Muistio: Gameettien tanssista solubiologian alkeisiin ja aineenvaihdunnan ihmeisiin

Elämä on jatkuvaa muutosta sukupolvien ja lajien evoluutiosta yksilön monimutkaiseen aineenvaihduntaan. Joka päivä osa soluistamme uusiutuu ja osa soluistamme kuolee. Telomeerit lyhenevät solujen uusiutuessa ja leikkaavat solujen biologista aikaa.

Aineenvaihdunta ylläpitää elämää ja muutosta muuttamalla syömämme ravinnon elimistön rakennusaineiksi ja solujen energiaksi tai varastoimalla ravinteita myöhempää käyttöä varten.

Solu on kaikkien elävien organismien sähköisesti varautunut perusyksikkö. Ihmisillä ja muilla suvullisesti lisääntyvillä otuksilla solut voidaan jakaa somaattisiin soluihin ja ituradan sukusoluihin eli gameetteihin. Yleensä solut ovat mikroskooppisen pieniä (0,01-0,1 mm), mutta eräät hermosolut voivat olla yli metrin mittaisia. Suurimpia soluja ovat munasolut, hermosolut ja lihassolut. Pienimpiä soluja ovat siittiösolut ja veren punasolut. Ihosolun koko on vain 11-12 µm.

Useimmat solut elävät kuukausia tai vuosia, mutta suolen sisäpinnan solut ja eräät valkosolut kuolevat jo muutamassa päivässä. Hermo- ja lihassolut ovat yleensä pitkäikäisiä. Aivosolut saattavat elää yli sata vuotiaiksi tai kuolla perjantain ja sunnuntain välillä riippuen nautitun tuliliemen määrästä ja laadusta.

Ihmisen kudoksesta yli 96 % muodostuu neljästä alkuaineesta. Vedyn, hiilen, typen ja hapen lisäksi kudoksissa on pieniä pitoisuuksia natriumia, magnesiumia, fosforia, rikkiä, klooria, kaliumia ja kalsiumia. Solut ovat 60–90 prosenttisesti vettä. Solujen tärkeimpiä orgaanisia yhdisteitä ovat hiilihydraatit, lipidit, proteiinit sekä nukleiinihapot (DNA ja RNA).


Elämän alku X+Y


Elämä alkaa seksuaalisen valinnan seurauksena naistentansseissa, työpaikan taukotilassa tai jossakin kiireellisesti valitussa epämukavassa paikassa intohimoisen, mutta surkuhupaisan gameettien tanssin seurauksena. Sattumalla on julma huumorintaju. Haikara vie nyytin usein aivan väärään osoitteeseen ja nyyttiä odottavat jäävät liian usein ilman.

Gameettien tanssi

Gameetit eli sukusolut ovat suvullisesti lisääntyvien eliöiden suvunjatkamiseen erikoistuneita soluja, jotka kehittyvät sukurauhasissa ituradan soluista meioottisen solunjakautumisen seurauksena.

Iturata on lisääntymissoluja (munasoluja tai siittiöitä) tuottava solulinja. Gameettien tanssissa siittiöt uivat kilpaa emättimessä ja voittaja voi soidinmenojen jälkeen päästä kurkistamaan munasoluun. Yleensä tämä johtaa munasolun hedelmöittymiseen.

Kauniimman sukupuolen ituradan solut kehittyvät oogeneesin ja meioosin kautta haploidin kromosomin sisältäviksi munasoluiksi. Oogeneesissä munasoluun varastoituu kaikenlaista vararavintoa ja muuta sälää alkion kehityksen turvaamiseksi. Neljästä oogeneesin tuottamasta haploidista tumasta vain yksi kehittyy munasolun tumaksi ja kolme tumaa surkastuu. Miehillä ituradan solut kehittyvät meioosin ja spermatogeneesin kautta haploidin kromosomin sisältäviksi siittiöiksi.

n + n => 2n

Miehen ja naisen välisen seksuaalisen kanssakäymisen seurauksena, olettaen, että ehkäisyä ei ole käytetty ja seksissä on noudatettu perinteisesti hyväksi koettuja tapoja, miehen siittiö etenee emättimessä ja sen haploidi tuma hedelmöittää haploidin munasolun. Näin syntyy diploidi tsygootti, josta uusi yksilö alkaa kehittyä.

Hedelmöittyminen tapahtuu munanjohtimen yläpäässä sijaitsevassa ampullassa. Siemensyöksyssä emättimeen vapautuu jopa satoja miljoonia siittiöitä, mutta niistä vain muutama uiskentelee aina ampullaan asti. Ampullassa ne voivat säilyä hedelmöittämiskykyisinä yhdestä kolmeen päivään. Vilkkaiden siimahäntäisten seikkailu jatkuu emättimestä kohtuun ja sieltä munanjohtimiin. Hedelmöitys on mahdollinen, jos siittiöt löytävät munasarjasta irronneen munasolun.


Zona pellucida

Gameettien tanssiin kuuluu, että siittiö ei hedelmöitä munasolua heti, vaan sen täytyy ensin läpikäydä kapasitaatio, jossa siittiön solukalvosta poistuu glykoproteiinivaippa ja sytoplasman proteiineja. Kun siittiö on näin vähentänyt ylimääräisiä vaatteitaan, se voi edetä korona radiatan läpi ja kiinnittyä zona pellucidaan.

Zona pellucidaan kiinnittynyt siittiö voi käynnistää akrosomireaktion, jossa siittiön akrosomista vapautuu zona pellucidan läpäisemisen edellyttämiä entsyymejä, kuten akrosiiniä ja trypsiinin kaltaisia aineita.

Munasolun hedelmöittymiselle tärkeä zona pellucida on munasolun solukalvoa ympäröivä glykoproteiinikerros. Se näyttää erottavan munasolun ja ja zona pellucidan ulkopuoliset follikulaarisolut toisistaan, mutta nämä ovat itse asiassa kiinnittyneet munasoluun zona pellucidan läpi kulkevilla ulokkeilla. Munasolun hedelmöittyessä siittiöt kiinnittyvät ensin zona pellucidan ulkopinnan glykoproteiiniin (ZP3), mikä johtaa siittiössä tapahtuvaan akrosomireaktioon ja auttaa siittiön zona pellucidan läpi.


Munasolu, jota ympäröi zona pellucida (valkoinen rengas), ja sen ulkopuolella follikulaarisoluista muodostuva korona radiata Kuvan lähde: Wikipedia

Siittiö kurkistaa zona pellucidan läpi, jolloin sen solukalvo pääsee vihdoin kosketuksiin munasolun solukalvon kanssa. Solukalvojen yhdistyminen alkaa munasolun tuottamien integriinien ja niiden ligandien, siittiön tuottamien disintegriinien vaikutuksesta.
Totta munasolussa

Kun siittiö on vihdoin uinut munasolun sisälle, tapahtuu munasolun toiminnassa kolme muutosta:

– Munasolun solukalvo muuttuu niin, että se ei enää sido siittiöitä, eikä päästä siittiöitä lävitseen. Tämä ehkäisee polyspermiaa, eli usean siittiön pääsyä munasoluun.
– Munasolu aloittaa meioottisen jakautumisen välittömästi siittiön päästyä munasolun sisään.
– Munasolun aineevaihdunta kiihtyy siittiön tuoman aktivaattorin käynnistämänä.

Munasolussa hämmentynyt siittiö räpiköi kohti munasolun pronukleusta. Siittiön pronukleus kasvaa ja sen häntä irtoaa. Siittiön ja munasolun pronukleuksien kasvaminen aiheuttaa molemmissa DNA:n replikaation. Tämän jälkeen ne sulautuvat yhteen ja muodostavat hedelmöityneen munasolun, eli tsygootin. Kahdesta 23 kromosomia sisältävästä haploidista kromosomista syntyy 23 kromosomiparin diploidi kromosomisto (n + n => 2n). We have a winner!

 


Solut ja mikrobit tarvitsevat ravintoa


Ihminen tarvitsee ravintoa ruokkiakseen elimistön noin 37 biljoonan solun tarpeita. Ihmisen aineenvaihduntaan osallistuvat myös suolistossa elävät  arviolta100 biljoonaa mikrobia, jotka vaikuttavat ihmisen fysiologiaan, immuunipuolustuksen kehittymiseen, kolonisaatioresistenssiin ja ravitsemukseen tuottamalla sulamattomien kuitujen, resistentin tärkkelyksen ja proteiinijäänteiden aineenvaihduntatuotteina muiden muassa foolihappoa, biotiinia, K-vitamiinia sekä eräitä suolen kehittymiseen, elimistön energiatasapainoon ja homeostaasin ylläpitoon vaikuttavia bioaktiivisia yhdisteitä.

Mikrobit tuottavat hajoamattomasta ruokajätteestä mm. vetyä, metaania ja epiteelisolujen ensisijaisia energialähteitä – lyhytketjuisia rasvahappoja. Näistä esimerkiksi voihappo saattaa pienetää kasvainten muodostumisen riskiä.

Limakalvon homeostaasi edellyttää suolistomikrobien ja elimistön jatkuvaa kommunikaatiota immuunipuolustuksen ja epiteelisolujen Tollin kaltaisten reseptoreiden (TLR) välityksellä. Normaalin mikrobiomin solurakenteet ja mikrobien erittämät aineenvaihduntatuotteet vaikuttavat limakalvon immuunipuolustuksen solujen kypsymiseen ja pienentävät suolistotulehdusten riskiä. 

Solut saavat energiaa ja rakennusaineita ravinnosta. Mikrobiomi saa ravintoa sulamattomista kuiduista, resistentistä tärkkelyksestä ja imeytymättä jääneistä proteiineista. Nykytiedon valossa vaikuttaa siltä, että paksusuoleen päätyvät proteiinit ravitsevat suoliston huonoja mikorbeja ja kasvattavat suolistotulehdusten ja kasvainten riskiä.

Ravinnosta elimistö saa mineraaleja ja vitamiineja (suojaravinteita), hiilihydraatteja (sokereita), proteiineja (aminohappoja) ja rasvoja (rasvahappoja). Näiden lisäksi hyvinvoiva elimistö kiittää antioksidanteista, sulamattomasta kuidusta, resistentistä tärkkelyksestä sekä pro- ja prebiooteista. Anabolinen ja katabolinen aineenvaihdunta muokkaavat ravintoaineista erilaisia molekyylejä elimistön erilaisiin tarpeisiin. 


Solun rakenne

Solukalvo erottaa solun ympäristöstä. Sytoplasma eli solulima sijaitsee solukalvon sisällä. Solun aineevaihdunnasta huomattava osa tapahtuu solulimassa, jossa on useita soluelimiä eli organellejä ja tuma. Solun perintötekijät ovat tumassa, joka on eristetty solulimasta tumakalvolla.

Soluelinten kalvot kasvattavat solun kalvopinta-alaa ja rajaavat solun eräänlaisiin osastoihin, joissa tapahtuvat kemialliset reaktiot pysyvät erillään toisistaan. Monet solun reaktioketjut tarvitsevat solun eri osastojen välisen kalvopinnan toteutuakseen.

Solua rajaava solukalvo on lipidikaksoiskalvo. Se muodostuu fosfolipideistä, joissa glyseroliin on liittynyt kaksi rasvahappoa sekä hydrofiilinen (vesihakuinen) fosfaattiryhmä. Rasvahappojen hydrofobiset (vesipakoiset) osat ovat suuntautuneet kalvon keskelle. Rasvahapoilla on pallomainen hydrofiilinen pää ja kaksi raajaa, jotka ovat vesipakoisia eli hydrofobisia.

Solukalvo ympäröi solulimaa ja säätelee aineiden kulkua soluun ja sieltä pois. Rasvaliukoiset aineet voivat diffundoitua eli tihkua solukalvon läpi, mutta hydrofiiliset aineet tarvitsevat soluun päästäkseen solukalvon läpäisevän kuljetusproteiinin, kanavaproteiinin, kantajaproteiinin tai pumppuproteiinin. Solukalvossa on useita kalvoproteiineja, kuten reseptoreja ja rakennusproteiineja. Kalvoproteiineihin on kiinnittynyt myös hiilihydraattiosia.

Sytoplasma käsittää solukalvon ja tuman väliin jäävän perusaineen sekä soluelimet (organellit). Solulimassa on myös runsaasti proteiineja ja RNA:ta. Proteiinisynteesi tapahtuu soluliman ribosomeissa.

 Solun natriumkaliumpumput kuljettavat jatkuvasti natriumia solusta ja kaliumia soluun. Tämä edellyttää ATP:n energiaa. Ionipitoisuuserojen seurauksena solulima on negatiivisesti varautunut solunulkopuoliseen matriksiin (extracellular matrix) verrattuna. Sähköinen varaus on edellytys mm. hermosolujen toiminnalle. Varauksen häviäminen johtaa solun kuolemaan.

Tuma

Tuma sijaitsee solulimassa ja sitä ympäröi tumakalvo, joka solukalvon tapaan on rasvahappokaksoiskalvo. Tumakalvo ei ole tiivis, vaan siinä on paljon tumahuokosia, joiden läpi lähetti-RNA (mRNA) ja muut molekyylit pääsevät solulimaan. Geenit sijaitsevat DNA:ssa tuman kromosomeissa.

Mikrotubulukset, mikrofilamentit ja välikokoiset säikeet muodostavat solun tukirangan solulimassa. Mikrotubuluksilla on tärkeä tehtävä solun sisäisessä liikenteessä tuman ja solun reunaosien välillä. Moottoriproteiinit dyneiini ja kinesiini liikkuvat mikrotubuluksia pitkin kuljettaen proteiineja ja muuta solun toiminnan kannalta kiinnostavaa sälää solun muihin osiin.

Mikrofilamentteihin kuuluu esimerkiksi lihassolujen aktiini. Lihassolu supistuu, kun limittäin järjestäytyneet myosiinimolekyylit tarttuvat aktiinimolekyyliin ja vetävät aktiineja lähemmäksi. Vastaavaa aktiinin ja myosiinin vuorovaikutusta tapahtuu jossain määrin muissakin soluissa. Välikokoiset säikeet vaihtelevat solutyypin mukaan. Solun tukirangan osat toimivat solujen välisten liitosten rakenteina.


Mitokondriot


Mitokondrio vastaa soluhengityksestä eli solun energia-aineenvaihdunnasta. Mitokondrioiden määrään soluissa vaikuttaa solun energian tarve. Esimerkiksi lihassoluissa voi olla runsaasti täallaisia ravinnosta energiaa polttavia voimaloita. Punasoluilta mitokondriot puuttuvat kokonaan, joten niiden energiantuotanto tapahtuu glykolyysissä.

Aerobisessa soluhengityksessä mitokondriot polttavat ravintoaineita, glykolyysin glukoosista tuottamia pyruvaatteja hapen avulla sitruunahappokierrossa vedeksi ja hiilidioksidiksi. Reaktioketju tuottaa parikymmentä adenosiinitrifosfaattimolekyyliä. Näin ravintoaineisiin sidottu kemiallinen energia muutetaan ATP:ksi (adenosiinitrifosfaatti), joka on solun tärkein energialähde.

Anaerobinen aineenvaihdunta tuottaa energiaa soluille, joissa ei ole mitokondrioita tai happea. Esimerkiksi veren punasoluilta puuttuu mitokondriot. Anaerobinen aineenvaihdunta tapahtuu glykolyysissä, joka pilkkoo glukoosin kahdeksi ATP:ksi ja kahdeksi pyruvaatiksi. Anaerobisen energiantuotannon lopputuotteena on laktaattia eli maitohappoa.

Mitokondrioissa on omaa DNA:ta ja ne periytyvät lähes aina äidiltä. Aiemmin uskottiin, että mitokondriot periytyvät aina äidiltä, mutta sitten löydettiin poikkeustapauksia, joissa mitokondrioiden sisältämä DNA oli periytynyt isältä. Nykyisin on arvioitu, että jopa joka viidennessätuhannessa tapauksessa mitokondriot ja niiden sisältämä DNA saattavat periytyä isältä jälkeläiselle. Tästä esiintyy erilaisia havaintoja ja tulkintoja.  

Mitokondrion rakenne

Rakenteellisesti mitokondriot muodostuvat sileästä ulkokalvosta ja poimuttuneesta sisäkalvosta. Niissä on viisi toiminnoiltaan ja kemiallisilta ominaisuuksiltaan erilaista osastoa: ulkokalvo, sisäkalvo, ulko- ja sisäkalvon välinen tila, sisäkalvon poimut eli kristat ja sisäkalvon sisäpuoli eli matriksi.

Mitokondrion ulkokalvoa peittää vastaava amfipaattisten molekyylien muodostama kalvo kuin solua. Se koostuu lähinnä vastakkain asettuneista fosfolipideistä, joissa glyserolimolekyylin jokaiseen hydroksyyliryhmään on esterisidoksella kiinnittynyt happo. Kalvoon myös kiinnittynyt poriineiksi kutsuttuja proteiineja, jotka päästävät vain tietyn kokoisia molekyylejä lävitseen.

Sisäkalvoproteiinit ovat:
– Soluhengityksen hapetusreaktioihin liittyvät proteiinit
– ATP-syntaasi, joka tekee ATP:ta matriksissa
– Kuljetusproteiineja, jotka säätelevät metaboliittien siirtoa matriksin sisä- ja ulkopuolelle.
– Proteiininkuljetuskoneisto

Kristat eli sisäkalvon poimut laajentavat kalvon kokonaispinta-alaa, jolloin ATP-molekyylien tuotanto tehostuu.

Matriksi sijaitsee sisäkalvon sisäpuolella. Matriksin sisällä on mm. sitruunahappokierron entsyymejä, mitokondrion oma genomi ja sen säätelyyn ja kopioitumiseen vaadittavia proteiineja. Mitokondrion mtDNA on noin 16 600 emäksen mittainen rengasmainen DNA-molekyyli. Koska mitokondrioilla on oma DNA-sekvenssi ja työkalut proteiinisynteesiin, uskotaan, että mitokondriot ovat alun perin olleet itsenäisiä soluja.

Mitokondrio-Eeva

Mitokondrio-Eeva eli Afrikassa noin 200 000 vuotta sitten. Tämä on voitu laskea, koska uniparentaalisessa periytymisessä jälkeläinen saa mtDNA:n äidiltään. Siinä tapahtuu paljon mutaatioita, jotka eivät korjaannu, vaan säilyvät mtDNA:ssa sukupolvelta seuraavalle jne. Mutaatioiden avulla voidaan tutkia äitilinjoja pitkälle menneisyyteen. Yhden emäksen muutos (single nucleotide polymorphism) eli SNP on mutaation merkkitekijä.

Mitokondriot osallistuvat solun jakautumiseen, apoptoosiin (ohjelmoituun solukuolemaan) ja solun sisäiseen signalointiin esimerkiksi varastoimalla positiivisesti varautuneita kalsium-ioneja. Kalsiumin vapauttaminen solulimaan vaikuttaa hermosolujen välittäjäaineiden vapautumiseen.


Energiantuotanto – Soluhengitys


Soluissa energiaa tuotetaan kemiallisesti ja tuotettu energia varastoidaan korkeaenergisiin fosfaatteihin, yleensä ATP:hen. Mitokondriot ovat solujen voimaloita.

Soluhengitys tuottaa sähkövirtaa, jota tarvitaan erityisesti solukalvojen sähkövarausten ylläpitoon. Solun sisäpuoli on negatiivisesti ja ulkopuoli positiivisesti varautunut.

Kemialliset reaktiot voivat kuluttaa tai tuottaa energiaa riippuen reagoivista aineista. Kun ATP:stä irtoaa fosfaattiryhmä, se luovuttaa runsaasti energiaa, jota solu hyödyntää erilaisiin toimintoihin. Energiaa tuottavat ravintoaineet (glukoosi, rasvat ja proteiinit) muokataan kaikille energiaravinteille yhteiseksi välimuodoksi (asetyylikoentsyymi-A, asetyyli-CoA eli aktiivinen etikkahappo), josta mitokondrioiden reaktiosarja tuottaa ATP-molekyylejä.

Asetyylikoentsyymi-A:n hiilien pelkistymistä hiilidioksidiksi ja vetyjen hapettumista vedeksi sitruunahappokierrossa ja oksidatiivista fosforylaatiota kutsutaan yhteisnimellä soluhengitys.

Hiilihydraateista eli sokereista saatava glukoosi on kehon kaikkien solujen tärkein ravintoaine. Hiilihydraatit, kuten tärkkelys, pilkotaan ruoansulatuskanavassa imetyviksi molekyyleiksi, jotka kulkevat erilaisten glut-kuljetusproteiinien kuljettamina ohutsuolen endoteelin läpi verenkiertoon tai maksaan. Veren kohonnut glukoosipitoisuus aktivoi haiman erittämään vereen insuliinia. Insuliini kiinnittyy solujen insuliinireseptoreihin. S aiheuttaa monenlaista säpinää solussa, mutta tärkeintä on, että insuliini houkuttelee solukalvolle solukalvon läpäisvän proteiinikanavan, jota pitkin glukoosimolekyyli pääsee solun sisälle. Fruktoosin aineenvaihdunta tapahtuu käytännössä vain maksassa. Lue tästä.

Glukoosi

Glukoosimolekyyli hajoaa solulimassa tapahtuvassa glykolyysissä kahdeksi pyruvaatti-molekyyliksi. Anaerobisessa glykolyysissa pyruvaatti pelkistyy maitohapoksi. Pyruvaatin pelkistyessä NADH luovuttaa saamansa vedyn pyruvaatille.

Glykolyysissä muodostuu yhtä glukoosimolekyyliä kohden 2 ATP-molekyyliä ja kumpaakin pyruvaattia kohden 6 vety-ionia (protonia). Syntyneet 12 protonia pelkistävät NAD+ ja NADP+ (dyhydronikotiiniamidi-adeniini-dikuleotidi -fosfatti) ionit. Syntyneet NADH ja NADPH molekyylit siirtävät protonit elektronisiirtoketjun käyttöön, jos happea on riittävästi soluhengityksen käynnistämiseen.

Pyruvaatit hapettuvat asetyylikoentsyymi-A:ksi, joka on kaikille energiaravinteille yhteinen välituote.

Rasvahapot

Rasvahappojen aineenvaihdunnassa tärkeää on beetaoksidaatio, jossa rasvahapot pilkkoutuvat kristojen välisessä tilassa entsyymien vaikutuksesta. Kun veren glukoosipitoisuus laskee, haiman erittämä glukagoni aktivoi rasvahappojen vapauttamisen rasvasoluista verenkiertoon sekä ketogeneesin, glukoneogeneesin ja beetaoksidaation käynnistymisen.

Beetaoksidaatiossa rasvahappoketjusta muodostetaan ketohappoja siten, että kolmanteen hiileen liittyy ketoryhmä. Ssen edellä oleva kahden hiilen mittainen ketju karboksyyliryhmineen irrotetaan muodostamaan asetyylikoentsyymi-A-molekyyli ja jäljellä oleva hiiliketju aloittaa ketohappojen muodostamisen alusta kunnes ketju on pilkottu loppuun. Rasvahapon kohta, johon ketoryhmä muodostuu, joutuu ensin luovuttamaan 2 protonia, jotka NAD+ molekyylit siirtävät elektronisiirtoketjulle.

Sitruunahappokierto

Sitruunahappokierto tapahtuu mitokondrion kristojen välisessä tilassa. Reaktisarjassa oksaloasetaatti reagoi asetyylikoentsyymi-A:n kanssa muodostaen sitraattia. Entsyymien avulla molekyyli, jossa nyt on kuusi hiiltä, kiertää syklin, jossa se luovuttaa yhteensä 12 protonia flavoproteiinien (NAD+/NADP+) siirtäminä elektronisiirtoketjuun ja kaksi hiiltä hiilidioksidin muodostamiseen. Lopulta jäljelle jää oksaloasetaatti, joka on jälleen valmis aloittamaan uuden kierroksen uuden asetyyli-CoA molekyylin kanssa.

Oksidatiivinen fosforylaatio

Flavoproteiinien siirtämät vedyt siirtyvät oksidatiivisessa fosforylaatiossa sytokromiketjuun kristojen kalvoille. Sytokromit siirtävät vetyä eteenpäin, hpettuen ja pelkistyen jälleen takaisin, ja muodostaen kristojen ulko- ja sisäkalvon välille protonigradientin. Tämä kuljettaa protoneja matriksiin, jonka ansiosta ATP-syntetaasi entsyymi syntetisoi ATP:tä ADP:stä, ja fosfaatin jämistä.   

Viimeinen sytokromi eli sytokromi c oksidaasi siirtää vedyt molekulaariselle hapelle muodostaen vettä.


Solusykli


Solusykli on kasvuvaiheesta eli interfaasista ja suvuttomasta tuman jakautumisesta eli mitoosista koostuva vaihe, jossa solu jakautuu kahdeksi uudeksi soluksi. Solukiertoa säätelevät sykliinit ja sykliineistä riippuvaiset kinaasit.

Kasvuvaiheen G1-vaihe alkaa jakautumisvaiheen jälkeen. Se on solusyklin pitkäkestoisin vaihe. Siinä solun tilavuus ja sen sisältämien valkuaisaineiden ja RNA:n määrä lisääntyy. G1-vaiheen aikana solun kromosomisto on kaksinkertainen.

Solun on kasvatettava tilavuutta ja sen DNA:n tulee olla ehjää ennen siirtymistä S-vaiheeseen. DNA:n tarkastamisesta ja eheydestä vastaa p53-proteiini. S-vaihe (S=Synthesis) alkaa DNA:n kahdentumisen alusta ja kestää kunnes koko DNA on kahdentunut.

G2-vaihe kestää S-vaiheen lopusta mitoosin alkuun. Sen aikana solu tarkistaa DNA:n eheyden ATM-proteiinin avulla.

Jakautumis- eli M-vaiheena tunnetun mitoosin käynnistää M-vaihetta edistävä ntekijän (MPF, M-phase promoting factor) aktivoituminen. MPF on kaksiosainen molekyyli, joka koostuu Cdc2- ja sykliinivalkuaisaineesta, ja sen aktivoituminen perustuu Cdc2-valkuaisaineen fosforyloinnin säätelyyn. Mitoosi- eli jakautumisvaihe päättyy, kun proteiinin hajotuslaitteet hajottavat sykliinit.

G0-vaiheessa olevat solut ovat irtautuneet solukierrosta.                  

Somaattiset solut

Somaattiset solut ovat soluja, jotka eivät ole ituradan solulinjassa, eli eivät ole sukusoluja tai sukusolun kantasoluja. Somaattiset solut ovat diploidisia, eli niissä on kaksi homologista kopiota kustakin vastinkromosomista.

Somaattiset solut sisältävät yksilön ainutkertaisen perimän 23 kromosomiparin diploidina kromosomistona. Yksilön sukupuolen perusteella diploidi kromosomisto on muotoa XX (nainen) tai XY (mies). Siittiön sisältämä haploidi kromosmi määrää jälkeläisen sukupuolen.

Myös XXY- ja XYY-muotoisia kromosomipoikkeamia esiintyy. Sellaisia syntyy harvakseltaan, mutta ne eivät viittaa supernaiseen tai supermieheen. Kromosomipoikkeamista tutuin on Downin syndrooma, jossa kromosomia 21 on poikkeuksellisesti kolme kappaletta (21-trisomia).

Gameetit

Meioosissa kehittyvät gameetit, eli sukusolut sisältävät rekombinaatiossa satunnaisesti valikoituneen haploidin kromosomin, eli 23 kromosomia.

Tuman- ja solunjakautuminen

Somaattiset solut uusiutuvat mitoosissa, jossa tuma ja sen sisältämä perimä jakautuvat kahdeksi identtiseksi kopioksi. Solunjakautuminen tapahtuu pian tumanjakautumisen eli mitoosin jälkeen. Solunjakautumisessa yhdestä emosolusta syntyy kaksi identtistä tytärsolua.

Jokainen solunjakautuminen tuottaa virheitä DNA-ketjuun ja lyhentää kromosomien päässä sijaitsevia DNA-jaksoja, eli telomeerejä. Telomeerit muodostuvat toistuvista DNA-sekvensseistä. Nisäkkäillä sekvenssi on muotoa TTAGGG, joka on 3000-20 000 emäsparin mittainen.


Mitoosi

Somaattiset solut jakautuvat mitoosissa, jossa solun tuma ja sen sisältämä perimä jakautuvat kahdeksi identtiseksi kopioksi. Mitoosilla voidaan tarkoittaa joko perimän jakautumista tai koko solusyklin M-vaihetta.

Tuma jakautuu ennen kuin solu voi jakautua kahdeksi tytärsoluksi. Jakautuminen kestää yleensä noin tunnin. Mitoosissa solun alkuperäinen kromosomimäärä pysyy samana. Mitoosin vaiheet:

  • Profaasi (esivaihe), jossa kromosomit kondensoituvat näkyviin
  • Prometafaasi, jossa tumakotelo hajoaa ja tumajyvänen katoaa näkyvistä
  • Metafaasi (keskivaihe), jossa kahdentuneet kromosomit asettuvat jakotasoon. Sisarkromatidit (kromosomin puolikkaat) asettuvat usein metafaasikromosomeille tyypilliseen X-kirjaimen muotoon, jossa solmukohtana on sentromeeri. Solulimassa tuman lähettyvillä on kaksi sentriolia (keskusjyvästä), jotka profaasin aikana siirtyvät tuman vastakkaisille navoille. Seuraavaksi mikrotubuluksista muodostuu tumasukkula, jonka sukkularihmoja kiinnitty kunkin kromosomin sentromeeriin.
  • Anafaasi (jälkivaihe), jossa tumasukkulan säikeet lyhenevät ja vetävät kromatidit toisistaan irti sekä ohjaavat syntyneet tytärkromosomit solun vastakkaisille puolille. Näin solunjakautumisen S-vaiheen aikana kahdentuneista kromatideista tulee taas yksinkertaisia.
  • Telofaasi (loppuvaihe), jossa kummankin tytärkromosomiryhmän ympärille rakentuu tumakotelo. Tumasukkula häviää vähitellen ja kromosomit purkautuvat kierteisyydestään löyhäksi vyyhdeksi. Molempiin tumiin ilmaantuu tumajyvänen.

Mitoosia seuraa sytokineesi, eli sytoplasman jakautuminen kahdeksi erilliseksi soluksi. Replikaatiosta vastuussa oleva DNA-polymeraasi sisältää itsetarkastusmekanismin, joka havaitessaan virheen pysäyttää entsyymin etenemisen, kunnes virhe on korjattu. Anafaasi ei käynnisty, jos DNA havaitaan liian vialliseksi. Keskeinen proteiini DNA:n vaurioihin liittyvissä tarkastusketjuissa on proteiini p53, jonka läsnäolo estää mitoosin etenemisen.

Mikrotubulukset liittyvät kromosomeissa sentromeerin päälle rakentuneeseen monimutkaiseen kompleksiin, jota kutsutaan kinetokoriksi. Mikrotubulusten liittyminen kinetokoreihin tarvitsee korjausmekanismeja, jotta tytärsolut saavat oikean määrän kromosomeja. Slu tarkastaa, että kromosomien kinetokorit ovat liittyneet mikrotubuluksiin, ja että niissä on mekaanista jännitettä.

Solu huolehtii myös, että kaikki kromosomit ovat oikein suhteessa tuman ekvaattoriin (jakotasoon). Jos ehdot täyttyvät, mitoosi etenee inhiboivien proteiinien hajottamisella. Esimerkiksi kinetokoreihin liittyvät proteiinit MAD ja BUB hajoavat, kun mikrotubulus liittyy siihen. Jos näitä proteiineja havaitaan, mitoosi ei etene anafaasiin.

Kun MAD:t vapautuvat kinetokoreista, APC-proteiini (anaphase promoting complex) aktivoituu ja merkitsee ubikitiini-yksiköillä tuhottavat sisarkromatideja yhteen liimaavat proteiinit.

Sytokineesi alkaa, kun tumasukkulan mikrotubulukset koskettavat solukalvoa. Tällöin tumasukkula järjestäytyy uudelleen ja mikrofilamenteista koostuva rengas jakaa sytoplasman kahtia.


Meioosi


Sukusolujen tumanjakautumisessa eli meioosissa syntyy neljä haploidia sukusolua toisin kuin mitoosissa, jossa syntyy kaksi diploidia solua. Meioosissa on kaksi perättäistä tumanjakautumista, mutta DNA kahdentuu vain kerran. Meioosin biologinen tarkoitus on ylläpitää

Meioosi sekoittaa geenejä. Geenit voivat uudelleenjärjestyä meioosin aikana monella tavalla, jolloin syntyy monenlaisia sukusoluja. Tämä mahdollistaa sen, että hedelmöityksessä syntyy ainutlaatuisia yksilöitä. Meioosissa haploidi kromosomi voi järjestyä 2^23 (8 388 608) tavalla. Kahden haploidin kromosomin yhdistyessä diploidiksi kromosomistoksi, erilaisia variaatioita on 2^46 (70 368 744 177 664). Näin kahden identtisen yksilön syntyminen käytännössä mahdotonta, paitsi samamunaisissa kaksosissa tai kolmosissa, jossa jokainen jälkeläinen perii saman genomin.

Geneettinen variaatio on tärkeää evoluution ja luonnonvalinnan kannalta. Meioosin tuottamat haploidit sukusolut synnyttävät diploidin perimän siittiön hedelmöittäessä munasolun.

Ensimmäinen jakautuminen tunnetaan nimellä vähennysjakautuminen (M1) ja toista kutsutaan puoliintumisjakautumiseksi (M2). 

Ennen meioosia solu monistaa tuman sisältämän DNA:n, luo lisää soluelimiä ja kasvaa. Meioosin ensimmäisen jaon profaasissa kahdentuneet vastinkromosomit pariutuvat, minkä jälkeen ne eroavat toisistaan sellaisinaan ja siirtyvät tuman navoille ja sitä kautta uusiin soluihin. Toisessa jaossa kromosomit jakautuvat. Seurauksena sntyy neljä solua, joissa jokaisessa on yksi tytärkromosomi.

Meioosin vaiheet

Ensimmäisen jaon vaiheet ovat:

– Profaasi I
– Metafaasi I
– Anafaasi I
– Telofaasi I

Profaasi I jakaantuu viiteen osaan:

leptoteeni – kromosomit tiivistyvät
tsygoteeni – kromosomit alkavat pariutua
pakyteeni – pariutuminen on valmis
diploteeni – homologiset sisarkromosomit vaihtavat geneettistä materiaalia
diakineesi – sentromeerit muodostuvat

Kiasma-rakenteiden välityksellä tapahtuva DNA-materiaalin vaihto diploteenin aikana on toinen kahdesta tekijästä, jotka aikaansaavat geenivaihtelua meioosissa.

Metafaasi I on tuottaa geenivaihtelua. Yksi kromosomipari voi päätyä kahdella eri tavalla tuman ekvaattorin suhteen. 23 kromosomiparia johtaa 2^23 eri tapaan järjestää kromosomit. Kromosomit erottava mikrotubuluksista muodostuva tumasukkula muodostuu.

Anafaasi I:ssä kromosomit työnnetään erilleen toisistaan, jos saadut kemialliset signaalit sallivat tämän. Anafaasiin ei edetä, jos kaikki kromosomiparit eivät ole orientoituneet oikealla tavalla.

Telofaasi I:ssä solut erotetaan aktiinista koostuvan renkaan supistuessa ja siten erotetaan solulimat toisistaan.

Toinen jako:

Toinen jako on verrattavissa ilman DNA:n kahdentumista tapahtuvaan mitoosiin.

Meioosin epäonnistuminen tuottaa useimmiten poikkeuksellisen määrän kromosomeja. Tunnetuin esimerkki on Downin syndrooma, jossa ihmisellä on 47 kromosomia, joista kromosomia 21 on kolme kappaletta.


DNA



Deoksiribonukleiinihappo eli DNA on noin 3 miljardin emäsparin mittainen kaksoiskierre. Se sisältää ihmisen geneettisen aineksen noin 25 000 geenissä (arvio vaihtelee eri lähteiden mukaan 23 000 ja 30 000 geenin välillä).
Yhdessä solussa on noin kaksi metriä DNA:ta. Kaikkien solujen DNA:sta sidottu nauha yltäisi maasta kuuhun ja takaisin. DNA sijaitsee kromosomeissa solun tumassa. Mitokondriot sisältävät oman rengasmaisen DNA-ketjun, joka periytyy lähes aina äidiltä (mtDNA).

DNA-kierre muodostuu kahdesta josteesta, jotka ovat sitoutuneet toisiinsa typpiemäsosien välisin vetysidoksin. Nämä koostuvat kolmenlaisista yksiköistä:

Pentoosisokeri
   – deoksiriboosi
– Typpiemäkset
   – adeniini (A)
   – guaniini (G)
   – sytosiini (C)
   – tymiini (T)
– Fosforihappo

Nukleotidi syntyy sokerin esteröityessä fosforihappoon. Nukleotidit polymeroituvat esterireaktiolla, jolloin syntyy nukleiinihappoketju. Fosforihappo ja deoksiriboosi vuorottelevat DNA-ketjussa. Jokaiseen deoksiriboosiyksikköön on kytkeytynyt jokin typpiemäksistä.

Typpiemäsparit ovat:
adeniini – tymiini
sytosiini – guaniini

Eli jos toisessa kierteessä on adeniini, on toisessa aina vastaavalla kohdalla tymiini tai päinvastoin. Vastaavasti, jos toisessa kierteessä on sytosiini, on toisessa aina guaniini tai päinvastoin. Tämä emästen järjestys on ratkaisevaa sille, millä tavoin DNA:sta muodostunut geeni vaikuttaa.

”Sekundaarirakenteena on kaksoiskierre, α-helix, jossa emäsparit liittyvät oikeakätisesti yhteen siten että muodostuu A-T ja C-G pareja. Kun toisessa kierteessä on adeniini, on toisessa aina vastaavalla kohdalla tymiini ja päin­vastoin, ja vastaavasti kun toisessa kierteessä on sytosiini, on toisessa aina guaniini ja päin­vastoin. Yhdessä helixin kierteessä on kymmenen emäsparia. Tertiäärirakenne, nk. 30 nm kierre, perustuu DNA:n kietoutumiseen histoniproteiinien ympärille, jolloin DNA on tarpeeksi pienessä tilassa mahtuakseen tumakoteloon. Histonien sijoittelun muuttaminen 30 nm kierteessä mahdollistaa myös transkription säätelyn, koska siten transkription aloituskohdat voidaan tarvittaessa joko paljastaa tai piilottaa. Tertiäärirakenne ehkäisee myös osaltaan DNA:n katkeilua.”– Wikipedia

DNA:n kopioituminen

Solun jakautuessa DNA:n kaksoiskierre avautuu ja DNA:n molemmat säikeet täydennetään täydelliseksi kopioksi. DNA:n kopioituminen on semikonservatiivista, sillä syntyneiden uusien DNA-molekyylien toinen juoste on aina peräisin alkuperäisestä DNA-molekyylistä.  Näin se myös perii puolet vanhaan DNA-rihmaan assosioituneista proteiineista (esimerkiksi histoneista).

DNA on epäsymmetrinen ja entsyymit voivat lukea sitä vain yhteen suuntaan. Tätä nimitetään 5’-3’-suunnaksi. DNA-polymeraasi-δ täydentää toista säiettä 5′-3′ -suuntaan ja DNA-polymeraasi-ε toista säiettä. Polymeraasi-ε kopioi DNA-säiettä 100-200 emäsparin osissa, joita kutsutaan Okazaki-fragmenteiksi. DNA-ligaasi yhdistää Okazaki-fragmentit yhtenäiseksi ketjuksi. Virheenkorjausmekanismien ansiosta vain keskimäärin 2,5 emäsparia sadasta miljoonasta emäsparista kopioituu väärin.

Transkriptio

Geenien nukleotidisarjat sisältävät ohjeen proteiinien valmistukseen. Proteiinisynteesi alkaa tumassa, jossa DNA:n transkriptio tapahtuu.

Transkriptiossa kaksoiskierre avautuu helikaasi-entsyymin avulla ja DNA:sta kopioituu lähetti-RNA (mRNA), joka on geenin peilikuva. Geenien kopiointia mRNA:ksi ohjaavat useat transkriptiofaktorit,

Lähetti-RNA pääse tumakalvon tumahuokosten läpi solulimaan. Ennen proteiinisynteesiä mRNA silmukoidaan. Se tarkoittaa geenin koodaamattomien osien eli intronien poistamista geenin koodaavien osien eli eksonien välistä

Translaatio

Silmukointia seuraa mRNA:n translaatio, jossa mRNA:n nukleotidijärjestys muutetaan proteiinin aminohappojärjestykseksi. Kolme mRNA:n peräkkäistä emäsjaksoa muodostaa kodonin, joka määrää proteiinisynteesissä käytettävät aminohapot. Neljästä emäksestä saadaan 64 erilaista kolmen emäksen yhdistelmää. Aminohappoja on 20, joten jokaista aminohappoa vastaa geneettisessä koodissa useampi kodoni.

Yksi kodoneista on aloituskodoni ja sen lisäksi on kolme erilaista lopetuskodonia. Ne määräävät translaation alku- ja lopetuskohdan. Translaatio tapahtuu joko soluliman vapaissa ribosomeissa, jolloin proteiini jää solulimaan tai kulkeutuu tumaan, tai endoplasmakalvostoon kiinnittyneissä ribosomeissa, jolloin syntyy proteiineja eksosytoitaviksi tai kalvoproteiineiksi.

Translaatiossa ribosomi kiinnittyy mRNA-ketjuun. tRNA (siirtäjä-RNA) sovittaa antikodoniaan (kodonin peilikuva) mRNA:n kodoniin. Jos ne täsmäävät, tRNA jää paikalle ja ribosomi siirtyy seuraavan kodonin kohdalle pidentäen aminohappoketjua, kunnes saavutetaan lopetuskodoni. Proteiinin pitää laskostua ja siihen liitetään endoplasmakalvostossa ja Golgin laitteessa hiilihydraattiosia.

Geeni

Perintötekijät eli geenit ovat biologisen informaation yksiköitä, jotka on tallennettu DNA:n tai RNA:n nukleiinihappoketjuun. Informaatio on tallennettu DNA:n emästen järjestykseen. Pienin informaatioyksikkö on kolmesta peräkkäisestä emäksestä puodostuva kodoni (kolmikko), joka proteiinisynteesissä tulkitaan tietyksi aminohapoksi.

Geenit ovat DNA:ssa sijaitsevia DNA-sekvenssejä. Geenien ja niiden säätelyalueiden lisäksi DNA:ssa on alueita, jotka eivät sisällä informaatiota. Tätä pidettiin aiemmin ”roska-DNA:na”, mutta nykyisin uskotaan, että ns. tyhjät alueet osallistuvat geenien säätelyyn. Geenin toimintaan vaikuttaa koodaavan osan ympärillä olevat DNA:n alueet, joita kutsutaan geenin säätelyalueeksi ja ne sisältävät erilaisia tunnistus- ja kiinnittymiskohtia geenin toimintaa ohjaaville, aktivoiville ja inhiboiville proteiineille. Säätelyalueilla on esimerkiksi vahvistajia ja promoottoreita.

Rekombinaatio

Rekombinaatio on uusien ominaisuusyhdistelmien syntymistä suvullisessa lisääntymisessä vanhemmilta periytyvien ominaisuuksien uudelleen järjestyessä. Rekombinaatiota aiheuttaa meioosin vähennysjakautumisessa tapahtuva vastinkromosomien satunnainen konjugoituminen ja sukusolujen sattumanvarainen yhdistyminen hedelmöityksessä.

Kromosomien välinen rekombinaatio mahdollistaa suuren määrän uusia ominaisuusyhdistelmiä. Perimän uudelleenjärjestäytymistä meioosissa tapahtuu myös kromosomien eri osien välillä tekijäinvaihdunnan eli crossing-overin seurauksena, mikä moninkertaistaa rekombinaation määrän.

Evoluutiossa rekombinaatiolla on keskeinen rooli, sillä se lisää eliöiden sopeutumista erilaisiin ympäristöihin.

Kromosomit

Kromosomi on DNA-rihma, joka on kiertynyt kromatiiniksi histoniproteiinien ympärille. Mitoosin ja meioosin aikana kahdentunut kromosomi kiertyy tiiviisti yleensä X:n muotoiseksi rakenteeksi.

Kromosomit 1-22 ovat autosomeja, jotka eivät vaikuta sukupuoleen. Sukupuolen määräävät X- ja Y-sukupuolikromosomit. Y-kromosomin SRY-geeni saa sikiön kehittymään miespuoliseksi. Suurin osa geneettisestä materiaalista sijaitsee X-kromosomissa. Y-kromosomi sisältää arviolta 59 miljoonaa emäsparia ja 50-60 geeniä. Yhdessä kromosomissa on keskimäärin 150 miljoonaa emäsparia.

Telomeerit

Telomeerit suojaavat kromosomien päitä. DNA:ta replikoiva entsyymi DNA-polymeraasi ei pysty monistamaan kromosomin 5’-päätä, johon jää solunjakautumisen yhteydessä RNA-alukkeen pituinen emäsvajaus.

Ilman telomeereja solujen uusiutuminen johtaisi nopeasti geneettisen tiedon katoamiseen. Telomeerien lyhentyessä ne eivät enää muodosta silmukoita, jolloi kromosomit saattavat yhtyä. Normaalit solut eivät pysty korjaamaan virhetä, mikä voi johtaa ohjattuun solukuolemaan (apoptoosi). Telomeerien lyhenemisen uskotaan vaikuttavan vanhenemiseen ja syöpien kehittymiseen.



Kolme tehokasta niksiä ultratehokkaaseen aineenvaihduntaan

Kuinka saat pyöreän pyllyn ja kiinteämmät rinnat ensi perjantaihin mennessä? Miten poistat vyötäröltä 25 senttiä tekemättä mitään? Aivan oikein. En tiedä.

Jos jaksoit lukea tänne asti, ymmärrät, että lupaukset satumaisen tehokkaista, yllättävän nopeista ja hillittömästi aineenvaihduntaa tehostavista elämäntavan muutoksista ei ollut tämän muistion idea. Halusin vain selvittää kuinka aineenvaihdunta tapahtuu solutasolla ja kuinka elimistö toimii.  

Katabolinen ja anabolinen aineenvaihdunta

Aineenvaihdunta on kaksisuuntainen biologinen prosessi, jossa ravinto pilkotaan ensin ruoansulatuskanavassa imeytyvään muotoon eli ravinnon perusmolekyyleiksi (aminohapot, rasvahapot ja sokerit ja suojaravinteet) erilaisten entsyymien avulla. Solut käyttävät ravinnosta pilkottuja molekyylejä energiantuotantoon tai rakennusaineina.

Näistä ravinnon perusmolekyyleistä glukoosi on elimistön tärkein ja helpoin energianlähde. Helppo se on siksi, että käytännössä kaikki solut osaavat hyödyntää glukoosia energiantuotannossa. Solut osaavat tuottaa energiaa myös rasvasta ja proteiineista, mutta se edellyttää pidempiä aineenvaihduntaketjuja.

Periaatteessa glukoosipitoisuuden kasvu aktivoi haiman erittämään insuliinia. Insuliinimolekyylit kiinnittyvät solujen insuliinireseptoreihin ja näin kutsuvat solunläpäisevät proteiinikanavat solukalvolle. jolloin glukoosimolekyylit pääsevät soluun.

Soluliman glykolyysissa glukoosi pilkotaan pyruvaateiksi, jolloin syntyy runsasenergisia ATP-molekyylejä. Jos solulla on käytettävissään mitokondrioita ja happea, energiantuotanto jatkuu aerobisena soluhengityksenä sitruunahappokierrossa. Soluissa, joissa ei ole happea tai mitokondrioita, pyruvaatit pelkistyvät maitohapoksi. 

Jos veressä on hyvin paljon glukoosia, aineenvaihdunta varastoi osan siitä maksan ja lihasten nopeiksi sokerivarastoiksi – glykogeeneiksi. Glukoosi, joka ei mahdu glykogeenivarastoihin, varastoidaan rasvasoluihin, jossa se muutetaan lipogeneesissä triglyserideiksi. Mitä enemmän ihmisellä on lihaksia, sitä suuremmat glykogeenivarastot ja vastaavasti pidempi rasituskestävyys.

Veren sokeripitoisuuden laskiessa haima erittää vereen glukagonia. Se purkaa maksan ja lihasten nopeita sokerivarastoja solujen energianlähteeksi. Glukagoni aktivoi useita aineenvaihduntareaktioita. Glukagonin vaikutuksesta rasvasoluista vapautuu verenkiertoon rasvahappoja, jotka voidaan muuttaa ketogeneesissä solujen energianlähteiksi kelpaaviksi ketoaineiksi. Samalla käynnistyy glukoneogeneesi, joka tuottaa muista ravinteista glukoosia. Beetaoksidaatiossa rasvahapot pilkotaan kaikkien energiaravinteiden yhteiseksi välituotteeksi: asetyylikoentsyymi-A:ksi.  

Proteiineista, rasvoista ja suojaravinteista elimistö valmistaa suurempia rakenteita, kuten proteiineja, lihassoluja, hormoneja jne. Ravinnosta saatavia aineita muokataan elimistössä siis katabolisesti (pilkkoen pienemmiksi) ja anabolisesti (rakentaen suuremmiksi) molekyyleiksi.   

Elimistön normaali aineenvaihdunta edellyttää, että välttämättömiä ravintoaineita on saatavilla. Näihin sisältyvät proteiineista saatavat 20 aminohappoa, rasvoista saatavat kaksi rasvahappoa (omega-3 ja omega-6), vitamiinit ja mineraalit (sekä ehdollisesti hiilihydraatit eli sokerit).

Sokerit eivät periaatteessa kuulu välttämättömiin ravintoaineisiin, vaikka energiaa tuottava soluhengitys rakastaa glukoosia. Myös solujen uusiutuminen ja DNA:n kopioiminen edellyttää jonkin verran sokereita. Välttämättömistä ravintoaineista elimistö osaa syntetisoida kaikki tarvitsemansa rakenteet – myös solujen tarvitseman glukoosin.

Glukoneogeneesi

Glukoneogeneesi on eräs kehon kehittyneistä aineenvaihdunta- ja selviytymismekanismeista. Se muuttaa mm. maitohappoa, glyserolia, propionaattia, oksaloetikkahappoa sekä muita sitruunahappokierron väliaineita, ketoneita, aminohappoja sekä rasvahappoja glukoosiksi.

Glukoneogeneesi käynnistyy haiman erittämän insuliinin vastahormoni glukagonin aktivoivana ja päättyy insuliinin vaikutuksesta.

Keskimäärin aikuinen tarvitsee ravinnosta 2000-2500 kcal vuorokaudessa.  Kaikki ravinnosta saatava ylimääräinen energia ei varastoidu rasvakudokseen, mutta osa varastoituu. Eri ravintoaineet toimivat hieman eri tavoin aineenvaihdunnassa ja yksilöllisiä eroja aineenvaihdunnan toiminnassa on paljon. Eroihin vaikuttavat mm. yksilön hormonitoiminta.  

Liikunta lisää energiantarvetta ja tehostaa aineenvaihdunnan toimintaa. Kun ihminen syö yli kulutuksensa, osa energiasta varastoidaan rasvasoluihin. Ylimääräiset hiilihydraatit eli sokerit muuttuvat lipogeneesissä elimiin ja keskivartalolle varastoitaviksi triglyserideiksi. Tämä viskeraalinen rasva on terveyden kannalta kaikkein huonointa rasvaa.

Anabolinen aineenvaihdunta käynnistyy ruokailun jälkeen

Anabolinen ja katabolinen aineenvaihdunta vuorottelevat elimistössä päivittäisten rutiinien lisäksi myös iän ja elämäntilanteen mukaan. Fyysinen harjoittelu ja sairaudesta toipuminen kallistavat aineenvaihduntaa anaboliseksi, jolloin aineenvaihdeunta rakentaa lihaskudosta tai korjaa sairauden aiheuttamia vaurioita. Myös kasvavien lasten aineenvaihdunta on anabolinen, mutta vanhemmilla ihmisillä ja hyvin vähän liikkuvilla aineenvaihdunta on yleensä pitkäkestoisessa katabolisessa tilassa.  

Anabolinen aineenvaihdunta käynnistyy yleensä ruokailun jälkeen, kun kehossa on runsaasti ravintoaineita. Siinä ravinnosta saaduista perusmolekyyleistä muodostetaan elimistössä suurempia molekyylejä, kuten lihasten tarvitsemia proteiineja.

Sairastelun, lihomisen ja laihduttamisen yhteydessä aineenvaihdunta ylläpitää elimistön toimintaa. Aineenvaihdunta kasvattaa hedelmöittyneestä alkiosta sikiön ja sikiöstä lapsen, aikuisen ja vanhuksen.

Perusaineenvaihdunta

Perusaineenvaihdunnalla tarkoitetaan välttämättömien elintoimintojen aiheuttamaa energiankulutusta levossa mitattuna n. 10 tunnin paaston jälkeen. Unen aikana perusaineenvaihdunta laskee n. 10 %. Uuvuttavan pitkäkestoisen rasituksen jälkeen perusaineenvaihdunnan taso pysyy suurentuneena useita tunteja. Aikuisten perusaineenvaihdunta on suoraan verrannollinen rasvattomaan kehonpainoon.

Ruokahalun säätely

Ruokahalu on fysiologisten, psykologisten ja sosiaalisten tekijöiden summa. Keskushermosto on myös tärkeä tekijä ravinnon oton säätelyssä. Useat hormonit, välittäjäaineet, ruoat vaikuttavat ruokahaluumme. Rasvakudos tuottaa leptiiniä, joka säätelee kylläisyyttä. Insuliini ja leptiini hillitsevät keskushermostotasolla ruoan ottoa.

Suolistosta vapautuu hormoneja, jotka vaikuttavat keskushermostotasolla ravinnon oton säätelyyn (mm. greliini, kolekystokiini). Liikunta voi lisätä tai vähentää ruokahalua. Lisääntynyt betaendorfiini ja glykogeenivarastojen pieneneminen kiihdyttää ruokahalua.

Rasittavan liikunnan jälkeen suurentuneet adrenaliini- ja serotoniinipitoisuudet sekä kehon kohonnut lämpötila vähentävät ruokahalua. Yleensä energiatasapainon pitkäaikainen säätely ei toimi moitteettomasti, jos kululusta ei ole riittävästi.

Perusaineenvaihdunta ylläpitää elimistön tärkeimpiä elintoimintoja. Näihin kuuluvat keuhkojen ja sydämen, lihasten  sekä muiden elintärkeiden elinten ja aivojen toiminta ja aineenvaihdunta.

Vuorokauden energiankulutuksesta 65-75 prosenttia on perusaineenvaihduntaa. Aivot käyttävät keskimäärin 21 %, lihakset 22 %, maksa 18 %, sydän 12 %, munuaiset 6 % ja muut kudokset 21 % päivittäisestä energiankulutuksesta.  

Aineenvaihduntaa säätelevät monet aktivaattorit kuten kasvutekijät, hormonit, vitamiinit ja hivenaineet.

Tämä muistio on kirjoitettu useita lähteitä hyödyntäen. Osa on listattu alla. Kuvat ovat Pixabay:sta tai Wikipediasta lainassa, jollei lähteeksi mainita jotain muuta.

https://fi.wikipedia.org/wiki/Mitoosi
https://fi.wikipedia.org/wiki/Meioosi
https://fi.wikipedia.org/wiki/Rekombinaatio
https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2009/6/duo97943
https://fi.wikipedia.org/wiki/Zona_pellucida
https://fi.wikipedia.org/wiki/DNA
https://fi.wikipedia.org/wiki/Replikaatio
https://fi.wikipedia.org/wiki/Solu
https://fi.wikipedia.org/wiki/Mitokondrio




Sokeriaineenvaihdunta: Fruktolyysi ja glykolyysi

Hiljattain joukko amerikkalaisia professoreita määritteli sokerin terveydelle haitallisimmaksi ravintoaineeksi.  Sokerin terveydelliset vaikutukset palautuvat erityisesti glukoosin ja fruktoosin aineenvaihduntaan. Kuinka glykolyysi ja fruktolyysi eroavat toisistaan?

Sokereiden aineenvaihdunta

Ravinto sisältää useita sokereita erilaisina molekyylirakenteina. Niiden pilkkominen imeytyvään muotoon alkaa jo suussa. Yleisimmät ravinnosta saatavat sokerit ovat, glukoosi, fruktoosi, laktoosi, galaktoosi ja maltoosi.

Kasvien sisältämä tärkkelys on sokerin varastomuoto. Tärkkelys on monimutkainen glukoosiyksiköistä muodostuva haarautumaton amyloosi tai haarautunut amylopektiini. Se on polysakkaridi, jossa glukoosimonomeerit ovat liittyneet toisiinsa. Kasvit valmistavat tärkkelystä fotosynteesissä. Erityisen tärkkelyspitoisia ravintoaineita ovat esimerkiksi perunat, maissi ja riisi.

Solujen energiantuotannon kannalta glukoosi ja fruktoosi ovat tärkeimpiä sokereita. Niilläkin on omat aineenvaihduntapolkunsa.

Sokereita kuljettavat molekyylit

Glukoosimolekyylejä kuljettavat ohutsuolesta verenkiertoon insuliinin säätelemät GLUT1- ja GLUT4-molekyylit. Fruktoosi ei aktivoi insuliinintuotantoa ja sitä  kuljettavat GLUT5-molekyylit.

Käytännössä GLUT1-molekyyli kuljettaa glukoosimolekyylin ohutsuolen endoteelisoluun ja GLUT4-molekyyli kuljettaa glukoosimolekyylin endoteelisolusta verenkiertoon.

Fruktoosimolekyyli kulkeutuu ohutsuolesta endoteelisoluun GLUT5-molekyylin kuljettamana ja endoteelisolusta verenkiertoon GLUT2-molekyylin kuljettamana.

Sokereita pilkkovat entsyymit

Ruoansulatuskanavassa sokereita pilkkoo joukko entsyymejä, joista tärkkelystä maltoosiksi pilkkova amylaasi on ehkä tutuin. Amylaasi aloittaa tärkkelyksen pilkkomisen jo suussa, johon amylaasia erittyy sylkirauhasista.  Sokereiden pilkkominen imeytyvään muotoon jatkuu vatsassa ja suolistossa. Haima erittää amylaasia ohutsuoleen.

Maltoosi on kahdesta glukoosimolekyylistä muodostuva disakkaridi. Ruoansulatuskanavassa maltoosia pilkkoo suolinesteen maltaasi-entsyymi. Laktoosi eli maitosokeri koostuu glukoosista ja galaktoosista. Laktoosia pilkkoo laktaasi. Sakkaroosi muodostuu fruktoosista ja glukoosista. Sakkaroosia pilkkoo sakkaraasi.

Ruoansulatuskanavassa sokerit pilkotaan yksinkertaisiksi sokerimolekyyleiksi, jotka kulkeutuvat ohutsuolesta verenkertoon sokereille spesifien kuljetusmolekyylien kuljettamina. Sokereiden aineenvaihduntareitit poikkeavat toisistaan.

Esimerkiksi: Aldoosi-1-epimeraasi (GALM) muuttaa β-D-galaktoosin ensin α-D-galaktoosiksi. Tämä muutetaan edelleen UDP-glukoosiksi kolmen pääasiallisen entsyymin avulla (GALK, GALT ja GALE). UDP-glukoosi (uracil-diphosphate glucose) on nukleotidin, eli nukleiinihappojen (DNA, RNA) rakenneyksikön sokeriosa. Nukleotidiin kuuluu kolme osaa, emäs, sokeriosa ja fosfaatti. Galaktoosi vaikuttaa siis nukleiinihappojen aineenvaihduntaan ja rakenteeseen.

Pöytäsokeri on fruktoosia ja glukoosia

Tavallinen pöytäsokeri on ruokosokeria eli sakkaroosia, joka muodostuu yhtäläisestä määrästä glukoosia ja fruktoosia. Sakkaroosi on disakkaridi, jossa kaksi erilaista sokerimolekyyliä on tiukasti sitoutunut toisiinsa.

Glukoosi (rypälesokeri) on elimistön tärkein energianlähde. Glukoosi on yhdestä sokerimolekyylistä muodostuva monosakkaridi. Myös glukoosia selvästi makeampi fruktoosi (hedelmäsokeri) on yhdestä sokerimolekyylistä muodostuva monosakkaridi.

Kasveissa sakkaroosi on yleinen. Sitä on paljon esimerkiksi sokeriruo’ossa, sokerijuurikkaassa, ananaksessa, maississa ja porkkanassa.

Ruoansulatus pilkkoo hiilihydraateista ja tärkkelyksestä yksinkertaisia ohutsuolesta verenkiertoon imeytyviä sokerimolekyylejä. Glukoosi ja fruktoosi ovat yleisimmät ravinnosta saatavat sokerit, mutta ne eivät toimi elimistössä aivan samalla tavalla. Näiden sokereiden reaktioketjut eroavat aineenvaihdunnan kannalta merkittävästi toisistaan.

Fruktoosi ja fruktolyysi

Fruktoosi

Fruktoosi on yhdestä fruktoosimolekyylistä muodostuva monosakkaridi, jota esiintyy luonnostaan hedelmissä, marjoissa ja vihanneksissa joko vapaina fruktoosimolekyyleinä, kahdesta sokerimolekyylistä muodostuvina disakkarideina (kuten ruokosokeri) tai fruktoosin polymeerina (inuliini).

Inuliini on fruktoosista muodostunut varastopolysakkaridi, jossa on 30-50 fruktoosimolekyyliä. Inuliinia esiintyy mm. maa-artisokassa, sipulissa, parsassa, banaanissa, rukiissa, vehnässä, mustajuuressa, ohrassa sekä asterikasvien, kuten daalian, voikukan ja sikurin juurissa ja juurimukuloissa. Inuliinia käytetään elintarviketeollisuudessa makeutusaineena. Se sisältää noin kolmanneksen vastaavan sokerimäärän energiasta.

Teollinen fruktoosi

Fruktoosi on makeampaa kuin glukoosi, joten sitä käytetään yleisesti makeutusaineena. Tavallinen kidesokeri sisältää 50:50 suhteessa glukoosia ja fruktoosia. Fruktoosia saa runsaasti mm. hedelmistä ja marjoista. Teollisesti valmistettua fruktoosia ja fruktoosisiirappia käytetään yhä useammissa elintarvikkeissa.

Edullinen nestemäinen fruktoosisiirappi on syrjäyttämässä perinteisen sakkaroosin yleisimpänä makeutusaineena. Amerikkalaisessa ruokavaliossa päivittäisestä energiansaannista jopa 10 % saadaan fruktoosista. Jos suomalaisen päivittäisestä energiansaannista 10% on peräisin lisätystä sokerista, silloin fruktoosin osuus energiansaannista voi olla jopa 5 %.

Teollinen fruktoosi korreloi vahvasti monien kardiometabolisten sairauksien kanssa. Tätä selittää todennäköisesti fruktoosin glukoosista poikkeava aineenvaihdunta. Erityisen ongelmallista on fruktoosisiirapista nopeasti elimistöön imeytyvät vapaat fruktoosimolekyylit, jotka voivat horjuttaa sokeriaineenvaihdunnan toimintaa, rasittaa maksaa ja altistaa esimerkiksi alkoholista riippumattomalle rasvamaksalle.

Huomio: Korrelaatio fruktoosisiirapin ja kardiometabolisten sairauksien välillä on vahva, mutta kausaliteettia ei välttämättä ole osoitettu.

Fruktolyysi

Fruktoosin aineenvaihdunta tapahtuu pääasiassa maksassa. Maksan lisäksi fruktolyysiä tapahtuu jonkin verran ohutsuolessa, luurankolihaksissa, kiveksissä, rasvakudoksessa ja aivoissa.

Noin prosentti syödystä fruktoosista muutetaan maksassa suoraan plasman triglyserideiksi. 29-54% fruktoosista syntetisoidaan maksassa glukoosiksi. Neljännes fruktoosista muutetaan laktaatiksi eli maitohapon suoloiksi tai estereiksi. 15-18% fruktoosista syntetisoiduista glykoosimolekyyleistä varastoidaan glykogeenien polymerisaatiossa polysakkarideina glykogeeneiksi.

Glykogeenit ovat tuhansista glukoosimolekyyleistä muodostavia pitkäketjuisia ja pitkähaaraisia polysakkarideja.

Glykogeenien polymerisaatio

Glykogeenin polymerisaation lähtöaineina toimivat sokeri-nukleotidit, joissa sokerimonomeeri on aktivoitu kiinnittämällä siihen nukleotidi. Glykogeenin polymerisaatiossa vaikuttavat glykogeenisyntaasi, joka liittää glukoosimolekyylejä pitkään ketjuun sekä entsyymi, joka tekee glykogeeniin haarakohtia. Koska glykogeenisyntaasi voi vain lisätä glukoosimolekyylejä valmiiseen ketjuun, tarvitaan oma entsyymi aloittamaan glykogeenin valmistus (glykogeniini). Lähde: Solunetti

Kehon solut voivat käyttää fruktolyysin syntetisoimaa glukoosia ja laktaattia energianlähteenä solujen glykolyysissä. Aineenvaihdunta voi myös purkaa maksaan ja lihassoluihin varastoituneita fruktoosista valmistettuja glykogeenejä glukagonin stimuloimana glykogenolyysissä, jolloin vereen vapautuu glukoosia. Tämä mekanismi turvaa solujen energiansaannin ruokailujen välillä sekä raskaissa fyysisissä suorituksissa.

Alhainen verensokeri aktivoi haiman erittämään glukagonia, joka purkaa maksan ja lihasten glykogeenejä glukoosiksi. Glukagoni aktivoi myös maksassa ja munuaisissa tapahtuvaa glukoneogeneesiä, ketogeneesiä sekä rasvojen β-oksidaatiota. Matala verensokeri aktivoi rasvan käyttämistä energianlähteenä.

Glykolyysi

Kaikki solut saavat energiaa glukoosista. Solu saa energiantuotantoon tarvittavan glukoosin joko solun ulkopuolelta, josta se kulkeutuu soluun osmoottisesti eli suuremmasta pitoisuudesta pienempään, tai purkamalla solun sisäisen glykogeenin glukoosimolekyyleiksi.

Glykolyysi on solulimassa tapahtuva monimutkainen reaktiosarja, jossa glukoosimolekyylit hajotetaan kahdeksi palorypälehapon anionimuodoksi eli pyruvaatiksi.

Yhdestä glukoosimolekyylistä saadaan kahden pyruvaattimolekyylin lisäksi kaksi ATP-molekyyliä ja kaksi NADH-molekyyliä. Solujen anaerobinen energiansaanti perustuu glykolyysiin.

Soluhengitys

Jos solussa on mitokondrioita ja happea, energiantuotanto jatkuu sitruunahappokierrossa (Krebsin sykli). Eräiden entsyymien avustuksella pyruvaateista saadaan mitokondrioissa tapahtuvassa oksidatiivisessa dekarboksylaatiossa kaksi asetyylikoentsyymi-A:ta.

Rasvahapot hajoavat energiaksi pääasiassa hapettumalla β-oksidaatiossa siten, että rasvahappoketjusta irtoaa kahden hiilen asetyyliryhmiä, jotka ovat kiinnittyneenä reaktioon osallistuvaan koentsyymi-A:han.

Asetyylikoentsyymi-A eli aktiivinen etikkahappo on kaikille ravintoaineille yhteinen välituote solun valmistaessa energiaa. Asetyylikoentsyymi-A:ta saadaan monosakkarideista, triglyserideista sekä aminohapoista erilaisten reaktiovaiheiden kautta. Asetyylikoentsyymi-A:n asetyyliryhmän hiilet hapettuvat hiilidioksidiksi Krebsin syklissä ja vedyt siirtyvät erityisten koentsyymien avulla elektroninsiirtoketjuun. Näissä reaktioissa syntyy energiaa, joka varastoidaan fosfaattiyhdisteisiin, esimerkiksi ATP:ksi. Lähde: Wikipedia

Anaerobinen ja aerobinen glykolyysi

Soluissa, joissa ei ole mitokondrioita (esim. veren punasolut) tai riittävästi happea, pyruvaatti pelkistyy maitohapoksi. Maitohappoon pelkistyvää glykolyysiä kutsutaan anaerobiseksi glykolyysiksi ja asetyylikoentsyymi-A:han päättyvää glykolyysiä aerobiseksi glykolyysiksi.

Asetyylikoentsyymi-A:han päättyvän reaktiossa glukoosimolekyylistä jää jäännöstuotteena hiilidioksidia ja vettä, jotka poistuvat kehosta ihon ja hengityksen kautta.

Laktaatin muodostuminen ei tuota energiaa, mutta se on välttämätöntä, jotta saadaan pelkistyneet NADH-molekyylit takaisin hapettuneeseen NAD+-muotoon, jota tarvitaan glykolyysissä.

 Glykolyysin vaiheet (Lähde: Wikipedia – Glykolyysi)

  1. Glukoosiin liitetään fosfaattiryhmä ATP:ltä heksokinaasin tai glukokinaasin avulla, jolloin syntyy glukoosi-6-fosfaattia. Heksokinaasia inhiboi glukoosi-6-fosfaatti ja glukokinaasia fruktoosi-6-fosfaatti. Lisäksi insuliini aktivoi glukokinaasin transkriptiota tumassa.
  2. Glukoosi-6-fosfaatti muutetaan fosfoheksoosi-isomeraasin avulla fruktoosi-6-fosfaatiksi.
  3. Fruktoosi-6-fosfaatti fosforyloidaan ATP:n avulla fruktoosi-1,6-bisfosfaatiksi. Tätä reaktiota katalysoi fosfofruktokinaasi-1 eli PFK-1. PFK-1:tä inhiboi ATP, sitraatti ja H+. Aktivoivia molekyylejä ovat puolestaan AMP ja fruktoosi-2,6-bisfosfaatti.
  4. Fruktoosi-1,6-bisfosfaatti muutetaan aldolaasi A:n:n avulla dihydroksiasetonifosfaatiksi ja glyseraldehydi-3-fosfaatiksi.
  5. Dihydroksiasetonifosfaatti muutetaan trioosifosfaatti-isomeraasin avulla glyseraldehydi-3-fosfaatiksi.
  6. Neljännen ja viidennen vaiheen reaktioista saaduista glyseraldehydi-3-fosfaateista muodostetaan glyseraldehydi-3-rosfaattidehydrogenaasin avulla 1,3-bisfosfoglyseraattia. Samalla NAD+ pelkistyy NADH:ksi.
  7. 1,3-bisfosfoglyseraatti defosforyloidaan fosfoglyseraattikinaasin avulla 3-fosfoglyseraatiksi. Samalla ADP fosforyloituu ATP:ksi.
  8. 3-fosfoglyseraatti muutetaan fosfoglyseraattimutaasin avulla 2-fosfoglyseraatiksi.
  9. 2-fosfoglyseraatti muutetaan enolaasin avulla fosfoenolipyruvaatiksi.
  10. Fosfoenolipyruvaatti defosforyloidaan pyruvaattikinaasin avulla pyruvaatiksi. Samalla ADP fosforyloituu ATP:ksi. Pyruvaattikinaasia inhiboivat ATP, alaniini ja glukagoni. Aktivoiva molekyyli on puolestaan glykolyysin kolmannessa vaiheessa muodostuva fruktoosi-1,6-bisfosfaatti.

Glukoosin ja fruktoosin aineenvaihduntaan osallistuu samoja entsyymejä ja solujen rakenteita sekä niitä yhdistäviä reaktioketjuja, mutta monista yhtäläisyyksistä huolimatta niiden aineenvaihdunta eroaa toisistaan merkittävällä tavalla.

Fruktoosi ei stimuloi insuliinin eritystä

Fruktoosi ei stimuloi insuliinin eritystä samalla tavalla kuin glukoosi, eikä sen pääsy soluihin ole insuliinista riippuvainen. Glukoosin aineenvaihdunta puolestaan tarvitsee insuliinia.

Insuliinin tuotannon loppuminen tyypin 1 diabeteksessa sekä solujen kasvanut insuliiniresistenssi tyypin 2 diabeteksessa aiheuttavat sen, että solut eivät saa energiantuotannossa tärkeää glukoosia, vaan glukoosimolekyylit jäävät verenkiertoon, jossa ne vaurioittavat verisuonia ja sisäelimiä.

Veren glukoosipitoisuus stimuloi haiman insuliinineritystä. Insuliinin säätelemät kuljetusmolekyylit (GLUT1 ja GLUT4) kuljettavat glukoosin soluihin. Fruktoosin kuljetusmolekyyli on GLUT5.

Haiman erittämä insuliini kiinnittyy solujen insuliinireseptoreihin, mikä käynnistää soluissa toisioviestintäjärjestelmän. Se houkuttelee solun sisällä olevan solukalvon läpäisevän glukoosinsiirtokanavan solukalvolle. Glukoosi pääsee tämän avulla solun sisälle, jossa glukoosimolekyyli osallistuu energiaa tuottavaan glykolyysiin.

Sokereiden rakenne

Monosakkaridit, kuten fruktoosi ja glukoosi voivat olla joko avoketjuisia tai renkaita, mutta elimistössä monosakkaridien vallitsevana muotona on rengasmainen rakenne.

Rengasmaisessa rakenteessa anomeerihiileksi kutsutaan hiiltä, joka on lähimpänä karbonyyliryhmää muodostavaa hiiltä. Karbonyyliryhmästä aloitetaan monosakkaridien hiilten numerointi. Hiiliketjun pituus monosakkaridissa voi olla kolme tai suurempi. Tärkeimpiä elimistössä esiintyviä monosakkarideja ovat heksoosit, joissa on kuuden hiiliatomin ketju.

  • Trioosi: kolme hiiliatomia
  • Totroosi: neljä hiiliatomia
  • Pentoosi: viisi hiiliatomia
  • Heksoosi: kuusi hiiliatomia
  • Heptoosi: seitsemän hiiliatomia

Karbonyyliryhmä koostuu toisiinsa kaksoissidoksella kiinnittyneistä hiili- ja happiatomeista. Esimerkkejä karbonyyliryhmän sisältävistä yhdisteistä ovat: aldehydi, ketoni, karboksyylihappo, esteri ja amidi. Karbonyyliryhmä antaa näille yhdisteille niille ominaisen kemiallisen luonteen.

Fruktolyysi ja glykolyysi ovat itsenäisiä metabolisia reaktioketjuja (metabolic pathway)

 ”Suuri osa syödystä glukoosista kulkeutuu maksan läpi luurankolihaksiin, jossa se metaboloituu glykolyysissa ja edelleen sitruunahappokierrossa ensin pyruvaateiksi ja edelleen hiilidioksidiksi (CO2), hapeksi (H2O) ja ATP-molekyyleiksi, tai rasvasoluihin, jossa glukoosimolekyyleistä metaboloidaan glyserolifosfaattia triglyseridien synteesiin ja energiantuotantoon.”

Fruktoosin aineenvaihdunta syntetisoi maksassa glykogeenejä ja de novo lipogeneesissä rasvahappoja ja triglyseridejä.

Tämä synteesi voidaan jakaa kahteen päävaiheeseen:

  1. Trioosien, dihydroksiasetonin (DHAP) ja glyseraldehydin synteesi.
  2. Toisessa vaiheessa trioosit jatkavat aineenvaihduntaa joko glukoneogeneesissä, täyttävät maksan glykogeenejä ja/tai fruktolyysin reaktioketjussa pyruvaatiksi; pyruvaatti muutetaan sitruunahappokierrossa sitraatiksi ja lopuksi de novo synteesissä vapaista rasvahapoista syntetisoidaan palmitiinihappoa.

Palmitiinihappo

Palmitiinihappo on yleisin tyydyttynyt rasvahappo sekä eräs yleisimmistä rakenneosasista eläin- ja kasvirasvoissa. Esimerkiksi ihrassa ja voissa on 25 % palmitiinihappoa. Myös ihmisen rasvasta 25 % on palmitiinihappoa. Palmitiinihapon estereitä ja suoloja kutsutaan palmitaateiksi.

Trioosit ovat kolmesta hiiliatomista muodostuvia monosakkarideja. Dihydroksiasetoni on kaksi hydroksyyliryhmää sisältävä ketoni. Glyseraldehydi on yksinkertaisin monosakkarideista. Se on makea yhdiste, jota syntyy hiilihydraattien hajoamisen seurauksena.

Fruktoosi metaboloituu DHAP:ksi ja glyseraldehydiksi

Fruktoosin aineenvaihdunnan ensimmäinen askel on fruktoosin fosforylaatio, jossa fruktokinaasi muuttaa fruktoosimolekyylin fruktoosi-1-fosfaatiksi. Tämä reaktioketju sitoo fruktoosin aineenvaihdunnan maksaan.

Maksassa esiintyy myös heksokinaasi IV-entsyymiä (Glukokinaasi), joka voi fosforyloida vähäisestä määrästä fruktoosia fruktoosi 6-fosfaattia (glukoneogneettisen reaktioketjun välivaihe). Käytännössä kaikki fruktoosimolekyylit fosforyloidaan maksassa kuitenkin fruktoosi-1-fosfaatiksi.

Kuvakaappaus: Wikipedia

Toisaalta suurin osa glukoosimolekyyleistä jää fosforyloimatta ja kulkee maksan läpi rasvakudokseen ja luurankolihaksiin insuliiniriippuvaisen glukoosinkuljetusmolekyylin (GLUT4) kuljettamana.

Fruktoosi-1-fosfaatti hydrolysoidaan fruktoosi-1fosfaatti aldolaasin (aldolaasi B) avulla dihydoksiasetonifosfaatiksi (DHAP). Dihydroksiasetonifosfaatti on orgaaninen molekyyli, joka esiintyy välituotteena monissa biokemiallisissa reaktioissa, esimerkiksi glykolyysissä. Aldolaasi eli fruktoosi-1,6-bisfosfaattialdolaasi on entsyymi, joka osallistuu glykolyysiin ja glukoneogeneesiin katalysoimalla fruktoosi-1,6-bisfosfaatin reversiibeliä hajoamista glyseraldehydi-3-fosfaatiksi tai glyseraldehydiksi ja dihydroksiasetonifosfaatiksi.

DHAP voi isomerisoitua glyseraldehydi-3-fosfaatiksi, tai glyseroli-3-fosfaatiksi. Glyseraldehydi kinaasi voi muuttaa glyseraldehydin glyseraldehydi-3-fosfaatiksi tai glyseroli-3-fosfaatiksi.

Fruktoosin aineenvaihdunnan tuottamat väliaineet voivat osallistua glukoneogeneesiin ja glykogeenin synteesiin, tai ne voidaan hapettaa pyruvaatiksi ja edelleen laktaatiksi, tai dekarboksyloida asetyylikoentsyymi-A:ksi mitokondrioissa sekä edelleen siirtää vapaiden rasvahappojen synteesiin ja lopulta triglyseridien synteesiin.

Kuva: Fruktoosin aineenvaihdunta dihydroksifosfaatiksi (DHAP), glyseraldehydiksi ja glyseraldehydi-3-fosfaatiksi maksassa.

Glykogeenin synteesi dihydroksiasetonifosfaatista ja glyseraldehydi-3-fosfaatista

Fruktoosin aineenvaihdunta jatkuu glukoneogeneesin lähtöaineista. Fruktoosista metaboloidaan aluksi dihydroksiasetonifosfaattia (DHAP) ja glyseraldehydia fruktokinaasin ja aldolaasi B:n katalysoimana.

Lisääntynyt DHAP- ja glyseraldehydi-3-fosfaatin konsentraatio maksassa ohjaa glukoneogeneesin reaktioketjun kohti glukoosi-6-fosfaattia, glukoosi-1-fosfaattia ja glykogeenin synteesiä.

Fruktoosi on parempi substraatti glykogeenin synteesille kuin glukoosi. Glykogeenivaraston täydennys on etusijalla triglyseridien synteesiin nähden. Kun maksan glykogeenivarasto on täydennetty, fruktoosin ylimääräiset aineenvaihduntatuotteet jatkavat triglyseridien synteesiin.

Kuva: Fruktoosin aineenvaihdunta glykogeeniksi maksassa

Triglyseridien synteesi dihydroksiasetonifosfaatista ja glyseraldehydi-3-fosfaatista

Ravinnosta saatu ylimääräinen fruktoosi voidaan muuttaa pyruvaatiksi ja siirtää sitruunahappokiertoon, jossa se muutetaan edelleen sitraatiksi, tai ohjata reaktiosarjaa vapaiden rasvahappojen synteesiin soluliman nestemäisessä sytosolissa. Fruktolyysin syntetisoima DHAP voidaan muuttaa glyseroliksi ja edelleen glyseroli-3-fosfaatiksi triglyseridien synteesiin de novo lipogeneesissa.

”Thus, fructose can provide trioses for both the glycerol 3-phosphate backbone, as well as the free fatty acids in TG synthesis. Indeed, fructose may provide the bulk of the carbohydrate directed toward de novo TG synthesis in humans.

Kuva: Triglyseridien synteesi maksassa

Maksassa fruktoosi aktivoi useita rasvahappojen synteesiin (lipogeneesi) osallistuvia insuliinista riippumattomia entsyymejä. Nämä ovat: pyruvate kinase, NADP+-dependent malate dehydrogenase, citrate lyase, acetyl CoA carboxylase, fatty acid synthase, pyruvate dehydrogenase.

Runsaasti teollista fruktoosia sisältävän ravinnon on havaittu altistavan hypertriglyseridemialle eli veren liialliselle triglyseridipitoisuudelle.

”The hypertriglyceridemic effects observed are a hallmark of increased dietary carbohydrate, and fructose appears to be dependent on a number of factors including the amount of dietary fructose consumed and degree of insulin resistance.”

Fruktoosin aineenvaihdunnan virheet

Fruktoosin aineenvaihduntaan vaikuttavien kahden tärkeän entsyymin puutos aiheuttaa kaksi synnynnäistä hiilihydraattien aineenvaihdunnan virhettä.

Fruktokinaasin puutos aiheuttaa essentiaalisen fruktosurian. Fruktokinaasi osallistuu reaktioketjuun, jossa fruktoosi muutetaan fruktoosi-1-fosfaatiksi. Tämän entsyymin puutoksen seurauksena fruktoosin aineenvaihdunta jää epätäydelliseksi, jolloin fruktoosia erittyy virtsaan. Fruktosuria on perinnöllinen tila, joka ei kuitenkaan aiheuta kliinisiä oireita, sillä fruktoosi voidaan metaboloida fruktoosi-6-fosfaatiksi heksokinaasin avulla esimerkiksi rasva- ja lihaskudoksissa.

Fruktoosin imeytymishäiriö ja perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi

Fruktoosin imeytymishäiriö on ruoansulatuskanavan häiriö, jossa fruktoosin imeytyminen ohutsuolesta verenkiertoon on heikentynyt fruktoosinkuljetusmolekyylien vähäisyyden vuoksi. Imeytymishäiriön oireita ovat mm. vatsakipu, turvotus, ilmavaivat ja ripuli.

Fruktoosin imeytymishäiriö muistuttaa oireiltaan ärtyvän suolen oireyhtymää sekä laktoosi-intoleranssia.

Fruktoosin imeytymishäiriötä ei pidä sekoittaa mahdollisesti hengenvaaralliseen perinnölliseen fruktoosi-intoleranssiin, jossa maksassa fruktoosia pilkkovat entsyymit eivät toimi oikein.

Fruktoosi imeytyy ohutsuolesta ilman ruoansulatusentsyymien apua. Terveen henkilön ohutsuoli pystyy kerrallaan imeyttämään ohutsuolesta verenkiertoon 25-50 grammaa fruktoosia. Fruktoosin imeytymishäiriötä sairastavilla jo alle 25 g fruktoosiannos voi aiheuttaa vatsavaivoja. Sorbitoli voi edelleen heikentää fruktoosin imeytymistä ja lisätä vatsavaivoja. Imeytymätön fruktoosi fermentoituu suolistobakteerien vaikutuksesta ja lisää suolistokaasujen muodostumista.

Monet runsaasti fruktoosia sisältävät hedelmät, esimerkiksi omenat, päärynät, mangot ja vesimelonit, voivat aiheuttaa oireita fruktoosin imeytymishäiriötä sairastavalla. Oireita voi tulla myös runsaasti fruktoosia sisältävästä pöytäsokerista, hunajasta, maissisiirapista, rusinoista, hedelmämehuista ja fruktaaneista (FODMAP).

Fruktoosin imeytyshäiriöön ei ole parantavaa hoitoa, mutta sen aiheuttamia oireita voi välttää minimoimalla fruktoosin saannin. Myös FODMAP-ruokavalio voi auttaa oireiden helpottamisessa. Lähde: Wikipedia

Perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi (HFI)

Perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi (HFI) johtuu synnynnäisestä aldolaasi B-entsyymin puutoksesta. Puutoksen seurauksena sakkaroosi, fruktoosi ja sorbitoli aiheuttavat oireita synnynnäistä fruktoosi-intoleranssia sairastavilla. Aldolaasi-B entsyymin puutos johtaa fruktoosi-1-fosfaatin kerääntymiseen maksasoluihin, munuaisiin ja ohutsuoleen. Ajan mittaan tämä johtaa maksasolujen tuhoutumiseen. HFI vaikuttaa myös glukoneogeneesiin, glykogenolyysiin ja adenosiinitrifosfaatin (ATP) regeneraatioon. HFI aiheuttaa mm. pahoinvointia, oksentelua, kouristeluja, ärtyisyyttä, hypoglykemiaa, keltatautia, verenvuotoa, maksan liikakasvua sekä mahdollisesti munuaisten vajaatoimintaa. HFI voi johtaa kuolemaan, mutta se on melko harvinaista.

Kuva: Fruktolyysin ja glykolyysin aineenvaihdunta




Kuinka ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemiseen? Osa 2

Tulehdusten vaikutus neurodegeneratiivisiin tapahtumiin assosioituu vahvasti kaikkiin MS-taudin muotoihin. Aktiiviset leesiot liittyvät yleensä inflammaatioon. Tästä syystä MS-hoitojen kohdentaminen tulehduksellisiin tekijöihin on aiheellista. (Frischer et al., 2009; Lassmann, 2013, Kutzelnigg and Lassmann, 2014). Inflammaatio ja sen merkitys MS-taudissa jatkaa edellisen artikkelin aloittamaa syvempää tutustumista MS-tautiin vaikuttaviin tekijöihin.

MS on ongelmallinen sairaus. Tautiin vahvasti assosioituvia geenivariantteja tunnetaan 100-200. Näistä useimmat osallistuvat immuunijärjestelmän toimintaan. Monitekijäiseen tautiin vaikuttaa vaihtelevien ympäristö- ja geenitekijöiden lisäksi myös eräät aineenvaihduntaan kytkeytyvät tekijät. (Ascherio, 2013)

Ravinnolla on kiistattomia vaikutuksia terveyteen. Jotkin ravintoaineet altistavat lihomiselle, matala-asteiselle tulehdukselle ja sairastumiselle, mutta toiset ehkäisevät tulehduksia, ylläpitävät kehon normaalia aineenvaihduntaa ja terveyttä.

Ravintoaineet osallistuvat solujen ja suoliston mikrobiomin kautta aineenvaihduntaan tulehduksellisissa taudeissa, kuten MS-taudissa. Ravintoaineet voivat siis hillitä tai pahentaa tulehdusreaktioita. Jatketaan tässä artikkelissa Paolo Riccion ja Rocco Rossanon laajan ravintoa ja tulehdustekijöitä käsittelevän tutkimuskatsauksen avaamista.

Inflammaatio ja sen merkitys MS-taudissa

 

  1. Ravinnon määrä ja laatu vaikuttavat mm. entsyymien, transkriptiotekijöiden sekä solun tuman reseptorien toiminnan kautta aineenvaihduntaan. Ravintoaineet myös ohjaavat soluja joko anaboliseen tai kataboliseen aineenvaihduntaan sekä säätelevät tulehduksellisia ja immunologisia vasteita elimistössä. (Desvergne et al., 2006).
  2. Ravinto ja elintavat osallistuvat monella tavalla suolistoflooran hyvinvointiin. Ihminen on eräänlainen metaorganismi, joka elää mutualistisessa taikka symbiottisessa suhteessa kehon mikrobiomin kanssa.Mikrobiomi muodostuu biljoonista mikrobeista (1014), jotka voivat edustaa  satoja tai jopa yli tuhatta bakteerilajia. Mikrobiomin merkitystä korostaa lisäksi se, että kehossa mikrobien soluja on arvioiden mukaan kymmenkertainen määrä kehon omiin soluihin nähden.Tämä monimutkainen ekosysteemi on keskeinen osa ihmistä, ja se vaikuttaa sekä aineenvaihdunnan että immuunijärjestelmän kautta elimistön toimintaan.

Osallistuva mikrobiomi

Keho toimii mutualistisessa tai symbioottisessa suhteessa mikrobiomin hyvien mikrobien kanssa. Mutualismilla tarkoitetaan biologiassa kahden osapuolen välistä fysiologista suhdetta, joka on kummallekin myönteinen.

Eubioosi ja dysbioosi

Suolistoflooralla on useita tärkeitä immunologisia ja metabolisia tehtäviä; se mm. suojelee elimistöä enteropatogeeneiltä ja osallistuu moniin immuunijärjestelmän normaaleihin toimintoihin.

Suolisto on ihmisen suurin immunologinen elin ja monilla sairauksilla on yhteys ruoansulatuksen ja suoliston toimintaan. Eubioottinen suoliston mikrobiomi on terve ja tasapainoinen.

Terve ja tasapainoinen, eubioottinen mikrobiomi voi muuttua oireilevaksi, dysbioottiseksi mikrobiomiksi, jos patogeenisten mikrobikantojen määrä pääsee lisääntymään ja horjuttamaan suoliston mikrobien herkkää tasapainoa. Dysbioosilla tarkoitetaan suoliston bakteerikannan haitallisia muutoksia. (Chassaing and Gewirtz, 2014)

Dysbioosi voi aiheuttaa monenlaisia oireita, kuten:

  • Vatsan turvotus
  • Aivosumu
  • Akne
  • Ripuli
  • Ummetus
  • Ihon kutina
  • Heikot kynnet
  • Väsymys
  • Ahdistus
  • Painonnousu

Dysbioosin aiheuttamiin oireisiin vaikuttaa se, mitkä suoliston bakteerikannat ovat epätasapainossa. Tutkimuksissa on havaittu, että suolistoflooran dysbioosi assosioituu mm. tulehduksellisiin suolistosairauksiin (IBD), ärtyneen suolen oireyhtymään (IBS), allergioihin, astmaan, sydän- ja verisuonitauteihin, metaboliseen oireyhtymään, autoimmuunitauteihin ja ylipainoon.

Dysbioosiin vaikuttavia tekijöitä

Suolistofloora on herkästi haavoittuva mikrobien ekosysteemi.  Dysbioosi voi kehittyä suolistoon mm. antibioottien käytön, stressin ja epäterveellisen, paljon sokeria, valkoisia jauhoja, huonoja rasvoja, alkoholia sekä punaista lihaa sisältävän ruokavalion seurauksena.

Toisaalta dysbioosia voi ehkäistä ruokavalion avulla. Runsaskuituinen, pro- ja prebiootteja sisältävä, kasvisvoittoinen hapatettuja ruokia sisältävä ruokavalio ylläpitää suolistoflooran hyvinvointia. Suolistoflooran kannalta hyviä ravintoaineita ovat:

  • Juurekset
  • Tummanvihreät lehtikasvit, kuten pinaatti
  • Sipulit
  • Palkokasvit
  • Kaalit
  • Hapatetut ruoat (hapankaali, suolakurkut, kimchi, jogurtti, viili ja piimä)
  • Täysjyväviljat

Ravinnon vaikutukset suolistoflooran tasapainoon perustuvat siihen, että eri ravintoaineet ruokkivat erilaisia mikrobipopulaatioita suolistossa. Ruokavalio voi johtaa yhtä hyvin elimistölle hyödyllisten tai haitallisten bakteerikantojen lisääntymiseen ja siten vaikuttaa suolistoflooran tasapainoon.

Yksipuolinen ravinto yksipuolistaa myös suoliston mikrobiomia ja heikentää siten immuunijärjestelmän toimintaa.

Runsaasti prosessoituja ravintoaineita, sokereita, huonoja rasvoja, punaista lihaa ja alkoholia sisältävä dysbioosia edistävä ravinto altistaa suoliston inflammaatiolle. Suoliston tulehdukset ja immuuunijärjestelmän toiminnan muutokset kasvattavat systeemisen inflammaation ja kroonisten tulehdussairauksien riskiä.

Suoliston hyvät mikrobit hyödyntävät ruoansulatuskanavassa sulamatonta kuitua ja vapauttavat elimistöön ihmiselle tärkeitä lyhytketjuisia rasvahappoja. Lyhytketjuiset rasvahapot vahvistavat suolen pintakerroksia, hillitsevät tulehduksia sekä säätelevät kylläisyyttä ja rasvan kertymistä kehoon.

FODMAP

Aina suolistobakteereita hyödyttävä sinänsä terveellinen ravinto ei toimi toivotulla tavalla. Ärtyvän suolen oireyhtymää (IBS) sairastavilla huonosti ohutsuolesta imeytyvät lyhytketjuiset ns. FODMAP-hiilihydraatit voivat aiheuttaa oireita, kuten turvotusta, vatsakipuja ja ilmavaivoja.

FODMAP-nimitys tulee hiilihydraattien englanninkielisistä nimistä fermentable oligo-, di- and monosaccharides and polyols. FODMAP-hiilihydraatteja ovat fruktaanit, galaktaanit, raffinoosit, fruktoosi, laktoosi ja polyolit eli sokerialkoholit.

FODMAP-hiilihydraattien on todettu aiheuttavan vaikeita oireita suurimmalle osalle IBS:stä kärsivistä. Osalla ärtyvän suolen oireyhtymän oireita voi aiheuttaa FODMAP-hiilihydraattien sijaan stressi ja muut elintavat.

Kuvan lähde: Valio

 

Metabolia: Ravintoaineet vaikuttavat aineenvaihduntaan ja soluihin sekä säätelevät tulehdusreaktiota

Aineenvaihdunta on kaksisuuntainen biologinen prosessi. Ravinto pilkotaan ruoansulatuskanavassa imeytyvään muotoon eli ravinnon perusmolekyyleiksi (aminohapot, rasvahapot, sokerit, suojaravinteet ja vesi), joita elimistö voi käyttää energiaravinteina sekä elimistön uusiutumisen ja veren, lihasten, luiden, entsyymien, hormonien ja ruoansulatusnesteiden tarvitsemina rakennusaineina.

Aineenvaihdunta jaetaan kahteen toimintamekanismiin: anaboliseen ja kataboliseen aineenvaihduntaan.

Anaboliset reaktiot ovat energiaa kuluttavia reaktioita, joissa yksinkertaisista lähtöaineista valmistetaan monimutkaisempia yhdisteitä. Kataboliset reaktiot ovat energiaa tuottavia reaktioita, joissa suuret molekyylit pilkotaan yksinkertaisemmiksi yhdisteiksi. Ravintoaineiden pilkkomisen seurauksena energiaravinteista (hiilihydraatit, rasvat ja proteiinit) vapautetaan energiaa elimistön käyttöön.

Esimerkiksi:

Anabolisissa reaktioissa yksinkertaisista lähtöaineista rakennetaan monimutkaisempia makromolekyylejä:

Solun rakennuspalikat                           Solurakenteen suuremmat yksiköt

Sokerit                                – – >               Polysakkaridit
Rasvahapot                         – – >               Rasvat, lipidit, solukalvot
Aminohapot                        – – >               Proteiinit
Nukleotidit                         – – >               Nukleiinihappo

Anaboliset reaktiot kuluttavat energiaa ATP:n tai NADH:n (ja NADPH:n) muodossa.
ATP – – > ADP + Pi
NADH + H+ – – > NAD+

Aineenvaihdunnan proteiinisynteesi kuluttaa runsaasti energiaa. Myös glukoosia muodostava glukoneogeneesi kuluttaa enemmän energiaa kuin mitä se tuottaa glukoosina solujen glykolyysissä ja soluhengityksessä.

Anabolinen ja katabolinen aineenvaihdunta vuorottelevat elimistössä päivittäisten rutiinien lisäksi myös iän ja elämäntilanteen mukaan. Fyysinen harjoittelu ja sairaudesta toipuminen kallistavat aineenvaihduntaa anaboliseksi, jolloin aineenvaihdunta rakentaa esimerkiksi lihaskudosta tai korjaa sairauden aiheuttamia vaurioita. Myös kasvavien lasten aineenvaihdunta painottuu anabolisen metabolian puolelle.

Minulla ja uskoakseni monella MS-tautia sairastavalla aineenvaihdunta on katabolisessa tilassa. Se osaltaan selittää lihaskatoa.

Aineenvaihduntaan vaikuttavia tekijöitä

Aineenvaihduntaan vaikuttaa useita tekijöitä, kuten ravinnon määrä ja laatu, makroravinteet, ravinnon sisältämät suojaravinteet (vitamiinit ja mineraalit), stressi, nestetasapaino, maksan, suoliston ja haiman terveys, geenit, hormonit, insuliinisensitiivisyys, leptiinisensitiivisyys, liikunta, ja uni jne.

Entsyymit ja transkriptiotekijät

Kuinka ravintomolekyylit vaikuttavat solujen metaboliaan? Tämän ymmärtämiseksi täytyy määritellä kataboliaan ja anaboliaan vaikuttavien entsyymien ja transkriptiotekijöiden merkitys.

Yksinkertaistettu kaavio osoittaa miten luonnolliset ravintotekijät säätelevät solumetaboliaa oksidatiiviseen aineenvaihduntaan (vasemmalla), biosynteesiin (oikealla) ja NF-kB-välitteiseen inflammaatioon (alla keskellä) sitoutumalla tumareseptoreihin, transkriptiotekijöihin sekä vuorovaikutteisiin entsyymeihin. Kuvan lähde: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4342365/

Agonisti ja antagonisti

Agonisti eli ”reseptorinaktivoija” on kemiallinen yhdiste, joka rakenteensa perusteella eli ligandina ja elimistön viestimolekyylien tavoin aktivoi kohdereseptoriaan ja käynnistää siihen kytkeytyvän solun fysiologisen signaalinvälitysmekanismin.

Agonistin vaikutus voidaan kumota agonistin kanssa samaan reseptoriin sitoutuvalla antagonistilla eli reseptorinsalpaajalla.

Tumareseptori

Tumareseptorit sijaitsevat joko tumassa DNA:han kiinnittyneinä tai solun sytoplasmassa. Ne aktivoituvat solukalvon läpäisevän, hydrofobisen viestimolekyylin sitouduttua niihin.

Tällaisia viestimolekyylejä ovat mm. monet hormonit (tyroksiini, estradioli, testosteroni, kortisoli, retinoli ja D-vitamiini), jotka reseptoriinsa sitouduttuaan vaikuttavat suoraan solun geeniekspressioon.

Kaikkien tumareseptorien rakenteeseen kuuluu:

  • Transkriptiota säätelevä alue
  • DNA:han sitoutuva alue
  • Ligandia sitova alue.

Transkriptio

Transkriptio on biologinen prosessi, jossa DNA-templaatin avulla valmistetaan yhdelle DNA-juosteelle komplementaarinen RNA-molekyyli. Transkriptiossa RNA-polymeraasi kopioi DNA:ssa olevaa geneettistä koodia RNA:ksi. Se on proteiinisynteesin ensimmäinen vaihe.

Transkriptiossa syntyy myös lähetti-RNA-, ribosomaalinen-RNA- ja siirtäjä-RNA-molekyylejä. Lähetti-RNA:ta käytetään proteiinisynteesin mallina translaatiossa, siirtäjä-RNA:t kuljettavat aminohappoja translaatiossa käytettäväksi ja ribosomaalinen RNA muodostaa yhdessä ribosomaalisten proteiinien kanssa ribosomeja, jotka toimivat translaatiossa moottoreina.

RNA-polymeraasi

RNA-polymeraasi on entsyymi, joka aukaisee kaksijuosteista DNA:ta lyhyeltä matkalta ja liittää nukleotidejä toisen DNA-juosteen (templaatin) pariksi muodostuvaan RNA-molekyyliin.

Templaattina toimivaa DNA-juostetta kutsutaan (-)-juosteeksi ja koodaavaa juostetta (+)-juosteeksi (koodaavassa juosteessa siis sama emäsjärjestys kuin muodostuvassa RNA-molekyylissä).

Toisin kuin DNA-polymeraasi, RNA-polymeraasi ei tarvitse aluketta, vaan voi aloittaa RNA:n synteesin suoraan DNA:n ja nukleotidien (A, U, C, G) avulla. RNA-polymeraasi tarvitsee kuitenkin erityisiä DNA-sekvenssejä, promoottoreita, joiden kohdalle polymeraasi sitoutuu. Lähde: Solunetti

Kuvan lähde: Wikipedia

Transkriptiotekijät

Transkriptiotekijät eli transkriptiofaktorit ovat proteiineja, jotka tunnistavat DNA:ssa promoottoreita ja tehostajia ja säätelevät geenin transkriptiota. Transkriptiotekijöiden on tunnistettava ja liityttävä DNA:n aloituskohtaan, ennen kuin RNA-polymeraasi voi liittyä siihen. Transkriptiotekijät jaetaan kolmeen luokkaan:

  1. Yleiset transkriptiotekijät, jotka ovat transkriptiolle välttämättömiä proteiineja. Yhdessä RNA-polymeraasin kanssa ne muodostavat perustranskriptiokoneiston.
  2. Ylävirran transkriptiotekijät ovat säätelyn ulkopuolisia proteiineja, jotka kiinnittyvät DNA:han geenin aloituskohdasta ylävirtaan ja säätelevät transkriptiota.
  3. Indusoivat transkriptiotekijät ovat ylävirran transkriptiofaktoreiden kaltaisia, mutta ne edellyttävät aktivointia tai inhibointia.

Yleisten transkriptiotekijöiden (TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF) läsnäolo geenien käynnistäjien TATA-alueella on välttämätöntä, jotta transkriptio lähtee alkuun. Sinkkisormet, leusiinivetoketjut, ja heliksi-mutka-heliksin sisältävät proteiinit (engl. homeodomain) ovat tavallisimman tyyppiset transkriptiota säätelevät proteiinit. Lähde: Internetix

Ligandi

Ligandi on molekyyli tai ioni, joka on koordinoitunut keskusioniin ja sitoutunut siihen koordinatiivisella sidoksella. Sidoksen muodostuessa keskusioni toimii Lewisin happona ja ligandit Lewisin emäksinä. Ligandeja kutsutaan yksi-, kaksi-, kolme-, neljä- tai kuusihampaisiksi riippuen siitä kuinka monta elektroniparin luovuttajaksi soveltuvaa luovuttaja-atomia sen rakenteessa on.

Reseptorit voivat olla entsyymejä tai ne voivat aktivoida entsyymejä. Entsyymejä aktivoivien (tai entsyymeinä toimivien) reseptoreiden rakenteessa on ligandia sitovan solun ulkopuolisen osan lisäksi katalyyttinen tai entsyymiä sitova solunsisäinen osa. Entsyymireseptorien ligandina toimii usein kasvutekijä.

Entsyymejä aktivoivat reseptorit ovat toimintansa perusteella

  • tyrosiinikinaasireseptorit
  • tyrosiinikinaaseja aktivoivat reseptorit
  • tyrosiinifosfataasireseptorit
  • seriini/treoniinikinaasireseptorit
  • guanylaattisyklaasireseptorit
  • histidiinikinaasia aktivoivat reseptorit

Entsyymit ja substraatit

Entsyymit ovat biologisia katalyyttejä eli ne nopeuttavat kemiallisia reaktioita. Entsyymit ovat tavallisesti proteiineja, mutta myös RNA-molekyylit voivat olla entsyymejä, jolloin puhutaan ribotsyymeistä.

Monissa proteiinientsyymeissä aktiivinen keskus koostuu muusta kuin aminohapoista, usein aminohappoihin koordinoituneesta yhdestä tai useammasta metalli-ionista. Näitä entsyymiä auttavia ryhmiä kutsutaan kofaktoreiksi ja tavallisimpia ovat kupari-, rauta- ja sinkki-ionit. Jos kofaktori on orgaaninen molekyyli, puhutaan koentsyymistä.

Molekyyliä, johon entsyymin toiminta kohdistuu, kutsutaan substraatiksi. Entsyymien katalyyttinen toiminta perustuu niiden kykyyn alentaa substraattiin kohdistuvan reaktion aktivaatioenergiaa. Tämä tapahtuu siten, että entsyymi pakottaa substraatin kohti siirtymätilaa muodostamalla sen kanssa heikkoja vuorovaikutuksia. Heikkojen vuorovaikutusten ja siirtymätilan uusien sidosten syntyminen vapauttaa energiaa, jka sysää katalysoitavan reaktion liikkeelle nopeammin.

Ilman entsyymejä kemialliset reaktiot tapahtuisivat soluissa liian hitaasti, eikä elämä olisi mahdollista. Entsyymit nopeuttavat reaktioita vähintään tuhatkertaisesti, joskus jopa 1017-kertaisesti. Nopeimmat entsyymit muuttavat jopa 40 miljoonaa molekyyliä reaktiotuotteiksi yhdessä sekunnissa.

Alla lista tulehduksia säätelevistä agonisteista (+) ja antagonisteista (-) sekä eräistä tavallisista lääkkeistä, entsyymeistä, tumareseptoreista ja transkriptiotekijöistä.

Useimmissa tapauksissa agonistit hillitsevät ja antagonistit edistävät inflammaatioita. Joissain tapauksissa tilanne näyttää kuitenkin olevan päinvastainen. Tämä on melko sekavaa, mutta ehkä tästä jonkinlaisen yleiskuvan saa:

AMPK

AMP-aktivoitu proteiinikinaasi. Proteiinikinaasit ovat kinaasientsyymeitä, joiden substraatti on proteiini. Kinaasit ovat tärkeä tekijä solunsisäisessä viestinnässä. Fosfaattiryhmän siirtämällä proteiinikinaasit tyypillisesti aktivoivat tai deaktivoivat substraattinsa. Yksi proteiinikinaasi voi fosforyloida useita substraattimolekyylejä.

AMPK (5-adenosiinimonofosfaatti-aktivoitu proteiinikinaasi) osallistuu solujen energiatasapainon säätelyyn. AMPK:ta esiintyy mm. maksa-, aivo- ja lihaskudoksissa.

(+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

  • Kaloreiden rajoittaminen; vähäenerginen ravinto.
  • Liikunta
  • AMP: Adenosiinimonofosfaatti eli adenyylihappo on nukleotidi. Se muodostuu adenosiinikukleosidistä ja siihen liittyneestä fosfaattiryhmästä. Adenosiinimonofosfaatilla on tärkeä rooli aineenvaihdunnassa. se aktivoi useita tärkeitä reaktioita esimerkiksi glykolyysissä, glykogenolyysissä ja rasvahappojen hapettamisessa.
  • Greliini: Growth hormone release inducing, eli KH-reliini tai GH-reliini on pääasiassa mahalaukun limakalvolta erittyvä 28 aminohapon mudostama peptidihormoni, joka lisää kasvuhormonin eritystä aivolisäkkeestä. Sen lisäksi greliini stimuloi ruokahalua ja nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä. Greliini vaikuttaa kasvuun aiheuttamalla ruokahalun lisäyksen kautta elimistöön kasvun mahdollistavan anabolisen tilan.
  • Alfa-lipoiinihappo: LA; Antioksidantti ja koentsyymi hapetus-pelkistysreaktiossa. Lipoiinihappo on yleinen lisäravinne, joka tutkimuksissa on alentanut MS-tautia sairastavien tulehdusreaktioita.
  • Adiponektiini: Rasvasolujen erittämä hormoni, jonka vähäinen määrä veressä korreloi monien sairauksien kanssa.
  • Flavonoidit: Kasveissa esiintyviä yhdisteitä, jotka vaikuttavat makuun, väriin, koostumukseen ja säilyvyyteen sekä toimivat antioksidantteina. Flavonoidit voivat vaikuttaa veren hyytymiseen ja ehkäistä syöpiä. Flavonoideja tunnetaan yli 4000.
  • Nonflavonoidit: Polyfenoleita, jotka hyödyttävät erityisesti suoliston hyviä mikrobeja.
  • Metformiini: Metformiini on suun kautta otettava diabeteslääke, joka parantaa solujen insuliinivastetta. Metformiini voi hillitä inflammaatiota, mutta pitkäaikainen käyttö on yhdistetty kohonneisiin homokysteiinitasoihin sekä B12-vitamiinin imeytymisen heikkenemiseen.
  • Salisyylaatit: Salisylaatit ovat salisyylihapon suoloja ja estereitä

(−) Antagonistit – Inflammaatiota lisäävät tekijät

  • Dysbioottinen eli epätasapainoinen suoliston mikrobiomi.
  • Leptiini: Leptiini on rasvakudoksen vereen erittämä kylläisyyshormoni, joka säätelee ruokahalua ja elimistön energiankäyttöä. Leptiini kertoo hypotalamuksen kautta keskushermostolle kehon varastorasvan määrästä. Kun leptiinin määrä lisääntyy, ruokahalu vähenee ja päinvastoin: leptiinin vähäinen määrä aiheuttaa näläntunnetta.Leptiini vaikuttaa aktiivisuuteen yhdessä insuliinin ja melatoniinin kanssa. Se hillitsee ruokahalua ja vaikuttaa tyreotropiinin (TSH) ja kortikotropiinin (ACTH) erittymiseen aivolisäkkeestä, mikä puolestaan vaikuttaa aineenvaihdunnan vilkkauteen.

Sirtuiinit

Ihmisen histonideasetylaaseja kutsutaan sirtuiineiksi ja niillä on seitsemän alatyyppiä. Histonideasetylaasit (HDAC) ovat entsyymejä, jotka toimivat asetyyliryhmän poistajina.

Esimerkiksi SIRT 1 säätelee useita keskeisiä metabolisia prosesseja ja sillä on suuri merkitys myös energia-aineenvaihdunnan säätelyssä. SIRT 1 säätelee mm. mitokondrioiden biogeneesiä sekä energiametaboliaa ja vaikuttaa mm. diabetekseen ja lihavuuteen. SIRT 1 osallistuu myös rasvametaboliaan ja oksidatiivisen stressin säätelyyn. Sitoutumalla NF-kB:en se todennäköisesti säätelee tulehdusvasteita ja kudosten atrofioitumista. SIRT 2 vaikuttaa mm. solun jakautumisen säätelyyn.

(+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

  • VDR-D: D-vitamiini ja solujen D-vitamiinireseptorit.
  • Kaloreiden rajoittaminen; vähän energiaa sisältävä ravinto.
  • Alfa-lipoiinihappo (LA): Antioksidantti ja koentsyymi hapetus-pelkistysreaktiossa. Lipoiinihappo on yleinen lisäravinne, joka tutkimuksissa on hillinnyt MS-tautia sairastavien tulehdusreaktioita.
  • Resveratroli: Resveratroli on useissa kasveissa esiintyvä fenoliyhdiste, jolla uskotaan olevan terveyttä hyödyttäviä ominaisuuksia, kuten syöpiä, virustauteja, vanhenemista ja tulehdusta ehkäiseviä sekä hermosoluja suojaavia vaikutuksia.Resveratrolia on erityisesti punaisissa ja sinisissä viinirypäleissä sekä viininlehdissä ja karpaloissa, mutta sitä on myös punaviinissä. Erään tutkimuksen mukaan resveratroli suojaa diabetekselta ja ylipainolta aktivoimalla aineenvaihdunnan säätelyyn vaikuttavaa Sirt1-geeniä. Toisessa tutkimuksessa punaviinillä saatiin hiirikokeissa anti-inflammatorisia vaikutuksia, mutta vastaavien hyötyjen saamiseksi punaviinillä, ihmisen pitäisi juoda 400 lasia punaviinia päivässä.Resveratrolin terveysvaikutuksiin kannattaakin suhtautua varauksella. Tutkimus on hyvin keskeneräistä ja resveratrolin pitkäaikaisvaikutuksia ihmiselle ei tunneta.
  • Niasiini (B3-vitamiini): Niasiini on yhteisnimitys nikotiiniamidille ja nikotiinihapolle. Niasiinin johdannaiset ovat elintärkeitä solun aineenvaihdunnalle. Puutos aiheuttaa vakavaa puutostautia – pellagraa.Kaikki B-vitamiinit ovat entsyymien tarvitsemien koentsyymien esiasteita. niasiinia tarvitaan etenkin nikotiiniamidiadeniinidinukleotidien (NAD+ ja NADP+) valmistukseen.Niasiinia saa eläuinperäisestä ravinnosta, kuten lihasta, sisäelimistä, kalasta, kananmunista, maitovalmisteista sekä kokojyväviljoista, pähkinöistä ja lehtivihanneksista.
  • TRP (Transient receptor potential channel): TRP-kanavat ovat joukko ionikanavareseptoreita. Ionikanavareseptorit ovat perustilassaan suljettuja. Kun reseptoriin sitoutuu ligandi, kanava avautuu ja ionit pääsevät kulkeutumaan muodostuneen vesihuokosen kautta kalvon läpi konsentraatiogradienttinsa suuntaisesti. Tapahtuma on nopea ja lyhytkestoinen (transient).Monet hermovälittäjäaineiden reseptorit ovat ionikanavareseptoreita. Ionikanavareseptorin kautta kulkeutuvat ionit vaikuttavat hermosoluissa sijaitsevien jänniteherkkien kanavien toimintaan ja voivat synnyttää tai ehkäistä aktiopotentiaalin muodostumista. Ionikanavareseptorien vaikutus solujen ionitasapainoon on nopeampaa kuin esimerkiksi G-proteiinien välityksellä aktivoituvien ionikanavien. Lähde: Solunetti
  • NAD+: Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi on kaikista elävistä soluista löytyvä kahdesta nukleotidista koostuva koentsyymi. Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi osallistuu hapetus-pelkistysreaktioon siirtämällä elektroneja reaktioiden välillä.NAD+ on hapettava tekijä – eli se vastaanottaa elektroneja muilta molekyyleiltä ja pelkistyy. Reaktiossa syntyy NADH, joka toimii pelkistävänä tekijänä luovuttaen elektroneja vastaanottaville molekyyleille.

(−) Antagonistit – Inflammaatiota lisäävät tekijät

  • Alkoholi
  • Tupakointi
  • Nikotiiniamidi: Tämä on mielenkiintoista. Vaikuttaa siltä, että eräät niasiinien ryhmään kuuluvat B-vitamiinit hillitsevät tai lisäävät inflammaatiota.

PPAR alfa/gamma

PPAR säätelee rasva-aineenvaihduntaa. PPAR-agonistit ovat metabolisen oireyhtymän hoidossa käytettäviä lääkkeitä, jotka kohdistuvat PPAR-reseptoriin (peroxisome proliferator-activated receptor).

Peroksisomit ovat yksinkertaisen lipidikalvon ympäröimiä soluelimiä, joita on melkein kaikissa aitotumallisten soluissa. Peroksisomit osallistuvat tärkeisiin solun aineenvaihdunta- ja signalointitehtäviin.

PPAR-reseptorit ovat joukko tumareseptoriproteiineja, jotka toimivat transkriptiotekijöinä ja säätelevät geenien ilmentymistä (gene expression). Geenin ilmentyminen tarkoittaa geneettisen infromaation lukemista DNA:sta uuden proteiinin valmistuksen yhteydessä.

 (+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

  • Polyfenolit: Polyfenolit ovat kasveissa esiintyviä antioksidantteja. Monet polyfenoleja runsaasti sisältävät ravintoaineet yhdistyvät sekä väestötutkimuksissa että satunnaistetuissa välimuuttujatutkimuksissa hyvään terveyteen. Tällaisia polyfenoleja ovat mm. neitsytoliiviöljy (fenoliset alkoholit: hydroksityrosoli, tyrosoli), omena (kversetiini: flavonoli), soija (genisteiini: isoflavoni), mustikka (antosyaanit, ferula- ja kahvihapot: fenolisia happoja), kahvi (klorogeenihappo: fenolinen happo).
  • Sirtuiinit; kahvin sisältämä yhdiste hydroksyyli hydrokinoni (HHQ):”We show that coffee component HHQ has significant apoptotic effect on MDA-MB-231 and MCF-7 cells in vitro, and that ROS generation, change in mitochondrial membrane permeability, upregulation of Bax and Caspase-8 as well as down regulation of PGK1 and PKM2 expression may be important apoptosis-inducing mechanisms. The results suggest that PPARγ ligands may serve as potential therapeutic agents for breast cancer therapy. HHQ was also validated as a ligand for PPARγ by docking procedure.”
  • Thiazolidinedione (TZD): TZD aktivoi PPAR-reseptoreita. Vapaat rasvahapot (FFA) ja eikosanoidit ovat reseptorien endogeenisiä (luonnostaan esiintyviä) ligandeja. Aktivoitu reseptori kiinnittyy DNA:han kompleksina, johon kuuluu toinen tumareseptori eli RXR-reseptori (retinoid X receptor). Aktivaatio lisää eräiden spesifien geenien transkriptiota ja vähentää toisten geenien transkriptiota.Keskeinen vaikutus on eräiden spesifien geenien ekspression ja repression säätely, jolloin rasvahappojen varastoiminen rasvasoluihin (adiposyytteihin) tehostuu ja vapaat rasvahapot vähenevät verenkierrosta.Tämän seurauksena solujen energiantuotanto hiilihydraattien ja erityisesti glukoosin oksidaatiosta tehostuu.
  • Kannabinoidiagonistit: Kannabinoidireseptoreja esiintyy kaikkialla elimistössä osana endokannabinoidijärjestelmää. Tämä järjestelmä vaikuttaa moniin fysiologisiin mekanismeihin, kuten ruokahaluun, kivun aistimiseen, mielialaan ja muistiin.Kannabinoidiagonistit aktivoivat CB1- ja CB2-reseptoreita ja niitä käytetään lääkkeinä mm. kivun, anoreksian sekä oksentelun ja pahoinvoinnin hoidossa.Kannabinoidiagonisteja ja -antagonisteja käytetään lääkkeinä. Esimerkiksi Sativex, jota käytetään neuropaattisten kipujen lieventämiseen MS-taudissa.
  • 15d PGJ2 eli anti-inflammatorinen prostaglandiini. Eikosanoidit ovat solujen välisessä parakriinisessä signaloinnissa toimivia molekyylejä. Eikosanoidit valmistetaan arakidonaatista, monityydyttämättömästä rasvahaposta, jota nisäkkäät tuottavat kasviravinnosta saatavasta linolaatista.Esimerkiksi hermoärsytys voi aiheuttaa sen, että fosfolipaasi alkaa hajottaa fosfolipidejä ja vapauttaa samalla arakidonaattia. sER:n entsyymit muuttavat arakidonaatin prostaglandiinien ja tromboksaanien yhteiseksi esiasteeksi ja edelleen prostaganiideiksi, jotka ovat tulehdusreaktioissa toimivia signalointimolekyylejä. Esimerkiksi ibuprofeenin ja aspiriinin toiminta perustuu näiden sER:llä tapahtuvien reaktioiden estämiseen.”In particular, 15d-PGJ2 is recognized as the endogenous ligand for the intranuclear receptor PPARgamma. This property is responsible for many of the 15d-PGJ2 anti-inflammatory functions. In this review, we summarize the current understanding of 15d-PGJ2 synthesis, biology and main effects both in molecular physiology and pathological states.”

NF-kB

NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enchancer of activated B cells) on proteiinikompleksi, joka säätelee DNA:n transkriptiota, sytokiinien tuotantoa ja solun elinkaarta. NF-kB löytyy lähes kaikista soluista. Se osallistuu soluvasteisiin mm. sytokiinien, stressin, vapaiden happiradikaalien, raskasmetallien, ultraviolettisäteliyn, hapettuneen LDL-kolesterolin sekä patogeenien stimuloimana.

NF-kB on keskeinen vaikuttaja infektioiden aiheuttamassa immuunivasteessa. Häiriintynyt NF-kB:n toiminta assosioituu syöpiiin, tulehduksellisiin sairauksiin, autoimmuunitauteihin, virusinfektioihin, septiseen shokkiin sekä immuunijärjestelmän kehityshäiriöihin. NF-kB saattaa vaikuttaa myös synaptiseen plastisuuteen sekä muistiin.

NF-kB on merkittävä synnynnäiseen ja adaptiiviseen immuunijärjestelmään liittyviä geenejä säätelevä transkriptiotekijä

Koska NF-kB ohjaa monia inflammaatioon liittyviä geenejä, ei liene yllätys, että NF-kB on erityisen aktiivinen monissa tulehduksellisissa sairauksissa.

”It is important to note though, that elevation of some NF-κB activators, such as osteoprotegerin (OPG), are associated with elevated mortality, especially from cardiovascular diseases. Elevated NF-κB has also been associated with schizophrenia. Recently, NF-κB activation has been suggested as a possible molecular mechanism for the catabolic effects of cigarette smoke in skeletal muscle and sarcopenia.Lähde: Wikipedia

Kuvan lähde: Wikipedia

(+) Agonistit: NF-kB-agonistit assosioituvat inflammaatioon

  • Tyydyttyneet (kovat) rasvat ja transrasvat.
  • Onkoproteiinit: Onkogeenien koodaamat proteiinit eli onkoproteiinit säätelevät solukasvua ja erikoistumista. NF-kB aktivoi onkoproteiineja, jotka altistavat syövälle. Onkogeenit ovat mutatoituneita geenejä, jotka voivat saada solun muodostamaan kasvaimen. Onkogeenit saavat kasvaimia aiheuttavat ominaisuutensa mutaatioiden kautta.Onkoproteiineja ovat:
    – Kasvutekijän kinaasireseptorit, jotka muodostavat autofosforyloivia dimeerejä sopontaanisti ilman ligandia.
    – Sytoplasman tyrosiinikinaasit, jotka fosforyloivat ylitehokkaasti.
  • ROS (Reactive oxygen species): Reaktiiviset happiradikaalit ovat hapesta muodostuvia yhdisteitä, jotka sisältävät parittoman elektronin ja ovat siksi hyvin reaktiivisia. Energiataloudellisesti parittomat elektronit ovat epäedullisia ja yhdiste pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessä olevien muiden yhdisteiden kanssa. Happiradikaali vaurioittaa kohtaamansa molekyylin rakennetta ja/tai toimintaa.Happiradikaaleja syntyy erityisesti soluhengityksessä, kun mitokondrioiden elektroninsiirtoketju käytää happea energiantuotannossa. Soluhengitys kuluttaa suurimman osan hengitysilman mukana elimistöön tulevasta hapesta, mutta sivutuotteena prosessista syntyy superoksidianionia sekä pieniä määriä muita happiradikaaleja. Myös hapetus-pelkistysreaktioita katalysoivien oksidoreduktaasien sekä elimistölle haitallisia aineita tuhoavien sytokromi P450-entsyymien toiminta tuottaa jonkin verran reaktiivisia happiradikaaleja.
  • TNF-α: Tuumorinekroositekijä alfa on tulehdusreaktion syntyyn vaikuttava välittäjäaine eli sytokiini. TNF-alfa on lähinnä makrofagien erittämä proteiini, joka osallistuu tulehdusreaktion ohella monenlaisiin biologisiin prosesseihin, kuten solunjakautumiseen, solujen erilaistumiseen, apoptoosiin (ohjattuun solukuolemaan), rasva-aineiden metaboliaan ja verihyytymän muodostukseen. TNF-alfalla on havaittu olevan osuutta mm. autoimmuunisairauksissa, insuliiniresistenssissä ja syövässä. TNF-alfan vasta-aine on infliksimabi.” TNF-alfa sekä sen solukalvon läpäisevä TNF-alfareseptori ovat kolmesta osasta kohdistuvia eli trimeerisiä proteiineja. TNF-alfan sitoutuminen solukalvon pinnalla olevaan TNF-alfareseptoriin johtaa reseptorin soluliman puoleisten osien asennon Tällöin soluliman puoleiset osat voivat aktivoida erilaisia viestimekanismeja, jotka johtavat edelleen seriini/treoniinikinaasien aktivoitumiseen. Aktivoituneet seriini/treosiinikinaasit fosforyloivat IκB-kinaasin (IKK), jolloin se aktivoituu. Fosforyloitu IκB-kinaasi liittää IκB-proteiinin kahteen seriinitähteeseen fosfaattia. Tämä fosforylaatio johtaa ubikitiinin liittämiseen IκB-proteiiniin. Proteasomit tunnistavat ubikitinoidun IκB:n ja hajottavat sen. Tällöin IκB:n solulimaan sitoma NFκB-proteiini vapautuu sen otteesta ja kulkeutuu tumaan. Tumassa NFκB yhdessä muiden proteiinien kanssa lisää kohdegeeniensä luentaa eli transkriptiota.” Lähde: Wikipedia
  • IL-1b: Interleukiini 1 beeta (IL1β) on sytokiiniproteiini, jota koodaa IL1B geeni. Interleukiini 1 beeta on merkittävä aktivoitujen makrofagien erittämä tulehdusvälittäjäaine. Se osallistuu solujen säätelyyn, kuten lisääntymiseen (proliferaatio), erikoistumiseen ja apoptoosiin.Interleukiinit ovat proteiineja ja peptidejä, jotka auttavat valkosoluja kommunikoimaan. Interleukiineja tuottavat pääasiassa auttaja-T-solut, monosyytit, makrofagit ja endoteelisolut. Interleukiinit edistävät T- ja B-solujen lisääntymistä ja vaikuttavat immuunivasteeseen. Toisaalta interleukiinit edistävät inflammaatiota ja aiheuttavat suurina määrinä kuumeen.Interleukiini 1 (IL-1) on makrofagien, fibrosyyttien ja T-lymfosyyttien tuottama pieni proteiini, jonka tehtävänä on vahvistaa makrofagien kykyä tappaa mikro-organismeja ja aktivoi auttaja-T-lymfosyyttejä. IL-1 vaikuttaa myös elimistön lämmönsäätelykeskukseen, jossa se saa aikaan ruumiinlämmön kohoamisen. Indusoi akuuttia tulehdusta.Interleukiini 1 beeta ja IL-1 antagonistireseptori (IL-1RN) geenin polymorfismit assosioituvat haavaiseen paksusuolen tulehdukseen.
  • LPS (Lipopolysaccharides): Lipopolysakkaridit tunnetaan myös polyglykaaneina ja endotoksiineina. Ne ovat suuria lipidistä ja polysakkarideista muodostuvia molekyylejä.Endotoksiinit ovat gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvon sisältämiä myrkkyaineita, jotka vapautuvat bakteerin hajotessa. Endotoksiineilla viitataan usein lipopolysakkaridiin (LPS), jonka lipidi A-osa aiheuttaa infektion aikana isäntäelimistössä toksisia reaktioita: kuumetta, valkosolujen ja verihiutaleiden niukkuutta sekä mahdollisesti shokin (endotoksiinishokki).Endotoksiineja ovat myös Bacillus thuringiensis-bakteerin delta-endotoksiinit, jotka ovat kiteisiä proteiineja.
  • Virusten aiheuttamat infektiot: Infektiotaudit ovat virusten, bakteerien tai sienten aiheuttamia tulehdustiloja. Infektiotauteja ei aiheuta kylmettyminen, vetoisuus, stressi, valvominen, vitamiinipuute tai huono ruokavalio; infektiotauteja aiheuttavat aina mikrobit.Infektiotaudeille on ominaista tulehdusreaktion syntyminen. Tulehdusreaktioon liittyy valkosolujen ilmaantuminen ja lisääntyminen infektiokohdassa ja verenkierrossa. Valkosolut erittävät tulehdushormoneja, sytokiinejä, jotka saavat aikaan yleisoireina esimerkiksi kuumeen nousun, lihassärkyä ja huonon olon. Oireet eivät niinkään johdu itse mikrobista, vaan sen aiheuttamasta elimistön reaktiosta.Virukset ovat millimetrin tuhannesosan kokoisia proteiineista ja geeneistä muodostuvia rakenteita, jotka esimerkiksi hengitysteihin tai suolistoon tunkeuduttuaan aihauttavat tulehdusreaktion. Virusten infektoimat solut alkavat infektion seurauksena erittää tulehdusvälittäjäaineita, mikä aiheuttaa nuhaa, yskää, ripulia tai oksentelua. Limakalvon soluissa virukset monistuvat ja syntyvät uudet virukset leviävät verenkiertoon ja infektoivat uusia soluja. Antibiootit eivät tehoa viruksiin.Bakteerit ovat yleensä satoja kertoja viruksia suurempia ja muistuttavat rakenteeltaan ihmisen omia soluja. Bakteerit eroavat ihmisen omista kudoksista mm. vahvan, bakteeria suojaavan seinämän perusteella. Monet antibiootit tuhoavat bakteereita tuhoamalla bakteerien vahvan seinän. Tavallisimpia infektioita aiheuttavia bakteereita on alle kymmenen eri lajia. Yleisimmät infektioita aiheuttavat bakteerit ovat: pneumokokki, hemofilus, streptokokki, stafylokokki ja branhamella.

 (−) NF-kB-antagonistit hillitsevät inflammaatiota

  • Kaloreiden rajoittaminen eli vähäenerginen ravinto
  • Polyfenolit
  • n-3 PUFA: Monityydyttämättömät (PUFA) omega-3 rasvahapot eli alfalinoleenihappo.
  • Butyraatti: Suoliston hyvät mikrobit, kuten bifidobakteerit ja laktobasillit tuottavat kaasua syömällä imeytymättömiä fermentoituvia hiilihydraatteja. Kaasua synnyttävässä prosessissa syntyy suolisto- ja kokonaisterveyttä edistäviä lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFA). Näitä ovat asetaatti, propionaatti ja butyraatti. Lyhytketjuisilla rasvahapoilla on havaittu suoliston inflammaatiota, infektioita ja syöpiä ehkäiseviä vaikutuksia. Ne myös auttavat suoliston pintaa uusiutumaan ja pysymään terveenä.
  • Sirtuiinit

LXR (Liver X receptor)

LXR on tumareseptori ja transkriptiotekijä. Se muistuttaa läheisesti PPAR-, FXR ja RXR-reseptoreita. LXR-reseptorit osallistuvat kolesterolin, rasvahappojen ja glukoosin homeostaasin säätelyyn.

(+) LXR-Agonisteja

  • Omega-6 monityydyttämättömät rasvahapot (PUFA):Omega-6 eli linolihappo on toinen kehon välttämättä tarvitsemista rasvahapoista. Toinen on omega-3 eli alfalinoleenihappo. Elimistö tarvitsee linolihappoa mm. ihon kunnon ylläpitämiseen. Sekä omega-6 että omega-3 rasvoja tarvitaan solukalvojen rakennusaineina sekä eikosanoidien lähtöaineina. Eikosanoidit ovat yhdisteitä, jotka säätelevät elimistössä esimerkiksi verenpainetta, veren hyytymistä, immuunivastetta ja tulehdustilaa.Matala-asteinen tulehdus assosioituu moniin sairauksiin. Monet omega-3 rasvahapoista tuotettavat eikosanoidit lievittävät tulehdusreaktioita, kun taas omega-6 rasvahapoista tuotettavat eikosanoidit osallistuvat veren hyytymisen säätelyyn sekä tulehdustilan ylläpitoon. Toisaalta omega-6 rasvat voivat myös hillitä tulehdusreaktioita.” Ylenmääräinen omega-6 rasvahappojen saanti suhteessa omega-3 rasvahappojen saantiin tai toisinpäin voi mahdollisesti estää toisen ryhmän rasvahappojen hyödyntämistä elimistössä. Näiden syiden takia on ajateltu, että runsas omega-6 rasvahappojen saanti voisi edistää tulehdusreaktioita. Tutkimuksissa runsas omega-6 rasvahappojen saanti ei ole kuitenkaan johdonmukaisesti johtanut tulehdustekijöiden lisääntymiseen tai vähenemiseen. Lisäksi on viitteitä siitä, että paitsi omega-3 rasvahappojen saanti myös linolihapon saanti ja omega-6 rasvahappojen riittävä pitoisuus verenkierrossa ovat yhteydessä pienempään sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. Omega-3 ja omega-6 rasvahappojen saannin suhteella ei ole havaittu yhteyttä sydänsairauksien riskiin.” Lähde: Sydän.fi

    Kuvan lähde: Wikipedia

  • Oxysterolit: Oxysterolit muodostuvat hapettuneesta kolesterolista. Niiden uskotaan vaikuttavan mm. ateroskleroosiin syntyyn ja etenemiseen.”Oxygenated derivatives of cholesterol (oxysterols) present a remarkably diverse profile of biological activities, including effects on sphingolipid metabolism, platelet aggregation, apoptosis, and protein prenylation.The most notable oxysterol activities center around the regulation of cholesterol homeostasis, which appears to be controlled in part by a complex series of interactions of oxysterol ligands with various receptors, such as the oxysterol binding protein, the cellular nucleic acid binding protein, the sterol regulatory element binding protein, the LXR nuclear orphan receptors, and the low-density lipoprotein receptor. Identification of the endogenous oxysterol ligands and elucidation of their enzymatic origins are topics of active investigation.” PubMed

(−) LXR-antagonisteja

  • Omega-3 monityydyttämättömät rasvahapot (PUFA). Omega-3 eli alfalinoleenihappo on monien eikosanoidien esiaste ja sillä uskotaan olevan inflammaatiota hillitseviä vaikutuksia.

SREBP-1c (Sterol regulatory element-binding protein 1)

Proteiini, jota ihmisillä koodaa kromosomissa 17 sijaitseva SREBF1-geeni. SREBF1-geenin transkriptiovariantit koodaavat kahta erilaista isoformia: SREBP-1a ja SREBP-1c. Geenin koodaamat proteiinit ovat transkripitotekijöitä, jotka kiinnittyvät DNA:n promoottorisekvenssiin (sterol regulatory element-1; SRE1).

SREBP-1c säätelee geenejä, joita tarvitaa glukoosin aineenvaihdunnassa ja lipidien valmistuksessa. Sen ilmenemistä säätelee insuliini. SREBP-1a säätelee geenejä, jotka liittyvät lipidien ja kolesterolin valmistukseen; sem aktiivisuutta säätelee solun sterolitasot.

”Insulin, cholesterol derivatives, T3 and other endogenous molecules have been demonstrated to regulate the SREBP1c expression, particularly in rodents. Serial deletion and mutation assays reveal that both SREBP (SRE) and LXR (LXRE) response elements are involved in SREBP-1c transcription regulation mediated by insulin and cholesterol derivatives. Peroxisome proliferation-activated receptor alpha (PPARα) agonists enhance the activity of the SREBP-1c promoter via a DR1 element at -453 in the human promoter. PPARα agonists act in cooperation with LXR or insulin to induce lipogenesis.” Lähde: Wikipedia

SREBF1 vuorovaikuttaa ainakin seuraavien kanssa:

  • CREB-binding protein,
  • DAX1
  • LMNA
  • TWIST2
  • BHLHE40
  • BHLHE41

(+) SREBP-1c-agonisteja

  • LXR: LXR-reseptorit osallistuvat kolesterolin, rasvahappojen ja glukoosin homeostaasin säätelyyn.
  • Suoliston dysbioosi
  • Alkoholi
  • Insuliini

(−) SREBP-1c-antagonisteja

  • n-3 PUFA: Omega-3 rasvahapot
  • Metformiini: Diabeteslääke, joka voi hillitä myös inflammaatiota.
  • Sirtuiinit
  • AMPK

SREBP-2 (sterol regulatory element-binding proteins)

SREBP-2 on transkriptiotekijä, joka säätelee kolesterolin aineenvaihduntaan osallistuvia geenejä. SREB proteiineja tarvitaan kolesterolisynteesiin.

”This gene encodes a ubiquitously expressed transcription factor that controls cholesterol homeostasis by stimulating transcription of sterol-regulated genes. The encoded protein contains a basic helix-loop-helix leucine zipper (bHLH-Zip) domain. Various single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the SREBF2 have been identified and some of them are found to be associated with higher risk of knee osteoarthritis. SREBF2 has been shown to interact with INSIG1 and CREB-binding protein.” Lähde: Wikipedia

(−) SREBP-2-antagonisteja

  • LXR
  • Statiinit

ChREBP (Carbohydrate-responsive element-binding protein)

ChREBP eli MLXIPL on proteiini, jota ihmisillä koodaa MLXIPL-geeni. ChREBP vuorovaikuttaa hiilihydraatteja säätelevään DNA-sekvenssiin. ChREBP siirtyy solun tumaan ja kiinnittyy DNA:han fosforylaation jälkeen.

”Although the regulation of ChREBP remains unknown in detail, the transactivity of ChREBP is partly regulated by a phosphorylation/dephosphorylation mechanism. During fasting, protein kinase A and AMP-activated protein kinase phosphorylate ChREBP and inactivate its transactivity. During feeding, xylulose-5-phosphate in the hexose monophosphate pathway activates protein phosphatase 2A, which dephosphorylates ChREBP and activates its transactivity. ChREBP controls 50% of hepatic lipogenesis by regulating glycolytic and lipogenic gene expression. In ChREBP (-/-) mice, liver triglyceride content is decreased and liver glycogen content is increased compared to wild-type mice. These results indicate that ChREBP can regulate metabolic gene expression to convert excess carbohydrate into triglyceride rather than glycogen.” PubMed

Liiallinen hiilihydraattien saanti johtaa rasvan kerääntymiseen ja insuliiniresistenssiin. Glukoosi ja insuliini säätelevät glukoosin de novo lipogeneesiä maksassa. Insuliini aktivoi useita transkriptiotekijöitä, kuten SREBP1c ja LXR. ChREBP kiinnittyy DNA:ssa hiilihydraatteja säätelevän sekvenssin (ChoRE) promottorialueelle, jossa sen kohteena on glykolyysiä, lipogeneesiä ja glukoneogeneesiä säätelevät geenit

”This gene encodes a basic helix-loop-helix leucine zipper transcription factor of the Myc / Max / Mad superfamily. This protein forms a heterodimeric complex and binds and activates, in a glucose-dependent manner, carbohydrate response element (ChoRE) motifs in the promoters of triglyceride synthesis genes.

(+) ChREBP-agonisteja

  • Glukoosi

(−) ChREBP-antagonisteja

  • LXR
  • Statiinit

PPAR = peroxisome proliferator-activated receptor;
LXR = liver X receptor; RXR = retinoid X-receptor;
NF-kB = nuclear transcription factor-kB;
SREBP = steroid regulatory element-binding protein;
ChREBP = carbohydrate responsive element-binding protein;
Sirtuins = SIRT-1/2, deacetylating enzymes;
AMPK = AMP-activated protein kinase;
n-3 PUFA = omega-3 polyunsaturated fatty acids.

Selityksiä: kaloreiden rajoittaminen

Sirtuiinit löydettiin tämän vuosituhannen alussa. Jo 1930-luvulta asti on tosin tiedetty, että ravinnosta saatavan energian rajoittaminen pidentää jyrsijöiden elinikää. Energiamäärä, joka on 60-70 % normaalista vaikuttaa suotuisasti elimistön toimintaan.

Sirtuiinit

Energiansaannin rajoittaminen laskee kehon lämpötilaa, pudottaa painoa ja rasvamäärää sekä vähentää insuliini- ja glukoosipitoisuutta. Saadun energian määrällä vaikuttaa olevan suurempi merkitys kuin sillä mistä energia saadaan. (Guarante ja Picard, 2005).

Vähäinen energiansaanti vaikuttaa oksidatiivista stressiä hillitsevästi. Eläinkokeissa energiansaannin rajoittaminen on suojannut laboratorioeläimiä monilta ikään liittyviltä sairauksita sekä diabetekselta ja syöviltä. Vaikuttaa siltä, että vähäinen energiansaanti johtaa aineenvaihdunnan sopeutumismekanismeihin, joissa SIR2-geeni (silent information regulator 2, sirtuiini) on keskeisessä osassa.

Sirtuiinit ovat NAD+:sta riippuvaisia proteiiniasetylaaseja. Nämä entsyymit pidentävät hiivojen elinikää 70 %, matojen elinikää 15-40 %, hyönteisten elinikää 30 % ja hiirien elinikää 30 % (Denu 2005). Sirtuiinit säätelevät myös solujen ohjattua kuolemaa eli apoptoosia, tulehdusvastetta, solujen elämänkaarta, geenitranskriptiota ja aineenvaihduntaa.

Sirtuiineja on seitsemän:

SIRT1: Tumassa sijaitseva deasetylaasi, joka säätelee aineenvaihduntaa ja elinikää.
SIRT2: Solulimassa sijaitseva deasetylaasi, joka vaikuttaa syövän syntyyn.
SIRT3: Mitokondrioissa sijaitseva deasetylaasi, joka osallistuu aineenvaihduntaan.
SIRT4: Mitokondrioissa sijaitseva deasetylaasi, joka osallistuu aineenvaihduntaan ja säätelee aminohappovälitteistä insuliinin eritystä.
SIRT5: Mitokondriossa sijaitseva deasetylaasi.
SIRT6: Tumassa esiintyvä sirtuiini.
SIRT7: Tumassa esiintyvä sirtuiini.

Entiten tutkitulla SIRT1-sirtuiinilla on huomattava rooli aineenvaihdunnan kannalta tärkeissä kudoksissa, kuten haimassa, maksassa ja rasvakudoksessa. SIRT1 säätelee erityisesti mekanismeja, jotka liittyvät ikääntymiseen ja energiansäätelyyn paaston tai niukkaenergisen ruokavalion aikana. SIRT1-aktivaatio voi lisätä insuliiniherkkyyttä sekä laskea insuliini- ja glukoosipitoisuuksia.

SIRT1 on PPARϓ:n estäjä, joka aiheuttaa lipolyysin kiihtymisen rasvakudoksessa ja vähentää näin rasvakudoksen määrää. SIRT1 lisää insuliinin eritystä haimasta ja suojaa haiman beetasoluja oksidatiiviselta stressiltä (Moynihan ym. 2005). Maksassa SIRT1:n aktivaatio lisää glukoosin uudismuodostusta PCG-1α:n aktivoitumisen kautta.  Lähde: Sirtuiinit – energiatasapainon ja glukoosimetabolian uudet molekyylit, Markku Laakso

 

Kuinka ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemiseen? Osa 3 julkaistaan Ruokasodassa huhtikuun vaihteen tienoilla. Tässä lienee pureskeltavaa vähäksi aikaa.  




MS-taudissa suoliston mikrobit vaikuttavat neurologisiin oireisiin

Tohtori Sergio Baranzinin (University of California) johtamassa tutkimuksessa osoitettiin, että MS-taudissa suoliston mikrobit vaikuttavat neurologisiin oireisiin.

MS-tauti on nuorten aikuisten yleisin neurologinen sairaus. Sairastuneilla immuunijärjestelmän virheellinen toiminta vahingoittaa keskushermoston viejähaarakkeita suojaavia myeliinikalvoja. Viejähaarakkeiden vahingoittuneet eristekalvot hidastavat sähköisten impulssien kulkua keskushermostossa, mikä aiheuttaa taudille tyypillisiä neurologisia oireita.

Taudin syntyyn vaikuttavat todennäköisesti geneettinen alttius, sikiöaikainen D-vitamiinin puutos ja EBV-infektio. Myös suoliston lisääntynyt läpäisevyys ja vuotava veri-aivoeste kasvattavat MS-taudin riskiä. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on saatu merkittävää näyttöä siitä, että suoliston yksilöllinen mikrobiomi näyttelee merkittävää roolia autoimmuunitaudeissa, kuten MS-taudissa.

MS-taudin oireita hoidetaan oirekohtaisella lääkityksellä sekä uusia pahenemisvaiheita ehkäisevillä immunosupressiivisilla lääkkeillä. Parantavaa hoitoa MS-tautiin ei vielä tunneta. Koska ruokavalio vaikuttaa suoliston mikrobiomiin, on mahdollista, että suoliston hyvää mikrobikantaa tukevalla ruokavaliolla voi hieman hidastaa taudin etenemistä ja ehkä helpottaa taudin oireita.

Baranzinin tutkimusryhmän suorittamassa hiirikokeessa osoitettiin kausaalisuhde MS-spesifin suolistobakteerikannan ja MS-tautiin liittyvien neurologisten oireiden pahenemisen välillä.

Mikä mikrobiomi on ja kuinka se voi vaikuttaa sairastumiseen?

Suolistofloora on suoliston mikrobien ekosysteemi

Syntymästä lähtien kehoomme alkaa kertyä suuria määriä mikrobeja. Ne muodostavat yhdyskuntia kehon eri osiin ja erityisesti suolistoon, johon kehittyy suurin mikrobien ekosysteemi. Eri mikrobien muodostamaa kokonaisuutta kutsutaan mikrobiomiksi. – Duodecim

Suoliston mikrobiomi on tutkijoiden kasvavan mielenkiinnon kohteena. Suolistofloora vaikuttaa immuunijärjestelmän ja aineenvaihdunnan ohella myös keskushermoston toimintaan. Seuraavassa käyn suoliston mikrobiomin hieman tarkemmin läpi Maiju Variksen tutkielman pohjalta.

Suoliston monimutkainen ekosysteemi muodostuu bakteereista, arkeista, sienistä, viruksista ja alkueliöistä. Jokaisen ihmisen mikrobiprofiili on yhtä yksilöllinen kuin sormenjälki, ja se kehittyy ihmisen syntymästä alkaen. Ihmisen mikrobiomiin kuuluu suolistoflooran lisäksi myös iholla ja limakalvoilla elävät mikrobit. Mikrobiomin koostumusta säätelevät mikrobien keskinäiset suhteet, immuunijärjestelmä, metaboliset tekijät, ravinto ja mikrobilääkkeet.

Ihon ja limakalvojen mikrobit tukevat immuunijärjestelmän toimintaa. Suoliston mikrobiomilla on tärkeä merkitys esimerkiksi kasviperäisen ravinnon hajottamisessa. Mikrobiomin häiriöt liittyvät moniin tauteihin.

Ulosteessa olevia pieneliöitä havaitsi ensimmäisen keran 350 vuotta ssitten holantilainen Antoni van Leeuwenhoek. Theodor Escerich onnistui viljelemään suolistobakteereita ensimmäistä kertaa vuonna 1885. Samana vuonna Robert Koch kuvasi kolerabasillin ja Louis Pasteur teki rokotekokeiluja vesikauhuviruksella.

Theodor Escherich oli lasten infektiotautien tutkimuksen pioneeri. Hänen nimensä on jäänyt mikrobiologian historiaan mm. nimeään kantvan bakteerin- Escherichia coli – eli E.coli-bakteerin kautta. Suoliston mikrobeja on tutkittu 130 vuotta. Nyt tutkimus elää uutta renessanssia.

Mikrobiomin kehitys lapsella

Vastasyntyneen lapsen mikrobiomi koostuu bakteereista, jotka pystyvät pilkkomaan laktoosia maidosta

Rintamaidon ja äidinmaitokorvikkeen saanti vaikuttavat eri tavoin lapsen mikrobiomin kehitykseen. Äidinmaitokorviketta saaneilla lapsilla esiintyy enemmän tulehduksia aiheuttavaa Gammaproteobacteria-ryhmää mikrobiomissa kuin rintamaitoa saaneilla lapsilla.

Escherich havaitsi, että vastasyntyneiden ensiuloste, mekonium, on steriiliä. Pienen lapsen mikrobiomi on vielä epävakaa, mutta se tasoittuu yleensä viimeistään viiden ikävuoden iässä. Kiinteä ruoka muuttaa mikrobiomin koostumusta siten, että suolistossa vallitseviksi tulevat bakteerit, jotka pilkkovat hiilihydraatteja, proteiineja ja rasvaa, sekä kykenevät vitamiinisynteesiin.

Osa äidin mikrobiomista periytyy lapselle

Mikrobiomin siirtymisessä alatiesynnytys on lapsen mikrobiomin kehittymisen kannalta toivottavampi kuin sektio. Alateitse syntyvään lapseen tarttuu äidin mikrobeja synnytyskanavasta ja ulosteista. Sektiolla syntyvän lapsen mikrobiomi rakentuu ihon ja sairaalaympäristön bakteereista.

Theodor Escherich osoitti, että bakteerit kolonisoivat lapsen suolen välittömästä ympäristöstä 3-24 tunnin kuluessa syntymästä.  Sittemmin on esitetty, että äidin suolistosta voi myös päästä bakteereita tai todennäköisemmin bakteerien DNA:ta lapsiveteen. Myös istukasta ja sikiöstä löytyvät bakteerien geenit ovat peräisin äidin bakteerifloorasta.

Bakteerien esiintyvyys suoliston ekosysteemissä vaikuttaa lapsella normaaliin immuunijärjestelmän kehitykseen ja kypsymiseen. Mikrobiomi säätelee esimerkiksi luontaisia ja adaptiivisia immuunivasteita.

Immuunijärjestelmä ja suoliston mikrobiomi

Immuunijärjestelmä säätelee mikrobiomia, mutta eräät suoliston bakteerit voivat vaikuttaa immuunijärjestelmään tulehduksia edistäen tai niitä hilliten. Immuunijärjestelmän ja suolistoflooran välillä vallitseekin vuorovaikutteinen tasapainotila.

Antimikrobiset peptidit muodostavat tärkeän aseen luontaiselle immuunipuolustukselle ja ovat aktiivisesti mukana muokkaamassa suoliston mikrobiasujaimistoa. IgA (immunoglobuliini A), molekyyli, joka toimii adaptiivisissa immuunivasteissa, tuotetaan vasteena bakteerien kolonisaatioon ja se aktiivisesti muokkaa mikrobiomia. – – – Puolustuksen puuttuminen vaikuttaa mikrobiomin koostumukseen ja aiheuttaa pathobionttien ylikasvua. Pathobiontit ovat organismeja, jotka yleensä elävät symbiontteina, mutta voivat myös aiheuttaa tauteja. – Mikrobiomi, sen toiminta ja vaikutukset elimistöön, Maiju Varis

Aikuisten suolistoa asuttaa monipuolinen mikro-organismien ekosysteemi. Eniten bakteereita on paksusuolessa. Niistä suurin osa on anaerobeja, mutta joukossa on myös metaania tuottavia arkkibakteereja (1%).

Suoliston bakteereista on tunnistettu yli kymmenen miljoonaa geeniä

Mikrobiomissa on noin 150 kertaa enemmän geenejä kuin ihmisen omassa genomissa. Terveen ihmisen elimistössä voi olla mikrobisoluja kymmenkertainen määrä ihmisen omiin soluihin nähden.

Mikrobiomin monimutkaisen ekosysteemin vuoksi yksittäisten mikrobilajien merkitystä isäntäorganismille on yhä vaikea osoittaa. Mikrobin geenisekvenssi ei kerro, miten mikrobi toimii osana monimutkaista suoliston ekosysteemiä, mistä se saa ravintonsa tai miten se vaikuttaa isäntäorganismin aineenvaihduntaan, immuunijärjestelmään tai keskushermoston toimintaan.

Kolmen päivän välein uusiutuva suoliston mikrobiomi painaa noin kaksi kiloa. Arkit ja bakteerit lisääntyvät jakautumalla. Ne voivat erikoistua geneettisesti monilla mekanismeilla mutaatioiden kautta tai vaihtamalla perintöainesta keskenään esimerkiksi konjugaatiolla. Mikrobit voivat myös ottaa sisäänsä solun ulkopuolista vapaata DNA:ta.

Suoliston ekosysteemi

Suoliston mikrobiomissa elää valtavasti mikro-organismeja. Erillisiä mikrobilajeja voi olla yli 1000

Bakteerit dominoivat mikrobiomia. Viruksia, arkkeja ja eukaryootteja on terveessä mikrobiomissa vähemmän kuin 10 %. Firmikuuttien ja bakteroidien -pääjaksot muodostavat noin 90 % suoliston bakteereista. Ne elävät pääasiassa anaerobisissa oloissa, mutta sietävät happea. Näiden lisäksi runsaslukuisina esiintyy aktinomyseettejä, proteobakteereita ja verrukomikrobeja. Arkkien populaatiot pysyvät yleensä tasaisina. Tästä on arveltu, että arkit säätelevät mikrobiomin tasapainoa.

Kuinka suolistofloora vaikuttaa elimistössä

Mikrobiomi ylläpitää normaalia suoliston toimintaa, hajottaa sulamattomia ravintoaineita (kuten kuituja), tuottaa bioaktiivisia aineenvaihduntatuotteita, vaikuttaa immuunijärjestelmän kypsymiseen, aivojen kehittymiseen ja suojaa elimistöä haitallisten taudinaiheuttajien kolonisaatiolta.

Terve ja tasapainoinen mikrobiomi ylläpitää elimistön terveyttä, koska se vie elintilaa haitallisilta patogeeneiltä.

Mikrobiomin merkitys terveydelle

Mikrobiomin merkitys hyvinvoinnille tarkentuu koko ajan, mutta tutkimusta hankaloittaa se, että eräät mikrobit eivät elä suoliston ulkopuolella. Tällaisten mikro-organismien tutkiminen laboratorio-oloissa on nykymenetelmillä haastavaa tai mahdotonta.

Suoliston epänormaali mikrobiomirakenne ja toiminta (dysbiosis) on yhdistetty moniin sairauksiin. Dysbiosis voi vaikuttaa kroonisen suolistotulehduksen, syöpien sekä eräiden metabolisten ja psykiatristen oireyhtymien syntyyn.

Suolistoflooran monipolinen koostumus ja tasapainoinen ekosysteemi edistävät terveyttä. Yksipuolinen mikrobiomi voi heikentää immuunijärjestelmän ja aineenvaihdunnan toimintaa sekä aiheuttaa neurologisia muutoksia keskushermostossa.

Vielä ei kuitenkaan täysin ymmärretä, kuinka monin tavoin yksittäiset mikrobit tai mikrobipopulaatiot voivat vaikuttaa suoliston ekosysteemin hyvinvointiin, tai kuinka monin tavoin mikrobiomi vaikuttaa ihmisen yleisterveyteen ja sairastuvuuteen.

Yksipuolinen ravinto, alkoholi ja monet lääkkeet voivat heikentää suoliston mikrobikantaa. Esimerkiksi antibiootit tappavat bakteerien ohella myös suoliston hyödyllisiä mikrobeja. Jos jokin mikrobilaji tuhoutuu suolistosta, sen tilan täyttää nopeasti jokin muu bakteerikanta. Tämä vaikuttaa mikrobiomin tasapainoon ja toimintaan.  

Mikrobiomin vaikutukset keskushermostossa

Mikrobiomi vaikuttaa keskushermostoon mm. muokkaamalla signaalireittejä aivo-suolisto-akselilla. Tämä on kaksisuuntainen kommunikaatioverkko keskushermoston, ääreishermoston, autonomisen hermoston ja suoliston mikrobiomin välillä.

Neuraalisten, hormonaalisten ja immuunijärjestelmää säätelevien viestien kaksisuuntainen liikenne säätelee mm. eritys-, tunto-, ja liiketoimintoja ruoansulatuselimistössä.

Keskushermostossa mikrobiomi vaikuttaa makrofageja sisältävän kudokseen sekä aivojen toimintaan vuorovaikuttamalla keskushermoston immuuniaktiivisuuteen.

Immuuniaktiivisuus saa makrofagit erittämään tulehdusvälittäjäaineita eli sytokiinejä. Tämä voi vaikuttaa keskushermoston tapahtumiin esimerkiksi vagus-hermon kautta.

Vagus-hermo välittää tietoa ruoansulatuselimistön tapahtumista aivoille. Sen lisäksi se toimii välittäjänä mikrobiomin ja aivojen välillä. Tätä vaikutusmekanismia ei täysin tunneta.

HPA

HPA (hypotalamic-pituitary-adrenal) toimii välittäjänä mikrobiomin ja aivolisäkkeen tai hypotalamuksen välillä. HPA-akselin kautta hypotalamus ohjaa fysiologisia toimintoja.

HPA:n toimintahäiriö on mahdollisesti syynä joihinkin psykiatrisiin sairauksiin, kuten masennukseen sekä suoliston toimintahäiriöihin, kuten ärtyneen suolen oireyhtymään.

Hermovälittäjäaineet

Suoliston mikrobit vaikuttavat mahdollisesti keskushermoston toimintaan myös tuottamalla aineenvaihduntatuotteina eräitä hermoston välittäjäaineita tai niiden esiasteita.

Välittäjäaineet vaikuttavat aivojen toimintaan ja mielenterveyteen. Esimerkiksi Lactobacillus ja Bifidobacterium erittävät GABAa, aivojen tärkeää välittäjäainetta. On tosin epäselvää missä määrin suolistobakteerien erittämät hermovälittäjäaineet pääsevät keskushermostoon veri-aivoesteen läpi.

Mikrobiomi vaikuttaa myös hermovälittäjäaineiden esiasteiden, kuten tryptofaanin aineenvaihduntaan. Tryptofaani on mm. serotoniinin ja kynureniinireitin metaboliittien esiaste. Kynureiinireitti vaikuttaa keskushermostoon esimerkiksi nikotiinireseptoreina, joten tällä on todennäköisesti vaikutus psykiatrisissa ja neurologisissa sairauksissa.

MS-taudissa suoliston mikrobit vaikuttavat neurologisiin oireisiin

Tohtori Sergio Baranzinin johtaman tutkimuksen tavoitteena oli tutkia eräiden mikrobiomin bakteerikantojen merkitystä immuunijärjestelmälle. PNAS on julkaissut tutkimuksen havainnot.

Tutkimukseen osallistunut tri Egle Cekanaviciute kertoo, että tutkimuksessa haluttiin löytää muutakin kuin korrelaatio MS-taudin ja tietyn suoliston bakteerikannan esiintymisen välillä.

”A lot of microbiome studies say, ’These bacteria are increased in patients with a disease, and those bacteria are reduced.’ And then they stop. We wanted to know more: should we care about the ones that are increased because they are harmful or the ones that are decreased because perhaps they are helpful?” ­Dr. Egle Cekanaviciute

Suoliston mikrobiomi ja immuunijärjestelmä kommunikoivat keskenään

Osana tutkimusta suoliston mikrobiomi analysoitiin 171 MS-tautiin sairastuneelta ja 71 terveeltä kontrollihenkilöltä.

Tutkimuksessa sairastuneiden ja terveiden suolistoflooranäytteistä verrattiin bakteerikantojen selviä eroja; toisin sanoen niitä mikrobikantoja, jotka olivat selvästi yleisempiä ja harvinaisempia MS-tautiin sairastuneilla kuin terveillä kontrollihenkilöillä.

Näytteiden analyysin jälkeen tutkimusta jatkettiin koeputkikokeilla, joissa pyrittiin tunnistamaan poikkeavien bakteerikantojen spesifinen merkitys elimistölle.

Laboratoriokokeissa havaittiin, että bakteerit vuorovaikuttavat immuunijärjestelmän solujen kanssa

Koeputkikokeiden perusteella mikrobit voitiin luokitella tulehduksia hillitseviksi ja tulehduksia aiheuttaviksi. Kokeissa ilmeni, että MS-tautia sairastavien mikrobiomissa yleiset Akkermansia muciniphila ja Acinetobacter calceoaceticus olivat tulehduksia aiheuttavia mikrobeja.

Sen sijaan MS-tautia sairastavien suolistofloorassa oli kontrollihenkilöiden näytteisiin verrattuna poikkeuksellisen vähän Parabacteroides distasonis -mikrobeja, joilla on immuunivastetta hillitsevä vaikutus.

Laboratoriokokeiden tulokset varmennettiin hiirikokeilla

Hiirikokeissa saatiin samanlaisia tuloksia kuin in vitro laboratoriokokeissa: A. muciniphila ja A. calcoaceticus stimuloivat immuunijärjestelmän tulehdusvastetta, kun P. distasonis vaikutti tulehdusta hillitsevästi.

Seuraavaksi tutkijat osoittivat MS-potilaille spesifin mikrobiomin vaikutuksen neurologisten vaurioiden syntyprosessissa. Kokeessa MS-tautia vastaavaa EAE:ta (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis) sairastavien hiirien ulostetta siirrettiin terveille hiirille.

Koe todisti, että MS-spesifin mikrobiomin siirto terveille hiirille vähensi koehiirten immuunijärjestelmää sääteleviä soluja (immune-regulatory cells) ja lisäsi neurologisia vaurioita. Tutkijoiden mukaan koe löysi kausaalisen suhteen suoliston mikrobiomin ja neurologisten oireiden pahenemisen väliltä.

”This is the first study in MS,” explained Dr. Baranzini, ”that provides mechanistic (in vitro and in vivo) information on microbiota differences. One limitation is that the [RNA] sequencing is only at 16S resolution, thus we cannot identify every bacteria. Also, larger studies are needed to evaluate heterogeneity and eliminate confounders.”

Tulevissa tutkimuksissa on tärkeää osoittaa suoliston mikrobien ja immuunijärjestelmän solujen välinen vuorovaikutus.

As Dr. Cekanaviciute told us, ”[A]lthough we have shown that immune cells respond to different bacteria by becoming either more pro-inflammatory or more regulatory, we don’t know exactly how the bacteria interact with the immune cells.”

Max Planck instituutissa tehdyn verrannollisen tutkimuksen tulokset tukevat Baranzinin tutkimusryhmän tuloksia

Baranzinin tutkimusryhmän löydöt viitoittavat tietä kohti parempia hoitoja MS-tautiin. Tutkijat painottavat kuitenkin, että he eivät usko suoliston mikrobiomia MS-taudin ainoaksi syylliseksi, vaikka pitävät sitä merkittävänä tekijänä taudin etenemisessä.

PNAS on julkaissut Baranzinin ryhmän tekemiä löytöjä tukevan Max Planck -instituutin vastavan tutkimuksen. Tämä toinen tutkimus osoitti, että MS-spesifin mikrobiomin siirre kiihdytti neurologisia oireita hiirillä, joille tauti oli indusoitu.

”Two different groups, using two separate cohorts of patients and controls, and two distinct mouse models of the disease, saw very similar results. This is very promising evidence that we’re on the right track,” explains Dr. Cekanaviciute.

Huomionarvoista on, että kaksi erillistä tutkimusryhmää, jotka käyttivät tutkimuksissa eri kohortteja (MS-potilaat ja kontrollihenkilöt) sekä kahta erillistä MS-taudin hiirimallia (EAE), saivat hyvin samanlaisia tuloksia.

”Selvyyden vuoksi, emme usko, että mikrobiomi on MS-taudin ainoa laukaisija. Näyttää kuitenkin siltä, että mikrobiomissa on mikrobeja, jotka voivat hidastaa tai nopeuttaa taudin oireiden etenemistä. Suoliston spesifi mikrobiomi saattaa toimia MS-taudin laukaisijana henkilöillä, joilla on geneettinen alttius sairastua ja toisaalta terve mikrobiomi voi suojata geneettisen alttiuden omaavia ja estää sairastumisen,” tri Cekanaviciute sanoo.

Baranzini toivoo, että tämän ja tulevien tutkimuksen löydöt auttavat kehittämään tehokkaampia hoitoja MS-tautiin. Hänen mukaansa on mahdollista, että lähitulevaisuudessa yhtenä hoitomuotona käytetään ulostesiirteitä terveiltä henkilöiltä. Voidaan hyvin spekuloida, että terveen ihmisen mikrobiomi hidastaa MS-taudin oireita tai pysäyttää taudin etenemisen täysin, Baranzini sanoo.

”The microbiome is very malleable. You could relatively easily change it in an adult who has MS or is susceptible – something you cannot do with their genetics. This is not a magical approach, but it is hopeful,” he says.

Ulosteensiirto hoitona: ”bugs are better than drugs”

Mikrobiomin tasapaino voi järkkyä esimerkiksi sairauden seurauksena. Tätä voidaan käyttää hyväksi tautien diagnostiikassa ja hoitojen suunnittelussa. Ulosteensiirto esimerkiksi perheenjäseneltä tai muulta terveeltä henkilöltä voi osoittautua tehokkaaksi hoitokeinoksi monissa sairauksissa.

Ulosteensiirron on osoitettu olevan erityisen tehokas Clostridium difficile -infektion hoidossa. Hollannissa tehdyissä tutkimuksissa osoitettiin vertailemalla vankomysiinihoitoa, vankomysiiniä yhdistettynä suolentyjennyksen sekä suolentyhjennystä yhdistettynä ulosteensiirtoon, että jälkimmäinen yhdistelmä oli ainoa, joka tehosi suurimpaan osaan C. difficile -infektiota sairastavista potilaista. Seurantatutkimuksessa todettiin, että potilaille oli osittain palautunut C. difficile -infektion aikaista bakteerikasvustoa, mutta tämän lisäksi heille oli kehittynyt terveen flooran tapainen mikrobien verkosto, joka säilyi useita kuukausia siirron jälkeen, joten ”bugs are better than drugs”.

Ulosteensiirtojen positiiviset vaikutukset ovat merkittävin osoitus suoliston mikrobiomin vaikutuksesta paitsi suolistotauteihin, myös eräisiin yleistauteihin, kuten tyypin 2 diabetekseen, jossa suoliston mikrobien tuottama pitkien rasvaketjujen pilkkomiseen tarvittava GABA on merkittävästi vähentynyt. Lähitulevaisuudessa mikrobiomisiirteet saattavat olla osa normaalia sairaudenhoitoa.

Lähteet:     

Medical News Today

Maiju Varis: Mikrobiomi, sen toiminta ja vaikutukset elimistöön

Duodecim: Suoliston mikrobit hyvässä ja pahassa – 130 vuotta Theodor  Escherichin jälkeen

 




Vehnän ATI-proteiinit voivat aiheuttaa tulehdusreaktion

Gluteenin terveyshaitat tunnetaan hyvin. Viime vuonna tutkijat havaitsivat, että vehnän ATI-proteiinit voivat aiheuttaa tulehdusreaktion kroonisissa autoimmuunitaudeissa, kuten ms-taudissa ja reumassa. Vehnän amylaasi-trypsiini-inhibiittorit voivat pahentaa tulehduksellisten autoimmuunitautien oireita.

ATI-proteiinit selittävät myös toisen viljoihin yhdistetyn sairauden syntymekanismia: ei-keliakiaan liittyvä gluteeniyliherkkyys selittyy todennäköisesti juuri ATI-proteiineilla. ATI-proteiineista uutisoi geeni- ja bioteknologiaan keskittynyt GEN (10/2016) ja siihen liittyvä tutkimus on julkaistu United European Gastroenterology Week 2016 -julkaisussa.

Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4

Wheat Proteins Known as ATIs May Worsen Inflammation in People with MS

Your Wheat Sensitivity May Actually Have Nothing to Do With Gluten

According to the scientists from the Johannes Gutenberg University, for some people, eating ATIs (which make up no more than 4% of wheat proteins) can trigger powerful immune responses in the gut that can affect other parts of the body, including the lymph nodes, kidneys, spleen, and brain.

Vehnä

Vuonna 2016 vehnää tuotettiin 749 miljoonaa tonnia hieman yli 220 miljoonan hehtaarin viljelysalalla, eli enemmän kuin kaikkia muita viljoja yhteensä. Riisin ja maissin ohella vehnä on yksi tärkeimmistä ravintokasveista ja tärkein kasvisproteiinien ravintolähde maailmassa.

Vehnä on ihanaa. Sitko eli gluteeni tekee vehnällä leipomisesta helppoa. Olen noudattanut sekä gluteenitonta että vähähiilihydraattista (myös gluteenitonta) ruokavaliota ja kokeillut ruoanlaittoa gluteenittomilla jauhoilla sekä riisi- ja maissijauhoilla ja psylliumilla, makustellut gluteenittomat pastat ja pizzapohjat, mutta eivät ne ole yhtä herkullisia kuin vehnästä tehdyt.

Vehnän ylivoimaisista leivontaominaisuuksista huolimatta vapun jälkeen edessäni on jälleen vehnätön leipä ja gluteeniton pasta. Vehnä on sokerin ohella ensimmäisiä ravintoaineita, joista kannattaa terveyden ja painonhallinnan vuoksi luopua. Uskon vehnättömyyden kohentavan yleistä hyvinvointia, ja jos ei muuta, niin se voi auttaa pudottamaan muutaman kilon.

Maissi- ja riisijauhot eivät sinänsä ole vehnää parempia vaihtoehtoja. Riisijauhoissa on korkeita arseenipitoisuuksia ja maissijauhot on valmistettu todennäköisesti geenimuunnellusta maissista. Niillä leipominen on haastavaa. Tattari- ja kaurajauhot kelvannevat vehnäjauhojen korvaajiksi, vaikka ei niilläkään vehnää todellisuudessa korvaa.

Vehnän ravintoarvot

Vehnä koostuu hiilihydraateista (noin 71 %), rasvasta (n. 1,5 %), proteiineista (10-13 %, joista 75-80 % on gluteenia) sekä vedestä (n. 13 %).  Sadassa grammassa vehnäjauhoja on energiaa 337 kcal.

Täysjyvävehnässä on enemmän kuituja ja ravinteita kuin ”valkoisissa vehnäjauhoissa”. Vehnästä saadaan mm. B-vitamiineja (tiamiinia, riboflaviinia, niasiinia ja pantoteenihappoa), E- ja K-vitamiineja, kalsiumia, rautaa, magnesiumia, sinkkiä, seleeniä, mangaania ja fosforia.

Spelttivehnä on ravintoarvoiltaan leipävehnää parempi ja se sisältää runsaasti B-vitamiineja sekä kivennäisaineita, kuten magnesiumia, kaliumia, fosforia, kalsiumia, rautaa ja mangaania. Siitä löytyy myös kaikki elimistön tarvitsemat aminohapot. Sata grammaa spelttivehnää sisältää 13-18 g proteiineja, noin 3 grammaa rasvoja (mm. linolihappo ja öljyhappo) ja 75 g hiilihydraatteja, josta 8,2 g kuituja. Speltti sisältää kuitenkin myös gluteenia, joten se ei sovi keliakiaa sairastaville.

Vehnän lyhyt historia

Arkeologisen aineiston perusteella (emmer)vehnää on viljelty ravinnoksi jo n. 9600 eaa. Lähi-idässä ja Turkissa sekä hieman myöhemmin Kiinassa. Spelttivehnä on noin 10 000 vuotta vanha jalostamaton alkuvehnälajike, jota viljellään yhä jonkin verran.

Maanviljely levisi Lähi-idästä Välimeren alueelle, Balkanille ja Eurooppan viimeistään pronssikaudella ja mahdollisti suurempien ihmisyhteisöjen, erilaisten ammattikuntien sekä järjestelmällisempien kulttuurien kehittymisen.

Vehnä oli rahvaan ravintoa, mutta myös armeijoiden polttoainetta ja sellaisena se mahdollisti suurten valtakuntien kehittymisen. Vehnä ravitsi sekä Aleksanteri Suuren, että roomalaisten voitokkaat sotajoukot.  Tyypillinen roomalainen sotilas söi päivässä kilon vehnäleipää.

Miksi viljat aiheuttavat terveysongelmia?

Viljat voivat aiheuttaa monenlaisia oireita vatsanväänteistä keliakiaan. Usein syynä on gluteeni ja viljojen sisältämät proteiinit.

Gluteenin sisältämät prolamiinit (gliadiini, sekaliini ja hordeiini) aiheuttavat keliakiaa sairastavilla taudinkuvaan liittyviä oireita. Viime vuonna julkaistun tutkimuksen mukaan myös vehnän amylaasi-trypsiini-inhibiittorit (ATIt) voivat aiheuttaa terveysongelmia ja pahentaa tulehduksellisten autoimmuunitautien ja allergioiden oireita.

Gliadiini on glykoproteiini

Glykoproteiineja esiintyy suurimmalla osalla organismeista. Myös monet virukset sisältävät glykoproteiinia. Eräät hormonit, jotkut veriryhmätekijät ja melkein kaikki plasman proteiinit albumiinia lukuun ottamatta ovat glykoproteiineja. Solukalvon glykoproteiinin tarkoituksena on tunnistaa soluun saapuvia komponentteja ja samalla suojata solua. Verenkiertoon päästessään gliadiini voi aiheuttaa autoimmuunireaktion gliadiinin ja elimistön omien glykoproteiinien samankaltaisuusilmiön vuoksi.

Keliakia

Gluteenin sisältämien proteiinien vaikutukset ruoansulatuskanavan terveydelle ovat olleet tutkijoiden mielenkiinnon kohteina pitkään. Gliadiini on prolamiineista tunnetuin, ja sen merkitys keliakian synnyssä on kiistattomasti osoitettu. Sekaliinin ja hordeiinin vaikutusmekanismit ovat vähemmän tunnettuja, mutta myös ne aiheuttavat oireita keliakiaa sairastavilla.

Keliakian esiintyvyys on kasvussa. Suomessa keliakiaa sairastavia on arvioiden mukaan 1-2 % väestöstä. Diagnoosi saadaan verikokeella (endomysiini- tai transglutaminaasivasta-aineet) ja se varmistetaan ohutsuolinäytteellä. Varmistettu keliakia-diagnoosi on noin 30 000 suomalaisella.

Jos viljat aiheuttavat selviä oireita, mutta tutkimuksissa keliakiaa ei voida todentaa, voi kyseessä olla vilja-allergia tai ei-keliakiaan liittyvä gluteeniyliherkkyys.

T-solujen vaikutus keliakiassa

Keliakia on T-soluvälitteinen autoimmuunitauti, jossa gliadiini aktivoi ohutsuolen limakalvon efektori-CD4+T-soluja. Ulkoisilta taudinaiheuttajilta normaalisti suojaavat sytoksiset T-solut hyökkäävät keliakiassa elimistön omia kudoksia vastaan.

Terveillä sytoksinen T-solu tunnistaa vieraan antigeenin kohdesolunsa pinnalla. TC-reseptorien kasautuminen yhdessä muiden avustavien reseptorien, adheesiomolekyylien ja signaalivälitysproteiinien kanssa muodostaa immunologisen yhteyden vieraaseen antigeeniin. Tämän yhteyden kautta sytoksinen T-solu kohdistaa aktivaationsa taudinaiheuttajaan joko perforiinivälitteisesti vapauttamalla kohdesoluun apoptoosiin (solukuolemaan) johtavaa perforiinia tai Fas-välitteisesti, jolloin T-solun Fas-ligandi sitoutuu kohdesolun pinnan Fas-reseptoriproteiiniin; Fas-proteiinin aktivoituminen johtaa myös solun apoptoosiin eli ohjattuun solukuolemaan.

Muun muassa näin terve elimistö taistelee verenkiertoon päässeitä vieraita taudinaiheuttajia vastaan, mutta autoimmuunitaudeissa immunologinen järjestelmä on villiintynyt ja tuhoaa tuntemattomasta syystä myös kehon omia soluja.

Keliakian etiologia

Keliakiaa on tutkittu paljon ja sen etiologia tunnetaan varsin hyvin. Sairastuvuuteen vaikuttaa monitekijäinen perinnöllinen alttius, joka liittyy vahvimmin kromosomissa 6 sijaitseviin antigeenin esittelyä säätelevien HLA-geenien DQ2- ja DQ8-alleeleihin.

HLA-geenit selittävät kuitenkin vain osan keliakian perinnöllisyydestä. Uusimmissa tutkimuksissa keliakiaan liittyvää geenialuetta on löydetty myös kromosomeista 2. ja 10. Sairastumisen laukaisee viljojen sisältämä prolamiineista ja gluteniineista muodostuva gluteeni.

Sairastumisalttiilla gluteenin prolamiiniosa, eli vehnän gliadiini, rukiin sekaliini ja ohran hordeiini aiheuttavat immunologisen vasta-ainereaktion, jossa prolamiini kiinnittyy ohutsuolen limakalvossa sitä vastaan muodostuneeseen vasta-aineeseen. Tämä aiheuttaa ohutsuolen limakalvolla suolinukkaa vaurioittavan tulehdusreaktion, mikä häiritsee ravintoaineiden imeytymistä.

Gluteeni ja prolamiinit: gliadiini, sekaliini ja hordeiini

  • Vehnän gluteeni koostuu gliadiinista ja gluteniinista

  • Rukiin gluteeni koostuu sekaliinista ja gluteniinista

  • Ohran gluteeni koostuu hordeiinista ja gluteniinista

Prolamiinit ovat prolamiini-aminohappoa sisältäviä peptidimolekyylejä. Prolamiineista gliadiini vaikuttaa mm. tsonuliiniproteiiniin, joka säätelee ohutsuolen limakalvon tiiviiden liitosten läpäisevyyttä.

Sytokiinit

Gliadiini aktivoi ohutsuolen limakalvon efektori-CD4+T-soluja. Aktivoinnin seurauksena vapautuu Th-1-yhteensopivia sytokiinejä, eli solujen välisen viestinnän välittäjäaineita, joilla on keskeinen merkitys keliakian patogeneesissä. Sytokiinejä kutsutaan usein tulehduksen välittäjäaineiksi, sillä osa sytokiineistä aiheuttaa tulehduksia ja allergioita ja osa vaimentaa niitä.

Mikroskooppiset sytokiinit toimivat sitoutumalla kohdesolun pinnalla oleviin reseptoreihin. Ne aktivoituvat ja käynnistävät reaktiosarjan solun sisällä. Reaktiot toimivat signaaleina, jotka lopulta välittyvät solun tumaan ja siellä sijaitseviin kohdegeeneihin. Sytokiinit vaikuttavat siis geenien luentaan.

Suoliston läpäisevyys

Gliadiini voi myös lisätä ohutsuolen läpäisevyyttä tsonuliinin välityksellä, jolloin verenkiertoon kulkeutuu ohutsuolesta erilaisia tulehduksia aiheuttavia patogeenejä ja osittain sulaneita proteiineja. Tsonuliini on monien solujen tuottama säätelyproteiini, jonka tehtävä suolistossa on säädellä solujen välisten tiiviiden liitoskohtien läpäisevyyttä.

Vuotava suoli voi aiheuttaa mm. vatsakipua, kaasunmuodostusta, rintakipua, lihassärkyä, nivelkipua, kroonista väsymystä, mielialojen vaihtelua, muistihäiriöitä, atooppista ihottumaa, heikentynyttä vastustuskykyä, ja virtsatietulehduksia.

”Gliadin (a component of gluten) can free itself when gluten is digested and stimulate a receptor on enterocytes which then leads to the transcription of zonulin. After transcription, the zonulin becomes extracellular and binds to its receptor, which leads to the disassembly of the tight junction between enterocytes. This is an issue because the cells will separate lead to leaky gut syndrome. This mechanism occurs in 100 percent of humans and, while only 1.6-1.8 percent will go on to develop celiac disease, another 18-30 percent will become gluten sensitive. Even more compelling still is the fact that once that junction has become disruptive, proteins from the digestion of gluten and all other foods can gain access to the bloodstream and stimulate the immune system’s macrophages and T-cells, thereby up-regulating inflammation.”

Gluteeni-tsonuliini inflammaatio häiritsee myös veriaivoesteen toimintaa. Tutkimuksissa on havaittu, että vuotavan suolen lisäksi myös aivoja suojaava veriaivoeste voi ”vuotaa”. Itse asiassa Tri Marios Hadjivassilioun tutkimus (2010) osoitti, että pelkästään gluteeniyliherkkyys voi lisätä veriaivoesteen läpäisevyyttä niin, että aivojen valkoisessa aineessa voidaan havaita veriaivoesteen lisääntyneen läpäisevyyden aiheuttamia näkyviä muutoksia.

Tiiviit liitokset ja vuotava suoli

Suolen limakalvon epiteelikerroksen solujen välissä on tiiviitä liitoksia, joita okludiini-, klaudiini yms. proteiinit pitävät koossa. Kun liitos pettää, alkaa suoli vuotaa ja päästää verenkieroon molekyylejä, joiden ei pitäisi verenkiertoon päästä. Ohutsuolen limakalvon läpi verenkiertoon kulkeutuu vieraiden aineiden antigeenejä sekä osittain pilkkoutuneita proteiineja.

Lisääntynyt läpäisevyys johtuu siitä, että suolen epiteeliin syntyy suoliston vahingoittumisen ja/tai lisääntyneen tsonuliininerityksen vuoksi vuotavia rakoja.

Terveen limakalvon epiteelisolujen välillä on tiivis proteiinien muodostama saumarakenne. Sen tarkoitus on estää liuenneiden aineiden kulkeutuminen solujen välistä. Tiiviit liitokset muodostavat terveessä suolistossa esteen, jonka läpi molekyylit eivät pääse kulkeutumaan. Ne estävät myös molekyylien kulkeutumisen solujen välistä, jolloin aineiden on kuljettava solujen läpi ja solut voivat säädellä niiden kulkua.

Kun ohutsuolen limakalvon tsonuliinireseptoreita omaavat IEC6- ja Caco2-solut altistuvat vehnän sisältämälle gliadiinille, solut vapauttavat tsonuliinia, joka säätelee ohutsuolen läpäisevyyttä.

”When exposed to gliadin, zonulin receptor-positive IEC6 and Caco2 cells released zonulin in the cell medium with subsequent zonulin binding to the cell surface, rearrangement of the cell cytoskeleton, loss of occludin-ZO1 protein-protein interaction, and increased monolayer permeability. Pretreatment with the zonulin antagonist FZI/0 blocked these changes without affecting zonulin release. When exposed to luminal gliadin, intestinal biopsies from celiac patients in remission expressed a sustained luminal zonulin release and increase in intestinal permeability that was blocked by FZI/0 pretreatment. Conversely, biopsies from non-celiac patients demonstrated a limited, transient zonulin release which was paralleled by an increase in intestinal permeability that never reached the level of permeability seen in celiac disease (CD) tissues. Chronic gliadin exposure caused down-regulation of both ZO-1 and occludin gene expression. Based on our results, we concluded that gliadin activates zonulin signaling irrespective of the genetic expression of autoimmunity, leading to increased intestinal permeability to macromolecules.” Lähde: PubMed

Molecular mimicry ja autoimmuunitaudit

Vehnän gliadiini voi altistaa vuotavan suolen oireyhtymälle, minkä seurauksena verenkiertoon päätyneet vieraat antigeenit ja osittain sulaneet proteiinit voivat tunnetun autoimmuunitautien patogeneesiä selittävän hypoteesin (Molecular mimicry) mukaan aiheuttaa autoimmuunireaktion verenkiertoon imeytyneiden antigeenien ja kehon omien antigeenien samankaltaisuuden vuoksi.

Hypoteesin mukaan on mahdollista, että kehon omien ja vieraiden antigeenien sekvenssien samankaltaisuus ristiinaktivoi autoreaktiiviset T- ja B-solut hyökkäämään sekä vieraita antigeenejä, että niitä muistuttavia kehon kudoksia vastaan. Immuunijärjestelmä oppii tunnistamaan taudinaiheuttajia, mutta autoimmuunitaudeissa immuunijärjestelmä erehtyy pitämään myös kehon omia kudoksia vieraina taudinaiheuttajina niiden samankaltaisuuden vuoksi.

”Immune cells of the adaptive immune response are specifically activated, but the hallmark of autoimmunity is the dysregulation of the immune system, especially T and B cells recognizing self-antigens as foreign. The ability of T cells to evade central (thymic selection) and peripheral (Tregs) mechanisms of tolerance is evident by the large number of T cell mediated human autoimmune diseases, such as type-1 diabetes, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis (MS). Molecular mimicry has been implicated in the pathogenesis of many of these autoimmune diseases including MS, spondyloarthropathies, Graves’ disease, and diabetes mellitus. In the case of MS, it has been hypothesized that certain viruses, such as Epstein-Barr virus (EBV), share sequence homology with antigenic structures in the CNS.”

Arvostettu keliakiatutkija Alessio Fasano on esittänyt hypoteesin siitä, kuinka ohutsuolen vaurioituminen ja läpäisevyyden lisääntyminen ovat merkittävässä roolissa autoimmuunitautien, kuten tyypin 1 diabeteksen, keliakian, reuman ja ms-taudin patogeneesissä.

Vehnän ATI-proteiinit & autoimmuunitaudit

United European Gastroenterology Week (2016) julkaisi tutkimuksen vehnän ATI-proteiinien terveysvaikutuksista. Tutkimus osoitti, että amylaasitrypsiiniinhibiittorit (ATI) aiheuttavat tulehdusreaktioita myös suoliston ulkopuolisissa kudoksissa, kuten imusolmukkeissa, munuaisissa, pernassa ja aivoissa.

Vehnän amylaasi-trypsiini-inhibiittorit voivat pahentaa reuman, ms-taudin, astman, lupuksen, alkoholista riippumattoman rasvamaksan sekä tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) oireita.

Mitä amylaasi-trypsiini-inhibiittorilla tarkoitetaan?

Trypsiini on proteaasi-entsyymi eli proteiineja (erityisesti arginiinia ja lysiinia) peptideiksi pilkkova entsyymi. Amylaasi on entsyymi, joka pilkkoo ruoansulatuskanavassa tärkkelystä mm. maltoosiksi. Ihmisen elimistö tuottaa sekä trypsiiniä että amylaasia, joita tarvitaan ruoansulatuksessa. Inhibiittorit ovat aineita, jotka estävät entsyymin toiminnan joko osittain tai kokonaan.

Inhibiittori voi kiinnittyä entsyymin aktiiviseen kohtaan, jolloin substraatti ei pääse kiinnittymään. Esimerkiksi antibiootit kiinnittyvät bakteerien aineenvaihdunnassa toimivien entsyymien aktiiviseen kohtaan, jolloin bakteerit kuolevat. Jotkin inhibiittorit muuttavat entsyymimolekyylin muotoa, jolloin substraatti ei pysty kiinnittymään sen aktiiviseen kohtaan. Esimerkiksi syanidi, tietyt hermokaasut ja arsenikki estävät tällä tavalla joidenkin elämän kannalta välttämättömien reaktioiden tapahtumisen soluissa. Soluissa on myös luonnollisia inhibiittoreita, jotka ylläpitävät soluissa tapahtuvien kemiallisten reaktioiden tasapainoa estämällä entsyymin tuotannon, kun entsyymireaktion lopputuotetta on riittävästi. ATIt siis estävät amylaasin ja trypsiinin toimintaa ruoansulatuskanavassa.

Amylaasi-trypsiini-inhibiittorit

Vehnän proteiineista korkeintaan 4 % on amylaasi-trypsiini-inhibiittoreita, mutta vaikka niitä on hyvin vähän, ne voivat laukaista suolistossa voimakkaan immuunireaktion, joka voi edelleen laajeta kehon muihin kudoksiin sytokiinien välityksellä.

Saksalaisen Johannes Gutenberg yliopiston professori Detlef Schuppan kertoi, että ATIt altistavat ohutsuolen tulehdusten ohella myös suoliston ulkopuolisille tulehduksille. Ei-keliakiaan liittyvän gluteeniyliherkkyyden aiheuttama tulehdustila eroaa Schuppanin mukaan keliakian aiheuttamasta tulehdustilasta siinä määrin, että sen todennäköisesti aiheuttaa jokin muu faktori, kuin gluteenin proteiinit. Tutkimuksessa voitiin osoittaa, että vehnän amylaasi-trypsiini-inhibiittorit (ATIt) aktivoivat ohutsuolen immuunisoluja sekä ja kudoksia sekä pahentavat näin mahdollisesti olemassa olevaa tulehdussairautta.

Kliiniset tutkimukset

Tutkimus on edennyt vaiheeseen, jossa kliinisiä tutkimuksia valmistellaan. Näin pyritään tutkimaan tarkemmin ATIen vaikutusta kroonisissa tulehdussairauksissa. Schuppanin mukaan lähitulevaisuudessa voidaan ehkä suositella ATI-vapaata ruokavaliota eräiden kroonisten tulehdussairauksien oireiden hoidossa.

Ei-keliakiaan liittyvä gluteeniyliherkkyys

Sen lisäksi, että ATIt pahentavat tulehduksellisten autoimmuunitautien oireita suoliston ulkopuolella, ne voivat selittää ei-keliakiaan liittyvän gluteeni yliherkkyyden syntyprosessia. Tämä on tutkimusten myötä lääketieteellisesti hyväksytty diagnoosi potilailla, jotka eivät sairasta keliakiaa, mutta saavat oireita gluteenista ja hyötyvät gluteenittomasta ruokavaliosta.

”Intestinal symptoms, such as abdominal pain and irregular bowel movements, are frequently reported, which can make it difficult to distinguish from irritable bowel syndrome.”

Suoliston ulkopuoliset oireet, kuten päänsärky, nivelkipu ja ihottuma voivat johtaa ei-keliakiasta riippuvan gluteeniyliherkkyyden diagnoosiin, jos potilas oireilee selvästi gluteenia sisältävän ravinnon jälkeen, ja jos oireet helpottavat nopeasti gluteenittomalla ruokavaliolla. Guteeni ei kuitenkaan ilmeisesti aiheuta näitä oireita.

”Professor Schuppan hopes that the research will also help to redefine nonceliac gluten sensitivity to a more appropriate term. He explains, ”Rather than nonceliac gluten sensitivity, which implies that gluten solitarily causes the inflammation, a more precise name for the disease should be considered.”




Rasvateoria

Rasvasota on Suomessa, Ruotsissa ja Yhdysvalloissa sekä monissa muissa länsimaissa 1950-1970 alkanut ja edelleen jatkuva julkinen keskustelu ravintorasvojen asemasta ruokavaliossa ja niiden terveysvaikutuksista.

Keskustelun ytimessä on kiista siitä, aiheuttavatko tyydyttyneet eläinperäiset ns. kovat rasvat ja kolesteroli sydän- ja verisuonitauteja. Suomessa keskustelu alkoi Pohjois-Karjala-projektin seurauksena 1970-luvulla.

Keskustelu on tärkeää, sillä sydän- ja verisuonitaudit tappavat eniten ihmisiä maailmassa. Vuosittain Yhdysvalloissa 610 00 ihmistä kuolee sydäntauteihin ja 735 000 ihmistä saa sydän- tai aivoinfarktin. Australiassa yksi ihminen kuolee sydäntautiin keskimäärin kahdentoista minuutin välein.

Diabetes lisää merkittävästi sydäntautien riskiä ja 65 % – 75 % diabeetikoista kuolee sydän- ja verisuonitautiin. Diabetes on lisääntynyt huimalla vauhdilla 1980-luvun jälkeen. Onngelmalliseksi ilmiön tekee se, että kolesterolilääkitys, eli sydäntautien ehkäisyyn käytettävät statiinit lisäävät aikuistyypin diabeteksen riskiä 46 %. Diabeteksessa sydäntautien riskiä kasvattavat mm. verenpaine, veren korkeat triglyseridi- ja kolesterolitasot, verensokerit (hyperglykemia) ja ylipaino. Diabeetikon riski saada sydänkohtaus tai sairastua sydän- ja verisuonitautiin on 2-4 kertainen muuhun väestöön nähden.Kuolemansyytilastoja USA:sta.

heart-disease-stats

The devil has put a penalty on all things we enjoy in life. Either we suffer in health or we suffer in soul or we get fat.

Albert Einstein

Kohti vähärasvaisia ravintosuosituksia
”Vaikka kaikki asiantuntijat olisivat yksimielisiä, he voivat hyvinkin olla väärässä.” B. Russell

Johtava kirurgi C. Everett Koop antoi 1988 lausunnon, joka vaikutti merkittävällä tavalla tulevien sukupolvien ravintosuosituksiin. Lausunnossaan hän totesi, että rasvaiset ruoat aiheuttavat sydän- ja verisuonitautien (CHD/CVD) lisäksi useita muita vakavia terveysongelmia ja siksi rasvaiset ruoat ovat yhtä epäterveellisiä, kuin tupakka. Suurin osa meistä luottaa yhä tähän teoriaan, koska meidät ehdollistettiin rasvakammoon tehokkaalla ja periksi antamattomalla valistuksella, joka alkoi jo 1970-luvulla Pohjois-Karjala-projektin myötä.
[socialpoll id=”2260878″]
C. Everett Koop oli väärässä, mutta miksi?
C. Everett Koop luotti dogmaattisesti edeltäneisiin tutkimuksiin, mikä johti hänet vääriin johtopäätöksiin. Virhe tutkimuksessa tai tutkimuksen virheellinen analyysi kertautuu kaikissa niissä tutkimuksissa, jotka asettavat virheellisen tutkimuksen uuden tutkimuksen lähtökohdaksi. Kuvio on yksinkertainen: Tutkimukseen eksyy virhe, sitä vääristellään, osa jätetään julkaisematta tai sitä tulkitaan väärin. Seuraavaksi uusi ryhmä tekee omaa tutkimustaan ja he käyttävät lähdeaineistona virheellistä tutkimusta. Kolmas tutkija uskoo löytäneensä tutkittavaan ilmiöön oikean selityksen, mutta korjaakin hypoteesiaan, koska luottaa kahden edellisen tutkimuksen tuloksiin enemmän kuin omaan tutkimukseensa.
Analogiana: Tutkija havaitsee, että kaikki pallot ovat palloja, mutta tutkimuspapereihin eksyy virhe, jonka mukaan jokin pallo voi olla kuutio; seuraavassa tutkimuksessa tämä fakta esitetään niin, että useimmat pallot ovat palloja, mutta on kasvavaa näyttöä siitä, että jotkin pallot voivat olla kuutioita. Kolmannessa tutkimuksessa raja pallon ja kuution välillä hämärtyy entisestään: sen mukaan suurin osa palloista on palloja tai kuutioita, mutta eron tekeminen nykytietämyksellä on mahdotonta. Ymmärrätte pointin. Hyvin pieni inhimillinen virhe tai väärintulkinta voi kertautua tutkimuksissa yhä uudestaan ja johtaa virheellisen tiedon leviämiseen tutkimuksesta toiseen. Virheellisestä teoriasta voi tulla jopa paradigma, eli vallitseva tieteellinen totuus. Näin vaikuttaa käyneen tyydyttyneiden rasvojen ja kolesterolin kohdalla. Lipid hypothesis on vahva, hyvin postuloitu ja vakuuttava paradigma, jota monikaan ei uskalla haastaa.
Palataan C. Everett Koopin lausuntoon. Hän perusti näkemyksensä arvostettuun tutkimukseen, joka tunnetaan nimellä: Seitsemän maan tutkimus. Yksi tutkimukseen osallistuneista maista oli Suomi. Tutkimuksen toteutti arvostettu yhdysvaltalainen fysiologi ja ravitsemustieteilijä Ancel Keys (s.1904, k.2004), jonka kiinnostus sydäntauteihin heräsi maailmansotien jälkeisestä huomiosta: Yhdysvalloissa menestyneet ja hyvin ravitut (ylipainoiset) yrittäjät ja johtajat sairastuivat usein sydän- ja verisuonitauteihin, kun puolestaan sodasta toipuvassa ja ruokapulasta kärsivässä Euroopassa sydäntaudit olivat harvinaisia. Tämän havainnon perusteella Ancel Keys postuloi hypoteesin, jonka mukaan syödyn rasvan määrä korreloi sydän- ja verisuonitautien kanssa. Keys esitteli hypoteesin WHO:n asiantuntijakokouksessa Genovassa 1955, jossa sitä kritisoitiin ankarasti. Keys ei kuitenkaan lannistunut kritiikistä, vaan aloitti seitsemän maan tutkimuksena tunnetun projektin.
Keys paneutui intohimoisen tutkijan tarmolla aiheeseen. Hän havaitsi, että koska Etelä-Italiassa eli väestönmäärään suhteutettuna eniten satavuotiaita, täytyi Välimeren vähän eläinrasvaa sisältävällä ruokavaliolla olla kausaalinen vaikutus sydänterveyteen. Tästä hän päätteli, että juuri eläinperäiset rasvat aiheuttavat sydän- ja verisuonitauteja. Palaan Ancel Keysiin hieman myöhemmin. Tarkastelen ensin häntä edeltänyttä ravitsemustieteen historiaa sydäntautien tutkimuksen osalta.

Sydäntautien tutkimuksen historia

Rudolf Virchow (1821-1902) Rudolf_Virchow_NLM3

Rudolf Virchow oli saksalainen patologi, lääketieteilijä ja biologi ja häntä pidetään yleisesti patologian isänä. Virchow tunnisti mm. leukemian ja selvitti solunjakautumisen (omnis cellula e cellula), jonka mukaan jokainen solu syntyy samanlaisesta solusta. Patologina Rudolf Virchow kuvasi lipidien kasaantumisen valtimoiden seinämiin.

Nikolai Anitschkov (1885-1964) – The Response-to-Injury Rabbit Modelindex
Nikolai Anitschkov oli huomattava venäläistaustainen patologi ja tutkija, joka esitti teorian kolesterolin yhteydestä ateroskleroosin patogeneesiin vuonna 1958 (Annals of Internal Medicine). Tätä kutsutaan joskus myös ”kolesterolilla ruokitun jäniksen malliksi” (cholesterol-fed rabbit model). William Dock vertasi Anitschkovin merkitystä tutkijana Robert Kochiin. joka löysi tuberkkelibakteerin.
 ♥
Vuonna 1913 Nikolai Anitschkov osoitti, että kolesterolilla ruokituille jäniksille kehittyi valtimoihin ateroskleroosia muistuttavia leesioita ja vuonna 1951 tunnustettiin, että vaikka aterooman, eli valtimorasvoittuman syy oli edelleen tuntematon, rasvan kasaantuminen verisuonten ja valtimoiden seinämiin ja seinämien sisäkerroksiin (intima) oli ateroskleroosin patogeneesin olennainen faktori. Anitschkov ei pitänyt kolesterolia ateroskleroosin syynä, mutta välttämättömänä vaikuttajana taudin etiologiassa. Toisin kuin usein luullaan, Anitschkov ei koskaan väittänyt, että ravinnon sisältämä kolesteroli aiheuttaa ateroskleroosia. Sen sijaan hän kirjoitti:
”In human atherosclerosis the conditions are different. It is quite certain that such large quantities of cholesterin are not ingested with the ordinary food. In human patients we have probably to deal with a primary disturbance of the cholesterin metabolism, which may lead to atherosclerosis even if the hypercholesterinemia is less pronounced, provided only that it is of long duration and associated with other injurious factors.”
Kolesteroliteorian puolesta puhui Steinberg, joka on osoittanut, että veren kolesterolitasoa lisäämällä ateroskleroosi voidaan tuottaa paviaaneille, kissoille, kanoille, simpansseille, koirille, vuohille, marsuille, hamstereille, apinoille, hiirille, papukaijoille, sioille, kyyhkyille, jäniksille ja rotille. Entä mitä tämä todistaa? Se todistaa vain sen itsestäään selvän tosiasian, että minkä tahansa substanssin määrällisesti riittävä injektointi verisuoneen voi aiheuttaa vakavien tervesongelmien ohella kuoleman.
Yhdysvalloissa 1950-luvulla sydäntautikuolemat olivat yleistyneet voimakkaasti vaurastuneen keskiluokan keskuudessa ja syytä etsittiin mm. sokerista ja rasvasta. Lopulta voimakkaan lobbauksen seurauksena Ancel Keysin edustama tyydyttyneiden rasvojen vastainen linja hyväksyttiin ja yleisiin ravintosuosituksiin se hyväksyttiin 1970-luvulla. Vuonna 1984 kolesteroli nimettiin Yhdysvalloissa syylliseksi sydänsairauksiin.

Anitschkovin varhaisten ideoiden mukaan valtimoita kovettava arterioskleroosi, jonka spesifinen muoto ateroskleroosi on, oli seurausta verisuonten vahingoittumisesta. Vahingoittuminen saattoi johtua fyysisestä vammasta tai toksisesta myrkytystilasta; vamma saattoi Anitschkovin mukaan myös olla hermoradoissa. Tämän hypoteesin perusteella toteutettiin useita eläinkokeita, joissa koe-eläinten:

  • Verisuonia vahingoitettiin mm. suonia solmimalla, puristamalla, vetämällä ja leikkaamalla sekä polttamalla kuumalla johdolla sekä hopeanitraatilla.
  • Verenpaine kohotettiin keinotekoisesti mm. ahtauttamalla aorttaa, jolloin verenvirtaus aortan läpi heikkeni tai munuaisia vahingoittamalla ja roikottamalla jäniksiä jaloista.
  • Hermoja vahingoitettiin ja niitä ärsytettiin erilaisilla ärsykkeillä.
  • Jäniksille injektoitiin adrenaliinia.
  • Jäniksille injektoitiin erilaisia myrkyllisiä aineita, kuten raskasmetalleja, ergosteroleita, erilaisia suoloja, formaliinia, nikotiinia, kofeiinia, barium kloridia jne.
  • Koe-eläimille injektoitiin erilaisia bakteerikantoja ja näiden myrkyllisiä sivutuotteita.

Kokeiden seurauksena verisuonet vahingoittuivat ja kovenivat, mikä osoittaa, että valtimoiden muutosten aiheuttajina vammat ovat varmasti totta. Mikään kokeista ei kuitenkaan tuottanut ihmisellä esiintyvää ateroskleroosia muistuttavia oireita. Arterioskleroosi määrittelee verisuonten yleistä rappeutumista ja ateroskleroosi on yksi sen spesifimpi muoto. Siinä plakkiutuneet rasvatäytteiset valkosolut, kolesteroli, rasvahapot, kalsium ja erilaiset verisuoniin kertyvät jätökset (atheroma) kerääntyvät verisuonen seinämän osaan (intima), joka on endoteelin takana. Endoteeli on yksikerroksinen epiteeli, joka verhoaa sydämessä, veri- ja imusuonissa niiden sisäpintaa ja koostuu endoteelisoluista. Kuva: verisuonen rakenne.

Anatomy_artery

Määritellään artikkelissa esiintyviä käsitteitä

Kolestroliteoria (lipid hypothesis): Kolesteroliteoria viittaa lipidien (rasvojen, eli triglyseridien) ja kolesterolin oletettuun sydän- ja verisuonitaudeille altistavaan vaikutukseen verenkierrossa. Sitä kutsutaan myös nimellä rasva-kolesteroliteoria. Virallisen määritelmän mukaan plasman rasvoja vähentämällä hyperlipidemiaa sairastavien potilaiden sydän- ja verisuonitautien riski pienenee. Toinen määritelmä on, että veren kolesterolitasojen alentaminen vähentää merkittävästi sydän- ja verisuonitautien riskiä. Hypoteesin taustalla on ajatus veren kolesterolipitoisuuden ja valtimonkovettumataudin synnyn syy-yhteydestä, alkaen Rudolf Virchovin kuvauksesta valtimoplakin kolesterolikiteistä (1865). Nikolai Anitschkovin jänis-kolesteroli-kokeisiin Pietarissa (1913). Anitschkov toisti kokeet muilla eläimillä, lihansyöjillä, mutta hän ei saanut samoja tuloksia. Valtimot eivät jäykistyneet, kovettuneet eivätkä ahtautuneet.Usein kolesteroliteoriasta puhuttaessa viitataan myös ruokavalio-sydän hypoteesiin, jolla on hieman eri merkitys kuin kolesteroliteorialla. Ruokavalio-sydän hypoteesi perustuu kahteen periaatteeseen: 1) ravinnosta saatu tyydyttynyt rasva ja kolesteroli lisäävät plasman rasva- ja kolesterolitasoja, 2) ja altistaa siksi sydän ja verisuonitaudeille.

Aterooma: Valtimonrasvoittuma. Aterooma on ateroskleroosille ominainen suuren tai keskisuuren valtimon sisäkalvon pullistuma, jonka syynä on rasva-aineiden, erityisesti kolsesterolin kertyminen suonenseinämään.

Ateroskleroosi, eli valtimonrasvoittumatauti on verenkiertoelimistön sairaus. Sairaudelle on ominaista kolesterolin kertyminen valtimoiden seinämiin, paikallisten kohoumien (ateroomaplakkien) muodostuminen sekä valtimon ontelon kaventuminen. Sen kliinisesti merkittävimmät ilmenemismuodot ovat sepelvaltimotauti sekä aivoverenkierron sairaudet, jotka taas voivat johtaa akuutteihin komplikaatioihin, sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen. Ateroskleroosi aiheuttaa myös perifeeristä valtimotautia. LDL-lipoproteiinit kuljettavat kolesterolia soluillerakennusaineiksi. Tämän seurauksena verisuonten endoteelin alla olevaan intimaan kertyy vähitellen LDL-hiukkasia. Solujen muokkaustoiminta muuttaa ne suuriksi rasvapisaroiksi. Paikalle tulevat makrofagit fagosytoivat pisarat sisäänsä ja makrofagin solulima täyttyy LDL:n kolesterolista. Makrofagi muuttuu vaahtosoluksi, joiden kertyminen aiheuttaa verisuonten seinämään kellertäviä raitoja eli rasvajuosteita. Ne voivat kehittyä kohoumiksi eli plakeiksi. Veren suurentunut LDL-pitoisuus edistää rasvajuosteen kehittymistä plakiksi. Plakkien olemassaolo on tunnusomaista ateroskleroosille, joka voi ajan kuluessa johtaa esimerkiksi sepelvaltimoissa verenvirtausta ja sydänlihaksen hapensaantia heikentävään suonen seinämien paksuuntumiseen. Seurauksena on sepelvaltimotauti. Diabetekseen kuuluva hyperglykemia edistää ateroskleroosin kehittymistä. Valtimonkovettumatautia voi olla missä tahansa valtimoissa, mutta erityisen hankalaa se on aivo- ja sepelvaltimoissa, joihin ei ole korvaavia reittejä hapen tuomiseksi. APO A-1 Milano -proteiinin on havaittu ehkäisevän valtimonkovettumistautialähde?. Tulehduksella on suuri merkitys valtimonkovettumataudin kehityksessä ja on ilmeistä, että bakteerit osallistuvat tulehduksen syntyyn. Ateroomaplakissa vallitsee krooninen tulehdus, joka vaikuttaa aterooman kasvumekanismeissa ja repeämisessä. Repeämälle alttiissa plakeissa on ohut sidekudoskatto ja usein paljon tulehdussoluja, jotka erittävät sidekudoskattoa heikentäviä matriksin metalloproteinaaseja (MMP). Valtimonkovettumatautiin liittyvistä bakteereista tunnetuimpia ovat keuhkoklamydia ja kariesia aiheuttavat bakteerit. Ihmisen elinaikanaan sairastamien infektioiden kokonaismäärä lisää valtimonkovettumataudin riskiä. Valtimon seinämän tulehdus ja mahdollisesti myös bakteeri-infektiot ovat yhteydessä valtimonkovettumataudin kehitykseen.

Lähde: Wikipedia

Kolesteroli ja statiinit: kolesteroliteorian kritiikki

Kolesteroliteoria on hallinnut vuosikymmeniä lääkäreiden ja maallikoiden käsityksiä sydän-  ja verisuonitautien syistä, mutta on tullut aika hylätä tämä käsitys, kirjoittavat ruotsalaiset tiedemiehet, sisätautiopin professori Lars Werkö, kirurgian professori Tore Schrestén ja elinsiirtokirurgian dosentti Ralf SundBerg.

Sydänkohtaukseen sairastuneiden ja kuolleiden ihmisten kolesterolilukemat ovat usein muita pienempiä. Matala seerumin kolesteroli liittyy suurentuneeseen kuoleman riskiin.

Kiista kolesterolin merkityksestä vauhdittui 1990-luvulla, jolloin monet tutkijat (mm. Ruotsissa sisätautiopin dosentti Uffe Ravnskov) kyseenalaistivat syy-yhteyden korkeiden kolesteroliarvojen ja sydäntautien välillä. Tämä perustui suureksi osaksi 30 vuotta jatkuneeseen Framinghamin tutkimukseen. Se näet osoitti, ettei kohonnut kolesteroli ole sydäntaudin riskitekijä yli 47-vuotiailla ihmisillä. Asia oli pikemminkin niin päin, että kolesterolin aleneminen lisäsi kuolleisuutta verrattuna niihin, joiden kolesterolipitoisuus suureni. Lähde: Tohtori Tolonen

Sachdevan työryhmä julkaisi tammikuussa 2009 jättitutkimuksen Amerikan Sydänliiton aloitteesta, jossa mitattiin veren kolesteroliarvot lähes 137 000 sydänkohtauksen vuoksi sairaalahoitoa saaneelta potilaalta. Kaikki kolesteroliarvot olivat oletettuja pienempiä, jopa huomattavasti alle amerikkalaisten keskiarvon.

Emeriusprofessorit Matti Järvilehto Oulusta ja Pentti Tuohimaa Tampereelta kritisoivat Medical Hypotheses-lehden artikkelissaan kolesterolihoitoja. Medialle lähettämässään tiedotteessa he esittävät näkemyksensä, joka tukee täysin Erkki Antilan, Pentti Raasteen ja Matti Tolosen vuosia esittämiä näkemyksiä: ravinnon rasvat ja kolesteroli eivät ole valtimotautien syy ja kolesterolin alentaminen lääkkein on enimmäkseen turhaa ja terveydelle haitallista.

Statiinien käyttäjillä D-vitamiinin vajauksen yhteydessä lähes kaikilla esiintyy lihas- ja sidekudoskipuja. Statiinit saattavat lisäksi heikentää D-vitamiinin vaikutusta syrjäyttämällä hoitopitoisuuksilla D-vitamiinin reseptoristaan.

statin_scamEtusivun uutiseksi päätynyt Oxfordin yliopiston professori Rory Collins myöntää salanneensa tutkimuksissaan statiinien sivuvaikutuksia. Statiineista voi olla vakavaa haittaa sydänlihakselle kirjoittavat japanilaiset sydänlääkärit yhdessä amerikkalaisen kardiologin Peter Langsjoenin kanssa julkaisemassaan artikkelissa. Vääristeltyjen tutkimusten perusteella miljoonat britit syövät statiineja turhaan. Collins johtaa vuonna 1994 perustettua Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborationia, jonka tutkimuksiin mm. Suomen Sydänliiton ylilääkäri Mkko Syvänne on vedonnut statiineja puolustaessaan.

Yli 20 tutkimusta osoittaa, että pisimpään elävät ne ihmiset, joiden veressä on riittävästi kolesterolia. Siis enemmän kuin 5 mmol/l, jota lääkärit pitävät lääkehoidon rajana. Päivi Tirkkalan väitöskirjassa (2011)osoitettiin, että matalat kolesteroliarvot ovat yhteydessä kuolleisuuteen. Sen sijaan korkeat kolesterolitasot yli 74-vuotiailla eivät lisänneet sairastumisen tai kuoleman riskiä. Lisäksi kolesterolit ovat yhteydessä kognitiivisiin kykyihin. Matalat kolesterolitasot heikentävät muistia ja voivat aiheuttaa dementiaa. Norjan HUNT2-tutkimuksessa seurattiin yli 50 000 20-74 vuotiasta henkilöä. 1,0 mmol/l kokonaiskolesterolin nousu naisilla vähensi kuolleisuutta 6 %, kun alle 5 mmol/l tasot lisäsivät kuoleman riskiä. Miehillä kuolleisuus oli pienintä, kun kolesteroli oli 5,0-5,9 mmol/l. Naisten kuoleman riski on 28 % pienempi, kun kokonaiskolesteroli on yli 7,0 mmol/l verrattuna arvoon alle 4,9 mmol/l. Myös Pietarissa ja Honolulussa tehdyissä tutkimuksissa toistuu sama ilmiö: matala kolesteroli korreloi suurentuneen kuolemanriskin kanssa (Shestov ym. 1993, Schatz ym 2001). Myös Kelan autoklinikkatutkimus tukee näitä tutkimuksia: sen mukaan miesten optimaalinen kolesterolitaso on 5-7 mmol/l ja naisilla vastaava suositus on 6-9 mmol/l.

Statiinit nostavat verensokeria ja lisäävät aikuistyypin diabeteksen riskiä keskimäärin 9-13 %, mutta naisilla riski kasvaa lähes 50 %. Suomalaiseen tutkimukseen osallistui 10 149 henkilöä, joilla oli suurentunut diabeteksen riski.

Rasvateoria on itsessään ristiriitainen, eikä selitä loogisesti ateroskleroosin kehittymistä. Veren korkea kolesteroli ei selitä plakin syntymistä syvälle verisuonen seinämään. Tämä on selitettävissä loogisesti vain verisuonen seinämää ravitsevien suonten (vasa vasorum) toiminnan perusteella. Viime vuonna tekijät julkaisivat teoriansa ravitsevien suonten toiminnallisesta happivajauksesta ateroskleroosin syynä. Näiden pienten päätevaltimoiden vaurio aiheuttaa makromolekyylien (kolesterolipartikkeleiden, mikrobien jne) vuotamisen ja kerääntymisen valtimon seinään. Kolesteroli ei siis ole syy ateroskleroosiin, vaan sen kertyminen on seurausta vasa vasorumien pintakalvon happipuutoksen aiheuttamasta vauriosta. Lähde: Tohtori Tolonen

Sivuhuomautus: K-vitamiinit ja kalsium

K-vitamiinista riippuvaiset proteiinit suojelevat soluja, siivoavat kuolleiden solujen jäännöksiä verestä ja ehkäisevät pehmytkudosten kalkkeutumista. Kun elimistö saa K-vitamiineja riittämättömästi, niistä riippuvaiset proteiinit menettävät toimintakykynsä ja tarkoituksensa, jolloin niistä tulee verenkierron jäteainesta. Näyttää siltä, että K2-vitamiini, jota saadaan mm. eläinrasvoista ja fermentoiduista ruoista, on paljon tärkeämpi tekijä tässä yhtälössä kuin K1-vitamiini, jota saadaan mm. vihreistä kasviksista. Tällä on merkitystä erityisesti miljoonille diabeetikoille, joilla verisuonten kalkkeutuminen lisää sydän- ja verisuonitautien, sydänkohtausten ja pienten verisuonten tukkeutumisen aiheuttamien kuolioiden riskiä. Verisuonille aiheutetut vammat aiheuttavat paikallisen ”korjausprosessin”, jossa solut kerääntyvät vahingoittuneen verisuonen osan ympärille ja siten aiheuttavat suonenseinämän paksuuntumisen. Adrenaliini-injektiot tuottivat mielenkiintoisia tuloksia jäniksillä: ne aiheuttivat solujen nekroosin (kuoleman) ja lisäsivät kalkkeutumista suonessa. Vastaavia oireita esiintyy ihmisillä diabeteksen, munuaistautien ja ikääntymisen seurauksena. K-vitamiinin puutoksen oireet, kuten kalkkeutuminen jäykistyttävät valtimoita ja vaikuttavat sydämen toimintaan. Eräs merkittävä vaikuttaja tässä yhtälössä on K2 -vitamiini, joka puhdistaa verta.

In the 1960s, you could eat anything you wanted, and of course, people were smoking cigarettes and all kinds of things, and there was no talk about fat and anything like that, and butter and cream were rife. Those were lovely days for gastronomy, I must say.

Julia Child

Ancel Keys – Sankari vai konna?

Ancel-KeysPalataan siis Keysin ajatuksiin. Vuonna 1953 hän raportoi, että ravinnon rasva korreloi merkitsevästi seerumin kolesterolin pitoisuuteen ja sydänkuolemiin kuudessa maassa: Japanissa, Italiassa, Englannissa, Walesissa, Kanadassa ja USA:ssa. Tämän tutkimuksen ongelma oli, että Keys kelpuutti tutkintoaineistonsa 22 maasta mukaan vain kuusi maata, joiden aineisto tuki hänen kolesterolihypoteesiaan. Kun kaikkien 22 maan tutkimusaineisto analysoidaan, Keysin esittämää korrelaatiota ei enää löydy. Tutkimus on laadittu tukemaan ennalta asetettua hypoteesia ja koska suurin osa tutkimusaineistosta on tarkoituksella hylätty, ei tutkimus täytä tieteellisen tutkimuksen kriteerejä. Se  on malliesimerkki tieteellisestä huijauksesta.
ancel-keys-destoying-health-bogus-science-1953-tshirt-zoomKeysin toinen merkittävä raportti oli jo mainitsemani seitsemän maan tutkimus, jossa myös Suomi oli mukana. Se julkaistiin Circulation-lehdessä vuonna 1970 ja siinä Ancel Keys ja professori Martti Karvonen kertoivat todistaneensa maaeläinrasvan olevan vaarallista, koska se kohotti veren kolesterolipitoisuutta ja lisäsi sydänkuolleisuutta. Seitsemän maan tutkimus on osoitus siitä, kuinka kikkailemalla tilastot saadaan tukemaan omaa agendaa. Tutkimuksen arviointi on tehty liki mahdottomaksi, koska välillä raportoitiin seitsemän maan ja välillä kuuden maan tilastoja ja raportit muuttuivat matkan varrella siten, että välillä suomalaisia verrattiin hollantilaisiin, kreikkalaisiin ja italialaisiin, jotta saatiin haluttuja tilastollisia tuloksia. Seitsemän maan tutkimus ja sen metodologia on sittemmin useampaankin kertaan tyrmätty tieteellisessä yhteisössä.
chd-deaths
Nykyinen virallinen käsitys tyydyttyneistä rasvoista ja kolesterolista perustuu kuitenkin tähän 1958 Jugoslaviassa alkaneeseen epidemiologiseen seurantatutkimukseen, joka julkaistiin Circulation-lehdessä vuonna 1970. Tämä on tärkeä osa rasvakeskustelua. Seitsemän maan tutkimus alkoi muodollisesti Jugoslaviassa syksyllä 1958 ja siinä seurattiin 12 763 40-59 vuotiaan miehen elämäntapojen ja sydäntautien korrelaatioita. Tutkimuksessa otettiin mukaan 16 tilastollista kohorttitutkimusta seitsemästä maasta, joista: 1 Yhdysvalloista, 2 Suomesta, 1 Alankomaista, 3 Italiasta, 5 Jugoslaviasta, 2 kreikasta ja 2 Japanista. Tutkimuksen aineistoa seurattiin 1958-1964. Epidemiologinen kohorttitutkimus on altistelähtöinen eli tutkitaan altisteen vaikutuksia valitussa väestössä. Yleensä voidaan tutkia yhtä altistetta kerrallaan. Joskus voidaan kohortti jakaa alakohortteihin, mutta tämä edellyttää että kohortti on tarpeeksi suuri ja että altistumistiedot ovat tarpeeksi hyviä. Kohorttitutkimus sallii kuitenkin usean sairauden yhtäaikaisen tutkimisen.Keysin 22 maan tutkimus oli ensimmäinen monikansallinen epidemiologinen seurantatutkimus, jossa verrattiin elintapojen korrelaatiota sydäntauteihin ja sydäninfarkteihin. (Lähteet: Wikipedia, Tohtori Tolonen, jne.)

Framingham Heart Study

Framinghamin sydäntutkimus on pitkäkestoinen seuranta, joka toteutetaan Framinghamissa, Massachusettsissa. Tutkimus alkoi jo 1948, jolloin seurantaan osallistui 5209 aikuista. Nyt tutkittavina on jo kolmas sukupolvi. Projektista vastaa National Heart, Lung and Blood Institute yhteistyössä Bostonin yliopiston kanssa. Framinghamin tutkimuksen seurauksena on julkaistu yli 1000 tutkimusraporttia ja saatu paljon arvokasta tietoa ateroskleroosin ja hypertension epidemiologiasta sekä ruokavalion, liikunnan ja esimerkiksi aspiriinin vaikutuksista sydänterveyteen. Tutkimuksesta suunniteltiin 20-vuotista, mutta vuonna 1968 tutkijat halusivat edelleen jatkaa projektia. Vuonna 1971 seurantaan osallistui jo toinen sukupolvi ja 2002 seurantaan otettiin kolmas sukupolvi. Vaikka Framinghamin sydäntutkimuksen on yleensä uskottu tukevan rasva- ja kolesteroliteoriaa, 30-vuotisseuranta yllätti tutkijat: siinä kävi ilmi, ettei kolesteroli ollutkaan yli 47-vuotiaiden miesten riskitekijä, eikä myöskään minkään ikäisten naisten. Erityisen kiusallista kolesteroliteorian kannattajien kannalta oli se, että eniten oli kuollut niitä miehiä, joiden kolesterolitasot olivat vuosien mittaan laskeneet. Tutkijat kirjoittivat: ”Jokaista alentunutta kolesterolin milligrammaprosenttia kohti sydänkuolleisuus kasvoi 11 % ja kokonaiskuolleisuus 14 %.
Amit Sachdeva ym. havaitsivat 136 905 potilaan tutkimusaineisossa, että akuutin sydänkohtauksen saaneiden potilaiden kolesteroli oli merkittävästi matalampi kuin samanikäisten terveiden verrokkien (American Heart Journal 2009). Al-Mallah ym. totesivat, että ”pahan” LDL-kolesterolin pioisuudet olivat tavallista pienempiä ja kuolleisuus kaksin verroin yleisempää matalien LDL-lukemien potilailla (Cardiology Journal 2009). Nämä tutkimukset osoittavat, että seerumin kohonneen kolesterolipitoisuuden ja sydänkuoleman välillä ei vallitse kausaalisuhdetta.

Rasva onkin ystävä

Pohjoismaiden tunnetuin ja vaikutuvaltaisin ravitsemustieteilijä, tanskalainen professori Arne Astrup on muuttanut täysin mielipiteensä rasvoista ja kolesteroliteoriasta. Aikaisemmin hyvin kriittisesti tyydyttyneisiin rasvoihin suhtautunut Astrup kirjoitti vastattain maailman johtavan ravitsemuslääketieteen lehden pääkirjoituksessa, ettei tyydyttyneillä rasvoilla ole syy-yhteyttä sydän- ja verisuonitauteihin. Astrupin kanssa samoilla linjoilla on myös professori Heikki Karppanen, joka sai melkoisesti kuraa niskaansa puhuessaan kolesteroliteoriaa vastaan.

Arne Astrup oli vannoutunut tyydyttyneiden rasvojen vastustaja ja hiilihydraattien puolestapuhuja. Vuonna 2013 Astrup siirtyi näkemykissään lähelle vähähiilihydraattisen ruokavalion periaatteita. Hän myönsi julkisesti, ettei rasva ole vaarallista, kuten vuosikymmeniä on opetettu. Samaa sanoi myös professori Jussi Huttunen Suomessa.  Nykyisin tiedetään, että elintasosairauksien taustalla ei ole välttämätön rasva, vaan hiilihydraattien liiallinen painottaminen ruokavaliossa.

Hiilihydraatit ovat sokereita ja niiden lisäksi syödään ja juodaan virvoitusjuomina valtavasti lisättyä sokeria. Tämä tiedettiin jo 1960-luvulla, jolloin professori John Yudkin puhui sokerien epäterveellisyydestä. Ikävä kyllä Yudkinin näkemykset tyrmättiin täydellisesti ja vaikka hän oli oikeassa, hänen maineensa kärsi valtavasti.

Uudet suuret meta-analyysit (koontitutkimukset) osoittavat, ettei maaeläinrasvan syönti lisää sydän- ja valtimotauteja, eikä kuolleisuutta näihin. Rasvat kuuluvat välttämättömiin ravintoaineisiin ja niitä tarvitaan mm. solujen rakennusaineina ja steroidien lähtöaineina sekä rasvaliukoisten vitamiinien imeytymiseen.

yudkin

John Yudkin (1910–1995) toimi vuosina 1954–1971 Lontoon yliopiston ravitsemustieteen professorina. Hän esitti jo 1960-luvulla, ettei eläinrasva ole vaarallista terveydelle, mutta sitä vastoin sokeri on. Yudkin julkaisi vuonna 1972 sokerista kirjan Pure, White and Deadly, suomennettu nimellä Puhdasta valkoista ja tappavaa: kirja sokerista. Keysin ja Yudkinin välillä käytiin ankaraa kiistaa, ja lopulta – valitettavasti – Keysin kanta voitti, voi ja muu maaeläinrasva julistettiin pannaan, ja sokeria sai syödä. Vasta nyt myönnetään, että Yudkin oli oikeassa ja Keys väärässä (vaikka suomalaiset ravitsemustieteilijät, Fogelholm, Schwab ym. ja Pekka Puska, Matti Uusitupa ja monet muut lääkärit pelottelevat edelleen ihmisiä eläinrasvalla ja kolesterolilla). Lähde: Matti Tolonen

Tutkimuksia tyydyttyneiden rasvojen ja sydäntautien korrelaatiosta:

A group of researchers from the Children’s Hospital Oakland Research Institute in Oakland, California and the Departments of Nutrition and Epidemiology at Harvard School of Public Health in Boston, Massachusetts, performed a meta-analysis of prospective epidemiologic studies on saturated fatty acid intake and risk of coronary heart disease, stroke, or cardiovascular disease in general. In prospective epidemiologic studies a group of initially healthy people, a cohort, is followed over time to investigate if occurrence of disease is related to the exposure of certain factors e.g. dietary and other lifestyle factors. In a meta-analysis, results from different studies on a specific topic are collected and jointly analysed in order to reach a general conclusion based on the accumulated scientific data. Twenty-one studies matched the inclusion criteria for the current meta-analysis. Together these comprised 347,747 individuals of which some 11,000 developed any cardiovascular disease. The results of the analysis showed no significant association between high intake of saturated fatty acids and an increased risk of coronary heart disease, stroke or cardiovascular disease. Age, sex, and study quality were factors taken into account in the analysis, but they did not impact on the outcome.

http://www.eufic.org/page/en/show/latest-science-news/fftid/Study-no-association-dietary-saturated-fats-cardiovascular-disease-risk/

A meta-analysis of prospective cohort studies and randomized controlled trials examined the association between fatty acids and coronary disease. A total of 32 prospective cohort studies with data on dietary fatty acid intake were identified. The analysis included 530,525 participants with 15,907 incident coronary outcomes and an average follow-up of 5 to 23 years. The authors also examined 17 observational studies with data on circulating fatty acid composition (i.e., fatty acids in the blood). These studies included 25,721 participants with 5,519 incident coronary outcomes for whom the average follow-up was 1.3 to 30.7 years.1

  • Total saturated fatty acid intake was not associated with coronary disease risk (pooled relative risk of 1.02, 95% CI: 0.97-1.07);
  • Total circulating saturated fatty acids were not associated with coronary disease risk (pooled relative risk of 1.06, 95% CI: 0.86-1.30);
  • Individual circulating fatty acids, such as palmitic and stearic acids, were also not associated with coronary disease risk;
  • Margaric acid (a saturated fatty acid found in dairy foods) was significantly associated with a lower risk of coronary disease;
  • The authors concluded that the current evidence does not clearly support cardiovascular guidelines that encourage a low intake of total saturated fats.

Another meta-analysis of 26 prospective cohort studies assessed the association between foods high in saturated fat and the risk of mortality.2

  • High intakes of milk, cheese, yogurt and butter were not associated with a risk of all-cause mortality compared to low intakes;
  • High intakes of total dairy, milk and cheese were not associated with cardiovascular mortality.

A 2010 meta-analysis of prospective cohort studies, which included the follow-up of 347,747 subjects over 5 to 23 years, provided the following evidence on the association between dietary saturated fat and coronary heart disease, stroke and cardiovascular disease:3

  • Saturated fat intake was not associated with an elevated risk of coronary heart disease, stroke or cardiovascular disease;
  • The pooled relative risks were 1.07 (95% CI: 0.96-1.19, p = 0.22) for coronary heart disease, 0.81 (95% CI: 0.62-1.05, p = 0.11) for stroke, and 1.00 (95% CI: 0.89-1.11, p = 0.95) for cardiovascular disease;
  • After adjustments for covariates such as age, sex and study quality, the results did not change, and no significant association was observed;
  • No association between dietary saturated fat and disease prevalence was found after adjustment for other nutrients and total energy.

In a 2009 systematic review, the following summary of evidence from prospective cohort studies and randomized controlled trials was provided:4

  • From the meta-analysis of cohort studies of saturated fat and coronary heart disease, intake of saturated fatty acids was not significantly associated with coronary heart disease death or events;
  • The relative risks for the highest compared to the lowest category of saturated fat intake were 1.14 (95% CI: 0.82-1.60, p = 0.431) for coronary heart disease mortality and 0.93 (95% CI: 0.83-1.05, p = 0.269) for coronary heart disease events;
  • There was no significant association between saturated fat and coronary heart disease death or events per 5% total energy increase in saturated fatty acids intake;
  • From the meta-analysis of randomized controlled trials of dietary fat and coronary heart disease, the relative risk of fatal coronary heart disease was not reduced by fat-modified diets.

Another systematic review of prospective cohort studies and randomized trials examined the evidence for dietary factors in relation to coronary heart disease.5

  • Pooled analyses of cohort studies did not show any significant association between higher intakes of saturated fatty acids, meat or milk and coronary heart disease;
  • The relative risks were 1.06 (95% CI: 0.96-1.15) for saturated fatty acids, 1.23 (95% CI: 0.98-1.49) for meat, and 0.94 (95% CI: 0.75-1.13) for milk;
  • After the dietary exposures were stratified by confounding variables such as dietary assessment tool, sex, geographic region, and type of prevention strategy, the association between saturated fatty acids and coronary heart disease in cohort studies remained statistically insignificant;
  • There was no evidence from pooled analyses of randomized controlled trials to support a causal association between saturated fatty acids, meat or milk and coronary heart disease.

In 2012, de Oliveira Otto et al. undertook a prospective cohort study to assess the association between the intake of saturated fat from different food sources and incident cardiovascular events in a multiethnic population. The participants consisted of 5,209 US adults aged 45 to 84 years, and together they represented 36,364 person-years of follow-up.6

  • After adjusting for potential confounders, a higher intake of dairy saturated fat was associated with a lower risk of cardiovascular disease, with a hazard ratio of 0.79 (95% CI: 0.68-0.92) for every additional 5 g/d of dairy and 0.62 (95% CI: 0.47-0.82) for every additional 5% of energy from dairy;
  • The substitution of 2% of energy from meat saturated fat with energy from dairy saturated fat was associated with a 25% lower risk of cardiovascular disease.

In another prospective cohort study, the association between saturated fatty acid intake and the risk of cardiovascular disease mortality was investigated in 58,453 Japanese adults aged 40 to 79 years.7

  • Dietary saturated fatty acid intake was inversely associated with risk of total stroke, intraparenchymal hemorrhage and ischemic stroke;
  • After adjustments for confounding variables such as potential cardiovascular disease risk factors and nutrients, the hazard ratios for the highest compared with lowest quintile were 0.69 (95% CI: 0.53-0.89, ptrend = 0.004) for total stroke, 0.48 (95% CI: 0.27-0.85, ptrend = 0.03) for intraparenchymal hemorrhage, and 0.58 (95% CI: 0.37-0.90, ptrend = 0.01) for ischemic stroke;
  • There was no association between saturated fatty acids intake and subarachnoid hemorrhage and heart diseases such as ischemic heart disease, cardiac arrest and heart failure.

Conclusions

There is strong evidence to support a lack of association between dietary saturated fat and an increased risk of cardiovascular disease.

Saturated fat derived from dairy has either no impact or a beneficial impact on cardiovascular disease risk.

Further research, especially prospective cohort studies and randomized clinical trials, is needed to evaluate the relationship between different food sources of saturated fat and cardiovascular disease outcomes and mortality.

http://www.dairynutrition.ca/nutrients-in-milk-products/fat/saturated-fat-and-cardiovascular-disease-where-are-we

 

A new review of published evidence challenges current guidelines that suggest in order to reduce heart disease risk, people should generally restrict intake of saturated fats – like those found in butter and dairy foods – in favor of unsaturated fats – such as in margarine and sunflower oil.

The analysis, published in the journal Annals of Internal Medicine by an international group led by a team at the UK’s University of Cambridge, included 72 separate studies on heart risk and intake of fatty acids.

They found no evidence to support guidelines that say people should restrict saturated fat consumption to lower their risk of developing heart disease.

They also found insufficient evidence to support guidelines that advise eating more foods containing polyunsaturated fats (such as omega-3 and omega-6) to reduce heart risk.

And when they dug into the detail of specific fatty acids (such as different types of omega-3), the researchers found their impact on heart risk varied even within the same family of fatty acids.

Findings question current guidelines

The researchers say their findings call into question current guidelines that focus mainly on saturated versus unsaturated fat amounts, as opposed to concentrating on the food sources of the types of fatty acid.

The study was part-funded by the British Heart Foundation, whose associate medical director, Prof. Jeremy Pearson, says:

”This analysis of existing data suggests there isn’t enough evidence to say that a diet rich in polyunsaturated fats but low in saturated fats reduces the risk of cardiovascular disease.”

Lead author Dr. Rajiv Chowdhury of the University of Cambridge, who describes the findings as ”interesting,” says they could open new lines of enquiry that carefully question our current dietary guidelines, and adds:

”Cardiovascular disease, in which the principal manifestation is coronary heart disease, remains the single leading cause of death and disability worldwide. In 2008, more than 17 million people died from a cardiovascular cause globally. With so many affected by this illness, it is critical to have appropriate prevention guidelines which are informed by the best available scientific evidence.”

Researchers pooled data from 72 separate studies

To arrive at their conclusions, Dr. Chowdhury and his colleagues pooled and re-analyzed data from 72 separate studies that included over 600,000 participants in 18 different countries.

The studies had assessed total saturated fatty acid in two ways: one as a component in participants’ diet, and the other way was by measuring levels in the bloodstream.

The results of the pooled analysis showed that whether measured in the bloodstream or as a component of diet, total saturated fatty acid was not linked to coronary disease risk.

The analysis also found no significant link between heart risk and intake of total monounsaturated fatty acids, long-chain omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids.

Totuus ostetaan rahalla kun tieteestä on tullut markkinoinnin väline

Monet elävät yhä siinä harhaluulossa, että rasva lihottaa ja on epäterveellistä, koska meidät ehdollistettiin ajattelemaan niin vuosikymmeniä sitten, jolloin behaviorismiakin pidettiin merkittävänä psykologian suuntauksena.

Joseph Goebbelsin sanoin: ”Kun valhetta toistetaan riittävän monta kertaa, se muuttuu totuudeksi”. Valhe voi olla savuverho: ignoratio elenchi, jossa asian vierestä puhumisella johdetaan keskustelu sivupoluille ja varsinainen ongelma jää sivuhuomioksi. Vuosikymmeniä erityisesti tupakkateollisuus käytti näitä argumentaation muotoja, mutta nykyisin niitä sovelletaan hyvin yleisesti lääke- ja elintarviketeollisuudessa. Näiden virheellisen argumentaation muotojen lisäksi nykyisin sovelletaan riskianalyysiä. lasketaan tuottoja ja verrataan voittoja mahdollisiin taloudellisiin sanktioihin. Lääketeollisuus maksaa vuosittain miljardeja erilaisina oikeudenkäynti- ja korvuskuluina vääristeltyjen ja peiteltyjen tutkimusten aiheuttamien joukkokanteiden kompensaationa, mutta maksetut sakot ja korvaukset ovat mitättömiä saatujen voittojen rinnalla. Totuus ostetaan rahalla ja tieteestä on tullut markkinoinnin väline. Kvartaalitalous etenee sijoittajien ehdoilla, ja siinä tärkeämpää on tulojen maksimointi ja ´taloudellisten sanktioiden minimointi; ihmiselämällä ei ole lääketeollisuudessa kuin välineellistä ja taloudellista arvoa. Valitettavasti raha menee kansanterveyden ja hyvinvoinnin edelle. Statiineja syö jo noin 700 000 suomalaista. Oikeastaan vain harvat yli 40-vuotiaat eivät syö säännöllisesti lääkkeitä. Statiinien valmistajien toimintatapa, ”modus operandi” on suunnitella, suorittaa ja analysoida kliinisiä tutkimuksia ja siten käyttää ammattimaisia haamukirjoittajia ja ostaa julkaisijoiden nimiksi tunnettuja akateemisia vaikuttajia: Key Opinion Leaders (KOLs).

Haamuraportteja kirjoittavat niiden tuottamiseen erikoistuneet organisaatiot (Contract Research Organizations, CROs). Haamukirjoituksista on tullut merkittävä osa lääkkeiden markkinointia. Todella taitavata markkinointivelhot toimivat kuin David Blaine, Chris Angel tai David Copperfield. He ovat sananmukaisesti silmänkääntäjiä.

Ruotsissa julkaistu väestötutkimus käsitti lähes kaksi miljoonaa miestä ja kaksi miljoonaa naista. Vuosina 1998–2002 määrätyt statiinit eivät olleet yhtään vähentäneet sydänkohtauksia eikä sydänkuolemia. Tulos on yhdenmukainen Ray ynnä muiden meta-analyysin kanssa (2010): Statiinien käyttö ei lisännyt elinikää satunnaistetuissa primaaripreventiotutkimuksissa, joihin oli osallistunut 65 229 ”suuren riskin” henkilöä. Analyysi käsitti 244 000 henkilövuotta ja 2793 kuolemantapausta.[Kelan ja Tilastokeskuksen tilastot kertovat samaa Suomesta: Statiinien jyrkästi lisääntynyt käyttö ei ole vähentänyt sydänkuolemia.]

Amerikkalaiset lääkärit Hayward ja Krumholz kritisoivat LDL-kolesterolin saamaa liaallista huomiota hoidossa. Heidän mielestään pitäisi hoitaa todellisia risikitekijöitä, ei LDL:ää. ”On aika jättää hyvästit tälle vanhalle, perusteettomalle ja harhaanjohtavalle rasvateorialle”, kirjoittivat ruotsalaislääkärit.

Lähde: Tohtori Tolonen

  ”Two strikingly polar attitudes persist on this subject, with much talk from each and little listening between.” Henry Blackburn, 1975

Seitsemän maan tutkimuksen tulokset ja vaikutukset virallisesti

Tutkimus osoitti populaatioiden ja yksilöiden kohdalla suoran korrelaation ja kausaalisuhteen veren kolesterolitasojen sekä sydän- ja verisuonitautien välillä. Lisäksi tutkimus löysi korrelaation veren kolesterolitasojen ja sydän- ja verisuonitautiriskin (CHD) välillä 5-40 vuoden seurantatutkimuksessa. Kolesteroli ja lihavuus korreloivat myös syöpäkuolleisuuden lisääntymisen kanssa.

Sydän- ja verisuonitautiriski osoittautui tutkimuksessa selvästi suuremmaksi Yhdysvalloissa ja Pohjois-Euroopassa, kuin Etelä-Euroopassa; tämän uskotaan liittyvän välimeren ruokavalioon. Tutkimuksessa kontrolloitiin mm. tupakointi, kolesteroli, liikuntatavat, ikä, verenpaine ja paino, jonka jälkeen merkittävimmäksi sydäntauteja alentavaksi muuttujaksi jäi välimerellinen ravinto. Pidempiaikaisessa seurannassa selvisi, että länsimaisten ruokailutottumusten omaksuminen, fyysisen aktiivisuuden väheneminen ja painon lisääntyminen lisäsivät myös Välimeren alueen ihmisten riskiä sairastua sydän- ja verisuonitauteihin.

Suomessa Ancel Keysin tutkimustulokset otettiin vastaan yhtä innokkaasti kuin DDR:n huippu-urheilijoille suunnittelemat harjoitusohjelmat ja niitä tehostavat anaboliset steroidit.

Seitsemän maan tutkimus sekä Framingham Heart Study, Nurses’ Health Study ja Women’s Health Initiative osoittivat ruokavalion, liikunnan ja normaalipainon merkityksen hyvän terveyden ylläpitäjinä. Seitsemän maan tutkimus osoitti myös, että korkea verenpaine (hypertensio) lisää sekä sydän- ja verisuonitautien että sydän- ja aivoinfarktin riskiä. Tutkimukset ovat sittemmin vaikuttaneet merkittävällä tavalla ravintosuosituksiin lähes kaikissa länsimaissa. Suomessa mm. THL, Valtion ravitsemusneuvottelukunta, Duodecim ja Itä-Suomen yliopisto vetoavat näihin tutkimuksiin ravitsemussuosituksissaan. Kolesteroliteorian vannoutuneisiin puolustajiin kuuluvat mm. Pekka Puska, Mikael Fogelholm, Matti Uusitupa ja ursula schwab, joiden mukaan tuhat tutkimusta tukee kolesteroliteoriaa (yhtään ei ole Antti Heikkilän ynnä muiden kolesteroliteorian vastustajien julkisista pyynnöistä huolimatta esitetty). Useilla Suomen ravitsemussuosituksista vastaavilla asiantuntijoilla on huomattavia sidonnaisuuksia lääke- ja elintarviketeollisuuteen. Helsingin yliopiston ravitsemustieteen professori Mikael Fogelholm on myöntänyt, että ravinnosta saatavat tyydyttyneet rasvat ja kolesteroli eivät aiheuta sydän- ja verisuonitauteja, mutta jo  seuraavassa haastattelussa varoitellut tyydyttyneiden rasvojen vaarallisuudesta (huikea logiikka!).

Englantilainen sydänkirurgi Shyam Kolvekar Lontoon yliopillisesta keskussairaalasta on ehdottanut voille täyskieltoa. Aamupalaksi Kolvekar suositteleekin paahtoleipää teollisella margariinilla. Kolvekarin ohjeen julkaisi KTB, Flora margariinia valmistavan Unileverin PR-yhtiö. Sydänkirurgilta outo lausunto ottaen huomioon, että kaksi paahtoleipäviipaletta vastaa viittä sokeripalaa ja kohonneen verensokerin tiedetään altistavan sydäntaudeille.