The Role of infections in autoimmune disease: A M Ercolini ja S D Miller (1)
Kääntänyt ja kommentoinut: Sami Raja-Halli

Articles from Clinical and Experimental Immunology are provided here courtesy of British Society for Immunology

The triggering of post-COVID-19 autoimmunity phenomena could be associated with both transient immunosuppression and an inappropriate form of immune reconstitution in susceptible individuals: Carlos A. Cañas (2)

Data support COVID-19 as autoimmunity trigger in patients without preexisting IMIDs

Healio Rheumatology (3)

Autoimmune and inflammatory diseases following COVID-19: Caroline galeotti ja Jagadeesh Barry (4)

COVID-19 may cause long-term autoimmune complications: healtheuropa.eu (5)

Kliinisten tieteiden laitos, College of Medicine, immuno-onkologinen ryhmä, Sharjahin lääketieteellisen tutkimuksen instituutti (SIMR), Sharjahin yliopisto, Sharjah, United Arab Emirates

28. tammikuuta 2019 / Tarkistettu: 13. helmikuuta 2019 / Hyväksytty: 28. helmikuuta 2019 / Julkaistu: 5. maaliskuuta 2019

Tiivistelmä

Multippeliskleroosi on nuorten aikuisten yleisin neurologinen sairaus. Se aiheuttaa sairastuneen ja tämän läheisten elämään sosiaalisia, terveydellisiä ja taloudellisia haasteita. MS-tauti lisää sosiaali- ja terveyspalvelujen taloudellista taakkaa. Mikä multippeliskleroosin aiheuttaa?

MS-taudin syistä on esitetty monenlaisia väittämiä. Osa väitteistä on hyvin perusteltuja. Sen sijaan eräät MS-taudin syistä esitetyt hypoteesit sotkevat korrelaation ja kausaation keskenään.

Multippeliskleroosi on osoittautunut lääketieteellisesti vaikeaksi ongelmaksi. Kyseessä on oireiltaan ja patologialtaan monimutkainen ja monitekijäinen sairaus. Tautiin vaikuttavia geenimuunnoksia tunnetaan toista sataa. Näiden geenimuutosten erilaiset variantit vaikuttavat eri tavoin eri potilaisiin. Osalla sairastuneista tauti etenee aggressiivisesti ja nopeasti, kun taas toiset voivat elää lähes oireettomasti vuosikymmeniä.

Kaikille MS-tautia sairastaville potilaille sopivaa farmakologista hoitoa on vaikea kehittää, koska tautiin liittyy valtavasti geneettisiä, epigeneettisiä ja ekologisia muuttujia. Multippeliskleroosiin sairastuminen on surullisten sattumusten sarja.

Yritykset ymmärtää MS-taudin etiopatologiaa eivät ole löytäneet vedenpitävää vastausta peruskysymykseen: Mikä MS-taudin aiheuttaa?

Yleisestä epätietoisuudesta syntyy helposti ajatus, että taudin aiheuttaja tunnetaan, mutta sitä ei kerrota, koska MS-potilaat ovat hyvä tulojen lähde lääketeollisuudelle. Se ei varmaankaan ole totta.

Kymmeniä tai satoja taudin etiologiaan liittyviä geenimuunnoksia, epigeneettisiä vaikuttajia ja ympäristötekijöitä on tunnistettu, mutta selkeää vastausta sairauden syistä ja siihen vaikuttavista solutason mekanismeista ei täysin ymmärretä. Tehostuneet tutkimusmenetelmät kuitenkin näkevät tarkemmin ja syvemmälle ihmisen keskushermostoon. Molekyylibiologian ja solujen aineenvaihdunnan tutkimuksen sekä tehostuneiden tutkimusvälineiden myötä käsityksemme taudin syistä ja mekanismeista tarkentuu.

Tässä katsauksessa tutustutaan MS-autoimmuniteetin taustalla vaikuttaviin geneettisiin, epigeneettisiin ja ekologisiin tekijöihin. Katsauksen pääpaino kohdistetaan sellaisten toksiinien, kemikaalien tai lääkkeiden käyttöön, jotka voivat laukaista, muuttaa, hidastaa tai ehkäistä MS-tautia ja siihen liittyviä oireita.

1. Johdanto

Multippeliskleroosi (MS) vaurioittaa keskushermostoa (CNS). Tauti johtaa aivojen ja selkäytimen valkeassa ja harmaassa aineessa primaariseen multifokaaliseen demyelinaatioon ja diffuusiin neurodegeneraatioon [1].

Multifokaalinen demyelinaatio viittaa monesta paikasta alkaviin viejähaarakkeita suojaavien myeliinituppien vaurioihin aivojen valkeassa aineessa (demyelinaatio). Diffuusilla neurodegeneraatiolla tarkoitetaan epätarkkarajaisia ja epäselviä soluvauriota ja -surkastumia erityisesti aivojen harmaassa aineessa (neurodegeneraatio).

Suurin osa MS-tautiin sairastuneista sairastaa aaltomaisesti etenevää, eli relapsoivaa-remittoivaa tautimuotoa, jossa taudin pahenemisvaiheita seuraa toipumis- ja vakausjaksot [2].

Sekä patologiset että radiologiset havainnot viittaavat neuroinflammation ja neurodegeneraation varhaiseen rinnakkaisvaikutukseen taudin patogeneesissa [3].

MS-tauti on eräs yleisimmistä nuorten aikuisten invalidisoitumista aiheuttavista neurologisista häiriöistä [4]. Globaalisti multippeliskleroosia sairastaa arviolta 2,5 miljoonaa ihmistä. Tautiin sairastuvat yleensä nuoret aikuiset. Naisilla tautia esiintyy noin kaksi kertaa enemmän kuin miehillä [5].

Multippeliskleroosi aiheuttaa merkittävän henkilökohtaisen ja sosioekonomisen taakan, sillä suurin osa potilaista tarvitsee apuvälineitä, farmakologista hoitoa, seurantaa ja henkilökohtaista apua [6].

Multippeliskleroosi on arvaamaton sairaus, jonka potilaskohtaisesta etenemisestä voidaan antaa vain tilastollisia suuntaviivoja. Yleisesti ottaen oireiden kirjo ja taudin eteneminen ovat yksilöllisiä. Multippeliskleroosiin vaikuttavat geneettiset, epigeneettiset ja ekologiset tekijät voivat kiihdyttää tai hidastaa taudin kulkua [7].

Vaikka kokeellinen malli taudista on olemassa, se ei selitä taudin vaihtelevia kliinisiä, patologisia tai immunologisia piirteitä [8].

MS-taudin hoito- ja terapiamenetelmät ovat muuttuneet vuosien varrella. Taudin oireita ja pahenemisvaiheita pyritään hillitsemään immuunijärjestelmän toimintaa modifioivilla ja oireenmukaisilla lääkehoidoilla. Toimintakykyä ylläpidetään erilaisilla kuntoutushoidoilla, joiden toivotaan hidastavan sairastuneen invalidisoitumista [9].

Multippeliskleroosin syistä tiedetään edelleen aivan liian vähän. Ymmärrys taudin etiologiasta on pysynyt paljolti samana kuin William Boydin aikana. Boyd totesi vuonna 1958:

”Aikaa ja rahaa, joka on käytetty multippeliskleroosin syy-tekijöiden määrittämiseen, ei voida laskea … tulos on ollut nolla” [10].

Tietämättömyys taudin syistä on omiaan lisäämään villejä arvauksia. Joissain tapauksissa villit arvaukset perustuvat tieteellisesti validiin ja loogisesti koherenttiin päättelyyn. Tällaisissa tapauksissa voidaan havaita vahva korrelaatio jonkin patogeenin tai ymäristötekijän ja MS-taudin väliltä, vaikka kausaatiota ei pystyttäisi osoittamaan.

Esimerkiksi D-vitamiinin puute ja eurooppalainen perimä korreloivat vahvasti MS-taudin kanssa. On saatu vahvaa näyttöä siitä, että odottavan äidin matalat D-vitamiinitasot altistavat lapsen myöhemmin kehittyvälle MS-taudille. Ascherio yms. on tutkinut tätä korrelaatiota varsin kattavasti. Toisaalta on myös havaittu, että odottavan äidin Epstein-Barr-infektio (mononukleoosi) ja sikiön kohonneet IgG-vasta-ainepitoisuudet korreloivat lapsen kasvaneen MS-riskin kanssa.

”Interpretation: Offspring of mothers with high viral capsid antigen IgG during pregnancy appear to have an increased risk of MS. The increase in MS risk among women with elevated prediagnostic EBNA-1 IgG levels is consistent with previous results.”

2. Kateenkorva, T-solut & immunologinen toleranssi

Immuunivälitteisellä patogeneesillä on keskeinen rooli MS-taudissa [11]. Huolimatta siitä, että veri-aivoesteen tulisi estää immuunisolujen pääsy keskushermostoon, multippeliskleroosia sairastavien keskushermostosta löydetään merkkejä T-soluista ja B-solujen tuottamia immunoglobuliineja. MS-taudissa veri-aivoeste vuotaa ja päästää lävitseen immuunisoluja [12]. Mekanismi tunnetaan, mutta syistä on vain valistuneita arvauksia.

T-solut kypsyvät ja erilaistuvat kateenkorvasssa (thymus). Kypsyminen tuottaa valtavasti eri antigeeneille herkistyneitä T-soluja. Samalla kehittyy aina jonkin verran autoreaktiivisia T-soluja. Immunologisen toleranssin negatiivisen selektion pitäisi ohjata nämä omille kudoksille herkistyneet T-solut apoptoosiin, eli ohjattuun solukuolemaan.

Autoimmuunitaudeissa myös immunologinen toleranssi falskaa. Immunologisen toleranssin negatiivinen selektio ei jostain syystä poista autoreaktiivisia T-soluja, minkä seurauksena verenkiertoon vapautuu elimistön omille soluille herkistyneitä immuunisoluja. Nämä voivat kohdistaa aktivaationsa kehon omia kudoksia, kuten myeliiniä vastaan.

Kateenkorva ja immunologinen toleranssi vaikuttavat autoimmuunitautien patogeneesiin.

Immunologinen toleranssi tarkoittaa immuunijärjestelmän kykyä olla reagoimatta elimistön omiin kudoksiin ja harmittomiin vieraisiin rakenteisiin. Toleranssin häiriöt voivat johtaa allergioihin tai autoimmuunitauteihin.

Immunologinen toleranssi jaetaan sentraaliseen ja perifeeriseen toleranssiin, ja se on hankinnaisen eli adaptiivisen immuunijärjestelmän ominaisuus. Lymfosyytteihin kuuluvien CD4-positiivisten T-solujen merkitys on tärkeä, sillä niiden erilaistuminen Th1-, Th2- tai Th17-efektorisoluiksi tai säätelijä-T-soluiksi ohjaa koko immuunijärjestelmän toimintaa.

Th1-tyypin immuunivaste on soluvälitteinen. Th2-vasteessa korostuu B-lymfosyyttien IgE-luokan vasta-aineiden tuotanto. Jälkimmäisen yhteys allergioihin tunnetaan hyvin. Th17-vaste tukee neutrofiilien toimintaa ja vahvistaa epiteelejä. Säätelijä-T-solut puolestaan pitävät yllä toleranssia estämällä haitallisia immuunivasteita ja huolehtivat immuunivasteen sammuttamisesta, kun taudinaiheuttaja on saatu hävitetyksi elimistöstä.

T-solujen toiminta perustuu T-solupopulaation kykyyn tunnistaa peptidejä mistä tahansa vieraasta tunkeutujasta mutta olla samalla reagoimatta elimistön omiin rakenteisiin. Yksittäinen T-solu tunnistaa reseptorillaan vain tietyn peptidin sitoutuneena tiettyyn MHC-molekyyliin, mutta T-solupopulaation suuri koko ja reseptorien monimuotoisuus takaavat sen, että minkä tahansa vieraan proteiiniin pilkkomistuotteisiin reagoi ainakin muutama T-solu. Nämä piirteet ovat peräisin T-solujen maturaatiosta kateenkorvassa.

Kateenkorvassa lymfosyyttien esiasteiden kehitys T-soluiksi alkaa T-solureseptoria koodaavien geenisegmenttien uudelleenjärjestelyllä eli rekombinaatiolla. Koska geenisegmenttejä on suuri määrä ja yhdistelyyn liittyy sattumanvaraista epätarkkuutta, rekombinaation tuloksena syntyy antigeenispesifisyydeltään erittäin monimuotoinen kehittyvien T-solujen populaatio. Onnistuneen beetaketjun rekombinaation jälkeen solut jakautuvat muutaman kerran ja alkavat sitten ilmentää pinnallaan CD4- ja CD8-proteiineja.

Positiivinen selektio on välttämätön T-solureseptorin toimivuuden testaamiseksi, mutta sentraalinen toleranssi perustuu reseptorin autoreaktiivisuuden testaamiselle prosessissa, jota kutsutaan negatiiviseksi selektioksi.

Kateenkorvan epiteelisolut tuottavat AIRE-geenin ohjaamina myös sellaisia proteiineja, jotka normaalisti esiintyvät vain tietyissä elimistön osissa, kuten hermostossa tai umpirauhasissa. Näistä elimistön omista proteiineista pilkottuja peptidejä esitellään MHC-molekyyleihin sitoutuneina kehittyville T-soluille. Jos kehittyvä T-solu sitoutuu voimakkaasti oman MHC-molekyylin ja oman peptidin yhdistelmään, solu tulee negatiivisesti valikoituneeksi ja kuolee apoptoottisesti.

Negatiivinen selektio karsii T-solupopulaatiosta voimakkaasti autoreaktiiviset solut ja synnyttää sentraalisen toleranssin. – Duodecim

Tieteellinen yhteisö ei kuitenkaan ole yksimielinen siitä, onko MS klassisen määritelmän mukaan ensisijaisesti autoimmuunisairaus, tulehdustekijöihin liittyvä demyelinoiva tauti, johon liittyy autoimmmuuni-ilmentymiä, mitokondrioiden häiriintyneeseen toimintaan liittyvä neurodegeneratiivinen sairaus vai kaikkia näitä tai jotain näiden väliltä [3].

Havainto, että puolet MS-taudin immuunitoimintaan liittyvistä geneettisistä muunnoksista liittyy myös muiden autoimmuunisairauksien patologiaan, tukee autoimmuunimallia [6,7].

Viime aikoina tautia on kutsuttu prototyyppiseksi autoimmuunikeskushermostosairaudeksi [8, 9, 10], jossa autoimmuunivälitteiset myeliinivauriot liittyvät esimerkiksi epigeneettiseen alttiuteen [11]. Tällaisessa autoimmuunimallissa autoreaktiiviset ja adaptiiviset immuunisolut tunkeutuvat keskushermostoon ja voimistavat keskushermoston aksonivaurioita [12].

CD4⁺ -T-lymfosyyttejä pidetään laajalti tärkeimpinä toimijoina MS-taudin patogeneesissä [7]. Funktionaalisesti muuttuneiden T-auttajasolujen (alatyypit Th1 ja Th17) ja Treg-solujen sekä muiden leukosyyttipopulaatioiden, kuten luonnollisten tappajasolujen (NK) löydökset MS-tautia sairastavien selkäydinnesteestä (CSF) on hyvin dokumentoitu [13].

Näiden lymfosyyttien toiminnassa havaitaan toiminnallisia vikoja T- ja B-säätelyalaryhmissä sekä tulehdusta edistävää (proinflammatorista) profiilia [14]. Autoreaktiiviset Th17-solut voivat läpäistä veri-aivoesteen (BBB) solujen tiukkoja liitosproteiineja ja endoteelisoluja heikentävien IL-17- ja IL-22-sytokiinien avustamana. Tämä johtaa neutrofiilien aktivaatioon ja hermosolujen vaurioihin [15].

Patogeenisillä Th17-soluilla on heikko FasL-ilmentyminen, joten ne voivat välttää ohjelmoidun solukuoleman (apoptoosin) ja säilyä tulehtuneissa kohdissa [16]. On arveltu, että virusinfektion yhteydessä tapahtuva immuunisolujen aktivaatio voi tuottaa sellaisia autoreaktiivisia ja mahdollisesti enkefalitogeenisiä* T-auttaja (Th) -1/17 -soluja, joita kehittyy selkäydinnesteeeseen (CSF) MS-pahenemisvaiheen jälkeen [14].

*Enkefalitogeenisellä tarkoitetaan myeliiniin aktivoituvaa.

Näiden tunnistettujen vaikuttajien lisäksi on löydetty uusia immuunisoluja, kuten Interleukiini (IL) -9:n tuottamat CD4⁺ T-auttajasolut ’Th9’ [17] ja T-auttaja 22 ’Th22’ -solut [18], jotka helpottavat taudin aktivoitumista ja etenemistä. Hiljattain havaittiin myös, että MS-vaurioissa CD8⁺ T-solut näyttelevät suurempaa roolia kuin CD4⁺ T-solut. Immuunisolujen klooneja havaittiin sairastuneiden veressä ja selkäydinnesteessä vielä useiden vuosien jälkeen [7].

B-solupopulaatioiden tutkimus MS-plakkeissa paljasti kloonisesti laajentuneiden B-lymfosyyttien kertymisen, mikä osoittaa B-solujen, vasta-aineiden ja sen komplementin keskeisen roolin demyelinaatioprosessissa [19].

Lisäksi dendriittisolut, jotka toimivat antigeeniä esittelevinä soluina (APC) sen lisäksi, että ne ovat efektorisoluja neuro-tulehduksessa, pahentavat MS-patologiaa, mutta APC:n rooli  MS-taudin patogeneesissä tunnetaan epätäydellisesti [7].

Näiden havaintojen perusteella ympäristötekijöiden vaikutus geneettisen alttiuden omaaviin ihmisiin on tärkeää, koska ympäristötekijät voivat laukaista MS-tautiin johtavan vahingollisen kaskadin (reaktioketjun).

Vaikka MS ei ole perinnöllinen sairaus, MS-taudin perhetapausten ryhmittyminen on yleistä sellaisten ensimmäisen asteen sukulaisten keskuudessa, joilla on yhtäläisyyksiä tärkeimmässä histokompatibiilikompleksissaan (MHC), kuten HLA DR15 / DQ6-alleeli, interleukiini-2-reseptori-alfa-geenin alleelit ’IL2RA’ ja interleukiini-7-reseptorialfa-geeni ’IL7Ra’ [20]. Lisäksi jotkut MS-potilaat osoittivat spesifisiä yhden nukleotidin polymorfismeja tällaisissa geeneissä [21].

On havaittu, että nämä geneettiset polymorfismit liittyvät immuunijärjestelmään ja voivat siten lisätä autoimmuunisairauksien alttiutta. Geneettinen taipumus selittää kuitenkin vain murto-osan taudin riskeistä [22]. Vaikka tällä hetkellä yli sadan geenin tiedetään lisäävän MS:n riskiä, ne vaikuttavat vain marginaalisesti [23]. Siksi MS-taudin kehittymiselle on oltava kattavampi selitys.

Alkuperäisvaikutus (eli alleelin fenotyyppinen vaikutus riippuu siitä, onko se peritty yksilön äidiltä vai isältä). MS-taudin korkeampi esiintyvyys naisilla liittyy epigeneettiseen X-kromosomien inaktivaatioon [21], mikä osoittaa epigeneettisten muutosten tutkimisen tärkeyden tällaisilla potilailla. MS-taudissa epigeneettisten mekanismien on osoitettu vaikuttavan T-solutoimintoihin, joissa histoniasetyloinnin raportoitiin esiintyvän keskushermoston valkeassa aineessa, hypermetylaation oligodendrosyyttien eloonjäämisgeeneissä ja hypo-metylaation proteolyyttisissä prosessointigeeneissä [24].

Lisäksi epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet geneettisen alttiuden ja ympäristön välisen vuorovaikutuksen moduloivan immuunijärjestelmän epigenomia [21]. Tällaiset epigeneettiset mekanismit reagoivat helposti ympäristötekijöihin [25,26]. Vaikka geneettiset tai epigeneettiset tekijät voivat johtaa autoimmuniteettiin, mekanismi tunnetaan vielä heikosti.

Yleinen oletus on, että ihmisellä on muuttumaton genomi ja useita muuttuvia epigenomeja. Yhteenveto sellaisista taudin laukaisijoista, joilla voi olla hyödyllisiä ja heikentäviä vaikutuksia multippeliskleroosin puhkeamiseen ja etenemiseen, on lueteltu taulukossa 1 ja kuvattu kuvassa 1.

Kuva 1. Ympäristö- ja mikrobitoksiinien, lääkkeiden, orgaanisten liuottimien ja raskasmetallien hyödylliset ja heikentävät vaikutukset multippeliskleroosin puhkeamiseen ja etenemiseen.

Taulukko 1. Ympäristö- ja mikrobitoksiinien, lääkkeiden, orgaanisten liuottimien ja raskasmetallien hyödylliset ja heikentävät vaikutukset multippeliskleroosin puhkeamiseen ja etenemiseen.

3. Ympäristön ja maantieteellisten tekijöiden vaikutukset

Ympäristövaikutukset muuttavat taudin riskiä ja etenemistä mahdollisesti epigeneettisten vaikutusten välityksellä säätelemällä immuunivastetta ylös- tai alaspäin ja vaikuttamalla hermoston kehitykseen [23, 27].

Altistuminen orgaanisille liuottimille ja alkoholille, runsas kahvin kulutus [22,28 ], infektiot, auringonvalo / D-vitamiini ja tupakointi vaikuttavat MS-tautiin ja sen etenemiseen [29], mutta näiden syy-yhteyden osoittamiseksi ei ole vielä riittävästi tutkimuksia [30].

MS on jakautunut epätasaisesti. Esiintyvyys kasvaa asteittain maantieteellisen leveyspiirin mukaan [31]. Monet ovat epäilleet, että ympäristön saasteiden ja MS-taudin esiintyvyyden välillä olisi positiivinen yhteys. Ympäristöelementtien roolia taudin kehittymisessä on tutkittu laajasti, mutta minkäälaiseen loppupäätelmään ympäristötoksiinien roolista ei olla päästy [32].

MS-taudin maantieteellisestö epätasaisesta jakautumisesta osoittaa mm. se, että Key Westissä Floridassa on epätavallisen suuri multippeliskleroosin esiintyvyys [33]. MS on myös selvästi yleisempää Ison-Britannian ja Pohjois-Irlannin pohjoisosissa ja Skotlannin saaristossa kuin Englannissa ja Walesissa [34]. Tämä viittaa vahvaan yhteyteen maantieteen ja multippeliskleroosin esiintyvyyden välillä [35]. Yhteyttä tukee edelleen Kanadassa tehty tutkimus, jossa osavaltioiden MS-esiintyvyys vaihtelee alueittain, mikä viittaa siihen, että erot taudin esiintyvyydessä voivat johtua paikallisista ympäristötekijöistä [36].

Toisaalta tutkimukset ovat osoittaneet, että MS:n esiintyvyyden pohjoinen / etelä-vaihtelu voi johtua muutoksesta populaatioiden geneettisessä alttiudessa MS-tautiin [37]. Monien ympäristötekijöiden joukossa auringonvalo D-vitamiinin lähteenä näyttelee keskeistä roolia MS-taudin patogeneesissä.

Epidemiologisissa väestötutkimuksissa on johdonmukaisesti osoitettu, että MS-taudin riski on suurempi alueilla, joilla auringonvalo on vähäistä. Ascherio et al. ovat osoittaneet, että odottavan äidin ja sikiön matalat D-vitamiinitasot kasvattavat syntyvän lapsen riskiä sairastua myöhemmin MS-tautiin [38,39]. Johdonmukaiset ja yhdenmukaiset havainnot viittaavat siihen, että D-vitamiinin puutos on MS-taudin riskitekijä [40 ]. Tämä tukee ajatusta D-vitamiinin saannin suojaavista vaikutuksista MS-taudin riskiä laskevana tekijänä [41].

Etelä-Amerikassa autoimmuunitauteja hoidetaan Coimbra-protokollalla, joka perustuu hyvin korkeisiin D-vitamiinin annostuksiin. Sovelsin itseeni Coimbra-protokollaa noin vuoden ajan, mutta en osaa sanoa oliko siitä mitään hyötyä tai haittaa, koska mitään vertailukohtaa ei ole. Viimeisten 5-7 vuoden aikana oma PPMS-tautini on kuitenkin edennyt hyvin hitaasti.

Tutkimusten mukaan D3-vitamiinihoito parantaa kliinisiä oireita kokeellisessa autoimmuunisen enkefalomyeliitin “EAE” -hiirimallissa [42]. On osoitettu, että vastasyntyneen D-vitamiinin matalat pitoisuudet liittyvät lisääntyneeseen MS-riskiin [43]. Esimerkiksi marraskuussa syntyneillä MS-taudin esiintyvyys on vähentynyt merkittävästi, mikä liittyy vastasyntyneiden korkeaan D-vitamiinialtistukseen raskauden kolmannen kolmanneksen aikana suojaavana tekijänä multippeliskleroosia vastaan [44]. D-vitamiinireseptorin (VDR) ilmentyminen on lisäksi estetty MS-taudissa. Ympäristön, genetiikan ja epigeneettisten tekijöiden tiedetään vaikuttavan D-vitamiinin aineenvaihduntaan [45].

D-vitamiinia sitovan proteiinin lisääntyminen MS-potilaiden seerumissa pahentaa taudin patofysiologiaa [46]. On havaittu, että ultraviolettisäteily voi heikentää Th1-välitteisiä immuunivasteita [31] tai vähentää immunostimulatorisen neurohormoni melatoniinin eritystä käpylisäkkeestä [47].

Vuorokausirytmin häiriöt ja vähäinen uni voivat häiritä melatoniinin eritystä ja siten lisätä tulehdusta edistäviä reaktioita. Tämä saattaa antaa selityksen tutkimuksille, jotka yhdistävät MS-taudin, iän ja vuorokausirytmin [48,49]. Tutkimukset osoittavat tilastollisesti merkitsevän yhteyden nuorena tehdyn vuorotyön ja MS-riskin välillä [50,51]. Elämäntapa- ja ympäristötekijät ovat keskeisiä MS-taudin riskiin vaikuttavia tekijöitä [22].

Tästä syystä lisätutkimuksissa olisi keskityttävä MS-taudin mahdollisten juurien selvittämiseen tutkimalla potilaiden elämäntavat (ruokavalio, liikunta jne.) ja niiden vaikutus patogeenisiin tapahtumiin [29].

4. Elintapatottumusten vaikutukset

Tupakointi ja tupakansavu on merkittävä MS-taudin riskiä lisäävä tekijä [52]. Havaintojen mukaan tupakointi nopeuttaa MS-taudin etenemistä ja invalidisoitumista [53]. Tupakoinnin uskotaan kiihdyttävän RRMS-tautimuodon etenemistä toissijaisesti progressiiviseksi MS-taudiksi (SPMS) [54].

Tupakointiin assosioituva riski lisääntyy edelleen HLA-DRB1 * 15-geenimuunnoksen omaavilla tupakoitsijoilla johtuen spesifisestä T-soluvasteesta savulle, joka voi pahentaa geneettisesti säänneltyä makrofagivastetta [55]. Tupakointi ja tupakan savulle altistuminen on osoitettu MS-taudin riskitekijäksi [56].

Jos MS-tautia esiintyy suvussa, tupakointi lisää selvästi sairastumisen riskiä. Sukulaisen sairastuminen MS-tautiin on varoitusmerkki, jonka jälkeen tupakoinnin mielekkyyttä on syytä arvioida uudelleen [57]. Toisaalta on olemassa vahvaa näyttöä puberteetti-ikäisten lihavuuden roolista riskitekijänä, joka lisää MS-tautiin sairastumisen riskiä [22,56].

Edelliset havainnot selittävät omaa sairastumistani. Olin murrosiässä ylipainoinen, aloitin tupakoinnin varhain ja suvussa esiintyy MS-tautia.

MS-taudin esiintyvyyden. vakavuuden ja rasvahappojen saannin välillä on myös dokumentoituja yhteyksiä [58]. Monityydyttymättömät rasvahapot (PUFA) vähensivät relapsien esiintyvyyttä kahden vuoden seurannan aikana [59].

Lisäksi ketogeenisellä ruokavaliolla voi olla suojaavia vaikutuksia, mikä todennäköisesti johtuu solutason vaikutuksista immuunivasteeseen ja oksidatiivista stressiä hillitsevästä vaikutuksesta [60]. Ketogeenisen ruokavalion positiivisista vaikutuksista MS-taudin terapiana olen käsitellyt näissä tutkimuskatsauksissa:

Pilottitutkimus: Ketogeeninen ruokavalio ja RRMS
Ketogeeninen ruokavalio ja PPMS

5. Ravintoaineiden ja suoliston mikrobiomin vaikutukset

MS-tutkimuksen eläinmalleissa havaittiin, että runsas kahvin kulutus saattaa vähentää MS-taudin riskiä tukahduttamalla tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa [61] ja kofeiinin neuroprotektiivisten ominaisuuksien vuoksi [62]. Kahvi on myös monien suomalaisten tärkein polyfenoleiden lähde. Kahvin on havaittu tehostavan kognitiivisia kykyjä ja suojaavan maksaa.

Alkoholi ja kala liittyvät invalidisoitumisen etenemiseen relapsoivassa remittoivassa MS-taudissa [63]. Myös suuri natriumin saanti voi pahentaa sairauden aktiivisuutta sekä kliinisiä ja radiologisesti havaittavia oireita [64].

Kalan negatiivinen vaikutus MS-taudin oireisiin on herättänyt keskustelua, koska kala mielletään terveelliseksi. Tutustumatta viitattuun tutkimukseen uskon kalan korkeiden raskasmetalli- yms. toksiinipitoisuuksien voivan selittää proinflammatorisia vaikutuksia, jotka pahentavat MS-taudin oireita. Kalan omega-3-rasvahapoilla on tiettävästi neutraali tai oireita hillitsevä vaikutus.

D3-vitamiinin puutteellinen saanti on MS-taudin riskitekijä. Muiden vitamiinien tai mineraalien vaikutuksista MS-taudin puhkeamiseen ei ole riittävää näyttöä [65]. Ruokavalio, D3-vitamiinin puutos, tupakointi ja alkoholin runsas käyttö vaikuttavat suoliston mikrobiomin koostumukseen [66]. Suolen mikrobiomi määritellään kaikeksi mikrobipitoisuudeksi, mukaan lukien geenit, proteiinit ja aineenvaihduntatuotteet suolistossa tiettynä ajankohtana [67]. Mahdolliset häiriöt suolen mikrobiomissa tai ns. ”dysbioosi” assosioituvat moniin sairauksiin [68].

MS-potilailla on havaittu vaurioita suoliston mikrobiomin koostumuksessa. Suoliston mikrobiomin terveys ja lajikirjo voivat näytellä merkittävää roolia MS-taudin patogeneesissä [69]. Lisäksi suoliston dysbioosin on havaittu lisäävän suoliston ja veri-aivoesteen läpäisevyyttä mikrobiomi-suolisto-aivo-akselin välityksellä. Siihen voidaan vaikuttaa probioottien saannilla [70]. Tässä suhteessa parantunut hygienia vaikuttaa autoimmuunisairauksiin, mikä korostaa suolistoflooran roolia ja vaikutusta EAE:n kehittymiseen MS-taudin hiirimallissa [71].

6. Mikrobien vaikutukset

Veden vaurioittamissa ympäristöissä elää homesieniä sekä gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereja [72]. Tällainen ympäristö sisältää monia biotoksiineja, jotka voivat johtaa MS-tyyppisten sairauksien klusteriin [73]. Myös monilla tartunta-aineilla on merkitys MS-taudin puhkeamisessa [74], koska erilaiset virukset voivat laukaista MS-taudin ja sitä muistuttavia tulehduksellisia demyelinoivia sairauksia [75].

Esimerkiksi primaarinen Epstein Barr-infektio voi laukaista MS-taudin kehittymisen geneettisen alttiuden omaavilla nuorilla aikuisilla [76]. Bakteeritoksiinit, stafylokokki-bakteerit, nenänielun normaalin mikrobiston häiriöt ja monet muut tekijät voivat vaurioittaa immuniteettia ja aiheuttaa vaurioita hermostossa.

Stafylokokkitoksiinit stimuloivat ihmisen T-lymfosyyttejä, mikä johtaa myeliinin autoantigeenien, myeliinin emäksisen proteiinin ja proteolipidipeptidin aktivoitumiseen. Tämä aktivoi reaktiivisia T-lymfosyyttejä, jotka myötävaikuttavat demyelinoivaan prosessiin [77]. Tämä on mahdollista, koska selkäydinneste (CSF) ja solunulkoinen nestekierto ovat yhteydessä kaksisuuntaisesen reitin kautta. Nenänielun infektiotuotteet voivat valua keskushermostoon ja vaikuttaa aivokalvojen immuunisoluihin, mikä puolestaan voi johtaa keskushermostoon syntyviin vaurioihin [78].

Toinen MS-tautiin mahdollisesti vaikuttava bakteeritoksiini on Clostridium perfringens epsilon-toksiini, eli ”e-toksiini”. E-toksiini sitoutuu valkean aineen myeliiniin, jolloin myeliini turpoaa ja vaurioituu. Blanch M et al. tunnisti myeliini- ja lymfosyyttiproteiinin (MAL) avainproteiiniksi, joka välittää e-toksiinin sytotoksisen vaikutuksen tulehduksellisissa autoimmuunisairauksissa, kuten MS [79]. Lisäksi e-toksiini voi läpäistä veri-aivoesteen ja sitoutua myeliiniin [80,81]. Tämä johtaa oligodendrosyyttien ja/tai myeliinin vaurioitumiseen [82].

Wagley et al. osoitti Clostridium perfringens ε-toksiinin korreloivan multippeliskleroosin sairastamisen kanssa Yhdysvaltain populaatiossa [83]. Pertussis-toksiini (PTX) ja botuliinitoksiinit ovat bakteerimyrkkyjä, joilla voi olla suuri vaikutus MS-taudin patogeneesiin.

PTX:llä voi olla erilaisia suojaavia vaikutuksia. EAE-hiirimallissa PTX vähensi demyelinaatiota jopa 75%. PTX vähentää myös lymfosyyttien tunkeutumista keskushermostoon, deaktivoi mikroglia-aktivaation ja muuttaa T-soluprofiilia lisäämällä T-auttajatyyppejä 1 ja 2 sekä T-säätelysoluja [84].

PTX-hoito saattaa suojata keskushermostoa autoimmuunisairaudelta säätelysytoksiinien säätelyn ja CD4 ⁺ CD25⁺ FoxP3⁺ Treg -solujen kautta. Bakteereista peräisin olevan toksiinin, hinkuyskätoksiinin, tiedetään alentavan herkkyyttä EAE:lle huolimatta siitä, että sen injektiota tarvitaan sairauden indusoimiseksi joissakin hiirikannoissa [85,86].

Botuliinitoksiini lamauttaa lihakset ja sitä käytetään perinteisenä spastisuuden hoitona [87]. On raportoitu, että tämä neurotoksiini saattaa parantaa monien MS-potilaiden elämänlaatua [88,89].

Tietyt patogeeniset sienet, jotka on erotettu ei-hermosolujen kudoksista, vapauttavat toksiineja, jotka kohdistuvat astrosyytteihin ja oligodendrosyytteihin aiheuttaen myeliinin hajoamista ja voivat laukaista MS-taudin [90]. Lisäksi erilaisten nekrotisoivien tekijöiden eritys aivojen aspergilloosissa voi aiheuttaa aivovaurioita ja vahingoittaa elintärkeitä soluja [91].

Ruokaan liittyvä mykotoksiini-okratoksiini A vaikuttaa haitallisesti lukuisiin solutyyppeihin, kuten astrosyytteihin [92]. Candida-infektioon havaittiin liittyvän lisääntynyt MS-kerroin [93]. Useat raportit osoittivat, että MS-potilailla voi olla vasta-aineita eri Candida-lajeja vastaan [94], mikä viittaa siihen, että tämä sieni-infektio voi olla MS-taudin riskitekijä [95]. Lisäksi C. Albicans -infektio ennen EAE-induktiota hiirillä pahentaa tautia. Samanlainen vaikutus on havaittu MS-potilailla [96].

Tarkastelemalla sienisoluseinän rakennetta, päällystävä liukenematon N-asetyyliglukosamiinipolymeeri hydrolysoidaan yleensä kitotriosidaasilla ’Chit’, joka on rakenteellisesti homologinen kitinaasien kanssa [97].

Aktivoidut makrofagit syntetisoivat ja erittävät kitinaaseja, jotka ovat kitiiniä hajottavia entsyymejä [98]. Sotgiu S et al. havaitsi, että mikrogliasta johdettu Chit-aktiivisuus MS-taudissa voi suojata aivoja kitiinimäisen aineen kerrostumiselta ja sen aiheuttamalta neurodegeneraatiolta [97]. Lisääntynyttä Chit-aktiivisuutta on havaittu erilaisia neurologisia häiriöitä sariastavavien potilaiden keskushermostossa [98] sekä MS-potilaiden plasmassa [99].

Tutkimuksissa on havaittu, että kitinaasien määrä on lisääntynyt neuromyeliittiä sairastavien potilaiden keskushermostossa vasteena IL-13:lle, mikä johtaa keskushermostotulehdukseen immuunisolujen lisääntyneiden kulkeutumisen veri-aivoesteen läpi [100] välityksellä.

Maantieteellisesti torajyväsienten esiintyminen osoitti merkittävää vastaavuutta MS-taudin maantieteellisen jakauman kanssa [101]. Sieni-infektio voi laukaista multippeliskleroosin tai se voi johtua MS-tautiin liittyvästä immuunijärjestelmän toimintahäiriöistä [102].

7. Kemikaalien, orgaanisten liuottimien ja raskasmetallien vaikutus

Monissa tutkimuksissa altistumista kemikaaleille, raskasmetalleille ja orgaanisille liuottimille pidetään potentiaalisina etiologisina tekijöinä, jotka myötävaikuttavat MS: n puhkeamiseen [103].

Esimerkiksi tinaa, hiilioksidia ja elohopeaa, mutta ei sinkkiä tai mangaania, pidetään MS-taudin riskiä lisäävinä ympäristötekijöinä [104]. Alueilla, joilla käytetään paljon kemikaaleja, kuten torjunta-aineita, MS-taudin esiintyvyysaste on ollut korkeampi [105,106,107,108]. Lisäksi torjunta-aineille altistuneilla maataloudessa työskentelevillä työntekijöillä oli suurempi riski sairastua MS-tautiin [109]. Tämä pätee erityisesti naisiin [110].

Ympäristön toksiinit voivat altistaa erityisesti odottavia naisia, mikä vaikuttaa sikiön kehitykseen ja syntyvän lapsen alttiuteen sairastua myöhemmin [111]. Kemikaaleille altistuneilla henkilöillä, kuten kenkä-, nahka- ja koneteollisuuden työntekijöillä, oli suurempi riski MS-taudin kehittymiseen [109, 112].

MS-taudin korkeampi esiintyvyys assosioituu alueisiin, jotka ovat erittäin saastuneita raskasmetalleista [113], kuten Isfahan, Iranin kolmanneksi suurin kaupunki [114] ja Lounais-Sardinia [115]. Raskasmetallien saannin ja neurodegeneratiivisten patologioiden välillä on myös dokumentoitu korrelaatio [116, 117].

Elohopean (Hg) on raportoitu liittyvän autoimmuniteettiin [118], koska se voi aiheuttaa oksidatiivista stressiä sekä vahingoittaa DNA:ta, mitokondrioita ja lipidikalvoja [119]. Lisäksi toistuva altistuminen elohopealle eläinkokeissa nopeutti taudin etenemistä mitokondrioiden aiheuttamien vaurioiden kautta [120].

Elohopea vaikuttaa astrosyytteihin, aivokuoren oligodendrosyytteihin, kortikomotoneuroneihin ja locus coeruleus -neuroneihin. Tämä saattaa selittää elohopean assosiaation MS-tautiin ja muihin keskushermoston degeneratiivisiin sairauksiin [119].

Useat raportit ovat osoittaneet, että seerumin hermospesifinen enolaasi (NSE-biomarkkeri elohopean neurotoksisille vaikutuksille) liittyy multippeliskleroosin etenemiseen [121]. Elohopeaa sisältävät hampaiden amalgaamitäytteet lisäsivät MS-taudin riskiä [122, 123]. Havainnoista huolimatta neurodegeneratiivisia sairauksia sairastavilta potilailta saatu tutkimusnäyttö osoitti vain epävarman yhteyden elohopean mahdollisesta osallisuudesta MS-taudin patogeneesiin [124]. Amalgaamipaikkoja ei juurikaan enää käytetä, joten amalgaami ei yksin selitä MS-tautiin sairastumista nykyään, vaikka se on saattanut olla yksi osatekijät niillä, joilla amalgaamipaikkoja on. Sen sijaan se saattaa pahentaa neurologisia oireita.

Toinen maaperässä esiintyvä myrkyllinen raskasmetalli on lyijy, joka näyttää lisäävän MS-taudin riskiä erityisesti miehillä [125]. Korkea lyijytoksisuus ja sen kyky säilyä ihmiskehossa pitkän aikaa tekevät siitä epäilyn riskitekijän monien selittämättömien sairauksien patogeneesissä [126].

MS-taudin riskin havaittiin kasvaneen 1,17 kertaa veren lyijypitoisuuden yhden ug / l lisäystä kohti [126]. Eräässä toisessa tutkimuksessa osoitettiin kuitenkin, että MS-tapaukset eivät näyttäneet keskittyvän lyijysulattojen ympärille [32].

Arseenia on myös maaperässä, ja altistuminen arseenille näyttää assosioituvan erityisesti naisten MS-tautiin sairastuvuuteen [125]. Arseeni voi aiheuttaa MS-taudin indusoimalla hermosolujen tulehdusreaktioita, rappeutumista ja apoptoosia, mukaan lukien hyperfosforylaatio ja tau-proteiinien aggregaatio, mikä johtaa tau-toiminnan deregulaatioon [127].

Sen sijaan kuparia käytetään myeliinin synteesissä, joten sen puute saattaa aiheuttaa myelopatiaa [128]. Muiden metallien vaikutuksista on kiistanalaista kirjallisuutta. MS-potilailla on todettu sinkin alhaisempia seerumitasoja [129], kun taas toinen tutkimus osoitti, että sinkkipitoisuudet lisääntyvät MS-potilailla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että sinkin pitoisuuksien muutokset voivat olla osallisina MS:n patogeneesissä [130].

8. Lääkkeiden kehityksestä

Eräitä luonnollisia toksiineja on kaavailtu MS-taudin terapiavaihtoehdoiksi. Uusia yhdisteitä on eristetty niveljalkaisista ja muista myrkyllisistä eläimistä neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten MS, hoitamiseksi [131].

Näihin kuuluvat ShK, merivuokon toksiini (Stichodactyla helianthus) ja skorpionimyrkkykomponentit, jotka ovat selektiivisiä kaliumkanavien salpaajia, joita tarvitaan aktivoituneiden T-lymfosyyttien toimintaan. Mehiläismyrkkyn (Apis mellifera) havaittiin myös parantavan taudin oireita, parantavan motorista toimintaa ja vähentävän tulehdusmerkkejä. Jopa käärmemyrkkyillä havaittiin olevan vaikutus MS-terapiassa, koska se estää autoimmuunisen enkefalomyeliitin ja lymfosyyttien aivojen tunkeutumisen kliinisiä oireita [132,133].

Uudet molekyylit, jotka on johdettu Thalassophryne nattereri Brasilian kalan myrkystä, ns. TnP-perhe, tuottavat systeemisiä ja keskushermostospesifisiä vaikutuksia, jotka estävät tulehduksellisten leukosyyttien migraation keskushermostoon ja demyelinaation ja voivat siten olla terapeuttinen vaihtoehto MS-taudin hoidossa [134].

Useat lääkkeet, kuten glatirameeriasetaatti, fingolimodi (FTY720), mitoksantroni, IFN-β, fumaarihappoesterit ja kortikosteroidit [2 135 136] voivat vähentää MS-taudin oireita.

Eräät lääkkeet vähentävät MS-riskiä, kuten tetanustoksoidirokotus, antibiootit, antihistamiinit ja sienilääkkeet. Niiden erityinen rooli on kuitenkin vielä puutteellisesti dokumentoitu [31]. Tetanustoksoidirokotusten raportoitiin vähentävän MS: n riskiä kolmanneksella rokotetuissa henkilöissä verrattuna rokottamatta jättämiseen [137]. Antibioottien suhteen kuvattiin korrelaatio penisilliinin käytön ja pienemmän multippeliskleroosiriskin välillä [138]. Muilla lääkkeillä, kuten antihistamiineilla, voi olla mahdollinen hyödyllinen vaikutus, jos niitä otetaan käyttöön MS-taudin puhkeamisen aikana [139], kun taas kolesterolia alentavien statiinien havaittiin vaikuttavan estävästi krooniseen ja uusiutuvaan EAE-malliin [140].

Kohtauksenvastainen valproiinihappo (VPA) suorittaa toimintansa lisäämällä asetyloituja histonitasoja, mikä johtaa lisääntyneeseen apoptoosiin neokorteksissa ja vähentyneeseen solujen lisääntymiseen ganglionisen eminenanssin yhteydessä [141]. Lisäksi VPA auttaa MS:n vaurioiden remyelinoinnissa lisäämällä endogeenisia esiasteita [142] ja voi vähentää selkäytimen tulehdusta aktivoituneissa T-soluissa tapahtuvan apoptoosin kautta [143]. Lisäksi VPA säätelee Th1- ja Th17-soluja alaspäin ja vähentää siten tulehduksellisia sytokiinitasoja [144].

Tulehduskipulääkkeiden havaittiin vaikuttavan immuunijärjestelmään, joten niillä voi olla terapeuttinen arvo MS-taudissa. P-amyriini, kannabinoidireseptorin agonisti, vähentää tulehdusta mikrogliaalisoluissa ja sitä voidaan käyttää potentiaalisena tulehdusta estävänä aineena keskushermostossa erityisesti neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Tämä lääke vaikuttaa tulehdusvälittäjäprofiiliin vähentämällä TNF-alfaa, IL-1β: tä, IL-6: ta, PGE-2: ta, COX-2: ta sekä makrofagien M1 / M2-tasapainon säätelyä ja mikroglia-erilaistumista [145].

Toinen uusi aine on WWL70, anti-inflammatorinen terapeuttinen lääke, joka vaikuttaa mikrogliaan EAE-hiiren aivoissa vähentämällä COX-2:n ja mikrosomaalisen PGE2:n ilmentymistä [146]. Uusi yhdiste JC-171 (hydroksyylisulfonamidianalogi) toimii selektiivisenä NLRP3-tulehduksen estäjänä.
EAE-hiirimallissa JC-171: n raportoitiin estävän taudin etenemistä ja vakavuutta sekä ennalta ehkäisevissä että terapeuttisissa kokeellisissa järjestelyissä, mikä kannusti sen käyttöä MS-taudin terapiana [147]. Lisäksi securiniinilla, Securinega suffruticosa -kasvin juuresta peräisin olevalla tärkeimmällä luonnollisella alkaloidituotteella, on raportoitu olevan voimakas biologinen aktiivisuus estämällä merkittävästi NO-tuotantoa astrosyytteissä ja mikrogliassa sekä estämällä tulehduksellinen välittäjä NF-κB ja mitogeeni -aktivoidut proteiinikinaasit (MAPK). Siksi sitä voitaisiin käyttää potentiaalisena terapeuttisena kandidaattina neuroinflammaatioon liittyville sairauksille [148].

Fumaarihappoestereitä, kuten monometyylifumaraatti (MMF) ja dimetyylifumaraatti (DMF), on tutkittu intensiivisesti viime vuosina. DMF on hyväksytty erilaisten tulehdusvälitteisten sairauksien, mukaan lukien MS, hoitoon [149 150 151]. DMF vaikuttaa immuunijärjestelmän säätelyyn siirtymällä kohti Th2-sytokiiniprofiilia ja vähentämällä Th1- ja Th17-solujen vaikutusta. Vielä merkittävämmin DMF:llä ja sen metaboliitilla MMF:llä on antioksidanttinen ominaisuus aktivoimalla tumatekijä (erytroidista johdettu 2) kaltainen2 (NRF2), stimuloiden siten gliasolujen, oligodendrosyyttien ja neuronien sytosuojausta [152,153].

DMF:n on raportoitu vaikuttavan myeloidisoluihin sekä lymfosyytteihin, mukaan lukien B-solut ja luonnolliset tappajapopulaatiot (154, 155). Ryhmämme tutki DMF:n ja MMF:n vaikutusta NK-soluihin, missä havaitsimme, että ne lisäävät NK-kemotoksista ja sytolyyttistä toimintaa in vitro [155,156,157].

MMF parantaa EAE:n hiirillä aktivoimalla NK-soluja [42]. Fingolimodin (Gilenya), joka tunnetaan myös nimellä FTY720, synteettisen yhdisteen, joka jäljittelee sienen sekundääristä metaboliittia myriosiinia (ISP-I), ilmoitettiin olevan voimakas immunosuppressantti, jonka Yhdysvaltain FDA hyväksyi MS:n terapeuttisena aineena [158]. On arveltu, että FTY720 vaikuttaa immuunisolujen, kuten NK-solujen, aktiivisuuteen säätelemällä niiden aktivoimat reseptorit uudelleen ja tehostamalla niiden lyyttistä aktiivisuutta dendriittisoluja vastaan [159].

9. Päätelmä

Tässä katsauksessa avattiin alustavasti MS-tautiin vaikuttavien geneettisten ja epigeneettisten kemikaalien, toksiinien ja fysikaalisten tekijöiden monimuotoisuutta. Nämä tekijät voivat moduloida immuunijärjestelmän toimintaa epäsuorasti muuttamalla kehon autoantigeenejä, joita voidaan jakaa keskushermoston antigeenien kanssa, tai vapauttamalla immuunijärjestelmä reagoimatta estosignaaleihin. Epidemiologisten, kokeellisten tai kliinisten löydösten epäjohdonmukaisuus voi johtua paikallisista ja alueellisista vaihteluista sekä ympäristössä että väestögenetiikassa.

Lopuksi: Korrelaatio erilaisten toksiinien ja MS-taudin välillä on vahva. Sen sijaan kausaation osoittaminen on osoittautunut vaikeammaksi. Rokotteiden ja amalgaamipaikkojen raskasmetallit eivät selitä MS-tautiin sairastumista niillä, jotka eivät ole saaneet rokotusta tai joilla ei ole amalgaamipaikkoja. Luulen, että epigeneettisiä ympäristötekijöitä, jotka altistavat MS-taudille heikentämällä immuunijärjestelmää ja vaikuttamalla DNA:han on varmasti kymmenittäin.

Rokotteiden tai raskasmetallien vaikutusta MS-taudin laukaisijana ei voida täysin poissulkea, mutta riittävää näyttöä siitä, että ne aiheuttaisivat MS-taudin, ei kuitenkaan ole. Koronarokotteen suhteen olen luottavainen. Rokotteen aiheuttamat vakavat sivuoireet Yhdysvalloissa ja Britanniassa ovat olleet hyvin harvinaisia. Sen sijaan koronainfektio on aiheuttanut suurelle osalle sairastuneista pysyviä tai pitkäkestoisia oireita. Koska koronainfektion jälkitauteja ei tunneta, uskon, että rokottamisen riskit ovat merkittävästi pienemmät kuin taudin sairastamisen riskit. Pahoittelen, jos tekstiin jäi kirjoitus- ja käännösvirheitä.

References

1. Mahad, D.H.; Trapp, B.D.; Lassmann, H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2015, 14, 183–193. [Google Scholar] [CrossRef]
2. De Souza, J.M.; Goncalves, B.D.C.; Gomez, M.V.; Vieira, L.B.; Ribeiro, F.M. Animal toxins as therapeutic tools to treat neurodegenerative diseases. Front. Pharmacol. 2018, 9, 145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Zeller, D.; Classen, J. Plasticity of the motor system in multiple sclerosis. Neuroscience 2014, 283, 222–230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Browne, P.; Chandraratna, D.; Angood, C.; Tremlett, H.; Baker, C.; Taylor, B.V.; Thompson, A.J. Atlas of multiple sclerosis 2013: A growing global problem with widespread inequity. Neurology 2014, 83, 1022–1024. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Dilokthornsakul, P.; Valuck, R.J.; Nair, K.V.; Corboy, J.R.; Allen, R.R.; Campbell, J.D. Multiple sclerosis prevalence in the united states commercially insured population. Neurology 2016, 86, 1014–1021. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Dendrou, C.A.; Fugger, L.; Friese, M.A. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat. Rev. Immunol. 2015, 15, 545. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Adamczyk, B.; Adamczyk-Sowa, M. New insights into the role of oxidative stress mechanisms in the pathophysiology and treatment of multiple sclerosis. Oxid. Med. Cell Longev. 2016, 2016, 18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Lassmann, H.; Bradl, M. Multiple sclerosis: Experimental models and reality. Acta Neuropathol. 2017, 133, 223–244. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Comi, G.; Radaelli, M.; Soelberg Sørensen, P. Evolving concepts in the treatment of relapsing multiple sclerosis. Lancet 2017, 389, 1347–1356. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Murray, T.J. The history of multiple sclerosis: The changing frame of the disease over the centuries. J. Neurol. Sci. 2009, 277, S3–S8. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Gu, C. Kir4.1: K(+) channel illusion or reality in the autoimmune pathogenesis of multiple sclerosis. Front. Mol. Neurosci. 2016, 9, 90. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Høglund, R.A.; Maghazachi, A.A. Multiple sclerosis and the role of immune cells. World J. Exp. Med. 2014, 4, 27–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Maghazachi, A.A. On the role of natural killer cells in neurodegenerative diseases. Toxins (Basel) 2013, 5, 363–375. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Jones, A.P.; Kermode, A.G.; Lucas, R.M.; Carroll, W.M.; Nolan, D.; Hart, P.H. Circulating immune cells in multiple sclerosis. Clin. Exp. Immunol. 2016, 187, 193–203. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Jadidi-Niaragh, F.; Mirshafiey, A. Th17 cell, the new player of neuroinflammatory process in multiple sclerosis. Scand. J. Immunol. 2011, 74, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Volpe, E.; Sambucci, M.; Battistini, L.; Borsellino, G. Fas–fas ligand: Checkpoint of t cell functions in multiple sclerosis. Front. Immunol. 2016, 7, 382. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Elyaman, W.; Khoury, S.J. Th9 cells in the pathogenesis of eae and multiple sclerosis. Semin. Immunopathol. 2017, 39, 79–87. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Fard, N.A.; Azizi, G.; Mirshafiey, A. The potential role of t helper cell 22 and il-22 in immunopathogenesis of multiple sclerosis. Innov. Clin. Neurosci. 2016, 13, 30–36. [Google Scholar] [PubMed]
19. Hestvik, A.L.K. The double-edged sword of autoimmunity: Lessons from multiple sclerosis. Toxins (Basel) 2010, 2, 856–877. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Garg, N.; Smith, T.W. An update on immunopathogenesis, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis. Brain Behav. 2015, 5, e00362. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Huynh, J.L.; Casaccia, P. Epigenetic mechanisms in multiple sclerosis: Implications for pathogenesis and treatment. Lancet Neurol. 2013, 12, 195–206. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Olsson, T.; Barcellos, L.F.; Alfredsson, L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol. 2016, 13, 25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Riemann-Lorenz, K.; Eilers, M.; von Geldern, G.; Schulz, K.-H.; Köpke, S.; Heesen, C. Dietary interventions in multiple sclerosis: Development and pilot-testing of an evidence based patient education program. PLoS ONE 2016, 11, e0165246. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Peedicayil, J. Epigenetic drugs for multiple sclerosis. Curr. Neuropharmacol. 2016, 14, 3–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Babenko, O.; Kovalchuk, I.; Metz, G.A. Epigenetic programming of neurodegenerative diseases by an adverse environment. Brain Res. 2012, 1444, 96–111. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Koch, M.W.; Metz, L.M.; Kovalchuk, O. Epigenetic changes in patients with multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol. 2012, 9, 35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Miller, F.W.; Alfredsson, L.; Costenbader, K.H.; Kamen, D.L.; Nelson, L.M.; Norris, J.M.; De Roos, A.J. Epidemiology of environmental exposures and human autoimmune diseases: Findings from a national institute of environmental health sciences expert panel workshop. J. Autoimmun. 2012, 39, 259–271. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Hedström, A.K.; Alfredsson, L.; Olsson, T. Environmental factors and their interactions with risk genotypes in ms susceptibility. Curr. Opin. Neurol. 2016, 29, 293–298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Kakalacheva, K.; Lünemann, J.D. Environmental triggers of multiple sclerosis. FEBS Lett. 2011, 585, 3724–3729. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
30. Loken-Amsrud, K.I.; Lossius, A.; Torkildsen, O.; Holmoy, T. Impact of the environment on multiple sclerosis. Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2015, 135, 856–860. [Google Scholar] [PubMed]
31. Milo, R.; Kahana, E. Multiple sclerosis: Geoepidemiology, genetics and the environment. Autoimmun. Rev. 2010, 9, A387–A394. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Turabelidze, G.; Schootman, M.; Zhu, B.P.; Malone, J.L.; Horowitz, S.; Weidinger, J.; Williamson, D.; Simoes, E. Multiple sclerosis prevalence and possible lead exposure. J. Neurol. Sci. 2008, 269, 158–162. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Helmick, C.G.; Wrigley, J.M.; Zack, M.M.; Bigler, W.J.; Lehman, J.L.; Janssen, R.S.; Hartwig, E.C.; Witte, J.J. Multiple sclerosis in key west, florida. Am. J. Epidemiol. 1989, 130, 935–949. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Forbes, R.B.; Wilson, S.V.; Swingler, R.J. The prevalence of multiple sclerosis in tayside, scotland: Do latitudinal gradients really exist? J. Neurol. 1999, 246, 1033–1040. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Gray, O.M.; McDonnell, G.V.; Hawkins, S.A. Factors in the rising prevalence of multiple sclerosis in the north-east of ireland. Mult. Scler. 2008, 14, 880–886. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Beck, C.A.; Metz, L.M.; Svenson, L.W.; Patten, S.B. Regional variation of multiple sclerosis prevalence in canada. Mult. Scler. 2005, 11, 516–519. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. McGuigan, C.; McCarthy, A.; Quigley, C.; Bannan, L.; Hawkins, S.; Hutchinson, M. Latitudinal variation in the prevalence of multiple sclerosis in ireland, an effect of genetic diversity. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2004, 75, 572–576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Lucas, R.M.; Byrne, S.N.; Correale, J.; Ilschner, S.; Hart, P.H. Ultraviolet radiation, vitamin d and multiple sclerosis. Neurodegener. Dis. Manag. 2015, 5, 413–424. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Alharbi, F.M. Update in vitamin d and multiple sclerosis. Neurosciences (Riyadh) 2015, 20, 329–335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Niino, M.; Sato, S.; Fukazawa, T.; Masaki, K.; Miyazaki, Y.; Matsuse, D.; Yamasaki, R.; Takahashi, E.; Kikuchi, S.; Kira, J. Decreased serum vitamin d levels in japanese patients with multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2015, 279, 40–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Munger, K.L.; Zhang, S.M.; O’Reilly, E.; Hernan, M.A.; Olek, M.J.; Willett, W.C.; Ascherio, A. Vitamin d intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology 2004, 62, 60–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Al-Jaderi, Z.; Maghazachi, A.A. Vitamin d3 and monomethyl fumarate enhance natural killer cell lysis of dendritic cells and ameliorate the clinical score in mice suffering from experimental autoimmune encephalomyelitis. Toxins (Basel) 2015, 7, 4730–4744. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Nielsen, N.M.; Munger, K.L.; Koch-Henriksen, N.; Hougaard, D.M.; Magyari, M.; Jorgensen, K.T.; Lundqvist, M.; Simonsen, J.; Jess, T.; Cohen, A.; et al. Neonatal vitamin d status and risk of multiple sclerosis: A population-based case-control study. Neurology 2017, 88, 44–51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Fernandes de Abreu, D.A.; Babron, M.C.; Rebeix, I.; Fontenille, C.; Yaouanq, J.; Brassat, D.; Fontaine, B.; Clerget-Darpoux, F.; Jehan, F.; Feron, F. Season of birth and not vitamin d receptor promoter polymorphisms is a risk factor for multiple sclerosis. Mult. Scler. 2009, 15, 1146–1152. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Saccone, D.; Asani, F.; Bornman, L. Regulation of the vitamin d receptor gene by environment, genetics and epigenetics. Gene 2015, 561, 171–180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Rinaldi, A.O.; Sanseverino, I.; Purificato, C.; Cortese, A.; Mechelli, R.; Francisci, S.; Salvetti, M.; Millefiorini, E.; Gessani, S.; Gauzzi, M.C. Increased circulating levels of vitamin d binding protein in ms patients. Toxins (Basel) 2015, 7, 129–137. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Hutter, C.D.; Laing, P. Multiple sclerosis: Sunlight, diet, immunology and aetiology. Med. Hypotheses 1996, 46, 67–74. [Google Scholar] [PubMed]
48. Hedstrom, A.K.; Akerstedt, T.; Hillert, J.; Olsson, T.; Alfredsson, L. Shift work at young age is associated with increased risk for multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2011, 70, 733–741. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Ponsonby, A.-L.; Lucas, R.M. Shift work and multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2011, 70, 680–683. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Gustavsen, S.; Sondergaard, H.B.; Oturai, D.B.; Laursen, B.; Laursen, J.H.; Magyari, M.; Ullum, H.; Larsen, M.H.; Sellebjerg, F.; Oturai, A.B. Shift work at young age is associated with increased risk of multiple sclerosis in a danish population. Mult. Scler. Relat. Disord. 2016, 9, 104–109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Hedstrom, A.K.; Akerstedt, T.; Olsson, T.; Alfredsson, L. Shift work influences multiple sclerosis risk. Mult. Scler. 2015, 21, 1195–1199. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Zhang, P.; Wang, R.; Li, Z.; Wang, Y.; Gao, C.; Lv, X.; Song, Y.; Li, B. The risk of smoking on multiple sclerosis: A meta-analysis based on 20,626 cases from case-control and cohort studies. PeerJ 2016, 4, e1797. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Turner, A.P.; Hartoonian, N.; Maynard, C.; Leipertz, S.L.; Haselkorn, J.K. Smoking and physical activity: Examining health behaviors and 15-year mortality among individuals with multiple sclerosis. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2015, 96, 402–409. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Ramanujam, R.; Hedström, A.; Manouchehrinia, A.; Alfredsson, L.; Olsson, T.; Bottai, M.; Hillert, J. Effect of smoking cessation on multiple sclerosis prognosis. JAMA Neurol. 2015, 72, 1117–1123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Öckinger, J.; Hagemann-Jensen, M.; Kullberg, S.; Engvall, B.; Eklund, A.; Grunewald, J.; Piehl, F.; Olsson, T.; Wahlström, J. T-cell activation and hla-regulated response to smoking in the deep airways of patients with multiple sclerosis. Clin. Immunol. 2016, 169, 114–120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Ascherio, A.; Munger, K.L. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part ii: Noninfectious factors. Ann. Neurol. 2007, 61, 504–513. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Hedström, A.K.; Bomfim, I.L.; Barcellos, L.F.; Briggs, F.; Schaefer, C.; Kockum, I.; Olsson, T.; Alfredsson, L. Interaction between passive smoking and two hla genes with regard to multiple sclerosis risk. Int. J. Epidemiol. 2014, 43, 1791–1798. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Timmermans, S.; Bogie, J.F.J.; Vanmierlo, T.; Lütjohann, D.; Stinissen, P.; Hellings, N.; Hendriks, J.J.A. High fat diet exacerbates neuroinflammation in an animal model of multiple sclerosis by activation of the renin angiotensin system. J. Neuroimmune Pharmacol. 2014, 9, 209–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Farinotti, M.; Vacchi, L.; Simi, S.; Di Pietrantonj, C.; Brait, L.; Filippini, G. Dietary interventions for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2012, 12, CD004192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Kim, D.Y.; Hao, J.; Liu, R.; Turner, G.; Shi, F.-D.; Rho, J.M. Inflammation-mediated memory dysfunction and effects of a ketogenic diet in a murine model of multiple sclerosis. PLoS ONE 2012, 7, e35476. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Hedström, A.K.; Mowry, E.M.; Gianfrancesco, M.A.; Shao, X.; Schaefer, C.A.; Shen, L.; Olsson, T.; Barcellos, L.F.; Alfredsson, L. High consumption of coffee is associated with decreased multiple sclerosis risk; results from two independent studies. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2016, 87, 454–460. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
62. Mowry, E.; Hedstrom, A.; Gianfrancesco, M.; Shao, X.; Schaefer, C.; Barcellos, L.; Olsson, T.; Alfredsson, L. Greater consumption of coffee is associated with reduced odds of multiple sclerosis (s45.004). Neurology 2015, 84, S45.004. [Google Scholar]
63. D’hooghe, M.B.; Haentjens, P.; Nagels, G.; De Keyser, J. Alcohol, coffee, fish, smoking and disease progression in multiple sclerosis. Eur. J. Neurol. 2011, 19, 616–624. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Farez, M.F.; Fiol, M.P.; Gaitán, M.I.; Quintana, F.J.; Correale, J. Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2015, 86, 26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Riccio, P.; Rossano, R. Nutrition facts in multiple sclerosis. ASN Neuro 2015, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Mielcarz, D.W.; Kasper, L.H. The gut microbiome in multiple sclerosis. Curr. Treat. Opt. Neurol. 2015, 17, 18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Kirby, T.O.; Ochoa-Repáraz, J. The gut microbiome in multiple sclerosis: A potential therapeutic avenue. Med. Sci. (Basel, Switzerland) 2018, 6, 69. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Chu, F.; Shi, M.; Lang, Y.; Shen, D.; Jin, T.; Zhu, J.; Cui, L. Gut microbiota in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis: Current applications and future perspectives. Med. Inflamm. 2018, 2018, 8168717. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Jangi, S.; Gandhi, R.; Cox, L.M.; Li, N.; von Glehn, F.; Yan, R.; Patel, B.; Mazzola, M.A.; Liu, S.; Glanz, B.L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat. Commun. 2016, 7, 12015. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
70. Roy Sarkar, S.; Banerjee, S. Gut microbiota in neurodegenerative disorders. J. Neuroimmunol. 2019, 328, 98–104. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Yokote, H.; Miyake, S.; Croxford, J.L.; Oki, S.; Mizusawa, H.; Yamamura, T. Nkt cell-dependent amelioration of a mouse model of multiple sclerosis by altering gut flora. Am. J. Pathol. 2008, 173, 1714–1723. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Brewer, J.H.; Thrasher, J.D.; Straus, D.C.; Madison, R.A.; Hooper, D. Detection of mycotoxins in patients with chronic fatigue syndrome. Toxins (Basel) 2013, 5, 605–617. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Ordog, G. 476 multiple sclerosis cluster: Mycotoxic leukoencephalopathy. J. Investig. Med. 2005, 53, S161. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Venkatesan, A. Multiple sclerosis and infections. Neurodegener. Dis. Manag. 2015, 5, 11–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Oleszak, E.L.; Chang, J.R.; Friedman, H.; Katsetos, C.D.; Platsoucas, C.D. Theiler’s virus infection: A model for multiple sclerosis. Clin. Microbiol. Rev. 2004, 17, 174–207. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Fong, I.W. The Role of Microbes in Common Non-Infectious Diseases; Springer: New York, NY, USA, 2014. [Google Scholar]
77. Burns, J.; Littlefield, K.; Gill, J.; Trotter, J.L. Bacterial toxin superantigens activate human t lymphocytes reactive with myelin autoantigens. Ann. Neurol. 1992, 32, 352–357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Gay, F. Bacterial toxins and multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2007, 262, 105–112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Blanch, M.; Dorca-Arévalo, J.; Not, A.; Cases, M.; Gómez de Aranda, I.; Martínez-Yélamos, A.; Martínez-Yélamos, S.; Solsona, C.; Blasi, J. The cytotoxicity of epsilon toxin from clostridium perfringens on lymphocytes is mediated by mal protein expression. Mol. Cell. Biol. 2018, 38, e00086-18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Cases, M.; Llobet, A.; Terni, B.; Gómez de Aranda, I.; Blanch, M.; Doohan, B.; Revill, A.; Brown, A.M.; Blasi, J.; Solsona, C. Acute effect of pore-forming clostridium perfringens ε-toxin on compound action potentials of optic nerve of mouse. eNeuro 2017, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Uzal, F.A.; Navarro, M.A.; Li, J.; Freedman, J.C.; Shrestha, A.; McClane, B.A. Comparative pathogenesis of enteric clostridial infections in humans and animals. Anaerobe 2018, 53, 11–20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Linden, J.R.; Ma, Y.; Zhao, B.; Harris, J.M.; Rumah, K.R.; Schaeren-Wiemers, N.; Vartanian, T. Clostridium perfringens epsilon toxin causes selective death of mature oligodendrocytes and central nervous system demyelination. mBio 2015, 6, e02513–e02514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Wagley, S.; Bokori-Brown, M.; Morcrette, H.; Malaspina, A.; D’Arcy, C.; Gnanapavan, S.; Lewis, N.; Popoff, M.R.; Raciborska, D.; Nicholas, R.; et al. Evidence of clostridium perfringens epsilon toxin associated with multiple sclerosis. Mult. Scler. J. 2018, 1352458518767327. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Yin, J.-X.; Tang, Z.; Gan, Y.; Li, L.; Shi, F.; Coons, S.; Shi, J. Pertussis toxin modulates microglia and t cell profile to protect experimental autoimmune encephalomyelitis. Neuropharmacology 2014, 81, 1–5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Weber, M.S.; Benkhoucha, M.; Lehmann-Horn, K.; Hertzenberg, D.; Sellner, J.; Santiago-Raber, M.-L.; Chofflon, M.; Hemmer, B.; Zamvil, S.S.; Lalive, P.H. Repetitive pertussis toxin promotes development of regulatory t cells and prevents central nervous system autoimmune disease. PLoS ONE 2011, 5, e16009. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Steelman, A.J. Infection as an environmental trigger of multiple sclerosis disease exacerbation. Front. Immunol. 2015, 6, 520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Dressler, D.; Bhidayasiri, R.; Bohlega, S.; Chahidi, A.; Chung, T.M.; Ebke, M.; Jacinto, L.J.; Kaji, R.; Koçer, S.; Kanovsky, P.; et al. Botulinum toxin therapy for treatment of spasticity in multiple sclerosis: Review and recommendations of the iab-interdisciplinary working group for movement disorders task force. J. Neurol. 2017, 264, 112–120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Cameron, M.H.; Bethoux, F.; Davis, N.; Frederick, M. Botulinum toxin for symptomatic therapy in multiple sclerosis. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Latino, P.; Castelli, L.; Prosperini, L.; Marchetti, M.R.; Pozzilli, C.; Giovannelli, M. Determinants of botulinum toxin discontinuation in multiple sclerosis: A retrospective study. Neurol. Sci. 2017, 38, 1841–1848. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Purzycki, C.B.; Shain, D.H. Fungal toxins and multiple sclerosis: A compelling connection. Brain Res. Bull. 2010, 82, 4–6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Speth, C.; Rambach, G.; Lass-Flörl, C.; Würzner, R.; Gasque, P.; Mohsenipour, I.; Dierich, M.P. Culture supernatants of patient-derived aspergillus isolates have toxic and lytic activity towards neurons and glial cells. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2006, 29, 303–313. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Razafimanjato, H.; Garmy, N.; Guo, X.-J.; Varini, K.; Di Scala, C.; Di Pasquale, E.; Taïeb, N.; Maresca, M. The food-associated fungal neurotoxin ochratoxin a inhibits the absorption of glutamate by astrocytes through a decrease in cell surface expression of the excitatory amino-acid transporters glast and glt-1. Neurotoxicology 2010, 31, 475–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Benito-León, J.; Pisa, D.; Alonso, R.; Calleja, P.; Díaz-Sánchez, M.; Carrasco, L. Association between multiple sclerosis and candida species: Evidence from a case-control study. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010, 29, 1139–1145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Pisa, D.; Alonso, R.; Carrasco, L. Fungal infection in a patient with multiple sclerosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011, 30, 1173–1180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Pisa, D.; Alonso, R.; Jiménez-Jiménez, F.J.; Carrasco, L. Fungal infection in cerebrospinal fluid from some patients with multiple sclerosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2013, 32, 795–801. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Fraga-Silva, T.F.C.; Mimura, L.A.N.; Marchetti, C.M.; Chiuso-Minicucci, F.; França, T.G.D.; Zorzella-Pezavento, S.F.G.; Venturini, J.; Arruda, M.S.P.; et al. Experimental autoimmune encephalomyelitis development is aggravated by candida albicans infection. J. Immunol. Res. 2015, 2015, 11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Sotgiu, S.; Musumeci, S.; Marconi, S.; Gini, B.; Bonetti, B. Different content of chitin-like polysaccharides in multiple sclerosis and alzheimer’s disease brains. J. Neuroimmunol. 2008, 197, 70–73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Barone, R.; Sotgiu, S.; Musumeci, S. Plasma chitotriosidase in health and pathology. Clin. Lab. 2007, 53, 321–333. [Google Scholar] [PubMed]
99. Comabella, M.; Domínguez, C.; Rio, J.; Martín-Gallán, P.; Vilches, A.; Vilarrasa, N.; Espejo, C.; Montalban, X. Plasma chitotriosidase activity in multiple sclerosis. Clin. Immunol. 2009, 131, 216–222. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Correale, J.; Fiol, M. Chitinase effects on immune cell response in neuromyelitis optica and multiple sclerosis. Mult. Scler. J. 2010, 17, 521–531. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Lindstedt, M. Multiple sclerosis—Is research on the wrong track? Med. Hypotheses 1991, 34, 69–72. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Ramos, M.; Pisa, D.; Molina, S.; Rábano, A.; Juarranz, A.; Carrasco, L. Fungal infection in patients with multiple sclerosis. Open Mycol. J. 2008, 2, 22–28. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Napier, M.D.; Poole, C.; Satten, G.A.; Ashley-Koch, A.; Marrie, R.A.; Williamson, D.M. Heavy metals, organic solvents and multiple sclerosis: An exploratory look at gene-environment interactions. Arch. Environ. Occup. Health 2016, 71, 26–34. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Compston, A.; Lassmann, H.; McDonald, I.; Miller, D.; Noseworthy, J.; Smith, K.; Wekerle, H.; Confavreux, C. The story of multiple sclerosis. In Mcalpine’s Multiple Sclerosis, 4th ed.; Churchill Livingstone: London, UK, 2005. [Google Scholar]
105. Parron, T.; Requena, M.; Hernandez, A.F.; Alarcon, R. Association between environmental exposure to pesticides and neurodegenerative diseases. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011, 256, 379–385. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Savage, E.P.; Keefe, T.J.; Mounce, L.M.; Heaton, R.K.; Lewis, J.A.; Burcar, P.J. Chronic neurological sequelae of acute organophosphate pesticide poisoning. Arch. Environ. Health 1988, 43, 38–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Bove, J.; Prou, D.; Perier, C.; Przedborski, S. Toxin-induced models of parkinson’s disease. NeuroRx 2005, 2, 484–494. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Dubey, D.; Sharma, V.; Stuve, O. Multiple mothballs or multiple sclerosis: A diagnostic dilemma (p5.192). Neurology 2014, 82, 192. [Google Scholar]
109. Oddone, E.; Crosignani, P.; Scaburri, A.; Bai, E.; Modonesi, C.; Imbriani, M.; Bergamaschi, R. Occupation and multiple sclerosis: An italian case-control study. Occup. Environ. Med. 2013, 70, A91. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Magyari, M.; Koch-Henriksen, N.; Pfleger, C.C.; Sorensen, P.S. Physical and social environment and the risk of multiple sclerosis. Mult. Scler. Relat. Disord. 2014, 3, 600–606. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Graves, J.; Chitnis, T.; Weinstock-Guttman, B.; Rubin, J.; Zelikovitch, A.; Nourbakhsh, B.; Simmons, T.; Casper, C.; Waubant, E. Maternal illness in pregnancy and perinatal exposure to pesticides are associated with risk for pediatric onset ms (s29.005). Neurology 2016, 86, S29.005. [Google Scholar]
112. Landtblom, A.-M.; Flodin, U.; Söderfeldt, B.; Wolfson, C.; Axelson, O. Organic solvents and multiple sclerosis: A synthesis of the current evidence. Epidemiology 1996, 7, 429–433. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Iranmanesh, F.; Ebrahimi, H.a.; Iranmanesh, M.; Sedighi, B.; Gadari, F. Multiple sclerosis and mines: An epidemiologic study from kerman province, Iran. Int. Clin. Neurosci. J. 2015, 2, 133–136. [Google Scholar]
114. Razavi, Z.; Jokar, M.; Allafchian, A.; Hossinpour, Z.; Berenjani, L.; Shayegan Nejad, V. The relationship between blood lead levels and clinical features among multiple sclerosis patients in Isfahan, Iran. Iran. J. Health, Saf. Environ. 2016, 3, 412–420. [Google Scholar]
115. Monti, M.C.; Guido, D.; Montomoli, C.; Sardu, C.; Sanna, A.; Pretti, S.; Lorefice, L.; Marrosu, M.G.; Valera, P.; Cocco, E. Is geo-environmental exposure a risk factor for multiple sclerosis? A population-based cross-sectional study in south-western sardinia. PLoS ONE 2016, 11, e0163313. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Giacoppo, S.; Galuppo, M.; Calabro, R.S.; D’Aleo, G.; Marra, A.; Sessa, E.; Bua, D.G.; Potorti, A.G.; Dugo, G.; Bramanti, P.; et al. Heavy metals and neurodegenerative diseases: An observational study. Biol. Trace Elem. Res. 2014, 161, 151–160. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Fulgenzi, A.; Zanella, S.G.; Mariani, M.M.; Vietti, D.; Ferrero, M.E. A case of multiple sclerosis improvement following removal of heavy metal intoxication: Lessons learnt from matteo’s case. Biometals 2012, 25, 569–576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Crowe, W.; Allsopp, P.J.; Watson, G.E.; Magee, P.J.; Strain, J.J.; Armstrong, D.J.; Ball, E.; McSorley, E.M. Mercury as an environmental stimulus in the development of autoimmunity—A systematic review. Autoimmun. Rev. 2017, 16, 72–80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Pamphlett, R.; Kum Jew, S. Inorganic mercury in human astrocytes, oligodendrocytes, corticomotoneurons and the locus ceruleus: Implications for multiple sclerosis, neurodegenerative disorders and gliomas. Biometals 2018, 31, 807–819. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Pourahmad, J.; Kahrizi, F.; Naderi, N.; Salimi, A.; Noorbakhsh, F.; Faizi, M.; Naserzadeh, P. Repeated administration of mercury accelerates progression of multiple sclerosis through mitochondrial dysfunction. Iran. J. Pharm. Res. 2016, 15, 834–841. [Google Scholar]
121. Guzzi, G.; Costa, A.; Pigatto, P. Serum nse and multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2015, 358, 463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Soni, R.; Bhatnagar, A.; Vivek, R.; Chaturvedi, T.; Singh, A. A systematic review on mercury toxicity from dental amalgam fillings and its management strategies. J. Sci. Res. 2012, 56, 81–92. [Google Scholar]
123. Bjørklund, G.; Hilt, B.; Dadar, M.; Lindh, U.; Aaseth, J. Neurotoxic effects of mercury exposure in dental personnel. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Cariccio, V.L.; Samà, A.; Bramanti, P.; Mazzon, E. Mercury involvement in neuronal damage and in neurodegenerative diseases. Biol. Trace Elem. Res. 2019, 187, 341–356. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Tsai, C.-P.; Lee, C.T.-C. Multiple sclerosis incidence associated with the soil lead and arsenic concentrations in taiwan. PLoS ONE 2013, 8, e65911. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Dehghanifiroozabadi, M.; Noferesti, P.; Amirabadizadeh, A.; Nakhaee, S.; Aaseth, J.; Noorbakhsh, F.; Mehrpour, O. Blood lead levels and multiple sclerosis: A case-control study. Mult. Scler. Relat. Disord. 2019, 27, 151–155. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Alizadeh-Ghodsi, M.; Zavvari, A.; Ebrahimi-Kalan, A.; Shiri-Shahsavar, M.R.; Yousefi, B. The hypothetical roles of arsenic in multiple sclerosis by induction of inflammation and aggregation of tau protein: A commentary. Nutr. Neurosci. 2018, 21, 92–96. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Jaiser, S.R.; Winston, G.P. Copper deficiency myelopathy. J. Neurol. 2010, 257, 869–881. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
129. Palm, R.; Hallmans, G. Zinc and copper in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1982, 45, 691–698. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. Bredholt, M.; Frederiksen, J.L. Zinc in multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. ASN Neuro 2016, 8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
131. Zahid Rasul, N.; Naqab, K.; Samiullah, K.; Mehboob, A.; Mohammad Amjad, K. Potential application of venom proteins in designing of medicines for treating human neurodegenerative disorders. Protein Pept. Lett. 2018, 25, 633–642. [Google Scholar]
132. Iwai, S.; Okazaki, M.; Kiuchi, Y.; Oguchi, K. Changes in mrna levels of fibrinogen subunit polypeptides in rats defibrinogenated with batroxobin. Thromb. Res. 1999, 96, 421–426. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Hinman, C.L.; Stevens-Truss, R.; Schwarz, C.; Hudson, R.A. Sequence determinants of modified cobra venom neurotoxin which induce immune resistance to experimental allergic encephalomyelitis: Molecular mechans for immunologic action. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1999, 21, 483–506. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Komegae, E.N.; Souza, T.A.M.; Grund, L.Z.; Lima, C.; Lopes-Ferreira, M. Multiple functional therapeutic effects of tnp: A small stable synthetic peptide derived from fish venom in a mouse model of multiple sclerosis. PLoS ONE 2017, 12, e0171796. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Ontaneda, D.; Hyland, M.; Cohen, J.A. Multiple sclerosis: New insights in pathogenesis and novel therapeutics. Annu. Rev. Med. 2012, 63, 389–404. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Kamm, C.P.; Uitdehaag, B.M.; Polman, C.H. Multiple sclerosis: Current knowledge and future outlook. Eur. Neurol. 2014, 72, 132–141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Hernan, M.A.; Alonso, A.; Hernandez-Diaz, S. Tetanus vaccination and risk of multiple sclerosis: A systematic review. Neurology 2006, 67, 212–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Alonso, A.; Jick, S.S.; Jick, H.; Hernan, M.A. Antibiotic use and risk of multiple sclerosis. Am. J. Epidemiol. 2006, 163, 997–1002. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Alonso, A.; Jick, S.S.; Hernan, M.A. Allergy, histamine 1 receptor blockers, and the risk of multiple sclerosis. Neurology 2006, 66, 572–575. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
140. Ifergan, I.; Wosik, K.; Cayrol, R.; Kébir, H.; Auger, C.; Bernard, M.; Bouthillier, A.; Moumdjian, R.; Duquette, P.; Prat, A. Statins reduce human blood-brain barrier permeability and restrict leukocyte migration: Relevance to multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2006, 60, 45–55. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Mabunga, D.F.N.; Gonzales, E.L.T.; Kim, J.-w.; Kim, K.C.; Shin, C.Y. Exploring the validity of valproic acid animal model of autism. Exp. Neurobiol. 2015, 24, 285–300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Pazhoohan, S.; Satarian, L.; Asghari, A.A.; Salimi, M.; Kiani, S.; Mani, A.R.; Javan, M. Valproic acid attenuates disease symptoms and increases endogenous myelin repair by recruiting neural stem cells and oligodendrocyte progenitors in experimental autoimmune encephalomyelitis. Neurodegener. Dis. 2014, 13, 45–52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Lv, J.; Du, C.; Wei, W.; Wu, Z.; Zhao, G.; Li, Z.; Xie, X. The antiepileptic drug valproic acid restores t cell homeostasis and ameliorates pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Biol. Chem. 2012, 287, 28656–28665. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Long, J.; Chang, L.; Shen, Y.; Gao, W.H.; Wu, Y.N.; Dou, H.B.; Huang, M.M.; Wang, Y.; Fang, W.Y.; Shan, J.H.; et al. Valproic acid ameliorates graft-versus-host disease by downregulating th1 and th17 cells. J. Immunol. 2015, 195, 1849–1857. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Askari, V.R.; Fereydouni, N.; Baradaran Rahimi, V.; Askari, N.; Sahebkar, A.H.; Rahmanian-Devin, P.; Samzadeh-Kermani, A. B-amyrin, the cannabinoid receptors agonist, abrogates mice brain microglial cells inflammation induced by lipopolysaccharide/interferon-γ and regulates mφ1/mφ2 balances. Biomed. Pharmacother. 2018, 101, 438–446. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Tanaka, M.; Moran, S.; Wen, J.; Affram, K.; Chen, T.; Symes, A.J.; Zhang, Y. Wwl70 attenuates pge(2) production derived from 2-arachidonoylglycerol in microglia by abhd6-independent mechanism. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Guo, C.; Fulp, J.W.; Jiang, Y.; Li, X.; Chojnacki, J.E.; Wu, J.; Wang, X.-Y.; Zhang, S. Development and characterization of a hydroxyl-sulfonamide analogue, 5-chloro-n-[2-(4-hydroxysulfamoyl-phenyl)-ethyl]-2-methoxy-benzamide, as a novel nlrp3 inflammasome inhibitor for potential treatment of multiple sclerosis. ACS Chem. Neurosci. 2017, 8, 2194–2201. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Leonoudakis, D.; Rane, A.; Angeli, S.; Lithgow, G.J.; Andersen, J.K.; Chinta, S.J. Anti-inflammatory and neuroprotective role of natural product securinine in activated glial cells: Implications for parkinson’s disease. Med. Inflamm. 2017, 2017, 8302636. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
149. Kappos, L.; Gold, R.; Miller, D.H.; MacManus, D.G.; Havrdova, E.; Limmroth, V.; Polman, C.H.; Schmierer, K.; Yousry, T.A.; Yang, M.; et al. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase iib study. Lancet 2008, 372, 1463–1472. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Stangel, M.; Linker, R.A. Dimethyl fumarate (bg-12) for the treatment of multiple sclerosis. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2013, 6, 355–362. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. Linker, R.A.; Gold, R. Dimethyl fumarate for treatment of multiple sclerosis: Mechanism of action, effectiveness, and side effects. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2013, 13, 394. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
152. Bomprezzi, R. Dimethyl fumarate in the treatment of relapsing–remitting multiple sclerosis: An overview. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2015, 8, 20–30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
153. Gopal, S.; Mikulskis, A.; Gold, R.; Fox, R.J.; Dawson, K.T.; Amaravadi, L. Evidence of activation of the nrf2 pathway in multiple sclerosis patients treated with delayed-release dimethyl fumarate in the phase 3 define and confirm studies. Mult. Scler. 2017, 23, 1875–1883. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Mills, E.A.; Ogrodnik, M.A.; Plave, A.; Mao-Draayer, Y. Emerging understanding of the mechanism of action for dimethyl fumarate in the treatment of multiple sclerosis. Front. Neurol. 2018, 9, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Vego, H.; Sand, K.L.; Høglund, R.A.; Fallang, L.-E.; Gundersen, G.; Holmøy, T.; Maghazachi, A.A. Monomethyl fumarate augments nk cell lysis of tumor cells through degranulation and the upregulation of nkp46 and cd107a. Cell Mol. Immunol. 2014, 13, 57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Maghazachi, A.A.; Sand, K.L.; Al-Jaderi, Z. Glatiramer acetate, dimethyl fumarate, and monomethyl fumarate upregulate the expression of ccr10 on the surface of natural killer cells and enhance their chemotaxis and cytotoxicity. Front. Immunol. 2016, 7, 437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Al-Jaderi, Z.; Maghazachi, A.A. Utilization of dimethyl fumarate and related molecules for treatment of multiple sclerosis, cancer, and other diseases. Front. Immunol. 2016, 7, 278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Strader, C.R.; Pearce, C.J.; Oberlies, N.H. Fingolimod (fty720): A recently approved multiple sclerosis drug based on a fungal secondary metabolite. J. Nat. Prod. 2011, 74, 900–907. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Al-Jaderi, Z.; Maghazachi, A.A. Effects of vitamin d3, calcipotriol and fty720 on the expression of surface molecules and cytolytic activities of human natural killer cells and dendritic cells. Toxins (Basel) 2013, 5, 1932–1947. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

© 2019 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

https://www.mdpi.com/2072-6651/11/3/147/htm?fbclid=IwAR3V9yBGOEVOUneyh_hiXF3T5r4m6yvLm4FmcGIWQr3w4UL83MH8ooiXPRU#B63-toxins-11-00147

Adrian Beniton, Nabil Hajjin, Kevin O’Neill’n, Hector C. Keunin, & Nelofer Syedin tutkimus on julkaistu elokuun 26. päivänä 2020: 10.3390/metabo10090346

Millaisia ajatuksia tämä herätti?

Tässä käyttämällä stabiilin isotoopin jäljitystä ¹³C-BHB:n kanssa olemme osoittaneet, että mikroglia-solut voivat tuoda ja hapettaa betahydroksibutyraattia sitruunahappokierrossa, jolloin sytosolinen NADH : NAD⁺ -suhde kasvaa myöhemmin.

Käyttämällä ¹³C-glukoosia havaitsimme, että lipopolysakkaridi (LPS) säätelee glykolyyttistä virtausta, lisää NADH : NAD⁺ -suhdetta ja edistää DHAP: n kertymistä. β-hydroksibutyraatin lisääminen lisäsi LPS:n indusoimaa DHAP:n kertymistä ja edisti glukoosista johdetun laktaatin vientiä. β-hydroksibutyraatti lisäsi myös synergistisesti sukkinaatin ja muiden keskeisten immunometaboliittien, kuten TCA-syklin tuottamien a-ketoglutaraatin ja fumaraatin, lipopolysakkaridin aiheuttamaa kertymistä.

β-hydroksibutyraatti on tärkein ketoaine yhdessä asetoasetaatin ja asetonin kanssa. Ketoaineita syntetisoituu maksassa rasvakudoksista tai ravinnon rasvahapoista. β-hydroksibutyraatin peruskonsentraatio plasmassa terveillä koehenkilöillä on suhteellisen pieni, viitearvojen ilmoitettuina 0,04–0,08 mmol/l ja tyypillisesti <0,5 mmol/l, ja se nousee erityisolosuhteissa, kuten paaston aikana (5–6 mmol/l), ketogeenisellä ruokavaliolla (1 mmol/l) tai diabeettisessa ketoasidoosissa (> 10 mmol/l).

Glukoosi on aivoille edullinen energiasubstraatti. Toisin kuin useimmat muut kudokset, aivot eivät voi käyttää rasvahappoja energiaksi, kun verensokeritaso vaarantuu. Alhaisen saatavuuden aikoina sitä voidaan kuitenkin täydentää vaihtoehtoisten substraattien, kuten monokarboksylaattipyruvaatin, laktaatin, asetaatin ja ketoaineiden hapetuksella. Suurin osa tämänhetkisestä tiedosta vaihtoehtoisten ravintoaineiden käytöstä aivosoluissa on saatu hermosoluista ja astrosyyteistä tai kokoaivokokeissa joko in vivo tai aivokuoren viipaleina.

Tuloksemme osoittavat selvästi, että mikroglia-solut BV2 ja HMC3 voivat tuoda ja hapettaa ketoaine β-hydroksibutyraattia. Monokarboksylaattikuljettimet (MCT) kuljettavat β-hydroksibutyraattia aktiivisesti aivoihin.

β-hydroksibutyraatin hapettuminen asetyyli-CoA: ksi tapahtuu lineaarisen metabolisen reaktion sekvenssin kautta, jota katalysoivat entsyymit β-hydroksibutyraattidehydrogenaasi (BDH1 / 2), sukkinyyli-CoA: 3: oksohappo-CoA-transferaasi (SCOT) ja asetyyli-CoA-asetyylitransferaasi ( ACAT1 / 2), minkä jälkeen tuotetaan yksi NADH- ja sukkinaattimolekyyli ja kaksi asetyyli-CoA-molekyyliä. SCOT koodaa geeni OXCT1, ja sen katsotaan olevan nopeutta rajoittava vaihe ketoaineen hapetuksessa.

Tuloksemme osoittavat, että mikroglia, kuten neuronit, astrosyytit ja oligodendrosyytit, omaavat entsymaattisen aktiivisuuden ketoaineiden hapettamiselle. Useat tutkimukset ovat raportoineet ikään, lajeihin ja aivojen alueeseen liittyvistä eroista entsyymiaktiivisuudessa, joka liittyy ketoaineiden hapettumiseen. Ketoaineiden hapettumisen (ketolyysin) säätelystä tiedetään vähän.

Solutasolla ketogeneesiä ohjaa säätelyverkko, johon osallistuvat AMPK, mTOR ja PPARa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimus antoi uusia tietoja, jotka selittävät betahydroksibutyraatin toimintaa mikroglia-solulinjoissa. Osoitamme myös, kuinka β-hydroksibutyraatti lisää tunnettujen immunomoduloivien (immuunijärjestelmää säätelevien) metaboliittien tasoa näissä malleissa. Synteettisissä gliooma-hiirimalleissa ketogeeninen ruokavalion ja sädehoidon yhdistelmä johti kasvaimen täydelliseen hävittämiseen, mikä viittaa siihen, että ketogeeninen ruokavalio ohjaa immuunijärjestelmän toimintaa.

Tämä on toinen osa progressiivisen multippeliskleroosin patogeneesiä avaavaa tutkimuskatsausta:

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Tutkimuskatsauksen ensimmäinen osa maalasi MS-taudin oireiden biokemiallista taustaa heijastelevan värikkään ja hämmentävän neurologisen maiseman. Ensimmäiseen osaan voit tutustua tästä. Toisessa osassa jatketaan saman mikroskooppisen maailman kartoittamista.

CD4⁺ CD28-T-soluissa on oligoklonaalisia antigeenireseptoreita

Oligoklonaalisella tarkoitetaan useammasta kuin yhdestä solukloonista muodostuvaa rakennetta. Esimerkiksi immunoglobuliini-G, eli IgG on monomeerimuodossa esiintyvä ihmisen yleisin vasta-aine. IgG:n oligoklonaalisia joukkoja havaitaan lähes kaikkien multippeliskleroosia sairastavien aivo-selkäydinnesteestä (CSF), eli likvorissa. Niinpä niitä pidetään yhtenä MS-taudin diagnoosia tukevana immunologisena tunnuspiirteenä.

Oligoklonaaliset joukot (OCB) eivät kuitenkaan liity vain MS-tautiin. Niitä havaitaan myös kroonisissa keskushermostoinfektioissa. OCB-vasta-aineiden tunnistamien antigeenien tunnistamisen uskotaan antavan perustavanlaatuisia vihjeitä MS-taudin patogeneesistä.

CD4⁺ CD28-T-solut tuottavat suuria määriä tulehduksellisia sytokiinejä, kuten IFN-y ja GM-CSF, ja ilmentävät sytotoksisia molekyylejä, kuten NKG2D, perforiini ja grantsyymi B. Entä mitä nämä tulehdukselliset sytokiinit ovat?

• Gammainterferoni (IFNy) on dimeroitunut liukoinen sytokiini, ja ainoa tyyppiä II olevien interferonien jäsen. Tämä interferoni tunnettiin aiemmin immuuni-interferonina.
• Granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) tunnetaan myös nimellä pesäkkeitä stimuloiva tekijä 2 (CSF2), on makrofagien, T-solujen, syöjäsolujen, luonnollisten tappajasolujen, endoteelisolujen ja fibroblastien erittämä monomeerinen glykoproteiini, joka toimii sytokiininä. Toisin kuin granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, joka erityisesti edistää neutrofiilien lisääntymistä ja kypsymistä, GM-CSF vaikuttaa useampaan solutyyppiin, kuten makrofageihin ja eosinofiileihin.
• GM-CSF stimuloi kantasoluja tuottamaan granulosyyttejä (neutrofiilejä, eosinofiilejä, basofiilejä) ja monosyyttejä. Monosyytit poistuvat verenkierrosta ja kulkeutuvat kudokseen, minkä jälkeen ne kypsyvät makrofageiksi ja dendriittisoluiksi. Siten se on osa immunologista ja tulehduksellista kaskadia, jossa vähäisen makrofagien määrän aktivaatio voi nopeasti johtaa niiden määrän kasvuun. Tämä on ratkaisevan tärkeää infektioiden torjunnassa. GM-CSF:llä on myös joitain vaikutuksia immuunijärjestelmän kypsiin soluihin. Näitä ovat esimerkiksi neutrofiilien kulkeutumisen tehostaminen ja solupinnalla ilmentyvien reseptorien muutoksen aiheuttaminen.
• NKG2D on transmembraaniproteiini, joka kuuluu C-tyypin lektiinin kaltaisten reseptorien NKG2-perheeseen. NKG2D tunnistaa MIC:n ja RAET1 / ULBP-perheiden tuottamat proteiinit, jotka esiintyvät pahanlaatuisten, muuttuneiden ja infektoitujen solujen pinnalla. NKG2D on transformoituneiden ja infektoitujen solujen havaitsemisen ja tuhoamisen kannalta keskeinen tunnistusreseptori

  NK-soluissa NKG2D toimii aktivoivana reseptorina, joka kykenee laukaisemaan sytotoksisuuden. NKG2D:n tehtävä CD8⁺ T-soluissa on lähettää stimulointisignaaleja niiden aktivoimiseksi. Virukset solunsisäisinä patogeeneinä voivat aiheuttaa stressioligandien ilmentymistä NKG2D:lle.

  Solun vanhenemisen aikana solut säätelevät NKG2D-ligandien ilmentymistä, mikä mahdollistaa ikääntyvien solujen NK-välitteisen tappamisen rakeiden eksosytoosireitin kautta. Ikääntyvien solujen MICA- ja ULBP2-proteiinit tunnistaa NKG2D-reseptorin Natural Killer -soluissa, mikä on välttämätöntä vanhenevien solujen tehokkaalle tunnistamiselle ja eliminoinnille.

• Perforiini on solun hajottamiseen osallistuva proteiini, jota tappaja-T-solut ja luonnolliset tappajasolut erittävät tuhotessaan kohdesolujaan. Virusinfektoituneen tai pahanlaatuiseksi muuttuneen solun tunnistaessaan tappaja-T-solu vapauttaa eksosytoosilla perforiinia ja grantsyymeja kohdesolun pinnalle. Solunulkoisen nesteen korkean kalsiumpitoisuuden vaikutuksesta perforiini liittyy kohdesolun solukalvoon, polymerisoituu ja muodostaa solukalvon läpäiseviä kanavia. Kanavien avulla solun sisälle kulkeutuu solunulkoisesta nesteestä kalsiumioneja, jotka käynnistävät kohdesolussa solukalvon korjausmekanismin. Tähän korjausmekanismiin sisältyy solukalvon vaurioituneiden osien ottaminen solun sisälle endosytoosilla. Muodostuviin endosytoosirakkuloihin kulkeutuu myös solukalvon pinnalta tappaja-T-solun erittämiä perforiini- ja grantsyymiproteiineja.
• Grantsyymi vapautuu todennäköisesti perforiinin avustuksella endosytoosirakkuloista solulimaan, jossa se käynnistää kohdesolun apoptoitumisen.

CD4⁺ CD28-T-soluilla on vastaavia ominaisuuksia kuin synnynnäisillä T-soluilla. Yhdessä nämä solut voivat aiheuttaa vastaavan hermosolujen ja aksonien vaurioitumisen, kuin CD8⁺ T-solut.

On kuitenkin epäselvää, mitkä antigeenit tai biokemialliset tekijät laukaisevat ja / tai ohjaavat CD4⁺ CD28-T-solujen yleistymistä ja missä vaiheessa ne muuttuvat sytotoksisesti aktiivisiksi. Sytotoksinen aktiivisuus kuitenkin vaikuttaa kudosvaurioihin ja sen seurauksena MS-taudin etenemiseen.

Myeliinitroofismin häiriö johtaa aksonaaliseen rappeutumiseen

Troofismi viittaa solun ja kudoksen ravinnonottoon. Vaikka myeliiniä pidetään perinteisesti passiivisena eristävänä rakenteena, viimeisimmät havainnot osoittavat, että sillä voi olla dynaamisempi rooli. Myeliini on metabolisesti aktiivinen, mikä sallii makromolekyylien liikkumisen periksonaaliseen tilaan, mikä vaikuttaa merkittävästi aksonien terveyteen ja hermosolujen selviytymiseen.

Kun myelinaatio on saatu päätökseen, oligodendrosyyttien päätehtävä on tarjota runsaasti energiaa sisältäviä substraatteja aksoneille, joita tarvitaan nopeaan aksonaaliseen kuljetukseen. Lisäksi resurssien tehokkaaseen rekrytointiin on olemassa kaksisuuntainen signalointi, jolloin aksonit ilmoittavat myelinisoiville soluilleen aineenvaihduntatarpeet suhteessa aktiivisuuteensa.

Myeliinivaippaa ja sen alapuolista aksonia tulisi sen vuoksi pitää funktionaalisena yksikkönä, joka on kytketty paitsi morfologisella, myös metabolisella tasolla. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että oligodendrosyyteillä on kriittinen rooli aksonien ja neuronien ylläpidossa ja pitkäaikaisessa selviytymisessä.

Oligodendrosyyttispesifisen Plp1-geenin mutaatiot, jotka koodaavat PLP / DM20: ta myeliinivaipan rakenteelliseksi komponentiksi, kehittävät progressiivista aksonaalista keskushermoston rappeutumista vanhemmassa iässä.

Jokaisella oligodendrogliaalisella proteiinilla on erillinen rooli myelinisoidun aksonin toiminnan tukemisessa. Aksonaalista rappeutumista edeltävä aksonipatologia sisältää muuttuneen aksonikuljetuksen ja aksonimunan muodostumisen. Nämä havainnot ovat näkyvämpiä paranodaalisilla alueilla, joilla myeliini-aksonaalinen viestintä tapahtuu todennäköisimmin, ja muistuttavat suuresti MS-potilaiden keskushermostokudoksessa havaittuja muutoksia. Eläinmallien havainnot viittaavat siihen, että oligodendrosyyttien myeliiniä tuottava funktio ei liity niiden rooliin aksonin säilyttämisessä ja että oligodendrosyytit itse ovat kriittisiä aksonitoiminnon ylläpitämiselle ja selviytymiselle.

Kehityksensä aikana oligodendrosyytit hyödyntävät glukoosia ja laktaattia, jotta nopea myelinaatio syntetisoisi suuria määriä lipidejä.

Kun myelinaatio on valmis, oligodendrosyytteistä peräisin oleva laktaatti ja pyruvaatti voidaan ottaa mitokondrioiden ATP-tuotantoon, mikä tukee solujen energiantarpeita. Kokeet ovat osoittaneet, että monokarboksyylihappokuljettajat (MCT) ovat kriittisiä aksonaalisen eheyden ylläpitämiseksi.

Sekvenssihomologian perusteella on tunnistettu 16 MCT-jäsentä, joista vain MCT1, 2 ja 4 löytyvät keskushermostosta. Kun oligodendrosyytit keräävät solunsisäistä laktaattia, tämä substraatti voi virrata MCT1:n läpi periksonaaliseen tilaan, jossa neuronit sieppaavat sen MCT2:n kautta ja metabolisoivat sen energiantarpeen täydentämiseksi.

Erityisesti MCT1:n sekä geneettinen että farmakologinen alasregulaatio*, jota esiintyy melkein yksinomaan oligodendrosyyteissä, johtaa aksonin rappeutumiseen ja hermosolujen menetykseen sekä in vivo (elävässä organismissa) että in vitro (koeputkessa) ilman ilmeisiä oligodendrosyyttien vaurioita.

*alasregulaatio on prosessi, jossa solu vähentää solukomponentin, kuten RNA: n tai proteiinin määrää vasteena ulkoiselle ärsykkeelle

Vaikka edellä mainitut havainnot tarjoavat vahvaa näyttöä oligodendrosyyttien roolista aksonien suorassa energiantuotannossa, myös muut solut, kuten astrosyytit, voivat osallistua. Astrosyytit ovat pohjimmiltaan ainoat solut, jotka sisältävät glykogeenia keskushermostossa, ja glykogeenimetabolia, jota seuraa glykolyysi, tarjoaa laktaatin lähteen muille soluille. Tutkimukset osoittavat, että astrosyytit siirtävät energiametaboliitteja suoraan oligodendrosyytteihin, jotka puolestaan tukevat hermosolujen ja aksonien aineenvaihduntaa, kuten aiemmin on käsitelty.

Astrosyyttien ja myelinoivien solujen väliset yhteydet tapahtuvat konneksiinien (Cx) muodostamien aukkoyhteyksien kautta. Nämä aukkoyhteydet käsittävät Cx32:n ja Cx47:n ilmentyneinä oligodendrosyyteillä, jotka muodostavat heteromeerisiä kanavia astrosyyttien kanssa Cx30:n ja Cx43:n kautta.

Cx43:n menetys estää glukoosin kulkeutumisen oligodendrosyyttisolujen kantasoluihin ja niiden lisääntymiseen, mikä puolestaan voi vaikuttaa oligodendrogeneesiin ja oligodendrosyyttien metaboliseen tukeen.

Kaiken kaikkiaan nämä havainnot tarjoavat uusia näkökulmia oligodendrosyyttien ja astrosyyttien roolista MS-taudin patogeneesissä. Kaksisuuntaisten signalointireittien tunnistaminen, joilla oligodendrosyytit vaikuttavat aksonimetaboliaan, on erittäin merkityksellistä MS-taudin etenemisen ymmärtämiseksi.

Efektiivisten MS-taudin tehokkaiden hoitomuotojen tunnistaminen on edelleen prioriteetti ja haaste MS-yhteisölle

Uusien ja tehokkaiden hoitostrategioiden kehittämiseksi on tarpeen ymmärtää paremmin tautiin liittyvät patologiset mekanismit.

Tässä artikkelissa kirjoittajat ovat tiivistäneet joitakin tärkeimmistä mekanismeista, jotka liittyvät MS-taudin etenemiseen. Epäilemättä lisätutkimukset johtavat parempaan ymmärrykseen demyelinaatio- / remyelinoitumisprosesseista sekä gliasolujen merkityksestä hermosolujen homeostaasissa ja hermosolujen rappeutumisessa.

Tehokkaiden hoitomuotojen kehittäminen riippuu suurelta osin taudin patogeneesin kattavasta ymmärryksestä, eläinmalleista, jotka sisältävät nämä patogeeniset ominaisuudet, uusista koemalleista sekä uusista lääkäreiden ja perustutkijoiden yhteistyömalleista.

Pahoittelen, jos tekstiin jäi kirjoitus- tai asiavirheitä. Aineevaihduntaa ja biokemiallisia prosesseja käsittelevän tekstin ymmärrettäväksi suomentaminen on haastavaa. Minäkin vasta harjoittelen. Aihe on kuitenkin tavattoman kiinnostava.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6466454/

Sairastan ensisijaisesti etenevää multippeliskleroosia, johon ei tunneta hidastavaa, tai parantavaa lääkitystä. Primaaristi progressiivinen MS-tauti tunnetaan edelleen heikommin, kuin selvästi yleisempi aaltoilevasti etenevä relapsoiva-remittoiva MS.

Usein MS-taudista puhuttaessa unohdetaan, että relapsoiva-remittoiva MS-tauti ja primaaristi progressiivinen MS-tauti eroavat taudin etenemisen suhteen merkittävästi toisistaan. Tautimuodot ovat luonteiltaan kuin kesä ja talvi.

Yritän parhaani mukaan levittää tietoa PPMS-taudin syistä ja vaikutusmekanismeista. Etsin myös aktiivisesti tietoa keinoista, jolla taudin neurodegeneratiivista etenemistä voisi hidastaa.

En usko, että monitekijäisiin ongelmiin on yksinkertaisia tai helppoja vastauksia

Tämäkin on pitkä ja vaikeatajuinen aineenvaihduntaa ja biokemiaa sivuava kirjoitus, jonka sisäistäminen vie aikaa. Tämä on toistaiseksi täsmällisin selvitys etenevän MS-taudin patogeneesista, jonka olen lukenut. Jaan artikkelin kahteen osaan, joista tämä on ensimmäinen.

Avaan tässä Jorge Correalen, Mariano Marrodanin ja María Célica Ysrraelitin laatimaa tutkimuskatsausta: Mechanisms of Neurodegeneration and Axonal Dysfunction in Progressive Multiple Sclerosis

Progressiivinen multippeliskleroosi on monitekijäinen neurologinen sairaus, joka vaurioittaa aivojen kortikaalisten alueiden ja harmaan aineen soluja

Taudille tyypillinen oireiden asteittainen paheneminen johtuu erilaisista mekanismeista ja keskushermostoon rajoittuneista immuunireaktioista, kuten:

1. B-solujen dysregulaatio (eli B-solujen säätelyvirhe)
2. CD8⁺ T-solut, jotka aiheuttavat demyelinaation ja/tai aksonaaliset / hermosolujen vauriot
3. aivokuoren demyelinoivissa vaurioissa havaittu neuriittiseen transaktioon liittyvä mikrogliaalinen soluaktivaatio

Muita mahdollisia neurodegeneraation aiheuttajia ovat reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien muodostuminen ja solujen energiantuotantoa heikentävät mitokondrioiden vauriot.

Ca2⁺:n kertyminen aksoneihin lisää solujen rappeutumista aktivoimalla eräitä katabolisia entsyymeitä, mikä johtaa sytoskeletoniproteiinien, eli solun tukirangan proteiinien progressiiviseen proteolyyttiseen hajoamiseen.

Oligodendrosyyttien aksoneille tuottaman energian väheneminen johtaa aksonien rappeutumiseen ja siten hermosolujen vaurioitumiseen ja tuhoutumiseen. Nämä mekanismit eivät poissulje toisiaan.

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Tulehdukselliset tapahtumat

Eläinmalleista ja MS-potilailla tehdyistä immunologisista tutkimuksista saatu näyttö viittaa siihen, että keskushermostoon kohdistuva perifeerinen immuunivaste ohjaa sairausprosessia varhaisvaiheissa, kun taas keskushermostoon rajoittuneet immuunireaktiot hallitsevat taudin etenemisen myöhempiä vaiheita.

Tulehduksellisen infiltraatin (keräymä, tiivistymä) koostumus keskushermostossa johtuu perifeeristen immuunisolujen sisäänvirtauksen ja erityisesti mikrogliaalisten solujen aktivoitumisen yhdistelmästä, joka voi muuttaa niiden sisäistä ”lepotilaa” vasteena pitkittyneelle tulehdukselle.

Etenevässä MS-taudissa tulehdusta aiheuttavien ehdokkaiden joukossa B-solujen rooli näyttää olevan hyvin merkittävä. B-solutoimintoja, joilla voi olla merkitystä etenevässä MS-taudissa ovat:

• vasta-ainetuotanto
• tulehdusta edistävien sytokiinien lisääntynyt eritys
• puutteellinen komplementtijärjestelmän aktivaatioon ja T-solujen toimintaan vaikuttava säätelysytokiinien tuotanto
• antigeenien esittely ja follikkelien kaltaisten rakenteiden virhesijaintinen, eli ektooppinen muodostuminen.
  

Ektooppiset munarakkulamaiset rakenteet ovat patologisia kudosmuodostumia, jotka muistuttavat tertiäärisiä imusolmukkeita, ja jotka löytyvät leptomeningien* subaraknoidisesta (lukinkalvon alaisesta?) tilasta lähellä tulehtuneita verisuonia ja joita esiintyy myös muissa kroonisissa tulehdussairauksissa. Nämä voidaan indusoida follikulaaristen T-auttajasolujen sytokiiniverkostoilla, jotka toimivat positiivisina (so. IL-21 ja IL-22) ja negatiivisina (eli IL-27) säätelijöinä, samoin kuin muutoksilla stroomassa (sidekudosverkossa).

*Leptomeningit: Kaksi sisintä kudoskerrosta, jotka peittävät aivot ja selkäytimen. Näitä kahta kerrosta kutsutaan arachnoid materiksi ja pia materiksi

Näiden patologisten rakenteiden koostumukselle on tunnusomaista T- ja B-solujen aggregaatit, jotka usein osoittavat T-/B-segregoitumista

Ne kykenevät ylläpitämään vasta-aineiden monipuolistumista in situ, isotyyppien vaihtamista, B-solujen erilaistumista ja oligoklonaalista leviämistä, jotka muistuttavat ektooppisia itukeskuksia, mikä voi myös tukea autoreaktiivisten plasmasolujen tuotantoa paikallisen tulehduksen kohdalla.

Nämä rakenteet paikallistuvat yhdessä harmaata ainetta olevien leesioiden ja parenkymaalisen (eli elimistön peruskudokseen – parenkyymiin liittyvä) tunkeutumisen kanssa, ja niitä esiintyy eri kehitysvaiheissa, aina yksinkertaisista T- ja B-soluklustereista retikuliinipäällysteen ympäröimiin erittäin järjestäytyneisiin follikkeleihin.

Follikkelimaiset kehittyneet, lymfoidiset kemokiinit CCL19, CCL21, CXCL12 ja CXCL13, jotka kontrolloivat B-solujen rekrytointia, kypsymistä ja antigeenivalintaa, ylläpitävät korkeaa humoraalista vastetta keskushermoston perifeerisestä tulehduksesta riippumatta.

Tällä on erityistä merkitystä progressiivisessa MS-taudissa, jossa veri-aivoeste toimii jokseenkin normaalisti ja taudin aktiivisuuden laukaiseva perifeeristen immuunisolujen pääsy aivoihin on vähäistä.

Sekä myeliiniantigeenien että ei-myeliiniantigeenien, kuten neurofassiinin, neurofilamenttien ja gliakaliumkanavan KIR 4, vasta-aineilla on osoitettu olevan tärkeä rooli aksonien ja hermosolujen vaurioissa komplementtikaskadiaktivaation kautta.

Progressiivisessa MS-taudissa aivokuoren demyelinaatiossa neurodegeneraatio ja atrofia osoittavat positiivista korrelaatiota diffuusien tulehduksellisten infiltraattien ja leptomeningien lymfoidi-follikkelirakenteiden kanssa, mikä osoittaa, että näiden rakenteiden aktivaatio vaikuttaa kortikaaliseen patologiaan.

Follikkelimaisia rakenteita esiintyy noin 40 prosentissa SPMS-tapauksista, mutta ne ovat harvinaisia PPMS-potilailla

Follikkelimainen, eli rakkulamainen

Ei tiedetä, ovatko follikkelimaiset rakenteet alusta alkaen tyypillisiä piirteitä taudin eri alatyypeille vai kehittyvätkö ne pysyvien kudosvaurioiden ja antigeenien vapautumisen seurauksena.

Sekundaarisesti progressiivisen MS-taudin aivokalvontulehdukseen liittyy glial limitansin vaurioituminen (ks. kuva) ja hermosolujen menetysgradientti, joka on suurempi pinnallisissa aivokuorikerroksissa (I-III) lähempänä pialin pintaa kuin sisäisissä aivokuorikerroksissa.

Diffundoivilla sytotoksisilla tekijöillä voi olla tärkeä rooli subpiaalisen aivokuoren vaurioiden kehittymisessä. Follikkelien kaltaisten rakenteiden esiintyminen SPMS-potilailla on liittynyt vakavampaan kliiniseen taudinkulkuun, lyhyempään taudin kestoon ja aikaisempaan kuolemaan.

PPMS:n ja SPMS-patologian taustalla olevat neurodegeneratiiviset ja immunologiset mekanismit ovat jäljellä. Molemmissa tapauksissa diffuusi aivokalvontulehdus ja aivokuoren hermosolujen patologia voivat olla merkittäviä tekijöitä sairauden kliinisessä etenemisessä, mikä viittaa samankaltaisiin patogeenisiin mekanismeihin riippumatta aikaisemmasta relapsoivasta remissiokurssista tai follikkelien kaltaisten rakenteiden esiintymisestä.

Epstein-Barrin virus

Taudin muotojen välillä havaitut erot ovat luonteeltaan enemmän määrällisiä kuin laadullisia.

Koska serologisissa ja epidemiologisissa tutkimuksissa on löydetty yhteys B-lymfotrooppisen Epstein-Barrin viruksen (EBV) infektion ja MS-taudin välillä, on oletettu, että keskushermostoon imeytyvien B-solujen EBV-infektio voi johtaa MS-patologiaan.

Analyysi kuolemanjälkeisestä aivokudoksesta MS-potilailla on osoittanut, että EBV-tartunnan saaneiden B-solujen / plasmasolujen kertyminen aivokalvoihin ja valkean aineen vaurioiden perivaskulaariseen osastoon on yleistä ja että EBV:ta sisältävien solujen määrä korreloi aivojen tulehduksen asteen kanssa.

EBV:n puuttuminen aivoon tunkeutuvissa B-soluissa muissa tulehduksellisissa neurologisissa sairauksissa osoittaa, että EBV:n infektoimien B-solujen pesiytyminen keskushermostoon on spesifistä MS-taudille eikä yleinen tulehduksen aiheuttama ilmiö.

Kortikaalisten vaurioiden kolonisaatio on liitetty EBV:n koodaamiin pieniin tuman mRNA (EBER) -transkripteihin B-soluissa ja plasmasoluissa, jotka ilmentyvät pääasiassa virusinfektion piilevän vaiheen aikana.

Latenssiproteiinien EBNA2 ja LMP1, jotka tuottavat lisääntymis- ja prosurvival -signaaleja B-soluille, ilmentyminen aktiivisissa valkean aineen vaurioissa ja aivokalvoissa useimmissa MS-tapauksissa, samoin kuin B-solujen lisääntymisen esiintyminen MS-aivoissa tukevat mekanismia EBV-ohjatulle B-solujen esiintymiselle.

Tutkimuksissa follikkelimaiset rakenteet sisälsivät runsaasti LMP1⁺:sta, mutta ei EBNA2⁺ -soluja. Samaan aikaan lyyttisten (liukenevien) proteiinien BZLF1 ja BERF1 havaittiin rajoittuneen plasmasoluihin, jotka sijaitsevat aktiivisissa kortikaalisissa vaurioissa, mikä osoittaa, että nämä rakenteet ovat viruksen uudelleenaktivoitumisen pääkohteita.

Koska EBNA2:ta ja LMP1:tä ilmentäviä soluja ei yleensä löydy verestä, niiden läsnäolo aivoissa viittaa EBV-säätelyn häiriöön

Joidenkin tutkimusten mukaan keskushermostoon liittyvä EBV-infektio ei kuitenkaan näyttele erityistä roolia MS-taudissa. Varhaiset lyyttiset (hajoamiseen, liukenemiseen liittyvät) EBV-antigeenit herättivät CD8⁺ -välitteisiä immuunivasteita aiheuttaen voimakkaita sytotoksisia vaikutuksia aivokudoksessa.

Aktiivisimmat aivokuoren MS-vauriot ovat usein täynnä CD8⁺ T-soluja, ja ne sisältävät vain vähän B-soluja tai plasmasoluja, mikä viittaa siihen, että kortikaalinen tulehdus korreloi sekä B- että plasmasolujen määrän vähenemisen kanssa.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että EBV:n uudelleenaktivoituminen yhdistettynä CD8⁺ T-solujen välittämään voimakkaaseen sytotoksiseen viruslääkkeeseen voi johtaa akuuttiin tulehdukseen sekä valkeassa että harmaassa aineessa sekä aivokalvotilassa.

CD8⁺ -T-solut voivat myös tunnistaa oligodendrosyytteissä, neuroneissa tai aksoneissa läsnä olevat spesifiset antigeenit.

Aktivoituina ne voivat olla osittain vastuussa demyelinaatiosta tai aksonaalisista / hermosolujen vaurioista MS-taudissa. Useimmat MS-vaurioista toipuneet CD8⁺ T-lymfosyytit kuuluivat muutamiin klooneihin. Tietyt MS-potilailla löydetyt CD⁸⁺ T-solukloonit voivat säilyä monien vuosien ajan selkäydinnesteessä (CSF) ja / tai keskushermostokudoksessa.

Keskushermostosta havaittujen CD4⁺ T-solujen valikoima MS-potilailla on heterogeeninen. Kaiken kaikkiaan havainnot vahvistavat käsitystä siitä, että MS-potilaiden keskushermostossa olevat CD8⁺ T-lymfosyytit eivät ole vain sivullisia soluja, vaan ne osallistuvat aktiiviseen immuunivasteeseen.

Aksonaaliset valkean aineen vauriot korreloivat sekä CD8⁺ T-solujen että aktivoituneiden mikroglia / makrofagien ja keskushermostosolujen lukumäärän kanssa, joilla on voimakas MHC I -ekspressio kaikentyyppisissä tulehduksellisissa vaurioissa.

Nämä havainnot viittaavat yhdessä siihen, että valkean aineen vaurioissa CD8⁺ T-solut vaikuttavat efektorisoluina aiheuttaen sekä oligodendrosyyttien että aksonien vaurioita.

Taustalla olevista mekanismeista, joiden kautta sytotoksiset CD8⁺ T-lymfosyytit vahingoittavat aksoneja ja neuroneja MS-taudissa, on kuitenkin edelleen kiistaa.

Sytotoksiset CD8⁺ T-lymfosyytit vapauttavat sytokiinejä, kuten IFN-y ja TNF-a, samoin kuin perforiini ja grantsyymit A ja B.

IFN-y voi lisätä glutamaatin neurotoksisuutta ja Ca2⁺ -virtausta soluihin moduloimalla IFN-y / AMPA-glutamaattireseptorikompleksia. Toisaalta TNF-a laukaisee solukuoleman hermosoluissa olevan p55-reseptorin kautta.

Perforiini ja grantsyymit vahingoittavat suoraan solukalvoa aiheuttaen Na⁺– ja Ca2⁺ -virtauksen, mikä johtaa lopulta energian puutteeseen ja sen seurauksena lyyttisten soluentsyymien aktivoitumiseen.

Grantsyymit häiritsevät kalsiumin homeostaasia lisäämällä lepotasoa ja parantamalla IP3-välitteistä endoplasman verkkokalsiumin vapautumista. Kohonneet Ca2⁺ -pitoisuudet ovat riittäviä aktivoimaan kalsiumriippuvaisia solukuolemaan vaikuttajia, kuten kaspaasit.

Vaikka perforiini lisäsi GrB-välitteistä neurotoksisuutta, rekombinantti GrB voi itse aiheuttaa neurotoksisuutta perforiinista riippumatta.

Samoin CD8⁺ -sytotoksisten T-lymfosyyttien Fas-antigeenin ja hermosolujen Fas-ligandin välinen vuorovaikutus laukaisee Ca2⁺:n vapautumisen solunsisäisistä varastointipaikoista, mikä johtaa solunsisäisen kaspaasikaskadin lisäaktivaatioon, mikä vaurioittaa aksoneita ja neuroneita.

Sytotoksisten CD4⁺ T-solujen rooli progressiivisessa MS:ssä unohtuu usein

Tuoreet tutkimukset osoittivat kuitenkin, että tämä T-solupopulaatio lisääntyi myöhäisissä / kroonisissa kokeellisissa autoimmuunisissa enkefalomyeliitti- (EAE) vaurioissa verrattuna akuutteihin vaurioihin.

Sytotoksisten CD4⁺ T-solujen osuudet lisääntyivät edelleen SPMS-potilaiden selkäydinnesteessä (CSF) vastaaviin verinäytteisiin verrattuna.

Nämä solut syntyvät toistuvasta antigeenisesta stimulaatiosta, minkä jälkeen ne menettävät rinnakkaistimulaattorimolekyylin CD28, jolloin sytotoksinen fenotyyppi on verrattavissa NK- ja CD8⁺ T-soluihin. Lisäksi CD4⁺ CD28-T-solut menettävät herkkyytensä apoptoosin induktioon ja ovat resistenttejä niitä säätelevien T-solujen tukahduttaville vaikutuksille.

CD4⁺ CD28-T-solujen lisääntyminen liittyy useisiin autoimmuuni- ja kroonisiin tulehdustiloihin, kuten MS, kun taas terveillä niitä ei yleensä havaita.

Ne on tunnistettu paitsi kroonisten tulehdussairauksien potilaiden verenkierrossa myös kohdekudoksissa. MS:ssä CD4⁺ CD28-T-solut kykenevät kulkeutumaan keskushermostoon pääasiassa fraktalkiinijärjestelmän (CX3CL1-CX3CR1) kautta.

Potilailla, joilla on paljon näitä soluja, on vakavampi sairaus ja yleensä huonompi ennuste

Itse asiassa äskettäin CD4⁺ CD28-T-solujen lähtötason prosenttiosuus liittyi multimodaalisesti herätettyyn potentiaaliin (EP), mikä osoitti yhteyden näiden solujen ja taudin vakavuuden välillä.

Lähtötason CD4⁺ CD28-T-solujen prosenttiosuudella oli ennustearvo, koska se liittyi EP:hen 3 vuoden kuluttua ja EP:n ja laajennetun vammaisuuden tila-asteikkoon (EDSS) viiden vuoden kuluttua.

Uusien ja tehokkaiden hoitostrategioiden kehittämiseksi on tarpeen ymmärtää paremmin tautiin liittyvät patologiset mekanismit.

Tässä artikkelissa kirjoittajat ovat tiivistäneet joitakin tärkeimmistä mekanismeista, jotka liittyvät MS-taudin etenemiseen. Epäilemättä lisätutkimukset johtavat parempaan ymmärrykseen demyelinaatio- / remyelinoitumisprosesseista sekä gliasolujen merkityksestä hermosolujen homeostaasissa ja hermosolujen rappeutumisessa.

Tehokkaiden hoitomuotojen kehittäminen riippuu suurelta osin taudin patogeneesin kattavasta ymmärryksestä, eläinmalleista, jotka sisältävät nämä patogeeniset ominaisuudet, uusista koemalleista sekä uusista lääkäreiden ja perustutkijoiden yhteistyömalleista.

Pahoittelen, jos tekstiin jäi kirjoitus- tai asiavirheitä. Aineevaihduntaa ja biokemiallisia prosesseja käsittelevän tekstin ymmärrettäväksi suomentaminen on haastavaa.

Tämä on ensimmäinen osa tutkimuskatsausta: Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Aivan viime aikoihin asti multippeliskleroosia on pidetty ensisijaisesti tulehduksellisena autoimmuunitautina. Lähes täysin huomiotta on jäänyt tautiin liittyvä neurodegeneratiivinen komponentti, joka vaikuttaa sairauden etenemiseen ja invaliditeettiin.

Löysin hyvin kiinnostavan tutkielman vuodelta 2015. Mithu Storonin ja Gordon T. Plantin kirjoittama The Therapeutic Potential of the Ketogenic Diet in Treating Progressive Multiple Sclerosis selvittää ketogeenisen ruokavalion terapeuttista vaikutusta ensisijaisesti etenevää multippeliskleroosia sairastavilla.

Perinteistä kuvaa MS-taudista haastavat kliiniset havainnot tulehduksen ja neurodegeneraation välisestä dissosiaatiosta, jossa neurodegeneratiivisella komponentilla saattaa olla tulehduksellisia tekijöitä merkittävämpi rooli taudin patogeneesissä.

Tässä katsauksessa tutkitaan mitokondrioiden toimintahäiriöiden ja hermoston rappeutumisen suhdetta multippeliskleroosissa. Tarkastelemme todisteita siitä, että ketogeeninen ruokavalio voi korjata mitokondrioiden toimintaa, ja pohdimme ketogeenisen ruokavalion terapeuttista potentiaalia etenevän multippeliskleroosin hoidossa.

Kaikkiin potentiaalisiin terapeuttisiin vaihtoehtoihin tutustuminen on perusteltua, koska etenevään MS-tautiin ei tällä hetkellä tunneta parantavaa tai edes taudin etenemistä hidastavaa hoitoa.

1. Survival of the sickest? Multippelisklerootikko ketoosissa

Näyttö ketogeenisen ruokavalion neurologisista hyödyistä kasvaa nopeasti. Lääkeresistenttiä epilepsiaa on hoidettu ketogeenisellä ruokavaliolla jo vuosisadan ajan. Tutkimuksissa ketogeenisen ruokavalion terapeuttisista hyödyistä Parkinsonin taudin ja Alzheimerin taudin hoidossa on saatu erittäin lupaavia tuloksia.

Löysin hiljattain useita tutkimuksia, jotka tukevat ketogeenisen ruokavalion terapeuttisia hyötyjä multippeliskleroosia sairastavilla. Tämä on uusi pohjaton kaninkolo, johon aion kompastua. Ehkäpä meidän kaikkein sairaimpienkin horisontissa voi nähdä sateenkaaren ja lupauksen paremmasta? Minä en lupaa mitään, mutta katsotaan millainen maailma peilin takana odottaa.

Jean-Martin Charcotin huolellinen kliininen ja patologinen kuvaus potilaasta, jolla oli demyelinoivia leesioita tai “sclérose en plques” vuonna 1868, antoi maailmalle ensimmäisen selkeän kuvauksen multippeliskleroosista (MS).

Puolitoista vuosisataa Charcotin havaintojen jälkeen, taudin patogeneesi on yhä suurelta osin mysteeri. Primaaristi progressivisen, eli ensisijaisesti etenevän multippeliskleroosin hoito ei ole oireenmukaisia hoitoja paitsi edistynyt käytännössä lainkaan.

Arviolta 85 prosentilla MS-potilaista esiintyy toistuvia yksittäisten neurologisten oireyhtymien jaksoja, jotka yleensä häviävät konservatiivisella hoidolla täysin tai lähes täysin. Tätä tautimuotoa kutsutaan relapsoivaksi remittoivaksi tai aaltoillen eteneväksi MS-taudiksi (RRMS).

Noin 15 prosentilla potilaista on asteittainen ja progressiivinen neurologisen toiminnan menetys, joka ei parane. Tätä tautimuotoa kutsutaan primaaristi progressiiviseksi MS-taudiksi (PPMS). Vaikka tautimuodoissa on yhtäläisyyksiä, ne eroavat toisistaan kuin yö ja päivä.

Vaikuttaa siltä, että RRMS on tulehduksellinen autoimmuunitauti ja PPMS neurodegeneratiivinen hermosoluja tuhoava sairaus. Minä olen invalidisoitunut tämän ilman pahenemis- ja paranemisvaiheita etenevän etenevän ms-taudin luomassa kuplassa vuodesta 2008.

Potilaista, joilla on RRMS, suurimmalle osalle kehittyy progressiivisia neurologisia oireita 1-3 vuosikymmentä ms-diagnoosin jälkeen. Tätä tautimuotoa nimitetään toissijaisesti eteneväksi MS-taudiksi (SPMS). Se muistuttaa ensisijaisesti etenevää MS-tautia.

Multippeliskleroosia on perinteisesti pidetty immuunivälitteisenä tulehdussairautena. Immuunivasteen uskotaan aiheuttavan spontaanisti remisoituvia relapseja RRMS:ssä.

Perinteisen näkemyksen mukaan immuunisolut kulkeutuvat vaurioituneen veri-aivoesteen läpi ja aiheuttavat RRMS:lle tyypillisen fokaalisen ja levinneen tulehduksen. Perinteinen näkemys multippeliskleroosista tulehdussairautena on johtanut siihen, että lähes kaikissa terapeuttisissa strategioissa käytetään immunomoduloivaa tai immunosuppressiivista lähestymistapaa. Lähestymistapa toimii aaltoilevaa ms-tautia sairastavilla, mutta siitä ei ole mitään apua etenevää ms-tautia sairastavien hoidossa.

Näkemys multippeliskleroosista tulehduksellisena sairautena on riittämätön, koska fokaalinen tulehdus voi puuttua etenevää tautimuotoa sairastavilta. Neurodegeneraatiolla voi olla keskeisempi rooli etenevän MS-taudin patogeneesissä.

Tulehduksen ja taudin etenemisen välisen dissosiaation todisteiden lisääntyminen ellyttää tarkistettua näkökulmaa neurodegeneraation roolista multippeliskleroosin patogeneesiin ja siten terapeuttisisten strategioiden uudelleenarviointia.

Tässä katsauksessa tutkimme todisteita hermoston rappeutumisesta ja muuttujista etenevän ms-taudin patogeneesissä. Samalla arvioidaan ketogeenisen ruokavalion toimivuutta etenevän multippeliskleroosin hoitomuotona.

Minä aloitin ketogeenisen ruokavalion joulukuun toisena päivänä torjuakseni alkavan diabeteksen. Huomasin pian oloni energisemmäksi ja aktiivisemmaksi. Söin vähemmän, mutta jaksoin enemmän. Painoni putosi muutamassa kuukaudessa 10 kg. Verensokeri laski esidiabeettiselta tasolta optimaaliselle tasolle. Aiemmin korkea verenpaineeni on nyt melko hyvä. Kaiken kaikkiaan minulle tämä ruokavalio on tehnyt hyvää.

2. Onko MS ensisijaisesti neurodegeneratiivinen sairaus?

Perinteinen MS-malli perustuu ”ulkopuolelta-sisään” -tulkintaan. Tässä mallissa virheellisesti toimiva immuunijärjestelmä hyökkää keskushermostoa vastaan. Oletus on, että jokin tai jotkin ulkoiset tekijät laukaisevat tulehduksen, joka johtaa autoimmuunireaktioon ja taudille ominaisiin vaurioihin keskushermostossa.

Perifeeriset immuunisolut läpäisevät vaurioituneen veri-aivoesteen päästäkseen keskushermostoon, jossa ne aiheuttavat akuutteja multifokaalisia tulehduksellisia vaurioita Vauriot ovat joskus oireettomia, mutta yleensä ne liittyvät pahenemisvaiheeseen eli relapsiin aaltoilevasti etenevässä RRMS:sä. Pahenemisvaiheisiin liittyy erilaisia neurologisia oireita.

RRMS on yleisin multippeliskleroosin muoto, mutta suurimmalle osalle aaltoilevasti etenevää tautimuotoa sairastavista potilaista kehittyy multippeliskleroosin toissijaisesti progressiivinen muoto (SPMS) kolmen vuosikymmenen sisällä taudin puhkeamisen jälkeen.

Tulehduksellisten ja neurodegeneratiivisten komponenttien kaksinaisuuden tekee kiinnostavaksi havainto, että MS ”etenee” molemmissa tautimuodoissa osittain yhteneväisellä tavalla riippumatta siitä, sairastuiko potilas aluksi aaltolevasti etenevään tautimuotoon vai ensisijaisesti etenevään tautiin. Patofysiologisesti näiden kahden taudifenotyypin välillä ei löydy eroa.

2.1. Vaihtoehtoinen MS-malli

Todisteet taudin etenemisen ja tulehduksen erillisestä dissosiaatiosta ovat haastaneet perinteisen lähestymistavan. Eteneminen ilman autoimmuunikohtauksia on osoitus erillisestä ja/tai rinnakkaisesta patogeenisestä prosessista.

Jotkut tutkijat ovat ehdottaneet multippeliskleroosiin ”sisältä-ulospäin” -mallia, jossa primaarinen solujen rappeuma on käynnistävä tekijä, joka sitten laukaisee tulehduksen. Rappeuma vapauttaa antigeenisen soluaineen, joka sitten johtaa immuunivasteeseen.

2.2. Tulehduksen pysäyttäminen ei pysäytä taudin etenemistä

Vaikka toistaiseksi ei ole pitävää näyttöä siitä, että solujen rappeuma olisi tulehduksen laukaiseva ensimmäinen tapahtuma (ikivanha muna- vai kana-kysymys), kliiniset havainnot tukevat näiden kahden välistä dissosiaatiota, jossa rappeuma ei seuraa tulehdusta, vaan voi tapahtua tulehduksesta riippumatta.

Tulehduksiin vaikuttavalla immuunimoduloivalla hoidolla ei ole juurikaan merkitystä multippeliskleroosin etenemiseen hyvin pitkällä aikavälillä, vaikka aaltoilevasti etenevän tautimuodon pahenemisvaiheiden hoitona immuunimoduloiva lääkitys toimiikin hyvin.

Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirtoihin perustuva hoito on erittäin tehokas tulehduksen vähentämisessä, mutta sekään ei pysäytä aksonien rappeutumista ja aivojen atrofiaa. MS-taudissa tapahtuu progressiivista hermoston rappeutumista ja aksonien atrofiaa tulehduksellisista tekijöistä riippumatta.

Atrofiatarkoittaa solun koon pienenemistä sen rakenneosien vähenemisen seurauksena. Atrofioituvassa solussa rakenneproteiinien hajotus on nopeampaa kuin niiden synteesi. Elimen tasolla atrofialla voidaan tarkoittaa myös kudoksen tai elimen surkastumista, joka saattaa johtua solujen pienenemisen ohella niiden määrän vähenemisestä. Atrofian vastakohta on hypertrofia.

Atrofian taustalla on solujen pyrkimys sopeutua muuttuneisiin ympäristöolosuhteisiin ja säilyä hengissä. Elimen atrofiaa voi aiheuttaa myös vanhenemiseen liittyvä lisääntynyt apoptoosi, eli ohjattu solukuolema.

Atrofian mahdollisia aiheuttajia ovat solun vähentynyt aktiivisuus, hermotuksen heikentyminen, verenkierron tai ravintoaineiden riittämättömyys, hormonitoiminnan muutos ja lisääntynyt paine kudoksessa.

2.3. Harding-oireyhtymä

Teorian tueksi on olemassa patologista näyttöä, joka osoittaa että neurodegeneraatio voi tapahtua ilman mitään edeltävään tulehdukseen viittaavia todisteita. Myeliinivaipan sisäkerroksista on tunnistettu pistemäisiä vaurioita, vaikka myeliinivaipan ulkokerrokset ovat ehjät.

Tämä haastaa T-soluvälitteisen ulkoisen mekanismin mahdollisuuden. Harding-oireyhtymässä on todisteita siitä, että neurodegeneraatio edeltää tulehdusreaktiota. Vastaava perinnöllinen mitokondrioiden toimintahäiriö voi aiheuttaa MS-taudissa havaitun atrofian ja neurodegeneraation.

Harding-oireyhtymässä solujen rappeuma, joka ilmenee mitokondrioiden viallisen toiminnan seurauksena, voi laukaista autoimmuunivasteen ihmisillä, joilla on immunologinen ja geneettinen alttius ko. Oireyhtymälle.

Vaikka Leberin perinnöllinen optinen neuropatia (LHON) on tavallisempi miehillä, naisilla on suurempi riski saada autoimmuunisairaus, ja tämä voi selittää, miksi naisilla esiintyy enemmän Harding-oireyhtymää multippeliskleroosin kaltaisen tulehduksen kanssa, vaikka kyseessä on sama mutaatio kuin LHON.

Leberin perinnöllinen optinen neuropatia (LHON) on mitokondriaalisesti perinnöllinen häiriö, jolle on ominaista kivuton näköhäiriö, joka voi johtaa vakavaan optisen atrofiaan. Se voi liittyä muihin sairauksiin, kuten multippeliskleroosiin (MS).

LHON:n liittymistä MS:n kaltaiseen sairauteen kutsutaan usein Hardingin taudiksi (tai Hardingin oireyhtymäksi).

3. Mitokondrioiden rooli multippeliskleroosissa

Kliininen näyttö, jonka mukaan MS-tudin neurologisiin vaurioihin vaikuttaa sekä neurodegeneraatio että inflammaatio kasvaa koko ajan riippumatta siitä, laukaiseeko neurodegeneraatio tulehduksen vai tulehdus neurodegeneraation. Sekin on mahdollista, että kyse on rinnakkaisista tautitapahtumista.

Mitokondrioiden toimintahäiriöillä uskotaan kuitenkin olevan keskeinen rooli neurodegeneratiivisessa tapahtumissa. Kasvava näyttö osoittaa, että mitokondrioiden toimintahäiriöillä voi olla myös huomattava merkitys MS-taudin patogeneesissä.

3.1. Mitokondrioiden virheellinen toiminta voi selittää aksonien kohtalon

Aksoni, eli viejähaarake (hermosyy) on hermosolun eli neuronin osa, joita on vain yksi neuronia kohti, kun taas tuojahaarakkeita eli dendriittejä on useita yhdessä neuronissa.

Aksoni haarautuu loppupäästään ja muodostaa näin useita hermopäätteitä, jotka puolestaan voivat muodostaa synapsin toisen hermosolun tai lihassolun kanssa. Aksoni voi olla joko myelinisoitunut tai myelinisoitumaton. Myelinisoituneessa aksonissa hermoimpulssi kulkee nopeammin kuin myelinisoitumattomassa, koska hermoimpulssi hyppii myeliiniin muodostuneiden Ranvierien kuroumien välillä. – Wikipedia

Aksonaalinen rappeutuminen on multippeliskleroosille tunnusomainen piirre ja sitä esiintyy jopa ilman paikallista demyelinaatiota. Eläinmallit viittaavat siihen, että mitokondrioiden vaurio voi olla aksonin rappeutumista edeltävä tautitapahtuma.

Reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostuminen voi myötävaikuttaa aksonien mitokondriovaurioihin. Reaktiivisten happiradikaalien detoksifikaatio voi puolestaan pysäyttää aksonin rappeutumisen.

Rappeutuvien aksonien katsotaan sisältävän toimintahäiriöisiä mitokondrioita, kun taas demyelinaatiosta selviytyvät aksonit sisältävät toimivia mitokondrioita. Nämä havainnot vastaavat äskettäistä tutkimusta glaukomatoottisesta optisesta neuropatiasta, jossa havaittiin, että terveet mitokondriot voivat tarjota suojaa hermoston rappeutumiselta huolimatta korkean silmänsisäisen paineen läsnäolosta.

Demyelinaatiota seuraava aksonien rappeutuinen aiheutuu nykykäsityksen mukaan mitokondrioiden tuottaman energian vähyydestä. Mitokondrioiden toiminta näyttää säätelevän aksonien kohtaloa.

Demyelinaatio: Myeliinikato on MS-taudille tyypillinen myeliinivaurio (myeliini on nopeasti johtavia hermosyitä ympäröivän, eristävän hermotupen rasva-aine).

3.2. Mitokondrioiden toimintahäiriö havaitaan harmaassa aineessa

Harmaan aineen atrofia on multippeliskleroosille tunnusomainen kliininen havainto. Atrofia lisääntyy, kun RRMS-tautimuoto etenee SPMS-tautimuodoksi. Immunohistokemiallisilla värjäystekniikoilla ja mikroskopialla on osoitetettu, että hermosolujen atrofia lisääntyy demyelinaatiosta riippumatta myös aivojen alueilla, joilla on ”terveeltä äyttävää harmaata ainetta”.

MS-taudissa aivokuoren neuronien mitokondrioiden toiminnan on osoitettu vahingoittuneen. Campbell et al. (2011) käytti kompleksista IV / kompleksi II histokemiaa, immunohistokemiaa, laserdisektiomikroskopiaa sekä PCR- ja DNA-sekvensointimenetelmiä osoittamaan silmiinpistävän kompleksien II ja IV aktiivisuuden vähenemisen oksidatiivisen fosforylaatioketjun aikana neuroneissa, jotka saatiin SPMS-tapausten ruumiinavauksista.

3.3. Progressiivinen mitokondrioiden vahingoittuminen voi korreloida relapsien vähentyneen toipumisen kanssa

Transkriptiokofaktorin PGC-1a tasoja, joilla on keskeinen rooli mitokondrioiden toimintaan liittyvien tumatranskriptiotekijöiden aktivaatiossa, voidaan vähentää aivokuoren neuroneissa progressiivisessa MS-taudissa.

Transkriptiokofaktori PGC-1a.n ilmentymisen havaittiin korreloivan hermosolujen tiheyden kanssa. Kun otetaan huomioon havainto, että aivojen atrofian nopeus kasvaa, kun RRMS etenee SPMS-tautimuodoksi, PGC-1a: n lasku voi viitata mitokondrioiden toiminnan samanaikaiseen heikkenemisseen.

Taudin tässä etenemisvaiheessa toipuminen relapseista muuttuu asteittain huonommaksi. Mitokondrioiden toiminnan asteittainen heikkeneminen ja siitä johtuva ATP-saatavuuden heikkeneminen voi aiheuttaa aksonin sietokyvyn heikkenemisen, mikä tekee jokaisesta relapsista toipumisesta yhä vaikeampaa.

PGC-1a-tasojen laskua on havaittu myös muissa neurodegeneratiivisissa taudeissa, kuten Alzheimerin taudissa

Mitokondriot ja neurodegeneraatio

Tutkijapiireissä pidetään todennäköisenä mallia, jossa mitokondrioiden toimintahäiriöt ovat keskeisiä neurodegeneraatiivisten tapahtumien patogeneesissä. Tässä mallissa mitokondrioiden toimintahäiriöt edeltävät synaptista toimintahäiriötä, atrofiaa ja hermosolujen tuhoa.

Multippeliskleroosin eläinmallissa (enkefalomyeliitissä, EAE), mitokondriovaurion on osoitettu edeltävän tulehdusta ja laukaisevan neurodegeneraation. Vaikka mitokondrioiden vaurioihin johtavat tarkat molekyylireitit ovat edelleen tuntemattomia, oksidatiiviset vauriot ovat yksi mahdollinen reitti.

Varhaiset tutkimukset antioksidanttihoidoista MS-eläinmalleissa ovat antaneet lupaavia tuloksia. Superoksididismutaasi 2:n on osoitettu korjaavan aksonihäviön EAE: hen liittyvässä näköhermotulehduksessa.

Synteettisen antioksidantin, Mito-Q:n, on osoitettu olevan neuroprotektiivinen ja hidastavan taudin etenemistä EAE:ssa, vaikka sillä ei ole vaikutusta tulehdustapahtumaan. Tämä vahvistaa edelleen dissosiaatiota kahden erillisen tautiprosessin välillä ja osoittaa, että neurodegeneraation hillitsemistä tulisi harkita mahdollisena terapian kohteena etenevässä multippeliskleroosissa.

Tähän mennessä eräs harvoista etenevän MS-taudin hoitoon käytettävissä olevista vaihtoehdoista, joilla saattaa olla myönteisiä terapeuttisia vaikutuksia, on dimetyylifumaraatti tai DMF.

DMF on ainoa nykyinen lääke, joka immunomoduloivan vaikutuksen lisäksi on toimii voimakkaana antioksidanttina. Sen uskotaan vähentävän oksidatiivista stressiä NRF-2-reitin kautta, ja sillä on siten neuroprotektiivinen vaikutus. Tämä neuroprotektiivinen vaikutus on ollut ilmeinen myös muissa neurodegeneratiivisissa taudeissa.

5. Mitokondriot progressiivisen MS-taudin terapeuttisena kohteena

Mitokondrioiden toimintahäiriöiden rooli neurodegeneraatiossa viittaa siihen, että terapian kohdistaminen mitokondrioiden toimintaan voi olla hyödyllinen terapeuttinen strategia etenevän MS-taudin hoidossa.

Mitokondrioiden toimintaan kohdistuvien lääkkeiden toimivuudesta MS-taudin hoitona on vähän tutkimustietoa, mutta niiden tulokset ovat olleet lupaavia.

Koentsyymi Q10:llä on antioksidanttisia ominaisuuksia ja se on osa elektronin siirtoketjua, joka on vuorovaikutuksessa kompleksin I kanssa.

12 viikon satunnaistettu lumekontrolloitu kaksoissokkoutettu koentsyymi Q10 -lisäravinnetutkimus potilailla, joilla oli relapsoiva remittoiva MS (RRMS), osoitti IL-6:n ja MMP-9:n vähenemistä. Saman ryhmän toisen samanlaisen tutkimuksen tulokset osoittivat Q10-lisäravinteen vähentävän MS-potilaiden masennusta ja väsymystä.

Mito-Q on ubikinonia sisältävä antioksidantti, jonka on osoitettu hidastavan taudin etenemistä ja vähentävän hermosolujen tuhoa multippeliskleroosin hiirimallissa; toisaalta yhdessä tutkimuksessa, jossa käytettiin koentsyymi Q10:n synteettistä analogia, taudin eteneminen ei hidastunut.

Glukoosin hypometabolia

Jotkut tutkimukset ovat viitanneet siihen, että hermosolujen aineenvaihdunnassa voi tapahtua solujen glukoosinoton vähenemiseen vaikuttava bioenerginen muutos ennen neurodegeneraation kliinisten oireiden ilmaantumista.

Tämä glukoosin hypometabolia voi heijastua mitokondrioiden toiminnan heikkenemisenä. Muutoksen on havaittu tapahtuvan kauan ennen neurodegeneraation kliinisten oireiden ilmaantumista, mikä viittaa mahdollisuuteen, että glukoosin hypometabolia voi olla alkuvaihe, joka johtaa aksonin atrofiaan ja hermosolujen menetykseen vähentämällä ATP:n saatavuutta. Bioenerginen muutos näyttää vaikuttavan erityisesti glukoosin metaboliaan. Tällaista muutosta ei havaita ketoosiin perustuvassa aineenvaihdunnassa.

6.1. Glukoosin hypometabolia MS: ssä

Progressiivisen MS-taudin taustalla oleva neurodegeneratiivinen prosessi voi myös johtaa glukoosin hypometaboliaan. Tämä viittaa potentiaaliseen terapeuttiseen etuun energian saannin tehostamisessa vaihtoehtoisella reitillä, kuten ketoosiin perustuvalla metabolialla.

Tutkimus, jossa verrattiin 47 MS-potilasta, joilla oli vaihteleva vireystaso ja 16 tervettä kontrollia, osoitti, että potilailla oli kontrolleihin verrattuna heikentynyt aivojen glukoosimetabolia useilla aivojen eri alueilla, mukaan lukien prefrontaaliset-, premotoriset- ja täydentävät motoriset alueet sekä tyvitumake.

Vireysasteen ja glukoosin metabolisen nopeuden välillä oli käänteinen korrelaatio. Toinen tutkimus, johon osallistui 8 MS-potilasta ja 8 potilaita vastaavaa tervettä vertailuhenkilöä, osoitti MS-potilaiden hermosolujen glukoosinoton heikentyneen 40% terveisiin verrokkiin verrattuna.

Ekstramitokondrioiden metabolia lisääntyy, kun glukoosin mitokondrioiden metabolia on heikentynyt. Pilottitutkimuksessa, jossa verrattiin 85 potilasta, joilla oli relapsoiva remittoiva MS, 54 potilasta, joilla oli sekundaarisesti progressiivinen MS ja 18 tervettä kontrollia, ekstramitokondrioiden glukoosimetabolia osoitti korrelaation taudin etenemisen kanssa, mikä viittaa siihen, että heikentyneellä glukoosin mitokondrioiden metabolialla voi olla merkittävä rooli progressiivisessa MS-taudin etenemisessä.

Vastaavia tuloksia on saatu myös muiden neurodegeneratiivisten tautien, kuten dementian, Alzheimerin taudin ja Parkinsonin taudin tutkimuksissa.

Muita merkittäviä molekyylitodisteita heikentyneestä glukoosimetaboliasta MS-taudissa, nähdään glukoosin (GLUT) ja monokarboksylaattikuljettajien (MCT) muuttuneessa jakautumisessa. MS-tautiin liittyvien kroonisten leesioiden sisällä aksonaalisen GLUT3- ja MCT2-kuljetusmolekyylien määrä on selvästi vähentynyt.

Nämä biokemialliset muutokset hermoston metaboliassa voivat selittää glukoosinoton heikkenemistä demyelinoiduissa aksoneissa. Hermosolut näyttävät muuttuvan eräällä tavalla ”glukoosiresistenteiksi”, koska solujen glukoosinoton tarvitsemien kuljetusmolekyylien määrä romahtaa. Solujen heikentynyt glukoosinotto heijastuu solujen energianpuutteena, hypoglykemiana ja lopulta solujen tuhoutumisena, eli atrofiana.

Jos hermosoluille tarjotaan glukoosin sijaan vaihtoehtoinen polttoaine, hermoston rappeutuminen voi hidastua tai pysähtyä.

Tämä on mielenkiintoinen terapeuttinen mahdollisuus, sillä vielä tämän vuosituhannen alussa oltiin aivan varmoja siitä, että hermosolut tarvitsevat välttämättä glukoosia. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että aivot toimivat jopa tehokkaammin ketoaineilla kuin glukoosilla.

Ketoaineiden vaikutus on osoitettu kliinisesti erilaisilla aivojen kuvantamiseen perustuvilla menetelmillä sekä tutkittavien kognitiivisia kykyjä mittaavilla testeillä. MRI-kuvat ovat osoittaneet, että aivojen aktiivisuus lisääntyy ketoainella. Myös kognitiiviset kyvyt, kuten muisti paranevat ketoaineita saaneilla Parkinsonin ja Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.

Vuonna 1967 Cahill et al. osoitti, että pitkittyneen paaston aikana keho tarjoaa aivoille vaihtoehtoisen polttoainelähteen ketoaineiden muodossa. Keskushermosto ei pysty käyttämään rasvaa suorana energialähteenä. Pitkittyneen hiilihydraattirajoituksen jälkeen rasva muuttuu ketoaineiksi prosessissa, jota kutsutaan ketogeneesiksi.

Ketogeneesi tapahtuu ensisijaisesti maksassa olevien mitokondrioiden matriisissa. Ketogeneesi johtaa ketoaineiden (beetahydroksibutyraatin, asetoasetaatin ja asetonin) tuotantoon. Ne korvaavat glukoosin aivojen tärkeimpinä polttoaineiden lähteinä.

Hans Krebs erotti normaalin ”fysiologisen” ketoosin, jossa ketonipitoisuus ei ylitä 8 mmol / l, ja diabeettisen ketoasidoosin, eli happomyrkytyksen, joka on diabeteksen komplikaatio, jossa ketoaineineiden määrä voi olla yli 20 mmol / kg L ja voi johtaa kuolemaan.

Ketoaineet voivat helposti läpäistä veri-aivoesteen. Aivojen ketoaineiden hyödyntäminen lisääntyy, kun ketoneiden määrä seerumissa nousee 12 mmol / l:n pitoisuuteen. Eläintutkimusten meta-analyysi on osoittanut, että glukoosin aivojen aineenvaihdunnan nopeus laskee 9% jokaisen plasman ketonien 1 mmol / l kasvun jälkeen.

Ketonit ohittavat glykolyyttisen reitin ja siirtyvät suoraan trikarboksyylihapposykliin (TCA) mitokondrioissa, mikä osaltaan edistää anapleroosia.

Anapleroosi on trikarboksyylihapposyklin välituotteiden muodostumisprosessi. Omenahappoentsyymillä (mtME), fosfenopyruvaattikarboksikinaasilla (PEPCK), propionyyli-CoA-karboksylaasilla, pyruvaattikarboksylaasilla ja proliinidehydrogenaasilla on tärkeä rooli anapleroosissa.

Ketogeeninen ruokavalio progressiivisen MS-taudinn neurodegeneraation estäjänä?

Ketogeenistä ruokavaliota on perinteisesti käytetty resistentin epilepsian hoitoon, mutta on yhä ilmeisempää, että sen edut voivat koskea laajempaa neurologisten sairauksien kirjoa.

Vaikka tutkimus sen käytöstä epilepsian ulkopuolella on vielä alkuvaiheessa, havainnot ovat lupaavia ja niillä on merkittävä potentiaali neurodegeneraation hoidossa, erityisesti mitokondrioiden toiminnan suhteen.

Ketogeenisellä ruokavaliolla on suotuisa vaikutus mitokondrioiden toimintaan. Se vähentää reaktiivisten happiradikaalien määrää ja lisää ATP:n saatavuutta. Ruokavalio voi suojata hermosoluja atrofialta ja vähentää inflammaatiota. Ketogeenisen ruokavalion aikana tuotettuja ketoneja voidaan käyttää vaihtoehtoisena polttoaineen lähteenä heikentyneen glukoosimetabolian yhteydessä.

9. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus oksidatiiviseen stressiin

Ketogeenisen ruokavalion on osoitettu vähentävän reaktiivisten happiradikaalien muodostumista vaikuttamalla UCP-irroittajaproteiineihin. Se lisää myös antioksidanttien, mukaan lukien katalaasi ja glutationi, tasoja inhiboivan vaikutuksensa kautta histonideasetylaaseihin ja aktivoimalla Nrf2-reittiä.

Irrooittajaproteiini (UCP) on mitokondrioiden sisäkalvoproteiini, joka on säännelty protonikanava tai kuljettaja. Irrotettava proteiini kykenee siten hajottamaan protonigradientin, joka syntyy NADH-moottorilla pumppaamalla protoneja mitokondrioiden matriisista mitokondrioiden kalvojen väliseen tilaan.

9.1. Ketogeeninen ruokavalio lisää mitokondrioiden UCP-proteiinitasoja

Oksidatiivinen fosforylaatio tuottaa reaktiivisia happiradikaaleja (ROS). Reaktiivisten happiradikaalien ylituotanto korreloi voimakkaasti mitokondriomembraanien potentiaalisten erojen välillä. Proteiinien irrottaminen (UCP) voi vähentää tätä potentiaalieroa sallimalla protonien pääsyn mitokondrioiden matriisiin.

Vaikka tämä irtikytkentä voi vähentää hapettuvan fosforylaation kautta syntyvää ATP:tä, sen kokonaisnettovaikutuksena on parantaa soluhengitystä ja ATP-tasoja vähentämällä reaktiivisten happilajien muodostumista ja suojata solua apoptoottisilta tapahtumilta.

Ketogeeninen ruokavalio näyttää edistävän UCP-aktiivisuutta, erityisesti UCP2:n, UCP4:n ja UCP5:n aktiivisuutta vastaavalla reaktiivisten happilajien vähenemisellä.

9.2. Ketonit estävät histonideasetylaaseja

Betahydroksibutyraatilla on suora, annoksesta riippuva estovaikutus luokan I histonideasetylaaseihin (HDAC), mukaan lukien HDAC1, HDAC3 ja HDAC4.

Asetoasetaatin on myös osoitettu estävän luokan I ja luokan IIa HDAC: ita. Betahydroksibutyraatin HDAC-esto edistää histoni H3-lysiini 9:n ja histoni H3-lysiini 14:n asetylointia ja lisää FOXO3A:n säätelemien geenien transkriptiota.

Näihin kuuluvat geenit, jotka johtavat mitokondrioiden antioksidanttientsyymien, kuten superoksididismutaasin (SOD) ja katalaasin ilmentymiseen.

9.3. Ketogeeninen ruokavalio johtaa Nrf2-reitin aktivoitumiseen

Ketogeeninen ruokavalio nostaa glutationitasoja rottien hipokampuksessa. Tämän uskotaan tapahtuvan Nrf2 (tumatekijä erythroid 2:een liittyvä tekijä) -reitin kautta. Kun ketogeeninen ruokavalio aloitetaan ensimmäisen kerran, oksidatiivinen stressi lisääntyy väliaikaisesti. Tämä voi aktivoida Nrf2:ta, koska viikko oksidatiivisen stressin väliaikaisen nousun jälkeen Nrf2: n ilmentyminen on lisääntynyt.

Kolme viikkoa ruokavalion aloittamisen jälkeen oksidatiivinen stressi laskee alle perustason ja Nrf2 pysyy koholla.

10. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus ATP-tasoihin

Ketogeeninen ruokavalio parantaa ATP-tuotantoa. Betahydroksibutyraatin anto aivojen iskemian hiirimallissa säilyttää solujen ATP-tasot. Hiirien ruokinta ketogeenisellä ruokavaliolla kolmen viikon ajan johti lisääntyneeseen ATP-pitoisuuteen ja ATP / ADP-suhteeseen aivoissa.

ATP-tasojen paraneminen voidaan osittain selittää ketogeenisen ruokavalion kyvyllä vähentää oksidatiivista stressiä. Vaikka ruokavalio voi vähentää reaktiivisten happiradikaalien muodostumista lisäämällä UCP-aktiivisuutta, mikä tahansa UCP-aktiivisuuden aiheuttama oksidatiivisen fosforylaation väheneminen on suurempi kuin soluhengityksen tehostuminen ja siihen liittyvä ATP-tuotanto, joka tapahtuu vähentyneen oksidatiivisen stressin seurauksena.

Ketogeeninen ruokavalio näyttää myös säilyttävän ATP-tasot mitokondrioiden soluhengitysketjun toimintahäiriöiden yhteydessä, mahdollisesti täydentämällä TCA-syklin välituotteita.

Betahydroksibutyraatti vaimentaa elektroninsiirtoketjun kompleksin I vaurion aiheuttamaa ATP-tuotannon vähenemistä. Sen uskotaan lisäävän TCA-välisukkinaatin tasoja, joka ohittaa kompleksin I tullessaan TCA-sykliin. Tällä on huomattavia seurauksia MS-taudissa, koska elektronin siirtoketjun sisällä olevan kompleksin I vikoja on havaittu sekä valkoisen aineen vaurioissa että motorisen aivokuoren ”normaaleilla” alueilla.

Ketonit voivat myös säilyttää ATP-tasot, jos elektronin siirtoketjun kompleksi II estetään, mutta tähän liittyy jonkin verran alueellista spesifisyyttä.

11. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus mitokondrioiden biogeneesiin

Ketogeeninen ruokavalio lisää mitokondrioiden biogeneesiä rotan hippokampuksessa ja pikkuaivojen vermissä (vermis). Vaikka tarkkaa reittiä tälle ei tunneta, sen uskotaan liittyvän PGC1a-perheen transkriptiokoaktivaattoreihin, jotka edistävät transkriptiotekijöitä, mukaan lukien NRF-1, NRF-2 ja ERRa.

12. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus tulehdukseen

MS-taudin rotamallissa ketogeeninen ruokavalio tukahdutti tulehduksellisten sytokiinien ilmentymisen ja lisäsi CA1-hippokampuksen synaptista plastisuutta ja pitkäaikaista potentiointia, mikä johti parantuneeseen oppimiseen, muistiin ja motoriseen kykyyn.

Ketogeenisen ruokavalion tulehdusta ehkäisevä vaikutus voidaan osittain selittää estämällä NLRP3-tulehdusta betahydroksibutyraatilla tavalla, joka on riippumaton nälän aiheuttamista mekanismeista, kuten AMPK, autofagia tai glykolyyttinen esto.

NLRP3-tulehdus on vastuussa prokaspaasi-1:n pilkkomisesta kaspaasi-1: ksi ja sytokiinien IL-1β ja IL-18 aktivaatiosta. Sen esto estää IL-1β: n ja IL-18: n muodostumisen ja niiden alavirran vaikutukset.

13. Ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiiviset ominaisuudet

Ketoaineilla on hermosoluja suojaava, eli neuroprotektiivinen rooli neurodegeneraation eläinmalleissa. Neuronien solupinnalla sijaitsevat ATP-herkät kaliumkanavat (K ATP-kanavat) stabiloivat hermosolujen herkkyyttä.

Ketonit edistävät näiden kanavien ”avointa tilaa” ja lisäävät hermosolujen vakautta. K ATP-kanavilla on myös rooli mitokondrioiden toiminnassa ja solukuolemassa. Sisemmällä mitokondriokalvolla sijaitsevien K ATP-kanavien ”avoin tila” estää mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten (MPTP) muodostumisen, jotka voivat johtaa mitokondrioiden turvotukseen ja solukuolemaan.

Asetoasetaatin ja beetahydroksibutyraatin on osoitettu nostavan kynnystä kalsiumin aiheuttaman MPTP: n muodostumiselle.

14. Ketonien vaikutuksen alueellinen vaihtelu hiiren pikkuaivoissa

Huolimatta näistä näennäisesti positiivisista vaikutuksista mitokondrioiden bioenergeettisiin aineisiin, ketogeenisen ruokavalion vaikutukset hiiren aivojen mitokondrioihin eivät ole homogeenisia ja jotkut tulokset näyttävät ristiriitaisilta.

Tutkimuksessa rotilla, jotka saivat ketogeenistä ruokavaliota 8 viikon ajan, antioksidanttitaso kohosi hippokampuksessa, mutta ei aivokuoressa, ja antioksidanttiaktiivisuuden havaittiin vähenevän pikkuaivossa.

15. Havainnot ihmisillä

Toistaiseksi ihmisillä tehtyjä tutkimuksia ketonien / ketogeenisen ruokavalion vaikutuksista neurodeneratiivisissa häiriöissä on hyvin vähän.

On kuitenkin ainakin yksi satunnaistettu kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus, jossa tarkasteltiin ketonien vaikutuksia neurodegeneratiiviseen fenotyyppiin 152 lievää tai kohtalaista Alzheimerin tautia sairastavalla. Osallistujilla havaittiin kognitiivisten kykyjen parantumista, kun ketogeenista yhdiste AC-1202:ta käytettiin 90 päivän ajan.

Tämä parannus oli suurempi potilailla, joilla ei ollut APOE4-polymorfismia. Pienemmät tutkimukset muissa neurodegeneratiivisissa olosuhteissa ovat tuottaneet yhtä positiivisia tuloksia.

On todisteita glukoosinkuljettajan toimintahäiriöistä aksoneissa, joihin on muodostunut MS-taudin aiheuttamia kroonisia vaurioita. Tutkimukset ketogeenistä ruokavaliota noudattaneista perinnöllisistä glukoosinkuljettajan toimintahäiriöitä sairastavilla ovat myös antneet positiivisia tuloksia.

16. Päätelmä

Ketogeenisellä ruokavaliolla on potentiaalia hoitaa progressiivisen MS:n neurodegeneratiivista komponenttia seuraavien in vitro ja in vivo -tutkimuksista saatujen havaintojen perusteella:

1. Neurodegeneraation uskotaan perustavan progressiivisen MS: n patogeneesin.
2. Mitokondrioiden toimintahäiriö voi johtaa ATP: n saatavuuden heikkenemiseen. Tämä voi edistää aksonin atrofiaa, mikä johtaa rappeutumiseen.On todisteita mitokondrioiden toimintahäiriöistä ”normaalilta näyttävässä” harmaassa aineessa ja mitokondrioiden toiminta näyttää korreloivan aksonien eloonjäämisen kanssa.
3. In vitro- ja eläintutkimusten mukaan ketogeeninen ruokavalio lisää ATP-tuotantoa, edistää mitokondrioiden biogeneesiä ja ohittaa toimintahäiriöt sisällä mitokondrioiden bioenergeettinen prosessi lisää antioksidanttitasoja ja vähentää oksidatiivisia vaurioita.Koska ATP: n lisääntyminen ja mitokondrioiden toiminnan yleinen paraneminen korreloivat aksonien eloonjäämisen kanssa, ketogeeninen ruokavalio voi tarjota terapeuttista hyötyä MS-taudin neurodegeneratiiviselle komponentille.EAE-eläinmallit eivät edusta tarkasti MS: n taustalla olevaa patogeneesiä, koska neurodegeneraatiolla ei ole merkittävää roolia EAE:ssä.Mitokondrioita kohdentavat aineet, ketonit ja ketogeeninen ruokavalio ovat kuitenkin osoittaneet positiivisia tuloksia useissa hermoston rappeutumismalleissa, ja kun otetaan huomioon progressiivisen MS-tautiin käytettävissä olevan hoidon täydellinen puuttuminen, ketogeeninen ruokavalio on turvallinen vaihtoehto taudin etenemisen hidastamiseen.

Runsaasta rasvan määrästä huolimatta ketogeeninen ruokavalio on turvallinen ja jopa hyödyllinen kardiometabolisten riskitekijöiden suhteen (A. F. Cicero, M. Benelli, M. Brancaleoni, G. Dainelli, D. Merlini, and R. Negri, “Middle and long-term impact of a very low-carbohydrate ketogenic diet on cardiometabolic factors: a multi-center, cross-sectional, clinical study,” ).

Se on ollut jatkuvassa käytössä lähes vuosisadan ajan epilepsian hoidossa, ja se on ollut hyvin siedetty jopa lapsilla. Nykyisiin ketogeenisiin ruokavalioprotokolliin sisältyy useita vaihtoehtoja, mikä kannustaa kokeilemaan itselleen parhaiten sopivaa mallia.

MS-taudin nykyiset hoitovaihtoehdot vaikuttavat immuunijärjestelmän toimintaan ja uusiutumisasteeseen vaikuttaen vain vähän taudin etenemiseen. Niihin liittyy joskus merkittäviä sivuvaikutuksia, kuten lymfopenia ja multifokaalinen leukoenkefalopatia.

Tämän vuoksi joillekin potilaille voi olla edullisempaa noudattaa riskitöntä ruokavaliota, jolla on potentiaalia hidastaa taudin etenemistä vaikuttamatta immuunivasteeseen. Yhteenvetona voidaan todeta, että ketogeeninen ruokavalio ansaitsee lisätutkimuksia progressiivisen MS-taudin potentiaalisena terapiana.

https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.812.402&rep=rep1&type=pdf

Noudatin vähähiilihydraattista ruokavaliota vuosia sitten. Kokeilu jäi vain vajaan vuoden mittaiseksi, mutta kokemukseni olivat sekä painonhallinnan että yleisen hyvinvoinnin kannalta rohkaisevia. Oloni oli erinomaisen hyvä ja painoni laski.

Ruokavalion noudattaminen kaatui jouluherkkuihin. Noiden aikojen jälkeen olen lihonut 20 kiloa ja rasvaa on kerääntynyt erityisesti keskivartalolle haitallisena viskeraalisena läskinä. On aika tehdä jotain.

Ketogeeninen ruokavalio ja MS selvittää vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävän ruokavalion vaikutuksia etenevää MS-tautia sairastavan terveyteen. 

Ketogeeninen ruokavalio herättää voimakkaita tunteita. Monien on yhä vaikea hyväksyä sitä, että syöty rasva voi laihduttaa. Ketogeeninen ruokavalio kuitenkin toimii mainiosti laihdutusruokavaliona.

MS on siinä mielessä viheliäinen sairaus, että se vaikuttaa vääjäämättä fyysiseen aktiivisuuteen. Painoa alkaa kertyä huomaamatta. Minä olen nauttinut invaliditeetin tuomasta joutenolosta syömällä epäterveellisesti ja juomalla pikkukylän vuosittaista vedenkulutusta vastaavan määrän olutta. Siinäpä tekosyyt.

Mitä ketogeenisella ruokavaliolla tarkoitetaan?

Ketogeeninen dieetti on vähähiilihydraattinen ja runsaasti rasvaa sisältävä ruokavalio. Proteiinien määrä pidetään ruokavaliossa maltillisena.

Evidenssiä tämän ruokavalion hyödyistä laihdutusruokavaliona on runsaasti. Sen sijaan näyttö siitä, että ketogeeninen ruokavalio helpottaisi etenevän multippeliskleroosin oireita, on vähäistä.

Laihtumisella ja elimistön hiljaisen tulehduksen – inflammaation – hillitsemisellä on terveyttä edistäviä vaikutuksia. En usko, että ruokavalio tekee ihmeitä sairaudelleni, mutta toivon laihtuvani sen avulla.

Ruokavaliossa hiilihydraattien, kuten tärkkelyksen ja sokereiden määrää rajoitetaan. Tämä tarkoittaa, että monet yleiset ruoka-aineet, kuten perunat, pastat, riisi, leivät ja hedelmät ovat rajoitettavien ravintoaineiden listalla.

Lihakasvis-vartaat

Ruokavalion puolestapuhujat korostavat, että ketogeeninen ruokavalio voi auttaa laihtumaan ja hillitsemään keskushermostoa degeneroivia tulehdusreaktioita.

Ketogeenisen aineenvaihdunnan perusteet ja toivotut hyödyt

Ketogeeninen ruokavalio voi mahdollisesti hillitä multippeliskleroosin oireita. Mihin ruokavalio ja tällaiset väitteet perustuvat?

Ketogeenisen ruokavalion tarkoituksena on ohjata solujen energia-aineenvaihdunta sokeripolttoisesta rasvapolttoiseksi. Kehon energiantuotantoa säätelee monet hormonit ja entsyymit, joista ketogeenisen ruokavalion kannalta mielenkiintoisimpia ovat insuliini ja glukagoni.
Ketogeeninen ruokavalio perustuu pitkälti juuri insuliinin ja glukagonin toiminnan ymmärtämiseen ja hyödyntämiseen.

Solujen energiantuotanto

Solut rakastavat glukoosia, sillä se on helppo ja nopea energianlähde. Ruoansulatuskanavassa hiilihydraatit, kuten tärkkelystä sisältävät perunat ja riisi, pilkotaan sokereiksi ja muiksi ravinteiksi. Glukoosi kulkee ohutsuolen endoteelin läpi verenkiertoon eräiden glut-molekyylien kuljettamana ja kohottaa verensokeria.

Haima reagoi sokeripitoisuuden lisääntymiseen erittämällä vereen insuliinia. Insuliinimolekyylit kiinnittyvät solujen insuliinireseptoreihin, jolloin solun sisältämät solukalvon läpäisevät glukoosia kuljettavat kanavat tulevat solukalvolle. Näiden avulla glukoosi pääsee soluun.

Solun sytoplasmassa käynnistyy glykolyysi, jossa glukoosimolekyyli pilkotaan kahdeksi pyruvaatiksi. Reaktiossa syntyy myös kaksi korkeaenergistä ATP-molekyyliä ja kuusi vetyionia kumpaakin pyruvaattia kohden. Syntyneet 12 protonia pelkistävät NAD⁺ ja NADP⁺ (dyhydronikotiiniamidi-adeniini-dikuleotidi^– -fosfatti) ionit.

NADH ja NADPH molekyylit siirtävät protonit elektronisiirtoketjun käyttöön, jos happea on riittävästi soluhengityksen käynnistämiseen. Anaerobinen (hapeton) energiantuotanto loppuu siihen, että pyruvaatit pelkistyvät laktaatiksi.

Sitruunahappokierto
Kuvan lähde: Wikipedia

Aerobinen (hapellinen) energiantuotanto jatkuu soluhengityksenä sitruunahappokierrossa sellaisissa soluissa, joilla on käytettävänään happea ja mitokondrioita. Sitruunahappokierto (Krebsin sykli, trikarboksyylihappokierto (TCA-kierto)) käynnistyy sitraattisyntaasientsyymin katalysoidessa sitraatin muodostumista oksaaliasetaatista ja asetyylikoentsyymi-A:sta.  

Sitraatista kierto etenee isositraattiin, siitä alfa-ketoglutaraattiin, edelleen sukkinyyli-koentsyymi-A:han, sitten sukkinaattiin, edelleen fumaraattiin, sitten malaattiin, kunnes kierto palaa oksaaliasetaattiin. Tuloksena asetyyliryhmä on hapetettu täydellisesti hiilidioksidiksi ja kolme NADH:ta, yksi FADH₂ ja yksi GTP on tuotettu. Ketoilijoiden kannalta oleellista on, että rasva muutetaan sitruunahappokierron väliaineeksi – asetyylikoentsyymi-A:ksi.

Ennen kuin hiilihydraatit ja rasvat voivat tulla mukaan sitruunahappokiertoon, solussa tapahtuvien muiden prosessien on muutettava ne sopivaan muotoon asetyyliryhmäksi, joka sitoutuu koentsyymi-A:n kanssa aktiiviseksi etikkahapoksi eli asetyylikoentsyymi-A:ksi.

 Mitokondrioissa tapahtuvassa sitruunahappokierrossa syntyy vielä parikymmentä korkeaenergistä ATP-molekyyliä ja protoneja elektroninsiirtoketjuun. Soluhengityksen lopputuotteena on vettä ja hiilidioksidia, jotka poistuvat ihon ja hengityksen kautta. Sokerit ja rasvat siis palavat solujen mitokondrioissa vedeksi ja hiilidioksidiksi. Glukoosi kelpaa sellaisenaan solujen energiantuotantoon. Rasvat ja proteiinit on ensin muokattava asetyylikoentsyymi-A:ksi ja sokerit glukoosiksi.

Kun elimistö pakotetaan hyödyntämään rasvasoluihin varastoitua rasvaa energianlähteenä, läskin palaminen tehostuu huomattavasti.

Kaikki sokerit eivät kelpaa suoraan energiantuotantoon, vaan ne pitää ensin muuttaa glukoosiksi ja glykogeeneiksi, jotka muodostuvat jopa kymmenistä tuhansista yksittäisistä glukoosimolekyyleistä. Ravinnosta saatavan fruktoosin aineenvaihdunta eli fruktolyysi tapahtuu maksassa. Suurin osa fruktoosista syntetisoidaan glykogeeneiksi maksan nopeisiin sokerivarastoihin. Osa fruktoosista muutetaan maksassa glukoosiksi, joka vapautuu verenkiertoon ja ravitsee solujen energiantarvetta. Pari prosenttia fruktoosista muutetaan maksassa suoraan triglyserideiksi eli varastorasvaksi. Fruktoosin aineenvaihdunta rasittaa ja voi pahimmillaan rasvoittaa maksaa. Ilmeisesti epidemiaksi äitynyt alkoholista riippumaton rasvamaksa palautuu väestön ylettömään sokerin kulutukseen.

Jos veressä on liikaa glukoosia solujen ravinteiksi sekä lihasten ja maksan glykogeenivarastoihin, aineenvaihdunta alkaa muuttaa sokereita triglyserideiksi eli varastorasvaksi de novo lipogeneesissa. Insuliini osallistuu myös rasvanhappojen varastoimiseen rasvasoluihin. Tähän perustuu sokereiden lihottava vaikutus.

Kun veren sokeripitoisuus laskee, haima erittää vereen glukagonia. Glukagoni on insuliinin vastavaikuttaja ja sillä on monia tärkeitä tehtäviä aineenvaihdunnan säätelyssä.

1. Glukagoni purkaa maksan glykogeenivarastoja glukoosiksi verenkiertoon solujen energiantuotannon turvaamiseksi ja lihasten glykogeenivarastoja lihasten energiantuotantoon.

2. Glukagonin vaikutuksesta rasvasoluihin varastoituja triglyseridejä vapautuu verenkiertoon. Maksassa ja munuaisissa käynnistyvät ketogeneesi ja glukoneogeneesi. Ne valmistavat verenkiertoon vapautuneista vapaista rasvahapoista yms. aineista solujen energiantuotantoon kelpaavia ketoaineita ja glukoosia. Glukoneogeneesi syntetisoi mm. vapaista aminohapoista ja sitruunahappokierron välituotteista glukoosia.

Verensokerin kohotessa insuliini keskeyttää ketogeneesin ja glukoneogeneesin.

3. Rasvahappojen beetaoksidaatio käynnistyy

Beetaoksidaatiossa rasvahappoketjusta muodostetaan ketohappoja siten, että kolmanteen hiileen liittyy ketoryhmä. Sen edellä oleva kahden hiilen mittainen ketju karboksyyliryhmineen irrotetaan muodostamaan asetyylikoentsyymi-A-molekyyli ja jäljellä oleva hiiliketju aloittaa ketohappojen muodostamisen alusta, kunnes ketju on pilkottu loppuun. Rasvahapon kohta, johon ketoryhmä muodostuu, joutuu ensin luovuttamaan 2 protonia, jotka NAD⁺ molekyylit siirtävät elektronisiirtoketjulle.

Ketogeenisessä ruokavaliossa elimistö alkaa aktiivisesti muuttaa varastoimiaan rasvoja energiaksi kelpaavaan muotoon, koska soluille ei tarjota helppoa ja nopeaa glukoosia energianlähteeksi. Keho siis pakotetaan polttamaan rasvaa. Tästä ketoosissa ja ketogeenisessä ruokavaliossa on kyse.

Aineenvaihduntaprosessi on täysin luonnollinen. Elimistö osaa käyttää rasvaa polttoaineena, mutta koska solut on lapsuudesta lähtien tehokkaasti opetettu käyttämään polttoaineena sokeria, rasvavarastoja ei juurikaan pureta; lihominen jatkuu niin kauan kuin tarjolla on helppoja hiilihydraatteja ja veren insuliinipitoisuus säilyy korkeana. Elimistö alkaa purkaa rasvavarastoja, kun sille ei tarjota helppoa energiaa. Tavallaan kaloreita merkittävästi rajoittamalla päädytään samaan tilanteeseen, jossa kehon on turvauduttava varastoenergiaan.

Ketoosin hyödyt

Elimistö menee ketoosiin, kun veren sokeripitoisuus ja sen seurauksena insuliinipitoisuus ovat matalat. Varsinainen ketoaineita tuottava ketoosi käynnistyy muutamassa vuorokaudessa, jos hiilihydraattien saantia rajoitetaan 20-50 grammaan vuorokaudessa. Kehon varastoimien rasvojen tehokas käyttö energianlähteenä alkaa noin kolmessa viikossa edellyttäen, että hiilihydraattien saanti pysyy hyvin matalana. Ketoosissa:

• paino laskee ja elimistö käyttää tehokkaasti varastorasvoja energianlähteenä
• muuttunut aineenvaihdunta suojaa soluja
• inflammaatio ja hapetus-pelkistysreaktion epätasapainon seurauksena syntyneet happiradikaalit vähenevät ja antioksidatiiviset prosessit tehostuvat
• stressihormonien määrä elimistössä ja stressitasot laskevat

  

  ---

Ketogeeninen ruokavalio ja MS

Eräs ketogeeniseen ruokavalioon liitetty vaikutus on se, että se suojelee elimistöä solutasolla vaikuttamalla hapetusstressiin (oksidatiivinen stressi). Verensokerin nousu assosioituu oksidatiiviseen stressiin ja se ylläpitää inflammaatiota.  

Lihavilla myös ylimääräinen rasvakudos ylläpitää elimistön tulehdustilaa, koska rasvakudos erittää erilaisia tulehdussytokiineja eli tulehdusta välittäviä aineita. Laihduttaminen vähentää tällaista inflammaatiota ja tehokas laihtuminen voi laskea tulehdusarvoja (CRP) merkittävästi ja siten parantaa yleistä terveyttä.  

Mitä tutkimukset sanovat?

Saksalaisen 2015 toteutetun seurantatutkimuksen perusteella ketogeeninen ruokavalio parantaa multippeliskleroosia sairastavien elämänlaatua. Tutkimuksen miinuksena on, että se oli hyvin pienimuotoinen (60 osallistujaa) ja kesti vain puoli vuotta.

Saman vuoden aikana ilmestynyt tutkimusraportti löysi viitteitä siitä, että ketogeeninen ruokavalio suojaa etenevää multippeliskleroosia sairastavien keskushermostoa etenevään multippeliskleroosiin assosioituvilta neurodegeneratiivisilta tuhoilta.

”Until recently, multiple sclerosis has been viewed as an entirely inflammatory disease without acknowledgment of the significant neurodegenerative component responsible for disease progression and disability. This perspective is being challenged by observations of a dissociation between inflammation and neurodegeneration where the neurodegenerative component may play a more significant role in disease progression. In this review, we explore the relationship between mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in multiple sclerosis. We review evidence that the ketogenic diet can improve mitochondrial function and discuss the potential of the ketogenic diet in treating progressive multiple sclerosis for which no treatment currently exists.” Lue tutkimus tästä.

Ketogeeninen ruokavalio näyttää hyödyttävän multippeliskleroosia sairastavia solutasolla. Se vähentää oksidatiivista stressiä ja lisää veren antioksidanttitasoja. Tämä suojaa hermo- ja aivosoluja neurodegeneraatiolta. Vastaavia havaintoja on tehty dementian ja Alzheimerin taudin kohdalla; ketogeeninen ruokavalio on tutkimuksissa liitetty pienempään muistisairauksien riskiin.

Oksidatiivinen stressi ja antioksidantit

Oksidatiivinen stressi tarkoittaa solujen ja laajemmin koko elimistön hapetus-pelkistystilan epätasapainoa. Käytännössä hapettavien tekijöiden liiallinen määrä ja antioksidatiivisten järjestelmien vajavainen toiminta välittyy reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien kautta, mikä ylläpitää elimistön inflammaatiota.

Verensokeri vaikuttaa oksidatiiviseen stressiin ja inflammaatioon sitä enemmän, mitä korkeammalle verensokeri nousee ja mitä suuremmasta syödystä hiilihydraattimäärästä on kyse. Suuren glykeemisen kuorman sisältävät ruoka-annokset nostavat verensokeria rajusti. Oksidatiivisen stressin aiheuttamia tulehdusta lisääviä vaikutuksia voi vähentää tulehdusta jarruttavilla tekijöillä: polyfenoleilla, C-vitamiinilla, kanelilla ja etikalla, kuiduilla ja rasvalla.

Miten se toimii?

Reaktiivinen happiradikaali sisältää parittoman elektronin ja on siksi hyvin reaktiivinen. Energiataloudellisesti parittomat elektronit ovat epäedullisia ja siksi yhdiste pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessä olevien muiden yhdisteiden kanssa. Happiradikaali vaurioittaa kohtaamiaan molekyylejä. Tämä voi ilmetä eri tavoin:

– Lipidiperoksidaatiossa rasvat härskiintyvät. Oksidatiivisessa stressissä rasvat hapettuvat happiradikaalien liiallisen määrän vuoksi ja seurauksena voi olla esimerkiksi rasvakalvojen virheellinen toiminta, joka vaikuttaa hormonien ja muiden viestiaineiden aikaansaamien signaalien välittymisessä solukalvon kautta soluun.
– Proteiinien vauriot. Proteiinit toimivat entsyymikatalyytteina, jotka mahdollistavat elintoiminnoille välttämättömät kemialliset reaktiot. Jotkin proteiinit toimivat reseptoreina, jotka vastaanottavat soluun tulevia kemiallisia viestejä. Happiradikaalien vaikutukset proteiineihin voivat aiheuttaa monenlaisia elintoimintojen häiriöitä.
– Myös DNA voi vaurioitua hapettumisen seurauksena. Tämä aiheuttaa geneettisiä vaurioita eli mutaatioita DNA:n emäsjärjestyksissä. Tällaiset muutokset voivat muuttaa ko. aluetta koodinaan käyttävän proteiinin rakennetta ja edelleen pysyvästi solun toimintaa, minkä seurauksena solut saattavat muuttua pahanlaatuisiksi. Se altistaa syövän kehittymiselle.  

Happiradikaaleja syntyy elimistön normaalin toiminnan seurauksena esimerkiksi ruokailun jälkeen ja soluhengityksessä, kun mitokondrioiden elektroninsiirtoketju käyttää happea energiantuotannossa. Happiradikaalien muodostuminen on osa perusaineenvaihduntaa, mutta niiden määrää rajoittaa elimistön omat antioksidatiiviset järjestelmät. Hapetus-pelkistystiloissa tapahtuvat muutokset ovat osa solujen välistä viestintämekanismia (redox signaling). Keho voi hyödyntää happiradikaaleja myös immuunijärjestelmän osana. Luontainen immuniteetti ja siihen liittyvät fagosytoivat solut tuhoavat elimistölle vieraita mikrobeja tuottamalla happiradikaaleja.

Elimistöllä on omia mekanismeja reaktiivisten happiradikaalien määrän rajoittamiseen. Näistä tärkeimpiä ovat happiradikaaleja vaarattomiksi molekyyleiksi muuttavat entsyymit, kuten superoksididismutaasi, katalaasi ja glutationiperoksidaasi.  Ravinnosta saatavat pienimolekyyliset antioksidantit pystyvät myös inaktivoimaan happiradikaaleja. Antioksidantteihin kuuluu eräitä vitamiineja ja flavonoideja. Tutuimpia ovat C- ja E-vitamiinit.

Liiallinen oksidatiivinen stressi voi johtaa solukuolemaan ja kudostuhoon. Inflammaatio on kaikkien kroonisten sairauksien riskitekijä.

Tässä on syytä painottaa sitä, että kovin paljon tutkimustietoa ketogeenisen ruokavalion hyödyistä multippeliskleroosia sairastavien oireiden helpottajana ei ole. Havaitut hyödyt on todennettu lähinnä eläinkokeissa ja pitkäaikaisvaikutuksista ei ole tietoa. Toisaalta tutkimusten tulokset ovat hyvin rohkaisevia.

Huomioitavaa

Ketogeenisen ruokavalion noudattaminen voi aiheuttaa multippeliskleroosia sairastavilla väsymystä (fatiikkia). Omalla kohdallani en sellaista huomannut, mutta multippeliskleroosi vaikuttaa eri ihmisiin eri tavoin, joten varoituksen sana on paikallaan.

Usein vähän hiilihydraatteja sisältävää ruokavaliota noudattavia varoitetaan kuitujen ja välttämättömien ravintoaineiden mahdollisista puutoksista hiilihydraattirajoitteiden seurauksena. Se voi olla yksipuolisella ketogeenisella dieetillä ongelma, mutta myös vähän hiilihydraatteja sisältävällä ruokavaliolla saa kaikki välttämättömät ravintoaineet ja riittävästi kuituja, jos ruokavalio on riittävän monipuolinen.

Mitä pitäisi vältellä

Ketoosi edellyttää hiilihydraattien tuntuvaa rajoittamista päivittäisessä ruokavaliossa ja hiilihydraattien korvaamista rasvalla ja proteiineilla. Välteltäviä ravintoaineita ovat erityisesti sokerit ja tärkkelys, jauhot ja niistä valmistetut ruoat sekä riisi, peruna, maissi ja hedelmät.

Rasvat

Hyväksyttyihin ravintoaineisiin kuuluvat hyvät rasvat ja proteiinit sekä vähän hiilihydraatteja sisältävät kasvikset ja pähkinät. Voi kuuluu monissa virallisissa ravintosuosituksissa vältettäviin epäterveellisiin rasvoihin, mutta minä suhtaudun voihin äärimmäisen myönteisesti. Sen sijaan margariineja en mielelläni syö. Voin terveysvaikutuksista vallitsee kaksi koulukuntaa: klassinen rasvavastainen koulukunta ja uusimpiin tutkimuksiin perustuva modernimpi lähestymistapa. Jokainen tehköön valintansa itse. Yhtä totuutta voin terveysvaikutuksista ei ole olemassa.

• oliiviöljy
• voi (tai ei, jos syö mieluummin voimakkaasti raffinoituja margariineja)
• avokadot
• pähkinät, mantelit, pistaasit
• rasvaiset kalat, kuten lohi, sardiinit ja makrilli

Proteiinit

Ketogeeniseen ruokavalioon voi sisältyä sekä eläin- että kasvisperäisiä proteiineja.

• liha
• meijerituotteet (juustot yms.)
• munat
• pähkinät, maapähkinät ja cashew-pähkinät

Hiilihydraatit

Ketogeenisella ruokavaliolla rajoitetaan erityisesti seuraavien hiilihydraattien saantia:

• sokerit
• hedelmämehut, virvoitusjuomat ja makeutetut teet
• makeiset ja leivonnaiset
• maitoa, sillä se sisältää maitosokeria eli laktoosia

• pasta
• leipä
• pavut
• hedelmät
• murot, puurot yms.
• tärkkelyspitoiset vihannekset, kuten perunat ja maissi

Esimerkki päivän ruoista ketogeenisella ruokavaliolla

Aamiainen

• pari paistettua munaa
• pekonia
• kahvia

Välipala

• puolikas avokado, kourallinen pähkinöitä

Lounas

• viipaloitua kurpitsaa
• lihapullia ja tomaattikastiketta

Välipala

• manteleita

Päivällinen

• paistettua lohta
• kukkakaalia ja voita
• pinaattia

Tuo on vain eräs esimerkki päivittäisen ruokavalion sisällöstä. Tulen lisäämään tänne ketonurkkaukseen erilaisia hyviksi koettuja reseptejä sekä muuta aihetta sivuavaa infoa.  

Lopuksi

En voi sietää sanaa ”karppaaminen”. Siinä on jotenkin negatiivinen sointi. Lisäksi se kuulostaa pikemminkin hiilihydraattien syömiseltä kuin niiden rajoittamiselta. Käytän itse ketoilu-sanaa vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävästä ruokavaliosta.

 Aloitin ketoilun eilen 2.12.2019. Söin päivän aikana kaksi ateriaa. Brunssi-lounaalla naudan jauhelihapihvin, runsaasti paistettua valkosipulilla ja chilillä maustettua kaali-paprika-sekoitusta ja juustoraastetta. Päivällisellä 3 paistettua munaa, kaali-paprikasekoituksen jämät ja paistetun naudan jauhelihapihvin. Pysyin kylläisenä, enkä kaivannut välipaloja tai iltapalaa.

Aloitan tulevien viikkojen aikana kokoamaan Ruokasotaan erityistä Ketonurkkausta, jossa kerron ketoiluun liittyvistä tutkimuksista, omista havainnoistani ja hyvistä resepteistä.

Kuinka ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemiseen? Osa 3 jatkaa ravinnon ja elintapojen vaikutuksen selvittämistä MS-taudin ja siihen assosioituvien oireiden taustalla.

Mitä eroa on infektiolla ja inflammaatiolla?

Autoimmuunitaudin voi laukaista jokin infektio, kuten Epstein-Barr- tai herpesvirus. Inflammaatio altistaa sairastumiselle ja pahentaa immuunivälitteisten tulehduksellisten sairauksien oireita. Eräät ravintoaineet aiheuttavat oksidatiivista stressiä, joka ylläpitää ja pahentaa inflammaatiota.    

Infektio ja inflammaatio menevät helposti sekaisin, koska molemmat kertovat tulehduksesta. Ne eivät kuitenkaan tarkoita samaa asiaa.

Infektion aiheuttama lyhytaikainen tulehdus (tartuntatulehdus) auttaa elimistöön tunkeutuneen sairastuttavan mikrobin tuhoamisessa. Jatkuva matala-asteinen tulehdus (inflammaatio) on kudoksia ärsyttävä tila, joka voi kehittyä mm. vamman, ravinnon (postbrandiaalinen tulehdus), tupakoinnin, alkoholin ja eräiden toksiinien sekä joidenkin tuntemattomien syiden seurauksena, kuten eräät autoimmuunitulehdukset (esimerkiksi reuma).

Matala-asteinen tulehdus ei tavallisesti näy ulospäin tai oireile kipuna. Tutkimukset viittaavat siihen, että matala-asteinen tulehdus on kuitenkin lähes kaikkien kroonisten tautien osatekijä.

”Ne ruoka-aineet, jotka vähentävät tulehdusta tuntuvat edistävän ihmisen terveyttä muutoinkin. Ruokavalio, joka vähentää voimallisesti tulehdusta, vähentää myös kolesterolia, verenpainetta, aterian jälkeistä hapetusstressiä, LDL-kolesterolin hapettumista ja verensokeria aterian jälkeen ja paastossa sekä estää lihomista.” – Pronutritionist

Infektio siis puolustaa elimistöä mikrobeja vastaan. Pitkään jatkuva matala-asteinen inflammaatio on elimistölle haitallinen tila, koska se voi aiheuttaa kudosvaurioita. Wikipedian mukaan autoimmuunitulehdus vahingoittaa elimistöä immuunipuolustuksen hyökätessä elimistön omia soluja vastaan.

C-reaktiivinen proteiini eli CRP

Elimistön tulehduksista kertoo verinäytteestä mitattava CRP eli C-reaktiivinen proteiini. CRP on maksan syntetisoima akuutin infektion proteiini, joka sitoutuu solun erilaisiin ainesosiin, kuten polysakkarideihin, lipideihin, nukleiinihappoihin, nukleotideihin sekä kationeihin kuten hepariiniin, protamiiniin ja histoineihin.

CRP on komplementtijärjestelmän aktivoija, joka edistää vierasaineiden opsonisaatiota ja fagosytoosia. CRP osallistuu luontaiseen immuniteettiin ja vierasaineiden eliminointiin. Opsonisaatio on prosessi, jossa infektoivan patogeenin pintaan tarttuu siihen erikoistunut vasta-ainemolekyyli eli opsoniini, jonka avulla syöjäsolut (fagosyytit) tunnistavat ja tuhoavat patogeenit.

CRP:n pitoisuus veressä nousee bakteeri-infektioiden ja muiden tulehdustilojen sekä kudosvaurion yhteydessä nopeasti. CRP:n normaali viitealue on alle 10 mg/l, mutta infektion aikana CRP:n määrä voi kasvaa jopa 1000-kertaiseksi viitealueeseen verrattuna.

Ruokavalio, laihtuminen ja CRP

Lihavuus on matala-asteisen inflammaation yksi tärkeä syy. Laihtuminen voi laskea inflammaatiota mittaavaa CRP-arvoa jopa 80 %. Myös ruokavalio vaikuttaa tulehdusta mittaavaan CRP-arvoon. Terveellinen ruoka, kuten kasvikset, marjat, hedelmät ja kala voivat laskea tulehdusarvoja jopa kolmanneksella.

Wikipedia kertoo, että jo muutaman päivän vesipaasto vahvistaa kehon immuunijärjestelmää taistelussa tulehduksia vastaan. Vastaavia tuloksia on saatu kerran tai kahdesti kuussa toteutettavilla nelipäiväisillä niukan ravinnon jaksoilla.

Elimistö näyttäisi pääsevän paaston ja niukan dieetin avulla eroon immuunijärjestelmän vahingoittuneista ja vanhentuneista osista, joka johtaa immuunijärjestelmän uusiutumiseen (Kari Tyllilä: Yllättävä löytö voi tuoda apua syöpähoitoihin: Paasto uudistaa immuunijärjestelmää).

Tulehdus ja sytokiinit

Sytokiinit ovat immuunijärjestelmän säätelijöitä. Ne ohjaavat immuunijärjestelmän kaikkien solujen erilaistumista, kasvua ja toiminnallista säätelyä. Sytokiini on yleisnimitys yli sadalle pienimolekyyliselle proteiinirakenteiselle välittäjäaineelle.

Valkosolut tuottavat sytokiineihin lukeutuvia interferoneja virusinfektion aikana. Interferonien tarkoituksena on estää virusten lisääntyminen infektion alkuvaiheessa. Proinflammatoristen eli inflammaatiota lisäävien interferonien (sekä happiradikaalien) ensisijaisena tehtävänä on tappaa elimistöön päässeitä viruksia, bakteereita ja ja sieniä.

Jos immuunivasteeseen osallistuvia sytokiineja tai happiradikaaleja muodostuu elimistössä liikaa, ne vaurioittavat kudoksia ja altistavat sairastumiselle.

Beetainterferoneja käytetään MS-taudin oireita hillitsevänä lääkkeenä. Toisaalta gammainterferoni, jota naisilla muodostuu luonnostaan miehiä enemmän, assosioituu suurina pitoisuuksina MS-taudin puhkeamiseen ja pahenemiseen.

Tärkeät sytokiinit

Kuva sytokiinien merkityksestä ja hierarkkisista säätelyverkoista tarkentuu koko ajan. Sytokiineja on tunnistettu yli sata. Pelkästään interleukiiniperheeseen kuuluvia sytokiineja tunnetaan 29. Sytokiinien tutkimus tarjoaa uusia lähestymistapoja myös autoimmuunitautien ja syöpien hoitoon.

Immuunijärjestelmän kannalta keskeisiä sytokiinejä ovat interleukiinit (IL), interferonit (IFN), tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α), ja solutyyppispesifiset kasvutekijät, kuten granulosyyttikasvutekijä (G-CSF) ja erytropoietiini (EPO).

Sytokiinien eritys lisääntyy infektion aikana, mikä vahvistaa elimistön puolustautumista taudinaiheuttajia vastaan. Immuunivasteeseen ja infektion torjuntaan osallistuvat ainakin proinflammatoriset sytokiinit, kuten IL-1, IL-6, TNF- α.

IL-17 on nopeasti kasvava sytokiiniperhe, jonka jäsenet eroavat rakenteellisesti muista sytokiineista. IL-17 on keskeinen sytokiini MS-taudin patogenesissä (Gold & Lühder, Interleukin-17 – Extended Features of a Key Player in Multiple Sclerosis).

Monet sytokiinit aiheuttavat ja ylläpitävät elimistön matala-asteista tulehdusta. Toisaalta sytokiinit voivat olla myös inflammaatiota vähentäviä eli anti-inflammatorisia, kuten mm. IL-4, IL-10 ja TGF- β.

Sytokiinien säätelyverkot

Sytokiinit muodostavat toiminnalllisia verkostoja. Yksittäinen sytokiini vaikuttaa tavallisesti useisiin solutyyppeihin, mutta sen aikaansaamat vasteet eri soluissa voivat olla täysin erilaiset.

Monissa immuunivälitteisissä tulehduksellisissa sairauksissa aktivoituu osin samanlainen sytokiiniverkosto, mutta yksittäisen sytokiinin merkitys eri sairauksien patogeneesissa voi vaihdella paljonkin. Yhtenä esimerkkinä tuumorinekroositekijä (TNF-α), joka vaikuttaa mm. nivelreuman, selkärankareuman, tulehduksellisten suolistotautien ja psoriaasin patogeneesissa.

Sytokiinit toimivat ajallisesti ja paikallisesti tarkan säätelyn alaisina hierarkkisina säätelyverkostoina. Jos säätely jostakin syystä pettää, sytokiinien ylituotanto voi toimia laukaisevana mekanismina monissa sairauksissa, kuten autoimmuunitaudeissa.

Sytokiinireseptoreiden signalointi

Sytokiinien biologiset vaikutukset välittyvät solun pinnalla sijaitsevien erityisten reseptoreiden kautta. Interferonien, useimpien interleukiinien ja solutyyppispesifisten kasvutekijöiden (EPO, TPO, GM-CSF, G-CSF) reseptorit välittävät vaikutuksensa hematopoieettiseen sytokiinireseptoriperheeseen kuuluvien reseptoreiden kautta.

Kaikkien reseptroreiden aktivaatiomekanismi on samankaltainen: sytokiinin sitoutuminen reseptorin solunulkoiseen osaan saa aikaan ketjuen pariutumisen ja johtaa reseptoriin kiinnittyneiden JAK-tyrosiinikinaasien (JAK1-3 ja TYK2) aktivaatioon ja signaalinvälitykseen erikoistuneiden proteiinien fosforylaatioon sekä muutoksiin mm. DNA-synteesissä ja transkriptiossa (Levy ja Darnell 2002, O’Shea ym. 2002).

Luettavaa sytokiineista

• Researchers Identify 2 Cytokines Responsible for Chronic Flares in Autoimmune Diseases
• Cytokines in Multiple Sclerosis – Possible Targets for Immune Therapies
• Cytokine Profile in Patients with Multiple Sclerosis Following Vitamin D Supplementation
• Uutta sytokiineistä, Olli Silvennoinen ja Mikko Hurme
• Wikipedia: Cytokine
• Cytokines, Inflammation and Pain

Kuinka elimistö reagoi tulehdukseen?

Elimistö reagoi tulehdukseen tavallisesti verisuonimuutoksilla sekä kudosnesteen ja tulehdussolujen kertymisellä tulehdusalueelle. Verisuonimuutosten seurauksena hiussuonten seinämät muuttuvat läpäisevimmiksi ja tulehdusalueelle kertyy proteiineja ja nestettä.

Tulehdusreaktio houkuttelee paikalle myös valkosoluja, kuten syöjäsoluja, joiden tehtävänä on puolustaa elimistöä ulkoisilta taudinaiheuttajilta ja siivota tulehdusaluetta vaurioituneista soluista. Tulehduksien aiheuttama ”märkä” muodostuu tulehdussoluista, taudinaiheuttajista, osin tuhoutuneesta kudoksesta ja kudosnesteestä.

Tulehduksen oireet ovat rubor, tumor, calor, dolor ja functio laesa eli punoitus, turvotus, kuumotus, kipu ja toimintakyvyn heikkeneminen.

Ravinto ja inflammaatio

Pitkään jatkuva matala-asteinen tulehdus kasvattaa sairastumisen riskiä. Tutkimusten mukaan inflammaatio on useimpien kroonisten sairauksien taustatekijä. Inflammaatio altistaa mm. autoimmuunitaudeille, sydän- ja verisuonitaudeille, syöville, tyypin 2 diabetekselle, lihavuudelle ja Alzheimerin taudille.

Rasvakudos erittää runsaasti erilaisia tulehdussytokiineja, joten lihavuus ylläpitää ja lisää inflammaatiota. Laihduttaminen voi merkittävästi vähentää elimistöä rasittavaa matala-asteista tulehdusta.

Aterianjälkeinen (postbrandiaalinen) verensokerin nousu kasvattaa oksidatiivista stressiä muodostamalla happiradikaaleja. Oksidatiivinen stressi pahentaa inflammaatiota. Mitä korkeammaksi verensokeri nousee, sitä enemmän muodostuu happiradikaaleja.

Ravinto vaikuttaa inflammaatioon monin tavoin.

Ravinto voidaan jakaa karkeasti tulehduksia aiheuttaviin, neutraaleihin ja tulehduksia hillitseviin ravintoaineisiin. Ravintoaineiden aiheuttamaan tulehdusvasteeseen vaikuttavat mm. ravinnon määrä ja muut samaan aikaan nautitut ravintoaineet.

Rasvat ovat tavallisilla annoksilla tulehduksen kannalta yleensä neutraaleja. Värikkäiden marjojen, hedelmien ja kasvisten syöminen lievittää tulehdusta. Imeytymättömät proteiinit voivat lisätä suoliston tulehduksia, mutta lihan, kanan ja äyriäisten tulehdusvaikutuksista on hyvin vähän tutkittua tietoa.

Tulehduksia vähentäviä (anti-inflammatorisia) ruokia ovat mm.

• Rasvainen kala
• Neitsytoliiviöljy
• Kala
• Mantelit ja pähkinät
• Marjat ja hedelmät
• Monet kasvikset
• Appelsiinimehu
• Granaattiomena
• Kaakao
• Punaviini

Inflammaation kannalta neutraaleja ruokia ovat mm.

• Rypsiöljy
• Margariini
• Voi
• Soija ja palkokasvit
• Meijerituotteet
• Kananmunat
• Eräät täysjyvätuotteet
• Monet kasvikset
• Tumma pasta
• Peruna
• Leipä
• Vihreä tee
• Kahvi
• Valkoviini
• Maito ja piimä

Tulehduksia lisääviä ruokia ovat mm.

• Kerma suurina annoksina
• Makkarat ja lihajalosteet
• Runsas sokeri
• Runsas fruktoosi (fruktoosisiirappi?)

Lue lisää:

Pronutritionist: Anti-inflammatorinen eli tulehdusta vähentävä ruokavalio

Inflammaation vaikutus RRMS- ja PPMS-tautien oireisiin

Tulehdustekijät ovat havaittavissa aaltoilevasti etenevän RRMS-taudin patologiassa ja assosioituvat selkeästi taudin oireisiin. RRMS-tautimuodossa keskushermostossa ilmenevät tulehduspesäkkeet (leesiot) ovat yhteydessä taudinkuvaan liittyviin kliinisiin pahenemisvaiheisiin. Inflammaation helpottuminen ilmenee remissiona, jolloin taudin oireet paranevat joko osittain tai lähes täysin etenkin taudin varhaisvaiheessa.

Progressiivinen MS-tauti

Ensisijaisesti etenevä MS-tauti (primaarisprogressiivinen, PPMS) on MS-taudin alatyyppi, jossa oireet ja invaliditeetti lisääntyy sairauden alusta alkaen tasaisesti ilman selviä inflammaatioon assosioituvia pahenemisvaiheita, RRMS etenee toissijaisesti eteneväksi (SPMS) taudiksi yleensä noin parin vuosikymmenen aikana. SPMS ja PPMS muistuttavat hyvin läheisesti toisiaan.

”PPMS-potilailla yleisimmät taudin alkuoireet olivat motoriset-, pikkuaivo- ja tuntohäiriöt. Motorisen toiminnan häiriöt olivat yleisimmät löydökset kliinisessä neurologisessa tutkimuksessa. Kaikilla PPMS-potilailla oli virtsaustoiminnan häiriöitä, joista tihentynyt virtsaamistarve ja siihen liittyvä virtsan karkailu olivat yleisimmät oireet. Urodynaamisen tutkimuksen yleisimmät löydökset olivat virtsarakon seinämälihaksen yliaktiivisuus (detrusor hyperrefleksia) sekä seinämälihaksen ja virtsaputken sulkijalihaksen koordinoimaton supistelu (detrusor sphinkterin dyssynergia, DSD).” – Maritta Ukkonen: Primaarisprogressiivinen MS-tauti, kliininen, immunologinen ja radiologinen kuva

Tulehduksen vaikutusta ei ole poissuljettu myöskään etenevässä MS-taudissa. Inflamaation voi aiheuttaa autoimmuunitulehdus tai solujen (oligodendrosyyttien) rappeutumisen eli sytodegeneraation aiheuttama neurologinen tulehdus.

”Adheesiomolekyylien ja joidenkin sytokiinien ilmentymisen lisääntyminen viittaa siihen, että tulehduksellista aktiviteettia esiintyy pidemmälle edenneessä PPMS-taudissakin.” – Maritta Ukkonen: Primaarisprogressiivinen MS-tauti, kliininen, immunologinen ja radiologinen kuva

Tutkimukselliset löydöt

Etenevissä MS-taudeissa on havaittavissa runsaasti molekyyli- ja solutason muutoksia, jotka selittävät taudinkuvaan liittyvää neurologista rappeutumista (neurodegeneraatiota).  Tällaisia neurologiseen rappeutumiseen assosioituvia muutoksia ovat mm.

• keskushermoston syöjäsoluina toimivien mikrogliasolujen aktivoituminen
• kroonisen hapettumisreaktion aiheuttamat vauriot keskushermoston soluissa
• mitokondrioihin kumuloituvat vauriot keskushermoston viejähaarakkeissa
• ikään liittyvä atrofia
• viejähaarakkeiden signaalinvälityksen havaittava heikkeneminen.

Tällaiset patologiset muutokset voivat johtua autoimmuunitulehduksen aiheuttamista viejähaarakkeiden eristekalvojen vaurioista (demyelinaatio), mutta syynä voi olla myös tautiin liittyvä keskushermoston solujen (neuronien ja oligodendrosyyttien) primaari rappeutuminen.

Mahdollisesti moolemmat, sekä inflammaatio että keskushermoston solujen rappeutuminen (sytodegeneraatio) vaikuttavat etenevien MS-tautimuotojen patogeneesiin.

Patologiset mekanismit, jotka ylläpitävät neurodegeneraatiota ja aiheuttavat PPMS-ja SPMS-potilaille kudosvaurioita, tunnetaan huonosti. Nämä tekijät liittyvät ilmeisesti perifeerisen immunologisen toleranssin virheelliseen toimintaan.

Taudin aiheuttamasta neurodegeneraatiosta on esitetty (ainakin) kaksi hypoteessia: inside-out-hypoteesi ja outside-in-hypoteesi.

Inside-out hypoteesin mukaan taudin alusta alkaen etenevä keskushermoston solujen rappeutuminen on kaikkien tautiin liittyvien prosessien selittävä tekijä.

Outside-in hypoteesi olettaa, että taudin varhaisvaiheessa ilmenevät inflammaatioon assosioituvat demyelinoivat prosessit laukaisevat joukon keskushermostoa rappeuttavia tapahtumaketjuja.

Osallistuuko suoliston mikrobiomi autoimmuunitaudin patogeneesiin?

Viime aikoina on saatu viitteitä siitä, että suoliston mikrobiomin hyvinvoinnilla on tärkeämpi rooli etenevän MS-taudin taudinkuvassa kuin on aiemmin oletettu.

Tieto mikrobiomista ja sen merkityksestä isäntäorganismille täsmentyy koko ajan. Vagus-hermo välittää tietoa ruoansulatuselimistön tapahtumista aivoille. Se toimii suorana välittäjänä mikrobiomin ja keskushermoston välillä.

Mikrobiomi vaikuttaa keskushermostoon muokkaamalla signaalireittejä aivo-suolisto-akselilla. Tämä kaksisuuntainen kommunikaatioverkko hermoston ja suoliston välillä aktivoi hermoston makrofageja ja vaikuttaa neurologisiin tapahtumiin säätelemällä hermoston immuuniaktiivisuutta.

Mikrobiomin merkitys

BBC kirjoittaa, että kehon solujen kokonaismäärästä 43 % on ihmisen omia soluja. Suurin osa kehossamme elävistä soluista kuuluu kuitenkin mikrobiomin bakteereille, arkeille, viruksille ja sienille.

Ihmisen DNA:ssa on noin 23 000 proteiineja koodaavaa geeniä. Geenit säätelevät solujemme, kudostemme ja elimistömme rakennetta. Geenien väliset alueet ohjaavat geenien toimintaa. Oman genomin lisäksi kehossamme on mikrobiomin geneettistä materiaalia, joka koostuu 2-20 miljoonasta geenistä.

DNA, mutaatiot ja yhden emäksen variaatiot

Ihmisen DNA on noin 3 miljardia emästä pitkä kaksoisjuoste. DNA:n rakenteessa toistuu neljä emästä, joita kuvataan kirjaimilla A (adeniini), T (tymiini, C (sytosiini) ja G (guaniini). A ja T sekä C ja G muodostavat DNA:n kaksoisjuosteessa emäspareja.

Geenit eli perintötekijät muodostuvat eri mittaisista DNA-jaksoista

Solun jakautuminen edellyttää DNA:n kahdentumista. Prosessi on hyvin täsmällinen, mutta aika ajoin siinä tapahtuu virheitä ja DNA-juosteen alkuperäinen emäsjärjestys muuttuu. Tällaiset virheet aiheuttavat geenimutaatioita.

Geenimuutosten kolme lähdettä ovat vanhemmilta saatu perimä, elintapojen ja ympäristön tuoma altistus (myrkyt, patogeenit, ravinto jne.) sekä sattumanvaraiset DNA:n kopioitumisvirheet. Kopioitumisvirheitä tapahtuu jatkuvasti. Aina, kun solu jakaantuu, aiheutuu DNA:han keskimäärin kolme virhettä. Tällaiset geenimutaatiot voivat käynnistää syövän.

Pistemutaatiot eli yhden emäksen variaatiot (Single Nucleotide Polymorphism), joissa esimerkiksi DNA:n emäsjuosteen jonkin geenin emäsparissa adeniini muuttuu sytosiiniksi, ovat hyvin yleisiä. Yleensä nämä ovat neutraaleja, mutta jotkin yhden nukleotidin polymorfismit assosioituvat lisääntyneeseen sairastumisriskiin.

Toinen genomi

Professori Sarkis Mazmanian (Caltech) kertoi BBC:lle, että periaatteessa meillä on kaksi toisiinsa vuorovaikuttavaa genomia. Ne ”kommunikoivat” keskenään kemiallisten signaalien välityksellä. Tällaisia mikrobiomin tuottamia hermostoon vaikuttavia välittäjäaineita ova esimerkiksi eräät mikrobien aineenvaihduntatuotteet, kuten dopamiini, serotoniini ja GABA.

Mikrobiomin tuottamat kemialliset signaalit voivat vaikuttaa myös epigeneettisesti ihmisen omaan genomiin. Tämä tapahtuu esimerkiksi siten, että johonkin geenin emäksistä kiinnittyy ympäristötekijöiden säätelemänä geenin transkriptioon vaikuttava metyyliryhmä.

Mikrobiomiin vaikuttavat ympäristötekijät voivat olla viruksia, bakteereita, sieniä, tietyn kemiallisen koostumuksen omaavia ravintoaineita sekä toksisia tai inflammatorisia kemikaaleja. Nämä voivat heikentää immuunijärjestelmän säätelyä ja edesauttaa epigeneettisten muutosten, pistemutaatioiden ja geenimutaatioiden kehittymistä DNA:han.

Yhden nukleotidin polymorfismit (single nucletide polymorphism, SNP) assosioituvat moniin sairauksiin, kuten syöpiinn ja autoimmuunitauteihin. Esimerkiksi tyypin 1 diabeteksessa ja MS-taudissa tällaisia tautiin assosioituvia yhden nukleotidin polymorfismeja on tunnistettu muun muassa geenin CYP27B1 eri lokuksissa.

Geenit eivät ole täysin muuttumattomia. Ympäristötekijät vaikuttavat geenien toimintaan.

Myös epigeneettinen muutos, jossa geenin yhden tai useamman emäksen päälle on kiinnittynyt metyyliryhmä vaikuttaa geenin ekspressioon ja transkriptioon.

Kuinka mikrobiomi vaikuttaa elimistöön?

Suoliston mikro-organismit estävät vieraiden ja mahdollisesti haitallisten mikrobien pesiytymisen suolistoon ja pääsyn suoliston kautta verenkiertoon.

Mikrobiomi vaikuttaa myös ruoansulatukseen, aineenvaihduntaan, immuunijärjestelmän säätelyyn sekä eräiden vitamiinien ja muiden tärkeiden yhdisteiden, kuten dobamiinin, GABAn ja serotoniinin synteesiin ja edelleen keskushermoston toimintaan mm. vagus-hermon välityksellä.

Onko antibiooteilla ja rokotuksilla vaikutuksia mikrobiomiin?

Antibiootit ja rokotukset ovat pelastaneet kymmeniä tai satoja miljoonia ihmishenkiä viimeisen vuosisadan aikana, mutta joidenkin tutkijoiden mukaan mikrobiomin lajikirjo on pienentynyt infektioilta suojaavan taistelun seurauksena ja tämä on heikentänyt mikrobiomin vaikutusta immuunijärjestelmän säätelyyn.

Hypoteesin mukaan mikrobiomin lajikirjon pienentyminen vaikuttaa immuunijärjestelmän säätelyn kautta sairastumissalttiuden lisääntymiseen. Erityisesti sairastumisalttiuden lisääntyminen vaikuttaa allergioihin ja autoimmuunitauteihin.

Professori Ruth Ley (Max Planck Institute) totesi BBC:lle, että vaikka olemmme taistelleet menestyksekkäästi infektioita vastaan, autoimmuunitautien ja allergioiden määrä on kääntynyt selvään kasvuun.

Tulkitsen tämän niin, että koska mikrobiomi yleensä periytyy äidiltä lapselle, voivat pienet mikrobiomin lajikirjon muutokset kumuloitua sukupolvien aikana ja heikentää pitkällä aikajänteellä immuunijärjestelmän säätelyä. Se voisi selittää väestötasolla eräiden tautien yleistymisen.

Rokotukset ja antibiootit eivät kausaalisesti aiheuta autoimmuunitauteja, mutta ovat voineet useiden sukupolvien aikana vaikuttaa autoimmuunitautien kehittymisen kannalta otollisemman immunologisen ympäristön rakentumiseen. Tällainen spekulaatio kuulostaa ihan järkeenkäyvältä.

Näkökulma: Rokotteiden sisältämät viruksen proteiinit toimivat autoimmuunitaudin laukaisijoina minimaalisen pienellä todennäköisyydellä, mutta näin kävi surullisessa narkolepsiaepidemiassa. Yleisesti ottaen rokotteet ovat hyvin turvallisia. Virus, jolta rokote suojaa voi laukaista autoimuunitaudin myös rokottamattomilla.

Rokottaminen voi laukaista vakavan allergisen reaktion tai sairauden, mutta todennäköisyys sellaiselle on häviävän pieni. Myös rokotteen sisältämien tehoste- ja säilöntäaineiden pelko on aiheeton; hengittämällä elimistöön kulkeutuu taajama-alueilla jo yhdessä päivässä rokotteisiin verrattuna moninkertainen määrä teollisuudesta ja liikenteestä peräisin olevia haitallisia mikropartikkeleita. Hengitysilman pienhiukkaset kulkeutuvat keuhkoista verenkiertoon ja vaikuttavat siten terveyteen.

Maailmanlaajuisesti ilmansaasteet tappavat vuosittain miljoonia ihmisiä. Suurin ongelma on Aasiassa ja Afrikassa. Tämä on rokotteita todellisempi ja akuutimpi uhkakuva myös Euroopassa.

Teollinen ruoka yksipuolisti mikrobiomia

Mikrobiomin heikentymiseen on vaikuttanut myös viime vuosisadalla alkanut ravinnon teollistuminen. Teollisesti valmistetut vähemmän ravinteita ja enemmän energiaa sisältävät ruoat ja rasvat sekä runsas sokereiden käyttö ovat syrjäyttäneet luonnnollisemmat ravinnonlähteet.

Lihan ja sokereiden määrä ravinnossa on lisääntynyt samaan aikaan, kun hapatettujen ruokien ja kasvisten saanti on vähentynyt. Punainen liha, lihajalosteet, transrasvat ja sokerit assosioituvat tutkimuksissa heikentyneen suolistoterveyden ja suoliston tulehdusten kanssa; nämä heikentävät immuunijärjestelmää ja sen säätelyä.

Punainen liha ja suoliston terveys

Runsaan proteiinien saannin kohdalla ongelmia aiheuttaa se, että vaikka proteiinit pilkotaan tärkeiksi aminohapoiksi ja peptideiksi ohutsuolessa, osa proteiineista ei imeydy ohutsuolesta elimistön hyödynnettäväksi, vaan päätyy paksusuoleen, jossa ne ravitsevat mikrobiomin huonoja bakteereita.

Imeytymättömän proteiinin vaikutuksesta paksusuoleen syntyy imeytymätöntä rautaa, ammoniakkia, amiineja, sulfideja ja haaraketjuisia rasvahappoja (BCFA).

Erityisesti lihan paistamisen yhteydessä Mailard-reaktiossa (ruskistumisessa) syntyy sokeroituneita proteiineja, jotka eivät imeydy ohutsuolessa, vaan kulkeutuvat paksusuolen bakteerien fermentoitavaksi (Tuohy et al. 2006). Lähde: Pronutritionist

Ravitsemuksessa tapahtunut muutos ei tietenkään ole yksiselitteisesti huono asia. Ravintoa on enemmän ja monipuolisemmin tarjolla kuin koskaan aiemmin historiassa. Samaan aikaan pikaruoka- ja herkuttelukulttuurilla on kuitenkin hintansa: immuunijärjestelmän toiminnan säätelyyn osallistuvan mikrobiomin heikentyminen on ehkä mahdollistanut aiemmin harvinaisten tautien ja oireyhtymien yleistymisen.

Autoimmuunitautien, allergioiden ja autismin lisääntyminen voisi siis selittyä väestötasolla tapahtuneilla mikrobiomin pitkän aikavälin muutoksilla. Tämä on mielenkiintoinen ajatus.

Ymäristömuuttujat ja terveys

Evoluutio on tehnyt meistä ympäristön muutoksiin hyvin sopeutuvan lajin. Ympäristön muuttuminen mm. ravinnon ja erilaisten kemikaalien osalta on nykyään kuitenkin niin nopeaa, ettei ihmisen aineenvaihdunta ja immuunijärjestelmä ehdi sopeutua muutoksiin.

Kun ihmiset aiemmin sairastuivat ja kuolivat infektioihin, nyt infektioita suurempia uhkia ainakin kehittyneissä maissa ovat elintapoihin assosioituvat kardiometaboliset oireyhtymät, sydän- ja verisuonitaudit, diabetes, syövät jne.

Ravintoaineiden puutokset ja ympäristön myrkyt altistavat sairastumiselle

Välttämättömien ravintoaineiden puutos ei välittömsti johda sairastumiseen, sillä keho varastoi jonkin verran välttämättömiä vitamiineja ja mineraaleja. Elimistössä on simerkiksi B12-vitamiinia yleensä riittävästi kattamaan muutaman vuoden tarpeen, vaikka sitä ei ravinnosta saisikaan. Vakavien puutosoireiden kehittyminen edellyttää pidempiaikaista vitamiinien tai mineraalien puutosta.

Elimistöllä on myös monia aineenvaihduntamekanismeja elintoimintoja ylläpitävien elinten energiansaannin turvaamiseksi. Solut saavat energiaa hiilihydraateista, rasvoista ja proteiineista.

Kun ravintoa ei ole saatavilla, elimistö muuttaa varastorasvoja ketoaineiksi ja glukoneogeneesissä ketoaineita edelleen glukoosiksi tai soluissa energiaksi. Kun elimistön glykogeenit ja rasvavarastot loppuvat, elimistö alkaa tuottaa ketoaineita vapaista proteiineista ja rasvahapoista. Ravinnon jatkuva puutos saa aineenvaihdunnan pilkkomaan lihaksia aminohapoiksi, joita voi käyttää ketoaineina. Näiden selviytymismekanismien ansiosta terve ihminen voi elää jopa kuukauden pelkällä vedellä.

Toksisten aineiden kumuloituminen elimistöön ja välttämättömien ravinteiden puutokset altistavat kuitenkin pitkään jatkuessaan sairastumiselle.

Ravinto ja suolisto

Yksipuolinen ravinto, liiallinen hygienia, runsas alkoholi, tupakointi sekä eräät lääkkeet voivat heikentää suoliston mikrobiomia. Tälla on vaikutuksia terveyteen, koska suoliston mikribiomia tarvitaan mm. suojaamaan suolistoa ulkoisilta taudinaiheuttajilta, vähentämään suolistotulehdusten vaaraa, ehkäisemään suolistosyöpää ja pilkkomaan ravinnon sulamattomia kuituja.

Monista hedelmistä, kasveista, marjoista, tummasta suklaasta ja kahvista saatavilla polyfenoleilla on suoliston mikrobiomille ja painonhallinnalle ilmeisen myönteisiä vaikutuksia. Ne tukevat suoliston terveyttä ylläpitävien bifidobakteerien kasvua. Punaisesta lihasta saatava hemirauta voi pahentaa suoliston tulehduksia, mutta samaan aikaan saatava resistentti tärkkelys vähentää inflammaatiota.

RRSM ja PPMS

MS-taudin kaksi yleisintä mutoa ovat taudinkuvaltaan ja patologisilta mekanismeiltaan hyvin erilaisia tauteja. On ehkä aiheellista harkita sellaista vaihtoehtoa, että RRMS ja PPMS ovat kaksi erillistä sairautta tai monitekijäistä oireyhtymää.

Ne muistuttavat monin tavoin toisiaan, mutta näiden kahden MS-taudin patogeneesi poikkeaa toisistaan merkittävällä tavalla. RRMS on tulehduksellinen autoimmuunitauti, jossa keskushermoston tulehdukset laukaisevat MS-tudille ominaisen demyelinoivan autoimmuunireaktion. PPMS on sairauden alusta alkaen neurodegeneratiivinen, hermoston soluja rappeuttava sairaus, jossa oligodendrosyyttien tuhoutumista ja atrofiaa tapahtuu tasaisesti ilman inflmaatioon assosioituvia pahenemisvaiheita.

Tällaista hypoteesia tukee kliinisten löydösten ohella myös se, että anti-inflammatoriset ja immunosupressiiviset lääkkeet eivät toimi toivotulla tavalla etenevissä MS-taudeissa, vaikka nillä saadaan hyviä hoitotuloksia aaltoilevaa tautimuotoa sairastavilla.

Myöskään kantasoluhoidosta ei löydy apua etenevään MS-tautiin. Kantasoluhoidossa potilaalta kerätään kantasoluja, joita kasvatetaan petri-maljoissa. Kantasolujen keräämisen jälkeen potilaan virheellisesti toimiva immuunijärjestelmä tuhotaan voimakkaalla kemoterapialla. Viimeisessä vaiheessa kantasoluista istutetaan potilaalle uusi immuunijärjestelmä.

Kaiken kaikkiaan kantasoluhoito kestää noin kuukauden ja sillä on saatu hyviä hoitotuloksia RRMS-potilailla. PPMS- ja SPMS-potilaille kantasoluhoito ei ainakaan nykyisellään sovellu.

Immuunijärjestelmää hillitsevillä lääkkeillä ja kantasoluhoidolla ei ole toivottua vaikutusta etenevässä MS-taudissa, koska immuunijärjestelmän virheellinen toiminta ei ole oireiden ensisijainen syy. Etenevä MS-tauti ei myöskään ole ensisijaisesti tulehduksellinen sairaus, koska tulehduksia vähnetävillä lääkkeillä ei saada toivottua vastetta.

Tästä hypoteesista ei vallitse tietellistä konsensusta, mutta etenevien MS-tautien tutkimus on lisääntynyt ja viime aikoina on saatu selkeitä viitteitä siitä, että PPMS on osin virheellisesti ymmärretty sairaus; sen sekoittaminen relapsoivaan-remittoivaan MS-tautiin vain pahentaa tilannetta ja hidastaa tutkimustyötä.

Niin tai näin, molemmissa MS-taudin muodoissa ravinto ja elintavat vaikuttavat taudin etenemiseen, mutta erilaisten patologisten prosessien ja aineenvaihduntakanavien kautta.   

Ehkäpä MS-taudin yksilölliset oireet ja taudinkulku eri potilailla selittyy sillä, että kahteen yleisimpään MS-taudin muotoon vaikuttavat erilaiset geenivariaatiot, geenien alleelit, yhden nukleotidin polymorfismit ja epigeneettiset muutokset.

MS-tautiin assosioituvia geenejä on tunnistettu noin 200, mutta yksikään potilaista ei varmasti kanna kaikkia mahdollisia MS-tautiin liittyviä geenimuutoksia. Tämä monimuotoisuus selittää sen, miksi MS-tautiin on äärimmäisen vaikeaa löytä parantavaa ja kaikille potilaille soveltuvaa hoitoa.

Oksidatiiviseen ainnenvaihduntaan vaikuttavia tekijöitä: PPAR, sirtuiinit ja AMPK

Palataan hapetusreaktioihin, sillä ne vaikuttavat solujen aineenvaihduntaan mm. ravintoaineiden kautta. Oksidatiivinen stressi ja matala-asteinen tulehdus heikentävät elimistön terveyttä ja altistavat kroonisille sairauksille. Immuunivälitteisissä tulehduksellisissa sairauksissa oksidatiivinen stressi ja inflammaatio ylläpitävät ja pahentavat taudin oireita.

Happiradikaalit kaappaavat elektroneja muilta molekyyleiltä

Oksidatiivisella stressillä tarkoitetaan solujen ja laajemmin koko elimistön hapetus-pelkistystilan epätasapainoa. Kun hapettavia tekijöitä on liikaa suhteessa pelkistäviin tekijöihin, oksidatiivinen stressi välittyy reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien kautta muihin molekyyleihin.

Reaktiivinen happiradikaali (ROS) on hapesta muodostunut yhdiste, joka sisältää parittoman elektronin. Se pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessään olevien muiden yhdisteiden kanssa. Tämä johtaa eräänlaiseen dominoefektiin, jossa happiradikaali vaurioittaa kohtaamansa molekyylin rakennetta ja/tai toimintaa.

Oksidatiivisen metabolismin vaikutusta tehostaa kaksi entsyymiä ja tumareseptori. Entsyymit ovat AMP-aktivoidut proteiinikinaasit: AMPK (Steinberg and Kemp, 2009) sekä sirtuiinit (SIRT), jotka ovat joukko NAD⁺ -vaikutuksesta aktivoituvia histonideasetylaaseja (Zhang et al., 2011; Rice et al., 2012). Vaikuttava tumareseptori on PPAR-isotyyppi (peroxisome proliferator-activated receptors) Desvergne and Wahli, 1999; Burns and VandenHeuvel, 2007).

Rasvojen energiantuotanto

Keho säilyttää energiaa rasvahappoina, koska rasvahapoissa on hiilihydraatteihin nähden yli kaksinkertainen määrä energiaa painoyksikköä kohden. Rasvahappoja muutetaan energiaksi mitokondrioissa tapahtuvassa beeta-oksidaatiossa:

• Aluksi rasvat hajotetaan rasvahapoiksi ja glyseroliksi. Esimerkiksi triglyseridissä on kolme rasvahappoketjua, jotka ovat kiinnittyneenä glyseroliosaan.
• Glyseroli hapetetaan solulimassa glyseraldehydi-3-fosfaatiksi, joka voidaan käyttää energiantuotantoon (n. 5 % triglyserideistä saatavasta energiasta) tai glukoosin tuottamiseen glukoneogeneesissä. Glukoneogeneesi käyttää glukoosimolekyylin tuottamiseen enemmän energiaa kuin syntyvästä glukoosimolekyylistä vapautuu glykolyysissä ja soluhengityksessä.
• Rasvahapot hapetetaan mitokondrioissa tapahtuvassa beeta-oksidaatiossa (β–oksidaatiossa).
  Rasvahapot aktivoidaan edelleen mitokondrion ulkokalvolla kiinnittämällä rasvahapon karboksyyliryhmään koentsyymi A. Näin muodostunut asyyli-KoA kulkee mitokondrion sisäkalvon läpi aktiivisella kuljetuksella. Soluliman asyyli-KoA:lla ja mitokondrion asyyli KoA:lla on eri tehtävät: solulimassa ”rakentava” anabolia ja mitokondriossa ”hajottava” katabolia.
• Mitokondrion matriksissa rasvahappo hajotetaan kaksihiilisiksi pätkiksi (asetyyli-KoA).
• Asetyyli KoA (asetyylikoentsyymi A) hapetetaan edelleen sitruunahappokierrossa.
• Elimistön energiantuotannon lopputuotteena syntyy vettä ja hiilidioksidia, jotka poistuvat kehosta mm. hengityksen ja hikoilun kautta.

Mitokondrioissa ja peroksisomeissa tapahtuvaa rasvahappojen beetaoksidaatiota tehostavat PPAR-isotyypit. Beetaoksidaatiossa ravinnon tai kehon varastoimia rasvahappoja käytetään energianlähteenä.  PPAR-isotyypit säätelevät beetaoksidaatioon liittyvien geenien transkriptiota ja muodostavat AMPK-sirtuiinipolkuja.

Vähäenerginen ravinto ja liikunta aktivoi AMPK-sirtuiini-PPAR-polun aineenvaihduntaa

AMPK-sirtuiini-PPAR-polku aktivoituu vähäenergisen ravinnon ja fyysisen harjoittelun seurauksena. Aktivaatiota tehostavat kasvisten ja hedelmien sisältämät polyfenolit ja pitkäketjuiset monityydyttämättömät rasvahapot (omega-3). Ligandin aktivoimat PPAR-isotyypit muodostavat kahdesta erilaisesta osasta koostuvia (heterodimeerisiä) komplekseja RXR-reseptorin kanssa.

Käytännössä: Vähäenerginen, omega-3-rasvahappoja ja polyfenoleita sisältävä ravinto tehostaa aineenvaihduntaprosessia, jossa rasvahappoja muutetaan energiaksi beeta-oksidaatiossa.

Vastaavasti runsasenerginen ravinto tehostaa anabolista aineenvaihduntaa ja lipogeneesiä, jossa verenkierrossa olevia sokereita muutetaan varastorasvoiksi. Energiatiheät ravintoaineet edistävät solujen kasvua aktivoimalla SREBP-1c ja SREBP-2 proteiineja (sterol regulatory element-binding proteins), Xu et al., 2013, ja ChREBP (carbohydrate responsive element-binding protein), Xu et al., 2013.

LXR tumareseptorit kontrolloivat SREBP-1c ja SREBP-2-proteiineja, Mitro et al., 2007; Nelissen et al., 2012. Oksysterolit ja glukoosi puolestaan aktivoivat SREBP-1c- ja SREBP-2-proteiineja, jotka osallistuvat lipidien, triglyseridien ja kolesterolin synteesiin.

MS ja inflammaatio: NF-kB ja AP-1)

Ravinnon, inflammaation ja MS-taudin yhteyden kannalta merkityksellisiä ovat kaksi transkriptiotekijää, jotka osallistuvat inflammaatioon ja autoimmuunireaktioihin. Nämä ovat tuman transkriptiotekijä-kB (NF-kB) ja aktivaattoriproteiini (AP-1; Yan and Greer, 2008).

MS-taudissa sekä NF-kB ja AP-1 aktivoituvat vaikuttaen useiden proinflammatoristen geenien ekspressioon ja proinflammatoristen molekyylien tuotantoon. Aktivoitumisen mekanismia ei täysin tunneta, mutta on todennäköistä, että aktivaatioon vaikuttaa virusten, sytokiinien ja oksidatiivisen stressin lisäksi eräät ravintoaineet, kuten tyydyttyneet rasvat, transrasvat.

Tumareseptoreiden aktivaatio

Kaikkien tumareseptoreiden (PPAR, LXR ja VDR) on aktivoiduttava erityisten ligandien avulla. Nämä ligandit voivat olla spesifejä ravintotekijöitä, mikä osoittaa, kuinka solut reagoivat ravintoaineisiin ja säätelevät energian homeostaasia. Samalla tämä mekanismi on kuin molekylaarinen avain, joka auttaa ymmärtämään kuinka ravintoaineet vaikuttavat tulehduksellisten sairauksien etenemiseen (Heneka et al., 2007; Zhang-Gandhi and Drew, 2007; Krishnan and Feldman, 2010; Cui et al., 2011; Schnegg and Robbins, 2011; Gray et al., 2012).

”Therefore, each of the three nuclear receptors—PPAR, LXR, and VDR—competes for the binding to RA-RXR and forms hetero-complexes that can inhibit NF-kB and exert a tight control over the expression of inflammatory genes, thus integrating metabolic and inflammatory signaling. It is clear that there is competition between the three receptors PPAR, LXR, and VDR-D, for the binding with RA-RXR, but this competition should have an influence only on metabolism and not on inflammation, because it is not yet known which of the three heterodimers is more effective in inhibiting NF-kB.”

Proinflammatoristen molekyylien tuotanto MS-taudin pahenemisvaiheen aikana on biosynteettinen prosessi, jota ylläpitää ja pahentaa runsasenerginen ruokavalio. Toisaalta inflammaatioon assosioituvan relapsin oireita ja kestoa voi helpottaa vähäenergisellä ruokavaliolla.

”In principle, what favors anabolism will promote the inflammatory processes, while what favors catabolism will contrast them.”

Kuvan lähde:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4342365/figure/fig4-1759091414568185/

Tästä artikkelisarjasta on tullut sellainen iisakin kirkko, joka ei näytä koskaan valmistuvan. Aihe on älyttömän kiinnostava.

Tulehdusten vaikutus neurodegeneratiivisiin tapahtumiin assosioituu vahvasti kaikkiin MS-taudin muotoihin. Aktiiviset leesiot liittyvät yleensä inflammaatioon. Tästä syystä MS-hoitojen kohdentaminen tulehduksellisiin tekijöihin on aiheellista. (Frischer et al., 2009; Lassmann, 2013, Kutzelnigg and Lassmann, 2014). Inflammaatio ja sen merkitys MS-taudissa jatkaa edellisen artikkelin aloittamaa syvempää tutustumista MS-tautiin vaikuttaviin tekijöihin.

MS on ongelmallinen sairaus. Tautiin vahvasti assosioituvia geenivariantteja tunnetaan 100-200. Näistä useimmat osallistuvat immuunijärjestelmän toimintaan. Monitekijäiseen tautiin vaikuttaa vaihtelevien ympäristö- ja geenitekijöiden lisäksi myös eräät aineenvaihduntaan kytkeytyvät tekijät. (Ascherio, 2013)

Ravinnolla on kiistattomia vaikutuksia terveyteen. Jotkin ravintoaineet altistavat lihomiselle, matala-asteiselle tulehdukselle ja sairastumiselle, mutta toiset ehkäisevät tulehduksia, ylläpitävät kehon normaalia aineenvaihduntaa ja terveyttä.

Ravintoaineet osallistuvat solujen ja suoliston mikrobiomin kautta aineenvaihduntaan tulehduksellisissa taudeissa, kuten MS-taudissa. Ravintoaineet voivat siis hillitä tai pahentaa tulehdusreaktioita. Jatketaan tässä artikkelissa Paolo Riccion ja Rocco Rossanon laajan ravintoa ja tulehdustekijöitä käsittelevän tutkimuskatsauksen avaamista.

Inflammaatio ja sen merkitys MS-taudissa

1. Ravinnon määrä ja laatu vaikuttavat mm. entsyymien, transkriptiotekijöiden sekä solun tuman reseptorien toiminnan kautta aineenvaihduntaan. Ravintoaineet myös ohjaavat soluja joko anaboliseen tai kataboliseen aineenvaihduntaan sekä säätelevät tulehduksellisia ja immunologisia vasteita elimistössä. (Desvergne et al., 2006).
2. Ravinto ja elintavat osallistuvat monella tavalla suolistoflooran hyvinvointiin. Ihminen on eräänlainen metaorganismi, joka elää mutualistisessa taikka symbiottisessa suhteessa kehon mikrobiomin kanssa.Mikrobiomi muodostuu biljoonista mikrobeista (10¹⁴), jotka voivat edustaa  satoja tai jopa yli tuhatta bakteerilajia. Mikrobiomin merkitystä korostaa lisäksi se, että kehossa mikrobien soluja on arvioiden mukaan kymmenkertainen määrä kehon omiin soluihin nähden.Tämä monimutkainen ekosysteemi on keskeinen osa ihmistä, ja se vaikuttaa sekä aineenvaihdunnan että immuunijärjestelmän kautta elimistön toimintaan.

Osallistuva mikrobiomi

Keho toimii mutualistisessa tai symbioottisessa suhteessa mikrobiomin hyvien mikrobien kanssa. Mutualismilla tarkoitetaan biologiassa kahden osapuolen välistä fysiologista suhdetta, joka on kummallekin myönteinen.

Eubioosi ja dysbioosi

Suolistoflooralla on useita tärkeitä immunologisia ja metabolisia tehtäviä; se mm. suojelee elimistöä enteropatogeeneiltä ja osallistuu moniin immuunijärjestelmän normaaleihin toimintoihin.

Suolisto on ihmisen suurin immunologinen elin ja monilla sairauksilla on yhteys ruoansulatuksen ja suoliston toimintaan. Eubioottinen suoliston mikrobiomi on terve ja tasapainoinen.

Terve ja tasapainoinen, eubioottinen mikrobiomi voi muuttua oireilevaksi, dysbioottiseksi mikrobiomiksi, jos patogeenisten mikrobikantojen määrä pääsee lisääntymään ja horjuttamaan suoliston mikrobien herkkää tasapainoa. Dysbioosilla tarkoitetaan suoliston bakteerikannan haitallisia muutoksia. (Chassaing and Gewirtz, 2014)

Dysbioosi voi aiheuttaa monenlaisia oireita, kuten:

• Vatsan turvotus
• Aivosumu
• Akne
• Ripuli
• Ummetus
• Ihon kutina
• Heikot kynnet
• Väsymys
• Ahdistus
• Painonnousu

Dysbioosin aiheuttamiin oireisiin vaikuttaa se, mitkä suoliston bakteerikannat ovat epätasapainossa. Tutkimuksissa on havaittu, että suolistoflooran dysbioosi assosioituu mm. tulehduksellisiin suolistosairauksiin (IBD), ärtyneen suolen oireyhtymään (IBS), allergioihin, astmaan, sydän- ja verisuonitauteihin, metaboliseen oireyhtymään, autoimmuunitauteihin ja ylipainoon.

Dysbioosiin vaikuttavia tekijöitä

Suolistofloora on herkästi haavoittuva mikrobien ekosysteemi.  Dysbioosi voi kehittyä suolistoon mm. antibioottien käytön, stressin ja epäterveellisen, paljon sokeria, valkoisia jauhoja, huonoja rasvoja, alkoholia sekä punaista lihaa sisältävän ruokavalion seurauksena.

Toisaalta dysbioosia voi ehkäistä ruokavalion avulla. Runsaskuituinen, pro- ja prebiootteja sisältävä, kasvisvoittoinen hapatettuja ruokia sisältävä ruokavalio ylläpitää suolistoflooran hyvinvointia. Suolistoflooran kannalta hyviä ravintoaineita ovat:

• Juurekset
• Tummanvihreät lehtikasvit, kuten pinaatti
• Sipulit
• Palkokasvit
• Kaalit
• Hapatetut ruoat (hapankaali, suolakurkut, kimchi, jogurtti, viili ja piimä)
• Täysjyväviljat

Ravinnon vaikutukset suolistoflooran tasapainoon perustuvat siihen, että eri ravintoaineet ruokkivat erilaisia mikrobipopulaatioita suolistossa. Ruokavalio voi johtaa yhtä hyvin elimistölle hyödyllisten tai haitallisten bakteerikantojen lisääntymiseen ja siten vaikuttaa suolistoflooran tasapainoon.

Yksipuolinen ravinto yksipuolistaa myös suoliston mikrobiomia ja heikentää siten immuunijärjestelmän toimintaa.

Runsaasti prosessoituja ravintoaineita, sokereita, huonoja rasvoja, punaista lihaa ja alkoholia sisältävä dysbioosia edistävä ravinto altistaa suoliston inflammaatiolle. Suoliston tulehdukset ja immuuunijärjestelmän toiminnan muutokset kasvattavat systeemisen inflammaation ja kroonisten tulehdussairauksien riskiä.

Suoliston hyvät mikrobit hyödyntävät ruoansulatuskanavassa sulamatonta kuitua ja vapauttavat elimistöön ihmiselle tärkeitä lyhytketjuisia rasvahappoja. Lyhytketjuiset rasvahapot vahvistavat suolen pintakerroksia, hillitsevät tulehduksia sekä säätelevät kylläisyyttä ja rasvan kertymistä kehoon.

FODMAP

Aina suolistobakteereita hyödyttävä sinänsä terveellinen ravinto ei toimi toivotulla tavalla. Ärtyvän suolen oireyhtymää (IBS) sairastavilla huonosti ohutsuolesta imeytyvät lyhytketjuiset ns. FODMAP-hiilihydraatit voivat aiheuttaa oireita, kuten turvotusta, vatsakipuja ja ilmavaivoja.

FODMAP-nimitys tulee hiilihydraattien englanninkielisistä nimistä fermentable oligo-, di- and monosaccharides and polyols. FODMAP-hiilihydraatteja ovat fruktaanit, galaktaanit, raffinoosit, fruktoosi, laktoosi ja polyolit eli sokerialkoholit.

FODMAP-hiilihydraattien on todettu aiheuttavan vaikeita oireita suurimmalle osalle IBS:stä kärsivistä. Osalla ärtyvän suolen oireyhtymän oireita voi aiheuttaa FODMAP-hiilihydraattien sijaan stressi ja muut elintavat.

Kuvan lähde: Valio

Metabolia: Ravintoaineet vaikuttavat aineenvaihduntaan ja soluihin sekä säätelevät tulehdusreaktiota

Aineenvaihdunta on kaksisuuntainen biologinen prosessi. Ravinto pilkotaan ruoansulatuskanavassa imeytyvään muotoon eli ravinnon perusmolekyyleiksi (aminohapot, rasvahapot, sokerit, suojaravinteet ja vesi), joita elimistö voi käyttää energiaravinteina sekä elimistön uusiutumisen ja veren, lihasten, luiden, entsyymien, hormonien ja ruoansulatusnesteiden tarvitsemina rakennusaineina.

Aineenvaihdunta jaetaan kahteen toimintamekanismiin: anaboliseen ja kataboliseen aineenvaihduntaan.

Anaboliset reaktiot ovat energiaa kuluttavia reaktioita, joissa yksinkertaisista lähtöaineista valmistetaan monimutkaisempia yhdisteitä. Kataboliset reaktiot ovat energiaa tuottavia reaktioita, joissa suuret molekyylit pilkotaan yksinkertaisemmiksi yhdisteiksi. Ravintoaineiden pilkkomisen seurauksena energiaravinteista (hiilihydraatit, rasvat ja proteiinit) vapautetaan energiaa elimistön käyttöön.

Esimerkiksi:

Anabolisissa reaktioissa yksinkertaisista lähtöaineista rakennetaan monimutkaisempia makromolekyylejä:

Solun rakennuspalikat                           Solurakenteen suuremmat yksiköt

Sokerit                                – – >               Polysakkaridit
Rasvahapot                         – – >               Rasvat, lipidit, solukalvot
Aminohapot                        – – >               Proteiinit
Nukleotidit                         – – >               Nukleiinihappo

Anaboliset reaktiot kuluttavat energiaa ATP:n tai NADH:n (ja NADPH:n) muodossa.
ATP – – > ADP + Pi
NADH + H⁺ – – > NAD⁺

Aineenvaihdunnan proteiinisynteesi kuluttaa runsaasti energiaa. Myös glukoosia muodostava glukoneogeneesi kuluttaa enemmän energiaa kuin mitä se tuottaa glukoosina solujen glykolyysissä ja soluhengityksessä.

Anabolinen ja katabolinen aineenvaihdunta vuorottelevat elimistössä päivittäisten rutiinien lisäksi myös iän ja elämäntilanteen mukaan. Fyysinen harjoittelu ja sairaudesta toipuminen kallistavat aineenvaihduntaa anaboliseksi, jolloin aineenvaihdunta rakentaa esimerkiksi lihaskudosta tai korjaa sairauden aiheuttamia vaurioita. Myös kasvavien lasten aineenvaihdunta painottuu anabolisen metabolian puolelle.

Minulla ja uskoakseni monella MS-tautia sairastavalla aineenvaihdunta on katabolisessa tilassa. Se osaltaan selittää lihaskatoa.

Aineenvaihduntaan vaikuttavia tekijöitä

Aineenvaihduntaan vaikuttaa useita tekijöitä, kuten ravinnon määrä ja laatu, makroravinteet, ravinnon sisältämät suojaravinteet (vitamiinit ja mineraalit), stressi, nestetasapaino, maksan, suoliston ja haiman terveys, geenit, hormonit, insuliinisensitiivisyys, leptiinisensitiivisyys, liikunta, ja uni jne.

Entsyymit ja transkriptiotekijät

Kuinka ravintomolekyylit vaikuttavat solujen metaboliaan? Tämän ymmärtämiseksi täytyy määritellä kataboliaan ja anaboliaan vaikuttavien entsyymien ja transkriptiotekijöiden merkitys.

Yksinkertaistettu kaavio osoittaa miten luonnolliset ravintotekijät säätelevät solumetaboliaa oksidatiiviseen aineenvaihduntaan (vasemmalla), biosynteesiin (oikealla) ja NF-kB-välitteiseen inflammaatioon (alla keskellä) sitoutumalla tumareseptoreihin, transkriptiotekijöihin sekä vuorovaikutteisiin entsyymeihin. Kuvan lähde: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4342365/

Agonisti ja antagonisti

Agonisti eli ”reseptorinaktivoija” on kemiallinen yhdiste, joka rakenteensa perusteella eli ligandina ja elimistön viestimolekyylien tavoin aktivoi kohdereseptoriaan ja käynnistää siihen kytkeytyvän solun fysiologisen signaalinvälitysmekanismin.

Agonistin vaikutus voidaan kumota agonistin kanssa samaan reseptoriin sitoutuvalla antagonistilla eli reseptorinsalpaajalla.

Tumareseptori

Tumareseptorit sijaitsevat joko tumassa DNA:han kiinnittyneinä tai solun sytoplasmassa. Ne aktivoituvat solukalvon läpäisevän, hydrofobisen viestimolekyylin sitouduttua niihin.

Tällaisia viestimolekyylejä ovat mm. monet hormonit (tyroksiini, estradioli, testosteroni, kortisoli, retinoli ja D-vitamiini), jotka reseptoriinsa sitouduttuaan vaikuttavat suoraan solun geeniekspressioon.

Kaikkien tumareseptorien rakenteeseen kuuluu:

• Transkriptiota säätelevä alue
• DNA:han sitoutuva alue
• Ligandia sitova alue.

Transkriptio

Transkriptio on biologinen prosessi, jossa DNA-templaatin avulla valmistetaan yhdelle DNA-juosteelle komplementaarinen RNA-molekyyli. Transkriptiossa RNA-polymeraasi kopioi DNA:ssa olevaa geneettistä koodia RNA:ksi. Se on proteiinisynteesin ensimmäinen vaihe.

Transkriptiossa syntyy myös lähetti-RNA-, ribosomaalinen-RNA- ja siirtäjä-RNA-molekyylejä. Lähetti-RNA:ta käytetään proteiinisynteesin mallina translaatiossa, siirtäjä-RNA:t kuljettavat aminohappoja translaatiossa käytettäväksi ja ribosomaalinen RNA muodostaa yhdessä ribosomaalisten proteiinien kanssa ribosomeja, jotka toimivat translaatiossa moottoreina.

RNA-polymeraasi

RNA-polymeraasi on entsyymi, joka aukaisee kaksijuosteista DNA:ta lyhyeltä matkalta ja liittää nukleotidejä toisen DNA-juosteen (templaatin) pariksi muodostuvaan RNA-molekyyliin.

Templaattina toimivaa DNA-juostetta kutsutaan (-)-juosteeksi ja koodaavaa juostetta (+)-juosteeksi (koodaavassa juosteessa siis sama emäsjärjestys kuin muodostuvassa RNA-molekyylissä).

Toisin kuin DNA-polymeraasi, RNA-polymeraasi ei tarvitse aluketta, vaan voi aloittaa RNA:n synteesin suoraan DNA:n ja nukleotidien (A, U, C, G) avulla. RNA-polymeraasi tarvitsee kuitenkin erityisiä DNA-sekvenssejä, promoottoreita, joiden kohdalle polymeraasi sitoutuu. Lähde: Solunetti

Kuvan lähde: Wikipedia

Transkriptiotekijät

Transkriptiotekijät eli transkriptiofaktorit ovat proteiineja, jotka tunnistavat DNA:ssa promoottoreita ja tehostajia ja säätelevät geenin transkriptiota. Transkriptiotekijöiden on tunnistettava ja liityttävä DNA:n aloituskohtaan, ennen kuin RNA-polymeraasi voi liittyä siihen. Transkriptiotekijät jaetaan kolmeen luokkaan:

1. Yleiset transkriptiotekijät, jotka ovat transkriptiolle välttämättömiä proteiineja. Yhdessä RNA-polymeraasin kanssa ne muodostavat perustranskriptiokoneiston.
2. Ylävirran transkriptiotekijät ovat säätelyn ulkopuolisia proteiineja, jotka kiinnittyvät DNA:han geenin aloituskohdasta ylävirtaan ja säätelevät transkriptiota.
3. Indusoivat transkriptiotekijät ovat ylävirran transkriptiofaktoreiden kaltaisia, mutta ne edellyttävät aktivointia tai inhibointia.

Yleisten transkriptiotekijöiden (TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF) läsnäolo geenien käynnistäjien TATA-alueella on välttämätöntä, jotta transkriptio lähtee alkuun. Sinkkisormet, leusiinivetoketjut, ja heliksi-mutka-heliksin sisältävät proteiinit (engl. homeodomain) ovat tavallisimman tyyppiset transkriptiota säätelevät proteiinit. Lähde: Internetix

Ligandi

Ligandi on molekyyli tai ioni, joka on koordinoitunut keskusioniin ja sitoutunut siihen koordinatiivisella sidoksella. Sidoksen muodostuessa keskusioni toimii Lewisin happona ja ligandit Lewisin emäksinä. Ligandeja kutsutaan yksi-, kaksi-, kolme-, neljä- tai kuusihampaisiksi riippuen siitä kuinka monta elektroniparin luovuttajaksi soveltuvaa luovuttaja-atomia sen rakenteessa on.

Reseptorit voivat olla entsyymejä tai ne voivat aktivoida entsyymejä. Entsyymejä aktivoivien (tai entsyymeinä toimivien) reseptoreiden rakenteessa on ligandia sitovan solun ulkopuolisen osan lisäksi katalyyttinen tai entsyymiä sitova solunsisäinen osa. Entsyymireseptorien ligandina toimii usein kasvutekijä.

Entsyymejä aktivoivat reseptorit ovat toimintansa perusteella

• tyrosiinikinaasireseptorit
• tyrosiinikinaaseja aktivoivat reseptorit
• tyrosiinifosfataasireseptorit
• seriini/treoniinikinaasireseptorit
• guanylaattisyklaasireseptorit
• histidiinikinaasia aktivoivat reseptorit

Entsyymit ja substraatit

Entsyymit ovat biologisia katalyyttejä eli ne nopeuttavat kemiallisia reaktioita. Entsyymit ovat tavallisesti proteiineja, mutta myös RNA-molekyylit voivat olla entsyymejä, jolloin puhutaan ribotsyymeistä.

Monissa proteiinientsyymeissä aktiivinen keskus koostuu muusta kuin aminohapoista, usein aminohappoihin koordinoituneesta yhdestä tai useammasta metalli-ionista. Näitä entsyymiä auttavia ryhmiä kutsutaan kofaktoreiksi ja tavallisimpia ovat kupari-, rauta- ja sinkki-ionit. Jos kofaktori on orgaaninen molekyyli, puhutaan koentsyymistä.

Molekyyliä, johon entsyymin toiminta kohdistuu, kutsutaan substraatiksi. Entsyymien katalyyttinen toiminta perustuu niiden kykyyn alentaa substraattiin kohdistuvan reaktion aktivaatioenergiaa. Tämä tapahtuu siten, että entsyymi pakottaa substraatin kohti siirtymätilaa muodostamalla sen kanssa heikkoja vuorovaikutuksia. Heikkojen vuorovaikutusten ja siirtymätilan uusien sidosten syntyminen vapauttaa energiaa, jka sysää katalysoitavan reaktion liikkeelle nopeammin.

Ilman entsyymejä kemialliset reaktiot tapahtuisivat soluissa liian hitaasti, eikä elämä olisi mahdollista. Entsyymit nopeuttavat reaktioita vähintään tuhatkertaisesti, joskus jopa 10¹⁷-kertaisesti. Nopeimmat entsyymit muuttavat jopa 40 miljoonaa molekyyliä reaktiotuotteiksi yhdessä sekunnissa.

Alla lista tulehduksia säätelevistä agonisteista (+) ja antagonisteista (-) sekä eräistä tavallisista lääkkeistä, entsyymeistä, tumareseptoreista ja transkriptiotekijöistä.

Useimmissa tapauksissa agonistit hillitsevät ja antagonistit edistävät inflammaatioita. Joissain tapauksissa tilanne näyttää kuitenkin olevan päinvastainen. Tämä on melko sekavaa, mutta ehkä tästä jonkinlaisen yleiskuvan saa:

AMPK

AMP-aktivoitu proteiinikinaasi. Proteiinikinaasit ovat kinaasientsyymeitä, joiden substraatti on proteiini. Kinaasit ovat tärkeä tekijä solunsisäisessä viestinnässä. Fosfaattiryhmän siirtämällä proteiinikinaasit tyypillisesti aktivoivat tai deaktivoivat substraattinsa. Yksi proteiinikinaasi voi fosforyloida useita substraattimolekyylejä.

AMPK (5-adenosiinimonofosfaatti-aktivoitu proteiinikinaasi) osallistuu solujen energiatasapainon säätelyyn. AMPK:ta esiintyy mm. maksa-, aivo- ja lihaskudoksissa.

(+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

• Kaloreiden rajoittaminen; vähäenerginen ravinto.
• Liikunta
• AMP: Adenosiinimonofosfaatti eli adenyylihappo on nukleotidi. Se muodostuu adenosiinikukleosidistä ja siihen liittyneestä fosfaattiryhmästä. Adenosiinimonofosfaatilla on tärkeä rooli aineenvaihdunnassa. se aktivoi useita tärkeitä reaktioita esimerkiksi glykolyysissä, glykogenolyysissä ja rasvahappojen hapettamisessa.
• Greliini: Growth hormone release inducing, eli KH-reliini tai GH-reliini on pääasiassa mahalaukun limakalvolta erittyvä 28 aminohapon mudostama peptidihormoni, joka lisää kasvuhormonin eritystä aivolisäkkeestä. Sen lisäksi greliini stimuloi ruokahalua ja nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä. Greliini vaikuttaa kasvuun aiheuttamalla ruokahalun lisäyksen kautta elimistöön kasvun mahdollistavan anabolisen tilan.
• Alfa-lipoiinihappo: LA; Antioksidantti ja koentsyymi hapetus-pelkistysreaktiossa. Lipoiinihappo on yleinen lisäravinne, joka tutkimuksissa on alentanut MS-tautia sairastavien tulehdusreaktioita.
• Adiponektiini: Rasvasolujen erittämä hormoni, jonka vähäinen määrä veressä korreloi monien sairauksien kanssa.
• Flavonoidit: Kasveissa esiintyviä yhdisteitä, jotka vaikuttavat makuun, väriin, koostumukseen ja säilyvyyteen sekä toimivat antioksidantteina. Flavonoidit voivat vaikuttaa veren hyytymiseen ja ehkäistä syöpiä. Flavonoideja tunnetaan yli 4000.
• Nonflavonoidit: Polyfenoleita, jotka hyödyttävät erityisesti suoliston hyviä mikrobeja.
• Metformiini: Metformiini on suun kautta otettava diabeteslääke, joka parantaa solujen insuliinivastetta. Metformiini voi hillitä inflammaatiota, mutta pitkäaikainen käyttö on yhdistetty kohonneisiin homokysteiinitasoihin sekä B₁₂-vitamiinin imeytymisen heikkenemiseen.
• Salisyylaatit: Salisylaatit ovat salisyylihapon suoloja ja estereitä

(−) Antagonistit – Inflammaatiota lisäävät tekijät

• Dysbioottinen eli epätasapainoinen suoliston mikrobiomi.
• Leptiini: Leptiini on rasvakudoksen vereen erittämä kylläisyyshormoni, joka säätelee ruokahalua ja elimistön energiankäyttöä. Leptiini kertoo hypotalamuksen kautta keskushermostolle kehon varastorasvan määrästä. Kun leptiinin määrä lisääntyy, ruokahalu vähenee ja päinvastoin: leptiinin vähäinen määrä aiheuttaa näläntunnetta.Leptiini vaikuttaa aktiivisuuteen yhdessä insuliinin ja melatoniinin kanssa. Se hillitsee ruokahalua ja vaikuttaa tyreotropiinin (TSH) ja kortikotropiinin (ACTH) erittymiseen aivolisäkkeestä, mikä puolestaan vaikuttaa aineenvaihdunnan vilkkauteen.

Sirtuiinit

Ihmisen histonideasetylaaseja kutsutaan sirtuiineiksi ja niillä on seitsemän alatyyppiä. Histonideasetylaasit (HDAC) ovat entsyymejä, jotka toimivat asetyyliryhmän poistajina.

Esimerkiksi SIRT 1 säätelee useita keskeisiä metabolisia prosesseja ja sillä on suuri merkitys myös energia-aineenvaihdunnan säätelyssä. SIRT 1 säätelee mm. mitokondrioiden biogeneesiä sekä energiametaboliaa ja vaikuttaa mm. diabetekseen ja lihavuuteen. SIRT 1 osallistuu myös rasvametaboliaan ja oksidatiivisen stressin säätelyyn. Sitoutumalla NF-kB:en se todennäköisesti säätelee tulehdusvasteita ja kudosten atrofioitumista. SIRT 2 vaikuttaa mm. solun jakautumisen säätelyyn.

(+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

• VDR-D: D-vitamiini ja solujen D-vitamiinireseptorit.
• Kaloreiden rajoittaminen; vähän energiaa sisältävä ravinto.
• Alfa-lipoiinihappo (LA): Antioksidantti ja koentsyymi hapetus-pelkistysreaktiossa. Lipoiinihappo on yleinen lisäravinne, joka tutkimuksissa on hillinnyt MS-tautia sairastavien tulehdusreaktioita.
• Resveratroli: Resveratroli on useissa kasveissa esiintyvä fenoliyhdiste, jolla uskotaan olevan terveyttä hyödyttäviä ominaisuuksia, kuten syöpiä, virustauteja, vanhenemista ja tulehdusta ehkäiseviä sekä hermosoluja suojaavia vaikutuksia.Resveratrolia on erityisesti punaisissa ja sinisissä viinirypäleissä sekä viininlehdissä ja karpaloissa, mutta sitä on myös punaviinissä. Erään tutkimuksen mukaan resveratroli suojaa diabetekselta ja ylipainolta aktivoimalla aineenvaihdunnan säätelyyn vaikuttavaa Sirt1-geeniä. Toisessa tutkimuksessa punaviinillä saatiin hiirikokeissa anti-inflammatorisia vaikutuksia, mutta vastaavien hyötyjen saamiseksi punaviinillä, ihmisen pitäisi juoda 400 lasia punaviinia päivässä.Resveratrolin terveysvaikutuksiin kannattaakin suhtautua varauksella. Tutkimus on hyvin keskeneräistä ja resveratrolin pitkäaikaisvaikutuksia ihmiselle ei tunneta.
  
• Niasiini (B₃-vitamiini): Niasiini on yhteisnimitys nikotiiniamidille ja nikotiinihapolle. Niasiinin johdannaiset ovat elintärkeitä solun aineenvaihdunnalle. Puutos aiheuttaa vakavaa puutostautia – pellagraa.Kaikki B-vitamiinit ovat entsyymien tarvitsemien koentsyymien esiasteita. niasiinia tarvitaan etenkin nikotiiniamidiadeniinidinukleotidien (NAD⁺ ja NADP⁺) valmistukseen.Niasiinia saa eläuinperäisestä ravinnosta, kuten lihasta, sisäelimistä, kalasta, kananmunista, maitovalmisteista sekä kokojyväviljoista, pähkinöistä ja lehtivihanneksista.
• TRP (Transient receptor potential channel): TRP-kanavat ovat joukko ionikanavareseptoreita. Ionikanavareseptorit ovat perustilassaan suljettuja. Kun reseptoriin sitoutuu ligandi, kanava avautuu ja ionit pääsevät kulkeutumaan muodostuneen vesihuokosen kautta kalvon läpi konsentraatiogradienttinsa suuntaisesti. Tapahtuma on nopea ja lyhytkestoinen (transient).Monet hermovälittäjäaineiden reseptorit ovat ionikanavareseptoreita. Ionikanavareseptorin kautta kulkeutuvat ionit vaikuttavat hermosoluissa sijaitsevien jänniteherkkien kanavien toimintaan ja voivat synnyttää tai ehkäistä aktiopotentiaalin muodostumista. Ionikanavareseptorien vaikutus solujen ionitasapainoon on nopeampaa kuin esimerkiksi G-proteiinien välityksellä aktivoituvien ionikanavien. Lähde: Solunetti
• NAD⁺: Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi on kaikista elävistä soluista löytyvä kahdesta nukleotidista koostuva koentsyymi. Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi osallistuu hapetus-pelkistysreaktioon siirtämällä elektroneja reaktioiden välillä.NAD⁺ on hapettava tekijä – eli se vastaanottaa elektroneja muilta molekyyleiltä ja pelkistyy. Reaktiossa syntyy NADH, joka toimii pelkistävänä tekijänä luovuttaen elektroneja vastaanottaville molekyyleille.

(−) Antagonistit – Inflammaatiota lisäävät tekijät

• Alkoholi
• Tupakointi
• Nikotiiniamidi: Tämä on mielenkiintoista. Vaikuttaa siltä, että eräät niasiinien ryhmään kuuluvat B-vitamiinit hillitsevät tai lisäävät inflammaatiota.

PPAR alfa/gamma

PPAR säätelee rasva-aineenvaihduntaa. PPAR-agonistit ovat metabolisen oireyhtymän hoidossa käytettäviä lääkkeitä, jotka kohdistuvat PPAR-reseptoriin (peroxisome proliferator-activated receptor).

Peroksisomit ovat yksinkertaisen lipidikalvon ympäröimiä soluelimiä, joita on melkein kaikissa aitotumallisten soluissa. Peroksisomit osallistuvat tärkeisiin solun aineenvaihdunta- ja signalointitehtäviin.

PPAR-reseptorit ovat joukko tumareseptoriproteiineja, jotka toimivat transkriptiotekijöinä ja säätelevät geenien ilmentymistä (gene expression). Geenin ilmentyminen tarkoittaa geneettisen infromaation lukemista DNA:sta uuden proteiinin valmistuksen yhteydessä.

 (+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

• Polyfenolit: Polyfenolit ovat kasveissa esiintyviä antioksidantteja. Monet polyfenoleja runsaasti sisältävät ravintoaineet yhdistyvät sekä väestötutkimuksissa että satunnaistetuissa välimuuttujatutkimuksissa hyvään terveyteen. Tällaisia polyfenoleja ovat mm. neitsytoliiviöljy (fenoliset alkoholit: hydroksityrosoli, tyrosoli), omena (kversetiini: flavonoli), soija (genisteiini: isoflavoni), mustikka (antosyaanit, ferula- ja kahvihapot: fenolisia happoja), kahvi (klorogeenihappo: fenolinen happo).
• Sirtuiinit; kahvin sisältämä yhdiste hydroksyyli hydrokinoni (HHQ):”We show that coffee component HHQ has significant apoptotic effect on MDA-MB-231 and MCF-7 cells in vitro, and that ROS generation, change in mitochondrial membrane permeability, upregulation of Bax and Caspase-8 as well as down regulation of PGK1 and PKM2 expression may be important apoptosis-inducing mechanisms. The results suggest that PPARγ ligands may serve as potential therapeutic agents for breast cancer therapy. HHQ was also validated as a ligand for PPARγ by docking procedure.”
• Thiazolidinedione (TZD): TZD aktivoi PPAR-reseptoreita. Vapaat rasvahapot (FFA) ja eikosanoidit ovat reseptorien endogeenisiä (luonnostaan esiintyviä) ligandeja. Aktivoitu reseptori kiinnittyy DNA:han kompleksina, johon kuuluu toinen tumareseptori eli RXR-reseptori (retinoid X receptor). Aktivaatio lisää eräiden spesifien geenien transkriptiota ja vähentää toisten geenien transkriptiota.Keskeinen vaikutus on eräiden spesifien geenien ekspression ja repression säätely, jolloin rasvahappojen varastoiminen rasvasoluihin (adiposyytteihin) tehostuu ja vapaat rasvahapot vähenevät verenkierrosta.Tämän seurauksena solujen energiantuotanto hiilihydraattien ja erityisesti glukoosin oksidaatiosta tehostuu.

• Kannabinoidiagonistit: Kannabinoidireseptoreja esiintyy kaikkialla elimistössä osana endokannabinoidijärjestelmää. Tämä järjestelmä vaikuttaa moniin fysiologisiin mekanismeihin, kuten ruokahaluun, kivun aistimiseen, mielialaan ja muistiin.Kannabinoidiagonistit aktivoivat CB1- ja CB2-reseptoreita ja niitä käytetään lääkkeinä mm. kivun, anoreksian sekä oksentelun ja pahoinvoinnin hoidossa.Kannabinoidiagonisteja ja -antagonisteja käytetään lääkkeinä. Esimerkiksi Sativex, jota käytetään neuropaattisten kipujen lieventämiseen MS-taudissa.
• 15d PGJ2 eli anti-inflammatorinen prostaglandiini. Eikosanoidit ovat solujen välisessä parakriinisessä signaloinnissa toimivia molekyylejä. Eikosanoidit valmistetaan arakidonaatista, monityydyttämättömästä rasvahaposta, jota nisäkkäät tuottavat kasviravinnosta saatavasta linolaatista.Esimerkiksi hermoärsytys voi aiheuttaa sen, että fosfolipaasi alkaa hajottaa fosfolipidejä ja vapauttaa samalla arakidonaattia. sER:n entsyymit muuttavat arakidonaatin prostaglandiinien ja tromboksaanien yhteiseksi esiasteeksi ja edelleen prostaganiideiksi, jotka ovat tulehdusreaktioissa toimivia signalointimolekyylejä. Esimerkiksi ibuprofeenin ja aspiriinin toiminta perustuu näiden sER:llä tapahtuvien reaktioiden estämiseen.”In particular, 15d-PGJ2 is recognized as the endogenous ligand for the intranuclear receptor PPARgamma. This property is responsible for many of the 15d-PGJ2 anti-inflammatory functions. In this review, we summarize the current understanding of 15d-PGJ2 synthesis, biology and main effects both in molecular physiology and pathological states.”

NF-kB

NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enchancer of activated B cells) on proteiinikompleksi, joka säätelee DNA:n transkriptiota, sytokiinien tuotantoa ja solun elinkaarta. NF-kB löytyy lähes kaikista soluista. Se osallistuu soluvasteisiin mm. sytokiinien, stressin, vapaiden happiradikaalien, raskasmetallien, ultraviolettisäteliyn, hapettuneen LDL-kolesterolin sekä patogeenien stimuloimana.

NF-kB on keskeinen vaikuttaja infektioiden aiheuttamassa immuunivasteessa. Häiriintynyt NF-kB:n toiminta assosioituu syöpiiin, tulehduksellisiin sairauksiin, autoimmuunitauteihin, virusinfektioihin, septiseen shokkiin sekä immuunijärjestelmän kehityshäiriöihin. NF-kB saattaa vaikuttaa myös synaptiseen plastisuuteen sekä muistiin.

NF-kB on merkittävä synnynnäiseen ja adaptiiviseen immuunijärjestelmään liittyviä geenejä säätelevä transkriptiotekijä

Koska NF-kB ohjaa monia inflammaatioon liittyviä geenejä, ei liene yllätys, että NF-kB on erityisen aktiivinen monissa tulehduksellisissa sairauksissa.

”It is important to note though, that elevation of some NF-κB activators, such as osteoprotegerin (OPG), are associated with elevated mortality, especially from cardiovascular diseases. Elevated NF-κB has also been associated with schizophrenia. Recently, NF-κB activation has been suggested as a possible molecular mechanism for the catabolic effects of cigarette smoke in skeletal muscle and sarcopenia.”Lähde: Wikipedia

Kuvan lähde: Wikipedia

(+) Agonistit: NF-kB-agonistit assosioituvat inflammaatioon

• Tyydyttyneet (kovat) rasvat ja transrasvat.
• Onkoproteiinit: Onkogeenien koodaamat proteiinit eli onkoproteiinit säätelevät solukasvua ja erikoistumista. NF-kB aktivoi onkoproteiineja, jotka altistavat syövälle. Onkogeenit ovat mutatoituneita geenejä, jotka voivat saada solun muodostamaan kasvaimen. Onkogeenit saavat kasvaimia aiheuttavat ominaisuutensa mutaatioiden kautta.Onkoproteiineja ovat:
  – Kasvutekijän kinaasireseptorit, jotka muodostavat autofosforyloivia dimeerejä sopontaanisti ilman ligandia.
  – Sytoplasman tyrosiinikinaasit, jotka fosforyloivat ylitehokkaasti.
• ROS (Reactive oxygen species): Reaktiiviset happiradikaalit ovat hapesta muodostuvia yhdisteitä, jotka sisältävät parittoman elektronin ja ovat siksi hyvin reaktiivisia. Energiataloudellisesti parittomat elektronit ovat epäedullisia ja yhdiste pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessä olevien muiden yhdisteiden kanssa. Happiradikaali vaurioittaa kohtaamansa molekyylin rakennetta ja/tai toimintaa.Happiradikaaleja syntyy erityisesti soluhengityksessä, kun mitokondrioiden elektroninsiirtoketju käytää happea energiantuotannossa. Soluhengitys kuluttaa suurimman osan hengitysilman mukana elimistöön tulevasta hapesta, mutta sivutuotteena prosessista syntyy superoksidianionia sekä pieniä määriä muita happiradikaaleja. Myös hapetus-pelkistysreaktioita katalysoivien oksidoreduktaasien sekä elimistölle haitallisia aineita tuhoavien sytokromi P450-entsyymien toiminta tuottaa jonkin verran reaktiivisia happiradikaaleja.
• TNF-α: Tuumorinekroositekijä alfa on tulehdusreaktion syntyyn vaikuttava välittäjäaine eli sytokiini. TNF-alfa on lähinnä makrofagien erittämä proteiini, joka osallistuu tulehdusreaktion ohella monenlaisiin biologisiin prosesseihin, kuten solunjakautumiseen, solujen erilaistumiseen, apoptoosiin (ohjattuun solukuolemaan), rasva-aineiden metaboliaan ja verihyytymän muodostukseen. TNF-alfalla on havaittu olevan osuutta mm. autoimmuunisairauksissa, insuliiniresistenssissä ja syövässä. TNF-alfan vasta-aine on infliksimabi.” TNF-alfa sekä sen solukalvon läpäisevä TNF-alfareseptori ovat kolmesta osasta kohdistuvia eli trimeerisiä proteiineja. TNF-alfan sitoutuminen solukalvon pinnalla olevaan TNF-alfareseptoriin johtaa reseptorin soluliman puoleisten osien asennon Tällöin soluliman puoleiset osat voivat aktivoida erilaisia viestimekanismeja, jotka johtavat edelleen seriini/treoniinikinaasien aktivoitumiseen. Aktivoituneet seriini/treosiinikinaasit fosforyloivat IκB-kinaasin (IKK), jolloin se aktivoituu. Fosforyloitu IκB-kinaasi liittää IκB-proteiinin kahteen seriinitähteeseen fosfaattia. Tämä fosforylaatio johtaa ubikitiinin liittämiseen IκB-proteiiniin. Proteasomit tunnistavat ubikitinoidun IκB:n ja hajottavat sen. Tällöin IκB:n solulimaan sitoma NFκB-proteiini vapautuu sen otteesta ja kulkeutuu tumaan. Tumassa NFκB yhdessä muiden proteiinien kanssa lisää kohdegeeniensä luentaa eli transkriptiota.” Lähde: Wikipedia
• IL-1b: Interleukiini 1 beeta (IL1β) on sytokiiniproteiini, jota koodaa IL1B geeni. Interleukiini 1 beeta on merkittävä aktivoitujen makrofagien erittämä tulehdusvälittäjäaine. Se osallistuu solujen säätelyyn, kuten lisääntymiseen (proliferaatio), erikoistumiseen ja apoptoosiin.Interleukiinit ovat proteiineja ja peptidejä, jotka auttavat valkosoluja kommunikoimaan. Interleukiineja tuottavat pääasiassa auttaja-T-solut, monosyytit, makrofagit ja endoteelisolut. Interleukiinit edistävät T- ja B-solujen lisääntymistä ja vaikuttavat immuunivasteeseen. Toisaalta interleukiinit edistävät inflammaatiota ja aiheuttavat suurina määrinä kuumeen.Interleukiini 1 (IL-1) on makrofagien, fibrosyyttien ja T-lymfosyyttien tuottama pieni proteiini, jonka tehtävänä on vahvistaa makrofagien kykyä tappaa mikro-organismeja ja aktivoi auttaja-T-lymfosyyttejä. IL-1 vaikuttaa myös elimistön lämmönsäätelykeskukseen, jossa se saa aikaan ruumiinlämmön kohoamisen. Indusoi akuuttia tulehdusta.Interleukiini 1 beeta ja IL-1 antagonistireseptori (IL-1RN) geenin polymorfismit assosioituvat haavaiseen paksusuolen tulehdukseen.
• LPS (Lipopolysaccharides): Lipopolysakkaridit tunnetaan myös polyglykaaneina ja endotoksiineina. Ne ovat suuria lipidistä ja polysakkarideista muodostuvia molekyylejä.Endotoksiinit ovat gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvon sisältämiä myrkkyaineita, jotka vapautuvat bakteerin hajotessa. Endotoksiineilla viitataan usein lipopolysakkaridiin (LPS), jonka lipidi A-osa aiheuttaa infektion aikana isäntäelimistössä toksisia reaktioita: kuumetta, valkosolujen ja verihiutaleiden niukkuutta sekä mahdollisesti shokin (endotoksiinishokki).Endotoksiineja ovat myös Bacillus thuringiensis-bakteerin delta-endotoksiinit, jotka ovat kiteisiä proteiineja.
• Virusten aiheuttamat infektiot: Infektiotaudit ovat virusten, bakteerien tai sienten aiheuttamia tulehdustiloja. Infektiotauteja ei aiheuta kylmettyminen, vetoisuus, stressi, valvominen, vitamiinipuute tai huono ruokavalio; infektiotauteja aiheuttavat aina mikrobit.Infektiotaudeille on ominaista tulehdusreaktion syntyminen. Tulehdusreaktioon liittyy valkosolujen ilmaantuminen ja lisääntyminen infektiokohdassa ja verenkierrossa. Valkosolut erittävät tulehdushormoneja, sytokiinejä, jotka saavat aikaan yleisoireina esimerkiksi kuumeen nousun, lihassärkyä ja huonon olon. Oireet eivät niinkään johdu itse mikrobista, vaan sen aiheuttamasta elimistön reaktiosta.Virukset ovat millimetrin tuhannesosan kokoisia proteiineista ja geeneistä muodostuvia rakenteita, jotka esimerkiksi hengitysteihin tai suolistoon tunkeuduttuaan aihauttavat tulehdusreaktion. Virusten infektoimat solut alkavat infektion seurauksena erittää tulehdusvälittäjäaineita, mikä aiheuttaa nuhaa, yskää, ripulia tai oksentelua. Limakalvon soluissa virukset monistuvat ja syntyvät uudet virukset leviävät verenkiertoon ja infektoivat uusia soluja. Antibiootit eivät tehoa viruksiin.Bakteerit ovat yleensä satoja kertoja viruksia suurempia ja muistuttavat rakenteeltaan ihmisen omia soluja. Bakteerit eroavat ihmisen omista kudoksista mm. vahvan, bakteeria suojaavan seinämän perusteella. Monet antibiootit tuhoavat bakteereita tuhoamalla bakteerien vahvan seinän. Tavallisimpia infektioita aiheuttavia bakteereita on alle kymmenen eri lajia. Yleisimmät infektioita aiheuttavat bakteerit ovat: pneumokokki, hemofilus, streptokokki, stafylokokki ja branhamella.

 (−) NF-kB-antagonistit hillitsevät inflammaatiota

• Kaloreiden rajoittaminen eli vähäenerginen ravinto
• Polyfenolit
• n-3 PUFA: Monityydyttämättömät (PUFA) omega-3 rasvahapot eli alfalinoleenihappo.
• Butyraatti: Suoliston hyvät mikrobit, kuten bifidobakteerit ja laktobasillit tuottavat kaasua syömällä imeytymättömiä fermentoituvia hiilihydraatteja. Kaasua synnyttävässä prosessissa syntyy suolisto- ja kokonaisterveyttä edistäviä lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFA). Näitä ovat asetaatti, propionaatti ja butyraatti. Lyhytketjuisilla rasvahapoilla on havaittu suoliston inflammaatiota, infektioita ja syöpiä ehkäiseviä vaikutuksia. Ne myös auttavat suoliston pintaa uusiutumaan ja pysymään terveenä.
• Sirtuiinit

LXR (Liver X receptor)

LXR on tumareseptori ja transkriptiotekijä. Se muistuttaa läheisesti PPAR-, FXR ja RXR-reseptoreita. LXR-reseptorit osallistuvat kolesterolin, rasvahappojen ja glukoosin homeostaasin säätelyyn.

(+) LXR-Agonisteja

• Omega-6 monityydyttämättömät rasvahapot (PUFA):Omega-6 eli linolihappo on toinen kehon välttämättä tarvitsemista rasvahapoista. Toinen on omega-3 eli alfalinoleenihappo. Elimistö tarvitsee linolihappoa mm. ihon kunnon ylläpitämiseen. Sekä omega-6 että omega-3 rasvoja tarvitaan solukalvojen rakennusaineina sekä eikosanoidien lähtöaineina. Eikosanoidit ovat yhdisteitä, jotka säätelevät elimistössä esimerkiksi verenpainetta, veren hyytymistä, immuunivastetta ja tulehdustilaa.Matala-asteinen tulehdus assosioituu moniin sairauksiin. Monet omega-3 rasvahapoista tuotettavat eikosanoidit lievittävät tulehdusreaktioita, kun taas omega-6 rasvahapoista tuotettavat eikosanoidit osallistuvat veren hyytymisen säätelyyn sekä tulehdustilan ylläpitoon. Toisaalta omega-6 rasvat voivat myös hillitä tulehdusreaktioita.” Ylenmääräinen omega-6 rasvahappojen saanti suhteessa omega-3 rasvahappojen saantiin tai toisinpäin voi mahdollisesti estää toisen ryhmän rasvahappojen hyödyntämistä elimistössä. Näiden syiden takia on ajateltu, että runsas omega-6 rasvahappojen saanti voisi edistää tulehdusreaktioita. Tutkimuksissa runsas omega-6 rasvahappojen saanti ei ole kuitenkaan johdonmukaisesti johtanut tulehdustekijöiden lisääntymiseen tai vähenemiseen. Lisäksi on viitteitä siitä, että paitsi omega-3 rasvahappojen saanti myös linolihapon saanti ja omega-6 rasvahappojen riittävä pitoisuus verenkierrossa ovat yhteydessä pienempään sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. Omega-3 ja omega-6 rasvahappojen saannin suhteella ei ole havaittu yhteyttä sydänsairauksien riskiin.” Lähde: Sydän.fi
  
  

  Kuvan lähde: Wikipedia

• Oxysterolit: Oxysterolit muodostuvat hapettuneesta kolesterolista. Niiden uskotaan vaikuttavan mm. ateroskleroosiin syntyyn ja etenemiseen.”Oxygenated derivatives of cholesterol (oxysterols) present a remarkably diverse profile of biological activities, including effects on sphingolipid metabolism, platelet aggregation, apoptosis, and protein prenylation.The most notable oxysterol activities center around the regulation of cholesterol homeostasis, which appears to be controlled in part by a complex series of interactions of oxysterol ligands with various receptors, such as the oxysterol binding protein, the cellular nucleic acid binding protein, the sterol regulatory element binding protein, the LXR nuclear orphan receptors, and the low-density lipoprotein receptor. Identification of the endogenous oxysterol ligands and elucidation of their enzymatic origins are topics of active investigation.” PubMed

(−) LXR-antagonisteja

• Omega-3 monityydyttämättömät rasvahapot (PUFA). Omega-3 eli alfalinoleenihappo on monien eikosanoidien esiaste ja sillä uskotaan olevan inflammaatiota hillitseviä vaikutuksia.

SREBP-1c (Sterol regulatory element-binding protein 1)

Proteiini, jota ihmisillä koodaa kromosomissa 17 sijaitseva SREBF1-geeni. SREBF1-geenin transkriptiovariantit koodaavat kahta erilaista isoformia: SREBP-1a ja SREBP-1c. Geenin koodaamat proteiinit ovat transkripitotekijöitä, jotka kiinnittyvät DNA:n promoottorisekvenssiin (sterol regulatory element-1; SRE1).

SREBP-1c säätelee geenejä, joita tarvitaa glukoosin aineenvaihdunnassa ja lipidien valmistuksessa. Sen ilmenemistä säätelee insuliini. SREBP-1a säätelee geenejä, jotka liittyvät lipidien ja kolesterolin valmistukseen; sem aktiivisuutta säätelee solun sterolitasot.

”Insulin, cholesterol derivatives, T3 and other endogenous molecules have been demonstrated to regulate the SREBP1c expression, particularly in rodents. Serial deletion and mutation assays reveal that both SREBP (SRE) and LXR (LXRE) response elements are involved in SREBP-1c transcription regulation mediated by insulin and cholesterol derivatives. Peroxisome proliferation-activated receptor alpha (PPARα) agonists enhance the activity of the SREBP-1c promoter via a DR1 element at -453 in the human promoter. PPARα agonists act in cooperation with LXR or insulin to induce lipogenesis.” Lähde: Wikipedia

SREBF1 vuorovaikuttaa ainakin seuraavien kanssa:

• CREB-binding protein,
• DAX1
• LMNA
• TWIST2
• BHLHE40
• BHLHE41

(+) SREBP-1c-agonisteja

• LXR: LXR-reseptorit osallistuvat kolesterolin, rasvahappojen ja glukoosin homeostaasin säätelyyn.
• Suoliston dysbioosi
• Alkoholi
• Insuliini

(−) SREBP-1c-antagonisteja

• n-3 PUFA: Omega-3 rasvahapot
• Metformiini: Diabeteslääke, joka voi hillitä myös inflammaatiota.
• Sirtuiinit
• AMPK

SREBP-2 (sterol regulatory element-binding proteins)

SREBP-2 on transkriptiotekijä, joka säätelee kolesterolin aineenvaihduntaan osallistuvia geenejä. SREB proteiineja tarvitaan kolesterolisynteesiin.

”This gene encodes a ubiquitously expressed transcription factor that controls cholesterol homeostasis by stimulating transcription of sterol-regulated genes. The encoded protein contains a basic helix-loop-helix leucine zipper (bHLH-Zip) domain. Various single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the SREBF2 have been identified and some of them are found to be associated with higher risk of knee osteoarthritis. SREBF2 has been shown to interact with INSIG1 and CREB-binding protein.” Lähde: Wikipedia

(−) SREBP-2-antagonisteja

• LXR
• Statiinit

ChREBP (Carbohydrate-responsive element-binding protein)

ChREBP eli MLXIPL on proteiini, jota ihmisillä koodaa MLXIPL-geeni. ChREBP vuorovaikuttaa hiilihydraatteja säätelevään DNA-sekvenssiin. ChREBP siirtyy solun tumaan ja kiinnittyy DNA:han fosforylaation jälkeen.

”Although the regulation of ChREBP remains unknown in detail, the transactivity of ChREBP is partly regulated by a phosphorylation/dephosphorylation mechanism. During fasting, protein kinase A and AMP-activated protein kinase phosphorylate ChREBP and inactivate its transactivity. During feeding, xylulose-5-phosphate in the hexose monophosphate pathway activates protein phosphatase 2A, which dephosphorylates ChREBP and activates its transactivity. ChREBP controls 50% of hepatic lipogenesis by regulating glycolytic and lipogenic gene expression. In ChREBP (-/-) mice, liver triglyceride content is decreased and liver glycogen content is increased compared to wild-type mice. These results indicate that ChREBP can regulate metabolic gene expression to convert excess carbohydrate into triglyceride rather than glycogen.” PubMed

Liiallinen hiilihydraattien saanti johtaa rasvan kerääntymiseen ja insuliiniresistenssiin. Glukoosi ja insuliini säätelevät glukoosin de novo lipogeneesiä maksassa. Insuliini aktivoi useita transkriptiotekijöitä, kuten SREBP1c ja LXR. ChREBP kiinnittyy DNA:ssa hiilihydraatteja säätelevän sekvenssin (ChoRE) promottorialueelle, jossa sen kohteena on glykolyysiä, lipogeneesiä ja glukoneogeneesiä säätelevät geenit

”This gene encodes a basic helix-loop-helix leucine zipper transcription factor of the Myc / Max / Mad superfamily. This protein forms a heterodimeric complex and binds and activates, in a glucose-dependent manner, carbohydrate response element (ChoRE) motifs in the promoters of triglyceride synthesis genes.^”

(+) ChREBP-agonisteja

• Glukoosi

(−) ChREBP-antagonisteja

• LXR
• Statiinit

PPAR = peroxisome proliferator-activated receptor;
LXR = liver X receptor; RXR = retinoid X-receptor;
NF-kB = nuclear transcription factor-kB;
SREBP = steroid regulatory element-binding protein;
ChREBP = carbohydrate responsive element-binding protein;
Sirtuins = SIRT-1/2, deacetylating enzymes;
AMPK = AMP-activated protein kinase;
n-3 PUFA = omega-3 polyunsaturated fatty acids.

Selityksiä: kaloreiden rajoittaminen

Sirtuiinit löydettiin tämän vuosituhannen alussa. Jo 1930-luvulta asti on tosin tiedetty, että ravinnosta saatavan energian rajoittaminen pidentää jyrsijöiden elinikää. Energiamäärä, joka on 60-70 % normaalista vaikuttaa suotuisasti elimistön toimintaan.

Sirtuiinit

Energiansaannin rajoittaminen laskee kehon lämpötilaa, pudottaa painoa ja rasvamäärää sekä vähentää insuliini- ja glukoosipitoisuutta. Saadun energian määrällä vaikuttaa olevan suurempi merkitys kuin sillä mistä energia saadaan. (Guarante ja Picard, 2005).

Vähäinen energiansaanti vaikuttaa oksidatiivista stressiä hillitsevästi. Eläinkokeissa energiansaannin rajoittaminen on suojannut laboratorioeläimiä monilta ikään liittyviltä sairauksita sekä diabetekselta ja syöviltä. Vaikuttaa siltä, että vähäinen energiansaanti johtaa aineenvaihdunnan sopeutumismekanismeihin, joissa SIR2-geeni (silent information regulator 2, sirtuiini) on keskeisessä osassa.

Sirtuiinit ovat NAD⁺:sta riippuvaisia proteiiniasetylaaseja. Nämä entsyymit pidentävät hiivojen elinikää 70 %, matojen elinikää 15-40 %, hyönteisten elinikää 30 % ja hiirien elinikää 30 % (Denu 2005). Sirtuiinit säätelevät myös solujen ohjattua kuolemaa eli apoptoosia, tulehdusvastetta, solujen elämänkaarta, geenitranskriptiota ja aineenvaihduntaa.

Sirtuiineja on seitsemän:

SIRT1: Tumassa sijaitseva deasetylaasi, joka säätelee aineenvaihduntaa ja elinikää.
SIRT2: Solulimassa sijaitseva deasetylaasi, joka vaikuttaa syövän syntyyn.
SIRT3: Mitokondrioissa sijaitseva deasetylaasi, joka osallistuu aineenvaihduntaan.
SIRT4: Mitokondrioissa sijaitseva deasetylaasi, joka osallistuu aineenvaihduntaan ja säätelee aminohappovälitteistä insuliinin eritystä.
SIRT5: Mitokondriossa sijaitseva deasetylaasi.
SIRT6: Tumassa esiintyvä sirtuiini.
SIRT7: Tumassa esiintyvä sirtuiini.

Entiten tutkitulla SIRT1-sirtuiinilla on huomattava rooli aineenvaihdunnan kannalta tärkeissä kudoksissa, kuten haimassa, maksassa ja rasvakudoksessa. SIRT1 säätelee erityisesti mekanismeja, jotka liittyvät ikääntymiseen ja energiansäätelyyn paaston tai niukkaenergisen ruokavalion aikana. SIRT1-aktivaatio voi lisätä insuliiniherkkyyttä sekä laskea insuliini- ja glukoosipitoisuuksia.

SIRT1 on PPARϓ:n estäjä, joka aiheuttaa lipolyysin kiihtymisen rasvakudoksessa ja vähentää näin rasvakudoksen määrää. SIRT1 lisää insuliinin eritystä haimasta ja suojaa haiman beetasoluja oksidatiiviselta stressiltä (Moynihan ym. 2005). Maksassa SIRT1:n aktivaatio lisää glukoosin uudismuodostusta PCG-1α:n aktivoitumisen kautta.  Lähde: Sirtuiinit – energiatasapainon ja glukoosimetabolian uudet molekyylit, Markku Laakso

Kuinka ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemiseen? Osa 3 julkaistaan Ruokasodassa huhtikuun vaihteen tienoilla. Tässä lienee pureskeltavaa vähäksi aikaa.  

Ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemistä kiihdyttäen tai hidastaen, kirjoittavat Paolo Riccio ja Rocco Rossano PubMedissa julkaistussa laajassa tutkimuskatsauksessa.

Ravinnolla on inflammaatiota säätelevä vaikutus sekä aaltoilevasti etenevässä että ensisijaisesti etenevässä MS-taudissa. Matala-asteista tulehdusta hillitsevä ruokavalio voi rauhoittaa MS-taudin oireita ja hidastaa taudin pahenemista.

Liikunta ja vähäenerginen, paljon vihanneksia, hedelmiä, palkokasveja, kalaa, hyviä rasvoja sekä pre- ja probiootteja sisältävä ruokavalio ylläpitää suoliston mikrobiomin hyvinvointia ja hillitsee matala-asteista tulehdusta sekä oksidatiivista stressiä.

Raskas, paljon suolaa, punaista lihaa, nopeita hiilihydraatteja, lisättyjä sokereita ja tyydyttyneitä sekä trans-rasvoja sisältävä länsimainen ruokavalio heikentää suoliston mikrobiomia ja altistaa elimistön oksidatiiviselle stressille sekä matala-asteiselle tulehdukselle, jotka pahentavat MS-taudin oireita.

Tässä artikkelisarjan ensimmäisessä osassa tarkastelen yleisemmin MS-tautia, sen syitä ja oireita. Artikkelisarjan toisessa osassa pureudun inflammaatioon ja ravintoon sekä niiden merkitykseen MS-taudin tautitapahtumissa. (Toinen osa julkaistaa myöhemmin maailiskuun aikana.)

MS-tauti

Multippeli skleroosi (MS) on keskushermoston (CNS) etenevä tulehduksellinen autoimmuunitauti. Se vaurioittaa keskushermoston viejähaarakkeita (aksoneita) suojaavia myeliinivaippoja sekä vaihtelevassa määrin viejähaarakkeita ja neuroneita. Aiheutuneet vauriot hidastavat hermoimpulssien kulkua keskushermostosta lihaksiin ja aiheuttavat taudin monenkirjavat ja yksilöllisesti etenevät oireet.

MS on nuorten aikuisten yleisin etenevä neurologinen sairaus. SuomessaMS-tautia sairastavia on 7000-9000 ja maailmanlaajuisesti jopa 2,5 miljoonaa. Se on selvästi yleisempi naisilla kuin miehillä.

Tautiin ei tunneta parantavaa hoitoa ja se invalidisoi useimmat sairastuneet. Oireita voidaan helpottaa spesifisti oireenmukaisella hoidolla sekä taudin etenemiseen vaikuttavilla erilaisilla immuunijärjestelmän toimintaa hillitsevillä immunosupressiivisilla lääkkeillä.

Sairastumisen tarkkaa syytä ja syntytapaa ei tunneta. MS-tauti on autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmän toiminta häiriintyy ja hyökkää elimistön omia kudoksia vastaan. Sairastuminenen edellyttää geneettisen alttiuden lisäksi yhden tai useamman sairastumisen laukaisevan ympäristötekijän toteutumisen. MS-tautiin assosioituvia geneettisiä muutoksia on tunnistettu yli 100, mikä voi selittää taudin yksilöllisesti etenevää ja vaikeasti hoidettavaa luonnetta.

Demyelinoivat mekanismit

MS-taudissa veri-aivoesteen (BBB) verisuonia ympäröi laajat ja epäyhtenäiset tulehdusprosessit. Taudille on tunnusomaista autoreaktiivisten T-solujen, vasta-aineita tuottavien B-lymfosyyttien, makrofagien ja mikrogliasolujen omiin kudoksiin kohdistama aktivaatio keskushermostossa sekä oligoklonaaliset muutokset selkäydinnesteessä.  (McFarland and Martin, 2007; Constantinescu and Gran, 2010; Kutzelnigg and Lassmann, 2014).

Virheellisesti toimiva immuunijärjestelmä kohdistaa aktivaationsa viejähaarakkeita eristäviin myeliinivaippoihin erityisesti aivojen valkeassa aineessa.  Eristeenä toimivan myeliiniproteiinin vaurioitumista kutsutaan demyelinaatioksi tai demyelinoivaksi prosessiksi.

Myeliinivaippojen vaurioituminen aivoissa ja selkäytimessä aiheuttaa MS-taudille ominaisia magneetttikuvissa heijastumina havaittavia arpeutumia (skleroosi).

Demyelinaatio ja plakit

Demyelinaatio muodostaa tulehduspesäkkeitä (leesioita, plakkeja), joita kehittyy eri puolille keskushermostoa (aivot, selkäydin). Tyypillisesti plakkeja havaitaan aivojen valkeassa aineessa, mutta niitä voi esiinty myös harmaassa aineessa.

Pienempiä plakkeja voi esiintyä kaiken ikäisillä ilman, että se olisi merkki sairastumisesta. Plakkeja löydetään usein myös MS-tautiin sairastuneen terveillä lähisukulaisilla. Tämä tukee käsitystä, että kaikki plakit eivät aiheuta kliinisiä oireita.

Kun plakit kasvavat, hermoyhteydet vaurioituvat, ja aivojen lähettämät toimintakäskyt lihaksille hidastuvat tai eivät saavuta kohdelihasta ollenkaan. Se mihin keskushermoston osaan tällainen plakki tai kudosvaurio muodostuu, vaikuttaa MS-taudin oireisiin ja niiden vakavuuteen.

Neurodegeneratiiviset muutokset havaitaan magneettikuvissa signaalinheikentyminä (”black holes”). Ne viittaavat pysyvään aksonivaurioiden aiheuttamaan kudostuhoon eli atrofiaan. Selkäytimen leesiot ovat tavallisia MS-taudissa, mutta niitä voi esiintyä myös ilman spinaalisia oireita.

Atrofia

Aivokudoskatoa eli atrofiaa esiintyy MS-taudissa sekä valkeassa että harmaassa aivoaineessa. Aivojen kudoskatoa tapahtuu normaalisti ikääntymisen seurauksena, mutta kudoskato on usein MS-taudissa nopeampaa kuin ikääntymiseen liittyvä kudoskato. Atrofia assosioituu EDSS-asteikoilla (Expanded Disability Status Scale) invaliditeetin ja kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen.

Magneettikuvauksen merkitys

Aivojen magneettikuvaus paljastaa MS-taudin aktiivisuuden herkemmin kuin kliiniset relapsit. Havaittavat muutokset eli lisääntyneet tai kasvavat heijasteet johtuvat tulehdusreaktiosta, de- ja remyelinaatiosta, glioosista, aksonikadosta ja Wallerin degeneraatiosta.

Aktiivisen tulehdusreaktion aikana veri-aivoeste voi olla vaurioitunut, mikä havaitaan varjoainelataumana. Varjoaineella latautuvien pesäkkeiden esiintyminen korreloi kliiniseen relapsiin.

MS-taudin oireet

MS-tauti vaurioittaa lähinnä tahdonalaista hermostoa. Se voi kohdistua myös autonomiseen hermostoon, mikä voi aiheuttaa mm. virtsarakon toimintahäiriöitä, silmän mustuaisen säätelyhäiriöitä, heikentynyttä hikoilua ja miehillä impotenssia. Lisäksi on havaittu muutoksia MS-tautipotilaiden kehon lämmönsäätelyjärjestelmässä sekä heikentyneitä vasteita sydämen sykettä ja verenpaineen säätelyä mittaavissa tutkimuksissa, kertoo Anne Saari väitöskirjassaan Autonomic dysfunction in multiple sclerosis and optic neuritis.

Oireet, jotka voivat viitata MS-tautiin:

• Näön sumentuminen
• Kaksoiskuvat
• Optinen neuriitti, näön nopea heikkeneminen
• Lihasheikkous
• Lihasjäykkyys
• Kivuliaat krampit
• Pistely tai tunnottomuus eri puolilla kehoa
• Kömpelyys
• Tasapainovaikeudet
• Rakon hallinnan heikkeneminen, virtsankarkailu, pakottava tarve virtsata
• Huimaus

Yleisimmät MS-taudin oireet:

• Lihasheikkous
• Näköhäiriöt
• Koordinaatio- ja tasapainovaikeudet
• Tunnottomuus, pistely ja kihelmöinti
• Kognitiiviset ongelmat
• Rakon ja suolen toimintahäiriöt
• Uupumus (fatiikki)
• Huimaus, pyörrytys
• Seksuaalinen kyvyttömyys ja/tai seksuaalisen kiinnostuksen loppuminen
• Lihasjäykkyys ja krampit
• Vapina
• Masennus ja muut emotionaaliset muutokset

Harvinaisempia MS-taudin oireita ovat:

• Päänsärky
• Kuulon heikkeneminen
• Kutina
• Hengitysvaikeudet
• Kohtaukset, kuten kouristukset
• Puhevaikeudet
• Nielemisvaikeudet
• Aistimuutokset
• Mielialan vaihtelut
• Lämpöherkkyys

Ennuste

MS on arvaamaton tauti. Se vaikuttaa eri tavoin eri potilaisiin. Useimmilla esiintyy jonkinlainen yhdistelmä edellä mainituista oireista. Oireiden vakavuus vaihtelee potilaskohtaisesti. Joissain tapauksissa tauti invalidisoi potilaan vain viikoissa tai kuukausissa, mutta useimmilla sairastuneilla tauti etenee melko maltillisesti ja invalidisoituminen vie yleensä useita vuosia tai vuosikymmeniä.

Erään brittiläisen tutkimuksen mukaan MS-potilaan keskimääräinen elinajanodote on 38 vuotta oireiden alkamisesta. Toisen tutkimuksen mukaan MS-tautiin sairastuvat kuolevat keskimäärin 76-vuotiaina.

MS-taudin syyt ja riskitekijät

• Ikä: MS todetaan yleensä 20 ja 40 ikävuoden välillä
• Sukupuoli: MS-tauti on selvästi yleisempi naisilla kuin miehillä
• Etninen tausta: MS on yleisintä eurooppalaistaustaisilla. Erään hypoteesin mukaan viikingit levittivät MS-taudille altistavaa geenimuutosta ympäri Eurooppaa.
• Geenitekijät: MS-tautiin liittyviä geenimuutoksia on tunnistettu yli 100. MS ei periydy suoraan, mutta alttius taudille kulkee sukupolvelta seuraavalle. Identtisillä kaksosilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että pelkkä geneettinen alttius ei väistämättä johda sairastumiseen.
• Ympäristötekijät: Geneettisen alttiuden lisäksi sairastuminen edellyttää yhden tai useamman laukaisevan tekijän toteutumista. Näitä voivat olla virustartunnat (Epstein-Barr, Varicella zoster), ympäristömyrkyt, ravintoaineiden puutokset (D-vitamiini, ehkä myös B12), liika suola jne.
• Vuotavan suolen oireyhtymä (LGS) on joidenkin lähteiden mukaan osallisena kaikissa autoimmuunitaudeissa.
• Veri-aivoesteen lisääntynyt läpäisevyys päästää immuunisolut sabotoimaan keskushermostoa. Veri-aivoesteen läpäisevyys saattaa muuttua suoliston läpäisevyyden lisääntyessä.
• Huono suuhygienia: Tulehtuneista hampaista tulehdukset pääsevät etenemään sydänlihaksen lisäksi myös keskushermostoon.
• Suoliston mikrobiomi: Ymmärrys mikrobiomin monimutkaisesta vaikutuksesta terveyteen tarkentuu koko ajan. Suolistoflooran hyvinvointi on liitetty mm. vuotavan suolen oireyhtymään, masennukseen ja autoimmuunitauteihin.

Mahdollisia MS-tautiin vaikuttavia syitä:

• Virusinfektiot (Ascherio et al., 2012; Venkatesan and Johnson, 2014),
• Raskasmetallimyrkytys (Latronico et al., 2013; Zanella and Roberti di Sarsina, 2013),
• Tupakointi (Jafari and Hintzen, 2011),
• Lapsuusaikainen lihavuus (Munger, 2013),
• Matalat D-vitamiinitasot (Ascherio et al., 2014),
• Huonot elintavat ja ravinto (Riccio, 2011; Riccio et al., 2011; Riccio and Rossano, 2013).

Yksikään yllä esitetyistä ympäristömuuttujista ei yksin selitä sairastumista. Yhdessä yksi tai useampi ympäristömuuttuja geneettisen alttiuden kanssa voi laukaista autoimmuunitautiin johtavan prosessin. Muita tautiin vahvasti kytkeytyviä yhdistäviä tekijöitä ovat:

1. Maantiede:
   MS on yleisintä kehittyneissä ja hyvin toimeentulevissa länsimaissa. Taudin yleisyys kasvaa edelleen, mitä kauemmaksi päiväntasaajasta mennään. Merkillepantavaa on, että näillä alueilla ihmiset saavat vähiten auringonvaloa (D-vitamiini), tekevät eniten istumatyötä, syövät runsasenergisintä ruokaa; eläinperäisiä tyydyttyneitä rasvoja, huonoja hiilihydraatteja, lisättyjä sokereita ja lihaa (Länsimainen ruokavalio) WHO and MSIF, 2008
2. Migraation vaikutus:
   Kun ihminen muuttaa lapsena alueelta, jossa esiintyy runsaasti MS-tautia, alueelle, jossa MS-tautia esiintyy vain vähän, lapsen riski sairastua laskee uuden elinympäristön tasolle. Tämä sairastumisriskin aleneminen ei toteudu yli 15-vuotiaana muuttaneilla. Ravintotottumuksissa tapahtuvat muutokset voivat selittää ilmiötä. McLeod et al., 2011
3. D-vitamiinin riittämätön saanti:
   Toinen maantieteeseen liittyvä kuriositeetti on auringonvalon vaikutus sairastuvuuteen. Auringon UVB-säteily tuottaa iholla D-vitamiinia. Mitä etäämpänä ekvaattorista ihminen elää, sitä matalammat D-vitamiinitasot hänellä on. Matalat D-vitamiinitasot korreloivat lisääntyneen sairastuvuuden kanssa. MS-tautia sairastavilla on mitattu alhaisia D-vitamiinitasoja, mutta D-vitamiinin saannin vähäisyys on yhdistetty myihinkin kroonisiin sairauksiin. Ascherio tutkimusryhmineen on osoittanut, että raskaudenaikaiset matalat D-vitamiinitasot lisäävät syntyvän lapsen riskiä sairastua MS-tautiin myöhemmin elämässä. Ascherio et al., 2014, Yin and Agrawal, 2014
4. Postprandiaalinen inflammaatio:
   Postprandiaalinen inflammaatio eli aterianjälkeinen tulehdustila assosioituu selvästi runsaasti tyydyttyneitä eläinrasvoja, sokereita ja prosessoituja hiilihydraatteja sisältävään ruokavalioon.
   Erridge et al., 2007; Ghanim et al., 2009; Margioris, 2009
5. Suuri painoindeksi (BMI):
   Suuri painoindeksi eli lihavuus ennen 20 ikävuotta assosioituu kaksinkertaiseen sairastumisriskiin (Hedström et al., 2012). Painoindeksi korreloi myös suoliston mikrobiomin hyvinvoinnin kanssa.
6. Samankaltaisuus muiden ravitsemukseen assosioituvien tulehduksellisten tautien kanssa:
   MS muistuttaa eräiltä osin tulehduksellisia suolistosairauksia (IBD, Cantorna, 2012): Molempiin assosioituu matalat D-vitamiinitasot sekä ympäristömuuttujat (Dam et al., 2013).Yhdistävänä tekijänä voidaan pitää myös sitä, että glatirameeriasetaatti (GA,  Copolymer 1/Copaxone) toimii lääkkeenä sekä MS-taudin että IBD:n hoidossa (Aharoni, 2013). IBD:n esiintyvyys MS-potilailla on verrokkeja tavallisempaa.Henkilökohtaisena kuriositeettina: Ennen MS-diagnoosia kärsin muutaman vuoden IBD-tyyppisistä suolisto-oireista. Ne kuitenkin helpottivat ja loppuivat syystä tai toisesta. Vuosi tai pari oireiden päättymisen jälkeen MS-diagnoosi varmistui monien muiden oireiden jälkeen. Onko muilla MS-potilailla samanlaisia kokemuksia?

Käsitteitä:

• Veri-aivoeste (BBB): on verisuonten endoteelisolujen rakenne, joka säätelee eri aineiden pääsyä verenkierrosta keskushermostoon. BBB:n läpäiseviä aineita ovat: rasvaliukoiset ja pienikokoiset molekyylit (mm. rasvat, steroidit, etanoli, nikotiini, kofeiini) sekä sokerit ja eräät hermoston toiminnalle välttämättömät aminohapot. Myös happea kuljettavat punasolut läpäisevät veri-aivoesteen, mutta immuunijärjestelmän solujen, kuten valkosolujen ei pitäisi päästä veri-aivoesteen läpi keskushermostoon. MS-taudissa lisääntynyt läpäisevyys päästää immuunisoluja tekemään tuhoja keskushermostossa. BBB suojelee keskushermoston hermoja ja verisuonia tulehduksilta.
• Autoreaktiivinen T-solu: Immuunijärjestelmän toiminnalle keskeiset T-solut kehittyvät kateenkorvassa. Kypsymisen (maturaatio) aikana autoreaktiiviset T-solut, jotka tunnistavat kehon omia antigeenejä liian voimakkaasti, tuhotaan. Tätä kutsutaan immunologiseksi toleranssiksi. Jos autoreaktiivisia T-soluja pääsee elimistöön, ne voivat aiheuttaa autoimmuunitauteja. T-solujen toimintaa omaa elimistöä vastaan voivat estää säätelijä- eli regulatoriset T-solut (Treg-solut).
• Happiradikaali (ROS): Oksidatiivinen stressi välittyy reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien kautta. Reaktiivinen happiradikaali (Reactive Oxygen Species) on hapesta muodostunut yhdiste, joka sisältää parittoman elektronin ja on siksi hyvin reaktiivinen. Yhdiste pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessä olevien muiden yhdisteiden kanssa. Happiradikaali vaurioittaa yleensä kohtaamansa molekyylin rakennetta ja/tai toimintaa. Esimerkiksi: Lipidioksidaatio (rasvojen härskiintyminen), proteiinien vauriot (proteiinien laajan toimintakentän vuoksi happiradikaalien aiheuttamat vauriot proteiinien rakenteissa voivat ilmetä monenlaisina elintoimintojen häiriöinä sekä DNA-vauriot eli mutaatiot (DNA voi hapettua happiradikaalien vaikutuksesta. Tämä ilmenee DNA-sekvenssin muutoksina eli mutaatioina. Mutaatioiden kertyminen DNA:han saattaa muuttaa soluja pahanlaatuisiksi ja näin altistaa syövän synnylle).
• B-lymfosyytit: eli B-imusolut ovat valkosoluja eli leukosyyttejä. Ne osallistuvat immuunivasteeseen ja ylläpitävät adaptiivisen immuunijärjestelmän toimintaa. Imusolut erikoistuvat luuytimen kantasoluista ja niillä on kaksi pääluokkaa: B- ja T-lymfosyytit, jotka solupintojensa antigeenireseptorien avulla tunnistavat elimistössä kohtaamiaan antigeenejä. B-lymfosyytit erittävät immunoglobuliineja eli vasta-aineita sekä erikoistuvat plasmasoluiksi, jotka erittävät tiettyä vasta-ainetta sitä antigeeniä vastaan, joka aktivoi B-solujen lisääntymisen ja erikoistumisen. Imusolut ovat spesifisiä yhdelle tietylle vasta-aineelle ja niitä on elimistössä tuhansia. B-solut ovat osa immunologista muistia. Kun B-solu kohtaa antigeenin, se jakautuu nopeasti. Jakautumisen seurauksena syntyvillä soluilla on sama reseptorirakenne alkuperäisen solun kanssa. Suurin osa näistä uusista B-soluista on plasmasoluja, mutta osa kypsyy B-muistisoluiksi.
• Makrofagit: ovat immuunijärjestelmään kuuluvia syöjäsoluja, jotka syövät vieraiksi tunnistettuja mikrobeja sekä vierasaineita.
• Mikrogliasolut: poistavat hermokudoksesta solujätettä ja toimivat kuin makrofagit. Mikrogliasolut myös erittävät viestiaineita, etenkin sytokiineja, jotka liittyvät paikalliseen tulehdusreaktioon.
• Sytokiinit: ovat proteiinirakenteisia solujen välisen viestinnän välittäjäaineita. Immuunijärjestelmää ohjailevat sytokiinit jaetaan toimintansa perusteella viiteen pääryhmään: tuumorinekroositekijöihin, interferoneihin, interleukiineihin, hematopoieettisiin kasvutekijöihin sekä muihin kasvutekijöihin. Sytokiineista kehitetään myös lääkkeitä, kuten MS-taudin hoitoon tarkoitetut Beeta-interferonit.
• Oksidatiivinen stressi: Oksidatiivisessa stressissä kehon normaali hapetus-pelkistystila toimii epätasapainoisesti joko hapettavien tekijöiden ollessa liian voimakkaita tai pelkistävien tekijöiden eli elimistön antioksidatiivisten järjestelmien toimiessa vajavaisesti. Tämä epätasapaino lisää tulehdusreaktiota ylläpitävien vapaiden happiradikaalien määrää elimistössä ja altistaa mm. eräiden syöpien ja sepelvaltimotautien synnylle.
• Komplementtijärjestelmä: Komplementti on yli 20 proteiinin muodostama immuunipuolustuksen järjestelmä, joka osallistuu vieraiden solujen tuhoamiseen ja täydentää fagosytoosijärjestelmää.
• Fagosytoosi: Fagosytoosi eli solunsyönti on immuunijärjestelmän mekanismi, joka tuhoaa elimistöön päässeitä patogeenejä. Fagosyytit (syöjäsolut) tunnistavat vieraat rakenteet niiden pintaan kiinnittyneistä vasta-ainemolekyyleistä. Elimistössä on kahdenlaisia syöjäsoluja: neutrofiilit (granulosyytit) reagoivat infektioon hyvin nopeasti. Monosyytit kypsyvät makrofageiksi siirryttyään kudoksiin.
• Matriksin metalloproteinaasit (MMP): Matriksin metalloproteinaasit ovat proteiiniperhe, joka kykenee muokkaamaan miltei kaikkia solun ulkoisen matriksin ja tyvikalvon rakenteita. Ne osallistuvat moniin fysiologisiin prosesseihin, kuten haavan paranemiseen. Patologisissa tiloissa, kuten tulehduksissa ja syövissä MMP:ien tuotanto on lisääntynyt.

MS-taudissa esiintyviä havaittavia muutoksia:

• B-lymfosyyttien erittämät vasta-aineet (Krumbholz et al., 2012)
• immuunijärjestelmän aktivoitunut komplementtijärjestelmä (Ingram et al., 2014)
• sytokiinit
• mitokondrioiden häiriöt (Su et al., 2009)
• happiradikaalit (ROS; Gilgun-Sherki et al., 2004)
• matriksin metalloproteinaasit (MMPs; Liuzzi et al., 2002; Rossano et al., 2014), jotka voivat muuttaa solujen ulkoisen matriksin ja tyvikalvon rakenteita

MS-taudin 4 yleisintä muotoa ovat: CIS, RRMS, PPMS ja SPMS

Kliinisesti eriytynyt oireyhtymä (CIS/KEO)

Kliinisesti eriytyneellä oireyhtymällä tarkoitetaan ensimmäistä MS-tautiin viittaavavaa oirejaksoa, joka vaurioittaa tyypillisimmin näköhermoa, aivorunkoa tai selkäydintä. KEO ennakoi MS-tautia.

On osoitettu, että noin puolella potilaista KEO kehittyy MS-taudiksi kahdessa vuodessa. MS-taudin riskiä kasvattavia tekijöitä ovat nuori ikä (alle 30 v.), aivorungon tai selkäytimen muutoksesta aiheutuva oire, vaikea oire tai monioireisuus, oligoklonaaliset muutokset aivo-selkäydinnesteessä sekä kliinisiä oireita tukevat magneettikuvissa havaittavat löydökset. MS-diagnoosi voidaan tehdä, kun sairastuneella ilmenee toinen oirejakso, tai uusi aktiivisuus näkyy magneettikuvissa.

RRMS, PPMS ja SPMS

MS-taudin kaksi yleisintä muotoa ovat aaltoilevasti etenevä RRMS sekä ensisijaisesti etenevä PPMS. Aaltoilevasti etenevää tautimuotoa sairastaa noin 85 % ja ensisijaisesti etenevää tautimuotoa noin 15 % MS-tautiin sairastuneista. Arviot vaihtelevat hieman lähteistä riippuen. Dutta and Trapp, 2014; Lublin et al., 2014

Aaltoilevasti etenevälle MS-taudille on tunnusomaista pahenemis- ja paranemisvaiheet eli relapsit ja remissiot. Pahenemisvaihe näkyy kasvavana inflammaationa ja leesioiden muodostumisena aivoihin. Muutokset ilmenevät pahenevina taudinkuvaan liittyvinä oireina. Pahenemisvaihetta seuraavassa remissiossa oireet paranevat osittain tai kokonaan.

RRMS kehittyy yleensä noin 20 vuodessa toissijaisesti eteneväksi MS-taudiksi (SPMS).

Ensisijaisesti etenevälle MS-taudille on ominaista neurologisten vaurioiden ja niiden aiheuttamien oireiden tasainen kehittyminen ilman pahenemis- ja paranemisvaiheita.

MS-taudin hoito

Aaltoilevasti etenevän MS-taudin hoitoon on olemassa useita tulehdusreaktioita ja pahenemisvaiheita hillitseviä ja lyhentäviä lääkettä.

Primaaristi progressiiviseen MS-tautiin on toistaiseksi olemassa vain yksi lääke, joka kliinisten kokeiden perusteella saattaa taudin varhaisvaiheessa hidastaa oireiden pahenemista. Tämä on juuri markkinoille tullut Ocrevus.

Ensisijaisesti etenevää tautimuotoa sairastavilla immuunijärjestelmän toimintaa säätelevät lääkkeet eivät tuota toivottua hoitovastetta. Tämä voi johtua PPMS ja RRMS -tautien erilaisesta patogeneesistä ja toimintamekanismeista.

MS-tautiin käytettyjä lääkkeitä

• Kortikosteroidit: Käytetään vähentämään tulehdusreaktiota ja hillitsemään elimistön immuunivastetta.
• Interferon Beta 1a ja 1b: Interferonihoidot voivat ehkäistä oireiden kehittymistä, mutta liiallinen käyttö voi aiheuttaa maksavaurioita. 868 sairastuneen tutkimuksessa interferonit eivät vähentäneet sairastuneiden invalidisoitumista pitkällä tähtäimellä.
• Copaxone (Glatiramer): Tämän tarkoituksena on estää immuunijärjestelmää aktivoitumasta aksoneita eristäviä myeliinivaippoja vastaan.
• Tysabri (Natalizumab): Tysabri on vaihtoehto niille potilaille, joille muut lääkkeet eivät sovi. Tysabri kasvattaa progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian riskiä. Se on harvinainen kuolemaan johtava aivojen valkean aineen sairaus. Riski on olemassa, mutta se on pieni ja moniin muihinkin lääkkeisiin liittyvä.
• Mitoxantrone (Novantrone): Tätä immunosupressiivista lääkettä käytetään yleensä vasta taudin myöhäisemmässä vaiheessa. Mitoxantrone voi vahingoittaa sydäntä, mutta jos MS-taudin oireet etenevät nopeasti, se voi hidastaa invalidisoitumista.
• Cannabis: Cannabis helpottaa tutkimusten mukaan kipuja, unettomuutta ja lihasjäykkyyttä.
• Aubagio (teriflunomide): Aikuisille RRMS-potilaille tarkoitettu kerran päivässä syötävä tabletti. Aubagio auttaa suojautumaan immuunijärjestelmän keskushermostoon kohdistuvilta hyökkäyksiltä rajoittamalla tiettyjen valkosolujen lisääntymistä. Tämä rajoittaa hermovaurioita aiheuttavia tulehdusreaktioita.
• Okrelitsumab (): Tuorein hyväksytty lääke MS-hoidoissa on Ocrevus, jolla saatiin kliinisissä kokeissa hyviä tuloksia sekä RRMS- että PPMS-potilaiden hoidossa. Lääke on monoklonaalinen vasta-aine, jonka vaikutus perustuu siihen, että se kiinnittyy tiettyihin spesifisiin B-solujen kohdeproteiineihin ja estää näiden myeliiniä tuhoavan aktivaation immuunijärjestelmässä. Ocrevus voi auttaa RRMS-potilaita sekä PPMS-tautimuotoa sairastavia taudin alkuvaiheessa.

However, as the disease is complex in nature and unique in the individual course, no patient responds to therapy in the same way (Loleit et al., 2014). Similarly, there are no truly reliable biomarkers that allow for everyone to evaluate the effectiveness of treatment and it is therefore important to discover novel markers of the disease (Fernandez et al., 2014).

Plasmanvaihto eli plasmafereesi

Plasmafereesissä potilaan veriplasma puhdistetaan lymfosyyteistä ja korvataan terveellä veriplasmalla. Prosessissa viallisesti toimivan immuunijärjestelmän immuunisolut vaihdetaan toimivaan immuunijärjestelmään. Tutkimuksia jatketaan yhä, mutta toistaiseksi tulokset ovat ristiriitaisia, eikä tiedetä, onko plasmafereesistä potilaalle apua.

Kantasoluhoito (AHSCT – Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation)

Kantasoluhoitoon liittyi runsaasti odotuksia, mutta tulokset ovat vielä laihanlaisia. Hoito on hyvin vaarallinen ja se sopii vain RRMS-tautia sairastaville. Kriteerit ovat äärimmäisen tiukat. Englannissa on sairaala, joka tarjoaa kantasoluhoitoja kriteerit täyttäville potilaille.

Kantasoluterapiassa potilaalta kerätään kantasoluja, joista kasvatetaan laboratoriossa toimiva immuunijärjestelmä. Tämän jälkeen potilaan immuunijärjestelmä tuhotaan voimakkaalla kemoterapialla. Kun potilaan vanha immuunijärjestelmä on tuhottu, uusi kantasoluista laboratoriossa viljelty immuunijärjestelmä istutetaan potilaan elimistöön. Hoitomuoto saattaa toimia RRMS-potilaiden oireita helpottavana, mutta PPMS-potilailla hyötyä ei ole osoitettu.

Kantasoluhoito on menetelmänä vielä kokeiluasteella. Eräs kliiniseen tutkimukseen osallistunut MS-tautia sairastava kertoi, että olo parani merkittävästi pian hoidon jälkeen, mutta jo noin vuoden kuluttua kaikki aikaisemmat MS-taudin oireet palasivat. Toisessa tapauksessa lääkäri kertoi, että potilas oli kuollut varsin pian kantasoluhoidon jälkeen. Tiedot kantasoluhoitojen hyödyistä ovat toistaiseksi hyvin ristiriitaisia.

Clinical trials conducted so far suggest that AHSCT may be able reduce relapses and to stabilise or reduce the level of disability for some people with relapsing remitting multiple sclerosis.

Unfortunately the trials performed to date show that AHSCT does not work well in primary and secondary progressive multiple sclerosis. In view of this data, at Sheffield Teaching Hospitals NHS Trust we are only treating people with relapsing remitting multiple sclerosis. Sheffield Teaching Hospitals

CCSVI

CCSVI eli krooninen keskushermoston laskimoiden vajaatoiminta on italialaisen laskimoasiantuntija Paolo Zambonin tutkimuslöydös. Se tarkoittaa keskushermostosta verta poistavien kaulan jugularislaskimoiden tai azygolaskimon rakennemuutoksia, jotka heikentävät verenvirtausta laskimossa ja keskushermostossa.

Chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI) on laskimosairaus, minkä synnyn taustalla on jo sikiövaiheessa tapahtunut kehityshäiriö.

Krooninen keskushermoston laskioiden vajaatoiminta on liitetty MS-tautiin ja tehdyissä metatutkimuksissa CCSVI on todettu useammin MS-diagnosoiduilla kuin terveillä verrokeilla. MS-taudin patogeneesin ja oireiden selittäminen CCSVI:llä on kuitenkin yhä kiistanalainen näkemys.

CCSVI:n yleisin hoitomuoto on laskimon pallolaajennus, joka on auttanut joitain MS-potilaita, mutta ei kaikkia. Pallolaajennushoitoon liittyy myös riskejä. Useimmissa tehdyissä alustavissa kliinisissä tutkimuksissa laskimoiden pallolaajennuksella on kuitenkin todettu positiivisia vaikutuksia MS-tautipotilaiden oireisiin. Zambonin tutkimusryhmä havaitsi jo pilottitutkimuksessa, että pallolaajennuksella avattu jugulaarilaskimo ahtautui uudelleen puolentoista vuoden tarkkailuaikana.

CCSVI-diagnosoitujen jugulaarilaskimoiden rakenteita on kartoitettu kudosnäytteitä tutkimalla. Vuonna 2013 julkaistussa tutkimuksessa Coen et al vertailivat mikroskoopilla viiden MS/CCSVI-diagnosoidun sekä kahdeksan verrokin jugulaarilaskimoista saatuja kudosnäytteitä. Tutkimuksessa todettiin, että MS-ryhmässä jugulaarilaskimoiden seinämissä oli tapahtunut paksuuntumista ja kollageeni III pitoisuuksien kasvua.

Heinäkuussa 2014 julkaistussa tutkimuksessa oli vertailtu seitsemän CCSVI-diagnosoidun ja kontrollien jugulaarislaskimoiden kudosnäytteitä mikroskoopilla ja tutkimuksessa todettiin, että CCSVI-ryhmässä laskimoiden seinämien endoteelisolukossa oli tapahtunut muutoksia. Lorella Pascolo et al (2014) vertilivat myös MS-diagnosoitujen ja kontrollien jugulaarilaskimoita sekä mikroskoopilla että röntgenfluoresenssi (XRF) -analyysimentelmällä. Heidän tutkimuksensa osoitti, että MS-diagnosoitujen jugulaarilaskimoissa ulkokerroksen (tunica adventitia) kalkkipitoisuudet olivat kontrolleja korkeammat.

Laskimorakenteen muutoksista kertoo myös Farina et al (2013) tekemä tutkimus, jossa oli mukana 313 MS-diagnosoitua ja 298 tervettä kontrollia. Tutkijat mittasivat doppler-signaalin värikoodauslaitteistolla (”väridoppler”) jugulaarilaskimon läpimitan kasvua, kun makuuasennosa olevan tutkittavan päätä käännettiin 90 astetta sivulle. Vain MS-diagnosoiduilla jugulaarilaskimon läpimitassa tapahtui merkittävä kasvua, minkä tutkijat päättelivät johtuvan laskimokudoksen toiminnan häiriöstä (miopragia). – Wikipedia

CCSVI:n esiintyvyyttä MS-tautipotilailla on tutkittu paljon vuodesta 2009 alkaen. Tutkimustulokset ovat vaihdelleet ääripäästä toiseen. Tarkkaa ja yksimielistä tietoa CCSVI:n esiintyvyydestä MS-taudissa ei tunneta johtuen erilaisista tutkimustuloksista ja näkemyksistä.

Kuntoutus

MS-tautiin sairastuneen toimintakykyä ja arjen pärjäämistä ylläpidetään fysikaalisella terapialla ja kuntoutuksella. Kuntoutuksen alkuvaiheessa on tärkeää tukea potilaan työhyvinvointia ja työssäjaksamista. Fysikaalisen kuntoutuksella ylläpidetään motorisia taitoja, tasapainoa ja lihaskuntoa.

Tarvittaessa terapiaan voidaan sisällyttää puhe- ja nielemisterapiaa sekä kognitiivista kuntoutusta, muisti- ja puheharjoituksia.

Ravinnon vaikutukset terveyteen sekä laajemmin ihmisen jaksamiseen ja hyvinvointiin on hyvin dokumentoitu ja siksi ravintoterapian sisällyttäminen MS-taudin kuntouttavaan ohjelmaan olisi perusteltua. Oikeat ravintovalinnat eivät paranna tautia, mutta ne voivat hidastaa taudin etenemistä ja ylläpitää yleisterveyttä ja toimintakykyä kuntoutuksen osana.

D-vitamiini ja omega-3

D-vitamiinin puutos ja matalat D-vitamiinitasot korreloivat MS-taudin kanssa. Äidin raskaudenaikaiset matalat D-vitamiinitasot lisäävät syntyvän lapsen riskiä sairastua myöhemmin MS-tautiin. Tutkijat selvittelevät nyt kuumeisesti voiko D-vitamiinilisällä hoitaa MS-tautia.

D-vitamiinin yhteys MS-tautiin saattaa selittyä sillä, että monilla MS-tautia sairastavilla on havaittu harvinainen epigeneettinen muutos geenin CYP27B1 toiminnassa. Sekä MS-tautia sairastavilla että tyypin 1 diabeetikoilla on tutkimuksissa löydetty yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP) tämän geenin eri lokaatioissa. Tällaiset ”snipit” eli emäksiin kiinnittyneet metyyliryhmät korreloivat sairastumisen kanssa autoimmuunitaudeissa sekä eräissä syövissä.

Yhden emäksen muutokset eivät ole mutaatioita, vaan eräänlaisia ympäristötekijöiden genomiin liittämiä geenin transkriptioon vaikuttavia markkereita, jotka periytyvät solusukupolvelta seuraavalle, mutta eivät yleensä yksilösukupolvelta seuraavalle. SNP’t voivat ”sammuttaa” geenin.

CYP27B1

CYP27B1 koodaa alfa-1-hydroksylaasi-entsyymiä, joka hydroksyloi munuaisissa kalsidiolista biologisesti aktiivista immunomodulatorista hormonin tavoin vaikuttavaa kalsitriolia. Kalsidioli ja kalsitrioli ovat D-vitamiinin aineenvaihduntatuotteita. Kalsitrioli vaikuttaa yli 200 geenin toimintaan solujen VDR-reseptorin ja DNA:n VDRE-sekvenssin kautta.

On arveltu, että omega-3-rasvat hyödyttäisivät MS-tautia sairastavia. Norjalaiset tutkijat päättelivät tutkimustulosten perusteella, ettei omega-3-rasvoista ole apua MS-taudin hoidossa. Lue tästä tutkimuksesta.

Omega-3-rasvojen hyödyt terveydelle on vakuuttavasti osoitettu, joten osana muuten tasapainoista ja terveellistä ruokavaliota, monien tutkimusten perusteella ne auttavat tylläpitämään terveyttä.

On tärkeä muistaa, että D-vitamiini tai omega-3-rasvat eivät ole ihmelääkkeitä, jotka parantavat MS-taudin. Sellaista ihmelääkettä ei vielä tunneta.

Tämä artikkeli jatkuu: Julkaisen toisen osan ”Inflammaatio ja sen merkitys MS-taudissa” vielä maaliskuun aikana.

Tutkijat ovat askelta lähempänä MS-taudin aiheuttajaa. Exeterin ja Albertan yliopistojen kansainvälinen tutkijaryhmä löysi solujen toimintaan liittyvän mekanismin, joka saattaa aiheuttaa MS-taudin. Tutkimus avaa myös uusia mahdollisuuksia MS-taudin parantavan lääkkeen kehitykselle. Tutkimuksesta raportoi Technology.org.

Exeterin ja Albertan yliopistojen tutkimusta oli rahoittamassa Royal Devon & Exeter NHS Foundation Trust ja se julkaistiin Neuroinflammation-lehdessä.

Exeterin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan professori Paul Eggleton muistutti, että MS-tautia hoidetaan pääasiassa symptomaattisesti oireita helpottamalla, koska taudin syy on yhä arvoitus. Tehokkaan lääkinnän kehittämistä on hidastanut se, ettei MS-taudin syntyprosessia ja aiheuttajia täysin tunneta. Professori Eggleton kertoi, että saadut tutkimustulokset avaavat jännittävän uuden lähestymistavan MS-taudin tutkimukselle ja lääkekehitykselle.

”It is a critical step, and in time, we hope it might lead to effective new treatments for MS.”

MS-tautia sairastaa maailmanlaajuisesti 2-2,5 miljoonaa ihmistä. Erityisesti nuorten aikuisten neurologinen sairaus diagnosoidaan yleensä 20-30 vuotiaana. MS-tauti on selvästi yleisempi naisilla kuin miehillä.

Taudin vaikutusmekanismit tunnetaan hyvin, vaikka taudin syy onkin yhä mysteeri. MS-taudissa kehon oma puolustusjärjestelmä toimii virheellisesti ja hyökkää keskushermoston viejähaarakkeita suojaavien eristekalvojen myeliiniä vastaan. Vaurioituneissa viejähaarakkeissa keskushermoston sähköisten impulssien kulku hidastuu, mikä aiheuttaa MS-taudille ominaiset neurologiset oireet. MS-taudin neurologisiin oireisiin vaikuttaa se, missä keskushermoston osassa myeliinivaurioita eli demyelinaatiota tapahtuu. Yleisiä oireita ovat esimerkiksi lihasjäykkyys, näköhäiriöt, lihasheikkous, väsymys ja liikuntavaikeudet.

Tutkijat ovat pitkään spekuloineet hypoteesilla, että solujen sisältämät ”energiatehtaat” eli mitokondriot ovat keskeisiä vaikuttajia MS-taudin syntyprosessissa.

Mitokondrio

Mitokondriot ovat soluelimiä, joissa solujen hengitys tapahtuu. Niiden määrä ja koko soluissa vaihtelee solun energiantarpeesta riippuen. Lihassoluissa mitokondrioita on runsaasti, mutta veren punasoluissa niitä ei ole lainkaan. Mitokondriot periytyvät aina äidiltä.

Mitokondrioiden kalvoilla ja genomissa tapahtuvat vauriot altistavat monien kroonisten tautien synnylle. Varsinaisiin mitokondriotauteihin kuuluvat Björnstadin syndrooma ja MELAS, jonka piirteitä ovat mitokondriaalinen lihassairaus, enkefalopatia ja laktaattiasidoosi. Lisäksi esimerkiksi diabeteksessa, migreenissä sekä Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa mitokondrioiden toiminta on häiriintynyt tai pettänyt.  Tiedetään myös, että mitokondrioiden toimintahäiriöitä esiintyy insuliiniresistenssissä, valtimonkovettumataudissa ja keskushermoston rappeumataudeissa, kuten ALS-tauti ja dementia sekä monissa muissa kroonisissa sairauksissa.

Mitokondrioiden vaurioita voidaan mahdollisesti ehkäistä ja korjata eräillä kehon tarvitsemilla ravintoaineilla, kuten E-EPA, karnosiini, D-vitamiini, berberiini ja ubikinoni.

Exeterin ja Albertan yhteinen tutkijaryhmä teki kliinisiä tutkimukisia ja laboratoriokokeita selvittääkseen, kuinka mitokondrioiden toiminta häiriintyy MS-taudissa.

MS-tautia sairastavien aivojen kudosnäytteistä tutkijaryhmä löysi erityisen paljon Rab32-proteiinia. Terveiden kontrollihenkilöiden näytteistä tätä proteiinia löydettiin vain hyvin vähän tai ei lainkaan. Tarkemmissa tutkimuksissa havaittiin, että paikoissa, joissa MS-potilailla esiintyi Rab32-proteiinia, solun kalsiumia varastoiva osa (endoplasmic reticulum, ER) painautui hyvin lähelle mitokondriota.

On mahdollista, että solun kalsiumvaraston virheellinen viestintä aiheuttaa mitokondrion toimintahäiriön, joka johtaa lopulta kyseisen solun myrkytystilaan MS-taudissa.   

Tutkijat eivät vielä osaa selittää, mikä Rab32-proteiinin poikkeuksellisen esiintymisen MS-tautia sairastavien keskushermostossa aiheuttaa, mutta he uskovat sen liittyvän ER-soluelinten toimintaan. Havainto on hyvin kiinnostava. Lääkeutkimuksissa voidaan tulevaisuudessa kohdentaa vaikutus Rab32-proteiiniin ja selvittää, millainen vaikutus sillä on MS-taudin patogeneesissä.

“No one knows for sure why people develop MS and we welcome any research that increases our understanding of how to stop it. There are currently no treatments available for many of the more than 100,000 people in the UK who live with this challenging and unpredictable condition. We want people with MS to have a range of treatments to choose from, and be able to get the right treatment at the right time.” – Tohtori David Schley, MS Society

Immuunipuolustus rakentuu kahden toisiaan täydentävän immuunijärjestelmän varaan. Nämä ovat adaptiivinen eli hankittu immuunijärjestelmä ja luontainen (synnynnäinen) immuunijärjestelmä.

Hankittu immuunijärjestelmä

Adaptiivisen immuunijärjestelmän toiminta perustuu immunologiseen muistiin ja imusoluihin eli lymfosyytteihin. Imusolut ovat valkosoluihin (leukosyytteihin) kuuluvia soluja, jotka osallistuvat elimistön immuunivasteeseen ja pitävät yllä immuunijärjestelmän toimintaa. Imusolut erikoistuvat luuytimen kantasoluista ja niillä on kaksi pääluokkaa: B- ja T-lymfosyytit. Sekä B-, että T-soluilla on huomattava merkitys adaptiivisessa immuunijärjestelmässä ja autoimmuunitautien patogeneesissä.

Adaptiivinen eli hankittu immuunijärjestelmä kehittää immunologisen muistin kohtaamistaan taudinaiheuttajista eli patogeeneistä. Näin hankittu immuunijärjestelmä mukautuu ja kehittyy ensimmäisistä elinvuosista alkaen lähes koko elämän ajan.

Adaptiivisen immuunijärjestelmän vahvuus on siinä, että se tallentaa kohtaamiensa taudinaiheuttajien spesifin rakenteen immunologiseen ”solumuistiin”, jolloin se tunnistaa taudinaiheuttajan herkemmin, toimii nopeammin ja aggressiivisemmin, kun solumuistissa oleva tunnistettu taudinaiheuttaja uhkaa seuraavan kerran elimistöä. Tämä mekanismi mahdollistaa immuniteetin kehittämisen eri taudinaiheuttajia vastaan.

Rokotuksissa hyödynnetään adaptiivista immuunijärjestelmää

Rokotuksissa hyödynnetään tätä adaptiivisen immunijärjestelmän mekanismia siten, että taudinaiheuttamiskyvyltään keikennetyt virukset, bakteerit tai niiden rakenne esitellään adaptiiviselle immuunijärjestelmälle, joka tuottaa vereen sellaisia lymfosyyttejä, jotka ”muistavat” niille esitellyn taudinaiheuttajan. Näin immuunijärjestelmä oppii aktivoitumaan taudinaiheuttajaan ja ihminen saa immuniteetin kyseistä taudinaiheuttajaa vastaan.

Antigeenin esittely dendriittisolujen kautta voi tulevaisuudessa vahvistaa rokotteiden tehoa. Tavalliset rokotteet tarjoavat tehokkaan suojan useita taudinaiheuttajia vastaan. Tämä suoja perustuu siihen, että rokotteet stimuloivat hyvin B-lymfosyyttejä ja indusoivat siten tehokkaasti vasta-ainetuotantoa. Kroonisen infektion, kuten HIV-infektion, aikana suojaavan immuunivasteen muodostuminen edellyttää todennäköisesti myös sytotoksisten T-solujen aktivaatiota. Liittämällä rokotteisiin adjuvantiksi esimerkiksi dendriittisolujen kasvutekijää (GM-CSF) tai stimuloivaa sytokiinia (esim. IL-12) voidaan lisätä sytotoksista T-soluvastetta rokotteeseen. Elävän (heikennetyn) viruksen käyttö rokotteena on toinen strategia, jolla rokoteantigeenit voidaan kohdentaa sytotoksisia T-soluja stimuloiviksi. Kolmas vaihtoehto on käyttää rokotteena puhdistettua DNA:ta, joka proteiinisynteesin kautta aikaansaa ohimenevän antigeenin esittelyn dendriittisolussa.

Terveillä koehenkilöillä on saatu aikaan tehokkaat rokotevasteet käsittelemällä heistä eristettyjä dendriittisoluja eri antigeeneillä ja injektoimalla ne takaisin elimistöön. Erityisen kiinnostavia ovat olleet syövän immunologinen hoito ja syöpärokotteet. Immuunivasteen herättäminen syöpäkudosta vastaan edellyttää tuumorispesifisten antigeenien olemassaoloa. Tuumoriantigeenejä tunnetaan runsaasti eri syövissä, ja niiden tiedetään syntyvän mutaatioiden, sikiöaikaisen proteiinien aberrantin ilmenemisen tai tiettyihin syöpiin liittyvien virusinfektioiden seurauksena.

Menetelmän peruskaava on yksinkertainen: Sairastuneen dendriittisoluja viljellään yhdessä tuumoriantigeenin kanssa ja ruiskutetaan takaisin syöpää sairastavan elimistöön. Näiden menetelmien eläinkokeet ovat antaneet lupaavia tuloksia. Syövän immunologinen hoito dendriittisolupohjaisten syöpärokotteiden avulla vaatii toisaalta vielä runsaasti lisätutkimuksia.

Luontainen immuunijärjestelmä

Hankitun immuunijärjestelmän rinnalla toimii synnynnäinen eli luontainen immuunijärjestelmä. Luontaisen immuunijärjestelmän aktivaatio ei edellytä aiempaa kontaktia mahdollisen patogeenin kanssa, vaan se reagoi patogeeneihin yleisellä tasolla, eli se tunnistaa tietyt mikrobiryhmät tunnusomaisten yleisten rakenteiden perusteella.

Luontainen immuunijärjestelmä ei ylläpidä pitkäkestoista immuniteettia spesifeille taudinaiheuttajille, kuten hankittu immuunijärjestelmä.

Ennen hankitun immuunijärjestelmän kehittymistä, lapsen puolustautuminen taudinaiheuttajia vastaan tapahtuu luontaisen immunijärjestelmän avulla sekä mm. äidinmaidosta saatavien vasta-aineiden välityksellä. Ihmisen luontaista immuunijärjestelmää tukevat myös mm. seuraavat epäspesifiset puolustuskeinot:

• Terve iho ja ihon alhainen pH ehkäisevät mikrobien kasvua.
• Liman tuotto ja värekarvat (ruoansulatuskanavassa, hengitysteissä ja sukuelinten alueella); lima pysäyttää mikrobien ja muiden partikkelien liikkumisen ja suojaa näin elimistöä taudinaiheuttajilta.
• Aivastus- ja yskärefleksi poistaa liman mukana myös elimistöä uhkaavia mikrobeja.
• Mahan hapan pH suojaa elimistöä ravinnon mukana tulevilta mikrobeilta tappaen lähes kaikki patogeenit. Ruoansulatuskanavassa on ravintoaineita pilkkovia entsyymejä, jotka tuhoavat myös mikrobeja.
• Nestevirtaus elimistön eri osissa rajoittaa mikrobien kasvua; esim. kyynelneste pitää silmän pinnan puhtaana myös mikrobeista. Syljessä ja kyynelnesteessä on bakteereja hajottavaa lysotsyymia ja muita vastaavia proteiineja.
• Normaalimikrobisto: Iholla ja suolistossa elää normaaliflooraksi kutsuttu mikrobilajisto, jonka lajit eivät aiheuta ihmisellä sairauksia, vaan estävät muiden hyödyllisten ominaisuuksiensa ohella tautia aiheuttavien bakteerien pääsyä elimistöön.

Fagosyytit ja fagosytoosi

Luonnollisen immuniteetin puolustusmekanismeihin kuuluu soluja (fagosyytteja), jotka kykenevät fagosytoimaan eli nielemään elimistöön pyrkiviä taudinaiheuttajia.

Fagosyytit jaetaan kahteen pääluokkaan rakenteensa perusteella. Nämä ovat

• Monosyytit
• Granulosyytit (basofiiliset, neutrofiiliset ja eosinofiiliset)

Monosyytit ja granulosyytit ovat sellaisia veren valkosoluja, joilla on kyky siirtyä verenkierrosta verisuonen seinämän läpi kudosnesteeseen. Tämä tapahtuu tulehduspaikalta leviävien, valkosoluja houkuttelevien aineiden eli kemokiinien avulla.

Sekä monosyytit (kudoksissa kypsyviä monosyyttejä kutsutaan makrofageiksi) että granulosyytit tunnistavat taudinaiheuttajan tai sen erittämän tuotteen mikrobien pinnassa olevien yleisten rakenteiden perusteella. Esimerkiksi bakteerien soluseinä eroaa rakenteeltaan ihmisen omien solujen solukalvoista; näin fagosytoivat solut osaavat erottaa taudinaiheuttajat elimistön omista rakenteista.

Fagosyytit eivät tunnista yksittäisiä mikrobilajeja, eikä niillä ole immunologista muistia, kuten adaptiivisella immuunijärjestelmällä. Fagosyytit reagoivat taudinaiheuttajiin seuraavalla tavalla:

1. fagosyytti tunnistaa taudinaiheuttajan pinnallaan olevien reseptoriproteiinien avulla
2. fagosyytin pintaan muodostuu kuoppa, johon fagosytoiva (tuhottava) mikrobi painuu
3. fagosyytti sulkee mikrobin kokonaan sisäänsä ja tuhoaa mikrobin pumppaamalla sitä ympäröivän kalvon sisälle pH:ta laskevia vetyioneita
4. kalvon sisäpuolen pH:n laskun seurauksena eräät entsyymit aktivoituvat ja alkavat hajottaa mikrobin proteiineja, nukleiinihappoja ja muita rakenteita.

Makrofagi

Makrofagit, eli ”suursyömärit” ovat elimistön syöjäsoluja, jotka syövät vieraiksi tunnistettuja mikrobeja ja vierasaineita. Makrofagin solulimassa on atsurofiilisia jyväsiä. Nämä sisältävät fagosytoosin toiminnan kannalta tärkeitä lysomaalisia entsyymejä ja myeloperoksidaaseja. Kun makrofagi syö patogeenin, se joutuu fagosomin sisälle, joka sitten fuusioituu lysosomin kanssa. Fagolysosomin sisällä entsyymit ja toksiset peroksidit sulattavat patogeenin.

Makrofagit voivat sulattaa yli 100 bakteeria ennen kuolemistaan hajoamistuotteisiin. Makrofagit kehittyvät veressä kiertävistä monosyyteistä ja asettuvat kudoksiin ja niitä on erityisen runsaasti lymfaattisissa kudoksissa, kuten imusolmukkeissa. Makrofagit tuhoavat tehokkaasti solunsisäisiä mikrobeja, mutta niillä on tärkeä tehtävä myös soluvälitteisessä immuunipuolustuksessa, jossa ne toimivat antigeenia esittelevinä soluina (APC).

Makrofagi syömässä patogeenia:
a. Syöjäsolu nielaisee patogeenin fagosytoosilla. Fagosytoottinen vesikkeli eli fagosomi muodostuu.
b. Lysosomit fuusioituvat fagosomin kanssa muodostaen fagolysosomin; patogeeni pilkotaan entsyymeillä.
c. Jätteet poistuvat tai assimiloidaan (ei kuvassa).
Osat:
1. Patogeenit
2. Fagosomi
3. Lysosomit
4. Jätteet
5. Sytoplasma
6. Solukalvo

Antigeeni

Antigeeni on mikä tahansa molekyyli, joka aiheuttaa elimistössä immuunivasteen. Antigeenit ovat usein proteiineja tai polysakkarideja, joita esiintyy esimerkiksi bakteerien tai virusten pintarakenteissa. Imusoluilla on antigeenireseptori, jonka avulla ne tunnistavat tietyn antigeenin. Antigeenien avulla elimistö tunnistaa sen, onko solu oma tai elimistölle vieras.  Vasta-aineet tarttuvat antigeeniin. Antigeeni aiheuttaa elimistössä vasta-ainevälitteisen tai soluvälitteisen immuunireaktion. Jos elimistön muistisoluissa on tieto taudinaiheuttajasta, käynnistyvää vastetta kutsutaan sekundaarivasteeksi (adaptiivinen immuniteetti), jossa vaste on nopeampi ja tarkempi. Jos antigeeni on tuntematon, elimistö käyttää muita menetelmiä tunkeutujan tuhoamiseen (primaarivaste, luonnollinen immuniteetti). Primaarivasteen jälkeen immuunipuolustuksen käyttöön jää muistisoluja, jotka muistavat kyseisen antigeenin, joten sen tuhoaminen seuraavalla kerralla on nopeampaa. Elimistön omat solut tunnistetaan samalla menetelmällä.

Komplementti

Komplementti on luontaisen immuunijärjestelmän osa, joka koostuu joukosta veressä ja kudosnesteissä esiintyviä taudinaiheuttajia tunnistavia ja tuhoavia proteiineja. Komplementin proteiinit toimivat tavallaan ketjureaktiona, jossa ensimmäisen proteiinin aktivointi johtaa seuraavan aktivoitumiseen, joka edelleen aktivoi kolmannen proteiinin jne. Kun tämä ketjureaktio käynnistyy, sitä on vaikea pysäyttää. Se myös kasvaa edetessään tehokkaammaksi, sillä jokainen aktivoituneista proteiineista kykenee aktivoimaan useita seuraavan vaiheen proteiineja.

Klassinen aktivaatio

Bakteerin pinnalla on tunnistettu antigeeni, johon immunoglobuliini on kiinnittynyt. Immunoglobuliinin FC-osaan kiinnittyy C1q-entsyymi, johon taas kiinnittyy C1r- ja C1s- entsyymit. Komplementin ensimmäinen entsyymi C1 muodostuu siis osista C1q, C1r:t ja C1s:t. Osat aktivoivat toisiaan ja syntyy C1. Tämän rakenteen säilyttämiseksi tarvitaan Ca²⁺-ioni.

C1 pilkkoo C4→ C4a ja C4b. C4b kiinnittyy bakteerin pinnalle Mg²⁺-ionin avulla. C1 pilkkoo myös C2-→ C2a ja C2b. C2b kiinnittyy C4a:n. Näin muodostuu C3-ja C5-konvertaasi eli aktiivinen entsyymi, joka pilkkoo C3 ja C5.

C4a/C2b-entsyymi siis pilkkoo C3→ C3a ja C3b. C3b sitoutuu bakteerin pinnalle ja siihen liittyy C5. C4a/C2b-entsyymi pilkkoo liittyneen C5-→ C5a ja C5b.

C5b kiinnittyy bakteerin pinnalle ja houkuttelee sinne C6, C7, C8 ja C9:t. Nämä muodostavat MACin (engl. Membrane Attack Complex) eli reiän bakteerin solukalvoon. Tästä seuraa lyysis eli bakteerin tuhoutuminen.

Komplementin klassisen reitin aktivoivat siis immunoglobuliinit, joista voimakkaimpia ovat IgG1, IgG3 ja IgM. Myös immunokompleksit, DNA-histonikompleksit ja C-reaktiivinen proteiini (CRP) aktivoivat reittiä.

Lähde: Wikipedia

Hankittu immuunijärjestelmä ja sen toiminta

Hankitun immuunijärjestelmän spesifinen tunnistuskyky perustuu siihen, että lymfosyyttien solukalvolla olevat reseptorit ovat patogeenejä tunnistavilta osiltaan hyvin monimuotoisia. Tietyn antigeenin ilmaannuttua elimistöön, vain ne lymfosyytit aktivoituvat, joiden solukalvolla oleva reseptori tunnistaa kyseisen antigeenin.

Hankittu immuniteetti tunnistaa mikrobit yksittäisinä spesifeinä lajeina niissä olevien yksityiskohtaisten ja yksilöllisten rakenteiden perusteella. Hankittu immuniteetti on immuunivasteen kannalta täsmällisempi kuin luontainen immuunijärjestelmä, mutta molemmat immuunijärjestelmät tukevat ja täydentävät toisiaan.

Immunologinen muisti

Immuunipuolustuksen toimivuuden kannalta tärkeää on tehokas puolustautuminen toistuvasti elimistöön pyrkiviä taudinaiheuttajia vastaan. Käytännössä tämä tapahtuu immunologisen muistin avulla: immuunijärjestelmä muistaa elimistöön aiemmin tunkeutuneet patogeenit ja mikäli sama mikrobi kohdataan uudelleen, immunologinen reaktio käynnistyy nopeasti ja on paljon tehokkaampi kuin ensimmäisellä kerralla.

Kun patogeeni pääsee elimistöön ensimmäistä kertaa, muodostuvaa immunologista reaktiota kutsutaan primaarivasteeksi. Saman patogeenin tunkeuduttua elimistöön uudelleen primaarivasteen jälkeen, immunologinen reaktio on sekundaarivaste, jolloin immuunivaste käynnistyy nopeammin ja poikkeaa primaarivasteesta myös mm. erittyvien vasta-aineiden tyypin osalta. Sekundaarivasteen taustalla on muistisoluiksi kutsutun solutyypin kehittyminen.

Kun humoraalisen immuunivasteen käynnistyessä B-lymfosyyteistä kypsyy plasmasoluja, osa niistä muuntuu samanaikaisesti muistisoluiksi. Muistisoluilla on pinnallaan saman antigeenin tunnistava reseptori, mutta sen sijaan, että ne poistuisivat imusolmukkeista verenkiertoon ja edelleen tulehduspaikalle, ne jäävät imukudokseen. Muistisolut ovat pidemmälle kypsyneitä kuin naiivit B-solut, ja tämän vuoksi ne pystyvät käynnistämään sekundaarivasteen tehokkaasti siinä tapauksessa, että sama antigeeni ilmestyy uudestaan imusolmukkeeseen APC-solujen mukana.

T- ja B-lymfosyyttien toiminnan erot

B-lymfosyytit (B-solut) tunnistavat solunulkoisessa tilassa vapaina (liukoisina) olevia antigeenejä B-solun ulkokalvoon kiinnittyneen B-solureseptorina toimivan immunoglobuliinimolekyylin avulla. B-solut osallistuvat vasta-ainevälitteiseen immuniteettiin.

T-lymfosyytit tunnistavat vain sellaisia antigeenejä, jotka ovat kiinnittyneet johonkin elimistön omaan proteiiniin. Näitä T-solujen toiminnan kannalta välttämättömiä elimistön omia proteiineja kutsutaan MHC-molekyyleiksi, ja ne jaetaan kahteen pääluokkaan: MHC I ja MHC II.

T-solujen tyypit määräytyvät sen mukaan, kumpaan MHC-tyyppiin sitoutuneita antigeenejä ne osaavat tunnistaa.

• Sytoksiset T-solut tunnistavat antigeenin osana MHC I-kompleksia. Sytoksiset T-solut voidaan tunnistaa solun pinnalla olevan CD8-proteiinin avulla (CD8⁺).
• Auttaja T-solut tunnistavat MHC II-molekyyliin kiinnittyneen antigeenin. Auttaja-T-solut eroavat sytoksisista T-soluista, sillä niiden pinnalla on CD4-proteiinia (CD4⁺).

T-solut (eli T-lymfosyytit)

T-lymfosyytti on valkosolun eli leukosyytin alatyyppi; T-lymfosyytti on imusolu, jolla on keskeinen merkitys soluvälitteisessä immuunipuolustuksessa.

T-solut erotetaan muista lymfosyyteistä, kuten B-soluista ja luonnollisista tappajasoluista (NK cells) T-solun pinnalla olevan T-solureseptorin (TCR) avulla. Nimitys T-solu tulee kateenkorvaa tarkoittavasta sanasta: thymus. Suurin osa T-soluista kehittyy kateenkorvassa.

T-solureseptorit (TCR)

T-lymfosyyttien pinnalla on tunnusomainen T-solureseptori, jonka tehtävä on tunnistaa antigeenin pilkkoutunut peptidifragmentti MHC-molekyylien antigeeniä-esittelevän-solun (APC) pinnalla.

T-solureseptorit sisältävät sekä muuttumattomia, että muuttuvia alueita. Kaikki T-solureseptorit sisältävät TCR-CD3-kompleksin, mutta T-solureseptorin muuttuva alue määrittelee sen, mihin antigeeniin erityinen T-solu voi reagoida.

CD4⁺ auttaja-T-solujen pinnalla on T-solureseptori, joka on herkkä luokan II MHC-proteiineille. Näitä luokan II MHC-proteiineja esiintyy yleensä vain spesifien antigeeniä-esittelevien-solujen (APC) pinnalta.

CD8⁺ sytoksisten-T-solujen pinnalla on reseptori, joka osaa tunnistaa luokan I MHC-proteiineihin kiinnittyneitä antigeenejä.

Antigeeniä-esittelevät-solut (APC) ovat pääsääntöisesti dendriittisoluja, makrofageja tai B-soluja. Dendriittisolut ovat ainoa soluryhmä, joka esittelee aina luokan II MHC-proteiineja.

T-solureseptorin rakenne

T-solujen solureseptorit muodostuvat kahdesta erillisestä glykoproteiiniketjusta. T-solujen reseptoreista n. 95 % muodostuu TRA:n ja TRB:n koodaamista alfa- ja beetaketjuista ja n. 5 % T-solureseptoreista muodostuu gamma- ja deltaketjuista, joita koodaa TRG ja TRD.

Kaikilla T-solujen alaryhmillä on oma tehtävänsä osana toimivaa immuunijärjestelmää. Suurin osa ihmisen T-soluista on T-solureseptorien alfa- ja beeta-proteiiniketjurakenteen mukaan nimetty alfa-beeta-T-soluiksi (αβ T cells), eli niiden solureseptorit muodostuvat yhdestä alfa- ja yhdestä beeta-ketjusta. Alfa-beeta-T-solut toimivat osana adaptiivista immuunijärjestelmää.

Erikoistuneiden gamma-delta-T-solujen T-solureseptorit muodostuvat yhdestä gamma- ja yhdestä deltaketjusta. Gamma-delta-T-soluja on lähinnä suoliston limakalvojen lymfosyyteissä, eli ne ovat tavallisesti osa intraepiteelilymfosyyttejä (IEL).

Gamma-delta-T-solujen reseptorit ovat muuttumattomia, mutta ne voivat tehokkaasti esitellä antigeenejä muille T-soluille. Niitä pidetään osana luontaista immuunijärjestelmää (innate immune system).

T-solujen tyypit

Efektori-T-solut

Efektori-T-solujen kategoria ovat laaja, sillä se sisältää useita T-solutyyppejä, kuten auttaja-, tappaja- ja säätelijä T-solut.

T-auttaja-solut

T-auttaja-solut (Th) auttavat muita valkosoluja immunologisissa prosesseissa, kuten B-solujen erikoistumisessa plasmasoluiksi ja muisti B-soluiksi sekä sytotoksisten T-solujen ja makrofagien kehityksessä ja aktivaatiossa.

Th-solut aktivoivat muita T-soluja erittämällä solujen välisen viestinnän mahdollistavia sytokiinejä ja näin Th-solut säätelevät tai vaimentavat immuunivastetta.

Täysin kehittyneet T-auttaja-solut tunnetaan myös (positiivisina) CD4⁺ T-soluina, koska niiden pinnalla on CD4-proteiinia.

CD4⁺ T-solujen reseptoreilla on herkkyys luokan II MHC-proteiineille. CD4-proteiineja on mukana T-solujen kateenkorvassa tapahtuvassa kehityksessä (maturaatio), ja niiden avulla CD4⁺ T-solujen herkkyys määräytyy luokan II MHC-proteiineille.

T-auttaja-solujen aktivaatio tapahtuu luokan II MHC-molekyylien antigeenejä-esittelevien solujen (APC [antigen-precenting-cell]) pinnalla esittelemien antigeenipeptidien avulla.

Sytokiinit

Kun T-auttaja-solut aktivoituvat, ne jakautuvat nopeasti ja erittävät sytokiinejä, jotka säätelevät ja auttavat aktiivista immuunivastetta. Immuunijärjestelmää ohjaavat sytokiinit ovat proteiinirakenteisia solujen välisen viestinnän välittäjäaineita, jotka voidaan edelleen jakaa toimintansa perusteella viiteen pääryhmään:

• tuumorinekroositekijät
• interferonit
• interleukiinit
• hematopoieettiset kasvutekijät
• muut kasvutekijät

T-auttaja-solujen merkitys käytännössä

T-auttaja-solujen merkitystä voidaan havainnollistaa HIV:lla, joka infektoi ensisijaisesti CD4⁺ auttaja-T-soluja. HIV:n myöhemmissä vaiheissa toimivien CD4⁺ T-solujen puutoksen seurauksena on AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome).

MHC (major histocompatibility complex)

MHC on yksi eniten tutkituista genomin alueista, koska sen lokus-variantit assosioituvat vahvasti autoimmuunitauteihin, infektioihin sekä moniin tulehduksellisiin sairauksiin. Lue aihetta sivuava tutkimus tästä >>

MHC-proteiinit ovat MHC-geeniperheen koodaamia solujen solupinnan glykoproteiineja, jotka toimivat immunologisessa puolustuksessa sitoen antigeeninä toimivan proteiinin pilkkoutumisen seurauksena syntyneitä peptidifragmentteja ja kuljettaen niitä antigeeniä esittelevän solun (APC) pinnalle, jossa ne esitellään T-soluille yhdessä muiden stimulatoristen signaalien kanssa.

Tämän seurauksena aktivoituneet efektori-T-solut tunnistavat saman peptidi-MHC-kompleksin kohdesolunsa pinnalla, mikä voi sytoksisten T-solujen tapauksessa olla mikä tahansa infektoitunut elimistön solu, auttaja-T-solujen tapauksessa B-solu, sytoksinen T-solu, infektoitunut makrofagi tai dendriittisolu itse. (Lähde: Solunetti)

MHC-proteiineihin sitoutuvat antigeenit ovat aina lyhyitä peptidejä. Luokan I MHC-proteiineihin kiinnittyvät peptidit voivat olla 8-10 aminohapon mittaisia, kun taas luokan II MHC-peptideissä on jopa 25 aminohapon mittaisia peptidejä.

• Peptidit ovat proteiineja pienempiä, tavallisesti alle viidestäkymmenestä aminohaposta koostuvia aminohappoketjuja
• Proteiinit ovat isoja molekyylejä, jotka tavallisesti koostuvat vähintään viidestäkymmenestä aminohappotähteestä, mutta ne voivat koostua jopa yli tuhannesta aminohappotähteestä
• Aminohapot ovat proteiinien rakenteen perusosia
• Proteiineissa aminohapot sitoutuvat toisiinsa kovalenttisin amidi- eli peptidisidoksin
• Entsyymit ovat proteiineja, jotka katalysoivat kemiallisia reaktioita

Dendriittisolu (DC) on tärkein antigeeniä esittelevä solu

Dendriittisolut ovat yleiseen immuunijärjestelmään kuuluvia soluja, jotka ilmentävät pinnallaan monia reseptoreja (mm. TLR ja NOD-proteiineja), joiden avulla ne tunnistavat ja fagosytoivat kohtaamiaan patogeenejä. Eri kudoksista on löydetty lukuisia erilaisia dendriittisoluja. Useimmat niistä ilmentävät pinnallaan joko myeloidisten tai lymfaattisten solujen tyyppirakenteita.

Ei ole täysin selvää, mistä kantasoluista ja miten eri kudosten monet dendriittisolutyypit kehittyvät. Myöskään jaottelu myeloidisiin ja lymfaattisiin dendriittisoluihin ei ole täysin yksiselitteistä. Tyypillistä dendriittisolun kehityksessä on luuytimessä muodostuneen ja sieltä verenkiertoon vapautuneen esiasteen muuntuminen myöhemmin kudoksessa tai imusolmukkeessa ns. epäkypsäksi dendriittisoluksi, joka on normaalitilassa dendriittisolun tavallisin olomuoto. Dendriittisolun kypsymisestä (aktivaatiosta) huolehtivat lähinnä patogeenit ja tulehduksen välittäjäaineet.

Ulkoisesti ja toiminnallisesti muuntautumiskykyiset dendriittisolut ohjaavat etenkin T-lymfosyyttien ja osittain myös B-lymfosyyttien toimintaa. Immuunijärjestelmän toiminnan säätelyyn osallistuvat dendriittisolut muodostuvat luutytimen myeloidisista ja lymfaattisista kantasoluista, esiintyvät veressä usein epäkypsinä esiasteina ja siirtyvät verestä kudoksiin. Kudosten dendriittisolut tunnistavat patogeeneille ominaisia rakenteita, muokkaavat niistä antigeenejä ja kypsyttyään vaeltavat imusolmukkeisiin, jossa ne aktivoivat niihin kertyneitä lymfosyyttejä.

Dendriittisolujen muuntautumiskyky ja tieto siitä, kuinka dendriittisolut tunnistavat pintareseptoreiden avulla taudinaiheuttajia sekä toimivat sillanrakentajina luontaisen ja adaptiivisen immuunivasteen välillä on keskeinen kiinnostuksen kohde, kun pohditaan ratkaisua moniin immuunijärjestelmämme toimintaa koskeviin kliinisiin ongelmiin, kuten rokotusvasteiden parantamiseen, elinsiirteiden hyljintäreaktioiden hoitoon, autoimmuunitautien patogeneesiin ja syöpätautien immuuniterapia.

Dendriittisoluilla on keskeinen rooli adaptiivisen immuunivasteen alkutahtien antajana ja tästä vasteesta huolehtivien T- ja B-lymfosyyttien toiminnan ohjeistajina, mutta dendriittisolut toimivat myös lähetin ja tunnustelijan roolissa, sillä ne hankkivat ensimmäisinä hematopoieettisen järjestelmän soluina ihon ja limakalvojen epiteelissä ja niitä syvemmissä kudoksissa kosketuksen elimistöömme tunkeutuviin taudinaiheuttajiin ja kuljettavat tiedon niistä imusolmukkeisiin.

Kateenkorvassa dendriittisolut ohjaavat T-lymfosyyttien esiasteita. Edelleen dendriittisolut ohjaavat imusolmukkeissa aktivoimiaan T-lymfosyyttejä auttaja-T-soluiksi, tappaja-T-soluiksi tai regulatorisiksi T-soluiksi.

Eri dendriittisoluilla on toiminnallisia eroja, jotka ovat immuunijärjestelmän kannalta merkityksellisiä. Imusolmukkeissa T-lymfosyyttialueella sijaitsevat ns. interdigitoivat dendriittisolut ovat erilaistuneet T-soluaktivaatioon, kun taas B-solufollikkekeissa sijaitsevat follikulaariset dendriittisolut ovat välttämättömiä suuriaffiinisten vasta-aineiden muodostukselle.

Eri patogeenit voivat aktivoida eri dendriittisoluja. Myeloidiset ja lymfaattiset dendiittisolut eroavat toisistaan jossain määrin myös stimuloimansa T-soluvasteen osalta. Myeloidiset dendiittisolut ohjaavat Th1-auttajasolujen kautta immuunivastetta varsinkin sytotoksisten T-solujen suuntaan ja lymfaattiset Th2-auttajasolujen kautta varsinkin vasta-ainevälitteisen immuniteetin suuntaan, joskin tähän vaikuttavat oleellisesti liukoiset välittäjäaineet.

Myös epäkypsän ja kypsän dendriittisolun toiminnassa on eroja: antigeeninesittely kypsästä dendiittisolusta aikaansaa todennäköisemmin kunnollisen immuunivasteen, kuin esittely epäkypsästä dendriittisolusta, mikä johtaa telpommin immunologiseen toleranssiin kyseistä antigeeniä kohtaan.

Dendriittisolujen pintareseptorit tunnistavat patogeenejä

Dendiittisolut toimivat siltana synnynnäisen ja adaptiivisen immuunijärjestelmän välillä. Synnynnäisellä immuunijärjestelmällä tarkoitetaan fagosytoivia soluja (monosyytit, makrofagit, granulosyytit), luonnollisia tappajasoluja (NK-solut) ja komplementtijärjestelmää. Mös dendriittisolut ovat osa synnynnäistä immuunijärjestelmää.

Epäkypsille dendriittisoluille on ominaista vilkas endosytoosi, ja ne kykenevät fagosytoimaan patogeenejä mm. mannoosireseptoriensa avulla. Dendriittisolujen pinnalla on TL-reseptoreja (toll-like receptors, TLR 1-10). Näiden reseptorien avulla dendriittisolut kykenevät endosytoimaan muiden fagosytoivien solujen tapaan mikrobeja ja tappamaan niitä lysosomeissa.

Dendriittisolut pilkkovat fagosytoimiensa patogeenien proteiineja peptidifragmenteiksi, jotka sitoutuvat solun MHC-proteiineihin, ja siirtyvät solun pinnalle. Kun tällaisia patogeeniperäisiä peptidifragmentteja esittelevät dendriittisolut siirtyvät paikallisiin imusolmukkeisiin, ne aktivoivat siellä olevia adaptiivisen immuunijärjestelmän T-soluja. Aktivoituneet dendriittisolut erittävät myös sytokiinejä, jotka vaikuttavat muodostuvan immuunireaktion luonteeseen.

Aktivoitunut dendriittisolu pyrkii luomaan kontaktin antigeenispesifisyydeltään sopivan T-lymfosyytin kanssa sekä varmistamaan tämän aktivaation. Tätä kutsutaan antigeenin esittelyksi. Sopiva T-lymfosyytti löytyy, kun sen T-solureseptorit tunnistavat dendriittisolun esittelemän antigeenin riittävällä affiniteetilla. Tämän jälkeen T-lymfosyytti herää toimintaan: se jakaantuu monistaen itsestään yhtenäisen T-solukloonin, joka vähitellen kypsyy vasta-aine- tai soluvälitteisen immuniteetin auttaja- tai toteuttajasoluiksi dendriittisolun ohjeistamana. Aina ei käy näin: Dendriittisolu voi myös lamata antigeenin tunnistaneen T-lymfosyytin. Joskus dendriittisolun aktivoima T-lymfosyytti saattaa ohjelmoitua kuolemaan tai lamaantua toiminnallisesti (anergia). Antigeenin esittely voi myös käynnistää T-lymfosyytin erilaistumisen immuunivastetta aktiivisesti hillitseväksi regulatoriseksi T-soluksi. Kaikkia niitä tekijöitä, jotka määräävät antigeenin esittelyn aikaansaaman T-soluvasteen luonteen, ei täysin tunneta.

Patogeenin aktivoima dendriittisolu voi aktivoida T-lymfosyytin

Osa dendriittisolujen aktivoimista T-soluista siirtyy infektiopaikalle tuhoamaan mikrobeja, osa jää lymfaattisiin elimiin mm. aktivoimaan uusia T-soluja sekä avustamaan vasta-aineita tuottavien B-solujen aktivaatiossa.

Fagosytoituaan jonkin patogeenin epäkypsä dendriittisolu aktivoituu ja alkaa tuottaa sytokiinejä (välittäjäaineita, joihin kuuluvat mm. IL-1, IL-6, IL-12, IFN-α/β, IFN-γ), jotka puolestaan aktivoivat muita lähialueen soluja, mm. makrofageja ja verisuonten endoteelisoluja. Tällä on suuri merkitys tulehdusreaktion käynnistymisessä. Dendriittisolu pilkkoo patogeenistä antigeenejä, joiden esittelyn jälkeen dendriittisolu on valmis aktivoimaan T-lymfosyytin. Tässä voidaan havaita silta luontaisen ja adaptiivisen immuunijärjestelmän välillä.

Päästäkseen naiivien T-solujen luo dendriittisolut ovat kehittäneet kyvyn aistia ympäröivän soluvälinesteen kemotaktisia signaaleja ja liikkua kasvavaa pitoisuusgradienttia kohti. Muun muassa CCL19- ja CCL21-kemokiinien vaikutuksesta dendiittisolut osaavat kemokiinireseptorien välityksellä muuttaa solutukirankaansa siten, että koko solu liikkuu kohti imusolmukkeita, joissa on T-soluja.

Dendriittisolujen mahdolliset terapeuttiset sovellukset ovat kasvavan mielenkiinnon kohteina, sillä perustutkimuksen tasolla on saatu lupaavia tuloksia dendriittisolumanipulaatioiden tehosta infektiotautien, kuten hepatiitin ja HIV-infektion ja toisaalta syöpätautien ja hyljintäreaktoiden hallinnassa, sekä osin myös autoimmuunitautien hoidossa.

Dendriittisolut ja autoimmuunitaudit

Dendriittisolut pystyvät indusoimaan voimakkaita immuunivasteita ja myös säätelemään niitä, mistä syystä ne ovat tärkeitä immunologisen toleranssin ylläpidossa. Omia kudoksia tuhoavan haitallisen immuunivasteen hillitseminen voisi periaatteessa olla mahdollista kohdeantigeenin esittelyllä dendriittisoluista, joiden olomuoto on toleranssia suosiva.

Eläinkokeissa tähän päästään esimerkiksi liittämällä kohdeantigeeni sellaisen endosytoosi-reseptorin ligandiin, jota vain epäkypsät dendriittisolut ilmentävät (Mellman ja Steinman 2001). Kypsymistä ja siten simulaatiokykyä estäviä välittäjäaineita (esim. IL-10, TGF-β) voidaan hyödyntää pyrittäessä kohdeantigeeniin kohdistuvan immuunivasteen hillitsemiseen (Hackstein ym. 2001). Samoin lymfosyyttien solukuolemaa aiheuttavien reseptorien, kuten Fas-reseptorin ligaatiota voidaan hyödyntää immuunivasteen hillitsemisessä (Matsue y. 1999). Solukuolemareseptorien ligandien ja regulatoristen sytokiinien (IL-10, TGF-β) hyödyntäminen geneettiseen manipulaatioon kn vilkkaan tutkimuksen kohteena dendriittisolujen muovaamisessa toleranssia suosiviksi (Lobell ym. 1999) ja siten haitallisia immuunireaktioita hillitseviksi.

Dendriittisolujen toiminnan ja sen säätelyn ymmärtäminen on avaamassa uudenlaisia mahdollisuuksia adaptiivisen immuunivasteen tehostamiseksi ja hillitsemiseksi.

Dendriittisolujen tärkeimmät ominaisuudet ja toiminnot

Lähteet: Solunetti, Dendriittisolu – immuunivasteen kapellimestari >>

Immunologisen reaktion eteneminen

Tavallisesti adaptiivinen immuunivaste käynnistyy vasta luontaisen immuniteetin aktivaation jälkeen sen tulehduspaikalla sekä ympäröivän alueen imusuonissa aikaansaamien muutosten seurauksena.

Hankitun immuunijärjestelmän vaste käynnistyy aina auttaja-T-solujen välityksellä. Immuunivasteen etenemiseen vaikuttaa se, onko kyseessä solunulkoinen patogeeni, jolloin immuunivaste etenee humoraalisena, vai solunsisäinen patogeeni, jolloin käynnistyy soluvälitteinen immuunipuolustus.

Primaari- ja sekundaarivaste

Primaarivaste käynnistyy, kun tuntematon taudinaiheuttaja pääsee elimistöön ensimmäistä kertaa. Primaarivasteen aikana immuunijärjestelmä ”tutustuu” antigeeniin ja kehittää antigeenille vasta-aineita. Osa B-soluista”tallentaa” elimistöä uhkaavan antigeenin yksilöllisen rakenteen. Nämä muisti-B-solut jäävät imukudokseen, jossa ne toimivat immunologisena muistina jopa koko ihmisen eliniän.

Sekundaarivaste käynnistyy, kun muistisolu, jolla on primaarivasteessa kohtaamalleen antigeenille herkistynyt reseptori, kohtaa primaarivasteen jälkeen imusolmukkeessa antigeeniä-esittelevien-solun (APC) esittelemän haitallisen antigeenin. Tunnistettuaan taudinaiheuttajan, muistisolu käynnistää nopeasti aggressiivisen sekundaarivasteen haitallista antigeenia vastaan. Sekundaarivasteessa immuunijärjestelmä ryhtyy valmistamaan antigeenin vasta-aineita hyvin nopeasti.

Primaari- ja sekundaarivasteen yleiset erot

Hankitun immuunivasteen käynnistyminen

Adaptiivisen immuniteetin käynnistymisen olennaisin tapahtuma on antigeenejä esittelevien solujen (APC) ja auttaja-T-lymfosyyttien välinen reaktio. APC-solut ovat erikoistuneita luontaiseen immuniteettiin kuuluvia syöjäsoluja; useimmiten dendriittisoluja, mutta myös muut solutyypit voivat toimia antigeeniä esittelevinä soluina.

Syöjäsolujen tapaan APC-solut fagosytoivat kudoksissa kohtaamansa mikrobit, ja pilkkoessaan mikrobia säsällään ne kiinnittävät osia siitä itse tuottamaansa proteiiniin, MHC II-molekyyliin. Tämä antigeenin (mikrobista irrotettu osa) ja solun oman proteiinin muodostama kompleksi kuljetetaan APC-solun ulkokalvolle, josta muut solut voivat sen havaita.

APC-solu kohtaa mikrobin yleensä elimistön siinä kudoksessa, mihin mikrobi on tunkeutunut. Aktivoituessaan APC-solu siirtyy lymfan eli imunesteen mukana imusolmukkeisiin, jossa varsinainen hankitun immuniteetin käynnistyminen tapahtuu. Imusolmukkeessa on naiiveja (kypsyneitä, mutta aktivoitumattomia) lymfosyyttejä odottamassa aktivoitumiseen johtavaa signaalia, ja APC-solun saapuminen tuottaa tällaisen signaalin. Auttaja T-lymfosyytit omaavat muiden imusolujen tapaan pinnallaan reseptorin, jonka avulla ne tunnistavat spesifisiä antigeenejä, ja juuri auttaja-T-solujen reseptorille on tunnusomaista, että ne tunnistavat antigeenin vain silloin, kun se on liitetty osaksi MHC-II-molekyyliä. APC-solut aktivoivat imusolmukkeessa ne auttaja-T-solut, joiden pintareseptori tunnistaa juuri kyseisen antigeenin. Auttaja-T-solujen aktivoituessa ne kypsyvät lopulliseen muotoonsa ja alkavat tuottaa muita immuunijärjestelmän soluja stimuloivia sytokiinejä eli solunulkoiseen tilaan vapautuvia pienikokoisia proteiineja.

Humoraalinen eli vasta-ainevälitteinen immuunivaste

Humoraalinen eli vasta-ainevälitteinen immuunivaste on adaptiivisen immuniteetin osa, joka tuhoaa taudinaiheuttajia, kuten bakteereita ja näiden erittämiä toksiineja solunulkoisessa tilassa.

Jos APC-solun pinnalla oleva antigeeni on peräisin bakteerista tai muusta solunulkoisessa tilassa vapaana olevasta taudinaiheuttajasta, imukodoksessa aktivoituvat auttaja-T-solut kuuluvat alaluokkaan 2 (Th2), ja niiden tuottamat sytokiinit saavat ensisijaisesti aikaan B-lymfosyyttien kypsymisen.

Tärkein Th2-solujen tuottama sytokiini on interleukiini 4, mutta reaktioon osallistuu useita muitakin sytokiineja. Th2-solujen tuottamien sytokiinien aiheuttama stimulus kypsyttää naiivit B-lymfosyytit lopulliseen muotoonsa, jolloin niistä tulee plasmasoluja.

Plasmasolut poistuvat imusolmukkeesta lymfakierron kautta verenkiertoon, jonka mukana ne kulkeutuvat tulehduspaikalle. Kypsä plasmasolu tuottaa vasta-aineita eli liukoisessa muodossa olevia immunoglobuliineja, joiden antigeenin tunnistava osa on samanlainen kuin A-solun pintareseptorina toimivan immunoglobuliinin: vasta-aineet siis tunnistavat saman antigeenin, joka on alun perin aikaansaanut immuunivasteen käynnistymisen.

Vasta-aineen sitoutuessa taudinaiheuttajan pintaan patogeenin kyky tarttua elimistön rakenteisiin ja aikaansaada sille ominaiset vaikutukset estyvät. Näin vasta-ainevälitteinen immuniteetti neutraloi taudinaiheuttajan.

Patogeenin ja vasta-aineen muodostamaa kokonaisuutta kutsutaan immunokompleksiksi, ja syöjäsoluista erityisesti eosinofiiliset granulosyytit ovat erikoistuneet niiden lopulliseen tuhoamiseen fagosytoosin avulla.

Soluvälitteinen immuniteetti

Soluvälitteinen immuniteetti on kehittynyt torjumaan sellaisten taudinaiheuttajien hyökkäyksiä, jotka lisääntyvät elimistön omien solujen sisällä käyttäen niitä isäntinään ja hyödyntäen niiden molekyylejä sekä ulkokalvon tarjoamaa suojaa immuunijärjestelmää vastaan. Tällaisia solunsisäisiä loisia ovat tyypillisesti kaikki virukset, mutta myös eräät bakteerit (esim. tuberkuloosia aiheuttava Mycobacterium tuberculensis ja klamydiaa aiheuttavat bakteerit), sekä alkueläimet, kuten malariaa aiheuttavat Plasmodium-suvun loiset, jotka lisääntyvät solujen sisällä.

Jos antigeeniä esittelevän solun mukana imukudokseen esiteltäväksi tuotava antigeeni on peräisin tällaisesta patogeenistä, aktivoituvat tyypin 1 auttaja-T-solut (Th19), jotka tunnistavat kyseisen antigeenin. Tärkein tämän auttaja-T-solutyypin tuottama sytokiini on TNF-α (tuumorinekroositekijä alfa), ja tämäntyyppisten sytokiinien erittymisen seurauksena kypsyvät kyseisen antigeenin tunnistavat sytoksiset T-lymfosyytit eli tappaja-T-solut.

Myös tappaja-T-solujen lopulliseen kypsymiseen liittyy niiden monistuminen, muutokset proteiinintuotannoissa ja siirtyminen imukudoksesta lymfakierron ja verenkierron välityksellä tulehduspaikalle. Solunsisäisten taudinaiheuttajien ongelma immuunijärjestelmälle on se, että taudinaiheuttaja viettää suurimman osan elinkierrostaan elimistön omien solujen sisällä, ja siksi puolustusjärjestelmän on tuhottava koko infektoitunut solu päästäkseen patogeenistä eroon.

Elimistön kaikissa omissa soluissa muodostetaan luokan I MHC-molekyylejä (MHC I), ja solun infektoituessa sen pinnalle kulkeutuu vähitellen patogeenin osia MHC I-molekyyliin kiinnittyneenä samaan tapaan kuin MHC II:een antigeenia esittelevien solujen tapauksessa.

T-solut kehittyvät kateenkorvassa, josta naiivit T-solut levittäytyvät kaikkialle elimistöön ja imusolmuihin. Naiivilla tarkoitetaan sitä, että nämä T-solut eivät vielä ole altistuneet antigeeneille, joihin ne on ohjelmoitu reagoimaan. Tappaja-T-solut tunnistavat saastuneet solut näiden pintamolekyylien perusteella, ja tuhoavat ne erittämällä niiden sisälle ja läheisyyteen erilaisia myrkyllisiä yhdisteitä.

Pysy terveenä talvellakin – Varmista vitamiinien saanti Monivitamiinin avulla

Suomen Terveysravinnon monivitamiini on korkealaatuinen pohjoismainen ravintolisä, jonka ainesosista voidaan käyttää yhteensä jopa yli 100 EU:n virallisesti hyväksymää terveysväittämää. Monivitamiinilla on positiivisia vaikutuksia mm. lihaksistoon, immuunijärjestelmään, ihoon, hiuksiin sekä kynsiin, painonhallintaan ja psykologisiin toimintoihin.

Tilaa 10kk annos (300 kapselia) Monivitamiinia vain 35,70€ + Terveyopas-lehti kaupanpäälle. Yksi kapseli sisältää jopa 19 eri vitamiinia sekä hivenainetta. Tilaa nyt!

Tohtori Sergio Baranzinin (University of California) johtamassa tutkimuksessa osoitettiin, että MS-taudissa suoliston mikrobit vaikuttavat neurologisiin oireisiin.

MS-tauti on nuorten aikuisten yleisin neurologinen sairaus. Sairastuneilla immuunijärjestelmän virheellinen toiminta vahingoittaa keskushermoston viejähaarakkeita suojaavia myeliinikalvoja. Viejähaarakkeiden vahingoittuneet eristekalvot hidastavat sähköisten impulssien kulkua keskushermostossa, mikä aiheuttaa taudille tyypillisiä neurologisia oireita.

Taudin syntyyn vaikuttavat todennäköisesti geneettinen alttius, sikiöaikainen D-vitamiinin puutos ja EBV-infektio. Myös suoliston lisääntynyt läpäisevyys ja vuotava veri-aivoeste kasvattavat MS-taudin riskiä. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on saatu merkittävää näyttöä siitä, että suoliston yksilöllinen mikrobiomi näyttelee merkittävää roolia autoimmuunitaudeissa, kuten MS-taudissa.

MS-taudin oireita hoidetaan oirekohtaisella lääkityksellä sekä uusia pahenemisvaiheita ehkäisevillä immunosupressiivisilla lääkkeillä. Parantavaa hoitoa MS-tautiin ei vielä tunneta. Koska ruokavalio vaikuttaa suoliston mikrobiomiin, on mahdollista, että suoliston hyvää mikrobikantaa tukevalla ruokavaliolla voi hieman hidastaa taudin etenemistä ja ehkä helpottaa taudin oireita.

Baranzinin tutkimusryhmän suorittamassa hiirikokeessa osoitettiin kausaalisuhde MS-spesifin suolistobakteerikannan ja MS-tautiin liittyvien neurologisten oireiden pahenemisen välillä.

Mikä mikrobiomi on ja kuinka se voi vaikuttaa sairastumiseen?

Suolistofloora on suoliston mikrobien ekosysteemi

Syntymästä lähtien kehoomme alkaa kertyä suuria määriä mikrobeja. Ne muodostavat yhdyskuntia kehon eri osiin ja erityisesti suolistoon, johon kehittyy suurin mikrobien ekosysteemi. Eri mikrobien muodostamaa kokonaisuutta kutsutaan mikrobiomiksi. – Duodecim

Suoliston mikrobiomi on tutkijoiden kasvavan mielenkiinnon kohteena. Suolistofloora vaikuttaa immuunijärjestelmän ja aineenvaihdunnan ohella myös keskushermoston toimintaan. Seuraavassa käyn suoliston mikrobiomin hieman tarkemmin läpi Maiju Variksen tutkielman pohjalta.

Suoliston monimutkainen ekosysteemi muodostuu bakteereista, arkeista, sienistä, viruksista ja alkueliöistä. Jokaisen ihmisen mikrobiprofiili on yhtä yksilöllinen kuin sormenjälki, ja se kehittyy ihmisen syntymästä alkaen. Ihmisen mikrobiomiin kuuluu suolistoflooran lisäksi myös iholla ja limakalvoilla elävät mikrobit. Mikrobiomin koostumusta säätelevät mikrobien keskinäiset suhteet, immuunijärjestelmä, metaboliset tekijät, ravinto ja mikrobilääkkeet.

Ihon ja limakalvojen mikrobit tukevat immuunijärjestelmän toimintaa. Suoliston mikrobiomilla on tärkeä merkitys esimerkiksi kasviperäisen ravinnon hajottamisessa. Mikrobiomin häiriöt liittyvät moniin tauteihin.

Ulosteessa olevia pieneliöitä havaitsi ensimmäisen keran 350 vuotta ssitten holantilainen Antoni van Leeuwenhoek. Theodor Escerich onnistui viljelemään suolistobakteereita ensimmäistä kertaa vuonna 1885. Samana vuonna Robert Koch kuvasi kolerabasillin ja Louis Pasteur teki rokotekokeiluja vesikauhuviruksella.

Theodor Escherich oli lasten infektiotautien tutkimuksen pioneeri. Hänen nimensä on jäänyt mikrobiologian historiaan mm. nimeään kantvan bakteerin- Escherichia coli – eli E.coli-bakteerin kautta. Suoliston mikrobeja on tutkittu 130 vuotta. Nyt tutkimus elää uutta renessanssia.

Mikrobiomin kehitys lapsella

Vastasyntyneen lapsen mikrobiomi koostuu bakteereista, jotka pystyvät pilkkomaan laktoosia maidosta

Rintamaidon ja äidinmaitokorvikkeen saanti vaikuttavat eri tavoin lapsen mikrobiomin kehitykseen. Äidinmaitokorviketta saaneilla lapsilla esiintyy enemmän tulehduksia aiheuttavaa Gammaproteobacteria-ryhmää mikrobiomissa kuin rintamaitoa saaneilla lapsilla.

Escherich havaitsi, että vastasyntyneiden ensiuloste, mekonium, on steriiliä. Pienen lapsen mikrobiomi on vielä epävakaa, mutta se tasoittuu yleensä viimeistään viiden ikävuoden iässä. Kiinteä ruoka muuttaa mikrobiomin koostumusta siten, että suolistossa vallitseviksi tulevat bakteerit, jotka pilkkovat hiilihydraatteja, proteiineja ja rasvaa, sekä kykenevät vitamiinisynteesiin.

Osa äidin mikrobiomista periytyy lapselle

Mikrobiomin siirtymisessä alatiesynnytys on lapsen mikrobiomin kehittymisen kannalta toivottavampi kuin sektio. Alateitse syntyvään lapseen tarttuu äidin mikrobeja synnytyskanavasta ja ulosteista. Sektiolla syntyvän lapsen mikrobiomi rakentuu ihon ja sairaalaympäristön bakteereista.

Theodor Escherich osoitti, että bakteerit kolonisoivat lapsen suolen välittömästä ympäristöstä 3-24 tunnin kuluessa syntymästä.  Sittemmin on esitetty, että äidin suolistosta voi myös päästä bakteereita tai todennäköisemmin bakteerien DNA:ta lapsiveteen. Myös istukasta ja sikiöstä löytyvät bakteerien geenit ovat peräisin äidin bakteerifloorasta.

Bakteerien esiintyvyys suoliston ekosysteemissä vaikuttaa lapsella normaaliin immuunijärjestelmän kehitykseen ja kypsymiseen. Mikrobiomi säätelee esimerkiksi luontaisia ja adaptiivisia immuunivasteita.

Immuunijärjestelmä ja suoliston mikrobiomi

Immuunijärjestelmä säätelee mikrobiomia, mutta eräät suoliston bakteerit voivat vaikuttaa immuunijärjestelmään tulehduksia edistäen tai niitä hilliten. Immuunijärjestelmän ja suolistoflooran välillä vallitseekin vuorovaikutteinen tasapainotila.

Antimikrobiset peptidit muodostavat tärkeän aseen luontaiselle immuunipuolustukselle ja ovat aktiivisesti mukana muokkaamassa suoliston mikrobiasujaimistoa. IgA (immunoglobuliini A), molekyyli, joka toimii adaptiivisissa immuunivasteissa, tuotetaan vasteena bakteerien kolonisaatioon ja se aktiivisesti muokkaa mikrobiomia. – – – Puolustuksen puuttuminen vaikuttaa mikrobiomin koostumukseen ja aiheuttaa pathobionttien ylikasvua. Pathobiontit ovat organismeja, jotka yleensä elävät symbiontteina, mutta voivat myös aiheuttaa tauteja. – Mikrobiomi, sen toiminta ja vaikutukset elimistöön, Maiju Varis

Aikuisten suolistoa asuttaa monipuolinen mikro-organismien ekosysteemi. Eniten bakteereita on paksusuolessa. Niistä suurin osa on anaerobeja, mutta joukossa on myös metaania tuottavia arkkibakteereja (1%).

Suoliston bakteereista on tunnistettu yli kymmenen miljoonaa geeniä

Mikrobiomissa on noin 150 kertaa enemmän geenejä kuin ihmisen omassa genomissa. Terveen ihmisen elimistössä voi olla mikrobisoluja kymmenkertainen määrä ihmisen omiin soluihin nähden.

Mikrobiomin monimutkaisen ekosysteemin vuoksi yksittäisten mikrobilajien merkitystä isäntäorganismille on yhä vaikea osoittaa. Mikrobin geenisekvenssi ei kerro, miten mikrobi toimii osana monimutkaista suoliston ekosysteemiä, mistä se saa ravintonsa tai miten se vaikuttaa isäntäorganismin aineenvaihduntaan, immuunijärjestelmään tai keskushermoston toimintaan.

Kolmen päivän välein uusiutuva suoliston mikrobiomi painaa noin kaksi kiloa. Arkit ja bakteerit lisääntyvät jakautumalla. Ne voivat erikoistua geneettisesti monilla mekanismeilla mutaatioiden kautta tai vaihtamalla perintöainesta keskenään esimerkiksi konjugaatiolla. Mikrobit voivat myös ottaa sisäänsä solun ulkopuolista vapaata DNA:ta.

Suoliston ekosysteemi

Suoliston mikrobiomissa elää valtavasti mikro-organismeja. Erillisiä mikrobilajeja voi olla yli 1000

Bakteerit dominoivat mikrobiomia. Viruksia, arkkeja ja eukaryootteja on terveessä mikrobiomissa vähemmän kuin 10 %. Firmikuuttien ja bakteroidien -pääjaksot muodostavat noin 90 % suoliston bakteereista. Ne elävät pääasiassa anaerobisissa oloissa, mutta sietävät happea. Näiden lisäksi runsaslukuisina esiintyy aktinomyseettejä, proteobakteereita ja verrukomikrobeja. Arkkien populaatiot pysyvät yleensä tasaisina. Tästä on arveltu, että arkit säätelevät mikrobiomin tasapainoa.

Kuinka suolistofloora vaikuttaa elimistössä

Mikrobiomi ylläpitää normaalia suoliston toimintaa, hajottaa sulamattomia ravintoaineita (kuten kuituja), tuottaa bioaktiivisia aineenvaihduntatuotteita, vaikuttaa immuunijärjestelmän kypsymiseen, aivojen kehittymiseen ja suojaa elimistöä haitallisten taudinaiheuttajien kolonisaatiolta.

Terve ja tasapainoinen mikrobiomi ylläpitää elimistön terveyttä, koska se vie elintilaa haitallisilta patogeeneiltä.

Mikrobiomin merkitys terveydelle

Mikrobiomin merkitys hyvinvoinnille tarkentuu koko ajan, mutta tutkimusta hankaloittaa se, että eräät mikrobit eivät elä suoliston ulkopuolella. Tällaisten mikro-organismien tutkiminen laboratorio-oloissa on nykymenetelmillä haastavaa tai mahdotonta.

Suoliston epänormaali mikrobiomirakenne ja toiminta (dysbiosis) on yhdistetty moniin sairauksiin. Dysbiosis voi vaikuttaa kroonisen suolistotulehduksen, syöpien sekä eräiden metabolisten ja psykiatristen oireyhtymien syntyyn.

Suolistoflooran monipolinen koostumus ja tasapainoinen ekosysteemi edistävät terveyttä. Yksipuolinen mikrobiomi voi heikentää immuunijärjestelmän ja aineenvaihdunnan toimintaa sekä aiheuttaa neurologisia muutoksia keskushermostossa.

Vielä ei kuitenkaan täysin ymmärretä, kuinka monin tavoin yksittäiset mikrobit tai mikrobipopulaatiot voivat vaikuttaa suoliston ekosysteemin hyvinvointiin, tai kuinka monin tavoin mikrobiomi vaikuttaa ihmisen yleisterveyteen ja sairastuvuuteen.

Yksipuolinen ravinto, alkoholi ja monet lääkkeet voivat heikentää suoliston mikrobikantaa. Esimerkiksi antibiootit tappavat bakteerien ohella myös suoliston hyödyllisiä mikrobeja. Jos jokin mikrobilaji tuhoutuu suolistosta, sen tilan täyttää nopeasti jokin muu bakteerikanta. Tämä vaikuttaa mikrobiomin tasapainoon ja toimintaan.  

Mikrobiomin vaikutukset keskushermostossa

Mikrobiomi vaikuttaa keskushermostoon mm. muokkaamalla signaalireittejä aivo-suolisto-akselilla. Tämä on kaksisuuntainen kommunikaatioverkko keskushermoston, ääreishermoston, autonomisen hermoston ja suoliston mikrobiomin välillä.

Neuraalisten, hormonaalisten ja immuunijärjestelmää säätelevien viestien kaksisuuntainen liikenne säätelee mm. eritys-, tunto-, ja liiketoimintoja ruoansulatuselimistössä.

Keskushermostossa mikrobiomi vaikuttaa makrofageja sisältävän kudokseen sekä aivojen toimintaan vuorovaikuttamalla keskushermoston immuuniaktiivisuuteen.

Immuuniaktiivisuus saa makrofagit erittämään tulehdusvälittäjäaineita eli sytokiinejä. Tämä voi vaikuttaa keskushermoston tapahtumiin esimerkiksi vagus-hermon kautta.

Vagus-hermo välittää tietoa ruoansulatuselimistön tapahtumista aivoille. Sen lisäksi se toimii välittäjänä mikrobiomin ja aivojen välillä. Tätä vaikutusmekanismia ei täysin tunneta.

HPA

HPA (hypotalamic-pituitary-adrenal) toimii välittäjänä mikrobiomin ja aivolisäkkeen tai hypotalamuksen välillä. HPA-akselin kautta hypotalamus ohjaa fysiologisia toimintoja.

HPA:n toimintahäiriö on mahdollisesti syynä joihinkin psykiatrisiin sairauksiin, kuten masennukseen sekä suoliston toimintahäiriöihin, kuten ärtyneen suolen oireyhtymään.

Hermovälittäjäaineet

Suoliston mikrobit vaikuttavat mahdollisesti keskushermoston toimintaan myös tuottamalla aineenvaihduntatuotteina eräitä hermoston välittäjäaineita tai niiden esiasteita.

Välittäjäaineet vaikuttavat aivojen toimintaan ja mielenterveyteen. Esimerkiksi Lactobacillus ja Bifidobacterium erittävät GABAa, aivojen tärkeää välittäjäainetta. On tosin epäselvää missä määrin suolistobakteerien erittämät hermovälittäjäaineet pääsevät keskushermostoon veri-aivoesteen läpi.

Mikrobiomi vaikuttaa myös hermovälittäjäaineiden esiasteiden, kuten tryptofaanin aineenvaihduntaan. Tryptofaani on mm. serotoniinin ja kynureniinireitin metaboliittien esiaste. Kynureiinireitti vaikuttaa keskushermostoon esimerkiksi nikotiinireseptoreina, joten tällä on todennäköisesti vaikutus psykiatrisissa ja neurologisissa sairauksissa.

MS-taudissa suoliston mikrobit vaikuttavat neurologisiin oireisiin

Tohtori Sergio Baranzinin johtaman tutkimuksen tavoitteena oli tutkia eräiden mikrobiomin bakteerikantojen merkitystä immuunijärjestelmälle. PNAS on julkaissut tutkimuksen havainnot.

Tutkimukseen osallistunut tri Egle Cekanaviciute kertoo, että tutkimuksessa haluttiin löytää muutakin kuin korrelaatio MS-taudin ja tietyn suoliston bakteerikannan esiintymisen välillä.

”A lot of microbiome studies say, ’These bacteria are increased in patients with a disease, and those bacteria are reduced.’ And then they stop. We wanted to know more: should we care about the ones that are increased because they are harmful or the ones that are decreased because perhaps they are helpful?” ­Dr. Egle Cekanaviciute

Suoliston mikrobiomi ja immuunijärjestelmä kommunikoivat keskenään

Osana tutkimusta suoliston mikrobiomi analysoitiin 171 MS-tautiin sairastuneelta ja 71 terveeltä kontrollihenkilöltä.

Tutkimuksessa sairastuneiden ja terveiden suolistoflooranäytteistä verrattiin bakteerikantojen selviä eroja; toisin sanoen niitä mikrobikantoja, jotka olivat selvästi yleisempiä ja harvinaisempia MS-tautiin sairastuneilla kuin terveillä kontrollihenkilöillä.

Näytteiden analyysin jälkeen tutkimusta jatkettiin koeputkikokeilla, joissa pyrittiin tunnistamaan poikkeavien bakteerikantojen spesifinen merkitys elimistölle.

Laboratoriokokeissa havaittiin, että bakteerit vuorovaikuttavat immuunijärjestelmän solujen kanssa

Koeputkikokeiden perusteella mikrobit voitiin luokitella tulehduksia hillitseviksi ja tulehduksia aiheuttaviksi. Kokeissa ilmeni, että MS-tautia sairastavien mikrobiomissa yleiset Akkermansia muciniphila ja Acinetobacter calceoaceticus olivat tulehduksia aiheuttavia mikrobeja.

Sen sijaan MS-tautia sairastavien suolistofloorassa oli kontrollihenkilöiden näytteisiin verrattuna poikkeuksellisen vähän Parabacteroides distasonis -mikrobeja, joilla on immuunivastetta hillitsevä vaikutus.

Laboratoriokokeiden tulokset varmennettiin hiirikokeilla

Hiirikokeissa saatiin samanlaisia tuloksia kuin in vitro laboratoriokokeissa: A. muciniphila ja A. calcoaceticus stimuloivat immuunijärjestelmän tulehdusvastetta, kun P. distasonis vaikutti tulehdusta hillitsevästi.

Seuraavaksi tutkijat osoittivat MS-potilaille spesifin mikrobiomin vaikutuksen neurologisten vaurioiden syntyprosessissa. Kokeessa MS-tautia vastaavaa EAE:ta (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis) sairastavien hiirien ulostetta siirrettiin terveille hiirille.

Koe todisti, että MS-spesifin mikrobiomin siirto terveille hiirille vähensi koehiirten immuunijärjestelmää sääteleviä soluja (immune-regulatory cells) ja lisäsi neurologisia vaurioita. Tutkijoiden mukaan koe löysi kausaalisen suhteen suoliston mikrobiomin ja neurologisten oireiden pahenemisen väliltä.

”This is the first study in MS,” explained Dr. Baranzini, ”that provides mechanistic (in vitro and in vivo) information on microbiota differences. One limitation is that the [RNA] sequencing is only at 16S resolution, thus we cannot identify every bacteria. Also, larger studies are needed to evaluate heterogeneity and eliminate confounders.”

Tulevissa tutkimuksissa on tärkeää osoittaa suoliston mikrobien ja immuunijärjestelmän solujen välinen vuorovaikutus.

As Dr. Cekanaviciute told us, ”[A]lthough we have shown that immune cells respond to different bacteria by becoming either more pro-inflammatory or more regulatory, we don’t know exactly how the bacteria interact with the immune cells.”

Max Planck instituutissa tehdyn verrannollisen tutkimuksen tulokset tukevat Baranzinin tutkimusryhmän tuloksia

Baranzinin tutkimusryhmän löydöt viitoittavat tietä kohti parempia hoitoja MS-tautiin. Tutkijat painottavat kuitenkin, että he eivät usko suoliston mikrobiomia MS-taudin ainoaksi syylliseksi, vaikka pitävät sitä merkittävänä tekijänä taudin etenemisessä.

PNAS on julkaissut Baranzinin ryhmän tekemiä löytöjä tukevan Max Planck -instituutin vastavan tutkimuksen. Tämä toinen tutkimus osoitti, että MS-spesifin mikrobiomin siirre kiihdytti neurologisia oireita hiirillä, joille tauti oli indusoitu.

”Two different groups, using two separate cohorts of patients and controls, and two distinct mouse models of the disease, saw very similar results. This is very promising evidence that we’re on the right track,” explains Dr. Cekanaviciute.

Huomionarvoista on, että kaksi erillistä tutkimusryhmää, jotka käyttivät tutkimuksissa eri kohortteja (MS-potilaat ja kontrollihenkilöt) sekä kahta erillistä MS-taudin hiirimallia (EAE), saivat hyvin samanlaisia tuloksia.

”Selvyyden vuoksi, emme usko, että mikrobiomi on MS-taudin ainoa laukaisija. Näyttää kuitenkin siltä, että mikrobiomissa on mikrobeja, jotka voivat hidastaa tai nopeuttaa taudin oireiden etenemistä. Suoliston spesifi mikrobiomi saattaa toimia MS-taudin laukaisijana henkilöillä, joilla on geneettinen alttius sairastua ja toisaalta terve mikrobiomi voi suojata geneettisen alttiuden omaavia ja estää sairastumisen,” tri Cekanaviciute sanoo.

Baranzini toivoo, että tämän ja tulevien tutkimuksen löydöt auttavat kehittämään tehokkaampia hoitoja MS-tautiin. Hänen mukaansa on mahdollista, että lähitulevaisuudessa yhtenä hoitomuotona käytetään ulostesiirteitä terveiltä henkilöiltä. Voidaan hyvin spekuloida, että terveen ihmisen mikrobiomi hidastaa MS-taudin oireita tai pysäyttää taudin etenemisen täysin, Baranzini sanoo.

”The microbiome is very malleable. You could relatively easily change it in an adult who has MS or is susceptible – something you cannot do with their genetics. This is not a magical approach, but it is hopeful,” he says.

Ulosteensiirto hoitona: ”bugs are better than drugs”

Mikrobiomin tasapaino voi järkkyä esimerkiksi sairauden seurauksena. Tätä voidaan käyttää hyväksi tautien diagnostiikassa ja hoitojen suunnittelussa. Ulosteensiirto esimerkiksi perheenjäseneltä tai muulta terveeltä henkilöltä voi osoittautua tehokkaaksi hoitokeinoksi monissa sairauksissa.

Ulosteensiirron on osoitettu olevan erityisen tehokas Clostridium difficile -infektion hoidossa. Hollannissa tehdyissä tutkimuksissa osoitettiin vertailemalla vankomysiinihoitoa, vankomysiiniä yhdistettynä suolentyjennyksen sekä suolentyhjennystä yhdistettynä ulosteensiirtoon, että jälkimmäinen yhdistelmä oli ainoa, joka tehosi suurimpaan osaan C. difficile -infektiota sairastavista potilaista. Seurantatutkimuksessa todettiin, että potilaille oli osittain palautunut C. difficile -infektion aikaista bakteerikasvustoa, mutta tämän lisäksi heille oli kehittynyt terveen flooran tapainen mikrobien verkosto, joka säilyi useita kuukausia siirron jälkeen, joten ”bugs are better than drugs”.

Ulosteensiirtojen positiiviset vaikutukset ovat merkittävin osoitus suoliston mikrobiomin vaikutuksesta paitsi suolistotauteihin, myös eräisiin yleistauteihin, kuten tyypin 2 diabetekseen, jossa suoliston mikrobien tuottama pitkien rasvaketjujen pilkkomiseen tarvittava GABA on merkittävästi vähentynyt. Lähitulevaisuudessa mikrobiomisiirteet saattavat olla osa normaalia sairaudenhoitoa.

Lähteet:     

Medical News Today

Maiju Varis: Mikrobiomi, sen toiminta ja vaikutukset elimistöön

Duodecim: Suoliston mikrobit hyvässä ja pahassa – 130 vuotta Theodor  Escherichin jälkeen

MS-taudissa immuunisolut läpäisevät veri-aivoesteen. Tutkijat ovat tunnistaneet kaksi mekanismia, joiden avulla lymfosyytit eli valkoiset verisolut läpäisevät veri-aivoesteen ja pääsevät keskushermostoon (CNS) tekemään tuhoja.

Keskushermostossa immuunisolut kohdentavat aktivaationsa virheellisesti aksoneita suojaaviin myeliinikalvoihin ja myeliinia tuottaviin oligodendrosyytteihin, mikä aiheuttaa MS-taudille tyypillisiä oireita. Immuunijärjestelmän vaurioittamien oligodendrosyyttien paikalle muodostuu arpikudosta, josta MS-taudin nimi on johdettu (Multiple Sclerosis – ”monta arpea”).

Mikä veri-aivoeste on?

Veri-aivoeste (BBB – Blood-Brain Barrier) on hiussuonien solurakenne, joka säätelee erilaisten aineiden pääsyä verenkierrosta keskushermostoon ja aivosoluihin. Sen tarkoituksena on päästää aivoihin happea ja glukoosia sekä eräitä hermoston toiminnalle välttämättömiä aminohappoja ja estää haitallisten aineiden pääsy keskushermostoon. Veri-aivoeste suojaa keskushermoston hermoja ja verisuonia mm. tulehduksilta.

Veri-aivoesteen rakenne

Veri-aivoesteen muodostavat hiussuonten (kapillaarien) seinämien endoteelisolut ja astrosyyttien ulokkeet (astrocytic feet eli glia limitans), jotka ympäröivät endoteelisoluja ja toimivat veri-aivoesteen läpäisevyyden biokemiallisina säätelijöinä.

Hiussuonten endoteelisolujen väleissä on mikroskooppisia rakoja, joista erilaiset molekyylit, kuten ravinteet ja lääkeaineet pääsevät kulkeutumaan kaikkialle elimistöön. Keskushermoston veri-aivoesteessä endoteelisolut muodostavat elimistön muiden kapillaarisuonten endoteelisoluja tiiviimmän ja molekyylien läpäisyä tehokkaammin rajoittavan rakenteen.

Veri-aivoesteen endoteelisolujen tiivis rakenne estää monien haitallisten aineiden pääsyn keskushermostoon. Tiiviin rakenteen ohella veri-aivoesteen P-glykoproteiinit vaikuttavat veri-aivoesteen läpäisevyyden säätelyyn ja estävät mm. monien neurotoksisten aineiden pääsyn keskushermostoon.

Läpäisevyys

Veri-aivoesteen läpäisevät kuitenkin mm. rasvaliukoiset ja pienikokoiset molekyylit, kuten rasvat, steroidit, etanoli, nikotiini, kofeiini sekä erilaisten kuljetusjärjestelmien avulla valikoivasti mm. sokerit, kuten glukoosi ja eräät aminohapot, jotka ovat välttämättömien hermoston toiminnalle.

Myös pienikokoisista molekyyleistä muodostuvat vesi sekä veren punasolut ja niiden kudoksiin kuljettama happi läpäisevät helposti veri-aivoesteen.

Punasolut läpäisevät veri-aivoesteen, koska aivot tarvitsevat happea, mutta valko- eli immuunisolut eivät läpäise terveen ihmisen veri-aivoestettä.

Monet aivo-veriesteen läpäisevät aineet, kuten päihteet, vaikuttavat aivokemiaa sekoittavasti vaikuttamalla aivojen välittäjäaineiden, kuten serotoniinin ja dopamiinin tasoihin sekä kiinnittymällä aivojen reseptoreihin.

MS-taudissa immuunisolut läpäisevät veri-aivoesteen

MS-tauti on keskushermostoa tuhoava (neurodegeneratiivinen) autoimmuunitauti, jossa kehon oma immuunijärjestelmä tuhoaa neuronien viejähaarakkeita eli aksoneita suojaavia myeliinikalvoja. Demyelinaatio hidastaa ja voi jopa pysäyttää hermoimpulssien kulun neuronien välillä ja aivoista lihaksiin.

Terveillä veri-aivoeste ei päästä immuunijärjestelmän valkosoluja (T- ja B-lymfosyytteja) keskushermostoon, mutta magneettikuvat todistavat, että MS-tautia sairastavien veri-aivoeste ”vuotaa” ja päästää immuunisoluja keskushermostoon.

T-lymfosyytit pääsevät MS-taudissa kulkemaan veri-aivoesteen läpi, mutta myös B-solujen erittämistä vasta-aineista (immunoglobuliineista) on löydetty jälkiä MS-tautia sairastavien aivoista.

Onko MS-tauti immuunijärjestelmän vai veri-aivoesteen sairaus?

Veri-aivoesteen läpäisevyyden lisääntymisen tunnistaminen MS-tautia sairastavilla on synnyttänyt hypoteesin, jonka mukaan MS-tauti ei olisikaan ensisijaisesti immuunijärjestelmän sairaus kuten vallitsevan lääketieteellisen konsensuksen mukaan ajatellaan. Voisiko MS-tauti sittenkin olla ”vuotavan” veri-aivoesteen aiheuttama sairaus? Vai onko se molempia?

Veri-aivoesteen ”vuotaminen” voi tämän hypoteesin mukaan seurata P-glykoproteiinien puutteellisen tuotannon aiheuttamista häiriöistä veri-aivoesteen kapillaarisuonten endoteelisoluissa.

Veri-aivoesteen läpäisevyyden merkitystä MS-taudin patogeneesissa tutkitaan tällä hetkellä paljon. Lääke, joka korjaisi veri-aivoesteen lisääntyneen läpäisevyyden MS-taudissa, voisi ehkäistä immuunisolujen pääsyn keskushermostoon sekä uusien oireita aiheuttavien hermovaurioiden syntymisen.

Tutkimuksissa on saatu näyttöä siitä, että oksidatiivinen stressi on merkittävä tekijä veri-aivoesteen läpäisevyyden lisääntymisessä. Jos näin on, voivat antioksidantit, kuten lipoiinihappo ehkäistä veri-aivoesteen läpäisevyyden lisääntymistä ja hillitä MS-taudin oireiden pahenemista.

Lipoiinihapon vaikutus MS-taudin oireiden kehittymistä mahdollisesti hidastavana antioksidanttina on noussut esiin muissakin MS-taudin oireiden syntyä ja hoitoa käsittelevissä tutkimusraporteissa.

Veri-aivoeste ja lääkkeet

Veri-aivoeste sulkee monien lääkeaineiden ja hormonien pääsyn keskushermostoon. Tämän vuoksi useiden keskushermostosairauksien hoitaminen lääkkeillä on haasteellista. Esimerkiksi dopamiini ei läpäise veri-aivoestettä; siksi mm. Parkinsonin taudin hoidossa käytetään usein dopamiinin esiastetta (L-dopa).

Muita veri-aivoesteen läpäisevyyteen vaikuttavia tekijöitä

Veri-aivoesteen läpäisevyyteen voivat vaikuttaa monet tekijät, kuten kasvaimet, korkea verenpaine, tulehdukset, MS-tauti, vammat, paikallinen hapenpuute (iskemia) sekä radioaktiivinen säteily.

Myös alkoholi, nikotiini ja mahdollisesti gluteenin sisältämä glykoproteiini gliadiini voivat lisätä veri-aivoesteen läpäisevyyttä.

Gliadiini lisää suolistossa tsonuliinin eritystä. Tsonuliinilla on suoliston seinämien endoteelisolujen tiiviitä liitoksia avaava vaikutus. Se lisää suoliston läpäisevyyttä ja voi aiheuttaa vuotavan suolen oireyhtymän, jossa suolistosta verenkiertoon pääsee tulehduksellisten patogeenien lisäksi myös elimistön omia glykoproteiineja muistuttavia osittain sulaneita aminohappoketjuja. Tämä voi molekyylien samankaltaisuusilmiön (molecular mimicry) seurauksena käynnistää immuunijärjestelmän virheellisen toiminnan autoimmuunitaudeissa.

Tunnetun keliakiatutkija Alessio Fasanon mukaan vuotavan suolen oireyhtmymä on keskeinen vaikuttaja kaikissa autoimmuunitaudeissa. On myös arveltu, että vuotavan suolen oireyhtymä lisää veri-aivoesteen läpäisevyyttä.

Veri-aivoeste ei ole täysin aukoton puolustusjärjestelmä

Aivokammioiden (III ja IV) reunustamista sirkumventrikulaarista elimistä veri-aivoeste puuttuu tai se on hyvin heikko. Erittäin kiinnostava havainto on se, että leukojen ja hampaiden alueelta kulkee läpättömiä laskimoita keskushermostoon veri-aivoesteen ohi, jolloin oraalialueen infektiot voivat teoriassa edetä hampaista suoraan keskushermostoon.

MS-taudissa oraalialueen tulehdus ja veri-aivoesteen kiertävä reitti selittäisi tulehduksen ja immuunisolujen pääsyn keskushermostoon.

Keskushermosto: kuinka immuunisolut ohittavat veri-aivoesteen?

Selkäytimestä ja aivoista muodostuva keskushermosto on hermoston osa, joka ohjaa kaikkea kehon ”tahdonalaista” toimintaa. Aivot yhdistyvät selkäytimeen aivorungon kautta. Selkäydin välittää aivojen käskyt edelleen hermoratoja pitkin kehon lihaksiin.

Elinten toimintaa ja rauhasten eritystä säätelevä tahdosta riippumaton autonominen hermosto (sympaattinen ja parasypaattinen hermosto) toimii keskushermostosta riippumatta. MS-taudin aiheuttamat vahingot eivät kohdistu autonomiseen hermostoon.

Aivot koostuvat valkeasta ja harmaasta aineesta. Aivojen valkeassa aineessa on keskushermoston viejähaarakkeita eli aksoneita sekä viejähaarakkeita suojaavat oligodendrosyyttejä. Oligodendrosyyttejä on vain aivojen valkeassa aineessa, johon myös MS-taudin aiheuttamat tuhot kohdistuvat.

Oligodendrosyytit muodostavat aksoneita suojaavat myeliinikalvot, jotka koostuvat:

• 80 % rasvoista (mm. kolesterolista ja muista rasva-aineista)
• 20 % proteiineista (mm. oligodendocyte-specific protein eli OSP, myelin basic protein, myelin-associated glycoprotein ja proteolipid protein)

Demyelinaatio ja viejähaarakkeita suojaavien oligodendosyyttien tuhoutuminen lisää valkeassa aineessa gliasoluista muodostuvia arpikudoksia ja aiheuttaa keskushermostossa kulkevien signaalien hidastumisen seurauksena MS-taudille tyypillisiä neurologisia oireita.

Aivojen harmaa aine sisältää neuroneita ja myelinisoimattomia hermoratoja. MS-taudin pääasiallinen kohde näyttäisi olevan keskushermoston valkea aine, mutta ruumiinavaukset ja magneettikuvantaminen ovat osoittaneet, että MS-tautiin liittyviä vaurioita voi esiintyä myös aivojen harmaassa aineessa. Menetelmät MS-taudin patogeneesin ja vaurioiden osoittamiseen ovat nopeasta kehityksestä huolimatta yhä puutteellisia.

Tutkimuksen havainnot

Cell Reports-lehden julkaisemassa tutkimusraportissa Sarah Lutz (assistant professor of anatomy and cell biology at the University of Illinois at Chicago) kertoo, kuinka hänen johtamansa ryhmä tutki immuunijärjestelmän hyökkäysmekanismeja keskushermostossa.

Professori Lutzin mukaan MS-taudissa immuunijärjestelmän valkosolut aiheuttavat keskushermostossa tuhoa, koska ne läpäisevät poikkeuksellisesti veri-aivoesteen päästen aivoihin ja selkäytimeen. Terveillä veri-aivoesteenä toimivien hiussuonten endoteelien tiivis rakenne rajoittaa vahingollisten solujen, patogeenien ja molekyylien pääsyä verenkierrosta keskushermostoon ja tekee siitä lähes läpitunkemattoman.   

Autoimmuunitauti

MS-taudissa kehon omat immuunisolut tuhoavat myeliinikalvoja, jotka toimivat eristeenä ja suojaavat sähköisten impulssien kulkua keskushermoston ja muun kehon välillä. Aksoneita suojaavien myeliinikalvojen vahingoittuminen vaikuttaa haitallisesti aistien ja lihasten toimintaan. MS-tauti voi vahingoittaa myeliinikalvojen lisäksi myös aksoneita. Katkennut viejähaarake ei johda aivojen lähettämää impulssia kohdelihaksiin.

Demyelinaatiota eli myeliinituhoa tapahtuu eri puolilla keskushermostoa, mistä seuraa MS-taudin laaja oirekirjo. Arpeutuvat leesiot kohdistuvat usein taudin alkuvaiheessa näköhermoon, jolloin oireena voi olla heikentynyt näkö ja kaksoiskuvat.

Oireiden kirjo MS-taudissa on hyvin monipuolinen. Oireisiin vaikuttaa se, mihin keskushermoston osaan immuunijärjestelmä kohdistaa aktivaationsa. MS voi aiheuttaa näköhäiriöitä, kognitiivisia häiriöitä, koordinaation ja tasapainon ongelmia, voimakasta väsymystä, spastisuutta, lepovapinaa, tunnottomuutta, pistelyä jne.

Tauti etenee hyvin yksilöllisesti, joten yksittäisen sairastuneen taudinkulusta ja ennusteesta ei voida antaa kovinkaan täsmällisiä ennusteita. Tauti voi olla aggressiivinen ja edetä nopeasti tai se voi olla niin lievä, ettei se vaikuta arkeen juuri mitenkään.

Vahingoittunut veri-aivoeste

Tutkijat ovat pitkään tienneet, että MS-taudissa Th1 ja Th17 -immuunisolut tuhoavat aksoneita suojaavia myeliinikalvoja. Viime aikoihin asti on kuitenkin ollut epäselvää, kuinka nämä lymfosyytit pääsevät veri-aivoesteen läpi verenkierrosta keskushermostoon.

Professori Lutzin asiantuntijaryhmä tutki veri-aivoestettä sekä terveillä hiirillä että hiirillä, joille oli istutettu EAE (experimental autoimmune encephalomyelitis). EAE-hiiriä käytetään usein MS-taudin tutkimuksissa.

Tutkijat merkitsivät geneettisesti muokatuilla valoherkillä proteiineilla veri-aivoesteen epiteelisolujen tiiviit liitokset seuratakseen, kuinka Th1- ja Th17-lymfosyytit kulkevat verenkierrosta keskushermostoon.

Tutkijoille selvisi, että taudin varhaisessa vaiheessa epiteelisolujen tiiviit liitokset olivat vaurioituneita EAE-hiirillä. Th17-lymfosyytit läpäisivät vaurioituneet tiiviit liitokset päästen keskushermostoon.

Immuunisolujen kulku endoteelisolujen läpi

Noin kolme päivää myöhemmin tutkijat havaitsivat, että Th1-lymfosyytit hyökkäsivät EAE-hiirien keskushermostossa aksoneita suojaava myeliinia vastaan vahingoittaen neuroneita.

Th1-lymfosyytit eivät kuitenkaan kulkeneet keskushermostoon veri-aivoesteen vahingoittuneiden liitosten kautta, vaan endoteelisolujen itsensä läpi.

Th1-lymfosyytit pystyivät läpäisemään endoteelisolut, niissä olevien pienten kolojen (caveolae) kautta. Soluissa, kuten endoteelisoluissa, on tällaisia koloja, joiden kautta soluun siirtyy ravinteita ja siitä poistuu aineenvaihduntajäämiä.

Havainto varmistettiin vielä siten, että tutkijat kasvattivat hiiripopulaation, jonka veri-aivoesteen endoteelisoluista puuttuivat nämä ravinteiden ja aineenvaihduntajäämien poistoon tarkoitetut kolot; näiden hiirien keskushermostossa ei havaittu juuri lainkaan Th1-lymfosyytteja.

Tutkimusryhmä päätteli havainnoista, että Th17-immuunisolut voivat liikkua vahingoittuneiden endoteelisolujen liitosten kautta keskushermostoon, ja että Th1-immuunisolujen pääsy keskushermostoon edellyttää endoteelisolujen pienien kolojen (caveolae) läpäisemistä.

Tutkimusryhmän havainnot voivat auttaa kehittämään uudenlaisia lääkkeitä MS-tautiin sekä lääkkeitä, jotka hyödyntävät endoteelisolujen rakennetta päästäkseen keskushermostoon.

Prof. Lutz explains that that this was the first time that they had ever seen the different mechanisms through which the two types of immune cell got across the blood-brain barrier to reach the myelin and the axons ”in live animals in real-time.”

”Now that we know how these cells get to neurons, drugs or small molecules can be designed that interfere with or block each of these processes to help treat and possibly prevent multiple sclerosis.”

Prof. Sarah Lutz

Lähteet: Medical News Today, Wikipedia

Autoimmuunitaudit ovat tauteja, joissa adaptiivinen immuunijärjestelmä toimii tuntemattomasta syystä väärin ja se hyökkää virheellisesti omia kudoksia ja soluja vastaan. Tämä johtaa tulehdukseen ja vaurioihin eri puolilla kehoa.Tunnistettuja autoimmuunitauteja on yli 80, mutta niitä voi olla yli 100. Tämä artikkeli referoiHeikki Julkusen ja Aaro Miettisen kirjoittamaan artikkelia.

Tiivistelmä

Autoimmuunitaudit muistuttavat autoimflammatorisia tauteja. Molemmissa immuunijärjestelmän toimintahäiriö aiheuttaa oireita, kuten ihottumaa, turvotusta ja väsymystä. Autoimmuunitautien ja autoimflammatoristen tautien perimmäinen syy ja mekanismi poikkeavat kuitenkin toisistaan.

Autoinflammatoriset taudit ovat harvinaisia – usein geneettisesti määräytyneitä sairauksia, joissa tulehduksen aiheuttaa luontaisen immuunijärjestelmän yliaktiivisuus. Autoimmuunitaudit aiheutuvat adaptiivisen immuunijärjestelmän virheellisestä toiminnasta.

Autoimmuunitautien oireet vaihtelevat riippuen sairauden tyypistä ja kehon osasta, johon tauti vaikuttaa. Oireet vaihtelevat paljon ja voivat olla ohikiitäviä tai pitkäkestoisia ja vaihdellen lievästä vaikeaan.

Tauteja yhdistäviin oireisiin kuuluvat lievä kuume, väsymys sekä yleinen heikkous ja huonovointisuus. Joihinkin autoimmuunitauteihin liittyy oireita, kuten nivelkipua, ihottumaa (esim. urtikaria) ja neurologisia oireita.

Autoimmuunitautien syyt ovat yhä suurelta osin epäselviä. Ne ovat todennäköisesti monitekijäisiä sairauksia, joihin liittyy sekä geneettisiä tekijöitä että ympäristövaikutuksia.

Autoimmuunitaudeissa, kuten lupuksessa, esiintyy familiaalista aggregaatiota (mikä viittaa geneettiseen alttiuteen). Toiset autoimmuunitaudit liittyvät tartunnan aiheuttajiin tai ympäristötekijöille altistumiseen. Tämä viittaa monimutkaiseen vuorovaikutukseen geenien ja ympäristön välillä.

Joitakin yleisimpiä autoimmuunitaudeiksi luokiteltuja sairauksia ovat

• keliakia
• tyypin 1 diabetes
• Gravesin tauti
• tulehdukselliset suolistosairaudet (Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus),
• multippeliskleroosi (MS-tauti)
• alopecia areata
• Addisonin tauti
• pernisioosi anemia
• psoriasis, nivelreuma
• systeeminen lupus

Autoimmuunitautien diagnosointi on vaikeaa niiden monimuotoisuuden ja monien oireiden ohimenevän luonteen vuoksi.

Yleistä

Autoimmuunitaudit ovat kroonisia sairauksia, joiden syntymekanismia ei usein tunneta. Tautien esiintyvyys vaihtelee maanosien, sukupuolten ja etnisten ryhmien välillä. Jotkut taudeista ovat yleisiä ja osa taudeista ovat harvinaisia.

Naisilla autoimmuunitauteja esiintyy noin kolme kertaa enemmän kuin miehillä. Eräitä autoimmuunitauteja esiintyy lähes ainoastaan naisilla (systeeminen lupus, autoimmuunityreoidiitti ja primaari Sjögrenin oireyhtymä).

Autoimmuunitaudit voidaan jakaa kohde-elin-spesifeihin ja systeemisiin tauteihin sekä sen mukaan, välittyvätkö taudit autovasta-aineiden välittäminä (B-solut; vasta-ainevälitteinen) vai soluvälitteisesti (T-solut; soluvälitteinen).

Autovasta-aineiden välittämiä tauteja ovat mm. Basedowin tauti. Soluvälitteisiä tauteja ovat esimerkiksi ms-tauti ja tyypin 1 diabetes. Useimmissa autoimmuunitaudeissa esiintyy sekä T- että B-solujen poikkeavasta toiminnasta johtuvia taudin piirteitä.

Sama henkilö voi sairastaa useampaa autoimmuunitautia. Tauti voi alkaa elinspesifisellä tulehduksella ja muuttua systeemiseksi, tai systeemistä tautia sairastavalle voi kehittyä elinspesifisiä oireita. Harvinaisissa polyenokrinopatioissa potilaalla voi olla jopa viisi eri autoimmuunitautia.

Autoimmuunitautien esiintyvyys ovat lisääntyneet viimeisten vuosikymmenien aikana. Sen lisäksi, että autoimmuunitaudit tunnistetaan herkemmin, arvellaan, että elämäntavat ja elinympäristö altistavat autoimmuunitaudeille. Jotain autoimmuunitautia sairastaa arviolta 5-8 % suomalaisista.

Autoimmuunisairauksien hoitomenetelmät vaihtelevat sairauden tyypin ja vaikeusasteen mukaan

Terapeuttisilla lähestymistavoilla pyritään ensisijaisesti hoitamaan taudin oireita, hallitsemaan immuunijärjestelmän toimintaa ja ylläpitämään kehon kykyä taistella sairauksia vastaan.

Ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID) ja immunosuppressantteja käytetään yleisesti vähentämään tulehduksia ja hallitsemaan yliaktiivista immuunivastetta. Eräissä taudeissa suonensisäistä immunoglobuliinia voidaan antaa immuunijärjestelmän säätelemiseksi.

Hoidot helpottavat oireita, mutta ne eivät paranna sairautta. Usein oireet edellyttävät pitkäaikaista hoitoa.

Brittiläisessä tutkimuksessa havaittiin, että Britanniassa n. 10 prosenttia väestöstä sairastaa jotain autoimmuunitautia. Autoimmuunitaudit alkavat useimmiten varhaisessa aikuisiässä, mutta ne voivat alkaa missä iässä tahansa.

Yleiset oireet

Autoimmuunisairaudet ovat laaja ja monimuotoinen tautiryhmä, jolla on monista eroista huolimatta joitain yhteisiä oireita.

Yhteiset oireet aiheutuvat siitä, että autoimmuunitaudeissa adaptiivinen immuunijärjestelmä hyökkää virheellisesti omia soluja ja kudoksia vastaan aiheuttaen tulehduksia ja vaurioit eri puolilla elimistöä.

Autoimmuunitautien suuresta määrästä johtuen oireet voivat vaihdella merkittävästi sairauden tyypin, vaikutuspiirissä olevien elinjärjestelmien ja yksittäisten tekijöiden, kuten iän, sukupuolen, hormonaalisen tilan ja ympäristövaikutusten, mukaan.

Sairastuneella voi samanaikaisesti olla useampi kuin yksi autoimmuunisairaus (tunnetaan nimellä polyautoimmuniteetti), mikä vaikeuttaa entisestään oireita.

Oireet, jotka liittyvät yleisesti autoimmuunisairauksiin

• Väsymys, (fatiikki). Tämä on autoimmuunitautia sairastavien yleisin oire.Vuonna 2015 Yhdysvalloissa tehdyn tutkimuksen mukaan 98 % autoimmuunisairauksia sairastavista koki fatiikkia. 89 % sairastuneista kertoi väsymyksen olevan huomattava ongelma. 68 % sanoi, että väsymys on kaikkea muuta kuin normaalia väsymystä. Autoimmuunitautiin liittyvä fatiikki on syvää vsymystä ja voimattomuutta, kpla vaikeuttaa arkiaskareista selviytymistä. 59 % autoimmuunitautia sairastavista sanoi, että väsymys on todennäköisesti taudin heikentävin oire.

• Lievä kuumeilu

• Huonovointisuus (yleinen epämukavuuden tai levottomuuden tunne)

• Lihaskivut

• Nivelkipu

• Ihottumat

Autoimmuunitaudeissa on muitakin oireita, kuten suun kuivuminen, silmien kuivuminen, pistely ja tunnottomuus mm. raajoissa, odottamaton painonpudotus tai -nousu ja ripuli.

Oireiden esiintymismallit

Oireet heijastavat usein kehon systeemistä tulehdusreaktiota. Oireiden esiintyminen ja intensiteetti voivat vaihdella. Vaihtelu johtuu sairauden aktiivisuudesta.

Oireellisia vaiheita kutsutaan pahenemisvaiheiksi (relapseiksi), ja oireettomia jaksoja kutsutaan kutsutaan remissioksi. Joissain taudeissa pahenemisvaihetta voi seurata pitkä oireeton remissio.

Oireiden erityinen ilmaantuvuus riippuu suurelta osin autoimmuunivasteen kohteesta ja tyypistä. Esimerkiksi nivelreumassa oireita ovat tyypillisesti nivelkipu, turvotus ja jäykkyys.

Tyypin 1 diabetes johtuu immuunijärjestelmän hyökkäyksestä haiman insuliinia tuottaviin soluihin. Taudin oireet liittyvät ensisijaisesti insuliinin säätelemään verensokeriin. Oireita ovat mm. lisääntynyt jano, tiheä virtsaamistarve ja selittämätön painonpudotus.

Yleisimmin immuunijärjestelmän virheellisestä toiminnasta kärsivät kehon osat

Autoimmuunitautienyleisimpiä kohteita ovat verisuonet, sidekudokset, nivelet, lihakset, punasolut, iho ja umpieritysrauhaset, kuten kilpirauhanen (Hashimoton kilpirauhastulehdus ja Gravesin tauti) sekä haima (tyypin 1 diabeteksessa).

Näiden tautien vaikutukset voivat vaihdella tiettyjen kudosten paikallisista vaurioista, elinten kasvun ja toiminnan muutoksiin sekä systeemisempiin vaikutuksiin, joissa useat kudokset ympäri kehoa kärsivät.

Oiret ja diagnoosi

Oireiden ja autoimmuunitautiin viittaavien merkkien ilmaantuminen antaa vihjeitä, joiden perusteella oireiden aiheuttaja voidaan tunnistaa. Erilaiset testit ja oirekuva auttavat varmistamaan diagnoosin.Oirekuvan muutosten perusteella voidaan seurata taudin etenemistä ja hoitovastetta.

Autoimmuunitautien laajan kirjon vuoksi oireiden hoito edellyttää moniulotteista lähestymistapaa, jossa otetaan huomioon erilaiset oireet ja niiden vaikutukset yksilöiden elämään. Yleisiä autoimmuunitauteja ovat:

Keliakia

Keliakiassa autoimmuunireaktion aiheuttaa vehnän, ohran ja rukiin sisältämä proteiini – gluteeni. Sairastuneilla gluteeni laukaisee immuunivasteen ohutsuolessa, mikä aiheuttaa vaurioita suolistonukassa, eli pienissä ulokkeissa, jotka reunustavat ohutsuolta ja edistävät ravinteiden imeytymistä.

Suomessa keliakian esiintyvyys on lapsilla 1,5 %, työikäisillä 2 % ja sitä vanhemmilla lähes 3 %. Suomalaisista noin puolella prosentilla on todettu keliakia.

Ohutsuolen vaurioituminen selittää ruoansulatuskanavan syöpien lisääntyneen riskin keliakissa. Ruoansulatuskanavaan kuuluvat ruokatorvi, mahalaukku, ohutsuoli, paksusuoli, peräsuoli ja peräaukon alueet, joita pitkin syöty gluteeni kulkee.

Keliakiaa sairastavien ruoansulatuskanavan syövän ilmaantuvuutta voidaan vähentää ja ehkäistä, poistamalla gluteeni ruokavaliosta.

Gravesin tauti

Gravesin tauti on sairaus, jolle on ominaista autovasta-aineiden kehittyminen kilpirauhasta stimuloivan hormonin reseptoreille. Kilpirauhasen autoimmuunitautien ilmaantuvuus on jonkin verran lisääntynyt.

Autovasta-aineiden sitoutuminen reseptoreihin johtaa kilpirauhashormonin säätelemättömään tuotantoon ja eritykseen, mikä aiheuttaa elimistöä stimuloivia vaikutuksia, kuten sykkeen nopeutumista, painon laskua, hermostuneisuutta ja ärtyneisyyttä. Muita Gravesin taudille spesifisempiä oireita ovat pullistuneet silmät ja säärien turvotus.

Tulehduksellinen suolistosairaus

Tulehduksellinen suolistosairaus kattaa tilat, joille on ominaista krooninen ruoansulatuskanavan tulehdus, mukaan lukien Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus. Molemmissa tapauksissa sairastuneet menettävät immuunivasteen suoliston mikrobiomissa oleville normaaleille bakteereille.
Oireita ovat vakava ripuli, vatsakipu, väsymys ja painonpudotus. Tulehduksellinen suolistosairaus lisää maha-suolikanavan ja eräiden lymfoproliferatiivisten syöpien riskiä.

Krooniset koliitit yleistyvät nopeasti. Syyksi uskotaan sairastuneen altistumista identifioimattomille ympäristötekijöille.

Multippeliskleroosi (MS)

Multippeliskleroosi on hermostoa rappeuttava sairaus, jossa immuunijärjestelmä hyökkää keskushermoston hermosäikeitä suojaavaan myeliiniin.Tämä vaurioittaa hermosäikeitä suojaavia myeliinikalvoja ja hermoratoja, mikä aiheuttaa viestintäongelmia aivojen ja muun kehon välillä.

Oireita voivat olla väsymys, kävelyvaikeudet, puutuminen ja pistely, lihasheikkous sekä koordinaatio- ja tasapainoongelmat. MS-tautiin liittyy lisääntynyt keskushermostosyövän riski, pääasiassa aivoissa.

MS-tauti on yleistynyt, mutta yeistymisen syynä voi olla magneettikuvantamisen ansiosta tarkentunut diagnosointi.

Nivelreuma

Nivelreuma (RA) kohdistuu ensisijaisesti niveliin ja aiheuttaa jatkuvaa tulehdusta, joka johtaa nivelvaurioihin ja kipuihin. Se on usein symmetrinen, mikä tarkoittaa, että jos toisessa kädessä tai polvessa on reuman oireita, niin on toisessakin.

RA voi myös vaikuttaa sydämeen, keuhkoihin ja silmiin. Lisäksi krooninen tulehdus ja immuunijärjestelmän liiallinen aktivoituminen luo ympäristön, joka suosii muiden solujen pahanlaatuista transformaatiota, mikä ehkä selittää yhteyksiä keuhko- ja ihosyöpään sekä muiden hematologisten syöpien riskin, joista niveltulehdus ei vaikuta suoraan mihinkään.

Psoriasis ja psoriaattinen niveltulehdus

Psoriasis on ihosairaus, jolle on ominaista nopea ihosolujen kerääntyminen, mikä johtaa hilseilyyn ihon pinnalla. Tulehdus ja punoitus suomujen ympärillä on yleistä. Joillekin psoriaasipotilaille kehittyy myös nivelpsoriaasi, joka aiheuttaa nivelkipua, jäykkyyttä ja turvotusta. Psoriasiksen ilmaantuvuus on noin kaksinkertaistunut viimeisten 30 vuoden aikana.

Sjögrenin oireyhtymä

Sjögrenin oireyhtymä on pitkäaikainen autoimmuunisairaus, joka vaikuttaa kehon kosteutta tuottaviin rauhasiin (kyynel- ja sylkirauhasiin) ja usein vakavasti muihin elinjärjestelmiin, kuten keuhkoihin, munuaisiin ja hermostoon.

Systeeminen lupus erythematosus

Systeeminen lupus erythematosus, jota kutsutaan yksinkertaisesti lupukseksi, on systeeminen autoimmuunisairaus, joka vaikuttaa useisiin elimiin, mukaan lukien iho, nivelet, munuaiset ja hermosto. Sille on ominaista laajalle levinnyt immuunitoleranssin menetys.

Taudille on ominaista pahenemisvaiheet ja remissiot. Lupuksen oireet vaihtelevat lievistä vakaviin. Tauti on yleisin hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.

Tyypin 1 diabetes

Tyypin 1 diabetes on sairaus, jossa immuunijärjestelmä hyökkää haiman insuliinia tuottaviin beetasoluihin.Insuliini on tärkeä hormoni, joka säätelee elimistön energiametaboliaa. Insuliinia tarvitaan glukoosin kuljettamiseen soluihin energiaksi sekä energiaravinteiden tallentamiseen.

Oireita ovat lisääntynyt jano, tiheä virtsaaminen ja painonpudotus. Tyypin 1 diabetes diagnosoidaan yleisimmin lapsilla ja nuorilla aikuisilla.

Tyypin 1 diabetes on lisääntynyt selvästi; ilmaantuvuus on Suomessa korkeinta maailmassa ja tautitapausten määrä on viisinkertaistunut viimeisten 50 vuoden aikana. Syynä pidetään altistumista uusille, toistaiseksi tunnistamattomille ympäristötekijöille.

Erilaistumaton sidekudossairaus

Erilaistumaton sidekudossairaus syntyy, kun ihmisillä on sidekudossairauden piirteitä, kuten verikoetulokset ja ulkoiset ominaisuudet, mutta ne eivät täytä millekään sidekudossairaudelle asetettuja diagnostisia kriteerejä. Noin 30–40 % näistä etenee tiettyyn sidekudossairauteen ajan myötä.

Autoimmuunitautien ehkäisy

Autoimmuunitautien ehkäisyssä olennaista on laukaisevien ympäristötekijöiden tunnistaminen. Perinnöllisesti alttiilla riskiryhmään kuuluvalla henkilöllä autoimmuunitauteja voidaan yrittää ehkäistä joko primaari- tai sekundaariprevention keinoin, jolloin pyritään estämään tautiprosessin käynnistyminen tai jo käynnistynyt prosessi.

Tertiaarisessa ehkäisyssä pyritään palauttamaan autoimmuunitautiin sairastuneen potilaan kohde-elimen toiminta normaaliksi. Tautiprosessin käynnistyttyä sen pysäyttäminen on vaikeaa.

Autoimmuunitaudissa elimistön immuunijärjestelmä tunnistaa oman kudoksen vieraaksi ja käynnistää siihen kohdistuvan immuunivasteen. Autovasta-aineita ja autoreaktiivisia lymfosyyttejä esiintyy sekä verenkierrossa että kudoksissa. Käytännössä tauti voidaan luokitella autoimmuunitaudiksi, kun seuraavat viitteelliset tekijät toteutuvat:

• suvullinen alttius

• lisääntyneet autovasta-ainepitoisuudet veressä

• potilaan muut autoimmuunitaudit

• kohdekudoksessa todettavat lymfosyytti- tai immunoglobuliini- ja komplementtikertymät

• kohdekudoksen vauriot ja taudin yhteys HLA-geeneihin.

Normaalisti immuunijärjestelmä tunnistaa vieraat ja haitalliset antigeenit, tuhoaa ne ja säilyttää toleranssin eli reagoimattomuuden omia kudoksia vastaan. Tämä immunologinen toleranssi kehittyy ihmiselle jo sikiökehityksen aikana.

Autoimmuunitautiin sairastuminen

Sairastuvuuteen vaikuttaa perinnöllinen alttius sekä yksi tai useampi taudin laukaiseva ympäristötekijä. Taustalla on yleensä monitekijäinen perinnöllinen alttius, joka liittyy kaikkein vahvimmin kromosomissa 6 sijaitseviin, antigeenin esittelyä sääteleviin HLA-geeneihin, kuten keliakiassa, jonka kehittyminen on lähes mahdotonta, jos henkilöllä ei ole DQ2- tai DQ8-alleelia.

Useimmissa autoimmuunitaudeissa on HLA-järjestelmän lisäksi löydetty lukuisia tautiin assosioituvia geenejä tai geenialueita, mutta näiden alttiutta lisäävä vaikutus on yleensä heikko. Elintapa- ja ympäristötekijöillä on keskeinen merkitys taudin puhkeamisessa.

Yleensä autoimmuunitauti kehittyy hitaasti kuukausien, vuosien tai vuosikymmenten aikana. Ensimmäisessä vaiheessa henkilöllä on geneettinen alttius. Toisessa vaiheessa prosessi käynnistyy jonkin ympäristötekijän laukaisemana ja etenee.

Alkuvaiheessa oireet ovat useimmissa tapauksissa lieviä ja vaihtelevia. On voitu osoittaa, että autoimmuunitaudeille spesifisiä vasta-aineita on verenkierrossa suurella osalla potilaista jo vuosia ennen ensimmäisten oireiden alkua.

Autoimmuunitaudeissa ei ole tunnistettu yhtä yksittäistä tekijää, joka käynnistää, ylläpitää ja laukaisee taudin. Systeemisissä taudeissa ulkoisia tekijöitä voi olla lukemattomia. Varsinkin nopeasti alkavissa kohde-elinspesifisissä autoimmuunitaudeissa yksittäiset tekijät voivat olla taudin käynnistäjiä.

Reaktiivisessa artiriitissa taudin laukaisevat infektiot tunnetaan. Keliakiassa T-solujen immuunivaste kohdistuu gluteeniin eli viljojen (vehnä, ruis ja ohra) päävalkuaisaineeseen.

T-solut immunisoituvat DQ2- ja DQ8-alleeeleihin kiinnittyneille deamidoiduille gliadiinipeptideille ja aiheuttavat suolistossa tulehdusreaktion. Tämän yhteydessä sekä gliadiinipeptideille spesifiset että autoreaktiiviset kudostransglutaminaasille spesifiset B-solut aktivoituvat ja potilaan vereen tulee kudostransglutaminaasivasta-aineita. Kun gluteenit poistetaan ruokavaliosta, T-solujen antigeeni katoaa ja tulehdusreaktio rauhoittuu.

Tämä artikkeli on referoitu ja editoitu Suomen Lääkärilehdessä (41/2011)julkaistusta Heikki Julkusen ja Aaro Miettisen laajemmasta artikkelista.