1

Immuunijärjestelmä: luonnolliset tappajasolut

Luonnolliset tappajasolut voivat tuhota SARS-CoV-2-viruksen infektoimia soluja, mutta vakavaa COVID-19-infektiota sairastavilla NK-solujen antama immuunivaste toimii puutteellisesti.

Writkowski et.al havaitsi, että vaikeaa COVID-19-tautia sairastavien verenkierrossa on normaalia korkeampi pitoisuus anti-inflammatorisia molekyylejä, jotka vaikuttavat kasvutekijä-β1:een (TGF-β1). Tämä vaikutus liittyy NK-solujen heikentyneeseen antiviraaliseen immuunivasteeseen, mikä heikentää immuunijärjestelmän puolustusta SARS-CoV-2-virusta vastaan.

RNA-sekvensointianalyysissä NK-solut osoittivat erityispiirteitä COVID-19-potilailla terveisiin verrattuna. Proinflammatoriset sytokiinivälitteiset signalointireitit vahvistuivat merkittävästi. Epätavallinen CD56dimCD16neg NK-solupopulaatio laajeni COVID-19-potilaiden PBMC-soluissa taudin vakavuudesta riippumatta, ja siihen liittyi NK-solujen sytotoksisuuden heikkeneminen. NK-solupopulaatio kuitenkin normalisoitui nopeasti samalla kun epätavanomaiset CD56dimCD16neg NK-solut katosivat ja NK-solujen sytotoksisuus palautui potilailla, joilla oli lievä COVID-19, mutta NK-solujen sytotoksisuus palautui hitaasti potilailla, joilla oli vakava COVID-19.

Luonnollisten tappajasolujen sytotoksisuuden heikkeneminen altistaa vakavammalle COVID-19-infektiolle, mutta mitä nämä luonnolliset tappajasolut, eli NK-solut ovat?

Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity

Johdanto

Luonnolliset tappajasolut (Natural Killer Cells) ovat T -ja B -solujen perheeseen kuuluvia yhteisestä kantasolusta kehittyviä lymfosyyttejä. Luontaisen immuunijärjestelmän soluina NK-solut luokitellaan ryhmän I synnynnäisiksi lymfosyyteiksi (ILC).

Luonnolliset tappajasolut reagoivat nopeasti patologisiin uhkiin. NK-solut tunnetaan erityisesti virustartunnan saaneiden solujen tuhoamisesta sekä syövän varhaisten merkkien havaitsemisesta ja kontrolloimisesta.

Erikoistuneita NK-soluja on myös istukassa ja niillä on tärkeä rooli hedelmöittymisessä ja raskauden aikana. NK-solut havaittiin niiden kyvystä tappaa pahanlaatuisia soluja ilman erillistä aktivointia. Sytotoksisista T-soluista poiketen NK-solut eivät tarvitse aktivointia antigeeniä esittäviltä soluilta.

NK-solut erittävät sytokiinejä: interferoni-gamma[IFNy] ja tuumorinekroositekijä-alfa[TNFa], jotka vaikuttavat immuunivastetta tehostaviin immuunisoluihin, kuten makrofageihin ja dendriittisoluihin.

NK-solut ovat jatkuvasti yhteydessä muihin soluihin. Luonnollisen tappajasolun immuunivasteen käynnistymiseen vaikuttaa aktivoivien ja estävien reseptorien signaalien tasapaino NK-solun pinnalla.

Aktivoivat reseptorit tunnistavat molekyylejä, jotka ilmentyvät pahanlaatuisten syöpäsolujen ja sairastuneiden solujen pinnalla käynnistäen NK -solun sytotoksisen immuunivasteen. Estävät (inhibitoivat) reseptorit toimivat NK -solujen varmistusmekanismina, joka estää NK-soluja tuhoamasta terveitä soluja.

Useimmat terveet solut ilmentävät pinnallaan MHC I-reseptoreita. Nämä toimivat tunnisteina, joiden avulla immuunijärjestelmä erottaa omat solut vieraista taudinaiheuttajista. NK -solun pinnalla olevat estävät reseptorit tunnistavat MHC I:n. Tämä ”sammuttaa” NK -solun immuunivasteen estäen terveen solun tappamisen.

Syöpäsolut ja viruksen infektoimat solut menettävät usein MHC I-reseptorit, jolloin ne altistuvat NK-solujen sytotoksiselle immuunivasteelle. Havaitessaan infektoituneen solun NK-solu vapauttaa perforiinia ja grantsyymejä sisältäviä sytotoksisia rakeita, mikä johtaa kohdesolun hajoamiseen.

MHC I:n ja NK-soluja estävien reseptorien geenit vaihtelevat ihmisten välillä. Näiden geenien alleelit assosioituvat mm. joidenkin autoimmuunisairauksien riskiin. NK-solut muuttuvat iän myötä, ja niihin vaikuttavat krooniset virusinfektiot, kuten sytomegalovirus (CMV). Koska

NK-solut kykenevät tappamaan kasvainsoluja, ne ovat syöpähotoihin kohdistuvan immuuniterapian kannalta kiinnostava tutkimuskohde. Jotkut terapeuttiset monoklonaaliset vasta -aineet perustuvat NK-solujen hyödyntämiseen. Tutkijat kehittävät myös hoitoja NK -solujen aktivoimiseksi käyttämällä sytokiinejä ja testaavat geneettisesti muunnettuja eläviä NK-soluja immuuniterapiana.

Luonnolliset tappajasolut ja immuunijärjestelmä

Luontaisen (innate) immuunijärjestelmän luonnollisia tappajasoluja ei tule sekoittaa hankinnaisen (adaptive) immuunijärjestelmn luonnollisiin tappaja T-soluihin (Natural killer T cell).

Luonnolliset tappajasolut, jotka tunnetaan myös nimellä NK-solut tai suuret granulaariset lymfosyytit (LGL) ovat synnynnäiseen/luontaiseen (innate) immuunijärjestelmään kuuluvia sytotoksisia (eli infektoituneita soluja tappavia) lymfosyyttejä. NK-solut kuuluvat kasvavaan synnynnäisten lymfoidisolujen (ILC) perheeseen, jotka muodostavat 5–20 prosenttia kaikista elimistön lymfosyyteistä [1].

NK-solujen rooli on verrannollinen hankinnaisen (adaptive) immuunivasteen sytotoksisten T-solujen roolin kanssa.

Luontaisen immuniteetin järjestelmät torjuvat nopeasti ja tehokkaasti mikrobeja ja muita elimistöön päässeitä tai kertyneitä vieraita aineksia tilanteissa, joissa antigeenejä spesifisesti tunnistavia vasta-aineita ja sytotoksisia T-soluja ei ole ehtinyt muodostua, sekä tilanteissa, joissa adaptiivinen immuniteetti tarvitsee tehostemekanismeja tunnistamiensa vieraiden rakenteiden siivoamiseen. NK-solut aktivoituvat nopeasti (noin kolmessa vuorokaudessa) viruksen tai jonkin muun patogeenin aiheuttamaan infektioon.

MHC (Major Histocompatibility Complex)

Tavallisesti immuunisolut havaitsevat MHC*-glykoproteiinien muutokset infektion saaneiden solujen pinnoilla. MHC-proteiineja kutsutaan usein myös HLA*-antigeeneiksi. MHC-molekyylejä on kahta tyyppiä: luokan I MHC- ja luokan II MHC-molekyylit.

Luokan I MHC-proteiineja ilmennetään lähes kaikissa selkärankaisen solutyypeissä. Ne esittelevät antigeenejä sytotoksisille T-soluille. Luokan II MHC-proteiineja ilmennetään pääasiassa soluissa, jotka ovat vuorovaikutuksessa auttaja-T-solujen (T helper-cell) kanssa, kuten dendriittisoluissa, makrofageissa ja B-lymfosyyteissä.

MHC-proteiineja esiintyy sairastuneiden solujen solupinnoilla, mikä laukaisee sytokiinien erittymisen. Tämä johtaa infektoidun solun lyyttiseen hajoamiseen (lysis) tai apoptoosiin (ohjattu solukuolema).

NK-soluja kutsutaan ”luonnollisiksi tappajiksi”, koska niiden immuunivaste ei edellytä erityistä aktivointia ja solun infektioon viittaava MHC I-markkeria [2]. Tämän vuoksi NK-solujen immuunireaktio on nopea. Muut immuunisolut, kuten T-solut, eivät havaitse ja tuhoa haitallisia soluja, joista puuttuu nämä MHC I -markkerit.

MHC-proteiinit toimivat immunologisessa puolustuksessa sitoen antigeeninä toimivan proteiinin pilkkoutumisen seurauksena syntyneitä peptidifragmentteja ja kuljettaen niitä antigeeniä esittelevän solun (dendriittisolu naiivien T-solujen tapauksessa) pinnalle, jossa ne esitellään yhdessä muiden stimulatoristen signaalien kanssa T-soluille.

Tämän seurauksena aktivoituneet efektori-T-solut tunnistavat saman peptidi-MHC-kompleksin kohdesolunsa pinnalla, mikä voi sytotoksisten T-solujen tapauksessa olla mikä tahansa infektoitunut elimistön solu, auttaja-T-solujen tapauksessa B-solu, sytotoksinen T-solu, infektoitunut makrofagi tai dendriittisolu itse.

* major histocompatibility complex
* human leucocyte-associated antigens

schematic diagram indicating the complementary activies of cytotoxic T cells and NK cells

NK-solut tehostavat synnynnäisen immuunijärjestelmän toimintaa

Luonnolliset tappajasolut kuuluvat synnynnäisten imusolujen ryhmään. Ne ovat yksi kolmesta solutyypistä, jotka ovat eriytyneet tavallisista imukudoksen kantasoluista. Ryhmän kaksi muuta imusolutyyppiä ovat B- ja T -solut. NK-solut erottaa muista lymfosyyteistä CD56:n ilmentyminen ja CD3:n puuttuminen (CD56+, CD3−) [3, 4].

NK -solut erilaistuvat ja kypsyvät luuytimessä, imusolmukkeissa, pernassa, risoissa ja kateenkorvassa [5]. Luonnolliset tappajasolut eroavat luonnollisista tappaja-T-soluista (NKT) fenotyypin, alkuperän ja efektoritoimintojen perusteella. Usein NKT-soluaktiivisuus edistää NK-solujen toimintaa erittämällä gamma-interferonia.

NK-solut eivät ilmennä T-soluantigeenireseptoreita (TCR), pan-T-merkkiaineita (CD3), tai pinta-immunoglobuliinien (Ig) B-solureseptoreita, mutta yleensä ne ilmentävät pintamarkkereita, kuten CD16 ja CD57. NKp46 -solun pintamarkkeri on NK -solumarkkeri, joka ilmentyy ihmisisen solujen lisäksi monien eläinten soluissa [6] [7].

Luonnolliset tappajasolut tehostavat luontaisen immunijärjestelmän toimintaa. Aktivoivilla ja inhiboivilla NK -solureseptoreilla on tärkeitä toiminnallisia tehtäviä immunologisen toleranssin (self tolerance) ja NK -solujen aktiivisuuden ylläpitämisessä.

NK-solut osallistuvat myös adaptiiviseen immuunivasteeseen [8]. Kokeet ovat osoittaneet NK-solujen kyvyn mukautua välittömään ympäristöön ja muodostaa antigeenispesifistä immunologista muistia, joka on olennainen sekundaarisiin infektioihin vastaamisessa samalla antigeenillä [9].

NK -solujen rooli immuunivasteissa on tärkeä tutkimuslinja tutkimuksessa, jossa käytetään NK -solujen aktiivisuutta mahdollisena syöpähoitona.

* MeSH = Medical Subject Headings
* FMA = The Foundational Model of Anatomy Ontology

NK-solujen historia

Varhaisissa syöpäpotilaiden tutkimuksissa soluvälitteisestä sytotoksisuudesta kasvainkohdesoluja vastaan havaittiin johdonmukaisesti niin sanottua ”luonnollista” reaktiivisuutta. Jotkin lymfosyytti-populaatiot hajottivat poikkeuksellisesti kasvainsoluja ilman, että niitä oli aikaisemmin herkistetty kasvainsoluille.

Tohtori Henry Smith (Leedsin yliopiston lääketieteellinen korkeakoulu) julkaisi havainnosta tutkimuksen (1966), jossa vahvistettiin, että käsittelemättömät lymfoidisolut pystyivät antamaan luonnollisen immuniteetin kasvaimille [10]. Monet tutkijat olivat tehneet vastaavia havaintoja, mutta koska löydöt olivat ristiriidassa tuolloin vakiintuneen mallin kanssa, monet pitivät näitä havaintoja artefakteina*.[11]

* Artefakti (lääketiede):
1. keinotekoinen tuote; rakenne tai piirre, joka ei ole luonnollinen, vaan johtuu manipulaatiosta.
2. kuvan vääristymä tai sumeus, joka johtuu käsittelystä tai varastoinnista.


Vuoteen 1973 mennessä ”luonnollinen tappava” reaktiivisuus vahvistettiin useilla lajeilla. Havaintojen seurauksena postuloitiin oletus erillisen solulinjan olemassaolosta, jolla on tämä kyky. Havainnon, että ainutlaatuinen lymfosyyttityyppi oli vastuussa spontaanista sytotoksisuudesta, teki 1970-luvun alussa Rolf Kiessling ja Hugh Pross hiirillä [12] sekä Hugh Pross ja Mikael Jondal ihmisillä [13][14]. Hiiri- ja ihmistutkimukset toteutettiin Tukholman Karoliinisen instituutin professorien Eva Kleinin ja Hans Wigzellin ohjauksessa.

Kiesslingin tutkimus koski T-lymfosyyttien hyvin karakterisoitua kykyä hajottaa kasvainsoluja, joita vastaan ne oli aiemmin immunisoitu. Pross ja Jondal tutkivat soluvälitteistä sytotoksisuutta ihmisen veressä ja erilaisten reseptoria sisältävien solujen poistamisen vaikutusta tähän sytotoksisuuteen. Myöhemmin samana vuonna Ronald Herberman julkaisi samanlaisia havaintoja hiiren efektorisolun ainutlaatuisesta luonteesta [15]. Ihmisillä tehtyjen tutkimusten tiedot vahvisti suurimmaksi osaksi West et al.[16] käyttäen samanlaisia tekniikoita ja samaa erytroleukeemista kohdesolulinjaa, K562. K562 on herkkä ihmisen NK-solujen hajoamiselle. Sittemmin K562 51-kromin vapautumismäärityksestä on tullut yleisimmin käytetty määritys ihmisen NK-toiminnallisen aktiivisuuden havaitsemiseksi [17].

Menetelmän yleinen käyttö on johtanut siihen, että laboratoriot ympäri maailmaa voivat helposti vertailla kokeellisia tietoja. Käyttämällä epäjatkuvaa tiheyssentrifugointia ja monoklonaalisia vasta-aineita, luonnollinen tappamiskyky kartoitettiin suurten, granulaaristen lymfosyyttien alaryhmään (LGL), jotka tunnetaan nykyään NK-soluina.

Timonen ja Saksela osoittivat vuonna 1980, että tiheysgradientilla eristetyt suuret granulaariset lymfosyytit olivat vastuussa ihmisen NK-aktiivisuudesta [18]. Tämä oli ensimmäinen kerta, kun NK-solut visualisoitiin mikroskooppisesti, ja se oli suuri läpimurto alalla.

NK-solujen alaryhmät

NK-solut luokitellaan:

  • CD56bright -soluiksi ja
  • CD56dim – soluiksi [19][20][3]

CD56bright NK-solut erittävät sytokiineja ja ovat toiminnaltaan samankaltaisia kuin T-auttajasolut [20]. CD56bright NK-solut muodostavat valtaosan luuytimen, toissijaisista imukudoselimistä, maksan ja iho NK-soluista [3].

Imukudosta on myös imukeräsissä. Imukeräsiä löytyy risakudoksista, Peyerin levyistä suolistossa, umpilisäkkeestä ja hengitysteiden limakalvolta. Näistä imukudoksista käytetään nimitystä MALT-järjestelmä (mucosa-associated lymphoid tissue). Imukudoselimet voidaan jakaa ensisijaisiin imukudoselimiin, joita ovat luuydin ja kateenkorva sekä toissijaisiin imukudoselimiin, joita ovat perna, risat, imusuonisto imusolmukkeineen, erilliset imukeräset ja imukerässikermät.

CD56dim NK-soluja löydetään pääasiassa perifeerisestä verestä*, [3]. Näitä NK-soluja luonnehtii ”kyky tappaa” sairastuneita soluja [20]. CD56dim NK-solut ovat aina CD16-positiivisia (CD16 on vasta-aine-riippuvaisen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC – Antibody-dependent cellular cytotoxicity)) välittäjä [20]. CD56bright NK-solut voivat muuttua CD56dim -soluiksi CD16 välityksellä [3]. Luonnolliset tappajasolut tuhoavat viruksen infektoimia soluja CD16-välitteisesti vasta-aine-riippuvaisessa soluvälitteisessä sytotoksisuudessa (ADCC)[21].

Kaikilla COVID-19-potilailla CD56bright NK-solujen toiminta on heikentynyt, mutta CD56dim on heikentynyt vain vakavaa COVID-19-infektiota sairastavilla [21].

* Perifeerinen veri kulkee sydämen, valtimoiden, kapillaarien ja verisuonien läpi. Sen tärkein tehtävä on kuljettaa happea ja ravintoaineita elimistön soluihin ja kudoksiin sekä poistaa hiilidioksidia ja muita kuona-aineita elimistöstä.

NK-solujen reseptorit

NK-solureseptorit voidaan erottaa toiminnan perusteella. Luonnolliset sytotoksisuusreseptorit indusoivat suoraan apoptoosin (solukuoleman) Fas-ligandiin sitoutumisen jälkeen, mikä osoittaa suoraan solun tartunnan.

MHC-riippumattomat reseptorit käyttävät vaihtoehtoista reittiä apoptoosin indusoimiseksi infektoiduissa soluissa. Luonnollinen tappajasoluaktivaatio määräytyy estävän ja aktivoivan reseptoristimulaation tasapainon perusteella. Esimerkiksi, jos inhiboiva reseptorin signalointi on näkyvämpää, NK-soluaktiivisuus estyy; samoin, jos aktivoiva signaali on hallitseva, seurauksena on NK-solujen aktivaatio [22]. NK-solureseptorityypit (joissa on inhiboivia ja joitain aktivoivia jäseniä) erotetaan rakenteesta. Seuraavassa on muutama esimerkki:

Aktivoivat reseptorit

  • Ly49 (homodimeeri, eli kahdesta rakenneyksiköstä koostuva rakenne, jonka molemmat yksiköt ovat samanlaisia). Ihmisellä on yksi pseudogeeninen Ly49-reseptori, joka kuuluu vanhoihin C-tyypin lektiiniperheen reseptoreihin. Ly49 on klassisten (polymorfisten) MHC I -molekyylien reseptori.
  • NCR (luonnolliset sytotoksisuusreseptorit), immunoglobuliinien superperheen tyypin 1 transmembraaniproteiinit välittävät stimulaatiossa NK:n tappamista ja IFNy:n vapautumista. Ne sitovat virusligandeja, kuten hemagglutiniinit ja hemagglutiniinineuraminidaasit, joitain bakteeriligandeja ja soluligandeja, jotka liittyvät kasvaimen kasvuun, kuten PCNA.
  • CD16 (FcγIIIA) CD16 on erilaistumismolekyylien ryhmä, joka löytyy luonnollisten tappajasolujen, neutrofiilien, monosyyttien ja makrofagien pinnasta. Se osallistuu vasta-aineriippuvaiseen soluvälitteiseen sytotoksisuuteen.CD16 on immunoglobuliinien superperheen (IgSF) molekyyli, joka osallistuu vasta-aineriippuvaiseen solusytotoksisuuteen (ADCC). Sitä voidaan käyttää spesifisten immuunisolujen populaatioiden eristämiseen fluoresenssiaktivoidun solulajittelun (FACS) tai magneettisesti aktivoidun solulajittelun avulla käyttämällä CD16:ta vastaan suunnattuja vasta-aineita.

    CD16 on tyypin III Fcy-reseptori. Ihmisillä sitä esiintyy kahdessa eri muodossa: FcyRIIIa (CD16a) ja FcyRIIIb (CD16b), joiden sekvenssien samankaltaisuus on 96 % solunulkoisilla immunoglobuliinia sitovilla alueilla. Kun FcyRIIIa ekspressoituu syöttösoluissa, makrofageissa ja luonnollisissa tappajasoluissa transmembraanisena reseptorina, FcyRIIIb ekspressoituu vain neutrofiileissä.

    FcyRIIIb on ainoa Fc-reseptori, joka on ankkuroitu solukalvoon glykosyylifosfatidyyli-inositoli (GPI) -linkkerillä, ja sillä on myös merkittävä rooli kalsiumin mobilisaation ja neutrofiilien degranulaation käynnistämisessä. FcγRIIIa ja FcγRIIIb pystyvät yhdessä aktivoimaan degranulaation, fagosytoosin ja oksidatiivisen purskeen, mikä mahdollistaa neutrofiilien puhdistamisen opsonisoituneista patogeeneista.

Inhiboivat (estävät) reseptorit

  • Tappajasolun immunoglobuliininkaltaiset reseptorit (KIRs) kuuluvat Ig:n kaltaisten solun ulkoisten domeenien reseptorien multigeeniseen perheeseen. Ne ovat klassisen MHC I:n (HLA-A, HLA-B, HLA-C) sekä ei-klassisen Mamu-G:n (HLA-G) pääreseptoreita kädellisillä. Jotkut KIR:t ovat spesifisiä tietyille HLA-alatyypeille. Useimmat KIR:t ovat estäviä ja hallitsevia. Tavalliset solut ilmentävät MHC-luokkaa I, joten KIR-reseptorit tunnistavat ne ja NK-solujen sytotoksinen reaktio estyy.
  • CD94/NKG2 (heterodimeeri, eli kahdesta rakenneyksiköstä koostuva rakenne, jonka molemmat yksiköt ovat rakenteeltaan erilaisia) on C-tyypin lektiiniperheen reseptori, joka on konservoitunut (säilynyt samanlaisena) sekä jyrsijöillä että kädellisillä ja identifioi ei-klassisia (myös ei-polymorfisia) MHC I -molekyylejä, kuten HLA-E. HLA-E:n ilmentyminen solun pinnalla riippuu klassisten MHC-luokan I molekyylien signaalisekvenssistä peräisin olevan nonameeripeptidiepitoopin läsnäolosta, joka muodostuu signaalipeptidipeptidaasin ja proteasomin peräkkäisestä toiminnasta.
  • ILT tai LIR (immunoglobuliininkaltainen reseptori) kuuluu äskettäin tunnistettuun Ig-reseptoreiden perheeseen.
  • Ly49:llä on sekä aktivoivia että estäviä isoformeja. Ne ovat erittäin polymorfisia populaatiotasolla; vaikka ne eivät ole rakenteellisesti sukua KIR:eille, ne ovat KIR:ien toiminnallisia homologeja hiirillä. Ly49:t ovat klassisten (polymorfisten) MHC I -molekyylien reseptoreita.

Protein structure of NKG2D

Funktio

Sytolyyttinen granulaatiovälitteinen soluapoptoosi

NK-solut ovat sytotoksisia (solulle myrkyllisiä).Pienet granulat sytoplasmassa sisältävät proteiineja, kuten perforiinia ja proteaaseja, eli grantsyymeja. Vapautuessaan tapettavaksi tarkoitetun solun välittömään läheisyyteen perforiini muodostaa huokosia kohdesolun solukalvoon, luoden näin vesipitoisen kanavan, jonka kautta grantsyymit ja niihin liittyvät molekyylit pääsevät soluun, mikä indusoi joko apoptoosin tai lyyttiseen solun hajoamisen.

Ero apoptoosin ja solun hajoamisen välillä on tärkeä immunologiassa: viruksen saastuttaman solun hajottaminen voi mahdollisesti vapauttaa virioneja, kun taas apoptoosi johtaa viruksen tuhoutumiseen. NK-solut erittävät myös α-defensiinejä, antimikrobisia molekyylejä, ja ne tappavat bakteereja suoraan hajottamalla niiden soluseiniä neutrofiilien kanssa analogisella tavalla.[5]

Vasta-aineriippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC)

Infektoituneet solut opsonoidaan rutiininomaisesti vasta-aineilla immuunisolujen havaitsemiseksi. NK-soluissa ilmentyvät FcyRIII (CD16) -reseptorit voivat tunnistaa antigeeneihin sitoutuvat vasta-aineet, mikä johtaa NK-aktivaatioon, sytolyyttisten rakeiden vapautumiseen ja siitä johtuvaan soluapoptoosiin. Tämä on joidenkin monoklonaalisten vasta-aineiden, kuten rituksimabin (Rituxan), ofatumumabin (Azera) ja muiden, tärkeä toimintamekanismi. Vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden vaikutus kasvainsolujen tappamiseen voidaan mitata spesifisellä testillä, joka käyttää NK-92:ta, kuolematonta NK-kaltaisten solujen linjaa, joka on lisensoitu NantKwest, Inc:lle: NK-92-solujen vaste, joka on transfektoitu korkean affiniteetin Fc-reseptorilla verrataan ”villin tyypin” NK-92:een, joka ei ilmennä Fc-reseptoria.[23]

Sytokiinien indusoima NK-solujen ja sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL) aktivaatio

Sytokiineilla on ratkaiseva rooli NK-solujen aktivoinnissa. Koska nämä ovat stressimolekyylejä, joita solut vapauttavat virusinfektion seurauksena, ne toimivat signaalina NK-soluille viruspatogeenien esiintymisestä sairastuneella alueella.

NK-aktivaatioon osallistuvia sytokiinejä ovat IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 ja CCL5. NK-solut aktivoituvat vasteena interferoneille tai makrofageista peräisin oleville sytokiineille. Ne toimivat virusinfektioiden hillitsemisessä, kun taas adaptiivinen immuunivaste tuottaa antigeenispesifisiä sytotoksisia T-soluja, jotka voivat poistaa infektion.

NK-solut hallitsevat virusinfektioita erittämällä IFNy:aa ja TNFa:aa. IFNy aktivoi makrofageja fagosytoosia ja hajoamista varten, ja TNFa toimii edistäen suoraa NK-kasvainsolujen tappamista. Potilaat, joilta puuttuu NK-soluja, ovat erittäin alttiita herpesvirusinfektion varhaisille vaiheille.

Puuttuva itsensä tunnistamisen -hypoteesi

Jotta NK-solut voisivat puolustaa kehoa viruksia ja muita taudinaiheuttajia vastaan, ne tarvitsevat mekanismeja, joilla ne tunnistavat onko solu infektoitunut vai ei. Tarkat mekanismit ovat edelleen tutkimuksen kohteena, mutta ”muuttuneen minän” tilan tunnistamisen uskotaan liittyvän asiaan.

Sytotoksisen aktiivisuutensa hallitsemiseksi NK-soluilla on kahden tyyppisiä pintareseptoreita: aktivoivat reseptorit ja estävät reseptorit sekä tappajasolujen immunoglobuliinin kaltaiset reseptorit. Useimmat näistä reseptoreista eivät ole ainutlaatuisia NK-soluille, ja niitä voi esiintyä myös joissakin T-solujen alaryhmissä.

Estävät reseptorit tunnistavat MHC-luokan I alleelit, mikä selittää, miksi NK-solut ensisijaisesti tappavat soluja, joissa on vähän MHC-luokan I molekyylejä. Tämä NK-solukohteen vuorovaikutusmuoto tunnetaan nimellä ”puuttuva itsensä tunnistaminen”. Klas Kärre kollegoineen nimesi hypoteesin 90-luvun lopulla.

MHC-luokan I molekyylit ovat päämekanismi, jolla solut näyttävät virus- tai kasvainantigeenejä sytotoksisille T-soluille. Sekä solunsisäisissä mikrobeissa että kasvaimissa on havaittavissa yleinen evoluutionaalinen sopeutuminen: MHC I -molekyylien krooninen vaimeneminen, mikä tekee sairastuneista soluista näkymättömiä T-soluille, jolloin ne voivat välttää T-soluvälitteisen immuunivasteen. NK-solut ilmeisesti kehittyivät evoluutioreaktiona tähän sopeutumiseen (MHC:n menetys eliminoi CD4/CD8-toiminnan, joten toinen immuunisolu kehittyi täyttämään tehtävän)[24].

protein structure of NKp44

Kasvainsolujen seuranta

Luonnollisista tappajasoluista puuttuu usein antigeenispesifisiä solupintareseptoreita, joten ne ovat osa synnynnäistä (luontaista) immuunijärjestelmää, eli ne pystyvät reagoimaan välittömästi ilman aiempaa altistusta taudinaiheuttajalle.

Sekä hiirillä että ihmisillä NK-soluilla voidaan nähdä rooli kasvaimen immuunivalvonnassa indusoimalla suoraan kasvainsolujen kuolemaa (NK:t toimivat sytolyyttisinä efektorilymfosyytteinä), jopa ilman pintaadheesiomolekyylejä ja antigeenisiä peptidejä. Tämä NK-solujen rooli on tärkeä immuunijärjestelmän toiminnalle erityisesti siksi, että T-solut eivät pysty tunnistamaan patogeenejä pinta-antigeenien puuttuessa [2].

Kasvainsolujen havaitseminen johtaa NK-solujen aktivoitumiseen ja siitä johtuvaan sytokiinien tuotantoon ja erittymiseen. Jos kasvainsolut eivät aiheuta tulehdusta, niitä pidetään myös itsenä, eivätkä ne aiheuta T-soluvastetta.

NK:t tuottavat useita sytokiinejä, mukaan lukien tuumorinekroositekijä a (TNFa), IFNy ja interleukiini (IL-10). TNFa ja IL-10 toimivat proinflammatorisina ja vastaavasti immunosuppressoreina.

NK-solujen aktivaatio ja sitä seuraava sytolyyttisten efektorisolujen tuotanto vaikuttaa makrofageihin, dendriittisoluihin ja neutrofiileihin, mikä mahdollistaa sen jälkeen antigeenispesifiset T- ja B-soluvasteet. Sen sijaan, että se vaikuttaisi antigeenispesifisten reseptorien kautta, NK-solujen aiheuttamaa kasvainsolujen hajoamista välittävät vaihtoehtoiset reseptorit, mukaan lukien NKG2D, NKp44, NKp46, NKp30 ja DNAM [22]. NKG2D on disulfidisidottu homodimeeri, joka tunnistaa useita ligandeja, mukaan lukien ULBP ja MICA, jotka tyypillisesti ilmentyvät kasvainsoluissa. Dendriittisolujen ja NK-solujen välisen rajapinnan roolia immunobiologiassa on tutkittu ja määritelty kriittiseksi monimutkaisen immuunijärjestelmän ymmärtämiselle.

NK-solut, makrofagit ja eräät muut solutyypit, ilmentävät Fc-reseptori-molekyyliä (FcR) – (FC-gamma-RIII = CD16). Se on aktivoiva biokemiallinen reseptori, joka sitoo IgG-luokan vasta-aineiden Fc-osan. Tämä sallii NK-solujen kohdistaa aktivaationsa soluihin ja hajottaa soluja vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC) kautta.

Immuunivaste riippuu NK-soluissa ilmennetyn Fc-reseptorin affiniteetista, jolla voi olla korkea, keskitasoinen ja alhainen affiniteetti vasta-aineen Fc-osaan. Tämän affiniteetin määrää proteiinin asemassa 158 oleva aminohappo, joka voi olla fenyylialaniini (F-alleeli) tai valiini (V-alleeli). Potilaat, joilla on korkea affiniteetti FcRgammRIII (158 V/V alleeli), reagoivat paremmin vasta-ainehoitoon. Tämä on osoitettu lymfoomapotilailla, jotka ovat saaneet Rituxan-vasta-ainetta.
Potilailla, jotka ilmentävät 158 V/V alleelia, oli parempi antituumorivaste. Vain 15–25 % väestöstä ilmentää 158 V/V alleelia. Monoklonaalisten vasta-aineiden ADCC-osuuden määrittämiseksi NK-92-solut (”puhdas” NK-solulinja) on transfektoitu korkean affiniteetin FcR:n geenillä.

Vanhenevien solujen poistaminen

Luonnollisilla tappajasoluilla ja makrofageilla on tärkeä tehtävä vanhenevien solujen poistamisessa [25]. Luonnolliset tappajasolut tappavat vanhenevia soluja ja erittävät makrofageja aktivoivia sytokiinejä, jotka aktivoivat makrofagit poistamaan vanhenevia soluja [25].

Luonnolliset tappajasolut voivat käyttää NKG2D-reseptoreita havaitsemaan vanhenevia soluja ja tappamaan nämä solut käyttämällä perforiinihuokosia muodostavaa sytolyyttistä proteiinia.[26] CD8+ sytotoksiset T-lymfosyytit käyttävät myös NKG2D-reseptoreita havaitsemaan vanhenevia soluja ja edistämään NK-solujen tapaan vanhenevien solujen tappamista.[26]

NK-solujen adaptiiviset ominaisuudet – ”muistin kaltaiset”, ”mukautuvat” ja muisti-NK-solut

Adaptive NK cells

Kyky synnyttää muistisoluja primaarisen infektion jälkeen sekä siitä seuraava nopea immuunivaste saman antigeenin aiheuttamiin myöhempiin infektioihin on keskeinen osa T- ja B-solujen tehtäviä adaptiivisessa immuunivasteessa.

NK-soluja on pidetty osana luontaista immuunijärjestelmää. Viime aikoina lisääntynyt näyttö kuitenkin viittaa siihen, että NK-soluilla voi olla useita ominaisuuksia, jotka yleensä johtuvat adaptiivisista immuunisoluista (esim. T-soluvasteista), kuten alaryhmien dynaaminen laajeneminen ja supistuminen, lisääntynyt pitkäikäisyys ja immunologisen muistin muoto, jolle on ominaista tehokkaampi vaste saman antigeenin toissijaiseen altistukseen [27][28].

Hiirien MCMV-mallissa havaittiin MCMV-indusoitujen NK-solujen suojaavia muistitoimintoja [29] ja MCMV-ligandin m157 suora tunnistaminen Ly49-reseptorin toimesta osoittautui tärkeäksi adaptiivisten NK-soluvasteiden synnyttämisessä.[29]

Ihmisillä useimmat tutkimukset ovat keskittyneet aktivoivaa reseptoria NKG2C (KLRC2) kantavan NK-solujen alajoukon laajentamiseen. Tällaista laajenemista havaittiin ensisijaisesti vasteena ihmisen sytomegalovirukselle (HCMV) [30], mutta myös muissa infektioissa, mukaan lukien hantavirus, Chikungunya-virus, HIV ja virushepatiitti.

Laukaisevatko virusinfektiot adaptiivisten NKG2C+ NK-solujen laajentumisen vai johtavatko muut infektiot piilevän HCMV:n uudelleen aktivoitumiseen (kuten hepatiitista on arveltu [31]), on vielä ratkaisematta. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että adaptiiviset NK-solut voivat käyttää aktivoivaa reseptoria NKG2C (KLRC2) sitoutuakseen suoraan sytomegaloviruksesta peräisin oleviin peptidiantigeeneihin ja reagoida peptidien tunnistamiseen aktivoimalla, laajentamalla ja erilaistumalla [32]. Tämä mekanismi, joka reagoi viruksen infektoimiin soluihin tunnettiin aiemmin vain adaptiivisen immuunijärjestelmän T-solujen immuunivasteesta.

NK-solujen toiminta raskausaikana

Koska siittiöiden mukana naisen munasoluun päätyy vieraita geenejä, onnistunut hedelmöittyminen edellyttää äidin immuunijärjestelmän tukahduttamista. NK-soluilla uskotaan olevan keskeinen merkitys tässä prosessissa [33]. Kohdun NK-solut (uNK-solut) eroavat perifeerisistä NK-soluista.

Kohdun NK-solut kuuluvat CD56bright NK -solujen alaryhmään. Ne erittävät sytokiineja, mutta niillä on alhainen sytotoksinen kyky. Ne ovat verrattain samankaltaisia perifeeristen CD56bright NK-solujen kanssa, mutta niillä on hieman erilainen reseptoriprofiili.[33]

uNK-solut ovat runsaimpia leukosyyttejä kohdussa raskauden alkuvaiheessa. Niiden osuus on noin 70 % kohdun leukosyyteistä, mutta niiden alkuperästä ei ole varmuutta [34]. Kohdun NK-solut tuottavat solusytotoksisuutta in vitro, mutta vähemmän kuin perifeeriset NK-solut, vaikka ne sisältävät perforiinia [35].

Sytotoksisuuden puute in vivo voi johtua kohdun NK-solujen estoreseptoreiden ligandeista. Trofoblastisolut vähentävät HLA-A:n ja HLA-B:n säätelyä suojautuakseen sytotokselta T-soluvälitteiseltä kuolemalta. Tämä aktivoisi normaalisti NK-solut puuttuvalla itsetunnistuksella; nämä solut kuitenkin säilyvät. Trofoblastin HLA-E:n (joka on ligandi NK-soluja inhiboivalle reseptorille NKG2A) ja HLA-G:n (joka on ligandi NK-soluja estävälle reseptorille KIR2DL4) selektiivisen retention uskotaan puolustavan sitä NK-soluvälitteistä kuolemaa vastaan. [33]
Perifeeristen NK-solujen korkeampia prosenttiosuuksia esiintyy naisilla, joilla on ollut toistuvia keskenmenoja [36].

NK-solut ovat vuorovaikutuksessa HLA-C:n kanssa tuottaen sytokiinejä, jotka ovat välttämättömiä trofoblastiselle proliferaatiolle. Joitakin tärkeitä sytokiineja, joita ne erittävät, ovat TNF-α, IL-10, IFN-y, GM-CSF ja TGF-β [33]. Esimerkiksi IFN-y laajentaa ja ohentaa äidin kierrevaltimoiden seinämiä parantaakseen verenkiertoa implantaatiokohtaan [37].

Syöpäsolut ja NK-solut

Tuumorisolut voivat välttää immuunivasteet poistamalla NKG2D:n liukoisia ligandeja. Nämä liukoiset NKG2D-ligandit sitoutuvat NK-solujen NKG2D-reseptoreihin aktivoiden väärän NK-vasteen ja siten luoden kilpailua reseptoripaikasta [2]. Tätä kiertotapaa esiintyy eturauhassyövässä. Lisäksi eturauhassyövän kasvaimet voivat välttää CD8-solujen tunnistamisen, koska ne pystyvät vaimentamaan MHC-luokan I molekyylien ilmentymistä. Tämä esimerkki immuunijärjestelmän väistämisestä korostaa itse asiassa NK-solujen merkitystä kasvaimen seurannassa ja vasteessa, koska CD8-solut voivat näin ollen vaikuttaa vain kasvainsoluihin vasteena NK:n käynnistämään sytokiinien tuotantoon (adaptiivinen immuunivaste) [38].

NK-solujen korkea pitoisuus

Kokeelliset hoidot NK-soluilla ovat johtaneet liialliseen sytokiinituotantoon ja jopa septiseen sokkiin. Tulehduksellisen sytokiini gamma-interferonin ehtyminen käänsi vaikutuksen.

Sovellukset

Syöpäterapiat

Koska NK-solut tunnistavat kohdesolut, kun ne ilmentävät ei-omia HLA-antigeenejä (mutta eivät itseään), autologiset (potilaiden omat) NK-soluinfuusiot eivät ole osoittaneet kasvainten vastaisia vaikutuksia.

Sen sijaan tutkijat työskentelevät perifeerisen veren allogeenisten solujen käyttämiseksi, mikä edellyttää, että kaikki T-solut poistetaan ennen infuusiota, jotta voidaan poistaa käänteishyljintäsairauden riski, joka voi olla kohtalokas.

Tämä voidaan saavuttaa käyttämällä immunomagneettista kolonnia (CliniMACS). Lisäksi, koska veressä on rajoitettu määrä NK-soluja (vain 10 % lymfosyyteistä on NK-soluja), niiden määrää on lisättävä viljelmässä. Tämä voi kestää muutaman viikon ja tuotto riippuu luovuttajasta.

Yksinkertaisempi tapa saada suuria määriä puhtaita NK-soluja on laajentaa NK-92-soluja, joiden solut kasvavat jatkuvasti viljelmässä ja jotka voidaan laajentaa kliinisen asteen määrään pusseissa tai bioreaktoreissa [39]. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet sen olevan hyvin siedetty, ja joitakin kasvaimia estäviä vasteita on havaittu potilailla, joilla on keuhkosyöpä, melanooma ja lymfooma [40][41].

NK-92-immunoterapiaan liittyy kuitenkin merkittäviä rajoituksia, koska solulinja on peräisin potilaalta, jolla on non-Hodgkin-lymfooma, ja siksi se on säteilytettävä ennen infuusiota, mikä rajoittaa pysyvyyttä in vivo. Lisäksi NK-92-soluista puuttuu CD-16, minkä vuoksi ne eivät pysty suorittamaan ADCC:tä, mikä estää tämän hoidon käyttämisen yhdessä monoklonaalisten vasta-ainehoitojen kanssa [42]. Ne voidaan kuitenkin suunnitella sisältämään CD16, mikä mahdollistaa ADCC-toiminnan ja laajentaa niiden mahdollista terapeuttista käyttökelpoisuutta.

T-solujen infuusiot, jotka on suunniteltu ilmentämään kimeeristä antigeenireseptoria (CAR), joka tunnistaa antigeenimolekyylin leukemiasoluissa, voivat saada aikaan remissioita potilailla, joilla on pitkälle edennyt leukemia. T-solujen laajenemiseen liittyy logistisia haasteita, ja tutkijat työskentelevät soveltaakseen samaa tekniikkaa ääreisveren NK-soluihin ja NK-92:een. NK-92-soluja voidaan muokata sisältämään sekä CD16- että CAR-soluja, jotta ne voivat suorittaa sekä ADCC-välitteisen tappamisen IgG1-vasta-aineiden kautta että CAR-välitteisen tappamisen samasta solusta. Yksi tällainen NK-92:sta johdettu solulinja, nimeltään t-haNK, on muokattu sekä CD16:n että anti-PD-L1 CAR:n kanssa, ja se on parhaillaan kliinisessä kehityksessä onkologisiin indikaatioihin. NK-92.

Bostonin lastensairaalassa tehdyssä tutkimuksessa, yhteistyössä Dana-Farber Cancer Instituten kanssa, jossa immuunipuutteiset hiiret olivat saaneet lymfoomia EBV-infektiosta, NK-aktivoiva reseptori NKG2D, fuusioitiin EBV-vasta-aineen stimuloivan Fc-osan kanssa. NKG2D-Fc-fuusio vähensi kasvaimen kasvua ja pidensi vastaanottajien elinaikaa. LMP1-käyttöisten lymfoomien siirtomallissa NKG2D-Fc-fuusio vähensi kasvaimen kasvua ja pidensi vastaanottajien elinaikaa. Hodgkin-lymfoomassa, jossa pahanlaatuiset Hodgkin Reed-Sternberg -solut ovat tyypillisesti HLA-luokan I puutteellisia, immuunijärjestelmän väistäminen välittyy osittain vinoutumisesta kohti uupunutta PD-1hi NK -solufenotyyppiä, ja näiden NK-solujen uudelleenaktivoituminen näyttää olevan yksi tarkistuspisteen estämisen aiheuttama vaikutusmekanismi.[43]

Uudet havainnot

Luontainen resistenssi HIV:lle

Tuoreet tutkimukset viittaavat siihen, että spesifiset KIR-MHC luokan I geenivuorovaikutukset voivat hallita synnynnäistä geneettistä vastustuskykyä tietyille virusinfektioille, mukaan lukien HIV [5]. Tiettyjen HLA-allotyyppien on havaittu määrittävän HIV:n etenemisen AIDSiksi; esimerkkinä ovat HLA-B57- ja HLA-B27-alleelit, joiden on havaittu hidastavan etenemistä HIV:stä AIDSiin. Tämä on ilmeistä, koska potilailla, jotka ilmentävät näitä HLA-alleeleja, on havaittu olevan pienempi viruskuorma ja CD4+ T-solujen lukumäärän asteittainen lasku.

Huolimatta huomattavasta HLA-alleelien ja KIR-allotyyppien geneettistä korrelaatiota mittaavasta tutkimuksesta ja kerätyistä tiedoista, varmaa johtopäätöstä siitä, mikä yhdistelmä vähentää HIV- ja AIDS-alttiutta, ei ole vielä tehty. NK-solut voivat aiheuttaa immuunipaineen HIV:lle, mikä on aiemmin kuvattu vain T-soluilla ja vasta-aineilla [44]. HIV mutatoituu välttääkseen NK-solujen havaitsemisen [44].

Kudosten NK-solut

Suurin osa nykyisestä tiedostamme on peräisin hiiren pernan ja ihmisen perifeerisen veren NK-solujen tutkimuksista.

Viime vuosina on kuvattu kudoksissa eläviä NK-solupopulaatioita [45][46]. Nämä kudoksessa elävät NK-solut jakavat transkription samankaltaisuuden kuin aiemmin kuvatut kudoksessa asuvat muisti-T-solut. Kuitenkaan kudoksissa asuvat NK-solut eivät välttämättä ole muistifenotyyppiä, ja itse asiassa suurin osa kudoksessa olevista NK-soluista on toiminnallisesti epäkypsiä[47].

Näillä erikoistuneilla NK-solujen alajoukoilla voi olla rooli elinten homeostaasissa. Esimerkiksi NK-solut rikastuvat ihmisen maksassa tietyllä fenotyypillä ja osallistuvat maksafibroosin hallintaan [48][49]. Kudoksissa eläviä NK-soluja on myös tunnistettu sellaisista kohdista kuin luuytimessä, pernassa ja viime aikoina keuhkoissa, suolistossa ja imusolmukkeissa. Näissä paikoissa kudoksissa asuvat NK-solut voivat toimia säiliönä kypsymättömien NK-solujen ylläpitämiselle ihmisissä läpi elämän.[47]

Lähde: Wikipedia, Imperial College London

Lähdeluettelo

  1. Perera Molligoda Arachchige, Arosh Shavinda (2021-03-24). ”Human NK cells: From development to effector functions”. Innate Immunity. 27 (3): 212–229. doi:10.1177/17534259211001512. ISSN 1753-4259. PMC 8054151. PMID 33761782.
  2. Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM, Ugolini S (January 2011). ”Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells”. Science. 331 (6013): 44–9. Bibcode:2011Sci…331…44V. doi:10.1126/science.1198687. PMC 3089969. PMID 21212348.
  3. Pfefferle A, Jacobs B, Sohlberg E, Malmberg K (2020). ”Deciphering Natural Killer Cell Homeostasis”. Frontiers in Immunology. 11: 812. doi:10.3389/fimmu.2020.00812. PMC 7235169. PMID 32477340.
  4. Roitt I, Brostoff J, Male D (2001). Immunology (6th ed.), 480p. St. Louis: Mosby, ISBN 0-7234-3189-2.
  5. Iannello A, Debbeche O, Samarani S, Ahmad A (July 2008). ”Antiviral NK cell responses in HIV infection: I. NK cell receptor genes as determinants of HIV resistance and progression to AIDS”. Journal of Leukocyte Biology. 84 (1): 1–26. CiteSeerX 10.1.1.619.9639. doi:10.1189/jlb.0907650. PMID 18388298. S2CID 26975415.
  6. Walzer T, Bléry M, Chaix J, Fuseri N, Chasson L, Robbins SH, Jaeger S, André P, Gauthier L, Daniel L, Chemin K, Morel Y, Dalod M, Imbert J, Pierres M, Moretta A, Romagné F, Vivier E (February 2007). ”Identification, activation, and selective in vivo ablation of mouse NK cells via NKp46”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (9): 3384–9. Bibcode:2007PNAS..104.3384W. doi:10.1073/pnas.0609692104. PMC 1805551. PMID 17360655.
  7. Sivori S, Vitale M, Morelli L, Sanseverino L, Augugliaro R, Bottino C, Moretta L, Moretta A (October 1997). ”p46, a novel natural killer cell-specific surface molecule that mediates cell activation”. The Journal of Experimental Medicine. 186 (7): 1129–36. doi:10.1084/jem.186.7.1129. PMC 2211712. PMID 9314561.
  8. Arina A, Murillo O, Dubrot J, Azpilikueta A, Alfaro C, Pérez-Gracia JL, Bendandi M, Palencia B, Hervás-Stubbs S, Melero I (May 2007). ”Cellular liaisons of natural killer lymphocytes in immunology and immunotherapy of cancer”. Expert Opinion on Biological Therapy. 7 (5): 599–615. doi:10.1517/14712598.7.5.599. PMID 17477799. S2CID 43003664.
  9. Watzl C (2014). How to trigger a killer: modulation of natural killer cell reactivity on many levels. Advances in Immunology. 124. pp. 137–70. doi:10.1016/B978-0-12-800147-9.00005-4. ISBN 9780128001479. PMID 25175775.
  10. Smith HJ (December 1966). ”Antigenicity of carcinogen-induced and spontaneous tumours in inbred mice”. British Journal of Cancer. 20 (4): 831–7. doi:10.1038/bjc.1966.95. PMC 2008147. PMID 5964614.
  11. Oldham RK (1983). ”Natural killer cells: artifact to reality: an odyssey in biology”. Cancer and Metastasis Reviews. 2 (4): 323–36. doi:10.1007/BF00048565. PMID 6375859. S2CID 11301147.
  12. Kiessling R, Klein E, Pross H, Wigzell H (February 1975). ””Natural” killer cells in the mouse. II. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Characteristics of the killer cell”. European Journal of Immunology. 5 (2): 117–21. doi:10.1002/eji.1830050209. PMID 1086218. S2CID 2389610.
  13. Pross HF, Jondal M (August 1975). ”Cytotoxic lymphocytes from normal donors. A functional marker of human non-T lymphocytes”. Clinical and Experimental Immunology. 21 (2): 226–35. PMC 1538269. PMID 810282.
  14. Jondal M, Pross H (April 1975). ”Surface markers on human b and t lymphocytes. VI. Cytotoxicity against cell lines as a functional marker for lymphocyte subpopulations”. International Journal of Cancer. 15 (4): 596–605. doi:10.1002/ijc.2910150409. PMID 806545. S2CID 30612835.
  15. Herberman RB, Nunn ME, Holden HT, Lavrin DH (August 1975). ”Natural cytotoxic reactivity of mouse lymphoid cells against syngeneic and allogeneic tumors. II. Characterization of effector cells”. International Journal of Cancer. 16 (2): 230–9. doi:10.1002/ijc.2910160205. PMID 1080480. S2CID 24410880.
  16. West WH, Cannon GB, Kay HD, Bonnard GD, Herberman RB (January 1977). ”Natural cytotoxic reactivity of human lymphocytes against a myeloid cell line: characterization of effector cells”. Journal of Immunology. 118 (1): 355–61. PMID 299761.
  17. Pross HF, Baines MG, Rubin P, Shragge P, Patterson MS (January 1981). ”Spontaneous human lymphocyte-mediated cytotoxicity against tumor target cells. IX. The quantitation of natural killer cell activity”. Journal of Clinical Immunology. 1 (1): 51–63. doi:10.1007/BF00915477. PMID 7334070. S2CID 24437710.
  18. Timonen T, Saksela E (1980). ”Isolation of human NK cells by density gradient centrifugation”. Journal of Immunological Methods. 36 (3–4): 285–91. doi:10.1016/0022-1759(80)90133-7. PMID 7430655.
  19. Hashemi E, Malarkannan S (2020). ”Tissue-Resident NK Cells: Development, Maturation, and Clinical Relevance”. Cancers. 12 (6): 1553. doi:10.3390/cancers12061553. PMC 7352973. PMID 32545516.
  20. Wu S, Fu T, Jiang Y, Shao Z (2020). ”Natural killer cells in cancer biology and therapy”. Molecular Cancer. 19 (1): 120. doi:10.1186/s12943-020-01238-x. PMC 7409673. PMID 32762681.
  21. Market M, Angka L, Martel AB, Auer RC (2020). ”Flattening the COVID-19 Curve With Natural Killer Cell Based Immunotherapies”. Frontiers in Immunology. 11: 1512. doi:10.3389/fimmu.2020.01512. PMC 7324763. PMID 32655581.
  22. Terunuma H, Deng X, Dewan Z, Fujimoto S, Yamamoto N (2008). ”Potential role of NK cells in the induction of immune responses: implications for NK cell-based immunotherapy for cancers and viral infections”. International Reviews of Immunology. 27 (3): 93–110. doi:10.1080/08830180801911743. PMID 18437601. S2CID 27557213.
  23. Smyth MJ, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H (November 2002). ”New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer”. Nature Reviews. Cancer. 2 (11): 850–61. doi:10.1038/nrc928. PMID 12415255. S2CID 1430364.
  24. Lodoen MB, Lanier LL (2005). ”Viral modulation of NK cell immunity”. Nature Reviews Microbiology. 3 (1): 59–69. doi:10.1038/nrmicro1066. PMID 15608700. S2CID 16655783.
  25. Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A (2019). ”Senescent cells: Living or dying is a matter of NK cells”. Journal of Leukocyte Biology. 105 (6): 1275–1283. doi:10.1002/JLB.MR0718-299R. PMID 30811627. S2CID 73469394.
  26. Prata LG, Ovsyannikova IG, Tchkonia T, Kirkland JL (2018). ”Senescent cell clearance by the immune system: Emerging therapeutic opportunities”. Seminars in Immunology. 40: 101275. doi:10.1016/j.smim.2019.04.003. PMC 7061456. PMID 31088710.
  27. Rölle A, Pollmann J, Cerwenka A (September 2013). ”Memory of infections: an emerging role for natural killer cells”. PLOS Pathogens. 9 (9): e1003548. doi:10.1371/journal.ppat.1003548. PMC 3784484. PMID 24086127.
  28. Pyzik M, Vidal SM (2009). ”Natural killer cells: NK cells stroll down the memory lane”. Immunology and Cell Biology. 87 (4): 261–3. doi:10.1038/icb.2009.10. PMID 19290015. S2CID 42943696.
  29. Sun JC, Beilke JN, Lanier LL (January 2009). ”Adaptive immune features of natural killer cells”. Nature. 457 (7229): 557–61. Bibcode:2009Natur.457..557S. doi:10.1038/nature07665. PMC 2674434. PMID 19136945.
  30. Gumá M, Angulo A, Vilches C, Gómez-Lozano N, Malats N, López-Botet M (December 2004). ”Imprint of human cytomegalovirus infection on the NK cell receptor repertoire”. Blood. 104 (12): 3664–71. doi:10.1182/blood-2004-05-2058. PMID 15304389.
  31. Malone DF, Lunemann S, Hengst J, Ljunggren HG, Manns MP, Sandberg JK, Cornberg M, Wedemeyer H, Björkström NK (2017). ”Cytomegalovirus-Driven Adaptive-Like Natural Killer Cell Expansions Are Unaffected by Concurrent Chronic Hepatitis Virus Infections”. Frontiers in Immunology. 8 (8): 525. doi:10.3389/fimmu.2017.00525. PMC 5421146. PMID 28533779.
  32. Hammer Q, Rückert T, Borst EM, Dunst J, Haubner A, Durek P, Heinrich F, Gasparoni G, Babic M, Tomic A, Pietra G, Nienen M, Blau IW, Hofmann J, Na IK, Prinz I, Koenecke C, Hemmati P, Babel N, Arnold R, Walter J, Thurley K, Mashreghi MF, Messerle M, Romagnani C (May 2018). ”Peptide-specific recognition of human cytomegalovirus strains controls adaptive natural killer cells”. Nature Immunology. 19 (5): 453–463. doi:10.1038/s41590-018-0082-6. PMID 29632329. S2CID 4718187.
  33. Lash GE, Robson SC, Bulmer JN (March 2010). ”Review: Functional role of uterine natural killer (uNK) cells in human early pregnancy decidua”. Placenta. 31 Suppl (S): S87–92. doi:10.1016/j.placenta.2009.12.022. PMID 20061017.
  34. Bulmer JN, Williams PJ, Lash GE (2010). ”Immune cells in the placental bed”. The International Journal of Developmental Biology. 54 (2–3): 281–94. doi:10.1387/ijdb.082763jb. PMID 19876837.
  35. Kopcow HD, Allan DS, Chen X, Rybalov B, Andzelm MM, Ge B, Strominger JL (October 2005). ”Human decidual NK cells form immature activating synapses and are not cytotoxic”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (43): 15563–8. Bibcode:2005PNAS..10215563K. doi:10.1073/pnas.0507835102. PMC 1266146. PMID 16230631.
  36. Seshadri S, Sunkara SK (2013). ”Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis”. Human Reproduction Update. 20 (3): 429–38. doi:10.1093/humupd/dmt056. PMID 24285824.
  37. Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA (July 2000). ”Interferon gamma contributes to initiation of uterine vascular modification, decidual integrity, and uterine natural killer cell maturation during normal murine pregnancy”. The Journal of Experimental Medicine. 192 (2): 259–70. doi:10.1084/jem.192.2.259. PMC 2193246. PMID 10899912.
  38. O’Leary JG, Goodarzi M, Drayton DL, von Andrian UH (May 2006). ”T cell- and B cell-independent adaptive immunity mediated by natural killer cells”. Nature Immunology. 7 (5): 507–16. doi:10.1038/ni1332. PMID 16617337. S2CID 1459858.
  39. Gong JH, Maki G, Klingemann HG (April 1994). ”Characterization of a human cell line (NK-92) with phenotypical and functional characteristics of activated natural killer cells”. Leukemia. 8 (4): 652–8. PMID 8152260.
  40. Arai S, Meagher R, Swearingen M, Myint H, Rich E, Martinson J, Klingemann H (2008). ”Infusion of the allogeneic cell line NK-92 in patients with advanced renal cell cancer or melanoma: a phase I trial”. Cytotherapy. 10 (6): 625–32. doi:10.1080/14653240802301872. PMID 18836917.
  41. Tonn T, Becker S, Esser R, Schwabe D, Seifried E (August 2001). ”Cellular immunotherapy of malignancies using the clonal natural killer cell line NK-92”. Journal of Hematotherapy & Stem Cell Research. 10 (4): 535–44. doi:10.1089/15258160152509145. PMID 11522236.
  42. Matosevic, S (2018). ”Viral and Nonviral Engineering of Natural Killer Cells as Emerging Adoptive Cancer Immunotherapies”. J Immunol Res. 2018: 4054815. doi:10.1155/2018/4054815. PMC 6166361. PMID 30306093.
  43. Vari F, Arpon D, Keane C, Hertzberg MS, Talaulikar D, Jain S, Cui Q, Han E, Tobin J, Bird R, Cross D, Hernandez A, Gould C, Birch S, Gandhi MK (April 2018). ”Immune Evasion via PD-1/PD-L1 on NK Cells and Monocyte/Macrophages Is More Prominent in Hodgkin Lymphoma Than DLBCL”. Blood. 131 (16): 1809–1819. doi:10.1182/blood-2017-07-796342. PMC 5922274. PMID 29449276.
  44. Alter G, Heckerman D, Schneidewind A, Fadda L, Kadie CM, Carlson JM, Oniangue-Ndza C, Martin M, Li B, Khakoo SI, Carrington M, Allen TM, Altfeld M (August 2011). ”HIV-1 adaptation to NK-cell-mediated immune pressure”. Nature. 476 (7358): 96–100. doi:10.1038/nature10237. PMC 3194000. PMID 21814282.
  45. Yokoyama WM, Sojka DK, Peng H, Tian Z (2013-01-01). ”Tissue-resident natural killer cells”. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 78: 149–56. doi:10.1101/sqb.2013.78.020354. PMID 24584057.
  46. Sojka DK, Plougastel-Douglas B, Yang L, Pak-Wittel MA, Artyomov MN, Ivanova Y, Zhong C, Chase JM, Rothman PB, Yu J, Riley JK, Zhu J, Tian Z, Yokoyama WM (January 2014). ”Tissue-resident natural killer (NK) cells are cell lineages distinct from thymic and conventional splenic NK cells”. eLife. 3: e01659. doi:10.7554/elife.01659. PMC 3975579. PMID 24714492.
  47. Dogra P, Rancan C, Ma W, Toth M, Senda T, Carpenter DJ, Kubota M, Matsumoto R, Thapa P, Szabo PA, Li Poon MM, Li J, Arakawa-Hoyt J, Shen Y, Fong L, Lanier LL, Farber DL (February 2020). ”Tissue Determinants of Human NK Cell Development, Function, and Residence”. Cell. 180 (4): 749–763. e13. doi:10.1016/j.cell.2020.01.022. PMC 7194029. PMID 32059780.
  48. Hudspeth K, Donadon M, Cimino M, Pontarini E, Tentorio P, Preti M, Hong M, Bertoletti A, Bicciato S, Invernizzi P, Lugli E, Torzilli G, Gershwin ME, Mavilio D (January 2016). ”Human liver-resident CD56(bright)/CD16(neg) NK cells are retained within hepatic sinusoids via the engagement of CCR5 and CXCR6 pathways”. Journal of Autoimmunity. 66: 40–50. doi:10.1016/j.jaut.2015.08.011. PMC 4718768. PMID 26330348.
  49. Fasbender F, Widera A, Hengstler JG, Watzl C (2016). ”Natural Killer Cells and Liver Fibrosis”. Frontiers in Immunology. 7: 19. doi:10.3389/fimmu.2016.00019. PMC 4731511. PMID 26858722.

Luettavaa:

  • Perera Molligoda Arachchige A. S. (2021). Human NK cells: From development to effector functions. Innate immunity, 17534259211001512. Advance online publication. https://doi.org/10.1177%2F17534259211001512
  • Cellular and Molecular Immunology by Abul K. Abbas & Andrew Lichtman Saunders Copyright 2003
  • How the Immune System Works, 2nd edition, by Lauren Sompayrac, PhD Blackwell Publishing 2003
  • Immunobiology: The Immune System In Health And Disease by Janeway, Travers, Walport & Shlomchik Churchchill Livingstone Copyright 2005
  • Kuby Immunology, 6th edition, by Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby, and Barbara A. Osborne, W.H. Freeman and Company, New York




Sukupuolen ja vanhenemisen vaikutus koronainfektioon

Tiziana Ciarambino, Ombretta Para, and Mauro Giordano

Saatteeksi

COVID-19-taudin vakavuudessa on havaittu sukupuolten välisiä eroja. Tämän katsauksen tarkoituksena on selvittää eroja COVID-19-infektion tuottamassa immuunivasteessa. Tutkimuskatsauksessa siteeratut tutkimukset on julkaistu PubMed-tietokannassa ennen 30. lokakuuta 2020.

Naisilla on miehiin verrattuna enemmän tulehdus-, virus- ja vasta-ainevälitteisiä immuunivasteita. Estrogeenin uskotaan lievittävän SARS-COV-2 -taudin oireita. Miehillä testosteroni heikentää rokotusvastetta ja lisää tulehduksellista sytokiinivastetta. Iäkkäillä potilailla ja erityisesti vanhemmilla naispotilailla immuunijärjestelmän toiminnallisen heikkenemisen on raportoitu kehittyvän asteittain.

Keskeiset huomiot:

  • Naisilla on parempi vastustuskyky viruksille, bakteereille, sienille ja loisille kuin miehillä.
  • Naisten luontaisen (innate) immuunijärjestelmän vaste patogeeneille on parempi kuin miehillä.
  • Naisilla muodostuu vähemmän tulehdusvälittäjäaineita ja enemmän immuunijärjestelmän toimintaa sääteleviä ja tulehduksia hillitseviä molekyylejä.
  • Naisten parempi suoja virus- ja mikrobi-infektioita vastaan johtuu X-kromosomista ja sukupuolihormoneista, jotka moduloivat luontaisen ja adaptiivisen immuunijärjestelmän toimintaa.
  • COVID-19 infektioon sairastuneiden naisten korkeat estrogeenipitoisuudet vähentävät vakavan sairauden ja kuolleisuuden riskiä luontaisen ja vasta-ainevälitteisen immuunijärjestelmän välityksellä.
  • Miesten vakavan koronainfektion ja siihen liittyvän kuoleman riski on korkeampi kuin naisilla.
  • COVID-19 infektion vakavuus assosioituu tulehdusta välittävien sytokiinien ja immuunisolujen pitoisuuksiin.

Johdanto

Maailman terveysjärjestö (WHO) määritteli uuden SARS-CoV-2-koronaviruksen aiheuttaman taudin pandemiaksi 11. maaliskuuta 2020. Tartunnan saaneiden ikä vaihtelee 4 viikon ikäisestä yli 90 vuoteen. Tartuntoja on kuitenkin havaittu vähän lapsilla ja imeväisillä. [1]

Miehillä esiintyvien tartuntojen osuus on 59–68% rekisteröidyistä tartunnoista [2]. Miesten koronakuolleisuus on naisia korkeampi. Yli 75-vuotiailla potilailla on usein iän heikentämä immuunijärjestelmä, minkä seurauksena he ovat alttiimpia infektioille ja niiden aiheuttamille komplikaatioille [3,4].

COVID-19-potilaiden kuolleisuus on naisilla 2,8% ja miehillä 4,7% [5]. Italiassa miespotilaiden osuus koronaan kuolleista on 65% kaikista koronainfektion aiheuttamista kuolemantapauksista. [6]. Miesten riski kuolla koronaan on 1,79-kertainen naisiin verrattuna [7]. Jokaista koronaan kuollutta naista kohden koronaan on kuollut 1,5-2 miestä [8].

Immuunivasteen laatu ja laajuus voivat vaihdella miehillä ja naisilla, ennen ja jälkeen naisen vaihdevuosien sekä iäkkäillä aikuisiin ja lapsiin verrattuna. Naisten immuunivaste on vahvempi ennen vaihdevuosia kuin vaihdevuosien jälkeen, mutta yleensä vahvempi kuin lapsilla ja miehillä [9].

COVID-19-infektion sukupuolieroihin vaikuttavat monet tekijät, kuten genetiikka, elämäntapaerot, samanaikaiset sairaudet, hormonit, immuunijärjestelmä ja ikääntyminen [10,11].

Immuunivasteen erot sukupuolen mukaan

Sukupuolihormoneilla (testosteronilla ja estrogeenillä) on erilainen rooli immuunivasteissa [12]. Estrogeenireseptoreita (ERα ja ERβ) ekspressoidaan useissa immuunisoluissa (T- ja B-lymfosyytit, luonnolliset tappajasolut, makrofagit, dendriittisolut (DC) ja neutrofiilit).

Estrogeeni estää T- ja B -solujen lymfopoieesin (lymfosyyttien muodostumisen), aktivoi B -soluja ja vaikuttaa T -solujen kehitykseen. Estrogeeni säätelee useita sytokiinejä (kuten interleukiini (IL) -1, IL-10 ja interferoni-y (INFγ)), jotka osallistuvat immuunivasteteen säätelyyn. Vaikka estrogeenillä on immuunijärjestelmää stimuloivia rooleja, progesteroni ja androgeenit tukahduttavat immuunijärjestelmän ja estävät estrogeenin vaikutuksen alaisia reittejä.

Progesteroni lisää erityisesti IL-4:ää, vähentää IFN-y T-auttajasolutyypin 1 (Th1) vasteita ja vähentää T-solujen lisääntymistä sekä T-soluista riippuvaisia vasta-ainevasteita. CD8 T-soluissa progesteroni vähentää IFN-y:tä ja sytotoksisuutta.

Keltarauhashormoni eli progesteroni on naissukupuolihormoni, jota erittyy keltarauhasesta ja istukasta. Se muokkaa estrogeenin myötävaikutuksella kohdun limakalvoa kuukautiskierron lopulla ja raskauden aikana sikiön kasvulle sopivaksi.


Androgeeneilla on immuunivastetta estävä vaikutus. Testosteroni voi altistaa miehet laajalle levinneelle COVID-19-infektiolle. Alhaiset seerumin T -lymfosyyttien tasot kasvattavat miesten ja erityisesti ikääntyneiden miesten riskiä sairastua vakavampaan koronainfektioon ja kuolla COVID-19-tautiin.

Sukupuolihormonit voivat vaikuttaa immuunisolujen toimintaan vaikuttamalla immuunisolujen määrään [12]. Ikääntyminen muuttaa sukupuoleen liittyvää immuuniprofiilia mm. hormonitasojen laskun vaikutuksesta [16].

Androgeenit eli mieshormonit ovat molemmilla sukupuolilla esiintyviä sukupuolihormoneihin kuuluvia steroidihormoneja, jotka aiheuttavat molemmille sukupuolille miehisinä pidettyjä piirteitä ja käynnistävät poikien sukupuolitunnusmerkkien kehittymisen. Androgeeneja muodostuu molemmilla sukupuolilla lisämunuaisen kuorikerroksessa. Naisilla myös munasarjat erittävät jonkin verran androgeenejä. Androgeeneillä on tärkeä anabolinen eli kehoa rakentava vaikutus läpi elämän.

Immuunivasteen erot eri ikäisillä

Ikääntyminen vaikuttaa immuunivasteeseen. Myös immuunijärjestelmä vanhenee ikääntymisen vaikutuksesta (immunosenesenssi). Yksi ikääntyvän immuunijärjestelmän piirre on kroonisesti heikko tulehdusta edistävä tila.

Yksi ikääntyvän immuunijärjestelmän keskeisistä muutoksista liittyy kroonisesti heikentyneeseen tulehdusta edistävään tilaan. Tämän vaikutus on suurempi naisilla kuin miehillä [17]. Ilardi et al. [18] havaitsi, että sukupuoli ja ikääntyminen ovat COVID-19-infektion riskitekijöitä. Erityisesti immuunijärjestelmän ikääntyminen on tärkeä tekijä ikääntyneiden COVID-19-alttiuden kasvulle sekä heikentyneille rokotusvasteille.

Fysiologiseen ikääntymiseen liittyy subkliininen, systeeminen ja krooninen matala-asteinen tulehdus, jolle on tunnusomaista akuutin vaiheen proteiinien (CRP, C-reaktiivinen proteiini) ja tulehdusta edistävien sytokiinien (TNF-α, IL-6 ja IL-8) lisääntyminen [21, 22, 23]. Ikääntymisen seurauksena ihmisillä havaitaan muutoksia solujen rakenteessa ja solujen toiminnassa [18,24].

Vanhemmilla naispotilailla (> 65 -vuotiaat) havaitaan lisääntynyt T- ja B -solujen esiintyvyys, kun iäkkäillä miehillä vasta-ainevälitteiseen immuniteettiin osallistuvien B-solujen (CD19+) määrät olivat selvästi matalammat [26, 27]. Tutkimuksissa on havaittu iän vaikuttavan CD27+ B-muistisolujen määrään [28].  Immunoglobuliini M (IgM) B-muistisolujen esiintymistiheys oli vähentynyt [29] tai ennallaan ikääntymisen seurauksena [30], mutta ikääntyminen liittyi selvästi heikompaan vasta-aineiden eritykseen.

CD8+ T-solut puhdistavat elimistöstä virustartunnan saaneita soluja [32] ja edistävät virusspesifisten vasta-aineiden [33] tuotantoa. Nämä immunologiset tekijät estävät solunulkoisia viruksia infektoimasta soluja [34]. Naiivien T -solujen määrä kuitenkin laskee ikääntyneillä. CD8+ T-solujen vähenemistä havaittiin sekä miehillä että naisilla [35].

T-solujen väheneminen liittyy toiminnallisten epiteelisolujen asteittaiseen korvaamiseen rasva- ja arpikudoksella [36], kateenkorvan surkastumiseen (involuutio) ja T-solujen immunosenesenssiin (immuunijärjestelmän heikkenemiseen vanhenemisen seurauksena) [37].

Kaiken ikäisillä naisilla havaitaan miehiin verrattuna tehokkaammin toimiva kateenkorva [38]. Immunosenesenssiin liittyy myös: ikääntyneen immuunijärjestelmän vähentynyt luonnollisten tappajasolujen sytotoksisuus (NKCC), lyyttisen aktiivisuuden heikkeneminen ja sytokiini- ja kemokiinituotannon väheneminen [39].

Beyer et al. [40] raportoi, että 18–64 -vuotiaille naisille kehittyy vahvempi vasta-ainevaste pienemmällä rokoteannoksella. Naisten puolikkaasta influenssarokotusannoksesta saama immuunivaste vastaa miesten koko rokotusannoksesta saamaa vasta -ainevasetta.

Wang et al. [41] osoitti, että vanhemmilla naisilla influenssarokotukset assosioituvat miehiin verrattuna alhaisempaan sairaalahoidon tarpeeseen ja kuolleisuuteen.

Miehillä havaittu ikääntymiseen liittyvä asteittainen testosteronipitoisuuden lasku voi edistää soluvaurioita ja tulehduksia [42].


COVID-19 ja immuunijärjestelmä

COVID-19-infektion kliiniset oireet voivat johtua synnynnäisen immuunivasteen ja viruksen aiheuttamien suorien sytopaattisten vaikutusten yhdistelmästä kun adaptiivinen immuunivaste ei pysty poistamaan virusta.

Vakavissa COVID-19-infektioissa potilailla on merkittävästi korkeampia tulehdusta edistävien sytokiinien ja kemokiinien pitoisuuksia plasmassa sekä samanaikaisesti heikentynyt T-solu- ja vasta-ainevaste [43]. Sytokiinien (esim. IL-6) määrän lisääntymisestä on päätelty, että luontaisen immuunijärjestelmän aiheuttama ”sytokiinimyrsky” on tärkein syy COVID-19-infektion aiheuttamiin hengenvaarallisiin oireisiin, kuten hengityksen lamaantumiseen ja elimellisiin vaurioihin [44].

Myös immuunivasteen sääntelyn heikentyminen liittyy infektion vakavuuteen [45].

Taudin vakavuus assosioituu usein T-solujen pitoisuuden laskuun veressä [45]. Miehillä ikääntymiseen liittyvä tulehdusvaste (inflamm-aging) on yleensä voimakkaampi kuin naisilla.

Inflamm-aging/inflammaging: Tulehduksellinen ikääntyminen tarkoittaa kroonista matala-asteista tulehdusta, joka kehittyy iän myötä. Sen uskotaan nopeuttavan biologisen ikääntymisen prosessia ja pahentavan monia ikääntymiseen liittyviä sairauksia. Immuunijärjestelmä heikkenee ihmisen vanhetessa. Tämä vaikuttaa adaptiivisen immuunijärjestelmän toimintaa heikentävästi. Immuunijärjestelmän tuottamien lymfosyyttien määrä vähenee ja kypsien lymfosyyttien koostumus ja laatu muuttuvat. Kun adaptiivisen immuunijärjestelmän tehokkuus heikkenee, synnynnäisten (innate) immuunimekanismien aktivaatio lisääntyy. Tähän liittyy suurempi määrä luonnollisia tappajasoluja (NK) ja lisääntynyt tulehdusta edistävien sytokiinien tuotanto. Synnynnäisen immuunijärjestelmän aktivaatio heikentää tulehduksen kehittymistä vanhuksilla. Tulehdus määritellään matala -asteiseksi, krooniseksi, kontrolloiduksi ja oireettomaksi tulehdukseksi, joka ilmenee ilman infektiota ja johtuu pääasiassa endogeenisistä signaaleista. Tulehdusvasteen ikääntymiseen liittyviä avainmolekyylejä ovat kohonneet tulehdusta edistävät sytokiinit, erityisesti IL-6, TNFα ja C-reaktiivinen proteiini (CRP). Tämä krooninen tulehdustila vaikuttaa haitallisesti terveyteen, edistää biologista ikääntymistä ja ikään liittyvien patologioiden kehittymistä. Inflamm-aging vaikuttaa mm. Alzheimerin taudin, ateroskleroosin, tyypin II diabeteksen ja kroonisten sydäntautien kehittymiseen ja niiden etenemiseen. On arveltu, että yksi syy tulehdusreaktion ikääntymiseen on vaurioituneista soluista kertyvien väärin sijoitettujen ja väärin toimivien autoreaktiivisten molekyylien kumuloituminen kehoon. Nämä molekyylit tunnistavat synnynnäisten immuunisolujen reseptorit, mikä johtaa niiden aktivoitumiseen ja edelleen tulehdukseen. Solukomponentteja, jotka voivat stimuloida synnynnäisiä soluja, ovat mikroRNA:t, mitokondrioiden DNA ja histonit. Ikääntyvät solut lisääntyvät vanhenemisen myötä ja erittävät tulehdusta edistävää kemikaalien sekoitusta, joka tunnetaan nimellä ikääntymiseen liittyvä eritysfenotyyppi (SASP). Tulehdusreaktion ikääntymiseen liittyy myös sytomegalovirusinfektio. Sytomegalovirus lisää useiden tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa ja johtaa myös CMV -spesifisten T -solujen laajentumiseen. Muita mahdollisia tekijöitä, jotka voivat johtaa tulehdusreaktion ikääntymiseen, ovat aliravitsemus, muuttunut suoliston mikrobiomi, heikentynyt suoliston epiteelisuoja ja krooninen stressi, joita voi esiintyä missä elämänvaiheessa tahansa. Myös rasvakudos voi erittää sytokiinejä, joilla on tulehduksellisia ominaisuuksia.


Vanhenevien solujen kumuloituminen voi selittää tulehduksen lisääntymistä keuhkoissa [46]. COVID-19 vaikuttaa elinvaurioihin, ja se voi infektoida endoteelisoluja ja kiertää verenkierrossa elimistön läpi [47]. COVID-19-potilaiden keuhkoista on todettu vakavia endoteelivaurioita [48,49] Siten vanhentuneiden solujen lisääntynyt läsnäolo voi altistaa vakavan COVID-19: n kehittymiselle seuraavilla kahdella ehdolla:

  • Heikentynyt immuunisolujen poistuminen [50].
  • Kasvava viruskuorma

Naiset ja virusinfektiot

Naiset sairastuvat suhteessa useammin autoimmuunisairauksiin, kun taas miehet ovat alttiimpia tartuntataudeille [11]. Eroja havaitaan sairauksien vakavuuden ja esiintyvyyden suhteen [51]

Todennäköisesti naisten alttiuden vähentyminen virusinfektioille johtuu X-kromosomin ja sukupuolihormonien suojaavasta vaikutuksesta [51]. Immuunivaste virusinfektioille on erilainen naisilla ja miehillä [11]. Tutkimuksissa on havaittu, että naisilla on virusinfektioiden aikana suurempi tulehdus-, virus- ja humoraalinen immuunivaste kuin miehillä [52], Steroideilla voi olla ratkaiseva rooli tulehdussolujen toiminnassa ja immuunivasteen säätelyssä [53]. Steroidit säätelevät seuraavia toimia:

  • Androgeenireseptoreihin vaikuttavia immuunitoimintoja hillitsevä rooli [54].
  • Tukahduttaa immuunisolujen toimintaa vähentämällä tulehdusta ja edistämällä anti-inflammatorisia välittäjiä [54].

Nämä vasteet auttavat parantamaan virusten, kuten SARS-CoV-2, hävittämistä naispotilailla. Havainnot tukevat tutkimuksia, joissa naisilla todettiin miehiä korkeampia vasta -ainetasoja [55]. Testosteroni heikentää rokotusvastetta, kun taas estrogeeni voi auttaa SARS-COV-2 -infektion torjunnassa [56-58].

ACE-2 ja sukupuolierot

SARS-CoV-2 infektoi soluja kiinnittymällä solujen ACE2-reseptoreihin. Angiotensiiniä tuottavan entsyymi 2 (ACE-2) on COVID-19-tartunnan ensisijainen reitti. Se sijaitsee X -kromosomissa. Naisilla voi olla enemmän ACE2-entsyymiä. Sitä ilmenee keuhkoissa, munuaisissa, sydänlihaksessa, ruoansulatuskanavassa ja lisääntymiselimissä.

Edelleen on epäselvää, miksi ACE-2:n suurempi ilmentyminen naispotilailla ei assosioidu vakaviin infektiotapauksiin ja huonompaan taudin ennusteeseen. ACE-2, joka edustaa infektioreittiä, aiheuttaa myös useita immunomoduloivia vaikutuksia, jotka voivat selittää vähemmän vakavia kliinisiä oireita.

ACE2-entsyymin vaikutukset eivät vaikuta pelkästään angiotensiini I:n konversioon, vaan myös immunomodulaatioon (immuunijärjestelmän säätelyyn) ja keuhkovaurioiden ehkäisyyn, joilla on naispotilaita suojaava vaikutus [59].

Mitä rokotuksista tiedetään?

Tehokas rokote on paras pitkäaikainen suoja COVID-19-infektiolta. Kaksi ensisijaista tekijää COVID -rokotteen tehokkuuden määrittämiseksi ovat seuraavat:

  • Serokonversion määrittelemä suoja infektiolta. (Serokonversio tarkoittaa spesifisten vasta-aineiden kehittymistä veriseerumissa infektion tai immunisoinnin seurauksena. Kun serokonversio on tapahtunut, vasta-aineet voidaan havaita taudin verikokeissa.)
  • Vakavia kliinisiä oireita estävä vaikutus.

Rokotukset ovat tarpeellisia tartuntaketjujen katkaisemiseksi ja epidemian tukahduttamiseksi. Ne täydentävät antiviraalista hoitoa virusten aiheuttamien epidemioiden hallinnassa. COVID-19-rokotteessa on keskeistä isäntä-koronavirus-vuorovaikutus ja suojaava immuunimekanismi [60].

Cocktail-rokotestrategia voi indusoida immuniteetin, joka suojaa isäntää S-ACE2-vuorovaikutukselta estämällä viruksen pääsyn isäntäsoluihin. Tämä voi suojata muita ei-rakenteellisia adhesiiniproteiineja (esim. Nsp3) vastaan, mitkä edistävät solujen infektoitumista ja virusten lisääntymistä [61].

Rokotevaste sukupuolen mukaan:

331 kiinalaisen SARS-CoV-2-infektiota sairastavan potilaan tutkimus osoitti, että anti-SARS-CoV-2-immunoglobuliini G (IgG) -vasteet liittyivät sairauden vakavuuteen. Sairaudesta toipuneiden sukupuolijakauma oli: 35 % miehiä ja 65 % naisia [52]. SARS-CoV-2-vastaiset IgG-tiitterit olivat sukupuolen mukaan vastaavia potilailla, joilla oli lievä COVID-19-tauti. Vakavaa tautia sairastavilla naispotilailla oli parempi vasta -ainevaste kuin miehillä ja vasta -aineita syntyi naisilla taudin varhaisemmissa vaiheissa. Nämä tulokset ovat johdonmukaisia muiden tutkimusten kanssa, joissa naisilla havaittiin miehiä korkeampia vasta -ainetasoja (mukaan lukien enemmän toiminnallisia vasta -aineita) [62].

Voimakkaampi immuunivaste voi altistaa naiset herkemmin autoimmuunisairauksille. Vahvempi immuunivaste voi myös lisätä rokotteiden haittavaikutuksia [57]. Jotkut näistä eroista voivat liittyä hormonaalisiin eroihin, kuten estrogeeni- ja testosteronitasoihin [56].

On raportoitu, että testosteroni heikentää rokotusvastetta [58].

Päätelmä

Virusinfektioon liittyvä inflammaation lisääntyminen ikääntyneillä assosioituu ylireagoivaan immuunivasteeseen, joka kasvattaa vakavan sairauden, keuhko- ja muiden elinten vaurioiden sekä kuolleisuuden riskiä.

COVID-19-tutkimukset osoittavat, että immuunijärjestelmällä on ratkaiseva rooli taudin vakavuuden määrittymisessä. Korkeammat anti-S- ja anti-N-IgG- ja IgM-tiitterit assosioituvat vakavampiin kliinisiin oireisiin ja potilaan ikään [63], mikä viitta vasta-aineiden mahdollisesti haitallisiin vaikutuksiin joillain potilailla.

Artikkelin lähdeaineisto

Lähde: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8188967/

1. Dong E, Du H, Gardner L. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time. Lancet Infect Dis 2020; 20(5): 533–553. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

2. Yu Y, Shi Q, Chen H. Clinical trial analysis of 2019-nCoV therapy registered in China. J Med Virol 2020; 92(7): 711–712. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

3. Guzik TJ, Mohiddin SA, Dimarco A, et al.. COVID-19 and the cardiovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. Cardiovasc Res 2020; 116(10): 1666–1687. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

4. Li X, Geng M, Peng Y, et al.. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. J Pharm Anal 2020; 10(2): 102–108. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

7. Gebhard C, Regitz-Zagrosek VR, Neuhauser HK, et al.. Impact of sex gender on Covid-19 outcomes in Europe. Biol Sex Diff 2020; 11: 29. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

9. Giefing-Kroll C, Berger P, Lepperdinger G, et al.. How sex and age affect immune responses, susceptibility to infections, and response to vaccination. Aging Cell 2015; 14(3): 309–321. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

10. Bartz D, Chitnis T, Kaiser UB, et al.. Clinical advances in sex-and gender-informed medicine to improve the health of all: A review. JAMA Int Med 2020; 180: 574–583. [PubMed] [Google Scholar]

11. Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol 2016; 16(10): 626–638. [PubMed] [Google Scholar]

12. Klein SL, Marriott I, Fish EN. Sex-based differences in immune function and responses to vaccination. Trans R Soc Trop Med Hyg 2015; 109(1): 9–15. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

13. Moulton VR. Sex hormones in acquired immunity and autoimmune disease. Frontiers Immun 2018; 9: 2279. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

14. Ortona E, Pierdominici M, Rider V. Editorial: Sex hormones and Gender differences in immune responses. Front Immunol 2019; 10: 1076. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

15. Giagulli VA, Guastamacchia E, Magrone T, et al.. Worse progression of COVID-19 in men: Is testosterone a key factor? Andrology 2021; 9(1): 53–64. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

16. Márquez EJ, Chung CH, Marches R, et al.. Sexual-dimorphism in human immune system aging. Nat Commun 2020; 11(1): 751. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

17. Fink AL, Klein SL. Sex and gender impact immune responses to vaccines among the elderly. Physiology 2015; 30(6): 408–416. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

18. Ilardi A, Politi C, Ciarambino T. COVID-19: Could sex and age be a risk factor? Minerva Med. Epub ahead of print 20 July 2020. DOI: 10.23736/S0026-4806.20.06705-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Molony RD, Malawista A, Montgomery RR. Reduced dynamic range of antiviral innate immune responses in aging. Exp Gerontol 2018; 107: 1305. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

20. Lord JM. The effect of ageing of the immune system on vaccination responses. Hum Vaccin Immunother 2013; 9(6): 1364–1367. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

21. Bartlett DB, Firth CM, Phillips AC, et al.. The age-related increase in low-grade systemic inflammation (Inflamm-aging) is not driven by cytomegalovirus infection. Aging Cell 2012; 11(5): 912–915. [PubMed] [Google Scholar]

22. Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, et al.. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci 2000; 908: 244–254. [PubMed] [Google Scholar]

23. Hazeldine J, Lord JM. Immunesenescence: a predisposing risk factor for the development of COVID-19? Front Immunol 2020; 11: 573662. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

24. Ucar D, Marquez EJ, Chung CH, et al.. The chromatin accessibility signature of human immune aging stems from CD8(+) T cells. J Exp Med 2017; 214(10): 3123–3144. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

25. Bienvenu LA, Noonan J, Wang X, et al.. Higher mortality of COVID-19 in males: sex differences in immune response and cardiovascular comorbidities. Cardiovas Res 2000; 116: 2197–2206. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

26. Hirokawa K, Utsuyama M, Hayashi Y, et al.. Slower immune system aging in women versus men in the Japanese population. Immun Ageing 2013; 10(1): 19. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

27. Ademokun A, Wu YC, Dunn-Walters D. The ageing B cell population: composition and function. Biogerontology 2010; 11(2): 125–137. [PubMed] [Google Scholar]

28. Veneri D, Ortolani R, Franchini M, et al.. Expression of CD27 and CD23 on peripheral blood B lymphocytes in humans of different ages. Blood Transfus 2009; 7(1): 29–34. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

29. Shi Y, Yamazaki T, Okubo Y, et al.. Regulation of aged humoral immune defense against pneumococcal bacteria by IgM memory B cell. J Immunol 2005; 175: 3262–3267. [PubMed] [Google Scholar]

30. Frasca D, Landin AM, Lechner SC, et al.. Aging down-regulates the transcription factor E2A, activation-induced cytidine deaminase, and Ig class switch in human B cells. J Immunol 2008; 180: 5283–5290. [PubMed] [Google Scholar]

31. Frasca D, Nguyen D, Riley RL, et al.. Effects of aging on proliferation and E47 transcription factor activity induced by different stimuli in murine splenic B cells. Mech Ageing Dev 2003; 124(4): 361–369. [PubMed] [Google Scholar]

32. Channappanavar R, Fett C, Zhao J, et al.. Virus-specific memory CD8 T cells provide substantial protection from lethal severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. J Virol 2014; 88: 11034–11044. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

33. Channappanavar R, Zhao J, Perlman S. T cell-mediated immune response to respiratory coronaviruses. Immunol Res 2014; 59: 118–128. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

34. Sok D, Burton DR. Recent progress in broadly neutralizing antibodies to HIV. Nat Immunol 2018; 19(11): 1179–1188. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

35. Olson NC, Doyle MF, Jenny NS, et al.. Decreased naive and increased memory CD4(+) T cells are associated with subclinical atherosclerosis: the multi-ethnic study of atherosclerosis. PLoS ONE 2013; 8(8): e71498. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

36. Yang H, Youm YH, Sun Y, et al.. Axin expression in thymic stromal cells contributes to an age-related increase in thymic adiposity and is associated with reduced thymopoiesis independently of ghrelin signaling. J Leukoc Biol 2009; 85(6): 928–938. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

37. Fagnoni FF, Vescovini R, Passeri G, et al.. Shortage of circulating naive CD8(+) T cells provides new insights on immunodeficiency in aging. Blood 2000; 95: 2860–2868. [PubMed] [Google Scholar]

38. Clave E, et al.. Human thymopoiesis is influenced by a common genetic variant within the TCRA-TCRD locus. Science Translational Med 2018; 10(457): eaao296. [PubMed] [Google Scholar]

39. Mariani E, Pulsatelli L, Meneghetti A, et al.. Different IL-8 production by T and NK lymphocytes in elderly subjects. Mech Ageing Dev 2001; 122: 1383–1395. [PubMed] [Google Scholar]

40. Beyer WE, Palache AM, Kerstens R, et al.. Gender differences in local and systemic reactions to inactivated influenza vaccine, established by a meta-analysis of fourteen independent studies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15(1): 65–70. [PubMed] [Google Scholar]

41. Wang CS, Wang ST, Chou P. Efficacy and cost-effectiveness of influenza vaccination of the elderly in a densely populated and unvaccinated community. Vaccine 2002; 20: 2494–2499. [PubMed] [Google Scholar]

42. Márquez EJ, Trowbridge J, Kuchel GA, et al.. The lethal sex gap: COVID-19. Immun Age 2020; 17: 13. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

43. Huang C, Wang Y, Li X, et al.. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497–506. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

44. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al.. COVID-19: Consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395: 1033–1103. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

45. Qin C, Zhou L, Hu Z, et al.. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis 2020; 71: 762–768. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

46. Parikh P, Wicher S, Khandalavala K, et al.. Cellular senescence in the lung across the age spectrum. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2019; 316: L826–L842. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

47. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al.. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 2020; 395: 1417–1141. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

48. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al.. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 120–112. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

49. Beacon TH, Su RC, Lakowski TM, et al.. SARS-CoV-2 multifaceted interaction with the human host. Part II: Innate immunity response, immunopathology, and epigenetics. IUBMB Life 2020; 72: 2331–2354. [PubMed] [Google Scholar]

50. Vukmanovic-Stejic M, Chambers ES, Suarez-Farinas M, et al.. Enhancement of cutaneous immunity during aging by blocking p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase-induced inflammation. J Allergy Clin Immunol 2018; 142(3): 844–856. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

51. vom Steeg LG, Klein SL. SeXX matters in infectious disease pathogenesis. PLoS Pathog 2016; 12(2): e1005374. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

52. Zeng F, Dai C, Cai P, et al.. A comparison study of SARS-CoV-2 IgG antibody between male and female COVID-19 patients: a possible reason underlying different outcome between gender. medRxiv preprint, 2020, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.26.20040709v1 [PMC free article] [PubMed]

53. Vom Steeg LG, Attreed SE, Zirkin B, et al.. Testosterone treatment of aged male mice improves some but not all aspects of age-associated increases in influenza severity. Cell Immunol 2019; 345: 103988. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

54. Bereshchenko O, Bruscoli S, Riccardi C. Glucocorticoids, sex hormones, and immunity. Front Immunol 2018; 9: 1332. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

55. Klein SL, Jedlicka A, Pekosz A. The Xs and Y of immune responses to viral vaccines. Lancet Infect Dis 2010; 10(5): 338–349. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

56. Ruggieri A, Anticoli S, D’Ambrosio A, et al.. The influence of sex and gender on immunity, infection and vaccination. Ann Ist Super Sanita 2016; 52(2): 198–204. [PubMed] [Google Scholar]

57. Fischinger S, Boudreau CM, Butler AL, et al.. Sex differences in vaccine-induced humoral immunity. Semin Immunopathol 2019; 41(2): 239–249. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

58. Trigunaite A. Suppressive effects of androgens on the immune system. Cell Immunol 2015; 294: 87–94. [PubMed] [Google Scholar]

59. Bhatia K, Zimmerman MA, Sullivan JC. Sex differences in angiotensin-converting enzyme modulation of Ang (1–7) levels in normotensive WKY rats. Am J Hypertens 2013; 26(5): 591–598. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

60. Roper RL, Rehm KE. SARS vaccines: where are we? Expert Rev Vaccines 2009; 8: 887–898. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

61. Ong E, Wong MU, Huffman A, et al.. COVID-19 coronavirus vaccine design using reverse vaccinology and machine learning, 2020, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.20.000141v2 [PMC free article] [PubMed]

62. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, et al.. associated changes in the impact of sex steroids on influenza vaccine responses in males and females. NPJ Vaccines 2019; 4: 29. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

63. Jiang HW, Li Y, Zhang HN, et al.. Global profiling of SARS-CoV-2 specific IgG/IgM responses of convalescents using a proteome microarray. medRxi preprint, 2020, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.20.20039495v1




Infektiot ja autoimmuunitaudit osa 3: COVID-19 ja lapset

Lasten harvinaista tulehduksellista oireyhtymää (MIS-C) tutkitaan

Yli 12-vuotiaiden lasten rokotukset herättävät vanhemmissa huolta. Huoli ei ole täysin aiheeton, koska rokotuksiin liittyy aina marginaalisia riskejä. Rokotukset eivät takaa 100-prosenttista suojaa koronaviruksen deltavariantilta. Tuoreen tutkimuksen mukaan sairastetun infektion antama immuniteetti on vahvempi kuin kahdella Pfizerin rokotteella saavutettava immuniteetti. Lue tästä!

Sairastetun infektion antama vahva immuniteetti voi tuntua rokotuksia houkuttelevammalta vaihtoehdolta etenkin kun lapsilla koronainfektio on yleensä hyvin lievä tai oireeton. Rokotukset antavat kuitenkin vahvan suojan vakavilta sairaalahoitoa edellyttäviltä taudeilta ja siksi rokotuksen ottaminen on perusteltua.

Kolikolla on kaksi puolta. COVID-19-infektioon liittyy vakavien jälkitautien riski myös lapsilla ja nuorilla. Lasten suojeleminen rokotteiden mahdollisilta haitoilta voi altistaa lapset koronainfektion jälkitaudeille. Toistaiseksi tietoa koronainfektion pitkäaikaisoireista on vielä vähän.

Millaisia riskejä koronainfektio aiheuttaa lapsille?

Tuore tutkimus auttaa ymmärtämään mekanismeja, jotka selittävät monisysteemisen tulehdusoireyhtymän syntyprosessia lapsilla SARS-CoV-2-infektion jälkeen, kertoo MedicalNewsToday.

  • Mount Sinai Health Systemin tutkijat esittelivät genomin laajuisen tutkimuksen, jossa selvitettiin harvinaisen mutta vakavan tulehduksellisen oireyhtymän syytä lapsilla SARS-CoV-2-infektion jälkeen.
  • Verinäytteiden RNA-sekvensointi paljasti, että eräiden immuunijärjestelmän solujen pitoisuus oli matalampi lapsilla, joille kehittyi monisysteeminen tulehdusoireyhtymä SARS-CoV-2 -infektion jälkeen.
  • Tutkimuksen tulokset antavat tutkijoille uusia menetelmiä lasten monisysteemisen tulehdusoireyhtymän (MIS-C) havaitsemiseen ja hoitoon.

Tutkimuksessa sekvensoitiin verinäytteitä monisysteemistä tulehdusoireyhtymää (MIS-C) sairastavilta potilailta ja terveiltä kontrolleilta. Tutkimuksen on julkaissut Nature Communications.

Tulokset osoittavat, että luonnollisten tappajasolujen (NK) ja sytotoksisten T-solujen matalammat määrät voivat selittää MIS-C:n kehittymistä.

Sytotoksisten T -solujen pitkä altistuminen taudinaiheuttajalle saa solut nääntymään. Sytotoksisten T-solujen nääntyminen heikentää niiden kykyä ylläpitää immuunijärjestelmän tehokkuutta ja vähentää uusien T-solujen muodostumista.

Tri Noam D. Beckham kertoi Medical News Todaylle, että jatkotutkimuksissa voidaan löytää mekanismi, jolla koronainfektion eteneminen monisysteemiseksi tulehdusoireyhtymäksi voidaan estää.

Mikä on MIS-C?

MIS-C, tunnetaan myös nimellä PIMS (pediatric inflammatory multisystem syndrome) tai Kawasakin taudin tyyppinen oireyhtymä. MIS-C on vakava, mutta harvinainen tauti. Siihen sairastuu keskimäärin 11,4 alle 20-vuotiasta 100 000 ihmistä kohden. Kesäkuuhun (2021) mennessä Yhdysvalloissa oli raportoitu 4041 MIS-C-tapausta.

Monisysteemisen oireyhtymän oireisiin liittyy usein kipuja, kuumetta ja inflammaatiota kehon eri osissa. Oireet vaikuttavat sydämeen, keuhkoihin, aivoihin, silmiin, ihoon ja ruoansulatuskanavan elimiin.

Tutkijat uskovat, että monisysteeminen oireyhtymä lapsilla on autoimmuunisairaus, mutta taudin tarkka syntymekani ei ole tiedossa. Sen tutkiminen on haastavaa, koska oireyhtymä on harvinainen.

Luonnolliset tappajasolut (NK) ja nääntyneet T-solut

Tutkijat havaitsivat NK-solujen ja ”nääntyneiden” sytotoksisten T-solujen vähentyneen tuotannon ja alassääntelyn (downregulation) lapsilla, jotka olivat sairastuneet monisysteemiseen oireyhtymään koronainfektion jälkeen.

Luonnollinen tappajasolu eli NK-solu (Natural killer cell) on immuunijärjestelmään kuuluva valkosolu eli leukosyytti. Sen tehtäviin kuuluu tunnistaa ja tuhota suoraan elimistössä sellaisia soluja, joiden solukalvojen pinta-antigeenit ovat muuttuneet, mikä indikoi virusinfektiota tai muuttumista syöpäsoluksi. Tyypillinen tällainen muutos on MHC-I -proteiinin katoaminen isäntäsolun pinnalta. Veren lymfosyyteistä 10-20 % on NK-soluja.

Erityisen selvä vaikutus havaittiin sytotoksisten T -solujen, eli CD8+ T -solujen määrässä. Näillä soluilla on keskeinen rooli puolustautumisessa taudinaiheuttajia, kuten viruksia vastaan.

Tutkijat havaitsivat, että NK -solut ja CD8+ T -solut säätelevät toisiaan. NK-solujen ehtyminen vaikuttaa CD8+ T-solujen nääntymiseen. Tutkijat selittävät:

”CD8+ T-solujen nääntymiseen liittyvät häiriöt voivat aiheuttaa vakavan, jopa kuolemaan johtavan T-solujen immunopatologian virusinfektion jälkeen. CD8+ T-solujen läsnäolo sen sijaan voi parantaa tulehduksellisia oireita.”

Laaja geeniekspressiotutkimus tunnisti yhdeksän sytotoksisiin soluihin liittyvää keskeistä säätelijää. Näiden säätelijöiden ekspressio on yleensä korkea CD8+ T-soluissa, mutta ne ovat alisäänneltyjä lapsilla, joilla on MIS-C.

Immuunijärjestelmän sääntelijöiden joukosta tutkijat pitivät TBX21:tä erityisen tärkeänä, koska se osallistuu loppuun käytettyjen (nääntyneiden) sytotoksisten T -solujen erilaistumiseen. TBX21 voi toimia terapeuttisena kohteena MIS-C:ssä COVID-19: n jälkeen.

Pediatri Danielle Fisher (Providence Saint Johns’s Health Center) selitti Medical News Todaylle, että tutkimukset ovat välttämättömiä ”immuunivasteen sekä CD8 +- ja NK-solujen merkityksen luonnehtimiseksi ja niiden toiminnan tehostamiseksi, jotta lapset saisivat vahvemman immuniteetin SARS-CoV-2-infektiota vastaan. Tämän toivotaan myös ehkäisevän lasten altistumista MIS-C:lle.”.

Kroonistuva koronainfektio ja lapset: pandemian unohdetut uhrit

Lasten alttius vakavalle koronainfektiolle on hyvin vähäinen. Tämän vuoksi lasten sairastumisista ja oireista raportoidaan melko harvoin. Osalla lapsista esiintyy pitkittyneitä koronaoireita. Oireet voivat jatkua kuukausia sairastetun COVID-19-infektion jälkeen.

Havaintojen mukaan lasten koronainfektiot ovat yleensä lieviä tai jopa oireettomia. Ääritapauksissa lasten koronainfektio voi kuitenkin johtaa johonkin vakavaan jälkitautiin, kuten monisysteemiseen tulehdusoireyhtymään (MIS-C).

Olemassa olevien tietojen mukaan MIS-C/PIMS voi ilmetä 2–6 viikon kuluttua SARS-CoV-2-infektiosta. MIS-C/PIMS (Pediatric inflammatory multisystem syndrome) aiheuttaa lapsilla:

  • jatkuvaa kuumetta
  • ruoansulatuskanavan oireita
  • ihottumia ja/tai punasilmäisyyttä (conjunctivitis)
  • päänsärkyä

Useimmissa tapauksissa lasten koronaoireet paranevat ja häviävät täysin parin viikon kuluttua oireiden alkamisesta. Jotkut lapset voivat kuitenkin kokea jatkuvia oireita viikkoja tai jopa kuukausia sairastumisensa jälkeen. Tätä oireilua kutsutaan ”pitkäksi COVIDiksi”.

Immuunijärjestelmän solut

Miten COVID-19-oireet vaikuttavat niitä kokeneiden lasten ja nuorten jokapäiväiseen elämään ja hyvinvointiin?

Medical News Today selvitti asiaa haastattelemalla neljän pitkistä koronaoireista kärsivän lapsen vanhempia. Vanhemmat kertoivat vaikeuksista diagnoosin ja lääketieteellisen tuen saamiseksi.

Lääketieteellistä näkökulmaa lasten pitkittyneisiin koronaoireisiin tiedusteltiin Kennedy Krieger -instituutissa työskentelevältä kuntoutuslääkäri Amanda Morrow’lta ja neurologi Laura Malone’lta.

Kuinka moni lapsi sairastaa pitkittyneitä koronaoireita?

Long Covid-oireita sairastavista lapsista on edelleen hyvin vähän kattavaa tietoa, joten on vaikea arvioida, kuinka yleinen pitkittynyt korona on alle 18-vuotiaiden keskuudessa.

Tarkimmat tiedot on toistaiseksi kerännyt Britannian kansallinen tilastotoimisto (ONS). ONS:n tammikuussa 2021 julkaisemien päivitettyjen kokeellisten arvioiden mukaan noin

12,9 prosenttia 2–11 -vuotiaista lapsista
14,5 prosenttia 12–16 -vuotiaista
17,1 prosenttia 17–24 -vuotiaista nuorista

sairasti pitkittyneitä COVID -19 oireita vielä 5 viikon kuluttua taudin alkamisesta.

Naisten ja lasten terveyden ja kansanterveysosaston (Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS) tutkijoiden johtama tutkimus viittaa siihen, että pitkä COVID voi olla ennakoitua selvästi yleisempää lapsilla ja nuorilla. Italialaistutkimus on vielä julkaisematon, eikä sitä ole vertaisarvioitu.

Italialaistutkimuksessa analysoitiin 129 vuoden 2020 maaliskuun ja marraskuun välillä koronadiagnoosin saaneen lapsen terveystietoja. Tämän kohortin lapsista 52,7% ilmoitti kokeneensa vähintään yhden COVID-19-oireen vielä neljä kuukautta uperäisen diagnoosin jälkeen.

We assessed persistent symptoms in pediatric patients previously diagnosed with COVID-19. More than a half reported at least one persisting symptom even after 120 days since COVID-19, with 42.6% being impaired by these symptoms during daily activities. Symptoms like fatigue, muscle and joint pain, headache, insomnia, respiratory problems and palpitations were particularly frequent, as also described in adults. Preliminary Evidence on Long COVID in children

BMJ:n äskettäisessä webinaarissa tohtori Elizabeth Whittaker (Imperial College London) hahmotteli oireita, joita pitkittynyttä koronainfektiota sairastavat lapset voivat kokea. Hän siteerasi riippumattoman Long Covid Kids –tutkimuksen tietoja, jotka osoittavat, että lapsilla pitkittyneisiin COVID-19-oireisiin sisältyy usein:

  • kurkkukipua
  • nivelkipua
  • voimakasta väsymystä (fatiikkia)
  • päänsärkyjä
  • rintakipuja
  • ruoansulatuskanavan onireita
  • pahoinvointia
  • mielialan vaihteluita
  • huimausta
  • ihottumia

Puheensa päätteeksi tohtori Whittaker totesi, että vaikka ”lapset kokevat vähemmän vakavia koronainfektioita kuin aikuiset”, on ”tärkeää tukea pitkittynyttä koronainfektiota ja monisysteemistä tulehdusoireyhtymää sairastavia lapsia”.

9-vuotias poika päätyi pitkittyneiden koronaoireiden vuoksi käyttämään rollaattoria ja pyörätuolia

Pitkistä koronaoireista kärsivien lasten ja nuorten vanhemmat korostivat MNT:lle, että lääkäreille on tiedotettava paremmin lasten pitkästä koronataudista ja että kiireellistä erikoishoitoa tarvitaan pitkistä koronaoireista kärsiville lapsille.

Teksasilainen Gemma, jonka 9-vuotias poika on sairaalahoidossa pitkän COVID-taudin vuoksi, kertoi lapsensa vaikeista oireista ja ongelmista tehokkaan hoidon löytämiseksi.

Hänen poikansa sai positiivisen COVID-19-tuloksen 21. helmikuuta 2021. Gemma kertoi, että hänen poikansa oli saanut vatsakipuja sairaalassa viikkoa ennen testiä. Kun poika alkoi kokea päänsärkyä, vatsakipuja, kurkkukipua ja väsymystä sairaalasta päästyään, Gemma tiesi, että jotain oli pielessä.

”Kaksi pojan sisaruksista oli saanut positiivisen COVID-19-tuloksen, joten veimme pojan testattavaksi koronainfektion poissulkemiseksi. Ajattelimme oireiden olevan aiempien oireiden uusiutumista. Koronatesti oli positiivinen”, Gemma kertoi.

Gemma huolestui, kun pojan oireet pahenivat diagnoosin jälkeen: käsien ja jalkojen vapinaa, epäselvää puhetta ja aivosumua viikko positiivisen testin jälkeen. Kahden viikon jälkeen pojalla oli vaikeuksia seistä ja kävellä.

”Pojan tilaa on arvioitu COVID-19-diagnoosin jälkeen neljän sairaalakäynnin yhteydessä, mutta lähes kaikki testimarkkerit ovat muuttuneet diagnoosin jälkeen normaaleiksi”, Gemma kertoi.

”Kuulin lapsen pitkästä COVID-oireista pojan neljännen ja viidennen sairaalahoitojakson välisenä aikana ja ymmärsin, että hänen oireensa vastasivat täydellisesti aiheesta julkaistun tutkimuksen kuvailemia oireita ja muiden pitkistä koronaoireista kärsivien lasten kokemuksia.”

Gemman pojan neurologiset oireet alkoivat viikon kuluttua positiivisesta COVID -testistä.

Pojan ahdistus ja stressi johtuvat oireista, ei toisinpäin

Huolimatta pojan positiivisista testituloksista ja vakavista oireista, lääkärit eivät uskoneet, että pojalla voisi olla pitkittynyt korona.

Kun kävimme viimeisimmän kerran sairaalassa (viides kerta kahden kuukauden aikana), pojan koronanäyte oli negatiivinen neljän aiemmilla sairaalakäynneillä otettujen positiivisten näytteiden jälkeen.”

Useat Gemman tapaamat lääkärit väittivät, ettei pojalla ole koskaan ollut COVID-19-infektiota huolimatta pojan positiivisista testituloksista, komplikaatioiden ajoituksesta, koronainfektioon viittaavista oireista ja altistumisesta samassa taloudessa eläville tartunnankantajille.

Gemma kertoi lääkäreille, että Mount Sinai Hospital -sairaalan tutkimuksen mukaan kahdella kolmesta pitkittynyttä koronaa sairastavasta aikuisesta SARS-CoV-2-vasta-ainekoe antoi negatiivisen tuloksen.

Eräät Gemman tapaamista lääkäreistä arvelivat, että pojan oireet olivat stressin vaikutusta. Aika kului. Gemman poika menetti vähitellen liikuntakykynsä ja joutui käyttämään pyörätuolia.

Pian pyörätuolin käyttäminenkin alkoi olla pojalle liian raskasta. Oireet pahenivat edelleen kotona vietettyjen viikkojen aikana.

Vaikka poika voi nyt hyvin kuntouttavassa sairaalahoidossa, pojasta erossa olemisesta kärsii koko perhe.

Gemma pelkää, ettei hänen poikansa kuntoudu nykyisellä hoidolla. Poikaa kuntouttavat terapeutit soveltavat perinteisiä kognitiivisia käyttäytymistekniikoita, jotka eivät ehkä ole parhaita kuntoutusmenetelmiä pitkittyneen koronan hoitoon. Tutkimusnäytön mukaan pitkittynyt korona muistuttaa läheisesti kroonista väsymysoireyhtymää (molemmpien oireina on mm. liikuntakyvyn heikkeneminen).

Krooninen väsymysoireyhtymä, eli myalginen enkefalomyeliitti (ME), on lihaskipuja aiheuttava ja myeliiniä tuhoava aivo-selkäydintulehdus tai virusinfektiota seuraava väsymysoireyhtymä. ME on neurologinen sairaus, jolle on ominaista pitkäaikainen uupumustila tai uupumisalttius sekä uupumuksen tai yleisen huonovointisuuden paheneminen rasituksen jälkeen. Sairauteen liittyy usein myös kognitiivisen suorituskyvyn laskua, yleistä huonovointisuutta, särkyjä ja unihäiriöitä. Sairaudesta käytetään myös nimeä systeeminen rasitusintoleranssisairaus (systemic exertion intolerance disease, SEID).

Vaikka kognitiivisilla käyttäytymistekniikoilla, kuten ”kehosi voi tehdä vaikeita asioita” ja ”paranet joka päivä hieman enemmän”, on varmasti hyötyä merkitystä paranemisprosessissa, on olemassa vaara, että todelliset fysiologiset ja neurologiset vauriot jäävät kuntoutuksessa havaitsematta.

Tapasimme viisi lääkäriä neljällä sairaalakäynnillä

Tohtori Whittaker totesi BMJ:n webinaarissa, että COVID-19-oireet ja lasten pitkittyneet koronaoireet voivat olla erilaisia kuin aikuisilla. Hän kehotti tutkimaan tarkemmin, miten COVID-19 vaikuttaa lapsiin.

Elizan tytär oli 9 -vuotias, kun hän alkoi oireilla. 2020 maaliskuun lopussa tytölle kehittyi kivulias ihottuma. Hän alkoi kärsiä jatkuvasta päänsärystä, huulien rohtumista ja halkeilusta, näköhäiriöistä ja väsymyksestä muiden oireiden ohella. Tässä vaiheessa Elizan tyttärelle ei ollut tehty COVID-19-testiä.

Eliza haki tyttärelleen lääketieteellistä apua muutamaa päivää myöhemmin. ”Me näimme viisi lääkäriä neljällä sairaalavierailulla kymmenen päivän sisällä. Elizan tytär lähetettiin lasten ensiapuun.

”Se tuntui pelottavalta, koska se oli vain niin outoa, ettei kukaan lääkäreistä ollut nähnyt tällaista ihottumaa aikaisemmin, eivätkä he oikein tienneet, mitä tehdä”, Eliza sanoi.

Vaikka Elizan tytär oli tuskissaan viikkoja, Britanniassa asuva Eliza ei saanut tarvitsemaansa apua koronaepidemian ylikuormittaman terveydenhuoltosektorin (NHS) vuoksi.

Tyttären tila paheni jatkuvasti. Marraskuussa 2020 tyttö alkoi ontua ja hänellä oli turvonneet imusolmukkeet sekä muita oireita, joiden vuoksi hänet palautettiin lasten ensiapuun. Helmikuussa 2021 pediatrian osaston lääkärit kertoivat Elizalle, että hänen tyttärellään saattaa olla PIMS.

”Olin järkyttynyt,.. En usko, että ymmärsin diagnoosia ennen kuin saavuimme kotiin. Diagnoosi tarkoitti, että tyttäreni oli sairastunut koronainfektioon ennen maaliskuun loppua 2020. Olin pettynyt siihen, että oli liian myöhäistä tehdä vasta-ainetesti. Tytär oli koronainfektion aikaan hyvässä kunnossa, enkä tuolloin ollut huolissani hänen ajoittaisista lievistä oireistaan.”

Helmikuussa 2021 tyttären optikko kertoi Elizalle järkyttyneenä, että tyttären näkö oli heikentynyt vakavasti kolmen kuukauden kuluessa. Maaliskuusta 2021 lähtien Elizan tytär on alkanut kokea uudelleen voimakasta väsymystä, ihon herkkyyttä, kivuliaita ihottumia, ja päänsärkyä. Hänelle kehittyi myös ruoansulatushäiriöitä ja maku- ja hajuhäiriöitä – kaikki nämä olivat uusia oireita.

Hoidon saaminen voi olla vaikeaa ja uuvuttavaa

Tällä kertaa tuntui turhauttavalta tajuta, että olimme palanneet alkupisteeseen ja että kenelläkään ei edelleenkään ollut vastauksia kysymyksiimme. Mikään ei tuntunut auttavan tyttären tunteja kestäviin koviin kipuihin. On huolestuttavaa, kun emme tiedä milloin oireiden paheneminen loppuu”, Eliza kertoi MNT:lle.

Elizalle sanottiin, että tyttären oireet voivat johtua ahdistuksesta. Tyttären viimeisimmän oireiden uusiutumisen aikana perheen lääkäri lähetti tytön klinikalle, jossa keskitytään pitkän koronan hoitoon. Isossa-Britanniassa yli 60 erikoisklinikkaa tarjoavat nyt toipumisapua ihmisille, joilla on pitkittyneitä COVID-19-oireita.

sosiaalinen eristys

Tapasimme lääkäriä välillä kahdesti viikossa

Isobritannialainen Rachel kertoi, että hänen 10-vuotias tyttärensä on ollut huonossa kunnossa COVID-oireiden jälkeen lokakuusta 2020 lähtien.

”Hän oli aiemmin erittäin aktiivinen, kilpaili tanssissa ja voimistelussa ja harrasti tae kwon do’a”, Rachel kertoi. Normaalisti aktiivinen tytär ei ole jatkuvien oireiden vuoksi voinut osallistua harrastuksiin, joista hän yleensä nauttii.

Viimeviikkoihin asti tytär on kamppaillut jopa portaissa. Tytön pahimmat oireet ovat vatsakipu, pahoinvointi, äärimmäinen väsymys ja hengenahdistus.

Muiden vanhempien tavoin myös Rachel yritti pitkään löytää apua tyttärelleen. Kun hän sai tukea, tämä ei näyttänyt parantavan tyttärensä oireita.

Rachel uskoi tyttären oireiden olevan yhdenmukaisia pitkän COVID -taudin kanssa, mutta lääkärit, joiden kanssa hän keskusteli, olivat eri mieltä.

Lopulta eräs asiantuntija ehdotti, että tytär tekee vasta-ainetestin, joka varmistaisi, että tytöllä todella oli COVID-19. Testitulos oli positiivinen. Tyttären öntgenkuvat paljastivat, että hänelle oli kehittynyt keuhkovaurio, vaikka ei ollut missään vaiheessa kärsinyt yskästä.

Lisätestien ja arviointien jälkeen 10-vuotias sai Long COVID-diagnoosin ja hänet lähetettiin jatkohoitoon krooniseen väsymykseen erikoistuneeseelle hoitotiimille.

Tällä hetkellä tyttären on joskus käytettävä pyörätuolia, mutta hänen kuntonsa on kohentunut sen verran, että tyttö jaksaa tehdä 12 minuutin iltapäiväkävelyitä. Toistaiseksi tyttö ei selviydy normaalista koulunkäynnistä oireiden vuoksi.

Diagnoosia etsimässä

Jane kertoi, että hänen 15-vuotiaalla pojallaan on ollut pitkittyneitä koronaoireita viimeisten 13 kuukauden ajan. Poika pääsi PCR-testiin vasta yli 8 viikkoa koronaoireiden alkamisen jälkeen. Testin tulos oli negatiivinen.

Myös covid -vasta -ainetesti, joka otettiin 3-4 kuukautta pojan oireiden alkamisen jälkeen, antoi negatiivisen tuloksen. ”Minulle sanottiin, että vasta-aineita ei välttämättä löydetä kun oireet ovat jatkuneet useita kuukausia,” Jane kertoi.

Janen poika kokee 13 kuukautta oireiden alkamisen jälkeen väsymystä, aivosumua, pahoinvointia ja päänsärkyä. Hän on oireiden seurauksena laihtunut alipainoiseksi.

Jane otti ensin yhteyttä lastenlääkäriin, joka määritteli pojan oireet influenssaaksi. Sen jälkeen hän pyysi lausuntoa tartuntatautiasiantuntijalta, joka suoritti joitain verikokeita ja arveli, että pojalla saattaa olla laaksokuume (sieni-infektio), joka on yleistä heidän alueellaan. Myöhemmät testit osoittivat, että laaksokuume ei ollut oikea diagnoosi.

”Tässä vaiheessa poikani oli saanut kohtauksia, jotka alkoivat tahattomasta vapinasta hartioissa, joten varasin tapaamisen lasten neurologille.”

Jane ja hänen poikansa menivät tapaamaan uutta lastenlääkäriä ja näyttivät hänelle päivittäisen päiväkirjan, jota he olivat pitäneet poijan oireista.

Neurologi arveli, että syy on todennäköisesti ”psykologinen”. Jane pyysi mielipidettä toiselta lasten neurologilta ja keuhkolääkäriltä. Heidän diagnoosinsa ja diagnoosiin liittyvät lääkkeet eivät auttaneet poikaa, vaan päinvastoin jopa pahensivat pojan oireita.

”Lääkkeisiin, verikokeisiin, kuvantamisiin, jatkuviin testeihin jne. liittyvien negatiivisten kokemusten seuauksena pojalleni on kehittynyt traumaattisia pelkoja”, Jane lisäsi.

Auttaakseen poikaansa tuntemaan olonsa paremmaksi, Jane etsi lopulta apua holistisista vaihtoehtohoidoistaa, punavaloterapiasta, tulehduskipulääkkeistä, tulehduksia hillitsevistä ravintoaineista ja hengitysharjoituksista. Nämä näyttivät auttaneen jossain määrin.

Jane mainitsi, että hänen poikansa oli löytänyt turvapaikan ja ystävän videopelien kautta. Online -videopelit ovat olleet erinomainen tapa selviytyä ja seurustella ihmisten kanssa näinä vaikeina pandemian aikoina”.




Sairastettu SARS-CoV-2-infektio antaa rokotuksia paremman immuniteetin

Israelissa sairaalat täyttyvät täysin rokotetuista koronapotilaista. Israelin koronatilanne on nostanut esiin uuden huolenaiheen. Elokuun puolivälissä havaittiin, että koronan vuoksi sairaalaan joutuneista suuri osa on saanut kaksi koronarokoteannosta. – IL 27.08.2021

Johdanto

Israelissa koronataudin vuoksi sairaalahoitoon joutuneilla on muutamia yhdistäviä tekijöitä, kertoo Reuters. Yli puolet sairastuneista on vanhempia kuin 60-vuotiaita ja pitkäaikaissairaita. Sairaalaan joutuneet ovat saaneet kaksi rokotetta yli viisi kuukautta sitten. Rokotteiden tehon hiipuminen on nostanut keskusteluun tehosterokotusten tarpeen ainakin iäkkäillä ja riskiryhmään kuuluvilla.

Selittävä syy iäkkäiden heikommalle rokotteen tuottamalle immuniteetille voi olla adaptiivisen immuniteetin toiminnan kannalta keskeisen immunologisen muistin heikkeneminen iän ja sairastelun myötä. Jos antigeenejä esittelevät solut (APC) tai B-muistisolut eivät reagoi taudinaiheuttajaan, immuunijärjestelmä ei aktivoidu tuottamaan virus-spesifejä vasta-aineita muodostavia B-plasmasoluja ja infektoituneita soluja tuhoavia sytotoksisia T-soluja.

Ikääntymiseen liittyy lisääntynyt alttius bakteeri- ja virusinfektioille, mikä viittaa ikääntymisestä johtuvaan immuniteetin heikkenemiseen. Tätä kutsutaan immunosenesenssiksi.

On saatu näyttöä siitä, että adaptiivisen immuniteetin heikkeneminen johtaa rokotteen tuottaman immuunivasteen dramaattiseen laskuun ja rokotteiden vaikutusajan lyhenemiseen vanhemmilla aikuisilla.

Yhteenvetona voidaan todeta, että ikään liittyvä immuniteetin heikkeneminen ei ainoastaan lisää alttiutta infektioille vaan myös vähentää rokotusten ennaltaehkäisevää tehokkuutta. Nämä kaksi yhdistelmää lisäävät infektioiden ja kuolleisuuden riskiä iäkkäillä aikuisilla. Immunosenesenssin vaikutuksia voidaan rokotusohjelmissa vähentää yksinkertaisilla toimenpiteillä, kuten tehosterokotteiden avulla. – The effect of aging of the immune system on vaccination responses

Tuoreen israelilaistutkimuksen mukaan

Sairastetun SARS-CoV-2 -infektion jälkeen kehittyvä luonnollinen immuniteetti tarjoaa paremman suojan koronaviruksen deltavarianttia vastaan kuin kaksi annosta Pfizer-BioNTech-rokotetta, raportoi Meredith Wadman Sciencemag-julkaisussa.

Äskettäin julkaistu tutkimus osoittaa, että sairastettu SARS-CoV-2-infektio suojaa rokotteita paremmin koronaviruksen Deltavariantilta ja sairaalahoitoa vaativalta vakavalta COVID-19-taudilta.

Immuunijärjestelmä oppii sairastetun infektion jälkeen puolustautumaan ko. Infektiota vastaan. Tartuntatautiasiantuntijat kuitenkin korostavat, että COVID-19-rokotteet suojaavat erittäin hyvin vakavilta sairaalahoitoa edellyttäviltä sairauksilta ja koronainfektioon liittyviltä kuolemilta.

Asiantuntijat varoittavat, että rokottamattomien ihmisten tietoinen altistuminen virukselle olisi riskialtista.

Tutkimuksessa havaittiin, että ihmiset, jotka olivat sairastaneet COVID-19-infektion ja jotka saivat sitten Pfizer-BioNTech-rokotuksen (mRNA), olivat uudelleeninfektiolta paremmin suojattuja kuin ihmiset, jotka olivat sairastaneet koronataudin, mutta eivät olleet saaneet rokotusta. Sairastettu infektio ja rokotus yhdessä näyttävät antavan vahvimman suojan uusia koronainfektioita vastaan.

Analyysi toteutettiin Israelissa, jossa rokotuskampanja on edistynyt tehokkaasti ja rokotteen on saanut lähes koko väestö. Israel on eräs laajimmin COVID-19-infektiota vastaan rokotettu kansakunta.

Tutkimuksessa tarkasteltiin kymmenien tuhansien israelilaisten lääketieteellisiä tietoja ja kartoitettiin heidän infektioitaan, oireitaan ja sairaalahoitojaksoja 1. kesäkuuta ja 14. elokuuta välisenä aikana, jolloin deltavariantti oli hallitseva Israelissa.

Tämä on toistaiseksi suurin reaalimaailman havaintotutkimus, jossa verrataan luonnollista ja rokotteen antamaa immuniteettia SARS-CoV-2-virusta vastaan.

”Tutkimus on oppikirjaesimerkki siitä, kuinka luonnollinen immuniteetti on tehokkaampi kuin rokotus”, sanoo Charlotte Thålin, SARS-CoV-2-viruksen immuunivasteita tutkiva lääkäri ja immunologian tutkija Danderydin sairaalasta ja Karolinska-instituutista. ”Tietääkseni tämä on ensimmäinen kerta, kun tämä on todella näytetty COVID-19-kontekstissa.”

Thålin ja muut tutkijat kuitenkin korostavat, että tahallinen infektio rokottamattomien ihmisten keskuudessa aiheuttaa merkittävän riskin vakavasta sairaudesta, kroonistuvista Long Covid-oireista ja pahimmillaan kuolemaan johtavasta taudista.

Tutkimus vahvistaa luonnollisen immuniteetin hyödyt, mutta ”ei ota huomioon, mitä tämä virus tekee keholle päästäkseen tähän pisteeseen”, sanoo Marion Pepper, Washingtonin yliopiston immunologi. COVID-19 on tappanut yli 4 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. On huolestuttavaa, että deltavariantti ja muut SARS-CoV-2-muunnelmat kehittyvät tappavammiksi kuin alkuperäinen virus.

Uusi analyysi perustuu Maccabi Healthcare Services -tietokantaan, johon on rekisteröity noin 2,5 miljoonaa israelilaista

Tutkimus, jota johtivat Tal Patalon ja Sivan Gazit havaitsi kahdessa analyysissä, että ihmiset, jotka oli rokotettu tammi- ja helmikuussa, saivat kesä-, heinä- ja elokuun ensimmäisellä puoliskolla 6-13 kertaa todennäköisemmin koronainfektion kuin rokottamattomat ihmiset, jotka ovat aiemmin sairastaneet koronataudin.

Analyysissä, jossa verrattiin yli 32 000 terveydenhuollossa työskentelevän ihmisen riskiä sairastua oireita aiheuttavaan COVID-19-tautiin oli rokotetuilla 27 kertaa suurempi ja sairaalahoitoriski kahdeksan kertaa suurempi kuin koronainfektion aiemmin sairastaneilla.

”Erot ovat valtavia”, Thålin sanoo, vaikka hän korostaa, että infektioiden ja muiden vertailutapahtumien lukumäärät olivat pieniä. Esimerkiksi korkeampi sairaalahoitoprosentti 32 000 henkilön analyysissä perustui vain kahdeksaan sairaalahoitoa edellyttäneeseen tapaukseen rokotetussa ryhmässä ja yhteen sairaalahoitoa vaativaan jaksoon aiemmin tartunnan saaneessa ryhmässä. 13-kertainen infektioriski samassa analyysissä perustui vain 238 rokotetun infektioon, mikä on alle 1,5% yli 16 000 ihmisen otoksesta, verrattuna 19 uudelleeninfektioon vastaavasta otoksesta ihmisiä, jotka olivat sairastaneet COVID-19-infektion aiemmin.

Kukaan aiemmin COVID-19-infektion sairastaneista ei kuollut uuteen SARS-CoV-2-infektioon. Tämä esti kuolleisuuden vertailun.

Toisaalta analyysit vahvistavat sen, että rokotukset antavat vahvan suojan vakavia tautimuotoja vastaan, vaikka niiden antama suoja ei ole yhtä vahva kuin sairastetun koronataudin tuottama immuniteetti. Myös luonnollinen immuniteetti on kaukana täydellisestä; se ei estä sairastumiselta.

Vaikka SARS-CoV-2 -infektiot ovat harvinaisia ja usein oireettomia tai lieviä, ne voivat olla vakavia.

Toisessa analyysissä tutkijat vertasivat yli 14 000 ihmistä, jotka olivat vahvistetusti sairastaneet SARS-CoV-2 -infektion ja jotka olivat rokottamattomia, vastaavan määrän aiemmin tartunnan saaneita ihmisiä, jotka saivat myöhemmin yhden annoksen Pfizer-BioNTech-rokotetta. (Israelissa on suositeltavaa, että aiemmin tartunnan saaneet ihmiset saavat vain yhden annoksen.) Tutkijat havaitsivat, että rokottamaton ryhmä sairastui kaksi kertaa todennäköisemmin kuin yhden rokoteannoksen saanut ryhmä.

”Aliarvioimme edelleen luonnollisen immuniteetin merkitystä,.. etenkin tuoreiden infektioiden antamaa suojaa”, sanoo Eric Topol. ”Ja kun infektion antamaa luonnollista immuniteettia tukee rokoteannoksella, immuniteetin saa tasolle, jota ei voi verrata minkään rokoteen antamaan suojaan.”

Aikaisemmin tartunnan saaneiden, rokotettujen ihmisten analyysit vahvistavat laboratoriotulokset. Kun infektio kehittää luonnollisen immuniteetin SARS-CoV-2:lle ja tätä vahvistetaan rokotuksella, immuunijärjestelmä tuottaa poikkeuksellisen laajoja ja voimakkaita vasta-aineita koronavirusta vastaan.

Aiemmin infektoituneilla ja sitten mRNA -rokotteella rokotetuilla ihmisillä oli veressä vasta-aineita, jotka neutraloivat ihmiselle vaarattoman viruksen, joka on suunniteltu mallintamaan virusvarianttia, jonka piikkiproteiini sisältää 20 mutaatioita. Rokotettujen ja tartunnan kautta immuniteetin saaneiden seerumin vasta-aineet eivät pystyneet samaan.

Kommentti: Pidän mahdollisena ja jopa todennäköisenä, että deltavariantti tai jokin uusi virusvariantti (delta+, epsilonvariantti, lambdavariantti,. tms?) läpäisee syksyllä ja talvella suuren osan väestöä rokotteista piittaamatta. Näyttö siitä, että rokotus suojaa tehokkaasti vakavilta sairaalahoitoa edellyttäviltä tartunnoilta on hyvin vahva. Oletuksena on, ettei deltavariantti johda dramaattiseen tautiaaltoon rokotteet saaneilla. Rokottamattomien sairaalajaksot sen sijaan saattavat yleistyä. Uskon, että syksyn ja talven jälkeen suurimmalla osalla väestöstä on rokotteiden ja sairastetun (lievän) infektion seurauksena hyvin vahva immuniteetti virusvariantteja vastaan. Tämä johtaisi pandemian hiipumiseen keväällä. Voin tietenkin olla täysin väärässä.




Infektiot ja autoimmuunitaudit osa 2: SARS-CoV-2

Koronapandemiaan reagoidaan tiedon karttuessa ja ongelmien ilmaantuessa. Näin on toimittu pandemian alusta alkaen. SARS-CoV-2-viruksen ympärillä käytävä keskustelu on polarisoitunutta ja kiivasta. Rationaalista keskustelua vesittää huolettomuuden ja lyhytnäköisyyden ohella äärimmäiset mielipiteet ja salaliittoteoriat.

Koronainfektion mahdollisista pitkäaikaisvaikutuksista keskustellaan vielä melko vähän. Keskustelu näyttää kangistuneen paikoilleen: yhtäällä mRNA- ja adenovirusvektorirokotusten mahdollisiin haittavaikutuksiin ja toisaalla tartuntatilastoihin, potilasmääriin ja koronan aiheuttamiin kuolemantapauksiin.

Koronapandemian vastaisia toimia vähätellään, koska vakavasti sairastuneet ja koronaan kuolevat ovat a) lihavia, b) vanhoja ja c) monisairaita, jotka kuolisivat pian muutenkin. Tällainen ajattelu on mielestäni vastenmielistä.

Monilta asiaa kommentoivilta näyttää unohtuvan, että patogeenit voivat vaikeuttaa elämää pitkään varsinaisen infektion jälkeen. Myös lapsille ja nuorille voi kehittyä kroonistuvia oireita. Toistaiseksi SARS-CoV-2 on niin uusi virus, että sen mahdollisia kroonistuvia oireita ei vielä tunneta. Sellaisiin on hyvä varautua. Autoimmuunitaudit kehittyvät yleensä hitaasti ja paljastuvat vuosien tai vuosikymmenten jälkeen.

Kirjoitin patogeenien vaikutuksesta autoimmuunitautien syntymekanismiin laajan ja teknisemmän tutkielman (lue tästä). Tässä tarkastelen SARS-CoV-2-viruksen yhteyttä autoimmuunitautien kehittymiseen hieman yleisemmin ja kansantajuisemmin.

Mitä koronainfektion pitkäaikaisvaikutuksista tiedetään?

Tuore tutkimus havaitsi, että monilla COVID-19-tartunnan saaneilla elimistö tuottaa immuunivasteita kehon omia kudoksia vastaan. Britannian Coronavirus Immunology Consortiumin rahoittamaa tutkimusta johti Birminghamin yliopisto.

Tutkimuksessa selvitettiin yleisten autovasta-aineiden esiintymistiheyttä ja tyyppejä 84 potilaalla, joilla oli testaushetkellä joko vakava COVID-19, tai he olivat toipumassa koronainfektiosta. Näitä tuloksia verrattiin kontrolliryhmään, jossa oli 32 tehohoitopotilaasta, jotka olivat hoidossa jonkin muun syyn vuoksi.

Tutkimuksen tulokset julkaistiin Clinical & Experimental Immunology -lehdessä. COVID-19-tautiin liittyy erilaisia odottamattomia oireita sekä tartunnan aikaan että pitkään sen jälkeen. Näiden oireiden syytä ei vielä täysin ymmärretä, mutta on hyvin mahdollista, että COVID-19 laukaisee autoimmuuniprosessin, jossa immuunijärjestelmä suuntautuu väärin ja hyökkää elimistön omia kudoksia vastaan.

SARS-CoV-2 voi laukaista autoimmuunisairauksia

Autovasta-aineet ovat immuunijärjestelmän tuottamia vasta-aineita, joka suuntautuvat yhtä tai useampaa elimistön omaa proteiinia vastaan. Ne voivat laukaista prosessin, jonka seurauksena on jokin autoimmuunitauti.

Infektio voi joissakin olosuhteissa johtaa autoimmuunisairauden kehittymiseen. On saatu viitteitä siitä, että SARS-CoV-2-infektio liittyy sairauksiin, kuten Guillain-Barren oireyhtymä.

Yhdistyneen kuningaskunnan tutkimuksen ja innovoinnin (UKRI) ja kansallisen terveystutkimuslaitoksen (NIHR) tukemassa tutkimuksessa vahvistettiin, että COVID-19-potilailla esiintyi enemmän autovasta-aineita kuin kontrolliryhmässä ja että autovasta-aineet säilyivät elimistössä jopa kuusi kuukautta.

Potilailla, jotka eivät sairastaneet koronainfektiota havaittiin erityyppisiä auto-vasta-aineita kuin koronainfektiota sairastavilla. COVID-19-ryhmissä auto-vasta-aineet liittyivät ihoon, ihaksiin ja sydämeen.

Tutkijat ovat osoittaneet, että vakavamman COVID-19-infektion sairastaneiden veressä on todennäköisemmin autovasta-ainetta kuin lievemmän infektion sairastaneilla. Tämä havainto tukee rokotuskampanjaa siinäkin tapauksessa, että deltavariantti tarttuu myös rokotettuihin. Näin siksi, että rokote ehkäisee tehokkaasti sairaalahoitoa vaativaa vakavampaa COVID-19-infektiota.

Professori Alex Richter, Birminghamin yliopistosta kertoi, että tunnistetut vasta -aineet ovat samanlaisia kuin ne, jotka aiheuttavat eräitä ihon, lihasten ja sydämen autoimmuunisairauksia. Hän painotti, että vielä ei tiedetä aiheuttavatko autovasta-aineet aina oireita potilaille tai liittyykö havaittu ilmiö yleisemmin infektion sairastamiseen.

Professori David Wraith Birminghamin yliopistosta korosti, että tässä yksityiskohtaisessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin useita eri kudoksia, vahvistettiin, että COVID-19-infektio liittyy spesifien auto-vasta-aineiden tuotantoon. (1)

Havaintojen mukaan COVID-19 voi laukaista autoimmuunisairauden (2)

Tutkimukset osoittavat, että COVID-19 voi aiheuttaa autoimmuunisairauksia potilailla, joilla ei ole aiemmin esiintynyt immuunivälitteisiä tulehdussairauksia. Näiden autoimmuunitautien pitkän ajan vaikutukset ovat vielä tuntemattomia.

Havainnot herättävät kysymyksiä. Selittääkö infektio immuunivälitteisten tulehdussairauksien (IMID) syntymekanismia? Voiko infektio johtaa uusien autoimmuunisairauksien kehittymiseen? Millainen vaikutus koronapotilailla havaituilla autovasta-aineilla on pitkittyneeseen korona-oireyhtymään?

Infektiot voivat laukaista autoimmuniteetin perinnöllisen herkkyyden omaavilla potilailla. COVID-19-infektion levitessä myös havainnot infektion aiheuttamista autovasta-aineista ja pitkittyneistä oireista lisääntyvät.

Esimerkiksi Guillain-Barrén oireyhtymä ja immuunisytopenia (verisolujen niukkuus – erityisesti lymfopenia, eli valkosolujen niukkuus) assosioituvat COVID-19-infektioon.

Lymfopeniaa havaitaan varsinkin vakavissa koronainfektioissa. T-solujen vähentyminen infektiossa, jossa T-solujen pitäisi tuhota viruksia liittyy vahvasti vakavampiin koronainfektioihin. Noin vuosi sitten amerikkalaiset ja kiinalaiset tutkijat havaitsivat, että SARS-CoV-2-virukset voivat infektoida kehon puolustusjärjestelmän T-soluja, mikä selittäisi lymfopenian ja T-solutasojen romahduksen.

Monilla COVID-19-potilailla havaitaan ”merkittäviä auto-vasta-aineita”. Yhdessä tutkimuksessa Bostonin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun tutkijana toiminut MD Nahid Bhadelia ja hänen kollegansa raportoivat havainnoista, jotka tukevat immuunivasteiden indusointia itse-epitooppeihin akuutin vakavan COVID-19:n aikana sekä todisteita yleisestä B-solujen hyperaktiivisuudesta.

Yalen lääketieteellisen korkeakoulun Eric Y. Wang tutkijakollegoineen vahvisti havainnot, jotka osoittavat COVID-19-infektion eksoproteomeihin (solun ulkoisiin proteiinijoukkoihin) kohdistuvien autovasta-aineiden patologisen roolin. Havaitulla mekanismilla on erilaisia vaikutuksia immuunijärjestelmän toimintaan. Vaikutukset assosioituvat potilaan oireista tehtäviin kliinisiin havaintoihin.

Vertaisarviointia odottavassa tutkimuksessa Sarah Esther Chang kollegoineen Stanfordin yliopiston lääketieteellisestä korkeakoulusta havaitsi, että SARS-CoV-2-virus voi laukaista uusien IgG-autovasta-aineiden ilmaantumisen merkittävällä osalla sairaalahoitoa saavista potilaista. Nämä autovasta-aineet korreloivat positiivisesti SARS-CoV-2-proteiinien immuunivasteisiin.

Nature -lehdessä tammikuussa julkaistussa tutkimuksessa Alexis J.Combes, PhD, Kalifornian yliopistosta ja hänen kollegansa selvittivät viruspuolustuksen uudelleenkäynnistämiseen tähtääviä tavoitteita immuuniterapiana potilaille, jotka sairastavat vaikeaa COVID-19-infektiota.

Potilaat, jotka sairastavat COVID-19-infektiota, kehittävät omiin kudoksiin reagoivia autovasta-aineita. Tämä ei ole triviaali ilmiö. Autovasta-aineet vaurioittavat omia kudoksia ja elimiä. Pidempiä ja vakavampia infektioita sairastaneilla on havaittu vaurioita keuhkoissa, aivoissa, sydämessä, maksassa, munuaisissa ja verisuonissa. Vauriot on osoitettu mm. magneettikuvantamisella. Aivovaurioista kertovat pitkittyneet neurologiset, psykologiset ja kognitiiviset oireet, jotka havaitaan esimerkiksi terveitä verrokkeja heikompina kognitiivisina kykyinä. On viitteitä siitä, että vakava koronainfektio voi heikentää älyllisiä kykyjä.

Tutkijat havaitsivat autovasta -aineita noin 50%:lla tutkimuksissa mukana olleista potilaista. Osa havaituista autovasta-aineista hävisi melko pian, mutta jotkin autovasta-aineista pysyivät elimistössä infektion jälkeen.

COVID-19-infektion jälkeisten seurausten pitkän aikavälin vaikutukset ovat yhä tuntemattomia. Morbidity and Mortality Weekly Report -raportissa ja JAMA:ssa julkaistut tiedot osoittavat, että 35% COVID-19-potilaista ei palaa normaaliin terveydentilaansa 2-3 viikon kuluttua infektiosta parannuttuaan. 55%:lla koronainfektion sairastaneista oli kolme tai useampia pysyviä oireita 60 päivää oireiden alkamisen jälkeen.

4 182 potilaasta, jotka määritelivät terveydentilansa ”normaaliksi” ennen COVID-19-tartuntaa, jatkuvista oireista kärsi 13,3% 4 viikkoa, 4,5% 8 viikkoa ja 2,3% 12 viikkoa infektion jälkeen.

Jätän teille tämän ajatuksen: olemme lähempänä alkua kuin loppua. – Leonard H. Calabrese

Mekanismeja joilla patogeenit voivat aiheuttaa immuunijärjestelmän herkistymisen omille kudoksille.




Infektiot ja autoimmuunitaudit osa 1

The Role of infections in autoimmune disease: A M Ercolini ja S D Miller (1)
Kääntänyt ja kommentoinut: Sami Raja-Halli

Saatteeksi

Jopa lievät ja oireettomat mikrobi-infektiot voivat laukaista autoimmuunitaudin tai muuttaa solujen proteiinisynteesiä ja DNA:ta niin, että soluista tulee pahanlaatuisia syöpäsoluja. Minua surettaa koronainfektioon liittyvä vähättelevä ja piittaamaton asenne. Sairastan etenevää MS-tautia, jonka saattoi laukaista aikuisena sairastamani mononukleoosi tai jokin muu infektio. Tutkimukset vahvistavat, että MS-taudille altistumiseen vaikuttaa 100-200 geeniä, alhaiset sikiöaikaiset D-vitamiinitasot sekä yksi tai useampi autoimmuunitaudin laukaiseva ympäristötekijä.

Yleistä mononukleoosia (rauhaskuume, pusutauti) aiheuttava Epstein-Barrin virus assosioituu vahvasti MS-tautiin. Se on yksi MS-taudin puhkeamiseen vaikuttava ympäristötekijä. Useimmat lapset sairastavat pusutaudin oireettomana tai lievänä ennen viidettä ikävuottaan. Vanhempana sairastettu rauhaskuume voi olla oireiltaan ja jälkitaudeiltaan vakavampi.

Mononukleoosi on viruksen aiheuttama kuumetauti, johon aikuisilla liittyy useimmiten nielurisatulehdus ja yleinen imusolmukkeiden suureneminen sekä oireeton maksatulehdus. Pikkulapsilla taudin ainoat oireet ovat usein kuume ja suurentuneet imusolmukkeet (”rauhaset”) kaulalla. Taudin aiheuttaa Epstein–Barrin virus (EBV), joka siirtyy ihmisestä toiseen syljen välityksellä. Lähes kaikki suomalaiset saavat EBV-tartunnan. Puolet saa tartunnan ennen viidettä ikävuotta, oletettavasti vanhemmiltaan. Toinen tartuntojen vilkas kausi on nuori aikuisuus, jolloin ainakin suutelu levittää virusta. – Terveyskirjasto Duodecim

Epstein-Barr ja MS-tauti

Herpesvirusten perheeseen kuuluva EBV on yksi yleisimmistä ihmisten välillä leviävistä viruksista. Lähes kaikki altistuvat sille jossain elämänvaiheessa. Lapsilla EBV ei välttämättä aiheuta oireita, mutta aikuisena sairastettu EB-viruksen aiheuttama mononukleoosi voi aiheuttaa vakaviakin oireita.
EBV voi aktivoida HERV-W/MSRV-retroviruksen mononukleoosia sairastavilla. Tämä aktivaatio liittää EB-viruksen MS-taudin patogeneesiin.

Kaksi endogeenistä HERV-W-perheen retrovirusta altistavat MS-taudille:
(1) MS-assosioitunut retrovirus (MSRV) ja (2) ERVWE1, joiden env-proteiineilla on havaittu useita mahdollisesti neuropatogeenisia piirteitä in vitro ja eläinmalleissa.

Vaiheen II kliiniset tutkimukset HERV-Wenv-retroviruksen yhteydestä MS-tautiin ovat käynnissä. HERV-W/MSRV assosiotuu silmiinpistävän selvästi MS-taudin oireiden sekä relapsi- ja remissiovaiheiden kanssa.

HERV-Wenv-proteiinia ilmentyy runsaasti aktiivisissa MS-plakeissa. Varhainen MSRV -löydös selkäydinnesteessä ennustaa MS-taudin ilmaantuvuuden ja etenemisen jopa 10 vuotta ennen kliiniseen MS-tautiin sairastumista.

Tehokkaat MS-hoidot vähentävät MSRV/Syncytin-1/HERV-W-proteiinien ilmentymistä. Epstein-Barr-virus (EBV) aktivoi HERV-W/MSRV:n in vitro ja in vivo-malleisssa potilailla, joilla oli tarttuva mononukleoosi, sekä kontrolleilla, joilla on korkea anti-EBNA1-IgG-tiitteri.

Kaksi EBV/MS-linkkiä: (1) tarttuva mononukleoosi ja (2) korkeat anti-EBNA1-IgG-tiitterit assosioituvat HERV-W/MSRV:n aktivoitumiseen. Tutkimusnäyttö viittaa siihen, että EBV voi toimia MS-taudin laukaisijana vuosia EBV-infektion jälkeen aktivoimalla MSRV-retroviruksen, joka toimii suorana MS-taudin puhkeamiseen ja oireisiin vaikuttavana neuropatogeenisena efektorina ennen MS-tautia ja taudin aikana.

HERV-Wenv-proteiinilla on immunopatogeenisia ja neuropatogeenisia vaikutuksia in vitro ja eläinmalleissa. MSRV-löydöksen jälkeen useat tutkimusryhmät ovat vahvistaneet riippumattomasti HERV-W:n ja MS-taudin välisen vahvan assosiaation MS-potilailla.

Selkäydinnesteen MSRV-löydös rinnastuu MS-taudin puhkeamiseen, etenemiseen ja hoitovasteisiin. In vivo-malleissa optiseen neuriittiin sairastuneilla potilailla selkäydinnesteen MSRV viittaa vahvasti MS-tautiin.

Potilaiden selkäydinnesteestä tehdyt MSRV-löydökset ennustavat MS -taudin alkaessa nopeasti etenevää tautia. Löydöksellä on vahva yhteys siihen, että MS-tauti etenee RRMS-tautimuodosta toissijaisesti eteneväksi SPMS-tautimuodoksi 10 vuoden sisällä. MS -tautia sairastavien genomissa on enemmän MSRV -DNA -kopioita kuin terveillä kontrolleilla.

HERV-W/MSRV:tä voidaan näin pitää vahvana biomarkkerina MS-taudille, sen etenemiselle ja hoitovasteelle.

In vitro-malleissa HERV-W/MSRV/Syncytin-1:n ilmentymistä verisoluissa ja astrosyyteissä säätelevät tulehdusta edistävät sytokiinit. Interferoni-alfa ja interferoni-β estävät sitä. Havainto vahvistaa, että sekä MSRV että Syncytin-1 voidaan aktivoida tulehduksellisessa ympäristössä, kuten havaittiin in vivo MS-mallissa. Havainto viittaa myös siihen, että HERV-Wenvin neurotoksiset ja immuunijärjestelmään liittyvät ominaisuudet vaikuttavat MS-taudin patogeneesiin. Tällaista päätelmää vahvistavat havainnot, joiden mukaan EBV aktivoi HERV-W/MSRV/Syncytin-1-retroviruksia verestä ja aivoista peräisin olevissa soluissa in vitro ja että HERV-W/MSRV aktivoituu in vivo potilailla, joilla on tarttuva mononukleoosi.

Havainnot vahvistavat, että kaksi pääyhteyttä Epstein-Barr-viruksen ja MS-taudin välillä (tarttuva mononukleoosi ja korkeat anti-EBNA-1-IgG-tiitterit) rinnastuvat neuropatogeenisen HERV-W/MSRV:n aktivoitumiseen. EBV on siis hyvin todennäköisesti yhteydessä MS-taudin puhkeamiseen myöhemmällä iällä. Lisäksi HERV-W/MSRV voi olla yhdistävä linkki MS-taudin puhkeamiseen vaikuttavien tekijöiden (esim. sikiöaikaiset matalat D-vitamiinitasot, taudille altistavat geenit jne.) sekä neurodegeneraatioon johtavan immunopatogeenisen kaskadin välillä. (2)

Virusten yhteyttä autoimmuunitauteihin on tutkittu paljon. Harmillisen harvat ymmärtävät, että myös lievät ja oireettomat infektiot voivat johtaa krooniseen sairastumiseen. SARS-CoV-2 voi laukaista autoreaktiivisen immunologisen prosessin, jossa seurauksena on parantumaton autoimmuunitauti. Toistaiseksi SARS-CoV-2-virus on niin uusi, että emme vielä tiedä minkälaisia pitkäaikaisoireita koronainfektio voi aiheuttaa. Kevytmielinen ja vähättelevä suhtautuminen lieviinkin infektioihin voi olla virhe.

Jyväskylän yliopiston tutkijoilta ehdotus mekanismiksi, jolla virusinfektio aiheuttaa autoimmuunitaudin

Leona Gilbertin tutkimusryhmä sai näyttöä virusinfektion autoimmuunitautiin liittävästä mekanismista hiirillä tehdyissä kokeissa. Kokeissa havaittiin virusinfektion aikana tapahtuvan solu- ja kudosvaurion liittyvän autoimmuunireaktioon eli elimistön oman immuunijärjestelmän hyökkäykseen elimistön omaa DNA:ta vastaan.

Autoimmuunitautien puhkeamisen täsmällinen mekanismi ei ole tiedossa. Tiedetään, että perinnöllinen alttius ja yksi tai useampi ympäristötekijä voi johtaa sairastumiseen.

Eräitä yleisiä bakteeri- ja virusinfektioita on yhdistetty autoimmuunisairauksiin. Esimerkiksi ihmisen parvovirus B19 on yhdistetty nivelreuman kaltaiseen autoimmuunisairauteen ja EBV MS-tautiin.

Parvovirus B19 on hyvin yleinen virus, jonka aiheuttama infektio voi olla oireeton tai aiheuttaa lieviä flunssan kaltaisia oireita.

Ihmisen parvovirus B19 NS1-proteiinin tiedetään aiheuttavan apoptoottista solukuolemaa. Infektion aikaan patogeeni voi aiheuttaa liiallisen määrän solukuolemia ja se kuormittaa immuunijärjestelmää.

Parvovirusinfektiossa muodostuvat apoptoottiset kappaleet johtivat hiirillä immuunivasteen aktivoitumaan omaa DNA:ta vastaan

Leona Gilbertin mukaan virusinfektion seurauksena muodostuneet apoptoottiset kappaleet, joissa on mukana sekä viruksen NS1-proteiinia että isäntäsolun rakenteita, saivat aikaan autoimmuunireaktion. Tutkimuksessa autoimmuunireaktio johti solu- ja kudosvaurioihin hiirien aivoissa, sydämessä, munuaisessa ja maksassa. Linkki artikkeliin: https://doi.org/10.1093/infdis/jiy614


COVID-19

SARS-CoV-2- viruksen deltavariantin tarttuvuusluku (R0)on samaa luokkaa vesirokon kanssa (8,0-9,5). Molemmat virustaudit leviävät herkästi väestössä aerosoli-, pisara- ja kosketustartuntoina.

Deltavariantin HIT (Herd Immunity Treshold) – eli taso, jolla laumasuoja saavutetaan on 80-89. Tämä tarkoittaa, että 80-89 %:lla väestöstä pitäisi olla immuniteetti, että viruksen leviäminen väestössä estyisi. Laumasuojan saavuttamista ei enää pidetä mahdollisena. Deltavariantin leviämisen pysäyttämiseksi ei voi tehdä juuri mitään. On mahdollista, että deltavariantti, delta+ tai epsilonvariantti läpäisee koko väestön aiheuttaen rokotetuille kuitenkin lievemmän infektion kuin rokottamattomille. Infektion kesto vaikuttaa mahdollisiin jälkioireisiin.

Deltavariantti leviää lapsilla ja nuorilla, mutta myös rokotuksen saaneilla aikuisilla. Rokotusten antama suoja deltavarianttia vastaan on 42-76 % (Pfizer & Moderna). Rokotukset estävät tehokkaasti sairaalahoitoa vaativat vakavat infektiot. Hiljattain julkaistun tutkimuksen mukaan 97 % sairaalahoitoa vaativista potilaista ja 99,99 % koronaan kuolleista oli rokottamattomia.

Lähes kaikki koronainfektioon sairastuneista toipuvat täysin muutamassa viikossa. Osalla jopa taudin lievänä tai oireettomana sairastaneista tautiin liittyvät oireet voivat palata ensimmäisen toipumisjakson jälkeen ja jatkua kuukausia varsinaisen infektion jälkeen. Toistaiseksi kukaan ei tiedä aiheuttaako koronainfektio pysyviä oireita.

Koronan pitkäaikaisvaikutuksia ei vielä tunneta riittävän hyvin. Sairastettu koronatauti aiheuttaa kuitenkin mitattavia ja havaittavia neurologisia, psykologisia ja kognitiivisia oireita, jotka joissain tapauksissa voivat kroonistua pitkäkestoisiksi tai pysyviksi.

Aivojen lisäksi korona voi vahingoittaa keuhkoja, sydäntä, maksaa ja munuaisia. On mahdollista ellei peräti todennäköistä, että tauti voi laukaista jonkin vielä tuntemattoman autoimmuunitaudin nuorilla, joilla on kyseiselle autoimmuunitaudille geneettinen alttius. Tämä nähdään kuitenkin vasta vuosien päästä, sillä autoimmuunitaudit kehittyvät usein hitaasti ja vähäoireisina kunnes oireiden kirjo johtaa positiiviseen diagnoosiin. Virusinfektiot voivat myös vaikuttaa solun tumassa sijaitsevaan DNA:han ja muuttaa soluja pahanlaatuisiksi, kuten on havaittu eräiden ihmisten papilloomavirusten kohdalla.

Lievienkin infektioiden aiheuttamat autoimmuunitaudit voivat pilata nuoren tulevaisuuden.

Covid-19: pitkäkestoisia oireita

COVID-19-oireet voivat toisilla jatkua useita kuukausia. Infektio vahingoittaa keuhkoja, sydäntä ja aivoja, mikä lisää pitkäaikaisten terveysongelmien riskiä. Jatkuvat oireet viittaavat COVID-19-infektion jälkeiseen oireyhtymään eli ”pitkään koronaan”.

Iäkkäillä, lihavilla ja yleissairailla varsinaisen infektion jälkeen jatkuvat COVID-19-oireeet ovat todennäköisempiä kuin nuoremmilla ja terveemmillä, mutta myös nuoret ja terveet voivat tuntea olonsa huonoksi viikkoja tai kuukausia tartunnan jälkeen. Yleisiä merkkejä ja oireita, jotka viipyvät ajan myötä, ovat:

  • hengästyminen & hengitysvaikeudet
  • yleinen uupumus
  • yskä
  • nivelkivut
  • rintakivut
  • muisti-, keskittymis ja univaikeudet
  • lihas- ja päänsäryt
  • nopea ja hakkaava syke
  • haju- ja makuaistin menettäminen
  • ahdistuneisuus ja masennus
  • kuume
  • huimaus seistessä

COVID-19 vaikuttaa ensisijaisesti keuhkoihin, mutta se voi vahingoittaa myös monia muita elimiä. Nämä elinvauriot lisäävät pitkäkestoisten ja pysyvien terveysongelmien riskiä.

Elimiä, joihin COVID-19 voi vaikuttaa, ovat:

Sydän: Sydänkuvat osoittavat koronainfektion aiheuttavan pysyviä vaurioita sydänlihakselle. Sydän voi vahingoittua myös ihmisillä, jotka ovat sairastaneet lievän tai oireettoman koronan. Tämä lisää sydämen vajaatoiminnan sekä muiden sydänkomplikaatioiden riskiä.

Keuhkot: Koronainfektioon liittyvä keuhkokuume voi aiheuttaa pitkäaikaisia vaurioita keuhkoihin. Keuhkoihin muodostuva arpikudos johtaa usein pitkäaikaisiin hengitysvaikeuksiin.

Aivot: Koronainfektio voi aiheuttaa aivohalvauksia, kohtauksia ja Guillain-Barren oireyhtymää, joka aiheuttaa ohimeneviä halvauksia myös nuorilla sairastuneilla. COVID-19 voi lisätä riskiä sairastua Parkinsonin- tai Alzheimerin tautiin.

Eräillä sairastuneilla esiintyy lisäksi monisysteemistä tulehduksellista oireyhtymää (multisystem inflammatory syndrome), jossa tulehdus leviää moniin kudoksiin ja elimiin.

Veritulpat ja verisuoniongelmat: Koronainfektio vaikuttaa veren hyytymiseen ja johtaa usein verihyytymien muodostumiseen. Suuret verihyytymät voivat aiheuttaa sydänkohtauksia ja aivohalvauksia, mutta suurin osa koronainfektion aiheuttamista sydänvaurioista johtuu hyvin pienistä hyytymistä, jotka tukkivat pieniä verisuonia (kapillaareja) sydänlihaksessa.

Muita veren hyytymisen vaikutuksille alttiita kehon osia ovat keuhkot, jalat, maksa ja munuaiset. Koronainfektio heikentää verisuonia ja aiheuttaa niiden vuotamista, mikä edistää mahdollisesti pitkäaikaisia maksa- ja munuaisvaurioita.

Mieliala- ja ja uupumisoireet: Potilaat, joilla on vakavia oronaoireita, voivat joutua tehohoidossa hengityskoneeseen, mikä lisää traumaperäisen stressihäiriön, masennuksen ja ahdistuksen riskiä.

Koska koronainfektion pitkäkestoisia oireita ja mahdollisia jälkitauteja ei vielä tunneta kovinkaan hyvin, tutkijat tekevät valistuneita arvauksia vastaavien virusinfektioiden, kuten SARSin perustella. Monilla SARSin sairastaneilla esiintyy kroonista väsymysoireyhtymää. Myös Covid-19 johtaa joillain potilailla krooniseen väsymysoireyhtymään. Tälle on ominaista äärimmäinen väsymys, joka pahenee liikunnan ja henkisen toiminnan seurauksena, eikä helpota edes levätessä.

Infektio voi laukaista autoimmuunitaudin

Infektioiden yhteyttä autoimmuunitauteihin on tutkittu paljon. Koronaviruksen deltavariantin vuoksi koronan mahdollinen vaikutus jonkin autoimmuunitaudin puhkeamiseen on ajankohtainen ja tärkeä.

Väheksyvä suhtautuminen SARS-CoV-2-viruksen aiheuttamiin infektioihin on lyhytnäköistä, piittaamatonta ja todennäköisesti pitkällä aikavälillä hyvin haitallista. Nyt tehtävien valintojen laajemmat yhteiskunnalliset seuraukset nähdään vasta vuosien tai vuosikymmenten jälkeen.

Autoimmunireaktio

Autoimmunireaktiolla tarkoitetaan immuunivastetta, jossa kehon oma puolustusjärjestelmä tunnistaa omia kudoksia virheellisesti vieraaksi ja hyökkää niitä vastaan. Geneettisten tekijöiden lisäksi ympäristötekijöillä (erityisesti viruksilla, bakteereilla ja muilla taudinaiheuttajilla) uskotaan olevan merkittävä rooli autoimmuunitautien kehittymisessä.

Tässä katsauksessa tarkastellaan mekanismeja, joilla patogeeni voi aktivoida immuunijärjestelmän virheellisen toiminnan. Lisäksi tutustutaan todisteisiin, jotka liittävät infektiot autoimmuunitauteihin ja luodaan katsaus eläinmalleihin, joita on sovellettu patogeenien laukaiseman infektion ja autoimmuunitautien välisen yhteyden selvittämiseksi.

Infektiosta autoimmuunitautiin

Autoimmuunitauteja tunnetaan yli 80 [1]. Monet tekijät, kuten geenimuutokset, ikä, sikiöaikaiset alhaiset D-vitamiinitasot ja ympäristö edistävät immiinijärjestelmän herkistymistä omille kudoksille.

Virukset, bakteerit ja muut infektioita aiheuttavat taudinaiheuttajat voivat tutkimusten perusteella toimia autoimuunitaudin laukaisevina ympäristötekijöinä.

MHC

MHC-proteiinit ovat MHC-geeniperheen (major histocompatibility complex) koodaamia selkärankaisten solujen solupinnan glykoproteiineja. Ihmisen MHC-proteiineja kutsutaan myös HLA-antigeeneiksi (human-leucocyte-associated antigens), koska ne tunnistettiin ensimmäisenä leukosyyttien pinnalta.

MHC-proteiineja koodaa noin 20 geeniä, joista useimmat ovat erittäin polymorfisia: geeneistä on tunnistettu yli 2 000 eri alleelia. Tämän vuoksi on epätodennäköistä, että kahdella eri yksilöllä (lukuun ottamatta identtisiä kaksosia) olisi sama yhdistelmä MHC-alleeleja.

MHC-molekyylejä on kahta tyyppiä: luokan I MHC- ja luokan II MHC-molekyylit. Luokan I MHC-proteiineja ilmennetään lähes kaikissa selkärankaisten solutyypeissä, ja ne esittelevät antigeenejä sytotoksisille T-soluille. Luokan II MHC-proteiineja ilmennetään pääasiassa soluissa, jotka ovat vuorovaikutuksessa auttaja-T-solujen kanssa, kuten dendriittisoluissa, makrofageissa ja B-lymfosyyteissä.

MHC-proteiinit toimivat immunologisessa puolustuksessa sitoen antigeeninä toimivan proteiinin pilkkoutumisen seurauksena syntyneitä peptidifragmentteja ja kuljettaen niitä antigeeniä esittelevän solun (dendriittisolu naiivien T-solujen tapauksessa) pinnalle, jossa ne esitellään yhdessä muiden stimulatoristen signaalien kanssa T-soluille. Tämän seurauksena aktivoituneet efektori-T-solut tunnistavat saman peptidi-MHC-kompleksin kohdesolunsa pinnalla, mikä voi sytotoksisten T-solujen tapauksessa olla mikä tahansa infektoitunut elimistön solu, auttaja-T-solujen tapauksessa B-solu, sytotoksinen T-solu, infektoitunut makrofagi tai dendriittisolu itse. Solunetti


Antigeenejä esittelevät solut, kuten dendriittisolut,
kaappaavat antigeenejä ja prosessoivat ne peptideiksi, jotka viedään MHC-molekyyleihin (Major Histocompatibility Complex)esitettäväksi T-soluille klonotyyppisten T-solureseptorien (TCR) kautta.

Sytolyyttiset (soluja hajottavat) T -solut voivat hajottaa kohdekudoksen soluja (MHC- I), kun taas T -auttajasolut (Th) vapauttavat sytokiinejä, jotka aktivoivat makrofageja, monosyyttejä ja B -soluja (MHC – II) tai vaikuttavat suoraan kohdekudokseen. B-soluilla on pintareseptoreita, jotka voivat sitoa antigeenejä.

Vastaanotettuaan signaaleja Th-soluista B-solut erittävät antigeeneille spesifisiä vasta-aineita (immunoglobuliineja, eli vasta-aineina toimivia proteiineja, joiden molekyyli koostuu kahdesta raskasketjusta ja kahdesta kevytketjusta ja jotka jakaantuvat raskaiden ketjujen rakenteen perusteella ryhmiin IgA, IgD, IgE, IgG ja IgM ). Vasta-aine voi sitoutua suoraan patogeeniin tai makrofageihin ja aktivoida niitä samanaikaisesti Fc -reseptorin välityksellä.

Eräät patogeenit sisältävät rakenteita (esim. glykoproteiineja), jotka ovat aminohapposekvenssiltään tai rakenteeltaan samankaltaisia omien antigeeniemme kanssa. Jos taudinaiheuttajan rakenne muistuttaa riittävästi omien kudostemme rakennetta (Molecular Mimicry), immuunijärjestelmä voi tulkita omat kudokset vieraiksi aineiksi ja herkistyä omille kudoksille.

Molecular mimicry-efektissä omien kudosten ja taudinaiheuttajien rakenteen samankaltaisuus aktivoi T- ja B-soluja, jotka yleensä herkistyvät vain taudinaiheuttajalle. Immuunivasteet ovat ristiinreaktiivisia itselleen ja johtavat kudosvaurioihin sekä muiden immuunijärjestelmän osien aktivoitumiseen.

Taudinaiheuttaja voi myös johtaa tautiin epitoopin (antigeenimolekyylin osa, jonka immuunijärjestelmä tunnistaa ja johon se reagoi) leviämisen kautta. Tässä mallissa immuunivaste pysyvälle patogeenille tai jatkuva patogeenin suora hajoaminen aiheuttaa vaurioita omalle kudokselle. Antigeeniä esittelevät solut (APC) esittelevät aurioituneesta kudoksesta vapautuneita antigeenejä ja tämä käynnistää itsespesifisen omiin kudoksiin kohdistuvan immuunivasteen.

’Sivullisen aktivaatio’ kuvaa autoimmuunisolujen epäsuoraa tai epäspesifistä aktivoitumista, jonka aiheuttaa infektion aikana esiintyvä tulehduksellinen ympäristö. Dominoefekti voi ilmetä, jolloin immuunijärjestelmän yhden osan epäspesifinen aktivointi johtaa muiden osien aktivoitumiseen.

Lopuksi infektio voi johtaa autoimmuuniin käsittelemällä ja esittämällä ”salaisia antigeenejä”. Toisin kuin hallitsevat antigeenitekijät, subdominantit salaiset antigeenit ovat normaalisti näkymättömiä immuunijärjestelmälle. Tulehduksellinen ympäristö, joka syntyy infektion jälkeen, voi saada aikaan lisääntyneen proteaasituotannon ja vapautettujen itse-epitooppien erilaisen käsittelyn antigeenejä esittelevien solujen toimesta.

Kuva1


Mekanismit, joilla taudinaiheuttajat voivat aiheuttaa autoimmuunisairauksia.

(a) Molekyylinen matkiminen tapahtuu, kun patogeenistä johdetut epitoopit ovat ristireaktiivisia itse johdettujen epitooppien kanssa. Antigeeniä esittelevät solut (APC) ottavat patogeenistä johdetut epitoopit ja esittävät ne sytolyyttisille T-soluille (Tc) luokan I tärkeimmän histokompatibiliteettikompleksin (MHC) kautta tai auttaja-T-soluille (Th) MHC-luokan II kautta. T-solut, jotka aktivoivat patogeeniset epitoopit, jotka ovat ristireaktiivisia itse-epitooppien kanssa, voivat sitten vahingoittaa omien kudosten hajoamisen (Tc) tai sytokiinien (Th) vapautumisen kautta.

Aktivoitujen Th -solujen vapauttamat sytokiinit voivat aktivoida makrofageja (Mφ) tai tarjota apua B -soluille. B-solun B-solureseptori (BCR) tunnistaa patogeenistä peräisin olevat pinta-antigeenit, mikä laukaisee vasta-aineiden erityksen. Nämä vasta-aineet voivat aiheuttaa vahinkoa sitoutumalla kudosten pinnalla oleviin ristireaktiivisiin epitooppeihin ja häiritsemällä kudosten toimintaa, tai vasta-aineen Fc-osa voi sitoutua samanaikaisesti Mc:n Fc-reseptoriin (FcR); tämä saa Mφ:n tuottamaan kudosta vahingoittavia sytokiinejä. Vaurioitunut kudos vapauttaa enemmän ristireaktiivisia antigeenejä, jotka APC:t ottavat käyttöön ja lisäävät vaurioita.

(b) Epitoopin leviämisessä immuunivaste pysyvälle patogeenille tai oman kudoksen suora hajoaminen pysyvän patogeenin vaikutuksesta vahingoittaa omaa kudosta. Vaurioituneesta kudoksesta vapautuneet antigeenit ottavat APC:t, ja tämä käynnistää immuunivasteen, joka kohdistuu omiin antigeeneihin.

(c) Sivullisen aktivoinnissa immuunijärjestelmän eri osat reagoivat hyökkääviin patogeeneihin. Tämän vasteen aiheuttama tulehduksellinen ympäristö vahingoittaa omaa kudosta epäspesifisellä antigeenillä ja lisäksi laukaisee immuunisolujen epäspesifisen aktivaation.

(d) Toisin kuin hallitsevat antigeenitekijät, subdominantit salaiset antigeenit ovat normaalisti näkymättömiä immuunijärjestelmälle. Tulehduksellinen ympäristö, joka syntyy infektion jälkeen, voi lisätä proteaasituotantoa ja vapautuneiden itseepitooppien erilaista käsittelyä APC:ssä.

Tässä katsauksessa keskustelemme käytettävissä olevista todisteista eräiden patogeenien osallistumisesta autoimmuunisairauksien puhkeamiseen ja pahenemiseen. On todisteita siitä, että immuunijärjestelmän eri osat osallistuvat moniin mekanismeihin sekä ihmisten sairauksissa että eläinmalleissa.

Coxsackievirus B

Coxsackievirus kuuluu mm. kuumetta ja lihassärkyjä aiheuttaviin enteroviruksiin, jotka voivat joskus aiheuttaa myös aivokalvotulehduksen, aivotulehduksen tai sydänlihastulehduksen; ks. enterovirus

Coxsackievirus B (CVB) on yleisin tarttuvaa sydänlihastulehdusta aiheuttava virus. Virus ja viruksen RNA voidaan eristää potilaan sydämestä [2–4]. CVB3 voi aiheuttaa sydänlihastulehduksen hiirillä; useimmissa hiirikannoissa virustitteri saavuttaa huippunsa infektion jälkeisenä päivänä 4 eikä sitä voida havaita 14 päivän kuluttua [5].

Taudin krooniselle vaiheelle (28. päivästä eteenpäin) on tunnusomaista mononukleaaristen solujen tunkeutuminen sydänlihakseen ja vasta -aineiden tuotanto sydämen myosiinia vastaan, jotka viruksen puuttuessa käynnistävät autoimmuunisairauden patofysiologisen mekanismin taudin tässä vaiheessa.

In vitro virus voi tartuttaa ja hajottaa sydämen myosyyttejä [6] ja CVB -infektio aiheuttaa sydänlihaksen tuhoutumisen SCID -hiirissä (joilta puuttuvat T- ja B -solut), mikä osoittaa, että virus voi suoraan tartuttaa ja hajottaa soluja [7,8].

Tämä vaurio voi johtaa autoimmuunireaktioon epitoopin leviämisen kautta. Hiirillä syntyy virusspesifisiä vasta-aineita pian infektion jälkeen, minkä jälkeen muodostuu vasta-aineita useille sydämen proteiineille, kuten myosiinille, tropomyosiinille ja aktiinille [9–11]. T-soluilla on myös tärkeä rooli [12–15].

CD8+ T -solujen ehtyminen lisää sydänlihastulehdusta tartunnan saaneilla hiirillä, mikä osoittaa tämän osajoukon tärkeyden hiirissä [16]. Neutraloivat anti-mCVB3-monoklonaaliset vasta-aineet (mAb), jotka saattoivat aiheuttaa sydämen patologian, kun ne siirrettiin hiiriin, olivat myös ristireaktiivisia sydämen myosiinille ja sydämen fibroblastien pintaepitoopeille, mikä viittaa molekylaarisen matkimiseen mahdollisena mekanismina [17, 18].

Tartunnan saaneiden hiirten T -solukloonit lisääntyvät vasteena sydämen myosiinille [19,20]. Kaikki tutkimukset eivät ole onnistuneet havaitsemaan ristireaktiivisia T- tai B-soluja tai matkivia sekvenssejä viruksen kapsidissa [21]. On kuitenkin havaittu, että geneettisesti vastustuskykyisten hiirien tuumorinekroositekijä (TNF) -α- tai interleukiini (IL) -1 -käsittely voisi tehdä hiiristä alttiita sydänsairauksille, mikä viittaa siihen, että sivullisen aktivaatio voi olla autoimmuunimekanismi.

CVB3 -infektio lisää soluproteiinien ubikvitinaatiota [9–11], ja tämä lisääntynyt solujen hajoaminen voi myös johtaa salaisten epitooppien vapautumiseen. Vaikka nämä tutkimukset osoittavat, että monet autoimmuunimekanismit voivat johtaa kardiomyopatiaan tartunnan saaneilla hiirillä, on edelleen epävarmaa, johtuuko autoimmuunisairaus ihmisillä havaitusta patologiasta [22–24].

Streptococcus pyogenes: A-streptokokki

Streptokokki A eli Streptococcus pyogenes on beetahemolyyttinen grampositiivinen kokkibakteeri. Pyogenes viittaa bakteerin kykyyn tuottaa märkää eli aiheuttaa märkiviä infektioita. Bakteerista käytetään kirjallisuudessa usein lyhennettä GAS (Group A Streptococcus).

S. pyogenes -infektio voi johtaa sydämen tulehdukseen, ja lymfosyyttien osallistumista sydämen patologiaan pidetään todennäköisenä [25, 26]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että bakteerimateriaalit ja DNA voivat säilyä isäntäkudoksessa muutaman vuoden tartunnan jälkeen, joten on mahdollista, että jatkuva immuniteetti bakteereja vastaan voi johtaa elimen sivuvaurioon [23].

Pääasiassa pidetään todennäköisenä, että autoimmuunireaktion aiheuttaa molekyylinen matkiminen. Myosiini on tunnistettu hallitsevaksi autoantigeeniksi sydämessä, ja myosiinireaktiivisen mAb:n, joka on peräisin akuutista reumaattisesta kuumeesta kärsivistä potilaista, osoitettiin olevan ristireaktiivisia sekä M-proteiinille (ryhmän A streptokokkien tärkein virulenssitekijä) [27] kuin streptokokille hiilihydraatti-epitooppi N-asetyyliglukosamiini [28].

Samanlainen ristireaktiivisuus havaittiin mAb:llä, joka oli peräisin hiiriltä, jotka oli immunisoitu S. pyogenes -kalvoilla [29,30]. Ristireaktiivista mAb: tä on havaittu muille sydämen proteiineille, kuten tropomyosiinille ja laminiinille [31,32].

T-solukloonit reumaattisten sydänsairauksien potilaiden sydänvaurioista sekä niiden perifeerisen veren mononukleaariset solut (PBMC) voivat tunnistaa samanaikaisesti streptokokki-M-proteiinin ja sydänkudoksesta peräisin olevat proteiinit, kuten myosiinin, tropomyosiinin ja laminiinin [33–36]. Ihmisen sydämen myosiinilla immunisoiduilla BALB/c-hiirillä kehittyi T-soluja ristireaktiivisesti M-proteiinin kanssa [37], ja M-proteiinilla immunisoitujen rottien T-solulinjat olivat myös ristireaktiivisia myosiinin kanssa [38]. Nämä M-proteiinilla immunisoidut rotat kehittävät sydänvaurioita, mikä on hyvä argumentti siitä, että matkiminen on merkittävä patologinen mekanismi ihmisen reumaattisessa sydänsairaudessa.

Sydänvaurioita voidaan indusoida myös bakteeri-infektion saaneilla kaneilla [39] ja hiirillä, jotka on immunisoitu bakteerikomponenteilla [40].

On arveltu, että [41,42] S. pyogenes -infektio voi aiheuttaa liike- ja käyttäytymishäiriöiden, kuten Sydenhamin chorean (tahdosta riippumattomat pakkoliikkeet), Touretten oireyhtymän ja pakko -oireisen häiriön, kehittymistä [43,44], mutta tästä ei vallitse yksimielisyyttä.

Potilailla, joilla on näitä häiriöitä, on usein vasta-aineita aivojen basaaliganglioille, ja perusaineiden ja S. pyogenes -peräisten proteiinien välinen molekulaarinen matkiminen on edelleen suurin oletettu taudin indusointimekanismi.

Kanit, jotka on immunisoitu streptokokki-M-proteiinilla, kehittivät vasta-aineita ristireaktiiviseksi useiden ihmisen aivoproteiinien kanssa, ja synteettiset M-johdetut peptidit estävät aivojen ristireaktiivisia vasta-aineita Sydenham-koreaa sairastavan potilaan seerumista [45].

Eräs tutkimuspaperi osoitti vasta-aineiden ristireaktiivisuuden S. pyogenes -kalvon ja hermosolusolun välillä potilailla, joilla oli Sydenham-korea [46]. Käyttämällä seerumia, aivo-selkäydinnestettä (CSF) ja Sydenham-chorea-potilaista peräisin olevaa mAb: tä havaittiin kaksoisspesifisiä vasta-aineita, jotka reagoivat sekä S. pyogenes-soluseinän (GlcNAc) immunodominanttisen hiilihydraatti-epitoopin että neuronien pinnalla olevan lysogangliosidi GM1: n kanssa [47] ]. Sama ryhmä osoitti, että streptokokkeihin liittyvien lasten autoimmuunisairauksien neuropsykiatristen häiriöiden potilaiden seerumeista peräisin olevat GlcNAc-reaktiiviset vasta-aineet estettiin lysogangliosidi GM1: llä [48] ja että Sydenham-chorea-potilaiden lysogangliosidi-GM1-reaktiivinen mAb voi myös reagoida solunsisäisen aivoproteiinin beetan kanssa -tubuliini [49].

Eläinmalleja on vähän, mutta Hoffman et al. osoitti, että osa Swiss -Jackson Laboratory (SJL)/J -hiiristä, jotka oli esikäsitelty S. pyogenes -homogenaatilla, kehitti liike- ja käyttäytymishäiriöitä [50]. Näiden hiirien aivoissa havaittiin olevan vasta -ainekerrostumia ja seerumin vasta -aine reagoi useisiin aivojen alueisiin.

Trypanosoma cruzi

Hyönteisten välittämä T. cruzi-loinen aihettaa Chagasin tautia [51,52]. 10–30 prosentille tartunnan saaneista kehittyy tauti, joka etenee kahdessa suuressa kliinisessä vaiheessa, akuutissa ja kroonisessa.

Akuutille vaiheelle on ominaista parasitemia, etenkin sydänlihassoluissa, ja tulehduksellinen infektio tartunnan saaneeseen kudokseen. Tämän jälkeen seuraa oireeton indeterminantti vaihe, joka voi kestää jopa 30 vuotta [53].

Potilaat, jotka etenevät taudin krooniseen vaiheeseen, kärsivät pääasiassa peruuttamattomasta kardiomyopatiasta [54–56]. Tämä viittaa siihen, että kudoksen tuhoutuminen, joka luonnehtii tätä vaihetta, voi olla suurelta osin autoimmuuni. CCC:lle on histopatologisesti tunnusomaista mononukleaaristen solujen infiltraatit. CD8+ T -soluja havaitaan noin kaksi kertaa enemmän kuin CD4+ T -soluja.

Paikallista interferoni (IFN) -γ-, TNF-α-, IL-4- ja IL-6-tuotantoa on raportoitu [57–59]. Lisäksi reaaliaikainen polymeraasiketjureaktio (PCR) -analyysi osoitti IFN-y-indusoituvien kemokiinien ja kemokiinireseptorien selektiivisen ylössäätelyn CCC-sydänkudoksessa [60]. Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että tulehduksellisten sytokiinien (erityisesti IFN-γ) välittämä sivullisen kudoksen tuhoaminen voi vaikuttaa CCC-patologiaan. CCC-potilaiden PBMC osoitti sytotoksisuutta ei-tartunnan saaneita sydämen myosyytejä vastaan [61] ja sytokiinituotantoa sydämen kudoshomogenaattia vastaan [62,63], mikä viittaa siihen, että soluvälitteinen vaurio voi olla myös kudosspesifistä.

Vasta-aineita sydänproteiinille Galectin-1 löydettiin CCC-potilaiden seerumeista ja sydänkudoksesta; tasot korreloivat sydänvaurion vakavuuden kanssa, ja mielenkiintoisesti niitä ei ollut kardiomyopatiassa, joka ei liittynyt T. cruzi -infektioon. On myös näyttöä molekyylien matkimisesta CCC:ssä. T. cruzi -proteiinin B13 havaittiin aiheuttavan ristireaktiivisia vasteita sydämen myosiinille sekä immuunijärjestelmän humoraalisesta [64,65] että CD4+ T-soluvarresta [66,67].

Lisäksi ristireaktiivisia vasta-aineita oli läsnä 100%:lla CCC-potilaista, mutta vain 14%:lla oireettomista tartunnan saaneista [65]. Suurin osa CCC:n eläinkokeista käyttää mallina hiirien T. cruzi -infektiota. C3H/HeJ-kannassa kroonisesti infektoituneiden hiirten sydäninfiltraatti koostuu pääasiassa CD8+ T-soluista, jotka erittävät IFN-y: tä ja TNF-a: ta, mikä heijastaa hyvin ihmisen histopatologiaa [68].

Muissa kannoissa CD4+ -T-solut ovat kuitenkin vastuussa patologiasta. Kroonisesti infektoituneet BALB/c- tai CBA -hiiret kehittävät CD4+ T -soluja, jotka lisääntyvät vasteena sydämen myosiinille, mutta eivät sydämen aktiinille [69]. Kroonisesti tartunnan saaneet BALB/c-hiiret hylkivät syngeenisiä sydämiä, ellei niitä hoidettu anti-CD4 (mutta ei anti-CD8) vasta-aineella [70].

CD4+ T-solulinja, joka oli peräisin kroonisesti infektoiduista DBA/2-hiiristä ja joka oli ristireaktiivinen sekä sydän- että T. cruzi -peräisten proteiinien kanssa, kykeni aiheuttamaan voimakkaan sydämen tulehduksen siirrettäessä tartunnan saaneisiin tai sydänimmunisoituihin BALB/c-karvattomiin hiiriin [71 ]. Girones et al. julkaisi tutkimuksen, joka osoitti, että hiiri- ja T. cruzi -peräisten proteiinien välillä oli T- ja B-solujen matkiminen. Tässä he osoittivat, että T. cruzi -infektoitujen hiirten T -solut olivat reaktiivisia sekä T. cruzin SAPA -antigeenille että homologiselle, äskettäin tunnistetulle Cha -autoantigeenille [72]. Näiden T-solujen siirtäminen hiirille tuotti anti-Cha-autovasta-aineita ja sydänvaurioita.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet ristireaktiivisia vasta-aineita, jotka tunnistavat sydämen proteiineja, kuten myosiini- ja T. cruzi -antigeenejä [73–77].

Vaikka krooninen vaihe vaikuttaa yleensä sydämeen, osa potilaista kehittää ruoansulatuskanavan motorisia toimintahäiriöitä, pääasiassa enteerisen hermoston neuronien tuhoaminen [78]. On havaittu, että kanilla kohonneet vasta-aineet flagellum-assosioitua pintaproteiinia vastaan T. cruzilla (FL-160) ovat ristireaktiivisia 48 kDa:n proteiinin kanssa, joka löytyy yksinomaan hermokudoksesta [79].

On myös osoitettu, että FL-160:n aminoterminaalia vastaan nostetut vasta-aineet reagoivat eri epitooppiin nisäkkään istuinhermossa kuin vasta-aineet, jotka oli tuotettu karboksyylipäätä vastaan [80]. Tämän ilmeisen matkimisen lääketieteellinen merkitys on epävarma, koska ihmisen seerumien kyky reagoida FL-160:een ei korreloinut kliinisen sairauden kanssa [81].

Muut tutkimukset ovat myös osoittaneet molekyylisiä samankaltaisuuksia T. cruzi -antigeenien ja nisäkkään hermokudoksesta peräisin olevien antigeenien välillä [82,83].


Borrelia burgdorferi

Borrelia burgdorferi on spirokeettoihin kuuluva bakteeri, joka aiheuttaa borrelioosi-infektiota. Bakteerin luonnollisena isäntänä toimivat pienet jyrsijät, kuten hiiret, mutta sitä levittävät muihin isäntiin, myös ihmisiin, Ixodes-suvun puutiaiset. Borrelia burgdorferi elää puutiaisen keskisuolessa, mutta leviää uuteen isäntään pureman kautta puutiaisen syljen mukana. Bakteeri voi muokata sen pintaproteiineja elämänvaiheen mukaan välttääkseen isännän immuunijärjestelmää. Siirtyessään nisäkäsisäntään yleisimmäksi pintaproteiiniksi vaihtuu VlsE. Tämä proteiini on tärkeä nimenomaan immuunijärjestelmän välttelyssä ja kroonisen infektion syntymisessä. Proteiinia koodaava vls-lokus luo bakteerille antigeenivariaatiota, jolloin antigeenin tunnistaminen vaikeutuu.

Lymen tautia aiheuttaa punkin aiheuttama spirochete Borrelia burgdorferi (Bb). 60 prosentille hoitamattomista potilaista aiheutuu niveltulehdusta, joka voi kestää useita vuosia, pääasiassa suurissa nivelissä, kuten polvessa [84]. Näillä potilailla on korkeat Bb-spesifisten vasta-aineiden tiitterit, ja Bb-DNA voidaan havaita nivelnesteessä PCR: llä [85].

Potilaiden hoito antibiooteilla yleensä parantaa niveltulehdusta, mikä osoittaa, että sivullisen tulehdusreaktio spirokeetille aiheuttaa varhaisesen Lymen niveltulehduksen [86].

Osalla potilaista infektio etenee akuutista krooniseen niveltulehdukseen antibioottihoidosta ja nivelnesteessä havaittavan Bb -DNA:n puutteesta huolimatta [85–87]. Antibioottiresistentti Lymen niveltulehdus liittyy MHC-luokan II alleeleihin, ihmisen leukosyyttiantigeeniin (HLA) -DRB1 *0401, *0101 ja *0404, mikä osoittaa, että sen mekanismi on T-soluvälitteinen ja erilainen kuin akuutti Lymen niveltulehdus [88].

Solun ja humoraaliset vasteet Bb:n ulkopinnan proteiinille A (OspA) kehittyvät usein pitkittyneiden niveltulehdusten alussa noin 70 prosentilla potilaista, joilla on antibioottiresistentti Lyme-niveltulehdus, [89–92]. T -solu- ja humoraalisten OspA-vasteiden, mutta ei muille spirochete -antigeeneille herkistyneiden vasteiden, havaittiin korreloivan niveltulehduksen ja sen vakavuuden kanssa [92,93].

Erityisesti antibioottiresistentit potilaat reagoivat ensisijaisesti T-soluepitooppiin OspA165–173, ja tähän epitooppiin reagoivat T-solut laajenivat nivelnesteeseen verrattuna perifeeriseen vereen HLA-DRB1*0401 -positiivisilla potilailla [89,94,95] .

Ensimmäisessä tietokonealgoritmihaussa tunnistettiin lymfosyyttitoimintaan liittyvä antigeeni (LFA) 1αL332–340, peptidi, joka on peräisin ihmisen leukosyyttiadheesiomolekyylin kevyestä ketjusta. Homologisena OspA165–173:lle se kykenee sitomaan HLA-DRB1*0401:n [96].

Synoviaalisen nesteen mononukleaariset solut potilailta, joilla oli antibioottiresistentti niveltulehdus, tuottivat IFN-y: tä vasteena sekä OspA165–173:lle että LFA1αL332–340:lle, mikä viittaa siihen, että näiden kahden proteiinin välinen matkiminen voi aiheuttaa niveltulehdukseen liittyvän inflammatorisen reaktion. LFA-1α:ta on myös tunnistettu potilailla, joilla on antibioottiresistentti Lymen niveltulehdus [97].

Tutkimukset osoittivat, että hoitoresistentteillä potilailla LFA1αL332–340 oli heikko agonisti OspA165–173-spesifisille T-soluille ja aiheutti pääasiassa Th2-tyypin sytokiinin IL-13:n erittymistä [98]. LFA1αL332–340 sitoutuu hyvin HLA-DRB*0401:een, mutta ei yleisemmin liitettyyn alleeliin HLA-DRB1*0101 [99].

Lisäksi, vaikka ristireaktiivisia T-soluja tunnistettiin useimmissa potilaissa yhdessä tutkimuksessa, TFA-vasteen LFA1αL332–340-vasteen ja kliinisen tilan välillä ei ollut korrelaatiota [100].

Nämä tutkimukset heikentävät väitettä siitä, että LFA1αL332–340-ristireaktiivisuus on tärkeä antibioottiresistentin Lymen niveltulehduksen patologiassa. Toisaalta Maier et al. tunnisti 15 muuta ihmisen ja hiiren peptidiä, jotka voisivat stimuloida OspA165–173-spesifistä T-solun hybridoomaa [101], joten muut peptidit voivat osoittautua tärkeämmiksi sairauden patologiassa Bb:n kanssa [102–105].

C3H -hiirillä nivelet soluttautuvat neutrofiileihin 10–14 päivää infektion jälkeen ja niveltulehduksen huippuhetkellä (3–5 viikkoa) nivelvauriot osoittavat leukosyyttien tunkeutumista mononukleaarisiin soluihin [103]. C57BL/6-beige-hiirillä, joilla oli heikentynyt makrofagien liikkuvuus ja kemotaksi, kehittyi vaikea niveltulehdus [106], kun taas C57BL/6-hiirillä kehittyy minimaalinen niveltulehdus, ellei niillä ollut puutosta IL-10:stä ja IL-6:sta [107, 108]. Nämä tutkimukset osoittavat, että makrofagipohjaiset anti-inflammatoriset sytokiinit suojaavat näitä hiiriä vakavalta niveltulehdukselta.

Bb-spesifisten T-solujen siirtäminen yksin ilman B-soluja pahentaa ja nopeuttaa niveltulehduksen puhkeamista C57/BL6-SCID-hiirillä [109]. Jyrsijämallit ovat hyödyllisiä vain akuutin Lymen niveltulehduksen tutkimisessa, koska niveltulehdus paranee muutamassa viikossa eikä ole antibioottiresistentti [110].

Kroonista neuroborrelioosia sairastavien potilaiden seerumissa ja selkäydinnesteessä on raportoitu vasta -aineita, jotka reagoivat hermoakseleihin [111], samoin kuin vasta -aineita ja T -soluja, jotka ovat spesifisiä myeliinin perusproteiinille (MBP) [112,113]. Potilaan seerumi, joka oli reaktiivinen aksoneille ja neuroblastoomasoluille, oli myös ristireaktiivinen Bb-flagelliinin kanssa [111, 114].

Seuraavaksi havaittiin, että flagelliinin mAb oli ristireaktiivinen ihmisen lämpöshokkiproteiinin 60 ja neuroblastoomasolulinjojen kanssa [115, 116] ja hidasti neuriittien kasvua viljelmässä [117]. Vasta-aineiden ristireaktiivisuutta on kuvattu myös ihmisen keskushermoston (CNS) proteiinien ja Bb OspA:n välillä [118].

Useat isäntähermon peptidit tunnistettiin ristireaktiivisiksi kroonisen neuroborreliosi-potilaan CSF:n Bb-spesifisten T-solujen kanssa peptidikirjastojen ja biometristen tietojen analyysin avulla [119].

Tutkimukset viittaavat siihen, että sivulliset tulehdusvasteet tarttuvalle taudinaiheuttajalle voivat selittää selkeämmin tämän taudin aiheuttamat keskushermoston komplikaatiot [120–122].

Herpes simplex virus

Herpeettinen stromaalinen keratiitti (HSK) johtuu herpes simplex -viruksen (HSV) aiheuttamasta sarveiskalvon infektiosta ja voi johtaa sokeuteen [123,124]. Vaikka viruslääkkeet eivät estä etenemistä epiteeli-infektiosta stromaaliseen keratiittiin, HSK:n oireita voidaan lievittää immunosuppressiivisilla lääkkeillä, kuten kortikosteroideilla [125], mikä osoittaa, että HSK on autoimmuunisairaus.

Koska taudin tutkimiseen ihmisillä liittyy vaikeuksia, suuri osa HSK:n karakterisoinnista on hyödyntänyt hiiren HSV-1-infektiota. 72 tunnin kuluessa infektiosta muodostuu tulehdusta edistäviä sytokiinejä IL-1 ja IL-6, mikä johtaa neutrofiilien tuloon sarveiskalvon stroomaan [126–129].

Merkittävää on, että SCID -hiirillä, jotka on rekonstituoitu CD4+ T -soluilla ja tyhjennetty neutrofiileistä, esiintyy vähemmän HSK:ta [130]. Makrofagit ja luonnolliset tappaja (NK) -solut tulevat myöhemmin sarveiskalvoon ja voivat edistää sairauden patologiaa suoraan tai tulehduksellisten sytokiinien tuotannon kautta [131–134].

Noin 10 päivän kuluttua tartunnasta alkaa toinen tunkeutumisaalto, joka koostuu pääasiassa neutrofiileistä ja CD4+ T-soluista, mikä on vahvasti riippuvainen IFN-y:n paikallisesta tuotannosta [135, 136]. Mielenkiintoista on, että HSK: n huippu (päivä 14 infektion jälkeen) on 5-7 päivää sen jälkeen, kun tarttuva virus on tyypillisesti havaittavissa, mikä viittaa siihen, että HSK-patologia ei edellytä replikoituvan viruksen läsnäoloa [137,138].

Viruksen DNA:ta on kuitenkin havaittu vielä yli 37 päivää infektion jälkeen ja se voi stimuloida DC:itä ja makrofageja aktivoimaan T-soluja sivullisen aktivoinnin tai salaisten epitooppien avulla [139–141].

Varhaisessa vaiheessa havaittiin, että CD4+ T -solut olivat välttämättömiä HSK:n kehittymiselle [135, 136]. Molekyylien matkiminen todennäköisesti osallistuu prosessiin edellä mainittujen mekanismien lisäksi.

Sarveiskalvon spesifisten immunoglobuliinin (Ig) H-lokuksen epitoopin kanssa ristiin reagoivien T-solukloonien havaittiin myös tunnistavan HSV-1-proteiinista UL6-peptidin [142,143].

Näiden ristireaktiivisten T-solujen siirto aiheutti HSK-leesioita hiirillä, mutta HSV-1-virusmutantit, joilta puuttui UL6-peptidi, eivät aiheuttaneet HSK-leesioita herkistyneillä hiirillä. Muissa tutkimuksissa, joissa käytettiin eri tavoin herkistettyjä hiirikantoja, infektio ei tuottanut T -soluja, jotka olivat reaktiivisia UL6: lle tai IgH: lle [142, 143].

HSK -potilaiden sarveiskalvosta eristetyt T -solulinjat eivät osoittaneet reaktiivisuutta UL6:lle tai muille ihmisen sarveiskalvon antigeeneille [144–146]. Tämä viittaa siihen, että ihmisillä T -solut voivat aiheuttaa patologiaa sivullisen tuhoamisen kautta.

Uveiitti

Uveiitti on ryhmä silmänsisäisiä tulehdussairauksia, jotka voivat sokeuttaa sairastuneen [147]. On todennäköistä, että monet tämän taudin alaryhmät ovat autoimmuunivälitteisiä, osittain siksi, että ne liittyvät vahvasti tiettyihin HLA-alleeleihin [148].

Humoraaliset ja soluvälitteiset vasteet verkkokalvon antigeeneille interfotoreseptorin retinoidia sitovalle proteiinille ja S-antigeenille ovat hyvin mallinnettuja ihmisillä [149 150]. Eläinmallit jyrsijöillä ja kädellisillä (kokeellinen autoimmuuninen uveiitti, EAU) perustuvat näiden proteiinien ruiskuttamiseen Freundin täydelliseen adjuvanttiin. Singh et al. tunnistivat CD4+ T-soluepitoopin ihmisen S-antigeenissä ja useissa virus- ja Escherichia coli -peräisistä peptideistä, joilla oli samanlainen sekvenssi [151, 152].

Näillä jäljitteillä immunisoiduilla Lewis -rotilla havaittiin EAU:lle tyypillisiä kliinisiä ja histologisia ilmenemismuotoja, mukaan lukien tulehdukselliset infiltraatit sairaissa silmissä.

Imusolmukkeista suoritetut proliferaatiomääritykset osoittivat ristireaktiivisia vasteita matkijoiden ja verkkokalvon autoantigeenin välillä. Alkaen eri S-antigeenin CD4+ T-soluepitoopista, Wildner ja Diedrichs-Mohring löysivät jäljitteitä rotaviruksesta ja naudanmaidon kaseiinista [153].

Samassa tutkimuksessa uveiittia sairastavilla potilailla havaittiin lisääntynyt T-solu- ja vasta-ainevaste S-antigeenille ja kahdelle tunnistetulle matkijalle verrattuna terveisiin luovuttajiin. Lukuun ottamatta raporttia uveiitin puhkeamisesta lapsilla echovirus -infektion jälkeen, mitään taudinaiheuttajaa ei ole vielä liitetty epidemiologisesti uveiittiin [154].

Tyypin 1 Diabetes

Tyypin I diabetes (T1D) johtuu haimasolujen autoimmuunisesta tuhoutumisesta autoreaktiivisten T -solujen ja/tai tulehduksellisten sytokiinien vaikutuksesta.

Vaikka T1D:llä on selvä geneettinen komponentti, samamunaisten identtisten kaksosten konkordanssi (tutkittavan henkilön ja hänen verrokkinsa, kuten kaksosen samanlaisuus tutkittavan ominaisuuden suhteen – esim. molemmilla on tutkimuksen kohteena oleva sairauden vaaratekijä) on vain noin 40% [155,156].

Epidemiologiset todisteet viittaavat siihen, että patogeeneillä on rooli taudin synnyssä.

Tyypin 1 diabetekseen sairastumiseen on liitetty monia viruksia [157]. Tutkimukset osoittivat korkeampaa T1D-esiintyvyyttä ihmisillä, joilla on synnynnäinen vihurirokko [158] ja vasta-aineita haiman saarekesoluja vastaan vihurirokko-tartunnan saaneilla potilailla [159].

Sytomegalovirus (CMV) eristettiin T1D-potilaista [160] ja haiman saarekesolujen vasta-aineita havaittiin CMV-tartunnan saaneilla potilailla [161]. On myös havaittu, että sikotauti -infektio edeltää usein tyypin 1 diabeteksen puhkeamista lapsilla [162,163].

Äkillisesti alkanutta diabetesta sairastavien potilaiden haimasta eristetty CVB4 voi aiheuttaa diabeteksen hiirillä [163]. CVB4-spesifisiä IgM-vasta-aineita voidaan havaita lapsilla, joilla on äskettäin diagnosoitu tyypin 1 diabetes [164,165]. On olemassa joitakin todisteita siitä, että CVB4 voi aiheuttaa T1D:tä molekyylisen matkimisen kautta.

T1D-potilaista eristetyt T-solut reagoivat sekä glutamiinihapon dekarboksylaasin (GAD-65) (tunnistettu autoantigeeni T1D:ssä) että proteiinin 2C kanssa CVB4:ssä.

Toisessa tutkimuksessa ei havaittu samanlaista T-solujen ristireaktiivisuutta [166]. Toinen tutkimus puolestaan osoitti ristireaktiivisuutta sekä sairailla potilailla että terveillä verrokeilla [167]. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että vihurirokkovirus voi vaikuttaa diabeteksen puhkeamiseen tuottamalla vasta-aineita ja CTL-soluja, jotka ovat ristireaktiivisia haiman beetasaarekkeiden kanssa [168,169].

On myös saatu näyttöä siitä, että CMV voi indusoida ristireaktiivisia vasta-aineita ja Th-soluja [161, 170]. In vitro -tutkimukset osoittivat, että sikotauti-virus voi tartuttaa ja replikoitua ihmisen solulinjoissa, indusoida IL-1:n ja IL-6:n vapautumisen ja säätää MHC-luokan I ja luokan II antigeenien ilmentymistä [171–173]. Koska viruksen on myös osoitettu replikoituvan haiman eksokriinisissä soluissa [174], on mahdollista, että sikotauti-viruksen aiheuttama sytokiinien vapautuminen ja HLA n lisäsäätely voivat johtaa autoimmuunireaktioon, joka aiheuttaa haiman β-solujen spontaania tuhoutumista.

T-soluvaste GAD-65:lle näyttää olevan tärkeä taudin patogeneesissä, ja epitoopin leviäminen voi sitten johtaa vasteisiin muihin autoantigeeneihin, kuten insuliiniin [175].

Vaikka yhdessä tutkimuksessa NOD-hiirten immunisointi CVB4: stä peräisin olevalla 2C-proteiinilla indusoiduilla T-soluilla ristireagoivat GAD-65: n kanssa (tukee matkimishypoteesia) [176], toisessa tutkimuksessa CVB4-infektio ei aiheuttanut ristireaktiivisia T-soluja [177] ].

Tutkimuksessa, jossa CVB4 nopeutti diabeteksen puhkeamista, havaittiin, että β-soluspesifisten T-solujen kynnystason oli oltava läsnä, jotta tauti kiihtyy [178]. Siten sivullisen aktivointi voi olla todennäköisempi selitys kuin molekyylin matkiminen NOD -mallissa.

BDC2,5 -hiiret ovat siirtogeenisiä diabeettiselle TCR:lle. Näillä hiirillä kehittyy diabetes, joka on samanlainen kuin CVB4-infektion jälkeen havaittu streptotsotosiinihoidon jälkeen (joka vahingoittaa haimaa), mutta ei poly I: C -hoidon (Toll-kaltainen reseptori-3-agonisti) jälkeen. Tämä viittaa siihen, että tässä mallissa salaisten antigeenien vapautuminen virusinfektion jälkeen voi olla diabeteksen induktion mekanismi [179].

Diabeteksen vastustuskykyisten BB (DR-BB) -rottien tartuttaminen Kilhamin rotaviruksella (KRV) aiheuttaa diabetesta noin 30%:lla näistä eläimistä ja insuliinitautia ilman diabetesta vielä 30%:lla [180].

Mielenkiintoista on, että toisin kuin CVB4 hiirillä, KRV ei ole troofinen haimassa, vaan pikemminkin imusolmukkeissa, pernassa ja kateenkorvassa.

Vielä ei täysin ymmärretä, miten tämä virus aiheuttaa diabeteksen tartuttamatta β-soluja, mutta makrofagien inaktivointi estää diabeteksen KRV-tartunnan saaneilla DR-BB-rotilla [181].

On myös näyttöä siitä, että virus voi laukaista aiemmin lepotilassa olevia β-soluspesifisiä T-soluja DR-BB-rotilla [182]. CVB4:n havaittiin aiheuttavan poikkeavuuksia glukoosinsietokokeissa ja heikentäneen insuliinin eritystä patas -apinoilla [183].

Guillain–Barrén oireyhtymä

Covid-19 voi aiheuttaa pitkäkestoisia (tai pysyviä) neurologisia, psykologisia ja kognitiivisia oireita ja Guillain–Barrén oireiyhtymää (GBS). Guillain–Barrén oireyhtymä on infektionjälkeinen immuunivälitteinen ääreishermostosairaus.

Guillain–Barrén oireiyhtymä on paralyyttinen sairaus, joka vaikuttaa sekä myeliiniin että ääreishermoston aksoneihin [184].

Useat tutkimukset ovat vahvistaneet glykolipidivastaisia vasta-aineita potilailla [185]. Taudista on olemassa erilaisia kliinisiä muotoja, jotka voivat korreloida vasta -aineiden kohdentaman glykolipidityypin kanssa.

Yleisimpiä hermokudoksissa esiintyviä glykolipidejä ovat gangliosidit ja cerebrosidit. GBS alkaa päiviä tai viikkoja infektion tai rokotuksen jälkeen [186].

Vaikka GBS:n kehittymiseen voi liittyä monia mikro -organismeja, Campylobacter jejuni on laajimmin tutkittu Guillain–Barrén oireiyhtymään assosioituva patogeeni, koska se usein edeltää diagnoosia. On saatu todisteita siitä, että bakteerien ulomman ytimen lipopolysakkaridi (LPS) voi jäljitellä isäntäganliosideja. GBS:ään liittyvien C. jejuni-serotyyppien LPS:n osoitettiin muistuttavan rakenteellisesti ihmisen gangliosideja [187, 188], ja hiirien, rottien ja kanien alustus edellä mainitulla LPS:llä tuotti vastaavia gangliosidivasta-aineita [189–191].

Tutkimukset ovat osoittaneet, että GBS:ään liittyvät C. jejunin serotyypit sisältävät todennäköisemmin gangliosidimaisia epitooppeja verrattuna serotyyppeihin, jotka on eristetty C. jejuni -infektoiduista potilaista, joilla on maha-suolitulehdus, mutta joilla ei ole neurologisia oireita. [192,193].

Yuki et al. osoitti, että C. jejuni LPS:llä immunisoiduille kaneille kehittyi raajojen heikkous, joka liittyi vasta -aineisiin gangliosidi GM1:tä vastaan sekä samanlainen perifeerisen hermoston patologia kuin GBS:ssä [194].

Nämä vasta-aineet voivat ristireagoida M. pneumoniae -bakteerin glykolipidien kanssa [195, 196].

Myös vasta -aineita GM1:lle on raportoitu [197]. Samoin kuin C. jejuni -infektion jälkeen, Haemophilus influenzae -infektion saaneet potilaat voivat kehittää vasta-aineita bakteeri-LPS:lle, jotka ovat ristireaktiivisia gangliosidin kanssa [198].

Gangliosidimaisen rakenteen läsnäolo H. influenzaen pinnalla viittaa siihen, että molekyylinen matkiminen voi selittää sen yhteyden GBS-induktioon [199, 200].


MS-tauti (multippeli skleroosi)

Multippeliskleroosille (MS) on ominaista keskushermoston aksoneja ympäröivän myeliinivaipan tuhoutuminen [201]. Demyelinaatioon liittyy kohonneita CD4+ T -solujen tasoja, jotka ovat spesifisiä tärkeimmille myeliiniproteiineille, ja taudin uskotaan yleensä olevan autoimmuuni [202–204].

MS-taudin laukaisevaa mekanismia ei vielä täysin ymmärretä. Sairastumiseen liittyy 100-200 geenialleelia, alhaiset sikiöaikaiset D-vitamiinitasot, sekä yksi tai useampi laukaiseva ympäristötekijä.

Relapsoivassa-remittoivassa tautimuodossa (RRMS) pahenemisvaiheet liittyvät vahvasti eksogeenisiin infektioihin ja aivan erityisesti ylähengitystieinfektioihin.

Ainakin 24 virustautia on liitetty MS-taudin patogeneesiin [205,206]. Suurin osa assosiaatioista on ollut epäsuoria, mutta joissakin tutkimuksissa on löydetty todisteita ihmisen kudoksen erityisistä patogeeneistä.

Tyypin 6 herpesviruksen antigeenejä löydettiin MS -plakeista, mutta ei muiden neurologisia häiriöitä sairastavien kudoksista [207].

Muiden neurologisia sairauksia sairastavien potilaiden CSF:ään (selkäydinnesteeseen) verrattuna MS -potilaiden selkäydinnesteessä osoitettiin olevan korkeampi Chlamydia pneumoniae -bakteerin taso [208].

In vitro -tutkimukset ovat myös vahvistaneet yhteyden infektioita aiheuttavien patogeenien ja MS-taudin välillä. MS -potilailla havaitaan aktiivisia MBP -spesifisiä T -soluja [209–211]. Potilailla on havaittu kahdeksaa patogeenistä peräisin olevaa peptidiä, mukaan lukien HSV:n, adenoviruksen ja ihmisen papilloomaviruksen epitoopit, jotka kykenevät aktivoimaan MS-potilaista peräisin olevia MBP-spesifisiä T-soluklooneja [212].

Näiden peptidien havaittiin olevan tehokkaimmin esillä HLA-DR2:n alatyypeissä, jotka liittyvät MS-alttiuteen. Huolimatta siitä, että MS-taudin yhdistäminen johonkin yksittäiseen patogeeniin on vaikeaa, vuosien mittaan raportoitu epidemiologinen näyttö vahvistaa, että ympäristötekijöillä on keskeinen rooli sairauden kehittymisessä, ja se viittaa siihen, että kumulatiivinen altistuminen joillekin mikro -organismeille voi vaikuttaa sairauden kehittymiseen [213–216 ].

Hiljattain tehty tutkimus vahvisti, että samamunaisten identtisten kaksosten konkordanssi on 40% tai vähemmän. Thähn yhdenmukaisuuden asteeseen vaikuttivat ympäristötekijät [217].

MS-taudin tutkimiseen käytetään useita erilaisia jyrsijöiden demyelinaatiomalleja, jotka eivät ole identtisiä ihmisen sairauden kanssa. Suurimmat tartuntamallit hiirillä ovat Theilerin hiiren enkefalomyeliittivirus (TMEV), hiiren hepatiittivirus (MHV) ja Semliki Forest -virus (SFV).

Jokaisella on erilliset immunopatologiset mekanismit ja ne kuvaavat erilaisia mahdollisia tapoja, joilla patogeenit voivat indusoida MS -taudin. On olemassa kaksi TMEV-kantaa (TMEV-DA ja TMEV-BeAn), jotka aiheuttavat ensimmäisen akuutin harmaan aineen taudin, jota seuraa krooninen etenevä demyelinaatio selkärangan valkoisessa aineessa. Tämä tunnetaan nimellä TMEV-indusoitu demyelinoiva sairaus (TMEV-IDD) [ 205 218 219].

Vaikka nämä kaksi kantaa aiheuttavat hieman erilaisia sairauksia, TMEV-IDD:n keskeiset ominaisuudet (epänormaali kävely ja spastinen raajan halvaus) pysyvät samoina. Aivonsisäinen (i.c.) viruksen injektio johtaa jatkuvaan keskushermostotulehdukseen; tarttuvan viruksen taso on alhainen kroonisen vaiheen aikana, mutta runsaasti RNA:ta ja virusantigeeniä voidaan havaita koko hiiren elinkaaren ajan [220–222].

Immuunivaste käynnistyy esittämällä pysyviä virusantigeenejä keskushermostossa sijaitsevissa APC-soluissa Th1-tyypin CD4+ T-soluille, mutta reaktiivisuus myeliinille ilmenee vasta kliinisten oireiden ilmaantumisen jälkeen (30–35 päivää infektion jälkeen) [223 –226]. Siten TMEV-IDD johtuu epitoopin leviämisestä viruksen determinantteista oman myeliinin determinantteihin.

Mielenkiintoista on, että SJL-hiirillä reaktiivisuus vaikuttaa useisiin myeliinipeptideihin, jotka alkavat immunodominantti-epitoopista ja leviävät myöhempinä ajankohtina muihin hallitseviin myeliinin determinantteihin hierarkkisesti [226, 227]. Toisin kuin TMEV, hiirillä, joihin on siirrostettu neurotrooppisia MHV -kantoja, tulee yksi merkittävä oireinen jakso (ataksia, takaraajan pareesi, halvaus), josta suurin osa toipuu [228].

Keskushermostotulehdus johtaa immuunisolujen tuloon, joka suurelta osin poistaa viruksen, vaikka pieniä määriä viruksia säilyy [229].

Demyelinaatio alkaa noin viikon kuluttua infektiosta ja saavuttaa huippunsa viikolla 3, minkä jälkeen leesioiden korjaus ja remyelinaatio yleensä tapahtuvat [230–232].

Tarkka demyelinaatiomekanismi tässä mallissa on jonkin verran kiistanalainen, mutta on viitteitä siitä, että mallissa aiheutuu (sivullisen) myeliinin tuhoutumista immuunivasteella, jonka tarkoitus keskushermostossa on virusinfektion hillitseminen.

MHV-tartunnan saaneiden hiirten keskushermostossa ei havaittu todisteita itsespesifisestä immuniteetista [233].

T- ja B-solu-vajavaisilta RAG1-/-hiiriltä, jotka olivat resistenttejä demyelinaatiolle, kehittyi histologinen sairaus [ 234].

Kemokiinireseptorin knock-out-hiiret (CCR5-/-) osoittivat vähentynyttä demyelinaatiota, joka korreloi vähentyneiden makrofagien kanssa. T-solujen tunkeutumista MHV-tartunnan saaneiden hiirten keskushermostoon ei havaittu [235]. CD4-rajoitetuilla hiirillä oli vähemmän vakava sairaus kuin CD8-rajoitetuilla hiirillä [236 237].

Yhteenveto ja ajatuksia

Immuunijärjestelmä on kehittänyt menetelmiä estääkseen isäntäkudoksen tuhoutumisen. Ei ole yllättävää, että vahva immuunivaste voi häiritä tätä tasapainoa ja johtaa autoimmuunreaktioon.

On olemassa merkittäviä todisteita siitä, että erilaiset patogeeniluokat (bakteerit, virukset ja loiset) osallistuvat autoreaktiivisten immuunivasteiden käynnistämiseen tai lisäämiseen. Todisteet infektion aiheuttaman autoimmuuniteetin lopullisesta yhteydestä ovat kuitenkin vahvempia tietyissä sairauksissa kuin toisissa.

Väite infektion aiheuttamasta patologiasta on paljon vahvempi sairauksissa, jotka liittyvät yhteen tai kahteen erityiseen patogeeniin kuin sairauksissa, joilla on useita syy-yhteyksiä.

Esimerkiksi se, että C. jejuni -infektio on yleinen GBS:n edeltäjä, on vahva näyttö siitä, että tämä tauti on infektion aiheuttama. Sitä vastoin sairauksien, kuten tyypin 1 diabetekseen ja MS-tautiin on liitetty kymmeniä patogeenejä, näyttö ei ole lainkaan yksiselitteinen.

Kaikkein vakuuttavin todiste olisi oireiden katoaminen infektion poistumisen myötä. Tämä koskee Lymen tautia, jossa antibioottihoito lievittää akuuttia niveltulehdusta. Kuitenkin, kuten aiemmin tässä artikkelissa esitettiin, on monia tapoja, joilla taudinaiheuttaja voi aiheuttaa taudin myös sen jälkeen, kun infektio on poistettu.

Tapauksissa, joissa epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että tietyllä osalla tartunnan saaneista ihmisistä on suurempi autimmuunitautien esiintyvyys verrattuna ihmisiin, jotka eivät ole saaneet tartuntaa, vahvistavat infektion aiheuttamaa autoimmuunisuoja-argumenttia.

Vaikka yhteys S. pyogenes -infektion ja ihmisten neurologisten häiriöiden välillä on epävarma, se että S. pyogenes -homogenaatilla alustetuille hiirille kehittyy liike- ja käyttäytymishäiriöitä, lisää mallin uskottavuutta.

Tapauksissa, joissa on epävarmaa, onko sairauspatologia todella autoimmuuni (kuten uveiitti ja sydänlihastulehdus CVB -infektion jälkeen), eläinmalleilla on ollut ratkaiseva rooli sairauden indusoinnin mahdollisten mekanismien selvittämisessä.

Tietojen puutteet voi olla kyseessä tapauksissa, joissa todisteet infektion ja autoimmuuniteetin yhteydestä ovat vähäisiä tai ristiriitaisia. Toiset ihmiset voivat olla alttiimpia autoimmuunitaudeille tietyn infektion jälkeen kuin toiset. Jäljittelevät peptidit, jotka ovat peräisin eri tartunta -aineista, voivat saada aikaan tietyn autoimmuunisairauden riippuen tartunnan saaneen yksilön kyvystä esittää erilaisia epitooppeja eri HLA -molekyyliensä yhteydessä.

Näyttö COVID-19 potentiaalisista pitkäaikaisoireista lisääntyy jatkuvasti. Jo nyt tiedetään, että se voi aiheuttaa pitkäkestoisia neurologisia, psykologisia ja kognitiivisia oireita. Pysykää terveinä! Iloista alkavaa syksyä.

Viitteet

1. Selgrade MK, Cooper GS, Germolec DR, Heindel JJ. Linking environmental agents and autoimmune disease: an agenda for future research. Environ Health Perspect. 1999;107(Suppl. 5):811–3. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

2. Woodruff JF. Viral myocarditis. Am J Pathol. 1980;101:425–84. A review. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

3. Bowles NE, Richardson PJ, Olsen EG, Archard LC. Detection of Coxsackie-B-virus-specific RNA sequences in myocardial biopsy samples from patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy. Lancet. 1986;1:1120–3. [PubMed] [Google Scholar]

4. Pauschinger M, Doerner A, Kuehl U, et al. Enteroviral RNA replication in the myocardium of patients with left ventricular dysfunction and clinically suspected myocarditis. Circulation. 1999;99:889–95. [PubMed] [Google Scholar]

5. Fairweather D, Kaya Z, Shellam GR, Lawson CM, Rose NR. From infection to autoimmunity. J Autoimmun. 2001;16:175–86. [PubMed] [Google Scholar]

6. Herzum M, Ruppert V, Kuytz B, Jomaa H, Nakamura I, Maisch B. Coxsackievirus B3 infection leads to cell death of cardiac myocytes. J Mol Cell Cardiol. 1994;26:907–13. [PubMed] [Google Scholar]

7. McManus BM, Chow LH, Wilson JE, et al. Direct myocardial injury by enterovirus: a central role in the evolution of murine myocarditis. Clin Immunol Immunopathol. 1993;68:159–69. [PubMed] [Google Scholar]

8. Chow LH, Beisel KW, McManus BM. Enteroviral infection of mice with severe combined immunodeficiency. Lab Invest. 1992;66:24–31. Evidence for direct viral pathogenesis of myocardial injury. [PubMed] [Google Scholar]

9. Si X, Wang Y, Wong J, Zhang J, McManus BM, Luo H. Dysregulation of the ubiquitin–proteasome system by curcumin suppresses coxsackievirus B3 replication. J Virol. 2007;81:3142–50. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

10. Luo H, Zhang J, Cheung C, Suarez A, McManus BM, Yang D. Proteasome inhibition reduces coxsackievirus B3 replication in murine cardiomyocytes. Am J Pathol. 2003;163:381–5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

11. Luo H, Zhang J, Dastvan F, et al. Ubiquitin-dependent proteolysis of cyclin D1 is associated with coxsackievirus-induced cell growth arrest. J Virol. 2003;77:1–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

12. Woodruff JF, Woodruff JJ. Involvement of T lymphocytes in the pathogenesis of coxsackie virus B3 heart disease. J Immunol. 1974;113:1726–34. [PubMed] [Google Scholar]

13. Hashimoto I, Komatsu T. Myocardial changes after infection with Coxsackie virus B3 in nude mice. Br J Exp Pathol. 1978;59:13–20. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

14. Guthrie M, Lodge PA, Huber SA. Cardiac injury in myocarditis induced by Coxsackievirus group B, type 3 in Balb/c mice is mediated by Lyt 2 + cytolytic lymphocytes. Cell Immunol. 1984;88:558–67. [PubMed] [Google Scholar]

15. Huber SA. Coxsackievirus-induced myocarditis is dependent on distinct immunopathogenic responses in different strains of mice. Lab Invest. 1997;76:691–701. [PubMed] [Google Scholar]

16. Henke A, Huber S, Stelzner A, Whitton JL. The role of CD8+ T lymphocytes in coxsackievirus B3-induced myocarditis. J Virol. 1995;69:6720–8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

17. Gauntt CJ, Arizpe HM, Higdon AL, et al. Molecular mimicry, anti-coxsackievirus B3 neutralizing monoclonal antibodies, and myocarditis. J Immunol. 1995;154:2983–95. [PubMed] [Google Scholar]

18. Gauntt CJ, Higdon AL, Arizpe HM, et al. Epitopes shared between coxsackievirus B3 (CVB3) and normal heart tissue contribute to CVB3-induced murine myocarditis. Clin Immunol Immunopathol. 1993;68:129–34. [PubMed] [Google Scholar]

19. Huber SA. Autoimmunity in myocarditis: relevance of animal models. Clin Immunol Immunopathol. 1997;83:93–102. [PubMed] [Google Scholar]

20. Huber SA, Moraska A, Cunningham M. Alterations in major histocompatibility complex association of myocarditis induced by coxsackievirus B3 mutants selected with monoclonal antibodies to group A streptococci. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91:5543–7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

21. Rose NR, Hill SL. The pathogenesis of postinfectious myocarditis. Clin Immunol Immunopathol. 1996;80:S92–9. [PubMed] [Google Scholar]

22. Tam PE, Fontana DR, Messner RP. Coxsackievirus B1-induced chronic inflammatory myopathy: differences in induction of autoantibodies to muscle and nuclear antigens by cloned myopathic and amyopathic viruses. J Lab Clin Med. 2003;142:196–204. [PubMed] [Google Scholar]

23. Whitton JL, Feuer R. Myocarditis, microbes and autoimmunity. Autoimmunity. 2004;37:375–86. [PubMed] [Google Scholar]

24. Schwimmbeck PL, Bigalke B, Schulze K, Pauschinger M, Kuhl U, Schultheiss HP. The humoral immune response in viral heart disease: characterization and pathophysiological significance of antibodies. Med Microbiol Immunol. 2004;193:115–9. [PubMed] [Google Scholar]

25. Bengtsson E, Birke G, Wingstrand H. Acute non-specific myocarditis in scarlet fever and acute haemolytic tonsillitis A clinical investigation of 3,069 cases of scarlet fever, 798 cases of acute tonsillitis, and 333 cases of haemolytic streptococcus carriers. Cardiologia. 1951;18:360–74. [PubMed] [Google Scholar]

26. Friedman I, Laufer A, Ron N, Davies AM. Experimental myocarditis: in vitro and in vivo studies of lymphocytes sensitized to heart extracts and group A streptococci. Immunology. 1971;20:225–32. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

27. Cunningham MW, McCormack JM, Talaber LR, et al. Human monoclonal antibodies reactive with antigens of the group A Streptococcus and human heart. J Immunol. 1988;141:2760–6. [PubMed] [Google Scholar]

28. Adderson EE, Shikhman AR, Ward KE, Cunningham MW. Molecular analysis of polyreactive monoclonal antibodies from rheumatic carditis: human anti-N-acetylglucosamine/anti-myosin antibody V region genes. J Immunol. 1998;161:2020–31. [PubMed] [Google Scholar]

29. Mertens NM, Galvin JE, Adderson EE, Cunningham MW. Molecular analysis of cross-reactive anti-myosin/anti-streptococcal mouse monoclonal antibodies. Mol Immunol. 2000;37:901–13. [PubMed] [Google Scholar]

30. Cunningham MW, McCormack JM, Fenderson PG, Ho MK, Beachey EH, Dale JB. Human and murine antibodies cross-reactive with streptococcal M protein and myosin recognize the sequence GLN-LYS-SER-LYS-GLN in M protein. J Immunol. 1989;143:2677–83. [PubMed] [Google Scholar]

31. Fenderson PG, Fischetti VA, Cunningham MW. Tropomyosin shares immunologic epitopes with group A streptococcal M proteins. J Immunol. 1989;142:2475–81. [PubMed] [Google Scholar]

32. Galvin JE, Hemric ME, Ward K, Cunningham MW. Cytotoxic mAb from rheumatic carditis recognizes heart valves and laminin. J Clin Invest. 2000;106:217–24. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

33. Ellis NM, Li Y, Hildebrand W, Fischetti VA, Cunningham MW. T cell mimicry and epitope specificity of cross-reactive T cell clones from rheumatic heart disease. J Immunol. 2005;175:5448–56. [PubMed] [Google Scholar]

34. Fae KC, da Silva DD, Oshiro SE, et al. Mimicry in recognition of cardiac myosin peptides by heart-intralesional T cell clones from rheumatic heart disease. J Immunol. 2006;176:5662–70. [PubMed] [Google Scholar]

35. Raizada V, Williams RC, Jr., Chopra P, et al. Tissue distribution of lymphocytes in rheumatic heart valves as defined by monoclonal anti-T cell antibodies. Am J Med. 1983;74:90–6. [PubMed] [Google Scholar]

36. Guilherme L, Oshiro SE, Fae KC, et al. T-cell reactivity against streptococcal antigens in the periphery mirrors reactivity of heart-infiltrating T lymphocytes in rheumatic heart disease patients. Infect Immun. 2001;69:5345–51. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

37. Cunningham MW, Antone SM, Smart M, Liu R, Kosanke S. Molecular analysis of human cardiac myosin-cross-reactive B- and T-cell epitopes of the group A streptococcal M5 protein. Infect Immun. 1997;65:3913–23. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

38. Quinn A, Kosanke S, Fischetti VA, Factor SM, Cunningham MW. Induction of autoimmune valvular heart disease by recombinant streptococcal m protein. Infect Immun. 2001;69:4072–8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

39. Murphy GE, Swift HF. The induction of rheumatic-like cardiac lesions in rabbits by repeated focal infections with group A streptococci; comparison with the cardiac lesions of serum disease. J Exp Med. 1950;91:485–98. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

40. Cromartie WJ, Craddock JG. Rheumatic-like cardiac lesions in mice. Science. 1966;154:285–7. [PubMed] [Google Scholar]

41. Singer HS, Giuliano JD, Hansen BH, et al. Antibodies against human putamen in children with Tourette syndrome. Neurology. 1998;50:1618–24. [PubMed] [Google Scholar]

42. Pavone P, Bianchini R, Parano E, et al. Anti-brain antibodies in PANDAS versus uncomplicated streptococcal infection. Pediatr Neurol. 2004;30:107–10. [PubMed] [Google Scholar]

43. Kurlan R. Tourette’s syndrome and ‘PANDAS’: will the relation bear out? Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection. Neurology. 1998;50:1530–4. [PubMed] [Google Scholar]

44. Snider LA, Swedo SE. Post-streptococcal autoimmune disorders of the central nervous system. Curr Opin Neurol. 2003;16:359–65. [PubMed] [Google Scholar]

45. Bronze MS, Dale JB. Epitopes of streptococcal M proteins that evoke antibodies that cross-react with human brain. J Immunol. 1993;151:2820–8. [PubMed] [Google Scholar]

46. Husby G, van de Rijn I, Zabriskie JB, Abdin ZH, Williams RC., Jr. Antibodies reacting with cytoplasm of subthalamic and caudate nuclei neurons in chorea and acute rheumatic fever. J Exp Med. 1976;144:1094–110. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

47. Kirvan CA, Swedo SE, Heuser JS, Cunningham MW. Mimicry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea. Nat Med. 2003;9:914–20. [PubMed] [Google Scholar]

48. Kirvan CA, Swedo SE, Snider LA, Cunningham MW. Antibody-mediated neuronal cell signaling in behavior and movement disorders. J Neuroimmunol. 2006;179:173–9. [PubMed] [Google Scholar]

49. Kirvan CA, Cox CJ, Swedo SE, Cunningham MW. Tubulin is a neuronal target of autoantibodies in Sydenham’s chorea. J Immunol. 2007;178:7412–21. [PubMed] [Google Scholar]

50. Hoffman KL, Hornig M, Yaddanapudi K, Jabado O, Lipkin WI. A murine model for neuropsychiatric disorders associated with group A beta-hemolytic streptococcal infection. J Neurosci. 2004;24:1780–91. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

51. Soares MB, Santos RR. Immunopathology of cardiomyopathy in the experimental Chagas disease. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1999;94(Suppl. 1):257–62. [PubMed] [Google Scholar]

52. Leon JS, Engman DM. The significance of autoimmunity in the pathogenesis of Chagas heart disease. Front Biosci. 2003;8:e315–22. [PubMed] [Google Scholar]

53. Cunha-Neto E, Bilate AM, Hyland KV, Fonseca SG, Kalil J, Engman DM. Induction of cardiac autoimmunity in Chagas heart disease: a case for molecular mimicry. Autoimmunity. 2006;39:41–54. [PubMed] [Google Scholar]

54. Sartori AM, Shikanai-Yasuda MA, Amato Neto V, Lopes MH. Follow-up of 18 patients with human immunodeficiency virus infection and chronic Chagas’ disease, with reactivation of Chagas’ disease causing cardiac disease in three patients. Clin Infect Dis. 1998;26:177–9. [PubMed] [Google Scholar]

55. Pereira JB, Wilcox HP, Coura JR. The evolution of chronic chagasic cardiopathy. Rev Soc Bras Med Trop. 1992;25:101–8. I. The influence of parasitemia. [PubMed] [Google Scholar]

56. Elias FE, Vigliano CA, Laguens RP, Levin MJ, Berek C. Analysis of the presence of Trypanosoma cruzi in the heart tissue of three patients with chronic Chagas’ heart disease. Am J Trop Med Hyg. 2003;68:242–7. [PubMed] [Google Scholar]

57. Higuchi ML, De Morais CF, Pereira Barreto AC, et al. The role of active myocarditis in the development of heart failure in chronic Chagas’ disease: a study based on endomyocardial biopsies. Clin Cardiol. 1987;10:665–70. [PubMed] [Google Scholar]

58. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, et al. Chronic Chagas’ disease cardiomyopathy patients display an increased IFN-gamma response to Trypanosoma cruzi infection. J Autoimmun. 2001;17:99–107. [PubMed] [Google Scholar]

59. Reis MM, Higuchi Mde L, Benvenuti LA, et al. An in situ quantitative immunohistochemical study of cytokines and IL-2R+ in chronic human chagasic myocarditis: correlation with the presence of myocardial Trypanosoma cruzi antigens. Clin Immunol Immunopathol. 1997;83:165–72. [PubMed] [Google Scholar]

60. Cunha-Neto E, Dzau VJ, Allen PD, et al. Cardiac gene expression profiling provides evidence for cytokinopathy as a molecular mechanism in Chagas’ disease cardiomyopathy. Am J Pathol. 2005;167:305–13. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

61. Teixeira AR, Teixeira G, Macedo V, Prata A. Trypanosoma cruzi-sensitized T-lymphocyte mediated 51CR release from human heart cells in Chagas’ disease. Am J Trop Med Hyg. 1978;27:1097–107. [PubMed] [Google Scholar]

62. Todd CW, Todd NR, Guimaraes AC. Do lymphocytes from Chagasic patients respond to heart antigens? Infect Immun. 1983;40:832–5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

63. Mosca W, Plaja J, Hubsch R, Cedillos R. Longitudinal study of immune response in human Chagas’ disease. J Clin Microbiol. 1985;22:438–41. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

64. Gruber A, Zingales B. Trypanosoma cruzi: characterization of two recombinant antigens with potential application in the diagnosis of Chagas’ disease. Exp Parasitol. 1993;76:1–12. [PubMed] [Google Scholar]

65. Cunha-Neto E, Duranti M, Gruber A, et al. Autoimmunity in Chagas disease cardiopathy: biological relevance of a cardiac myosin-specific epitope crossreactive to an immunodominant Trypanosoma cruzi antigen. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:3541–5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

66. Cunha-Neto E, Coelho V, Guilherme L, Fiorelli A, Stolf N, Kalil J. Autoimmunity in Chagas’ disease. J Clin Invest. 1996;98:1709–12. Identification of cardiac myosin-B13 Trypanosoma cruzi protein crossreactive T cell clones in heart lesions of a chronic Chagas’ cardiomyopathy patient. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

67. Abel LC, Kalil J, Cunha Neto E. Molecular mimicry between cardiac myosin and Trypanosoma cruzi antigen B13: identification of a B13-driven human T cell clone that recognizes cardiac myosin. Braz J Med Biol Res. 1997;30:1305–8. [PubMed] [Google Scholar]

68. Lannes-Vieira J. Trypanosoma cruzi-elicited CD8+ T cell-mediated myocarditis: chemokine receptors and adhesion molecules as potential therapeutic targets to control chronic inflammation? Mem Inst Oswaldo Cruz. 2003;98:299–304. [PubMed] [Google Scholar]

69. Rizzo LV, Cunha-Neto E, Teixeira AR. Autoimmunity in Chagas’ disease: specific inhibition of reactivity of CD4+ T cells against myosin in mice chronically infected with Trypanosoma cruzi. Infect Immun. 1989;57:2640–4. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

70. dos Santos RR, Rossi MA, Laus JL, Silva JS, Savino W, Mengel J. Anti-CD4 abrogates rejection and reestablishes long-term tolerance to syngeneic newborn hearts grafted in mice chronically infected with Trypanosoma cruzi. J Exp Med. 1992;175:29–39. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

71. Ribeiro-Dos-Santos R, Mengel JO, Postol E, et al. A heart-specific CD4+ T-cell line obtained from a chronic chagasic mouse induces carditis in heart-immunized mice and rejection of normal heart transplants in the absence of Trypanosoma cruzi. Parasite Immunol. 2001;23:93–101. [PubMed] [Google Scholar]

72. Girones N, Rodriguez CI, Carrasco-Marin E, Hernaez RF, de Rego JL, Fresno M. Dominant T- and B-cell epitopes in an autoantigen linked to Chagas’ disease. J Clin Invest. 2001;107:985–93. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

73. Oliveira MF, Bijovsky AT, Carvalho TU, de Souza W, Alves MJ, Colli W. A monoclonal antibody to Trypanosoma cruzi trypomastigotes recognizes a myosin tail epitope. Parasitol Res. 2001;87:1043–9. [PubMed] [Google Scholar]

74. Giordanengo L, Guinazu N, Stempin C, Fretes R, Cerban F, Gea S. Cruzipain, a major Trypanosoma cruzi antigen, conditions the host immune response in favor of parasite. Eur J Immunol. 2002;32:1003–11. [PubMed] [Google Scholar]

75. McCormick TS, Rowland EC. Trypanosoma cruzi: cross-reactive anti-heart autoantibodies produced during infection in mice. Exp Parasitol. 1989;69:393–401. [PubMed] [Google Scholar]

76. Leon JS, Daniels MD, Toriello KM, Wang K, Engman DM. A cardiac myosin-specific autoimmune response is induced by immunization with Trypanosoma cruzi proteins. Infect Immun. 2004;72:3410–7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

77. Leon JS, Godsel LM, Wang K, Engman DM. Cardiac myosin autoimmunity in acute Chagas’ heart disease. Infect Immun. 2001;69:5643–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

78. Meneghelli UG. Chagasic enteropathy. Rev Soc Bras Med Trop. 2004;37:252–60. [PubMed] [Google Scholar]

79. Van Voorhis WC, Eisen H. FL-160: a surface antigen of Trypanosoma cruzi that mimics mammalian nervous tissue. J Exp Med. 1989;169:641–52. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

80. Van Voorhis WC, Barrett L, Koelling R, Farr AG. FL-160 proteins of Trypanosoma cruzi are expressed from a multigene family and contain two distinct epitopes that mimic nervous tissues. J Exp Med. 1993;178:681–94. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

81. Van Voorhis WC, Schlekewy L, Trong HL. Molecular mimicry by Trypanosoma cruzi: the F1-160 epitope that mimics mammalian nerve can be mapped to a 12-amino acid peptide. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:5993–7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

82. Petry K, Eisen H. Chemical characterization of epitopes common to Trypanosoma cruzi and mammalian nervous cells. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1988;83(Suppl. 1):498–501. [PubMed] [Google Scholar]

83. Gea S, Ordonez P, Cerban F, Iosa D, Chizzolini C, Vottero-Cima E. Chagas’ disease cardioneuropathy: association of anti-Trypanosoma cruzi and anti-sciatic nerve antibodies. Am J Trop Med Hyg. 1993;49:581–8. [PubMed] [Google Scholar]

84. Steere AC, Schoen RT, Taylor E. The clinical evolution of Lyme arthritis. Ann Intern Med. 1987;107:725–31. [PubMed] [Google Scholar]

85. Nocton JJ, Dressler F, Rutledge BJ, Rys PN, Persing DH, Steere AC. Detection of Borrelia burgdorferi DNA by polymerase chain reaction in synovial fluid from patients with Lyme arthritis. N Engl J Med. 1994;330:229–34. [PubMed] [Google Scholar]

86. Steere AC, Levin RE, Molloy PJ, Kalish RA, Abraham JH, 3rd, Liu NY, Schmid CH. Treatment of Lyme arthritis. Arthritis Rheum. 1994;37:878–88. [PubMed] [Google Scholar]

87. Carlson D, Hernandez J, Bloom BJ, Coburn J, Aversa JM, Steere AC. Lack of Borrelia burgdorferi DNA in synovial samples from patients with antibiotic treatment-resistant Lyme arthritis. Arthritis Rheum. 1999;42:2705–9. [PubMed] [Google Scholar]

88. Malawista SE. Resolution of Lyme arthritis, acute or prolonged: a new look. Inflammation. 2000;24:493–504. [PubMed] [Google Scholar]

89. Chen J, Field JA, Glickstein L, Molloy PJ, Huber BT, Steere AC. Association of antibiotic treatment-resistant Lyme arthritis with T cell responses to dominant epitopes of outer surface protein A of Borrelia burgdorferi. Arthritis Rheum. 1999;42:1813–22. [PubMed] [Google Scholar]

90. Lengl-Janssen B, Strauss AF, Steere AC, Kamradt T. The T helper cell response in Lyme arthritis: differential recognition of Borrelia burgdorferi outer surface protein A in patients with treatment-resistant or treatment-responsive Lyme arthritis. J Exp Med. 1994;180:2069–78. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

91. Kalish RA, Leong JM, Steere AC. Association of treatment-resistant chronic Lyme arthritis with HLA-DR4 and antibody reactivity to OspA and OspB of Borrelia burgdorferi. Infect Immun. 1993;61:2774–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

92. Kalish RA, Leong JM, Steere AC. Early and late antibody responses to full-length and truncated constructs of outer surface protein A of Borrelia burgdorferi in Lyme disease. Infect Immun. 1995;63:2228–35. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

93. Akin E, McHugh GL, Flavell RA, Fikrig E, Steere AC. The immunoglobulin (IgG) antibody response to OspA and OspB correlates with severe and prolonged Lyme arthritis and the IgG response to P35 correlates with mild and brief arthritis. Infect Immun. 1999;67:173–81. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

94. Meyer AL, Trollmo C, Crawford F, et al. Direct enumeration of Borrelia-reactive CD4 T cells ex vivo by using MHC class II tetramers. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:11433–8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

95. Steere AC, Gross D, Meyer AL, Huber BT. Autoimmune mechanisms in antibiotic treatment-resistant lyme arthritis. J Autoimmun. 2001;16:263–8. [PubMed] [Google Scholar]

96. Gross DM, Forsthuber T, Tary-Lehmann M, et al. Identification of LFA-1 as a candidate autoantigen in treatment-resistant Lyme arthritis. Science. 1998;281:703–6. [PubMed] [Google Scholar]

97. Akin E, Aversa J, Steere AC. Expression of adhesion molecules in synovia of patients with treatment-resistant lyme arthritis. Infect Immun. 2001;69:1774–80. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

98. Trollmo C, Meyer AL, Steere AC, Hafler DA, Huber BT. Molecular mimicry in Lyme arthritis demonstrated at the single cell level: LFA-1 alpha L is a partial agonist for outer surface protein A-reactive T cells. J Immunol. 2001;166:5286–91. [PubMed] [Google Scholar]

99. Steere AC, Falk B, Drouin EE, Baxter-Lowe LA, Hammer J, Nepom GT. Binding of outer surface protein A and human lymphocyte function-associated antigen 1 peptides to HLA-DR molecules associated with antibiotic treatment-resistant Lyme arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48:534–40. [PubMed] [Google Scholar]

100. Kalish RS, Wood JA, Golde W, et al. Human T lymphocyte response to Borrelia burgdorferi infection: no correlation between human leukocyte function antigen type 1 peptide response and clinical status. J Infect Dis. 2003;187:102–8. [PubMed] [Google Scholar]

101. Maier B, Molinger M, Cope AP, et al. Multiple cross-reactive self-ligands for Borrelia burgdorferi-specific HLA-DR4-restricted T cells. Eur J Immunol. 2000;30:448–57. [PubMed] [Google Scholar]

102. Barthold SW, Moody KD, Terwilliger GA, Duray PH, Jacoby RO, Steere AC. Experimental Lyme arthritis in rats infected with Borrelia burgdorferi. J Infect Dis. 1988;157:842–6. [PubMed] [Google Scholar]

103. Barthold SW, Beck DS, Hansen GM, Terwilliger GA, Moody KD. Lyme borreliosis in selected strains and ages of laboratory mice. J Infect Dis. 1990;162:133–8. [PubMed] [Google Scholar]

104. Ma Y, Seiler KP, Eichwald EJ, Weis JH, Teuscher C, Weis JJ. Distinct characteristics of resistance to Borrelia burgdorferi-induced arthritis in C57BL/6N mice. Infect Immun. 1998;66:161–8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

105. Schaible UE, Kramer MD, Museteanu C, Zimmer G, Mossmann H, Simon MM. The severe combined immunodeficiency (scid) mouse. A laboratory model for the analysis of Lyme arthritis and carditis. J Exp Med. 1989;170:1427–32. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

106. Barthold SW, de Souza M. Exacerbation of Lyme arthritis in beige mice. J Infect Dis. 1995;172:778–84. [PubMed] [Google Scholar]

107. Anguita J, Rincon M, Samanta S, Barthold SW, Flavell RA, Fikrig E. Borrelia burgdorferi-infected, interleukin-6-deficient mice have decreased Th2 responses and increased lyme arthritis. J Infect Dis. 1998;178:1512–5. [PubMed] [Google Scholar]

108. Brown JP, Zachary JF, Teuscher C, Weis JJ, Wooten RM. Dual role of interleukin-10 in murine Lyme disease: regulation of arthritis severity and host defense. Infect Immun. 1999;67:5142–50. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

109. McKisic MD, Redmond WL, Barthold SW. Cutting edge: T cell-mediated pathology in murine Lyme borreliosis. J Immunol. 2000;164:6096–9. [PubMed] [Google Scholar]

110. Sigal LH. Lyme disease: a review of aspects of its immunology and immunopathogenesis. Annu Rev Immunol. 1997;15:63–92. [PubMed] [Google Scholar]

111. Sigal LH, Tatum AH. Lyme disease patients’ serum contains IgM antibodies to Borrelia burgdorferi that cross-react with neuronal antigens. Neurology. 1988;38:1439–42. [PubMed] [Google Scholar]

112. Wang WZ, Fredrikson S, Sun JB, Link H. Lyme neuroborreliosis: evidence for persistent up-regulation of Borrelia burgdorferi-reactive cells secreting interferon-gamma. Scand J Immunol. 1995;42:694–700. [PubMed] [Google Scholar]

113. Garcia-Monco JC, Coleman JL, Benach JL. Antibodies to myelin basic protein in Lyme disease. J Infect Dis. 1988;158:667–8. [PubMed] [Google Scholar]

114. Sigal LH. Cross-reactivity between Borrelia burgdorferi flagellin and a human axonal 64,000 molecular weight protein. J Infect Dis. 1993;167:1372–8. [PubMed] [Google Scholar]

115. Dai Z, Lackland H, Stein S, et al. Molecular mimicry in Lyme disease: monoclonal antibody H9724 to B. Biochim Biophys Acta. 1993;1181:97–100. burgdorferi flagellin specifically detects chaperonin-HSP60. [PubMed] [Google Scholar]

116. Fikrig E, Berland R, Chen M, Williams S, Sigal LH, Flavell RA. Serologic response to the Borrelia burgdorferi flagellin demonstrates an epitope common to a neuroblastoma cell line. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:183–7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

117. Sigal LH, Williams S. A monoclonal antibody to Borrelia burgdorferi flagellin modifies neuroblastoma cell neuritogenesis in vitro: a possible role for autoimmunity in the neuropathy of Lyme disease. Infect Immun. 1997;65:1722–8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

118. Alaedini A, Latov N. Antibodies against OspA epitopes of Borrelia burgdorferi cross-react with neural tissue. J Neuroimmunol. 2005;159:192–5. [PubMed] [Google Scholar]

119. Hemmer B, Gran B, Zhao Y, et al. Identification of candidate T-cell epitopes and molecular mimics in chronic Lyme disease. Nat Med. 1999;5:1375–82. [PubMed] [Google Scholar]

120. Pachner AR, Cadavid D, Shu G, et al. Central and peripheral nervous system infection, immunity, and inflammation in the NHP model of Lyme borreliosis. Ann Neurol. 2001;50:330–8. [PubMed] [Google Scholar]

121. Ramesh G, Alvarez AL, Roberts ED, et al. Pathogenesis of Lyme neuroborreliosis: Borrelia burgdorferi lipoproteins induce both proliferation and apoptosis in rhesus monkey astrocytes. Eur J Immunol. 2003;33:2539–50. [PubMed] [Google Scholar]

122. Steiner I. Treating post Lyme disease: trying to solve one equation with too many unknowns. Neurology. 2003;60:1888–9. [PubMed] [Google Scholar]

123. Liesegang TJ. Epidemiology of ocular herpes simplex. Arch Ophthalmol. 1989;107:1160–5. Natural history in Rochester, Minn, 1950 through 1982. [PubMed] [Google Scholar]

124. Liesegang TJ. Classification of herpes simplex virus keratitis and anterior uveitis. Cornea. 1999;18:127–43. [PubMed] [Google Scholar]

125. Heiligenhaus A, Steuhl KP. Treatment of HSV-1 stromal keratitis with topical cyclosporin A: a pilot study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1999;237:435–8. [PubMed] [Google Scholar]

126. Fenton RR, Molesworth-Kenyon S, Oakes JE, Lausch RN. Linkage of IL-6 with neutrophil chemoattractant expression in virus-induced ocular inflammation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43:737–43. [PubMed] [Google Scholar]

127. Lausch RN, Chen SH, Tumpey TM, Su YH, Oakes JE. Early cytokine synthesis in the excised mouse cornea. J Interferon Cytokine Res. 1996;16:35–40. [PubMed] [Google Scholar]

128. Staats HF, Lausch RN. Cytokine expression in vivo during murine herpetic stromal keratitis. Effect of protective antibody therapy. J Immunol. 1993;151:277–83. [PubMed] [Google Scholar]

129. Tumpey TM, Chen SH, Oakes JE, Lausch RN. Neutrophil-mediated suppression of virus replication after herpes simplex virus type 1 infection of the murine cornea. J Virol. 1996;70:898–904. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

130. Thomas J, Gangappa S, Kanangat S, Rouse BT. On the essential involvement of neutrophils in the immunopathologic disease: herpetic stromal keratitis. J Immunol. 1997;158:1383–91. [PubMed] [Google Scholar]

131. Hendricks RL, Tumpey TM, Finnegan A. IFN-gamma and IL-2 are protective in the skin but pathologic in the corneas of HSV-1-infected mice. J Immunol. 1992;149:3023–8. [PubMed] [Google Scholar]

132. Bauer D, Mrzyk S, Van Rooijen N, Steuhl KP, Heiligenhaus A. Incidence and severity of herpetic stromal keratitis: impaired by the depletion of lymph node macrophages. Exp Eye Res. 2001;72:261–9. [PubMed] [Google Scholar]

133. Habu S, Akamatsu K, Tamaoki N, Okumura K. In vivo significance of NK cell on resistance against virus (HSV-1) infections in mice. J Immunol. 1984;133:2743–7. [PubMed] [Google Scholar]

134. Zisman B, Hirsch MS, Allison AC. Selective effects of anti-macrophage serum, silica and anti-lymphocyte serum on pathogenesis of herpes virus infection of young adult mice. J Immunol. 1970;104:1155–9. [PubMed] [Google Scholar]

135. Bouley DM, Kanangat S, Wire W, Rouse BT. Characterization of herpes simplex virus type-1 infection and herpetic stromal keratitis development in IFN-gamma knockout mice. J Immunol. 1995;155:3964–71. [PubMed] [Google Scholar]

136. Tang Q, Hendricks RL. Interferon gamma regulates platelet endothelial cell adhesion molecule 1 expression and neutrophil infiltration into herpes simplex virus-infected mouse corneas. J Exp Med. 1996;184:1435–47. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

137. Streilein JW, Dana MR, Ksander BR. Immunity causing blindness: five different paths to herpes stromal keratitis. Immunol Today. 1997;18:443–9. [PubMed] [Google Scholar]

138. Halford WP, Gebhardt BM, Carr DJ. Persistent cytokine expression in trigeminal ganglion latently infected with herpes simplex virus type 1. J Immunol. 1996;157:3542–9. [PubMed] [Google Scholar]

139. Gangappa S, Babu JS, Thomas J, Daheshia M, Rouse BT. Virus-induced immunoinflammatory lesions in the absence of viral antigen recognition. J Immunol. 1998;161:4289–300. [PubMed] [Google Scholar]

140. Maggs DJ, Chang E, Nasisse MP, Mitchell WJ. Persistence of herpes simplex virus type 1 DNA in chronic conjunctival and eyelid lesions of mice. J Virol. 1998;72:9166–72. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

141. Lundberg P, Welander P, Han X, Cantin E. Herpes simplex virus type 1 DNA is immunostimulatory in vitro and in vivo. J Virol. 2003;77:11158–69. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

142. Zhao ZS, Granucci F, Yeh L, Schaffer PA, Cantor H. Molecular mimicry by herpes simplex virus-type 1: autoimmune disease after viral infection. Science. 1998;279:1344–7. [PubMed] [Google Scholar]

143. Panoutsakopoulou V, Sanchirico ME, Huster KM, et al. Analysis of the relationship between viral infection and autoimmune disease. Immun. 2001;15:137–47. [PubMed] [Google Scholar]

144. Verjans GM, Remeijer L, Mooy CM, Osterhaus AD. Herpes simplex virus-specific T cells infiltrate the cornea of patients with herpetic stromal keratitis: no evidence for autoreactive T cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:2607–12. [PubMed] [Google Scholar]

145. Koelle DM, Reymond SN, Chen H, et al. Tegument-specific, virus-reactive CD4 T cells localize to the cornea in herpes simplex virus interstitial keratitis in humans. J Virol. 2000;74:10930–8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

146. Babu JS, Thomas J, Kanangat S, Morrison LA, Knipe DM, Rouse BT. Viral replication is required for induction of ocular immunopathology by herpes simplex virus. J Virol. 1996;70:101–7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

147. Durrani OM, Meads CA, Murray PI. Uveitis: a potentially blinding disease. Ophthalmologica. 2004;218:223–36. [PubMed] [Google Scholar]

148. Martin TM, Kurz DE, Rosenbaum JT. Genetics of uveitis. Ophthalmol Clin North Am. 2003;16:555–65. [PubMed] [Google Scholar]

149. de Smet MD, Yamamoto JH, Mochizuki M, et al. Cellular immune responses of patients with uveitis to retinal antigens and their fragments. Am J Ophthalmol. 1990;110:135–42. [PubMed] [Google Scholar]

150. Doekes G, van der Gaag R, Rothova A, et al. Humoral and cellular immune responsiveness to human S-antigen in uveitis. Curr Eye Res. 1987;6:909–19. [PubMed] [Google Scholar]

151. Singh VK, Yamaki K, Abe T, Shinohara T. Molecular mimicry between uveitopathogenic site of retinal S-antigen and Escherichia coli protein: induction of experimental autoimmune uveitis and lymphocyte cross-reaction. Cell Immunol. 1989;122:262–73. [PubMed] [Google Scholar]

152. Singh VK, Kalra HK, Yamaki K, Abe T, Donoso LA, Shinohara T. Molecular mimicry between a uveitopathogenic site of S-antigen and viral peptides. J Immunol. 1990;144:1282–7. Induction of experimental autoimmune uveitis in Lewis rats. [PubMed] [Google Scholar]

153. Wildner G, Diedrichs-Mohring M. Autoimmune uveitis induced by molecular mimicry of peptides from rotavirus, bovine casein and retinal S-antigen. Eur J Immunol. 2003;33:2577–87. [PubMed] [Google Scholar]

154. Lashkevich VA, Koroleva GA, Lukashev AN, Denisova EV, Katargina LA. Enterovirus uveitis. Rev Med Virol. 2004;14:241–54. [PubMed] [Google Scholar]

155. Kaprio J, Tuomilehto J, Koskenvuo M, et al. Concordance for type 1 (insulin-dependent) and type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in a population-based cohort of twins in Finland. Diabetologia. 1992;35:1060–7. [PubMed] [Google Scholar]

156. Kyvik KO, Green A, Beck-Nielsen H. Concordance rates of insulin dependent diabetes mellitus: a population based study of young Danish twins. BMJ. 1995;311:913–7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

157. Jun HS, Yoon JW. A new look at viruses in type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2003;19:8–31. [PubMed] [Google Scholar]

158. McIntosh ED, Menser MA. A fifty-year follow-up of congenital rubella. Lancet. 1992;340:414–5. [PubMed] [Google Scholar]

159. Ginsberg-Fellner F, Witt ME, Yagihashi S, et al. Congenital rubella syndrome as a model for type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: increased prevalence of islet cell surface antibodies. Diabetologia. 1984;27(Suppl.):87–9. [PubMed] [Google Scholar]

160. Pak CY, Eun HM, McArthur RG, Yoon JW. Association of cytomegalovirus infection with autoimmune type 1 diabetes. Lancet. 1988;2:1–4. [PubMed] [Google Scholar]

161. Pak CY, Cha CY, Rajotte RV, McArthur RG, Yoon JW. Human pancreatic islet cell specific 38 kilodalton autoantigen identified by cytomegalovirus-induced monoclonal islet cell autoantibody. Diabetologia. 1990;33:569–72. [PubMed] [Google Scholar]

162. Gamble DR. Relation of antecedent illness to development of diabetes in children. BMJ. 1980;281:99–101. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

163. Helmke K, Otten A, Willems W. Islet cell antibodies in children with mumps infection. Lancet. 1980;2:211–2. [PubMed] [Google Scholar]

164. Frisk G, Fohlman J, Kobbah M, et al. High frequency of Coxsackie-B-virus-specific IgM in children developing type I diabetes during a period of high diabetes morbidity. J Med Virol. 1985;17:219–27. [PubMed] [Google Scholar]

165. Hyoty H, Hiltunen M, Knip M, et al. A prospective study of the role of coxsackie B and other enterovirus infections in the pathogenesis of IDDM. Diabetes. 1995;44:652–7. Childhood Diabetes in Finland (DiMe) Study Group. [PubMed] [Google Scholar]

166. Schloot NC, Willemen SJ, Duinkerken G, Drijfhout JW, de Vries RR, Roep BO. Molecular mimicry in type 1 diabetes mellitus revisited: T-cell clones to GAD65 peptides with sequence homology to Coxsackie or proinsulin peptides do not crossreact with homologous counterpart. Hum Immunol. 2001;62:299–309. [PubMed] [Google Scholar]

167. Sarugeri E, Dozio N, Meschi F, Pastore MR, Bonifacio E. T cell responses to type 1 diabetes related peptides sharing homologous regions. J Mol Med. 2001;79:213–20. [PubMed] [Google Scholar]

168. Ou D, Mitchell LA, Metzger DL, Gillam S, Tingle AJ. Cross-reactive rubella virus and glutamic acid decarboxylase (65 and 67) protein determinants recognised by T cells of patients with type I diabetes mellitus. Diabetologia. 2000;43:750–62. [PubMed] [Google Scholar]

169. Karounos DG, Wolinsky JS, Thomas JW. Monoclonal antibody to rubella virus capsid protein recognizes a beta-cell antigen. J Immunol. 1993;150:3080–5. [PubMed] [Google Scholar]

170. Hiemstra HS, Schloot NC, van Veelen PA, et al. Cytomegalovirus in autoimmunity: T cell crossreactivity to viral antigen and autoantigen glutamic acid decarboxylase. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:3988–91. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

171. Cavallo MG, Baroni MG, Toto A, et al. Viral infection induces cytokine release by beta islet cells. Immunology. 1992;75:664–8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

172. Prince GA, Jenson AB, Billups LC, Notkins AL. Infection of human pancreatic beta cell cultures with mumps virus. Nature. 1978;271:158–61. [PubMed] [Google Scholar]

173. Parkkonen P, Hyoty H, Koskinen L, Leinikki P. Mumps virus infects beta cells in human fetal islet cell cultures upregulating the expression of HLA class I molecules. Diabetologia. 1992;35:63–9. [PubMed] [Google Scholar]

174. Vuorinen T, Nikolakaros G, Simell O, Hyypia T, Vainionpaa R. Mumps and Coxsackie B3 virus infection of human fetal pancreatic islet-like cell clusters. Pancreas. 1992;7:460–4. [PubMed] [Google Scholar]

175. Tisch R, Yang XD, Singer SM, Liblau RS, Fugger L, McDevitt HO. Immune response to glutamic acid decarboxylase correlates with insulitis in non-obese diabetic mice. Nature. 1993;366:72–5. [PubMed] [Google Scholar]

176. Tian J, Lehmann PV, Kaufman DL. T cell cross-reactivity between coxsackievirus and glutamate decarboxylase is associated with a murine diabetes susceptibility allele. J Exp Med. 1994;180:1979–84. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

177. Lawson CM. Evidence for mimicry by viral antigens in animal models of autoimmune disease including myocarditis. Cell Mol Life Sci. 2000;57:552–60. [PubMed] [Google Scholar]

178. Serreze DV, Ottendorfer EW, Ellis TM, Gauntt CJ, Atkinson MA. Acceleration of type 1 diabetes by a coxsackievirus infection requires a preexisting critical mass of autoreactive T-cells in pancreatic islets. Diabetes. 2000;49:708–11. [PubMed] [Google Scholar]

179. Horwitz MS, Ilic A, Fine C, Rodriguez E, Sarvetnick N. Presented antigen from damaged pancreatic beta cells activates autoreactive T cells in virus-mediated autoimmune diabetes. J Clin Invest. 2002;109:79–87. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

180. Guberski DL, Thomas VA, Shek WR, et al. Induction of type I diabetes by Kilham’s rat virus in diabetes-resistant BB/Wor rats. Science. 1991;254:1010–3. [PubMed] [Google Scholar]

181. Chung YH, Jun HS, Kang Y, et al. Role of macrophages and macrophage-derived cytokines in the pathogenesis of Kilham rat virus-induced autoimmune diabetes in diabetes-resistant BioBreeding rats. J Immunol. 1997;159:466–71. [PubMed] [Google Scholar]

182. Ellerman KE, Richards CA, Guberski DL, Shek WR, Like AA. Kilham rat triggers T-cell-dependent autoimmune diabetes in multiple strains of rat. Diabetes. 1996;45:557–62. [PubMed] [Google Scholar]

183. Yoon JW, London WT, Curfman BL, Brown RL, Notkins AL. Coxsackie virus B4 produces transient diabetes in nonhuman primates. Diabetes. 1986;35:712–6. [PubMed] [Google Scholar]

184. Willison HJ, Yuki N. Peripheral neuropathies and anti-glycolipid antibodies. Brain. 2002;125:2591–625. [PubMed] [Google Scholar]

185. Ilyas AA, Willison HJ, Quarles RH, et al. Serum antibodies to gangliosides in Guillain–Barré syndrome. Ann Neurol. 1988;23:440–7. [PubMed] [Google Scholar]

186. Joseph SA, Tsao CY. Guillain–Barré syndrome. Adolesc Med. 2002;13:487–94. [PubMed] [Google Scholar]

187. Aspinall GO, Fujimoto S, McDonald AG, Pang H, Kurjanczyk LA, Penner JL. Lipopolysaccharides from Campylobacter jejuni associated with Guillain–Barré syndrome patients mimic human gangliosides in structure. Infect Immun. 1994;62:2122–5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

188. Yuki N, Taki T, Takahashi M, et al. Penner’s serotype 4 of Campylobacter jejuni has a lipopolysaccharide that bears a GM1 ganglioside epitope as well as one that bears a GD1 a epitope. Infect Immun. 1994;62:2101–3. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

189. Ang CW, Endtz HP, Jacobs BC, et al. Campylobacter jejuni lipopolysaccharides from Guillain–Barré syndrome patients induce IgG anti-GM1 antibodies in rabbits. J Neuroimmunol. 2000;104:133–8. [PubMed] [Google Scholar]

190. Goodyear CS, O’Hanlon GM, Plomp JJ, et al. Monoclonal antibodies raised against Guillain–Barré syndrome-associated Campylobacter jejuni lipopolysaccharides react with neuronal gangliosides and paralyze muscle-nerve preparations. J Clin Invest. 1999;104:697–708. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

191. Wirguin I, Briani C, Suturkova-Milosevic L, et al. Induction of anti-GM1 ganglioside antibodies by Campylobacter jejuni lipopolysaccharides. J Neuroimmunol. 1997;78:138–42. [PubMed] [Google Scholar]

192. Ang CW, Laman JD, Willison HJ, et al. Structure of Campylobacter jejuni lipopolysaccharides determines antiganglioside specificity and clinical features of Guillain–Barré and Miller Fisher patients. Infect Immun. 2002;70:1202–8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

193. Nachamkin I, Liu J, Li M, et al. Campylobacter jejuni from patients with Guillain–Barré syndrome preferentially expresses a GD(1a)-like epitope. Infect Immun. 2002;70:5299–303. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

194. Yuki N, Susuki K, Koga M, et al. Carbohydrate mimicry between human ganglioside GM1 and Campylobacter jejuni lipooligosaccharide causes Guillain–Barré syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:11404–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

195. Kusunoki S, Shiina M, Kanazawa I. Anti-Gal-C antibodies in GBS subsequent to mycoplasma infection: evidence of molecular mimicry. Neurology. 2001;57:736–8. [PubMed] [Google Scholar]

196. Ang CW, Tio-Gillen AP, Groen J, et al. Cross-reactive anti-galactocerebroside antibodies and Mycoplasma pneumoniae infections in Guillain–Barré syndrome. J Neuroimmunol. 2002;130:179–83. [PubMed] [Google Scholar]

197. Susuki K, Odaka M, Mori M, Hirata K, Yuki N. Acute motor axonal neuropathy after Mycoplasma infection: evidence of molecular mimicry. Neurology. 2004;62:949–56. [PubMed] [Google Scholar]

198. Koga M, Yuki N, Tai T, Hirata K. Miller Fisher syndrome and Haemophilus influenzae infection. Neurology. 2001;57:686–91. [PubMed] [Google Scholar]

199. Mori M, Kuwabara S, Miyake M, et al. Haemophilus influenzae infection and Guillain–Barré syndrome. Brain. 2000;123:2171–8. [PubMed] [Google Scholar]

200. Mori M, Kuwabara S, Miyake M, et al. Haemophilus influenzae has a GM1 ganglioside-like structure and elicits Guillain–Barré syndrome. Neurology. 1999;52:1282–4. [PubMed] [Google Scholar]

201. Steinman L. Multiple sclerosis: a coordinated immunological attack against myelin in the central nervous system. Cell. 1996;85:299–302. [PubMed] [Google Scholar]

202. Sun JB, Olsson T, Wang WZ, et al. Autoreactive T and B cells responding to myelin proteolipid protein in multiple sclerosis and controls. Eur J Immunol. 1991;21:1461–8. [PubMed] [Google Scholar]

203. Ota K, Matsui M, Milford EL, Mackin GA, Weiner HL, Hafler DA. T-cell recognition of an immunodominant myelin basic protein epitope in multiple sclerosis. Nature. 1990;346:183–7. [PubMed] [Google Scholar]

204. Bernard CC, de Rosbo NK. Immunopathological recognition of autoantigens in multiple sclerosis. Acta Neurol (Napoli) 1991;13:171–8. [PubMed] [Google Scholar]

205. Olson JK, Croxford JL, Miller SD. Virus-induced autoimmunity: potential role of viruses in initiation, perpetuation, and progression of T-cell-mediated autoimmune disease. Viral Immunol. 2001;14:227–50. [PubMed] [Google Scholar]

206. Fujinami RS. Can virus infections trigger autoimmune disease? J Autoimmun. 2001;16:229–34. [PubMed] [Google Scholar]

207. Challoner PB, Smith KT, Parker JD, et al. Plaque-associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:7440–4. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

208. Sriram S, Stratton CW, Yao S, et al. Chlamydia pneumoniae infection of the central nervous system in multiple sclerosis. Ann Neurol. 1999;46:6–14. [PubMed] [Google Scholar]

209. Zhang J, Raus J. Myelin basic protein-reactive T cells in multiple sclerosis: pathologic relevance and therapeutic targeting. Cytotechnology. 1994;16:181–7. [PubMed] [Google Scholar]

210. Wucherpfennig KW, Zhang J, Witek C, et al. Clonal expansion and persistence of human T cells specific for an immunodominant myelin basic protein peptide. J Immunol. 1994;152:5581–92. [PubMed] [Google Scholar]

211. Allegretta M, Nicklas JA, Sriram S, Albertini RJ. T cells responsive to myelin basic protein in patients with multiple sclerosis. Science. 1990;247:718–21. [PubMed] [Google Scholar]

212. Wucherpfennig KW, Strominger JL. Molecular mimicry in T cell-mediated autoimmunity: viral peptides activate human T cell clones specific for myelin basic protein. Cell. 1995;80:695–705. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

213. Kurtzke JF. Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection. Clin Microbiol Rev. 1993;6:382–427. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

214. Kurtzke JF. Multiple sclerosis in time and space – geographic clues to cause. J Neurovirol. 2000;6(Suppl. 2):S134–40. [PubMed] [Google Scholar]

215. Kurtzke JF, Gudmundsson KR, Bergmann S. Multiple sclerosis in Iceland: 1. Evidence of a postwar epidemic. Neurology. 1982;32:143–50. [PubMed] [Google Scholar]

216. Kurtzke JF, Hyllested K. Multiple sclerosis in the Faroe Islands: I. Clinical and epidemiological features. Ann Neurol. 1979;5:6–21. [PubMed] [Google Scholar]

217. Islam T, Gauderman WJ, Cozen W, Hamilton AS, Burnett ME, Mack TM. Differential twin concordance for multiple sclerosis by latitude of birthplace. Ann Neurol. 2006;60:56–64. [PubMed] [Google Scholar]

218. Oleszak EL, Chang JR, Friedman H, Katsetos CD, Platsoucas CD. Theiler’s virus infection: a model for multiple sclerosis. Clin Microbiol Rev. 2004;17:174–207. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

219. Kim BS, Palna JP. Immune mechanisms of Theiler’s virus-induced demyelination. Exp Mol Med. 1999;31:115–21. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

220. Dal Canto MC, Lipton HL. Ultrastructural immunohistochemical localization of virus in acute and chronic demyelinating Theiler’s virus infection. Am J Pathol. 1982;106:20–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

221. Lipton HL, Twaddle G, Jelachich ML. The predominant virus antigen burden is present in macrophages in Theiler’s murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease. J Virol. 1995;69:2525–33. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

222. Trottier M, Kallio P, Wang W, Lipton HL. High numbers of viral RNA copies in the central nervous system of mice during persistent infection with Theiler’s virus. J Virol. 2001;75:7420–8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

223. Barbano RL, Dal Canto MC. Serum and cells from Theiler’s virus-infected mice fail to injure myelinating cultures or to produce in vivo transfer of disease. J Neurol Sci. 1984;66:283–93. The pathogenesis of Theiler’s virus-induced demyelination appears to differ from that of EAE. [PubMed] [Google Scholar]

224. Miller SD, Clatch RJ, Pevear DC, Trotter JL, Lipton HL. Class II-restricted T cell responses in Theiler’s murine encephalomyelitis virus (TMEV)-induced demyelinating disease. J Immunol. 1987;138:3776–84. I. Cross-specificity among TMEV substrains and related picornaviruses, but not myelin proteins. [PubMed] [Google Scholar]

225. Clatch RJ, Lipton HL, Miller SD. Characterization of Theiler’s murine encephalomyelitis virus (TMEV)-specific delayed-type hypersensitivity responses in TMEV-induced demyelinating disease: correlation with clinical signs. J Immunol. 1986;136:920–7. [PubMed] [Google Scholar]

226. Miller SD, Vanderlugt CL, Begolka WS, et al. Persistent infection with Theiler’s virus leads to CNS autoimmunity via epitope spreading. Nat Med. 1997;3:1133–6. [PubMed] [Google Scholar]

227. Katz-Levy Y, Neville KL, Padilla J, et al. Temporal development of autoreactive Th1 responses and endogenous presentation of self myelin epitopes by central nervous system-resident APCs in Theiler’s virus-infected mice. J Immunol. 2000;165:5304–14. [PubMed] [Google Scholar]

228. Lavi E, Gilden DH, Wroblewska Z, Rorke LB, Weiss SR. Experimental demyelination produced by the A59 strain of mouse hepatitis virus. Neurology. 1984;34:597–603. [PubMed] [Google Scholar]

229. Knobler RL, Lampert PW, Oldstone MB. Virus persistence and recurring demyelination produced by a temperature-sensitive mutant of MHV-4. Nature. 1982;298:279–80. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

230. Wang FI, Hinton DR, Gilmore W, Trousdale MD, Fleming JO. Sequential infection of glial cells by the murine hepatitis virus JHM strain (MHV-4) leads to a characteristic distribution of demyelination. Lab Invest. 1992;66:744–54. [PubMed] [Google Scholar]

231. Takahashi K, Goto N, Matsubara Y, Fujiwara K. Postinflammatory remyelination in the spinal cord of mice infected with mouse hepatitis virus, JHM strain. Jpn J Exp Med. 1987;57:145–51. [PubMed] [Google Scholar]

232. Erlich SS, Fleming JO, Stohlman SA, Weiner LP. Experimental neuropathology of chronic demyelination induced by a JHM virus variant (DS) Arch Neurol. 1987;44:839–42. [PubMed] [Google Scholar]

233. Stohlman SA, Hinton DR. Viral induced demyelination. Brain Pathol. 2001;11:92–106. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

234. Wu GF, Perlman S. Macrophage infiltration, but not apoptosis, is correlated with immune-mediated demyelination following murine infection with a neurotropic coronavirus. J Virol. 1999;73:8771–80. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

235. Glass WG, Liu MT, Kuziel WA, Lane TE. Reduced macrophage infiltration and demyelination in mice lacking the chemokine receptor CCR5 following infection with a neurotropic coronavirus. Virology. 2001;288:8–17. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

236. Wu GF, Dandekar AA, Pewe L, Perlman S. CD4 and CD8 T cells have redundant but not identical roles in virus-induced demyelination. J Immunol. 2000;165:2278–86. [PubMed] [Google Scholar]

237. Lane TE, Liu MT, Chen BP, et al. A central role for CD4(+) T cells and RANTES in virus-induced central nervous system inflammation and demyelination. J Virol. 2000;74:1415–24. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

238. Fazakerley JK, Pathak S, Scallan M, Amor S, Dyson H. Replication of the A7(74) strain of Semliki Forest virus is restricted in neurons. Virology. 1993;195(7):627–37. [PubMed] [Google Scholar]

239. Balluz IM, Glasgow GM, Killen HM, Mabruk MJ, Sheahan BJ, Atkins GJ. Virulent and avirulent strains of Semliki Forest virus show similar cell tropism for the murine central nervous system but differ in the severity and rate of induction of cytolytic damage. Neuropathol Appl Neurobiol. 1993;19:233–9. [PubMed] [Google Scholar]

240. Amor S, Scallan MF, Morris MM, Dyson H, Fazakerley JK. Role of immune responses in protection and pathogenesis during Semliki Forest virus encephalitis. J Gen Virol. 1996;77:281–91. [PubMed] [Google Scholar]

241. Mokhtarian F, Swoveland P. Predisposition to EAE induction in resistant mice by prior infection with Semliki Forest virus. J Immunol. 1987;138:3264–8. [PubMed] [Google Scholar]

242. Fazakerley JK, Amor S, Webb HE. Reconstitution of Semliki forest virus infected mice, induces immune mediated pathological changes in the CNS. Clin Exp Immunol. 1983;52:115–20. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

243. Subak-Sharpe I, Dyson H, Fazakerley J. In vivo depletion of CD8+ T cells prevents lesions of demyelination in Semliki Forest virus infection. J Virol. 1993;67:7629–33. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

244. Keogh B, Atkins GJ, Mills KH, Sheahan BJ. Avirulent Semliki Forest virus replication and pathology in the central nervous system is enhanced in IL-12-defective and reduced in IL-4-defective mice: a role for Th1 cells in the protective immunity. J Neuroimmunol. 2002;125:15–22. [PubMed] [Google Scholar]

245. Keogh B, Atkins GJ, Mills KH, Sheahan BJ. Role of interferon-gamma and nitric oxide in the neuropathogenesis of avirulent Semliki Forest virus infection. Neuropathol Appl Neurobiol. 2003;29:553–62. [PubMed] [Google Scholar]

246. Mokhtarian F, Shi Y, Zhu PF, Grob D. Immune responses, and autoimmune outcome, during virus infection of the central nervous system. Cell Immunol. 1994;157:195–210. [PubMed] [Google Scholar]

247. Smith-Norowitz TA, Sobel RA, Mokhtarian F. B cells and antibodies in the pathogenesis of myelin injury in Semliki Forest virus encephalomyelitis. Cell Immunol. 2000;200:27–35. [PubMed] [Google Scholar]

248. Mokhtarian F, Zhang Z, Shi Y, Gonzales E, Sobel RA. Molecular mimicry between a viral peptide and a myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide induces autoimmune demyelinating disease in mice. J Neuroimmunol. 1999;95:43–54. [PubMed] [Google Scholar]


Articles from Clinical and Experimental Immunology are provided here courtesy of British Society for Immunology

The triggering of post-COVID-19 autoimmunity phenomena could be associated with both transient immunosuppression and an inappropriate form of immune reconstitution in susceptible individuals: Carlos A. Cañas (2)

Data support COVID-19 as autoimmunity trigger in patients without preexisting IMIDs

Healio Rheumatology (3)

Autoimmune and inflammatory diseases following COVID-19: Caroline galeotti ja Jagadeesh Barry (4)

COVID-19 may cause long-term autoimmune complications: healtheuropa.eu (5)




Kuinka ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemiseen? Osa 3:

Kuinka ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemiseen? Osa 3 jatkaa ravinnon ja elintapojen vaikutuksen selvittämistä MS-taudin ja siihen assosioituvien oireiden taustalla.

Mitä eroa on infektiolla ja inflammaatiolla?

Autoimmuunitaudin voi laukaista jokin infektio, kuten Epstein-Barr- tai herpesvirus. Inflammaatio altistaa sairastumiselle ja pahentaa immuunivälitteisten tulehduksellisten sairauksien oireita. Eräät ravintoaineet aiheuttavat oksidatiivista stressiä, joka ylläpitää ja pahentaa inflammaatiota.    

Infektio ja inflammaatio menevät helposti sekaisin, koska molemmat kertovat tulehduksesta. Ne eivät kuitenkaan tarkoita samaa asiaa.

Infektion aiheuttama lyhytaikainen tulehdus (tartuntatulehdus) auttaa elimistöön tunkeutuneen sairastuttavan mikrobin tuhoamisessa. Jatkuva matala-asteinen tulehdus (inflammaatio) on kudoksia ärsyttävä tila, joka voi kehittyä mm. vamman, ravinnon (postbrandiaalinen tulehdus), tupakoinnin, alkoholin ja eräiden toksiinien sekä joidenkin tuntemattomien syiden seurauksena, kuten eräät autoimmuunitulehdukset (esimerkiksi reuma).

Matala-asteinen tulehdus ei tavallisesti näy ulospäin tai oireile kipuna. Tutkimukset viittaavat siihen, että matala-asteinen tulehdus on kuitenkin lähes kaikkien kroonisten tautien osatekijä.

”Ne ruoka-aineet, jotka vähentävät tulehdusta tuntuvat edistävän ihmisen terveyttä muutoinkin. Ruokavalio, joka vähentää voimallisesti tulehdusta, vähentää myös kolesterolia, verenpainetta, aterian jälkeistä hapetusstressiä, LDL-kolesterolin hapettumista ja verensokeria aterian jälkeen ja paastossa sekä estää lihomista.” – Pronutritionist

Infektio siis puolustaa elimistöä mikrobeja vastaan. Pitkään jatkuva matala-asteinen inflammaatio on elimistölle haitallinen tila, koska se voi aiheuttaa kudosvaurioita. Wikipedian mukaan autoimmuunitulehdus vahingoittaa elimistöä immuunipuolustuksen hyökätessä elimistön omia soluja vastaan.

C-reaktiivinen proteiini eli CRP

Elimistön tulehduksista kertoo verinäytteestä mitattava CRP eli C-reaktiivinen proteiini. CRP on maksan syntetisoima akuutin infektion proteiini, joka sitoutuu solun erilaisiin ainesosiin, kuten polysakkarideihin, lipideihin, nukleiinihappoihin, nukleotideihin sekä kationeihin kuten hepariiniin, protamiiniin ja histoineihin.

CRP on komplementtijärjestelmän aktivoija, joka edistää vierasaineiden opsonisaatiota ja fagosytoosia. CRP osallistuu luontaiseen immuniteettiin ja vierasaineiden eliminointiin. Opsonisaatio on prosessi, jossa infektoivan patogeenin pintaan tarttuu siihen erikoistunut vasta-ainemolekyyli eli opsoniini, jonka avulla syöjäsolut (fagosyytit) tunnistavat ja tuhoavat patogeenit.

CRP:n pitoisuus veressä nousee bakteeri-infektioiden ja muiden tulehdustilojen sekä kudosvaurion yhteydessä nopeasti. CRP:n normaali viitealue on alle 10 mg/l, mutta infektion aikana CRP:n määrä voi kasvaa jopa 1000-kertaiseksi viitealueeseen verrattuna.

Ruokavalio, laihtuminen ja CRP

Lihavuus on matala-asteisen inflammaation yksi tärkeä syy. Laihtuminen voi laskea inflammaatiota mittaavaa CRP-arvoa jopa 80 %. Myös ruokavalio vaikuttaa tulehdusta mittaavaan CRP-arvoon. Terveellinen ruoka, kuten kasvikset, marjat, hedelmät ja kala voivat laskea tulehdusarvoja jopa kolmanneksella.

Wikipedia kertoo, että jo muutaman päivän vesipaasto vahvistaa kehon immuunijärjestelmää taistelussa tulehduksia vastaan. Vastaavia tuloksia on saatu kerran tai kahdesti kuussa toteutettavilla nelipäiväisillä niukan ravinnon jaksoilla.

Elimistö näyttäisi pääsevän paaston ja niukan dieetin avulla eroon immuunijärjestelmän vahingoittuneista ja vanhentuneista osista, joka johtaa immuunijärjestelmän uusiutumiseen (Kari Tyllilä: Yllättävä löytö voi tuoda apua syöpähoitoihin: Paasto uudistaa immuunijärjestelmää).

Tulehdus ja sytokiinit

Sytokiinit ovat immuunijärjestelmän säätelijöitä. Ne ohjaavat immuunijärjestelmän kaikkien solujen erilaistumista, kasvua ja toiminnallista säätelyä. Sytokiini on yleisnimitys yli sadalle pienimolekyyliselle proteiinirakenteiselle välittäjäaineelle.

Valkosolut tuottavat sytokiineihin lukeutuvia interferoneja virusinfektion aikana. Interferonien tarkoituksena on estää virusten lisääntyminen infektion alkuvaiheessa. Proinflammatoristen eli inflammaatiota lisäävien interferonien (sekä happiradikaalien) ensisijaisena tehtävänä on tappaa elimistöön päässeitä viruksia, bakteereita ja ja sieniä.

Jos immuunivasteeseen osallistuvia sytokiineja tai happiradikaaleja muodostuu elimistössä liikaa, ne vaurioittavat kudoksia ja altistavat sairastumiselle.

Beetainterferoneja käytetään MS-taudin oireita hillitsevänä lääkkeenä. Toisaalta gammainterferoni, jota naisilla muodostuu luonnostaan miehiä enemmän, assosioituu suurina pitoisuuksina MS-taudin puhkeamiseen ja pahenemiseen.

Tärkeät sytokiinit

Kuva sytokiinien merkityksestä ja hierarkkisista säätelyverkoista tarkentuu koko ajan. Sytokiineja on tunnistettu yli sata. Pelkästään interleukiiniperheeseen kuuluvia sytokiineja tunnetaan 29. Sytokiinien tutkimus tarjoaa uusia lähestymistapoja myös autoimmuunitautien ja syöpien hoitoon.

Immuunijärjestelmän kannalta keskeisiä sytokiinejä ovat interleukiinit (IL), interferonit (IFN), tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α), ja solutyyppispesifiset kasvutekijät, kuten granulosyyttikasvutekijä (G-CSF) ja erytropoietiini (EPO).

Sytokiinien eritys lisääntyy infektion aikana, mikä vahvistaa elimistön puolustautumista taudinaiheuttajia vastaan. Immuunivasteeseen ja infektion torjuntaan osallistuvat ainakin proinflammatoriset sytokiinit, kuten IL-1, IL-6, TNF- α.

IL-17 on nopeasti kasvava sytokiiniperhe, jonka jäsenet eroavat rakenteellisesti muista sytokiineista. IL-17 on keskeinen sytokiini MS-taudin patogenesissä (Gold & Lühder, Interleukin-17 – Extended Features of a Key Player in Multiple Sclerosis).

Monet sytokiinit aiheuttavat ja ylläpitävät elimistön matala-asteista tulehdusta. Toisaalta sytokiinit voivat olla myös inflammaatiota vähentäviä eli anti-inflammatorisia, kuten mm. IL-4, IL-10 ja TGF- β.

Sytokiinien säätelyverkot

Sytokiinit muodostavat toiminnalllisia verkostoja. Yksittäinen sytokiini vaikuttaa tavallisesti useisiin solutyyppeihin, mutta sen aikaansaamat vasteet eri soluissa voivat olla täysin erilaiset.

Monissa immuunivälitteisissä tulehduksellisissa sairauksissa aktivoituu osin samanlainen sytokiiniverkosto, mutta yksittäisen sytokiinin merkitys eri sairauksien patogeneesissa voi vaihdella paljonkin. Yhtenä esimerkkinä tuumorinekroositekijä (TNF-α), joka vaikuttaa mm. nivelreuman, selkärankareuman, tulehduksellisten suolistotautien ja psoriaasin patogeneesissa.

Sytokiinit toimivat ajallisesti ja paikallisesti tarkan säätelyn alaisina hierarkkisina säätelyverkostoina. Jos säätely jostakin syystä pettää, sytokiinien ylituotanto voi toimia laukaisevana mekanismina monissa sairauksissa, kuten autoimmuunitaudeissa.

Sytokiinireseptoreiden signalointi

Sytokiinien biologiset vaikutukset välittyvät solun pinnalla sijaitsevien erityisten reseptoreiden kautta. Interferonien, useimpien interleukiinien ja solutyyppispesifisten kasvutekijöiden (EPO, TPO, GM-CSF, G-CSF) reseptorit välittävät vaikutuksensa hematopoieettiseen sytokiinireseptoriperheeseen kuuluvien reseptoreiden kautta.

Kaikkien reseptroreiden aktivaatiomekanismi on samankaltainen: sytokiinin sitoutuminen reseptorin solunulkoiseen osaan saa aikaan ketjuen pariutumisen ja johtaa reseptoriin kiinnittyneiden JAK-tyrosiinikinaasien (JAK1-3 ja TYK2) aktivaatioon ja signaalinvälitykseen erikoistuneiden proteiinien fosforylaatioon sekä muutoksiin mm. DNA-synteesissä ja transkriptiossa (Levy ja Darnell 2002, O’Shea ym. 2002).

Luettavaa sytokiineista

Kuinka elimistö reagoi tulehdukseen?

Elimistö reagoi tulehdukseen tavallisesti verisuonimuutoksilla sekä kudosnesteen ja tulehdussolujen kertymisellä tulehdusalueelle. Verisuonimuutosten seurauksena hiussuonten seinämät muuttuvat läpäisevimmiksi ja tulehdusalueelle kertyy proteiineja ja nestettä.

Tulehdusreaktio houkuttelee paikalle myös valkosoluja, kuten syöjäsoluja, joiden tehtävänä on puolustaa elimistöä ulkoisilta taudinaiheuttajilta ja siivota tulehdusaluetta vaurioituneista soluista. Tulehduksien aiheuttama ”märkä” muodostuu tulehdussoluista, taudinaiheuttajista, osin tuhoutuneesta kudoksesta ja kudosnesteestä.

Tulehduksen oireet ovat rubor, tumor, calor, dolor ja functio laesa eli punoitus, turvotus, kuumotus, kipu ja toimintakyvyn heikkeneminen.

Ravinto ja inflammaatio

Pitkään jatkuva matala-asteinen tulehdus kasvattaa sairastumisen riskiä. Tutkimusten mukaan inflammaatio on useimpien kroonisten sairauksien taustatekijä. Inflammaatio altistaa mm. autoimmuunitaudeille, sydän- ja verisuonitaudeille, syöville, tyypin 2 diabetekselle, lihavuudelle ja Alzheimerin taudille.

Rasvakudos erittää runsaasti erilaisia tulehdussytokiineja, joten lihavuus ylläpitää ja lisää inflammaatiota. Laihduttaminen voi merkittävästi vähentää elimistöä rasittavaa matala-asteista tulehdusta.

Aterianjälkeinen (postbrandiaalinen) verensokerin nousu kasvattaa oksidatiivista stressiä muodostamalla happiradikaaleja. Oksidatiivinen stressi pahentaa inflammaatiota. Mitä korkeammaksi verensokeri nousee, sitä enemmän muodostuu happiradikaaleja.

Ravinto vaikuttaa inflammaatioon monin tavoin.

Ravinto voidaan jakaa karkeasti tulehduksia aiheuttaviin, neutraaleihin ja tulehduksia hillitseviin ravintoaineisiin. Ravintoaineiden aiheuttamaan tulehdusvasteeseen vaikuttavat mm. ravinnon määrä ja muut samaan aikaan nautitut ravintoaineet.

Rasvat ovat tavallisilla annoksilla tulehduksen kannalta yleensä neutraaleja. Värikkäiden marjojen, hedelmien ja kasvisten syöminen lievittää tulehdusta. Imeytymättömät proteiinit voivat lisätä suoliston tulehduksia, mutta lihan, kanan ja äyriäisten tulehdusvaikutuksista on hyvin vähän tutkittua tietoa.

Tulehduksia vähentäviä (anti-inflammatorisia) ruokia ovat mm.

  • Rasvainen kala
  • Neitsytoliiviöljy
  • Kala
  • Mantelit ja pähkinät
  • Marjat ja hedelmät
  • Monet kasvikset
  • Appelsiinimehu
  • Granaattiomena
  • Kaakao
  • Punaviini

Inflammaation kannalta neutraaleja ruokia ovat mm.

  • Rypsiöljy
  • Margariini
  • Voi
  • Soija ja palkokasvit
  • Meijerituotteet
  • Kananmunat
  • Eräät täysjyvätuotteet
  • Monet kasvikset
  • Tumma pasta
  • Peruna
  • Leipä
  • Vihreä tee
  • Kahvi
  • Valkoviini
  • Maito ja piimä

Tulehduksia lisääviä ruokia ovat mm.

  • Kerma suurina annoksina
  • Makkarat ja lihajalosteet
  • Runsas sokeri
  • Runsas fruktoosi (fruktoosisiirappi?)

Lue lisää:

Pronutritionist: Anti-inflammatorinen eli tulehdusta vähentävä ruokavalio


Inflammaation vaikutus RRMS- ja PPMS-tautien oireisiin

Tulehdustekijät ovat havaittavissa aaltoilevasti etenevän RRMS-taudin patologiassa ja assosioituvat selkeästi taudin oireisiin. RRMS-tautimuodossa keskushermostossa ilmenevät tulehduspesäkkeet (leesiot) ovat yhteydessä taudinkuvaan liittyviin kliinisiin pahenemisvaiheisiin. Inflammaation helpottuminen ilmenee remissiona, jolloin taudin oireet paranevat joko osittain tai lähes täysin etenkin taudin varhaisvaiheessa.

Progressiivinen MS-tauti

Ensisijaisesti etenevä MS-tauti (primaarisprogressiivinen, PPMS) on MS-taudin alatyyppi, jossa oireet ja invaliditeetti lisääntyy sairauden alusta alkaen tasaisesti ilman selviä inflammaatioon assosioituvia pahenemisvaiheita, RRMS etenee toissijaisesti eteneväksi (SPMS) taudiksi yleensä noin parin vuosikymmenen aikana. SPMS ja PPMS muistuttavat hyvin läheisesti toisiaan.

”PPMS-potilailla yleisimmät taudin alkuoireet olivat motoriset-, pikkuaivo- ja tuntohäiriöt. Motorisen toiminnan häiriöt olivat yleisimmät löydökset kliinisessä neurologisessa tutkimuksessa. Kaikilla PPMS-potilailla oli virtsaustoiminnan häiriöitä, joista tihentynyt virtsaamistarve ja siihen liittyvä virtsan karkailu olivat yleisimmät oireet. Urodynaamisen tutkimuksen yleisimmät löydökset olivat virtsarakon seinämälihaksen yliaktiivisuus (detrusor hyperrefleksia) sekä seinämälihaksen ja virtsaputken sulkijalihaksen koordinoimaton supistelu (detrusor sphinkterin dyssynergia, DSD).” – Maritta Ukkonen: Primaarisprogressiivinen MS-tauti, kliininen, immunologinen ja radiologinen kuva

Tulehduksen vaikutusta ei ole poissuljettu myöskään etenevässä MS-taudissa. Inflamaation voi aiheuttaa autoimmuunitulehdus tai solujen (oligodendrosyyttien) rappeutumisen eli sytodegeneraation aiheuttama neurologinen tulehdus.

”Adheesiomolekyylien ja joidenkin sytokiinien ilmentymisen lisääntyminen viittaa siihen, että tulehduksellista aktiviteettia esiintyy pidemmälle edenneessä PPMS-taudissakin.” – Maritta Ukkonen: Primaarisprogressiivinen MS-tauti, kliininen, immunologinen ja radiologinen kuva

Tutkimukselliset löydöt

Etenevissä MS-taudeissa on havaittavissa runsaasti molekyyli- ja solutason muutoksia, jotka selittävät taudinkuvaan liittyvää neurologista rappeutumista (neurodegeneraatiota).  Tällaisia neurologiseen rappeutumiseen assosioituvia muutoksia ovat mm.

  • keskushermoston syöjäsoluina toimivien mikrogliasolujen aktivoituminen
  • kroonisen hapettumisreaktion aiheuttamat vauriot keskushermoston soluissa
  • mitokondrioihin kumuloituvat vauriot keskushermoston viejähaarakkeissa
  • ikään liittyvä atrofia
  • viejähaarakkeiden signaalinvälityksen havaittava heikkeneminen.

Tällaiset patologiset muutokset voivat johtua autoimmuunitulehduksen aiheuttamista viejähaarakkeiden eristekalvojen vaurioista (demyelinaatio), mutta syynä voi olla myös tautiin liittyvä keskushermoston solujen (neuronien ja oligodendrosyyttien) primaari rappeutuminen.

Mahdollisesti moolemmat, sekä inflammaatio että keskushermoston solujen rappeutuminen (sytodegeneraatio) vaikuttavat etenevien MS-tautimuotojen patogeneesiin.

Patologiset mekanismit, jotka ylläpitävät neurodegeneraatiota ja aiheuttavat PPMS-ja SPMS-potilaille kudosvaurioita, tunnetaan huonosti. Nämä tekijät liittyvät ilmeisesti perifeerisen immunologisen toleranssin virheelliseen toimintaan.

Taudin aiheuttamasta neurodegeneraatiosta on esitetty (ainakin) kaksi hypoteessia: inside-out-hypoteesi ja outside-in-hypoteesi.

Inside-out hypoteesin mukaan taudin alusta alkaen etenevä keskushermoston solujen rappeutuminen on kaikkien tautiin liittyvien prosessien selittävä tekijä.

Outside-in hypoteesi olettaa, että taudin varhaisvaiheessa ilmenevät inflammaatioon assosioituvat demyelinoivat prosessit laukaisevat joukon keskushermostoa rappeuttavia tapahtumaketjuja.

Osallistuuko suoliston mikrobiomi autoimmuunitaudin patogeneesiin?

Viime aikoina on saatu viitteitä siitä, että suoliston mikrobiomin hyvinvoinnilla on tärkeämpi rooli etenevän MS-taudin taudinkuvassa kuin on aiemmin oletettu.

Tieto mikrobiomista ja sen merkityksestä isäntäorganismille täsmentyy koko ajan. Vagus-hermo välittää tietoa ruoansulatuselimistön tapahtumista aivoille. Se toimii suorana välittäjänä mikrobiomin ja keskushermoston välillä.

Mikrobiomi vaikuttaa keskushermostoon muokkaamalla signaalireittejä aivo-suolisto-akselilla. Tämä kaksisuuntainen kommunikaatioverkko hermoston ja suoliston välillä aktivoi hermoston makrofageja ja vaikuttaa neurologisiin tapahtumiin säätelemällä hermoston immuuniaktiivisuutta.

Mikrobiomin merkitys

BBC kirjoittaa, että kehon solujen kokonaismäärästä 43 % on ihmisen omia soluja. Suurin osa kehossamme elävistä soluista kuuluu kuitenkin mikrobiomin bakteereille, arkeille, viruksille ja sienille.

Ihmisen DNA:ssa on noin 23 000 proteiineja koodaavaa geeniä. Geenit säätelevät solujemme, kudostemme ja elimistömme rakennetta. Geenien väliset alueet ohjaavat geenien toimintaa. Oman genomin lisäksi kehossamme on mikrobiomin geneettistä materiaalia, joka koostuu 2-20 miljoonasta geenistä.

DNA, mutaatiot ja yhden emäksen variaatiot

Ihmisen DNA on noin 3 miljardia emästä pitkä kaksoisjuoste. DNA:n rakenteessa toistuu neljä emästä, joita kuvataan kirjaimilla A (adeniini), T (tymiini, C (sytosiini) ja G (guaniini). A ja T sekä C ja G muodostavat DNA:n kaksoisjuosteessa emäspareja.

Geenit eli perintötekijät muodostuvat eri mittaisista DNA-jaksoista

Solun jakautuminen edellyttää DNA:n kahdentumista. Prosessi on hyvin täsmällinen, mutta aika ajoin siinä tapahtuu virheitä ja DNA-juosteen alkuperäinen emäsjärjestys muuttuu. Tällaiset virheet aiheuttavat geenimutaatioita.

Geenimuutosten kolme lähdettä ovat vanhemmilta saatu perimä, elintapojen ja ympäristön tuoma altistus (myrkyt, patogeenit, ravinto jne.) sekä sattumanvaraiset DNA:n kopioitumisvirheet. Kopioitumisvirheitä tapahtuu jatkuvasti. Aina, kun solu jakaantuu, aiheutuu DNA:han keskimäärin kolme virhettä. Tällaiset geenimutaatiot voivat käynnistää syövän.

Pistemutaatiot eli yhden emäksen variaatiot (Single Nucleotide Polymorphism), joissa esimerkiksi DNA:n emäsjuosteen jonkin geenin emäsparissa adeniini muuttuu sytosiiniksi, ovat hyvin yleisiä. Yleensä nämä ovat neutraaleja, mutta jotkin yhden nukleotidin polymorfismit assosioituvat lisääntyneeseen sairastumisriskiin.

Toinen genomi

Professori Sarkis Mazmanian (Caltech) kertoi BBC:lle, että periaatteessa meillä on kaksi toisiinsa vuorovaikuttavaa genomia. Ne ”kommunikoivat” keskenään kemiallisten signaalien välityksellä. Tällaisia mikrobiomin tuottamia hermostoon vaikuttavia välittäjäaineita ova esimerkiksi eräät mikrobien aineenvaihduntatuotteet, kuten dopamiini, serotoniini ja GABA.

Mikrobiomin tuottamat kemialliset signaalit voivat vaikuttaa myös epigeneettisesti ihmisen omaan genomiin. Tämä tapahtuu esimerkiksi siten, että johonkin geenin emäksistä kiinnittyy ympäristötekijöiden säätelemänä geenin transkriptioon vaikuttava metyyliryhmä.

Mikrobiomiin vaikuttavat ympäristötekijät voivat olla viruksia, bakteereita, sieniä, tietyn kemiallisen koostumuksen omaavia ravintoaineita sekä toksisia tai inflammatorisia kemikaaleja. Nämä voivat heikentää immuunijärjestelmän säätelyä ja edesauttaa epigeneettisten muutosten, pistemutaatioiden ja geenimutaatioiden kehittymistä DNA:han.

Yhden nukleotidin polymorfismit (single nucletide polymorphism, SNP) assosioituvat moniin sairauksiin, kuten syöpiinn ja autoimmuunitauteihin. Esimerkiksi tyypin 1 diabeteksessa ja MS-taudissa tällaisia tautiin assosioituvia yhden nukleotidin polymorfismeja on tunnistettu muun muassa geenin CYP27B1 eri lokuksissa.

Geenit eivät ole täysin muuttumattomia. Ympäristötekijät vaikuttavat geenien toimintaan.

Myös epigeneettinen muutos, jossa geenin yhden tai useamman emäksen päälle on kiinnittynyt metyyliryhmä vaikuttaa geenin ekspressioon ja transkriptioon.

Kuinka mikrobiomi vaikuttaa elimistöön?

Suoliston mikro-organismit estävät vieraiden ja mahdollisesti haitallisten mikrobien pesiytymisen suolistoon ja pääsyn suoliston kautta verenkiertoon.

Mikrobiomi vaikuttaa myös ruoansulatukseen, aineenvaihduntaan, immuunijärjestelmän säätelyyn sekä eräiden vitamiinien ja muiden tärkeiden yhdisteiden, kuten dobamiinin, GABAn ja serotoniinin synteesiin ja edelleen keskushermoston toimintaan mm. vagus-hermon välityksellä.

Onko antibiooteilla ja rokotuksilla vaikutuksia mikrobiomiin?

Antibiootit ja rokotukset ovat pelastaneet kymmeniä tai satoja miljoonia ihmishenkiä viimeisen vuosisadan aikana, mutta joidenkin tutkijoiden mukaan mikrobiomin lajikirjo on pienentynyt infektioilta suojaavan taistelun seurauksena ja tämä on heikentänyt mikrobiomin vaikutusta immuunijärjestelmän säätelyyn.

Hypoteesin mukaan mikrobiomin lajikirjon pienentyminen vaikuttaa immuunijärjestelmän säätelyn kautta sairastumissalttiuden lisääntymiseen. Erityisesti sairastumisalttiuden lisääntyminen vaikuttaa allergioihin ja autoimmuunitauteihin.

Professori Ruth Ley (Max Planck Institute) totesi BBC:lle, että vaikka olemmme taistelleet menestyksekkäästi infektioita vastaan, autoimmuunitautien ja allergioiden määrä on kääntynyt selvään kasvuun.

Tulkitsen tämän niin, että koska mikrobiomi yleensä periytyy äidiltä lapselle, voivat pienet mikrobiomin lajikirjon muutokset kumuloitua sukupolvien aikana ja heikentää pitkällä aikajänteellä immuunijärjestelmän säätelyä. Se voisi selittää väestötasolla eräiden tautien yleistymisen.

Rokotukset ja antibiootit eivät kausaalisesti aiheuta autoimmuunitauteja, mutta ovat voineet useiden sukupolvien aikana vaikuttaa autoimmuunitautien kehittymisen kannalta otollisemman immunologisen ympäristön rakentumiseen. Tällainen spekulaatio kuulostaa ihan järkeenkäyvältä.

Näkökulma: Rokotteiden sisältämät viruksen proteiinit toimivat autoimmuunitaudin laukaisijoina minimaalisen pienellä todennäköisyydellä, mutta näin kävi surullisessa narkolepsiaepidemiassa. Yleisesti ottaen rokotteet ovat hyvin turvallisia. Virus, jolta rokote suojaa voi laukaista autoimuunitaudin myös rokottamattomilla.

Rokottaminen voi laukaista vakavan allergisen reaktion tai sairauden, mutta todennäköisyys sellaiselle on häviävän pieni. Myös rokotteen sisältämien tehoste- ja säilöntäaineiden pelko on aiheeton; hengittämällä elimistöön kulkeutuu taajama-alueilla jo yhdessä päivässä rokotteisiin verrattuna moninkertainen määrä teollisuudesta ja liikenteestä peräisin olevia haitallisia mikropartikkeleita. Hengitysilman pienhiukkaset kulkeutuvat keuhkoista verenkiertoon ja vaikuttavat siten terveyteen.

Maailmanlaajuisesti ilmansaasteet tappavat vuosittain miljoonia ihmisiä. Suurin ongelma on Aasiassa ja Afrikassa. Tämä on rokotteita todellisempi ja akuutimpi uhkakuva myös Euroopassa.

Teollinen ruoka yksipuolisti mikrobiomia

Mikrobiomin heikentymiseen on vaikuttanut myös viime vuosisadalla alkanut ravinnon teollistuminen. Teollisesti valmistetut vähemmän ravinteita ja enemmän energiaa sisältävät ruoat ja rasvat sekä runsas sokereiden käyttö ovat syrjäyttäneet luonnnollisemmat ravinnonlähteet.

Lihan ja sokereiden määrä ravinnossa on lisääntynyt samaan aikaan, kun hapatettujen ruokien ja kasvisten saanti on vähentynyt. Punainen liha, lihajalosteet, transrasvat ja sokerit assosioituvat tutkimuksissa heikentyneen suolistoterveyden ja suoliston tulehdusten kanssa; nämä heikentävät immuunijärjestelmää ja sen säätelyä.

Punainen liha ja suoliston terveys

Runsaan proteiinien saannin kohdalla ongelmia aiheuttaa se, että vaikka proteiinit pilkotaan tärkeiksi aminohapoiksi ja peptideiksi ohutsuolessa, osa proteiineista ei imeydy ohutsuolesta elimistön hyödynnettäväksi, vaan päätyy paksusuoleen, jossa ne ravitsevat mikrobiomin huonoja bakteereita.

Imeytymättömän proteiinin vaikutuksesta paksusuoleen syntyy imeytymätöntä rautaa, ammoniakkia, amiineja, sulfideja ja haaraketjuisia rasvahappoja (BCFA).

Erityisesti lihan paistamisen yhteydessä Mailard-reaktiossa (ruskistumisessa) syntyy sokeroituneita proteiineja, jotka eivät imeydy ohutsuolessa, vaan kulkeutuvat paksusuolen bakteerien fermentoitavaksi (Tuohy et al. 2006). Lähde: Pronutritionist

Ravitsemuksessa tapahtunut muutos ei tietenkään ole yksiselitteisesti huono asia. Ravintoa on enemmän ja monipuolisemmin tarjolla kuin koskaan aiemmin historiassa. Samaan aikaan pikaruoka- ja herkuttelukulttuurilla on kuitenkin hintansa: immuunijärjestelmän toiminnan säätelyyn osallistuvan mikrobiomin heikentyminen on ehkä mahdollistanut aiemmin harvinaisten tautien ja oireyhtymien yleistymisen.

Autoimmuunitautien, allergioiden ja autismin lisääntyminen voisi siis selittyä väestötasolla tapahtuneilla mikrobiomin pitkän aikavälin muutoksilla. Tämä on mielenkiintoinen ajatus.

Ymäristömuuttujat ja terveys

Evoluutio on tehnyt meistä ympäristön muutoksiin hyvin sopeutuvan lajin. Ympäristön muuttuminen mm. ravinnon ja erilaisten kemikaalien osalta on nykyään kuitenkin niin nopeaa, ettei ihmisen aineenvaihdunta ja immuunijärjestelmä ehdi sopeutua muutoksiin.

Kun ihmiset aiemmin sairastuivat ja kuolivat infektioihin, nyt infektioita suurempia uhkia ainakin kehittyneissä maissa ovat elintapoihin assosioituvat kardiometaboliset oireyhtymät, sydän- ja verisuonitaudit, diabetes, syövät jne.

Ravintoaineiden puutokset ja ympäristön myrkyt altistavat sairastumiselle

Välttämättömien ravintoaineiden puutos ei välittömsti johda sairastumiseen, sillä keho varastoi jonkin verran välttämättömiä vitamiineja ja mineraaleja. Elimistössä on simerkiksi B12-vitamiinia yleensä riittävästi kattamaan muutaman vuoden tarpeen, vaikka sitä ei ravinnosta saisikaan. Vakavien puutosoireiden kehittyminen edellyttää pidempiaikaista vitamiinien tai mineraalien puutosta.

Elimistöllä on myös monia aineenvaihduntamekanismeja elintoimintoja ylläpitävien elinten energiansaannin turvaamiseksi. Solut saavat energiaa hiilihydraateista, rasvoista ja proteiineista.

Kun ravintoa ei ole saatavilla, elimistö muuttaa varastorasvoja ketoaineiksi ja glukoneogeneesissä ketoaineita edelleen glukoosiksi tai soluissa energiaksi. Kun elimistön glykogeenit ja rasvavarastot loppuvat, elimistö alkaa tuottaa ketoaineita vapaista proteiineista ja rasvahapoista. Ravinnon jatkuva puutos saa aineenvaihdunnan pilkkomaan lihaksia aminohapoiksi, joita voi käyttää ketoaineina. Näiden selviytymismekanismien ansiosta terve ihminen voi elää jopa kuukauden pelkällä vedellä.

Toksisten aineiden kumuloituminen elimistöön ja välttämättömien ravinteiden puutokset altistavat kuitenkin pitkään jatkuessaan sairastumiselle.

Ravinto ja suolisto

Yksipuolinen ravinto, liiallinen hygienia, runsas alkoholi, tupakointi sekä eräät lääkkeet voivat heikentää suoliston mikrobiomia. Tälla on vaikutuksia terveyteen, koska suoliston mikribiomia tarvitaan mm. suojaamaan suolistoa ulkoisilta taudinaiheuttajilta, vähentämään suolistotulehdusten vaaraa, ehkäisemään suolistosyöpää ja pilkkomaan ravinnon sulamattomia kuituja.

Monista hedelmistä, kasveista, marjoista, tummasta suklaasta ja kahvista saatavilla polyfenoleilla on suoliston mikrobiomille ja painonhallinnalle ilmeisen myönteisiä vaikutuksia. Ne tukevat suoliston terveyttä ylläpitävien bifidobakteerien kasvua. Punaisesta lihasta saatava hemirauta voi pahentaa suoliston tulehduksia, mutta samaan aikaan saatava resistentti tärkkelys vähentää inflammaatiota.

RRSM ja PPMS

MS-taudin kaksi yleisintä mutoa ovat taudinkuvaltaan ja patologisilta mekanismeiltaan hyvin erilaisia tauteja. On ehkä aiheellista harkita sellaista vaihtoehtoa, että RRMS ja PPMS ovat kaksi erillistä sairautta tai monitekijäistä oireyhtymää.

Ne muistuttavat monin tavoin toisiaan, mutta näiden kahden MS-taudin patogeneesi poikkeaa toisistaan merkittävällä tavalla. RRMS on tulehduksellinen autoimmuunitauti, jossa keskushermoston tulehdukset laukaisevat MS-tudille ominaisen demyelinoivan autoimmuunireaktion. PPMS on sairauden alusta alkaen neurodegeneratiivinen, hermoston soluja rappeuttava sairaus, jossa oligodendrosyyttien tuhoutumista ja atrofiaa tapahtuu tasaisesti ilman inflmaatioon assosioituvia pahenemisvaiheita.

Tällaista hypoteesia tukee kliinisten löydösten ohella myös se, että anti-inflammatoriset ja immunosupressiiviset lääkkeet eivät toimi toivotulla tavalla etenevissä MS-taudeissa, vaikka nillä saadaan hyviä hoitotuloksia aaltoilevaa tautimuotoa sairastavilla.

Myöskään kantasoluhoidosta ei löydy apua etenevään MS-tautiin. Kantasoluhoidossa potilaalta kerätään kantasoluja, joita kasvatetaan petri-maljoissa. Kantasolujen keräämisen jälkeen potilaan virheellisesti toimiva immuunijärjestelmä tuhotaan voimakkaalla kemoterapialla. Viimeisessä vaiheessa kantasoluista istutetaan potilaalle uusi immuunijärjestelmä.

Kaiken kaikkiaan kantasoluhoito kestää noin kuukauden ja sillä on saatu hyviä hoitotuloksia RRMS-potilailla. PPMS- ja SPMS-potilaille kantasoluhoito ei ainakaan nykyisellään sovellu.

Immuunijärjestelmää hillitsevillä lääkkeillä ja kantasoluhoidolla ei ole toivottua vaikutusta etenevässä MS-taudissa, koska immuunijärjestelmän virheellinen toiminta ei ole oireiden ensisijainen syy. Etenevä MS-tauti ei myöskään ole ensisijaisesti tulehduksellinen sairaus, koska tulehduksia vähnetävillä lääkkeillä ei saada toivottua vastetta.

Tästä hypoteesista ei vallitse tietellistä konsensusta, mutta etenevien MS-tautien tutkimus on lisääntynyt ja viime aikoina on saatu selkeitä viitteitä siitä, että PPMS on osin virheellisesti ymmärretty sairaus; sen sekoittaminen relapsoivaan-remittoivaan MS-tautiin vain pahentaa tilannetta ja hidastaa tutkimustyötä.

Niin tai näin, molemmissa MS-taudin muodoissa ravinto ja elintavat vaikuttavat taudin etenemiseen, mutta erilaisten patologisten prosessien ja aineenvaihduntakanavien kautta.   

Ehkäpä MS-taudin yksilölliset oireet ja taudinkulku eri potilailla selittyy sillä, että kahteen yleisimpään MS-taudin muotoon vaikuttavat erilaiset geenivariaatiot, geenien alleelit, yhden nukleotidin polymorfismit ja epigeneettiset muutokset.

MS-tautiin assosioituvia geenejä on tunnistettu noin 200, mutta yksikään potilaista ei varmasti kanna kaikkia mahdollisia MS-tautiin liittyviä geenimuutoksia. Tämä monimuotoisuus selittää sen, miksi MS-tautiin on äärimmäisen vaikeaa löytä parantavaa ja kaikille potilaille soveltuvaa hoitoa.

Oksidatiiviseen ainnenvaihduntaan vaikuttavia tekijöitä: PPAR, sirtuiinit ja AMPK

Palataan hapetusreaktioihin, sillä ne vaikuttavat solujen aineenvaihduntaan mm. ravintoaineiden kautta. Oksidatiivinen stressi ja matala-asteinen tulehdus heikentävät elimistön terveyttä ja altistavat kroonisille sairauksille. Immuunivälitteisissä tulehduksellisissa sairauksissa oksidatiivinen stressi ja inflammaatio ylläpitävät ja pahentavat taudin oireita.

Happiradikaalit kaappaavat elektroneja muilta molekyyleiltä

Oksidatiivisella stressillä tarkoitetaan solujen ja laajemmin koko elimistön hapetus-pelkistystilan epätasapainoa. Kun hapettavia tekijöitä on liikaa suhteessa pelkistäviin tekijöihin, oksidatiivinen stressi välittyy reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien kautta muihin molekyyleihin.

Reaktiivinen happiradikaali (ROS) on hapesta muodostunut yhdiste, joka sisältää parittoman elektronin. Se pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessään olevien muiden yhdisteiden kanssa. Tämä johtaa eräänlaiseen dominoefektiin, jossa happiradikaali vaurioittaa kohtaamansa molekyylin rakennetta ja/tai toimintaa.

Oksidatiivisen metabolismin vaikutusta tehostaa kaksi entsyymiä ja tumareseptori. Entsyymit ovat AMP-aktivoidut proteiinikinaasit: AMPK (Steinberg and Kemp, 2009) sekä sirtuiinit (SIRT), jotka ovat joukko NAD+ -vaikutuksesta aktivoituvia histonideasetylaaseja (Zhang et al., 2011; Rice et al., 2012). Vaikuttava tumareseptori on PPAR-isotyyppi (peroxisome proliferator-activated receptors) Desvergne and Wahli, 1999; Burns and VandenHeuvel, 2007).

Rasvojen energiantuotanto

Keho säilyttää energiaa rasvahappoina, koska rasvahapoissa on hiilihydraatteihin nähden yli kaksinkertainen määrä energiaa painoyksikköä kohden. Rasvahappoja muutetaan energiaksi mitokondrioissa tapahtuvassa beeta-oksidaatiossa:

  • Aluksi rasvat hajotetaan rasvahapoiksi ja glyseroliksi. Esimerkiksi triglyseridissä on kolme rasvahappoketjua, jotka ovat kiinnittyneenä glyseroliosaan.
  • Glyseroli hapetetaan solulimassa glyseraldehydi-3-fosfaatiksi, joka voidaan käyttää energiantuotantoon (n. 5 % triglyserideistä saatavasta energiasta) tai glukoosin tuottamiseen glukoneogeneesissä. Glukoneogeneesi käyttää glukoosimolekyylin tuottamiseen enemmän energiaa kuin syntyvästä glukoosimolekyylistä vapautuu glykolyysissä ja soluhengityksessä.
  • Rasvahapot hapetetaan mitokondrioissa tapahtuvassa beeta-oksidaatiossa (β–oksidaatiossa).
    Rasvahapot aktivoidaan edelleen mitokondrion ulkokalvolla kiinnittämällä rasvahapon karboksyyliryhmään koentsyymi A. Näin muodostunut asyyli-KoA kulkee mitokondrion sisäkalvon läpi aktiivisella kuljetuksella. Soluliman asyyli-KoA:lla ja mitokondrion asyyli KoA:lla on eri tehtävät: solulimassa ”rakentava” anabolia ja mitokondriossa ”hajottava” katabolia.
  • Mitokondrion matriksissa rasvahappo hajotetaan kaksihiilisiksi pätkiksi (asetyyli-KoA).
  • Asetyyli KoA (asetyylikoentsyymi A) hapetetaan edelleen sitruunahappokierrossa.
  • Elimistön energiantuotannon lopputuotteena syntyy vettä ja hiilidioksidia, jotka poistuvat kehosta mm. hengityksen ja hikoilun kautta.

Mitokondrioissa ja peroksisomeissa tapahtuvaa rasvahappojen beetaoksidaatiota tehostavat PPAR-isotyypit. Beetaoksidaatiossa ravinnon tai kehon varastoimia rasvahappoja käytetään energianlähteenä.  PPAR-isotyypit säätelevät beetaoksidaatioon liittyvien geenien transkriptiota ja muodostavat AMPK-sirtuiinipolkuja.

Vähäenerginen ravinto ja liikunta aktivoi AMPK-sirtuiini-PPAR-polun aineenvaihduntaa

AMPK-sirtuiini-PPAR-polku aktivoituu vähäenergisen ravinnon ja fyysisen harjoittelun seurauksena. Aktivaatiota tehostavat kasvisten ja hedelmien sisältämät polyfenolit ja pitkäketjuiset monityydyttämättömät rasvahapot (omega-3). Ligandin aktivoimat PPAR-isotyypit muodostavat kahdesta erilaisesta osasta koostuvia (heterodimeerisiä) komplekseja RXR-reseptorin kanssa.

Käytännössä: Vähäenerginen, omega-3-rasvahappoja ja polyfenoleita sisältävä ravinto tehostaa aineenvaihduntaprosessia, jossa rasvahappoja muutetaan energiaksi beeta-oksidaatiossa.

Vastaavasti runsasenerginen ravinto tehostaa anabolista aineenvaihduntaa ja lipogeneesiä, jossa verenkierrossa olevia sokereita muutetaan varastorasvoiksi. Energiatiheät ravintoaineet edistävät solujen kasvua aktivoimalla SREBP-1c ja SREBP-2 proteiineja (sterol regulatory element-binding proteins), Xu et al., 2013, ja ChREBP (carbohydrate responsive element-binding protein), Xu et al., 2013.

LXR tumareseptorit kontrolloivat SREBP-1c ja SREBP-2-proteiineja, Mitro et al., 2007; Nelissen et al., 2012. Oksysterolit ja glukoosi puolestaan aktivoivat SREBP-1c- ja SREBP-2-proteiineja, jotka osallistuvat lipidien, triglyseridien ja kolesterolin synteesiin.

MS ja inflammaatio: NF-kB ja AP-1)

Ravinnon, inflammaation ja MS-taudin yhteyden kannalta merkityksellisiä ovat kaksi transkriptiotekijää, jotka osallistuvat inflammaatioon ja autoimmuunireaktioihin. Nämä ovat tuman transkriptiotekijä-kB (NF-kB) ja aktivaattoriproteiini (AP-1; Yan and Greer, 2008).

MS-taudissa sekä NF-kB ja AP-1 aktivoituvat vaikuttaen useiden proinflammatoristen geenien ekspressioon ja proinflammatoristen molekyylien tuotantoon. Aktivoitumisen mekanismia ei täysin tunneta, mutta on todennäköistä, että aktivaatioon vaikuttaa virusten, sytokiinien ja oksidatiivisen stressin lisäksi eräät ravintoaineet, kuten tyydyttyneet rasvat, transrasvat.

Tumareseptoreiden aktivaatio

Kaikkien tumareseptoreiden (PPAR, LXR ja VDR) on aktivoiduttava erityisten ligandien avulla. Nämä ligandit voivat olla spesifejä ravintotekijöitä, mikä osoittaa, kuinka solut reagoivat ravintoaineisiin ja säätelevät energian homeostaasia. Samalla tämä mekanismi on kuin molekylaarinen avain, joka auttaa ymmärtämään kuinka ravintoaineet vaikuttavat tulehduksellisten sairauksien etenemiseen (Heneka et al., 2007; Zhang-Gandhi and Drew, 2007; Krishnan and Feldman, 2010; Cui et al., 2011; Schnegg and Robbins, 2011; Gray et al., 2012).

”Therefore, each of the three nuclear receptors—PPAR, LXR, and VDR—competes for the binding to RA-RXR and forms hetero-complexes that can inhibit NF-kB and exert a tight control over the expression of inflammatory genes, thus integrating metabolic and inflammatory signaling. It is clear that there is competition between the three receptors PPAR, LXR, and VDR-D, for the binding with RA-RXR, but this competition should have an influence only on metabolism and not on inflammation, because it is not yet known which of the three heterodimers is more effective in inhibiting NF-kB.”

Proinflammatoristen molekyylien tuotanto MS-taudin pahenemisvaiheen aikana on biosynteettinen prosessi, jota ylläpitää ja pahentaa runsasenerginen ruokavalio. Toisaalta inflammaatioon assosioituvan relapsin oireita ja kestoa voi helpottaa vähäenergisellä ruokavaliolla.

”In principle, what favors anabolism will promote the inflammatory processes, while what favors catabolism will contrast them.”

Kuvan lähde:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4342365/figure/fig4-1759091414568185/

Tästä artikkelisarjasta on tullut sellainen iisakin kirkko, joka ei näytä koskaan valmistuvan. Aihe on älyttömän kiinnostava.




Käänteentekevä brittiläinen syöpätutkimus kertoo, että lasten akuutti lymfoplastileukemia on ehkä ehkäistävissä!

Noin kolmannes lasten syövistä on leukemioita ja yleisin niistä on akuutti lymfoblastileukemia. Lymfaattisen leukemian hoitoennuste on hyvä. 80-90 % sairastuneista paranee pysyvästi. Tuore brittiläinen tutkimus havaitsi, että akuutti lymfoblastileukemia (ALL) voi olla ehkäistävissä.

Leukemia

Leukemia on verisyöpä, jossa luuytimen tuottamat valkosolujen esiasteet muuttuvat pahanlaatuisiksi syöpäsoluiksi. Valkosolujen esiasteiden lisääntynyt jakautuminen täyttää veren ja luuytimen syöpäsoluilla. Tämä aiheuttaa punasolujen, verihiutaleiden ja muiden kuin syöpävalkosolujen eli ”blastien” vähenemistä veressä.

ALL eli akuutti lymfoblastileukemia on yleisin lapsilla tavattava leukemia. Suomessa siihen sairastuu 40-50 lasta vuosittain. Noin yhdellä kahdestakymmenestä lapsesta on geenimuunnos, joka altistaa akuutille lymfoblastileukemialle, mutta vain noin prosentille geenimuutoksen kantajista kehittyy leukemia.

Leukemian oireet ovat usein epämääräisiä. Tyypillisiä oireita ovat väsymys, kalpeus ja pitkittyneet infektiot, mustelmat ja ihottumat. Luusäryt ovat myös tavallisia.

Akuutti lymfoblastileukemia (akuutti lymfaattinen leukemia) eli ALL puhkeaa äkisti ja etenee nopeasti. Sairastuminen on tavallisinta pienillä lapsilla.

Leukemia johtuu perimäaineksen vaurioista, jotka aiheuttavat verisolujen muuttumisen pahanlaatuisiksi. Perimäaineksen muutokset ovat monenlaisia yksittäisistä emäsjärjestyksen vaihdoksista geenien ja kromosomien muutoksiin, kopioihin ja translokaatioihin (Duodecim).

Tutkimus väittää, että akuutti lymfoblastileukemia voi olla ehkäistävissä.

Brittiläisen tutkijaryhmän tutkimuksen on julkaissut Nature Reviews Cancer. Tutkimuksen mukaan, sairastuminen leukemiaan edellyttää geneettisen alttiuden (geenimuutoksen) lisäksi jonkin laukaisevan ympäristötekijän.

Nyt johtavat syöpätutkijat Englannissa uskovat selvittäneensä, mikä sairauden laukaisee ja miksi monet lapset sairastuvat akuuttiin lymfoblastileukemiaan.

Uusi näkökulma leukemiaan

Professori Mel Greaves (Institute of Cancer Research), on analysoinut tehtyjä syöpätutkimuksia 30 vuoden ajalta. Greavesin tutkimuspaperi avaa uuden näkökulman leukemian syistä.

Analysoituaan useita tutkimuksia hiirikokeista laajoihin väestötutkimuksiin viimeisten 30 vuoden ajalta, Professori Greaves vakuuttui siitä, että lapsilla, joilla on leukemialle altistava geenimuutos, leukemian laukaisee jokin tavallinen bakteeri- tai virusinfektio.

Tämän mielenkiintoisen englantilaisen tutkimuksen mukaan yleiset infektiot voivat laukaista akuutin lymfoplastileukemian (ALL) lapsilla, joilla on leukemialle altistava geenimuutos, ja jotka ovat eläneet hyvin hygieenisessä ympäristössä ensimmäisen elinvuotensa.

Greaves löysi viimeisten 30 vuoden aikana tehdyistä tutkimuksista asettamaansa hypoteesia tukevaa tutkimusnäyttöä. Yksi Greavesin näkemystä tukeva havainto oli sikainfluenssaan liittyvä piikki lasten leukemiatilastoissa. Esimerkiksi Milanossa seitsemän sikainfluenssaan sairastunutta lasta sairastui infektion jälkeen leukemiaan.

ALL on yleisin 2-5 -vuotiailla. Tämä tilastollinen fakta pätee tosin vain kehittyneisiin ja rikkaisiin maihin, joissa vauvat eivät tavallisesti altistu infektioita aiheuttaville patogeeneille ensimmäisen elinvuotensa aikana.

Englantilaistutkijoiden hypoteesi olettaa, että immuunijärjestelmän ja immuniteetin kehittymättömyyden vuoksi verenkiertoon muodostuu liikaa valkosolujen pahanlaatuisia esiasteita.

Tutkimus tyrmää aiemmat hypoteesit, joiden mukaan leukemian laukaisee sähköverkkojen sähkömagneettinen säteily, ympäristön kemikaalit tai saasteet. Professori Greavesin mukaan tällaisille väitteille ei tutkimuksista löydy tieteellistä tukea.

Greavesin päätelmä on, että vauvojen pitäisi olla enemmän tekemisissä muiden lasten kanssa ja altistua harmittomille patogeeneille ja ympäristön mikrobeille. Tällainen mikrobeille altistuminen kehittää vauvojen immuunijärjestelmää ja antaa immuniteetin joitain patogeenejä vastaan.

Ilman riittävää immuniteettia immuunijärjestelmä tuottaa liikaa valkosoluja (lymfosyyttejä), ja tämä voi johtaa leukemiaan. Greaves uskoo, että vauvan altistaminen harmittomille pöpöille – niin hullulta kuin se kuulostaakin – voi suojata lapsia akuutilta lymfoplastileukemialta.

Suunnitteilla on leukemiaa ehkäiseviä hoitoja. Greavesin mukaan vauvojen altistaminen harmittomille ja tavallisille mikrobeille on turvallinen tapa ehkäistä leukemiaa.

Kehityksen paradoksi

Professori Greavesin mielestä kehityksen paradoksi on se, että mitä enemmän pienet lapset altistuvat infektoiville patogeeneille, sitä useammin he sairastavat vakavia tauteja. Mutta Greavesin mukaan infektioiden aiheuttamat taudit ei ole ongelma, vaan infektioiden puute, koska kehittymätön immuniteetti altistaa vakavammille sairauksille.

Aiemmissa tutkimuksissa on havaittu, että päivähoidossa olevien ja rintaruokittujen lasten suoja akuuttia lymfoblastileukemiaaa vastaan on hyvä. Greaves päätteli, että tämä johtuu patogeenialtistuksen vahvistamasta immuniteetista. Lapset ovat altistuneet päiväkodeissa ympäristön patogeeneille ja saaneet vahvan immuunisuojan äidinmaidosta.

Altistuminen on kehittänyt immuunijärjestelmää. Samaa mekanismia on pohdittu tyypin 1 diabeteksen ja eräiden allergioiden laukaisijaksi.

Pitäisikö vauvat ”pöpöttää”?

“Be less fussy about common or trivial infections and encourage social contact in the first year of life with as many children as possible – and actually contact with older children is probably a good thing,” Greaves said.

Sinänsä ”pöpöttämisen ” idea ei ole uusi. Suomessakin lapsia kehotettiin vielä viime vuosisadalla leikkimään lantakasoissa. Liian hygieeninen ympäristö jättää immuunijärjestelmän haavoittuvaksi, koska hygieenisessä ympäristössä immuniteetti ei kehity infektoivia taudinaiheuttajia vastaan.

Greaves painottaa, että harmittomien mikrobien välttely ja turha hössötys on haitallista lapsen immuunijärjestelmän kehitykselle.

Idea vaikuttaa nurinkuriselta ja kaikki tutkijat eivät ole vakuuttuneita Greavesin hypoteesista. Mutta toisaalta samankaltaista mekanismia hyödynnetään rokotteissa: kun heikennetty taudinaiheuttaja esitellään rokotteen avulla immuunijärjestelmälle, elimistö kehittää immuniteetin ko. taudinaiheuttajaa vastaan.

Pöpöille altistuminen vahvistaa immuunijärjestelmää. Ehkä se voi vahvistaa myös immuunijärjestelmän säätelyä ja ehkäistä valkosolujen hallitsematonta lisääntymistä leukemiassa. Aiheesta tarvitaan lisää tutkimuksia.

Immuunijärjestelmän virheellinen toiminta aiheuttaa oireita autoimmuunitaudeissa, joiden laukaisijaksi arvellaan infektioita, kuten Epstein-Barr ja herpesvirus. Ymäristötekijöiden aiheuttamat yhden nukleotidin polymorfismit geeneissä assosioituvat moniin syöpiin, joten ehkäpä Greavesin hypoteesi vahvistuu tulevissa tutkimuksissa.

“The most important implication is that most cases of childhood leukaemia are likely to be preventable,” said Professor Greaves.

Lähde: Independent




Kuinka ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemiseen? Osa 2

Tulehdusten vaikutus neurodegeneratiivisiin tapahtumiin assosioituu vahvasti kaikkiin MS-taudin muotoihin. Aktiiviset leesiot liittyvät yleensä inflammaatioon. Tästä syystä MS-hoitojen kohdentaminen tulehduksellisiin tekijöihin on aiheellista. (Frischer et al., 2009; Lassmann, 2013, Kutzelnigg and Lassmann, 2014). Inflammaatio ja sen merkitys MS-taudissa jatkaa edellisen artikkelin aloittamaa syvempää tutustumista MS-tautiin vaikuttaviin tekijöihin.

MS on ongelmallinen sairaus. Tautiin vahvasti assosioituvia geenivariantteja tunnetaan 100-200. Näistä useimmat osallistuvat immuunijärjestelmän toimintaan. Monitekijäiseen tautiin vaikuttaa vaihtelevien ympäristö- ja geenitekijöiden lisäksi myös eräät aineenvaihduntaan kytkeytyvät tekijät. (Ascherio, 2013)

Ravinnolla on kiistattomia vaikutuksia terveyteen. Jotkin ravintoaineet altistavat lihomiselle, matala-asteiselle tulehdukselle ja sairastumiselle, mutta toiset ehkäisevät tulehduksia, ylläpitävät kehon normaalia aineenvaihduntaa ja terveyttä.

Ravintoaineet osallistuvat solujen ja suoliston mikrobiomin kautta aineenvaihduntaan tulehduksellisissa taudeissa, kuten MS-taudissa. Ravintoaineet voivat siis hillitä tai pahentaa tulehdusreaktioita. Jatketaan tässä artikkelissa Paolo Riccion ja Rocco Rossanon laajan ravintoa ja tulehdustekijöitä käsittelevän tutkimuskatsauksen avaamista.

Inflammaatio ja sen merkitys MS-taudissa

 

  1. Ravinnon määrä ja laatu vaikuttavat mm. entsyymien, transkriptiotekijöiden sekä solun tuman reseptorien toiminnan kautta aineenvaihduntaan. Ravintoaineet myös ohjaavat soluja joko anaboliseen tai kataboliseen aineenvaihduntaan sekä säätelevät tulehduksellisia ja immunologisia vasteita elimistössä. (Desvergne et al., 2006).
  2. Ravinto ja elintavat osallistuvat monella tavalla suolistoflooran hyvinvointiin. Ihminen on eräänlainen metaorganismi, joka elää mutualistisessa taikka symbiottisessa suhteessa kehon mikrobiomin kanssa.Mikrobiomi muodostuu biljoonista mikrobeista (1014), jotka voivat edustaa  satoja tai jopa yli tuhatta bakteerilajia. Mikrobiomin merkitystä korostaa lisäksi se, että kehossa mikrobien soluja on arvioiden mukaan kymmenkertainen määrä kehon omiin soluihin nähden.Tämä monimutkainen ekosysteemi on keskeinen osa ihmistä, ja se vaikuttaa sekä aineenvaihdunnan että immuunijärjestelmän kautta elimistön toimintaan.

Osallistuva mikrobiomi

Keho toimii mutualistisessa tai symbioottisessa suhteessa mikrobiomin hyvien mikrobien kanssa. Mutualismilla tarkoitetaan biologiassa kahden osapuolen välistä fysiologista suhdetta, joka on kummallekin myönteinen.

Eubioosi ja dysbioosi

Suolistoflooralla on useita tärkeitä immunologisia ja metabolisia tehtäviä; se mm. suojelee elimistöä enteropatogeeneiltä ja osallistuu moniin immuunijärjestelmän normaaleihin toimintoihin.

Suolisto on ihmisen suurin immunologinen elin ja monilla sairauksilla on yhteys ruoansulatuksen ja suoliston toimintaan. Eubioottinen suoliston mikrobiomi on terve ja tasapainoinen.

Terve ja tasapainoinen, eubioottinen mikrobiomi voi muuttua oireilevaksi, dysbioottiseksi mikrobiomiksi, jos patogeenisten mikrobikantojen määrä pääsee lisääntymään ja horjuttamaan suoliston mikrobien herkkää tasapainoa. Dysbioosilla tarkoitetaan suoliston bakteerikannan haitallisia muutoksia. (Chassaing and Gewirtz, 2014)

Dysbioosi voi aiheuttaa monenlaisia oireita, kuten:

  • Vatsan turvotus
  • Aivosumu
  • Akne
  • Ripuli
  • Ummetus
  • Ihon kutina
  • Heikot kynnet
  • Väsymys
  • Ahdistus
  • Painonnousu

Dysbioosin aiheuttamiin oireisiin vaikuttaa se, mitkä suoliston bakteerikannat ovat epätasapainossa. Tutkimuksissa on havaittu, että suolistoflooran dysbioosi assosioituu mm. tulehduksellisiin suolistosairauksiin (IBD), ärtyneen suolen oireyhtymään (IBS), allergioihin, astmaan, sydän- ja verisuonitauteihin, metaboliseen oireyhtymään, autoimmuunitauteihin ja ylipainoon.

Dysbioosiin vaikuttavia tekijöitä

Suolistofloora on herkästi haavoittuva mikrobien ekosysteemi.  Dysbioosi voi kehittyä suolistoon mm. antibioottien käytön, stressin ja epäterveellisen, paljon sokeria, valkoisia jauhoja, huonoja rasvoja, alkoholia sekä punaista lihaa sisältävän ruokavalion seurauksena.

Toisaalta dysbioosia voi ehkäistä ruokavalion avulla. Runsaskuituinen, pro- ja prebiootteja sisältävä, kasvisvoittoinen hapatettuja ruokia sisältävä ruokavalio ylläpitää suolistoflooran hyvinvointia. Suolistoflooran kannalta hyviä ravintoaineita ovat:

  • Juurekset
  • Tummanvihreät lehtikasvit, kuten pinaatti
  • Sipulit
  • Palkokasvit
  • Kaalit
  • Hapatetut ruoat (hapankaali, suolakurkut, kimchi, jogurtti, viili ja piimä)
  • Täysjyväviljat

Ravinnon vaikutukset suolistoflooran tasapainoon perustuvat siihen, että eri ravintoaineet ruokkivat erilaisia mikrobipopulaatioita suolistossa. Ruokavalio voi johtaa yhtä hyvin elimistölle hyödyllisten tai haitallisten bakteerikantojen lisääntymiseen ja siten vaikuttaa suolistoflooran tasapainoon.

Yksipuolinen ravinto yksipuolistaa myös suoliston mikrobiomia ja heikentää siten immuunijärjestelmän toimintaa.

Runsaasti prosessoituja ravintoaineita, sokereita, huonoja rasvoja, punaista lihaa ja alkoholia sisältävä dysbioosia edistävä ravinto altistaa suoliston inflammaatiolle. Suoliston tulehdukset ja immuuunijärjestelmän toiminnan muutokset kasvattavat systeemisen inflammaation ja kroonisten tulehdussairauksien riskiä.

Suoliston hyvät mikrobit hyödyntävät ruoansulatuskanavassa sulamatonta kuitua ja vapauttavat elimistöön ihmiselle tärkeitä lyhytketjuisia rasvahappoja. Lyhytketjuiset rasvahapot vahvistavat suolen pintakerroksia, hillitsevät tulehduksia sekä säätelevät kylläisyyttä ja rasvan kertymistä kehoon.

FODMAP

Aina suolistobakteereita hyödyttävä sinänsä terveellinen ravinto ei toimi toivotulla tavalla. Ärtyvän suolen oireyhtymää (IBS) sairastavilla huonosti ohutsuolesta imeytyvät lyhytketjuiset ns. FODMAP-hiilihydraatit voivat aiheuttaa oireita, kuten turvotusta, vatsakipuja ja ilmavaivoja.

FODMAP-nimitys tulee hiilihydraattien englanninkielisistä nimistä fermentable oligo-, di- and monosaccharides and polyols. FODMAP-hiilihydraatteja ovat fruktaanit, galaktaanit, raffinoosit, fruktoosi, laktoosi ja polyolit eli sokerialkoholit.

FODMAP-hiilihydraattien on todettu aiheuttavan vaikeita oireita suurimmalle osalle IBS:stä kärsivistä. Osalla ärtyvän suolen oireyhtymän oireita voi aiheuttaa FODMAP-hiilihydraattien sijaan stressi ja muut elintavat.

Kuvan lähde: Valio

 

Metabolia: Ravintoaineet vaikuttavat aineenvaihduntaan ja soluihin sekä säätelevät tulehdusreaktiota

Aineenvaihdunta on kaksisuuntainen biologinen prosessi. Ravinto pilkotaan ruoansulatuskanavassa imeytyvään muotoon eli ravinnon perusmolekyyleiksi (aminohapot, rasvahapot, sokerit, suojaravinteet ja vesi), joita elimistö voi käyttää energiaravinteina sekä elimistön uusiutumisen ja veren, lihasten, luiden, entsyymien, hormonien ja ruoansulatusnesteiden tarvitsemina rakennusaineina.

Aineenvaihdunta jaetaan kahteen toimintamekanismiin: anaboliseen ja kataboliseen aineenvaihduntaan.

Anaboliset reaktiot ovat energiaa kuluttavia reaktioita, joissa yksinkertaisista lähtöaineista valmistetaan monimutkaisempia yhdisteitä. Kataboliset reaktiot ovat energiaa tuottavia reaktioita, joissa suuret molekyylit pilkotaan yksinkertaisemmiksi yhdisteiksi. Ravintoaineiden pilkkomisen seurauksena energiaravinteista (hiilihydraatit, rasvat ja proteiinit) vapautetaan energiaa elimistön käyttöön.

Esimerkiksi:

Anabolisissa reaktioissa yksinkertaisista lähtöaineista rakennetaan monimutkaisempia makromolekyylejä:

Solun rakennuspalikat                           Solurakenteen suuremmat yksiköt

Sokerit                                – – >               Polysakkaridit
Rasvahapot                         – – >               Rasvat, lipidit, solukalvot
Aminohapot                        – – >               Proteiinit
Nukleotidit                         – – >               Nukleiinihappo

Anaboliset reaktiot kuluttavat energiaa ATP:n tai NADH:n (ja NADPH:n) muodossa.
ATP – – > ADP + Pi
NADH + H+ – – > NAD+

Aineenvaihdunnan proteiinisynteesi kuluttaa runsaasti energiaa. Myös glukoosia muodostava glukoneogeneesi kuluttaa enemmän energiaa kuin mitä se tuottaa glukoosina solujen glykolyysissä ja soluhengityksessä.

Anabolinen ja katabolinen aineenvaihdunta vuorottelevat elimistössä päivittäisten rutiinien lisäksi myös iän ja elämäntilanteen mukaan. Fyysinen harjoittelu ja sairaudesta toipuminen kallistavat aineenvaihduntaa anaboliseksi, jolloin aineenvaihdunta rakentaa esimerkiksi lihaskudosta tai korjaa sairauden aiheuttamia vaurioita. Myös kasvavien lasten aineenvaihdunta painottuu anabolisen metabolian puolelle.

Minulla ja uskoakseni monella MS-tautia sairastavalla aineenvaihdunta on katabolisessa tilassa. Se osaltaan selittää lihaskatoa.

Aineenvaihduntaan vaikuttavia tekijöitä

Aineenvaihduntaan vaikuttaa useita tekijöitä, kuten ravinnon määrä ja laatu, makroravinteet, ravinnon sisältämät suojaravinteet (vitamiinit ja mineraalit), stressi, nestetasapaino, maksan, suoliston ja haiman terveys, geenit, hormonit, insuliinisensitiivisyys, leptiinisensitiivisyys, liikunta, ja uni jne.

Entsyymit ja transkriptiotekijät

Kuinka ravintomolekyylit vaikuttavat solujen metaboliaan? Tämän ymmärtämiseksi täytyy määritellä kataboliaan ja anaboliaan vaikuttavien entsyymien ja transkriptiotekijöiden merkitys.

Yksinkertaistettu kaavio osoittaa miten luonnolliset ravintotekijät säätelevät solumetaboliaa oksidatiiviseen aineenvaihduntaan (vasemmalla), biosynteesiin (oikealla) ja NF-kB-välitteiseen inflammaatioon (alla keskellä) sitoutumalla tumareseptoreihin, transkriptiotekijöihin sekä vuorovaikutteisiin entsyymeihin. Kuvan lähde: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4342365/

Agonisti ja antagonisti

Agonisti eli ”reseptorinaktivoija” on kemiallinen yhdiste, joka rakenteensa perusteella eli ligandina ja elimistön viestimolekyylien tavoin aktivoi kohdereseptoriaan ja käynnistää siihen kytkeytyvän solun fysiologisen signaalinvälitysmekanismin.

Agonistin vaikutus voidaan kumota agonistin kanssa samaan reseptoriin sitoutuvalla antagonistilla eli reseptorinsalpaajalla.

Tumareseptori

Tumareseptorit sijaitsevat joko tumassa DNA:han kiinnittyneinä tai solun sytoplasmassa. Ne aktivoituvat solukalvon läpäisevän, hydrofobisen viestimolekyylin sitouduttua niihin.

Tällaisia viestimolekyylejä ovat mm. monet hormonit (tyroksiini, estradioli, testosteroni, kortisoli, retinoli ja D-vitamiini), jotka reseptoriinsa sitouduttuaan vaikuttavat suoraan solun geeniekspressioon.

Kaikkien tumareseptorien rakenteeseen kuuluu:

  • Transkriptiota säätelevä alue
  • DNA:han sitoutuva alue
  • Ligandia sitova alue.

Transkriptio

Transkriptio on biologinen prosessi, jossa DNA-templaatin avulla valmistetaan yhdelle DNA-juosteelle komplementaarinen RNA-molekyyli. Transkriptiossa RNA-polymeraasi kopioi DNA:ssa olevaa geneettistä koodia RNA:ksi. Se on proteiinisynteesin ensimmäinen vaihe.

Transkriptiossa syntyy myös lähetti-RNA-, ribosomaalinen-RNA- ja siirtäjä-RNA-molekyylejä. Lähetti-RNA:ta käytetään proteiinisynteesin mallina translaatiossa, siirtäjä-RNA:t kuljettavat aminohappoja translaatiossa käytettäväksi ja ribosomaalinen RNA muodostaa yhdessä ribosomaalisten proteiinien kanssa ribosomeja, jotka toimivat translaatiossa moottoreina.

RNA-polymeraasi

RNA-polymeraasi on entsyymi, joka aukaisee kaksijuosteista DNA:ta lyhyeltä matkalta ja liittää nukleotidejä toisen DNA-juosteen (templaatin) pariksi muodostuvaan RNA-molekyyliin.

Templaattina toimivaa DNA-juostetta kutsutaan (-)-juosteeksi ja koodaavaa juostetta (+)-juosteeksi (koodaavassa juosteessa siis sama emäsjärjestys kuin muodostuvassa RNA-molekyylissä).

Toisin kuin DNA-polymeraasi, RNA-polymeraasi ei tarvitse aluketta, vaan voi aloittaa RNA:n synteesin suoraan DNA:n ja nukleotidien (A, U, C, G) avulla. RNA-polymeraasi tarvitsee kuitenkin erityisiä DNA-sekvenssejä, promoottoreita, joiden kohdalle polymeraasi sitoutuu. Lähde: Solunetti

Kuvan lähde: Wikipedia

Transkriptiotekijät

Transkriptiotekijät eli transkriptiofaktorit ovat proteiineja, jotka tunnistavat DNA:ssa promoottoreita ja tehostajia ja säätelevät geenin transkriptiota. Transkriptiotekijöiden on tunnistettava ja liityttävä DNA:n aloituskohtaan, ennen kuin RNA-polymeraasi voi liittyä siihen. Transkriptiotekijät jaetaan kolmeen luokkaan:

  1. Yleiset transkriptiotekijät, jotka ovat transkriptiolle välttämättömiä proteiineja. Yhdessä RNA-polymeraasin kanssa ne muodostavat perustranskriptiokoneiston.
  2. Ylävirran transkriptiotekijät ovat säätelyn ulkopuolisia proteiineja, jotka kiinnittyvät DNA:han geenin aloituskohdasta ylävirtaan ja säätelevät transkriptiota.
  3. Indusoivat transkriptiotekijät ovat ylävirran transkriptiofaktoreiden kaltaisia, mutta ne edellyttävät aktivointia tai inhibointia.

Yleisten transkriptiotekijöiden (TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF) läsnäolo geenien käynnistäjien TATA-alueella on välttämätöntä, jotta transkriptio lähtee alkuun. Sinkkisormet, leusiinivetoketjut, ja heliksi-mutka-heliksin sisältävät proteiinit (engl. homeodomain) ovat tavallisimman tyyppiset transkriptiota säätelevät proteiinit. Lähde: Internetix

Ligandi

Ligandi on molekyyli tai ioni, joka on koordinoitunut keskusioniin ja sitoutunut siihen koordinatiivisella sidoksella. Sidoksen muodostuessa keskusioni toimii Lewisin happona ja ligandit Lewisin emäksinä. Ligandeja kutsutaan yksi-, kaksi-, kolme-, neljä- tai kuusihampaisiksi riippuen siitä kuinka monta elektroniparin luovuttajaksi soveltuvaa luovuttaja-atomia sen rakenteessa on.

Reseptorit voivat olla entsyymejä tai ne voivat aktivoida entsyymejä. Entsyymejä aktivoivien (tai entsyymeinä toimivien) reseptoreiden rakenteessa on ligandia sitovan solun ulkopuolisen osan lisäksi katalyyttinen tai entsyymiä sitova solunsisäinen osa. Entsyymireseptorien ligandina toimii usein kasvutekijä.

Entsyymejä aktivoivat reseptorit ovat toimintansa perusteella

  • tyrosiinikinaasireseptorit
  • tyrosiinikinaaseja aktivoivat reseptorit
  • tyrosiinifosfataasireseptorit
  • seriini/treoniinikinaasireseptorit
  • guanylaattisyklaasireseptorit
  • histidiinikinaasia aktivoivat reseptorit

Entsyymit ja substraatit

Entsyymit ovat biologisia katalyyttejä eli ne nopeuttavat kemiallisia reaktioita. Entsyymit ovat tavallisesti proteiineja, mutta myös RNA-molekyylit voivat olla entsyymejä, jolloin puhutaan ribotsyymeistä.

Monissa proteiinientsyymeissä aktiivinen keskus koostuu muusta kuin aminohapoista, usein aminohappoihin koordinoituneesta yhdestä tai useammasta metalli-ionista. Näitä entsyymiä auttavia ryhmiä kutsutaan kofaktoreiksi ja tavallisimpia ovat kupari-, rauta- ja sinkki-ionit. Jos kofaktori on orgaaninen molekyyli, puhutaan koentsyymistä.

Molekyyliä, johon entsyymin toiminta kohdistuu, kutsutaan substraatiksi. Entsyymien katalyyttinen toiminta perustuu niiden kykyyn alentaa substraattiin kohdistuvan reaktion aktivaatioenergiaa. Tämä tapahtuu siten, että entsyymi pakottaa substraatin kohti siirtymätilaa muodostamalla sen kanssa heikkoja vuorovaikutuksia. Heikkojen vuorovaikutusten ja siirtymätilan uusien sidosten syntyminen vapauttaa energiaa, jka sysää katalysoitavan reaktion liikkeelle nopeammin.

Ilman entsyymejä kemialliset reaktiot tapahtuisivat soluissa liian hitaasti, eikä elämä olisi mahdollista. Entsyymit nopeuttavat reaktioita vähintään tuhatkertaisesti, joskus jopa 1017-kertaisesti. Nopeimmat entsyymit muuttavat jopa 40 miljoonaa molekyyliä reaktiotuotteiksi yhdessä sekunnissa.

Alla lista tulehduksia säätelevistä agonisteista (+) ja antagonisteista (-) sekä eräistä tavallisista lääkkeistä, entsyymeistä, tumareseptoreista ja transkriptiotekijöistä.

Useimmissa tapauksissa agonistit hillitsevät ja antagonistit edistävät inflammaatioita. Joissain tapauksissa tilanne näyttää kuitenkin olevan päinvastainen. Tämä on melko sekavaa, mutta ehkä tästä jonkinlaisen yleiskuvan saa:

AMPK

AMP-aktivoitu proteiinikinaasi. Proteiinikinaasit ovat kinaasientsyymeitä, joiden substraatti on proteiini. Kinaasit ovat tärkeä tekijä solunsisäisessä viestinnässä. Fosfaattiryhmän siirtämällä proteiinikinaasit tyypillisesti aktivoivat tai deaktivoivat substraattinsa. Yksi proteiinikinaasi voi fosforyloida useita substraattimolekyylejä.

AMPK (5-adenosiinimonofosfaatti-aktivoitu proteiinikinaasi) osallistuu solujen energiatasapainon säätelyyn. AMPK:ta esiintyy mm. maksa-, aivo- ja lihaskudoksissa.

(+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

  • Kaloreiden rajoittaminen; vähäenerginen ravinto.
  • Liikunta
  • AMP: Adenosiinimonofosfaatti eli adenyylihappo on nukleotidi. Se muodostuu adenosiinikukleosidistä ja siihen liittyneestä fosfaattiryhmästä. Adenosiinimonofosfaatilla on tärkeä rooli aineenvaihdunnassa. se aktivoi useita tärkeitä reaktioita esimerkiksi glykolyysissä, glykogenolyysissä ja rasvahappojen hapettamisessa.
  • Greliini: Growth hormone release inducing, eli KH-reliini tai GH-reliini on pääasiassa mahalaukun limakalvolta erittyvä 28 aminohapon mudostama peptidihormoni, joka lisää kasvuhormonin eritystä aivolisäkkeestä. Sen lisäksi greliini stimuloi ruokahalua ja nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä. Greliini vaikuttaa kasvuun aiheuttamalla ruokahalun lisäyksen kautta elimistöön kasvun mahdollistavan anabolisen tilan.
  • Alfa-lipoiinihappo: LA; Antioksidantti ja koentsyymi hapetus-pelkistysreaktiossa. Lipoiinihappo on yleinen lisäravinne, joka tutkimuksissa on alentanut MS-tautia sairastavien tulehdusreaktioita.
  • Adiponektiini: Rasvasolujen erittämä hormoni, jonka vähäinen määrä veressä korreloi monien sairauksien kanssa.
  • Flavonoidit: Kasveissa esiintyviä yhdisteitä, jotka vaikuttavat makuun, väriin, koostumukseen ja säilyvyyteen sekä toimivat antioksidantteina. Flavonoidit voivat vaikuttaa veren hyytymiseen ja ehkäistä syöpiä. Flavonoideja tunnetaan yli 4000.
  • Nonflavonoidit: Polyfenoleita, jotka hyödyttävät erityisesti suoliston hyviä mikrobeja.
  • Metformiini: Metformiini on suun kautta otettava diabeteslääke, joka parantaa solujen insuliinivastetta. Metformiini voi hillitä inflammaatiota, mutta pitkäaikainen käyttö on yhdistetty kohonneisiin homokysteiinitasoihin sekä B12-vitamiinin imeytymisen heikkenemiseen.
  • Salisyylaatit: Salisylaatit ovat salisyylihapon suoloja ja estereitä

(−) Antagonistit – Inflammaatiota lisäävät tekijät

  • Dysbioottinen eli epätasapainoinen suoliston mikrobiomi.
  • Leptiini: Leptiini on rasvakudoksen vereen erittämä kylläisyyshormoni, joka säätelee ruokahalua ja elimistön energiankäyttöä. Leptiini kertoo hypotalamuksen kautta keskushermostolle kehon varastorasvan määrästä. Kun leptiinin määrä lisääntyy, ruokahalu vähenee ja päinvastoin: leptiinin vähäinen määrä aiheuttaa näläntunnetta.Leptiini vaikuttaa aktiivisuuteen yhdessä insuliinin ja melatoniinin kanssa. Se hillitsee ruokahalua ja vaikuttaa tyreotropiinin (TSH) ja kortikotropiinin (ACTH) erittymiseen aivolisäkkeestä, mikä puolestaan vaikuttaa aineenvaihdunnan vilkkauteen.

Sirtuiinit

Ihmisen histonideasetylaaseja kutsutaan sirtuiineiksi ja niillä on seitsemän alatyyppiä. Histonideasetylaasit (HDAC) ovat entsyymejä, jotka toimivat asetyyliryhmän poistajina.

Esimerkiksi SIRT 1 säätelee useita keskeisiä metabolisia prosesseja ja sillä on suuri merkitys myös energia-aineenvaihdunnan säätelyssä. SIRT 1 säätelee mm. mitokondrioiden biogeneesiä sekä energiametaboliaa ja vaikuttaa mm. diabetekseen ja lihavuuteen. SIRT 1 osallistuu myös rasvametaboliaan ja oksidatiivisen stressin säätelyyn. Sitoutumalla NF-kB:en se todennäköisesti säätelee tulehdusvasteita ja kudosten atrofioitumista. SIRT 2 vaikuttaa mm. solun jakautumisen säätelyyn.

(+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

  • VDR-D: D-vitamiini ja solujen D-vitamiinireseptorit.
  • Kaloreiden rajoittaminen; vähän energiaa sisältävä ravinto.
  • Alfa-lipoiinihappo (LA): Antioksidantti ja koentsyymi hapetus-pelkistysreaktiossa. Lipoiinihappo on yleinen lisäravinne, joka tutkimuksissa on hillinnyt MS-tautia sairastavien tulehdusreaktioita.
  • Resveratroli: Resveratroli on useissa kasveissa esiintyvä fenoliyhdiste, jolla uskotaan olevan terveyttä hyödyttäviä ominaisuuksia, kuten syöpiä, virustauteja, vanhenemista ja tulehdusta ehkäiseviä sekä hermosoluja suojaavia vaikutuksia.Resveratrolia on erityisesti punaisissa ja sinisissä viinirypäleissä sekä viininlehdissä ja karpaloissa, mutta sitä on myös punaviinissä. Erään tutkimuksen mukaan resveratroli suojaa diabetekselta ja ylipainolta aktivoimalla aineenvaihdunnan säätelyyn vaikuttavaa Sirt1-geeniä. Toisessa tutkimuksessa punaviinillä saatiin hiirikokeissa anti-inflammatorisia vaikutuksia, mutta vastaavien hyötyjen saamiseksi punaviinillä, ihmisen pitäisi juoda 400 lasia punaviinia päivässä.Resveratrolin terveysvaikutuksiin kannattaakin suhtautua varauksella. Tutkimus on hyvin keskeneräistä ja resveratrolin pitkäaikaisvaikutuksia ihmiselle ei tunneta.
  • Niasiini (B3-vitamiini): Niasiini on yhteisnimitys nikotiiniamidille ja nikotiinihapolle. Niasiinin johdannaiset ovat elintärkeitä solun aineenvaihdunnalle. Puutos aiheuttaa vakavaa puutostautia – pellagraa.Kaikki B-vitamiinit ovat entsyymien tarvitsemien koentsyymien esiasteita. niasiinia tarvitaan etenkin nikotiiniamidiadeniinidinukleotidien (NAD+ ja NADP+) valmistukseen.Niasiinia saa eläuinperäisestä ravinnosta, kuten lihasta, sisäelimistä, kalasta, kananmunista, maitovalmisteista sekä kokojyväviljoista, pähkinöistä ja lehtivihanneksista.
  • TRP (Transient receptor potential channel): TRP-kanavat ovat joukko ionikanavareseptoreita. Ionikanavareseptorit ovat perustilassaan suljettuja. Kun reseptoriin sitoutuu ligandi, kanava avautuu ja ionit pääsevät kulkeutumaan muodostuneen vesihuokosen kautta kalvon läpi konsentraatiogradienttinsa suuntaisesti. Tapahtuma on nopea ja lyhytkestoinen (transient).Monet hermovälittäjäaineiden reseptorit ovat ionikanavareseptoreita. Ionikanavareseptorin kautta kulkeutuvat ionit vaikuttavat hermosoluissa sijaitsevien jänniteherkkien kanavien toimintaan ja voivat synnyttää tai ehkäistä aktiopotentiaalin muodostumista. Ionikanavareseptorien vaikutus solujen ionitasapainoon on nopeampaa kuin esimerkiksi G-proteiinien välityksellä aktivoituvien ionikanavien. Lähde: Solunetti
  • NAD+: Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi on kaikista elävistä soluista löytyvä kahdesta nukleotidista koostuva koentsyymi. Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi osallistuu hapetus-pelkistysreaktioon siirtämällä elektroneja reaktioiden välillä.NAD+ on hapettava tekijä – eli se vastaanottaa elektroneja muilta molekyyleiltä ja pelkistyy. Reaktiossa syntyy NADH, joka toimii pelkistävänä tekijänä luovuttaen elektroneja vastaanottaville molekyyleille.

(−) Antagonistit – Inflammaatiota lisäävät tekijät

  • Alkoholi
  • Tupakointi
  • Nikotiiniamidi: Tämä on mielenkiintoista. Vaikuttaa siltä, että eräät niasiinien ryhmään kuuluvat B-vitamiinit hillitsevät tai lisäävät inflammaatiota.

PPAR alfa/gamma

PPAR säätelee rasva-aineenvaihduntaa. PPAR-agonistit ovat metabolisen oireyhtymän hoidossa käytettäviä lääkkeitä, jotka kohdistuvat PPAR-reseptoriin (peroxisome proliferator-activated receptor).

Peroksisomit ovat yksinkertaisen lipidikalvon ympäröimiä soluelimiä, joita on melkein kaikissa aitotumallisten soluissa. Peroksisomit osallistuvat tärkeisiin solun aineenvaihdunta- ja signalointitehtäviin.

PPAR-reseptorit ovat joukko tumareseptoriproteiineja, jotka toimivat transkriptiotekijöinä ja säätelevät geenien ilmentymistä (gene expression). Geenin ilmentyminen tarkoittaa geneettisen infromaation lukemista DNA:sta uuden proteiinin valmistuksen yhteydessä.

 (+) Agonistit – Inflammaatiota vähentävät tekijät

  • Polyfenolit: Polyfenolit ovat kasveissa esiintyviä antioksidantteja. Monet polyfenoleja runsaasti sisältävät ravintoaineet yhdistyvät sekä väestötutkimuksissa että satunnaistetuissa välimuuttujatutkimuksissa hyvään terveyteen. Tällaisia polyfenoleja ovat mm. neitsytoliiviöljy (fenoliset alkoholit: hydroksityrosoli, tyrosoli), omena (kversetiini: flavonoli), soija (genisteiini: isoflavoni), mustikka (antosyaanit, ferula- ja kahvihapot: fenolisia happoja), kahvi (klorogeenihappo: fenolinen happo).
  • Sirtuiinit; kahvin sisältämä yhdiste hydroksyyli hydrokinoni (HHQ):”We show that coffee component HHQ has significant apoptotic effect on MDA-MB-231 and MCF-7 cells in vitro, and that ROS generation, change in mitochondrial membrane permeability, upregulation of Bax and Caspase-8 as well as down regulation of PGK1 and PKM2 expression may be important apoptosis-inducing mechanisms. The results suggest that PPARγ ligands may serve as potential therapeutic agents for breast cancer therapy. HHQ was also validated as a ligand for PPARγ by docking procedure.”
  • Thiazolidinedione (TZD): TZD aktivoi PPAR-reseptoreita. Vapaat rasvahapot (FFA) ja eikosanoidit ovat reseptorien endogeenisiä (luonnostaan esiintyviä) ligandeja. Aktivoitu reseptori kiinnittyy DNA:han kompleksina, johon kuuluu toinen tumareseptori eli RXR-reseptori (retinoid X receptor). Aktivaatio lisää eräiden spesifien geenien transkriptiota ja vähentää toisten geenien transkriptiota.Keskeinen vaikutus on eräiden spesifien geenien ekspression ja repression säätely, jolloin rasvahappojen varastoiminen rasvasoluihin (adiposyytteihin) tehostuu ja vapaat rasvahapot vähenevät verenkierrosta.Tämän seurauksena solujen energiantuotanto hiilihydraattien ja erityisesti glukoosin oksidaatiosta tehostuu.
  • Kannabinoidiagonistit: Kannabinoidireseptoreja esiintyy kaikkialla elimistössä osana endokannabinoidijärjestelmää. Tämä järjestelmä vaikuttaa moniin fysiologisiin mekanismeihin, kuten ruokahaluun, kivun aistimiseen, mielialaan ja muistiin.Kannabinoidiagonistit aktivoivat CB1- ja CB2-reseptoreita ja niitä käytetään lääkkeinä mm. kivun, anoreksian sekä oksentelun ja pahoinvoinnin hoidossa.Kannabinoidiagonisteja ja -antagonisteja käytetään lääkkeinä. Esimerkiksi Sativex, jota käytetään neuropaattisten kipujen lieventämiseen MS-taudissa.
  • 15d PGJ2 eli anti-inflammatorinen prostaglandiini. Eikosanoidit ovat solujen välisessä parakriinisessä signaloinnissa toimivia molekyylejä. Eikosanoidit valmistetaan arakidonaatista, monityydyttämättömästä rasvahaposta, jota nisäkkäät tuottavat kasviravinnosta saatavasta linolaatista.Esimerkiksi hermoärsytys voi aiheuttaa sen, että fosfolipaasi alkaa hajottaa fosfolipidejä ja vapauttaa samalla arakidonaattia. sER:n entsyymit muuttavat arakidonaatin prostaglandiinien ja tromboksaanien yhteiseksi esiasteeksi ja edelleen prostaganiideiksi, jotka ovat tulehdusreaktioissa toimivia signalointimolekyylejä. Esimerkiksi ibuprofeenin ja aspiriinin toiminta perustuu näiden sER:llä tapahtuvien reaktioiden estämiseen.”In particular, 15d-PGJ2 is recognized as the endogenous ligand for the intranuclear receptor PPARgamma. This property is responsible for many of the 15d-PGJ2 anti-inflammatory functions. In this review, we summarize the current understanding of 15d-PGJ2 synthesis, biology and main effects both in molecular physiology and pathological states.”

NF-kB

NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enchancer of activated B cells) on proteiinikompleksi, joka säätelee DNA:n transkriptiota, sytokiinien tuotantoa ja solun elinkaarta. NF-kB löytyy lähes kaikista soluista. Se osallistuu soluvasteisiin mm. sytokiinien, stressin, vapaiden happiradikaalien, raskasmetallien, ultraviolettisäteliyn, hapettuneen LDL-kolesterolin sekä patogeenien stimuloimana.

NF-kB on keskeinen vaikuttaja infektioiden aiheuttamassa immuunivasteessa. Häiriintynyt NF-kB:n toiminta assosioituu syöpiiin, tulehduksellisiin sairauksiin, autoimmuunitauteihin, virusinfektioihin, septiseen shokkiin sekä immuunijärjestelmän kehityshäiriöihin. NF-kB saattaa vaikuttaa myös synaptiseen plastisuuteen sekä muistiin.

NF-kB on merkittävä synnynnäiseen ja adaptiiviseen immuunijärjestelmään liittyviä geenejä säätelevä transkriptiotekijä

Koska NF-kB ohjaa monia inflammaatioon liittyviä geenejä, ei liene yllätys, että NF-kB on erityisen aktiivinen monissa tulehduksellisissa sairauksissa.

”It is important to note though, that elevation of some NF-κB activators, such as osteoprotegerin (OPG), are associated with elevated mortality, especially from cardiovascular diseases. Elevated NF-κB has also been associated with schizophrenia. Recently, NF-κB activation has been suggested as a possible molecular mechanism for the catabolic effects of cigarette smoke in skeletal muscle and sarcopenia.Lähde: Wikipedia

Kuvan lähde: Wikipedia

(+) Agonistit: NF-kB-agonistit assosioituvat inflammaatioon

  • Tyydyttyneet (kovat) rasvat ja transrasvat.
  • Onkoproteiinit: Onkogeenien koodaamat proteiinit eli onkoproteiinit säätelevät solukasvua ja erikoistumista. NF-kB aktivoi onkoproteiineja, jotka altistavat syövälle. Onkogeenit ovat mutatoituneita geenejä, jotka voivat saada solun muodostamaan kasvaimen. Onkogeenit saavat kasvaimia aiheuttavat ominaisuutensa mutaatioiden kautta.Onkoproteiineja ovat:
    – Kasvutekijän kinaasireseptorit, jotka muodostavat autofosforyloivia dimeerejä sopontaanisti ilman ligandia.
    – Sytoplasman tyrosiinikinaasit, jotka fosforyloivat ylitehokkaasti.
  • ROS (Reactive oxygen species): Reaktiiviset happiradikaalit ovat hapesta muodostuvia yhdisteitä, jotka sisältävät parittoman elektronin ja ovat siksi hyvin reaktiivisia. Energiataloudellisesti parittomat elektronit ovat epäedullisia ja yhdiste pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessä olevien muiden yhdisteiden kanssa. Happiradikaali vaurioittaa kohtaamansa molekyylin rakennetta ja/tai toimintaa.Happiradikaaleja syntyy erityisesti soluhengityksessä, kun mitokondrioiden elektroninsiirtoketju käytää happea energiantuotannossa. Soluhengitys kuluttaa suurimman osan hengitysilman mukana elimistöön tulevasta hapesta, mutta sivutuotteena prosessista syntyy superoksidianionia sekä pieniä määriä muita happiradikaaleja. Myös hapetus-pelkistysreaktioita katalysoivien oksidoreduktaasien sekä elimistölle haitallisia aineita tuhoavien sytokromi P450-entsyymien toiminta tuottaa jonkin verran reaktiivisia happiradikaaleja.
  • TNF-α: Tuumorinekroositekijä alfa on tulehdusreaktion syntyyn vaikuttava välittäjäaine eli sytokiini. TNF-alfa on lähinnä makrofagien erittämä proteiini, joka osallistuu tulehdusreaktion ohella monenlaisiin biologisiin prosesseihin, kuten solunjakautumiseen, solujen erilaistumiseen, apoptoosiin (ohjattuun solukuolemaan), rasva-aineiden metaboliaan ja verihyytymän muodostukseen. TNF-alfalla on havaittu olevan osuutta mm. autoimmuunisairauksissa, insuliiniresistenssissä ja syövässä. TNF-alfan vasta-aine on infliksimabi.” TNF-alfa sekä sen solukalvon läpäisevä TNF-alfareseptori ovat kolmesta osasta kohdistuvia eli trimeerisiä proteiineja. TNF-alfan sitoutuminen solukalvon pinnalla olevaan TNF-alfareseptoriin johtaa reseptorin soluliman puoleisten osien asennon Tällöin soluliman puoleiset osat voivat aktivoida erilaisia viestimekanismeja, jotka johtavat edelleen seriini/treoniinikinaasien aktivoitumiseen. Aktivoituneet seriini/treosiinikinaasit fosforyloivat IκB-kinaasin (IKK), jolloin se aktivoituu. Fosforyloitu IκB-kinaasi liittää IκB-proteiinin kahteen seriinitähteeseen fosfaattia. Tämä fosforylaatio johtaa ubikitiinin liittämiseen IκB-proteiiniin. Proteasomit tunnistavat ubikitinoidun IκB:n ja hajottavat sen. Tällöin IκB:n solulimaan sitoma NFκB-proteiini vapautuu sen otteesta ja kulkeutuu tumaan. Tumassa NFκB yhdessä muiden proteiinien kanssa lisää kohdegeeniensä luentaa eli transkriptiota.” Lähde: Wikipedia
  • IL-1b: Interleukiini 1 beeta (IL1β) on sytokiiniproteiini, jota koodaa IL1B geeni. Interleukiini 1 beeta on merkittävä aktivoitujen makrofagien erittämä tulehdusvälittäjäaine. Se osallistuu solujen säätelyyn, kuten lisääntymiseen (proliferaatio), erikoistumiseen ja apoptoosiin.Interleukiinit ovat proteiineja ja peptidejä, jotka auttavat valkosoluja kommunikoimaan. Interleukiineja tuottavat pääasiassa auttaja-T-solut, monosyytit, makrofagit ja endoteelisolut. Interleukiinit edistävät T- ja B-solujen lisääntymistä ja vaikuttavat immuunivasteeseen. Toisaalta interleukiinit edistävät inflammaatiota ja aiheuttavat suurina määrinä kuumeen.Interleukiini 1 (IL-1) on makrofagien, fibrosyyttien ja T-lymfosyyttien tuottama pieni proteiini, jonka tehtävänä on vahvistaa makrofagien kykyä tappaa mikro-organismeja ja aktivoi auttaja-T-lymfosyyttejä. IL-1 vaikuttaa myös elimistön lämmönsäätelykeskukseen, jossa se saa aikaan ruumiinlämmön kohoamisen. Indusoi akuuttia tulehdusta.Interleukiini 1 beeta ja IL-1 antagonistireseptori (IL-1RN) geenin polymorfismit assosioituvat haavaiseen paksusuolen tulehdukseen.
  • LPS (Lipopolysaccharides): Lipopolysakkaridit tunnetaan myös polyglykaaneina ja endotoksiineina. Ne ovat suuria lipidistä ja polysakkarideista muodostuvia molekyylejä.Endotoksiinit ovat gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvon sisältämiä myrkkyaineita, jotka vapautuvat bakteerin hajotessa. Endotoksiineilla viitataan usein lipopolysakkaridiin (LPS), jonka lipidi A-osa aiheuttaa infektion aikana isäntäelimistössä toksisia reaktioita: kuumetta, valkosolujen ja verihiutaleiden niukkuutta sekä mahdollisesti shokin (endotoksiinishokki).Endotoksiineja ovat myös Bacillus thuringiensis-bakteerin delta-endotoksiinit, jotka ovat kiteisiä proteiineja.
  • Virusten aiheuttamat infektiot: Infektiotaudit ovat virusten, bakteerien tai sienten aiheuttamia tulehdustiloja. Infektiotauteja ei aiheuta kylmettyminen, vetoisuus, stressi, valvominen, vitamiinipuute tai huono ruokavalio; infektiotauteja aiheuttavat aina mikrobit.Infektiotaudeille on ominaista tulehdusreaktion syntyminen. Tulehdusreaktioon liittyy valkosolujen ilmaantuminen ja lisääntyminen infektiokohdassa ja verenkierrossa. Valkosolut erittävät tulehdushormoneja, sytokiinejä, jotka saavat aikaan yleisoireina esimerkiksi kuumeen nousun, lihassärkyä ja huonon olon. Oireet eivät niinkään johdu itse mikrobista, vaan sen aiheuttamasta elimistön reaktiosta.Virukset ovat millimetrin tuhannesosan kokoisia proteiineista ja geeneistä muodostuvia rakenteita, jotka esimerkiksi hengitysteihin tai suolistoon tunkeuduttuaan aihauttavat tulehdusreaktion. Virusten infektoimat solut alkavat infektion seurauksena erittää tulehdusvälittäjäaineita, mikä aiheuttaa nuhaa, yskää, ripulia tai oksentelua. Limakalvon soluissa virukset monistuvat ja syntyvät uudet virukset leviävät verenkiertoon ja infektoivat uusia soluja. Antibiootit eivät tehoa viruksiin.Bakteerit ovat yleensä satoja kertoja viruksia suurempia ja muistuttavat rakenteeltaan ihmisen omia soluja. Bakteerit eroavat ihmisen omista kudoksista mm. vahvan, bakteeria suojaavan seinämän perusteella. Monet antibiootit tuhoavat bakteereita tuhoamalla bakteerien vahvan seinän. Tavallisimpia infektioita aiheuttavia bakteereita on alle kymmenen eri lajia. Yleisimmät infektioita aiheuttavat bakteerit ovat: pneumokokki, hemofilus, streptokokki, stafylokokki ja branhamella.

 (−) NF-kB-antagonistit hillitsevät inflammaatiota

  • Kaloreiden rajoittaminen eli vähäenerginen ravinto
  • Polyfenolit
  • n-3 PUFA: Monityydyttämättömät (PUFA) omega-3 rasvahapot eli alfalinoleenihappo.
  • Butyraatti: Suoliston hyvät mikrobit, kuten bifidobakteerit ja laktobasillit tuottavat kaasua syömällä imeytymättömiä fermentoituvia hiilihydraatteja. Kaasua synnyttävässä prosessissa syntyy suolisto- ja kokonaisterveyttä edistäviä lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFA). Näitä ovat asetaatti, propionaatti ja butyraatti. Lyhytketjuisilla rasvahapoilla on havaittu suoliston inflammaatiota, infektioita ja syöpiä ehkäiseviä vaikutuksia. Ne myös auttavat suoliston pintaa uusiutumaan ja pysymään terveenä.
  • Sirtuiinit

LXR (Liver X receptor)

LXR on tumareseptori ja transkriptiotekijä. Se muistuttaa läheisesti PPAR-, FXR ja RXR-reseptoreita. LXR-reseptorit osallistuvat kolesterolin, rasvahappojen ja glukoosin homeostaasin säätelyyn.

(+) LXR-Agonisteja

  • Omega-6 monityydyttämättömät rasvahapot (PUFA):Omega-6 eli linolihappo on toinen kehon välttämättä tarvitsemista rasvahapoista. Toinen on omega-3 eli alfalinoleenihappo. Elimistö tarvitsee linolihappoa mm. ihon kunnon ylläpitämiseen. Sekä omega-6 että omega-3 rasvoja tarvitaan solukalvojen rakennusaineina sekä eikosanoidien lähtöaineina. Eikosanoidit ovat yhdisteitä, jotka säätelevät elimistössä esimerkiksi verenpainetta, veren hyytymistä, immuunivastetta ja tulehdustilaa.Matala-asteinen tulehdus assosioituu moniin sairauksiin. Monet omega-3 rasvahapoista tuotettavat eikosanoidit lievittävät tulehdusreaktioita, kun taas omega-6 rasvahapoista tuotettavat eikosanoidit osallistuvat veren hyytymisen säätelyyn sekä tulehdustilan ylläpitoon. Toisaalta omega-6 rasvat voivat myös hillitä tulehdusreaktioita.” Ylenmääräinen omega-6 rasvahappojen saanti suhteessa omega-3 rasvahappojen saantiin tai toisinpäin voi mahdollisesti estää toisen ryhmän rasvahappojen hyödyntämistä elimistössä. Näiden syiden takia on ajateltu, että runsas omega-6 rasvahappojen saanti voisi edistää tulehdusreaktioita. Tutkimuksissa runsas omega-6 rasvahappojen saanti ei ole kuitenkaan johdonmukaisesti johtanut tulehdustekijöiden lisääntymiseen tai vähenemiseen. Lisäksi on viitteitä siitä, että paitsi omega-3 rasvahappojen saanti myös linolihapon saanti ja omega-6 rasvahappojen riittävä pitoisuus verenkierrossa ovat yhteydessä pienempään sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. Omega-3 ja omega-6 rasvahappojen saannin suhteella ei ole havaittu yhteyttä sydänsairauksien riskiin.” Lähde: Sydän.fi

    Kuvan lähde: Wikipedia

  • Oxysterolit: Oxysterolit muodostuvat hapettuneesta kolesterolista. Niiden uskotaan vaikuttavan mm. ateroskleroosiin syntyyn ja etenemiseen.”Oxygenated derivatives of cholesterol (oxysterols) present a remarkably diverse profile of biological activities, including effects on sphingolipid metabolism, platelet aggregation, apoptosis, and protein prenylation.The most notable oxysterol activities center around the regulation of cholesterol homeostasis, which appears to be controlled in part by a complex series of interactions of oxysterol ligands with various receptors, such as the oxysterol binding protein, the cellular nucleic acid binding protein, the sterol regulatory element binding protein, the LXR nuclear orphan receptors, and the low-density lipoprotein receptor. Identification of the endogenous oxysterol ligands and elucidation of their enzymatic origins are topics of active investigation.” PubMed

(−) LXR-antagonisteja

  • Omega-3 monityydyttämättömät rasvahapot (PUFA). Omega-3 eli alfalinoleenihappo on monien eikosanoidien esiaste ja sillä uskotaan olevan inflammaatiota hillitseviä vaikutuksia.

SREBP-1c (Sterol regulatory element-binding protein 1)

Proteiini, jota ihmisillä koodaa kromosomissa 17 sijaitseva SREBF1-geeni. SREBF1-geenin transkriptiovariantit koodaavat kahta erilaista isoformia: SREBP-1a ja SREBP-1c. Geenin koodaamat proteiinit ovat transkripitotekijöitä, jotka kiinnittyvät DNA:n promoottorisekvenssiin (sterol regulatory element-1; SRE1).

SREBP-1c säätelee geenejä, joita tarvitaa glukoosin aineenvaihdunnassa ja lipidien valmistuksessa. Sen ilmenemistä säätelee insuliini. SREBP-1a säätelee geenejä, jotka liittyvät lipidien ja kolesterolin valmistukseen; sem aktiivisuutta säätelee solun sterolitasot.

”Insulin, cholesterol derivatives, T3 and other endogenous molecules have been demonstrated to regulate the SREBP1c expression, particularly in rodents. Serial deletion and mutation assays reveal that both SREBP (SRE) and LXR (LXRE) response elements are involved in SREBP-1c transcription regulation mediated by insulin and cholesterol derivatives. Peroxisome proliferation-activated receptor alpha (PPARα) agonists enhance the activity of the SREBP-1c promoter via a DR1 element at -453 in the human promoter. PPARα agonists act in cooperation with LXR or insulin to induce lipogenesis.” Lähde: Wikipedia

SREBF1 vuorovaikuttaa ainakin seuraavien kanssa:

  • CREB-binding protein,
  • DAX1
  • LMNA
  • TWIST2
  • BHLHE40
  • BHLHE41

(+) SREBP-1c-agonisteja

  • LXR: LXR-reseptorit osallistuvat kolesterolin, rasvahappojen ja glukoosin homeostaasin säätelyyn.
  • Suoliston dysbioosi
  • Alkoholi
  • Insuliini

(−) SREBP-1c-antagonisteja

  • n-3 PUFA: Omega-3 rasvahapot
  • Metformiini: Diabeteslääke, joka voi hillitä myös inflammaatiota.
  • Sirtuiinit
  • AMPK

SREBP-2 (sterol regulatory element-binding proteins)

SREBP-2 on transkriptiotekijä, joka säätelee kolesterolin aineenvaihduntaan osallistuvia geenejä. SREB proteiineja tarvitaan kolesterolisynteesiin.

”This gene encodes a ubiquitously expressed transcription factor that controls cholesterol homeostasis by stimulating transcription of sterol-regulated genes. The encoded protein contains a basic helix-loop-helix leucine zipper (bHLH-Zip) domain. Various single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the SREBF2 have been identified and some of them are found to be associated with higher risk of knee osteoarthritis. SREBF2 has been shown to interact with INSIG1 and CREB-binding protein.” Lähde: Wikipedia

(−) SREBP-2-antagonisteja

  • LXR
  • Statiinit

ChREBP (Carbohydrate-responsive element-binding protein)

ChREBP eli MLXIPL on proteiini, jota ihmisillä koodaa MLXIPL-geeni. ChREBP vuorovaikuttaa hiilihydraatteja säätelevään DNA-sekvenssiin. ChREBP siirtyy solun tumaan ja kiinnittyy DNA:han fosforylaation jälkeen.

”Although the regulation of ChREBP remains unknown in detail, the transactivity of ChREBP is partly regulated by a phosphorylation/dephosphorylation mechanism. During fasting, protein kinase A and AMP-activated protein kinase phosphorylate ChREBP and inactivate its transactivity. During feeding, xylulose-5-phosphate in the hexose monophosphate pathway activates protein phosphatase 2A, which dephosphorylates ChREBP and activates its transactivity. ChREBP controls 50% of hepatic lipogenesis by regulating glycolytic and lipogenic gene expression. In ChREBP (-/-) mice, liver triglyceride content is decreased and liver glycogen content is increased compared to wild-type mice. These results indicate that ChREBP can regulate metabolic gene expression to convert excess carbohydrate into triglyceride rather than glycogen.” PubMed

Liiallinen hiilihydraattien saanti johtaa rasvan kerääntymiseen ja insuliiniresistenssiin. Glukoosi ja insuliini säätelevät glukoosin de novo lipogeneesiä maksassa. Insuliini aktivoi useita transkriptiotekijöitä, kuten SREBP1c ja LXR. ChREBP kiinnittyy DNA:ssa hiilihydraatteja säätelevän sekvenssin (ChoRE) promottorialueelle, jossa sen kohteena on glykolyysiä, lipogeneesiä ja glukoneogeneesiä säätelevät geenit

”This gene encodes a basic helix-loop-helix leucine zipper transcription factor of the Myc / Max / Mad superfamily. This protein forms a heterodimeric complex and binds and activates, in a glucose-dependent manner, carbohydrate response element (ChoRE) motifs in the promoters of triglyceride synthesis genes.

(+) ChREBP-agonisteja

  • Glukoosi

(−) ChREBP-antagonisteja

  • LXR
  • Statiinit

PPAR = peroxisome proliferator-activated receptor;
LXR = liver X receptor; RXR = retinoid X-receptor;
NF-kB = nuclear transcription factor-kB;
SREBP = steroid regulatory element-binding protein;
ChREBP = carbohydrate responsive element-binding protein;
Sirtuins = SIRT-1/2, deacetylating enzymes;
AMPK = AMP-activated protein kinase;
n-3 PUFA = omega-3 polyunsaturated fatty acids.

Selityksiä: kaloreiden rajoittaminen

Sirtuiinit löydettiin tämän vuosituhannen alussa. Jo 1930-luvulta asti on tosin tiedetty, että ravinnosta saatavan energian rajoittaminen pidentää jyrsijöiden elinikää. Energiamäärä, joka on 60-70 % normaalista vaikuttaa suotuisasti elimistön toimintaan.

Sirtuiinit

Energiansaannin rajoittaminen laskee kehon lämpötilaa, pudottaa painoa ja rasvamäärää sekä vähentää insuliini- ja glukoosipitoisuutta. Saadun energian määrällä vaikuttaa olevan suurempi merkitys kuin sillä mistä energia saadaan. (Guarante ja Picard, 2005).

Vähäinen energiansaanti vaikuttaa oksidatiivista stressiä hillitsevästi. Eläinkokeissa energiansaannin rajoittaminen on suojannut laboratorioeläimiä monilta ikään liittyviltä sairauksita sekä diabetekselta ja syöviltä. Vaikuttaa siltä, että vähäinen energiansaanti johtaa aineenvaihdunnan sopeutumismekanismeihin, joissa SIR2-geeni (silent information regulator 2, sirtuiini) on keskeisessä osassa.

Sirtuiinit ovat NAD+:sta riippuvaisia proteiiniasetylaaseja. Nämä entsyymit pidentävät hiivojen elinikää 70 %, matojen elinikää 15-40 %, hyönteisten elinikää 30 % ja hiirien elinikää 30 % (Denu 2005). Sirtuiinit säätelevät myös solujen ohjattua kuolemaa eli apoptoosia, tulehdusvastetta, solujen elämänkaarta, geenitranskriptiota ja aineenvaihduntaa.

Sirtuiineja on seitsemän:

SIRT1: Tumassa sijaitseva deasetylaasi, joka säätelee aineenvaihduntaa ja elinikää.
SIRT2: Solulimassa sijaitseva deasetylaasi, joka vaikuttaa syövän syntyyn.
SIRT3: Mitokondrioissa sijaitseva deasetylaasi, joka osallistuu aineenvaihduntaan.
SIRT4: Mitokondrioissa sijaitseva deasetylaasi, joka osallistuu aineenvaihduntaan ja säätelee aminohappovälitteistä insuliinin eritystä.
SIRT5: Mitokondriossa sijaitseva deasetylaasi.
SIRT6: Tumassa esiintyvä sirtuiini.
SIRT7: Tumassa esiintyvä sirtuiini.

Entiten tutkitulla SIRT1-sirtuiinilla on huomattava rooli aineenvaihdunnan kannalta tärkeissä kudoksissa, kuten haimassa, maksassa ja rasvakudoksessa. SIRT1 säätelee erityisesti mekanismeja, jotka liittyvät ikääntymiseen ja energiansäätelyyn paaston tai niukkaenergisen ruokavalion aikana. SIRT1-aktivaatio voi lisätä insuliiniherkkyyttä sekä laskea insuliini- ja glukoosipitoisuuksia.

SIRT1 on PPARϓ:n estäjä, joka aiheuttaa lipolyysin kiihtymisen rasvakudoksessa ja vähentää näin rasvakudoksen määrää. SIRT1 lisää insuliinin eritystä haimasta ja suojaa haiman beetasoluja oksidatiiviselta stressiltä (Moynihan ym. 2005). Maksassa SIRT1:n aktivaatio lisää glukoosin uudismuodostusta PCG-1α:n aktivoitumisen kautta.  Lähde: Sirtuiinit – energiatasapainon ja glukoosimetabolian uudet molekyylit, Markku Laakso

 

Kuinka ravinto ja elintavat vaikuttavat MS-taudin etenemiseen? Osa 3 julkaistaan Ruokasodassa huhtikuun vaihteen tienoilla. Tässä lienee pureskeltavaa vähäksi aikaa.