aging and carcinogenesis,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 21, pp. 11757–11762, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
128. R. P. Singhal, L. L. Mays-Hoopes, and G. L. Eichhorn, “DNA methylation in aging of mice,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 41, no. 3, pp. 199–210, 1987. View at: Google Scholar
129. T. Waki, G. Tamura, M. Sato, and T. Motoyama, “Age-related methylation of tumor suppressor and tumor-related genes: an analysis of autopsy samples,” Oncogene, vol. 22, no. 26, pp. 4128–4133, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
130. V. L. Wilson, R. A. Smith, S. Ma, and R. G. Cutler, “Genomic 5-methyldeoxycytidine decreases with age,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 262, no. 21, pp. 9948–9951, 1987. View at: Google Scholar
131. T. Y. Kim, H. J. Lee, K. S. Hwang et al., “Methylation of RUNX3 in various types of human cancers and premalignant stages of gastric carcinoma,” Laboratory Investigation, vol. 84, no. 4, pp. 479–484, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
132. Y. Li, M. Daniel, and T. O. Tollefsbol, “Epigenetic regulation of caloric restriction in aging,” BMC Medicine, vol. 9, article 98, 2011. View at: Google Scholar
133. A. Vaquero and D. Reinberg, “Calorie restriction and the exercise of chromatin,” Genes & Development, vol. 23, no. 16, pp. 1849–1869, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
134. U. Muñoz-Najar and J. M. Sedivy, “Epigenetic control of aging,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 14, no. 2, pp. 241–259, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
135. B. S. Hass, R. W. Hart, M. H. Lu, and B. D. Lyn-Cook, “Effects of caloric restriction in animals on cellular function, oncogene expression, and DNA methylation in vitro,” Mutation Research, vol. 295, no. 4–6, pp. 281–289, 1993. View at: Google Scholar
136. Y. Li, L. Liu, and T. O. Tollefsbol, “Glucose restriction can extend normal cell lifespan and impair precancerous cell growth through epigenetic control of hTERT and p16 expression,” The FASEB Journal, vol. 24, no. 5, pp. 1442–1453, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
137. R. S. Ahima, “Connecting obesity, aging and diabetes,” Nature Medicine, vol. 15, no. 9, pp. 996–997, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
138. T. M. Larsen, S. Dalskov, M. Van Baak et al., “The diet, obesity and genes (diogenes) dietary study in eight European countries—a comprehensive design for long-term intervention,” Obesity Reviews, vol. 11, no. 1, pp. 76–91, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
139. F. I. Milagro, J. Campión, P. Cordero et al., “A dual epigenomic approach for the search of obesity biomarkers: DNA methylation in relation to diet-induced weight loss,” The FASEB Journal, vol. 25, no. 4, pp. 1378–1389, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
140. L. Bouchard, R. Rabasa-Lhoret, M. Faraj et al., “Differential epigenomic and transcriptomic responses in subcutaneous adipose tissue between low and high responders to caloric restriction,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 91, no. 2, pp. 309–320, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
141. J. Campión, F. I. Milagro, E. Goyenechea, and J. A. Martínez, “TNF-α promoter methylation as a predictive biomarker for weight-loss response,” Obesity, vol. 17, no. 6, pp. 1293–1297, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
142. A. L. Clayton, C. A. Hazzalin, and L. C. Mahadevan, “Enhanced histone acetylation and transcription: a dynamic perspective,” Molecular Cell, vol. 23, no. 3, pp. 289–296, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
143. M. Meyerson, C. M. Counter, E. N. Eaton et al., “hEST2, the putative human telomerase catalytic subunit gene, is up- regulated in tumor cells and during immortalization,” Cell, vol. 90, no. 4, pp. 785–795, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
144. T. Kanaya, S. Kyo, M. Takakura, H. Ito, M. Namiki, and M. Inoue, “hTERT is a critical determinant of telomerase activity in renal-cell carcinoma,” International Journal of Cancer, vol. 78, no. 5, pp. 539–543, 1998. View at: Google Scholar
145. S. J. Lin, P. A. Defossez, and L. Guarente, “Requirement of NAD and SIR2 for life-span extension by calorie restriction in Saccharomyces cerevisiae,” Science, vol. 289, no. 5487, pp. 2126–2128, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
146. L. Guarente and F. Picard, “Calorie restriction—the SIR2 connection,” Cell, vol. 120, no. 4, pp. 473–482, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
147. I. B. Leibiger and P. O. Berggren, “Sirt1: a metabolic master switch that modulates lifespan,” Nature Medicine, vol. 12, no. 1, pp. 34–36, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
148. L. Bordone, D. Cohen, A. Robinson et al., “SIRT1 transgenic mice show phenotypes resembling calorie restriction,” Aging Cell, vol. 6, no. 6, pp. 759–767, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
149. H. Y. Cohen, C. Miller, K. J. Bitterman et al., “Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase,” Science, vol. 305, no. 5682, pp. 390–392, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
150. Y. Kanfi, V. Peshti, Y. M. Gozlan, M. Rathaus, R. Gil, and H. Y. Cohen, “Regulation of SIRT1 protein levels by nutrient availability,” FEBS Letters, vol. 582, no. 16, pp. 2417–2423, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
151. A. B. Crujeiras, D. Parra, E. Goyenechea, and J. A. Martínez, “Sirtuin gene expression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction,” European Journal of Clinical Investigation, vol. 38, no. 9, pp. 672–678, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
152. L. A. Wakeling, L. J. Ions, and D. Ford, “Could Sirt1-mediated epigenetic effects contribute to the longevity response to dietary restriction and be mimicked by other dietary interventions?” Age, vol. 31, no. 4, pp. 327–341, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
153. Y. Li and T. O. Tollefsbol, “P16^INK4a suppression by glucose restriction contributes to human cellular lifespan extension through SIRT1-mediated epigenetic and genetic mechanisms,” PLoS ONE, vol. 6, no. 2, Article ID e17421, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
154. M. C. Haigis and L. P. Guarente, “Mammalian sirtuins—emerging roles in physiology, aging, and calorie restriction,” Genes & Development, vol. 20, no. 21, pp. 2913–2921, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
155. J. Luo, A. Y. Nikolaev, S. I. Imai et al., “Negative control of p53 by Sir2α promotes cell survival under stress,” Cell, vol. 107, no. 2, pp. 137–148, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
156. E. Langley, M. Pearson, M. Faretta et al., “Human SIR2 deacetylates p53 and antagonizes PML/p53-induced cellular senescence,” The EMBO Journal, vol. 21, no. 10, pp. 2383–2396, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
157. H. Vaziri, S. K. Dessain, E. N. Eaton et al., “hSIR2^SIRT1 functions as an NAD-dependent p53 deacetylase,” Cell, vol. 107, no. 2, pp. 149–159, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
158. A. Brunet, L. B. Sweeney, J. F. Sturgill et al., “Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase,” Science, vol. 303, no. 5666, pp. 2011–2015, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
159. M. C. Motta, N. Divecha, M. Lemieux et al., “Mammalian SIRT1 represses forkhead transcription factors,” Cell, vol. 116, no. 4, pp. 551–563, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
160. M. M. Schilling, J. K. Oeser, J. N. Boustead, B. P. Flemming, and R. M. O’Brien, “Gluconeogenesis: re-evaluating the FOXO1-PGC-1α connection,” Nature, vol. 443, no. 7111, pp. E10–E11, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
161. R. B. Vega, J. M. Huss, and D. P. Kelly, “The coactivator PGC-1 cooperates with peroxisome proliferator-activated receptor α in transcriptional control of nuclear genes encoding mitochondrial fatty acid oxidation enzymes,” Molecular and Cellular Biology, vol. 20, no. 5, pp. 1868–1876, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
162. J. Koubova and L. Guarente, “How does calorie restriction work?” Genes & Development, vol. 17, no. 3, pp. 313–321, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
163. R. S. Sohal and R. Weindruch, “Oxidative stress, caloric restriction, and aging,” Science, vol. 273, no. 5271, pp. 59–63, 1996. View at: Google Scholar
164. B. J. Merry, “Molecular mechanisms linking calorie restriction and longevity,” The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 34, no. 11, pp. 1340–1354, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
165. J. Jeong, K. Juhn, H. Lee et al., “SIRT1 promotes DNA repair activity and deacetylation of Ku70,” Experimental & Molecular Medicine, vol. 39, no. 1, pp. 8–13, 2007. View at: Google Scholar
166. H. Y. Cohen, S. Lavu, K. J. Bitterman et al., “Acetylation of the C terminus of Ku70 by CBP and PCAF controls Bax-mediated apoptosis,” Molecular Cell, vol. 13, no. 5, pp. 627–638, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
167. H. Wong and K. Riabowol, “Differential CDK-inhibitor gene expression in aging human diploid fibroblasts,” Experimental Gerontology, vol. 31, no. 1-2, pp. 311–325, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
168. J. Gil and G. Peters, “Regulation of the INK4b-ARF-INK4a tumour suppressor locus: all for one or one for all,” Nature Reviews, vol. 7, no. 9, pp. 667–677, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
169. J. Krishnamurthy, C. Torrice, M. R. Ramsey et al., “Ink4a/Arf expression is a biomarker of aging,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 114, no. 9, pp. 1299–1307, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
170. D. A. Alcorta, Y. Xiong, D. Phelps, G. Hannon, D. Beach, and J. C. Barrett, “Involvement of the cyclin-dependent kinase inhibitor p16 (INK4a) in replicative senescence of normal human fibroblasts,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 24, pp. 13742–13747, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
171. A. Melk, B. M. W. Schmidt, O. Takeuchi, B. Sawitzki, D. C. Rayner, and P. F. Halloran, “Expression of p16INK4a and other cell cycle regulator and senescence associated genes in aging human kidney,” Kidney International, vol. 65, no. 2, pp. 510–520, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
172. W. Fischle, Y. Wang, and C. D. Allis, “Histone and chromatin cross-talk,” Current Opinion in Cell Biology, vol. 15, no. 2, pp. 172–183, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
173. T. Kouzarides, “Histone methylation in transcriptional control,” Current Opinion in Genetics & Development, vol. 12, no. 2, pp. 198–209, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
174. N. Noren Hooten, K. Abdelmohsen, M. Gorospe, N. Ejiogu, A. B. Zonderman, and M. K. Evans, “microRNA expression patterns reveal differential expression of target genes with age,” PloS One, vol. 5, no. 5, Article ID e10724, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
175. A. De Lencastre, Z. Pincus, K. Zhou, M. Kato, S. S. Lee, and F. J. Slack, “MicroRNAs both promote and antagonize longevity in C. elegans,” Current Biology, vol. 20, no. 24, pp. 2159–2168, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
176. D. J. Bates, N. Li, R. Liang et al., “MicroRNA regulation in Ames dwarf mouse liver may contribute to delayed aging,” Aging Cell, vol. 9, no. 1, pp. 1–18, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
177. U. A. Ørom, M. K. Lim, J. E. Savage et al., “MicroRNA-203 regulates caveolin-1 in breast tissue during caloric restriction,” Cell Cycle, vol. 11, no. 7, pp. 1291–1295, 2012. View at: Google Scholar
178. A. Khanna, S. Muthusamy, R. Liang, H. Sarojini, and E. Wang, “Gain of survival signaling by down-regulation of three key miRNAs in brain of calorie-restricted mice,” Aging, vol. 3, no. 3, pp. 223–236, 2011. View at: Google Scholar
179. E. Paradis, H. Douillard, M. Koutroumanis, C. Goodyer, and A. LeBlanc, “Amyloid β peptide of Alzheimer’s disease downregulates bcl-2 and upregulates bax expression in human neurons,” Journal of Neuroscience, vol. 16, no. 23, pp. 7533–7539, 1996. View at: Google Scholar
180. C. Perier, J. Bové, D. C. Wu et al., “Two molecular pathways initiate mitochondria-dependent dopaminergic neurodegeneration in experimental Parkinson’s disease,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 19, pp. 8161–8166, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
181. N. Louneva, J. W. Cohen, L. Y. Han et al., “Caspase-3 is enriched in postsynaptic densities and increased in Alzheimer’s disease,” The American Journal of Pathology, vol. 173, no. 5, pp. 1488–1495, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
182. M. Yamada, K. Kida, W. Amutuhaire, F. Ichinose, and M. Kaneki, “Gene disruption of caspase-3 prevents MPTP-induced Parkinson’s disease in mice,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 402, no. 2, pp. 312–318, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
183. W. Kudo, H. P. Lee, M. A. Smith, X. Zhu, S. Matsuyama, and H. G. Lee, “Inhibition of Bax protects neuronal cells from oligomeric Aβ neurotoxicity,” Cell Death & Disease, vol. 3, Article ID e309, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
184. D. K. Ingram, M. Zhu, J. Mamczarz et al., “Calorie restriction mimetics: an emerging research field,” Aging Cell, vol. 5, no. 2, pp. 97–108, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
185. H. R. Warner, D. Ingram, R. A. Miller, N. L. Nadon, and A. G. Richardson, “Program for testing biological interventions to promote healthy aging,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 115, no. 3, pp. 199–207, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
186. N. L. Nadon, R. Strong, R. A. Miller et al., “Design of aging intervention studies: the NIA interventions testing program,” Age, vol. 30, no. 4, pp. 187–199, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
187. R. A. Miller, D. E. Harrison, C. M. Astle et al., “An aging interventions testing program: study design and interim report,” Aging Cell, vol. 6, no. 4, pp. 565–575, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
188. R. Strong, R. A. Miller, C. M. Astle et al., “Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice,” Aging Cell, vol. 7, no. 5, pp. 641–650, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
189. N. L. Nadon, “Exploiting the rodent model for studies on the pharmacology of lifespan extension,” Aging Cell, vol. 5, no. 1, pp. 9–15, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
190. J. O. Holloszy, “Mortality rate and longevity of food-restricted exercising male rats: a reevaluation,” Journal of Applied Physiology, vol. 82, no. 2, pp. 399–403, 1997. View at: Google Scholar
191. K. C. Deruisseau, A. N. Kavazis, S. Judge et al., “Moderate caloric restriction increases diaphragmatic antioxidant enzyme mRNA, but not when combined with lifelong exercise,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 8, no. 3-4, pp. 539–547, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
192. A. Y. Seo, T. Hofer, B. Sung, S. Judge, H. Y. Chung, and C. Leeuwenburgh, “Hepatic oxidative stress during aging: effects of 8% long-term calorie restriction and lifelong exercise,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 8, no. 3-4, pp. 529–538, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
193. R. Kalani, S. Judge, C. Carter, M. Pahor, and C. Leeuwenburgh, “Effects of caloric restriction and exercise on age-related, chronic inflammation assessed by C-reactive protein and interleukin-6,” The Journals of Gerontology A, vol. 61, no. 3, pp. 211–217, 2006. View at: Google Scholar
194. P. Abete, G. Testa, G. Galizia et al., “Tandem action of exercise training and food restriction completely preserves ischemic preconditioning in the aging heart,” Experimental Gerontology, vol. 40, no. 1-2, pp. 43–50, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
195. D. L. Crandall, R. P. Feirer, D. R. Griffith, and D. C. Beitz, “Relative role of caloric restriction and exercise training upon susceptibility to isoproterenol-induced myocardial infarction in male rats,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 34, no. 5, pp. 841–847, 1981. View at: Google Scholar
196. A. E. Civitarese, S. Carling, L. K. Heilbronn et al., “Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans,” PLoS Medicine, vol. 4, no. 3, article e76, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
197. D. E. Larson-Meyer, B. R. Newcomer, L. K. Heilbronn et al., “Effect of 6-month calorie restriction and exercise on serum and liver lipids and markers of liver function,” Obesity, vol. 16, no. 6, pp. 1355–1362, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
198. M. Lefevre, L. M. Redman, L. K. Heilbronn et al., “Caloric restriction alone and with exercise improves CVD risk in healthy non-obese individuals,” Atherosclerosis, vol. 203, no. 1, pp. 206–213, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
199. D. E. Larson-Meyer, L. Redman, L. K. Heilbronn, C. K. Martin, and E. Ravussin, “Caloric restriction with or without exercise: the fitness versus fatness debate,” Medicine and Science in Sports and Exercise, vol. 42, no. 1, pp. 152–159, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
200. N. E. Silverman, B. J. Nicklas, and A. S. Ryan, “Addition of aerobic exercise to a weight loss program increases BMD, with an associated reduction in inflammation in overweight postmenopausal women,” Calcified Tissue International, vol. 84, no. 4, pp. 257–265, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
201. J. F. Trepanowski, R. E. Canale, K. E. Marshall, M. M. Kabir, and R. J. Bloomer, “Impact of caloric and dietary restriction regimens on markers of health and longevity in humans and animals: a summary of available findings,” Nutrition Journal, vol. 10, article 107, 2011. View at: Google Scholar
202. K. Iwasaki, C. A. Gleiser, E. J. Masoro, C. A. McMahan, E. Seo, and B. P. Yu, “The influence of dietary protein source on longevity and age-related disease processes of Fischer rats,” Journals of Gerontology, vol. 43, no. 1, pp. B5–B12, 1988. View at: Google Scholar
203. I. Shimokawa, Y. Higami, B. P. Yu, E. J. Masoro, and T. Ikeda, “Influence of dietary components on occurrence of and mortality due to neoplasms in male F344 rats,” Aging, vol. 8, no. 4, pp. 254–262, 1996. View at: Google Scholar
204. M. Khorakova, Z. Deil, D. Khausman, and K. Matsek, “Effect of carbohydrate-enriched diet and subsequent food restriction on life prolongation in Fischer 344 male rats,” Fiziologicheskii Zhurnal, vol. 36, no. 5, pp. 16–21, 1990. View at: Google Scholar
205. C. Kubo, B. C. Johnson, A. Gajjar, and R. A. Good, “Crucial dietary factors in maximizing life span and longevity in autoimmune-prone mice,” The Journal of Nutrition, vol. 117, no. 6, pp. 1129–1135, 1987. View at: Google Scholar
206. R. Pamplona and G. Barja, “Mitochondrial oxidative stress, aging and caloric restriction: the protein and methionine connection,” Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1757, no. 5-6, pp. 496–508, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
207. A. Sanz, P. Caro, J. G. Sanchez, and G. Barja, “Effect of lipid restriction on mitochondrial free radical production and oxidative DNA damage,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1067, no. 1, pp. 200–209, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
208. A. Sanz, J. Gómez, P. Caro, and G. Barja, “Carbohydrate restriction does not change mitochondrial free radical generation and oxidative DNA damage,” Journal of Bioenergetics and Biomembranes, vol. 38, no. 5-6, pp. 327–333, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
209. P. E. Segall and P. S. Timiras, “Pathophysiologic findings after chronic tryptophan deficiency in rats: a model for delayed growth and aging,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 5, no. 2, pp. 109–124, 1976. View at: Google Scholar
210. H. Ooka, P. E. Segall, and P. S. Timiras, “Histology and survival in age-delayed low-tryptophan-fed rats,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 43, no. 1, pp. 79–98, 1988. View at: Google Scholar
211. R. A. Miller, G. Buehner, Y. Chang, J. M. Harper, R. Sigler, and M. Smith-Wheelock, “Methionine-deficient diet extends mouse lifespan, slows immune and lens aging, alters glucose, T4, IGF-I and insulin levels, and increases hepatocyte MIF levels and stress resistance,” Aging Cell, vol. 4, no. 3, pp. 119–125, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
212. N. Orentreich, J. R. Matias, A. DeFelice, and J. A. Zimmerman, “Low methionine ingestion by rats extends life span,” The Journal of Nutrition, vol. 123, no. 2, pp. 269–274, 1993. View at: Google Scholar
213. J. P. Richie Jr., Y. Leutzinger, S. Parthasarathy, V. Malloy, N. Orentreich, and J. A. Zimmerman, “Methionine restriction increases blood glutathione and longevity in F344 rats,” The FASEB Journal, vol. 8, no. 15, pp. 1302–1307, 1994. View at: Google Scholar
214. J. P. Richie Jr., D. Komninou, Y. Leutzinger et al., “Tissue glutathione and cysteine levels in methionine-restricted rats,” Nutrition, vol. 20, no. 9, pp. 800–805, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
215. J. A. Zimmerman, V. Malloy, R. Krajcik, and N. Orentreich, “Nutritional control of aging,” Experimental Gerontology, vol. 38, no. 1-2, pp. 47–52, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
216. A. Sanz, P. Caro, V. Ayala, M. Portero-Otin, R. Pamplona, and G. Barja, “Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins,” The FASEB Journal, vol. 20, no. 8, pp. 1064–1073, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
217. P. Caro, J. Gómez, M. López-Torres et al., “Forty percent and eighty percent methionine restriction decrease mitochondrial ROS generation and oxidative stress in rat liver,” Biogerontology, vol. 9, no. 3, pp. 183–196, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
218. M. C. Ruiz, V. Ayala, M. Portero-Otín, J. R. Requena, G. Barja, and R. Pamplona, “Protein methionine content and MDA-lysine adducts are inversely related to maximum life span in the heart of mammals,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 10, pp. 1106–1114, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
219. N. Hidiroglou, G. S. Gilani, L. Long et al., “The influence of dietary vitamin E, fat, and methionine on blood cholesterol profile, homocysteine levels, and oxidizability of low density lipoprotein in the gerbil,” The Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 15, no. 12, pp. 730–740, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
220. P. Caro, J. Gomez, I. Sanchez et al., “Effect of 40% restriction of dietary amino acids (except methionine) on mitochondrial oxidative stress and biogenesis, AIF and SIRT1 in rat liver,” Biogerontology, vol. 10, no. 5, pp. 579–592, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
221. M. F. McCarty, J. Barroso-Aranda, and F. Contreras, “The low-methionine content of vegan diets may make methionine restriction feasible as a life extension strategy,” Medical Hypotheses, vol. 72, no. 2, pp. 125–128, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
222. K. A. Varady and M. K. Hellerstein, “Alternate-day fasting and chronic disease prevention: a review of human and animal trials,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 86, no. 1, pp. 7–13, 2007. View at: Google Scholar
223. R. M. Anson, Z. Guo, R. de Cabo et al., “Intermittent fasting dissociates beneficial effects of dietary restriction on glucose metabolism and neuronal resistance to injury from calorie intake,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 100, no. 10, pp. 6216–6220, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
224. O. Descamps, J. Riondel, V. Ducros, and A. M. Roussel, “Mitochondrial production of reactive oxygen species and incidence of age-associated lymphoma in OF1 mice: effect of alternate-day fasting,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 11, pp. 1185–1191, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
225. W. Duan, Z. Guo, H. Jiang, M. Ware, and M. P. Mattson, “Reversal of behavioral and metabolic abnormalities, and insulin resistance syndrome, by dietary restriction in mice deficient in brain-derived neurotrophic factor,” Endocrinology, vol. 144, no. 6, pp. 2446–2453, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
226. I. Ahmet, R. Wan, M. P. Mattson, E. G. Lakatta, and M. Talan, “Cardioprotection by intermittent fasting in rats,” Circulation, vol. 112, no. 20, pp. 3115–3121, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
227. D. E. Mager, R. Wan, M. Brown et al., “Caloric restriction and intermittent fasting alter spectral measures of heart rate and blood pressure variability in rats,” The FASEB Journal, vol. 20, no. 6, pp. 631–637, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
228. C. R. Pedersen, I. Hagemann, T. Bock, and K. Buschard, “Intermittent feeding and fasting reduces diabetes incidence in BB rats,” Autoimmunity, vol. 30, no. 4, pp. 243–250, 1999. View at: Google Scholar
229. K. Tikoo, D. N. Tripathi, D. G. Kabra, V. Sharma, and A. B. Gaikwad, “Intermittent fasting prevents the progression of type I diabetic nephropathy in rats and changes the expression of Sir2 and p53,” FEBS Letters, vol. 581, no. 5, pp. 1071–1078, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
230. R. Wan, S. Camandola, and M. P. Mattson, “Intermittent fasting and dietary supplementation with 2-deoxy-D-glucose improve functional and metabolic cardiovascular risk factors in rats,” The FASEB Journal, vol. 17, no. 9, pp. 1133–1134, 2003. View at: Google Scholar
231. L. K. Heilbronn, S. R. Smith, C. K. Martin, S. D. Anton, and E. Ravussin, “Alternate-day fasting in nonobese subjects: effects on body weight, body composition, and energy metabolism,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 81, no. 1, pp. 69–73, 2005. View at: Google Scholar
232. N. Halberg, M. Henriksen, N. Söderhamn et al., “Effect of intermittent fasting and refeeding on insulin action in healthy men,” Journal of Applied Physiology, vol. 99, no. 6, pp. 2128–2136, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
233. J. B. Johnson, W. Summer, R. G. Cutler et al., “Alternate day calorie restriction improves clinical findings and reduces markers of oxidative stress and inflammation in overweight adults with moderate asthma,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 42, no. 5, pp. 665–674, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
234. V. D. Dixit, H. Yang, K. S. Sayeed et al., “Controlled meal frequency without caloric restriction alters peripheral blood mononuclear cell cytokine production,” Journal of Inflammation, vol. 8, article 6, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
235. K. T. Howitz, K. J. Bitterman, H. Y. Cohen et al., “Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan,” Nature, vol. 425, no. 6954, pp. 191–196, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
236. J. G. Wood, B. Rogina, S. Lavu et al., “Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans,” Nature, vol. 430, no. 7000, pp. 686–689, 2004. View at: Google Scholar
237. H. Yang, J. A. Baur, A. Chen, C. Miller, and D. A. Sinclair, “Design and synthesis of compounds that extend yeast replicative lifespan,” Aging Cell, vol. 6, no. 1, pp. 35–43, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
238. D. R. Valenzano, E. Terzibasi, T. Genade, A. Cattaneo, L. Domenici, and A. Cellerino, “Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate,” Current Biology, vol. 16, no. 3, pp. 296–300, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
239. M. Kaeberlein, T. McDonagh, B. Heltweg et al., “Substrate-specific activation of sirtuins by resveratrol,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 17, pp. 17038–17045, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
240. M. Kaeberlein and R. W. Powers III, “Sir2 and calorie restriction in yeast: a skeptical perspective,” Ageing Research Reviews, vol. 6, no. 2, pp. 128–140, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
241. M. Kaeberlein and B. K. Kennedy, “Does resveratrol activate yeast Sir2 in vivo?” Aging Cell, vol. 6, no. 4, pp. 415–416, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
242. D. L. Smith Jr., C. Li, M. Matecic, N. Maqani, M. Bryk, and J. S. Smith, “Calorie restriction effects on silencing and recombination at the yeast rDNA,” Aging Cell, vol. 8, no. 6, pp. 633–642, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
243. T. M. Bass, D. Weinkove, K. Houthoofd, D. Gems, and L. Partridge, “Effects of resveratrol on lifespan in Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 128, no. 10, pp. 546–552, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
244. E. L. Greer and A. Brunet, “Different dietary restriction regimens extend lifespan by both independent and overlapping genetic pathways in C. elegans,” Aging Cell, vol. 8, no. 2, pp. 113–127, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
245. T. L. Kaeberlein, E. D. Smith, M. Tsuchiya et al., “Lifespan extension in Caenorhabditis elegans by complete removal of food,” Aging Cell, vol. 5, no. 6, pp. 487–494, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
246. S. Zou, J. R. Carey, P. Liedo et al., “The prolongevity effect of resveratrol depends on dietary composition and calorie intake in a tephritid fruit fly,” Experimental Gerontology, vol. 44, no. 6-7, pp. 472–476, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
247. M. Riesen and A. Morgan, “Calorie restriction reduces rDNA recombination independently of rDNA silencing,” Aging Cell, vol. 8, no. 6, pp. 624–632, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
248. M. Pacholec, J. E. Bleasdale, B. Chrunyk et al., “SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 285, no. 11, pp. 8340–8351, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
249. J. A. Baur, K. J. Pearson, N. L. Price et al., “Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet,” Nature, vol. 444, no. 7117, pp. 337–342, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
250. M. Zang, S. Xu, K. A. Maitland-Toolan et al., “Polyphenols stimulate AMP-activated protein kinase, lower lipids, and inhibit accelerated atherosclerosis in diabetic LDL receptor-deficient mice,” Diabetes, vol. 55, no. 8, pp. 2180–2191, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
251. B. Dasgupta and J. Milbrandt, “Resveratrol stimulates AMP kinase activity in neurons,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 17, pp. 7217–7222, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
252. N. L. Price, A. P. Gomes, A. J. Ling et al., “SIRT1 is required for AMPK activation and the beneficial effects of resveratrol on mitochondrial function,” Cell Metabolism, vol. 15, no. 5, pp. 675–690, 2012. View at: Google Scholar
253. J. L. Barger, T. Kayo, J. M. Vann et al., “A low dose of dietary resveratrol partially mimics caloric restriction and retards aging parameters in mice,” PLoS ONE, vol. 3, no. 6, Article ID e2264, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
254. K. J. Pearson, J. A. Baur, K. N. Lewis et al., “Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span,” Cell Metabolism, vol. 8, no. 2, pp. 157–168, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
255. R. A. Miller, D. E. Harrison, C. M. Astle et al., “Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice,” The Journals of Gerontology A, vol. 66, no. 2, pp. 191–201, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
256. D. L. Smith Jr., T. R. Nagy, and D. B. Allison, “Calorie restriction: what recent results suggest for the future of ageing research,” European Journal of Clinical Investigation, vol. 40, no. 5, pp. 440–450, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
257. A. Dal-Pan, S. Blanc, and F. Aujard, “Resveratrol suppresses body mass gain in a seasonal non-human primate model of obesity,” BMC Physiology, vol. 10, no. 1, article 11, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
258. A. Dal-Pan, J. Terrien, F. Pifferi et al., “Caloric restriction or resveratrol supplementation and ageing in a non-human primate: first-year outcome of the RESTRIKAL study in Microcebus murinus,” Age, vol. 33, no. 1, pp. 15–31, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
259. L. Peltz, J. Gomez, M. Marquez et al., “Resveratrol exerts dosage and duration dependent effect on human mesenchymal stem cell development,” PLoS One, vol. 7, no. 5, Article ID e37162, 2012. View at: Google Scholar
260. J. Mikuła-Pietrasik, A. Kuczmarska, B. Rubiś et al., “Resveratrol delays replicative senescence of human mesothelial cells via mobilization of antioxidative and DNA repair mechanisms,” Free Radical Biology & Medicine, vol. 52, pp. 2234–2245, 2012. View at: Google Scholar
261. J. M. Smoliga, J. A. Baur, and H. A. Hausenblas, “Resveratrol and health—a comprehensive review of human clinical trials,” Molecular Nutrition & Food Research, vol. 55, no. 8, pp. 1129–1141, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
262. H. Ghanim, C. L. Sia, S. Abuaysheh et al., “An antiinflammatory and reactive oxygen species suppressive effects of an extract of Polygonum cuspidatum containing resveratrol,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, no. 9, pp. E1–E8, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
263. H. Ghanim, S. Abuaysheh, C. L. Sia et al., “Increase in plasma endotoxin concentrations and the expression of toll-like receptors and suppressor of cytokine signaling-3 in mononuclear cells after a high-fat, high-carbohydrate meal: implications for insulin resistance,” Diabetes Care, vol. 32, no. 12, pp. 2281–2287, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
264. H. Ghanim, C. L. Sia, K. Korzeniewski et al., “A resveratrol and polyphenol preparation suppresses oxidative and inflammatory stress response to a high-fat, high-carbohydrate meal,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 96, no. 5, pp. 1409–1414, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
265. P. Brasnyó, G. A. Molnár, M. Mohás et al., “Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients,” The British Journal of Nutrition, vol. 106, no. 3, pp. 383–389, 2011. View at: Google Scholar
266. L. M. Vislocky and M. L. Fernandez, “Biomedical effects of grape products,” Nutrition Reviews, vol. 68, no. 11, pp. 656–670, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
267. A. A. A. Bertelli and D. K. Das, “Grapes, wines, resveratrol, and heart health,” Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 54, no. 6, pp. 468–476, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
268. M. M. Dohadwala and J. A. Vita, “Grapes and cardiovascular disease,” The Journal of Nutrition, vol. 139, no. 9, pp. 17885–17935, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
269. W. R. Leifert and M. Y. Abeywardena, “Grape seed and red wine polyphenol extracts inhibit cellular cholesterol uptake, cell proliferation, and 5-lipoxygenase activity,” Nutrition Research, vol. 28, no. 11, pp. 729–737, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
270. T. Wallerath, G. Deckert, T. Ternes et al., “Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in red wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide synthase,” Circulation, vol. 106, no. 13, pp. 1652–1658, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
271. T. Wallerath, H. Li, U. Gödtel-Ambrust, P. M. Schwarz, and U. Förstermann, “A blend of polyphenolic compounds explains the stimulatory effect of red wine on human endothelial NO synthase,” Nitric Oxide, vol. 12, no. 2, pp. 97–104, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
272. J. F. Leikert, T. R. Räthel, P. Wohlfart, V. Cheynier, A. M. Vollmar, and V. M. Dirsch, “Red wine polyphenols enhance endothelial nitric oxide synthase expression and subsequent nitric oxide release from endothelial cells,” Circulation, vol. 106, no. 13, pp. 1614–1617, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
273. P. Gresele, P. Pignatelli, G. Guglielmini et al., “Resveratrol, at concentrations attainable with moderate wine consumption, stimulates human platelet nitric oxide production,” The Journal of Nutrition, vol. 138, no. 9, pp. 1602–1608, 2008. View at: Google Scholar
274. D. O. Kennedy, E. L. Wightman, J. L. Reay et al., “Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 91, no. 6, pp. 1590–1597, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
275. R. H. X. Wong, P. R. C. Howe, J. D. Buckley, A. M. Coates, I. Kunz, and N. M. Berry, “Acute resveratrol supplementation improves flow-mediated dilatation in overweight/obese individuals with mildly elevated blood pressure,” Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, vol. 21, no. 11, pp. 851–856, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
276. B. Agarwal and J. A. Baur, “Resveratrol and life extension,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1215, no. 1, pp. 138–143, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
277. J. L. Crespo and M. N. Hall, “Elucidating TOR signaling and rapamycin action: lessons from Saccharomyces cerevisiae,” Microbiology and Molecular Biology Reviews, vol. 66, no. 4, pp. 579–591, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
278. I. Bjedov, J. M. Toivonen, F. Kerr et al., “Mechanisms of life span extension by rapamycin in the fruit fly Drosophila melanogaster,” Cell Metabolism, vol. 11, no. 1, pp. 35–46, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
279. N. Anisimov, M. A. Zabezhinski, I. G. Popovich et al., “Rapamycin increases lifespan and inhibits spontaneous tumorigenesis in inbred female mice,” Cell Cycle, vol. 10, no. 24, pp. 4230–4236, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
280. S. Majumder, A. Caccamo, D. X. Medina et al., “Lifelong rapamycin administration ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1β and enhancing NMDA signaling,” Aging Cell, vol. 11, no. 2, pp. 326–335, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
281. G. Payne, A. Laporte, R. Deber, and P. C. Coyte, “Counting backward to health care’s future: using time-to-death modeling to identify changes in end-of-life morbidity and the impact of aging on health care expenditures,” The Milbank Quarterly, vol. 85, no. 2, pp. 213–257, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
282. A. Yazdanyar and A. B. Newman, “The burden of cardiovascular disease in the elderly: morbidity, mortality, and costs,” Clinics in Geriatric Medicine, vol. 25, no. 4, pp. 563–577, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
283. J. Mesterton, A. Wimo, Å. By, S. Langworth, B. Winblad, and L. Jönsson, “Cross sectional observational study on the societal costs of Alzheimer’s disease,” Current Alzheimer Research, vol. 7, no. 4, pp. 358–367, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
284. G. Atzmon, C. Schechter, W. Greiner, D. Davidson, G. Rennert, and N. Barzilai, “Clinical phenotype of families with longevity,” Journal of the American Geriatrics Society, vol. 52, no. 2, pp. 274–277, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
285. G. Atzmon, M. Rincon, P. Rabizadeh, and N. Barzilai, “Biological evidence for inheritance of exceptional longevity,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 2, pp. 341–345, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
286. N. Barzilai and I. Gabriely, “Genetic studies reveal the role of the endocrine and metabolic systems in aging,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, no. 10, pp. 4493–4500, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
287. M. C. Haigis and B. A. Yankner, “The aging stress response,” Molecular Cell, vol. 40, no. 2, pp. 333–344, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
288. D. Nipič, A. Pirc, B. Banič, D. Šuput, and I. Milisav, “Preapoptotic cell stress response of primary hepatocytes,” Hepatology, vol. 51, no. 6, pp. 2140–2151, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright

Copyright © 2012 Samo Ribarič. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Jatkan anarkistista tutustumista ravinnon ympärillä käytävään ruokasotaan. Artikkelisarjan ensimmäisessä osassa pohjustin näkemystä, jonka mukaan ravintoon liittyviä väestötason ravintosuosituksia pitäisi kriittisesti uudelleenarvioida.

Jatkan kiukuttelua referoimalla LessLikely-sivustolla julkaistun kriittisen analyysin paljon siteeratusta Mozaffarianin meta-analyysistä.

Laajat ravitsemustutkimukset antavat ristiriitaisia tuloksia eri ravintoaineiden terveysvaikutuksista. Vallitsevat ravitsemussuositukset eivät hillitse maailmanlaajuista elämäntapasairauksien epidemiaa. Vaikuttaa pikemminkin siltä, että vallitsevat ravitsemussuositukset ylläpitävät ja lisäävät kardiometabolisten sairauksien riskiä.

Epidemiologisissa tutkimuksissa yksittäisten ravinteiden erottaminen ravintokokonaisuudesta ei anna kovin luotettavaa kuvaa ravintoaineen merkityksestä ihmisen terveydelle.

Ravinteet vaikuttavat elimistössä usein yhdessä. Riskienhallinnan kannalta kokonaisuuksilla on suurempi merkitys kuin yksittäisillä ravinteilla. Mikro- ja makroravinteet vaikuttavat keskenään eri tavoin. Esimerkiksi

• C-vitamiini hidastaa lihan sisältämän raudan imeytymistä
• Tyydyttyneen rasvan korvaaminen monityydyttämättömillä rasvoilla voi suojata sydänterveyttä, mutta vastaava hyöty ei toteudu, jos tyydyttyneet rasvat korvaa hiilihydraateilla
• Fruktoosin ja glukoosin aineenvaihdunta eroaa toisistaan kuin yö ja päivä
• Kaikki kalorit eivät ole elimistölle samanarvoisia (vrt. etanoli*)
• Hiilihydraattien ja rasvan yhteisvaikutus on se, että solut käyttävät energiaksi ensin glukoosia ja varastoivat rasvaa. Solut eivät voi hapettaa samaan aikaan glukoosia ja rasvahappoja

*Etanoli ei tiettävästi varastoidu läskinä, vaikka etanoli (7 kcal/g) on melkein yhtä energiatiheää kuin rasva (9 kcal/g). Maksa priorisoi etanolin aineenvaihdunnan ennen kuin keho alkaa prosessoida muita ravintoaineita. Maksa polttaa alkoholin ennen kuin aineenvaihdunta ryhtyy polttamaan tai varastoimaan muita ravinteita.

Entä jos aineenvaihdunta prosessoi energianlähteet myrkyllisyysjärjestyksessä: ensin etanolin, sitten glukoosin ja lopuksi rasvan?

Sellainenkin näkemys on esitetty. Kyse on mielipiteestä, mutta sen taustalla on järkevä ajatusketju. Alkoholin aineenvaihduntatuotteena on mm. karsinogeenisiä aldehydejä. Veren korkea sokeripitoisuus altistaa verisuoni- ja elinvaurioille sekä tyypin 2 diabetekselle.

Lähes koko nykyihmisen 200 000-vuotisen historian ajan eläinrasva oli ihmisen tärkein energianlähde.

Hiilihydraattien merkitys energianlähteenä lisääntyi vasta maanviljelyn kehittymisen ja kaupungistumisen jälkeen noin 10 000 vuotta sitten. Viime vuosisadalla hiilihydraattien osuus päivittäisestä energiansaannista kasvoi nopeasti ja lisättyjen sokereiden saanti moninkertastui.

Syömämme ravinto on muuttunut enemmän ja nopeammin kuin ihmisen fysiologia ja aineenvaihdunta.

Kriittinen analyysi Mozaffarianin meta-analyysistä

Viittasin juttusarjan ensimmäisessä osassa Suomalaiseen mielisairaalatutkimukseen. Se on eräs vahvimmista tyydyttyneiden rasvojen ja kolesterolin haittoja puoltavista tutkimuksista.

Suomalainen mielisairaalatutkimus saa toimia aasisiltana LessLikely-sivustolla julkaistulle analyysille, jota referoimalla jatkan kriittistä syventymistä ravitsemuksen taustoihin.

Suomalaisessa mielisairaalatutkimuksessa (1959-1971) verrattiin ravinnon sisältämien rasvojen vaikutuksia kahdella potilasryhmällä, joista toisessa tyydyttyneiden rasvojen saantia ei rajoitettu, ja toisessa tyydyttyneet rasvat korvattiin monityydyttämättömillä rasvoilla.

Kahdessa Helsingin lähellä sijaitsevassa mielisairaalassa tehtiin valvottu interventiotutkimus, jonka tarkoituksena oli testata hypoteesia, jonka mukaan sepelvaltimotautien (CHD) ilmaantuvuutta voidaan vähentää käyttämällä seerumin kolesterolia alentavaa (SCL) ruokavaliota.

Koehenkilöt olivat sairaalahoidossa olevia mielenterveyspotilaita. Toisessa sairaalassa potilaat noudattivat vain vähän tyydyttyneitä rasvoja, kolesterolia, sekä suhteellisen runsaasti tyydyttymättömiä rasvoja sisältävää SCL-ruokavaliota.

Toisen sairaalan potilaat olivat normaalia sairaalaruokaa saava kontrolliryhmä. Kokeen ensimmäinen vaihe kesti kuusi vuotta. Sen jälkeen seurantaryhmien noudattamat ruokavaliot vaihdettiin ja koetta jatketiin toiset kuusi vuotta.

Suomalaisessa mielisairaalatutkimuksessa seurattiin miehiä ja naisia, mutta naisia käsitellään saman tutkimusryhmän laatimassa erillisessä tutkimuskatsauksessa.

Kahden suomalaisen mielisairaalatutkimuksen, (jotka ovat vain yksi tutkimus, josta laadittiin erilliset raportit miesten ja naisten tuloksista) kokonaisotanta oli 818 potilasta.

Tutkimusmenetelmät: Mitä meta-analyysillä tarkoitetaan (Wikipedia)

Haluan kirjoittaessani oppia jotain uutta, joten selvitän teksteissä iteellisiä menetelmiä ja käsitteitä, joista voi myöhemmin olla apua.

Tutkimusmenetelmät kuuluvat yleissivistykseen, mutta niiden ymmärtäminen ei ole itsestäänselvää. Minä käyn tätä kirjoittaessani läpi yleisimpiä tutkimusmenetelmiä ja niiden tulosten tulkitsemista.

Meta-analyysi on tilastollinen menetelmä, jolla pyritään johtamaan kvantitatiivisia päätelmiä yhdistelemällä systemaattisesti aiempia yksittäisiä tutkimuksia. Tarkoituksena on koota tutkimusten synteesi, joka antaa tutkittavasta kysymyksestä vahvempaa näyttöä kuin yksittäiset tutkimukset.

Meta-analyysiin valittavat tutkimukset voivat olla johtopäätöksiltään ristiriitaisia.

Meta-analyysin tarkoitus on yhdistää aihetta käsittelevät tutkimukset tilastollisesti, jolloin voidaan tehdä luotettavampia johtopäätöksiä. Tilastollista lähestymistapaa sovelletaan useiden aikaisempien tulosten yhdistämiseen. Käytännössä meta-analyysi kokoaa painotetun keskiarvon useista tutkimuksista.

Lähestymistavan hyötyjä:

• Tulokset ovat yleistettävissä laajempaan tilastolliseen populaatioon
• Tulosten tarkkuus paranee kun käytettävissä on enemmän dataa
• Aikaisempien tutkimusten erot voidaan kvantifioida ja analysoida.
• Hypoteesien testaus voidaan tehdä aikaisemmista tutkimuksista muodostetuille yhteisestimaateille
• Julkaisuharhan olemassaoloa voidaan arvioida

Meta-analyysia kritisoidaan yleensä seuraavista puutteista:

• menetelmä ei pyri kontrolloimaan aikaisempien tutkimusten harhaa: jos huonosti toteutetuista tutkimuksista tehdään meta-analyysi, meta-analyysikin on huono.
• julkaisuharha. Tutkijoille ei ole insentiivia (kannustinta/motivaatiota) julkaista tuloksia, jotka eivät ole mielekkäitä. Tutkimukset, joita ei julkaista eivät päädy meta-anayyseihin, mikä heikentää meta-analyyseja.
• tavoite-harha. Meta-analyysiin poimitaan vain sellaisia tutkimuksia, jotka sopivat tutkijan omiin tavoitteisiin.

Cochrane-verkosto käyttää oppaassaan Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions seuraavaa vaiheistusta meta-analyysiin pohjautuvan systemaattisen kirjallisuuskatsauksen luomisessa:

1. Tutkimusongelman muodostaminen ja meta-analysoitavien tutkimusten valintakriteerin määrittäminen
2. Tutkimuskirjallisuuteen tutustuminen
3. Tutkimusten valinta ja datan kerääminen valituista tutkimuksista
4. Valittujen tutkimusten harhan riskiarviointi
5. Datan analysointi ja varsinaisten meta-analyysiestimointien suorittaminen
   1. Yhdistettyjen estimaattien laskenta
   2. Tutkimusten heterogeenisuuden mallintaminen
   3. Sensitiivisyysanalyysi
6. Raportointiharhojen käsittely
7. Tulosten esittely ja yhteenveto
8. Johtopäätökset

Meta-analyysin havaintoja voidaan esittää esimerkiksi forest plot -diagrammilla, joka on tapa visualisoida meta-analyysin tilastollista synteesiä.

Yleensä forest ploteissa on kaksi saraketta. Vasemmanpuoleisessa sarakkeessa esitetään tutkimusten nimet aikajärjestyksessä. Oikeanpuoleisessa sarakkeessa esitetään yksittäisten tutkimusten tulokset. Yksittäisen tutkimuksen tuloksessa on kaksi komponenttia:

• Jana, joka kuvaa tutkimuksen luottamusväliä
• Neliö, jonka sijainti kuvaa yksittäisen tutkimuksen keskimääräistä vaikutusta. Neliön koko kuvaa yksittäisen tutkimuksen painoarvoa yhdistetyssä meta-analyysissä.

Kuvaajan alaosassa oleva timantti kuvaa yhdistettyjä tuloksia. Sen pystydiagonaalin sijainti kuvaa yhdistettyä keskimääräistä vaikutusta ja neliön leveys tutkimusten yhdistettyä luottamusväliä. Keskimääräistä vaikutus piirretään yleensä myös katkoviivalla, jotta sitä voi vertailla yksittäisiin tutkimuksiin.

Kuvaajaan merkitään yhtenäisellä pystyviivalla tilanne, jossa vaikutusta ei ole. Jos timatti on tämän viivan päällä, voidaan todeta että vaikutusta ei ole havaittavissa kyseisellä luottamusvälillä.

Funnel plot-kuvaajaa käytetään meta-analyyseissä harhan ja systemaattisen heterogeenisuuden tarkasteluun. Hajontakuviolla piirretään yksittäisten tutkimusten vaikutus vaaka-akselille ja tutkimuksen koko pystyakselille. Pystysuoralla katkoviivalla merkitään meta-analyysin yhdistettyä keskimääräistä vaikutusta.

”Hyvin käyttäytyvässä” funnel plotissa tuloksena on tasasivuinen kolmio. Tämä johtuu siitää, että isokokoisten tutkimusten tulisi olla lähempänä yhdistettyä vaikutusta kuin pienikokoisten. Pyramidin vinous tai huipukkuuden puute taas implikoivat mahdollisista ongelmista. Tutkimuksen koon mittana voidaan käyttää esim. vaikutuksen keskihajontaa tai otoksen kokoa.

LessLikely: Mozaffarianin meta-analyysin kritiikki

Kokoan Ruokasotaan kriittisiä havaintoja ravitsemuksesta ja terveydestä. Perustelen kantani tutkitulla tiedolla ja luotettavilla lähteillä. Opiskelen samalla ravitsemukseen liittyviä ilmiöitä ja tutkimusmenetelmiä.

Hämmentävissä ruokajutuissa tutustu vallitseviin suosituksiin kriittisesti suhtautuviinravitsemusoppeihin

Erilaiset meta-analyysit antavat erilaisia tuloksia monityydyttämättömien ja tyydyttyneiden rasvojen terveysvaikutuksista. Siri-Tarinon ja Chowdhuryn meta-analyysit eivät löytäneet yhteyttä tyydyttyneiden rasvojen ja sydäntautien väliltä. Sen sijaan Mozaffarianin tutkimus osoitti, että monityydyttämättömät rasvat laskevat sydäntautien riskiä. Tilastollisia tutkimuksia kriittisesti tulkitseva LessLikely havaitsi Mozaffarianin meta-analyysissä virheen, joka vähentää meta-analyysin luotettavuutta.

”Current evidence does not clearly support cardiovascular guidelines that encourage high consumption of polyunsaturated fatty acids and low consumption of total saturated fats.” – Chowdhury

Sydän- ja verisuonitautitapahtumien osalta Suomalaisen mielisairaalatutkimuksen painoarvo on varsin merkittävä useita tutkimuksia käsittävissä meta-analyyseissä. Tämä selviää mm. Mozaffarianin & Wallacen meta-analyysistä (2010), joka on yksi tieteellisissä lähteissä eniten siteeratuista tämän aihepiirin meta-analyyseistä.

Mozaffarianin metaanalyysin tutkimusten sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerejä kuvatan suurin piirtein näin:

Etsimme tutkimukseen kaikkia kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia (RCT), jotka satunnaistivat aikuisten monityydyttämättömien omega6-rasvojen saannin vähintään vuodeksi ilman muita kontrollitoimia (tupakointi, verenpaine, muut ruokavalion toimenpiteet tms.).

Mozaffarianin meta-analyysiin kelpasivat vain satunnaistetut vähintään vuoden mittaiset tutkimukset. Lisäksi meta-analyysi poissulki ei-satunnaistetut tutkimukset ja seurantatutkimukset.

Seuraavassa Mozaffarianin meta-analyysin sisältämien tutkimusten lista. Huomioi suomalaisten tutkimusten tutkimussuunnitelma.

Millaisia tutkimuksen tulokset olivat?

Vuoden 2010 meta-analyysissä havaittiin, että ruokavalion tyydyttyneiden rasvojen (SFA) korvaaminen monityydyttämättömillä rasvoilla (PUFA) laskee tilastollisesti merkittävällä tavalla sydän- ja verisuonitautitapahtumia.

19%:n lasku sydäntautitapahtumissa on sen verran merkittävä, että tulosta ei voi sivuuttaa. Luottamusväli (CI) kallistuu kohti luotettavaa.

Sydänterveyden kannalta tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättömillä rasvoilla vaikuttaa siis lupaavalta ruokavaliointerventiolta. Tämän vuoksi Mozaffarianin meta-analyysiin viitataan ahkerasti. Metaanalyysiin sisältyvien tutkimusten laatu oli heikko tai kohtalainen.

“Many of the trials had design limitations, such as single-blinding, inclusion of electrocardiographically defined clinical endpoints, or open enrollment. All trials utilized blinded endpoint assessment. Quality scores were in the modest range and relatively homogeneous: all trials had quality scores of either 2 or 3.”

Mikä sitten meni metsään?

Suurin ongelma Mozaffarianin meta-analyysissä on se, että kahta kvantitatiiviseen analyysiin sisältyvää suomalaista tutkimusta ei ole satunnaistettu. Tutkijat tekivät sisällyttämisperusteillaan selväksi, että he halusivat sisällyttää meta-analyysiin vain satunnaistettuja tutkimuksia. Mitä se tarkoittaa?

Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (Randomized Controlled Trial, RCT)

Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus on terveyttä selvittävien interventiotutkimusten laadullisesti paras ja luotettavin tutkimusasetelma.

Satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen perusidea on, että verrataan interventioryhmää ja kontrolliryhmää keskenään. Kontrolliryhmän avulla ruokavalioon tehtävien muutosten, lääkityksen tai muiden interventioiden vaikutuksista voidaan tehdä päätelmiä intervention vaikutuksista.

Kontrolliryhmän lisäksi tärkeää on satunnaistaminen (randomointi). RCT-asetelmassa koehenkilöt jaetaan kahteen tai useampaan ryhmään niin, että tutkija ei itse vaikuta millään tavoin ryhmäjakoon, vaan se tapahtuu satunnaisesti, arpomalla. Tämä takaa sen, että tuloksiin (tutkittavan intervention lisäksi) mahdollisesti vaikuttavat tekijät jakautuvat ryhmien välillä satunnaisesti.

Ihannetapauksessa toteutetaan koe lisäksi sokkoutettuna, jolloin tutkimukseen osallistuja ja tutkimushenkilökunta eivät tiedä kuuluuko osallistuja interventio- vai kontrolliryhmään, lääketutkimuksien ulkopuolella tämä tosin on usein vaikeaa tai mahdotonta toteuttaa.

Edes RCT ole täysin aukoton tutkimusasetelma. Julkaistujen tutkimusten metodien sekä tulosten raportoinnissa havaitaan usein puutteita (Montgomery, 2018). RCT-asetelmaan voi liittyä myös eettisiä haasteita.

Satunnaistetulla kontrolloidulla tutkimuksella on kuitenkin vahva asema tutkimusmenetelmien joukossa.

Kaksi suomalaista mielensairaalatutkimusta merkittiin ryvästetyksi (cluster) satunnaistetuksi tutkimukseksi”. Kun tämä meta-analyysi julkaistiin, monet tutkijat suhtautuivat kriittisesti siihen, että ryvästetty satunnaistettu tutkimus oli merkitty satunnaistetuksi tutkimukseksi, etenkin kun ryhmiä oli vain kaksi (kahden sairaalan potilaat).

Tämä on pätevä ja perusteltu kritiikki, koska ryvästetty satunnaistettu tutkimus, jossa on vain yksi klusteri ehtoa kohden, ei kelpaa ryhmien välisiin tilastollisiin vertailuihin. Brown ym., 2015 selittävät tässä kattavassa artikkelissa,

LessLikely korjasi tutkimusasetelman virheen

Mitä tuloksille tapahtuu, kun virhe korjataan poistamalla meta-analyysistä kaksi tutkimussuunnitelman kannalta epäkelpoa tutkimusta?

Kuten havaitaan, analyysin uudelleentarkastelu suomalaisten tutkimusten poistamisen jälkeen johtaa siihen, että intervention vaikutuksen koko supistuu 19%:n alenemisesta 13%:n pienenemiseen (RR: 0,87, 95% CI 0,76 – 1,00). Tuo on suuri ero!

Suomalaisten mielisairaalatutkimusten poistamisen jälkeen Mozaffarianin meta-analyysin tulokset eivät ole enää tilastollisesti merkittäviä.

Tilastofilosofiasta riippumatta tämä on merkittävä objektiivinen virhe. Kahden tutkimusaineistolle määriteltyihin kriteereihin sopimattoman tutkimuksen merkitseminen sisällyttämiskriteerien mukaisiksi oli virhe.

Tämän virheen korjaaminen johtaa tulosten tilastollisesti merkittävään muutokseen. Mozaffarianin meta-analyysia ei ole korjattu, vaikka virheestä on tekijöille tiedotettu.

Monet, jotka lukevat artikkelin tai lainaavat sitä, eivät tiedä, että yhteenvetovaikutukset ovat virheelliset ja että joitain analyysiin liittyviä tutkimuksia ei pitäisi olla mukana meta-analyysissä!

On tärkeää korostaa, että tämän tutkimuksen virheiden korjaaminen ei johda täysin erilaisiin johtopäätöksiin.

Vaikka vaikutus ei ole enää tilastollisesti merkitsevä, vaikutus on silti olemassa vaikutuksen koon ja luottamusvälien kattavuuden perusteella.

Systematic reviews by other groups including Cochrane did not include the Finnish studies in their meta-analyses because the authors didn’t believe that a “cluster randomized trial” with so few clusters (2) met the inclusion criteria for a randomized trial (also worth remembering, that there is no indication in any of the papers that this was even cluster randomized!). Some of these systematic reviews that exclude the Finnish studies still find a benefit to replacing saturated fats in the diet with polyunsaturated fats.

Assosiaatio monityydyttämättömien rasvojen ja paremman sydänterveyden välillä on puutteellisesti osoitettu. Steven Hamleyn meta-analyysi ei pystynyt osoittamaan sydän- ja verisuonitautien vähenemistä, jos tyydyttyneet rasvat korvatiin monityydyttämättömillä rasvoilla.

Conclusion: Available evidence from adequately controlled randomised controlled trials suggest replacing SFA with mostly n-6 PUFA is unlikely to reduce CHD events, CHD mortality or total mortality. The suggestion of benefits reported in earlier meta-analyses is due to the inclusion of inadequately controlled trials. These findings have implications for current dietary recommendations.

Rasvojen vaikutuksista sydän- ja verisuoniterveydelle vallitsee yhä valtavasti erimielisyyksiä. Tieteellinen näyttö ei ole lainkaan selvä. Tutkimukset eivät osoita, että tyydyttyneet rasvat kasvattaisivat sydän- ja verisuonitautien riskejä, tai että tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättöukkö rasvoilla laskisi sydäntautien riskiä.

Mozaffarianin meta-analyysi teki merkittävän virheen. Se on ongelma, vaikka sen yleiset päätelmät eivät muuttuisi korjauksen jälkeen. Ongelma on olemassa, koska:

• Kaksi merkittävää tutkimusta luokiteltiin väärin
• Tutkimukset eivät täyttäneet tutkimukselle asetettuja kriteerejä, mutta niitä käytettiin analyysissä
• Tutkimusten hyväksyminen analyysiin johti merkittävästi erilaiseen lopputulokseen
• Tutkimusta siteerataan muissa tutkimuksissa ja sillä perustellaan vallitsevia rasvasuosituksia

Mozaffarianin meta-analyysia lainataan muissa tutkimuksissa jatkuvasti. Sen katsotaan tukevan ja perustelevan vallitsevia oppeja tyydyttyneiden rasvojen terveyshaitoista ja monityydyttämättömien rasvojen terveyshyödyistä. Näin ei ole. Mozaffarianin tutkimuksen korjatun analyysin tulokset eivät ole tilastollisesti merkittäviä, tai tue vallitsevia ravintosuosituksia.

Ravintoon liittyy väärinkäsityksiä ja myyttejä. Eräiden ravitsemusoppien tieteellinen perusta on vuosikymmenten jälkeen kyseenalainen. Tyydyttynyt rasva ei ehkä olekaan niin vaarallista kuin meille uskotellaan. Ruokasotaa ja anarkiaa kompuroi ravitsemusteorian sudenkuoppiin.

Noam Chomsky sanoo, että anarkismin pitää haastaa, kyseenalaistaa ja ravistella vallitsevien sosiaalisten rakenteiden ja normien legitimiteettiä.

Asioiden vallitsevasta tilasta ei nimittäin voi päätellä, että vallitseva asioiden tila on ainoa oikea, paras mahdollinen tai edes toivottavin tila. Chomskyn ja veljeni määritelmän mukaan minä taidan olla anarkisti.

Uskon, että maailmassa on aina korjattavaa. Monet ravitsemusohjeet vaikuttavat lähemmin tarkasteltuna pikkiriikkisen puskaabeleilta. Jätän tuon termin määrittelemättä.

Myös ravitsemusohjeita pitää aika ajoin ravistella, pureskella ja töniä, ettei ohjeita automaattisesti kuvitella muuttumattomiksi tosiasioiksi. Täysin kiistattomat tosiasiat ovat harvinaisia.

Kaikkien ravitsemusohjeiden tieteellinen perusta ei kestä kirkasta päivänvaloa

Tutkimuksissa ilmeneviä aukkoja tilkitään, mutta esimerkiksi oppi tyydyttyneeen rasvan ja kolesterolin haitoista vuotaa. Nähdäkseni ravintotieteessä soudetaan venellä, jonka toinen airo on poikki.

Ravitsemusoppeja voidaan perustella vääriin tietoihin perustuneilla päätöksillä, eettisillä, ideologisilla ja polittisilla mielipiteillä sekä tutkimustulosten tietoisella tai tiedostamattomalla vääristelyllä ja peittelyllä.

Kansanterveyden ja taloudellisen kantokyvyn vuoksi ravintoa koskeavien ohjeiden pitäisi kuitenkin perustua viimeisimpään tieteelliseen dataan. Näin ei aina tapahdu.

Vallitsevat ohjeet ovat osaltaan vaikuttaneet kardiometabolisten tautien nopean lisääntymiseen. Suolistosairaudet ovat yleistynet tyypin 2 diabeteksen ja lihavuuden rinnalla nopeasti vuoden 1980 jälkeen.

SARS-CoV-2 ei ole ainoa yhteiskunnan voimavaroja kuluttava globaali terveysuhka.

Lihavuuden yleistyminen

Lisääkö punainen liha suolistosyöpien riskiä?

Lihansyöjiä varoitettiin jälleen 17. huhtikuuta 2019 punaisen ja prosessoidun lihan syömiseen liittyvistä riskeistä. Se ei ollut ensimmäinen, eikä varmasti viimeinen kerta, jolloin kasvissyöjät korottavat ääntään. 

Terveyspommi räjähti, kun the Guardian uutisoi, että ”jopa maltillinen punaisen lihan syöminen lisää syöpäriskiä”. CNN heitti bensaa liekkeihin raportoimalla, että ”vain yksi pekoniviipale päivässä on yhteydessä suurempaan paksusuolen syövän riskiin”. The Telegraph kasvatti uhkaa varoittamalla, että ”punaisen lihan syöminen kerran päivässä lisää syöpäriskiä viidenneksellä”.

Luotettavien uutistoimistojen syöpäpeloilla leikittelevät jutut nostivat monen lihansyöjän niskakarvat pystyyn. Jeremy Braude kiinnostui syöpäpelkoja lietsovista uutisotsikoista niin paljon, että päätti hillitä lihapaniikkia avaamalla uutisten taustalla vaikuttavaa tilastotiedettä.

Tilastot ovat tehokkaita vaikuttamisvälineitä, koska ne voivat olla uskomattoman petollisia.

Alkuperäisessä tutkimuksessa, joka julkaistiin International Journal of Epidemiology -lehdessä, todettiin, että ”ihmisillä, jotka syövät punaista ja prosessoitua lihaa neljä kertaa viikossa tai useammin, on 20 % suurempi paksusuolen syövän riski verrattuna niihin, jotka yövät punaista tai prosessoitua lihaa vähemmän kuin kahdesti viikossa.”

Selvä homma! Punaisen ja prosessoidun lihan syöminen on hemmetin vaarallista

Näissä tutkimuksissa 20 % on kuitenkin suhteellinen ja tilastollinen, ei absoluuttinen arvo. On toinenkin tapa tarkastella täsmälleen samoja lukuja.

Kaikista tutkimukseen osallistujista, jotka söivät punaista tai prosessoitua lihaa vähemmän kuin kaksi kertaa viikossa, 0,40 %:lle kehittyi paksusuolen syöpä. Ihmiset, jotka söivät punaista ja prosessoitua lihaa enemmän kuin neljä kertaa viikossa, 0,63 %:lle kehittyi paksusuolen syöpä.

Ero paksusuolen syövän kehittymisen todennäköisyydessä vähän punaista lihaa ja paljon punaista lihaa syövien väestöryhmien välillä oli vain 0,23 %. Harvempi kuin 1 % ”korkeamman riskin” ryhmästä sairastui paksusuolen syöpään.

Punaisen ja prosessoidun lihan kulutus voi tilastollisesti lisätä suolistosyövän riskiä, mutta syy-seuraussuhde ei ole selvä ja todellinen riski sairastua suolistosyöpään punaisen lihan vuoksi on hyvin pieni.

Vertailun vuoksi paksusuolen syöpää havaittiin samassa tutkimuksessa 0,48 prosentilla osallistujista, jotka käyttivät vähemmän kuin gramman alkoholia päivässä, ja 0,68 prosentilla osallistujista, jotka käyttivät yli 16 grammaa alkoholia päivässä.

Tilastollisesti oluen tai viinilasillisen juomisella joka päivä on yhtäläinen vaikutus paksusuolen syövän riskiin kuin punaisen tai prosessoidun lihan syömisellä neljä kertaa viikossa. Riski oli kuitenkin selvästi alle prosentin ja mahtuu tutkimuksen virhemarginaaliin.

Laajennetaan katsantoa

Verrataan lihan syömisen riskejä tupakoinnin riskeihin. Länsimaissa keuhkosyövän riski on 9,4 – 23,2 kertainen tupakoitsijoilla tupakoimattomiin verrattuna. Punaisen ja prosessoidun lihan syöminen neljä kertaa viikossa voi lihapaniikkia lietsovan uutisoinnin mukaan kasvattaa paksusuolen syövän riskiä noin 20 %, mutta tupakointi kasvattaa keuhkosyövän riskiä jopa 840–2220%.

Punaisen lihan syömisen riskit ovat siedettäviä tupakointiin verrattuna.

Experimental Biology and Medicine kertoo tutkimuskatsauksessaan, että havaintojen mukaan hemirauta ja heterosykliset amiinit kasvattavat paksusuolen syövän riskiä. Hemirautaa saa punaisesta lihasta. Heterosyklisiä amiineja kehittyy, kun liha valmistetaan korkeassa lämpötilassa.

Monet tutkimukset tehdään laboratorio-oloissa joko soluviljelmillä tai koe-eläimillä. Näissä tutkimuksissa käytetään lihakomponenttitasoja, jotka ylittävät selvästi ihmisten normaalin punaisen lihan kulutuksen. Tutkimukset eivät yleensä huomioi muista ravinteista saatavien biologisesti aktiivisten yhdisteiden vaikutuksia. Esimerkiksi C-vitamiini hidastaa hemiraudan imeytymistä.

Kausaalista ja mekaanista yhteyttä punaista lihaa sisältävän monipuolisen ruokavalion ja lisääntyneen suolistosyövän riskin välillä on hankala osoittaa.

Muistelen, että punaisen lihan syöpäriskiä kasvattavan ideologian lanseerasi maailman medioille ja Maailman terveysjärjestölle pelkästään vegetaristeista ja vegaaneista koostuva tieteellinen paneeli. Vaikuttiko punaisen lihan mustamaalaamiseen eettiset, ideologiset ja poliittiset syyt?

Suattaapi olla, että vaikutti, mutta suattaapi olla ettei vaikuttanut, sanoisi poliittisesti korrekti savolainen.

Kyselykaavakkeisiin perustuvat epidemiologiset väestötutkimukset eivät yleensäkään anna täsmällistä ja luotettavaa tietoa tutkittavan väestön todellisista elintavoista. Ihmiset unohtavat, liioittelevat, väheksyvät ja valehtelevat tietoisesti tai tietämättään syömistään ruoista. Tämän vuoksi epidemiologisista väestötason kyselytutkimuksista ei pitäisi johtaa muuta kuin yleisiä suuntimia ja väestötason tendenssejä.

Australialaistutkimuksessa osoitettiin, että punaisen lihan syöminen osana Välimeren ruokavaliota laskee MS-tautiin sairastumisen riskiä 38 % (1).

Okei. Minä olen multippelisklerootikko ja lihansyöjä. Minulla kävi sitten vain helvetin huono tsägä!

Vastaavat tutkimukset ovat osoittaneet, että Mainen osavaltiossa margariinien syönti korreloi avioerojen kanssa. Onko ilmiö yleistettävissä ja voisiko voihin siirtyminen vähentää avioerojen riskiä globaalisti?

Minä kokeilin, mutta ei se toiminut. Voihin siirtyminen ei pelastanut minun avioliittoani, joten syy erolle taisi olla jokin muu kuin margariini.

Vastaavasti voidaan kysyä, vähentääkö punaisesta lihasta luopuminen paksusuolen syövän riskiä yhtä paljon kuin punaisesta lihasta luopuminen lisää multippeliskleroosin riskiä? Entä lisääkö punaisesta lihasta luopuminen diabeteksen riskiä?

Nämä ovat hankalia monivalintatehtäviä: ms, diabetes vai syöpä? Siinäpä pulma.

Tyydyttynyt rasva ja rasvaisia ruokajuttuja

Kova tyydyttynyt rasvat ja kolesteroli voivat nykytiedon mukaan kasvattaa sydän- ja verisuonitautien riskiä. Kolesterolin vaarallisuutta ei epäillä juuri koskaan.

Kolesteroli tappaa yhtä varmasti kuin glyfosaatti, mutta hitaammin kuin syanidi tai arsenikki. Näyttö ja ihmisen historia ei yksiselitteisesti ja kiistattomasti tue tällaisia uskomuksia. Epäilylle jää tilaa.

Elämä tarvitsee vältämättä kolesterolia ja tyydyttynyttä rasvaa. Kaikissa ihmisen solujen rakenteissa on kolesterolia.

Kolesteroli vaikuttaa steroidihormonien, kuten sukupuolihormonien synteesiin. Hermoston ja aivojen normaali kehitys edellyttää, että imeväisikäiset vauvat saavat äidinmaidosta tärkeitä eläinrasvoja ja kolesterolia.

Rintaruokittavat vauvat noudattavat ketogeenistä ruokavaliota. Karppaus on kaikesta siihen liittyvästä pelottelusta huolimatta ihmisen ensimmäinen ruokavalio.

Jos tyydyttynyt rasva ja kolesteroli olisivat yhtä haitallisia, kuin uskotaan, evoluutio olisi miljoonien vuosien kehityshistorian aikana muuttanut rintamaidon rasvakoostumusta terveellisempään suuntaan. Ei pelkästään ihmisellä, vaan kaikilla muillakin nisäkkäillä.

Miksi nisäkkäät tuottavat kolesterolia kolesterolisynteesissä, jos se on kovin haitallista?

Kolesterolia tuotetaan asetyylikoentsyymi-A:sta nelivaiheisessa synteesissä. Ensimmäisessä vaiheessa kolme asetyyli-KoA:ta yhdistetään mevalonaatiksi.

Mevalonaatista syntyy kaksi fosfaattiryhmillä aktivoitua isopreenimolekyyliä. Kuusi tällaista isopreenimolekyyliä polymerisoituu ketjuksi, jossa on useita kaksoissidoksia. Nämä kaksoissidokset muutetaan hiiliatomien välisiksi sidoksiksi, jolloin syntyy nelirenkainen rakenne, joka on kaikkien sterolien perusrakenne.

Suurin osa maksasolun tuottamasta kolesterolista kuljetetaan ulos solusta esimerkiksi sappihappoina tai kolesteryyliesterinä. Kolesteryyliesteri on kolesterolia hydrofobisempi molekyyli, joka kuljetetaan maksasta muualle elimistöön lipoproteiinipartikkeleissa, erityisesti LDL-partikkeleissa

Lisämunuaisessa kolesterolista valmistetaan steroidihormoneja, kuten lisämunuaiskuoren mineralokortikoideja ja glukokortikoideja, jotka säätelevät munuaisten ionien imeytymistä ja glukoneogeneesiä. Sukupuolihormoneja, kuten androgeenejä, estrogeenejä ja progesteronia, tuotetaan sukupuolirauhasissa ja istukassa.

Pahaa kolesterolia ei ole – on vain kolesterolia, joka on elimistön välttämättä tarvitsema aine

”Kolesteroli on ihmisen ja muiden eläinten kudoksissa, etenkin maksassa, tuotettu steroideihin kuuluva tyydyttymätön, rengasrakenteinen, veteen liukenematon kiteinen alkoholi.

Kolesteroli on ihmisen kaikkien kudosten toiminnalle välttämätön aine, jota esiintyy runsaasti varsinkin äidinmaidossa, rasvakudoksessa, aivoissa, hermoissa, maksassa ja munuaisissa. Usein puhutaan kansanomaisesti ”hyvästä” ja ”pahasta” kolesterolista, mutta kaikki kolesteroli on silti kemialliselta rakenteeltaan täysin samanlaista.” – Wikipedia/Kolesteroli

LDL ja HDL ovat rasvaa, rasvaliukoisia vitamiineja ja kolesterolia kuljettavia lipoproteiineja. Lyhenteet viittaavat Low Density Lipoprotein- ja High Density Lipoprotein -kuljetusmolekyyleihin.

Keho tarvitsee pieniä määriä omega6-rasvoja, kuten linolihappoa. Mutta käynnissä oleva tutkimus viittaa siihen, että linolihapon runsas saanti voi ylläpitää kehon hiljaista tulehdusta (inflammaatiota) ja altistaa monille sairauksille. Omega3- ja omega6 rasvahappojen tasapainoinen saanti lienee terveyden kannalta tärkeämpää kuin kiista kovista tyydyttyneistä ja pehmeistä tyydyttämättömistä rasvahapoista.

Ihminen, läski ja kolesteroli – miksi?

Ihmisen suolisto ja ruoansulatus käyttää vähemmän energiaa kuin useinpien muiden eläinten suolisto. Mikään muu laji ei toisaalta käytä niin paljan ravinnosta saatua energiaa aivojen toiminnan ylläpitoon kuin ihminen.

Tyydyttynyt rasva on erinomainen ja runsaasti energiaa sisältävä ravintoaine. Rasvan sisältämä energia, 9 kcal/g, piti varhaiset metsästäjä-keräilijät hengissä ennen maanviljelyn ja säilöntämenetelmien kehittymistä.

On selvää, että puolukoiden kerääminen talvihangilla ei taannut pohjoisten ihmisten selviytymistä. Minä uskon, että eläinrasvan sisältämä energia joudutti ihmisaivojen kehittymistä ja auttoi ihmislajin selvitymään.

Rasva on syntyvän ihmisen ensimmäistä ravintoa, joten ihmisen aineenvaihdunta virittyy rasvaan ravinnonlähteenä jo hyvin varhain.

Rintaruokinnassa olevat vauvat ovat ketoosissa. Vauvat karppaavat.

Tyydyttynyt rasva on ollut osa ihmisten ruokavaliota koko ihmislajin kehityshistorian ajan. Ihmisen aivot eivät ehkä olisi koskaan kehittyneet nykyihimisen suuriksi ja runsaasti energiaa kuluttaviksi ihmisaivoiksi, jos kaukaiset esivanhempamme eivät olisi saaneet riittävästi energiaa eläinrasvoista. 

Maanviljely kehittyi noin 10 000 vuotta sitten. Ennen maanviljelyn kehittymistä eläneet varhaiset metsästäjä-keräilijät saivat suuren osan ravinteista ja energiasta eläinproteiineista ja eläinrasvoista lähes 200 000 vuoden ajan.

Tyydyttyneistä rasvoista varoittelevat ravitsemussuositukset julkaistiin Yhdysvalloissa alle 50 vuotta sitten. Onko ihmisen aineenvaihdunta ratkaisevasti muuttunut viimeisen vuosisadan kuluessa?

Syömämme ravinto on muuttunut enemmän kuin aineenvaihduntamme. Monityydyttämättömiä siemenöljyjä on hyödynnetty ravinnossa vain noin sata vuotta.

Ravinto on osatekijänä monissa nopeasti yleistyvissä sairauksissa. Lihavuus, metabolinen oireyhtymä, aikuistyypin diabetes, suolistosairaudet, sydän- ja verisuonitaudit ja monet syövät voidaan tietyin varauksin palauttaa syötyyn ravintoon, ja aivan erityisesti sellaiseen prosessoituun ruokaan, jonka käyttöön aineenvaihduntamme ei ole ehtinyt adaptoitua.

60– ja 70-luvuilla rasvojen terveysvaikutuksista tehtiin kiinnostavia kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia (CRT). Nämä tutkimukset eivät kuitenkaan mahtuneet vallitsevaan hypoteesiin kovien rasvojen haitallisuudesta, joten ne niiden annettiin unohtua.

Minnesota Coronary Experiment

Hiljattain pölyisestä kellarista löydetty vuosikymmeniä vanha tutkimus herättää kysymyksiä vallitsevista ravitsemusohjeista.

Minnesota Coronary Experiment, oli kontrolloitu satunnaistettu tutkimus (CRT), joka toteutettiin vuosina 1968 – 1973.

Valtion mielisairaaloissa ja vanhainkodeissa tutkittiin yli 9000 ihmisen avulla ruokavalion sisältämien rasvojen vaikutuksia terveyteen, kolesterolitasoihin sekä sydäntautien ja sydänkuolemien riskiin.

Kansallisen sydän-, keuhko- ja veri-instituutin (National Heart, Lung and Blood Institute) rahoittamaa tutkimusta johti Minnesotan yliopiston lääketieteellisen koulun tohtori Ivan Frantz Jr.

Institutionalisoituneiden tutkimushenkilöiden ruokavalion sisältämiä rasvoja kontrolloitiin. Puolet koehenkilöistä sai ravintoa, jossa oli runsaasti maidon, juuston ja naudanlihan sisältämiä tyydyttyneitä rasvoja (SFA – saturated fatty acids).

Vertailuryhmän ruokavaliosta tyydyttyneet rasvat poistettiin lähes täysin ja korvattiin monityydyttämättömillä kasvirasvoilla (PUFA – poly unsaturated fatty acids).

Tutkimuksen tavoitteena oli todistaa, että tyydyttyneiden eläinrasvojen korvaaminen kasviöljyistä saatavilla tyydyttymättömillä rasvoilla laskee sydäntautien ja -kuolleisuuden riskiä.

Tietoja ei koskaan analysoitu täysin, vaikka Minnesota Coronary Experiment oli eräs laajimmista kontrolloiduista satunnaistetuista ruokavaliotutkimuksista, joita koskaan on tehty.

Joitain vuosia sitten Kansallisen terveysinstituutin (National Health Institute) lääketutkija Christopher E. Ramsden kuuli unohdetusta tutkimuksesta. Hän kiinnostui aiheesta ja otti yhteyttä Minnesotan yliopistoon tutustuakseen julkaisemattoman tutkimuksen aineistoon.

Vuonna 2009 kuollut tohtori Frantz oli elinaikanaan tyydyttyneiden rasvojen terveysvaikutuksiin perehtynyt tutkija Minnesotan yliopistossa. Eräs Frantzin läheisistä kollegoistaan oli vaikutusvaltainen ravitsemustutkija Ancel Keys.

Keys uskoi kolesterolin ja tyydyttyneiden rasvojen lisäävän sydäntautien riskiä. Häntä voi pitää nykyisten ravitsemussuositusten isänä.

Tohtori Frantz uskoi Keysin tavoin tyydyttyneiden rasvojen haitallisuuteen, kertoi tutkijan poika, sydänlääkäri tohtori Robert Frantz, joka löysi Minnesotan pölyttyneen tutkimusraportin vanhempiensa kellarista.

Minnesota Coronary Experiment oli yllättävä. Koehenkilöillä, joiden ravinto sisälsi vain vähän tyydyttyneitä eläinrasvoja, kolesteroli laski keskimäärin 14 prosenttia. Vertailuryhmässä muutos kolesterolitasoissa oli vain prosentin luokkaa.

Vähän tyydyttyneitä rasvoja sisältävä ruokavalio ei kuitenkaan laskenut sydänkuolleisuutta. Päinvastoin. Tutkimuksen havainnot osoittivat, että mitä enemmän kolesteroli laski, sitä korkeammaksi sydäntautikuoleman riski kasvoi. Toisin sanoen kolesterolin laskeminen lisäsi kuolleisuutta.

Framingham Heart Study oli tehnyt samankaltaisen havainnon 1960-luvulla, mutta sekin jäi muiden Framinghamin tutkimusten varjoon.

Tulokset ovat ristiriidassa tyydyttyneiden rasvojen välttämiseen ohjaavien neuvojen kanssa. Kellarista löydetty tutkimus aiheutti melkoisen pöhinän ja pienimuotoisen skandaalin tutkijapiireissä. Pian ravitsemuspiireissä alkoi kiivas selittely ja tutkimuksen vähättely.

Huoli: institutionalisoidut opit vaarassa?

Analyysi, joka julkaistiin BMJ-lehdessä, nostatti ravitsemustutkijoiden keskuudessa kiivaita vastalauseita. Kritiikin mukaan Minnesotan tutkimus oli puutteellinen.

Walter Willett, Harvardin yliopiston ravitsemusosaston puheenjohtaja, väitti tutkimusta merkityksettömäksi. Willett tunnetaan mm. siitä, että hän laati monissa nykyisissä epidemiologisissa ravitsemustutkimuksissa käytettävät kyselykaavakkeet, joiden tutkimuksellista arvoa pidetään epäluotettavana.

Vuoden 2015 kansallisten ravintosuositusten päivittämiseen osallistunut ravitsemusasiantuntija Frank Hu väitti puolestaan, että Minnesotan tutkimus ei ollut tarpeeksi pitkäkestoinen osoittamaan monityydyttämättömien kasviöljyjen sydän- ja verisuonitautien riskiä alentavaa vaikutusta, koska koehenkilöitä seurattiin keskimäärin vain noin 15 kuukautta. Ehkäpä Hu on oikeassa, tai sitten ei ole.

Mozaffarianista Chowdhuryyn ja Zamoraan

Frank Hu viittasi Mozaffarianin vuoden 2010 metaanalyysiin, jonka mukaan ihmisillä oli 10 % vähemmän sydänkohtauksia, kun he korvasivat 5 % päivittäisistä tyydyttyneistä rasvoista monityydyttymättömillä rasvoilla vähintään neljän vuoden ajan.

Mozaffarianin tutkimuksessa oli kiinnostava havainto: jos tyydyttyneiden rasvojen saanti korvattiin hiilihydraateilla, hyötyä ei saavutettu.

Mozaffarian ja Skeaff/Miller (2009) suosittavat meta-analyysiensa perusteella tyydyttyneiden rasvojen korvaamista monityydyttämättömillä kasvirasvoilla. Siri-Tarino (2010), ja Chowdury (2014) saivat meta-analyyseissaan tuloksia, jotka eivät tue nykyisiä ravitsemussuosituksia ja väitteitä tyydyttyneiden rasvojen haitoista.

Tohtori Zamora ja hänen kollegansa puolestaan analysoivat neljä vastaavaa ravitsemuskoetta, joissa tutkittiin tyydyttyneen rasvan korvaamista kasviöljyillä ja rasvatyypin vaihdon terveysvaikutuksia.

Zamoran ryhmän analysoimat kontrolloidut satunnaistetut tutkimukset eivät tukeneet vallitsevia ravitsemussuosituksia tai väitettä, että monityydyttämättömät rasvat vähentävät sydänsairauksiin kuolleisuutta.

Vallitseva näkemys on, että matalat kolesterolitasot ovat yhteydessä pienempään sydäntautien riskiin ja sydäntautikuolleisuuteen.

Minnesota Coronary Experiment havaitsi kuitenkin täysin päinvastaisen yhteyden. Tutkimus osoitti, että kolesterolin lasku lisää kuolleisuutta.

Minnesotan tutkimuksessa interventio-ryhmän seerumin kolesteroli laski merkittävästi verrattuna kontrolliryhmään.

Jokainen 0,78 mmol / l seerumin kolesterolipitoisuuden lasku kasvatti sydäntautikuoleman riskiä 22%.

Interventioryhmässä ei saatu näyttöä monityydyttämättömien rasvahappojen ateroskleroosilta ja sydäninfarkteilta suojaavasta vaikutuksesta. Systeemisessä katsauksessa huomioitiin viisi satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta. Meta-analyyseissä nämä kolesterolia laskevat interventiot eivät osoittaneet sepelvaltimotautikuolleisuuden tai kokonaiskuolleisuuden laskua.

Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten käytettävissä olevat todisteet osoittavat, että ruokavalion tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen linolihapolla alentaa tehokkaasti seerumin kolesterolia, mutta ei tue hypoteesia, jonka mukaan kolesterolin lasku vähentäisi sepelvaltimotaudin, sydäninfarktien tai kaikkien syiden aiheuttamaa kuoleman riskiä.

Minnesota Coronary Study on osa kasvavaa näyttöä siitä, että monityydyttämättömien kasviöljyjen ja tyydyttyneiden rasvojen vaikutuksia sydänterveydelle on liioiteltu.

Tyydyttyneiden rasvojen vaihtaminen monityydyttämättömiksi kasvirasvoiksi voi tutkimuksesta riippuen olla jopa sydänterveydelle haitallista.

Eräs selitys yllättävälle havainnolle voi olla omega6-rasvahapot, joita on korkeina pitoisuuksina maissi-, soija-, puuvillansiemen- ja auringonkukkaöljyissä.

Johtavat ravitsemusasiantuntijat korostavat, että ruoanlaitto kasviöljyillä laskee kolesterolia ja estää sydänsairauksia.

Mutta on sellaistakin tutkimusnäyttöä, että runsas omega6-rasvojen saanti voi ylläpitää hiljaista tulehdusta (inflammaatiota) ja siten lisätä sairastumisalttiutta ja kuolleisuutta.

Inflammaatioon kytkeytyvät terveysriskit voivat olla suurempia kuin kolesterolin alentamiseen liittyvät edut.

Ramsden ja Sydney Diet Heart Study

Vuonna 2013 tohtori Ramsden kollegoineen julkaisi hämmennystä herättäneen selvityksen Australiassa 1960-luvulla toteutetusta kliinisestä tutkimuksesta. Tämän tutkimuksen tuloksia ei koskaan julkaistu tai analysoitu.

Australialaisessa tutkimuksessa havaittiin, että miehillä, jotka korvasivat tyydyttyneet rasvat monityydyttämättömillä omega6-rasvoilla, kolesteroli laski, mutta sydänkuolleisuus vastaavasti kasvoi enemmän kuin tyydyttyneitä rasvoja syövällä kontrolliryhmällä. Tulos on nykyisten suositusten vastainen.

Ramsden korosti, että havaintoja tulee tulkita varovaisesti. Tutkimus ei osoittanut, että tyydyttyneet rasvat olisivat terveellisempiä kuin monityydyttämättömät rasvat, hän sanoi. Mutta ehkä ne eivät ole niin haitallisia kuin yleisesti uskotaan.

Ravintorasvojen taustalla oleva tiede on monimutkaisempaa kuin ravitsemussuositukset antavat ymmärtää. Rasvojen ja kolesterolin vaikutukset eivät ole yksinkertaisia ja mustavalkoisia. Syöty ravinto on aina monista ravintoaineista muodostuva kokonaisuus.

Sata vuotta sitten amerikkalaisten päivittäisestä energiasta vain 2 prosenttia tuli linolihaposta. Nykyään amerikkalaiset saavat linolihaposta keskimäärin yli kolminkertaisen määrän energiaa.

Suuri osa omega6-rasvoista saadaan prosessoiduista ruoista, kuten makeisista, pizzasta, ranskalaisista, välipaloista, perunalastuista, kekseistä ja salaattikastikkeista.

Luonnollisemmat rasvalähteet, kuten oliiviöljy, voi ja munankeltuaiset, sisältävät myös linolihappoa, mutta vähemmän kuin monet kasviöljyt ja margariinit.

Alkuperäisen jutun lähde: New York Times

Sydney Diet Heart Study

Linolihappoa (omega6) saaneessa interventioryhmässä oli korkeampi kuolleisuus sydäntauteihin ja kaikkiin syihin kuin verrokkiryhmässä.

Suositukset tyydyttyneiden rasvojen korvaamisesta tyydyttämättömillä kasvirasvoilla ovat keskeinen osa kansainvälisiä ravitsemusohjeita. Ohjeiden tavoite on laskea sepelvaltimotaudin ja muiden sydänsairauksien riskiä.

Sydneyn tutkimuksessa ei havaittu linolihapon (omega6) kliinisiä etuja sydänterveydelle.

Tässä kohortissa tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen linolihapolla itse asiassa lisäsi kuolleisuutta sepelvaltimotautiin, sydän- ja verisuonisairauksiin ja kaikkiin syihin.

Linolihappojen terveydellisten vaikutusten interventiotutkimuksen päivitetty meta-analyysi ei löytänyt näyttöä, joka tukisi nykykäsitystä monityydyttämättömien rasvojen eduista sydän- ja verisuoniterveydelle.

Muita tutkimuksia tyydyttyneiden ja tyydyttymättömien rasvojen vaikutuksista terveyteen

Suomalainen mielisairaalatutkimus

Kellokosken ja Nikkilän mielisairaaloissa tehtiin 1959-71 kontrolloitu interventiotutkimus, jonka tarkoituksena oli selvittää, voiko sepelvaltimotaudin (CHD) ilmaantuvuutta laskea seerumin kolesterolia alentavalla ruokavaliolla.
Suomalainen mielisairaalatutkimus on eräs vahvimmista Keysin Diet-Heart-hypoteesia tukeva tutkimus.

Koehenkilöt olivat sairaalahoidossa olevia naisia ja miehiä. Osa koehenkilöistä sai kolesterolia laskevaa ravintoa. Ruokavalio sisälsi vain vähän tyydyttyneitä rasvoja ja kolesterolia sekä runsaasti tyydyttymättömiä rasvoja.

Toinen potilasryhmä sai normaalia sairaalaruokaa. Kuusi vuotta myöhemmin koehenkilöiden ruokavaliot vaihdettiin ja tutkimusta jatkettiin vielä kuusi vuotta.

Vähän tyydyttyneitä rasvoja sisältävä ruokavalio laski koehenkilöiden kolesterolia huomattavasti. Sepelvaltimotauti ja sepelvaltimotautikuolemat laskivat noin puoleen normaalia sairaalaruokaa syövään kontrolliryhmään nähden.

Johtopäätöksenä oli, että seerumin kolesterolia alentavan ruokavaliolla oli huomattava ehkäisevä vaikutus sepelvaltimotaudin esiintymiseen.

Suomalaisessa mielisairaalatkimuksessa maitorasvan vaihtaminen soijaöljyyn laski tyydyttyneen rasvan saantia 27 grammaan päivässä, jolloin veren kokonaiskolesteroli laski n. 13 % naisilla ja 16 % miehillä.

Sepelvaltimotautitapahtumat lähtökohtaisesti sydänterveillä vähenivät seuraavasti:

Miehillä 44 % (p=0,008)
Naisilla 37 % (p=0,04)

Lisäksi yhteisanalyysinä erikseen julkaistussa tutkimuksessa sydänperäinen kuolleisuus laski miehillä 53 % mutta naisilla ei.

Siri-Tarino 2010

Oletusarvoisesti ruokavalion tyydyttyneiden rasvojen vähentämisen uskotaan parantavan sydän- ja verisuoniterveyttä.

Siri-Tarinon meta-analyysin tavoitteena oli koota yhteenveto epidemiologisten tutkimusten näytöstä, jonka mukaan ruokavalion sisältämät tyydyttyneet rasvat lisäävät sepelvaltimotaudin (CHD), aivohalvauksien ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiä. Analyysiin koottiin 24 tutkimusta MEDLINE- ja EMBASE-tietokannoista

5–23 vuoden aikana seurattiin 347 747 henkilöä, joista 11 006:lle kehittyi sepelvaltimotauti tai aivohalvaus.

Tyydyttyneen rasvan saanti ei liittynyt lisääntyneeseen sairastumisriskiin.

Prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten meta-analyysin näyttö ei tue oletusta, jonka mukaan tyydyttyneet rasvat kasvattavat sydän- ja verisuonitautien riskiä

Mozaffarian 2010

Sydäntautien riskejä kartoittavien satunnaistetujen kontrolloitujen tutkimusten, suurten kohorttien taudin päätetapahtumien ja kontrolloitujen satunnaistettujen tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että tyydyttyneiden rasvojen merkitys sydäntautien selittäjänä on puutteellinen.

Merkittävät todisteet osoittavat, että tyydyttyneiden rasvojen vähentämisen terveysvaikutukset vaihtelevat korvaavasta ravintoaineesta riippuen.

Ihmistutkimuksista saatujen parhaiden todisteiden perusteella tydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättömillä rasvahapoilla (esim. margariinit, kasviöljyt) vähentää sydän- ja verisuonitautien riskiä, kun taas tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen hiilihydraateilla ei tuo minkäänlaisia terveysetuja.

Mozaffarianin meta-analyysin mukaan merkittävät todisteet osoittavat, että tyydyttyneiden rasvahappojen (SFA) vähentämisen terveysvaikutukset vaihtelevat korvaavien ravintoaineiden mukaan.

Seurantatutkimusten perusteella tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättömillä rasvahapoilla (PUFA) vähentää sydäntautien riskiä, mutta tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen hiilihydraateilla (CHO) ei tuottanut mitään terveysvaikutuksia.

Tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen kertatyydyttämättömillä rasvoilla antoi tutkimuksissa epävarmoja tuloksia.

Tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen hiilihydraateilla, kuten tavallisesti tehdään, ei vaikuta sydäntautiriskiä alentavasti. Mozzaffarianin tutkimuksen mukaan ei ole perusteltua nostaa hiilihydraattien saantisuosituksia ja laskea tyydyttyneen rasvan saantisuosituksia.

Tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättömillä rasvoilla vaikuttaa Mozaffarianin tutkimusaineiston ja muuttujien huomioimisen jälkeen laskevan sydäntautien riskiä 10 %, kun tyydyttyneiden rasvojen saantia vähennetään 5 % päivittäisestä kokonaisenergiansaannista. Yhdysvalloissa kansanterveydellisen hyödyn toteutuminen edellyttäisi, että väestötasolla ltyydyttyneiden rasvojen saanti putoiaisi 11,5 %:sta 6,5 %:iin.

Suositukset tyydyttyneiden rasvojen korvaamisesta tyydyttämättömillä rasvoilla voi tuntua tarkoituksenmukaiselta, mutta sydäntautiriskin kannalta tyydyttyneiden rasvojen kulutusta merkittävämpiä tekijöitä ovat matalat omega3-tasot, hedelmien ja vihannesten vähäinen saanti, transrasvojen saanti, sokeri ja runsas suolan kulutus.

Lopuksi haluan todeta, että ravitsemussuositukset eivät ole aivan niin ristiriidattomia ja kiistattomia kuin monet haluavat uskoa.

Salaperäiset sirtuiinit tehostavat solujen aineenvaihduntaa, hidastavat ikääntymistä, säätelevät geenien aktiivisuutta ja suojaavat aivoja. Mutta mitä sirtuiinit ovat ja miten ne vaikuttavat aineenvaihduntaan?

”Jo 1930-luvulta asti on tiedetty, että energiarajoitus pidentää jyrsijöiden elinikää. Nimenomaan energiamäärä (noin 60-70 % normaalista) eikä energian lähde näyttää tässä suhteessa olevan ratkaiseva tekijä. Energiamäärän vähentäminen saa aikaan kehon lämpötilan laskun sekä glukoosi- ja insuliinipitoisuuden, painon ja rasvamäärän vähenemisen (Guarente ja Picard 2005). Vähäinen energiansaanti tekee eläimet resistentiksi ulkoisille stressitekijöille, kuten oksidatiiviselle stressille. Tämä on tärkeä sopeutumismekanismi, sillä ikääntymisen uskotaan liittyvän ROS:n (reactive oxygen species) muodostukseen.”- Professori Markku Laakso / Duodecim

Johdanto

Nyt syntyviä sukupolvia odottavat ilmastonmuutoksen, hallitsemattoman väestönkasvun ja taloudellisesti yhä selvemmin jakaantuneen maailman asettamat haasteet.

Toisaalta lääketieteellinen kehitys ja ymmärrys geenien toiminnasta lupaa tuleville sukupolville pitkää ja tervettä elämää. Eräs mullistavimmista lääketieteellisistä keksinnöistä viime vuosina on ollut CRISPR-Cas-9 geenisakset, joilla DNA:sta voidaan leikata viallisia jaksoja ja korvata ne terveillä jaksoilla. Samaan aikaan ymmärrys ikääntymisestä ja siihen vaikuttavista aineenvaihduntamekanismeista on täsmentynyt.

Salaperäiset sirtuiinit ohjaavat ja tehostavat solujen rasva-aineenvaihduntaa silloin kun glukoosin saanti on vähäistä. Niukka energiansaanti käynnistää aineenvaihdunnan luonnollisen sopeutumismekanismin, johon osallistuu SIRT1-geeni. Sirtuiinit ovat NAD⁺ -riippuvaisia solujen apoptoosia, tulehdusvastetta, solujen elämänkaarta, geenitranskriptiota ja aineenvaihduntaa sääteleviä proteiiniasetylaaseja.

---

NAD+ eli nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi ja proteiiniasetylaasit

Molekyylibiologiaan harjaannuttamattoman silmissä nämä sanat ovat silkkaa hepreaa. Mitä ne tarkoittavat ja mitä helvettiä ne meille tekevät? Vaikeilla sanoilla on miltei maagisia tarkoituksia. Mitä koentsyymit, kofaktorit ja entsyymit ovat?

NAD⁺ on kaikissa elävissä soluissa esiintyvä koentsyymi. Koentsyymit (tai kofaktorit) ovat orgaanisia molekyylejä tai epäorgaanisia metalli-ioneja, joka entsyymin on sidottava itseensä toimiakseen kemiallisia reaktioita katalysoivana entsyyminä.

Monet koentsyymeistä ovat vitamiineja, osa metalleja, kuten kofaktori-ionit Mn²⁺, Mg²⁺ ja Zn²⁺. Entsyymi, johon ei ole sitoutunut sen luontaista kofaktoria tai kofaktoreita on toimimaton apoentsyymi. Koentsyymi muodostaa entsyymin proteiiniosan eli apoentsyymin kanssa toimivan entsyymin.

Epäorgaanisia kofaktoreita ovat mm. ravinnosta saatavat metalli-ionit Cu²⁺, Fe²⁺ tai Fe³⁺, K⁺, Mg²⁺. Arvaatte varmaan, että näitä on paljon enemmän, mutta eiköhän pointti selvinnyt.

Nämä epäorgaaniset kofaktorit muodostavat apoentsyymien kanssa entsyymejä, kuten: sytokromi-c-oksidaasin, katalaasin, peroksidaasin, pyryvaattikinaasin, heksokinaasin ja glukoosi-6-fosfataasin.

Monet orgaanisista koentsyymeistä ovat vitamiineja tai niiden johdannaisia, kuten biosytiini, koentsyymi A, 5’-deoksiadenosyylikobolamiini, flaviiniadeniinidinukleotidi, lipoaatti, NADH/NAD⁺, pyriokdaalifosfaatti jne. Näiden koentsyymien esiasteet ovat vitamiineja, kuten biotiini (B₇), pantoteenihappo(B₅), B₁₂, riboflaviini (B₂), niasiini (B₃), B₆, folaatti (B₉) ja tiamiini (B₁).

Entsyymit ovat kemiallisia aineenvaihduntareaktioita nopeuttavia biologisia katalyytteja. Ne ovat yleensä proteiineja, mutta myös RNA-molekyylit eli ribotsyymit voivat olla entsyymejä. Entsyymien vaikutus perustuu niiden kykyyn alentaa substraattiin kohdistuvan reaktion aktivaatioenergiaa. Ilman entsyymejä kemialliset reaktiot tapahtuisivat soluissa liian hitaasti, eikä elämä olisi mahdollista. Nopeimmat entsyymit muuttavat jopa 40 miljoonaa molekyyliä reaktiotuotteiksi sekunnissa.

NAD⁺ ja sen pelkistynyt muoto NADH toimivat koentsyymeinä monissa biologisissa hapetus-pelkistysreaktioissa.

Nikotiiniamidiadeniinidinukeotidi muistuttaa kemialliselta rakenteeltaan toista tärkeää koentsyymiä, nikotiiniamidiadeniinidinukleodifosfaattia (NADP⁺). NAD⁺ osallistuu katabolisiin aineenvaihduntareaktioihin ja NADP+ on tärkeä koentsyymi anabolisissa reaktioissa.

Kataboliset aineenvaihduntareaktiot pilkkovat monimutkaisia molekyylejä yksinkertaisemmiksi ja anaboliset aineenvaihduntareaktiot rakentavat yksinkertaisemmista molekyyleistä suurempia ja monimutkaisempia molekyylirakenteita.

Eliöt tuottavat NAD⁺:a kahdella tavalla:

1. Geenien säätelemässä de novo-synteesissä tryptofaanista (aminohappo) syntetisoidaan ensin kinoliinihappoa, joka muutetaan nikotiinihappomononukleotidiksi ja edelleen nikotinaattinukleotidiadenyylitransferaasientsyymin avulla desamino- NAD⁺:ksi.
NAD⁺ syntaasientsyymi muuttaa desamino- NAD⁺:n nikotiiniamidiadeniinidinukleotidiksi.

2. NAD⁺-biosynteesiä tapahtuu myös nikotiiniamidista, joka prosessoidaan nikotiiniamidaasientsyymin avulla nikotiinihapoksi. Nikotiinihaposta muodostetaan nikotiinihappomononukleotidia, joka muokataan NAD⁺:ksi kuten de novo -synteesissä.

Proteiiniasetylaasit ovat asetyyliryhmään kiinnittyviä proteiineja. Deasetylaasit poistavat osia asetyyliryhmästä. Nisäkkäillä tunnetaan seitsemän erilaista ja erilaisiin reaktioihin osallistuvaa sirtuiinia. Esimerkiksi SIRT1-3 ja SIRT5 ovat deasetylaaseja. Solun tumassa on SIRT1:tä, SIRT6:ta ja SIRT7:ää. Mitokondrioissa on puolestaan SIRT3-5:tä ja solulimassa SIRT2:ta.

Mitä ne sirtuiinit siellä soluissa tekevät?

SIRT1 säätelee aineenvaihduntaa ja solujen elinkaarta
SIRT2 ja SIRT6 saattavat vaikuttaa kasvaimien kehittymiseen ja syöpään
SIRT3 ja SIRT4 osallistuvan aineenvaihdunnan säätelyyn
SIRT4 liittyy aminohappovälitteiseen insuliinin eritykseen

SIRT1 vaikuttaa erityisesti energia-aineenvaihdunnan kannalta keskeisissä kudoksissa, kuten haimassa, maksassa ja rasvakudoksessa. SIRT1:n aktivoituminen lisää insuliiniherkkyyttä ja laskee glukoosi- ja insuliinipitoisuuksia.

Koska SIRT1 on PPAR*-estäjä (*peroxisome proliferator-activated receptor), se kiihdyttää rasvakudoksen lipolyysiä vapauttamalla rasvakudoksiin varastoituja rasvahappoja verenkiertoon.

---

Lipolyysi vs. lipogeneesi

Lipolyysi pilkkoo rasvasoluihin varastoituja triglyseridejä glyseroliksi ja vapaiksi rasvahapoiksi. Glyseroli kulkeutuu verenkierron mukana maksaan, ja rasvahapot energialähteiksi luurankolihaksille, maksalle ja sydämelle.

Lipolyysi aktivoituu paaston ja vähän hiilihydraatteja sisältävän ruokavalion yhteydessä hormonaalisesti lipolyyttisten hormonien: glukagonin, kortikotropiinin, adrenaliinin ja noradrenaliinin vaikutuksesta.

Lipolyysin tarkoitus on säästää glukoosia punasoluille ja hermosoluille, jotka eivät pysty käyttämään rasvahappoja energiantuotannossa. Lipolyysille vastakkainen aineenvaihduntareaktio on lipogeneesi, joka prosessoi ja varastoi ylimääräisiä sokereita rasvahapoiksi.

Insuliini osallistuu ravinnon soluun pääsyyn sekä ravinteiden varastoimiseen lihas-, maksa- ja rasvasoluihin. Glukagoni ja muut lipolyyttiset hormonit purkavat solujen sokeri- ja rasvavarastoja verenkiertoon, jolloin niitä voidaan käyttää solujen energiantuotannossa.

Lipolyysiä ohjaa lipaasi. Kun haima erittää vereen insuliinia, lipolyysi estyy. Rasvakudos on herkkä insuliinin säätelylle. Kun veren insuliinipitoisuus laskee, lipolyyttiset hormonit ohjaavat lipaasin toimintaa. Tämä käynnistää lipolyysin ja rasvahappoja vapautuu rasvasoluista vereen.

Veren mukana soluihin kulkeutuneista rasvahapoista tuotetaan beetaoksidaatiossa asetyylikoentsyymi-A:ta, joka on kaikille energiaravinteille yhteinen väliaine sitruunahappokierrossa. Asetyylikoentsyymi-A voi jatkaa solujen energiantuotantoa mitokondrioissa tapahtuvassa sitruunahappokierrossa, jos glukoneogeneesi ei ole käynnissä.

Kun SIRT1 aktivoituu, insuliinin eritys haimasta lisääntyy. SIRT1myös suojaa haiman beetasoluja oksidatiiviselta stressiltä.

PCG-1:n*-aktivoituminen (*peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1) lisää glukoosin syntetisoimista maksassa osana SIRT1-aktivaatiota. PCG-1 kasvattaa mitokondrioiden määrää ja kokoa sekä kiihdyttää rasvahappojen hapettumista beetaoksidaatiossa. Nämä tekijät yhdessä vaikuttavat suotuisasti glukoosin aineenvaihduntaan.

SIRT1 suojaa keskushermoston soluja neurodegeneratiivisilta prosesseilta. Punaviinin, mustikoiden, viinimarjojen ja karpaloiden sisältämä fenoliyhdiste resveratroli on SIRT1-aktivaattori, joka lisää PCG-1-aktivaatiota. Tämä on tutkimuksissa tehostanut mitokondrioiden toimintaa, energiankulutusta ja hapenottokykyä. Se voi lisätä myös solujen insuliiniherkkyyttä ja laskea rasvamaksaan sairastumisen riskiä.

Resveratroli on eläinkokeissa suojannut runsaasti energiaa ravinnosta saavia hiiriä lihomiselta estämällä PPAR:n* (*peroxisome proliferator-activated receptor) aktivaation. SIRT1 voi vaikuttaa suotuisasti aikuistyypin diabetekseen, sillä se lisää solujen insuliiniherkkyyttä ja haiman insuliinin eritystä, sekä laskee painoa ja kehoon varastoituneen rasvan määrää.

Yhteenveto

SIRT1 (Silent Information Regulator 1) osallistuu useisiin aineenvaihduntaprosesseihin ja energia-aineenvaihdunnan säätelyyn. SIRT1 vaikuttaa lihavuuteen ja aikuistyypin diabetekseen säätelemällä rasvojen aineenvaihduntaa ja mitokondrioiden biogeneesiä.

Sirtuiinien hermoja ja aivosoluja suojaava vaikutus perustuu toisaalta SIRT1:n oksidatiivista stressiä vähentävään vaikutukseen ja toisaalta SIRT1:n kykyyn vähentää tulehdusvastetta sitoutumalla NF-kB*:en (Nuclear Factor-kappaB) ja siten ehkäistä hermosoluissa tapahtuvaa neurodegeneraatiota ja atrofiaa.

---

NF-kB

---

Hiirikokeissa sekä akuutit, että pitemmän ajan kuluessa syntyvät hermosoluvauriot johtavat lähes aina aivojen mikrogliasolujen aktivaatioon. M1-tyypin mikrogliat erittävät tulehdusta edistäviä sytokiineja, jotka lisäävät osaltaan hermosolujen atrofiaa, kun taas M2-tyypin solut poistavat kuolleita soluja ja erittävät vaurioituneisiin hermoston osiin erilaisia kasvutekijöitä.

Keskeisenä tulehdusreaktioiden välittäjänä toimii transkriptiotekijä, tumatekijä kappaB (NF-kB) ja erityisesti sen p50/105-alayksikkö. Hiirikokeissa havaittiin, että NF-kB p50/105-alayksiköllä on merkittävä rooli aivojen tulehdusreaktioiden välittäjänä ja sitä kautta aivojen uusien hermosolujen muodostumisessa. NF-kB p50/105-alayksikön puuttumisen vaikutus vaihtelee eri tautimalleissa ja eri ikäisillä hiirillä.  (Taisia Rõlova)

”Tulehdus on immuunijärjestelmän aikaansaama reaktio, jonka avulla elimistö pyrkii vastaamaan infektioon tai kudosvaurioon ja korjaamaan sen. Matala-asteinen krooninen tulehdus on häiriötila, joka voi ylläpitää tulehdusvasteita kudoksissa aineenvaihdunnan muutosten kautta ja johtaa edelleen kudosvaurioihin sekä altistaa monille sairauksille, kuten astmalle, Alzheimerin taudille, sydän- ja verisuonitaudeille ja erilaisille syöville.”- Anu Wiklund

VIDEO

---

OSA 1: Energia-aineenvaihdunnan perusteet

---

Evoluution seurauksena ihmiselle on kehittynyt tehokkaita selviytymismekanismeja toisaalta adaptiivisen immuunijärjestelmän kautta erilaisia taudinaiheuttajia vastaan, ja toisaalta turvaamaan välttämättömät elintoiminnot silloinkin, kun ravintoa ei ole riittävästi saatavilla.

Terve nuori aikuinen selviää pelkällä vedellä kolmisenkymmentä vuorokautta. Aineenvaihdunta käyttää energianlähteenä ensimmäiseksi elimistön sokeri- ja rasvavarastot, mutta ravinnonpuutteen jatkuessa myös lihasten proteiineja käytetään energian lähteenä välttämättömien elintoimintojen turvaamiseksi.

Nykyinen yltäkylläisyys ja ravinnon helppo saatavuus on uusi ilmiö. Meille ruoka ja sen vaivaton saatavuus on itsestäänselvyys, mutta kaukaiset esivanhempamme joutuivat elämään pitkiäkin aikoja hyvin niukalla ravinnolla tai kokonaan ilman ruokaa.

Varhaiset ihmiset söivät silloin, kun ravintoa oli tarjolla ja paastosivat, kun ruokaa ei ollut. Ravinnosta saatu ylimääräinen energia varastoitiin rasva- ja lihassoluihin. Lihominen auttoi ihmisiä selviämään niukoista ajoista.

Toisaalta ravinnon saatavuuden epävarmuus on ilmeisesti vaikuttanut erilaisten biologisten selviytymismekanismien kehittymisen lisäksi eräänlaisen psykologisen selviytymismoodin syntymiseen. Nälkäinen ihminen valpastuu, aistit tarkentuvat, keskittymiskyky paranee, ympäristön hahmottaminen tehostuu, päätöksenteko nopeutuu jne. Tälle on biokemialliset ja hormonaaliset syyt. Väitän, että hieman nälkäinen ihminen on älyllisesti ja fyysisesti parhaimmillaan. Se on asia, josta toki voi kiistellä.

Sokeria vai rasvaa? Kuinka solut saavat energiaa?

Kaikki solut voivat käyttää glukoosia energianlähteenä. Solujen sytoplasmassa tapahtuva glykolyysi pilkkoo glukoosimolekyylin kahdeksi pyruvaatiksi, mikä tuottaa kaksi runsasenergistä ATP-molekyyliä. Kummastakin pyruvaatista saadaan oksidatiivisessa dekarboksylaatiossa kaksi asetyylikoentsyymi-A:ta.

Aminohapot, hiilihydraatit ja rasvahapot on muutettava asetyyliryhmiksi ja liitettävä koentsyymi-A:han, jotta ne pääsevät mitokondriossa tapahtuvaan sitruunahappokiertoon. Sitruunahappokierrossa pyruvaateista saadaan vielä kolmisenkymmentä ATP-molekyyliä. Tämän soluhengityksen lopputuotteena on vettä ja hiilidioksidia.

Myös rasvaa (ja proteiineja) voidaan käyttää energian tuottamiseen. Aineenvaihdunta osaa käyttää esimerkiksi eräitä proteiineista saatavia ja vapaita aminohappoja glukoosia tuottavassa glukoneogeneesissä.

Rasvojen energia-aineenvaihdunnan perusta on beetaoksidaatio, ketoosi ja ketogeneesi. Solujen kannalta hiilihydraateista saatava glukoosi on kaikkein helpoin ja nopein energianlähde. Siihen aineenvaihduntamme on totutettu lapsesta alkaen. Rasvan ja proteiinien muuttaminen energiaksi kelpaavaan muotoon edellyttää useita aineenvaihduntareaktioita.

Lähtökohtaisesti keho suosii siis hiilihydraatteja energianlähteenä. Hiilihydraatit pilkotaan sokereiksi, jotka imeytyvät ohutsuolen epiteelin läpi verenkiertoon. Glukoosi kohottaa verensokeria ja haima reagoi glukoosipitoisuuden kasvuun erittämällä vereen insuliinia. Insuliinimolekyyli kiinnittyy solun pinnassa olevaan insuliinireseptoriin ja toimii kuin avain, joka avaa solun glukoosimolekyyleille.

Fruktoosi prosessoidaan maksassa ensisijaisesti glykogeeneiksi eli kymmenistä tuhansista glukoosimolekyyleistä muodostuviksi polysakkarideiksi. Nämä ovat nopeita varastosokereita. Osa fruktoosista muutetaan glukoosiksi, joka vapautuu verenkiertoon ja 1-2 % fruktoosista muutetaan triglyserideiksi.

Myös veressä oleva ylimääräinen glukoosi muutetaan mahdollisuuksien mukaan lihasten glykogeeneiksi. Glykogeenivarastojen rajallisen koon vuoksi osa glukoosista varastoidaan rasvasoluihin ja muutetaan rasvasolussa tapahtuvassa lipogeneesissä triglyserideiksi.

Veren glukoosipitoisuuden laskiessa haiman alfasolut erittävät vereen glukagonia, joka vapauttaa maksan glykogeenivarastoista glukoosia vereen ja lihasten glykogeeneistä glukoosia lihasten käyttöön. Näin verensokeri pysyy tasaisena myös aterioiden välillä.

---

Entä sitten kun sokerivarastot loppuvat?

---

Maksan ja lihasten sokerivarastot voivat loppua paastotessa, hyvin niukkaenergisellä ruokavaliolla tai hiilihydraattien saantia rajoitettaessa. Tällöin elimistön on turvauduttava varastoimaansa energiaan eli läskiin.

Veren glukoosipitoisuuden laskun seurauksena vereen erittyy lipolyyttisiä hormoneja: glukagonia, kortikotropiinia, adrenaliinia ja noradrenaliinia. Näiden vaikutuksesta elimistön rasva-aineenvaihdunta tehostuu.

Ketoaineiden tuotanto

Lipolyysi purkaa rasvasolujen triglyseridejä glyseroliksi ja vapaiksi rasvahapoiksi. Glyseroli kulkeutuu maksaan, jossa sitä voidaan hyödyntää mm. glukoosia syntetisoivassa glukoneogeneesissä.

Soluihin kulkeutuvat vapaat rasvahapot pilkotaan beetaoksidaatiossa asetyylikoentsyymi-A:ksi. Glukoneogeneesin yhteydessä asetyylikoentsyymi-A:ta ei voida hapettaa normaalisti mitokondrioissa, vaan ylimääräisestä asetyylikoentsyymi-A:sta muodostetaan 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A-syntaasin katalysoimana 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A:ta (HMG-KoA) ja edelleen mitokondrioissa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A-lyaasin (HMG-KoA-lyaasi) katalysoimassa reaktiossa ketoaineita: asetoasetaattia ja siitä edelleen betahydroksibutyraattia ja asetonia.

Asetyylikoentsyymi-A on kaikille ravintoaineille yhteinen väliaine solun valmistaessa energiaa. Sen asetyyliryhmän hiilet hapettuvat hiilidioksidiksi sitruunahappokierrossa (Krebsin sykli) ja vedyt siirtyvät erityisten koentsyymien avulla elektroninsiirtoketjuun. Näissä reaktioissa syntyy energiaa, joka varastoidaan fosfaattiyhdisteisiin, kuten ATP.

Oksidatiivinen fosforylaatio

Oksidatiivinen fosforylaatio on elektroninsiirtoketjusta ja ATP-syntaasista koostuva aineenvaihduntareitti. Happea käyttävien solujen ATP-energiasta noin 90 % syntyy oksidatiivisessa fosforylaatiossa eli kun ravintoaineet hapettuvat ja energia sitoutuu suurienergisiin fosfaattiyhdisteisiin, kuten ATP.

Oksidatiivinen fosforylaatio, glykolyysi ja sitruunahappokierto päättävät solun katabolisen energiantuotannon. Glykolyysissä, rasvahappojen oksidaatiossa ja trikarboksyylihappokierrossa muodostuneiden pelkistyneiden koentsyymien (NADH ja FADH₂) elektronit siirtyvät oksidatiivisen fosforylaation elektroninsiirtoketjuun. Nämä elektronit pelkistävät happimolekyylit vedeksi, jolloin vapautuva energia sitoutuu ATP:nä.

Yhdestä glukoosimolekyylistä saadaan noin 30 suurienergistä ATP-molekyyliä.

Katabolisessa aineenvaihdunnassa pienimolekyyliset yhdisteet (aminohapot, monosakkaridit, rasvahapot) pilkotaan ja ”poltetaan” solujen energiaksi. Kaikkien energiaravinteiden yhteinen väliaine on asetyylikoentsyymi-A.

Asetyylikoentsyymi-A voidaan pilkkoa sitruunahappokierrossa, jossa sen hiiliatomit hapettuvat hiilidioksidiksi ja vetyatomit siirtyvät hapetus-pelkistysreaktioissa keoentsyymeille (NADH ja FADH₂) Nämä siirtävät vetyä sitruunahappokierron ja elektroninsiirtoketjun välillä. Koentsyymit menettävät elektronit ja hapettuvat NAD⁺:ksi ja FAD:ksi, jotka jatkavat kiertoa.

Osa 2: Ketoosi ja sirtuiinit

Ketoosi kiihdyttää sirtuiinien aktivaatiota soluissa. Sirtuiinit kuuluvat histonideasetylaaseihin (HDAC). Ne ovat proteiineja, jotka poistavat asetyyliryhmän geenin histonista ja näin ”sammuttavat” geenin ilmentymisen eli ekspression.

Jokainen solu sisältää yksilön jokaisen geenin, mutta geeni ilmentyy vain tietyissä soluissa, ja joskus vain tiettyyn aikaan. Sammutettua geeniä ei lueta proteiinin valmistuksessa.

Ketoosi lisää sirtuiini1:en (SIRT1) määrää hippokampuksen eli aivoturson alueella ohimolohkojen sisäosissa korvien lähellä. Kummankin ohimolohkon hippokampus on yhteydessä toiseen ja hypotalamukseen aivokaaren välityksellä.

Nyt liikutaan kiistanalaisilla vesillä. Vuosittain arviolta 2,8 miljoonaa ihmistä kuolee lihavuuden aiheuttamiin komplikaatioihin. Tutkimuksissa on havaittu, että väestöjen keskimääräinen älykkyys laskee. Voisiko olla niin, että runsasenerginen ravinto ei tuhoa vain terveyttämme, vaan myös kognitiiviset kykymme? Voisimmeko elää nälässä terveempinä ja älykkäämpinä. Siinä on provokatiivinen keskustelunaihe kahvipöytään.

---

Hippokampus ja deklaratiivinen muisti

---

Hippokampus osallistuu muistitoimintoihin. Erityisen tärkeä hippokampus on deklaratiivisen muistin eli säilömuistin toiminnassa. Deklaratiivinen muisti jakautuu semanttiseen ja episodiseen muistiin. Semanttiseen muistiin tallentuvat asiat, joiden merkitys ymmärretään. Episodimuistiin tallentuu välähdyksenomaisia muistoja tapahtumista. SIRT1-puutos aiheuttaa kognition, muistin ja suunnitelmallisuuden häiriötilan.

”Li-Huei Tsai’s group found that Sirt1 regulates memory by forming a complex that downregulates microRNA miR-134.  This microRNA targets mRNA transcripts for the key learning and memory genes CREB and BDNF, so by keeping miR-134 low, Sirt1 promotes memory formation by keeping CREB and BDNF levels high.”

2016 tehdyssä tutkimuksessa (Heyward et al.) havaittiin, että jatkuvasti liikaravittujen hiirien muistitoiminnot heikkenivät ja hippokampuksen sirt1-pitoisuudet laskivat. Muistia ja oppimista säätelevien geenien ekspression heikkeneminen assosioitui DNA:n lisääntyneeseen metylaatioon.

Tutkijat raportoivat myös SIRT1-geeniin liittyvän DNA:n hydroksimetylaation vähenemisestä. Runsaasti energiaa sisältävän ravinnon aiheuttama DNA:n metylaatio hiirillä alleviivaa ympäristövälitteisten epigeneettisten muutosten vaikutuksia geenin ilmentymiseen.

Hydroksimetylaation merkitys aivojen toiminnalle on yhä arvailujen varassa, mutta tutkijat uskovat, että hydroksimetyloitunut DNA estää eräiden repressiivisten kompleksien sitoutumisen DNA:han.

Kolmas ruokavalioon liittyvä havaittu epigeneettinen mekanismi on, että yksi kolmesta ketoainetyypistä, betahydroksibutyraatti on itsessään endogeeninen HDAC-estäjä. Vaikka sirtuiinit estävät muistin repressoreita (torjujat?), toiset HDAC-luokan histonideasetylaasit voivat estää muistia parantavien geenien toimintaa. Tällaisten histonideasetylaasien estäjät parantavat muistin toimintaa ja niillä on suuri terapeuttinen potentiaali.

Moses Chaon tutkijaryhmä havaitsi, että betahydroksibutyraatti lisää hippokampuksen BDNF-expressiota estämällä HDAC2:ta ja HDAC3-5:tä. Käänsin edellisen kappaleen niin sekavasti, että täsmennetään: betahydroksibutyraatti parantaa muistiin vaikuttavien geenien ilmentymistä estämällä eräitä histonideasetylaaseja.

Eläinkokeiden perusteella ravinnosta saadun energian rajoittaminen ja ketogeeninen ruokavalio suojaavat aivojen soluja, tehostavat muistia ja parantavat kognitiivisia toimintoja. Vastaavasti runsasenerginen ja hiilihydraattipainotteinen ravinto ylläpitää oksidatiivista stressiä ja kasvattaa neurodegeneratiivisten muutosten riskiä.  Eräässä lievistä muistivaikeuksista kärsivillä vanhuksilla toteutetussa tutkimuksessa kuuden viikon vähähiilihydraattinen ruokavalio paransi koehenkilöiden verbaalista muistia. Toisessa kokeessa terveille nuorille aikuisille annettiin annos glukoosia. Kognitiivisia kykyjä mitattiin ennen glukoosia ja sen jälkeen. Tässä tutkimuksessa nuorten kognitiiviset kyvyt heikkenivät 20 minuuttia glukoosiannoksen jälkeen.

Ketogeeninen ruokavalio säätelee NAD⁺-riippuvaisia entsyymejä ja vähentää DNA:n vaurioita hippokampuksen alueella

Ketogeenisen ruokavalion (KD) epileptisia kohtauksia vähentävät vaikutukset on hyvin dokumentoitu. Ketogeeninen ruokavalio on joillain lapsilla ainoa tehokas keino vähentää epilepsiaan liittyviä kohtauksia.

Hiljattain on havaittu ketogeenisen ruokavalion terapeuttinen potentiaali useiden neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa. Kokeellinen todistusaineisto ketoruokavalion hyödyistä on kuitenkin edelleen puutteellista.

Rotilla tehdyssä tutkimuksessa on osoitettu, että ketogeenistä ravintoa saavien rottien hippokampuksen alueen solujen nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi⁺ (NAD⁺) -tasot kasvavat.

NAD+ on soluaineenvaihdunnan toiminnalle välttämätön koentsyymi, signalointimolekyyli, soluterveyden markkeri sekä pitkäikäisyyteen ja DNA:n vaurioiden korjaamiseen osallistuvien entsyymien, kuten sirtuiinien ja poly-ADP riboosi polymeraasi-1:n (PARP-1) substraatti.

NAD⁺-riippuvaisten entsyymien aktivaatio voi selittää laajemminkin ketogeenisen ruokavalion hyödyllisiä vaikutuksia. En mene tarkemmin tuon rottakokeen arviointiin, mutta sen tulokset olivat hyvin rohkaisevia aivojen terveyden osalta.

Miten ketogeeninen ruokavalio suojaisi aivoja?

Ketogeeninen (KD) eli LCHF-ruokavalio sisältää hyvin niukasti hiilihydraatteja, runsaasti rasvoja ja kohtuullisesti proteiineja. Hiilihydraattien määrä rajoitetaan noin 10 prosenttiin päivittäisestä energiansaannista. Suurin osa päivittäisestä energiasta saadaan rasvasta, jonka määrä voi olla 60-70 % päivittäisestä energiansaannista. Proteiinien saanti pidetään 20-30 prosentin tasolla päivittäisestä energiansaannista.

KD ohjaa energia-aineenvaihdunnan helpoista ja nopeista hiilihydraateista (glukoosista) enemmän energiaa kuluttavaan rasva-aineenvaihduntaan, jossa vapaista rasvahapoista valmistettuja ketoaineita käytetään solujen ATP:n lähteenä.

Vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävä ruokavalio on ainoa tehokas hoitomuoto lasten lääkeresistentin epilepsian epileptisten kohtausten hillitsemiseen. (Neal et al., 2009; Sharma et al., 2013; Cervenka et al., 2017)

Jatkuvasti kasvava tutkimusnäyttö osoittaa, että ketogeenisella ruokavaliolla on suotuisia vaikutuksia terveyteen (Yang and Cheng, 2010; Winter et al., 2017; Augustin et al., 2018) sekä pitkäikäisyyteen (Newman et al., 2017; Roberts et al., 2017).

Tuoreissa tutkimuspapereissa ketogeenisen ruokavalion terveysvaikutukset assosioituvat vahvasti NAD -koentsyymiin (Elamin et al., 2017), joka on välttämätön ATP:n prosessoinnille ja hapetus-pelkistys-reaktiolle. Ketoaine-perusteisessa aivosolujen energia-aineenvaihdunnassa pelkistyy vähemmän NAD-molekyylejä, kuin glukoosiin perustuvassa energia-aineenvaihdunnassa. Tämän seurauksena aivosoluihin jää korkeampia pitoisuuksia hapettuneita NAD⁺ -molekyylejä.

Ketogeeninen ruokavalio voi havaintojen perusteella indusoida nopeita ja pysyviä muutoksia NAD⁺ / NADH -suhteissa aivojen runsaasti energiaa kuluttavalla hippokampuksen alueella. Tämä aivojen osa tunnetaan leikkimielisellä nimellä – kohtausportti (seizure gate). Vastaavia havaintoja on tehty ikääntyneillä hiirillä. Sen sijaan ketoaineisiin nojaavan energia-aineenvaihdunnan ei havaittu vaikuttavan aivokuoren alueella.

Korkeammat NAD⁺ -tasot rajoittavat epileptisia kohtauksia ja kasvattavat koe-eläinten elinajan odotetta (Lin and Guarente, 2003; Mills et al., 2016; Liu et al., 2017). Kokeellisesti kohotetut NAD⁺ -arvot tehostavat mitokondrioiden toimintaa, suojaavat oksidatiivisen stressin aiheuttamilta vaurioilta ja vähentävät solujen kuolemaa (Kussmaul and Hirst, 2006). Nämä vaikutukset palautuvat alemman tason aineenvaihduntareitteihin.

NAD⁺ on kahden entsyymiryhmän, sirtuiinien ja poly-(ADP-riboosi) polymeraasien eli PARP:ien substraatti. Nämä entsyymiryhmät vaikuttavat solujen toimintaan geenien ilmentymisestä DNA:n vaurioiden korjaamiseen (Belenky et al., 2007).

NAD⁺-riippuvaiset sirtuiini-entsyymit ovat tärkeitä aineenvaihdunnan, tulehdusvasteiden ja DNA:n vaurioiden korjaamisen säätelijöinä. Sirt1 osallistuu transkriptiotekijöiden, kasvutekijöiden, anti-apoptisten (ohjattua solukuolemaa estävien) ja anti-inflammatoristen proteiinien deasetylaatioon, eli asetyyliryhmien purkuun.

Sirt1 on välttämätön kognitiivisten toimintojen, muistin ja neuroplastisuuden normaalille toiminnalle (Michan et al., 2010) ja sillä on havaittu epileptisia kohtauksia ehkäiseviä vaikutuksia. Ravinnosta saatavan energian (kaloreiden) rajoittaminen ja ketogeeninen ruokavalio assosioituvat solujen parempaan terveyteen ja ainakin eläinkokeissa odotettavissa olevan elinajan pidentymiseen. Sirt6 ja Sirt7 osallistuvat suoraan DNA:n emäsjaksojen korjaamiseen, mikä vähentää ikääntymisen aiheuttamia DNA-vaurioita.

Lopuksi

On kiinnostavaa seurata sirtuiinien ja ketogeenisen ruokavalion tutkimuksia. Väitteet karppauksen, rasvojen ja ketogeenisen ruokavalion haitallisuudesta ovat vähintäänkin liioiteltuja ja todennäköisesti jopa haitallisia. Tutkimusaineisto sirtuiinien molekyylibiologisesta roolista ja ketogeenisen ruokavalion terveysvaikutuksista karttuu vauhdilla. Minä palaan tähän aiheeseen Ruokasodassa varmasti vieläkin täsmällisempien tutkimusten kautta. Omalla kohdallani olen havainnut, että vähäisempi ravinnonsaanti kasvattaa motivaatiota, muistia ja aktiivisuutta. Nämä tutkimukset näyttävät vahvistavan omia huomioitani.

PS. Iloista ja rauhallista joulua!

Lähteinä olen käyttänyt erikseen ilmoitettujen lähteiden lisäksi mm. Duodecimia ja Wikipdiaa yleisimpien aineenvaihduntareaktioiden osalta. Kuvien lähde: Pixabay

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2928875/

https://www.jneurosci.org/content/36/4/1324.long

https://elifesciences.org/articles/15092

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2018.00263/full

https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2007/19/duo96781

Terveelliset elämäntavat laskevat dementian riskiä niilläkin, joilla geneettinen alttius sairastua on suuri, kirjoittaa Jen christensen CNN:llä.

Terveellinen ruokavalio ja säännöllinen liikunta auttavat tunnetusti painonhallinnassa. JAMA:n sunnuntaina (14.07.2019) julkaiseman tutkimuspaperin mukaan säännöllinen liikunta ja terveellinen ruokavalio laskevat dementian riskiä jopa ihmisillä, joilla on korkea geneettinen alttius sairastua.

Dementia & Alzheimerin tauti

Dementialla tarkoitetaan oireita, jossa muistin ja muiden kognitiivisten kykyjen heikkeneminen alentavat potilaan kykyä selviytyä normaaleista arjen toiminnoista ja haittaavat sosiaalista ja ammatillista selviytymistä. Dementia aiheuttaa tunne-elämän ailahtelevuutta, ärtyisyyttä, apatiaa ja sosiaalisen käyttäytymisen muutoksia.

Dementiaan liittyy muistihäiriöiden lisäksi tyypillisesti kielellisiä vaikeuksia, kuten sanojen muistamiseen ja ymmärtämiseen liittyviä ongelmia. Myös koordinaatiota ja motoriikkaa vaativat toimet sekä esineiden ja ihmisten tunnistaminen ja vieraassa ympäristössä suunnistaminen vaikeutuvat.

Lievässä dementiassa muistivaikeudet haittaavat jokapäiväisiä toimintoja, mutta eivät estä itsenäistä elämää. Keskivaikeassa dementiassa kognitiivisten kykyjen heikentyminen haittaa merkittävästi itsenäistä elämää ja arjessa selviytymistä. Vaikea dementia ilmenee täydellisenä kyvyttömyytenä painaa mieleen uutta informaatiota, aiemmin opitusta on jäljellä vain sekavia katkelmia.

Dementian riskitekijät

Dementiaan sairastumiselle voi olla geneettinen alttius. Sydän- ja verisuonitaudit, korkea verenpaine, unenpuute ja tupakointi kasvattavat dementian riskiä.

”Tavallisimmat dementiaa aiheuttavat sairaudet ovat Alzheimerin tauti, vaskulaariset dementiat sekä aivovammat. Yleisin aiheuttaja on Alzheimerin tauti, josta johtuu 65–75 prosenttia keskivaikeista ja vaikeista dementioista. Muita aiheuttajia tai taustatekijöitä ovat muun muassa Parkinsonin tauti, lihaskipuja aiheuttava aivo-selkäydintulehdus eli krooninen väsymysoireyhtymä, HIV, kuppa, Lymen borrelioosi, Huntigtonin, Creutzfeldt-Jakobin taudit), Lewyn kappale -tauti, hoitamaton alkoholismi ja eräiden lääkeaineiden tai huumeiden pitkäaikainen käyttö. Myös eräiden ravintoaineiden, kuten jodin tai niasiinin, puute voi aiheuttaa dementiaa.” Wikipedia

Alzheimerin tauti

Alzheimerin tauti aiheuttaa Suomessa noin 70 prosenttia dementioista. Suomessa on arviolta noin 80 000 eriasteista Alzheimerin tautiin sairastunutta.

Alzheimerin tauti aiheuttaa harmaan aivokudoksen tuhoutumista ja aivojen surkastumista. Vuonna 2011 julkaistun tutkimuksen mukaan diabetes, korkea verenpaine, ylipaino, tupakointi, masennus, liikunnan puute ja vähäinen koulutus muodostavat jopa puolet Alzheimerin taudin kokonaisriskistä. Muita riskitekijöitä ovat altistuminen torjunta-aineille, insuliiniresistenssi, alle kuusi vuotta kestänyt koulunkäynti, suvullinen alttius, korkea kolesteroli, aivoverenkiertohäiriöt, heikentynyt glukoosinsieto ja mahdollisesti vakavat aivovammat. – Wikipedia

On myös havaittu, että mitä useampi hammas ihmiseltä puuttuu, sitä suurempi riski hänellä on sairastua Alzheimerin tautiin.

Faktat

– Alzheimerin tauti on yleisin dementia
– Alzheimeriin ei tunneta parannuskeinoa ja se johtaa lopulta kuolemaan
– Useimmilla ensimmäiset oireet alkavat 60 ikävuoden jälkeen
– Sairastumiselle on vahva perinnöllinen alttius

Mahdollisia syitä

Alzheimerin syytä ei tunneta. Beeta-amyloidin ja tau-proteiinin kertyminen aivoihin voi viitata ongelmiin aivojen glymfaattisen puhdistusjärjestelmän toiminnassa. Tämä voisi olla seurausta unen huonosta laadusta. Kliiniset havainnot tukevat oletusta siinä mielessä, että uniongelmat lisäävät Alzheimerin taudin riskiä.

Alzheimerin tauti voi myös olla tulehduksellinen sairaus, joka aiheutuu aivojen lepotilassa olevien bakteerien tai virusten aktivoitumisesta immuunijärjestelmän heikkenemisen seurauksena. Myös tulehduksen aiheuttamien happiradikaalien vaikutusta oireiden aiheuttajana on tutkittu mm. Oulun yliopistossa. Teoriaa tukee kliiniset löydöt, sillä Alzheimerin tautia sairastavien verestä löytyy tulehdukseen viittaavia tulehdusmarkkereita.

---

Vaikuttavatko terveelliset elämäntavat dementian riskiin?

---

” In this retrospective cohort study that included 196 383 participants of European ancestry aged at least 60 years without dementia at baseline, participants with a high genetic risk and unfavorable lifestyle score had a statistically significant hazard ratio for incident all-cause dementia of 2.83 compared with participants with a low genetic risk and favorable lifestyle score. A favorable lifestyle was associated with a lower risk of dementia and there was no significant interaction between genetic risk and healthy lifestyle.” JAMA

---

Terveet elämäntavat laskevat dementian riskiä

JAMA:n julkaisema tuore tutkimus tarkasteli elämäntapojen vaikutusta dementiaan sairastumisen riskiin. Dementiaan ja sen yleisimpään muotoon, Alzheimerin tautiin, ei tunneta parannuskeinoa tai ehkäisevää lääkitystä. Sen sijaan kasvava tutkimusnäyttö viittaa siihen, että elintavoilla on huomattava merkitys sairastumisen riskiin.

Tutkimuksessa havaittiin, että ihmisillä, joilla on korkea perinnöllinen riski sairastua dementiaan, sairastumisen riski laski merkittävästi terveiden elämäntapojen noudattamisen seurauksena.

Tutkimus osoitti, että tupakoimattomuus, vähäinen alkoholin käyttö, säännöllinen liikunta ja terveellinen ruokavalio laskivat sairastumisen riskiä niilläkin, joilla perinnöllinen alttius sairastua dementiaan oli olemassa.

JAMA:n julkaisemassa tutkimuksessa seurattiin 196 383 terveen yli 60-vuotiaan riskiä sairastua dementiaan. Terveellisiä elintapoja noudattaneista 1,13 % sairastui dementiaan myöhemmin elämässä, kun taas vähemmän terveitä elämäntapoja noudattavista 1,78% sairastui dementiaan. Tilastollisesti ero on merkittävä.

Tutkittavat liittyivät seurantaan 2006-2010 välisenä aikana ja heidän elintapojaan ja terveyttä seurattiin 2016-2017 asti.

”Tutkimus antoi jännittäviä tuloksia, sillä se osoitti, että dementian riskiä voi laskea terveitä elintapoja noudattamalla myös silloin, kun sairastumiselle on olemassa vahva geneettinen alttius,” totesi tutkimukseen osallistunut Elzbieta Kuźma (Exeter Medical School).

Tutkimusta arvioitaessa on hyvä muistaa, että siihen osallistui vain eurooppalaistaustaisia ihmisiä, jotka raportoivat elintavoistaan itse.

”While this well-conducted study adds to data suggesting that a healthy lifestyle can help prevent dementia in many people, it is important to remember that some people will develop dementia no matter how healthy their lifestyle,” – Tara Spires-Jones (UK Dementia Research Institute)

Spires-Jones, joka työskentelee aivotutkimukseen keskittyvän tiedekunnan varajohtajana Edinburghin yliopistossa, ei osallistunut tähän tutkimukseen. ”Tarvitsemme lisää tutkimustietoa aivojen sairastumista aiheuttavista muutoksista, jotta voimme kehittää tehokkaita tapoja ehkäistä dementiaa ja hoitaa sairastuneita,” Spires-Jones sanoi.

Toinen Alzheimerin tautia käsittelevässä konferenssissa esitelty tutkimus sisälsi samanlaisia havaintoja elintapojen vaikutuksesta Alzheimerin tautiin, kuin JAMA:n julkaisema tutkimus. Siinä analysoitiin kahden tutkimusprojektin yhdeksän vuoden aikana keräämää dataa (Chicago Health and Aging Project & Rush Memory and Aging Project).

Tässä tutkimuksessa havaittiin, että niillä ihmisillä, jotka omaksuivat neljä viidestä terveellisestä elintavasta (terveellinen ruokavalio, 150 minuuttia liikuntaa viikossa, vähäinen alkoholin käyttö, tupakoimattomuus ja henkisesti haasteelliset harrastukset) Alzheimerin taudin riski laski jopa 60 % niihin nähden, jotka omaksuivat vain yhden oheisista terveellisistä elintavoista.

Konferenssissa esitellyt muut tutkimukset osoittivat, että alkoholia paljon nauttivien naisten riski sairastua dementiaan kasvoi selvästi vähän alkoholia käyttäneisiin verrokkeihin nähden. Myös tupakointi voi tutkimusten mukaan liittyä kognitiivisten kykyjen heikentymiseen jo keski-iässä.

Aiemmissa tutkimuksissa on osoitettu, että terveet elämäntavat ehkäisevät joitain dementiatyyppejä, muuta tutkijat eivät vielä tiedä miksi näin on. Alzheimerin tauti on kuudenneksi yleisin kuolinsyy Yhdysvalloissa, josa tautiin sairastuneita on noin 5,8 miljoonaa. Tutkijat ennakoivat sairastuneiden määrän kasvavan 14 miljoonaan vuoteen 2050 mennessä.

”Vaikka Alzheimerin tautiin ei tunneta parantavaa hoitoa, kasvava tutkimusnäyttö tukee oletusta, että terveiden elämäntapojen noudattaminen tukee aivojen terveyttä ja laskee kognitiivisten sairauksien riskiä, ” sanoi johtava tutkija Maria C. Carrillo (Alzheimer’s Association).

Lähteitä:

https://edition.cnn.com/2019/07/14/health/dementia-risk-lifestyle-study/index.html

https://fi.wikipedia.org/wiki/Dementia#cite_note-7

https://fi.wikipedia.org/wiki/Alzheimerin_tauti

https://edition.cnn.com/2013/08/23/health/alzheimers-disease-fast-facts/index.html

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2738355

Euroopan parlamentin uudet edustajat valitaan sunnuntaina 26.5.2019. Mitä merkitystä Euroopan parlamentilla on suomalaisille? Entä kuinka yhteinen Eurooppamme toimii?

---

Kannattaako eurovaaleissa äänestää?

---

Kannattaa. Demokratia on arvo, jonka merkityksen ymmärtää vasta, kun sen on menettänyt jollekin kasvottomalle virkamiehelle. Euroopan unionia moititaan usein kasvottomaksi ja byrokraattiseksi instituutioksi, mutta parlamenttivaleissa jokainen täysi-ikäinen EU-kansalainen saa esittää mielipiteensä EU:n tulevasta poliittisesta linjasta.

Kansallismielisyyden ja EU-skeptisyyden suosion kasvu kaikissa EU:n jäsenmaissa luo uusia haasteita ja uhkakuvia EU:n päätöksentekoprosessille samaan aikaan, kun polarisoituvassa maailmassa EU:n merkitys vakaan, rauhanomaisen ja demokraattisen yhteiskuntajärjestelmän ylläpitäjänä on suurempi kuin koskaan aiemmin.

Ongelmat, joita lähitulevaisuudessa kohtaamme, ovat globaaleja, sellaisia, jotka koskettavat jollain tavalla meitä kaikkia, ja siksi meidän on panostettava monikansalliseen yhteistyöhön.

Suomi on perustuslaillisesti Euroopan unionin jäsen. Jäsenyys oli taloudellinen ja turvallisuuspoliittinen valinta. Mitään EU:n korvaavaa järjestelmää ei ole suunniteltu.

Brexit on jo osoittanut, että huonosti valmisteltu eroprosessi aiheuttaa sisäpoliittisia ja taloudellisia ongelmia. Brexit on horjuttanut perinteisesti vahvan brittiläisen yhteiskunnan yhtenäisyyttä.

EU edustaa vakautta, turvallisuutta, demokratiaa ja ihmisoikeuksia ja se on myös tärkein kauppakumppanimme. EU-jäsenyyden aikana Suomen bruttokansantuote on yli kaksinkertaistunut, korot ovat pysyneet alhaalla ja inflaatio hyvin maltillisella tasolla.

EU ei ole täydellinen tai valmis. Siinä on vielä paljon korjattavaa, mutta Euroopan vakauden ja hyvinvoinnin kannalta sitä voi hyvällä omallatunnolla pitää yhtenä historian merkittävimmistä saavutuksista. Jotta EU toimii myös tulevaisuudessa, sen on kuunneltava myös niitä ihmisiä, jotka Euroopan unionia vastustavat. Vuoropuhelu voi johtaa ongelmien ratkaisuun ilman EU:n järjestelmien purkamista.

EU on tienristeyksessä, jossa sen tulevaisuuden merkitys määritellään. EU-vastaiset kansallismieliset puolueet haluavat palauttaa Euroopan EU:ta edeltäneeseen aikaan. Toisessa ääripäässä pieni federalistien joukko tavoittelee Euroopan liittovaltiota.

Tuleeko Euroopan unionista suljettujen rajojen ja kansallismielisten valtioiden heikko taloudellinen liittouma, vai jatkuuko Euroopan yhteinen poliittinen projekti myös tulevaisuudessa? Sunnuntaina moni asia voi muuttua parempaan tai huonompaan.

---

Vaalit

---

Euroopan parlamenttiin äänestetään sunnuntaina26.05. 13 suomalaista europarlamentaarikkoa. Suomalaiset saavat yhden lisäpaikan, kun Ison Britannian ero varmistuu.

751 edustajan parlamentissa Suomen edustajien määrä tuntuu vähäiseltä, mutta parlamenttipaikat määräytyvät jäsenmaiden koon perusteella. Pienillä mailla on kuitenkin suhteellisesti enemmän edustajia kuin suurilla mailla.

Euroopan parlamentin vaaleissa äänioikeutettuja on noin 427 miljoonaa. Europarlamentaarikot valitaan viideksi vuodeksi.

Koska Euroopassa äänestetään?

Alankomaat ja Yhdistynyt kuningaskunta äänestävät torstaina 23.5. Irlannissa äänestetään perjantaina 24.5. Latviassa, Maltalla ja Slovakiassa äänestetään lauantaina 25.5.19

Suurin osa EU:n jäsenmaista: Itävalta, Belgia, Bulgaria, Kroatia, Kypros, Tanska, Viro, Suomi, Ranska, saksa, Kreikka, Unkari, Italia, Liettua, Luxemburg, Puola, Portugali, Romania, Slovenia, Ruotsi ja Espanja äänestävät sunnuntaina 26.5.

Koskaensimmäiset tulokset selviävät?

Jäsenmaat ovat sopineet, ettei virallisia tuloksia julkaista ennen viimeisten äänestyspaikkojen sulkeutumista. Virallisia tuloksia on siis odotettava sunnuntai-iltaan asti.

Ensimmäiset viralliset äänestystulokset julkaistaan vasta puolilta öin, jolloin viimeiset äänestyspaikat sulkeutuvat Italiassa. Euroopan parlamentti julkaisee kuitenkin ovensuukyselyihin ja ennakkoääniin perustuvia arvioita kello 19 alkaen.

Alustaviin arvioihin perustuva ennuste julkaistaan 21.15, mutta tulokset varmistuvat vasta puolen yön jälkeen.

Mitä vaalien jälkeen tapahtuu?

Vaalien jälkeen puolueet aloittavat neuvottelut poliittisten ryhmien muodostamiseksi. Poliittinen ryhmä edellyttää vähintään 25 europarlamentaarikkoa vähintään seitsemästä jäsenmaasta. Uusien ryhmien tulee olla selvillä viimeistään 24.6.

28.5. EU:n ministerineuvoston 28 päämiestä kokoontuvat Brysseliin keskustelemaan valien tuloksista ja suunnittelemaan tärkeimpiä virkanimityksiä. Näihin kuuluvat Euroopan komission puheenjohtaja, Euroopan parlamentin puheenjohtaja, Euroopan keskuspankin johtaja ja Euroopan ulkoasioiden- ja turvallisuuspolitiikan korkea edustaja.

Uuden parlamentin virkaanastujaisia vietetään Strasbourgissa 2. heinäkuuta. Tällöin uudet mepit voivat ensimmäisen kerran äänestää komission puheenjohtajaa.

Jos kaikki etenee aikataulujen mukaan, uusi komissio astuu virkaan 1. marraskuuta.

Miksi äänestää?

Europarlamentaarikot edustavat Euroopan parlamentissa omaa ja emopuolueensa poliittista ideologiaa. Äänestämällä suomalainen voi vaikuttaa siihen millaista politiikkaa EU tulevaisuudessa tekee.

Äänestämällä voi vaikuttaa siihen, mikä poliittinen ryhmä nousee parlamentin suurimmaksi. Euroopan komission puheenjohtaja valitaan parlamentin suurimmasta puolueesta.

Europuolueiden ja valiokuntien sisällä suomalaiset mepit voivat puolestaan vaikuttaa Euroopan tulevaan politiikkaan aktiivisella työllä ja hyvillä suhteilla. Euroopan parlamentin politiikka vaikuttaa koko unioniin, myös Suomeen.

---

---

Euroopan unionin historiaa

---

Eurooppa on sotinut taukoamatta koko kirjoitetun historian ajan. Espanjan perimyssota, 30-vuotinen sota, Napoleonin sodat, maailmansodat: Näille kaikille yhteistä oli se, että niissä tavalla tai toisella osallisina olivat kaikki Euroopan valtiot.

Toisen maailmansodan jälkeen Euroopan johtajat päättivät, että paras keino estää tulevia eurooppalaisia sotia, on valtioiden välinen tiivis yhteistyö taloudellisissa ja poliittisissa asioissa.

Toisen maailmansodan raunioiden vielä kytiessä, oli ilmeistä, että rauha Euroopassa ei koskaan ole itsestäänselvyys, ja että pysyvä rauha voidaan saavuttaa vain poliittisen ja taloudellisen yhteistyön avulla. Kymmeniä miljoonia uhreja vaatineiden sotien jälkeen rauha on Euroopan unionin ja sen edeltäjien arvokkain saavutus.

Euroopan Yhdysvalloista Euroopan neuvostoon

Britannian pääministeri Winston Churchill esitti syksyllä 1946 Zürichissa ajatuksen ”Euroopan Yhdysvalloista” sotien ehkäisemiseksi. Ajatus toimi johdantona Europan neuvoston luomiselle.

Churchillin lisäksi Euroopan yhdentymiskehityksessä olivat aktiivisesti mukana mm. Konrad Adenauer, Alcide De Gasperi ja Robert Schuman.

---

Euroopan neuvosto

---

Lontoossa 5.5.1949 perustettu Euroopan neuvosto on Euroopan vanhin ja laajin poliittinen yhteistyö- ja ihmisoikeusjärjestö. Sen jäsenmaat pyrkivät edistämään Euroopan yhtenäisyyttä, suojelemaan ihmisoikeuksia ja moniarvoista demokratiaa sekä parantamaan elinolosuhteita ja edistämään inhimillisiä arvoja.

Euroopan neuvoston kuuluu 47 valtiota (2012), eli lähes kaikki maanosan valtiot. Euroopan neuvostosta käytetään joskus myös nimitystä Greater Europe erotuksena Euroopan unionille, johon kuuluu 28 Euroopan neuvoston 47 jäsenvaltiosta.

Euroopan neuvoston perustamista edelsivät erityisesti 1947 alkanut kylmä sota sekä liberaaleja arvoja ja kristillisen Euroopan tiiviimpää yhteistyötä kannattanut paneurooppalainen liike.

Euroopan symbolit

Euroopan neuvosto ja Euroopan unioni jakavat saman Euroopan lipun, jossa kahdentoista kultaisen tähden muodostama tähtiympyrä sinisellä pohjalla symboloi Euroopan kansojen liittoa, täydellisyyttä ja yhtenäisyyttä.

Eurooppa päivää vietettiin aluksi Euroopan neuvoston perustamisen kunniaksi 5. toukokuuta, mutta myöhemmin päiväksi vakiintui 9. toukokuuta.

Euroopan hymni, on Beethovenin 1823 säveltämän 9. sinfonian finaali ilman kuoro-osaa ja sanoja. Sävellys syntyi Friedrich Schillerin 1785 kirjoittaman ”Oodi ilolle”-runon innoittamana. Euroopan neuvosto on vuodesta 1972 alkaen soittanut sävelmää omana hymninään.

Vuonna 1985 EY:n johtajat valitsivat Euroopan hymnin myös Euroopan yhteisöjen viralliseksi tunnussävelmäksi. Euroopan hymni ilmentää vapauden, rauhan ja yhteisvastuun ihanteita, joita Eurooppa edustaa. Oheisessa versiossa on mukana kuoro-osa, joten se ei ole virallinen Euroopan hymni.

---

---

Euroopan hiili- ja teräsyhteisö (EHTY/ECSC)

---

Toisen maailmansodan jälkeen Euroopan haasteena oli löytää yhteinen linja keskenään sotineiden valtioiden välille, jotta rauha, talouskasvu ja elintason nousu Euroopassa voidaan turvata.

Kamppailu hiilen ja teräksen saannista oli perinteisesti aiheuttanut Saksan ja Ranskan välistä kilpailua ja kitkaa. Euroopan hiili- ja teräsyhteisön perusajatuksena oli, että jos valtio ei pysty vapaasti saamaan hiiltä ja terästä, se ei myöskään voi käynnistää sotaa.

Yhteistoiminnan uskottiin lopettavan sotaisan sapeleidenkalistelun erityisesti Saksan ja Ranskan välillä sekä luovan uusia mahdollisuuksia resurssien parempaan hyödyntämiseen. Asetettu tavoite edellytti, että yhteisöön osallistuvien maiden hiili- ja terästuotanto nostettiin kansalliselta tasolta ylikansallisen elimen hallintaan.

Euroopan unionin idea

Ranskan pääministeri Robert Schuman esitti ajatuksen hiili- ja teräsyhteistyöstä lehdistötilaisuudessa 9.5.1950. Hänen lausuntoaan pidetään Euroopan unionin alkuna, ja sen seurauksena 9. toukokuuta vakiintui Eurooppa-päivän ajankohdaksi.

Euroopan hiili- ja teräsyhteisö syntyi Marshall-avun jakamiseen perustetun lyhytaikaisen OEEC:n pohjalta.

18.4.1951 kuusi maata: Alankomaat, Belgia, Italia, Luxemburg, Ranska ja Länsi-Saksa sopivat Pariisissa raskaan teollisuuden, eli aseteollisuuden kannalta tärkeimmän teollisuuden, järjestämisestä yhteiseltä pohjalta toimivaksi Euroopan hiili- ja teräsyhteisöksi. Sopimus edellytti, että valtiot siirtävät osan kansallista suvereniteettiaan yhteiselle eurooppalaiselle viranomaiselle, jonka tehtävinä oli:

• varmistaa hiili- ja terästuotteiden saanti,
• taata kaikkien jäsenvaltioiden tasapuolinen pääsy markkinoille,
• varmistaa hintojen avoimuus,
• luoda sopivat olosuhteet tuotannon kehittämiselle ja estää mineraalivarojen liikakäyttö,
• parantaa teollisuuden työntekijöiden elin- ja työoloja,
• nykyaikaistaa tuotantoa,
• estää ostajien, tuottajien ja kuluttajien syrjintä,
• poistaa tullit, kiintiörajoitukset ja kaupasta perittävät maksut.

---

Euroopan parlamentin alku

---

Euroopan parlamentin edeltäjiä olivat Euroopan hiili- ja teräsyhteisön yleinen edustajakokous, joka muodostui jäsenvaltioiden parlamenttien edustajista sekä samalla periaatteella koottu Euroopan yhteisöjen yhteinen Euroopan parlamentaarinen edustajakokous.

Alkuun parlamentti oli puhtaasti neuvoa antava elin, mutta 1970-luvulla siitä tuli neuvoston ohella osa unionin budjettipäätöksentekoa.

Parlamentin valta vahvistui suorien vaalien antamalla mandaatilla 1979 sekä edelleen 1987 voimaan tulleen Euroopan yhtenäisasiakirjan myötä, jolloin siitä kehittyi todellinen lainsäädäntöelin. Nykyisin parlamentin toiminta, valtaoikeudet ja velvollisuudet on määritelty Lissabonin sopimuksessa.

---

Euroopan talousyhteisö (ETY/EEC) & Euroopan atomienergiayhteisö (Euratom)

---

Rooman sopimus, jossa sovittiin Euroopan talousyhteisön (ETY/EEC) ja Euroopan atomienergiayhteisön perustamisesta allekirjoitettiin Roomassa 25.3.1957.

Sopimukset olivat luonnollista jatkoa Euroopan hiili- ja teräsyhteisöstä alkaneelle eurooppalaiselle yhteistyölle. Alkuperäiset jäsenet olivat Pariisin sopimuksen tapaan Ranska, Länsi-Saksa, Italia, Alankomaat, Belgia ja Luxemburg.

Euroopan talousyhteisön tarkoituksena oli tiivistää eurooppalaisten valtioiden yhteistyötä mm. tulliliiton ja asteittain toteutettavien yhteismarkkinoiden avulla. Sopimuksessa päätettiin luoda yhteinen politiikka maataloudelle, liikenteelle, työvoiman liikkumiselle ja talouden tärkeille sektoreille.

---

Euroopan talousyhteisön päämäärä

Euroopan talousyhteisön päämäärä oli alusta alkaen taloudellinen ja poliittinen. Tavoitteena oli talouskasvu sekä demokraattisten ja ihmisoikeuksia noudattavien eurooppalaisten valtioiden yhä tiiviimpi liitto, joka turvaa rauhaa ja vapautta, ja johon kaikki samoihin ihanteisiin uskovat eurooppalaiset kansat voivat liittyä.

Suomi solmi EEC-vapaakauppasopimuksen vuonna 1973 ja se astui voimaan 1974 alusta, mutta EEC:n varsinaiseksi jäseneksi Suomi ei koskaan liittynyt.

Presidentti Kekkonen totesi 1970 valtiopäivien avajaispuheessa, että Suomi pyrkii kauppasuhteiden tasapuoliseen kehittämiseen sekä lännen että idän kanssa. Tämä kuitenkin aiheutti Suomessa ja Neuvostoliitossa kovaa vastustusta. Helsingin Sanomissa julkaistiin maksettu kokosivun EEC-vastainen vetoomus 19.9.1973.

KEVSOS

Suomen EEC-vapaakauppasopimusta tasapainotettiin ulkopoliittisesti KEVSOS-sopimuksilla. Nämä olivat kahdenvälisiä vapaakauppasopimuksia, joita Suomi solmi Puolan, Unkarin, Bulgarian, Saksan demokraattisen tasavallan ja Tšekkoslovakian kanssa.

KEVSOS-sopimukset solmittiin aikana, jolloin Neuvostoliitto oli Suomen tärkein kauppakumppani. Niillä pyrittiin vähentämään kaupan esteitä sosialistimaiden kanssa samaan aikaan, kun Suomi hiipi lähemmäksi länttä EEC-vapaakauppasopimuksella.

KEVSOS-kaupan osuus Suomen ulkomaankaupasta jäi kuitenkin muutamaan prosenttiin.

---

---

---

Sulautumissopimus

Euroopan yhteisöjen eli Euroopan hiili- ja teräsyhteisön, Euroopan talousyhteisön ja Euroopan atomienergiayhteisön toimielimet sulautettiin Euroopan yhteisöiksi Brysselissä 8.4.1965. Sopimuksessa päätettiin yhteisen neuvoston ja yhteisen komission perustamisesta.

---

Euroopan yhtenäisasiakirja

Euroopan yhtenäisasiakirjalla (28.4.1986 Brysselissä) muutettiin Euroopan yhteisöjen perustamissopimuksia ja aloitettiin virallisemmin Euroopan poliittinen yhteistyö. Euroopan parlamentista tuli edustajakokouksen virallinen nimi ja parlamentin lainsäädäntövaltaa lisättiin ottamalla käyttöön yhteistoimintamenettely ja hyväksyntämenettely.

---

Sopimus Euroopan unionista – Maastrichtin sopimus

---

Sopimus Euroopan unionista allekirjoitettiin Maastrichtissa 7.2.1992 ja se astui voimaan 1.11.1993. Sopimuksen ratifioivat Belgia, Tanska, Ranska, Kreikka, Irlanti, Italia, Luxemburg, Alankomaat, Portugali, Espanja, Yhdistynyt kuningaskunta ja Saksa. Suomi hyväksyi Maastrichtin sopimuksen 1995 liittymissopimuksessaan.

Euroopan unioni perustuu kolmeen pilariin:

1 Euroopan yhteisö (EY)
2 Yhteinen ulko- ja turvallisuuspolitiikka (YUTP)
3 Yhteistyö oikeus- ja sisäasioissa (YOS)

Euroopan unionista tehdyn sopimuksen jälkeen Euroopan talousyhteisöstä (ETY) tuli Euroopan yhteisö. Sopimus johti myös euron luomiseen. Edelleen sopimuksessa sovittiin Euroopan talous- ja rahaliiton perustamisesta kolmessa vaiheessa.

Euroopan unionin yhteistyöelimet päättävät unionin linjasta yhteisessä ulko- ja turvallisuuspolitiikassa. Tämä on yksi EU:n peruspilareita., mutta lopullinen päätäntävalta ulko- ja turvallisuuspoliittisissa asioissa säilyy kansallisvaltiolla. Tärkeimmät päätökset edellyttävät jäsenvaltioiden yksimielisyyttä.

Unionin kansalaisuus

Maastrichtin sopimuksen myötä käyttöön tuli käsite ”unionin kansalaisuus”. Se ei rajoita tai korvaa jäsenvaltioiden kansallisuuksia, vaan laajentaa niitä. Unionin kansalaisia ovat kaikki EU:n jäsenvaltioiden kansalaiset.

EU-kansalaisilla on muun muassa oikeus oleskella kaikkialla unionin alueella, aktiivinen ja passiivinen kunnallisvaalioikeus sekä oikeus osallistua Euroopan parlamentin valintaan kaikkialla EU:ssa.

Euroopan yhtenäistymiskehitys

Euroopan unioni on kehittynyt vähitellen 1950-luvulla syntyneestä Euroopan hiili- ja teräsyhteisöstä nykyisin 28 valtion muodostamaksi taloudelliseksi ja poliittiseksi liitoksi. Britannian ero on vielä epäselvä, joten en vielä käytä yleisemmin EU27-määritelmää.

Liittymisjärjestys

1.1.1958: Alankomaat, Belgia, Italia, Luxemburg, Ranska ja Saksa
1.1.1973: Irlanti, Tanska ja Yhdistynyt kuningaskunta
1.1.1981: Kreikka
1.1.1986: Espanja ja Portugali
1.1.1995: Suomi, Ruotsi ja Itävalta
1.5.2004: Kypros, Latvia, Liettua, Malta, Puola, Slovakia, Slovenia, Tsekki, Unkari ja Viro
1.1.2007: Bulgaria ja Romania
1.7.2013: Kroatia

---

Euroopan perussopimus eli Lissabonin sopimus

---

Lissabonin sopimus on Euroopan unionin perussopimus, jonka tarkoituksena on parantaa Euroopan unionin toiminnan tehokkuutta, demokraattisuutta ja sen ulkoisen toiminnan yhtenäisyyttä. Sopimus allekirjoitettiin Lissabonissa 13.12.2007 ja se astui voimaan 1.12.2009.

Lissabonin sopimus laadittiin Euroopan perustuslaista tehdyn sopimuksen pohjalta. Perustuslain tarkoitus oli korvata EU:n perustamissopimukset yhdellä tekstillä.

Sopimus Euroopan perustuslaista allekirjoitettiin Roomassa 29.10.2004. Perustuslain voimaansaattaminen olisi edellyttänyt kaikkien jäsenmaiden ratifiointia, mutta vain 17 jäsenmaata ratifioi Euroopan perustuslain.

Lissabonin sopimuksen tarkoitus

Lissabonin sopimuksella uudistettiin EU:n toimielinten toimintaa ja päätöksentekoa, jotta nämä soveltuvat EU:lle, jossa laajentumisten jälkeen on 28 jäsenvaltiota. Sillä uudistettiin EU:n sisä- ja ulkopolitiikkaa. Euroopan parlamentille annettiin lisää lainsäädäntövaltaa, jolla varmistettiin entistä laajempi demokratia EU:n päätöksenteossa.

Parlamentin, neuvoston ja komission tehtävät

Lissabonin sopimuksessa selkeytetään parlamentin, komission ja neuvoston toimintaa. Parlamentin toimintaa muutettiin siten, että europarlamentaarikot ovat Euroopan unionin kansalaisten edustajia.

Muutoksen tarkoituksena on luoda vahva demokraattinen yhteys Euroopan parlamentin jäsenten ja äänestäjien välille sekä hillitä kansallisten blokkien syntymistä.

Parlamentti

Euroopan parlamentti on koko Euroopan yhteinen lainsäädäntöelin, jossa kunkin jäsenvaltion edustajat työskentelevät ensisijaisesti EU:lle. Tämä tarkoittaa sitä, että parlamentissa ei ole kansallisia ryhmiä, vaan vastaavia poliittisia ryhmiä kuin jäsenmaissa. Suomesta äänestetyt vihreät liittyvät parlamentin Vihreiden ryhmään, kokoomus Euroopan kansanpuolueeseen (EPP), demokraatit demokraattien ryhmään (S&D) jne.

Lissabonin sopimuksessa Euroopan parlamentille myönnettiin aiempaa suuremmat lainsäädäntövaltuudet tavallisen lainsäädäntömenettelyn myötä. Ministerineuvosto ja parlamentti osallistuvat tasaveroisina lainsäädäntöön 73 politiikan alalla. Parlamentissa on enintään 751 jäsentä.

Euroopan parlamentti valitsee määräenemmistöllä Euroopan komission puheenjohtajan. Komission puheenjohtaja valitsee kunkin jäsenmaan ehdottamista kolmesta komissaariehdokkaasta tulevaan komissioon parhaiten sopivan ehdokkaan. Komissaariehdokkailta edellytetään sitoutumista Euroopan asiaan.

Parlamentti hyväksyy Euroopan komission ja sillä on myös valta erottaa komissio! Parlamentti haastattelee komissaariehdokkaat, joita jäsenvaltiot ehdottavat ja valitsee komission puheenjohtajan.

Parlamentti säätää Euroopan unionin lait yhdessä ministerineuvoston kanssa. Parlamentti hyväksyy tai hylkää lakiehdotukset ja unionin talousarvion. Toisaalta parlamentti valvoo komission ja EU:n eri toimielinten toimintaa. Se hyväksyy komission puheenjohtajan nimityksen ja voi erottaa koko komission. Parlamentin tulee myös huolehtia siitä, että EU:n toimielimet toimivat aina demokraattisesti.

Jos komissio tai ministerineuvosto on toiminut unionin toimintaperiaatteiden vastaisesti, parlamentti voi haastaa ne EU:n tuomioistuimeen. Parlamentin mielipide huomioidaan myös ennen kuin ministerineuvosto voi nimittää Euroopan keskuspankin pääjohtajan.

Parlamentin täysistuntoja ennen asiat käsitellään valiokunnissa. Pysyviä valiokuntia on 20, mutta tarvittaessa voidaan perustaa alivaliokuntia, erityisvaliokuntia ja väliaikaisia valiokuntia. Valiokunnat laativat mietintöjä, joista parlamentti äänestää täysistunnoissa.

Valiokunnat:

– Ulkoasiat
– Ihmisoikeudet
– Turvallisuus- ja puolustuspolitiikka
– Kehitysyhteistyö
– Kansainvälinen kauppa
– Budjettivaliokunta
– Talousarvion valvonta
– Talous- ja raha-asiat
– Työllisyys- ja sosiaaliasiat
– Ympäristö, kansanterveys ja elintarviketurvallisuus
– Teollisuus, tutkimus ja energia
– Sisämarkkinat ja kuluttajansuoja
– Liikenne ja matkailu
– Aluekehitys
– Maatalous ja maaseudun kehittäminen
– Kalatalous
– Kulttuuri ja koulutus
– Oikeudelliset asiat
– Kansalaisvapaudet sekä oikeus- ja sisäaasiat
– Perussopimus-, työjärjestys- ja toimielinasiat
– Naisten oikeudet ja sukupuolten tasa-arvo
– Vetoomukset

---

---

Eurooppa-neuvosto

Eurooppa-neuvosto, joka määrittelee EU:n yleiset poliittiset suuntaviivat ja painopisteet, muodostuu jäsenvaltioiden valtion- tai hallitusten päämiehistä.

Lainsäädäntöä hyväksyessään neuvosto soveltaa määräenemmistösääntöä, jossa enemmistöön vaaditaan vähintään 55 prosenttia EU-maista, jotka edustavat vähintään 65 % EU:n väestöstä. Ehdotuksen torjunta edellyttää, että vähintään neljä maata vastustaa sitä.

Euroopan komissio

Komission puheenjohtaja nimetään ja valitaan EU-vaalien tulosten perusteella. Komission puheenjohtaja vastaa komission jäsenten nimittämisestä ja jäsenten vastuualueiden jakamisesta. Puheenjohtaja voi myös pyytää komission jäsentä eroamaan.

Euroopan komissio valmistelee alustavan talousarvion, jonka jälkeen ministerineuvosto ja parlamentti käsittelevät talousarvion ja tekevät siihen tarvittavat korjaukset. Budjetti hyväksytään vasta, kun parlamentti on siihen tyytyväinen.

Tärkeät Euroopan unionia koskevat päätökset edellyttävät aina parlamentin hyväksynnän!

---

Yhteinen ulko- ja turvallisuuspolitiikka

---

Lissabonin sopimuksessa sovittiin komission varapuheenjohtajan, unionin ulkoasioiden korkean edustajan ja Euroopan ulkosuhdehallinnon perustamisesta.

Lissabonin sopimus sisältää myös yhteistä puolustusta koskevan lausekkeen, jonka nojalla EU-maiden on annettava apua toisilleen / toiselle EU-maalle, jos tämä joutuu hyökkäyksen kohteeksi.

Demokratia, yhdenmukaisuus ja ihmisoikeudet

Lissabonin sopimuksen myötä perus- ja ihmisoikeuksien suojelusta tuli yhä selkeämmin Euroopan Unionin päämäärä ja toimeksianto.

---

Euroopan unionin arvot

Perussopimuksessa mainitut unionin perustana olevat arvot ovat:

– ihmisarvon kunnioittaminen,
– vapaus,
– kansanvalta,
– tasa-arvo, oikeusvaltio,
– ihmisoikeuksien kunnioittaminen,
– vähemmistöihin kuuluvien oikeudet

Nämä ovat EU:n jäsenvaltioille yhteisiä arvoja yhteiskunnassa, jolle on ominaista moniarvoisuus, syrjimättömyys, suvaitsevaisuus, oikeudenmukaisuus, yhteisvastuu sekä naisten ja miesten tasa-arvo.

Unionin päämääränä on myös edistää rauhaa, omia arvoja ja kansojensa hyvinvointia (SEU 3 artikla 1 kohta). Lähde: Wikipedia

---

Europuolueiden tavoitteet

---

Europarlamentin samaan poliittiseen perheeseen kuuluvat mepit muodostavat poliittisia ryhmiä, jotka muodostetaan uudelleen aina vaalien jälkeen. Oikeisto ja sosialistit ovat perinteisesti olleet parlamentin suurimmat ryhmät ja jakaneet sen tärkeimmät johtopaikat.

---

Euroopan kansanpuolue (EPP)

---

Euroopan kansanpuolue on parlamentin suurin oikeistokonservatiivinen puolue ja sen komissaariehdokas Manfred Weber on vahvin ehdokas komission uudeksi puheenjohtajaksi. Euroopan kansanpuolueeseen kuuluvat EU:n jäsenvaltioiden merkittävimmät konservatiiviset ja keskustaoikeistolaiset puolueet.

EPP pyrkii luomaan ihmisiä lähellä olevan arvojen Euroopan, joka perustuu demokratiaan, avoimuuteen ja vastuullisuuteen, sekä vaurauteen, johon päästään edistämällä sosiaalista markkinataloutta.

Arvoista manifesti korostaa seuraavia:

• Vapaus keskeisenä ihmisoikeutena yhdistettynä vastuuseen
• Perinteiden kunnioittaminen
• Solidaarisuus apua tarvitsevia kohtaan, joiden vuorostaan tulee myös itse pyrkiä parantamaan tilannettaan
• Julkisesta taloudesta huolehtiminen
• Ympäristönsuojelu
• Läheisyysperiaate
• Pluralistinen demokratia ja sosiaalinen markkinatalous

Manifestissa esitellään myös EPP:n tärkeimmät tavoitteet EU:ssa:

• Poliittinen unioni
• Euroopan komission puheenjohtajan valitseminen suoralla vaalilla
• Sisämarkkinoiden loppuunsaattaminen
• Perheiden merkitys, koulutuksen ja terveyden edistäminen
• Yhteisen maahanmuutto- ja turvapaikkapolitiikan vahvistaminen ja maahanmuuttajien integraatio
• EU:n laajentumisen jatkaminen, parempi Euroopan lähialuepolitiikka, sekä syvempää yhteistyötä maiden kanssa, jotka eivät voi tai eivät halua liittyä EU:hun
• EU:n yhteisen energiapolitiikan määrittely
• Euroopan tason poliittisten puolueiden vahvistaminen

EPP tavoittelee tiiviimpää yhteistä puolustus- ja ulkopolitiikkaa. Erityisesti huolta aiheuttavat Venäjän hybridisodankäynti, Kiinan sotilaalliset tavoitteet sekä Donald Trumpin ulko- ja talouspolitiikan aiheuttama lisääntynyt epävarmuus.

Ulkopoliittisessa päätöksenteossa EPP kannattaa määräenemmistöön perustuvaa äänestystä kaikissa muissa, paitsi kaikkein tärkeimmissä asioissa. Tätä EPP perustelee sillä, ettei yhden maan vastustus saisi halvaannuttaa koko EU:ta.

EPP haluaa EU:n vahvistavan ja kehittävän puolustusyhteistyötä yhdessä, mutta kunnioittaa samalla jäsenmaiden kansallista turvallisuuspolitiikkaa. EPP vastustaa eurooppalaisen armeijan muodostamista. Sen sijaan EPP näkee järkevänä yhdistää jäsenmaiden puolustusvoimien olemassa olevia kykyjä vuoteen 2030 mennessä. Kansallisia puolustusvoimia ei siis korvattaisi yhteisellä eurooppalaisella armeijalla, mutta joukkojen yhteistoimintaa lisättäisiin ja tiivistettäisiin merkittävästi.

Kansallisia resursseja ja tutkimuskapasiteettia voitaisiin hyödyntää Euroopan aseteollisuudessa esimerkiksi eurooppalaisen miehittämättömän lennokin kehittämiseksi sekä sen varmistamiseksi, että tärkeimmät asejärjestelmät voidaan tuottaa Euroopassa.

EU:n puolustuksen tiivistämisen tulee tapahtua läheisessä yhteistyössä NATO:n kanssa. EPP haluaa myös perustaa eurooppalaiset kyber-turvallisuusjoukot kahden vuoden sisällä.

---

Euroopan sosialistit ja demokraatit (S & D) vahvistaisi EU:n ääntä kansainvälisissä organisaatioissa

---

S &D edustaa keskustavasemmistolaista aatemaailmaa. S & D:n ideologian mukaan talouden tulisi palvella yhteiskuntaa, eikä toisinpäin.

Puolue on linjannut, että sen tavoitteena on saada jokaiselle eurooppalaiselle tyydyttävän elämänlaadun takaava työpaikka. Koulutuksella ja erilaisilla sosiaalisilla ohjelmilla tulisi taata kaikille mahdollisuus hyvään elämään.

Euroopan sosiaalidemokraattisen puolueen ehdokas komission puheenjohtajaksi on hollantilainen Frans Timmermans.

Sosialistien tavoitteena on kehittää Euroopan yhteistä puolustusta yhdistämällä ja jakamalla resursseja yhteistyössä NATO:n ja muiden kansainvälisten organisaatioiden kanssa.

”Maailman epävakauden lisääntyessä, Euroopan on oltava demokratian, rauhan, turvallisuuden ja ihmisoikeuksien majakka. Me lupaamme investoida 0,7 % kansantuotteestamme kehitysapuun ja kehittyvien maiden talouden kehittämiseen.

---

Euroopan konservatiivien ja reformistien ryhmä (ECR)

---

Euroopan konservatiivien ja reformistien ryhmä on vuonna 2009 perustettu ideologialtaan EU-skeptinen parlamenttiryhmä, johon kuuluu muita euroskeptisiä puolueita ja sitoutumattomia europarlamentaarikkoja. Ryhmä ei aja EU:n lakkauttamista, vaan tahtoo uudistaa unionia kansallisvaltioiden itsemääräämisoikeutta laajemmin kunnioittavaan suuntaa.

---

Vihreät: Aseiden vienti on lopetettavakriisimaihin ja korvattava ulkopolitiikalla

---

Vihreiden poliittiseen ryhmään kuuluvat Euroopan vihreä puolue sekä Euroopan vapaa allianssi. Vihreä puolue on nimensä mukaisesti ympäristöarvoja, demokratiaa ja tasavertaisuutta kannattava puolue, kun taas Euroopan vapaa allianssi muodostuu alueiden ja maakuntien laajempaa itsehallintoa ajavista puolueista. Suomalaisista puolueista vihreät kuuluu Euroopan vihreään puolueeseen.

Eurooppalaisen projektin säilyminen rauhanprojektina edellyttää, että yhteinen turvallisuus ja puolustuspolitiikka järjestetään yhdistämällä ja jakamalla resursseja, sekä koordinoimalla jäsenmaiden yhteistoimintaa EU:n tasolla.

Euroopan ei tule hyötyä taloudellisesti aseteknologian viennistä ihmisoikeuksia polkeviin maihin. Vihreät ehdottavat, että rauhan ja vakauden takaamiseksi köyhissä maissa, kehitysapua olisi nostettava 0,7 prosenttiin bruttokansantuotteesta.

Jos ihmisarvoja ja kestävää kehitystä uhataan, EU:n on pystyttävä puolustamaan arvojaan käyttämällä laajasti ulkopoliittista vaikutusvaltaansa.

---

ALDE: Integraatiota syvennettävä, lisää yhteistyötä ja enemmän vastuita

---

Euroopan liberaalidemokraattien liitto muodostuu kahdesta eri europuolueesta, Euroopan liberaalidemokraattisesta puolueesta ja vuonna Euroopan demokraattisesta puolueesta. Suomalaisista puolueista keskusta ja ruotsalainen kansanpuolue kuuluvat Euroopan liberaalidemokraattiseen puolueeseen, ja sitä kautta Euroopan liberaalidemokraattiseen liittoon.

Aatemaailmaltaan liberaalioikeistolaisen ryhmän avainteemoihin kuuluu demokratian ja ihmisoikeuksien tukeminen sekä avoimen yhteiskunnan ja kestävän kehityksen edistäminen. Ryhmä tukee myös EU:n laajentumista ja toissijaisuusperiaatetta.

ALDE tavoittelee tiiviimpää sitoutumista Euroopan unionin puolustusmenoihin ja sitoutuneempaa puolustusyhteistyötä. ALDE:n mukaan NATO on kuitenkin Euroopan puolustuksen selkäranka ja kollektiivisen puolustuksen takaaja Euroopassa. Sinänsä ALDE toivoo, että pitkällä tähtäimellä saadaan aikaiseksi eurooppalaisia yhteistoimintajoukkoja.

Myös ALDE kannattaa ulkopoliittisessa päätöksenteossa määräenemmistöön perustuvia äänestyksiä.

---

Resveratroli on monissa kasveissa ja mm. punaviinissä esiintyvä fenoliyhdiste, jolla uskotaan olevan verrattomia terveysvaikutuksia. Resveratroli voi ehkäistä pahanlaatuisten syöpäsolujen lisääntymistä, torjua virustauteja, hidastaa vanhenemista ja hillitä elimistöä rasittavaa hiljaista tulehdusta. Resveratroli saattaa myös suojaata hermosoluja.

Mitä resveratroli on?

Resveratroli (trans-3,5,4-trihydroksistilbeeni) on fytoaleksiini, eli kasvien tuottama entsyymi, joka puolustaa kasveja bakteeri- ja sienihyökkäyksiltä.

Fytoaleksiinit kuuluvat kasveja patogeeneiltä suojaaviin fytokemikaaleihin, kuten terpenoidit, fenoliyhdisteet, glykosteroidit ja alkaloidit. Fytokemikaalit ovat osa kasvien luonnollista puolustusjärjestelmää.

Fytokemikaalit ja flavonoidit

”Generally, phytochemicals have been classified into six major categories based on their chemical structures and characteristics. These categories include carbohydrate, lipids, phenolics, terpenoids and alkaloids, and other nitrogen-containing compounds (Figure 1; Harborne and Baxter, 1993; Campos-Vega and Oomah, 2013).”

Fytokemikaalit ovat kasveissa esiintyviä biologisesti aktiivisia kemiallisia yhdisteitä. Flavonoidit ovat fytokemikaaleihin kuuluvia kasveissa muodostuvia fenoliyhdisteitä. Ne antavat kasveille, niiden kukille, hedelmille ja siemenille värin ja suojaavat kasveja ultraviolettisäteilyltä.

Ainakin osa flavonoideista on antioksidantteja, eli ne suojelevat elimistöä vapaiden happiradikaalien vaikutukselta. Erilaisia flavonoideja on löydetty joitakin tuhansia ja niitä löydetään koko ajan enemmän. Ennen 1950-lukua flavonoideja kutsuttiin parin vuosikymmenen ajan P-vitamiineiksi.

Resveratroli, jota esiintyy runsaasti mm. viinirypäleissä, viininlehdissä, mustikoissa, maapähkinöissä ja karpaloissa, on tällainen oksidatiivista stressiä hillitsevä antioksidantti. Sillä on myös antimikrobisia eli mikrobeja tuhoavia ominaisuuksia.

Punaviini sisältää resveratrolia. Aika ajoin julkaistaan (viiniteollisuuden lobbaamia?) tutkimuksia, joiden mukaan lasillinen punaviiniä päivässä suojelee sydäntä ja hillitsee elimistön matala-asteista tulehdusta. Vallitseva ravintotieteellinen näkemys taitaa kuitenkin olla, että punaviinin terveyshaitat ylittävät sen potentiaaliset terveyshyödyt.

Esimerkiksi ranskalaisten alhaisen sydän- ja verisuonitautiesiintyvyyden on väitetty johtuvan runsaasti resveratrolia sisältävän punaviinin kulutuksesta. Toisaalta ranskalaista paradoksia on selitetty myös luonnollisten rasvojen runsaalla saannilla.

Resvetatroli ja syöpä

Useissa tutkimuksissa on havaittu, että resveratroli voi laskea syöpään sairastumisen riskiä. Hiirikokeissa terveyttä edistäväksi ja syövältä suojaavaksi annokseksi osoitettiin määrä, jonka ihminen saisi kuitenkin vasta neljälläsadalla punaviinilasillisesta päivässä.

Onko resveratroli syövältä suojaava tai syövän parantava ihmeyhdiste? Resveratrolin kohtuullinen saanti voi ylläpitää kehon hyvinvointia antioksidanttina ja sirt1-geenin aktivaation kautta.

Eräs tuore tutkimus havainnollisti kuinka resveratroli voi estää useimmissa rintasyövissä esiintyvän mutatoituneen proteiinin lisääntymisen. Tämän vaikutuksen uskotaan edistävän elimistön kykyä taistella syöpäsolujen lisääntymistä vastaan.

Resveratrolin terveysvaikutukset

Resveratrolia markkinoidaan monenlaisilla terveyshyödyillä. Sen uskotaan hidastavan aivojen vanhenemista, ehkäisevän aivojen inflammaatiota dementiaa sairastavilla ja taistelevan syöpää vastaan. Sitä myös kaupataan tärkeänä lisäravinteena.

Korrelaatio resveratrolin ja terveyshyötyjen välillä on olemassa. Sen sijaan kausaliteetti on hankalampi osoittaa. Ainakin joissain tapauksissa resveratrolin terveysvaikutuksia on tutkimuksissa korostettu kaupallisten syiden vuoksi. Antioksidanttina se mahdollisesti suojaa hapetusstressiltä ja inflammaatiolta, jotka ovat taustatekijöitä useimmissa yleisissä sairauksissa.

p53-proteiini

Resveratrolin syöpää ehkäisevät ominaisuudet liittyvät proteiiniin p53. Tämän proteiinin mutaatioiden aggregoituminen assosioituu yli 50 prosenttiin syöpäkasvaimista.

Brasilialaistutkijat ovat osoittaneet, että resveratroli estää aktiivisesti mutatoituneiden proteiinien aggregoitumista ja ehkäisee syöpäsolujen lisääntymistä ja leviämistä muualle kehoon.

p53-proteiini on terveessä elimistössä eräänlainen ”genomin vartija”, sillä se tuhoaa luontaisesti pahanlaatuisia syöpäsoluja ja suojelee terveitä soluja.

Mutatoitunut p53-proteiini on kuitenkin haitallinen elimistölle. Se muodostaa kasvavia amyloidiplakkeja. Amyloidit ovat proteiinifragmentteja, joita muodostuu aineenvaihdunnan seurauksena.

Eräissä aineenvaihdunnan häiriöissä amyloidit kertyvät elimistöön amyloidiplakeiksi, joka aiheuttaa amyloidoosia. Amyloidit assosioituvat mm. Parkinsonin tautiin, nivelreumaan ja Huntingtonin tautiin. Alzheimerin taudissa beeta-amyloideja kertyy aivoihin, jossa ne aiheuttavat muistista vastaavien aivosolujen kuolemaa.

Amyloidien ja erityisesti p53-proteiinien kasautumisen plakeiksi uskotaan assosioituvan myös eräiden syöpien kehittymiseen.

Verrattain uudessa tutkimuksessa da Costa tutkimusryhmineen sovelsi fluoresenssia spektroskopiaa selvittääkseen in vitro (koeputkessa) kuinka resveratroli vaikuttaa mutatoituneisiin p53-proteiineihin.

Lisäksi da Costan tutkijaryhmä toteutti immunofluoresenssin kolokalisaation analyysejä selvittääkseen resveratrolin vaikutuksen rintasyöpäsolujen solulinjoihin, joissa esiintyi p53-proteiinin mutaatioita sekä rintasyöpäsoluihin, joissa esiintyi normaaleja p53-proteiineja. Rintasyöpäsoluja istutettiin hiirille, joilla testattiin resveratrolin vaikutusta pahanlaatuisiin kasvaimiin.

Laboratoriokokeet osoittivat, että resveratroli esti p53-proteiinien kasaantumisen sekä in vitro ihmisten rintasyöpäsoluihin ja hiirien pahanlaatuisiin kasvaimiin.

Lisäksi resveratroli vähensi da Costan tutkimusryhmän mukaan merkittävästi pahanlaatuisten solujen lisääntymistä ja leviämistä.

Nyt saadut tutkimustulokset auttavat da Costan mukaan kehittämään lääkettä, joka voi ehkäistä mutatoituneiden p53-proteiinien aggregoitumista amyloidiplakeiksi.

”This study provides evidence that resveratrol directly modulates p53 and enhances our understanding of the mechanisms involved in p53 aggregation as a therapeutic strategy for cancer treatment. Our data indicate that resveratrol is a highly promising lead compound targeted against mutant p53 aggregation.”

Resveratrol, pterostilbene, and dementia.

Lange KW, Li S.

1. Red wine compound increases anti-tumor effect of rapamycin
   Lerner Research Institute, ScienceDaily

2. Computer simulation reveals p53 weak spots, opens new avenues against cancer
   Publicase Comunicação Científica, ScienceDaily

3. Compound In Wine Reduces Levels Of Alzheimer’s Disease-causing Peptides
   American Society for Biochemistry and Molecular Biology, ScienceDaily

4. Cancer Preventive Properties Identified In Resveratrol, Found In Red Wine, Red Grapes
   American Association for Cancer Research, ScienceDaily

1. Researchers use nanoparticles to overcome treatment-resistant breast cancer
   Sarah Faulkner, Drug Delivery Business

2. ‘Nanolock’ could help diagnose and treat cancer with individualized therapies
   Sarah Faulkner, Drug Delivery Business

3. Targeting CXCR4–CXCL12 Axis for Visualizing, Predicting, and Inhibiting Breast Cancer Metastasis with Theranostic AMD3100–Ag2S Quantum Dot Probe
   Advanced Functional Materials

4. Phosphatidylinositol 3-kinase a–selective inhibition with alpelisib (BYL719) in PIK3CA-altered solid tumors: Results from the first-in-human study

Journal of Clinical Oncology

Tämä kirjoitus on editoitu useasta lähteestä. Alkuperäisen tutkimusartikkelin on julkaissut: Journal of Clinical Oncology, 28.6.2018

Lähteet:

Medical News Today

Wikipedia

Hilary Brueck raportoi Business Insiderissa laajasta kansainvälisestä seurantatutkimuksesta, joka osoitti yhteyden ruokatottumusten ja syövän riskin väliltä. 18.9.2018 julkaistu tutkimus seurasi 471 495 eurooppalaisen aikuisen ruokatottumusten ja syövän yhteyttä keskimäärin 15 vuoden ajan.

Tutkimus vahvisti aiempia havaintoja, joiden mukaan suuri annoskoko, runsas punaisen lihan, suolan ja lisätyn sokerin saanti, tyydyttyneitä rasvoja sisältävät ruoat, pikaruoat, snacksit ja alkoholi kasvattavat syöpien riskiä. Runsaasti tuoreita hedelmiä, vihanneksia ja palkokasveja sekä rasvaista kalaa ja vähärasvaista lihaa syövien riski sairastua syöpään oli pienempi ja yleinen terveys parempi.

PLOS Medicine-lehden julkaisema tutkimus osoitti, että runsaasti elimistön tarvitsemia ravinteita sekä vähän energiaa sisältävällä ruokavaliolla voi jonkin verran laskea yleisten syöpien riskiä. Vähän ravinteita ja runsaasti energiaa sisältävä ruokavalio puolestaan kasvatti hieman syöpään sairastumisen riskiä.

Tutkimuksen tehneet 56 tutkijaa seurasivat 471 495 ihmisen ravintotottumuksia kymmenessä Euroopan maassa keskimäärin 15 vuoden ajan.

”In this study, we observed a higher risk of cancer for people eating, on average, more foods with a high content in energy, sugar, saturated fat, or sodium,” the study’s lead author, Mélanie Deschasaux, told Business Insider in an email, giving examples such as processed meats, pastries, and cola.

Seurantatutkimuksessa ravintoarvoiltaan heikointa ruokavaliota noudattavien riski sairastua syöpiin oli 7 % korkeampi kuin niillä, jotka noudattivat kasvispainotteisempaa ja kevyempää ruokavaliota.

Vahvin korrelaatio ravintotottumusten ja syöpien välillä havaittiin seuraavien syöpien kohdalla:

• Paksusuolen syöpä
• Vatsasyöpä
• Suun syövät (huulisyöpä, kielisyöpä)
• Keuhkosyöpä (miehillä)
• Maksa- ja rintasyöpä (naisilla)

Tutkimus

Tutkimuksessa kontrolloitiin syövän riskiin vaikuttavia muita muuttujia, kuten seurattujen perinnöllinen alttius sairastua johonkin syöpään, fyysinen aktiivisuus, tutkittavan painoindeksi ja tupakointi.

Näistä yleisistä syöpien riskiä kasvattavista muuttujista riippumatta epäterveellisen ruokavalion osoitettiin kasvattavan eräiden syöpien riskiä. Henkilöt, jotka söivät paljon pikaruokaa, lisättyjä sokereita, runsaasti suolaa, tyydyttyneitä rasvoja ja punaista lihaa sairastuvat todennäköisemmin syöpään kuin ravintoarvoiltaan rikkaampaa runsaasti hedelmiä ja kasviksia syövät henkilöt.

Ravinteiltaan heikoimpia ruokia syötiin runsaimmin Isossa-Britanniassa, Saksassa ja Ranskassa. Välimeren maissa ja Norjassa ihmiset olivat tutkimuksen mukaan keskimäärin terveempiä.

Tutkimus tukee kasvavaa näyttöä siitä, että kasvispainotteinen ja paljon kuituja sisältävä ravinto korreloi pitkän iän ja terveyden kanssa. Prosessoidut ruoat näyttävät sen sijaan kasvattavan erilaisten sairauksien riskiä ja lyhentävän odotettavissa olevaa elinaikaa.

Yleinen havainto ravitsemusta käsittelevissä tutkimuksissa on ollut, että paljon tuoreita hedelmiä ja vihanneksia, terveellisiä rasvoja kuten oliiviöljyä, avokadoja ja pähkinöitä sekä terveellisiä kuituja sisältävä Välimeren ruokavalio assosioituu pidempään ja terveempään elämään.

Helmikuussa julkaistu 100 000 aikuisen ruokatottumuksia analysoinut ranskalaistutkimus osoitti, että eniten prosessoituja ja pakattuja valmisruokia, sipsejä ja keksejä, sokeroituja muroja, pakasteaterioita ja makeutettuja virvoitusjuomia syövillä oli kasvanut riski sairastua mihin tahansa syöpään verrattuna niihin, jotka söivät vähemmän prosessoituja ja vähemmän sokereita sisältävää ruokia.

Lisäämällä ruokavalioon hyviä kuituja sisältäviä täysjyväviljoja sekä kasviksia, hedelmiä, hyviä rasvanlähteitä ja kasviproteiineja syövän ja erityisesti paksusuolen syövän riskiä voi hieman laskea. Prosessoitujen, runsaasti sokeria, suolaa ja huonoja rasvoja sisältävän ravinnon yleistymisen (”pikaruokakulttuurin”) vaikutus on havaittavissa paksusuolen syövän yleistymisenä erityisesti nuorilla.

Ruoansulatus ei voi pilkkoa sulamattomia ravintokuituja elimistön ravinnoksi, mutta ne parantavat suoliston hyvinvointia nopeuttamalla ruokamassan kulkua suolistossa. Samalla kuidut ja resistentti tärkkelys hyödyntävät suoliston mikrobiomia, joka vaikuttaa elimistön hyvinvointiin monin tavoin.

Ravintokuidut pienentävät suolistosyöpien riskiä. Tämä perustuu ainakin osittain siihen, että kuituja pilkkovat suoliston mikrobit tuottavat lyhytketjuisia rasvahappoja, kuten butyraattia, joka ehkäisee kasvainten kehittymistä paksusuoleen.

” Lyhytketjuisia terveydelle tärkeitä suolistossa syntyviä rasvahappoja, tai tarkemmin niiden suoloja, ovat asetaatti, propionaatti ja erityisesti butyraatti. Lyhytketjuisilla rasvahapoilla on kokeellisissa tutkimuksissa syöpää, infektioita ja suolistoinflammaatiota estävää vaikutusta. Ne myös auttavat suoliston pintaa uusiutumaan ja pysymään terveenä.” – Lähde: Pronutritionist

Täysjyväviljoista saatavat kuidut ovat erityisen hyviä suoliston terveydelle, koska viljan kuoriosat ja alkiot (bran & germ) stimuloivat hapetusstressiä vähentävien antioksidanttien toimintaa ja sisältävät useita hyviä ravinteita, kuten sinkkiä, kuparia ja E-vitamiinia.

Lähde: Business Insider

Ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemistä kiihdyttäen tai hidastaen, kirjoittavat Paolo Riccio ja Rocco Rossano PubMedissa julkaistussa laajassa tutkimuskatsauksessa.

Ravinnolla on inflammaatiota säätelevä vaikutus sekä aaltoilevasti etenevässä että ensisijaisesti etenevässä MS-taudissa. Matala-asteista tulehdusta hillitsevä ruokavalio voi rauhoittaa MS-taudin oireita ja hidastaa taudin pahenemista.

Liikunta ja vähäenerginen, paljon vihanneksia, hedelmiä, palkokasveja, kalaa, hyviä rasvoja sekä pre- ja probiootteja sisältävä ruokavalio ylläpitää suoliston mikrobiomin hyvinvointia ja hillitsee matala-asteista tulehdusta sekä oksidatiivista stressiä.

Raskas, paljon suolaa, punaista lihaa, nopeita hiilihydraatteja, lisättyjä sokereita ja tyydyttyneitä sekä trans-rasvoja sisältävä länsimainen ruokavalio heikentää suoliston mikrobiomia ja altistaa elimistön oksidatiiviselle stressille sekä matala-asteiselle tulehdukselle, jotka pahentavat MS-taudin oireita.

Tässä artikkelisarjan ensimmäisessä osassa tarkastelen yleisemmin MS-tautia, sen syitä ja oireita. Artikkelisarjan toisessa osassa pureudun inflammaatioon ja ravintoon sekä niiden merkitykseen MS-taudin tautitapahtumissa. (Toinen osa julkaistaa myöhemmin maailiskuun aikana.)

MS-tauti

Multippeli skleroosi (MS) on keskushermoston (CNS) etenevä tulehduksellinen autoimmuunitauti. Se vaurioittaa keskushermoston viejähaarakkeita (aksoneita) suojaavia myeliinivaippoja sekä vaihtelevassa määrin viejähaarakkeita ja neuroneita. Aiheutuneet vauriot hidastavat hermoimpulssien kulkua keskushermostosta lihaksiin ja aiheuttavat taudin monenkirjavat ja yksilöllisesti etenevät oireet.

MS on nuorten aikuisten yleisin etenevä neurologinen sairaus. SuomessaMS-tautia sairastavia on 7000-9000 ja maailmanlaajuisesti jopa 2,5 miljoonaa. Se on selvästi yleisempi naisilla kuin miehillä.

Tautiin ei tunneta parantavaa hoitoa ja se invalidisoi useimmat sairastuneet. Oireita voidaan helpottaa spesifisti oireenmukaisella hoidolla sekä taudin etenemiseen vaikuttavilla erilaisilla immuunijärjestelmän toimintaa hillitsevillä immunosupressiivisilla lääkkeillä.

Sairastumisen tarkkaa syytä ja syntytapaa ei tunneta. MS-tauti on autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmän toiminta häiriintyy ja hyökkää elimistön omia kudoksia vastaan. Sairastuminenen edellyttää geneettisen alttiuden lisäksi yhden tai useamman sairastumisen laukaisevan ympäristötekijän toteutumisen. MS-tautiin assosioituvia geneettisiä muutoksia on tunnistettu yli 100, mikä voi selittää taudin yksilöllisesti etenevää ja vaikeasti hoidettavaa luonnetta.

Demyelinoivat mekanismit

MS-taudissa veri-aivoesteen (BBB) verisuonia ympäröi laajat ja epäyhtenäiset tulehdusprosessit. Taudille on tunnusomaista autoreaktiivisten T-solujen, vasta-aineita tuottavien B-lymfosyyttien, makrofagien ja mikrogliasolujen omiin kudoksiin kohdistama aktivaatio keskushermostossa sekä oligoklonaaliset muutokset selkäydinnesteessä.  (McFarland and Martin, 2007; Constantinescu and Gran, 2010; Kutzelnigg and Lassmann, 2014).

Virheellisesti toimiva immuunijärjestelmä kohdistaa aktivaationsa viejähaarakkeita eristäviin myeliinivaippoihin erityisesti aivojen valkeassa aineessa.  Eristeenä toimivan myeliiniproteiinin vaurioitumista kutsutaan demyelinaatioksi tai demyelinoivaksi prosessiksi.

Myeliinivaippojen vaurioituminen aivoissa ja selkäytimessä aiheuttaa MS-taudille ominaisia magneetttikuvissa heijastumina havaittavia arpeutumia (skleroosi).

Demyelinaatio ja plakit

Demyelinaatio muodostaa tulehduspesäkkeitä (leesioita, plakkeja), joita kehittyy eri puolille keskushermostoa (aivot, selkäydin). Tyypillisesti plakkeja havaitaan aivojen valkeassa aineessa, mutta niitä voi esiinty myös harmaassa aineessa.

Pienempiä plakkeja voi esiintyä kaiken ikäisillä ilman, että se olisi merkki sairastumisesta. Plakkeja löydetään usein myös MS-tautiin sairastuneen terveillä lähisukulaisilla. Tämä tukee käsitystä, että kaikki plakit eivät aiheuta kliinisiä oireita.

Kun plakit kasvavat, hermoyhteydet vaurioituvat, ja aivojen lähettämät toimintakäskyt lihaksille hidastuvat tai eivät saavuta kohdelihasta ollenkaan. Se mihin keskushermoston osaan tällainen plakki tai kudosvaurio muodostuu, vaikuttaa MS-taudin oireisiin ja niiden vakavuuteen.

Neurodegeneratiiviset muutokset havaitaan magneettikuvissa signaalinheikentyminä (”black holes”). Ne viittaavat pysyvään aksonivaurioiden aiheuttamaan kudostuhoon eli atrofiaan. Selkäytimen leesiot ovat tavallisia MS-taudissa, mutta niitä voi esiintyä myös ilman spinaalisia oireita.

Atrofia

Aivokudoskatoa eli atrofiaa esiintyy MS-taudissa sekä valkeassa että harmaassa aivoaineessa. Aivojen kudoskatoa tapahtuu normaalisti ikääntymisen seurauksena, mutta kudoskato on usein MS-taudissa nopeampaa kuin ikääntymiseen liittyvä kudoskato. Atrofia assosioituu EDSS-asteikoilla (Expanded Disability Status Scale) invaliditeetin ja kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen.

Magneettikuvauksen merkitys

Aivojen magneettikuvaus paljastaa MS-taudin aktiivisuuden herkemmin kuin kliiniset relapsit. Havaittavat muutokset eli lisääntyneet tai kasvavat heijasteet johtuvat tulehdusreaktiosta, de- ja remyelinaatiosta, glioosista, aksonikadosta ja Wallerin degeneraatiosta.

Aktiivisen tulehdusreaktion aikana veri-aivoeste voi olla vaurioitunut, mikä havaitaan varjoainelataumana. Varjoaineella latautuvien pesäkkeiden esiintyminen korreloi kliiniseen relapsiin.

MS-taudin oireet

MS-tauti vaurioittaa lähinnä tahdonalaista hermostoa. Se voi kohdistua myös autonomiseen hermostoon, mikä voi aiheuttaa mm. virtsarakon toimintahäiriöitä, silmän mustuaisen säätelyhäiriöitä, heikentynyttä hikoilua ja miehillä impotenssia. Lisäksi on havaittu muutoksia MS-tautipotilaiden kehon lämmönsäätelyjärjestelmässä sekä heikentyneitä vasteita sydämen sykettä ja verenpaineen säätelyä mittaavissa tutkimuksissa, kertoo Anne Saari väitöskirjassaan Autonomic dysfunction in multiple sclerosis and optic neuritis.

Oireet, jotka voivat viitata MS-tautiin:

• Näön sumentuminen
• Kaksoiskuvat
• Optinen neuriitti, näön nopea heikkeneminen
• Lihasheikkous
• Lihasjäykkyys
• Kivuliaat krampit
• Pistely tai tunnottomuus eri puolilla kehoa
• Kömpelyys
• Tasapainovaikeudet
• Rakon hallinnan heikkeneminen, virtsankarkailu, pakottava tarve virtsata
• Huimaus

Yleisimmät MS-taudin oireet:

• Lihasheikkous
• Näköhäiriöt
• Koordinaatio- ja tasapainovaikeudet
• Tunnottomuus, pistely ja kihelmöinti
• Kognitiiviset ongelmat
• Rakon ja suolen toimintahäiriöt
• Uupumus (fatiikki)
• Huimaus, pyörrytys
• Seksuaalinen kyvyttömyys ja/tai seksuaalisen kiinnostuksen loppuminen
• Lihasjäykkyys ja krampit
• Vapina
• Masennus ja muut emotionaaliset muutokset

Harvinaisempia MS-taudin oireita ovat:

• Päänsärky
• Kuulon heikkeneminen
• Kutina
• Hengitysvaikeudet
• Kohtaukset, kuten kouristukset
• Puhevaikeudet
• Nielemisvaikeudet
• Aistimuutokset
• Mielialan vaihtelut
• Lämpöherkkyys

Ennuste

MS on arvaamaton tauti. Se vaikuttaa eri tavoin eri potilaisiin. Useimmilla esiintyy jonkinlainen yhdistelmä edellä mainituista oireista. Oireiden vakavuus vaihtelee potilaskohtaisesti. Joissain tapauksissa tauti invalidisoi potilaan vain viikoissa tai kuukausissa, mutta useimmilla sairastuneilla tauti etenee melko maltillisesti ja invalidisoituminen vie yleensä useita vuosia tai vuosikymmeniä.

Erään brittiläisen tutkimuksen mukaan MS-potilaan keskimääräinen elinajanodote on 38 vuotta oireiden alkamisesta. Toisen tutkimuksen mukaan MS-tautiin sairastuvat kuolevat keskimäärin 76-vuotiaina.

MS-taudin syyt ja riskitekijät

• Ikä: MS todetaan yleensä 20 ja 40 ikävuoden välillä
• Sukupuoli: MS-tauti on selvästi yleisempi naisilla kuin miehillä
• Etninen tausta: MS on yleisintä eurooppalaistaustaisilla. Erään hypoteesin mukaan viikingit levittivät MS-taudille altistavaa geenimuutosta ympäri Eurooppaa.
• Geenitekijät: MS-tautiin liittyviä geenimuutoksia on tunnistettu yli 100. MS ei periydy suoraan, mutta alttius taudille kulkee sukupolvelta seuraavalle. Identtisillä kaksosilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että pelkkä geneettinen alttius ei väistämättä johda sairastumiseen.
• Ympäristötekijät: Geneettisen alttiuden lisäksi sairastuminen edellyttää yhden tai useamman laukaisevan tekijän toteutumista. Näitä voivat olla virustartunnat (Epstein-Barr, Varicella zoster), ympäristömyrkyt, ravintoaineiden puutokset (D-vitamiini, ehkä myös B12), liika suola jne.
• Vuotavan suolen oireyhtymä (LGS) on joidenkin lähteiden mukaan osallisena kaikissa autoimmuunitaudeissa.
• Veri-aivoesteen lisääntynyt läpäisevyys päästää immuunisolut sabotoimaan keskushermostoa. Veri-aivoesteen läpäisevyys saattaa muuttua suoliston läpäisevyyden lisääntyessä.
• Huono suuhygienia: Tulehtuneista hampaista tulehdukset pääsevät etenemään sydänlihaksen lisäksi myös keskushermostoon.
• Suoliston mikrobiomi: Ymmärrys mikrobiomin monimutkaisesta vaikutuksesta terveyteen tarkentuu koko ajan. Suolistoflooran hyvinvointi on liitetty mm. vuotavan suolen oireyhtymään, masennukseen ja autoimmuunitauteihin.

Mahdollisia MS-tautiin vaikuttavia syitä:

• Virusinfektiot (Ascherio et al., 2012; Venkatesan and Johnson, 2014),
• Raskasmetallimyrkytys (Latronico et al., 2013; Zanella and Roberti di Sarsina, 2013),
• Tupakointi (Jafari and Hintzen, 2011),
• Lapsuusaikainen lihavuus (Munger, 2013),
• Matalat D-vitamiinitasot (Ascherio et al., 2014),
• Huonot elintavat ja ravinto (Riccio, 2011; Riccio et al., 2011; Riccio and Rossano, 2013).

Yksikään yllä esitetyistä ympäristömuuttujista ei yksin selitä sairastumista. Yhdessä yksi tai useampi ympäristömuuttuja geneettisen alttiuden kanssa voi laukaista autoimmuunitautiin johtavan prosessin. Muita tautiin vahvasti kytkeytyviä yhdistäviä tekijöitä ovat:

1. Maantiede:
   MS on yleisintä kehittyneissä ja hyvin toimeentulevissa länsimaissa. Taudin yleisyys kasvaa edelleen, mitä kauemmaksi päiväntasaajasta mennään. Merkillepantavaa on, että näillä alueilla ihmiset saavat vähiten auringonvaloa (D-vitamiini), tekevät eniten istumatyötä, syövät runsasenergisintä ruokaa; eläinperäisiä tyydyttyneitä rasvoja, huonoja hiilihydraatteja, lisättyjä sokereita ja lihaa (Länsimainen ruokavalio) WHO and MSIF, 2008
2. Migraation vaikutus:
   Kun ihminen muuttaa lapsena alueelta, jossa esiintyy runsaasti MS-tautia, alueelle, jossa MS-tautia esiintyy vain vähän, lapsen riski sairastua laskee uuden elinympäristön tasolle. Tämä sairastumisriskin aleneminen ei toteudu yli 15-vuotiaana muuttaneilla. Ravintotottumuksissa tapahtuvat muutokset voivat selittää ilmiötä. McLeod et al., 2011
3. D-vitamiinin riittämätön saanti:
   Toinen maantieteeseen liittyvä kuriositeetti on auringonvalon vaikutus sairastuvuuteen. Auringon UVB-säteily tuottaa iholla D-vitamiinia. Mitä etäämpänä ekvaattorista ihminen elää, sitä matalammat D-vitamiinitasot hänellä on. Matalat D-vitamiinitasot korreloivat lisääntyneen sairastuvuuden kanssa. MS-tautia sairastavilla on mitattu alhaisia D-vitamiinitasoja, mutta D-vitamiinin saannin vähäisyys on yhdistetty myihinkin kroonisiin sairauksiin. Ascherio tutkimusryhmineen on osoittanut, että raskaudenaikaiset matalat D-vitamiinitasot lisäävät syntyvän lapsen riskiä sairastua MS-tautiin myöhemmin elämässä. Ascherio et al., 2014, Yin and Agrawal, 2014
4. Postprandiaalinen inflammaatio:
   Postprandiaalinen inflammaatio eli aterianjälkeinen tulehdustila assosioituu selvästi runsaasti tyydyttyneitä eläinrasvoja, sokereita ja prosessoituja hiilihydraatteja sisältävään ruokavalioon.
   Erridge et al., 2007; Ghanim et al., 2009; Margioris, 2009
5. Suuri painoindeksi (BMI):
   Suuri painoindeksi eli lihavuus ennen 20 ikävuotta assosioituu kaksinkertaiseen sairastumisriskiin (Hedström et al., 2012). Painoindeksi korreloi myös suoliston mikrobiomin hyvinvoinnin kanssa.
6. Samankaltaisuus muiden ravitsemukseen assosioituvien tulehduksellisten tautien kanssa:
   MS muistuttaa eräiltä osin tulehduksellisia suolistosairauksia (IBD, Cantorna, 2012): Molempiin assosioituu matalat D-vitamiinitasot sekä ympäristömuuttujat (Dam et al., 2013).Yhdistävänä tekijänä voidaan pitää myös sitä, että glatirameeriasetaatti (GA,  Copolymer 1/Copaxone) toimii lääkkeenä sekä MS-taudin että IBD:n hoidossa (Aharoni, 2013). IBD:n esiintyvyys MS-potilailla on verrokkeja tavallisempaa.Henkilökohtaisena kuriositeettina: Ennen MS-diagnoosia kärsin muutaman vuoden IBD-tyyppisistä suolisto-oireista. Ne kuitenkin helpottivat ja loppuivat syystä tai toisesta. Vuosi tai pari oireiden päättymisen jälkeen MS-diagnoosi varmistui monien muiden oireiden jälkeen. Onko muilla MS-potilailla samanlaisia kokemuksia?

Käsitteitä:

• Veri-aivoeste (BBB): on verisuonten endoteelisolujen rakenne, joka säätelee eri aineiden pääsyä verenkierrosta keskushermostoon. BBB:n läpäiseviä aineita ovat: rasvaliukoiset ja pienikokoiset molekyylit (mm. rasvat, steroidit, etanoli, nikotiini, kofeiini) sekä sokerit ja eräät hermoston toiminnalle välttämättömät aminohapot. Myös happea kuljettavat punasolut läpäisevät veri-aivoesteen, mutta immuunijärjestelmän solujen, kuten valkosolujen ei pitäisi päästä veri-aivoesteen läpi keskushermostoon. MS-taudissa lisääntynyt läpäisevyys päästää immuunisoluja tekemään tuhoja keskushermostossa. BBB suojelee keskushermoston hermoja ja verisuonia tulehduksilta.
• Autoreaktiivinen T-solu: Immuunijärjestelmän toiminnalle keskeiset T-solut kehittyvät kateenkorvassa. Kypsymisen (maturaatio) aikana autoreaktiiviset T-solut, jotka tunnistavat kehon omia antigeenejä liian voimakkaasti, tuhotaan. Tätä kutsutaan immunologiseksi toleranssiksi. Jos autoreaktiivisia T-soluja pääsee elimistöön, ne voivat aiheuttaa autoimmuunitauteja. T-solujen toimintaa omaa elimistöä vastaan voivat estää säätelijä- eli regulatoriset T-solut (Treg-solut).
• Happiradikaali (ROS): Oksidatiivinen stressi välittyy reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien kautta. Reaktiivinen happiradikaali (Reactive Oxygen Species) on hapesta muodostunut yhdiste, joka sisältää parittoman elektronin ja on siksi hyvin reaktiivinen. Yhdiste pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessä olevien muiden yhdisteiden kanssa. Happiradikaali vaurioittaa yleensä kohtaamansa molekyylin rakennetta ja/tai toimintaa. Esimerkiksi: Lipidioksidaatio (rasvojen härskiintyminen), proteiinien vauriot (proteiinien laajan toimintakentän vuoksi happiradikaalien aiheuttamat vauriot proteiinien rakenteissa voivat ilmetä monenlaisina elintoimintojen häiriöinä sekä DNA-vauriot eli mutaatiot (DNA voi hapettua happiradikaalien vaikutuksesta. Tämä ilmenee DNA-sekvenssin muutoksina eli mutaatioina. Mutaatioiden kertyminen DNA:han saattaa muuttaa soluja pahanlaatuisiksi ja näin altistaa syövän synnylle).
• B-lymfosyytit: eli B-imusolut ovat valkosoluja eli leukosyyttejä. Ne osallistuvat immuunivasteeseen ja ylläpitävät adaptiivisen immuunijärjestelmän toimintaa. Imusolut erikoistuvat luuytimen kantasoluista ja niillä on kaksi pääluokkaa: B- ja T-lymfosyytit, jotka solupintojensa antigeenireseptorien avulla tunnistavat elimistössä kohtaamiaan antigeenejä. B-lymfosyytit erittävät immunoglobuliineja eli vasta-aineita sekä erikoistuvat plasmasoluiksi, jotka erittävät tiettyä vasta-ainetta sitä antigeeniä vastaan, joka aktivoi B-solujen lisääntymisen ja erikoistumisen. Imusolut ovat spesifisiä yhdelle tietylle vasta-aineelle ja niitä on elimistössä tuhansia. B-solut ovat osa immunologista muistia. Kun B-solu kohtaa antigeenin, se jakautuu nopeasti. Jakautumisen seurauksena syntyvillä soluilla on sama reseptorirakenne alkuperäisen solun kanssa. Suurin osa näistä uusista B-soluista on plasmasoluja, mutta osa kypsyy B-muistisoluiksi.
• Makrofagit: ovat immuunijärjestelmään kuuluvia syöjäsoluja, jotka syövät vieraiksi tunnistettuja mikrobeja sekä vierasaineita.
• Mikrogliasolut: poistavat hermokudoksesta solujätettä ja toimivat kuin makrofagit. Mikrogliasolut myös erittävät viestiaineita, etenkin sytokiineja, jotka liittyvät paikalliseen tulehdusreaktioon.
• Sytokiinit: ovat proteiinirakenteisia solujen välisen viestinnän välittäjäaineita. Immuunijärjestelmää ohjailevat sytokiinit jaetaan toimintansa perusteella viiteen pääryhmään: tuumorinekroositekijöihin, interferoneihin, interleukiineihin, hematopoieettisiin kasvutekijöihin sekä muihin kasvutekijöihin. Sytokiineista kehitetään myös lääkkeitä, kuten MS-taudin hoitoon tarkoitetut Beeta-interferonit.
• Oksidatiivinen stressi: Oksidatiivisessa stressissä kehon normaali hapetus-pelkistystila toimii epätasapainoisesti joko hapettavien tekijöiden ollessa liian voimakkaita tai pelkistävien tekijöiden eli elimistön antioksidatiivisten järjestelmien toimiessa vajavaisesti. Tämä epätasapaino lisää tulehdusreaktiota ylläpitävien vapaiden happiradikaalien määrää elimistössä ja altistaa mm. eräiden syöpien ja sepelvaltimotautien synnylle.
• Komplementtijärjestelmä: Komplementti on yli 20 proteiinin muodostama immuunipuolustuksen järjestelmä, joka osallistuu vieraiden solujen tuhoamiseen ja täydentää fagosytoosijärjestelmää.
• Fagosytoosi: Fagosytoosi eli solunsyönti on immuunijärjestelmän mekanismi, joka tuhoaa elimistöön päässeitä patogeenejä. Fagosyytit (syöjäsolut) tunnistavat vieraat rakenteet niiden pintaan kiinnittyneistä vasta-ainemolekyyleistä. Elimistössä on kahdenlaisia syöjäsoluja: neutrofiilit (granulosyytit) reagoivat infektioon hyvin nopeasti. Monosyytit kypsyvät makrofageiksi siirryttyään kudoksiin.
• Matriksin metalloproteinaasit (MMP): Matriksin metalloproteinaasit ovat proteiiniperhe, joka kykenee muokkaamaan miltei kaikkia solun ulkoisen matriksin ja tyvikalvon rakenteita. Ne osallistuvat moniin fysiologisiin prosesseihin, kuten haavan paranemiseen. Patologisissa tiloissa, kuten tulehduksissa ja syövissä MMP:ien tuotanto on lisääntynyt.

MS-taudissa esiintyviä havaittavia muutoksia:

• B-lymfosyyttien erittämät vasta-aineet (Krumbholz et al., 2012)
• immuunijärjestelmän aktivoitunut komplementtijärjestelmä (Ingram et al., 2014)
• sytokiinit
• mitokondrioiden häiriöt (Su et al., 2009)
• happiradikaalit (ROS; Gilgun-Sherki et al., 2004)
• matriksin metalloproteinaasit (MMPs; Liuzzi et al., 2002; Rossano et al., 2014), jotka voivat muuttaa solujen ulkoisen matriksin ja tyvikalvon rakenteita

MS-taudin 4 yleisintä muotoa ovat: CIS, RRMS, PPMS ja SPMS

Kliinisesti eriytynyt oireyhtymä (CIS/KEO)

Kliinisesti eriytyneellä oireyhtymällä tarkoitetaan ensimmäistä MS-tautiin viittaavavaa oirejaksoa, joka vaurioittaa tyypillisimmin näköhermoa, aivorunkoa tai selkäydintä. KEO ennakoi MS-tautia.

On osoitettu, että noin puolella potilaista KEO kehittyy MS-taudiksi kahdessa vuodessa. MS-taudin riskiä kasvattavia tekijöitä ovat nuori ikä (alle 30 v.), aivorungon tai selkäytimen muutoksesta aiheutuva oire, vaikea oire tai monioireisuus, oligoklonaaliset muutokset aivo-selkäydinnesteessä sekä kliinisiä oireita tukevat magneettikuvissa havaittavat löydökset. MS-diagnoosi voidaan tehdä, kun sairastuneella ilmenee toinen oirejakso, tai uusi aktiivisuus näkyy magneettikuvissa.

RRMS, PPMS ja SPMS

MS-taudin kaksi yleisintä muotoa ovat aaltoilevasti etenevä RRMS sekä ensisijaisesti etenevä PPMS. Aaltoilevasti etenevää tautimuotoa sairastaa noin 85 % ja ensisijaisesti etenevää tautimuotoa noin 15 % MS-tautiin sairastuneista. Arviot vaihtelevat hieman lähteistä riippuen. Dutta and Trapp, 2014; Lublin et al., 2014

Aaltoilevasti etenevälle MS-taudille on tunnusomaista pahenemis- ja paranemisvaiheet eli relapsit ja remissiot. Pahenemisvaihe näkyy kasvavana inflammaationa ja leesioiden muodostumisena aivoihin. Muutokset ilmenevät pahenevina taudinkuvaan liittyvinä oireina. Pahenemisvaihetta seuraavassa remissiossa oireet paranevat osittain tai kokonaan.

RRMS kehittyy yleensä noin 20 vuodessa toissijaisesti eteneväksi MS-taudiksi (SPMS).

Ensisijaisesti etenevälle MS-taudille on ominaista neurologisten vaurioiden ja niiden aiheuttamien oireiden tasainen kehittyminen ilman pahenemis- ja paranemisvaiheita.

MS-taudin hoito

Aaltoilevasti etenevän MS-taudin hoitoon on olemassa useita tulehdusreaktioita ja pahenemisvaiheita hillitseviä ja lyhentäviä lääkettä.

Primaaristi progressiiviseen MS-tautiin on toistaiseksi olemassa vain yksi lääke, joka kliinisten kokeiden perusteella saattaa taudin varhaisvaiheessa hidastaa oireiden pahenemista. Tämä on juuri markkinoille tullut Ocrevus.

Ensisijaisesti etenevää tautimuotoa sairastavilla immuunijärjestelmän toimintaa säätelevät lääkkeet eivät tuota toivottua hoitovastetta. Tämä voi johtua PPMS ja RRMS -tautien erilaisesta patogeneesistä ja toimintamekanismeista.

MS-tautiin käytettyjä lääkkeitä

• Kortikosteroidit: Käytetään vähentämään tulehdusreaktiota ja hillitsemään elimistön immuunivastetta.
• Interferon Beta 1a ja 1b: Interferonihoidot voivat ehkäistä oireiden kehittymistä, mutta liiallinen käyttö voi aiheuttaa maksavaurioita. 868 sairastuneen tutkimuksessa interferonit eivät vähentäneet sairastuneiden invalidisoitumista pitkällä tähtäimellä.
• Copaxone (Glatiramer): Tämän tarkoituksena on estää immuunijärjestelmää aktivoitumasta aksoneita eristäviä myeliinivaippoja vastaan.
• Tysabri (Natalizumab): Tysabri on vaihtoehto niille potilaille, joille muut lääkkeet eivät sovi. Tysabri kasvattaa progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian riskiä. Se on harvinainen kuolemaan johtava aivojen valkean aineen sairaus. Riski on olemassa, mutta se on pieni ja moniin muihinkin lääkkeisiin liittyvä.
• Mitoxantrone (Novantrone): Tätä immunosupressiivista lääkettä käytetään yleensä vasta taudin myöhäisemmässä vaiheessa. Mitoxantrone voi vahingoittaa sydäntä, mutta jos MS-taudin oireet etenevät nopeasti, se voi hidastaa invalidisoitumista.
• Cannabis: Cannabis helpottaa tutkimusten mukaan kipuja, unettomuutta ja lihasjäykkyyttä.
• Aubagio (teriflunomide): Aikuisille RRMS-potilaille tarkoitettu kerran päivässä syötävä tabletti. Aubagio auttaa suojautumaan immuunijärjestelmän keskushermostoon kohdistuvilta hyökkäyksiltä rajoittamalla tiettyjen valkosolujen lisääntymistä. Tämä rajoittaa hermovaurioita aiheuttavia tulehdusreaktioita.
• Okrelitsumab (): Tuorein hyväksytty lääke MS-hoidoissa on Ocrevus, jolla saatiin kliinisissä kokeissa hyviä tuloksia sekä RRMS- että PPMS-potilaiden hoidossa. Lääke on monoklonaalinen vasta-aine, jonka vaikutus perustuu siihen, että se kiinnittyy tiettyihin spesifisiin B-solujen kohdeproteiineihin ja estää näiden myeliiniä tuhoavan aktivaation immuunijärjestelmässä. Ocrevus voi auttaa RRMS-potilaita sekä PPMS-tautimuotoa sairastavia taudin alkuvaiheessa.

However, as the disease is complex in nature and unique in the individual course, no patient responds to therapy in the same way (Loleit et al., 2014). Similarly, there are no truly reliable biomarkers that allow for everyone to evaluate the effectiveness of treatment and it is therefore important to discover novel markers of the disease (Fernandez et al., 2014).

Plasmanvaihto eli plasmafereesi

Plasmafereesissä potilaan veriplasma puhdistetaan lymfosyyteistä ja korvataan terveellä veriplasmalla. Prosessissa viallisesti toimivan immuunijärjestelmän immuunisolut vaihdetaan toimivaan immuunijärjestelmään. Tutkimuksia jatketaan yhä, mutta toistaiseksi tulokset ovat ristiriitaisia, eikä tiedetä, onko plasmafereesistä potilaalle apua.

Kantasoluhoito (AHSCT – Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation)

Kantasoluhoitoon liittyi runsaasti odotuksia, mutta tulokset ovat vielä laihanlaisia. Hoito on hyvin vaarallinen ja se sopii vain RRMS-tautia sairastaville. Kriteerit ovat äärimmäisen tiukat. Englannissa on sairaala, joka tarjoaa kantasoluhoitoja kriteerit täyttäville potilaille.

Kantasoluterapiassa potilaalta kerätään kantasoluja, joista kasvatetaan laboratoriossa toimiva immuunijärjestelmä. Tämän jälkeen potilaan immuunijärjestelmä tuhotaan voimakkaalla kemoterapialla. Kun potilaan vanha immuunijärjestelmä on tuhottu, uusi kantasoluista laboratoriossa viljelty immuunijärjestelmä istutetaan potilaan elimistöön. Hoitomuoto saattaa toimia RRMS-potilaiden oireita helpottavana, mutta PPMS-potilailla hyötyä ei ole osoitettu.

Kantasoluhoito on menetelmänä vielä kokeiluasteella. Eräs kliiniseen tutkimukseen osallistunut MS-tautia sairastava kertoi, että olo parani merkittävästi pian hoidon jälkeen, mutta jo noin vuoden kuluttua kaikki aikaisemmat MS-taudin oireet palasivat. Toisessa tapauksessa lääkäri kertoi, että potilas oli kuollut varsin pian kantasoluhoidon jälkeen. Tiedot kantasoluhoitojen hyödyistä ovat toistaiseksi hyvin ristiriitaisia.

Clinical trials conducted so far suggest that AHSCT may be able reduce relapses and to stabilise or reduce the level of disability for some people with relapsing remitting multiple sclerosis.

Unfortunately the trials performed to date show that AHSCT does not work well in primary and secondary progressive multiple sclerosis. In view of this data, at Sheffield Teaching Hospitals NHS Trust we are only treating people with relapsing remitting multiple sclerosis. Sheffield Teaching Hospitals

CCSVI

CCSVI eli krooninen keskushermoston laskimoiden vajaatoiminta on italialaisen laskimoasiantuntija Paolo Zambonin tutkimuslöydös. Se tarkoittaa keskushermostosta verta poistavien kaulan jugularislaskimoiden tai azygolaskimon rakennemuutoksia, jotka heikentävät verenvirtausta laskimossa ja keskushermostossa.

Chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI) on laskimosairaus, minkä synnyn taustalla on jo sikiövaiheessa tapahtunut kehityshäiriö.

Krooninen keskushermoston laskioiden vajaatoiminta on liitetty MS-tautiin ja tehdyissä metatutkimuksissa CCSVI on todettu useammin MS-diagnosoiduilla kuin terveillä verrokeilla. MS-taudin patogeneesin ja oireiden selittäminen CCSVI:llä on kuitenkin yhä kiistanalainen näkemys.

CCSVI:n yleisin hoitomuoto on laskimon pallolaajennus, joka on auttanut joitain MS-potilaita, mutta ei kaikkia. Pallolaajennushoitoon liittyy myös riskejä. Useimmissa tehdyissä alustavissa kliinisissä tutkimuksissa laskimoiden pallolaajennuksella on kuitenkin todettu positiivisia vaikutuksia MS-tautipotilaiden oireisiin. Zambonin tutkimusryhmä havaitsi jo pilottitutkimuksessa, että pallolaajennuksella avattu jugulaarilaskimo ahtautui uudelleen puolentoista vuoden tarkkailuaikana.

CCSVI-diagnosoitujen jugulaarilaskimoiden rakenteita on kartoitettu kudosnäytteitä tutkimalla. Vuonna 2013 julkaistussa tutkimuksessa Coen et al vertailivat mikroskoopilla viiden MS/CCSVI-diagnosoidun sekä kahdeksan verrokin jugulaarilaskimoista saatuja kudosnäytteitä. Tutkimuksessa todettiin, että MS-ryhmässä jugulaarilaskimoiden seinämissä oli tapahtunut paksuuntumista ja kollageeni III pitoisuuksien kasvua.

Heinäkuussa 2014 julkaistussa tutkimuksessa oli vertailtu seitsemän CCSVI-diagnosoidun ja kontrollien jugulaarislaskimoiden kudosnäytteitä mikroskoopilla ja tutkimuksessa todettiin, että CCSVI-ryhmässä laskimoiden seinämien endoteelisolukossa oli tapahtunut muutoksia. Lorella Pascolo et al (2014) vertilivat myös MS-diagnosoitujen ja kontrollien jugulaarilaskimoita sekä mikroskoopilla että röntgenfluoresenssi (XRF) -analyysimentelmällä. Heidän tutkimuksensa osoitti, että MS-diagnosoitujen jugulaarilaskimoissa ulkokerroksen (tunica adventitia) kalkkipitoisuudet olivat kontrolleja korkeammat.

Laskimorakenteen muutoksista kertoo myös Farina et al (2013) tekemä tutkimus, jossa oli mukana 313 MS-diagnosoitua ja 298 tervettä kontrollia. Tutkijat mittasivat doppler-signaalin värikoodauslaitteistolla (”väridoppler”) jugulaarilaskimon läpimitan kasvua, kun makuuasennosa olevan tutkittavan päätä käännettiin 90 astetta sivulle. Vain MS-diagnosoiduilla jugulaarilaskimon läpimitassa tapahtui merkittävä kasvua, minkä tutkijat päättelivät johtuvan laskimokudoksen toiminnan häiriöstä (miopragia). – Wikipedia

CCSVI:n esiintyvyyttä MS-tautipotilailla on tutkittu paljon vuodesta 2009 alkaen. Tutkimustulokset ovat vaihdelleet ääripäästä toiseen. Tarkkaa ja yksimielistä tietoa CCSVI:n esiintyvyydestä MS-taudissa ei tunneta johtuen erilaisista tutkimustuloksista ja näkemyksistä.

Kuntoutus

MS-tautiin sairastuneen toimintakykyä ja arjen pärjäämistä ylläpidetään fysikaalisella terapialla ja kuntoutuksella. Kuntoutuksen alkuvaiheessa on tärkeää tukea potilaan työhyvinvointia ja työssäjaksamista. Fysikaalisen kuntoutuksella ylläpidetään motorisia taitoja, tasapainoa ja lihaskuntoa.

Tarvittaessa terapiaan voidaan sisällyttää puhe- ja nielemisterapiaa sekä kognitiivista kuntoutusta, muisti- ja puheharjoituksia.

Ravinnon vaikutukset terveyteen sekä laajemmin ihmisen jaksamiseen ja hyvinvointiin on hyvin dokumentoitu ja siksi ravintoterapian sisällyttäminen MS-taudin kuntouttavaan ohjelmaan olisi perusteltua. Oikeat ravintovalinnat eivät paranna tautia, mutta ne voivat hidastaa taudin etenemistä ja ylläpitää yleisterveyttä ja toimintakykyä kuntoutuksen osana.

D-vitamiini ja omega-3

D-vitamiinin puutos ja matalat D-vitamiinitasot korreloivat MS-taudin kanssa. Äidin raskaudenaikaiset matalat D-vitamiinitasot lisäävät syntyvän lapsen riskiä sairastua myöhemmin MS-tautiin. Tutkijat selvittelevät nyt kuumeisesti voiko D-vitamiinilisällä hoitaa MS-tautia.

D-vitamiinin yhteys MS-tautiin saattaa selittyä sillä, että monilla MS-tautia sairastavilla on havaittu harvinainen epigeneettinen muutos geenin CYP27B1 toiminnassa. Sekä MS-tautia sairastavilla että tyypin 1 diabeetikoilla on tutkimuksissa löydetty yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP) tämän geenin eri lokaatioissa. Tällaiset ”snipit” eli emäksiin kiinnittyneet metyyliryhmät korreloivat sairastumisen kanssa autoimmuunitaudeissa sekä eräissä syövissä.

Yhden emäksen muutokset eivät ole mutaatioita, vaan eräänlaisia ympäristötekijöiden genomiin liittämiä geenin transkriptioon vaikuttavia markkereita, jotka periytyvät solusukupolvelta seuraavalle, mutta eivät yleensä yksilösukupolvelta seuraavalle. SNP’t voivat ”sammuttaa” geenin.

CYP27B1

CYP27B1 koodaa alfa-1-hydroksylaasi-entsyymiä, joka hydroksyloi munuaisissa kalsidiolista biologisesti aktiivista immunomodulatorista hormonin tavoin vaikuttavaa kalsitriolia. Kalsidioli ja kalsitrioli ovat D-vitamiinin aineenvaihduntatuotteita. Kalsitrioli vaikuttaa yli 200 geenin toimintaan solujen VDR-reseptorin ja DNA:n VDRE-sekvenssin kautta.

On arveltu, että omega-3-rasvat hyödyttäisivät MS-tautia sairastavia. Norjalaiset tutkijat päättelivät tutkimustulosten perusteella, ettei omega-3-rasvoista ole apua MS-taudin hoidossa. Lue tästä tutkimuksesta.

Omega-3-rasvojen hyödyt terveydelle on vakuuttavasti osoitettu, joten osana muuten tasapainoista ja terveellistä ruokavaliota, monien tutkimusten perusteella ne auttavat tylläpitämään terveyttä.

On tärkeä muistaa, että D-vitamiini tai omega-3-rasvat eivät ole ihmelääkkeitä, jotka parantavat MS-taudin. Sellaista ihmelääkettä ei vielä tunneta.

 

Tämä artikkeli jatkuu: Julkaisen toisen osan ”Inflammaatio ja sen merkitys MS-taudissa” vielä maaliskuun aikana.