Mikä on paras ruokavalio sydänterveydelle?

Silvia Migliaccio, Caterina Brasacchio, Francesca Pivari, Ciro Salzano, Luigi Barrea, Giovanna Muscogiuri, Silvia Savastano, Annamaria Colao
Kääntänyt, editoinut ja kriittisesti kommentoinut: Sami Raja-Halli

Tiivistelmä

Sydän- ja verisuonitaudit (CVD) ovat yleisin kuolinsyy kehittyneissä maissa. Tutkimuksissa sydän- ja verisuonitaudit assosioituvat usein ravitsemustottumuksiin ja elintapoihin, kuten runsaaseen alkoholinkäyttöön, stressiin ja tupakointiin sekä liian vähäiseen liikuntaan.

Liikunta- ja ruokailutottumuksia korjaamalla sydän- ja verisuonitautien riskiä voi laskea. Ravinto vaikuttaa sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin, kuten veren rasva- ja sokeriprofiileihin, verenpaineeseen ja lihavuuteen. Terveyden optimoimiseksi on kehitelty erilaisia ruokavalioita.

Miten DASH, kasvisruokavalio, ketogeeninen ruokavalio ja japanilainen ruokavalio vaikuttavat sydän- ja verisuonitautien riskiin? Entä millaisia vaikutuksia eri ravintoaineilla on  sydämen terveyteen?

Useimmat terveelliset ruokavaliot korostavat samojen ravintoaineiden hyötyjä. Elimistö tarvitsee runsaasti hedelmiä ja vihanneksia, täysjyväviljoja, hyviä rasvoja ja palkokasveja. Tämä on usein kuultu mantra; lisättyä sokeria, punaista ja prosessoitua lihaa sekä runsaasti kovaa rasvaa ja sokereita sisältäviä prosessoituja valmisruokia tulisi välttää.

Yksittäisten ravintoaineiden vaikutukset terveydelle eivät ole yksiselitteisiä. Sen lisäksi, että ravintoaineet vaikuttavat yhdessä ja toisiinsa, ne vaikuttavat hormonitoiminnan välityksellä aineenvaihduntaan, solujen signalointiin, geeniekspressioon, hormonien yms. tuotantoon, elimistön uusiutumiseen ja suolistomikrobiomin välityksellä immuunijärjestelmän toimintaan. Ihminen tarvitsee välttämättä esimerkiksi steroidihormoneja, joiden esiaste on kolesteroli.

Tasapainoisella välttämättömät ravintoaineet sisältävällä ruokavaliolla on kokonaisvaltaisempia ja terveellisempiä vaikutuksia kuin yksittäisillä superfoodeilla. Elimistö on tarkka laadusta, mutta laatua ei määrittele ruoan hinta, vaan elimistön tarvitsemien ravinteiden laatu.

Monien ravintoaineiden yksipuolinen ja liiallinen saanti altistavat aineenvaihdunnan häiriöille. Minkälaisia ravitsemusprotokollia hyödyntäen lihomista, matala-asteista tulehdusta, diabetesta ja sydän- ja verisuonitauteja voidaan ehkäistä?

Tutkimusstrategia

Löysin kiinnostavan ja pätevältä vaikuttavan tutkimuskatsauksen erilaisten ruokavalioiden yhteydestä sydän- ja verisuonitauteihin. Kiinnitin pian huomiota katsauksessa käytettyjen lähteiden heikkoon laatuun. Tiesin, että on olemassa tieteellisesti laadukkaampia, tuoreempia ja arvostetumpia tutkimuksia kuin tässä katsauksessa lähteinä toimivat vanhat ja konservatiiviset tutkimukset.

Päädyin laajentamaan tätä katsausta täsmennyksillä, kriittisillä huomioilla ja viittauksilla tuoreempiin tutkimuksiin. Tämä teki artikkelista hyvin pitkän, mutta myös kattavan.

Kukin tämän tutkimuskatsauksen kirjoittajista haki PubMedistä (MEDLINE)tutkimusraportteja elokuuhun 2019 asti käyttäen erikseen seuraavia hakutermejä: sydän- ja verisuonitaudit, lihavuus, ruokavalio, ravitsemus, glukoosimetabolia, välimeren ruokavalio ( MeDi), ketogeeninen ruokavalio (KD), japanilainen ruokavalio, kasvisruokavalio (VegDiet) ja verenpainetautia ehkäisevä ruokavalio (DASH).

Asiaan liittyvien artikkeleiden ja arvostelujen viiteluetteloita haettiin myös manuaalisesti. Yhteensä haulla tunnistettiin kahdeksansataa tutkimuspaperia, joista 136 valittiin ja sisällytettiin tähän tutkimuskatsaukseen. Minuun määrä teki vaikutuksen.

Johdanto

Sydän- ja verisuonitaudit ovat monitekijäisiä sairauksia, jotka aiheutuvat useista päällekäisistä häiriöistä, kuten liiallisesta viskeraalisesta rasvasta (keskivartalolihavuudesta), kohonneesta verenpaineesta, dyslipidemiasta ja glukoosi-intoleranssista [1]. Nämä lisäävät sydän- ja verisuonitapahtumien, kuten aivohalvauksen ja sydänkohtausten riskiä.

Insuliiniresistenssi ja diabetes luokitellaan itsenäisiksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiksi. Alkavat sydän- ja verisuonitaudit voivat piileskellä ja kehittyä rauhassa harmittomilta tuntuvien aineenvaihdunnan häiriöiden taustalla. Korkea verensokeri- ja insuliinipitoisuus (hyperinsulinemia) vahingoittavat verisuonia.

Sokerin aiheuttamat verisuonivauriot alkavat pienistä verisuonista, mutta kehon jatkuva tulehdustila ja verisuonivauriot lisäävät kolesterolin ateroskleroottista kumuloitumista myös valtioiden seinämiin. Erityisen haitallista sydän- ja verisuoniterveydelle ovat jatkuva inflammaatio ja glykaation kehittyneet lopputuotteet (AGE:t).

Elintärkeä LDL-kolesteroli muuttuu vahingolliseksi, kun se hapettuu. Oksidoituneet LDL-partikkelit ovat ateroskleroottisia. Sydän- ja verisuonitaudit seuraavat matala-asteista tulehdusta, hyperglykemiaa, dyslipidemiaa ja glykaatiota [2].

Jatkuvasti korkean glykaatiota ja verisuonivaurioita aiheuttavan verensokerin laskemiseksi on yksi ylivoimainen keino: ravinnon sisältämien sokereiden rajoittaminen. Sillä on monia terveydellisiä vaikutuksia matala-asteisen tulehdustilan hillitsemisestä laihtumiseen ja energiametabolian korjaantumiseen.

Glykaation kehittyneet lopputuotteet: glykotoksiinit

Korkean verensokerin aiheuttamista terveysriskeistä glykaatio tunnetaan valitettavan huonosti. Glykaatiota aiheuttaa jatkuvasti korkea verensokeri, joka reagoi muun muassa vapaisiin aminohappoihin, proteiineihin ja rasvahappoihin. Tutuin esimerkki glykaagiosta on aikuistyypin diabetes ja siihen liittyvä pitkäsokerin mittaus, jossa mitataan hemoglobiinin glykaatiota (hemoglobiini (HbA1C).

Glykaatiossa punasolujen hemoglobiinimolekyyleihin kiinnittyy (glykatoituu) glukoosia. Glukoosin kiinnittymisvauhti riippuu veren glukoosin määrästä. Mitä enemmän veressä on sokeria, sitä enemmän sitä tarttuu happea kuljettavien punasolujen hemoglobiiniin. Veren punasolujen glykatoituminen tekee verestä kuvaannollisesti siirappimaista.

Kehittynyt glykaation lopputuote (eng. advanced glycation end-product, AGE) on yleisnimitys suurelle joukolle erilaisia proteiineja tai rasvoja, jotka jotka ovat glykatoituneet ei-entsymaattisesti altistuttuaan joillekin sokereille.

Glykotoksiinit osallistuvat moniin soluja rappeuttaviin sairauksiin, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tauteihin. Niiden tiedetään lisäävän diabeteksen, ateroskleroosin, kroonisen munuaisten vajaatoiminnan, harmaakaihin, lihasheikkouden ja eräiden syöpien riskiä.

Glykotoksiinit vaikuttavat useinpiin kehon solutyypppeihin ja molekyyleihin. Haitallisia AGE:ista tekee niiden kyky reagoida verkkoutumisreaktioiden kautta muun muassa kehon rakenneproteiinien kuten kollageenin ja elastiinin kanssa. Näin glykaation lopputuotteet polymerisoivat proteiineja yhteen suuriksi ryppäiksi estäen niiden normaalia toimintaa. Glykotoksiinit altistavat valtimonkovettumataudille, koska ne ryppäyttävät verisuonten pintojen kollageeniä, minkä seurauksena suonet kovettuvat.

Verisuonien kovettuminen lisää kolesterolin kertymistä suonten sisäpintaan. Glykotoksiinit edistävät LDL:n hapettumista. Hapettunut LDL-kolesteroli on eräs valtimokovettumataudin tärkeimmistä riskitekijöistä.

Glykaation synnyttämät glykotoksiinit lisäävät kehon matala-asteista tulehdusta aktivoimalla syöjäsoluja (makrofageja) RAGE/NF-κB-signalointireitin kautta. AGE:t voivat sitoutua monista soluista löytyviin AGE-reseptoreihin (RAGE), joiden välityksellä ne lisäävät oksidatiivista stressiä ja aiheuttavat makrofagivälitteisiä tulehdusreaktioita. Tämä johtaa tuman transkriptiotekijä kappa B:n (NFκB) aktivoitumiseen, joka puolestaan ohjaa monia tulehdusreaktioihin liittyviä geenejä.

Tulehdusreaktiot liittyvät moniin elämäntapasairauksiin. Esimerkiksi valtimonkovettumatauti alkaa makrofageja houkuttevilla tulehdusreaktioilla. Osa makrofageista muuntuu tulehduskohtaan jääviksi vaahtosoluiksi syödessään hapettunutta LDL-kolesterolia. Nämä toimivat alustana suonen pintaan kerääntyvälle plakille. Plakin kasvaessa verisuoneen voi lopulta muodostua veritulppa.

Korkean verensokerin tuottamat glykotoksiinit vaikuttavat ihon vanhenemiseen kollageenin ja elastiinin välityksellä, mikä lisää ryppyjä ja heikentää ihon joustavuutta. Ihon nuorekkuuden säilyttämiseksi on halpa menetelmä, joka ei edellytä hintavia ihonhoitotuotteita: rajoita sokereita!

Glykotoksiinien ihoa vanhentavat ja rappeuttavat vaikutukset heikentävät haavojen parantumista ja ihon kykyä syntetisoida D-vitamiinia. Nämä ilmiöt liittyvät todennäköisesti useiden soluja rappeuttavien vaikutusten yhteisvaikutukseen, jossa glykaation kehittyneet lopputuotteet osaltaan heikentävät muun muassa solujen DNA:n korjausprosesseja ja DNA-synteesiä, mitokondrioiden energiametaboliaa, solukalvojen lipidien biosynteesiä, hormonien tuotantoa jne.

Sydän- ja verisuonitaudit ovat yleisin kuolinsyy erityisesti teollistuneissa länsimaissa [3]. Suomessa ja Ruotsissa on kuitenkin havaittu, että jatkuvasti lisääntyvä statiinien käyttö sydäntautien ehkäisemiseksi ei ole tilastollisesti laskenut sydänkuolleisuutta. Onko sota kolesterolia vastaan jo hävitty, vai onko vuosikymmeniä haukuttu väärää puuta?

Sydän- ja verisuonitautien ongelma on mutkikkaampi kuin yleisesti tunnustetaan. Sydän- ja verisuonitaudit eivät johdu tyydyttyneistä rasvoista ja kolesterolista. Eivät ainakaan yksin niistä. Jatkuvasti korkea verensokeri ja veren kohonneet triglyseridipitoisuudet altistavat varmasti sydän- ja verisuonitaudeille. Kuitenkin vain tyydyttynyt rasva on nostettu tikunnokkaan. Miksi?

Se on harmillista, koska runsaasti hiilihydraatteja sisältävä ravinto ylläpitää veren korkeita triglyseriditasoja lisäämällä maksan de novo lipogeneesiä. Runsaasti rasvaa sisältävä ruokavalio itse asiassa laskee veren triglyseridejä, nostaa HDL-kolesterolia, mutta ei juuri vaikuta LDL-kolesterolin pitoisuuteen. Hiilihydraattien rajoittaminen korjaa verensokeria, verenpainetta, veren lipidiprofiileja ja solujen energiametaboliaa.

Vaikka musta puhutaan valkoiseksi, aineenvaihdunnan tasolla on aivan samantekevää onko sokeri peräisin perunasta, täysjyväleivästä vai pullasta. ruoansulatuskanava hajottaa hiilihydraatittien sisältämän tärkkelyksen yksittäisiksi sokerimolekyyleiksi, jotka imeytyvät elimistöön. Verenkierrossa leivästä, pullasta, perunasta, marmeladista ja suklaasta peräisin olevat sokerimolekyylit vaikuttavat aineenvaihduntaan samalla tavoin. Toki täysjyväleivässä on enemmän ravinteita kuin pullassa ja sen sisältämät kuidut hidastavat sokereiden imeytymistä, mutta täysjyväleivässäkin on melkoisesti sokeria.

Jatkuvasti korkea verensokeri, insuliiniresistenssi, runsas eläinproteiinien ja eläinrasvojen saanti kasvattavat sydäntautien riskiä. Sairaudet ovat monitekijäisiä.

Glykaation vaikutuksista sydän- ja verisuonitauteihin ollaan korvia huumaavan hiljaa, vaikka puoli miljoonaa suomalaista sairastaa diabetesta ja diabeetikkojen sydäntautikuoleman riski ei-diabeetikkoihin verrattuna on tilastollisesti 2-4 kertaa korkeampi.


Kolesteroli on elimistön välttämättä tarvitsema biologinen komponentti. Lähes kaikki solut voivat valmistaa kolesterolia monimutkaisessa 37-osaisessa reaktioketjussa. Eniten kolesterolia valmistaa maksa. Kolesterolia on kaikkien kehon solujen solukalvoissa. Se osallistuu solujen signalointiin ja sitä tarvitaan aivojen viejähaarakkeita suojaaviin myeliinikalvoihin. Kolesteroli on myös steroidihormonien, kuten testosteronin ja estrogeenin, sekä immuunijärjestelmää ja kalsiumin homeostaasia säätävän D-vitamiinin esiaste.

Kuolleisuus lisääntyy laakean U-käyrän mukaisesti matalilla ja hyvin korkeilla kolesterolitasoilla. Matalien kolesterolitasojen riskeistä ei useinkaan puhuta, vaikka dementia ja kuolleisuus lisääntyvät asteittain, mitä matalammille kolesterolitasoille mennään.

Hapettunut LDL-kolesteroli on tunnettu ateroskleroosin riskitekijä. Sydänterveyden kannalta suurin ongelma ei ole kolesteroli itsessään, vaan korkean verensokerin aiheuttama oksidatiivinen stressi, glykaation kehittyneet lopputuotteet ja LDL-kolesterolin oksidaatio. LDL-kolesterolin hapettumista ja oksidatiivista stressiä voi hillitä verensokeria laskemalla.

Kuluneiden kolmen vuosikymmenen aikana lisääntyneestä sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuudesta on tullut polttava sosioekonominen prioriteetti. Tarve ehkäistä sydän- ja verisuonitauteja elämäntapamuutoksilla on tänään yhtä ajankohtainen kuin vuonna 1977, jolloin USDA määritteli tyydyttyneet rasvat ja kolesterolin kansakunnan vihollisiksi no:1 [4].

Sydän- ja verisuonitautien kehitys assosioituu epäterveellisiin elämäntapoihin [5, 6]:

  • ravinto sisältää liikaa natriumia (suolaa)
  • syödään liikaa prosessoituja elintarvikkeita
  • syödään liikaa/lisättyä sokeria
  • ravinto sisältää epäterveellisiä rasvoja ja erityisesti teollisia transrasvoja
  • ravinnon vähäinen hedelmien ja vihannesten osuus
  • vähäinen täysjyvätuotteiden ja kuidun osuus
  • vähäinen palkokasvien osuus
  • vähäinen kalan osuus
  • vähäinen pähkinöiden ja siementen osuus
  • runsas alkoholin käyttö
  • stressi
  • tupakointi
  • vähäinen liikunta

Useimmat ravitsemustutkimukset tukevat edellisiä havaintoja. Rasvojen ja esimerkiksi punaisen lihan terveysvaikutuksista on kuitenkin olemassa ristiriitaista näyttöä. Viimeisimmät meta-analyysit ovat joiltain osin puhdistaneet tyydyttyneiden rasvojen mainetta. Todennäköisesti tyydyttyneet rasvat eivät yksin kasvata sydän- ja verisuonitautien riskiä.

Hiljattain runsaasti mediahuomiota saanut punaisen lihan ja paksusuolensyövän yhteyttä korostava tutkimus oli uutisankka; tai tarkemmin se oli tilastollinen silmänkääntötemppu, jossa sovellettiin taikasanoja suhteellisen riskin alenema. Tosiasiassa punainen liha lisäsi suolistosyövän riskiä 0,63 % ja ei-lihaa sisältävä ruokavalio 0,40 %. Todellinen riski jäi alle prosenttiin ja tutkimuksen virhemarginaaliin.

Terveysvaikutuksiltaan tyydyttyneet (kovat) rasvat ovat monien tutkimusten mukaan neutraaleja. Tämä on naturalistinen lähestymistapa: kädellisten evoluutio on jatkunut miljoonia vuosia. Nykyihmisten ravintoon on kuulunut tyydyttyneitä rasvoja 200 000 vuoden kehityshistorian ajan. Monityydyttymättömät teolliset siemenöljyt keksittiin hieman yli sata vuotta sitten. Tekeekö tehdas parempaa ravintoa kuin äiti? En tarkoita Saarioisten äitejä, vaan rintamaitoa, joka sisältää runsaasti kolesterolia ja tyydyttyneitä rasvoja. Naturalistina minä luotan luonnollisiin rasvoihin ja äidin maitoon enemmän kuin teollisiin rasvoihin.

Tutkimusnäyttö tukee hypoteesia, jonka mukaan elämäntapamuutokset, kuten liikunnan lisääminen ja ruokavalion muuttaminen voivat ehkäistä sydän- ja verisuonitauteja. Se, mitä tämä käytännössä tarkoittaa on monen tekijän summa. Ravinnon terveysvaikutuksista kinastellaan ja siitä Ruokasodassa on kyse.

Iäkkäiden ihmisten määrä kasvaa teollistuneissa maissa nopeasti. Trendi lisää terveydenhoitoon kohdistuvia taloudellisia ja sosiaalisia paineita. Tämän vuoksi on perusteltua selvittää aineenvaihdunnan patofysiologiset mekanismit sellaisten toimenpiteiden kehittämiseksi, jotka vähentävät elintapoihin liittyvien kardiometabolisten tautien sairastumisalttiutta, ja jotka voidaan helposti toteuttaa väestötason suosituksilla.

Yhteiskunnallisena prioriteettina tulee olla ikääntyvien ihmisten terveiden elinvuosien lisääminen ja sydäntauteihin liittyvien sosioekonomisten kustannusten vähentäminen. Tämä tavoite keventää yhteiskunnalle sydäntaudeista koituvaa sosioekonomistista painolastia ja lisää ikääntyvien ihmisten elämänlaatua. Samalla meidän on taisteltava diabetes- ja lihavuusepidemioita vastaan. Diabetes ei ole ikääntymiseen, vaan elintapoihin liittyvä sairaus.

Energian ylimäärä

On tunnettua, että lihottavat ruokavaliot lisäävät sydän- ja verisuonitautien riskiä. Energiansaannin vähentäminen 20–50%:lla hillitsee tutkimusten mukaan sairastuvuutta aineenvaihduntasairauksiin, kuten lihavuuteen ja tyypin 2 diabetekseen. Tämä pätee ainakin kokeellisissa eläinmalleissa [7].

Julkaistut kliiniset tutkimukset vahvistavat, että energiansaannin rajoittaminen laskee sydän- ja verisuonitautien riskiä. Kiinnostavaa on, että pieni koetutkimus, johon osallistui 24 koehenkilöä, osoitti, että vain 10 viikon energianrajoitus (80% normaalista energiansaannista) laski merkittävästi sekä systolista että diastolista verenpainetta [8].Korkean verenpaineen tiedetään altistavan sydän- ja verisuontitaudeille.

Lisäksi havaittiin merkittävä verensokerin lasku vastaavan 10 viikon energianrajoitusta koskevan ruokavaliointervention jälkeen [9]. Verensokerin lasku tarkoittaa sokerimetabolian parantumista. Korkea verensokeri on eräs tunnettu kardiometabolisten häiriöiden riskitekijä.

Useat tutkimukset osoittavat, että pidempiaikainen energiaa rajoittava ravintomalli laskee sydän- ja verisuonitautien riskiä parantamalla seerumin lipidiprofiilia, paasto-glykemiaa ja verenpainetasoja [10–12]. Ravinnon sisältämän energian rajoittamisen hyödyistä voit lukea täältä.

Hiljattain Comprehensive Assessment of the Long-term Effect of Reducing Intake of Energy -tutkimusohjelmassa arvioitiin pitkäkestoisen energianrajoituksen vaikutusta sydän- ja verisuoniterveyteen. Tähän satunnaistettuun tutkimukseen osallistui 218 koehenkilöä. Koehenkilöt jaettiin kahteen ryhmään, joista toinen noudatti rajoitetun energiansaannin ruokavaliota -25 % energiansaannilla 2 vuoden ajan ja toinen ryhmä noudatti tavanomaista ruokavaliota ilman energiarajoituksia 2 vuoden ajan.

Havainnot osoittivat, että jo kuuden kuukauden vähäenergisen ruokavalion aikana paino laski merkittävästi ja lipidiprofiilit sekä verenpainetasot paranivat [13]. Molemmat tekijät liittyvät kasvaneeseen kardiovaskulaariseen riskiin.

Tyydyttyneet rasvat (SFA) ja sydäntaudit

Runsas tyydyttyneen rasvan saanti yhdistetään usein kasvaneeseen sydän ja verisuonitautien riskiin erityisesti siksi, että se lisää matalatiheyksisen kolesterolin (LDL) pitoisuutta seerumissa. Tyydyttyneitä rasvoja sisältävät ravinto kasvattaa ateroskleroosin riskiä [14] ja insuliiniresistenssiä lisäämällä aterogeenisten lipoproteiinien LDL ja erittäin matalatiheyksisten lipoproteiinien ( VLDL) määrää ja vähentämällä suurtiheyksisten lipoproteiineja (HDL) [15].

Ancel Keysin seitsemän maan tutkimus oli yksi ensimmäisistä tutkimuksista, joissa arvioitiin tyydyttyneiden rasvojen saantiin liittyvää CVD-riskiä. Tutkimuksessa arvioitiin sydän- ja verisuonikuolleisuutta 11 579 miehellä, joita seurattiin 15 vuoden ajan. Tulokset osoittivat positiivisen korrelaation sydän- ja verisuonikuolemien ja tyydyttyneiden rasvojen saannin välillä [21].

Näin tapahtui kuitenkin vain, koska Ancel Keys hylkäsi 22 maan tutkimusaineistosta 15 maata, joissa positiivinen korrelaatio tyydyttyneiden rasvojen ja sydänkuolleisuuden välillä ei toteutunut. Seitsemän maan tutkimus on eräs räikeimmistä esimerkeistä tieteellisestä kirsikanpoiminnasta. Valitettavasti se on ravitsemussuositusten kiveen hakattu paradigma. Ranskalainen paradoksi näkyy selvästi Ancel Keysin alkuperäisessä datassa.

Kovat rasvat vs. pehmeät rasvat Euroopassa

Seuraavina vuosina tutkittiin Japanissa ja länsimaissa asuvia japanilaisia miehiä. Tutkimuksissa havaittiin japanilaismiesten sydän- ja verisuonikuolleisuuden lisääntyneen länsimaissa, minkä arveltiin johtuvan runsaasti tyydyttynyttä rasvaa sisältävän ruokavaliosta. Korrelaatio on olemassa, mutta kausaalisuuden osoittamisesta ei ole jälkeäkään. [14, 22].

Muistutan, että Mainen osavaltiossa margariinin kulutus liittyy avioerojen lisääntymiseen. Se on fakta, mutta ei siltä pohjalta voi voita suositella avioerojen ehkäisemiseen. Vai voiko?

Tyydyttyneiden rasvojen ja sydäntautien välisestä syy-yhteydestä ei vallitse tieteellistä yksimielisyyttä. Totesin jo tekstin alussa, että yksittäisten ravintoaineiden terveysvaikutusten osoittaminen ei ole aivan yksiselitteistä.

Tyydyttyneiden rasvojen vaaroja tukeva L. Robertsonin ja kumppaneiden tutkimus, johon tässä tutkimuskatsauksessa viitataan (14), on vuodelta 1977. Se on epidemiologinen väestötutkimus japanilaisten miesten sydänkuolleisuudesta Japanissa, Hawajilla ja Kaliforniassa.

Tutkimus osoitti, että Kaliforniassa ja Hawajilla elävät japanilaismiehet kuolivat useammin sydäntauteihin kuin samanikäiset Japanissa elävät miehet. Tämän uskottiin johtuvan runsaammasta tyydyttyneiden rasvojen saannista. Kriittisesti arvioiden: japanilaiset söivät ja syövät yhä edelleen terveellisemmin ja liikkuvat enemmän kuin amerikkalaiset. Määrällisesti amerikkalaiset kuluttavat keskimäärin lähes 1000 kilokaloria enemmän energiaa päivässä kuin japanilaiset. Yhdysvalloissa elävien japanilaismiesten elämäntapojen amerikkalaistuminen lisäsi siis tyydyttyneiden rasvojen lisäksi raffinoitujen sokereiden ja transrasvojen saantia sekä kokonaisenergian määrää, mutta vähensi kasvisten saantia ja arkiliikuntaa. Viitattu tutkimus ei todista, että Yhydsvaltoihin muuttaneet japanilaismiehet kuolivat sydäntauteihin tyydyttyneiden rasvojen vuoksi – se vain väittää niin.

Epidemiologisten tutkimusten todistusarvo on parhaimmillankin ”suuntaa antava”. Tiedetään, että vuonna 1977 USDA julkaisi tyydyttyneiden rasvojen ja kolesterolin rajoittamiseen tähtäävät ravintosuositukset, jotka perustuivat Ancel Keysin 7 maan tutkimukseen. Tässä tieteellisessä ilmapiirissä julkaistut epidemiologiset tutkimukset noudattivat tuloksiltaan yleisesti hyväksyttyä linjaa ja kallistuivat varmasti muista muuttujista riippumatta yleisesti hyväksytyn linjan kannalle. Korrelaatio on helppo osoittaa, mutta se ei osoita syy-yhteyttä.

Euroopassa eniten tyydyttyneitä rasvoja kuluttavien ranskalaisten ja sveitsiläisten sydänkuolleisuus on Euroopan alhaisinta. Vastaavasti eniten monityydyttämättömiä rasvoja syövien itäeurooppalaisten sydänkuolleisuus on Euroopan korkeinta. Tämä ilmiö tunnetaan ranskalaisena paradoksina. Se ei sovi vallitseviin ravitsemusoppeihin tyydyttyneiden rasvojen ja kolesterolin sydäntauteja lisäävästä vaikutuksesta. Tällaisista ekologisista faktoista ei kuitenkaan voi ja pitäisi vetää kovin pitkälle meneviä johtopäätöksiä, koska muuttujia on niin paljon.

P. M. Cliftonin systemaattinen kirjallisuuskatsaus (2017) kallistuu tyydyttyneiden rasvojen haittojen puolelle


P. M. Cliftonin systemaattinen kirjallisuuskatsaus analysoi tärkeimmät sydäntautien ja rasvojen suhdetta selvittävät tutkimukset. Katsaus on niin pitkä, että sivuan sitä vain lyhyesti. Se antaa hyvän kuvan siitä, kuinka vaikea yksittäisen ravintoaineen terveysvaikutuksia on selvittää.

Siri-Tarino et al. 2010

toteutti meta-analyysin tyydyttyneiden rasvojen saannin assosiaatiosta sydäntauteihin ja sydäntautikuolleisuuteen 16 kohorttitutkimuksesta. Viimeisin näistä oli vuodelta 2007. Dataa päivitettiin kuudesta kohortista.

Siri-Tarinon meta-analyysissä käytettiin mukautettua mallia, joka sisälsi kuuden kohortin mukauttamisen muihin rasvoihin ja rasvojen korvaamisen hiilihydraatteilla. Kuusi Siri-Tarinon analysoimaa kohorttitutkimusta osoitti tyydyttyneiden rasvojen ja sydäntautien välillä positiivisen yhteyden. Kymmenen analysoitua tutkimusta ei löytänyt yhteyttä sydäntautien ja tyydyttyneiden rasvojen väliltä. Siri-Tarinon johtopäätös oli, että tutkimukset antavat ristiriitaisia tuloksia, jotka eivät osoita selvää yhteyttä tyydyttyneiden rasvojen ja sydäntautien välillä ja siten tue yleistä näkemystä tyydyttyneiden rasvojen haitallisuudesta.

R. Chowdhuryn

20 tutkimuksen (283 963 henkilön) meta-analyysi vuodelta 2014 ei löytänyt näyttöä tyydyttyneiden rasvojen yhteydestä sydäntauteihin. Chowdury et al. havaitsi, että tyydyttyneet rasvahapot eivät liity CHD-tapahtumiin ja kuolemiin verrattuna hiilihydraatteihin. Sen sijaan transrasvahappojen saanti lisäsi sydäntauteja. Monityydyttymättömien rasvojen saanti ei myöskään laskenut sydäntautien ja -kuolleisuuden riskiä tilastollisesti merkittävästi.

”The evidence did not clearly support cardiovascular guidelines that encouraged high consumption of polyunsaturated fatty acids and low consumption of total saturated fats.” – Chowdhury

De Souza et al. (2015)

analysoi tyydyttyneiden rasvojen ja transrasvojen saannin vaikutuksia kardiovaskulaarisiin tapahtumiin ja sydänkuolleisuuteen 41 erillisen tutkimuksen meta-analyysissä. Yksitoista analysoitua kohorttia osoitti tyydyttyneen rasvan ja sydäntautikuolleisuuden välille yhteyden.

Johtopäätös: runsas tyydyttyneiden rasvojen saanti ei lisää sydänkuolleisuutta verrattuna hiilihydraatteihin. Runsas tyydyttyneiden rasvojen saanti hiilihydraatteihin verrattuna ei myöskään näytä lisäävän muita sydäntautitapahtumia. Transrasvojen kokonaissaanti liittyi kuitenkin kaikkien syiden kuolleisuuteen.

Zong et al. (2016)

tutki yksittäisten rasvahappojen saannin vaikutuksia sairaanhoitajien terveystutkimuksen (Nurses Health Study) ja terveydenhuollon ammattilaisten seurantatutkimuksen (Health Professionals Follow Up Study) aineiston pohjalta. Verrattaessa tyydyttyneiden rasvojen saannin korkeinta ja matalinta kvintiiliä, sepevaltimotaudin riskisuhde tyydyttyneillä rasvoilla oli korkeampi kuin monityydyttymättömillä rasvoilla tai täysjyvähiilihydraateilla. Monityydyttämättömät rasvat ja täysjyvähiilihydraatit laskivat sepelvaltimotaudin riskiä.

Sekä maitotuotteista että teollisista lähteistä peräisin olevat transrasvat nostavat selvästi LDL-kolesterolia ja alentavat HDL-kolesterolia, mutta niiden vaikutukset sydän- ja verisuonitauteihin ovat kiistanalaisia.

Bendsen et al. 2011

analysoi kuusi julkaistua ja kaksi julkaisematonta prospektiivista kohorttitutkimusta transrasvojen (TFA) kokonaissaannin ja sydäntautiriskien yhteydestä vertaamalla ääri-kvintiilejä.

Eläinperäinen transrasvojen saanti ei kasvattanut merkittävästi sydänsairauksien riskiä. Teollisten transrasvojen saanti viittasi positiiviseen yhteyteen sydäntautien ja teollisten transrasvojen välillä.

Kirjoittajat päättelivät, että teollinen TFA voi olla positiivisesti yhteydessä sydänsairauksiin, kun taas luonnollinen eläinperäinen TFA ei ole. Käytettävissä olevien tutkimusten rajallisen määrän vuoksi ei kuitenkaan voida olla varmoja, onka transrasvojen lähteellä merkitystä.

Praagman et al. 2016

analysoi EPIC-Alankomaat-kohorttia (1807 IHD*-tapahtumaa) ja havaitsi, että tyydyttyneiden rasvojen saanti liittyi pienempään sydän- ja verisuonitautien riskiin. SFA:n (tyydyttyneiden rasvojen) korvaaminen eläinproteiinilla, cis-MUFA:lla (kertatyydyttymättömällä rasvalla), PUFA:lla (monityydyttämättömällä rasvalla) tai CHO:lla (hiilihydraateilla) liittyi tutkimuksessa korkeampaan iskeemisen sydäntaudin riskiin.

Matalammat sydäntautien (IHD) riskit havaittiin maitotuotteista, kuten voista, juustosta, maidosta ja muista meijerituotteista peräisin olevien SFA-yhdisteiden suuremmilla saannoilla.

Rotterdamin tutkimuksessa Praagman et al. 2016 ei löytänyt yhteyttä tyydyttyneiden rasvojen ja sydäntautien välillä. He havaitsivat kuitenkin korkeamman sydäntautiriskin palmitiinihapon saannilla, mutta eivät tyydyttyneiden rasvojen muilla rasvahappoketjujen pituuksilla.

* IHD= Ischemic Heart Disease

EPIC-Alankomaat-tutkimuksessa tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen eläinproteiinilla liittyi korkeampaan sydän- ja verisuonitautien riskiin. Rotterdamin tutkimuksessa tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen eläinproteiineilla lisäsi sydäntautien riskiä, mutta muiden makroravinteiden suhteen yhteyttä ei havaittu.

Blekkenhorts et al. 2015

Australialaisessa tutkimuksessa, jossa seurattiin 1469 ikääntynyttä naista, tyydyttyneiden rasvojen saannin korkeimmalla kvartiililla kumulatiivinen ateroskleroottinen verisuonikuolleisuusriski verrattuna alimpaan kvartiilin oli noin 16 % korkeampi.

Guasch-Ferre et al. 2015

Predimed-havainnointiraportissa tyydyttyneiden rasvahappojen ja transrasvojen saannin äärimmäisten kvintiilien vertailussa eniten tyydyttyneitä rasvoja saaneilla havaittiin 81% suurempi kardiovaskulaaristen sairauksien riski (336 tapahtumaa).

Farvid et al. 2014

analysoi linolihapon (omega-6) ja sepelvaltimotautien välistä yhteyttä (kaikki sepelvaltimotaudin lopputulokset: sydäninfarkti, iskeeminen sydänsairaus, sepelvaltimon ohitusleikkaus, äkillinen sydämenpysähdys, akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä ja sydän- ja verisuonitauteihin liittyvät kuolemat).

Tutkijat sisällyttivät meta-analyysiin 6 kohorttia dieetin ja sepelvaltimotaudin kohorttitutkimusten Pooling-projektista: ateroskleroosiriski yhteisöissä -tutkimus (ARIC), Suomen liikkuvan klinikan terveystutkimus (FMC); Israelin iskeemisen sydänsairauden tutkimus (IIHD); Iowan naisten terveystutkimus (IWHS); Västerbottenin interventio-ohjelma (VIP) ja naisten terveystutkimus (WHS). Malmön ruokavalion ja syöpäkohortin (Malmö Diet and Cancer Cohort) tutkijat toimittivat tutkimukselle dataa. NHS (Nurses Health Study) ja HPFS (Health Professionals Follow Up Study) päivitettiin: NHS:ssä 20 vuodesta 30 vuoteen ja HPFS:ssä 6 vuodesta 24 vuoteen. ATBC-tutkimuksen tiedot analysoitiin uudelleen sekoittavien muuttujien mukauttamiseksi samalla tavalla kuin muut tähän meta-analyysiin sisältyvät kohorttitutkimukset. Muita tutkimuksia olivat Monica-tutkimus Tanskassa ja Morgen-tutkimus Alankomaissa sekä MRFIT-tutkimus.

Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida omega-6-linolihapon (LA) yhteyttä sydän- ja verisuonitauteihin ja näiden aiheuttamiin kuolemantapauksiin.

Meta-analyysi ei sisältänyt Kuopion tai Glostrupin tietoja, jotka ovat molemmat pieniä. 13 kohorttitutkimuksessa oli yhteensä 310 602 henkilön terveystiedot ja 12 479 CHD-tapahtumaa, mukaan lukien 5882 CHD-kuolemaa.

Kymmenessä kohortissa raportoitiin kardiovaskulaaristen tapahtumien tulokset. Kahdessa tutkimuksessa ei raportoitu kardiovaskulaarikuolemia. Verrattuna korkeimpaan alimpaan luokkaan, ruokavalion linolihappo (omega-6) liittyi 15% pienempään kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiin ja 21% pienempään sydänsairauskuolemien riskiin.

Korvaamalla 5%:n tyydyttyneiden rasvojen energiansaannista omega-6-rasvoilla laski 9% CHD-tapahtumien riskiä ja 13% pienempään CHD-kuolleisuuden riskiin. Verrannollisia arvioita saatiin, kun linolihappovan korvaavasi hiilihydraateista saatavaa energiaa.

Vastakkaisia tuloksia saatiin Chowduryn meta-analyysistä, jossa ruokavalion omega-6-rasvat eivät laskeneet sydäntautiriskiä kahdeksassa kohorttitutkimuksessa, jotka sisälsivät 206 376 henkilön terveystietoja. Kohortit olivat Morgen, MRFIT, Glostrup, Kuopio, Malmo, ATBC, NHS ja HPFS. Farvidin meta-analyysi sisälsi kuusi kohorttitutkimusta enemmän kuin Chowdhuryn meta-analyysi. Nämä 6 kohorttia olivat Pooling-projektista plus Tanskan Monica. Chowdury et al. ei tutkinut erikseen Willett-ryhmän suorittamaa makroravinteiden korvaamista ja tutki vain tyydyttyneiden ja tyydyttymättömien rasvojen saannin tertiilejä suhteessa sydämen päätepisteisiin.

Wang et al. 2016

raportoi yhdistettyjen sairaanhoitajien ja terveydenhuollon ammattilaisten seurantatutkimuksesta. Tutkimus keskittyi kokonaiskuolleisuuteen (3 439 954 henkilöä ja 33 304 kuolemaa). Runsas rasvan saanti ja pienempi hiilihydraattien saanti assosioitui 16%:n pienempään kuolleisuuteen.

Li et ai., 2015

tarkasteli samoja kahta kohorttia päivitetyssä analyysissä (84 628 naista (sairaanhoitajien terveystutkimus, 1980-2010) ja 42 908 miestä (terveydenhuollon ammattilaisten seurantatutkimus, 1986-2010) ruokavalion rasvaa suhteessa CHD-riskiin. 24–30 seurantavuoden aikana esiintyi 7667 CHD-tapausta. Suuremmat monityydyttymättömien rasvahappojen saannit liittyivät merkittävästi pienempään sydäntauti-riskiin.

Hiilihydraatit (puhdas tärkkelys / lisätty sokeri) liittyivät positiivisesti lisääntyneeseen sydänsairauden riskiin. Valkoisten viljojen ja lisätyn sokerin korvaaminen täysjyväviljoilla assosioitui pienempään sydäntautiriskiin. PUFA ei eronnut merkittävästi MUFA:sta, mutta se poikkesi täysjyvästä.

Mozaffarianin meta-analyysi, 2010

Usein viitattu Mozaffarianin meta-analyysi päätyi tulokseen, että pitkällä aikavälillä tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättömillä rasvoilla parantaa sydänterveyttä, mutta tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen hiilihydraateilla ei Mozaffarianin meta-analyysin mukaan paranna sydänterveyttä.

Mozaffarianin tutkimuksessa on mukana kaksi tutkimusta (suomalaiset mielisairaalatutkimukset), jotka eivät täytä Mozaffarianin tutkimukselleen asettamia kriteereitä. Kun ne poistetaan, myös hatara yhteys sydäntautien ja tyydyttyneiden rasvojen välillä katoaa.

Ramsdenin löytämät unohdetut tutkimukset

Sydneyn ruokavalio-sydäntutkimus (Sydney Diet Heart Study)

Sydneyn ruokavalio-sydäntutkimus oli kontrolloitu satunnaistettu tutkimus, johon osallistui 458 miestä vuosina 1966–1973. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää kuinka tyydyttyneen rasvan korvaaminen safloriöljystä (ja margariinista) saatavilla monityydyttämättömillä rasvahappoilla (PUFA) vaikuttaa terveyteen. Safloriöljy sisältää vain linolihappoa (omega-6).

Interventiotutkimus jatkui 2-7 vuotta, mediaanin ollessa hieman yli 3 vuotta.Tutkimuksesta julkaistiin yksi raportti vuonna 1978, jonka jälkeen Sydney Diet Heart Study unohdettiin vuosikymmeniksi. Julkaistussa raportissa todettiin, että vaikka omega-6-rasvaa saaneen ryhmän seerumin kokonaiskolesteroli laski hieman verrattuna kontrolliryhmään, interventioryhmässä kuolleisuus kaikkiin syihin lisääntyi.

Interventioryhmän 221 miehestä 37 kuoli. Kontrolliryhmän 237 miehestä 28 kuoli. Tutkijat totesivat, että omega-6-PUFAa saavassa interventioryhän miehillä oli 70-74 % korkeampi sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden riski.

Sydney Diet Heart Studyn päivitetty analyysi, jossa yhdistettiin kolme vastaavaa tutkimusta, vahvisti, että tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen vain omega-6 PUFA:lla liittyi 33% suurempaan sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden riskiin.

Sydneyn tutkimusta on kritisoitu siitä, että safloriöljyä sisältävä margariini sisälsi runsaasti haitallisia transrasvoja. Se voi selittää omega-6 rasvojen kuolleisuutta lisäävän vaikutuksen. Transrasvat kuitenkin lisäävät yleensä kolesterolia, mutta interventioryhmässä kolesteroli sen sijaan laski. Se herättää kysymyksiä.

Minnesotan sepelvaltimotutkimus (Minnesota Coronary Study)

Minnesotan sepelvaltimotutkimus on suurin tutkimus, jossa on tutkittu millaisia vaikutuksia tyydyttyneen rasvan korvaaminen n-6 PUFA:lla aiheuttaa. Se oli kaksoissokkoutettu kontrolloitu satunnaistettu tutkimus, joka toteutettiin vuosina 1968–1973. Siihen osallistui 4393 miestä ja 4664 20–97-vuotiasta naista kuudesta mielisairaalasta ja yhdestä hoitokodista. Kyse oli ensisijaisesti ennaltaehkäisevästä tutkimuksesta, koska vain 392:lla oli elektrokardiografisia todisteita aikaisemmasta sydäninfarktista.

Interventioryhmän jäsenet noudattivat ruokavaliota, jossa tyypilliset rasvalähteet (voi ja muut eläinperäiset tyydyttyneet rasvat) korvattiin maissiöljyllä ja maissiöljypohjaisella margariinilla. Koska laitosten ruokaa tarjoillaan kahvila-tyyliin, tutkijat pystyivät tekemään kaksoissokkoutetun tutkimuksen.

Vain noin neljännes koehenkilöistä oli kokeessa vähintään vuoden. Mielenkiintoinen tosiasia tässä tutkimuksessa on, että vaikka se päättyi vuonna 1973, tulokset julkaistiin akateemisessa lehdessä vasta vuonna 1989. Tuossa julkaisussa kirjoittajat eivät ilmoittaneet eroja sydän- ja verisuonitapahtumissa tai kuolleisuudessa koko tutkimuspopulaatiossa huolimatta seerumin kokonaiskolesterolitason merkittävästä 15 prosentin laskusta interventioryhmässä.

Yksityiskohtaisempi analyysi tutkimusaineistosta ja monet alaryhmätulokset, jotka eivät sisältyneet vuoden 1989 julkaisuun, sisältyivät vuonna 1981 julkaistuun diplomityöhön. Työssä esitetyt taulukkoanalyysit viittasivat lisääntyneeseen kuolleisuusriskiin ≥ 65-vuotiaiden keskuudessa interventioryhmässä. Tuloksia ei kuitenkaan koskaan julkaistu akateemisessa lehdessä.

Ramsden et al. palautti osan alkuperäisistä tiedoista, jotka oli tallennettu magneettinauhoille ja paperiasiakirjoihin, ja julkaisi vuonna 2016 kumulatiivisen kuolleisuuden taulukot koko tutkimuspopulaatiosta ja ennalta määritellyistä alaryhmistä, jotka oli julkaistu alun perin vasta opinnäytetyössä vuonna 1981.

Palautetut tiedot eivät osoittaneet tilastollisesti merkitseviä eroja interventio- ja vertailuryhmien välillä aortan ja sepelvaltimoiden ateroskleroosissa 298 päivän mediaaniseurannan jälkeen, mutta sen sijaan havaittiin, että sydäninfarktin esiintyvyys oli interventioryhmän ruumiinavausdatan perusteella 90 % korkeampi.

Näiden tulosten lisäksi kirjoittajat tekivät myös meta-analyysin, jossa he yhdistivät Minnesotan sepelvaltimotutkimuksen tulokset neljään vastaavaan, mutta huomattavasti pienempään tutkimukseen, joissa tyydyttynyt rasva oli korvattu omega-6 (PUFA)-rikkailla kasviöljyillä.

Yhdistetyt tulokset eivät osoittaneet vaikutusta sydän- ja verisuonitauteihin tai kaikkien syiden kuolleisuuteen huolimatta seerumin kokonaiskolesterolipitoisuuksien keskimääräisestä 8-14% laskusta interventioryhmissä verrattuna kontrolliryhmiin.

Tutkimuksen merkittävä rajoitus, kuten myös Ramsden on todennut, on, että vain pieni osa rekrytoiduista henkilöistä pysyi tutkimuksessa vähintään vuoden. Esimerkiksi uusin Cochrane-katsaus ei sisältänyt Minnesotan sepelvaltimotutkimusta tästä syystä. Kuten myös kirjoittajat huomauttivat, näiden analyysien tuloksia tulisi tulkita varovaisesti, koska palautettujen tietojen kohteiden lukumäärä on pieni. Kevyesti hydratun maissiöljymargariinin, tärkeimmän transrasvojen lähteen käyttö interventioryhmässä on saattanut vaikuttaa tuloksiin.

Rasvasota näyttää jatkuvan: Tyydyttyneet rasvahapot (SFA) eivät lisää sydän- ja verisuonitautien (CVD) riskiä osoitti kaksi äskettäin julkaistua satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten (RCT) analyysiä. SFA:n korvaaminen linolihapolla lisäsi CVD-riskiä yhdessä tutkimuksessa. Lisäksi äskettäin tehdyssä suuressa prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa raportoitiin pienemmästä sydän- ja verisuonitautiriskistä lisääntyneellä SFA-energian saannilla, ja kohorttitutkimusten viimeaikaisissa meta-analyyseissä todettiin, että SFA ei lisännyt sydän- ja verisuonitautien riskiä.

Tyydyttyneiden ja trans-rasvahappojen pelkistämisestä johtuviin terveyshyötyihin viittaavia vastalauseita on kuitenkin lukuisia, mukaan lukien äskettäin julkaistut RCT:t, prospektiiviset kohorttitutkimukset ja ekologiset tutkimukset. Vaikuttaakin siltä, että tieteellä ei ole selkeää vastausta tyydyttyneiden rasvojen terveysvaikutuksista huolimatta valtavasta työstä. Jos joku väittää, että on kiistattomia todisteita siitä, että tyydyttyneet rasvat lisäävät sydäntautien riskiä, hän ei tiedä mistä puhuu tai valehtelee. Tiedot ovat hajanaisia ja ristiriitaisia.

Tutkimukset eivät ole samanarvoisia. Luotettavimpia tutkimuksia ovat systemaattiset kirjallisuuskatsaukset, meta-analyysit ja satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (erityisesti sokkoutetut satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset).

Epidemiologiset seurantatutkimukset antavat epäluotettavia tietoja, koska ravitsemusta käsittelevissä seuranta- ja kyselytutkimuksissa ihmiset unohtavat ja valehtelevat tietoisesti tai tietämättään.

Mihin jäinkään?

Ai niin! Tämän tutkimuskatsauksen mukaan tyydyttyneitä rasvoja sisältävät ruokavaliot johtavat matala- asteiseen tulehdustilaan (inflammaatio) ja insuliiniresistenssiin. Tästä, kuten rasvojen vaikutuksista terveyteen on myös päinvastaisia tutkimustuloksia. Avataan tätä hieman.

Insuliiniresistenssin havainnut Joseph Kraft uskoi, että lähes kaikki sydän- ja verisuonitaudit johtuvat diagnosoidusta tai diagnosoimattomasta diabeteksesta.

Insuliiniresistenssi vaikuttaa tyypin 2 diabeteksen sekä sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksien kehittymiseen.

Insuliiniresistenssi on monien elämäntapasairauksien taustalla vaikuttava juurisyy. Lihas-, rasva- ja maksasolujen heikentynyt kyky ottaa vastaan glukoosia ylläpitää veren korkeaa glukoosipitoisuutta. Samalla puutteellisesti energiaa saavat solut surkastuvat, sairastuvat ja kuolevat.

Jatkuvasti korkea verensokeri edistää sokereiden glykatoitumista rasvojen ja proteiinien kanssa. Glykotoksiinit aiheuttavat oksidatiivista stressiä, joka puolestaan kasvattaa sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksien riskiä. Elimistö yrittää päästä eroon ylimääräisistä sokereista lisäämällä virtsan eritystä. Diabetes, eli sokeritauti tunnettiin tämän vuoksi aiemmin makeavirtsaisuutena.

Insuliiniresistenssin riskitekijöitä on useita, kuten ylipaino, lihavuus, verenpaine, vaihteleva vuorokausirytmi, D-vitamiinin puute ja vähän liikuntaa sisältävä elämäntapa. Erilaiset geneettiset ja epigeneettiset tekijät voivat laukaista insuliiniresistenssiin johtavan aineenvaihduntahäiriön.

Ruokavaliotekijät vaikuttavat insuliiniresistenssiin, mutta kausaatiota eri ravintoaineille on vaikea määrittää ravintotutkimuksen rajoitusten vuoksi. Ruokiin, jotka liittyvät insuliiniresistenssiin, lukeutuvat runsaasti sokeria sisältävät korkean glykeemisen indeksin ruoat, runsaasti rasvaa ja fruktoosia sisältävät ruoat sekä vähän omega-3-rasvoja ja kuitua sisältävät ruoat.

Yksinkertaistaen: insuliiniresistenssiä lisäävät erityisesti herkut, kuten pikaruoat, makeiset, keksit jne. jotka sisältävät runsaasti sokereita ja huonoja rasvoja. Runsaasti rasvaa ja sokeria sisältäviä ruokia sekä sokeroituja juomia pidetään perustekijöinä metabolisen oireyhtymän taustalla.

Ruokavalio voi myös muuttaa monityydyttymättömien ja tyydyttyneiden fosfolipidien suhdetta solukalvoissa. Monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) prosenttiosuus korreloi käänteisesti insuliiniresistenssin kanssa. Oletetaan, että solukalvon juoksevuuden lisääminen lisäämällä PUFA-pitoisuutta saattaa johtaa lisääntyneeseen insuliinireseptorien määrään, insuliinin lisääntyneeseen affiniteettiin sen reseptoreihin ja parempaan insuliinisensitiivisyyteen. Solukalvojen rakenteelliset muutokset voivat toisaalta altistaa inflaamaatiolle ja heikentää immuunijärjestelmän toimintaa.

D-vitamiinin puute ja monet hormonit, kuten kortisoli ja kasvuhormoni vaikuttavat insuliiniresistenssiin, Kortisoli vastustaa insuliinia. Stressihormonina tunnetun kortisolin eritys vähenee ketogeenisellä ruokavaliolla. Sokereiden rajoittamisen seurauksena autonomista hermostoa kiihdyttävästä glutamaatista syntetisoidaan hermostoa rauhoittavaa GABAa. Tällä on suotuisia terveysvaikutuksia. Edelleen tämä johtaa lisääntyneeseen maksan glukoneogeneesiin, vähentää glukoosin perifeeristä hyödyntämistä ja lisää insuliiniresistenssiä. Kortisoli tekee tämän vähentämällä glukoosikuljettajien (erityisesti GLUT4) siirtymistä solukalvoon.

Myös leptiinin aineenvaihdunnan häiriöt liittyvät insuliiniresistenssiin. Leptiini on rasvakudoksen erittämä hormoni, jonka fysiologisena tehtävänä on säädellä kylläisyyden tunnetta. Tutkimukset osoittavat, että leptiinin puute ja leptiiniresistenssi lisäävät sairaalloista lihavuutta ja liittyvät vahvasti insuliiniresistenssiin, metaboliseen oireyhtymään ja diabetekseen.

Akuutti ja krooninen tulehdus voivat aiheuttaa insuliiniresistenssia. Esimerkiksi tulehdukseen liittyvä TNF-a voi edistää insuliiniresistenssiä edistämällä lipolyysiä, häiritsemällä insuliinin signalointia ja vähentämällä GLUT4:n ilmentymistä.

Monen geneettisen lokuksen on todettu liittyvän insuliiniherkkyyteen. Tähän sisältyy vaihtelu paikoissa lähellä NAT2-, GCKR- ja IGFI-geenejä, jotka liittyvät insuliiniresistenssiin. Tutkimukset ovat vahvistaneet, että näiden geenien lähellä olevat lokit ovat yhteydessä insuliiniresistenssiin. Näiden lokusten arvioidaan kuitenkin muodostavan vain 25–44% insuliiniresistenssin geneettisestä vaikutuksesta.

Insuliiniresistenssi ylläpitää lipogeneesiä, jossa insuliini laskee veren korkeaa sokeripitoisuutta varastoimalla glukoosia rasvasoluihin. Glukoosi muutetaan rasvasoluissa triglyserideiksi. Tämä kasvattaa rasvakudosta ja heikentää rasvakudoksen leptiinisignalointia. Lihassolujen puutteellinen energiansaanti kasvavan rasvakudoksen heikentämän leptiinisignaloinnin kanssa vaikuttaa lisäksi nälkähormoni greliinin eritykseen.

Greliini informoi aivoja ravinnon tarpeesta. Häiriintyneen greliinisignaloinnin seurauksena ihmisellä voi olla jatkuva nälkä, vaikka veressä olisi riittävästi energiaa koko päiväksi ja rasvakudokseen varastoitu energia kattaisi viikkojen energiantarpeen.

Energian tallentaminen rasvakudokseen on luonnollista.Varhaisilla ihmisillä ravinnon saanti ei ollut samalla tavoin turvattua kuin nykyihmisillä. Metsästäjä-keräilijät sattoivat elää hyvin niukalla tai olemattomalla ravinnolla päivistä viikkoihin, mutta kun ravintoa oli tarjolla, sitä tankattiin myös huonompien aikojen varalle.

Energian varastoimisessa insuliinilla on keskeinen rooli. Laihduttaessa insuliinin rooli on rasvan polttamista estävä, koska se ylläpitää lipogeneesiä ja estää lipolyysin käynnistymistä. Jatkuvasti korkea insuliinipitoisuus estää rasvsasoluihin varastoidun energian purkamisen vapaiksi rasvahapoiksi, joita solut voisivat käyttää energianlähteenä. Veren insuliinipitoisuus laskee lipolyysin käynnistymisen kannalta riittävästi keskimäärin 8 tuntia syömisen jälkeen. Se tarkoittaa, että keho voi hyödyntää rasvasolujen energiaa vain yöaikaan. Tehokkaan rasvanpolton aikaikkuna jää silloin melko lyhyeksi.

Insuliiniresistenssi lihottaa koska insuliini on anabolinen hormoni, joka säätelee energiaravinteiden käyttöä ja varastoimista. Jatkuvasti korkea veren insuliinipitoisuus ja solujen heikentynyt insuliinisensitiivisyys ohjaavat ylimääräistä verensokeria rasvasoluihin. Samalla korkea insuliinipitoisuus ja solujen heikentynyt energiansaanti lisäävät nälästä kertovan greliinin eritystä ja laskevat kylläisyydestä kertovan leptiinin eritystä.

Matala-asteinen tulehdus

Tämän tutkimuskatsauksen mukaan tyydyttyneiden rasvojen saanti edistää lipopolysakkaridien imeytymistä suolistossa, mikä voi aiheuttaa tulehdusta [16, 17] sitoutumalla TLR-4:een, mikä liittyy korkeampaan CVD-riskiin. Lipopolysakkaridi on rasvahapon ja suurimolekyylisen hiilihydraatin muodostama molekyyli. Lipopolysakkaridit voivat aktivoida immuunijärjestelmän, sillä niitä on esimerkiksi monien gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvossa. TLR-2:n aktivaatio, keramidituotanto ja lipidilauttojen muodostuminen näyttävät liittyvän myös tulehdusprosessiin tyydyttyneen rasvan vuoksi [18–20].

Matala-asteinen tulehdus on sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Ateroskleroosiin liittyy jatkuva tulehdusvaste. Viimeaikaiset perustutkimuksen havainnot ovat vahvistaneet matala-asteisen tulehduksen perustavan roolin ateroskleroosin kehittymisessä. Inflammaatio välittää kaikkia ateroskleroosin vaiheita taudin alusta aina tromboottisiin komplikaatioihin asti.

Tutkimuksissa on havaittu selkeitä yhteyksiä riskitekijöiden ja aterogeneesimekanismien välillä. Kliiniset tutkimukset osoittavat, että ateroskleroosiin liittyvät tulehdusmekanismit toteutuvat myös ihmisillä. Tulehduksesta kertovien markkereiden lisääntyminen kertoo kasvaneesta sydän- ja verisuonitautien riskistä. Krooninen matala-asteinen tulehdus (kohonnut C-reaktiivisen proteiinin CRP-taso) määrittelee prospektiivisesti ateroskleroottisten komplikaatioiden riskiä. Yhdessä muiden tunnettujen riskitekijöiden kanssa tulehdusmarkkerit voivat auttaa tunnistamaan korkeamman riskin henkilöitä entistä aiemmin.

Eräät sepelvaltimotaudin hoidot hillitsevät myös kroonista matala-asteista tulehdusta. Statiineihin liittyvän lipiditason alenemisen tulehdusta estävä vaikutus ei korreloi pienitiheyksisten lipoproteiinitasojen laskun kanssa. Uudet havainnot ateroskleroosiin liittyvistä tulehdustekijöistä lisäävät ymmärrystämme ateroskleroosin mekanismeista ja tarjoavat kliinisiä sovelluksia riskien kartoittamiseen ja hoitojen kohdistamiseen.

Krooninen inflammaatio on keskeinen tekijä sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä, mutta se assosioituu vahvasti myös diabeteksen, dementian ja masennuksen kasvaneeseen alttiuteen. Matala-asteinen tulehdus lisää riskiä kuolla mihin tahansa syyhyn. Sellaisten riskitekijöiden tunnistaminen, jotka voisivat tehokkaasti vähentää kroonista tulehdusta, edistäisi tehokkaasti kroonisten sairauksien ehkäisyä.

Sokeri

Runsaasti sokeria sisältävä ruokavalio (erityisesti sokerilla makeutetut juomat voivat olla yksi subkliinisen C-reaktiivisella proteiinilla (CRP) mitattavan matala-asteisen tulehduksen aiheuttajista. Sokeria kulutetaan runsaasti länsimaisissa ruokavalioissa. 18 kehittyneen maan lisätyn sokerin kulutusta verrattaessa havaittiin, että lisätyn sokerin kokonaissaanti prosentteina energiasta vaihteli aikuisilla 13,5–24,6 % välillä.

Yhdysvalloissa valtakunnalliset elintarvikkeiden kulutuskyselyt (NHANES) ovat arvioineet, että fruktoosimaissisiirapin (HFCS) prosenttiosuus makeutusaineena kasvoi16 prosentista (1978) 42 prosenttiin (1998) ja vakiintui sille tasolle. Samanlainen suuntaus havaittiin myös fruktoosin kokonaiskulutuksessa.

Tuoreimmat tiedot osoittavat, että yleisen tietoisuuden lisääntyessä lisätyn sokerin kulutus Yhdysvalloissa on laskenut vuosina 1999–2008 keskimäärin 18,1 prosentista 14,6 prosenttiin. Sokerista saatavan energian kokonaissaanti on kuitenkin edelleen paljon suurempi kuin Yhdistyneen kuningaskunnan ravitsemuksellisen neuvoa-antavan komitean (SACN) ohjeet, joissa suositellaan, että listättyjen sokereiden enimmäismäärä on 5% päivittäisestä energiansaannista. Myös Maailman terveysjärjestön (WHO) suositus lisätylle sokerille on 5 % päivittäisestä energiasta.

Runsas sokeri edistää maksassa olevien vapaiden rasvahappojen (FFA) de novo -synteesiä, mikä lipotoksisuusteorian mukaan tuottaa FFA-metaboliitteja, jotka voivat laukaista tulehdusprosesseja. ja reaktiivisten happilajien (ROS) muodostumista.

Elimistön kaikki solut osaavat hyödyntää glukoosia. Fruktoosin aineenvaihdunta, eli fruktolyysi tapahtuu maksassa. Koska ei ole olemassa negatiivisia takaisinkytkentämekanismeja, jotka kontrolloivat ja estävät fruktoosin ylimääräisen saannin maksan mitokondrioissa, fruktoosi muuttuu itsenäisesti osittain asetyyli-CoA: ksi, joka on rakennusosa rasvahapposynteesille.

Fruktoosin metabolinen reitti tukee lipotoksisuuden teoriaa, mutta vielä ei tiedetä onko sakkaroosin sisältämä fruktoosi merkittävämpi inflammaation aiheuttaja kuin glukoosi.

Interventiotutkimuksista saatu näyttö todistaa, että fruktoosiannokset, jotka tuottavat ylimääräistä energiaa (+ 21–35% ) nostavat maksarasvoja. Tätä vaikutusta näyttää kuitenkin sekoittavan liiallinen energian saanti.

Ruokavalion fruktoosimetabolian on vahvistettu edistävän vapaiden rasvahappojen de novo -synteesiä maksassa, kun fruktoosin saanti on runsasta. Vaikka triglyseridien lisääntyminen maksassa näyttää olevan hyvänlaatuisen steatoosin oire, on alustavaa näyttöä siitä, että vapaiden rasvahappojen (FFA) metaboliitit voivat edistää alkoholista riippumattoman rasva-maksasairauden (NAFLD) etenemistä alkoholista riippumattomaksi steatohepatiitiksi (NASH) lisäämällä vapaiden happiradikaalien (ROS) määrää ja käynnistämällä tulehdusprosesseja, jotka johtavat maksasolujen apoptoosiin ja maksan arpeutumiseen eli kirroosiin.

Kudosbiopsioiden tutkimukset vahvistavat tulehduksellisten biomarkkereiden, kuten CRP, IL-6 ja IL-1RA systeemisten tasojen asteittaisen kasvun terveestä rasvakudoksesta runsaasti immuunisoluja sisältävään rasvakudokseen ja terveestä maksasta alkoholista riippumattomaan steatohepatiittiin (NASH).

On perusteltua olettaa, että erityisesti runsas fruktoosin saanti rasittaa ja vaurioittaa maksaa. Laajassa systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa (lue tästä) ei havaittu merkittävää eroa sillä, onko maksan metaboloima fruktoosi peräisin sakkaroosista (pöytäsokeri), fruktoosista vai fruktoosisiirapista (HFCS). Tämä vahvistaa sen, että ylimääräinen sokeri lähteestä riippumatta vaurioittaa maksaa.

Tulevissa tutkimuksissa maksan rasvoittumista ja de novo lipogeneesia pitäisi tarkastella NAFLD:n mrkkerina, samalla kun mitataan sellaisia spesifisempiä tulehdusmarkkereita, jotka ovat yhteydessä maksarasvaan, esim. fetuiini A. Se viittaa fruktoosinkulutuksen ja lisääntyneen viskeraalisen rasvakudoksen väliseen yhteyteen.

Viskeraalinen rasvakudos tuottaa tulehduksellisia sytokiineja, kuten TNF-a ja IL-6, jotka puolestaan voivat lisätä C-reaktiivisen proteiinin vapautumista maksassa. Runsas sokerin saanti lisää erityisesti viskeraalista rasvaa, joka ylläpitää matala-asteista tulehdusta erittämällä tulehdussytokiinejä.

Eläintutkimuksissa fruktoosi on aiheuttanut suoliston eräiden mikrobipopulaatioiden ylikasvua ja lisääntynyttä suoliston läpäisevyyttä. Tämän seurauksena lipopolysakkaridien endotoksiinitasot siirtyvät ja aktivoivat Tollin kaltaisen reseptorin 4 maksan Kupffer-soluissa. Aktivaatio johtaa useiden sytokiinien, kuten TNF-a:n eritykseen.

Gersch et al. raportoi, että runsaasti fruktoosia sisältävä ruokavalio lisää merkittävästi munuaisten MCP-1-ekspressiota rotilla. In vitro -tutkimus ihmisen epiteelin tubulaarisoluilla viittasi fruktoosin, mutta ei glukoosin, indusoimaan MCP-1-tuotannon aktivaatioon.

Glukoosin erityisestä roolista oksidatiivisissa tapahtumissa on todisteita

Korkean glykeemisen indeksin ravinto liittyy nopeasti syömisen jälkeen (postbrandiaalisesti) ilmeneviin lisääntyneisiin tulehdusvasteisiin vasteena hyperglykemialle. Myöhemmässä postbrandiaalisessa vaiheessa vapaiden rasvahappojen määrä lisääntyy. Molemmat tekijät lisäävät vapaiden radikaalien tuotantoa ja proinflammatoristen sytokiinien vapautumista, mikä aiheuttaa inflammaatiota ja vaihingoittaa verisuonia.

Fruktoosilla on alhainen glykeeminen indeksi (GI). Matalan glykeemisen indeksin ravinnon tiedetään hillitsevän inflammaatiota. Voi siis olla, että fruktoosi osittain hillitsee runsaasti sokeria sisältävän ravinnon aiheuttamaa tulehdusreaktiota. Näin voi tapahtua tietyillä metaboliareiteillä vasteena muihin ravinteisiin.

Koska lihominen ja runsas sokerin saanti liittyvät toisiinsa ja toisaalta lihavuus ja matala-asteinen tulehdus liittyvät toisiinsa, on mahdollista, että painonnousu on välittäjä sokerin ja matala-asteisen tulehduksen välillä.

Vertaamalla sokereiden eukalorisia ja hyperkalorisia vaikutuksia tulehdusmarkkereihin saadaan merkityksellistä tietoa sokerin matala-asteiseen tulehdukseen yhdistävistä metabolisista reiteistä. Havaintoja voidaan hyödyntää kansanterveyden parantamisessa. Vielä ei ole varmuutta johtaako liika energian saanti (rasvasta tai proteiineista) samanlaisiin negatiivisiin terveyshaittoihin kuin liika sokereista saatu energia?

Sievenpiper et al. havaitsi, että fruktoosi vaikutti painonnousuun vain hyperkalorisissa ja isokalorisissa kokeissa. Eli lihottava vaikutus ei johtunut yksin fruktoosista, vaan ylimääräisestä energiasta.

Kun huomioidaan lihavuuden ja matala-asteisen tulehduksen välinen suhde, keskustelu painon muutoksesta mukana olevissa kokeissa olisi tarkoituksenmukaista. Energiarajoitetuista ruokavalioista johtuva painonpudotus liittyi tulehdusmarkkereiden parempaan parantumiseen (fruktoosin saannin määristä riippumatta) kahdessa tutkimuksessa.

Lisätyt sokerit ja puhdistetut tärkkelykset

Joidenkin tutkimusten mukaan ylipainoiset ja lihavat ihmiset syövät normaalipainoisia enemmän sokeria ja puhdasta tärkkelystä sisältäviä elintarvikkeita.

Ylipainon ja lihavuuden riski kasvaa ~14 % jos päivittäistä sokerin saantia lisätään vain viidellä grammalla [23 ]. Ruokavaliot, joissa on paljon lisättyjä sokereita ja puhdistettua tärkkelystä liittyvät korkeampaan veren paasto-triglyseridien pitoisuuteen. Triglyseridit assosioituvat vahvasti sydäntautien riskiin. Sen sijaan tiedot tärkkelyksen ja sokerin vaikutuksista LDL-kolesteroliin ovat ristiriitaisia.

American Heart Associationin (AHA) lausunnossa suositeltiin vähentämään lisättyjen sokereiden määrää ja välttämään fruktoosilla makeutettuja elintarvikkeita. Fruktoosin tiedetään lisäävän alkoholista riippumattoman rasvamaksan riskiä [24– 27].

Ruokavaliot, joissa on paljon tärkkelystä ja lisättyjä sokereita lisäävät glukoosin de novo lipogeneesiä ja maksan rasvoittumista. Insuliiniresistenteillä ihmisillä solujen insuliiniherkkyys on heikentynyt. Solujen heikentynyt kyky ottaa glukoosia vastaan ylläpitää korkeaa verensokeria. Ylimääräinen sokeri varastoidaan ensisijaisesti maksan ja lihasten glykogeeneihin, mutta koska glykogeeneihin mahtuu vain ~250 g glukoosia, ne täyttyvät sokeripitoisella ruokavaliolla hyvin nopeasti. Jos veren korkeaa sokeripitoisuutta ei voida käyttää energiaksi tai varastoida glykogeeneihin, se varastoidaan rasvasoluihin.

Lisättyjen sokereiden ja puhdistetun tärkkelyksen muuttuminen rasvaksi tuottaa triglyseridejä, jotka liittyvät kohonneeseen CVD-riskiin. Fruktoosi on tärkein sokeri, joka liittyy de novo lipogeneesiin sen maksassa tapahtuvan aineenvaihdunnan vuoksi. Glukoosi metaboloituu pääasiassa maksan ulkopuolisissa kudoksissa, kuten lihaskudoksessa [28]. Fruktoosi liitty insuliiniresistenssiin [29].

Kirjallisuudessa on ristiriitaisia tietoja lisättyjen sokereiden vaikutuksesta verenpaineeseen, mutta viime aikoina on saatu vahvaa näyttöä siitä, että sokereita rajoittava ketogeeninen ruokavalio laskee verenpainetta ja verensokeria. Hiljatain julkaistu meta-analyysi osoitti, että lisättyjen sokereiden käytöllä isoenergeettisessä ruokavaliossa ei ole kielteisiä vaikutuksia verenpaineeseen [30]. Eli tästäkään ei vallitse selvää yksimielisyyttä. Luultavasti selitystä voidaan etsiä ruokavaliosta kokonaisuutena, eikä vain yhdestä ravintoaineesta.

Ravintokuidut

Ravinnon sisältämien kuitujen vähäinen saanti liittyy kohonneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin. Hedelmiä, vihanneksia ja täysjyviä sisältävissä ruokavalioissa on runsaasti kuituja. [31].

Kuitujen myönteiset vaikutukset sydän- ja verisuoniterveyteen johtuvat useista tekijöistä, kuten:

  • sappihappojen erittymisen lisääntymisestä
  • kolesterolitasojen alentamisesta [32]
  • rasvahapposynteesin vähenemisestä maksassa fermentaation tuloksena syntyvien lyhytketjuisten rasvahappojen tuotannolla [33]
  • insuliiniherkkyyden lisääntymisestä [34]
  • kylläisyyden tunteen lisääntymisestä, mikä johtuu siitä, että kuitu lisää ruokamassaa, mikä johtaa ruoan saannin vähenemiseen ja edelleen pienempään energiansaantiin [35].


Kirjallisuuskatsaustiedot osoittavat ravintokuitujen saannin, CVD:n ja kokonaiskuolleisuuden välisen korrelaation. Hiljattain tehty tutkimus vahvisti, että vähän kuituja sisältävää ruokavaliota (~ 15,0 g / vrk) noudattavien ihmisten kokonaiskuolleisuus oli 23% suurempi kuin ihmisillä, jotka söivät runsaasti kuituja (∼26,9 g / vrk). Sukupuoli tai etninen tausta eivät vaikuttaneet tähän korrelaatioon [36].

Tuoreessa meta-analyysissä analysoitiin 15 kohorttitutkimusta, joissa oli 1 409 014 potilaan tiedot. Tämä tuki käsitystä ravintokuitujen ja CVD-kuolleisuuden käänteisestä korrelaatiosta [37].

Kuten aiemmin osoitettiin, kuitujen saanti ~ 29,6 g / vrk, joka on lähellä suositeltua 30 g / vrk -tasoa, liittyi CV-kuolleisuuden 23%: n laskuun verrattuna kuitujen vähäiseen saantiin ~ 14,0 g / vrk.

Hedelmät ja vihannekset

Vähäistä hedelmien ja vihannesten saantia pidetään yhtenä ennenaikaisen kuoleman tärkeimmistä syistä maailmanlaajuisesti. Liian vähäisen hedelmien ja vihannesten saannin arvioidaan johtaneen 25,5 miljoonaan ennenaikaiseen kuolemaan vuonna 2013 [38].

Hedelmien ja vihannesten hyödylliset vaikutukset johtuvat ravintokuiduista, vitamiineista, kivennäisaineista, polyfenoleista ja antioksidanteista, jotka hillitsevät matala-asteista tulehdusta ja vähentävät kroonisia sairauksia, kokonaiskuolleisuutta, sekä vaikuttavat suotuisasti suoliston mikrobiomiin [39, 40].

Lisäksi julkaistut tutkimusraportit antavat todisteita ravintokuitujen, hedelmien ja vihannesten saannin positiivisesta vaikutuksesta seerumin kolesterolitasoon, verenpainetasoon, tulehdukseen ja verihiutaleiden aggregaatioon [41].

Verrattain uusi meta-analyysi, jossa arvioitiin 95 ainutlaatuista kohorttitutkimusta, osoitti, että:

  • sepelvaltimotaudin suhteellinen riski laskee 8–16% jokaisesta päivittäisestä 200 g:n hedelmien tai vihannesten sekä hedelmien ja vihannesten yhteissaantia kohden (suhteellisen riskin alenema? Se ei tarkoita mitään)
  • Aivohalvauksen suhteellisen riski laski 13–18%
  • CVD:n suhteellinen riski laski 8–13% [42]
  • Ihmisillä, joiden ruokavalio sisältää runsaasti hedelmiä ja vihanneksia (∼500 g / päivä), sydän- ja verisuonitautien riski laskee 22% verrattuna ihmisiin, joiden saanti on vähäistä (0–40 g / päivä).

Suhteellisen riskin alenema on tilastollinen silmänkääntötemppu, jolla musta saadaan valkoiseksi ja valkoinen mustaksi. Sitä käytetään erityisesti lääkkeiden markkinoinnin välineenä. Esimerkiksi: Lipitor (statiini) laskee sydänkuolleisuutta 36 %. Huimaa, eikö totta?

Absoluuttisen riskin alenema on jotain ihan muuta. Lipitorian saaneessa ryhmässä sydänkuolleisuus oli 2 %, kun kontrolliryhmässä kuolleisuus oli 3,1 %. Absoluuttinen ero kuolleisuudessa oli 1,1 %, mikä mahtuu kaiken lisäksi virhemarginaaliin. Menisikö lääke kaupaksi väitteellä: laskee sydänkuolleisuutta ehkä 1,1 % ja voi aiheuttaa joukon vakavia sivuoireita? Kehotan suhtautumaan varauksella väitteisiin, joissa puhutaan suhteellisesta riskistä.

Keskustelua ravintokuiduista

Useat tutkimukset ovat korostaneet ravintokuidun etuja sydän- ja verisuoniterveydelle, koska kuidut parantavat lipidiprofiilia ja laskemavat verenpainetta. Ravintokuitujen vähäinen saanti liittyy suurempaan CVD-riskiin [43].

Ravintokuitujen runsas saanti liittyy pienempään kuolleisuuteen kaikista syistä [44]. Vaikka erityisiä toimintoja ja toimintamekanismeja ei ole täysin ymmärretty, ehdotetut mekanismit ovat, että ravintokuitu laskee kolesterolia, glukoosin imeytymistä ja vähentää oksidatiiviseen stressiin liittyvien sytokiinien tai suoliston mikrobiomin välittämää tulehdusreaktiota [45, 46].

Ravintokuidun suojaavaan rooliin näyttää vaikuttavan paitsi kuidun määrä myös kuidun tyyppi ja lähde [47]. Itse asiassa erityyppiset ravintokuidut tai -lähteet voivat olla vastuussa erilaisista fysiologisista vaikutuksista: liukoiset kuidut ovat vastuussa kolesterolia alentavasta vaikutuksesta, kun taas liukenemattomat kuidut vaikuttavat ruoan imeytymiseen suolistossa ja glykeemiseen vasteeseen [33, 48].

Äskettäin tehty tutkimus hypertensiivisten (hypertensio – verenpainetauti) hiirien kokeellisessa eläinmallissa osoitti, että kuidut ja asetaatti johtivat monien järjestelmien homeostaasia säätelevän transkriptiotekijän Egr1:n alasregulointiin. Egr1 moduloi useiden geenien ilmentymistä ja CVD-prosesseihin liittyviä signaalireittejä. Egr1 liittyy sydämen hypertrofiaan, munuaisfibroosiin ja inflammaatioon [49].

Lipidejä alentavan vaikutuksen osalta täysjyvät, siemenet ja pähkinät ovat sisältämänsä liukoisen kuidun vuoksi tärkeitä [50]. Monet tutkimukset ovat nostaneet esiin beeta-glukaanin (liukoinen kuitu) potentiaaliset terveyshyödyt. Beeta-glukaania saa enimmäkseen kaurasta ja ohrasta. Beeta-glukaanin kulutukseen on liittynyt ~5–10% alhaisempia triglyseridi- ja LDL-kolesterolitasoja [51–53].

Whitehead et al. korosti, että ruokavalio, joka sisälsi ~ 3 g kauran beeta-glukaania/ vrk, laski triglyseridien ja LDL-kolesterolin tasoja, mutta ilman merkittävää vaikutusta HDL-kolesteroliin. HDL ei laskenut, vaikka beeta-glukaanin saanti oli hyvin korkea (jopa 12,4 g / vrk).

Korkeampi LDL-kolesterolia alentava vaikutus havaittiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla ja sellaisilla potilailla, joilla oli korkeampi lähtötason LDL-kolesteroli [54], mikä viittaa parempaan tehoon niillä, joiden metabolinen profiili on huonompi.

Mirman et al. teki prospektiivisen kohorttitutkimuksen 2295 terveellä koehenkilöllä, joita tutkimus seurasi 4,7 vuoden ajan. Tutkimuksen mukaan ravintokuitujen saannilla erityisesti palkokasveista, hedelmistä, vihanneksista ja pähkinöistä oli sydän- ja verisuonitaudeilta suojaava vaikutus.

Kasvikuitujen myönteiset vaikutukset CVD-riskin vähentämisessä näyttivät liittyvän triglyseridien vähenemiseen ja parantuneeseen triglyseridi-HDL-suhteeseen [55].

Toinen äskettäin tehty tutkimus korosti ravintokuitujen, suolen mikrobiomin ja sydän- ja verisuonitautien riskin pienentämisen välistä yhteyttä, mikä viittaa mikrobiomin mahdolliseen rooliin CVD-riskin moduloinnissa [56].

Monityydyttämättömät rasvahapot (PUFA): omega-3

Jatkuvasti lisääntyvä tutkimusnäyttö osoittaa, että omega-3-PUFA:lla on erilaisia kardioprotektiivisia ominaisuuksia, kuten plasman triglyseridien laskeminen, verenpaineen säätely, rytmihäiriöiden ja tulehdusten hillitseminen sekä endoteelin toimintahäiriöiden parantaminen [57].

Omega-3, erityisesti eikosapentaeenihappo (EPA) ja dokosaheksaeenihappo (DHA), ovat olleet pitkään tutkijoiden mikroskoopin alla. Havainnot ovat osoittaneet useita erilaisia mekanismeja, joilla kiertävät ja yhdistetyt omega-3-PUFA:t voivat toimia solu- ja molekyylitasoilla, mukaan lukien geneettiset ja epigeneettiset modulaatiot [58].

Esteröimättömät omega-3-rasvahapott tai niiden asyyli-CoA-tioesterit voivat sitoa ja moduloida suoraan tumareseptorien toimintaa ja transkriptiotekijöitä, jotka säätelevät geeniekspressiota useissa kudoksissa [59]. Nämä reseptorit ovat keskeisiä säätelijöitä monille CVD:hen liittyville solutoiminnoille, mukaan lukien lipidimetabolia, glukoosi-insuliinihomeostaasi ja inflammaatio [60].

On mielenkiintoista, että omega-3-PUFA:n vaikutukset näihin signalointireitteihin vaikuttavat todennäköisesti triglyseridien alenemiseen [61] ja lisääntyneeseen ”hyödyllisten adipokiinien, batokiinien” tuotantoon. Niiden tiedetään parantavan metabolista homeostaasia [62]. Lisäksi omega-3 PUFA voi vähentää tumatekijä-kappa B:n (NF-κB) translokaatiota tumaan, mikä vähentää tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa [63].

Omega-3 PUFA:n rytmihäiriöitä hillitsevät vaikutukset näyttävät välittyvän sellaisten mekanismien kautta, joihin sisältyy ionikanavan suora ja epäsuora modulointi, solukalvon koostumus ja juoksevuus sekä tulehdusta ja fibroosia estävät vaikutukset [64].

Pitkäaikainen omega-3-PUFA-lisäravinteen saanti aiheuttaa pitkittynyttä eteisrefraktiivisuutta ja vähentää haavoittuvuutta indusoitavalle eteisvärinälle [65]. PUFA:n kulutus voi myös vaikuttaa leposykkeeseen ja sekä systoliseen että diastoliseen verenpaineeseen [66]. Lyhytaikaisissa kokeissa omega-3-PUFA:n saanti lisäsi typpioksidituotantoa, lievitti vasokonstriktiivisia reaktioita noradrenaliinille ja angiotensiini II:lle, tehosti vasodilatoivaa vastetta ja paransi valtimoiden yhteensopivuutta [67–70]. Tällaiset vaikutukset voivat vähentää systeemistä verisuoniresistenssiä ja verenpainetta.

Kertatyydyttämättömät rasvat (MUFA)

Kiistanalaisempia ovat käytettävissä olevat tiedot kertatyydyttämättömien rasvojen sydän- ja verisuonitaudeilta suojaavasta vaikutuksesta, koska julkaistujen tutkimusten määrä on pieni.

Elintarvikkeissa yleisimpiä MUFA-rasvoja ovat oleiinihappo, palmitoleiinihappo ja vakseenihappo. Esimerkiksi oliiviöljyssä on noin 70 prosenttia kertatyydyttymättömiä, 14 prosenttia monityydyttymättömiä ja 11 prosenttia tyydyttyneitä rasvahappoja. Runsas monityydyttymättömien rasvahappojen määrä pitää oliiviöljyn nestemäisenä. Oliiviöljyn tyypillinen rasvahappokoostumus:

  • omega 9 -oleiinihappoa 63–83%
  • palmitiinihappoa 7–17%
  • palmitoleiinihappoa 0,3–3%
  • omega 6 -linolihappoa 3,5–14%
  • steariinihappoa 0,5–5%
  • omega 3 -linoliinihappoa 0,01–1,5%
  • myristiinihappoa 0–0,1%
  • arakidihappoa 0–0,8%

Tokoferoleja oliiviöljyn painosta on 15–17 prosenttia. Oliiviöljyssä on runsaasti E-vitamiinia sekä esimerkiksi fenoleja, polyfenoleja, fenolihappoa, steroleja, kuten Beeta-sitosteroleja, skvaleenia, beetakaroteenia, terpeenejä, a-klorofylliä ja beetaklorofylliä.

Tuoreen meta-analyysin tulosten perusteella [71] oliiviöljyyn näyttää liittyvän pienempi CVD-riski. Itse asiassa useat muut tutkimukset osoittavat, että ekstra-neitsytoliiviöljy (EVOO) näyttää olevan merkityksellinen tekijä sydän- ja verisuonitapahtumien, kuten sydäninfarktin ja aivohalvauksen, esiintyvyyden vähentämisessä [72, 73].

Vaikka EVOO:n käyttämiä molekyylimekanismeja ei olekaan täysin ymmärretty, EVOO:n terveellistä roolia voidaan viitata sen korkeaan MUFA-tasoon ja useisiin biologisesti aktiivisiin fenoliyhdisteisiin, joilla tiedetään olevan tärkä kardioprotektiivinen rooli [74].

Antosyaanit

Antosyaanit ovat vesiliukoisia flavonoideja ja monia niistä pidetään terveyttä edistävinä. Esimerkiksi mustikassa on paljon antosyaaneja, joista monet ovat antioksidantteja. Antosyaaneita käytetään myös elintarvikkeiden väriaineina, jolloin niiden E-koodi on E 163.

  • Syanidiini E-koodi E 163a, oranssinpunainen
  • Delfinidiini E-koodi E 163b, violetti tai sininen
  • Malvidiini E-koodi E 163c, violetti
  • Pelargonidiini E-koodi E 163d, harmaansininen tai sinipunainen
  • Peonidiini E-koodi E 163e, harmaansininen/sinipunainen
  • Petunidiini E-koodi E 163f, tummanpunainen tai violetti

Antosyaanin varsinaista flavonoidiosaa kutsutaan antosyanidiiniksi. Antosyaani tarkoittaa tarkasti ottaen antosyanidiinin ja sokerin yhdistettä.

Antosyaanit ovat polyfenoliyhdisteitä, jotka ovat vaikuttavat kukkien, marjojen, hedelmien ja vihannesten punaiseen, violettiin ja siniseseen väriin ja joita esiintyy myös punaviinissä. Useat epidemiologiset tutkimukset tukevat sekä antosyaanien että polyfenolien sydäntaudeilta ennaltaehkäisevää vaikutusta [75, 76]. Sydäntaudeilta suojaava vaikutus johtuu antosyaanien sisältämistä fenoleista, polyfenoleista ja antioksidanttiominaisuuksista [77, 78].

Prekliinisiset tutkimukset, kokeellisiset eläinmallit ja in vitro -näyttö, tukevat antosyaanien roolia vaikutusta lipidiprofiiliin, joka on yleisesti käytetty CVD-riskin biomarkkeri. Antosyaanit voivat hidastaa tai estää lipidien ja glukoosin imeytymistä suolistossa ja estää kolesterolisynteesiä, mikä johtaa seerumin triglyseridien, kokonaiskolesterolin ja muun kuin HDL-kolesterolin laskuun ja seerumin HDL-pitoisuuden nousuun [78, 79].

Fenoliyhdisteiden biologinen hyödyntäminen on erittäin heikkoa: vain 10% imeytyy ohutsuolessa, kun taas noin 90% poistuu ulosteen mukana tai metaboloituu suoliston mikrobin kautta [80].

Antosyaanien suojaava vaikutus ei voi johtua ensisijaisesti antioksidanttiominaisuuksista, jotka ovat aktiivisia vain suoliston tasolla (missä fenoliyhdisteiden pitoisuus on korkea), mutta niiden sydäntaudeilta suojaava vaikutus voi selittyä sillä, että antosyaanit vaikuttavat sekundaarisesti solunsisäisinä välittäjinä eri signalointireiteillä.

Muut tutkimukset korostivat antosyaanien kardioprotektiivista ja anti-inflammatorista vaikutusta. Antosyaanien saanti edistää erityisesti typpioksidituotantoa, joka parantaa verenkiertoa ja toisaalta voi estää NF-kB-transkriptiota, mikä vähentää tulehdusta edistävien molekyylien tuotantoa [81].

Zhu et al. korosti antosyaanien anti-inflammatorista vaikutusta satunnaistetussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (RCT) [82]. Tässä tutkimuksessa yhteensä 150 hyperkolesterolemiaa sairastavaa potilasta sai puhdistettua antosyaaniseosta (320 mg / vrk) tai lumelääkettä kahdesti päivässä 24 viikon ajan.

Antosyaanien kulutus vähensi merkittävästi seerumin C-reaktiivisen proteiinin (−21,6% vs. −2,5%), liukoisen verisuonisolun adheesiomolekyylin 1 (−12,3% vs. 0,4%) ja plasman IL-1β: n (−12,8% vs. −1,3%) verrattuna lumelääkkeeseen. Tutkijat havaitsivat myös merkittävän eron LDL-kolesterolin (−10,4% vs. 0,3%) ja HDL-kolesterolin tason muutoksissa (14,0% vs. −0,9%) kahden ryhmän välillä.

Jos hivenravinteilla on tärkeä rooli CVD-riskin moduloinnissa , on myös hyvin tunnettua, että normaalipainon ylläpitäminen on sydän- ja verisuonitaudeilta suojaava tekijä. Bertoia et al. teki kolme prospektiivista kohorttitutkimusta 124 086 miehellä ja naisella arvioidakseen, liittyikö eräiden flavonoidien alaluokkien saanti painon muutoksiin ajan myötä. Useimpien flavonoidien alaluokkien, mukaan lukien antosyaanit, lisääntynyt kulutus liittyi käänteisesti painon muutokseen 4 vuoden ajanjaksolla. Suurin korrelaatio havaittiin antosyaanien, flavonoidipolymeerien ja flavonolien kohdalla [83]. Siten tässä yhteydessä korkean flavonoidin hedelmien ja vihannesten, kuten omenoiden, päärynöiden, marjojen ja paprikoiden syöminen voi auttaa painonhallinnassa ja CVD: n ehkäisyssä.

Vitamiinit

Useat tutkimukset osoittavat, että E-, C-vitamiinit ja muut antioksidantit voivat vähentää sydän- ja verisuonitautialttiutta neutraloimalla orgaanisia vapaita radikaaleja ja deaktivoimalla virittyneitä happimolekyylejä kudosvaurioiden estämiseksi [84].

Antioksidanteilla voi olla kyky hidastaa tai estää ateroskleroottisten plakkien muodostumista todennäköisesti estämällä LDL-kolesterolin hapettumista [85]. Tiedot C-vitamiinin ja E-vitamiinin roolista sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa ovat kuitenkin edelleen kiistanalaisia.

Yhdeksän kohortin koontitutkimuksessa yli 700 mg / vrk C-vitamiinilisän käyttö liittyi vahvasti sepelvaltimotautiriskin 25 prosentin laskuun [86]. Sesso et al. teki kontrolloidun satunnaistetun tutkimuksen 4641 yhdysvaltalaiselle keski-ikäiselle miehelle arvioidakseen, vähentääkö pitkäaikainen (8vuoden seuranta) E-vitamiinin tai C-vitamiinin käyttö merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumin riskiä. E- tai C-vitamiinilisät eivät vähentäneet suurten kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiä [87].

Ellulu et al. toteutti satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen 64 lihavalla, verenpainetautia ja / tai diabetesta sairastavalla. Tutkimus osoitti, että kahdesti päivässä otettu 500 mg C-vitamiinilisä voi hillitä matala-asteista tulehdusta. C-vitamiini vaikutti terveyteen indusoimalla CRP:n, IL-6: n ja paasto-verensokerin laskua 8 viikon hoidon jälkeen [88].

Tähän mennessä on tehty vain vähän tutkimuksia ruokavalion sisältämien vitamiinien (ei lisäravinteiden) vaikutuksista terveyteen. Suuri kiinalaistutkimus (Zhao et al.) selvitti ruokavalion karoteenin, C-vitamiinin ja E-vitamiinin yhdistelmän vaikutusta kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden sekä syöpä- ja CVD- kuolleisuuden riskiin yli 130 000 kiinalaisella aikuisella [89]. Tulokset osoittivat karoteenin ja C-vitamiinin käänteisen yhteyden miesten kuolleisuuteen. Alimpiin kvintiileihin verrattuna vastaava riskin pieneneminen korkeimmassa kvintiilissä oli 17% sekä karoteenilla että C-vitamiinilla.

Vaikka nämä assosiaatiot olivat naisilla heikompia kuin miehillä, tulokset olivat mielenkiintoisia ja tilastollisesti merkittäviä. Toisessa tutkimuksessa arvioitiin 7 vuoden ajan antioksidanttien saantia (E-, C- ja A-vitamiinit) ravinnosta ja lisäravinteista yli 3000 postmenopausaalisella naisella, joilla ei ole sydän- ja verisuonitautia. Tutkimuksen havainnot osoittivat, että E-vitamiinin saanti ravinnosta liittyi käänteisesti kuolemaan johtavan sepelvaltimotaudin riskiin. Sen sijaan A- ja C-vitamiinien saanti ei tutkimuksessa liittynyt pienempiä sydän- ja verisuonitautikuoleman riskiin [90].

Ikä aiheuttaa muutoksia kehon koostumuksessa, aineenvaihduntatekijöissä ja hormonaalisissa tasoissa. Muutokset liittyvät erityisesti fyysisen aktiivisuuden vähenemiseen, mikä lisää kehon rasvamassaa ja vähentää lihasmassaa. Tämä vaikuttaa subkliiniseen tulehdustilaan, jota pidetään yhtenä ateroskleroosin ja CVD:n mekanismeista [1, 2]. Pitkään jatkuva epätasapaino energian saannin ja kulutuksen välillä sekä siihen liittyvä lihavuus on tunnustettu aineenvaihduntasairauksien ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijä [91, 92]. Tämä on perinteinen muna vai kana -ongelma. On näyttöä, että ruokavalion ja suoliston mikrobiomin indusoimat hormonaaliset ja metaboliset muutokset altistavat lihomiselle. Lihavuus voi olla oire aineenvaihdunnan ja hormonitasojen häiriintymisestä, eikä niiden syy.

Vähäinen liikunta

Elämäntapa vaikuttaa kroonisten sairauksien kehittymiseen [93, 94]. Liikunta ja fyysinen aktiivisuus voivat parantaa terveyttä ja vähentää sydän- ja verisuonitautien riskiä [95].

Joissain tutkimuksissa on arvioitu päivittäisen istumiseen käytetyn ajan yhteyttä sydän- ja verisuonitautien riskiin. Tiedot perustuvat lähinnä itsearviointiin. Hiljattain julkaistu tutkimus seurasi yli 5000 iäkkään henkilön elintapoja ja osoitti, että istumiseen käytetty aika korreloi positiivisesti lisääntyneen sydän- ja verisuonitautien riskin kanssa [96].

Suuressa tutkimuksessa verrattiin149 077 henkilön fyysistä aktiivisuutta, istumiseen käytettyä aikaa ja sydäntautikuolleisuutta ~9 vvuoden seurannassa. Seurantaan osallistuneista 8689 kuoli seurannan aikana. Näistä 1644 johtui sydän- ja verisuonitaudeista. Tutkimus vahvisti tilastollisesti merkittävän yhteyden vähän liikuntaa sisältävän elämäntavan ja korkeamman sydänkuolleisuusriskin välillä [97 ].

Erilaiset ruokavaliot

Sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden ehkäisemiseksi ja vähentämiseksi on ehdotettu useita ruokavaliotyyppejä vähärasvaisesta ruokavaliosta runsasrasvaiseen ruokavalioon ja kaikkea siltä väliltä.

Kreikkalaisessa lääketieteessä sana dieetti tarkoitti alunperin joukkoa ohjeita, joilla ylläpidetään terveyttä ja hyvinvointia. Näihin ohjeisiin lukeutuivat ohjeet syömisestä ja liikunnasta.

MeDi (välimeren ruokavalio), DASH, vegetaristinen / vegaaninen ruokavalio, ketogeeninen ruokavalio ja japanilainen ruokavalio kuuluvat terapeuttisiin ruokavalioihin, joiden tavoitteena on terveyden ylläpitäminen ja kroonisten aineenvaihduntasairauksien ja niihin liittyvien oireiden ehkäisy [98, 99]. Ruokavaliot painottavat eri ravintoaineiden merkitystä, mutta tavoite on sama: terveys ja painonhallinta. On monta tapaa syödä oikein ja onta tapaa syödä väärin.

Välimeren ruokavalio (MeDi)

Välimeren ruokavalio on useissa vertailuissa arvioitu terveellisimmäksi ruokavalioksi. Tätä on yritetty hyödyntää Itämeren ruokavalion markkinoimisessa ihmisille. Koko idea haisee hapansilakalta.

Välimeren ruokavalion yksi keskeinen terveyttä edistävä tekijä on runsas oliiviöljyn käyttö. Oliiviöljy on luonnollinen, runsaasti hyviä ravinteita sisältävä suurimmaksi osaksi kertatyydyttämättömiä rasvoja sisältävä öljy, joka rinnalla prosessoitu rypsiöljy on traktori-öljyä. Monityydyttämättömät rasvat ovat molekyylirakenteeltaan hyvin epävakaita, minkä vuoksi ne hajoavat kuumennettaessa erilaisiksi aldehydeiksi ja polymerisoituvat herkästi. Itämeren ruokavaliossa voi on hyviäkin ideoita, mutta teollisten koneöljyjen myyminen ihmisille on maatalous- ei terveyspolitiikkaa.

MeDi-ruokavaliolle on ominaista runsas hedelmien, pähkinöiden, vihannesten, täysjyvätuotteiden, oliiviöljyn, kalan ja äyriäisten syöminen. Ravintokuitujen sisältävien täysjyvätuotteiden sekä hedelmien ja vihannesten kulutuksen on raportoitu vähentävän liikalihavuuden, tyypin 2 diabeteksen ja CVD: n riskiä.

Välimeren ruokavalioon sisältyy maltillisesti punaista lihaa ja puhdistettuja sokereita [100]. MeDi laskee sydän- ja verisuonitautialttiutta ja siihen liittyvää kuolleisuutta [101, 102]. Välimeren maissa suosittu ruokavalio on todistetusti hyödyllinen sekä sydän- ja verisuonitautien ensisijaisessa että toissijaisessa ehkäisyssä.

Yksi MeDi:n tärkeimmistä näkökohdista on ruokavalion sisältämien tyydyttymättömien rasvojen korkea pitoisuus, hyvät kuidun ja proteiinin lähteet sekä vähäinen tyydyttyneiden rasvojen saanti. Italialaiset saavat karkeasti puolet päivittäisestä energiasta hiilihydraateista, kolmanneksen kertatyydyttämättömistä rasvoista (oliiviöljy) ja 20 % proteiineista. Ranskalaiset ja sveitsiläiset puolestaan saavat lähes 15 % päivittäisestä energiasta tyydyttyneistä rasvoista (voi, kerma jne.). Koska ranskalaisten ja sveitsiläisten sydänkuolleisuus on pienintä Euroopassa tyydyttyneiden rasvojen saanti ei yksin selitä sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta. Välimeren ruokavalioon sisältyy luonnollisia rasvoja ja puhtaita raaka-aineita, mutta ei teollisia koneöljyjä ja paljon raffinoituja elintarvikkeita. Myös Ranskassa suositaan puhtaita raaka-aineita. Se on keskeinen ero. Suomalaisten sydänongelmien taustalla ei ole tyydyttyneet rasvat, vaan teolliset siemenöljyt, jotka eivät kuulu ihmisen ruokavalioon. Ne ovat traktoreiden ravintoa.

Sekä American Heart Association / American College of Cardiology (AHA / ACC) että Euroopan kardiologisen seuran suuntaviivat tukevat voimakkaasti tyydyttyneiden rasvojen korvaamista kerta- ja monityydyttymättömillä rasvoilla [103]. AHA ja ACC ovat kuitenkin yksityisiä yhdistyksiä, jotka rahoittavat toimintansa taloudellisilla lahjoituksilla. Esimerkiksi sokeri- ja maissiteollisuus rahoittavat AHAa. Euroopan kardiologisen seuran rahoittajista en tiedä, mutta vanha viisaus kannattaa muistaa: Kenen leipää syöt, sen lauluja laulat!

MeDi:n positiivisista vaikutuksista osoittavat tiedot on johdettu RCT Lyonin sydäntutkimuksessa, joka osoitti, että CVD-tapahtumat ja kuolemaan johtavat päätetapahtumat vähenivät jopa 4 vuoden ajan niillä koehenkilöillä, jotka satunnaistettiin MeDi-ryhmään [104, 105].

Äskettäin PREvenciòn con Dieta MEDiterànnea -tutkijat osoittivat, että Välimeren ruokavaliota noudattavilla koehenkilöillä oli vähemmän monosyyttejä, tulehdusmarkkereita ja LDL-kolesterolin hapettumiseen liittyvää geeniekspressiota [106].

Oliiviöljyn, kalaöljyn ja pähkinöiden tyydyttymättömien rasvapitoisuuksien sydän- ja verisuonitauteihin liittyvien myönteisten vaikutusten taustalla oleviin mekanismeihin kuuluvat parantuneet lipidiprofiilit, vähentynyt matala-asteinen tulehdus ja alentunut verenpaine [107].

Välimeren ruokavaliolla lisääntynyt hedelmien ja vihannesten saanti on yhdistetty alempaan painoindeksiin ja reaktiivisten happilajien (ROS) tasoon. Niinpä Unesco on tunnustanut MeDin ”ihmiskunnan aineettomaksi kulttuuriperinnöksi” hyvin osoitettujen terveysvaikutusten vuoksi.

Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet

DASH-ruokavalio kehitettiin USA:ssa verenpaineen alentamiseksi ja sydän- ja verisuonitautien ennaltaehkäisemiseksi [103]. DASH suosittelee verenpainetta kohottavan suolan vähentämistä. Ruokavaliossa korostetaan hedelmien, vihannesten, kasviproteiinien, täysjyvätuotteiden, vähärasvaisten maitotuotteiden saantia ja kehotetaan vähentämään tyydyttyneiden rasvojen ja rasvoista saatavan kokonaisenergian määrää.

DASH-ruokavalion edut on tunnustettu yhdysvaltalaisen National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI):n ja Yhdysvaltain maatalousministeriön (USDA) yleisissä ruokavalio-ohjeissa.

Kansainväliset diabeteksen ja kardiovaskulaaristen kliinisten käytäntöjen suuntaviivat ovat myös suosittaneet DASH-ruokavaliota kardiovaskulaaristen riskien vähentämiseksi [108]. Itse asiassa DASH-ruokavalion kontrolloidut satunnaistetut tutkimukset osoittivat LDL-kolesterolin laskevan muiden kardiometabolisten riskitekijöiden ohella. Prospektiiviset kohorttitutkimukset osoittavat, että DASH-ruokavalio laskee diabetekseen ja kardiovaskulaarisiin syihin liittyvää kuolleisuutta [109].

Kasvisruokavalio (Veg Diet)

Kasvisruokavalioille on ominaista eläinperäisen ravinnon kulutuksen minimoiminen tai eläinravinnosta luopuminen. Erilaisia vegetaristisia ruokavalioita on useita, enkä lähde niitä tässä tarkemmin yksilöimään. Osa kasvisruokavalioista sallii kananmunien ja kalan syömisen. Vegaaneja paitsi useimmat vegetaristit sallivat meijerituotteiden syömisen. Mustana hevosena voidaan mainita joustava fleksasaminen (fleksetaarinen ruokavalio), jossa osa ruokavalion lihasta korvataan kasvisvaihtoehdoilla. Se, missä arkisen sekaruokavalion ja fleksaamisen raja kulkee, taitaa olla semantinen ongelma.

Kasvisruokavalio korostaa vihannesten, hedelmien, jyvien, palkokasvien, siementen ja pähkinöiden saantia. Vaikka vegetarismi voidaan määritellä monin tavoin, kasvisruokavalio tarkoittaa yleensä lakto-ovo-kasvisruokavaliota, joka ei sisällä lihaa, siipikarjaa ja kalaa.

Kasvissyönti voi tarkoittaa selvästi rajoittavampaa tai spesifimpiä ruokavaliota, kuten vegaani-ruokavaliota, johon ei kuulu mikään eläinperäinen ravinto, puolikasvissyöjiä (vaihteleva määritelmä) ja kala-kasvissyöjiä (voi syödä kalaa, mutta ei lihaa).

Lihan kulutuksen rajoittamisen oletetaan yleensä laskevan sydän- ja verisuonitautien riskiä [110]. AHA / ACC antoi ravitsemussuosituksia, jotka korostavat runsaasti hedelmiä ja vihanneksia sisältäviä ruokavalioita, ja kehottavat välttämään punaista lihaa ja tyydyttynyttä rasvaa.

Perinteisiä kasvipohjaisia ruokavaliota noudattavilla populaatioilla (Afrikan maaseudulla ja Aasiassa) sydän- ja verisuonitautien riski on vähäinen. Myös perinteistä liha-rasva-maito-sisäelin-ruokavaliota noudattavien Masai-sotureiden sydäntautien riski on käytännössä olematon. Näitä yhdistää puhtaat, luonnolliset ja hyvin vähän jalostetut ravintoaineet, liikkuva elämäntapa ja syöminen silloin kun on nälkä. Itse asiassa eroja länsimaiseen elämäntapaan on niin paljon, että ei niitä ole mielekästä verrata toisiinsa. Esimerkiksi eräät Amazonin alkuperäiskansat eivät syö edes päivittäin, kun meitä länkkäreitä kehotetaan syömään muutaman tunnin välein runsaasti prosessoituja ja helvetisti sokeria sisältäviä ruokia.

Yhdysvalloissa ensimmäinen suuri tutkimus kasvisruokavalion noudattamisesta, tehtiin seitsemännen päivän adventistien keskuudessa, Tutkimus vahvisti annos-vastesuhteen lihan kulutuksen ja sydän- ja verisuonitautien riskin välillä [111].

EPIC-Oxfordin tutkimus osoitti, että kasvissyöjien sydän- ja verisuonitautien riski on 32% pienempi kuin ei-kasvissyöjien riski. Veg-ruokavaliossa on runsaasti fytoravinteita, kuten karotenoideja, lykopeeneja, flavonoideja, antosyaaneja jne., jotka toimivat synergistisesti ja kardioprotektiivisesti matala-asteisen tulehduksen ja oksidatiivisen stressin hillitsemisessä [112].

Veg-ruokavaliolle on tavallista kasviproteiinien sekä raudan, sinkin, jodin, D-vitamiinin ja kalsiumin alhaisempi hyötyosuus ja imeytyminen. Vegaanien kohdalla B12-vitamiinin ainoa lähde on lisäravinnepurkki.

Nämä ovat terveyden ja hyvinvoinnin ylläpitämisen kannalta tärkeitä elinmineraaleja ja vitamiineja. Kasvisruoat sisältävät runsaasti antinutritionaalisia tekijöitä, joita voi esiintyä luonnossa (esim. ruoansulatusentsyymin estäjät, tanniinit, fytaatti, glukosinolaatit ja isotiosyanaatit), jotka muodostuvat prosessoinnin aikana (esim. d-aminohapot, lysinoalaniini) tai johtuen geneettisestä muunnoksesta (esim. lektiinit).

Palkokasvit, viljat, perunat ja tomaatit sisältävät ruoansulatuskanavan proteolyyttisten entsyymien estäjiä. Soijapavut ovat keskittynein trypsiinin estäjien lähde, kun taas herneet ja jalostetut soijapaputuotteet sisältävät trypsiinin estäjiä huomattavasti alhaisempia määriä [113–115].

Ketogeeninen ruokavalio (KD)

Ketogeeninen ruokavalio kehitettiin 1920-luvulla epilepsian kohtausten hallitsemiseksi. Se sisältää runsaasti rasvaa (60–80%) ja proteiinia (10–20%) ja vain hyvin vähän hiilihydraatteja (5–10%). S

Ketogeeninen ruokavalio imitoi aineenvaihdunnan tasolla paastoa. Myönteiset vaikutukset johtuivat enimmäkseen ketonien, kuten β-hydroksibutyraatin, asetoasetaatin ja asetonin tuotannosta maksassa [116].

Ketogeenisen ruokavalion kliiniseen terapiakäyttöön kiinnitettiin enemmän huomiota 1990-luvulla. Nykyään KD on vakiintunut ei-farmakologinen hoito vaikeasti hoidettaville epilepsioille. Tämän lisäksi ketogeenistä ruokavaliota käytetään laajemmin erilaisissa neurologisissa häiriöissä, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tautien terapiana, sekä aineenvaihduntasairauksien, kuten metabolisen oireyhtymän ja diabeteksen hoitona.

Viime aikoina KD:tä on käytetty myös lihavuuden hoitona ja sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn [117]. Ketogeenisen ruokavalion ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden ehkäisyä koskevat tutkimukset ovat edelleen kiistanalaisia [118]. Sharman et al. tutkimus osoitti, että aikuisten miesten sopeutuminen tähän ruokavalioon johti merkittävään plasman paasto-triasyyliglyserolien (TAG) vähenemiseen (−33%), aterianjälkeiseen hyperlipidemian laskuun rasvapitoisen aterian jälkeen (−29%) ja paasto-insuliinipitoisuuksien vähenemiseen (−34%).

Ketogeenisellä ruokavaliolla LDL-partikkelikoko kasvoi merkittävästi ilman muutoksia oksidatiivisissa LDL-konsentraatioissa. Kiinnostavaa kyllä, kirjoittajat kuvasivat HDL-kolesterolin merkittävän nousun 3 viikon ketogeenisen ruokavalion jälkeen. Seerumin lipidien, insuliinin ja lipidien alaluokkien vasteet ketogeeniseen ruokavalioon olivat suotuisat yleisen CVD-riskiprofiilin kannalta.

Lisäksi ketogeeninen ruokavalio auttaa painon hallinnassa ja laihduttamisessa erityisesti. Eläinkokeissa on havaittu, että KD lisää eläinten energian kulutusta. Ihmiskokeissa on havaittu, että KD vähentää nälkää ja siten myös energiansaantia.

Painonpudotus johtuu todennäköisesti suuremmasta energiavajeesta, mutta ketoosin metabolisia mekanismeja ei vielä täysin tunneta. Pitkäaikaisia tutkimuksia tarvitaan painonpudotuksen selvittämiseksi ja siihen liittyvien aineenvaihduntamekanismien ymmärtämiseksi.

Maksan rasvapitoisuuden osoitettiin lisääntyneen isoenergeettisen rasvaisen vähähiilihydraattisen ruokavalion aikana. Tämä tapahtuma viittaa siihen, että runsasrasvainen ravinto voi lisätä alkoholittoman rasvamaksa (NAFLD) riskiä, vaikka muut tutkimukset, joissa käytettiin runsaasti hiilihydraatteja sisältävää (”tavanomaista”) hypoenergeettistä ruokavaliota ja hypoenergeettista vähähiilihydraattista ruokavaliota (KD), osoittivat, että maksan rasvapitoisuus väheni merkittävästi ketogeenisen ruokavalion aikana [119–121].

KD:hen liittyy maksan koon ja massan pieneneminen verrattuna tavalliseen hypokaloriseen ruokavalioon. Tämä johtuu todennäköisesti maksan glykogeenien, eli sokerivarastojen tyhjenemisestä.

Rasvamaksan kehittymiseen ketogeenisellä ruokavaliolla vaikuttaa geneettinen alttius henkilöillä, joilla on PNPLA3-geeni [122].

”Alkoholiin liittymätön rasvamaksatauti (NAFLD) lisää maksa- ja sydäntautikuolleisuutta ja on tärkein nopeasti yleistyvän maksasolusyövän syy. NAFLD on yhtä yleinen kuin metabolinen oireyhtymä, ja sitä sairastavien potilaiden joukosta tulisikin löytää ne, joiden fibroosiriski on lisääntynyt ja joilla on kirroosi tai maksasolusyöpä. Noin 40 %:lla suomalaisista on PNPLA3-geenin I148M-variantti ja 15 %:lla TM6SF2-geenin E167K-variantti. Molemmat lisäävät NASH:n ja maksasolusyövän riskiä.” – Duodecim

Tutkittavilla, joilla oli PNPLA3-muunnelmia, maksan rasvapitoisuus oli matalampi kuin verrokkeilla, kun he noudattivat ketogeenistä ruokavaliota [123]. KD:n ongelmana pidetään usein kuitujen saannin vähäisyyttä. Joskus, mutta nykyisin varsin harvoin, esiin nostetaan tyydyttyneiden rasvojen potentiaaliset riskit. Se puolestaan on taistelu tuulimyllyjä vastaan; ketogeenistä ruokavaliota noudattavien lipidiprofiilit, verenpaine, verensokeri ja sydänterveys näyttävät olevan paremmalla tasolla kuin monilla vähemmän rasvaa syövillä. Kuitujen vähäisen saannin vaikutuksista ei ole saatavilla tietoja, joten tarvitaan muita pitkittäistutkimuksia, jotta kaikki tämäntyyppiseen ravitsemustapaan liittyvät kysymykset voidaan luonnehtia pitkällä aikavälillä.

Japanilainen ruokavalio

Japanilainen ruokavalio sisältää laajan valikoiman puhtaista ja tuoreista raaka-aineista valmistettuja ruokia, kuten papuja, tofua, tuoretta kalaa, vihanneksia, japanilaisia suolakurkkua, sieniä, merilevää ja hedelmiä [124]. Vaikka ruokavalio eroaa länsimaisista ruokavalioista, japanilaisella ruokavaliolla on samanlaisia ominaisuuksia kuin Välimeren ruokavaliolla.

Aikaisemmin julkaistut tutkimukset osoittivat, että yksittäisten ruokaryhmien, kuten hedelmien, vihannesten, papujen ja kalojen, saanti liittyi käänteisesti sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen ja kuolleisuuteen kaikkiin syihin Japanissa [125, 126].

Japanilaiselle ruokavaliolle on ominaista runsas natriumin saanti ja matala kaliumin saanti, mikä osaltaan lisää korkeaa natrium / kalium (Na – K) -suhdetta, mikä voi olla vahva indikaattori sydän- ja verisuonitautien kuolleisuuden riskille [127].

Tutkimukset osoittavat, että Na – K-suhde assosioituu positiivisesti aivoverenvuotoon liittyvään aivohalvaukseen, mutta ei tilastollisesti merkittävästi iskeemisen aivohalvauksen riskiin.

Japanilainen ruokavalio sisältää runsaasti happamoitettuja (fermentoituja) ruokia, kuten kalaa ja juustoa, mutta vähän emäksisiä elintarvikkeita, kuten hedelmiä ja vihanneksia, jotka voivat johtaa endogeenisen hapon tuotantoon [128].

Ruokavalion korkea happokuormitus on yhdistetty kardiometabolisten riskitekijöiden, kuten insuliiniresistenssin [129], korkean verenpaineen tai verenpainetaudin [130, 131], suuren vyötärön ympärysmitan, korkeiden triglyseridien ja LDL-kolesterolin sekä tyypin 2 diabeteksen [132] riskeihin133].

Mutta vastoin odotuksia viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että japanilainen ruokavalio voi vähentää kuolleisuutta sekä syöpään että sydän- ja verisuonitauteihin [134, 135], mikä viittaa potentiaaliseen vaihtoehtoiseen kardiometaboliset riskit arvioivaan ravitsemukselliseen malliin.

Lopuksi

Sydän- ja verisuonitaudit ovat monitekijäisiä, epäterveellisiin elintapoihin ja huonoihin ravitsemustottumuksiin liittyvä sairaus. Monet tutkimukset viittaavat siihen, että liiallinen natriumin ja prosessoitujen elintarvikkeiden saanti, lisätyt sokerit, epäterveelliset rasvat, vähäinen hedelmien ja vihannesten, täysjyvätuotteiden, kuidun, palkokasvien, kalan ja pähkinöiden saanti, alkoholin runsas kulutus, stressi, tupakointi ja liikunnan puute lisäävät sydän- ja verisuonitautien riskiä.

Tässä katsauksessa analysoitavien erityyppisten ruokavalioiden joukossa MeDi näyttää olevan paras ravitsemuksellinen malli, koska se sisältää täysjyvätuotteita, palkokasveja, kuituja, kerta- ja monityydyttämättömiä rasvoja sulkematta kokonaan pois eläinperäisiä elintarvikkeita, kuten lihaa, kalaa, maitotuotteita, munia, ja rajoittamatta alkoholinkulutusta.

Lisäksi MeDi-elämäntavassa otetaan huomioon paitsi elintarvikkeet, myös mielialat ja fyysinen aktiivisuus, mikä tarkoittaa tiettyä elämäntapaa, joka ei rajoitu ruokaan. Useat tutkimukset osoittavat, että MeDiä noudattavilla koehenkilöillä on pienempi lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen riski, sekä LDL-kolesterolin hapettumiseen liittyvän geeniekspression hyödyllinen modulointi [106].

Kiinnostavista keskusteluista ja pienistä tutkimuksista huolimatta muista analysoiduista ruokavalioista ei vielä ole riittävästi tutkimustietoja ja näyttö, jotta niitä voitaisiin pitää parempina ruokavalioina kuin MeDi sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä.


Pahoittelen, jos tekstiin jäi kirjoitus- tai käännösvirheitä. Korjaan niitä hiljalleen. Artikkelin tavoite ei ole pahoittaa kenenkään mieltä. Toin esiin tutkimusten tukemia näkökulmia ja omia näkökulmia.

Lähteet

1. Garcia-Arellano A, Martínez-González MA, Ramallal R, Salas-Salvadó J, Hébert JR, Corella D, et al. Dietary inflammatory index and all-cause mortality in large cohorts: the SUN and PREDIMED studies. Clin Nutr. 2019;38:1221–31. [PubMed] [Google Scholar]

2. LaCroix AZ, Bellettiere J, Rillamas-Sun E, Di C, Evenson KR, Lewis CE, et al. Association of light physical activity measured by accelerometry and incidence of coronary heart disease and cardiovascular disease in older women. JAMA Netw Open. 2019;2:e190419. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

3. Vincent L, Leedy D, Masri SC, Cheng RK. Cardiovascular disease and cancer: is there increasing overlap? Curr Oncol Rep. 2019;21:47. [PubMed] [Google Scholar]

4. Doughty KN, Del Pilar NX, Audette A, Katz DL. Lifestyle medicine and the management of cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep. 2017;19:116. [PubMed] [Google Scholar]

5. Konstantinidou V, Daimiel L, Ordovás JM. Personalized nutrition and cardiovascular disease prevention: from Framingham to PREDIMED. Adv Nutr. 2014;5:368S–71S. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

6. Lanier JB, Bury DC, Richardson SW. Diet and physical activity for cardiovascular disease prevention. Am Fam Physician. 2016;93:919–24. [PubMed] [Google Scholar]

7. Heilbronn LK, Ravussin E. Calorie restriction and aging: review of the literature and implications for studies in humans. Am J Clin Nutr. 2003;78:361–9. [PubMed] [Google Scholar]

8. Velthuis-te Wierik EJ, van den Berg H, Schaafsma G, Hendriks HF, Brouwer A. Energy restriction, a useful intervention to retard human ageing? Results of a feasibility study. Eur J Clin Nutr. 1994;48:138–48. [PubMed] [Google Scholar]

9. Loft S, Velthuis-te Wierik EJ, van den Berg H, Poulsen HE. Energy restriction and oxidative DNA damage in humans. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive. Oncology. 1995;4:515–9. [PubMed] [Google Scholar]

10. Verdery RB, Walford RL. Changes in plasma lipids and lipoproteins in humans during a 2-year period of dietary restriction in Biosphere 2. Arch Intern Med. 1998;158:900–6. [PubMed] [Google Scholar]

11. Walford RL, Harris SB, Gunion MW. The calorically restricted low-fat nutrient-dense diet in Biosphere 2 significantly lowers blood glucose, total leukocyte count, cholesterol, and blood pressure in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:11533–7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

12. Walford RL, Mock D, Verdery R, MacCallum T. Calorie restriction in biosphere 2: alterations in physiologic, hematologic, hormonal, and biochemical parameters in humans restricted for a 2-year period. J Gerontol Ser A Biol Sci Med Sci. 2002;57:B211–224. [PubMed] [Google Scholar]

13. Lefevre M, Redman LM, Heilbronn LK, Smith JV, Martin CK, Rood JC, et al. Caloric restriction alone and with exercise improves CVD risk in healthy non-obese individuals. Atherosclerosis. 2009;203:206–13. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

14. Robertson TL, Kato H, Rhoads GG, Kagan A, Marmot M, Syme SL, et al. Epidemiologic studies of coronary heart disease and stroke in Japanese men living in Japan, Hawaii and California. Incidence of myocardial infarction and death from coronary heart disease. Am J Cardiol. 1977;39:239–43. [PubMed] [Google Scholar]

15. Nuno DM, Lamping KG. Dietary fatty acid saturation modulates sphingosine-1-phosphate-mediated vascular function. J Diabetes Res. 2019;2019:1–11. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

16. Moreira APB, Texeira TFS, Ferreira A. Influence of a high-fat diet on gut microbiota, intestinal permeability and metabolic endotoxaemia. Br J Nutr. 2012;108:801–9. [PubMed] [Google Scholar]

17. Clifton PM, Keogh JB. A systematic review of the effect of dietary saturated and polyunsaturated fat on heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017;27:1060–80. [PubMed] [Google Scholar]

18. Lee JY, Zhao L, Youn HS, Weatherill AR, Tapping R, Feng L, et al. Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits toll-like receptor 2 dimerized with toll-like receptor 6 or 1. J Biol Chem. 2004;279:16971–9. [PubMed] [Google Scholar]

19. Wong SW, Kwon M, Choi AMK, Kim H, Nakahira K, Hwang DH. Fatty acids modulate toll-like receptor 4 activation through regulation of receptor dimerization and recruitment into lipid rafts in a reactive oxygen species-dependent manner. J Biol Chem. 2009;284:27384–92. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

20. Gault C, Obeid L, Hannun Y. An overview of sphingolipid metabolism: from synthesis to breakdown. Adv Exp Med Biol. 2010;688:1–23. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

21. Keys A, Menotti A, Karvonen MJ, Aravanis C, Blackburn H, Buzina R, et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol. 1986;124:903–15. [PubMed] [Google Scholar]

22. Julibert A, Bibiloni MDM, Tur JA. Dietary fat intake and metabolic syndrome in adults: a systematic review. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2019;29:887–905. [PubMed] [Google Scholar]

23. Skop-Lewandowska A, Zając J, Kolarzyk E. Overweight and obesity vs. simple carbohydrates consumption by elderly people suffering from diseases of the cardiovascular system. Ann Agric Environ Med. 2017;24:575–80. [PubMed] [Google Scholar]

24. Miller M, Stone N, Ballantyne C, Bittner V, Criqui M, Ginsberg H, et al. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:2292–333. [PubMed] [Google Scholar]

25. Rippe JM, Angelopoulos TJ. Added sugars and risk factors for obesity, diabetes and heart disease. Int J Obesity. 2016;40:S22–7. [PubMed] [Google Scholar]

26. Obarzanek E, Sacks F, Vollmer W, Bray G, Miller E, III, Lin P, et al. DASH Research Group. Effects on blood lipids of a blood pressure-lowering diet: the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Trial. Am J Clin Nutr. 2001;74:80–9. [PubMed] [Google Scholar]

27. Howard B, Van Horn L, Hsia J, Manson J, Stefanick M, Wassertheil-Smoller S, et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006;295:655–66. [PubMed] [Google Scholar]

28. Hellerstein MK, Schwarz JM, Neese RA. Regulation of hepatic de novo lipogenesis in humans. Ann Rev Nutr. 1996;16:523–57. [PubMed] [Google Scholar]

29. Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, Griffen SC, Bremer AA, Graham JL, et al. Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans. J Clin Investig. 2009;119:1322–34. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

30. Ha V, Sievenpiper J, de Souza R, Chiavaroli L, Wang D, Cozma A, et al. Effect of fructose on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials. Hypertension. 2012;59:787–95. [PubMed] [Google Scholar]

31. Jones JR, Lineback DM, Levine MJ. Dietary reference intakes: implications for fiber labeling and consumption: a summary of the International Life Sciences Institute North America Fiber Workshop, June 1–2, 2004, Washington, DC. Nutr Rev. 2006;64:31–8. [PubMed] [Google Scholar]

32. Lia A, Hallmans G, Sandberg AS, Sundberg B, Aman P, Andersson H. Oat beta-glucan increases bile acid excretion and a fiber-rich barley fraction increases cholesterol excretion in ileostomy subjects. Am J Clin Nutr. 1995;62:1245–51. [PubMed] [Google Scholar]

33. Brown L, Rosner B, Willett WW, Sacks FM. Cholesterol-lowering effects of dietary fiber: a meta-analysis. Am J Clin Nutr. 1999;69:30–42. [PubMed] [Google Scholar]

34. Chen JP, Chen GC, Wang XP, Qin L, Bai Y. Dietary fiber and metabolic syndrome: a meta-analysis and review of related mechanisms. Nutrients. 2018;10:24. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

35. Soliman GA. Dietary fiber, atherosclerosis, and cardiovascular disease. Nutrients. 2019;11:1155. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

36. Kim Y, Je Y. Dietary fiber intake and total mortality: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Epidemiol. 2014;180:565–73. [PubMed] [Google Scholar]

37. Kim Y, Je Y. Dietary fibre intake and mortality from cardiovascular disease and all cancers: a meta-analysis of prospective cohort studies. Arch Cardiovasc Dis. 2016;109:39–54. [PubMed] [Google Scholar]

38. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015;385:117–71. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

39. Bohn SK, Myhrstad MC, Thoresen M, Holden M, Karlsen A, Tunheim SH, et al. Blood cell gene expression associated with cellular stress defense is modulated by antioxidant-rich food in a randomised controlled clinical trial of male smokers. BMC Med. 2010;8:54. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

40. Anderson JW, Baird P, Davis RH, Jr, Ferreri S, Knudtson M, Koraym A, et al. Health benefits of dietary fibre. Nutr Rev. 2009;67:188–205. [PubMed] [Google Scholar]

41. Alissa EM, Ferns GA. Dietary fruits and vegetables and cardiovascular diseases risk. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1950–62. [PubMed] [Google Scholar]

42. Aune D, Giovannucci E, Boffetta P, Fadnes LT, Keum N, Norat T, et al. Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality-a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Int J Epidemiol. 2017;46:1029–56. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

43. Sánchez-Muniz FJ. Dietary fibre and cardiovascular health. Nutr Hosp. 2012;27:31–45. [PubMed] [Google Scholar]

44. Huang T, Xu M, Lee A, Cho S, Qi L. Consumption of whole grains and cereal fiber and total and cause-specific mortality: Prospective analysis of 367,442 individuals. BMC Med. 2015;13:59. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

45. Casas R, Castro-Barquero S, Estruch R, Sacanella E. Nutrition and Cardiovascular Health. Int J Mol Sci. 2018;19:3988. [Google Scholar]

46. Korcz E, Kerényi Z, Varga L. Dietary fibers, prebiotics, and exopolysaccharides produced by lactic acid bacteria: potential health benefits with special regard to cholesterol-lowering effects. Food Funct. 2018;9:3057–68. [PubMed] [Google Scholar]

47. McKeown NM, Meigs JB, Liu S, Saltzman E, Wilson PW, Jacques PF. Carbohydrate nutrition, insulin resistance, and the prevalence of the metabolic syndrome in the Framingham Offspring Cohort. Diabetes Care. 2004;27:538–46. [PubMed] [Google Scholar]

48. Liu S, Buring JE, Sesso HD, Rimm EB, Willett WC, Manson JE. A prospective study of dietary fiber intake and risk of cardiovascular disease among women. J Am Coll Cardiol. 2002;39:49–56. [PubMed] [Google Scholar]

49. Marques FZ, Nelson E, Chu PY, Horlock D, Fiedler A, Ziemann M, et al. High-fiber diet and acetate supplementation change the gut microbiota and prevent the development of hypertension and heart failure in hypertensive mice. Circulation. 2017;135:964–77. [PubMed] [Google Scholar]

50. Surampudi P, Enkhmaa B, Anuurad E, Berglund L. Lipid lowering with soluble dietary fiber. Curr Atheroscler Rep. 2016;18:75. [PubMed] [Google Scholar]

51. Ripsin CM, Keenan JM, Jacobs DR, Jr, Elmer PJ, Welch RR, Van Horn L, et al. Oat products and lipid lowering. A meta-analysis. JAMA. 1992;267:3317–25. [PubMed] [Google Scholar]

52. Ho HV, Sievenpiper JL, Zurbau A, Blanco Mejia S, Jovanovski E, Au-Yeung F, Jenkins AL, Vuksan V. The effect of oat β-glucan on LDL-cholesterol, non-HDL-cholesterol and apoB for CVD risk reduction: a systematic review and meta-analysis of randomised-controlled trials. Br J Nutr. 2016;116:1369–82. [PubMed] [Google Scholar]

53. Othman RA, Moghadasian MH, Jones PJ. Cholesterol-lowering effects of oat beta-glucan. Nutr Rev. 2011;69:299–309. [PubMed] [Google Scholar]

54. Whitehead A, Beck EJ, Tosh S, Wolever TM. Cholesterol lowering effects of oat beta-glucan: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2014;100:1413–21. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

55. Mirmiran P, Bahadoran Z, Khalili Moghadam S, Zadeh Vakili A, Azizi F. A prospective study of different types of dietary fiber and risk of cardiovascular disease: Tehran Lipid and Glucose Study. Nutrients. 2016;8:686. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

56. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, et al. Gut dysbiosis is linked to hypertension. Hypertension. 2015;65:1331–40. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

57. Mizia-Stec K, Haberka M, Mizia M, Chmiel A, Gieszczyk K, Lasota B, et al. N-3 Polyunsaturated fatty acid therapy improves endothelial function and affects adiponectin and resistin balance in the first month after myocardial infarction. Arch Med Sci. 2011;7:788–95. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

58. Tribulova N, Szeiffova Bacova B, Egan Benova T, Knezl V, Barancik M, Slezak J. Omega-3 index and anti-arrhythmic potential of omega-3 PUFAs. Nutrients. 2017;9:1191. [Google Scholar]

59. Adkins Y, Kelley DS. Mechanisms underlying the cardioprotective effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids. J Nutr Biochem. 2010;21:781–92. [PubMed] [Google Scholar]

60. Schroeder F, Petrescu AD, Huang H. Role of fatty acid binding proteins and long chain fatty acids in modulating nuclear receptors and gene transcription. Lipids. 2008;43:1–17. [PubMed] [Google Scholar]

61. Sheena V, Hertz R, Nousbeck J, Berman I, Magenheim J, Bar-Tana J. Transcriptional regulation of human microsomal triglyceride transfer protein by hepatocyte nuclear factor-4alpha. J Lipid Res. 2005;46:328–41. [PubMed] [Google Scholar]

62. Lee MW, Lee M, Oh KJ. Adipose tissue-derived signatures for obesity and type 2 diabetes: adipokines, batokines and microRNAs. J Clin Med. 2019;8:854. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

63. Li H, Ruan XZ, Powis SH. EPA and DHA reduce LPSinduced inflammation responses in HK-2 cells: evidence for a PPAR-gamma-dependent mechanism. Kidney Int. 2005;67:867–74. [PubMed] [Google Scholar]

64. Nodari S, Triggiani M, Campia U, Dei Cas L. Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation: mechanism and current evidence in atrial fibrillation. J. Atr. Fibrillation. 2012;5:718. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

65. Den Ruijter HM, Verkerk AO, Coronel R. Incorporated fish oil fatty acids prevent action potential shortening induced by circulating fish oil fatty acids. Front. Physiol. 2010;1:1–5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

66. Mozaffarian D, Wu JH. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2047–67. [PubMed] [Google Scholar]

67. Dangardt F, Osika W, Chen Y. Omega-3 fatty acid supplementation improves vascular function and reduces inflammation in obese adolescents. Atherosclerosis. 2010;212:580–5. [PubMed] [Google Scholar]

68. Rizza S, Tesauro M, Cardillo C. Fish oil supplementation improves endothelial function in normoglycemic offspring of patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2009;206:569–74. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

69. Goodfellow J, Bellamy MF, Ramsey MW, Jones CJ, Lewis MJ. Dietary supplementation with marine omega-3 fatty acids improve systemic large artery endothelial function in subjects with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2000;35:265–70. [PubMed] [Google Scholar]

70. Mori TA, Watts GF, Burke V, Hilme E, Puddey IB, Beilin LJ. Differential effects of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on vascular reactivity of the forearm microcirculation in hyperlipidemic, overweight men. Circulation. 2000;102:1264–9. [PubMed] [Google Scholar]

71. Schwingshackl L, Hoffmann G. Monounsaturated fatty acids, olive oil and health status: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Lipids Health Dis. 2014;13:154. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

72. Guasch-Ferré M, Hu FB, Martínez-González MA, Fitó M, Bulló M, Estruch R. Olive oil intake and risk of cardiovascular disease and mortality in the PREDIMED study. BMC Med. 2014;12:78. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

73. Violi F, Loffredo L, Pignatelli P, Angelico F, Bartimoccia S, Nocella C, et al. Extra virgin olive oil use is associated with improved post-prandial blood glucose and LDL cholesterol in healthy subjects. Nutr Diabetes. 2015;5:e172. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

74. Tripoli E, Giammanco M, Tabacchi G, Di Majo D, Giammanco S, Laguardia M. The phenolic compounds of olive oil: structure, biological activity and beneficial effects on human health. Nutr Res Rev. 2005;18:98–112. [PubMed] [Google Scholar]

75. Jennings A, Welch AA, Fairweather-Tait SJ, Kay C, Minihane A-M. Higher anthocyanin intake is associated with lower arterial stiffness and central blood pressure in women. Am J Clin Nutr. 2012;96:781–8. [PubMed] [Google Scholar]

76. Du G, Sun L, Zhao R, Du L, Song J, He G, et al. Polyphenols: potential source of drugs for the treatment of ischaemic heart disease. Pharmacol Ther. 2016;162:23–34. [PubMed] [Google Scholar]

77. Qin Y, Xia M, Ma J, Hao Y, Liu J. Anthocyanin supplementation improves serum LDL-and HDL-cholesterol concentrations associated with the inhibition of cholesteryl ester transfer protein in dyslipidemic subjects. Am J Clin Nutr. 2009;90:485–92. [PubMed] [Google Scholar]

78. Wallace T, Slavin M, Frankenfeld C. Systematic review of anthocyanins and markers of cardiovascular disease. Nutrients. 2016;8:32. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

79. Rizzi F, Conti C, Dogliotti E, Terranegra A, Salvi E, Braga D, et al. Interaction between polyphenols intake and PON1 gene variants on markers of cardiovascular disease: a nutrigenetic observational study. J Transl Med. 2016;14:186. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

80. Kawabata K, Yoshioka Y, Terao J. Role of intestinal microbiota in the bioavailability and physiological functions of dietary polyphenols. Molecules. 2019;24:370. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

81. Kruger M, Davies N, Myburgh K, Lecour S. Proanthocyanidins, anthocyanins and cardiovascular diseases. Food Res Int. 2014;59:42–52. [Google Scholar]

82. Zhu Y, Ling W, Guo H, Song F, Ye Q, Zou T, et al. Anti-inflammatory effect of purified dietary anthocyanin in adults with hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23:843–9. [PubMed] [Google Scholar]

83. Bertoia ML, Rimm EB, Mukamal KJ, Hu FB, Willett WC, Cassidy A. Dietary flavonoid intake and weight maintenance: three prospective cohorts of 124086 US men and women followed for up to 24 years. BMJ. 2016;352:i17. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

84. Packer L. Protective role of vitamin E in biological systems. Am J Clin Nutr. 1991;53(4 Suppl):1050S–1055S. [PubMed] [Google Scholar]

85. Steinberg D. Lewis A. Conner Memorial Lecture. Oxidative modification of LDL and atherogenesis. Circulation. 1997;95:1062–71. [PubMed] [Google Scholar]

86. Knekt P, Ritz J, Pereira MA, O’Reilly EJ, Augustsson K, Fraser GE, et al. Antioxidant vitamins and coronary heart disease risk: a pooled analysis of 9 cohorts. Am J Clin Nutr. 2004;80:1508–20. [PubMed] [Google Scholar]

87. Sesso HD, Buring JE, Christen WG, Kurth T, Belanger C, MacFadyen J, et al. Vitamins E and C in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians’ Health Study II randomized controlled trial. JAMA. 2008;300:2123–33. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

88. Ellulu MS, Rahmat A, Patimah I, Khaza’ai H, Abed Y. Effect of vitamin C on inflammation and metabolic markers in hypertensive and/or diabetic obese adults: a randomized controlled trial. Drug Des Dev Ther. 2015;9:3405–12. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

89. Long-Gang Zhao, Xiao-Ou Shu, Hong-Lan Li, Wei Zhang, Jing Gao, Sun JW, et al. Dietary antioxidant vitamins intake and mortality: a report from two cohort studies of Chinese adults in Shanghai. J Epidemiol. 2017;27:89–97. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

90. Kushi LH, Folsom AR, Prineas RJ, Mink PJ, Wu Y, Bostick RM. Dietary antioxidant vitamins and death from coronary heart disease in postmenopausal women. N Engl J Med. 1996;334:1156–62. [PubMed] [Google Scholar]

91. Bray GA, Heisel WE, Afshin A, Jensen MD, Dietz WH, Long M, et al. The science of obesity management: an Endocrine Society Scientific Statement. Endocr Rev. 2018;39:79–132. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

92. KK Ryan, Woods SC, Seeley RJ. Central nervous system mechanisms linking the consumption of palatable high-fat diets to the defense of greater adiposity. Cell Metab. 2012;15:137–49. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

93. Nystoriak MA, Bhatnagar A. Cardiovascular effects and benefits of exercise. Front Cardiovasc Med. 2018;5:135. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

94. Schmitt A, Maurus I, Rossner MJ, Röh A, Lembeck M, von Wilmsdorff M, et al. Effects of aerobic exercise on metabolic syndrome, cardiorespiratory fitness, and symptoms in schizophrenia include decreased mortality. Front Psychiatry. 2018;9:690. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

95. Adams V, Linke A. Impact of exercise training on cardiovascular disease and risk. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:728–34. [PubMed] [Google Scholar]

96. Bellettiere J, LaMonte MJ, Evenson KR, Rillamas-Sun E, Kerr J, Lee IM, et al. Sedentary behavior and cardiovascular disease in older women: the Objective Physical Activity and Cardiovascular Health (OPACH) Study. Circulation. 2019;139:1036–46. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

97. Stamatakis E, Gale J, Bauman A, Ekelund U, Hamer M, Ding D. Sitting time, physical activity, and risk of mortality in adults. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2062–72. [PubMed] [Google Scholar]

98. US department of Health and Human services. Dietary Guidliness for Americans, Washington, DC; US Government Printing Office; 2005.

99. Trichopoulou A, Costacou T, Bamia C, Trichopoulos D. Adherence to a mediterranean diet and survival in a Greek Population. N Eng J Med. 2003;348:2599–608. [PubMed] [Google Scholar]

100. Åkesson A. Go nuts and go extra virgin olive oil! Mediterranean diets reduce blood pressure. Hypertension. 2014;64:26–7. [PubMed] [Google Scholar]

101. Mozaffarian D, Appel LJ, Van Horn L. Components of a cardioprotective diet: New insights. Circulation. 2011;123:2870–91. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

102. Sacks FM, Campos H. Dietary therapy in hypertension. N Engl J Med. 2010;362:2102–12. [PubMed] [Google Scholar]

103. Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M, Carnethon M, Daniels S, Franch HA, et al. American Heart Association Nutrition Committee. Diet and lifestyle recommendations revision 2006: a scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee. Circulation. 2006;114:82–96. [PubMed] [Google Scholar]

104. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, et al. European Society of Cardiology (ESC) Committee for Practice Guidelines (CPG). European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts) Eur Heart J. 2007;28:2375–414. [PubMed] [Google Scholar]

105. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013;368:1279–90. [PubMed] [Google Scholar]

106. Salas-Salvadó J, Bulló M, Babio N, Martínez-González MÁ, Ibarrola-Jurado N, Basora J, et al. PREDIMED Study Investigators. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with the Mediterranean diet: results of the PREDIMED-Reus nutrition intervention randomized trial. Diabetes Care. 2011;34:14–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

107. Razquin C, Martinez-Gonzalez MA. A traditional mediterranean diet effectively reduces inflammation and improves cardiovascular health. Nutrients. 2019;11:1842. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

108. Siervo M, Lara J, Chowdhury S, Ashor A, Oggioni C, Mathers JC. Effects of the Dietary Approach to Stop Hypertension (DASH) diet on cardiovascular risk factors: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2015;113:1–15. [PubMed] [Google Scholar]

109. Schwingshackl L, Hoffmann G. Diet quality as assessed by the Healthy Eating Index, the Alternate Healthy Eating Index, the Dietary Approaches to Stop Hypertension score, and health outcomes: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. J Acad Nutr Diet. 2015;115:780–800. [PubMed] [Google Scholar]

110. Anderson TJ, Gregoire J, Pearson GJ, Barry AR, Couture P, Dawes M, et al. Canadian cardiovascular society guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can J Cardiol. 2016;32:1263–82. [PubMed] [Google Scholar]

111. Larsson SC, Orsini N. Red meat and processed meat consumption and all-cause mortality: a meta-analysis. Am J Epidemiol. 2014;179:282–9. [PubMed] [Google Scholar]

112. Kwok CS, Umar S, Myint PK, Mamas MA, Loke YK. Vegetarian diet, seventh day Adventists and risk of cardiovascular mortality: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2014;176:680–6. [PubMed] [Google Scholar]

113. Crowe FL, Appleby PN, Travis RC, Key TJ. Risk of hospitalization or death from ischemic heart disease among British vegetarians and nonvegetarians: results from the EPIC-Oxford cohort study. Am J Clin Nutr. 2013;97:597–603. [PubMed] [Google Scholar]

114. Liu RH. Dietary bioactive compounds and their health implications. J Food Sci. 2013;78:A18–A25. [PubMed] [Google Scholar]

115. Gilani GS, Wu XC, Cockell KA. Impact of antinutritional factors in food proteins on the digestibility of protein and the bioavailability of amino acids and on protein quality. Br J Nutr. 2012;108:S315e32. [PubMed] [Google Scholar]

116. Friedman M, Brandon DL. Nutritional and health benefits of soy proteins. J Agric Food Chem. 2001;49:1069e86. [PubMed] [Google Scholar]

117. Freeman JM, Kossoff EH. Ketosis and the ketogenic diet, 2010: advances in treating epilepsy and other disorders. Adv Pediatr. 2010;57:315–29. [PubMed] [Google Scholar]

118. Caprio M, Infante M, Moriconi E, Armani A, Fabbri A, Mantovani G, et al. On behalf of the Cardiovascular Endocrinology Club of the Italian Society of Endocrinology. Very-low-calorie ketogenic diet (VLCKD) in the management of metabolic diseases: systematic review and consensus statement from the Italian Society of Endocrinology (SIE). J Endocrinol Investig. 2019. 10.1007/s40618-019-01061-2. [PubMed]

119. Stafstrom CE, Rho JM. The ketogenic diet as a treatment paradigm for diverse neurological disorders. Front Pharmacol. 2012;3:59. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

120. Matthew JS, William JK, Dawn ML, Neva GA, Ana LG, Timothy PS, Jeff SV. A ketogenic diet favorably affects serum biomarkers for cardiovascular disease in normal-weight men. J Nutr. 2002;132:1879–85. [PubMed] [Google Scholar]

121. Kirk E, Reeds DN, Finck BN, Mayurranjan SM, Mayurranjan MS, Patterson BW, et al. Dietary fat and carbohydrates differentially alter insulin sensitivity during caloric restriction. Gastroenterology. 2009;136:1552–60. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

122. Browning JD, Baker JA, Rogers T, Davis J, Satapati S, Burgess SC. Short-term weight loss and hepatic triglyceride reduction: Evidence of a metabolic advantage with dietary carbohydrate restriction. Am J Clin Nutr. 2011;93:1048–52. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

123. Sevastianova K, Kotronen A, Gastaldelli A, Perttilä J, Hakkarainen A, Lundbom J, et al. Genetic variation in PNPLA3 (adiponutrin) confers sensitivity to weight loss-induced decrease in liver fat in humans. Am J Clin Nutr. 2011;94:104–11. [PubMed] [Google Scholar]

124. Shen J, Wong GL-H, Chan HL-Y, Chan RS-M, Chan H-Y, Chu WC-W, et al. PNPLA3 gene polymorphism and response to lifestyle modification in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30:139–46. [PubMed] [Google Scholar]

125. Katanoda K, Kim HS, Matsumura Y. New Quantitative Index for Dietary Diversity (QUANTIDD) and its annual changes in the Japanese. Nutrition. 2006;22:283–7. [PubMed] [Google Scholar]

126. Iso H, Kobayashi M, Ishihara J. Intake of fish and n3 fatty acids and risk of coronary heart disease among Japanese: the Japan Public Health Center-Based (JPHC) Study Cohort I. Circulation. 2006;113:195–202. [PubMed] [Google Scholar]

127. Takachi R, Inoue M, Ishihara J. Fruit and vegetable intake and risk of total cancer and cardiovascular disease: Japan Public Health Center-Based Prospective Study. Am J Epidemiol. 2006;167:59–70. [PubMed] [Google Scholar]

128. Adeva MM, Souto G. Diet-induced metabolic acidosis. Clin Nutr. 2011;30:416–21. [PubMed] [Google Scholar]

129. Akter S, Eguchi M, Kuwahara K, Kochi T, Ito R, Kurotani K, et al. High dietary acid load is associated with insulin resistance: the Furukawa Nutrition and Health Study. Clin Nutr. 2016;35:453–9. [PubMed] [Google Scholar]

130. Moghadam SK, Bahadoran Z, Mirmiran P, Tohidi M, Azizi F. Association between dietary acid load and insulin resistance: Tehran Lipid and Glucose Study. Prev Nutr Food Sci. 2016;21:104–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

131. Haghighatdoost F, Najafabadi MM, Bellissimo N, Azadbakht L. Association of dietary acid load with cardiovascular disease risk factors in patients with diabetic nephropathy. Nutrition. 2015;31:697–702. [PubMed] [Google Scholar]

132. Zhang L, Curhan GC, Forman JP. Diet-dependent net acid load and risk of incident hypertension in United States women. Hypertension. 2009;54:751–5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

133. Kiefte-de Jong JC, Li Y, Chen M, Curhan GC, Mattei J, Malik VS, et al. Diet-dependent acid load and type 2 diabetes: pooled results from three prospective cohort studies. Diabetologia. 2017;60:270–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

134. Tada N, Maruyama C, Koba S, Tanaka H, Birou S, Teramoto T, Sasaki J. Japanese dietary lifestyle and cardiovascular disease. J Atheroscler Thromb. 2011;18:723–34. [PubMed] [Google Scholar]

135. Okada E, Nakamura K, Ukawa S, Wakai K, Date C, Iso H, Tamakoshi A. The Japanese food score and risk of all-cause, CVD and cancer mortality: the Japan Collaborative Cohort Study. Br J Nutr. 2018;120:464–71. [PubMed] [Google Scholar]

Articles from International Journal of Obesity Supplements are provided here courtesy of Nature Publishing Group



Ruokavalio ja vanheneminen: molekyylibiologinen näkökulma

Samo Ribarič1

1Institute of Pathophysiology, Medical Faculty, University of Ljubljana, Zaloška 4, 1000 Ljubljana, Slovenia

Tiivistelmä

Ravitsemuksella on merkittäviä ja pitkäaikaisia terveysvaikutuksia, jotka eivät rajoitu vain yksilöön, vaan voivat siirtyä yksilöltä seuraavalle sukupolvelle. Se voi myötävaikuttaa kroonisten sairauksien kehittymiseen ja etenemiseen, mikä edelleen vaikuttaa odotettavissa olevaan elinikään.

Ruokavaliolla voi pidentää odotettavissa olevaa elinikää ja parantaa yleistä terveyttä. Tässä artikkelissa selitetään biokemialliset mekanismit, joihin tällainen rohkea väite perustuu. Artikkeli on hyvin haastava. Yleissääntönä on, että ravinnosta saadun energian rajoittaminen, paasto, pätkäpaasto ja paastoa aineenvaihdunnan tasolla imitoiva ketogeeninen ruokavalio aktivoivat kehossa solutason mekanismeja, jotka ylläpitävät solujen hyvinvointia ja pitkäikäisyyttä.

Kalorirajoitus (CR) voi pidentää keskimääräistä elinikää ja viivästyttää ikään liittyvien muutosten alkamista monissa organismeissa. Energian rajoittaminen saa aikaan koordinoituja adaptiivisia stressivasteita solujen ja koko organismin tasolla moduloimalla epigeneettisiä mekanismeja (esim. DNA:n metylaatio, transtrationaaliset histonimodifikaatiot), signaalireittejä, jotka säätelevät solujen kasvua ja ikääntymistä (esim. TOR, AMPK, p53 ja FOXO) ja solusta soluun signalointimolekyylejä (esim. adiponektiini).

Näiden mukautuvien stressivasteiden kokonaisvaikutuksena on lisääntynyt vastustuskyky stressille, mikä viivästyttää ikään liittyviä fysiologisia muutoksia ja edistää pitkäikäisyyttä. Kalorirajoitus voi hillitä monia ikääntymiseen liittyviä sairauksia, kuten syöpiä, diabetesta, ateroskleroosia, sydän- ja verisuonitauteja sekä hermostoa rappeuttavia sairauksia.

Vaihtoehtona kaloreiden rajoittamiselle on tutkittu useita kaloreita rajoittavia ruokavalioita eläimillä ja ihmisillä. Tällä hetkellä lupaavimmat vaihtoehdot kalorirajoituksen käytölle ihmisillä näyttävät olevan liikunnan lisääminen yksin tai yhdessä vähentyneen kalorien saannin kanssa.

Samo Ribarič’in laaja artikkeli tarkastelee ruokavalion merkitystä vanhenemiseen aineenvaihdunnan ja biokemian perspektiivistä. Monet tässä esiin nostetut asiat hyödyttävät kaikkia.

Tämä ei ole aivan helppolukuinen artikkeli.  Liitän tekstiin aihetta käsitteleviä videoita, jotka helpottavat erilaisten aineenvaihduntapolkujen, ylävirran tapahtumien ja alasreguloivien modulaattorien maailman kartoittamista.

Samo Ribaričin artikkeli julkaistiin 2012. Sen jälkeen tieto ketogeenisen ruokavalion, paaston ja pätkäpaaston hyödyistä on lisääntynyt. Vaikka artikkeli vain sivuaa ohimennen niitä, se sisältää erinomaisia selityksiä vanhenemiseen ja terveyteen vaikuttavista molekyylibiologian mekanismeista, jotka nykytietämyksen mukaan toteutuvat myös KD-ruokavaliossa, pätkäpaastossa ja paastossa.

1. Johdanto

Ravitsemuksella on merkittäviä pitkäaikaisia vaikutuksia terveyteen. Se on sellainen elämäntapaan liittyvä tekijä, joka voi edistää tai vähentää kroonisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien, diabeteksen ja syövän riskiä [1].

Kroonisten sairauksien ehkäisyn ja hallinnan pitäisi olla globaali prioriteetti, koska krooniset sairaudet aiheuttavat yli puolet kaikista kuolemantapauksista [2]. Sairastuminen on potilaille ja potilaiden omaisille henkisesti raskas taakka. Kroonisten sairauksien hoitokulut rasittavat yhteiskunnan kantokykyä. Kuolemaa ei kukaan voi välttää, mutta terveisiin elinvuosiin jokainen voi vaikuttaa omilla elämäntapavalinnoillaan.

Ravitsemuksen vaikutukset terveyteen eivät rajoitu yksilöön, vaan ne voivat siirtyä yksilöltä seuraavalle sukupolvelle. Tämä havainto on vahvistettu epidemiologisilla tutkimuksilla ja eläinkokeilla.

Pienenä syntyvän vauvan riski sairastua myöhemmin sepelvaltimotautiin, tyypin 2 diabetekseen ja lihavuuteen on normaalipainoisina syntyviä lapsia selvästi korkeampi [3–7]. Eläinmallissa synnytystä edeltävä aliravitsemus laski jälkeläisten elinikää [8] tai johti nefronien puutteelliseen kehitykseen, mikä lisäsi kroonisen munuaissairauden riskiä myöhemmässä elämässä [9]. (Nefroni on munuaisen toiminnallinen yksikkö, joka suodattaa virtsaa verestä ja säätelee virtsan määrää sekä koostumusta.)

2. Ruokavaliotekijöiden epigeneettiset muutokset

Ravitsemuksen vaikutukset kehoon välittyvät epigeneettisillä mekanismeilla [1]. McKay’n ja Mathersin mukaaan kolme tunnettua läheisesti vuorovaikutuksessa olevaa mekanismia ovat DNA:n metylaatio, histonimodifikaatio ja koodaamattomat mikroRNA:t (miRNA:t) [1].

Artikkelin toinen luku sisältää melkoisesti molekyylibiologian jargonia. Hyppää kolmanteen lukuun suoraan, jos tämä vaikuttaa tylsältä.

Ravintotekijät voivat indusoida epigeneettisiä muutoksia kolmen reitin kautta: (a) suora vaikutus geenien ilmentymiseen, (b) tumareseptorien aktivaatio ligandien avulla ja (c) membraanireseptorien (solukalvoreseptorien) signalointikaskadien muokkaus [10].

Epigeneettiset mekanismit tarjoavat organismeille tehokkaan aikaan reagoivan järjestelmän geeniekspression mukauttamiseksi:

(a) kudostyyppispesifisesti

(b) organismin kehitystilaan sopivasti

(c) kehon ulkoisen ja sisäisen ympäristön signaalit huomioiden [1].

2.1. DNA-metylaatio ruokavaliolla

Folaatti ja B12-vitamiini edistävät laajaa DNA-metylaatiota, kun taas seleeni, vihreän teen polyfenolit ja bioflavonoidit vähentävät yleistä DNA-metylaatiota, Davis et al. [17].

DNA-metylaatio on kudosspesifinen ja sitä säätelee DNA-metyylitransferaasi (DNMT) -entsyymi, joka modifioi sytosiiniemäksen CpG-dinukleotiditähteessä metyyliryhmän kanssa muodostaen 5-metyylisytosiinin [11].

Esimerkkejä DNA-metyloinnilla kontrolloiduista prosesseista ovat X-kromosomien inaktivaatio, iturataspesifisten geenien leimaaminen ja hiljentäminen, karsinogeneesi ja pitkäaikaisen muistin muodostuminen [12].

Perinteisesti DNA-metylaatio on liitetty geeniekspression tukahduttamiseen. Siten DNA-metylaatio joko fyysisesti estää transkriptioproteiinien sitoutumista geeniin, tai metyloitu DNA sitoutuu proteiineihin, jotka tunnetaan metyyli-CpG:tä sitovina domeeniproteiineina. Ne rekrytoivat ylimääräisiä proteiineja lokukseen – kuten histonideasetylaasit – jotka muuttavat histoneja kompaktiksi inaktiiviseksi kromatiiniksi, kuten on osoitettu [13, 14].

Joillakin syöpäpotilailla esiintyy sekä laajaa DNA-hypometylaatiota että paikallista DNA-hypermetylaatiota [15, 16]. Ruokavalion ainesosia, joiden tiedetään moduloivan DNA-metylaatiota, ovat esimerkiksi folaatti, B12–vitamiini, seleeni, vihreän teen polyfenolit (esim. epigallokatekiini-3-gallaatti (EGCG), epikatekiini, ganisteiini) ja bioflavonoidit (kvertsetiini, fisetiini ja myrisetiini).

Folaatti ja B12-vitamiini edistävät laajaa DNA-metylaatiota, kun taas seleeni, vihreän teen polyfenolit ja bioflavonoidit vähentävät yleistä DNA-metylaatiota, Davis et al. [17]. Näiden aineosien paikallinen vaikutus DNA-metylaatioon voi kuitenkin poiketa niiden laajasta vaikutuksesta. Esimerkiksi seleenin pitkäaikainen kulutus lisää p53-geenin eksonispesifistä DNA-metylaatiota rotan maksassa ja paksusuolen limakalvossa [18].

2.2. Histonien modifiointi ruokavaliolla

Aitotumallisten eukaryoottien solujen tumat sisältävät tiiviisti pakattuna emäksisiä proteiineja (johtuen positiivisesti varautuneesta N-päästä, jossa on monia lysiini- ja arginiinitähteitä), joita kutsutaan histoneiksi.

Histonit pakkaavat ja järjestävät DNA:n rakenneyksiköiksi, eli nukleosomeiksi.

Kromatiinin perusyksikön, nukleosomin ytimen muodostavat 2 kpl kutakin histonia H2A, H2B, H3 ja H4 eli yht. 8 molekyyliä (ns. oktameerirakenne). Histonimolekyylit muodostavat litteän kiekon tai kelan, jossa DNA muodostaa 2 kierrosta histonien ympäri ja näin täydentää tuman rakenteen.

Histonit toimivat keloina, joiden ympärillä DNA pyörii ja joilla on rooli geenien säätelyssä. Aktiiviset geenit ovat vähemmän sitoutuneita histoneihin; inaktiiviset geenit liittyvät voimakkaasti histoneihin [19].

Histonien N-terminaali (histonihäntä) tai sivuketjut pallomaisessa histonisydämessä ovat epigeneettisten modifikaatioiden kohdat [20]. Histonien translaation jälkeinen modifikaatio on merkittävästi monimuotoisempi kuin DNA:n metylaatio. Jotkut parhaiten ymmärretyistä histonimodifikaatioista ovat metylointi, asetylointi, fosforylaatio, ribosylointi, ubikitinointi, sumoylaatio tai biotinylointi [20].

Esimerkkejä histonien translaation jälkeiseen modifikaatioon osallistuvista entsyymeistä ovat histoniasetyylitransferaasit (HAT), metyylitransferaasit (HMT), deasetylaasit (HDAC) ja demetylaasit (HDM).

Ruokavalion vaikutuksia histonin translaation jälkeiseen modifikaatioon tarkastelivat hiljattain mm. Link et al. [21]. Esimerkiksi valkosipulin ja kanelin polyfenolit estävät HDAC:ia; vihreän teen polyfenolit ja kupari estävät HAT:ia; EGCG estää HMT:ia.

Histonin metylaatio voi moduloida DNA:n metylaatiokuvioita, ja DNA:n metylaatio voi toimia mallina joillekin histonimuutoksille DNA:n replikaation jälkeen [20, 22]. On arveltu, että nämä vuorovaikutukset voitaisiin toteuttaa suorilla vuorovaikutuksilla histonin ja DNA-metyylitransferaasien välillä [20, 22]. Tällaiset DNA-histoni-vuorovaikutukset voidaan moduloida myös ruokavalion avulla.

2.3. miRNA-modulointi ruokavaliolla

Kaikilla elävillä soluilla on kyky vastaanottaa ja käsitellä solukalvojen ulkopuolelta tulevia signaaleja.

Eukaryoottien eli aitotumallisten miRNA (mikro-RNA) on lyhyt, parin kymmenen nukleotidin pituinen, yksijuosteinen RNA-molekyyli, joka estää tietyn lähetti-RNA:n toiminnan kiinnittymällä siihen eli se hiljentää geenin. Monet mikro-RNA:ista ovat proteiinia koodaamattomilta DNA-alueilta.

MikroRNA (miRNA) on ei-koodaava RNA-molekyyli (joka sisältää 22 nukleotidia). miRNA toimii RNA:n hiljentämisessä ja geeniekspression jälkitranskriptiossa. Niitä löytyy kasveista, eläimistä ja joistakin viruksista.

miRNA:t toimivat emäspariliitoksen kautta mRNA-molekyylien komplementaaristen sekvenssien kanssa. Tämän seurauksena nämä mRNA-molekyylit hiljennetään yhdellä tai useammalla seuraavista menetelmistä: (1) mRNA-juosteen pilkkominen kahteen osaan, (2) mRNA:n destabilisointi lyhentämällä sen poly (A) häntää ja ( 3) Vähemmän tehokas mRNA:n translaatio proteiineiksi ribosomien avulla.

miRNA:t ovat transkriptionaalisia säätelijöitä ja sitoutuvat komplementaarisiin sekvensseihin kohde-lähetti-RNA-transkripteissa (mRNA:t), mikä johtaa transkriptionaalisten geenien hiljentymiseen mRNA-translaation repressoinnin tai lisääntyneen RNA-hajoamisen vuoksi.

miRNA:t voivat kuitenkin myös aiheuttaa histonimodifikaatiota ja promoottorikohtien DNA-metylaatiota, mikä säätelee kohdegeenien ilmentymistä vaihtoehtoisella reitillä. [23, 24]. Ihmisen genomi koodaa yli 1000 miRNA-nukleotidia, joiden kohteena on 50% nisäkäsgeeneistä monissa ihmisen solutyypeissä [25–30].

Siten miRNA:t vaikuttavat monien transkriptiotekijöiden, reseptorien ja kuljettajien ilmentymiseen [31]. Viimeaikaiset havainnot ihmis- ja eläinmalleissa tehdyistä kokeista viittaavat siihen, että ravitsemus (esim. rasvan, proteiinin, alkoholin tai E-vitamiinin kulutus) vaikuttaa monien miRNA-nukleotidien [32] ilmentymiseen.

miRNA:t muistuttavat RNA-interferenssi (RNAi) -reitin pieniä häiritseviä RNA:ita (siRNA:t), paitsi että miRNA:t ovat peräisin RNA-transkriptioiden alueista, kun taas siRNA:t ovat peräisin pitkistä kaksijuosteisen RNA:n alueista. Ihmisen genomi voi koodata yli 1900 miRNA:a, vaikka uudempi analyysi osoittaa, että luku on lähempänä 600: ta. Kiertävät miRNA:t vapautuvat kehon nesteisiin; vereen ja aivo-selkäydinnesteeseen. Ne toimivat biomarkkereina monissa sairauksissa.

Monet miRNA:t ovat evoluutiokonservoituneita, mikä tarkoittaa, että niillä on tärkeät biologiset toiminnot, joilla ei ole suuria lajienvälisiä eroja. Esimerkiksi 90 miRNA-perhettä on säilynyt ainakin nisäkkäiden ja kalojen yhteisestä esi-isästä lähtien, ja suurimmalla osalla näistä konservoiduista miRNA:ista on tärkeitä tehtäviä.

Polyfenolit (esim. antosyaniini, kurkumiini ja kvertsetiini) moduloivat maksan miRNA:n ilmentymistä in vivo hiirimalleissa [33]. miRNA:n ilmentymisen modulointi ruokavaliolla voi selittää genisteiinin, kurkumiinin, retinoiinihapon ja kalaöljyn syövältä suojaavia vaikutuksia.

Genisteiini (isoflavoni) estää uveaalisen melanoomasolun kasvua estämällä miRNA-27a:n ilmentymistä [34]. Kurkumiinihoito säätelee miRNA-22:n ja alasreguloidun miRNA-199a:n ilmentymistä haimasyöpäsolulinjassa [35] ja säätelee myös miRNA-15a:n ja miRNA-16:n ilmentymistä rintasyöpäsoluissa [36].

Akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa sairastavilla potilailla, joita hoidettiin menestyksekkäästi kemoterapialla ja all-trans-retinoiinihapolla, miRNA-181b:n säätely alasreguloitui (downregulate), mutta monien muiden miRNA:iden säätely ylösreguloitiin (upregulate) [37]*.

Retinoiinihappohoidon indusoima miRNA-10a-säätely esti haimasyövän etäpesäkkeitä ksenotransplantaatiokokeissa seeprakalan alkioissa [38]. Kalaöljy vähensi erilaisten ekspressoitujen miRNA:iden määrää koe-eläimissä ja voi olla hyödyllistä paksusuolikarsinooman estämisessä [39]. Indol-3-karbinoli sääteli useiden miRNA:iden (ts. miRNA:iden -21, -31, -130a, -146b ja -377) ilmentymistä hiirissä, joille oli indusoitu hiiren keuhkokasvaimia [40].

Ravintoaineiden puutos voi myös moduloida miRNA:n ilmentymistä. Esimerkiksi folaatin puute liittyi miRNA-222:n merkittävään yli-ilmentymiseen [41]. Myös rotilla, joilla oli folaatti-metioniini-koliini-puutteellinen ruokavalio, kehittyi maksasolujen karsinooma, johon liittyi samanaikaisesti miRNA:iden yli-ilmentymistä -17 – -92, -21, -23, -130 ja -190 [42].

*Ylös- ja alasregulaatio

Alasregulaatio tarkoittaa prosessia, jossa jokin solun ulkoinen ärsyke vähentää RNA:n tai proteiinin määrää, kun taas ylösregulaatio tai sääntelyn lisääminen lisää näitä komponentteja solussa.

Esimerkki alasregulaatiosta on solun tietyn reseptorin ilmentymisen väheneminen vasteena molekyylin, kuten hormonin tai hermovälittäjäaineen aktivoitumiselle, mikä vähentää solun herkkyyttä ko. molekyylille. Tämä on esimerkki paikallisesti toimivasta ( negatiivisen palautteen) mekanismista.

Esimerkki ylisääntelystä: sellaisille ksenobiottisille molekyyleille kuin dioksiinille altistettujen maksasolujen vasteena solut lisäävät sytokromi P450 -entsyymien tuotantoa , mikä puolestaan lisää näiden molekyylien hajoamista.

Kaikilla elävillä soluilla on kyky vastaanottaa ja käsitellä solukalvojen ulkopuolelta tulevia signaaleja. Tämän he tekevät reseptoreiksi kutsuttujen proteiinien avulla. Reseptorit sijaitsevat solun pinnalla plasmamembraaniin upotettuna. Kun solunulkoiset signaalit ovat vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa, ne ohjaavat solun tekemään jotain, kuten jakautumaan, kuolemaan, tuottamaan proteiineja tai pääsemään energiaravinteita soluun jne. Esimerkiksi insuliinimolekyylin kiinnittyminen insuliinireseptoriin päästää glukoosimolekyylin soluun.

Solun kyky reagoida kemialliseen viestiin riippuu kyseiselle viestille viritettyjen reseptorien läsnäolosta. Mitä enemmän reseptoreita solulla on viritetty ko. signaaliin, sitä vahvemmin solu reagoi siihen. Esimerkiksi insuliiniresistenssissä insuliinireseptorit eivät ole virittyneet, joten solu reagoi heikosti insuliiniin, mikä puolestaan vaikuttaa solun glukoosinottoon ja energian saantiin.

Reseptorit luodaan tai ekspressoidaan solun DNA:n ohjeista, ja niitä voidaan lisätä tai säätää ylöspäin (ylösreguloida), kun signaali on heikko, tai alasreguloida, jos signaali on voimakas.

Niiden tasoa voidaan säätää myös ylös tai alas moduloimalla järjestelmiä, jotka hajottavat reseptoreita, kun solu ei enää tarvitse niitä. Reseptoreiden alasregulointia voi tapahtua myös silloin, kun reseptorit on altistettu kroonisesti liialliselle määrälle ligandia joko endogeenisistä välittäjistä tai eksogeenisista lääkkeistä. Tämä johtaa ligandin aiheuttamaan herkistymiseen tai kyseisen reseptorin sisäistymiseen. Tämä näkyy tyypillisesti eläinhormonireseptoreissa. Reseptorien säätely toisaalta voi johtaa superherkistettyihin soluihin, varsinkin kun toistuva altistuminen antagonistiselle lääkkeelle tai pitkäaikainen ligandin puuttuminen.

2.4. TOR-signaalireitti ja ravitsemus

Elinten ja koko kehon tasolla TORC1 / S6 K1 -signaalireitti säätelee glukoosin homeostaasia, insuliiniherkkyyttä, rasvasolujen aineenvaihduntaa, kehon massa- ja energiatasapainoa, kudosten ja elinten kokoa, oppimista, muistinmuodostusta ja ikääntymistä [57].

TOR (rapamysiinin* kohde) on proteiinikinaasi, joka toimii solujen kasvun ja ikääntymisen keskusohjaimena [43, 44]. TOR-signalointireitin inaktivointi edistää autofagiaa ja pidentää elinikää [45].

*Elimistön vanhenemista on koe-eläimillä pystytty hidastamaan rapamysiinilla. Rapamysiini vähentää elimistön solujen energiankulutusta. Tämä vaikuttaa samalla tavalla kuin ravinnon energiamäärän rajoittaminen. Jos energiaa on puutteellisesti tarjolla, elimistön solujen aineenvaihdunta hidastuu ja samalla niiden elinikä pitenee. Toisaalta rapamysiini heikentää immuunivastetta ja altistaa infektioille.

TOR havaittiin ensin hiivassa, mutta se tunnistettiin myös muissa eukaryooteissa, kuten nisäkkäillä ( TOR tai mTOR). In vivo mTOR esiintyy kahdessa multiproteiinikompleksissa, mTORC1 ja mTORC2.

mTORC1 toimii ravinteiden energia-redoksianturina* ja moduloi proteiinisynteesiä. Siksi alkupään tekijät, jotka stimuloivat tämän kompleksin aktiivisuutta, ovat insuliini ja muut kasvutekijät, aminohapot (esim. leusiini) ja stressi (lämpötilan muutos, kofeiini, oksidatiivinen stressi).

* redox; reduction-oxidation, redoksi; hapetus-pelkistys-reaktio

Kofeiini, hypoksia (happivaje) ja DNA-vauriot estävät mTORC1-aktiivisuutta. TORC1-aktiivisuuden ylävirran säätimet ovat AGC-kinaasiperhe (esim. PKA; PKG ja PKC), jotka aktivoituvat fosforylaatiolla [46]. Nisäkkäillä mTORC1-kohteet ovat S6 K1 ja eukaryoottinen aloituskerroin (4E-BP1) [47–52].

S6 K1:n mTORC1-välitteinen fosforylaatio edistää proteiinisynteesiä ja 4E-BP1-fosforylaatio edistää ribosomien lokalisoitumista mRNA:iden korkkirakenteeseen. MTORC1: n fosforyloivaa aktiivisuutta säätelee sen liittyminen RAPTOR-proteiiniin (mTOR:n säätelyyn liittyvä proteiini) [53, 54].

Korkeat energia- tai ATP-tasot aktivoivat mTORC1:n fosforyloimalla ja siten estäen TSC1-TSC2-kompleksin, kuten Loewith ja Hall ovat osoittaneet [43]. Tämä kompleksi on GTPaasia aktivoiva proteiini, joka modifioi toisen GTPaasi RHEB: n GTP:hen sitoutuneeksi tilaksi. RHEB sitoutuu ja aktivoi GTP:hen sitoutuneen tilan suoraan mTORC1: n ja antaa mTORC1: n fosforyloitua alavirran kohteisiin [55].

Alhainen soluenergia (korkeat AMP-tasot) tai alhaiset ravinnetasot aktivoivat yhdessä tuumorisuppressorikinaasin LBK1 kanssa AMPK:n. Aktivoitu AMPK fosforyloi sekä TSC2:n että RAPTORin ja estää siten mTORC1-aktiivisuuden kahdella reitillä [56].

Hiivassa TORC1 edistää proteiinisynteesiä, ribosomien biogeneesiä, säätelee solusyklin ja solukoon välistä suhdetta, edistää solukasvua estämällä stressivasteita, stimuloi autofagiaa ja säätelee mitokondrioiden toimintahäiriön signaalia ytimeen RTG1-riippuvan negatiivisen säätimen kautta [43, 44].

Elinten ja koko kehon tasolla TORC1 / S6 K1 -signaalireitti säätelee glukoosin homeostaasia, insuliiniherkkyyttä, rasvasolujen aineenvaihduntaa, kehon massa- ja energiatasapainoa, kudosten ja elinten kokoa, oppimista, muistinmuodostusta ja ikääntymistä [57].

Esimerkiksi S6 K1 moduloi mesenkymaalisten kantasolujen erilaistumista adiposyyteiksi. mTORC1 / S6 K1-signalointireitin liiallinen stimulointi liian suurilla määrillä leusiinia äidinmaidonkorvikkeissa voi olla syynä lisääntyneeseen adipogeneesiin ja varhaislapsuuden liikalihavuuteen [58].

mTORC2:n parhaiten ymmärretyt toiminnot ovat aktiinin solurangan solusyklistä riippuvan polarisaation hallinta, endosytoosi ja sfingolipidibiosynteesi [43, 59, 60]. mTORC2: n ylävirran säätimet ovat insuliini ja IGF1 [44, 61].

Ribosomin kypsytystekijä Nip7 vaaditaan mTORC2-kinaasiaktiivisuuteen hiiva- ja nisäkässoluissa [44, 61] ja mTORC2: n substraatit ovat AGC-kinaasiperhe mukaan lukien AKT, SGK1 ja PKC [44, 62]. Esimerkiksi mTORC2 edistää solujen eloonjäämistä AKT:n kautta [63, 64] ja säätelee myös maksan glukoosi- ja lipidimetaboliaa insuliinin indusoiman AKT-signaloinnin kautta [62]. Vaikka TORC1:n ja TORC2:n signalointireitit ovat jossain määrin erillisiä, niillä on yhteistyöfunktio koordinoida kasvua, mitoosia ja solukoon hallintaa.

Esimerkiksi TORC2 aktivoi TORC1:n AKT-signalointireitin kautta. TORC1-aktivaatio stimuloi anabolisia solureittejä ja TORC1-esto stimuloi katabolisia solupolkuja [65]. TORC1- ja TORC2-signalointireittien herkkyys voi yleensä olla paitsi solukudosspesifinen myös TORC-isoformista riippuvainen. Esimerkiksi mTORC2: n aktiivisuus riippuu nisäkkään stressiaktivoituneen proteiinikinaasia vuorovaikutuksessa olevan proteiinin (mSin1) isoformista, joka muodostaa tämän multiproteiinikompleksin [66].

3. Ravinto ja vanheneminen

Oletus, että nisäkkäiden elinikää voitaisiin pidentää merkittävästi ruokavalion muutoksilla, vahvistettiin jyrsijätutkimuksessa, jonka toteuttivat McCay ym. vuonna 1935 [67].

Rotat kasvavat koko ikänsä. Yksi tämän tutkimuksen tavoitteista oli määrittää kasvun hidastumisen vaikutus molempia sukupuolia olevien rottien eliniän pituuteen. Kasvu hidastui rajoittamalla ravinnosta saatavan energian määrää tasolle, joka on tarpeen rottien pitämiseksi vakailla ruumiinpainotasoilla vieroituksen aikana tai 2 viikkoa vieroituksen jälkeen.

Kokeessa huolehdittiin kaikkien muiden ruokavalion ainesosien riittävästä saannista. Ruokavalion energiamäärän rajoittaminen pidensi rottien elinikää. Ruokavalion rajoittamisen vaikutus elinaikaan oli kuitenkin selvempi uros. kuin naarasrotilla [67].

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä peruskokeilu viittaa siihen, että elinikää voidaan pidentää ruokavalion sisältämän energiamäärän rajoittamisella ilman aliravitsemusta. Aliravitsemuksella voi olla päinvastainen vaikutus [1].

Suositeltava ravintoprotokolla on energiansaannin rajoittaminen siten, että kalorirajoitus ei aiheuta välttämättömien ravintoaineiden puutostiloja tai aliravitsemusta. CR tarkoittaa kalorien saannin rajoittamista 10–30% verrattuna energian normaaliin saantiin. Energiansaannin hallitun rajoittamisen on osoitettu parantavan kaiken ikäisten terveyttä ja hidastavan myös ikääntymistä monilla tutkituilla eukaryooteilla [68].

Energian rajoittamisen elinikää pidentävien vaikutusten merkitystä kädellisille on tutkittu mm. reesusapinoilla. Eläinten lähtötason kaloreiden saantia laskettiin asteittain 10% kuukaudessa lopulliseen 30% energian rajoitukseen, joka säilyi kokeen ajan. CR:n vaikutus verrokkeihin arvioitiin vertaamalla kuolleisuuden viivästymistä ja joidenkin ihmisillä yleisimmin esiintyvien ikään liittyvien sairauksien (esim. diabetes, syöpä, sydän- ja verisuonitaudit ja aivojen atrofia) puhkeamista.

Tutkimuksen johtopäätökset olivat, että kaloreiden rajoittaminen alensi ikääntymiseen liittyvien kuolemien esiintyvyyttä (50% kontrolliruokituilla eläimillä verrattuna 20% CR-ruokituilla eläimillä) ja alensi myös diabeteksen, syövän, sydän- ja verisuonitautien sekä aivojen atrofian ilmaantuvuutta [68 ].

Tältä pohjalta voidaan kysyä: liittyykö okinawalaisten pitkäikäisyys niukkaan energiansaantiin?

4. Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset ihmisillä

Perusoletus, jonka mukaan kalorirajoitus voi pidentää keskimääräistä ja enimmäisikää ja viivästyttää ikään liittyvien muutosten alkamista, on osoitettu monissa organismeissa hiivasta, matoihin ja kärpäsistä nisäkkäisiin [69–71].

Kehittyneemmillä nisäkkäillä kalorirajoitus viivästyttää monia ikääntymiseen liittyviä sairauksia, kuten syöpää, diabetesta, ateroskleroosia, sydän- ja verisuonitauteja sekä neurodegeneratiivisia sairauksia [68, 72–74]. Näiden sairauksien ilmaantuvuus kasvaa iän myötä ja ne vaikuttavat merkittävästi kuolleisuuteen. Energiansaannin rajoittaminen voi pidentää elinikää lisäämällä kehon yleistä terveydentilaa ja tarjoamalla epäspesifistä vastustuskykyä kroonisille sairauksille ja aineenvaihdunnan häiriöille [68, 72–74].

Lopullista kysymystä, miten kaloreiden rajoittaminen vaikuttaa ihmiskehoon, tutkittiin kuitenkin rajoitetulla määrällä kokeita [73–93]. Tutkimuksella CR-vaikutuksista ihmisen pitkäikäisyyteen liittyy eettisiä ja logistisia haasteita, koska kehittyneiden maiden väestön keskimääräinen elinikä on lähes 80 vuotta. Siksi ihmisen tutkimuksissa keskitytään mittaamaan kaloreiden rajoittamiseen liittyviä muutoksia, jotka voivat hidastaa ikääntymistä ja kroonisten sairauksien etenemistä, mikä pidentää elinikää.

Vakuuttavin näyttö siitä, että CR:llä voi olla positiivinen vaikutus ihmisiin, saatiin Fontanan ym. kokeilla ja kattavalla arvioinnilla kalorien saannin rajoittamisen pitkäaikaisista vaikutuksista (CALERIE Phase 1, josta puhutaa ensimmäisellä videoluennolla) ja saaduista tiedoista. Caloric Restriction Society (kuten jäljempänä keskustellaan). Fontana ym. arvioivat 6 vuoden pituisen CR-ruokavalion vaikutusta ateroskleroosin riskitekijöihin mies- ja naispuolisilla aikuisilla (ikä 35–82-vuotiaat) ja heitä verrattiin iältään vastaaviin terveisiin tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattaviin ihmisiin (kontrolliryhmä).

Seerumin kokonaiskolesterolitaso ja LDL-kolesterolitasot, kokonaiskolesterolin suhde suurtiheyksiseen lipoproteiinikolesteroliin (HDL), triglyseridit, paastoglukoosi, paastoinsuliini, C-reaktiivinen proteiini (CRP), verihiutaleista johdettu kasvutekijä AB sekä systolinen ja diastolinen verenpaine olivat kaikki selvästi pienempiä kaloreita rajoittavassa ryhmässä kuin kontrolliryhmässä.

HDL-kolesteroli oli korkeampi kaloreiden rajoittamisen jälkeen. CR-ryhmän henkilöiden lääketieteelliset tiedot osoittivat, että ennen kaloreiden rajoittamisen aloittamista heillä oli seerumin lipidi-lipoproteiini- ja verenpainetasot samalla tasolla kontrolliryhmän tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattavien henkilöiden kanssa ja samanlainen kuin vertailuryhmässä. Tutkimuksen johtopäätös oli, että pitkäaikainen kaloreiden rajoittaminen voi vähentää ateroskleroosin riskitekijöitä [74].

(a) Pitkäaikaisen 20%:n kalorirajoituksenn ja (b) 20%:n lisääntyneen energiankulutuksen (IEE) aiheuttaman rasvanpudotuksen vaikutusta sepelvaltimotaudin (CHD) riskitekijöihin arvioitiin yhden vuoden satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa 48 ei-lihavalla mies- ja naishenkilöllä.

Kaloreiden rajoittamisen (a) ja liikunnan (b) vaikutus rasvakudoksen vähentymiseen olivat määrällisesti vastaavia. Kaloreiden rajoittaminen ja liikunta vaikuttivat yhtäläisesti myös CHD-riskitekijöiden, kuten plasman LDL-kolesterolin, kokonaiskolesteroli / HDL-suhteen ja CRP-pitoisuuden laskuun.

Tutkimuksen tekijät päättelivät, että saman suuruusluokan pitkäaikainen kaloreiden rajoitus tai liikunnan avulla saavutettava lisääntynyt energiankulutus (IEE) johtavat merkittävään ja yhtäläiseen sydänterveyden riskitekijöidenterveysmarkkereiden kohenemiseen normaalipainoisilla ja ylipainoisilla keski-ikäisillä aikuisilla [83].

Vuoden mittainen 20% kaloreita rajoittavan ruokavalion ja 20% liikunnan avulla energiankulutusta lisäävän IEE:n vaikutukset arvioitiin DNA:n ja RNA:n oksidatiivisten vaurioiden osalta valkosolu- ja virtsa-analyyseillä normaali- ja ylipainoisilla aikuisilla. Molemmat interventiot vähensivät merkittävästi sekä DNA:n että RNA:n oksidatiivisia vaurioita valkosoluissa verrattuna lähtötasoon.

Virtsasta tutkittujen DNA:n ja RNA:n oksidatiiviset vauriot eivät kuitenkaan eronneet lähtötasosta kummankaan interventio-ohjelman jälkeen. Tutkimuksen johtopäätös oli, että sekä kaloreiden rajoittaminen että IEE vähentävät systeemistä oksidatiivista stressiä, mikä heijastuu vähentyneinä DNA:n ja RNA:n hapettumisvaurioina [85].

CALERIE on kansallisen ikääntymislaitoksen käynnistämä tutkimusohjelma, johon osallistuu kolme tutkimuskeskusta. CALERIE-vaiheeseen sisältyi kolme pilottitutkimusta sen selvittämiseksi, voidaanko pitkäaikaisen (6–12 kuukautta) 20–25%:n kaloreiden rajoittamisen vaikutuksia tutkia normaalisti elävien ei-lihavien aikuisten osalta ja arvioida kaloreiden rajoittamisen adaptiivisia vasteita.

Tämän satunnaistetun kontrolloidun kliinisen tutkimuksen johtopäätökset olivat, että kaloreita rajoittavilla koehenkilöillä oli alempi ruumiinpaino, vähentynyt kehon ja sisäelinten rasvapitoisuus, pienempi aktiivisuusenergiankulutus, parantuneet paastoinsuliinipitoisuudet, parantuneet sydän- ja verisuonitautien riskiä ennustavat markkerit (LDL, HDL-suhde ja CRP), eikä muutoksia luun tiheydessä verrokkeihin verrattuna [76, 77, 83, 86, 92].

Käynnissä olevan CALERIE-tutkimuksen toisen vaiheen tavoitteena on testata, johtaako 2 vuoden vapaa 25% kaloreiden rajoittaminen samanlaisiin suotuisiin vaikutuksiin, kuin eläinkokeissa havaitut vaikutukset [91].

Caloric Restriction Societyn (CRS) jäsenet rajoittavat energian saantia olettaen, että tämä viivästyttää sekundaarisestä ikääntymisestä johtuvia sairausprosesseja ja hidastaa primaarista ikääntymistä.

Verrattuna saman ikäisiin tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattaviin amerikkalaisiin, CRS-jäsenillä (keski-ikä 50 ± 10 vuotta) oli alhaisempi painoindeksi, pienempi kehon rasvaprosentti, merkittävästi alemmat arvot seerumin kokonaiskolesterolille, LDL-kolesterolille, kokonaiskolesterolille / LDL:lle ja korkeampi HDL-kolesteroli. Myös plasman paastoinsuliinin ja glukoosin pitoisuudet olivat merkittävästi alhaisemmat kuin ikäryhmän verrokkiryhmässä.

Vasemman kammion diastolinen toiminta CRS-jäsenillä oli samanlainen kuin noin 16 vuotta nuoremmilla henkilöillä. Kaloreita rajoittava ruokavalio hiljensi kroonista tulehdusta ja tämä ilmeni plasman CRP:n ja tuumorinekroositekijän-alfan (TNFα) merkittävästi alhaisemmissa tasoissa [74, 78, 84].

Ikääntyminen liittyy sykevälivaihtelun (HRV) asteittaiseen heikkenemiseen. Tämä osoittaa sydämen autonomisen toiminnan heikkenemistä ja yleisesti heikentynyttä terveyttä.

Energian saannin rajoittaminen 30 %:lla vaikuttaa myönteisesti sydämen autonomiseen toimintaan. Kaloreita rajoittavassa ryhmässä oli alempi syke ja huomattavasti korkeammat HRV-arvot. Tutkijat arvelevat, että kaloreiden rajoittaminen palauttaa tasapainon sydämen taajuuden sympaattisen / parasympaattisen moduloinnin välillä parasympaattisen ajon eduksi, mikä lisää sykkeen vuorokausivaihtelua [93].

5. Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset solutasolla

Suurin osa ikään liittyvistä muutoksista geeniekspressiossa on melko vähäisiä ja kudosspesifisiä [94]. Silti kudosspesifisistä eroista iän vaikutuksessa geenitranskriptioon ikääntymisnopeus kudoksissa vaikuttaa olevan koordinoitua, mikä viittaa systeemisten tekijöiden merkitykseen ikääntymisprosessin koordinoinnissa koko kehon tasolla [95].

Yleisimpiä ikään liittyviä muutoksia ovat lisääntynyt tulehdukseen ja immuunivasteisiin liittyvien geenien ilmentyminen ja mitokondrioiden (MTH) energia-aineenvaihdunnan heikkeneminen. Kaloreiden rajoittamiseen liittyvien geenien vähentynyt ilmentyminen estää suurimman osan näistä ikään liittyvistä muutoksista geeniekspressiossa [96, 97 ]. Kaloreiden rajoittamisen arvellaan vastaavan ikään liittyviä muutoksia moduloimalla mTOR-signalointireitti, IGF1 / insuliinisignalointi, adiponektiiniekspressio, DNA-metylaatio ja histoniasetylointi ja deasetylointi.

5.1. Kalorirajoituksen vaikutus adiponektiinien eritykseen

Johdonmukainen muutos energiaa rajoittavan ruokavalion aikana on kehon rasvan väheneminen (ts. valkoisen rasvakudoksen väheneminen). Valkoinen rasvakudos ei ole vain lipidien varastointipaikka, vaan sillä on tärkeä rooli verensokerin homeostaasissa, immuuni- ja tulehdusreaktioissa, jotka välittyvät adiposyytteistä peräisin olevista solusta soluun signaloivista molekyyleistä, adipokiineista (esim. adiponektiini) [98 , 99].

Siksi rasvakudos voi olla tärkeä tekijä ikääntymiseen ja kaloreiden rajoittamiseen (CR) liittyvissä aineenvaihdunnan muutoksissa. Adiponektiinin eritystä lisää vähentynyt kalorien saanti.

Adiponektiini vähentää sekä insuliinia että IGF1:tä, jotka vastaavasti vähentävät adiponektiinin synteesiä. Poikkileikkaustutkimukset osoittavat tasaisen käänteisen korrelaation plasman insuliini- ja adiponektiinipitoisuuksien välillä. Adiposyyttien (rasvasolujen) koon kasvu vähentää myös adiponektiinin eritystä [100]. Adiponektiini edistää rasvahappojen hapettumista rasvakudoksessa ja vähentää lipidien kertymistä muihin ääreiskudoksiin [101]. Kaloreiden rajoittaminen lisää veren adiponektiinipitoisuutta [102].

Ihmisillä tämä hormoni tukahduttaa aineenvaihdunnan häiriöt, jotka voivat johtaa tyypin 2 diabetekseen, lihavuuteen, ateroskleroosiin tai metaboliseen oireyhtymään [103–105]. Adiponektiini säätelee mitokondrioiden energiantuotantoa AMPK:n kautta.

AMPK:lla on monia toimintoja. Se säätelee ylöspäin (ylösreguloi) glukoosin imeytymistä soluun, rasvahappojen β-oksidaatiota, glukoosin kuljettaja 4:n (GLUT4) ilmentymistä ja mitokondrioiden energiantuotantoa.

AMPK-entsyymillä on ”energiaa tunnistava kyky”. Se se reagoi solunsisäisen AMP / ATP-suhteen vaihteluihin. Esimerkiksi ihmisen ”myo-putkien”* (myotube, en löytänyt suomennosta tälle sanalle) adiponektiinihoito johtaa AMPK:sta riippuvaan MTH-biogeneesin lisääntymiseen ja vähentää reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa [106].

”Myotubes have rows of centrally located nuclei and peripheral masses of forming contractile myofilaments that soon become oriented into sarcomeres and myofibrils with restoration of cross-striations in the immature myofibers.”

AMPK säätelee MTH-energiantuotantoa aktivoimalla peroksisomiproliferaattorilla aktivoidun reseptori-gamma-koaktivaattori 1-alfan (PGC1-α) suoraan tai endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) ja NAD-riippuvaisen deasetylaasi-sirtuiini1:n (eli SIRT1:n) kautta säännön 2 homologi 1) signalointireitillä.

AMPK: n lisääntyneellä aktiivisuudella kaloreita rajoittavan ruokavalion aikana on myös sydäntä suojaava kardioprotektiivinen vaikutus [102]. Lisääntynyt AMPK-aktiivisuus stimuloi myös eNOS-aktiivisuutta ja vähentää siten aivojen iskeemisen vaurion todennäköisyyttä [107]. Muita kardioprotektiivisia vaikutuksia, joita välittää lisääntynyt adiponektiinin eritys kaloreita rajoittavan ruokavalion aikana, ovat (a) TNF-α:n erittymisen estäminen ja (b) adheesiomolekyylien synteesin esto endoteelisoluissa. Jälkimmäinen estää monosyyttien kiinnittymisen endoteelisoluihin ja viivästyttää ateroskleroosin etenemistä.

Adiponektiinimoduloidut tulehdusvasteet johtuvat TNF-α :n (tuumorinekroositekijä-alfa on systokiini, joka liittyy systeemiseen tulehdukseen) erityksen estämisestä monosyytistä / makrofagista ja vaahtosolusta [108–110]; tämä voi selittää tulehdusproteiinin CRP:n pienentyneen plasmakonsentraation ihmisillä, jotka noudattavat niukasti energiaa sisältävää ruokavaliota.

5.2. Energian rajoittamisen vaikutus insuliini/IGF1-signalointiin

Insuliiniresistenssi on tunnettu ikään liittyvä aineenvaihdunnan häiriö, jonka niukkaenerginen ravinto, pätkäpaasto, paasto ja ketogeeninen ruokavalio voivat estää ja parantaa [94].

Kalorirajoituksen on raportoitu vähentävän IGF1:n pitoisuutta hiirillä, mutta ei ihmisillä [111, 112]. Insuliini ja IGF1 estävät FOXO-proteiineja* signalointireitillä, joka sisältää insuliinireseptorisubstraattiproteiineja (IRS), 3-fosfoinositidista riippuvaa proteiinikinaasia-1 (PDPK1) ja fosfatidyylinositoli-3-kinaasia ( PTDINS-3 K), siirtäen siten FOXO:t tumasta.

*FOX (forkhead box) -proteiinit ovat perhe transkriptiotekijöitä, joilla on tärkeä rooli solujen kasvuun, lisääntymiseen, erilaistumiseen ja pitkäikäisyyteen liittyvien geenien ilmentymisen säätelyssä. Monet FOX-proteiinit ovat tärkeitä alkion kehitykselle. FOX-proteiineilla on myös merkittävä transkriptiovaikutus, koska ne kykenevät sitomaan kondensoitunutta kromatiinia solujen erilaistumisprosessien aikana.

FOXO-transkriptiotekijät vaikuttavat ikääntymiseen vasteena ravinnolle ja sen energiapitoisuudelle. Tämän aineenvaihduntareitin puuttuminen nisäkkäillä liittyy lihavuuteen ja insuliiniresistenssiin [113].

Solutyyppispesifisellä tavalla nisäkkään FOXO-tekijät kontrolloivat erilaisia solutoimintoja, mukaan lukien apoptoosi (ohjattu solukuolema), solusykli, erilaistuminen ja DNA-korjaukseen ja oksidatiiviseen stressiresistenssiin liityvien geenien ilmentyminen.

Näiden toimintojen oletetaan olevan perusta FOXO-tekijöiden kyvylle hallita elinkaarta [114]. Mustan teen polyfenolit jäljittelevät insuliinin / IGF1-signalointireitin vaikutuksia FOXO1a-transkriptiotekijään [113] ja FOXO3a-geenin polymorfismit liittyivät ihmisten pitkäikäisyyteen [115].

Kaloreiden rajoittaminen stimuloi FOXO3a:n SIRT1-välitteistä deasetylaatiota, estäen tuman FOXO3a-aktiivisuuden ja estämällä Rho-assosioituneen proteiinikinaasi-1:n ilmentymisen aktivoimalla APP:n ei-amyloidogeenisen α-sekretaasin prosessoinnin ja alentamalla Aβ:n muodostumista. Tämä vähentynyt Aβ-sukupolvi liittyy Alzheimerin taudityyppisen amyloidineuropatologian ja spatiaalisen muistin heikkenemisen estämiseen hiirimallissa [114].
Niukan energiansaasnnin positiivinen vaikutus insuliini / IGF1-signalointireittiin liittyi myös ROS-tuotannon vähenemiseen MTH: ssa [116].

5.3. Energian rajoittamisen vaikutus mTOR-signalointiin

Elinkaaren säätelyä mTOR-signalointireitillä ei täysin ymmärretä. Viimeaikainen kokeellinen työ viittaa kuitenkin siihen, että sillä on keskeinen rooli solun ikääntymisprosessissa [44]. MTOR-signalointireitin estäminen rapamysiinillä pidentää maksimaalista ja mediaaniaikaa hiirillä. Tämä vaikutus havaittiin silloinkin, kun hoito aloitettiin myöhässä, mikä vastaa suunnilleen 60 vuoden ikää ihmisillä [44, 117]. Edellä mainittu, rapamysiinivälitteinen elinajan pidentyminen ei liittynyt muutoksiin sairausmalleissa tai kuolinsyissä, mikä viittaa siihen, että rapamysiini pidentää elinikää hidastamalla ikään liittyvää kudosten ja elinten rappeutumista [44, 117].

mTORC1-esto voi estää kudosten rappeutumisen ja pidentää elinikää parantamalla kantasolujen toimintaa. Esimerkiksi mTORC1-signaloinnin vähentäminen rapamysiinillä palauttaa hematopoieettisten kantasolujen itsensä uudistumisen ja hematopoieettisen toiminnan, parantaa immuniteettia ja pidentää hiirien elinikää [118].

S6 K1 ja 4E-BP1 arvellaan ikääntymisprosessia säätelevän mTORC1-signalointireitin efektoreiksi. Kuten Kapahi et al. on osoittanut, pienentynyt S6 K1 -aktiivisuus pidentää elinikää eri lajeilla, myös hiirillä [119], ja 4E-BP1:n yli-ilmentyminen pidentää elinikää rikkaissa ravinto-olosuhteissa parantamalla mitokondrioiden aktiivisuutta kärpäsillä [120].

mTORC1 voi myös vaikuttaa elinikään sellaisten mekanismien kautta, jotka eivät liity proteiinisynteesin modulointiin; esimerkiksi autofagian stimulaatio mTORC1-eston seurauksena voi edistää pitkäikäisyyttä stimuloimalla soluihin keräätyvien poikkeavien proteiinien ja vaurioituneiden organellien hajottamista ja kierrättämistä. Soluihin kerääntyy ajan myötä erilaisia solun toimintaa heikentäviä kuona-aineita [44].

Esimerkki siitä, kuinka mTORC1-aktiivisuuden säätely vaikuttaa elinikään, nähdään vanhojen hiirten maksan heikentyneenä paaston aiheuttama ketogeneesinä ja lisääntynyneenä mTORC1-aktiivisuutena [121]. Tämä heikentynyt ketogeneesi rajoittaa käytettävissä olevien energiasubstraattien määrää ääreiskudoksiin vähentäen siten organismin mahdollisuuksia selvitä ravinnon puutteen aikana. Kaloreiden rajoittaminen vähentä ikään liittyvää MTH-toiminnan heikkenemistä [69].

Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset MTH:een voidaan välittää myös mTOR-signalointireitillä, koska mTOR on välttämätön mitokondrioiden oksidatiivisen toiminnan ylläpitämiselle [122]. Kahta S6 K1- ja 4E-BP1-riippumatonta mTOR / MTH-signalointireittiä on ehdotettu: TORC1-YY1-PGC-1α-kompleksia, [122] joka on osoitettu hiirimallissa ja TORC1-säännelty BCL-XL:n ja VDAC1:n kompleksi, joka sijaitsee mitokondrioiden ulkokalvolla [123].

5.4. DNA-metylaatio kaloreita rajoittavalla ruokavaliolla

Ikääntymisprosessiin liittyy vähitellen heikkenevä solujen homeostaasi ja geeniekspressioon muutokset [124]. Vanheneminen aiheuttaa merkittävän muutoksen 5-metyylisytosiinin (DNA-metylaation tuote) jakautumisessa genomiin ja yleisemmin vähenevä genomin DNA-metylaati [124–130].

Joidenkin spesifisten geenien promoottorialueilla on taipumus siirtyä metyloitumattomasta metyloituneeseen tilaan, mikä johtaa geenien hiljentämiseen (esim. tuumoripromoottorit tai ikääntymiseen liittyvät geenit, kuten RUNX3 ja TIG1 [129, 131]). Yhteenvetona voidaan todeta, että ikääntymisprosessi liittyy yleisesti vähentyneeseen, mutta paikallisesti lisääntyneeseen DNA-metylaatioon [132].

Kaloreiden rajoittamisen oletetaan viivästyttävän ikääntymisprosessia kääntämällä ikääntymiseen liittyvät DNA:n metylaatiomuutokset lisäämällä siten genomista vakautta [133, 134]. Kaloreiden rajoittaminen esimerkiksi nosti proto-onkogeenin RAS:n metylaatiotasoa rotamallissa verrattuna ad libitum -syötettyihin eläimiin [135].

Hypermetyloidun geenipromoottorin tunnistaa usein transkriptionaalisista repressorikomplekseista, mikä johtaa näiden onkogeenien ilmentymisen vaimentamiseen ja mikä edelleen osaltaan selittää kalorirajoituksen syöpiä ehkäisevää vaikutusta [132].

Niukkaenergisen ravinnon in vitro -solumallissa geenin promoottorissa (tuumorisuppressori ja ikääntymiseen liittyvä geeni) E2F-1:n sitoutumiskohta hypermetyloitiin. Tämä DNA:n hypermetylaatio esti E2F-1:n (aktiivisen transkriptiotekijän) pääsyn promoottoriin, mikä johti alasregulaatioon ja mikä osaltaan myötävaikuttaa kalorirajoituksen indusoimaan elinkaaren pidentymiseen [136].

Lihavuus on yleinen metabolinen häiriö. Se liittyy läheisesti kiihtyneen ikääntymisen ja lisää kuolleisuutta diabetekseen, hypertensioon, syöpiin ja sydän – ja verisuonitauteihin [137]. Siksi kaloreiden rajoittamisen ikääntymistä hidastavilla anti-aging vaikutuksilla on vaikutusta lihavuuden etenemiseen. Energiansaannin rajoittamista käytetään kliinisissä painonhallintatoimissa [138].

Lihavien ihmisten noudattaman kaloreiden rajoittamisen tutkimus osoitti, että vähäkaloriset ruokavaliot aiheuttavat DNA-metylaation muutoksia spesifisissä lokuksissa ATP10A, WT1 ja TNF-α, Näitä muutoksia voidaan käyttää kaloreiden rajoittamisen vasteen varhaisina indikaattoreina [139–141]. Lisätutkimukset ihmisillä ovat välttämättömiä niiden DNA-metylaatio-ohjattujen ehdokasgeenien joukon luonnehtimiseksi, jotka voivat olla läheisessä korrelaatiossa metabolisten reittien kanssa [132].

5.5. Histonien translaation jälkeinen muuntaminen kaloreita rajoittavalla dieetillä

5.5.1. Histoniasetylointi / deasetylointi

Histonimodifikaatiot liittyvät geeniaktivaatioon tai geenirepressioon. Histonipään sisällä olevien modifikaatioiden yhdistelmä muuttaa nukleosomien konfiguraatiota vaihtamalla kromatiinin joko tiivistetyksi (tiiviisti kiinni) tai rennoksi kokoonpanoksi (löysästi auki) [142].

Siksi histonimodifikaatiot määrittävät kromatiinin (tiukasti kiinni: löysästi auki) -suhteen ja siten geeniaktiivisuuden asteen tietyllä DNA-alueella. Esimerkiksi deasetyloidulla histonilysiinitähteellä on positiivinen varaus, joka houkuttelee negatiivisesti varautuneita DNA-säikeitä ja tuottaa kompaktin kromatiinitilan, joka liittyy transkriptiorepressioon. Vaihtoehtoisesti histoniasetylaatio poistaa positiivisen varauksen ja johtaa avoimeen kromatiinirakenteeseen, joka edistää geenitranskriptiota [132].

HDAC-aktiivisuus lisääntyy niukkaenergisen ruokavalion aikana, joten elimistön yleinen deasetylaatio voi olla sellainen suojamekanismi ravitsemusstressiä vastaan, joka voi vaikuttaa ikääntymisprosesseihin [136].

Kaloreita rajoittamalla esimerkiksi HDAC1:n lisääntynyt aktiivisuus ihmisen telomeraasikäänteiskopioijaentsyymin (hTERT) geenien promoottorialueilla, joista ensimmäinen on tuumorisuppressori monissa syövissä ja jälkimmäinen keskeinen ikääntymiseen vaikuttava telomeraasiaktiivisuuden säätelijä, johtaa näiden kahden geenin ilmentymiseen ja hyödyllisiin muutoksiin, jotka myötävaikuttavat pitkäikäisyyteen [136, 143, 144].

Useita HDAC-perheitä on tunnistettu. Näihin kuuluu mm. luokan III NAD+ -riippuvat HDAC:t, kuten Sirtuin1. Sirtuin1 (SIRT1 nisäkkäillä) ja sen ortologit muilla lajeilla (esim. Sirtuin2 hiivassa) ovat tärkeitä ikääntymisen säätelijöitä niukkaan energiansaantiin liittyvän eliniän pidentämisessä [145–149].

SIRT1:n entsymaattinen aktiivisuus riippuu NAD+ / NADH -suhteesta, joka on keskeinen indikaattori hapenkulutukselle. Tämä viittaa siten siihen, että tämä proteiini reagoi solujen metaboliseen tilaan. SIRT1:n roolia kaloreiden rajoittamisen ja eliniän pidentämisen yhtenä säätelijänä ja selittäjänä tukevat useat eläinmallit, ihmiskohteet ja in vitro solujärjestelmät [136, 145, 146, 148–154].

Kaloreiden rajoittaminen indusoi SIRT1-ekspression useissa hiirien tai rottien kudoksissa [146]. SIRT1:n oletetaan välittävän niukan energiansaannin aiheuttamia aineenvaihdunnan muutoksia ja ikääntymisen hidastumiseen liittyviä prosesseja:

(a) lisäämällä stressiresistenssiä p53:n ja FOXO:n negatiivisella säätelyllä [155–159]
(b) aloittamalla sarjan endokriinisiä vasteita, kuten adipogeneesin* vähentämisen ja insuliinin erityksen estämisen haiman β-soluista säätelemällä tärkeitä aineenvaihduntaan liittyviä geenejä, kuten peroksisomiproliferaattorilla aktivoituja G-reseptorin koaktivaattoria lα (PGC-1α) [160, 161].
* Adipogeneesi valmistaa adiposyyttejä (rasvasoluja) kantasoluista.

Vaikka SIRT1 on luokiteltu HDAC:ksi, se deasetyloi myös nonhistonisubstraatit [146, 152], kuten keskeiset transkriptiotekijät (esim. FOXO), säätelyproteiinit (esim. P53,) ja DNA:n korjausproteiinit (esim. Ku70), jotka vaikuttavat ikääntymisen hidastumiseen niukasti energiaa sisältävällä ruokavaliolla.

Esimerkiksi p53:n vähentäminen SIRT1-deasetylaatiolla voi vaikuttaa elinikään estämällä solujen apoptoosia (ohjattua kuolemaa) ja replikatiivisia vanhenemisprosesseja [155–157, 162–164]. FOXO-proteiini voidaan deasetyloida suoraan SIRT1:llä lysiinitähteissä ja sen ilmentyminen vähenee, mikä tukahduttaa FOXO-välitteisen apoptoosin [158,159].

DNA:n korjausproteiini, Ku70*, voi deasetyloida SIRT1:n, antaen sen inaktivoida proapoptoottinen tekijä BAX ja estäen siten apoptoosia [165, 166].

* Ku on dimeerinen proteiinikompleksi, joka sitoutuu DNA:n kaksoisjuosteiden päihin ja jota tarvitaan DNA:n ei-homologisen päätyliittymisreitin (NHEJ) korjaamisen. Ku on evolutiivisesti säilynyt bakteereista ihmisiin. Eukaryoottinen Ku on kahden polypeptidin, Ku70 (XRCC6) ja Ku80 (XRCC5), heterodimeeri. Kaksi Ku-alayksikköä muodostavat korin muotoisen rakenteen, joka kietoutuu DNA-kaksoisjuosteen-päähän. Monimutkaisemmissa eukaryooteissa Ku muodostaa kompleksin DNA-riippuvaisen proteiinikinaasikatalyyttisen alayksikön (DNA-PKcs) kanssa muodostaen täydellisen DNA-riippuvaisen proteiinikinaasin, DNA-PK: n. Ku:n uskotaan toimivan molekyylitelineenä, johon muut NHEJ:ssä mukana olevat proteiinit voivat sitoutua. Ku70- ja Ku80-proteiinit koostuvat kolmesta rakenteellisesta domeenista. N-terminaalinen domeeni on alfa / beeta-domeeni. Ku70:n ja Ku80:n keskeinen domeeni on DNA:ta sitova beeta-tynnyrialue.

Ku70 on sykliiniriippuvainen kinaasin estäjä, tärkeä kasvainsuppressoijaproteiini ja potentiaalisesti ikääntymisen biomarkkeri, koska sitä kertyy merkittävästi ikääntymisprosessien aikana [167–171]. Kalorirajoituksen aktivoima SIRT1 voi sitoutua suoraan promoottoriin ja vähentää sen ilmentymistä deasetylaatioefektin kautta, mikä osaltaan viivästyttää ikääntymisprosessia ja pidentää elinikää ihmissoluissa in vitro [153].

Kuten aiemmin todettiin, SIRT1 säätelee myös metaboliareiteissä mukana olevien geenien ilmentymistä. PGC-1α on keskeinen glukoneogeneesin ja rasvahappojen hapettumisen säätelijä [160, 161], ja sitä säätelevät niukan energiansaannin aikana SIRT1-välitteinen deasetylaatio, mikä lisää sen kykyä koaktivoida HNF4a:ta (transkriptiotekijä, joka edistää glukoneogeenisten geenien ilmentymistä ja tukahduttaa geenit mukana glykolyysissä) [147, 152]. Yhteenvetona voidaan todeta, että SIRT1:llä on keskeinen rooli epigeneettisten ja geneettisten reittien keskinäisessä viestinnässä [132].

5.5.2. Histonien metylaatio

Toisin kuin histoniasetylaatio, joka liittyy avoimeen kromatiinitilaan ja sen jälkeiseen geeniaktivaatioon, eri tavoin metyloiduilla histonimuodoilla on spesifit assosiaatiomallit spesifisten proteiinien kanssa. Ne tunnistavat nämä markkerit ja johtavat siten geenien hiljentämiseen tai aktivaatioon [132].

Histonilysiinitähteet voivat olla mono-, di- tai tri-metyloituja, mikä johtaa joko geenin aktivaatioon tai repressioon riippuen modifioidusta lysiinitähteestä [172, 173].

Niukka energiansaanti indusoi histonimetylaatiomodifikaatiot, kuten di- tai tri-metyloitu histoni H3 lysiinitähteissä 3 ja 4, säädellen keskeisten ikääntymiseen liittyvien geenien ja hTERT:n ilmentymistä ja myötävaikuttivat siten kalorirajoituksen aiheuttamaan ihmissolujen elinikän pidentymiseen [136, 153].

5.6. Kaloreiden rajoittamisen vaikutus miRNA-ekspressioon

miRNA-ilmentymismallit muuttuvat iän myötä. Jotkut miRNA:t ovat alasreguloituja ja toiset ylössäänteltyjä. Ihmisen veren perifeeristen mononukleaaristen solujen 800 miRNA:n ilmentymisprofiilianalyysi osoitti, että suurin osa miRNA:ista väheni määrällisesti, mukaan lukien syövän kehitykseen osallistuvat miRNA:t [174].

Koska ihmisen kasvaimiin liittyy usein miRNA:iden yleinen alasregulointi, raportoitu ikään liittyvä yleinen miRNA:n väheneminen voi lisätä solumuunnoksen ja kasvaimen syntymisen riskiä ja siten vähentää elinikää. Näiden jälkimmäisten miRNA:iden väheneminen iäkkäillä liittyi myös kohdeproteiinien fosfatidyylinositoli-3-kinaasin, kantasolutekijäreseptorin (c-KIT) ja histoni H2A:n lisääntyneeseen ilmentymiseen [174].

Eläintutkimukset tukevat myös miRNA:iden roolia ikääntymisessä. Esimerkiksi kontrolleihin verrattuna C. elegans -mutaatioissa, joissa on poistettu miRNA-239, elinkaari on huomattavasti pidentynyt, kun taas C. elegans -mutaatioissa, joissa on poistettu miRNA-71, miRNA-238 ja miRNA-246, tutkittavalla eläimellä havaitaan merkittävästi lyhyempi elinikä [ 175].

Ames-kääpiöhiiren pitkäikäisyys – johtuen lisääntyneestä insuliiniherkkyydestä, lisääntyneestä stressiresistenssistä ja vähentyneestä kasvaintiheydestä IGF-1-aktiivisuuden vähenemisen seurauksena – liittyi maksan miRNA-27a-suppression säätelyproteiineihin, ornitiinidekarboksylaasiin ja spermidiinisyntaasiin [176] .

Energiansaannin rajoittaminen muuttaa miRNA-ilmentymisprofiilia. Hiirillä, jotka saivat 70% normaalista energiasta 6 kuukauden ajan, kaloreiden rajoittaminen lisäsi miR-203:n ilmentymistä. Muutos kohdistuu kaveolin-1:n ja p63:n määriin, jotka vaikuttavat syöpäsolujen kasvuun ja invasiiviseen potentiaaliin [177]. Tutkijat päättelivät tästä, että kaloreiden rajoittaminen voi vähentää rintasyövän ilmaantuvuutta, etenemistä ja etäpesäkkeiden kehittymistä, mikä lisää odotettavissa olevia elinvuosia.

Kalorirajoitettujen hiirten aivot osoittivat miRNA-181a:n, miRNA-30e:n ja miRNA-34a:n vähentymistä, kun kaloreiden rajoittaminen oli jatkunut 8 kuukautta energiansaannin ollessa 60 % normaalista. Samalla BCL2-ilmentymisen havaittiin lisääntyvän ja BAX-ilmentymisen vähenevän, mikä vaikutti pienempiin kaspaasien 9 ja -3 aktiivisuuksiin. Kaspaasien 9 ja 3 aktiivisuuden heikkeneminen liittyy alentuneeseen apoptoosinopeuteen [178]. BAX- ja kaspaasi-3 -aktiivisuus lisääntyvät myös Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa [179-183].

6. Kalorirajoitusta jäljittelevät ruokavaliot

Koska pitkäaikainen kaloreiden saannin rajoittaminen on tarpeen koeolosuhteissa havaittujen myönteisten terveys- ja pitkäikäisyysvaikutusten aikaansaamiseksi, on etsitty vaihtoehtoja, jotka voisivat tuottaa kaloreiden rajoittamisen positiivisia vaikutuksia ilman ravinnon saantiin liittyviä rajoituksia.

Ihanteellisen ruokavalion tulisi:

(a) saada aikaan samanlaisia aineenvaihduta-, hormonaalisia ja fysiologisia vaikutuksia kuin kaloreiden rajoittaminen

(b) sen ei tulisi edellyttää merkittävää vähennystä pitkäaikaisessa ruoan saannissa

(c) sen pitäisi aktivoida energiansaannin rajoittamisen n kaltaiset stressivastereitit

(d) pidentää elinikää sekä vähentää tai viivästyttää ikään liittyvien sairauksien puhkeamista [184].

Tällaisen ruokavalion löytämiseksi kansallinen ikääntymisinstituutti perusti interventioiden testausohjelman testatakseen aineita, joiden ennustetaan pidentävän elinikää ja viivästyttävän sairauksia ja toimintahäiriöitä [185–189].

6.1. Kaloreiden rajoittaminen ja liikunta

Urosrottia suositaan eläinkokeissa joissa tutkitaan voiko liikunta yhdessä kaloreita rajoittavan ruokavalion kanssa toisintaa pelkästään kaloreita rajoittavan ruokavalion tuottamat edut. Kysymys on sikäli aiheellinen, etä tutkittavien rottien energiansaantia ei lisätä kompensoimaan lisääntyneen kulutuksen luomaa energiavajetta[ 180].

Eräissä tutkimuksissa on havaittu, että liikunnan ja kaloreiden rajoittamisen yhdistämisellä ei ole terveyttä edistäviä etuja, jotka ylittävät pelkällä kaloreiden rajoittamisella saavutetut edut [111, 190–192]. Näiden tutkimusten mukaan liikunta ei tuo lisäarvoa kaloreiden rajoittamista koituville fysiologisille hyödyille. Oksidatiivisen stressin tasoissa tai tulehdusta edistävien proteiinien pitoisuuksissa ei tapahtunut merkittävää muutosta liikkumaan päässeissä eläimissä, joiden energiansaantia oli laskettu 80% normaalista [191, 192]. Liikunnalla ei myöskään ollut vaikutusta eläimen maksimaaliseen elinaikaan [190].

Toisaalta, liikunnan ja vähäkalorisen ravinnon yhdistelmä pienensi hiljaista tulehdusta ilmentäviä CRP-tasoja enemmän kuin pelkkä kaloreiden rajoittaminen [193] ja pienensi sydänlihaksen nekroosin että sydänlihaksen iskemian kehittymisen riskiä [194, 195].

Useissa kaloreita rajoittavien ja liikuntaa lisäävien CE-tutkimusten ihmismalleissa on selvitetty 25 % kokonaiskaloripitoisuuden vähentämisen vaikutuksia terveyteen, kun 12,5% kaloreiden vähennyksestä tuli liikunnan lisäämästä energian kulutuksesta ja toinen 12,5% ravinnon pienemmästä energiapitoisuudesta.

Useimmissa tutkimuksissa paastoinsuliinin tasoissa, DNA-vaurioissa, lihasten mitokondrioiden geeniekspressioissa, triglyseriditasoissa ja maksan lipidipitoisuudessa ei havaittu merkittäviä eroja pelkän energian rajoittamisen ja energian rajoittamisen ja liikunnan yhdistämisen välillä [76, 196–198]. Poikkeuksena olivat kaksi tutkimusta, joissa raportoitiin sekä diastolisen verenpaineen että LDL-kolesterolin laskua edelleen, kun kaloreiden rajoittamisen yhdistämistä liikuntaan verrattiin pelkkään kaloreiden rajoittamiseen [198, 199].

Kaloreiden rajoittamisen ja liikunnan yhdistämisen on osoitettu lisäävän luun mineraalitiheyttä reisiluun kaulassa ja vähentävän tulehduksellista biomarkkeri sTNFR1:tä ylipainoisilla postmenopausaalisilla naisilla [200].

Suurin etu kaloreiden rajoittamisen yhdistämisestä liikuntaan verrattuna pelkästään kaloreiden rajoittamiseen on se, että ihmisen voi olla helpompaa noudattaa hoito-ohjelmaa, jossa kokonaisenergian lasku (ts. kalorien vähennys) jaetaan liikunnan lisäämän energian kulutuksen ja kalorien rajoitusten välillä [201].

6.2. Ruokavalion makroravinteiden rajoittaminen (DR)

Ruokavalion rajoittaminen (DR) viittaa proteiinin, rasvan ja hiilihydraattien välisten saantisuhteiden muuttamiseen joko vähentämällä tai vähentämättä kokonaiskalorien saantia. Hiilihydraattien ja rasvojen rajoituksista on saatu hyvin erilaisia tutkimustuloksia hyvin erilaisilla saantimäärillä. Tämän mukaan rasvan tai hiilihydraattien rajoittaminen ei vähennä reaktiivisten happilajien tuotantoa tai oksidaatioon perustuvia DNA-vaurioita [202–208].

Eläinmallissa proteiinin rajoittaminen näyttää olevan vaihtoehto kaloreiden rajoittamiselle. Proteiinin rajoittamisen raportoitiin lisäävän jyrsijöiden maksimaalista elinikää 20% [206]. DR-proteiinin elinikää pidentävät edut johtuivat metioniinirajoituksesta ruokavaliossa [209–215]. Esimerkiksi 40-prosenttisen metioniinirajoituksen on raportoitu vähentävän sekä mitokondrioiden reaktiivisten happilajien muodostumista että oksidatiivisia vaurioita mitokondrioiden DNA:ssa [216, 217].

Todisteet, jotka tukevat metioniinirajoituksen ja pidemmän eliniän välistä yhteyttä, sisältävät:

(a) käänteisen suhteen metioniinipitoisuuden ja nisäkkäiden maksimaalisen eliniän välillä [218]

(b) metioniini lisää LDL-kolesterolin hapettumista [219]

(c) lisääntynyt metioniinin saanti lisää plasman homokysteiinipitoisuuksia ja siten sydän- ja verisuonitautien ja kuolleisuuden riskiä [219].

On myös osoitettu, että kaikkien ravinnon aminohappojen rajoittaminen 40% metioniinia lukuun ottamatta ei vähennä reaktiivisten happilajien muodostumista tai oksidatiivisia vaurioita mitokondrioiden DNA:ssa [220]. Eräs ongelma voi siis olla liian runsas metioniinin saanti.

Yhteenvetona eläinkokeet viittaavat siihen, että noin puolet kaloreiden rajoittamisen eliniän pidentämisvaikutuksesta voidaan katsoa johtuvan metioniinirajoituksesta [206]. Siksi tutkimusten jatkaminen ihmisillä on perusteltua, koska metioniinin rajoittaminen on toteutettavissa ja hyvin siedetty [221].

6.3. Pätkäpaasto

Pätkäpaasto (ADF) vuorottelee 24 tunnin ad libitum -saannin jaksoja kalorien saannin osittaisella tai täydellisellä rajoittamisella. ADF ei välttämättä vähennä energian kokonaissaantia tai painoa, koska henkilöt voivat kompensoida alentuneen energiansaannin syömällä enemmän paasto-aikojen ulkopuolella [222, 223].

ADF pidensi koe-eläinten elinikää eläinkokeissa [223–225]. Jotkut tutkijat pitivät ADF:n vaikutusta elinajan pidentymiseen seurauksena aivoperäisen neurotrofisen tekijän samanaikaisen lisääntymisen kanssa [215].

ADF myös hillitsi tai esti ikään liittyvien sairausprosessien, kuten sydän- ja verisuonitautien, munuaissairauksien, syöpien ja diabeteksen kehittymistä [222, 223, 225–230].

Ihmiskokeissa on osoitettu, että pätkäpaasto on toteutettavissa, turvallinen ja hyvin siedetty ruokavalio myös ihmisillä [231]. ADF-ihmiskokeiden alustavia tuloksia [231–233] ei kuitenkaan voida verrata kaloreita rajoittaviin ihmiskokeisiin, koska ADF-kokeiden jaksot ovat olleet suhteellisen lyhyitä (muutamasta päivästä 20 viikkoon) verrattuna kalorirajoitus-kokeisiin (6 kuukaudesta 6 vuoteen) [74, 83, 85].

Kestoltaan jopa hyvin lyhyissä paastotutkimuksissa havaittiin joitain potentiaalisesti hyödyllisiä vaikutuksia, kuten: paastoinsuliinin lasku ilman eroja paastoglukoosissa [231] ja parantunut keuhkoputkien vaste lääkkeille [233].

On raportoitu, että normaalipainoisilla keski-ikäisillä koehenkilöillä, 2 kuukauden pituisen pätkäpaaston vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaariset solut tuottivat vähemmän tulehduksellisia sytokiineja [234].

Tämän katsauksen kirjoittamisen aikaan pätkäpaaston vaikutuksista veren lipideihin ja oksidatiiviselle stressille ominaisten biomarkkereiden tasoihin ei vielä ollut kovinkaan paljon tietoa.

6.4. Resveratroli

Resveratroli (RSV) on kasviperäinen mm. mustikoiden, karpaloiden, viinimarjojen ja punaviinin sisältämä polyfenoli, joka on eniten tutkittu kalorirajoitusta jäljittelevä aine.

Resveratrolin on osoitettu aktivoivan Sir2:n (SIRT1-homologi) [235] ja jäljittelemällä siten kaloreiden rajoittamisen etuja rajoittamatta kalorien saantia. Resveratroli on lisännyt hiivan, matojen, kärpästen ja kalojen elinikää [235–238].

Oletus, että Sir2:n aktivaatio suoralla sitoutumisella RSV:n kanssa vaikuttaisi elinajan pidentymiseen, on kuitenkin kyseenalaistettu useillaa organismeillaa tehdyissä kokeissa [239–248].

Resveratrolin tiedetään vaikuttavan laajasti nisäkässoluissa, kuten AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) aktivaatiossa. AMPK on mukana samoissa aineenvaihduntareiteissä kuin SIRT1, joka fosforyloi suoraan PGC-1α:n. [249, 250].

SIRT1 voi aktivoida kinaasin ylävirtaan AMPK:sta, mutta tämä reitti ei näytä olevan tarpeen resveratrolin AMPK-stimulaatiossa [251]. Äskettäin raportoitiin, että SIRT1 on välttämätön kohtuullisille resveratroliannoksille AMPK:n stimuloimiseksi ja mitokondrioiden toiminnan parantamiseksi in vitro ja in vivo [252]. Vaikka resveratroli-välitteisten kalorirajoituksen kaltaisten vaikutusten mekanismia ei täysin ymmärretä, näyttää siltä, että resveratroli tuottaa samanlaisen transkriptiovasteen kuin kaloreiden rajoittaminen [253]. Resveratrolia sisältävä ruunsaasti rasvaa sisältävän ruokavalio on tuottanut terveys- että pitkäikäisyyshyötyjä hiirikokeissa [249].

Resveratrolin käytön myönteiset vaikutukset lihavilla hiirillä olivat lisääntynyt insuliiniherkkyys, parantunut motorinen koordinaatio ja harmaakaihin esiintyvyyden väheneminen [253, 254]. Aikuisten hiirten elinajanodote ei noussut merkittävästi, kun resveratrolia lisättiin normaaliin ruokavalioon [254, 255]. Tämä havainto tarkoittaa, että resveratroli ei yksin tuota samoja hyötyjä kuin kaloreiden rajoittaminen [256]. Vuoden resveratroli-hoito lisäsi lepoaineenvaihdunnan nopeutta ja päivittäistä kokonaisenergiankulutusta. Resveratrolin pitkäaikainen käyttö on tehokasta ja turvallista [257, 258]. Kaloreiden rajoittaminen samassa eläinmallissa ja koeprotokollassa, vähensi päivittäistä kokonaisenergiankulutusta, mutta ei muuttanut lepoaineenvaihdunnan nopeutta [258].

Resveratrolin vaikutuksista ihmisiin on tehty vain muutama tutkimus, mutta tulokset ovat rohkaisevia. 0,1 mmol/l resveratrolin käyttö ihmisen mesenkymaalisten kantasolujen viljelmissä edistää solujen uudistumista estämällä solujen vanhenemista; suuremmilla pitoisuuksilla (5 mmol/l tai enemmän) resveratroli estää solujen uudistumista lisäämällä ikääntymisnopeutta, solujen kaksinkertaistumisaikaa ja S-vaiheen solusyklin pysäyttämistä [259].

Ihmisen peritoneaalisissa mesoteliaalisoluissa resveratroli viivästyttää replikatiivista vanhenemista mobilisoimalla antioksidatiivisia ja DNA-korjausmekanismeja solun tuma-antigeenin ilmentymisen lisääntymisellä, solujen lisääntyneellä fraktiolla solusyklin S-vaiheessa, lisääntyneellä solunjakautumisten määrällä, ikääntymiseen liittyvän β-galaktosidaasin vähentyneellä ilmentymisellä ja aktiivisuudella, mitokondrioiden säädellyn biogeneesin, superoksididismutaasin lisääntyneen aktiivisuuden ja vähentyneiden DNA-vaurioiden perusteella [260].

Resveratroli ja sen metaboliitit kertyvät ihmissoluihin in vivo kudosspesifisellä ja annosriippuvalla tavalla [261]. Kuuden viikon täydennysohjelma resveratrolilla tukahdutti tumatekijä kappa B:n (NF-kB) sitoutumisen, vähensi vapaiden happiradikaalien (ROS) muodostumista ja laski TNFα :n ja interleukiini-6:n (IL-6) tasoja yksitumaisissa soluissa. TNFα :n ja CRP: n pitoisuudet plasmassa laskivat myös merkittävästi. Resveratroli ei kuitenkaan vaikuttanut merkittävästi paasto-kolesterolin (kokonais-, LDL- ja HDL-pitoisuuksien), triglyseridien tai leptiinin pitoisuuksiin verrattuna terveiden plaseboa saaneiden henkilöiden kontrolliryhmään [262].

Runsasrasvainen ja hiilihydraattipitoinen ruokavalio aiheuttavat ja ylläpitävät tulehdusta ja oksidatiivista stressiä [263]. Terveillä ihmisillä, joiden ravinto sisältää runsaasti rasvaa ja hiilihydraatteja, resveratrolia ja muita rypäleiden sisältämien polyfenoleja sisältävä lisäaine lisäsi merkittävästi mRNA:n ilmentymistä NAD (P) H-dehydrogenaasi [kinoni] 1:n ja glutationin S-transferaasi-p1-geeneissä – mikä viittaa vahvaan antioksidanttivaikutukseen. Resveratroli lisäravinteena hillitsi aterian jälkeistä plasman endotoksiinia ja lipoproteiinia sitovan proteiinin pitoisuuden kasvua ja heikensi TLR-4:n, CD14:n, SOCS-3:n, IL-1β:n ja KEAP-1:n ilmentymistä [264].

Tutkimusten perusteella resveratroli vähentää runsaasti rasvaa ja runsaasti hiilihydraatteja sisältävän ravinnon aiheuttamia oksidatiivisia ja tulehduksellisia reaktioita, ja se voi vähentää ateroskleroosin ja diabeteksen riskiä [261].

Alustavien tulosten mukaan resveratroli parantaa myös glukoositoleranssia ja insuliiniherkkyyttä [265]. Parantunut insuliiniherkkyys johtui vähentyneestä oksidatiivisesta stressistä [265]. Syy-yhteys punaviinin ja rypälemehun kulutuksen ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden (verenkierron heikkeneminen, lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja tulehdus) välillä on hyvin tunnettu [266–269].

Resveratroli säätelee eNOS:ta, mikä edistää typpioksidivälitteistä vasodilataatiota ja lisääntynyttä verenkiertoa [270–272]. Tämä vaikuttaa esimerkiksi erektioon. Resveratroli vaimentaa ihmisen verihiutaleiden hemostaasiin liittyvää aktivaatiota [273]. Lisääntynyt valtimoverenkierto mitattiin yhden resveratroli-boluksen jälkeen aivoissa ja käsivarressa [274, 275].

Lisääntynyt aivoverenkierto resveratroli-hoidon jälkeen ei kuitenkaan liittynyt lisääntyneeseen kognitiiviseen toimintaan [274]. Parantunut insuliiniresistenssi, valtimoverenkierto ja vähentynyt oksidatiivinen stressi ja tulehdus liittyvät resveratrolin lyhytaikaiseen käyttöön, mutta pitkäin aikavälin vaikutuksista ihmisiin ei ole tietoja [261]. Yhteenvetona voidaan todeta, että lisätutkimuksia tarvitaan resvetroli-välitteisten vaikutusten biokemiallisten reittien selventämiseksi ja sen pitkäaikaisten vaikutusten selvittämiseksi ihmisillä [276].

6.5. Rapamysiini

Rapamysiini (RAP) on antibiootti ja TOR:n (rapamysiinikohde) signaloinnin estäjä soluissa, joilla on tunnettuja immunosuppressiivisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia [277].

TOR on solujen ravinteiden signaloinnin välittäjä, ja sen uskotaan vaikuttavan ikääntymiseen ja kalorirajoitus-vasteeseen (ks. Kohta 6.3). Kun rapamysiiniä annettiin hiirille noin 20 kuukauden iässä, uros- ja naaraspuolisten hiirten keskimääräinen elinaika lisääntyi merkittävästi, noin 10%.

Rapamysiinin vaikutuksen voidaa ainakin osittain välittää kalorirajoitus-vasteesta riippumattomilla biokemiallisilla reiteillä [117]. Useiden rapamysiini-aktivoitujen ikääntymistä hidastavien biokemiallisten reittien olemassaolo on havaittu myös kärpäsissä.

Mekanismi tälle rapamysiinien elinaikaa lisäävien vaikutusten taustalla johtuu TOR-reitin TORC1-haarasta, autofagian ja translaation muutoksilla. Rapamysiini voi kuitenkin vaikuttaa suotuisasti elinaikaan kaloreiden rajoittamisesta riippumatta, mikä viittaa lisämekanismeihin eliniän pidentämiseksi [278].

Rapamysiini esti eläintutkimuksissa ikään liittyvää painonnousua, laski ikääntymisnopeutta, pidensi elinikää ja viivästytti spontaania syöpää [279]. Rapamysiinillä hoidetut aikuiset hiiret suoriutuivat huomattavasti paremmin spatiaalista oppimista ja muistia mittaavista tehtävistä, kuin saman ikäiset verrokit. Rapamysiini ei kuitenkaan parantanut kognitiota aikuisilla hiirillä, joilla oli ennestään, iästä riippuva oppimis. ja muistivaje. Rapamysiinivälitteinen oppimisen ja muistin paraneminen liittyi IL-1β-tasojen laskuun ja NMDA-signaloinnin lisääntymiseen. [280]. Koska rapamysiiniä käytetään immunosuppressiivisena aineena, sen merkitystä ihmisten pitkäikäisyydelle ei ole vielä vahvistettu [117].

7. Ruokavalio ja ikääntyvä väestö

Tärkeä väestörakenteen kehityssuuntaus kehittyneissä maissa on yli 65-vuotiaiden väestön prosentuaalisen osuuden asteittainen kasvu ja työikäisen väestön samanaikainen väheneminen.

Tämän demografisen suuntauksen terveysvaikutukset ovat siirtyminen akuuteista kroonisiin ja ikään liittyviin sairauksiin (esim. Alzheimerin tauti, osteoporoosi, sydän- ja verisuonitaudit ja syöpä), lisääntyvät terveyskustannukset ja kasvava taloudellinen taakka yhteiskunnalle ja yksilölle [281– 283].

Siksi kaikilla toimenpiteillä, jotka voivat viivästyttää kroonisten ja ikään liittyvien sairauksien etenemistä, voi olla merkittävä vaikutus paitsi yksilön elämänlaatuun myös yhteiskunnan kykyyn selviytyä ikääntymisen terveydellisistä ja taloudellisista seurauksista.

On olemassa jatkuvasti lisääntyvää tutkimusnäyttöä, jonka mukaan ravinnon energiapitoisuuden vähentäminen, pätkäpaasto ja ketogeeninen ruokavalio parantavat useimpia terveysmarkkereita verenpaineesta tulehdustekijöihin ja verensokerista insuliinipitoisuuteen ja lipiditasoihin.

Tutkimukset viittaavat siihen, että kaloreiden rajoittaminen voi vähentää merkittävästi ikään liittyvien muutosten määrää ihmisillä [73–93]. Poikkeuksellisen pitkäikäisillä ihmisillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että pitkäikäisyys ja ikään liittyvien sairauksien vähäinen esiintyvyys suvussa mahdollistavat huomattavasti pidemmän eliniän jopa silloin, kun tutkittavat olivat lihavia, tupakoivia tai eivät harrasta säännöllistä liikuntaa. Ihmisten poikkeuksellinen pitkäikäisyys voi olla enemmän riippuvainen genetiikasta kuin elämäntavasta [284–286].

8. Päätelmä

Kalorirajoitus tai kalorirajoitusta jäljittelevät ruokailutottumukset aiheuttavat koordinoituja adaptiivisia stressivasteita solujen ja koko organismin tasolla moduloimalla adiponektiinin, insuliini / IGF1, AMPK, mTOR, FOXO, p53 ja sirtuiinien signalointireittejä [287].

Sirtuiineilla voi olla tärkeä rooli epigeneettisten ja geneettisten reittien välisessä vuorovaikutuksessa [132]. Näiden adaptiivisten stressivasteiden aktivaatio voi estää apoptoosin alkamisen sisäisellä reitillä [288]. Lisäksi se voi stimuloida autofagiaa tarjoamaan substraatteja energiantuotannolle ja anabolisille prosesseille, jotka liittyvät solujen uudistumiseen ja antioksidanttien ja lämpöshokkiproteiinien synteesiin [287].

Suuri joukko kokeellisia todisteita osoittaa, että näiden mukautuvien stressivasteiden kokonaisvaikutuksena on lisääntynyt vastustuskyky stressille, mikä viivästyttää ikään liittyviä muutoksia ja edistää pitkäikäisyyttä.

Tämä on pitkä artikkeli. Pyydän anteeksi kirjoitus- ja käännösvirheitä. Artikkeli on vertaisarvioitu ja tieteellisessä julkaisussa julkaistu, joten molekyylibiologiset mekanismit ovat uskoakseni käännösvirheitä paitsi oikein. Ruokavalioiden suhteen juttu ei ole täysin ajan tasalla. Tieto ketogeenisen ruokavalion, paaston ja pätkäpaaston vastaavista molekyylibiologisista hyödyistä on lisääntynyt kuluneiden 10 vuoden aikana.

Lyhenteet

4E-BP1: Eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1
ADF: Alternate day fasting
AGC: Acronym of the protein kinase A, G, and C families
AKT: Serine-threonine-specific proteinkinase also known as protein kinase B (PKB)
AMP: Adenosine monophosphate
AMPK: 5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase
ATP: Adenosine-5′-triphosphate
ATP10A: Probable phospholipid-transporting ATPase VA also known as ATPase class V type 10A or aminophospholipid translocase VA gene
Aβ: Amyloid beta
B12 vitamin: Cobalamin
BAX: Bcl-2 associated X protein
BCL-XL: B-cell lymphoma-extra large, a transmembrane mitochondrial protein
CALERIE: Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Calorie Intake
CD14: Cluster of differentiation 14 protein also known as CD14 protein
CE: Exercise in combination with CR
CHD: Coronary heart disease
CpG dinucleotide: Cytosine-phosphate-guanine dinucleotide
CR: Caloric restriction or calorie restriction diet
CRM: Calorie restriction mimetic
CRP: C-reactive protein
CRS: Caloric Restriction Society
DNA: Deoxyribonucleic acid
DNMT: DNA methyltransferase
DR: Dietary restriction
E2F-1: Transcription factor E2F1 protein
EGCG: Epigallocatechin-3-gallate
eNOS: Endothelial nitric oxide synthase
FOXO: O subclass of the forkhead family of transcription factors; known FOXO family members are FOXO1, FOXO3, FOXO4 and FOXO6
GLUT4: Glucose transporter 4
GTP: Guanosine-5′-triphosphate
GTPase: Enzyme that hydrolyses GTP
HAT(s): Histone acetlytransferase(s)
HDAC(s): Histone deacetylase(s)
HDAC(s)s: Histone deacetylase(s)
HDL: High-density lipoprotein
HDM(s): Histone demethylase(s)
hmdC: 5-hyd0072oxymethyl-2′-deoxycytidine
HNF4α: Hepatocyte nuclear factor 4 α also known as nuclear receptor subfamily 2, group A, member 1
HMT(s): Histone methyltransferase(s)
HNF4α: Hepatocyte nuclear factor 4α
HRV: Heart-rate-variability
: Gene encoding human telomerase reverse transcriptase a catalytic subunit of the enzymetelomerase
IEE: Increased energy expenditure
IGF1: Insulin-like growth factor 1 also known as somatomedin C
IL-1β: Human interleukin 1β
c-KIT: Proto-oncogene c-Kit also known as mast/stem cell growth factor receptor, also known as tyrosine-protein kinase Kit or CD117
IRS: Insulin receptor substrate
KEAP-1: Kelch-like ECH-associated protein 1
Ku70: Protein encoded in humans by the gene
LBK1: Tumor suppressor kinase enzyme that activates AMPK
LDL: Low-density lipoprotein
miRNA(s): microRNA(s)
mRNA: Messenger RNA
mSin1: Mammalian stress-activated protein kinase-interacting protein
MTH: Mitochondrion, mitochondrial
mTOR: Mammalian target of rapamycin
mTORC1: Mammalian target of rapamycin complex 1
mTORC2: Mammalian target of rapamycin complex 2
Nicotinamide adenine dinucleotide
NADH: NADH dehydrogenase
NF-
B: nuclear factor kappa B
NIP7: 60S ribosome subunit biogenesis protein NIP7 homolog
NMDA: N-Methyl-D-aspartic acid or N-Methyl-D-aspartate
: Gene encoding the tumor suppressor protein cyclin-dependent kinase inhibitor 2A or CDKN2A or multiple tumor suppressor 1 (MTS-1)
PDPK1: 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
PGC1-α: Peroxisome proliferator-activated receptor G co-activator 1α
p53: Tumor suppressor protein p53 also known as tumor protein 53
p47phox: Subunit of NADPH oxidase, that has to be phosphorilated for the activation of NADPH oxidase
PKA: Protein kinase A
PKC: Protein kinase C
PKG: Protein kinase G, or cGMP-dependent protein kinase
PtdIns-3K: Phosphatidylinositol 3-kinase
RAP: Rapamycin
RAPTOR: Regulatory-associated protein of mTOR
RHEB: RAS homolog enriched in brain protein, binds GTP
RNA: Ribonucleic acid
ROS: Reactive oxygen species
RSV: Resveratrol
RAS: Protein superfamily of small GTPases
RTG1: Retrograde regulation protein 1
RUNX3: Gene encoding runt-related transcription factor 3
S6 K1: Ribosomal protein S6 kinase
-1
SGK1: Serum-and glucocorticoid-regulated kinase; a serine/threonine protein kinase
SIRT1: NAD-dependent-deacetylase sirtuin1 also known as silent mating type information regulation 2 homolog 1
SOCS-3: Suppressor of cytokine signaling 3
sTNRF1: Soluble tumor necrosis factor receptor 1
TLR-4: Toll-like receptor 4
TNFα: Tumor necrosis factor α
TOR: Target of rapamycin
TSC1: Tuberous sclerosis protein 1 also known as hamartin
TSC2: Tuberous sclerosis protein 2 also known as tuberin
VDAC1: Voltage-dependent anion-selective channel protein 1
TIG1: Tazarotene-induced gene-1
WT1: Gene encoding Wilms tumor protein
YY1: Transcriptional repressor protein YY1.


References

  1. J. A. Mckay and J. C. Mathers, “Diet induced epigenetic changes and their implications for health,” Acta Physiologica, vol. 202, no. 2, pp. 103–118, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  2. “Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases,” World Health Organization Technical Report Series, vol. 916, no. 1–8, pp. 1–149, 2003. View at: Google Scholar
  3. D. J. P. Barker and C. Osmond, “Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales,” The Lancet, vol. 1, no. 8489, pp. 1077–1081, 1986. View at: Google Scholar
  4. O. A. Kensara, S. A. Wootton, D. I. Phillips, M. Patel, A. A. Jackson, and M. Elia, “Fetal programming of body composition: relation between birth weight and body composition measured with dual-energy X-ray absorptiometry and anthropometric methods in older Englishmen,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 82, no. 5, pp. 980–987, 2005. View at: Google Scholar
  5. C. Osmond, D. J. P. Barker, P. D. Winter, C. H. D. Fall, and S. J. Simmonds, “Early growth and death from cardiovascular disease in women,” British Medical Journal, vol. 307, no. 6918, pp. 1519–1524, 1993. View at: Google Scholar
  6. C. N. Hales and D. J. P. Barker, “Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis,” Diabetologia, vol. 35, no. 7, pp. 595–601, 1992. View at: Publisher Site | Google Scholar
  7. C. Cooper, C. Fall, P. Egger, R. Hobbs, R. Eastell, and D. Barker, “Growth in infancy and bone mass in later life,” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 56, no. 1, pp. 17–21, 1997. View at: Google Scholar
  8. S. E. Ozanne and C. N. Hales, “Lifespan: catch-up growth and obesity in male mice,” Nature, vol. 427, no. 6973, pp. 411–412, 2004. View at: Google Scholar
  9. V. M. Vehaskari, “Prenatal programming of kidney disease,” Current Opinion in Pediatrics, vol. 22, no. 2, pp. 176–182, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  10. A. Gabory, L. Attig, and C. Junien, “Sexual dimorphism in environmental epigenetic programming,” Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 304, no. 1-2, pp. 8–18, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  11. A. Bird, “DNA methylation patterns and epigenetic memory,” Genes & Development, vol. 16, no. 1, pp. 6–21, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  12. H. Wu, J. Tao, and Y. E. Sun, “Regulation and function of mammalian DNA methylation patterns: a genomic perspective,” Briefings in Functional Genomics, vol. 11, no. 3, pp. 240–250, 2012. View at: Google Scholar
  13. X. Zou, W. Ma, I. A. Solov’yov, C. Chipot, and K. Schulten, “Recognition of methylated DNA through methyl-CpG binding domain proteins,” Nucleic Acids Research, vol. 40, no. 6, pp. 2747–2758, 2012. View at: Google Scholar
  14. K. S. Crider, T. P. Yang, R. J. Berry, and L. B. Bailey, “Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate’s role,” Advances in Nutrition, vol. 3, no. 1, pp. 21–38, 2012. View at: Google Scholar
  15. T. A. Rauch, X. Zhong, X. Wu et al., “High-resolution mapping of DNA hypermethylation and hypomethylation in lung cancer,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 1, pp. 252–257, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  16. M. Ehrlich, “DNA hypomethylation in cancer cells,” Epigenomics, vol. 1, pp. 239–259, 2009. View at: Google Scholar
  17. C. D. Davis, E. O. Uthus, and J. W. Finley, “Dietary selenium and arsenic affect DNA methylation in vitro in Caco-2 cells and in vivo in rat liver and colon,” The Journal of Nutrition, vol. 130, no. 12, pp. 2903–2909, 2000. View at: Google Scholar
  18. H. Zeng, L. Yan, W. H. Cheng, and E. O. Uthus, “Dietary selenomethionine increases exon-specific DNA methylation of the p53 gene in rat liver and colon mucosa,” The Journal of Nutrition, vol. 141, no. 8, pp. 1464–1468, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  19. E. M. E. Van Straten, V. W. Bloks, N. C. A. Huijkman et al., “The liver X-receptor gene promoter is hypermethylated in a mouse model of prenatal protein restriction,” American Journal of Physiology, vol. 298, no. 2, pp. R275–R282, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  20. A. J. Bannister and T. Kouzarides, “Regulation of chromatin by histone modifications,” Cell Research, vol. 21, no. 3, pp. 381–395, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  21. A. Link, F. Balaguer, and A. Goel, “Cancer chemoprevention by dietary polyphenols: promising role for epigenetics,” Biochemical Pharmacology, vol. 80, no. 12, pp. 1771–1792, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  22. X. Cheng and R. M. Blumenthal, “Coordinated chromatin control: structural and functional linkage of DNA and histone methylation,” Biochemistry, vol. 49, no. 14, pp. 2999–3008, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  23. Y. Tan, B. Zhang, T. Wu et al., “Transcriptional inhibiton of Hoxd4 expression by miRNA-10a in human breast cancer cells,” BMC Molecular Biology, vol. 10, article 12, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  24. P. G. Hawkins and K. V. Morris, “RNA and transcriptional modulation of gene expression,” Cell Cycle, vol. 7, no. 5, pp. 602–607, 2008. View at: Google Scholar
  25. D. P. Bartel, “MicroRNAs: target recognition and regulatory functions,” Cell, vol. 136, no. 2, pp. 215–233, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  26. B. Kusenda, M. Mraz, J. Mayer, and S. Pospisilova, “MicroRNA biogenesis, functionality and cancer relevance,” Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacký, Olomouc, Czechoslovakia, vol. 150, no. 2, pp. 205–215, 2006. View at: Google Scholar
  27. I. Bentwich, A. Avniel, Y. Karov et al., “Identification of hundreds of conserved and nonconserved human microRNAs,” Nature Genetics, vol. 37, no. 7, pp. 766–770, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  28. B. P. Lewis, C. B. Burge, and D. P. Bartel, “Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets,” Cell, vol. 120, no. 1, pp. 15–20, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  29. R. C. Friedman, K. K. H. Farh, C. B. Burge, and D. P. Bartel, “Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs,” Genome Research, vol. 19, no. 1, pp. 92–105, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  30. L. P. Lim, N. C. Lau, E. G. Weinstein et al., “The microRNAs of Caenorhabditis elegans,” Genes & Development, vol. 17, no. 8, pp. 991–1008, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  31. A. Esquela-Kerscher and F. J. Slack, “Oncomirs—microRNAs with a role in cancer,” Nature Reviews Cancer, vol. 6, no. 4, pp. 259–269, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  32. J. C. Mathers, G. Strathdee, and C. L. Relton, “Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors,” Advances in Genetics, vol. 71, pp. 4–39, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  33. D. Milenkovic, C. Deval, E. Gouranton et al., “Modulation of miRNA expression by dietary polyphenols in apoE deficient mice: a new mechanism of the action of polyphenols,” PLoS One, vol. 7, no. 1, Article ID e29837, 2012. View at: Google Scholar
  34. Q. Sun, R. Cong, H. Yan et al., “Genistein inhibits growth of human uveal melanoma cells and affects microRNA-27a and target gene expression,” Oncology Reports, vol. 22, no. 3, pp. 563–567, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  35. M. Sun, Z. Estrov, Y. Ji, K. R. Coombes, D. H. Harris, and R. Kurzrock, “Curcumin (diferuloylmethane) alters the expression profiles of microRNAs in human pancreatic cancer cells,” Molecular Cancer Therapeutics, vol. 7, no. 3, pp. 464–473, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  36. J. Yang, Y. Cao, J. Sun, and Y. Zhang, “Curcumin reduces the expression of Bcl-2 by upregulating miR-15a and miR-16 in MCF-7 cells,” Medical Oncology, vol. 27, no. 4, pp. 1114–1118, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  37. S. Careccia, S. Mainardi, A. Pelosi et al., “A restricted signature of miRNAs distinguishes APL blasts from normal promyelocytes,” Oncogene, vol. 28, no. 45, pp. 4034–4040, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  38. F. U. Weiss, I. J. Marques, J. M. Woltering et al., “Retinoic acid receptor antagonists inhibit miR-10a expression and block metastatic behavior of pancreatic cancer,” Gastroenterology, vol. 137, no. 6, pp. 2136–2145, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  39. L. A. Davidson, N. Wang, M. S. Shah, J. R. Lupton, I. Ivanov, and R. S. Chapkin, “n-3 Polyunsaturated fatty acids modulate carcinogen-directed non-coding microRNA signatures in rat colon,” Carcinogenesis, vol. 30, no. 12, pp. 2077–2084, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  40. T. Melkamu, X. Zhang, J. Tan, Y. Zeng, and F. Kassie, “Alteration of microRNA expression in vinyl carbamate-induced mouse lung tumors and modulation by the chemopreventive agent indole-3-carbinol,” Carcinogenesis, vol. 31, no. 2, Article ID bgp208, pp. 252–258, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  41. C. J. Marsit, K. Eddy, and K. T. Kelsey, “MicroRNA responses to cellular stress,” Cancer Research, vol. 66, no. 22, pp. 10843–10848, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  42. H. Kutay, S. Bai, J. Datta et al., “Downregulation of miR-122 in the rodent and human hepatocellular carcinomas,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 99, no. 3, pp. 671–678, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  43. R. Loewith and M. N. Hall, “Target of rapamycin (TOR) in nutrient signaling and growth control,” Genetics, vol. 189, no. 4, pp. 1177–1201, 2011. View at: Google Scholar
  44. M. Laplante and D. M. Sabatini, “mTOR signaling in growth control and disease,” Cell, vol. 149, no. 2, pp. 274–293, 2012. View at: Google Scholar
  45. W. L. Yen and D. J. Klionsky, “How to live long and prosper: autophagy, mitochondria, and aging,” Physiology, vol. 23, no. 5, pp. 248–262, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  46. L. R. Pearce, D. Komander, and D. R. Alessi, “The nuts and bolts of AGC protein kinases,” Nature Reviews, vol. 11, no. 1, pp. 9–22, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  47. Y. Sancak, C. C. Thoreen, T. R. Peterson et al., “PRAS40 is an insulin-regulated inhibitor of the mTORC1 protein kinase,” Molecular Cell, vol. 25, no. 6, pp. 903–915, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  48. C. A. Easley IV, A. Ben-Yehudah, C. J. Redinger et al., “MTOR-mediated activation of p70 S6K induces differentiation of pluripotent human embryonic stem cells,” Cellular Reprogramming, vol. 12, no. 3, pp. 263–273, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  49. L. A. Julien, A. Carriere, J. Moreau, and P. P. Roux, “mTORC1-activated S6K1 phosphorylates rictor on threonine 1135 and regulates mTORC2 signaling,” Molecular and Cellular Biology, vol. 30, no. 4, pp. 908–921, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  50. A. Y. Choo, S. O. Yoon, S. G. Kim, P. P. Roux, and J. Blenis, “Rapamycin differentially inhibits S6Ks and 4E-BP1 to mediate cell-type-specific repression of mRNA translation,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 45, pp. 17414–17419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  51. D. Zhang, R. Contu, M. V. G. Latronico et al., “MTORC1 regulates cardiac function and myocyte survival through 4E-BP1 inhibition in mice,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 120, no. 8, pp. 2805–2816, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  52. R. J. O. Dowling, I. Topisirovic, T. Alain et al., “mTORCI-mediated cell proliferation, but not cell growth, controlled by the 4E-BPs,” Science, vol. 328, no. 5982, pp. 1172–1176, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  53. K. G. Foster, H. A. Acosta-Jaquez, Y. Romeo et al., “Regulation of mTOR complex 1 (mTORC1) by raptor Ser863 and multisite phosphorylation,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 285, no. 1, pp. 80–94, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  54. D. Kwak, S. Choi, H. Jeong et al., “Osmotic stress regulates mammalian target of rapamycin(mTOR) complex 1 via c-Jun N-terminal Kinase (JNK)-mediated Raptor protein phosphorylation,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 287, no. 22, pp. 18398–18407, 2012. View at: Google Scholar
  55. T. Sato, A. Nakashima, L. Guo, and F. Tamanoi, “Specific activation of mTORC1 by Rheb G-protein in vitro involves enhanced recruitment of its substrate protein,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 284, no. 19, pp. 12783–12791, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  56. D. M. Gwinn, D. B. Shackelford, D. F. Egan et al., “AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint,” Molecular Cell, vol. 30, no. 2, pp. 214–226, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  57. B. Magnuson, B. Ekim, and D. C. Fingar, “Regulation and function of ribosomal protein S6 kinase (S6K) within mTOR signalling networks,” The Biochemical Journal, vol. 441, no. 1, pp. 1–21, 2012. View at: Google Scholar
  58. B. C. Melnik, “Excessive Leucine-mTORC1-signalling of cow milk-based infant formula: the missing link to understand early childhood obesity,” Journal of Obesity, vol. 2012, Article ID 197653, 2012. View at: Google Scholar
  59. A. K. A. DeHart, J. D. Schnell, D. A. Allen, J. Y. Tsai, and L. Hicke, “Receptor internalization in yeast requires the Tor2-Rho1 signaling pathway,” Molecular Biology of the Cell, vol. 14, no. 11, pp. 4676–4684, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  60. T. Powers, S. Aronova, and B. Niles, “TORC2 and sphingolipid biosynthesis and signaling. lessons from budding yeast,” The Enzymes, vol. 27, pp. 177–197, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  61. V. Zinzalla, D. Stracka, W. Oppliger, and M. N. Hall, “Activation of mTORC2 by association with the ribosome,” Cell, vol. 144, no. 5, pp. 757–768, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  62. A. Hagiwara, M. Cornu, N. Cybulski et al., “Hepatic mTORC2 activates glycolysis and lipogenesis through Akt, glucokinase, and SREBP1c,” Cell Metabolism, vol. 15, no. 5, pp. 725–738, 2012. View at: Google Scholar
  63. N. Cybulski and M. N. Hall, “TOR complex 2: a signaling pathway of its own,” Trends in Biochemical Sciences, vol. 34, no. 12, pp. 620–627, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  64. C. A. Sparks and D. A. Guertin, “Targeting mTOR: prospects for mTOR complex 2 inhibitors in cancer therapy,” Oncogene, vol. 29, no. 26, pp. 3733–3744, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  65. N. Ikai, N. Nakazawa, T. Hayashi, and M. Yanagida, “The reverse, but coordinated, roles of Tor2 (TORC1) and Tor1 (TORC2) kinases for growth, cell cycle and separase-mediated mitosis in Schizosaccharomyces pombe,” Open Biology, vol. 1, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  66. M. A. Frias, C. C. Thoreen, J. D. Jaffe et al., “mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s,” Current Biology, vol. 16, no. 18, pp. 1865–1870, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  67. C. M. McCay, M. F. Crowell, and L. A. Maynard, “The effect of retarded growth upon the Length of life span and upon the ultimate body size,” The Journal of Nutrition, vol. 10, no. 1, pp. 63–79, 1935. View at: Google Scholar
  68. R. J. Colman, R. M. Anderson, S. C. Johnson et al., “Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys,” Science, vol. 325, no. 5937, pp. 201–204, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  69. R. Anderson and R. Weindruch, “Metabolic reprogramming in dietary restriction,” Interdisciplinary Topics in Gerontology, vol. 35, pp. 18–38, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  70. B. K. Kennedy, K. K. Steffen, and M. Kaeberlein, “Ruminations on dietary restriction and aging,” Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 64, no. 11, pp. 1323–1328, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  71. M. D. W. Piper and A. Bartke, “Diet and aging,” Cell Metabolism, vol. 8, no. 2, pp. 99–104, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  72. G. S. Roth, D. K. Ingram, and M. A. Lane, “Caloric restriction in primates and relevance to humans,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 928, pp. 305–315, 2001. View at: Google Scholar
  73. R. L. Walford, D. Mock, R. Verdery, and T. MacCallum, “Calorie restriction in biosphere 2: alterations in physiologic, hematologic, hormonal, and biochemical parameters in humans restricted for a 2-year period,” The Journals of Gerontology A, vol. 57, no. 6, pp. B211–B224, 2002. View at: Google Scholar
  74. L. Fontana, T. E. Meyer, S. Klein, and J. O. Holloszy, “Long-term calorie restriction is highly effective in reducing the risk for atherosclerosis in humans,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 101, no. 17, pp. 6659–6663, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  75. V. Tsagareli, M. Noakes, and R. J. Norman, “Effect of a very-low-calorie diet on in vitro fertilization outcomes,” Fertility and Sterility, vol. 86, no. 1, pp. 227–229, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  76. L. K. Heilbronn, L. De Jonge, M. I. Frisard et al., “Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial,” Journal of the American Medical Association, vol. 295, no. 13, pp. 1539–1548, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  77. S. B. Racette, E. P. Weiss, D. T. Villareal et al., “One year of caloric restriction in humans: feasibility and effects on body composition and abdominal adipose tissue,” The Journals of Gerontology A, vol. 61, no. 9, pp. 943–950, 2006. View at: Google Scholar
  78. T. E. Meyer, S. J. Kovács, A. A. Ehsani, S. Klein, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term caloric restriction ameliorates the decline in diastolic function in humans,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 47, no. 2, pp. 398–402, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  79. L. Fontana, S. Klein, J. O. Holloszy, and B. N. Premachandra, “Effect of long-term calorie restriction with adequate protein and micronutrients on thyroid hormones,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 91, no. 8, pp. 3232–3235, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  80. L. Fontana and S. Klein, “Aging, adiposity, and calorie restriction,” Journal of the American Medical Association, vol. 297, no. 9, pp. 986–994, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  81. J. O. Holloszy and L. Fontana, “Caloric restriction in humans,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 709–712, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  82. B. J. Willcox, D. C. Willcox, H. Todoriki et al., “Caloric restriction, the traditional okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1114, pp. 434–455, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  83. L. Fontana, D. T. Villareal, E. P. Weiss et al., “Calorie restriction or exercise: effects on coronary heart disease risk factors. A randomized, controlled trial,” American Journal of Physiology, vol. 293, no. 1, pp. E197–E202, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  84. J. O. Holloszy and L. Fontana, “Caloric restriction in humans,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 709–712, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  85. T. Hofer, L. Fontana, S. D. Anton et al., “Long-term effects of caloric restriction or exercise on DNA and RNA oxidation levels in white blood cells and urine in humans,” Rejuvenation Research, vol. 11, no. 4, pp. 793–799, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  86. L. M. Redman, J. Rood, S. D. Anton, C. Champagne, S. R. Smith, and E. Ravussin, “Calorie restriction and bone health in young, overweight individuals,” Archives of Internal Medicine, vol. 168, no. 17, pp. 1859–1866, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  87. C. Cruzen and R. J. Colman, “Effects of caloric restriction on cardiovascular aging in non-human primates and humans,” Clinics in Geriatric Medicine, vol. 25, no. 4, pp. 733–743, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  88. R. Cangemi, A. J. Friedmann, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term effects of calorie restriction on serum sex-hormone concentrations in men,” Aging Cell, vol. 9, no. 2, pp. 236–242, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  89. J. F. Trepanowski and R. J. Bloomer, “The impact of religious fasting on human health,” Nutrition Journal, vol. 9, no. 1, article 57, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  90. A. Soare, R. Cangemi, D. Omodei, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term calorie restriction, but not endurance exercise, lowers core body temperature in humans,” Aging, vol. 3, no. 4, pp. 374–379, 2011. View at: Google Scholar
  91. J. Rochon, C. W. Bales, E. Ravussin et al., “Design and conduct of the CALERIE study: comprehensive assessment of the long-term effects of reducing intake of energy,” The Journals of Gerontology A, vol. 66, no. 1, pp. 97–108, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  92. C. K. Martin, S. K. Das, L. Lindblad et al., “Effect of calorie restriction on the free-living physical activity levels of nonobese humans: results of three randomized trials,” Journal of Applied Physiology, vol. 110, no. 4, pp. 956–963, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  93. K. Stein, A. Soare, T. E. Meyer, R. Cangemi, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Caloric restriction may reverse age-related autonomic decline in humans,” Aging Cell, vol. 11, no. 4, pp. 644–650, 2012. View at: Google Scholar
  94. R. M. Anderson and R. Weindruch, “Metabolic reprogramming, caloric restriction and aging,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 21, no. 3, pp. 134–141, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  95. J. M. Zahn, S. Poosala, A. B. Owen et al., “AGEMAP: a gene expression database for aging in mice,” PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, p. e201, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  96. J. P. de Magalhães, J. Curado, and G. M. Church, “Meta-analysis of age-related gene expression profiles identifies common signatures of aging,” Bioinformatics, vol. 25, no. 7, pp. 875–881, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  97. S. K. Park and T. A. Prolla, “Lessons learned from gene expression profile studies of aging and caloric restriction,” Ageing Research Reviews, vol. 4, no. 1, pp. 55–65, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  98. G. S. Hotamisligil, “Inflammation and metabolic disorders,” Nature, vol. 444, no. 7121, pp. 860–867, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  99. F. Lago, C. Dieguez, J. Gómez-Reino, and O. Gualillo, “The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses,” Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 18, no. 3-4, pp. 313–325, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  100. U. Meier and A. M. Gressner, “Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin,” Clinical Chemistry, vol. 50, no. 9, pp. 1511–1525, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  101. M. Zhu, G. D. Lee, L. Ding et al., “Adipogenic signaling in rat white adipose tissue: modulation by aging and calorie restriction,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 733–744, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  102. K. Shinmura, K. Tamaki, K. Saito, Y. Nakano, T. Tobe, and R. Bolli, “Cardioprotective effects of short-term caloric restriction are mediated by adiponectin via activation of AMP-activated protein kinase,” Circulation, vol. 116, no. 24, pp. 2809–2817, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  103. J. J. Díez and P. Iglesias, “The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease,” European Journal of Endocrinology, vol. 148, no. 3, pp. 293–300, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  104. O. Ukkola and M. Santaniemi, “Adiponectin: a link between excess adiposity and associated comorbidities?” Journal of Molecular Medicine, vol. 80, no. 11, pp. 696–702, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  105. O. Renaldi, B. Pramono, H. Sinorita, L. B. Purnomo, R. H. Asdie, and A. H. Asdie, “Hypoadiponectinemia: a risk factor for metabolic syndrome,” Acta medica Indonesiana, vol. 41, no. 1, pp. 20–24, 2009. View at: Google Scholar
  106. A. E. Civitarese, B. Ukropcova, S. Carling et al., “Role of adiponectin in human skeletal muscle bioenergetics,” Cell Metabolism, vol. 4, no. 1, pp. 75–87, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  107. M. Nishimura, Y. Izumiya, A. Higuchi et al., “Adiponectin prevents cerebral ischemic injury through endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanisms,” Circulation, vol. 117, no. 2, pp. 216–223, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  108. J. M. Fernández-Real, A. López-Bermejo, R. Casamitjana, and W. Ricart, “Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 88, no. 6, pp. 2714–2718, 2003. View at: Google Scholar
  109. W. Aldhahi and O. Hamdy, “Adipokines, inflammation, and the endothelium in diabetes,” Current Diabetes Reports, vol. 3, no. 4, pp. 293–298, 2003. View at: Google Scholar
  110. N. Ouchi, S. Kihara, T. Funahashi, Y. Matsuzawa, and K. Walsh, “Obesity, adiponectin and vascular inflammatory disease,” Current Opinion in Lipidology, vol. 14, no. 6, pp. 561–566, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  111. D. M. Huffman, D. R. Moellering, W. E. Grizzle, C. R. Stockard, M. S. Johnson, and T. R. Nagy, “Effect of exercise and calorie restriction on biomarkers of aging in mice,” American Journal of Physiology, vol. 294, no. 5, pp. R1618–R1627, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  112. L. Fontana, E. P. Weiss, D. T. Villareal, S. Klein, and J. O. Holloszy, “Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans,” Aging Cell, vol. 7, no. 5, pp. 681–687, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  113. A. R. Cameron, S. Anton, L. Melville et al., “Black tea polyphenols mimic insulin/insulin-like growth factor-1 signalling to the longevity factor FOXO1a,” Aging Cell, vol. 7, no. 1, pp. 69–77, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  114. W. Qin, W. Zhao, L. Ho et al., “Regulation of forkhead transcription factor FOXO3a contributes to calorie restriction-induced prevention of Alzheimer’s disease-type amyloid neuropathology and spatial memory deterioration,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1147, pp. 335–347, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  115. F. Flachsbart, A. Caliebe, R. Kleindorp et al., “Association of FOX03A variation with human longevity confirmed in German centenarians,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 106, no. 8, pp. 2700–2705, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  116. E. J. Anderson, M. E. Lustig, K. E. Boyle et al., “Mitochondrial H2O2 emission and cellular redox state link excess fat intake to insulin resistance in both rodents and humans,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 119, no. 3, pp. 573–581, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  117. D. E. Harrison, R. Strong, Z. D. Sharp et al., “Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice,” Nature, vol. 460, no. 7253, pp. 392–395, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  118. C. Chen, Y. Liu, Y. Liu, and P. Zheng, “mTOR regulation and therapeutic rejuvenation of aging hematopoietic stem cells,” Science Signaling, vol. 2, no. 98, p. ra75, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  119. P. Kapahi, D. Chen, A. N. Rogers et al., “With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging,” Cell Metabolism, vol. 11, no. 6, pp. 453–465, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  120. B. M. Zid, A. N. Rogers, S. D. Katewa et al., “4E-BP extends lifespan upon dietary restriction by enhancing mitochondrial activity in Drosophila,” Cell, vol. 139, no. 1, pp. 149–160, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  121. S. Sengupta, T. R. Peterson, M. Laplante, S. Oh, and D. M. Sabatini, “mTORC1 controls fasting-induced ketogenesis and its modulation by ageing,” Nature, vol. 468, no. 7327, pp. 1100–1106, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  122. J. T. Cunningham, J. T. Rodgers, D. H. Arlow, F. Vazquez, V. K. Mootha, and P. Puigserver, “mTOR controls mitochondrial oxidative function through a YY1-PGC-1α transcriptional complex,” Nature, vol. 450, no. 7170, pp. 736–740, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  123. A. Ramanathan and S. L. Schreiber, “Direct control of mitochondrial function by mTOR,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 106, no. 52, pp. 22229–22232, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  124. J. Knapowski, K. Wieczorowska-Tobis, and J. Witowski, “Pathophysiology of ageing,” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 53, no. 2, pp. 135–146, 2002. View at: Google Scholar
  125. J. P. J. Issa, N. Ahuja, M. Toyota, M. P. Bronner, and T. A. Brentnall, “Accelerated age-related CpG island methylation in ulcerative colitis,” Cancer Research, vol. 61, no. 9, pp. 3573–3577, 2001. View at: Google Scholar
  126. J. P. J. Issa, Y. L. Ottaviano, P. Celano, S. R. Hamilton, N. E. Davidson, and S. B. Baylin, “Methylation of the oestrogen receptor CpG island links ageing and neoplasia in human colon,” Nature Genetics, vol. 7, no. 4, pp. 536–540, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
  127. J. P. J. Issa, P. M. Vertino, C. D. Boehm, I. F. Newsham, and S. B. Baylin, “Switch from monoallelic to biallelic human IGF2 promoter methylation during aging and carcinogenesis,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 21, pp. 11757–11762, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
  128. R. P. Singhal, L. L. Mays-Hoopes, and G. L. Eichhorn, “DNA methylation in aging of mice,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 41, no. 3, pp. 199–210, 1987. View at: Google Scholar
  129. T. Waki, G. Tamura, M. Sato, and T. Motoyama, “Age-related methylation of tumor suppressor and tumor-related genes: an analysis of autopsy samples,” Oncogene, vol. 22, no. 26, pp. 4128–4133, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  130. V. L. Wilson, R. A. Smith, S. Ma, and R. G. Cutler, “Genomic 5-methyldeoxycytidine decreases with age,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 262, no. 21, pp. 9948–9951, 1987. View at: Google Scholar
  131. T. Y. Kim, H. J. Lee, K. S. Hwang et al., “Methylation of RUNX3 in various types of human cancers and premalignant stages of gastric carcinoma,” Laboratory Investigation, vol. 84, no. 4, pp. 479–484, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  132. Y. Li, M. Daniel, and T. O. Tollefsbol, “Epigenetic regulation of caloric restriction in aging,” BMC Medicine, vol. 9, article 98, 2011. View at: Google Scholar
  133. A. Vaquero and D. Reinberg, “Calorie restriction and the exercise of chromatin,” Genes & Development, vol. 23, no. 16, pp. 1849–1869, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  134. U. Muñoz-Najar and J. M. Sedivy, “Epigenetic control of aging,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 14, no. 2, pp. 241–259, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  135. B. S. Hass, R. W. Hart, M. H. Lu, and B. D. Lyn-Cook, “Effects of caloric restriction in animals on cellular function, oncogene expression, and DNA methylation in vitro,” Mutation Research, vol. 295, no. 4–6, pp. 281–289, 1993. View at: Google Scholar
  136. Y. Li, L. Liu, and T. O. Tollefsbol, “Glucose restriction can extend normal cell lifespan and impair precancerous cell growth through epigenetic control of hTERT and p16 expression,” The FASEB Journal, vol. 24, no. 5, pp. 1442–1453, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  137. R. S. Ahima, “Connecting obesity, aging and diabetes,” Nature Medicine, vol. 15, no. 9, pp. 996–997, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  138. T. M. Larsen, S. Dalskov, M. Van Baak et al., “The diet, obesity and genes (diogenes) dietary study in eight European countries—a comprehensive design for long-term intervention,” Obesity Reviews, vol. 11, no. 1, pp. 76–91, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  139. F. I. Milagro, J. Campión, P. Cordero et al., “A dual epigenomic approach for the search of obesity biomarkers: DNA methylation in relation to diet-induced weight loss,” The FASEB Journal, vol. 25, no. 4, pp. 1378–1389, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  140. L. Bouchard, R. Rabasa-Lhoret, M. Faraj et al., “Differential epigenomic and transcriptomic responses in subcutaneous adipose tissue between low and high responders to caloric restriction,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 91, no. 2, pp. 309–320, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  141. J. Campión, F. I. Milagro, E. Goyenechea, and J. A. Martínez, “TNF-α promoter methylation as a predictive biomarker for weight-loss response,” Obesity, vol. 17, no. 6, pp. 1293–1297, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  142. A. L. Clayton, C. A. Hazzalin, and L. C. Mahadevan, “Enhanced histone acetylation and transcription: a dynamic perspective,” Molecular Cell, vol. 23, no. 3, pp. 289–296, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  143. M. Meyerson, C. M. Counter, E. N. Eaton et al., “hEST2, the putative human telomerase catalytic subunit gene, is up- regulated in tumor cells and during immortalization,” Cell, vol. 90, no. 4, pp. 785–795, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
  144. T. Kanaya, S. Kyo, M. Takakura, H. Ito, M. Namiki, and M. Inoue, “hTERT is a critical determinant of telomerase activity in renal-cell carcinoma,” International Journal of Cancer, vol. 78, no. 5, pp. 539–543, 1998. View at: Google Scholar
  145. S. J. Lin, P. A. Defossez, and L. Guarente, “Requirement of NAD and SIR2 for life-span extension by calorie restriction in Saccharomyces cerevisiae,” Science, vol. 289, no. 5487, pp. 2126–2128, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
  146. L. Guarente and F. Picard, “Calorie restriction—the SIR2 connection,” Cell, vol. 120, no. 4, pp. 473–482, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  147. I. B. Leibiger and P. O. Berggren, “Sirt1: a metabolic master switch that modulates lifespan,” Nature Medicine, vol. 12, no. 1, pp. 34–36, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  148. L. Bordone, D. Cohen, A. Robinson et al., “SIRT1 transgenic mice show phenotypes resembling calorie restriction,” Aging Cell, vol. 6, no. 6, pp. 759–767, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  149. H. Y. Cohen, C. Miller, K. J. Bitterman et al., “Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase,” Science, vol. 305, no. 5682, pp. 390–392, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  150. Y. Kanfi, V. Peshti, Y. M. Gozlan, M. Rathaus, R. Gil, and H. Y. Cohen, “Regulation of SIRT1 protein levels by nutrient availability,” FEBS Letters, vol. 582, no. 16, pp. 2417–2423, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  151. A. B. Crujeiras, D. Parra, E. Goyenechea, and J. A. Martínez, “Sirtuin gene expression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction,” European Journal of Clinical Investigation, vol. 38, no. 9, pp. 672–678, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  152. L. A. Wakeling, L. J. Ions, and D. Ford, “Could Sirt1-mediated epigenetic effects contribute to the longevity response to dietary restriction and be mimicked by other dietary interventions?” Age, vol. 31, no. 4, pp. 327–341, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  153. Y. Li and T. O. Tollefsbol, “P16INK4a suppression by glucose restriction contributes to human cellular lifespan extension through SIRT1-mediated epigenetic and genetic mechanisms,” PLoS ONE, vol. 6, no. 2, Article ID e17421, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  154. M. C. Haigis and L. P. Guarente, “Mammalian sirtuins—emerging roles in physiology, aging, and calorie restriction,” Genes & Development, vol. 20, no. 21, pp. 2913–2921, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  155. J. Luo, A. Y. Nikolaev, S. I. Imai et al., “Negative control of p53 by Sir2α promotes cell survival under stress,” Cell, vol. 107, no. 2, pp. 137–148, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
  156. E. Langley, M. Pearson, M. Faretta et al., “Human SIR2 deacetylates p53 and antagonizes PML/p53-induced cellular senescence,” The EMBO Journal, vol. 21, no. 10, pp. 2383–2396, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  157. H. Vaziri, S. K. Dessain, E. N. Eaton et al., “hSIR2SIRT1 functions as an NAD-dependent p53 deacetylase,” Cell, vol. 107, no. 2, pp. 149–159, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
  158. A. Brunet, L. B. Sweeney, J. F. Sturgill et al., “Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase,” Science, vol. 303, no. 5666, pp. 2011–2015, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  159. M. C. Motta, N. Divecha, M. Lemieux et al., “Mammalian SIRT1 represses forkhead transcription factors,” Cell, vol. 116, no. 4, pp. 551–563, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  160. M. M. Schilling, J. K. Oeser, J. N. Boustead, B. P. Flemming, and R. M. O’Brien, “Gluconeogenesis: re-evaluating the FOXO1-PGC-1α connection,” Nature, vol. 443, no. 7111, pp. E10–E11, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  161. R. B. Vega, J. M. Huss, and D. P. Kelly, “The coactivator PGC-1 cooperates with peroxisome proliferator-activated receptor α in transcriptional control of nuclear genes encoding mitochondrial fatty acid oxidation enzymes,” Molecular and Cellular Biology, vol. 20, no. 5, pp. 1868–1876, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
  162. J. Koubova and L. Guarente, “How does calorie restriction work?” Genes & Development, vol. 17, no. 3, pp. 313–321, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  163. R. S. Sohal and R. Weindruch, “Oxidative stress, caloric restriction, and aging,” Science, vol. 273, no. 5271, pp. 59–63, 1996. View at: Google Scholar
  164. B. J. Merry, “Molecular mechanisms linking calorie restriction and longevity,” The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 34, no. 11, pp. 1340–1354, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  165. J. Jeong, K. Juhn, H. Lee et al., “SIRT1 promotes DNA repair activity and deacetylation of Ku70,” Experimental & Molecular Medicine, vol. 39, no. 1, pp. 8–13, 2007. View at: Google Scholar
  166. H. Y. Cohen, S. Lavu, K. J. Bitterman et al., “Acetylation of the C terminus of Ku70 by CBP and PCAF controls Bax-mediated apoptosis,” Molecular Cell, vol. 13, no. 5, pp. 627–638, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  167. H. Wong and K. Riabowol, “Differential CDK-inhibitor gene expression in aging human diploid fibroblasts,” Experimental Gerontology, vol. 31, no. 1-2, pp. 311–325, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
  168. J. Gil and G. Peters, “Regulation of the INK4b-ARF-INK4a tumour suppressor locus: all for one or one for all,” Nature Reviews, vol. 7, no. 9, pp. 667–677, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  169. J. Krishnamurthy, C. Torrice, M. R. Ramsey et al., “Ink4a/Arf expression is a biomarker of aging,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 114, no. 9, pp. 1299–1307, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  170. D. A. Alcorta, Y. Xiong, D. Phelps, G. Hannon, D. Beach, and J. C. Barrett, “Involvement of the cyclin-dependent kinase inhibitor p16 (INK4a) in replicative senescence of normal human fibroblasts,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 24, pp. 13742–13747, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
  171. A. Melk, B. M. W. Schmidt, O. Takeuchi, B. Sawitzki, D. C. Rayner, and P. F. Halloran, “Expression of p16INK4a and other cell cycle regulator and senescence associated genes in aging human kidney,” Kidney International, vol. 65, no. 2, pp. 510–520, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  172. W. Fischle, Y. Wang, and C. D. Allis, “Histone and chromatin cross-talk,” Current Opinion in Cell Biology, vol. 15, no. 2, pp. 172–183, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  173. T. Kouzarides, “Histone methylation in transcriptional control,” Current Opinion in Genetics & Development, vol. 12, no. 2, pp. 198–209, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  174. N. Noren Hooten, K. Abdelmohsen, M. Gorospe, N. Ejiogu, A. B. Zonderman, and M. K. Evans, “microRNA expression patterns reveal differential expression of target genes with age,” PloS One, vol. 5, no. 5, Article ID e10724, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  175. A. De Lencastre, Z. Pincus, K. Zhou, M. Kato, S. S. Lee, and F. J. Slack, “MicroRNAs both promote and antagonize longevity in C. elegans,” Current Biology, vol. 20, no. 24, pp. 2159–2168, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  176. D. J. Bates, N. Li, R. Liang et al., “MicroRNA regulation in Ames dwarf mouse liver may contribute to delayed aging,” Aging Cell, vol. 9, no. 1, pp. 1–18, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  177. U. A. Ørom, M. K. Lim, J. E. Savage et al., “MicroRNA-203 regulates caveolin-1 in breast tissue during caloric restriction,” Cell Cycle, vol. 11, no. 7, pp. 1291–1295, 2012. View at: Google Scholar
  178. A. Khanna, S. Muthusamy, R. Liang, H. Sarojini, and E. Wang, “Gain of survival signaling by down-regulation of three key miRNAs in brain of calorie-restricted mice,” Aging, vol. 3, no. 3, pp. 223–236, 2011. View at: Google Scholar
  179. E. Paradis, H. Douillard, M. Koutroumanis, C. Goodyer, and A. LeBlanc, “Amyloid β peptide of Alzheimer’s disease downregulates bcl-2 and upregulates bax expression in human neurons,” Journal of Neuroscience, vol. 16, no. 23, pp. 7533–7539, 1996. View at: Google Scholar
  180. C. Perier, J. Bové, D. C. Wu et al., “Two molecular pathways initiate mitochondria-dependent dopaminergic neurodegeneration in experimental Parkinson’s disease,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 19, pp. 8161–8166, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  181. N. Louneva, J. W. Cohen, L. Y. Han et al., “Caspase-3 is enriched in postsynaptic densities and increased in Alzheimer’s disease,” The American Journal of Pathology, vol. 173, no. 5, pp. 1488–1495, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  182. M. Yamada, K. Kida, W. Amutuhaire, F. Ichinose, and M. Kaneki, “Gene disruption of caspase-3 prevents MPTP-induced Parkinson’s disease in mice,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 402, no. 2, pp. 312–318, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  183. W. Kudo, H. P. Lee, M. A. Smith, X. Zhu, S. Matsuyama, and H. G. Lee, “Inhibition of Bax protects neuronal cells from oligomeric Aβ neurotoxicity,” Cell Death & Disease, vol. 3, Article ID e309, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  184. D. K. Ingram, M. Zhu, J. Mamczarz et al., “Calorie restriction mimetics: an emerging research field,” Aging Cell, vol. 5, no. 2, pp. 97–108, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  185. H. R. Warner, D. Ingram, R. A. Miller, N. L. Nadon, and A. G. Richardson, “Program for testing biological interventions to promote healthy aging,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 115, no. 3, pp. 199–207, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
  186. N. L. Nadon, R. Strong, R. A. Miller et al., “Design of aging intervention studies: the NIA interventions testing program,” Age, vol. 30, no. 4, pp. 187–199, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  187. R. A. Miller, D. E. Harrison, C. M. Astle et al., “An aging interventions testing program: study design and interim report,” Aging Cell, vol. 6, no. 4, pp. 565–575, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  188. R. Strong, R. A. Miller, C. M. Astle et al., “Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice,” Aging Cell, vol. 7, no. 5, pp. 641–650, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  189. N. L. Nadon, “Exploiting the rodent model for studies on the pharmacology of lifespan extension,” Aging Cell, vol. 5, no. 1, pp. 9–15, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  190. J. O. Holloszy, “Mortality rate and longevity of food-restricted exercising male rats: a reevaluation,” Journal of Applied Physiology, vol. 82, no. 2, pp. 399–403, 1997. View at: Google Scholar
  191. K. C. Deruisseau, A. N. Kavazis, S. Judge et al., “Moderate caloric restriction increases diaphragmatic antioxidant enzyme mRNA, but not when combined with lifelong exercise,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 8, no. 3-4, pp. 539–547, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  192. A. Y. Seo, T. Hofer, B. Sung, S. Judge, H. Y. Chung, and C. Leeuwenburgh, “Hepatic oxidative stress during aging: effects of 8% long-term calorie restriction and lifelong exercise,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 8, no. 3-4, pp. 529–538, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  193. R. Kalani, S. Judge, C. Carter, M. Pahor, and C. Leeuwenburgh, “Effects of caloric restriction and exercise on age-related, chronic inflammation assessed by C-reactive protein and interleukin-6,” The Journals of Gerontology A, vol. 61, no. 3, pp. 211–217, 2006. View at: Google Scholar
  194. P. Abete, G. Testa, G. Galizia et al., “Tandem action of exercise training and food restriction completely preserves ischemic preconditioning in the aging heart,” Experimental Gerontology, vol. 40, no. 1-2, pp. 43–50, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  195. D. L. Crandall, R. P. Feirer, D. R. Griffith, and D. C. Beitz, “Relative role of caloric restriction and exercise training upon susceptibility to isoproterenol-induced myocardial infarction in male rats,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 34, no. 5, pp. 841–847, 1981. View at: Google Scholar
  196. A. E. Civitarese, S. Carling, L. K. Heilbronn et al., “Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans,” PLoS Medicine, vol. 4, no. 3, article e76, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  197. D. E. Larson-Meyer, B. R. Newcomer, L. K. Heilbronn et al., “Effect of 6-month calorie restriction and exercise on serum and liver lipids and markers of liver function,” Obesity, vol. 16, no. 6, pp. 1355–1362, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  198. M. Lefevre, L. M. Redman, L. K. Heilbronn et al., “Caloric restriction alone and with exercise improves CVD risk in healthy non-obese individuals,” Atherosclerosis, vol. 203, no. 1, pp. 206–213, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  199. D. E. Larson-Meyer, L. Redman, L. K. Heilbronn, C. K. Martin, and E. Ravussin, “Caloric restriction with or without exercise: the fitness versus fatness debate,” Medicine and Science in Sports and Exercise, vol. 42, no. 1, pp. 152–159, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  200. N. E. Silverman, B. J. Nicklas, and A. S. Ryan, “Addition of aerobic exercise to a weight loss program increases BMD, with an associated reduction in inflammation in overweight postmenopausal women,” Calcified Tissue International, vol. 84, no. 4, pp. 257–265, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  201. J. F. Trepanowski, R. E. Canale, K. E. Marshall, M. M. Kabir, and R. J. Bloomer, “Impact of caloric and dietary restriction regimens on markers of health and longevity in humans and animals: a summary of available findings,” Nutrition Journal, vol. 10, article 107, 2011. View at: Google Scholar
  202. K. Iwasaki, C. A. Gleiser, E. J. Masoro, C. A. McMahan, E. Seo, and B. P. Yu, “The influence of dietary protein source on longevity and age-related disease processes of Fischer rats,” Journals of Gerontology, vol. 43, no. 1, pp. B5–B12, 1988. View at: Google Scholar
  203. I. Shimokawa, Y. Higami, B. P. Yu, E. J. Masoro, and T. Ikeda, “Influence of dietary components on occurrence of and mortality due to neoplasms in male F344 rats,” Aging, vol. 8, no. 4, pp. 254–262, 1996. View at: Google Scholar
  204. M. Khorakova, Z. Deil, D. Khausman, and K. Matsek, “Effect of carbohydrate-enriched diet and subsequent food restriction on life prolongation in Fischer 344 male rats,” Fiziologicheskii Zhurnal, vol. 36, no. 5, pp. 16–21, 1990. View at: Google Scholar
  205. C. Kubo, B. C. Johnson, A. Gajjar, and R. A. Good, “Crucial dietary factors in maximizing life span and longevity in autoimmune-prone mice,” The Journal of Nutrition, vol. 117, no. 6, pp. 1129–1135, 1987. View at: Google Scholar
  206. R. Pamplona and G. Barja, “Mitochondrial oxidative stress, aging and caloric restriction: the protein and methionine connection,” Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1757, no. 5-6, pp. 496–508, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  207. A. Sanz, P. Caro, J. G. Sanchez, and G. Barja, “Effect of lipid restriction on mitochondrial free radical production and oxidative DNA damage,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1067, no. 1, pp. 200–209, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  208. A. Sanz, J. Gómez, P. Caro, and G. Barja, “Carbohydrate restriction does not change mitochondrial free radical generation and oxidative DNA damage,” Journal of Bioenergetics and Biomembranes, vol. 38, no. 5-6, pp. 327–333, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  209. P. E. Segall and P. S. Timiras, “Pathophysiologic findings after chronic tryptophan deficiency in rats: a model for delayed growth and aging,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 5, no. 2, pp. 109–124, 1976. View at: Google Scholar
  210. H. Ooka, P. E. Segall, and P. S. Timiras, “Histology and survival in age-delayed low-tryptophan-fed rats,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 43, no. 1, pp. 79–98, 1988. View at: Google Scholar
  211. R. A. Miller, G. Buehner, Y. Chang, J. M. Harper, R. Sigler, and M. Smith-Wheelock, “Methionine-deficient diet extends mouse lifespan, slows immune and lens aging, alters glucose, T4, IGF-I and insulin levels, and increases hepatocyte MIF levels and stress resistance,” Aging Cell, vol. 4, no. 3, pp. 119–125, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  212. N. Orentreich, J. R. Matias, A. DeFelice, and J. A. Zimmerman, “Low methionine ingestion by rats extends life span,” The Journal of Nutrition, vol. 123, no. 2, pp. 269–274, 1993. View at: Google Scholar
  213. J. P. Richie Jr., Y. Leutzinger, S. Parthasarathy, V. Malloy, N. Orentreich, and J. A. Zimmerman, “Methionine restriction increases blood glutathione and longevity in F344 rats,” The FASEB Journal, vol. 8, no. 15, pp. 1302–1307, 1994. View at: Google Scholar
  214. J. P. Richie Jr., D. Komninou, Y. Leutzinger et al., “Tissue glutathione and cysteine levels in methionine-restricted rats,” Nutrition, vol. 20, no. 9, pp. 800–805, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  215. J. A. Zimmerman, V. Malloy, R. Krajcik, and N. Orentreich, “Nutritional control of aging,” Experimental Gerontology, vol. 38, no. 1-2, pp. 47–52, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  216. A. Sanz, P. Caro, V. Ayala, M. Portero-Otin, R. Pamplona, and G. Barja, “Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins,” The FASEB Journal, vol. 20, no. 8, pp. 1064–1073, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  217. P. Caro, J. Gómez, M. López-Torres et al., “Forty percent and eighty percent methionine restriction decrease mitochondrial ROS generation and oxidative stress in rat liver,” Biogerontology, vol. 9, no. 3, pp. 183–196, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  218. M. C. Ruiz, V. Ayala, M. Portero-Otín, J. R. Requena, G. Barja, and R. Pamplona, “Protein methionine content and MDA-lysine adducts are inversely related to maximum life span in the heart of mammals,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 10, pp. 1106–1114, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  219. N. Hidiroglou, G. S. Gilani, L. Long et al., “The influence of dietary vitamin E, fat, and methionine on blood cholesterol profile, homocysteine levels, and oxidizability of low density lipoprotein in the gerbil,” The Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 15, no. 12, pp. 730–740, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  220. P. Caro, J. Gomez, I. Sanchez et al., “Effect of 40% restriction of dietary amino acids (except methionine) on mitochondrial oxidative stress and biogenesis, AIF and SIRT1 in rat liver,” Biogerontology, vol. 10, no. 5, pp. 579–592, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  221. M. F. McCarty, J. Barroso-Aranda, and F. Contreras, “The low-methionine content of vegan diets may make methionine restriction feasible as a life extension strategy,” Medical Hypotheses, vol. 72, no. 2, pp. 125–128, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  222. K. A. Varady and M. K. Hellerstein, “Alternate-day fasting and chronic disease prevention: a review of human and animal trials,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 86, no. 1, pp. 7–13, 2007. View at: Google Scholar
  223. R. M. Anson, Z. Guo, R. de Cabo et al., “Intermittent fasting dissociates beneficial effects of dietary restriction on glucose metabolism and neuronal resistance to injury from calorie intake,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 100, no. 10, pp. 6216–6220, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  224. O. Descamps, J. Riondel, V. Ducros, and A. M. Roussel, “Mitochondrial production of reactive oxygen species and incidence of age-associated lymphoma in OF1 mice: effect of alternate-day fasting,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 11, pp. 1185–1191, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  225. W. Duan, Z. Guo, H. Jiang, M. Ware, and M. P. Mattson, “Reversal of behavioral and metabolic abnormalities, and insulin resistance syndrome, by dietary restriction in mice deficient in brain-derived neurotrophic factor,” Endocrinology, vol. 144, no. 6, pp. 2446–2453, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  226. I. Ahmet, R. Wan, M. P. Mattson, E. G. Lakatta, and M. Talan, “Cardioprotection by intermittent fasting in rats,” Circulation, vol. 112, no. 20, pp. 3115–3121, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  227. D. E. Mager, R. Wan, M. Brown et al., “Caloric restriction and intermittent fasting alter spectral measures of heart rate and blood pressure variability in rats,” The FASEB Journal, vol. 20, no. 6, pp. 631–637, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  228. C. R. Pedersen, I. Hagemann, T. Bock, and K. Buschard, “Intermittent feeding and fasting reduces diabetes incidence in BB rats,” Autoimmunity, vol. 30, no. 4, pp. 243–250, 1999. View at: Google Scholar
  229. K. Tikoo, D. N. Tripathi, D. G. Kabra, V. Sharma, and A. B. Gaikwad, “Intermittent fasting prevents the progression of type I diabetic nephropathy in rats and changes the expression of Sir2 and p53,” FEBS Letters, vol. 581, no. 5, pp. 1071–1078, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  230. R. Wan, S. Camandola, and M. P. Mattson, “Intermittent fasting and dietary supplementation with 2-deoxy-D-glucose improve functional and metabolic cardiovascular risk factors in rats,” The FASEB Journal, vol. 17, no. 9, pp. 1133–1134, 2003. View at: Google Scholar
  231. L. K. Heilbronn, S. R. Smith, C. K. Martin, S. D. Anton, and E. Ravussin, “Alternate-day fasting in nonobese subjects: effects on body weight, body composition, and energy metabolism,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 81, no. 1, pp. 69–73, 2005. View at: Google Scholar
  232. N. Halberg, M. Henriksen, N. Söderhamn et al., “Effect of intermittent fasting and refeeding on insulin action in healthy men,” Journal of Applied Physiology, vol. 99, no. 6, pp. 2128–2136, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  233. J. B. Johnson, W. Summer, R. G. Cutler et al., “Alternate day calorie restriction improves clinical findings and reduces markers of oxidative stress and inflammation in overweight adults with moderate asthma,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 42, no. 5, pp. 665–674, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  234. V. D. Dixit, H. Yang, K. S. Sayeed et al., “Controlled meal frequency without caloric restriction alters peripheral blood mononuclear cell cytokine production,” Journal of Inflammation, vol. 8, article 6, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  235. K. T. Howitz, K. J. Bitterman, H. Y. Cohen et al., “Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan,” Nature, vol. 425, no. 6954, pp. 191–196, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  236. J. G. Wood, B. Rogina, S. Lavu et al., “Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans,” Nature, vol. 430, no. 7000, pp. 686–689, 2004. View at: Google Scholar
  237. H. Yang, J. A. Baur, A. Chen, C. Miller, and D. A. Sinclair, “Design and synthesis of compounds that extend yeast replicative lifespan,” Aging Cell, vol. 6, no. 1, pp. 35–43, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  238. D. R. Valenzano, E. Terzibasi, T. Genade, A. Cattaneo, L. Domenici, and A. Cellerino, “Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate,” Current Biology, vol. 16, no. 3, pp. 296–300, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  239. M. Kaeberlein, T. McDonagh, B. Heltweg et al., “Substrate-specific activation of sirtuins by resveratrol,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 17, pp. 17038–17045, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  240. M. Kaeberlein and R. W. Powers III, “Sir2 and calorie restriction in yeast: a skeptical perspective,” Ageing Research Reviews, vol. 6, no. 2, pp. 128–140, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  241. M. Kaeberlein and B. K. Kennedy, “Does resveratrol activate yeast Sir2 in vivo?” Aging Cell, vol. 6, no. 4, pp. 415–416, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  242. D. L. Smith Jr., C. Li, M. Matecic, N. Maqani, M. Bryk, and J. S. Smith, “Calorie restriction effects on silencing and recombination at the yeast rDNA,” Aging Cell, vol. 8, no. 6, pp. 633–642, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  243. T. M. Bass, D. Weinkove, K. Houthoofd, D. Gems, and L. Partridge, “Effects of resveratrol on lifespan in Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 128, no. 10, pp. 546–552, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  244. E. L. Greer and A. Brunet, “Different dietary restriction regimens extend lifespan by both independent and overlapping genetic pathways in C. elegans,” Aging Cell, vol. 8, no. 2, pp. 113–127, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  245. T. L. Kaeberlein, E. D. Smith, M. Tsuchiya et al., “Lifespan extension in Caenorhabditis elegans by complete removal of food,” Aging Cell, vol. 5, no. 6, pp. 487–494, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  246. S. Zou, J. R. Carey, P. Liedo et al., “The prolongevity effect of resveratrol depends on dietary composition and calorie intake in a tephritid fruit fly,” Experimental Gerontology, vol. 44, no. 6-7, pp. 472–476, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  247. M. Riesen and A. Morgan, “Calorie restriction reduces rDNA recombination independently of rDNA silencing,” Aging Cell, vol. 8, no. 6, pp. 624–632, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  248. M. Pacholec, J. E. Bleasdale, B. Chrunyk et al., “SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 285, no. 11, pp. 8340–8351, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  249. J. A. Baur, K. J. Pearson, N. L. Price et al., “Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet,” Nature, vol. 444, no. 7117, pp. 337–342, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  250. M. Zang, S. Xu, K. A. Maitland-Toolan et al., “Polyphenols stimulate AMP-activated protein kinase, lower lipids, and inhibit accelerated atherosclerosis in diabetic LDL receptor-deficient mice,” Diabetes, vol. 55, no. 8, pp. 2180–2191, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  251. B. Dasgupta and J. Milbrandt, “Resveratrol stimulates AMP kinase activity in neurons,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 17, pp. 7217–7222, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  252. N. L. Price, A. P. Gomes, A. J. Ling et al., “SIRT1 is required for AMPK activation and the beneficial effects of resveratrol on mitochondrial function,” Cell Metabolism, vol. 15, no. 5, pp. 675–690, 2012. View at: Google Scholar
  253. J. L. Barger, T. Kayo, J. M. Vann et al., “A low dose of dietary resveratrol partially mimics caloric restriction and retards aging parameters in mice,” PLoS ONE, vol. 3, no. 6, Article ID e2264, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  254. K. J. Pearson, J. A. Baur, K. N. Lewis et al., “Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span,” Cell Metabolism, vol. 8, no. 2, pp. 157–168, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  255. R. A. Miller, D. E. Harrison, C. M. Astle et al., “Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice,” The Journals of Gerontology A, vol. 66, no. 2, pp. 191–201, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  256. D. L. Smith Jr., T. R. Nagy, and D. B. Allison, “Calorie restriction: what recent results suggest for the future of ageing research,” European Journal of Clinical Investigation, vol. 40, no. 5, pp. 440–450, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  257. A. Dal-Pan, S. Blanc, and F. Aujard, “Resveratrol suppresses body mass gain in a seasonal non-human primate model of obesity,” BMC Physiology, vol. 10, no. 1, article 11, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  258. A. Dal-Pan, J. Terrien, F. Pifferi et al., “Caloric restriction or resveratrol supplementation and ageing in a non-human primate: first-year outcome of the RESTRIKAL study in Microcebus murinus,” Age, vol. 33, no. 1, pp. 15–31, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  259. L. Peltz, J. Gomez, M. Marquez et al., “Resveratrol exerts dosage and duration dependent effect on human mesenchymal stem cell development,” PLoS One, vol. 7, no. 5, Article ID e37162, 2012. View at: Google Scholar
  260. J. Mikuła-Pietrasik, A. Kuczmarska, B. Rubiś et al., “Resveratrol delays replicative senescence of human mesothelial cells via mobilization of antioxidative and DNA repair mechanisms,” Free Radical Biology & Medicine, vol. 52, pp. 2234–2245, 2012. View at: Google Scholar
  261. J. M. Smoliga, J. A. Baur, and H. A. Hausenblas, “Resveratrol and health—a comprehensive review of human clinical trials,” Molecular Nutrition & Food Research, vol. 55, no. 8, pp. 1129–1141, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  262. H. Ghanim, C. L. Sia, S. Abuaysheh et al., “An antiinflammatory and reactive oxygen species suppressive effects of an extract of Polygonum cuspidatum containing resveratrol,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, no. 9, pp. E1–E8, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  263. H. Ghanim, S. Abuaysheh, C. L. Sia et al., “Increase in plasma endotoxin concentrations and the expression of toll-like receptors and suppressor of cytokine signaling-3 in mononuclear cells after a high-fat, high-carbohydrate meal: implications for insulin resistance,” Diabetes Care, vol. 32, no. 12, pp. 2281–2287, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  264. H. Ghanim, C. L. Sia, K. Korzeniewski et al., “A resveratrol and polyphenol preparation suppresses oxidative and inflammatory stress response to a high-fat, high-carbohydrate meal,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 96, no. 5, pp. 1409–1414, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  265. P. Brasnyó, G. A. Molnár, M. Mohás et al., “Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients,” The British Journal of Nutrition, vol. 106, no. 3, pp. 383–389, 2011. View at: Google Scholar
  266. L. M. Vislocky and M. L. Fernandez, “Biomedical effects of grape products,” Nutrition Reviews, vol. 68, no. 11, pp. 656–670, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  267. A. A. A. Bertelli and D. K. Das, “Grapes, wines, resveratrol, and heart health,” Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 54, no. 6, pp. 468–476, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  268. M. M. Dohadwala and J. A. Vita, “Grapes and cardiovascular disease,” The Journal of Nutrition, vol. 139, no. 9, pp. 17885–17935, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  269. W. R. Leifert and M. Y. Abeywardena, “Grape seed and red wine polyphenol extracts inhibit cellular cholesterol uptake, cell proliferation, and 5-lipoxygenase activity,” Nutrition Research, vol. 28, no. 11, pp. 729–737, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  270. T. Wallerath, G. Deckert, T. Ternes et al., “Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in red wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide synthase,” Circulation, vol. 106, no. 13, pp. 1652–1658, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  271. T. Wallerath, H. Li, U. Gödtel-Ambrust, P. M. Schwarz, and U. Förstermann, “A blend of polyphenolic compounds explains the stimulatory effect of red wine on human endothelial NO synthase,” Nitric Oxide, vol. 12, no. 2, pp. 97–104, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  272. J. F. Leikert, T. R. Räthel, P. Wohlfart, V. Cheynier, A. M. Vollmar, and V. M. Dirsch, “Red wine polyphenols enhance endothelial nitric oxide synthase expression and subsequent nitric oxide release from endothelial cells,” Circulation, vol. 106, no. 13, pp. 1614–1617, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  273. P. Gresele, P. Pignatelli, G. Guglielmini et al., “Resveratrol, at concentrations attainable with moderate wine consumption, stimulates human platelet nitric oxide production,” The Journal of Nutrition, vol. 138, no. 9, pp. 1602–1608, 2008. View at: Google Scholar
  274. D. O. Kennedy, E. L. Wightman, J. L. Reay et al., “Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 91, no. 6, pp. 1590–1597, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  275. R. H. X. Wong, P. R. C. Howe, J. D. Buckley, A. M. Coates, I. Kunz, and N. M. Berry, “Acute resveratrol supplementation improves flow-mediated dilatation in overweight/obese individuals with mildly elevated blood pressure,” Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, vol. 21, no. 11, pp. 851–856, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  276. B. Agarwal and J. A. Baur, “Resveratrol and life extension,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1215, no. 1, pp. 138–143, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  277. J. L. Crespo and M. N. Hall, “Elucidating TOR signaling and rapamycin action: lessons from Saccharomyces cerevisiae,” Microbiology and Molecular Biology Reviews, vol. 66, no. 4, pp. 579–591, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  278. I. Bjedov, J. M. Toivonen, F. Kerr et al., “Mechanisms of life span extension by rapamycin in the fruit fly Drosophila melanogaster,” Cell Metabolism, vol. 11, no. 1, pp. 35–46, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  279. N. Anisimov, M. A. Zabezhinski, I. G. Popovich et al., “Rapamycin increases lifespan and inhibits spontaneous tumorigenesis in inbred female mice,” Cell Cycle, vol. 10, no. 24, pp. 4230–4236, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  280. S. Majumder, A. Caccamo, D. X. Medina et al., “Lifelong rapamycin administration ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1β and enhancing NMDA signaling,” Aging Cell, vol. 11, no. 2, pp. 326–335, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  281. G. Payne, A. Laporte, R. Deber, and P. C. Coyte, “Counting backward to health care’s future: using time-to-death modeling to identify changes in end-of-life morbidity and the impact of aging on health care expenditures,” The Milbank Quarterly, vol. 85, no. 2, pp. 213–257, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  282. A. Yazdanyar and A. B. Newman, “The burden of cardiovascular disease in the elderly: morbidity, mortality, and costs,” Clinics in Geriatric Medicine, vol. 25, no. 4, pp. 563–577, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  283. J. Mesterton, A. Wimo, Å. By, S. Langworth, B. Winblad, and L. Jönsson, “Cross sectional observational study on the societal costs of Alzheimer’s disease,” Current Alzheimer Research, vol. 7, no. 4, pp. 358–367, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  284. G. Atzmon, C. Schechter, W. Greiner, D. Davidson, G. Rennert, and N. Barzilai, “Clinical phenotype of families with longevity,” Journal of the American Geriatrics Society, vol. 52, no. 2, pp. 274–277, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  285. G. Atzmon, M. Rincon, P. Rabizadeh, and N. Barzilai, “Biological evidence for inheritance of exceptional longevity,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 2, pp. 341–345, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  286. N. Barzilai and I. Gabriely, “Genetic studies reveal the role of the endocrine and metabolic systems in aging,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, no. 10, pp. 4493–4500, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  287. M. C. Haigis and B. A. Yankner, “The aging stress response,” Molecular Cell, vol. 40, no. 2, pp. 333–344, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  288. D. Nipič, A. Pirc, B. Banič, D. Šuput, and I. Milisav, “Preapoptotic cell stress response of primary hepatocytes,” Hepatology, vol. 51, no. 6, pp. 2140–2151, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright

Copyright © 2012 Samo Ribarič. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.



Aineenvaihdunnan, inflammaation, kognition ja yleisen terveyden modulointi ketogeenisellä ruokavaliolla

Vähähiilihydraattinen ja runsasrasvainen ketogeeninen ruokavalio (LCHF), on menneiden vuosikymmenten saatossa nostettu tuon tuosta esiin terapeuttisena vaihtoehtona metabolisen oireyhtymän, ylipainon ja lihavuuden sekä eräiden lääkeresistenttien sairauksien, kuten epilepsian, syövän, dementian ja masennuksen hoitona. Oma motiivini selvitellä näitä on se, että ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiivinen ja tulehduksia hillitsevä luonne voi hidastaa etenevään MS-tautiin liittyvien keskushermoston vaurioiden kehittymistä.

Ruokavaliota on hyödynnetty lääkehoidon rinnalla tai lääkehoidosta riippumatta vuosisatoja. Esimerkiksi diabeteksen hoitoon suositeltiin vähähiilihydraattista ruokavaliota jo 1700-luvun lopulla.

Tutuin tehokkaan ravintoterapian kohde on keliakia, jota sairastavat voivat elää jokseenkin normaalia elämää välttämällä viljojen sisältämää gluteenia. Lääkeresistenttiin epilepsiaan ei edelleenkään tunneta parempaa hoitoa, kuin ketogeeninen ruokavalio, jota on käytetty erityisesti lasten epileptisten kohtausten hillitsemiseen 1920-luvulta alkaen.

Tämän ruokavalion kiistattomista hyödyistä huolimatta, terveydenhuollon ja ravitsemuksen ammattilaiset kyseenalaistavat yhä ketogeenisen ruokavalion turvallisuuden sen aiheuttamien kohonneiden seerumin ketoaineiden ja ruokavalion rajoitetun ravintokuitujen saannin vuoksi.

Ruokavalion herättämiä epäilyjä lisää edelleen huoli aivojen glukoosinsaannin riittävyydestä sekä tyydyttyneisiin rasvoihin ja kolesteroliin liittyvät irrationaaliset pelot.

Siirtymävaiheessa ketogeeninen ruokavalio voi aiheuttaa energiasubstraatin vaihtumisen ja nestehukan seurauksena ohimenevän ketoflunssan. Se on tavallista, eikä lainkaan vaarallista. Usein se kertoo, että ruokavaliomuutoksen jälkeen vettä pitäisi juoda enemmän, koska sokereiden rajoittaminen poistaa kehosta nesteitä.

Ketogeeninen ruokavalio on turvallinen ja tehokas terapiavaihtoehto moniin aineenvaihduntasairauksiin. Tässä katsauksessa tutustutaan eksogeenisten ketoaineiden ja ketonilähteiden aineenvaihduntahyötyjen tieteellisiin perusteisiin.

Katsauksessa käsitellään myös eksogeenisen β-hydroksibutyraatin (BHB) ja siihen liittyvän lyhytketjuisen rasvahapon, butyraatin (BA), synergiaa (yhteisvaikutusta) solutason aineenvaihduntatapahtumissa.

β-hydroksibutyraatin ja butyraatin hyödyt aineenvaihdunnan, inflammaation, kognition ja yleisen terveyden moduloinnissa

Monet soluistamme voivat käyttää rasvahappoja ATP-tuotannon energiasubstaattina, jos glukoosia ei ole riittävästi saatavilla. Aivot eivät kuitenkaan voi suoraan hapettaa rasvohappoja energiaksi, koska rasvahapot eivät läpäise veri-aivoestettä. Vesiliukoinen pienemmän molekyylipainon omaava ketoaine läpäisee vaivatta veri-aivoesteen ja tarjoaa hermosoluille erittäin tehokkaan energialähteen [1, 2].

Ketoaineet, kuten β-hydroksibutyraatti, ovat neuroneille erinomaisia energiasubstraatteja. Erityisen tärkeitä ketoaineet ovat henkilöille, joiden hermosolujen glukoosimetabolia (solujen glukoosin otto) on heikentynyt geneettisten tai elintapoihin liittyvien syiden vuoksi [3]. Ketoaineet aktivoivat mm. kognitiivisista häiriöistä kärsivien aivosolujen energiantuotantoa [4, 5].

Ruokavalion sisältämällä rasvalla on väitetty olevan ratkaiseva rooli ihmisen aivojen evoluutiossa, koska aivot tarvitsevat runsaasti energiaa sisältävää ravintoa sekä rasvojen sisältämiä rakennuspalikoita [6] ja kolesterolia. Tällaista käsitystä tukee huomio, joka osoittaa, että dokosaheksaeenihapolla (DHA) ja muilla rasvoilla on ratkaiseva rooli hermokudosten kasvussa ja toiminnassa. Rasva-aineenvaihdunnan poikkeavuudet tai ravintorasvojen puutteet voivat häiritä aivojen kehitystä ja toimintaa [7].

Eräät asiantuntijat arvelevat, että siirtyminen runsasrasvaisesta ruokavaliosta vähärasvaiseen ruokavalioon on selittävä syy Pohjois-Amerikan metabolisen oireyhtymän (insuliiniresistenssi, diabetes, verenpaine, dyslipidemia, lihavuus) yleistymisen taustalla. USAn makroravinteiden kulutuksen tilastollinen tarkastelu osoittaa lihavuuden lisääntymisen korreloivan ravinnon rasvan vähentämisen kanssa. Rasvan kulutuksen vähentäminen on puolestaan lisännyt runsaasti hiilihydraatteja (sokereita) sisältävien ruokien kulutusta [8].

Samalla noususuuntaisella tilastokäyrällä ovat vuoden 1980 jälkeen kolminkertaistunut lihavien määrä ja aikuistyypin diabeetikkojen määrän kaksinkertaistuminen samana aikana. Iltapäivälehtien clickbait-jutut ketogeenisellä ruokavaliolla sairastuneista kannattaa jättää omaan arvoonsa. Diabeetikkojen määrä on globaalisti jo lähes puoli miljardia ja lihavia on kolmannes kaikista ihmisistä.

Iltapäivälehtien tulisi kiinnittää huomiota todelliseen ongelmaan: Suomessa on puoli miljoonaa aikuistyypin diabetesta sairastavaa. Näistä tilastollisesti joka toinen tulee kuolemaan sydän- ja verisuonitauteihin.

Kaiken lisäksi diabeteksen hoitokustannukset Suomessa ovat samaa luokkaa tai korkeammat kuin tupakoinnin ja alkoholin aiheuttamien sairauksien hoitokustannukset. Koskettavat mielipiteitä muokkaavat tarinat ketogeenisellä ruokavaliolla elämänsä tuhonneesta Penasta tai Sirkka-Liisasta eivät muuta tosiasioita miksikään: voi ja kolesteroli eivät ole suomalaisten suurin terveysongelma.

Tämän hetken kriittisin terveysongelma on hyperglykemian ja hyperinsulinemian aiheuttama insuliiniresistenssi sekä siihen liittyvät aineevaihduntasairaudet. Niiden hoito ravintoterapialla on helppoa ja halpaa.

Jossain ruokavalioiden ääripäiden välillä voi olla terveyden Shangri-La, jossa jalostettuja hiilihydraatteja (sokereiden lähteitä) rajoitetaan, tyydyttyneitä rasvoja ei pelätä ja tuoreilla (matalan glykeemisen indeksin) vihanneksilla on edelleen tärkeä rooli osana terveellistä ruokavaliota [9]. Tai sitten sellaista ei ole.

Energiansaannin rajoittaminen paastoamalla tai ruokavalion sisältämien hiilihydraatteja rajoittamalla johtaa ketoosiin ja seerumin ketonipitoisuuden nousuun [10].

Ketogeeninen vähähiilihydraattinen, runsasrasvainen ruokavalio (LCHF) on kokenut kuluneiden sadan vuoden aikana monta renesanssia ja romahdusta. Jotkut, jotka eivät tunne historiaa, pitävät ketogeenistä ruokavaliota vain muotioikkuna (fad), mutta hiilihydraattien rajoittamista on harjoitettu terveyden kohentamiseksi jo esikristillisillä ajoilla. Lähes jokaiseen uskontoon sisältyy puhdistava paasto, eikä se ole sattumaa, sillä paastolla on tunnustettuja terveyshyötyjä. Paasto johtaa ketoosiin.

Viime vuosisadalla ketogeenisen ruokavalion positiivisista terveysvaikutuksista raportoitiin laajemmin esimerkiksi 1930- ja 1940-luvuilla, jolloin sitä hyödynnettiin mm. astman hoidossa.

Ketogeenistä ruokavaliota on käytetty tehokkaasti hoitona:

  • metaboliseen oireyhtymään[11]

  • epilepsiaan [12]

  • kognitiivisten ja neurologisten häiriöiden [13], kuten Alzheimerin taudin hoitona, jossa sen on osoitettu vähentävän haitallista amyloidiproteiinia [14]

  • termogeneesin proteiiniaktiivisuuden irrottamisen aktivaattorina [15]

  • laihduttamiseen [16]

Ketogeeninen ruokavalio ei ole uusi ja muodikas ruokavalio-oikku, vaan ruokavalio, johon kehomme on täydellisesti adaptoitunut nisäkkäiden ja hominidien evoluution aikana.

Se, että tämä ruokavalioprotokolla voi tehokkaasti vähentää epileptisten kohtausten esiintymistiheyttä [17] ja auttaa hoitamaan lääkeresistenttiä epilepsiaa [18], vahvistettiin jo 1920-luvulla [19, 20].

Tässä katsauksessa käydään läpi joitain ketogeenisen ruokavalion metabolisten ja terveydellisten hyötyjen todisteita, sekä tarkastellaan ruokavalion turvallisuutta ja tehoa terapiavaihtoehtona lääkkeiden rinnalla ja lääkkeistä riippumatta.

Tieteellinen näyttö esitetään myös eksogeenisten ketoaineiden ja muiden erityyppisten ketonilähteiden antamiselle hiilihydraatteja rajoittavan ruokavalioprotokollan täydennyksenä tai vaihtoehtona ruokavaliolle.

Kirjoittajat suosittelevat erityistä menettelytapaa, johon sisältyy eksogeenisen ketonin, β-hydroksibutyraatin (BHB) antaminen lyhytketjuisen rasvahapon, butyraatin (BA) mukana.

Tässä katsauksessa painotetaan tämän BHB-BA-yhdistelmän synergiaa solusignaloinnin ja elimistön hiljaisen tulehduksen, eli inflammaation hallinnan yhteydessä ja sen käyttöä energiasubstraattina ATP: n muodostamiseen TCA-syklissä (sitruunahappokierrossa).

2. Mitä ketogeenisellä ruokavaliolla tarkoitetaan?

Ketogeenisessä ruokavaliossa ravintoaineiden makroravinnprofiili on tärkeä. Päivittäinen energiansaanti sisältää:

  • 65–70% rasvaa

  • 20% proteiinia

  • 5–10% hiilihydraatteja

Ketogeeninen ruokavalio kääntää perinteisen ravintopyramidin ylösalaisin. Päivittäinen hiilihydraattien saanti, joka ei ylitä 75 grammaa, on vähimmäisedellytys ketoosissa pysymiseen; 50 gramman hiilihydraattien saannin enimmäismäärä on toki ketoosin ylläpitämisen kannalta turvallisempi hiilihydraattien saanti. Ketogeenisen ruokavalion alussa hiilihydraattien saantia voi olla järkevää rajoittaa ~20 grammaan päivässä, ja monet ketoilijat pysyvät ~20 gramman päiväsaannissa ilman mitään ongelmia.

Mitä vähämmän hiilihydraatteja ravinto sisältää, sitä tehokkaammin elimistö purkaa rasvasolujen sisältämiä triglyseridejä verenkiertoon, tuottaa ketoaineita energiasubstraateiksi ja hapettaa vapaita rasvahappoja betaoksidaatiossa.

Ketogenressä 75 grammaa hiilihydraatteja päivässä on jo melkoisen villiä sokerihurjastelua, mutta virallinen linja, josta olen kuullut puhuhttavan, on, että alle 150 grammaa hiilihydraatteja päivässä luokitellaan vähähiilihydraattiseksi ruokavalioksi tai karppaamiseksi. Sellainen on absurdia roskaa.

Minä en laske sen enempää hiilihydraatteja, kuin kaloreita. Syön ravintoa, jossa on hiilihydraatteja vähän (alle 6 g/ 100 grammassa) tai ei ollenkaan. Hiilihydraattien saanti vaihtelee minulla keskimäärin 20 ja 50 gramman välillä päivässä. 50 gramman ylittäminen näkyy painossa, verenpaineessa ja verensokerissa. Se ei sovi minulle. Joillekin 50-100 g hiilihydraatteja päivässä voi sopia.

Annos keitettyä riisiä sisältää ~50 gramman hiilihydraatteja. Suuri omena tai banaani, joissa hiilihydraattien määrä on ~40 grammaa, voivat katkaista ketoosin, etenkin kun päälle lasketaan muut päivittäiset hiilihydraattien lähteet.

Myös ruokavalion sisältämillä proteiineilla on vaikutusta seerumin glukoosipitoisuuteen. Esimerkiksi leusiinilla jota saadaan yleensä riittävästi arkiruoasta (eläinperäisestä ravinnosta sekä palkokasveista, siemenistä ja hiivasta), voi olla merkittävä vaikutus ketogeneesin aktivointiin, insuliiniherkkyyteen ja veren puhdistamiseen glukoosista [21].

Sen sijaan eräät mut aminohapot, kuten alaniini, kysteiini ja glysiini, ovat erittäin glukoneogeenisiä (ts. glukoneogeneesiä indusoivia). Matalan energiansaannin aikana keho voi helposti syntetisoida glukoneogeenisiä aminohappoja glukoosiksi [22]. Glukoneogeenisiin / glukogeenisiin aminohappoihin kuuluvat myös arginiini, seriini ja proliini.

Jos ravinto sisältää runsasti glukoneogeenisiä aminohappoja, niistä tuotetaan glukoneogeneesissä glukoosia, mikä kohottaa verensokeria ja insuliinipitoisuutta ehkäisten ketogeneesin käynnistymistä.

Vaikka kohtalaiseen hyperketonemiaan liittyy merkittäviä terveysvaikutuksia riippumatta siitä, käytetäänkö sitä ravintoterapiana tai yksinkertaisesti elämänlaadun parantamiseen, tätä tilaa ei ole helppo saavuttaa ja ylläpitää ilman suunnittelua ja ruokavaliossa tehtäviä uhrauksia [23, 24]. Itse asiassa ketogeenistä elämäntapaa on nykyään jo hieman hankala ylläpitää, kun otetaan huomioon hiilihydraatti- ja sokerikeskeinen kulttuurimme. Hiilihydraattien lähteet ovat hyvin piilossa monissa arkisissa ja jalostetuissa elintarvikkeissa. Moni ei esimerkiksi tule ajatelleeksi, että maito sisältää sokeria (maitosokeria, eli laktoosia).

Yhtäältä lääketieteellisen yhteisön ketogeeniseen ruokavalioon ja varsinkin ketoasidoosiin liittyvä virheellinen viestintä ohjaa väestön kulutustottumuksia kohti hiihihydraattien runsasta saantia.

Ketoasidoosi ja ketoosi sotketaan iloisesti keskenään. Ravintoketoosi on kuitenkin hyvin erilainen fysiologinen tila kuin ketoasidoosi.

Hiilihydraattien rajoittamiseen tai paastoon perustuvista ruokavalion muutoksista johtuva ketoosi ei tarkoita samaa kuin tyypin 1 diabetekseen ja siihen liittyviin diabeettisiin tiloihin liittyvä patologinen ketoasidoosi [25, 26]. Turvallinen hyperketonemia voi saavuttaa jopa 10 mmol/l ketoaine-pitoisuuden paastoamalla tai ketogeenisella ruokavaliolla [27, 28]. Keho  säätelee ketoosia autonomisilla palautemekanismeilla [29]. Ketoasidoosille on ominaista seerumin ketonitasot, jotka ylittävät 18 mmol/l [30].

Ketoasidoosi on fysiologinen tila, jossa jotkin solujen ulkoiset nesteet happamoituvat kun niihin kertyy liikaa happamia ketoaineita. Ihmisillä ketoasidoosit jaetaan aiheuttajien mukaan muun muassa diabeettiseen ketoasidoosiin (DKA) ja alkoholiketoasidoosiin (AKA). Yleisempi diabeettinen ketoasidoosi voi johtaa hoitamattomana kuolemaan. Happomyrkytys on hengenvaarallinen tila, mutta aivan eri eri asia kuin terveen ihmisen paastotessa muodostuvat ketoaineet eli nälkähapot(diabetes.fi). Diabeetikon uhkaavasta happomyrkytyksestä kertoo se, kun verensokeri on koholla ja samaan aikaan verestä löytyy ketoaineita. DKA:n ja AKA:n yhteisiä oireita ovat muun muassa hyperventilaatio, oksentelu, mahakipu, sydämen tiheälyöntisyys ja matala verenpaine. Usein DKA:ssa ilmenee korkea verensokeri, potilas on sekava ja hengitys haisee asetonilta (hedelmäiseltä). Verensokeritaso on AKA:ssa usein normaali tai matala, potilas on lähes tajuissaan ja hengitys ei juurikaan haise asetonilta. – Wikipedia & Diabetes.fi

Koska ketogeeninen ruokavalio muuttaa kehon energia-aineenvaihduntaa glukoosipolttoisesta rasvapolttoiseksi, se imitoi paastoa. Ketogeenisen ruokavalion vaikutukset aineenvaihdunnan modulointiin ovat samanlaisia kuin paaston vaikutukset. Solujen energiasubstraatti vaihtuu glukoosista ketoaineiksi ja vapaiksi rasvahapoiksi, joista hapetetaan asetyylikoentsyymi-A:ta sitruunahappokiertoon.

Energiasubstraatin muutos käynnistää solujen puhdistusjärjestelmän, eli autofagian, joka siivoaa soluja kuona-aineista ja tuottaa niistä energiaa.

Miksi ketogeeninen elämäntapa?

Nykyisillä elintavoilla monet syövät huomamattaan aivan liian hiilihydraattipainotteisesti. Hiilihydraatit muodostuvat sokereista ja kohottavat seerumin glukoosi- ja insuliinipitoisuuksia.

Glukoosi ja sen pitoisuuden kasvun lisäämä seerumin insuliini vaurioittavat esidiabeettisella ja diabeettisella tasolla etenkin kehon pieniä verisuonia. Diabeteksen kehittymisen voi välttää tarkkailemalla sokereiden saantia.

Maksassa ylimääräinen glukoosi (ja fruktoosi) muutetaan lipogeneesissä triglyserideiksi (vrt. alkoholista riippumaton rasvamaksa). Verenkiertoon maksasta erittynyt ylimääräinen glukoosi varastoidaan ylimääräisen rasvan tapaan rasvasoluihin, jossa se muutetaan de novo lipogeneesissä triglyserideiksi.

Ylimääräinen glukoosi on siivottava verenkierrosta, koska glukoosi glykatoituu veressä olevien muiden molekyylien kanssa. Glykaation lopputuotteet (AGE) altistavat monille sairauksille. Tämä on myös se syy, miksi diabetes lisää virtsaamistarvetta: keho yrittää pissaamalla päästä eroon ylimääräisistä sokereista.

Ketogeeninen ruokavalio ei aiheuta ketoasidoosia terveillä. Jatkuvasti kohollaan oleva verensokeri ja korkea insuliini kasvattavat metabolisen oireyhtymän ja insuliiniresistenssin (ne ovat itse asiassa sama asia) ja diabeteksen riskiä. Tyypin 2 diabetes aiheuttaa lihavuutta, alkoholista riippumatonta rasvamaksaa sekä sydän- ja verisuonitauteja monien muiden aineenvaihduntaan kytkeytyvien sairauksien lisäksi.

Tyypin 2 diabetes on ongelma ja ketogeeninen ruokavalio ongelman ratkaisu.

Kun seerumin glukoosia hoidetaan väärin, seurauksena olevat edistyneet glykaation lopputuotteet (AGE) [31, 32] sekä inflammaatio [33, 34] aiheuttavat merkittävää veren toksisuutta [35] ja lisäävät sairastumisriskiä [36].

Glykaation kehittyneille lopputuotteille (AGE) altistunut LDL (matalatiheyksinen lipoproteiini) on ateroskleroosin ja muiden sydän- ja verisuonitautien riskitekijä ja aiheuttaja [37].

LDL itsessään ei ole sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, vaan elimistön luonnollinen triglyseridejä, kolesterolia ja rasvaliukoisia vitamiineja kuljettava kuljetusmolekyyli (lipoproteiini), mutta korkean verensokerin aiheuttaman glykaation ja vapaiden happiradikaalien hapettamasta LDL-partikkelista tulee sydäntautien riski.

Elimistön reaktio (hyperglykemia, hyperinsulinemia, glykaatio ja insuliiniresistenssi) seerumin korkeaan glukoosiin, jonka aiheuttaa korkean glykeemisen kuorman ravinto, ei ole terveyttä ja kehon hyvinvointia edistävä. Monet meistä myrkyttävät itseään sokereilla.

Endokriinisen fysiologian peruskäsitys kertoo meille, että joka kerta kun insuliinia erittyy haimasta korkean glykeemisen kuorman ruokien saannin vuoksi tai sitä piikitetään haiman vaurioituneen insuliinintuotannon vuoksi kohonneen glukoosin laskemiseksi, lipolyysi estyy ja energiasubstraatit, glukoosi ja rasvahapot varastoidaan [38]. Tämä toiminta lisää rasvan kertymistä erityisesti sisäelinrasvana ja viskeraalisena keskivartalolihavuutena, mikä vähentää rasvahappojen syntetisoimista ketoaineiksi tai hapettumista betaoksidaatiossa.

Seerumin ketoaineiden saanti soluissa tapahtuu insuliinista riippumattomien metabolisten reittien kautta [39]. Siksi, vaikka insuliiniresistenssi heikentää glukoosin ottoa insuliinista riippuvaisissa soluissa, ketoaineita voidaan hyödyntää energiasubstraatteina insuliinin aineenvaihduntahäiriöistä huolimatta.

Tämä on valtava kehitysaskel neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin taudin tulevia terapiavaihtoehtoja suunniteltaessa. Glukoosin heikentynyt energiametabolia aivoissa on yksi, ei toki ainoa, tekijä monitekijäisissä neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Lisäksi todisteet osoittavat, että kohonneet seerumin ketoainepitoisuudet vähentävät maksan glukoosintuotantoa ja auttavat tällä mekanismilla myös lieventämään kohonneita seerumin glukoosipitoisuuksia [40].

Ketogeeninen ruokavalio on tehokkain lääkkeetön hoito tyypin 2 diabetekseen, metaboliseen oireyhtymään ja alkoholista riippumattomaan rasvamaksaan. LCHF voi kääntää alkavan diabeteksen suunnan [41] ja johtaa aikuistyypin diabeteksen lääkkeettömään remissioon. Hiilihydraattirajoitus vaikuttaa tehokkaasti painonhallintaan [42, 43], laskee seerumin glukoosia eli verensokeria prediabeettisilla sekä diabetesta sairastavilla potilailla [44]. Ketogeeninen ruokavalio laskee myös insuliinin tarvetta insuliiniriippuvaisissa aikuistyypin diabeettisissa oireissa [45, 46].

Hiilihydraattirajoitus ei ole ainoa ruokavaliostrategia, joka torjuu elämäntapaan liittyviä sairauksia. On monta tapaa syödä oikein ja vähintään yhtä monta tapaa syödä väärin.

Ketogeeninen ruokavalio on kuitenkin yksi tehokkaimmista solujen ja elimistön hyvinvointia ylläpitävistä ruokavalioista. Niin hyödyllinen kuin se onkin painonhallinnassa ja metabolisen oireyhtymän terapiana, ketogeenisellä ruokavaliolla tapahtuva kalorirajoitus on tunnetusti huonosti siedetty, ellei sitä kompensoida korkeammalla rasvasta saadulla energialla [47]. Riittävästi rasvaa sisältävä ruoka pitää nälän tehokkaasti loitolla ja ravinnon energiapitoisuus laskee kaloreita miettimättä.

LCHF-ruokavalio myötävaikuttaa seerumin glukoosin ja paastoseerumin glukoosin laskuun sekä parantaa glukoositoleranssia [48]. Jos hiilihydraattien saanti on riittävän matala, seerumin ketonitasot voivat kasvaa riittävästi täyttämään elimistön energiantarvetta ja tukemaan terveyttä useilla tavoilla [49, 50].

Silti vähähiilihydraattisen ruokavalion edellyttämien uhrauksien, kuten leivästä, perunasta, pizzasta, hampurilaisista, bissestä ja sokeriherkuista luopumisen vaikeus on ketoilijoille haaste, joka johtaa herkästi ketogeenisestä ruokavaliosta luopumiseen.

Tämä on hyvin tavallista ruokavalion alkuvaiheessa, mutta vähitellen kaikki sokeriin liittyvät mielihalut vain katoavat. Rasva pitää nälän erinomaisesti loitolla ja energiatasot pysyvät vahvoina koko päivän 1-3 aterialla ilman parin tunnin välein mussutettavia välipaloja.

Monille meistä lääkärin määräämä pilleri tai dosetillinen päivän käynnistäviä lääkkeitä voi olla kuitenkin helpompi ratkaisu, kuin hieman selkärankaa ja sokereista luopumista edellyttävä ketogeeninen ruokavalio.

3. Endogeenisten ketoaineiden muodostuminen

Lihomisen ja laihtumisen metabolinen perusta

Lipolyysi purkaa rasvasoluihin varastoituja triglyseridejä vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi verenkiertoon lipolyyttisten hormonien (glukagoni, kortikotropiini, adrenaliini ja noradrenaliini) vaikutuksesta.

Veren insuliinipitoisuus säätelee lipolyyttisten hormonien erittymistä. Insuliini on myös lipolyysin tarvitsemien entsyymien estäjä, joten, kun veren insuliinipitoisuus on korkea, lipolyysi ei voi käynnistyä.

Käytännössä: Kaloreita rajoittavalla dieetillä, jossa suuri osa päivittäisestä energiasta otetaan hiilihydraateista, rasvasolujen polttaminen energiaksi estyy veren jatkuvasti korkean insuliinipitoisuuden vuoksi. Tämä tarkoittaa sitä, että painon laskua tapahtuu lähinnä rasvattoman massan (lihasten) vähenemisen kautta. Niukkakalorisella hiilihydraattipitoisella dieetillä rasvaa poltetaan yöaikaan, sillä insuliinipitoisuus laskee riittävästi ~8 tuntia syömisen jälkeen, ja vasta silloin lipolyysi voi käynnistyä. Tällöin laihtumisen aikaikkuna jää kuitenkin verrattain lyhyeksi.

Lipolyysin vastareaktio on lipogeneesi, joka edistää insuliinin vaikutuksesta rasvan ja sokereiden varastoimista rasvasoluihin triglyserideinä. Evoluution ja aineenvaihdunnan kannalta lihominen on perusteltua vain, jos rasvasoluihin tallennettu energia voidaan hyödyntää energiaksi silloin, kun ravinnosta saadaan puutteellisesti energiaa. Tämä on lihomisen ja laihtumisen metabolinen perusta.

Maksa on rasvasoluista vapautuneiden rasvahappojen ja glyserolin ensisijainen kohde. Ketoaineita tuotetaan vapaista rasvahapoista maksassa tapahtuvassa ketogeneesissä. Ketoaineet voivat myöhemmin toimia aivojen energiasubstraateina [51–53].

Triglyseridien glyseroliosaa käytetään glukoosia syntetisoivassa glukoneogeneesissä. Keho pystyy helposti syntetisoimaan kaiken tarvitsemansa glukoosin. Sanonpahan vain, koska kymmenen vuotta sitten aiheesta väiteltiin ankarasti.

Terveellä ihmisellä, jolla haiman β-solut toimivat normaalisti, seerumin ketonitasoja hallitaan autonomisesti [54]. Seerumin ketonit, asetoasetaatti ja asetoni, samoin kuin β-hydroksibutyraatti, toimivat signaaliligandeina, jotka säätelevät maksan β-oksidaatiota [55] seerumin ketoaineiden kuormituksen säätelemiseksi.

Vuosikymmenien aikana on kerääntynyt kiistattomia todisteita, jotka tukevat tämän palautejärjestelmän olemassaoloa ja tehokkuutta sekä ketonisynteesin huolellista säätelyä transkriptiotasolla [27].

Kuinka seerumin ketonikertomus liittyy seerumin glukoosimalliin?

Tarina on rinnasteinen. Molemmissa malleissa huonosti säännellyt energiasubstraatin tasot voivat johtaa toksiseen tasoon, mutta tasot, joita terve fysiologia hallitsee autonomisesti, tukevat terveellistä aineenvaihduntaa.

Itse asiassa terve seerumin glukoosipitoisuus (~5,0 mmol/l) ei ole sen ihmeellisempi kuin seerumin ketonien terveellinen taso. Seerumin ketonien terveeksi tasoksi hyperketonemian yhteydessä on dokumentoitu 2,0 mmol/l – 8,0 mmol/l [56].

Tätä ketoositasoa pidetään lievänä tai kohtalaisena hyperketonemiana, jonka keho tuottaa selviytymismekanismina pitkittyneisiin paastojaksoihin [25, 53].

Ketoaineiden perustaso terveillä henkilöillä vaihtelee 0,1 – 0,2 mmol/l pitoisuutena [57]. Seerumin ketoneja käytetään useimmissa kudoksissa tehokkaasti energiasubstraateina silloin kun glukoosia on niukasti saatavilla [58]. Ketoaineita käyttävät mm.sydän [59] ja aivot. Sydän on hyvin joustava energiasubstraattien suhteen, mutta sydämen energiansaannin kannalta tehokkain energiasubstraatti on rasva, joka hapettuu β -oksidaatiossa. Sydänlihaksen soluihin varastoituu herkästi lipotoksiineja, jos veren glukoosi- ja rasvapitoisuus on jatkuvasti liian korkea ja sydänlihakselle syötetään liikaa erilaisia energiasubstraatteja. Sydänkin rasvoittuu.

Tästä rajoittavasta ruokavaliosta voidaan tehdä siedettävämpi antamalla eksogeenistä ketonilisää (lisäravinteena) etenkin, jos halutaan kiihdyttää ketoosin positiivisia metabolisia vaikutuksia elimistössä. Endogeenisen (elimistön tuottaman) ketoosin käynnistymisen aikaikkuna ~20 g päivittäisillä hiilihydraateilla on 2-3 vuorokautta [60, 61].

Eksogeenisten ketoneiden ja erityisesti β-hydroksibutyraatin tutkimus lääkinnällisenä ja elimistön toimintaa tehostavana metabolisena substraattina on hyvin aktiivista. β-hydroksibutyraatin vaikutuksia tutkitaan aiemmin mainittujen neurodegeneratiivisten sairauksien terapian lisäksi NASAn rahoittamana astronauttien kognitiivisten kykyjen parantamiseksi äärioloissa ja USAn puolustusministeriön rahoittamana taistelusukeltajien toimintakyvyn tehostamiseksi ja sukellusaikojen pidentämiseksi.

Ketogeenisen ruokavalion aloittamisen jälkeen seerumin ATP-tuotannon kannalta riittävän ketonitason saavuttaminen, voi kestää hiilihydraattien saannista riippuen jopa viisi päivää (yleensä 2-3 päivää). Nämä siirtymäpäivät voivat osoittautua vaikeiksi ja johtaa huijauspäiviin. Seerumin toiminnallisten ketonitasojen ylläpito edellyttää ruokavalion noudattamisesta [62, 63]. Tässä eksogeeninen ketonilisäaine voi helpottaa ketogeeniselle ruokavaliolle siirtymistä.

Huijaaminen ketogeenisen ruokavalion aikana hidastaa aineenvaihdunnan siirtymistä glukoosimetaboliasta rasvametaboliaan, ketogeneesiin ja β-oksidaatioon, joka itse asiassa on ketogeenisen ruokavalion pidemmän aikavälin tavoite. Solut oppivat käyttämään vapaita rasvahappoja energiasubstraatteina β-oksidaatiossa joitain viikkoja ketoosin alkamisen jälkeen. Aikaikkuna on varsin lavea, koska toisilla primaaristi β-oksidaatioon perustuva energia-aineenvaihdunta käynnistyy nopeammin kuin toisilla.

Tunnusomaista β-oksidaatioon siirtyneessä metaboliassa on ketoaineiden tuotannon väheneminen. Ruokailujen välillä rasvahappoja vapautuu tasaisena virtana rasvasoluista verenkiertoon, jossa ne kulkeutuvat soluihin ja hapettuvat β-oksidaatiossa energiaksi, mikä ylläpitää energistä, aktiivista, hieman euforista ja kylläistä oloa. Sama tapahtuu paastotessa.

Ketogeenisessä ruokavaliossa voi ja saa tehdä syrjähyppyjä. Jos mielesi tekee juoda lava bisseä, syödä perhepizza tai suklaalevy, anna palaa! Syrjähyppy ei ole maailmanloppu. Ketogeenisen ruokavalion tarkoituksena ei suinkaan ole kurjistaa elämää, vaan parantaa terveyttä ja elämänlaatua. Syrjähyppy on toki horjahdus ja askel taaksepäin, mutta se korjaantuu, kun ketogeenistä ruokavaliota jatkaa. Alussa syrjähyppyjen teko on helppoa ja houkuttelevaa, mutta pidempään ketoillessa syrjähypyn jälkeen on aivan yhtä helppoa ja luontevaa palata hiilihydraatteja rajoittavaan ruokavalioon. Ilmiö rinnastuu mielestäni alkoholin käyttöön: ihminen voi ja saa juoda toisinaan, mutta dokaamisesta ei pitäisi tehdä elämäntapaa. Ketogeeninen ruokavalio on elämäntapa, ei laihdutusruokavalio ja siksi minäkin vältän dieetistä puhumista. sanana dieetti rinnastuu vahvasti laihduttamiseen.

Yleensä kahden-kolmen päivän ketoilun jälkeen hiilihydraattien rajoittaminen johtaa siihen, että aivot alkavat käyttää solujen energiasubstraatteina enimmäkseen ketoaineita. Tämä aikaikkuna johtuu siitä, että maksan sokerivarastoissa, eli glykogeeneissä on glukoosia ihmisestä riippuen 1-3 päiväksi (~250 g) ja ketogeneesi käynnistyy glukoosivarastojen tyhjennyttyä.

96 tunnin kuluessa hiilihydraattien rajoittamisesta keskushermoston solut tyydyttävät suurimman osan ATP-tarpeestaan ketoaineilla [64]. Itse asiassa ketonit voivat toimia ATP-substraatteina ja tuottaa jopa 70% aivojen energiasta energiakysynnän tyydyttämiseksi [65, 66].

Alzheimerin taudin, dementian ja Parkinsonin taudin hoidossa kohonnut seerumin ketonipitoisuus (ketoosi) on lupaava terapiavaihtoehto [67–69]. Magneettikuvissa ketoosin on huomattu aktivoivan taudin passivoimia aivoalueita Alzheimerin tautia sairastavilla. Hyviä tuloksia on saatu myös dementiaa sairastavien potilaiden kognitiivisissa testeissä, joiden tulokset ovat glukoosin vähentymisen ja ketoaineiden lisääntyneen pitoisuuden seurauksena selvästi parantuneet.

Tähän on looginen selitys: hermosolujen glukoosinoton heikentyminen on yksi monista neurodegeneratiivisten tautien solutason vaurioitumisen syistä. Glukoosimetabolian heikentyesssä solut surkastuvat ja kuolevat energianpuutteeseen, mikä lisää aivojen atrofiaa ja ko. tautien oireita. Nämä solut kuitenkin saavat energiaa β-hydroksibutyraatista. Tämä ehkäisee solujen surkastumista ja dementian oireiden pahenemista. Taustalla oleva mekanismi on kiehtova.

4. Eksogeenisten ketonien käyttö

Endogeenisten ketonien muodostuminen on kehon normaali ja terveellinen selviytymismekanismi, jonka ansiosta ihminen selviää pitkään ilman ravintoa [58]. Tämä on ollut erityisen tärkeää esihistoriallisille esivanhemmillemme, joille ravinnon saanti päivittäin tai edes joka viikko ei ollut mikään itsestäänselvyys. Suuri muutos ravinnonsaannissa tapahtui oikestaan vasta maanviljelyn kehityttyä noin 10 000 vuotta sitten, jolloin ravintoa tuotettiin ja varastoitiin yli välittömän kulutuksen.

Metsästäjä-keräilijät elivät sillä, mitä löysivät tai saivat saaliiksi. Ruokaa syötiin silloin kun sitä oli. Ravinnosta saatu ylimääräinen energia varastoitiin rasvakudokseen. Aikoina, jolloin ravinnosta oli pulaa, solut tuottivat energiaa varastorasvasta. Ketogeneesi, glukoneogeneesi, rasvan β-oksidaatio ja perusaineenvaihdunnan hidastuminen pitävät ihmiset hengissä tarvittaessa useita viikkoja ilman ravintoa. Lihomisella on tärkeä fysiologinen tehtävä ihmisen selviytymisessä.

Solusignalointi

ATP-substraattina toimimisen lisäksi ketonit toimivat myös ligandeina, jotka säätelevät solujen signalointia ja käyttäytymistä [27]. Nämä edut toteutuvat vain, jos henkilö noudattaa ketogeenistä ruokavaliota. Ketogeenisen ruokavalion täydentäminen eksogeenisilla ketoaineilla voi ylläpitää ketoosiin perustuvaa aineenvaihduntaa pienistä syrjähypyistä huolimatta. Samanaikaisesti eksogeeniset ketonit edistävät suotuisaa farmakologiaa.

Ketonien tai proketonien (BHB) eksogeeninen käyttö lisäravinteena on ollut käytössä vuodesta 1975 alkaen. BHB (β-hydroksibutyraatti) muuttuu tarpeen mukaan muiksi ketoaineiksi, kuten asetoasetaatiksi tai alavirtaan asetoniksi. Asetoni ja asetoasetaatti ovat biologisia ketoneja, joista seerumin ketonipitoisuus suurimmaksi osaksi muodostuu [70].

Ketogeeninen ruokavalio ruokavalioterapiana aiheuttaa haasteita, koska se vaatii ylimääräistä omistautumista ja rruokavaliorajoituksia. LCHF voi johtaa siirtymäaikana huonovointisuutta aiheuttavaan ketoflunssaan. Joillekin ketoosin saavuttaminen on vaikeampaa kuin toisille metabolisten, geneettisten, ympäristön, sosiaalisten, kulttuuristen ja elämäntapoihin liittyvien tekijöiden vuoksi.

Eksogeeninen ketonilähde voi toimia siltana, joka kompensoi metaboliseen siirtymään liittyvää energiapuutetta, samalla kun se tarjoaa ketonilähteen, joka toimii solujen signalointiligandina. Sillä voi kuitenkin olla myös ruokavaliosta riippumaton rooli solunsisäisten signalointiominaisuuksiensa vuoksi.

Nykyisissä kaupallisissa ketoaineissa käytettyä suurta annostusta voidaan pitää tarpeettomana. Kuluttajille tarjotaan jopa 10 gramman BHB:tä yhdessä keskipitkäketjuisten triglyseridien (MCT) kanssa.

MCT toimii substraatina β-hapetukselle ja BHB:n muodostumiselle. Suun kautta otettava MCT liittyy monilla käyttäjillä ruoansulatuskanavan häiriöihin, kuten ripuliin [71–75]. Lisäksi nämä BHB-lisäravinteet sisältävät natriumia, jota voi olla 1300 mg annosta kohti. Terveydenhuollon ammattilaisen tulisi valvoa tällaisten erittäin suurten terapeuttisten annosten annostelua potilaille. Lisäravinteisiin liittyy aina yliannostuksen riski.

5. Eksogeenisten ketoaineiden hyödyt

Eksogeenisillä ketoaineilla, kuten BHB:llä (β-hydroksibutyraatilla) on on terapeuttista arvoa useiden sairauksien hoidossa. β-hydroksibutyraattilisän (BHB) in vivo -tutkimus vähensi syöpäkasvaimen kasvua ja pidensi tutkittavan kohteen eloonjäämistä muista ruokavalion tekijöistä, kuten seerumin glukoosipitoisuudesta riippumatta [76].

BHB:llä on havaittu tulehdusta hillitsevä vaikutus NLRP3-tulehduksen aiheuttaman IL-1β:n ja IL-18:n välittämisessä ihmisen monosyyteissä [77]. Tällä voi olla merkitystä autoinflammatoristen sairauksien hoidossa. Eksogeenisen ketonin tukema terapeuttinen ketoosi hillitsee epileptisten kohtausten alkamista [78].

β-hydroksibutyraatti (BHB) auttaa myös parantamaan sydämen terveyttä vähentämällä sydänlihaksen glukoosinottoa ja lisäämällä verenkiertoa [79]. Aivojen hypometabolisten sairauksien, kuten Alzheimerin taudin (AD), hoidossa käytetään menestyksekkäästi 10–20 grammaa eksogeenistä ketonilisää annoksiin jaettuna [80].

Alzheimerin tauti liittyy keskushermoston neuronien heikentyneeseen glukoosimetaboliaan, joka korreloi kognitiivisten kykyjen heikentymisen kanssa [81–84]. Ketoni ei ole riippuvainen insuliinista ja sitä voidaan käyttää hermosolujen mitokondrioissa tehokkaasti. β-hydroksibutyraatin saatavuus ehkäisee neurodegeneratiivisten tautien aivosolujen energiavajeen aiheuttamia solutuhoja [85].

Seerumitasojen ei tarvitse nousta merkittävästi, jotta aivojen energiansaantia voidaan tehostaa vaihtoehtoisella energiasubstraatilla. Tämä vähentää sivuoireiden riskiä ja minimoi hoidossa tarvittavan eksogeenisen ketoniannoksen.

Hyperketonemian, jossa systeemiset plasman ketonit nousevat vain tavallisten (0,2 mmol/l) perustasojen yli, on osoitettu parantavan aivojen ketonipitoisuutta ja tarjoavan neuroneille vaihtoehtoisen ja tehokkaan energiasubstraatin [80].

β-hydroksibutyraatti tukee mitokondrioiden energiantuotannon aktiivisuutta ja estää apoptoottisten (solukuolemaan indusoivien) proteiinien kumuloitumista neuroneihin [65]. Myrkytystilasta, vammoista tai iskemiasta johtuva neurodegeneraatio johtaa oksidatiiviseen stressiin. Eksogeenisten ketonien antaminen hiirimalleissa estää turvallisesti reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostumista [86].

Ketogeenisen ruokavalion on dokumentoitu olevan tehokas hoito epilepsian ja lääkeresistentin epilepsian hoidossa [87, 88]. Eksogeenisten ketonien antamista on vuosikymmenien ajan käytetty hyvällä menestyksellä epilepsian hoitoon [78, 89].

Kokeellisessa rottamallissa eksogeenisten ketonien on havaittu lisäävän sekä rotan fyysistä aktiivisuutta että kognitiivista suorituskykyä [90]. Siitä, missä määrin eksogeeniset ketonit voivat säätää tai parantaa pitkittynyttä suorituskykyä ihmisillä, ei ole vielä tutkittua tietoa [91], mutta professori Tim Noakesin juoksemat ultramaratoonit ja triathlonisti Sami Inkisen käsittämättömät suoritukset ketogeenisellä ruokavaliolla viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio parantaa myös ihmisten henkistä ja fyysistä suorituskykyä.

Viime kädessä ketogeenisen ruokavalion vaikutuksia motivaatioon ja jaksamiseen tukee myös se, että minä multippelisklerootikkona käänsin, editoin ja uudelleenkirjoitin marraskuussa kahdeksan 10-25 A4-sivun mittaista tutkimuskatsausta Ruokasotaan. Kyllä sekin jotain kertoo ketogeenisestä ruokavaliosta ja sen vaikutuksista jaksamiseen.

Eksogeeniset ketonit voivat toimia terveyttä edistävinä aineina, mutta kuten myöhemmin osoitetaan, BHB:n ja sen molekyylisesti analogisen lyhytketjuisen rasvahapon, voihapon (BA) yhdistelmä voi olla tehokkaampi ja sopivampi terapiavaihtoehto mm. näiden yhteiskäytön tuoman synergiahyödyn vuoksi.

6. Eksogeenisten ketonien turvallisuus elintarvikkeissa ja hoidoissa

Ruoka sisältää useita luonnollisia ketonilähteitä. Maitotuotteet ja erityisesti täysmaito ovat luonnollisen β-hydroksibutyraatin lähteitä [92, 93]. Yhdysvaltain FDA luokittelee β-hydroksibutyraatin eri muodot yleisesti turvallisiksi (GRAS).

Eksogeeniset ketonit (tai ketoaineet) ovat turvallisia, mutta kuinka paljon on liikaa?

Koehenkilöt testasivat eksogeenisen ketonimäärän 395 mg / kg ketoniesterinä saantia aterian yhteydessä tai ilman. Seerumin BHB-tasot mitattiin tunnin kuluttua lisäravinteen antamisesta. Seerumin BHB oli alhaisempi BHB:n aterian rinnnalla saaneilla koehenkilöillä verrattuna niihin, jotka saivat BHB:n ilman ruokaa (2,1 mM ± 0,2 mM vs. 3,1 mM ± 0,1 Mm). Nämä äärimmäiset BHB-annokset muuttuivat 31,6 grammaksi ketoniestereitä 80 kg painavalla henkilöllä. Annos siedettiin hyvin [94].

Toisessa ihmiskokeessa käytettiin suun kautta annettua annosta (R) -3-hydroksibutyyli (R) -3-hydroksibutyraattia, joka on BHB-molekyylin monoesteri, kvantifioituna 714 mg / kg. Nämä annokset muuttuivat 57,1 grammaksi ketoniestereitä 80 kg painavalla koehenkilöllä. Maksimiplasman ketonit saavutettiin 2 tunnissa (3,30 mmol/l BHB ja 1,19 mmol/l asetoasetaatti). Tätä suurta annosta annettiin viiden päivän ajan kolme kertaa päivässä, ja myös se siedettiin hyvin [95] ilman sivuvaikutuksia.

Tyypillinen 8 tunnin paasto tuottaa 0,5 mmol/l seerumin ketonipitoisuuden [95]. Seitsemän paastopäivän aikana veren kokonaisketonitasot voivat nousta 5–7 mmol/l tasolle [25, 95].

Toksisuustutkimus rotilla, jotka saivat ketoaineita 12 ja 15 g / kg, tukee myös β-hydroksibutyraatin annostelun turvallisuutta [96].

Suun kautta annettu natrium D, L-β-hydroksibutyraatti (1000 mg / kg päivässä) on annettu alle 2-vuotiaille lapsille, joilla on kardiomyopatia ja leukodystrofia asyyli-CoA-dehydrogenaasipuutoksesta. Viikon kuluessa hoidon aloittamisesta havaittiin lasten toipumista täydellisestä halvauksesta. Kahden vuoden jälkeen todettiin neurologisen toiminnan huomattavaa parantumista. Lapset kävelivät ja aivojen MRI-kuvat osoitti selkeää toipumista.

Kaksi muuta samaa tilaa sairastavaa lasta, jotka eivät reagoineet tyypilliseen hoitoon, paranivat progressiivisesti edellä kuvatulla hoidolla [97]. Pikkulasten hyperinsulinemisessa hypoglykemiassa kahta kuuden kuukauden ikäistä lasta hoidettiin ja seurattiin viiden ja seitsemän kuukauden ajan. Lapsille annettiin neljän ja kahdeksan gramman ketoniannoksia, ja ne siedettiin hyvin [60].

On kuitenkin huomattava, että tällainen äärimmäinen terapeuttinen annostelu vaatii lääketieteellistä seurantaa.

7. Butyraatin terveyshyödyt

Lyhytketjuiset rasvahapot, joita kutsutaan myös haihtuviksi (volatile) rasvahapoiksi, ovat tyypillisesti suolen mikrobiomin tuottamia. Näitä rasvahappoja ovat butyraatti, propionaatti ja asetaatti, jotka syntyvät suolen symbioottisten mikrobien ravintokuidun käymisen sivutuotteina [98].

Suolistomikrobien tiedetään edistävän terveyttä ja hyvinvointia, vaikka ne vaikuttavat tavoilla, jotka ylittävät monimutkaisuudessaan immuunijärjestelmän toiminnan.

Nykyään tiedetään, että kommensaalibakteerit (normaalimikrobiston mikrobit, josta ei koidu isännälle hyötyä eikä haittaa) osallistuvat vitamiinien [99] synteesiin, ja tuottavat tärkeän energialähteen lyhytketjuisten rasvahappojen muodossa [100].

Lyhytketjuiset rasvahapot kiertävät takaisin säätääkseen ja ylläpitääkseen terveellistä suolistomikrobipopulaatiota siivoamalla luminaalisen (onteloon liittyvän) ympäristön patogeeneistä tyhjäksi [101, 102].

Luminaalibutyraatti lisää suoliston mikrobiomin hyvinvointia. Patogeenisiin bakteereihin, kuten koli-bakteereihin (Escherichia coli), salmonellaan (Salmonella spp.) ja kampylobakteereihin (Campylobacter spp.) luminaalibutyraatilla on negatiivinen vaikutus [103].

Butyraatin vaikutus ulottuu kuitenkin paksusuolen ulkopuolelle, jossa sitä syntyy. Butyraatti parantaa insuliiniherkkyyttä systeemisesti [102].

Suun kautta nautitun butyraatin on osoitettu indusoivan GLP-1:n eritystä [104]. Tämän hormonin tiedetään tukevan glukoositoleranssin ja ruokahalun hallintaa. Aivoissa GLP-1 tuottaa syvällisiä vaikutuksia, joiden mekanismit eivät ole aina selkeitä. Sen on osoitettu stimuloivan iskeemisten, eli paikalliseen verenpuutteeseen liittyvien vaurioiden neurogeneesiä aivopohjaisen neurotrofisen tekijän (BDNF) ylisääntelyn kautta [105]. Sillä on masennuslääkkeiden kaltaisia vaikutuksia [106].

Tutkimukset osoittavat, että butyraattia saaneet hiiret pysyvät hoikkina (ruokavalion kalorimäärästä huolimatta) [107]. Butyraatti on lisännyt hiirten energiankulutusta kehon lämmöntuotannon muodossa ja tehnyt hiiristä yleensä fyysisesti aktiivisempia [108, 109].

Butyraatilla on osoitettu olevan merkittävä sydän- ja verisuonitauteja ennaltaehkäisevä vaikutus [110, 111]. Tutkimuksissa butyraatti vähensi seerumin triglyseridejä peräti 50% verrokkeihin nähden [112]. Se myös vähentää endogeenisen kolesterolin tuotantoa [112].

Butyraatin ja asetaatin on todettu suojaavan ruokavalion aiheuttamalta lihavuudelta [107, 113]. Butyraatin antamisen on havaittu parantavan ruokahalua ja ravinteiden aineenvaihduntaa [114]. Butyraatti on avainpolttoaine suoliston epiteelisoluille ja se parantaa suolinukan eheyttä [115].

Aivan kuten BHB, butyraatti on histonideasetylaasien (HDAC) estäjä (inhibiittori), joka säätelee oksidatiivisen stressin vastustuskykyä koodaavien geenien transkriptiota [116].

HDAC-modulointi liittyy myös pitkäkestoiseen muistiin, oppimiseen ja neuronien välisten synaptisten yhteyksien plastisuuteen (neuroplastisuuteen) [117]. Aihe, johon täytyy pikimmiten tutustua!

Geenitranskription säätely johtaa myös parempaan suojaan vapailta happiradikaaleilta ja oksidatiivisen stressin aiheuttamilta kudosvaurioilta, joita voivat aiheuttaa äärimmäinen metabolinen stressi ja ympäristömyrkyt.


Butyraatin geenisäätely vaikuttaa neuroprotektiivisesti (aivosoluja suojaten) ja parantaen siten muistia esimerkiksi dementiassa [118]. Butyraatti estää NF-kB:tä ja lisääntyneitä I-kB-tasoja ja parantaa pitkäaikaista tulehduksen hallintaa [119].

Oraalisesti annettu natriumbutyraatti heikentää kokeellisesti indusoitua koliittia [120]. Suun kautta annetulla butyraatilla on myös tulehduksia estävä anti-inflammatorinen vaikutus. Se voi johtaa Crohnin taudin remissioon vähentämällä NF-kB: n ja IL-1β: n tasoa [121].

Suonensisäisesti annetun butyraatin on osoitettu tukevan suoraan ruoansulatuskanavan vuorauksen ja suolinukan terveyttä [103]. Sillä on vaikutuksia suoliston solujen lisääntymiseen ja solujen troofiseen ravinnonottoon 122].

Butyraatti on voimakas suoliston immuunipuolustusta säätelevien T-solujen promoottori [123]. Se luo immuunijärjestelmää säätelevän mekanismin, joka edistää parempaa tulehduksen hallintaa limakalvon vuorauksessa ja suolinukassa, sekä mekanismin suolistosyövän estämiseksi [124].

Butyraatti vähentää tai estää mikrobiomipopulaatiota, joka tuottaa propionihappoa [125]. Propionihappo on osallisena autismikirjon häiriöissä (ASD) [126]. On spekuloitu, että voihapon propionihappoa tuottavien suolistobakteerien säätelyvaikutus on mekanismi kognitiivisen tilan parantamiseksi [127].

70% lapsista, joilla on autismi tai ASD, on ruoansulatuskanavan häiriöitä ja muuttunut geenien ilmentyminen aivoissa. Sen on arveltu johtuvan lyhytketjuisten rasvahappojen epätasapainosta [128]. Butyraatin ja muiden lyhytketjuisten rasvahappojen oraalisten antoon liittyvien terveysetujen luettelo on pitkä (taulukko 1). β-hydroksibutyraatin antamisen yhteydessä butyraatti-lisä on suositeltava näiden yhteisvaikutusten vuoksi.

Veden passiivinen imeytyminen paksusuolessa riippuu lyhytketjuisten rasvahappojen saatavuudesta [129–131]. Butyraatilla on rooli terveessä peristaltiikassa, joka auttaa normalisoimaan suolessa liikkuvan massan liikettä ummetuksessa tai ripulissa [132, 133]. Butyraatti tukee optimaalista nesteytystä ja optimaalista suolen eliminointitoimintoa [134].

Tämä farmakologinen vaikutus auttaa torjumaan BHB-lisäravinteisiin liittyviä mahdollisia haittatapahtumia.

Yhteenveto butyraatin terveydellisistä hyödyistä, joita on raportoitu in vitro– ja in vivo -malleilla sekä ihmiskokeilla tehdyissä tutkimuksissa

Butyraattia saa runsaasti meijerituotteista. Voi, joka sisältää luonnostaan 3-4 % voihappoa, on itse asiassa yksi parhaimmista voihapon lähteistä. Yksi ruokalusikallinen voita (~14 g) sisältää ~560 mg voihappoa. Butyraatit ovat voihapon suoloja ja estereitä. Suolistossa esiintyvä voihappo näyttää hillitsevän tulehdusta ja syöpäsolujen kasvua sekä vähentävän happiradikaalien syntyä. Ihminen kuluttaa päivässä yli 1000 mg butyraattia ulkoisista lähteistä. Tämä saadaan ruokavalion rasvoista.

Ihmisillä, jotka noudattavat ketogeenistä ja / tai kaloreita rajoittavaa ruokavaliota, mutta eivät syö meijerituotteita (voita, kermaa ja juustoja), ja joiden kuitujen saanti ravinnosta on vähäistä, voihapon saanti ja synteesi suolistossa on kehon tarpeisiin nähden liian vähäistä. Butyraatin ottaminen lisäravinteena on perusteltua myös, koska se yhdistää ketogeenisen ruokavalion ja butyraattilisän edut synergisesti.

Butyraatti lisää FGF21:n pitoisuutta seerumissa, maksassa ja rasvasoluissa, mikä puolestaan stimuloi rasvahappojen β-hapettumista ja maksan ketonituotantoa [135, 136]. Tämä on butyraattifarmakologian keskeinen piirre, joka synergisoi suoraan sen aktiivisuuden ketogeeniseen aineenvaihduntaan ja tukee sen terveydellisiä vaikutuksia. Butyraatti itsessään voi myös toimia substraattina β-hapettumiselle [137].

8. Butyraatin (lyhytketjuisen rasvahapon) ja BHB: n yhdistämisen edut

Butyraatti toimii merkittävänä ketoosin induktiota kiihdyttävänä synergistisenä tekijänä, joka parantaa:

  • BHB-ligandivuorovaikutuksia ja farmakologiaa

  • yleistä terveydentilaa

  • kuntoa ja suorituskykyä

Ketonien, kuten BHB-suolan eksogeeninen saanti lisäravinteena tarjoaa aivosolujen ATP-tuotannolle välittömän vaihtoehtoisen energiasubstraatin kalori- tai hiilihydraattirajoituksen aikana.

Samanaikainen butyraattilisäys natriumin, kalsiumin tai kaliumbutyraatin (tai sen estereiden) muodossa:

  • indusoi elimistön endogeeniseen ketonisynteesin

  • toimii ligandina stimuloimalla reseptoreita, joihin ketonit vaikuttavat

  • myötävaikuttaa insuliinin ja aineenvaihdunnan yleisen terveyden parantamiseen

  • tukee tulehduksellista ja yleistä immuunijärjestelmän terveyttä

  • tukee neurologista terveyttä

  • tukee ruoansulatuskanavan terveyttä ja eheyttä

  • toimii suoraan ATP:n muodostamisen energiasubstraattina

Kaikki nämä toteutuvat rinnakkain niiden etujen kanssa, joita sisarketoaineen (BHB) samanaikainen lisäys tuottaa. Tämän synergistisen järjestelmän arvo ketogeenisen ruokavalion yhteydessä on hyvin perusteltu ja järkevä.

On kuitenkin muistettava, että ketogeeniselle elämäntavalle on ominaista vähäinen hiilihydraattien saanti, mikä johtaa heikentyneeseen sulamattoman kuidun ja resistentin tärkkelyksen saantiin. Sillä on negatiivinen vaikutus suoliston mikrobiomiin ja sen kykyyn tuottaa lyhytketjuisia rasvahappoja, kuten voihappoa.

Suoliston mikrobiomi on säännöllisesti kovan paineen alla ympäristötekijöiden, kuten ruokavalion ja lääkkeiden (esim. antibioottien) vaikutuksesta [138, 139]. Butyraatin ottaminen lisäravinteena suojaa  suoliston mikrobiomia, etenkin jos sulamattomien kuitujen ja resistentin tärkkelyksen saanti on vähäistä.

9. Voihappo ja ketogeeninen painonpudotusstrategiaa

Lisäravinteena otetun BHB:n vaikutusta painonpudotuksessa on tutkittu hyvin paljon. Erityisen paljon huomiota on kiinnitetty lisäravinteisiin, jotka sisältävät BHB:n lisäksi keskipitkäketjuisia triglyseridejä (MCT). Ketoaineet ja MCT sisältävät energiaa ja lisäävät siten päivittäistä energiansaantia.

Tutkimuksissa on havaittu, että seerumin ketonipitoisuuden kasvu ei lisää, vaan estää lipolyysiä. Siltä kannalta lisäravinteena otetut ketoaineet ja MCT itse asiassa estävät rasvasolujen purkamista vapaiksi rasvahapoiksi, ketonien synteesiä ja laihtumista [53, 140]. Toisaalta butyraatti tukee ruokahalun hallintaa ja parantaa kehon rasva-lihas-koostumusta [107, 112–114].

On olemassa näyttöä, jonka mukaan butyraatti vaikuttaa suotuisasti sydän- ja verisuoniterveyteen ja ehkäisee sydän- ja verisuonitauteja [112]. Tasapaino eksogeenisten ja endogeenisten ketoaineiden välillä on oleellista aivojen ja kognitiivisen terveyden silloitustekijänä ja neuroniin liittyvien signaaliligandien riittävän saannin kannalta. Aktivointisignaali, kuten voihaposta peräisin oleva signaali rasvahappojen β-oksidaation käynnistämiseksi aivosoluissa, on neuronien toiminnan kannalta tärkeää.

Lisäravinteena otetutun butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin käyttö on perusteltua ruokavalion siirtymäajalla sekä solujen energia-aineenvaihdunnan tehostajana monissa metabolisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mutta laihtumisen suhteen tällaisesta lisäravinnecocktailista ei ole hyötyä. Sen sijaan lisäaineina syiötävien butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin hyödyntäminen paastolla tapahtuvan liikunnan energiabuusterina ja rasvahappojen hapettumisen tehostajana on perusteltua.

Ruokavalion tuottama ketoosi vähentää laktaatin tuotantoa ja parantaa suorituskykyä erityisesti kestävyyttä vaativissa lajeissa, kuten pyöräilyssä [141]. Sen on osoitettu estävän lihaskatoa (kataboliaa) ja suojaavan aivoja ja muita kudoksia hapettumiselta [142].

10. Kurkistus ketoaineiden solunsisäiseen farmakologiaan

BHB-BA-kompleksin farmakologiasta vastaavien mekanismien kartoittamiseksi ravintolisien yhteydessä on tehty useita tutkimuksia. Tutkimukset osoittavat, että erilaiset G-proteiiniin kytketyt HCA-reseptorit toimivat kohteina endogeenisille ketonille ja ketoaineiden ligandeille [143].

Tämä reseptoriperhe luokitellaan useisiin alatyyppeihin, joilla on erillisiä piirteitä, kuten ligandispesifisyys. Vaikka BHB toimii tehokkaana agonistina esimerkiksi HCA2-reseptoreille, se ei kykene toimimaan agonistina muille HCA-reseptoreille. Sekä BA että BHB ovat signalointiligandeja erilaisille reseptoreille, jotka osallistuvat neuroinflammatoriseen säätelyyn, mukaan lukien HCA2-reseptori [144].

Muut ligandit, kuten muut ketonit, voivat toimia agonisteina vaihtamalla HCA-reseptoreita, mutta ne eivät välttämättä pysty käynnistämään HCA2 –reseptorista transduktiokaskadia. HCA-reseptoreita voi esiintyä erilaisissa kudos- ja solutyypeissä, kuten rasvasoluissa ja makrofageissa [143].

Näiden reseptorien ilmentyminen voidaan myös indusoida immuunisoluissa, kuten makrofageissa, erilaisilla sytokiineilla ligandiensa solunsisäisen vaikutuksen säätelemiseksi. Vapaat rasvahappo- (FFAR) ja HCA-reseptorit voivat hyvinkin olla keskeisiä kohteita tyypin 2 diabeteksen, lihavuuden ja inflammaation ehkäisyssä ja hoidossa [145].

Ravinnetasapainoa ylläpitävät rasvahapporeseptorit, jotka säätelevät kolekystokiniiniä, peptidiä YY ja leptiiniä ovat kasvavan kiinnostuksen kohteena diabeteksen hoidossa.

Luonnossa esiintyvät ligandit, BHB ja BA moduloivat jo tehokkaasti näitä terapeuttisia kohteita. Kaikki kolme HCA-reseptoria ekspressoidaan rasvasoluissa. HCA1-reseptori aktivoidaan esimerkiksi hydroksipropaanihapolla (laktaatilla), kun taas HCA2:n agonisti on β-hydroksibutyraatti (BHB), ja HCA3 aktivoidaan toisella β-hapetusvälituotteella [146].

Näiden kahden luonnollisen butyraatin säätelyvaikutukset tulehduksellista kaskadia ja immuunijärjestelmän aktiivisuutta säätelevien sytokiinien transkriptiotekijöihin liittyvät läheisesti NF-kB-modulointiin.

Tumatekijä erytroidiin 2 liittyvä tekijä 2 (Nrf2) on ensisijainen transkriptiotekijä, joka käynnistää vasteen oksidatiiviseen stressiin. Ketogeeninen ruokavalio indusoi systemaattisesti Nrf2:ta lievän oksidatiivisen ja elektrofiilisen stressin kautta [147, 148].

Nrf2:n transkriptio avaa sarjan endogeenisiä antioksidanttisia puolustusjärjestelmiä. Transkriptiotekijä siirtyy tumaan ja sitoo antioksidanttivaste-elementin (ARE) transkriptoimaan solua suojaavat sytoprotektiiviset geenit [149].

Nrf2 transkriptoi endogeeniset antioksidanttipeptidit: hemeoksigenaasi-1, katalaasi (CAT), superoksididismutaasi (SOD) ja glutationiperoksidaasi (GSH / GPx) [150-152] oksidatiivisen stressin suojamekanismina. Viime aikoina tätä mekanismia on kohdennettu kemopreventiivisesti, millä on haluttu stimuloida endogeenista antioksidanttisaturaatiota, joka estää syöpä- ja kemoterapialääkkeiden aiheuttamat vahingot isäntäsolun terveessä DNA:ssa [153, 154].

Nrf2 lisää solujen puolustusmekanismeja. Se välittää mitokondrioille hermosuojauksen toksiinin aiheuttaman stressin aikana ja ehkäisee vaurioiden (leesioiden) muodostumista [155, 156].

Tätä solusuojausta nähdään myös kemoterapian yhteydessä, jossa Nrf2-induktio suojaa terveitä soluja [157]. Nrf2-induktio suojaa soluja LPS:n aiheuttamalta tulehdukselliselta aktiivisuudelta ja kuolleisuudelta [158].

Nrf2-signalointireitit ovat lupaavia Parkinsonin taudin mitokondrioiden toimintahäiriöiden vastatoimena [159]. Nrf2-induktion välittää myös puolustuksen sydänlihassolujen kohonneesta seerumin-glukoosin aiheuttamasta oksidatiivisesta vahingosta [160].

Diabeettinen tila liittyy Nrf2-aktiivisuuden alasregulaatioon ERK:n kautta. Tämän uskotaan vaikuttavan stressin aiheuttamaan insuliiniresistenssiin sydämen soluissa [161]. Tutkimukset osoittavat, että Nrf2-aktivaatiota voidaan käyttää terapeuttisena sovelluksena diabeteksen ”metabolisen häiriön parantamiseen ja munuaisvaurioiden lievittämiseen” [162].

Nrf2:n rooli solujen suojauksessa antioksidanttisen puolustuksen pääregulaattorina tekevät siitä kiinnostavan kohteen kudosten ja solujen suojaamisessa hapettavilta ja toksisilta tekijöiltä [163, 164]. Nrf2:lla on huomattava merkitys antioksidanttipuolustusmekanismissa muiden yleisten endogeenisten antioksidanttien rinnalla. Se tukee myös vammoista, toksisuudesta ja hypoksiasta palautumista [165, 166].

Iskemia (paikallinen hapenpuute) on yleinen solun toimintahäiriön ja solukuoleman syy. Iskemia johtuuu verenkierron keskeytymisestä tai hapen saatavuuden heikkenemisestä kudoksissa, mikä johtaa soluvaurioihin. Sen tiedetään olevan keskeinen tekijä aivohalvauksen patologiassa ja yksi yleisimmistä pysyvien solu- ja kudosvaurioiden aiheuttajista sydänsairauksissa [167].

Hemeoksigenaasi-1-induktio suojaa neuroneja [168] ja sydänkudosta [169] iskemialta ja sen aiheuttamilta vaurioilta. Myös glutationiperoksidaasin yliekspressio suojaa sydänlihasta iskeemisiltä reperfuusiovaurioilta [170, 171].

Butyraatti aktivoi Nrf2:ta [172, 173]. Tutkimuskirjallisuudessa on viitteitä siitä, että käsittely butyraatilla tai sen suoloilla (natriumbutyraatilla) lievittää oksidatiivista stressiä [174] ja parantaa katalaasiaktiivisuutta [175]. Esikäsittely BA-annoksella suojaa iskemiaan liittyviä sydänlihaksen vaurioita estämällä tulehduksellisten sytokiinien ilmentymistä [174].

Se myös suojaa keuhkovaltimon sileän lihaksen soluja hyperoksiaan liittyvältä hapettumiselta [175] ja parantaa ikääntymiseen liittyvää aineenvaihduntaa ja lihasten surkastumista [176].

11. Opittavaa on paljon

Monet voivat hyötyä ketogeenisestä ruokavaliosta tai suun kautta otettavista ketoaineista ja niiden tuottamasta ketoositilasta.

Ketoosi ylläpitää parempaa ruokahalun hallintaa, fyysistä kuntoa, aivojen tehostunutta energiansaantia, neuroplastisuutta, neurogeneesiä, oppimiskykyä ja parempaa muistia. Ketoosin aiheuttama beta-oksidaatio ylläpitää tasaista eenergiavirtaa, joka lisää kestävyyttä ja polttaa tehokkaasti rasvaa.

Solutasolla ketonit vaikuttavat neuro- ja sytoprotektiivisesti suojaten soluja ja hillitsevät vapaiden happiradikaalien ja oksidatiivisen stressin aiheuttamia solu- ja kudosvaurioita. Tutkimuskirjallisuuden meta-analyysin perusteella ketoosin hyötyjä ovat:

  • tulehduksen (inflammaation) lievittäminen

  • neurologiseen sairauteen liittyvä kognitiivisen heikentymisen korjaantuminen

  • parantunut ruoansulatuskanavan terveys

  • nopeampi palautuminen liikunnan tai intensiivisen harjoituksen lihasrasituksesta

Lisää työtä ja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan, jotta tiedämme tarkemmin, miten näitä strategioita voidaan käyttää potilaiden terapiana.

12. Keskustelua

Tutkimuskirjallisuuden tämänhetkisen näytön perusteella lisäravinteena otetun eksogeenisen ketonin käyttö näyttää olevan toteuttamiskelpoinen strategia, joka tukee ketogeenisen ruokavalion siirtymävaihetta, jossa keho totutetaan glukoosin sijaan uuteen energiasubstraattiin. Butyraatinn on raportoitu antavan positiivisia tuloksia kunto-, painonhallinta-, kognitio- ja suorituskyvyn parantamisen tueksi joko ruokavalion rajoituksilla tai ilman.

Laboratoriomme nykyinen tutkimushanke on suunniteltu tutkimaan edelleen BHB:n ja BHB-BA:n solunsisäisiä vaikutuksia immuunijärjestelmän tärkeimpiin soluihin seerumipitoisuuksilla, jotka voimme saavuttaa suositellulla vähimmäisannoksella.

Eksogeeninen BHB-BA-ravintolisä voi olla toiminnallinen strategia, joka indusoi β-hapettumista ja auttaa nostamaan seerumin ketonitasoja, jotka tuottavat ketoosin (> 0,2 mmol) metaboliset hyödyt ilman makroravinteiden ankaraa säätelyä. BHB:n samanaikainen antaminen siihen liittyvän BA-molekyylin kanssa näyttää olevan tehokas tapa saavuttaa tämä tavoite käyttämällä erittäin pieniä ja turvallisia oraalisia annoksia. Vaikka ketoosin metabolisia hyötyjä saatetaan saavuttaa lisäravinteilla, on todennäköistä, että ketogeeninen ruokavalio yhdessä lisäravinteina otettavien butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin kanssa toimii terapiana etenkin kognitiivisten häiriöiden ja painonhallinnan yhteydessä paremmin kuin lisäravinteet yksin.

Ruokavalion täydentäminen BHB-BA-lisäravinteella tukee ketoosissa pysymistä pienistä ruokavaliolipsahduksista huolimatta.

Huomio: Ota yhteys lääkäriin ennenBHB-BA-lisäravinteiden käyttöä. Älä käytä, jos olet raskaana tai imetät. Ei suositella tyypin I diabeetikoille.

Ps. Pahoittelut kirjoitus- ja/tai asiavirheistä. Nppäilyvirheille tulee jotenkin sokeaksi.

Conflicts of Interest

Franco Cavaleri is the owner of a biomedical research group, Biologic Nutrigenomics Health Research Corp., and Biologic Pharmamedical Research that funds and executes research on the pharmacology of nutritional, nutraceutical, and pharmaceutical agents that are studied in the context of disease pathology including characteristics that have been associated with inflammation and dementias. Franco Cavaleri is also the owner of ketone-based and other related intellectual properties. Emran Bashar is an employee of the Biologic Pharmamedical Research.Authors’ ContributionsFranco Cavaleri was responsible for background research and preparation and editing of the manuscript. Emran Bashar was responsible for conducting research and preparation and editing of the manuscript. Franco Cavaleri and Emran Bashar generated research plans.

Lähde: https://www.hindawi.com/journals/jnme/2018/7195760/
References

  1. A. Gjedde and C. Crone, “Induction processes in blood-brain transfer of ketone bodies during starvation,” American Journal of Physiology–Legacy Content, vol. 229, no. 5, pp. 1165–1169, 1975. View at: Publisher Site | Google Scholar
  2. M. Pollay and F. Alan Stevens, “Starvation-induced changes in transport of ketone bodies across the blood-brain barrier,” Journal of Neuroscience Research, vol. 5, no. 2, pp. 163–172, 1980. View at: Publisher Site | Google Scholar
  3. S. Cunnane, S. Nugent, M. Roy et al., “Brain fuel metabolism, aging, and Alzheimer’s disease,” Nutrition, vol. 27, no. 1, pp. 3–20, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  4. M. A. Reger, S. T. Henderson, C. Hale et al., “Effects of β-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults,” Neurobiology of Aging, vol. 25, no. 3, pp. 311–314, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  5. L. C. Costantini, L. J. Barr, J. L. Vogel, and S. T. Henderson, “Hypometabolism as a therapeutic target in Alzheimer’s disease,” BMC Neuroscience, vol. 9, no. 2, p. S16, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  6. W. R. Leonard, “Dietary change was a driving force in human evolution,” Scientific American, vol. 287, no. 6, pp. 106–116, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  7. S. M. Innis, “Dietary (n−3) fatty acids and brain development,” Journal of Nutrition, vol. 137, no. 4, pp. 855–859, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  8. E. Cohen, M. Cragg, A. Hite, M. Rosenberg, and B. Zhou, “Statistical review of US macronutrient consumption data, 1965–2011: Americans have been following dietary guidelines, coincident with the rise in obesity,” Nutrition, vol. 31, no. 5, pp. 727–732, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  9. J. Scholl, “Traditional dietary recommendations for the prevention of cardiovascular disease: do they meet the needs of our patients?” Cholesterol, vol. 2012, pp. 1–9, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  10. G. Mullins, C. Hallam, and I. Broom, “Ketosis, ketoacidosis and very-low-calorie diets: putting the record straight,” Nutrition Bulletin, vol. 36, no. 3, pp. 397–402, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  11. D. K. Layman and D. A. Walker, “Potential importance of leucine in treatment of obesity and the metabolic syndrome,” Journal of Nutrition, vol. 136, no. 1, pp. 319S–323S, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  12. M. Lawson and V. Shaw, “Ketogenic diet for epilepsy,” in Clinical Paediatric Dietetics, pp. 222–232, Blackwell Science Ltd., Oxford, UK, 2nd edition, 2001. View at: Google Scholar
  13. R. Krikorian, M. D. Shidler, K. Dangelo, S. C. Couch, S. C. Benoit, and D. J. Clegg, “Dietary ketosis enhances memory in mild cognitive impairment,” Neurobiology of Aging, vol. 33, no. 2, pp. 425. e19–425. e27, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  14. K. W. Barañano and A. L. Hartman, “The ketogenic diet: uses in epilepsy and other neurologic illnesses,” Current Treatment Options in Neurology, vol. 10, no. 6, pp. 410–419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  15. P. G. Sullivan, N. A. Rippy, K. Dorenbos, R. C. Concepcion, A. K. Agarwal, and J. M. Rho, “The ketogenic diet increases mitochondrial uncoupling protein levels and activity,” Annals of Neurology, vol. 55, no. 4, pp. 576–580, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  16. E. C. Westman, J. Mavropoulos, W. S. Yancy Jr., and J. S. Volek, “A review of low-carbohydrate ketogenic diets,” Current Atherosclerosis Reports, vol. 5, no. 6, pp. 476–483, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  17. K. M. Maruschak, Impact of a Low-Carbohydrate, High-Fat Modified Ketogenic Diet on Anthropometrics, Biochemical Values, and Gastrointestinal Symptoms in Adult Patients with Epilepsy, Rush University, Chicago, IL, USA, 2016.
  18. S. R. Send, The Impact of a Low-Carbohydrate, High-Fat Modified Ketogenic Diet on Seizure Severity, Seizure Frequency, and Quality of Life in Adult Patients with Epilepsy, Rush University, Chicago, IL, USA, 2016.
  19. C. Dudick, “Carb”(not “Keto”) is a Four Letter Word, 2016.
  20. M. Schmidt, N. Pfetzer, M. Schwab, I. Strauss, and U. Kämmerer, “Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: a pilot trial,” Nutrition and Metabolism, vol. 8, no. 1, p. 54, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  21. D. K. Layman and J. I. Baum, “Dietary protein impact on glycemic control during weight loss,” Journal of Nutrition, vol. 134, no. 4, pp. 968S–973S, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  22. C. Remesy, P. Fafournoux, and C. Demigne, “Control of hepatic utilization of serine, glycine and threonine in fed and starved rats,” Journal of Nutrition, vol. 113, no. 1, pp. 28–39, 1983. View at: Publisher Site | Google Scholar
  23. N. J. Krilanovich, “Benefits of ketogenic diets,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 85, no. 1, pp. 238-239, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  24. D. W. Kim, H. C. Kang, J. C. Park, and H. D. Kim, “Benefits of the nonfasting ketogenic diet compared with the initial fasting ketogenic diet,” Pediatrics, vol. 114, no. 6, pp. 1627–1630, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  25. R. L. Veech, “The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism,” Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 70, no. 3, pp. 309–319, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  26. J. D. McGarry, “Disordered metabolism in diabetes: have we underemphasized the fat component?” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 55, no. S1994A, pp. 29–38, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
  27. J. C. Newman and E. Verdin, “Ketone bodies as signaling metabolites,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 25, no. 1, pp. 42–52, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  28. O. Owen, G. Reichard Jr., H. Markus, G. Boden, M. Mozzoli, and C. Shuman, “Rapid intravenous sodium acetoacetate infusion in man metabolic and kinetic responses,” Journal of Clinical Investigation, vol. 52, no. 10, pp. 2606–2616, 1973. View at: Publisher Site | Google Scholar
  29. E. O. Balasse and F. Féry, “Ketone body production and disposal: effects of fasting, diabetes, and exercise,” Diabetes/Metabolism Reviews, vol. 5, no. 3, pp. 247–270, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
  30. R. Wilson and W. Reeves, “Neutrophil phagocytosis and killing in insulin-dependent diabetes,” Clinical and Experimental Immunology, vol. 63, no. 2, p. 478, 1986. View at: Google Scholar
  31. M. Brownlee, H. Vlassara, A. Kooney, P. Ulrich, and A. Cerami, “Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking,” Science, vol. 232, no. 4758, pp. 1629–1632, 1986. View at: Publisher Site | Google Scholar
  32. N. Ahmed, “Advanced glycation endproducts—role in pathology of diabetic complications,” Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 67, no. 1, pp. 3–21, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  33. P. Marceau, S. Biron, F. S. Hould et al., “Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 84, no. 5, pp. 1513–1517, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
  34. M. Y. Donath and S. E. Shoelson, “Type 2 diabetes as an inflammatory disease,” Nature Reviews Immunology, vol. 11, no. 2, pp. 98–107, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  35. K. Moley, M. Y. Chi, C. Knudson, S. Korsmeyer, and M. Mueckler, “Hyperglycemia induces apoptosis in pre-implantation embryos through cell death effector pathways,” Nature Medicine, vol. 4, no. 12, pp. 1421–1424, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
  36. S. P. Hays, E. B. Smith, and A. L. Sunehag, “Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants,” Pediatrics, vol. 118, no. 5, pp. 1811–1818, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  37. H. Vlassara, “Advanced glycation end-products and atherosclerosis,” Annals of Medicine, vol. 28, no. 5, pp. 419–426, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
  38. H. Yki-Jarvinen, “Glucose Toxicity∗,” Endocrine Reviews, vol. 13, no. 3, pp. 415–431, 1992. View at: Publisher Site | Google Scholar
  39. L. L. Madison, D. Mebane, R. H. Unger, and A. Lochner, “The hypoglycemic action of ketones. II. Evidence for a stimulatory feedback of ketones on the pancreatic beta cells,” Journal of Clinical Investigation, vol. 43, no. 3, pp. 408–415, 1964. View at: Publisher Site | Google Scholar
  40. A. Baron, G. Brechtel, and S. Edelman, “Effects of free fatty acids and ketone bodies on in vivo non-insulin-mediated glucose utilization and production in humans,” Metabolism, vol. 38, no. 11, pp. 1056–1061, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
  41. T. A. Hussain, T. C. Mathew, A. A. Dashti, S. Asfar, N. Al-Zaid, and H. M. Dashti, “Effect of low-calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes,” Nutrition, vol. 28, no. 10, pp. 1016–1021, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  42. T. D. Noakes, “Low-carbohydrate and high-fat intake can manage obesity and associated conditions: occasional survey,” South African Medical Journal, vol. 103, no. 11, pp. 826–830, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  43. J. Ratliff, G. Mutungi, M. J. Puglisi, J. S. Volek, and M. L. Fernandez, “Carbohydrate restriction (with or without additional dietary cholesterol provided by eggs) reduces insulin resistance and plasma leptin without modifying appetite hormones in adult men,” Nutrition Research, vol. 29, no. 4, pp. 262–268, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  44. J. S. Volek, M. J. Sharman, D. M. Love, N. G. Avery, T. P. Scheett, and W. J. Kraemer, “Body composition and hormonal responses to a carbohydrate-restricted diet,” Metabolism, vol. 51, no. 7, pp. 864–870, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  45. C. A. Major, M. J. Henry, M. de Veciana, and M. A. Morgan, “The effects of carbohydrate restriction in patients with diet-controlled gestational diabetes,” Obstetrics and Gynecology, vol. 91, no. 4, pp. 600–604, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
  46. A. Accurso, R. K. Bernstein, A. Dahlqvist et al., “Dietary carbohydrate restriction in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: time for a critical appraisal,” Nutrition and Metabolism, vol. 5, no. 1, p. 9, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  47. R. D. Feinman, W. K. Pogozelski, A. Astrup et al., “Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: critical review and evidence base,” Nutrition, vol. 31, no. 1, pp. 1–13, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  48. M. K. Badman, A. R. Kennedy, A. C. Adams, P. Pissios, and E. Maratos-Flier, “A very low carbohydrate ketogenic diet improves glucose tolerance in ob/ob mice independently of weight loss,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 297, no. 5, pp. E1197–E1204, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  49. K. Xu, X. Sun, B. O. Eroku, C. P. Tsipis, M. A. Puchowicz, and J. C. LaManna, “Diet-induced ketosis improves cognitive performance in aged rats,” in Advances in Experimental Medicine and Biology, pp. 71–75, Springer, Berlin, Germany, 2010. View at: Google Scholar
  50. K. D. Ballard, E. E. Quann, B. R. Kupchak et al., “Dietary carbohydrate restriction improves insulin sensitivity, blood pressure, microvascular function, and cellular adhesion markers in individuals taking statins,” Nutrition Research, vol. 33, no. 11, pp. 905–912, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  51. R. A. Hawkins, A. M. Mans, and D. W. Davis, “Regional ketone body utilization by rat brain in starvation and diabetes,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 250, no. 2, pp. E169–E178, 1986. View at: Publisher Site | Google Scholar
  52. T. N. Seyfried and P. Mukherjee, “Targeting energy metabolism in brain cancer: review and hypothesis,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, no. 1, p. 30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  53. L. Laffel, “Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes,” Diabetes/Metabolism Research and Reviews, vol. 15, no. 6, pp. 412–426, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
  54. H. Krebs, “The regulation of the release of ketone bodies by the liver,” Advances in Enzyme Regulation, vol. 4, pp. 339–353, 1966. View at: Publisher Site | Google Scholar
  55. J. McGarry and D. Foster, “Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production,” Annual Review of Biochemistry, vol. 49, no. 1, pp. 395–420, 1980. View at: Publisher Site | Google Scholar
  56. M. T. Newport, T. B. VanItallie, Y. Kashiwaya, M. T. King, and R. L. Veech, “A new way to produce hyperketonemia: use of ketone ester in a case of Alzheimer’s disease,” Alzheimer’s and Dementia, vol. 11, no. 1, pp. 99–103, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  57. E. C. Westman, R. D. Feinman, J. C. Mavropoulos et al., “Low-carbohydrate nutrition and metabolism,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 86, no. 2, pp. 276–284, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  58. C. Harvey, What is Nutritional Ketosis? 2015.
  59. I. F. Kodde, J. van der Stok, R. T. Smolenski, and J. W. de Jong, “Metabolic and genetic regulation of cardiac energy substrate preference,” Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular and Integrative Physiology, vol. 146, no. 1, pp. 26–39, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  60. B. Plecko, S. Stoeckler-Ipsiroglu, E. Schober et al., “Oral β-hydroxybutyrate supplementation in two patients with hyperinsulinemic hypoglycemia: monitoring of β-hydroxybutyrate levels in blood and cerebrospinal fluid, and in the brain by in vivo magnetic resonance spectroscopy,” Pediatric Research, vol. 52, no. 2, pp. 301–306, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  61. H. White and B. Venkatesh, “Clinical review: ketones and brain injury,” Critical Care, vol. 15, no. 2, p. 219, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  62. E. P. Vining, “Clinical efficacy of the ketogenic diet,” Epilepsy Research, vol. 37, no. 3, pp. 181–190, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
  63. E. H. Kossoff, B. A. Zupec-Kania, and J. M. Rho, “Ketogenic diets: an update for child neurologists,” Journal of Child Neurology, vol. 24, no. 8, pp. 979–988, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  64. G. F. Cahill Jr., “Fuel metabolism in starvation,” Annual Review of Nutrition, vol. 26, no. 1, pp. 1–22, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  65. M. Gasior, M. A. Rogawski, and A. L. Hartman, “Neuroprotective and disease-modifying effects of the ketogenic diet,” Behavioural Pharmacology, vol. 17, no. 5-6, pp. 431–439, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  66. R. de Oliveira Caminhotto and F. B. Lima, “Low carbohydrate high fat diets: when models do not match reality,” Archives of Endocrinology and Metabolism, vol. 60, no. 4, pp. 405-406, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
  67. M. G. Abdelwahab, S. H. Lee, D. O’Neill et al., “Ketones prevent oxidative impairment of hippocampal synaptic integrity through K ATP channels,” PLoS One, vol. 10, no. 4, Article ID e0119316, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  68. J. X. Yin, M. Maalouf, P. Han et al., “Ketones block amyloid entry and improve cognition in an Alzheimer’s model,” Neurobiology of Aging, vol. 39, pp. 25–37, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
  69. J. Zhang, Q. Cao, S. Li et al., “3-Hydroxybutyrate methyl ester as a potential drug against Alzheimer’s disease via mitochondria protection mechanism,” Biomaterials, vol. 34, no. 30, pp. 7552–7562, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  70. L. Siegel, N. I. Robin, and L. J. McDonald, “New approach to determination of total ketone bodies in serum,” Clinical Chemistry, vol. 23, no. 1, pp. 46–49, 1977. View at: Google Scholar
  71. D. J. Angus, M. Hargreaves, J. Dancey, and M. A. Febbraio, “Effect of carbohydrate or carbohydrate plus medium-chain triglyceride ingestion on cycling time trial performance,” Journal of Applied Physiology, vol. 88, no. 1, pp. 113–119, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
  72. L. Misell, N. Lagomarcino, V. Schuster, and M. Kern, “Chronic medium-chain triacylglycerol consumption and endurance performance in trained runners,” Journal of Sports Medicine and Physical Fitness, vol. 41, no. 2, p. 210, 2001. View at: Google Scholar
  73. V. Ööpik, S. Timpmann, L. Medijainen, and H. Lemberg, “Effects of daily medium-chain triglyceride ingestion on energy metabolism and endurance performance capacity in well-trained runners,” Nutrition Research, vol. 21, no. 8, pp. 1125–1135, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
  74. Y. M. C. Liu, “Medium-chain triglyceride (MCT) ketogenic therapy,” Epilepsia, vol. 49, no. s8, pp. 33–36, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  75. A. E. Jeukendrup, W. Saris, P. Schrauwen, F. Brouns, and A. Wagenmakers, “Metabolic availability of medium-chain triglycerides coingested with carbohydrates during prolonged exercise,” Journal of Applied Physiology, vol. 79, no. 3, pp. 756–762, 1995. View at: Publisher Site | Google Scholar
  76. A. Poff, C. Ari, P. Arnold, T. Seyfried, and D. D’Agostino, “Ketone supplementation decreases tumor cell viability and prolongs survival of mice with metastatic cancer,” International Journal of Cancer, vol. 135, no. 7, pp. 1711–1720, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  77. Y. H. Youm, K. Y. Nguyen, R. W. Grant et al., “The ketone metabolite [beta]-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease,” Nature Medicine, vol. 21, no. 3, pp. 263–269, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  78. D. P. D’Agostino, R. Pilla, H. E. Held et al., “Therapeutic ketosis with ketone ester delays central nervous system oxygen toxicity seizures in rats,” American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, vol. 304, no. 10, pp. R829–R836, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  79. L. C. Gormsen, M. Svart, H. H. Thomsen et al., “Ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate reduces myocardial glucose uptake and increases blood flow in humans: a positron emission tomography study,” Journal of the American Heart Association, vol. 6, no. 3, p. e005066, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
  80. S. T. Henderson, J. L. Vogel, L. J. Barr, F. Garvin, J. J. Jones, and L. C. Costantini, “Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial,” Nutrition and Metabolism, vol. 6, no. 1, p. 31, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  81. E. Arnaiz, V. Jelic, O. Almkvist et al., “Impaired cerebral glucose metabolism and cognitive functioning predict deterioration in mild cognitive impairment,” Neuroreport, vol. 12, no. 4, pp. 851–855, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
  82. C. X. Gong, F. Liu, and K. Iqbal, “Impaired brain glucose metabolism leads to Alzheimer neurofibrillary degeneration through a decrease in tau O-GlcNAcylation,” Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 9, no. 1, pp. 1–12, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  83. C. Messier, “Impact of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes on cognitive aging,” Neurobiology of Aging, vol. 26, no. 1, pp. 26–30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  84. S. T. Henderson, “Ketone bodies as a therapeutic for Alzheimer’s disease,” Neurotherapeutics, vol. 5, no. 3, pp. 470–480, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  85. T. B. VanItallie and T. H. Nufert, “Ketones: metabolism’s ugly duckling,” Nutrition Reviews, vol. 61, no. 10, pp. 327–341, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  86. M. Maalouf, P. G. Sullivan, L. Davis, D. Y. Kim, and J. M. Rho, “Ketones inhibit mitochondrial production of reactive oxygen species production following glutamate excitotoxicity by increasing NADH oxidation,” Neuroscience, vol. 145, no. 1, pp. 256–264, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  87. C. B. Henderson, F. M. Filloux, S. C. Alder, J. L. Lyon, and D. A. Caplin, “Efficacy of the ketogenic diet as a treatment option for epilepsy: meta-analysis,” Journal of Child Neurology, vol. 21, no. 3, pp. 193–198, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  88. J. Sirven, B. Whedon, D. Caplan et al., “The ketogenic diet for intractable epilepsy in adults: preliminary results,” Epilepsia, vol. 40, no. 12, pp. 1721–1726, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
  89. M. A. McNally and A. L. Hartman, “Ketone bodies in epilepsy,” Journal of Neurochemistry, vol. 121, no. 1, pp. 28–35, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  90. A. J. Murray, N. S. Knight, M. A. Cole et al., “Novel ketone diet enhances physical and cognitive performance,” Federation of American Societies for Experimental Biology Journal, vol. 30, no. 12, pp. 4021–4032, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
  91. P. J. Pinckaers, T. A. Churchward-Venne, D. Bailey, and L. J. van Loon, “Ketone bodies and exercise performance: the next magic bullet or merely hype?” Sports Medicine, vol. 47, no. 3, pp. 383–391, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
  92. T. Larsen and N. I. Nielsen, “Fluorometric determination of β-hydroxybutyrate in milk and blood plasma,” Journal of Dairy Science, vol. 88, no. 6, pp. 2004–2009, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  93. N. I. Nielsen, T. Larsen, M. Bjerring, and K. L. Ingvartsen, “Quarter health, milking interval, and sampling time during milking affect the concentration of milk constituents,” Journal of Dairy Science, vol. 88, no. 9, pp. 3186–3200, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  94. B. Stubbs, K. Willerton, S. Hiyama, K. Clarke, and P. Cox, Concomitant Meal Ingestion Alters Levels of Circulating Ketone Bodies following a Ketone Ester Drink, The Physiological Society, London, UK, 2015.
  95. K. Clarke, K. Tchabanenko, R. Pawlosky et al., “Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects,” Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 63, no. 3, pp. 401–408, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  96. K. Clarke, K. Tchabanenko, R. Pawlosky et al., “Oral 28-day and developmental toxicity studies of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate,” Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 63, no. 2, pp. 196–208, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  97. J. L. Van Hove, S. Grünewald, J. Jaeken et al., “D, L-3-hydroxybutyrate treatment of multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD),” The Lancet, vol. 361, no. 9367, pp. 1433–1435, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  98. H. Endo, M. Niioka, N. Kobayashi, M. Tanaka, and T. Watanabe, “Butyrate-producing probiotics reduce nonalcoholic fatty liver disease progression in rats: new insight into the probiotics for the gut-liver axis,” PLoS One, vol. 8, no. 5, Article ID e63388, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  99. K. M. Maslowski and C. R. Mackay, “Diet, gut microbiota and immune responses,” Nature Immunology, vol. 12, no. 1, pp. 5–9, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  100. K. M. Tuohy, L. Conterno, M. Gasperotti, and R. Viola, “Up-regulating the human intestinal microbiome using whole plant foods, polyphenols, and/or fiber,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 60, no. 36, pp. 8776–8782, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  101. J. M. Wong, R. De Souza, C. W. Kendall, A. Emam, and D. J. Jenkins, “Colonic health: fermentation and short chain fatty acids,” Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 40, no. 3, pp. 235–243, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  102. M. Velasquez-Manoff, “Gut microbiome: the peacekeepers,” Nature, vol. 518, no. 7540, pp. S3–S11, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  103. O. Kanauchi, T. Iwanaga, K. Mitsuyama et al., “Butyrate from bacterial fermentation of germinated barley foodstuff preserves intestinal barrier function in experimental colitis in the rat model,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 14, no. 9, pp. 880–888, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
  104. H. Yadav, J. H. Lee, J. Lloyd, P. Walter, and S. G. Rane, “Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion,” Journal of Biological Chemistry, vol. 288, no. 35, pp. 25088–25097, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  105. H. J. Kim, P. Leeds, and D. M. Chuang, “The HDAC inhibitor, sodium butyrate, stimulates neurogenesis in the ischemic brain,” Journal of Neurochemistry, vol. 110, no. 4, pp. 1226–1240, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  106. Y. Yamawaki, M. Fuchikami, S. Morinobu, M. Segawa, T. Matsumoto, and S. Yamawaki, “Antidepressant-like effect of sodium butyrate (HDAC inhibitor) and its molecular mechanism of action in the rat hippocampus,” World Journal of Biological Psychiatry, vol. 13, no. 6, pp. 458–467, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  107. H. V. Lin, A. Frassetto, E. J. Kowalik Jr. et al., “Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms,” PLoS One, vol. 7, no. 4, Article ID e35240, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  108. Z. Gao, J. Yin, J. Zhang et al., “Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice,” Diabetes, vol. 58, no. 7, pp. 1509–1517, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  109. K. M. Tuohy, H. M. Probert, C. W. Smejkal, and G. R. Gibson, “Using probiotics and prebiotics to improve gut health,” Drug Discovery Today, vol. 8, no. 15, pp. 692–700, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  110. R. B. Canani, M. Di Costanzo, and L. Leone, “The epigenetic effects of butyrate: potential therapeutic implications for clinical practice,” Clinical Epigenetics, vol. 4, no. 1, p. 4, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  111. A. Alvaro, R. Sola, R. Rosales et al., “Gene expression analysis of a human enterocyte cell line reveals downregulation of cholesterol biosynthesis in response to short-chain fatty acids,” IUBMB Life, vol. 60, no. 11, pp. 757–764, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  112. J. W. Finley, J. B. Burrell, and P. G. Reeves, “Pinto bean consumption changes SCFA profiles in fecal fermentations, bacterial populations of the lower bowel, and lipid profiles in blood of humans,” Journal of Nutrition, vol. 137, no. 11, pp. 2391–2398, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  113. E. E. Canfora, J. W. Jocken, and E. E. Blaak, “Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity,” Nature Reviews Endocrinology, vol. 11, no. 10, pp. 577–591, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  114. J. Darzi, G. S. Frost, and M. D. Robertson, “Do SCFA have a role in appetite regulation?” Proceedings of the Nutrition Society, vol. 70, no. 1, pp. 119–128, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  115. A. Hague, B. Singh, and C. Paraskeva, “Butyrate acts as a survival factor for colonic epithelial cells: further fuel for the in vivo versus in vitro debate,” Gastroenterology, vol. 112, no. 3, pp. 1036–1040, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
  116. J. R. Davie, “Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate,” Journal of Nutrition, vol. 133, no. 7, pp. 2485S–2493S, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  117. D. P. Stefanko, R. M. Barrett, A. R. Ly, G. K. Reolon, and M. A. Wood, “Modulation of long-term memory for object recognition via HDAC inhibition,” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 106, no. 23, pp. 9447–9452, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  118. S. G. Gray, “Epigenetic treatment of neurological disease,” Epigenomics, vol. 3, no. 4, pp. 431–450, 2011. View at: Google Scholar
  119. J. Segain, D. R. De La Blétiere, A. Bourreille et al., “Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkappa B inhibition: implications for Crohn’s disease,” Gut, vol. 47, no. 3, pp. 397–403, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
  120. E. L. Vieira, A. J. Leonel, A. P. Sad et al., “Oral administration of sodium butyrate attenuates inflammation and mucosal lesion in experimental acute ulcerative colitis,” Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 23, no. 5, pp. 430–436, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  121. A. Sabatino, R. Morera, R. Ciccocioppo et al., “Oral butyrate for mildly to moderately active Crohn’s disease,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 22, no. 9, pp. 789–794, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  122. A. Kotunia, J. Wolinski, D. Laubitz et al., “Effect of sodium butyrate on the small intestine,” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 55, no. 2, pp. 59–68, 2004. View at: Google Scholar
  123. Y. Furusawa, Y. Obata, S. Fukuda et al., “Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells,” Nature, vol. 504, no. 7480, pp. 446–450, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  124. H. M. Hamer, D. Jonkers, K. Venema, S. Vanhoutvin, F. Troost, and R. J. Brummer, “Review article: the role of butyrate on colonic function,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 27, no. 2, pp. 104–119, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  125. D. F. MacFabe, N. E. Cain, F. Boon, K. P. Ossenkopp, and D. P. Cain, “Effects of the enteric bacterial metabolic product propionic acid on object-directed behavior, social behavior, cognition, and neuroinflammation in adolescent rats: relevance to autism spectrum disorder,” Behavioural Brain Research, vol. 217, no. 1, pp. 47–54, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  126. D. F. MacFabe, D. P. Cain, K. Rodriguez-Capote et al., “Neurobiological effects of intraventricular propionic acid in rats: possible role of short chain fatty acids on the pathogenesis and characteristics of autism spectrum disorders,” Behavioural Brain Research, vol. 176, no. 1, pp. 149–169, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  127. N. Kratsman, D. Getselter, and E. Elliott, “Sodium butyrate attenuates social behavior deficits and modifies the transcription of inhibitory/excitatory genes in the frontal cortex of an autism model,” Neuropharmacology, vol. 102, pp. 136–145, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
  128. M. W. Bourassa, I. Alim, S. J. Bultman, and R. R. Ratan, “Butyrate, neuroepigenetics and the gut microbiome,” Physiological Reviews, vol. 81, pp. 1031–1064, 2001. View at: Google Scholar
  129. N. I. McNeil, J. Cummings, and W. James, “Short chain fatty acid absorption by the human large intestine,” Gut, vol. 19, no. 9, pp. 819–822, 1978. View at: Publisher Site | Google Scholar
  130. O. C. Velazquez, H. M. Lederer, and J. L. Rombeau, Butyrate and the Colonocyte. Dietary Fiber in Health and Disease, Springer, Berlin, Germany, 1997.
  131. G. Sandle, “Salt and water absorption in the human colon: a modern appraisal,” Gut, vol. 43, no. 2, pp. 294–299, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
  132. R. Havenaar, “Intestinal health functions of colonic microbial metabolites: a review,” Beneficial Microbes, vol. 2, no. 2, pp. 103–114, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  133. R. B. Canani, G. Terrin, P. Cirillo et al., “Butyrate as an effective treatment of congenital chloride diarrhea,” Gastroenterology, vol. 127, no. 2, pp. 630–634, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  134. J. Butzner, R. Parmar, C. Bell, and V. Dalal, “Butyrate enema therapy stimulates mucosal repair in experimental colitis in the rat,” Gut, vol. 38, no. 4, pp. 568–573, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
  135. H. Li, Z. Gao, J. Zhang et al., “Sodium butyrate stimulates expression of fibroblast growth factor 21 in liver by inhibition of histone deacetylase 3,” Diabetes, vol. 61, no. 4, pp. 797–806, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
  136. X. Zhang, D. C. Yeung, M. Karpisek et al., “Serum FGF21 levels are increased in obesity and are independently associated with the metabolic syndrome in humans,” Diabetes, vol. 57, no. 5, pp. 1246–1253, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  137. F. Hird and R. Symons, “The mechanism of ketone-body formation from butyrate in rat liver,” Biochemical Journal, vol. 84, no. 1, pp. 212–216, 1962. View at: Publisher Site | Google Scholar
  138. R. Linskens, X. Huijsdens, P. Savelkoul, C. Vandenbroucke-Grauls, and S. Meuwissen, “The bacterial flora in inflammatory bowel disease: current insights in pathogenesis and the influence of antibiotics and probiotics,” Scandinavian Journal of Gastroenterology, vol. 36, no. 234, pp. 29–40, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
  139. R. B. Sartor, “Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics, and prebiotics,” Gastroenterology, vol. 126, no. 6, pp. 1620–1633, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
  140. A. K. Taggart, J. Kero, X. Gan et al., “(D)-β-hydroxybutyrate inhibits adipocyte lipolysis via the nicotinic acid receptor PUMA-G,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 29, pp. 26649–26652, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  141. B. Egan and D. P. D’Agostino, “Fueling performance: ketones enter the mix,” Cell Metabolism, vol. 24, no. 3, pp. 373–375, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
  142. A. J. Murray and H. E. Montgomery, “How wasting is saving: Weight loss at altitude might result from an evolutionary adaptation,” Bioessays, vol. 36, pp. 721–729, 2014. View at: Google Scholar
  143. C. C. Blad, K. Ahmed, A. P. Ijzerman, and S. Offermanns, “Biological and pharmacological roles of HCA receptors,” Advances in Pharmacology, vol. 62, pp. 219–250, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  144. S. Offermanns and M. Schwaninger, “Nutritional or pharmacological activation of HCA 2 ameliorates neuroinflammation,” Trends in Molecular Medicine, vol. 21, no. 4, pp. 245–255, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  145. S. Offermanns, “Free fatty acid (FFA) and hydroxy carboxylic acid (HCA) receptors,” Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 54, no. 1, pp. 407–434, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  146. S. Offermanns, S. L. Colletti, T. W. Lovenberg, G. Semple, A. Wise, and A. P. Ijzerman, “International union of basic and clinical pharmacology. LXXXII: nomenclature and classification of hydroxy-carboxylic acid receptors (GPR81, GPR109A, and GPR109B),” Pharmacological Reviews, vol. 63, no. 2, pp. 269–290, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  147. J. B. Milder, L. P. Liang, and M. Patel, “Acute oxidative stress and systemic Nrf2 activation by the ketogenic diet,” Neurobiology of Disease, vol. 40, no. 1, pp. 238–244, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  148. M. Storoni and G. T. Plant, “The therapeutic potential of the ketogenic diet in treating progressive multiple sclerosis,” Multiple Sclerosis International, vol. 2015, Article ID 681289, 9 pages, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  149. M. Sandberg, J. Patil, B. D’angelo, S. G. Weber, and C. Mallard, “NRF2-regulation in brain health and disease: implication of cerebral inflammation,” Neuropharmacology, vol. 79, pp. 298–306, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  150. H. C. Huang, T. Nguyen, and C. B. Pickett, “Phosphorylation of Nrf2 at Ser-40 by protein kinase C regulates antioxidant response element-mediated transcription,” Journal of Biological Chemistry, vol. 277, no. 45, pp. 42769–42774, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  151. J. Vriend and R. J. Reiter, “The Keap1-Nrf2-antioxidant response element pathway: a review of its regulation by melatonin and the proteasome,” Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 401, pp. 213–220, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  152. N. Wei, D. Yuan, H. B. He et al., “Saponins from Panax japonicas reduces myocardial infarction induced reactive oxygen species production and cardiomyocyte apoptosis via activation of the Nrf-2 pathway,” Advanced Materials Research, vol. 881–883, pp. 339–346, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  153. J. S. Lee and Y. J. Surh, “Nrf2 as a novel molecular target for chemoprevention,” Cancer Letters, vol. 224, no. 2, pp. 171–184, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  154. S. Braun, C. Hanselmann, M. G. Gassmann et al., “Nrf2 transcription factor, a novel target of keratinocyte growth factor action which regulates gene expression and inflammation in the healing skin wound,” Molecular and Cellular Biology, vol. 22, no. 15, pp. 5492–5505, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  155. A. Y. Shih, S. Imbeault, V. Barakauskas et al., “Induction of the Nrf2-driven antioxidant response confers neuroprotection during mitochondrial stress in vivo,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 24, pp. 22925–22936, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  156. J. M. Lee, A. Y. Shih, T. H. Murphy, and J. A. Johnson, “NF-E2-related factor-2 mediates neuroprotection against mitochondrial complex I inhibitors and increased concentrations of intracellular calcium in primary cortical neurons,” Journal of Biological Chemistry, vol. 278, no. 39, pp. 37948–37956, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
  157. R. K. Thimmulappa, K. H. Mai, S. Srisuma, T. W. Kensler, M. Yamamoto, and S. Biswal, “Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide microarray,” Cancer Research, vol. 62, no. 18, pp. 5196–5203, 2002. View at: Google Scholar
  158. R. K. Thimmulappa, C. Scollick, K. Traore et al., “Nrf2-dependent protection from LPS induced inflammatory response and mortality by CDDO-Imidazolide,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 351, no. 4, pp. 883–889, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  159. K. U. Tufekci, E. Civi Bayin, S. Genc, and K. Genc, “The Nrf2/ARE pathway: a promising target to counteract mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease,” Parkinson’s Disease, vol. 2011, p. 314082, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  160. X. He, H. Kan, L. Cai, and Q. Ma, “Nrf2 is critical in defense against high glucose-induced oxidative damage in cardiomyocytes,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 46, no. 1, pp. 47–58, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
  161. Y. Tan, T. Ichikawa, J. Li et al., “Diabetic downregulation of Nrf2 activity via ERK contributes to oxidative stress–induced insulin resistance in cardiac cells in vitro and in vivo,” Diabetes, vol. 60, no. 2, pp. 625–633, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  162. H. Zheng, S. A. Whitman, W. Wu et al., “Therapeutic potential of Nrf2 activators in streptozotocin-induced diabetic nephropathy,” Diabetes, vol. 60, no. 11, pp. 3055–3066, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  163. J. M. Lee, J. Li, D. A. Johnson et al., “Nrf2, a multi-organ protector?” Federation of American Societies for Experimental Biology, vol. 19, no. 9, pp. 1061–1066, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
  164. A. Neymotin, N. Y. Calingasan, E. Wille et al., “Neuroprotective effect of Nrf2/ARE activators, CDDO ethylamide and CDDO trifluoroethylamide, in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 51, no. 1, pp. 88–96, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
  165. S. Yu, T. O. Khor, K. L. Cheung et al., “Nrf2 expression is regulated by epigenetic mechanisms in prostate cancer of TRAMP mice,” PLoS One, vol. 5, no. 1, Article ID e8579, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  166. H. Nagatomo, Y. Morimoto, A. Ogami et al., “Change of heme oxygenase-1 expression in lung injury induced by chrysotile asbestos in vivo and in vitro,” Inhalation Toxicology, vol. 19, no. 4, pp. 317–323, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
  167. S. Suzuki, L. Toledo-Pereyra, F. Rodriguez, and D. Cejalvo, “Neutrophil infiltration as an important factor in liver ischemia and reperfusion injury,” Transplantation, vol. 55, no. 6, pp. 1265–1272, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
  168. P. Bowman, Amelioration of Ischemia/Reperfusion Injury During Resuscitation from Hemorrhage by Induction of Heme Oxygenase-1 (HO-1) in a Conscious Mouse Model of Uncontrolled Hemorrhage, DTIC Document, 2012.
  169. R. Hinkel, B. Petersen, M. Thormann et al., “hHO-1 overexpression in transgenic pigs is cardioprotective after acute myocardial ischemia and reperfsuion,” Circulation, vol. 120, no. 18, p. S1042, 2009. View at: Google Scholar
  170. T. Yoshida, M. Watanabe, D. T. Engelman et al., “Transgenic mice overexpressing glutathione peroxidase are resistant to myocardial ischemia reperfusion injury,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 28, no. 8, pp. 1759–1767, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
  171. N. S. Dhalla, A. B. Elmoselhi, T. Hata, and N. Makino, “Status of myocardial antioxidants in ischemia–reperfusion injury,” Cardiovascular Research, vol. 47, no. 3, pp. 446–456, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
  172. W. Dong, Y. Jia, X. Liu et al., “Sodium butyrate activates NRF2 to ameliorate diabetic nephropathy possibly via inhibition of HDAC,” Journal of Endocrinology, vol. 232, no. 1, pp. 71–83, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
  173. X. Chen, W. Su, T. Wan et al., “Sodium butyrate regulates Th17/Treg cell balance to ameliorate uveitis via the Nrf2/HO-1 pathway,” Biochemical Pharmacology, vol. 142, pp. 111–119, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
  174. X. Hu, K. Zhang, C. Xu, Z. Chen, and H. Jiang, “Anti-inflammatory effect of sodium butyrate preconditioning during myocardial ischemia/reperfusion,” Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 8, no. 1, pp. 229–232, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  175. S. Yano and D. F. Tierney, “Butyrate increases catalase activity and protects rat pulmonary artery smooth muscle cells against hyperoxia,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 164, no. 3, pp. 1143–1148, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
  176. M. E. Walsh, A. Bhattacharya, K. Sataranatarajan et al., “The histone deacetylase inhibitor butyrate improves metabolism and reduces muscle atrophy during aging,” Aging Cell, vol. 14, no. 6, pp. 957–970, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright
Copyright © 2018 Franco Cavaleri and Emran Bashar. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.


90 päivän ketohaaste! Sokeri- ja rasva-arvot paranevat 90 päivän ketogeenisellä dieetillä

Sukelsin ketoosiin melkein vuosi sitten. Tähän vuoteen on mahtunut monta syrjähyppyä ja horjahdusta, mutta myös ihmeellisiä onnistumisia painon, verensokerin ja verenpaineen osalta. Kesän harkitsemattomien ruoka- ja bissejammailujen seurauksena painoni kääntyi kasvuun ja energiatasoni romahtivat. Viimeisen kuukauden aikana olen ottanut itseäni niskasta kiinni ja palannut ketogeenisen ruokavalion perusteisiin. Paino on sen jälkeen pudonnut nopeasti alle 8o kilon. Energiaa minussa on on taas kuin pienessä kylässä.

Pankkitili on yhtä tyhjä kuin tyhjyyttään ammottava jääkaappi, mutta minua se hymyilyttää, sillä taivaarannassa näy huolen häivääkään. Tällaisen mielialan voi selittää kaksi asiaa: a) olen flipannut viri-viri-tööt-tööt-maailmaan, tai

b) metabolinen muutos glukoosiaineenvaihdunnasta rasva-aineenvaihduntaan vaikuttaa fysiologisesti myös mielialaan, koska:

  • ketooosin stimuloima autofagia siivoaa neuroneita haitallisista kuona-aineista ja tehostaa hermosolujen energiantuotantoa,
  • lipolyysi vapauttaa tasaisesti vapaita rasvahappoja energiasubstraateiksi solujen käyttöön,
  • sydän työskentelee tyytyväisesti rasvahapoilla ja aivosolut betahydroksibutyraatilla,
  • metabolinen muutos syntetisoi keskushermostoa yliaktiivisena pitävästä glutamaatista keskushermostoa rauhoittavaa GABAa
  • stressihormoni-kortisolin tasot laskevat ketogeenisellä ruokavaliolla

Ketogeeninen ruokavalio parantaa tutkimusten ja omien kokemusteni perusteella veren sokeri-, insuliini- ja rasva-arvoja. Hiilihydraatteja rajoittamalla verenpaine ja paino putoavat. Oma verenpaineeni oli aamulla 111/73/78, verensokeri 5,4 mmol/l ja paino 79,0 kg.

Vähähiilihydraattiset ruokavaliot ovat tehokkaita strategioita insuliiniresistenssin parantamiseksi. Insuliiniherkkyyden heikkeneminen on merkki insuliiniresistenssistä, joka on tyypin 2 diabeteksen ja monien muiden elintapasairauksien taustalla piilotteleva kantasyy.

Tässä kuvattujen kliinisten potilaskertomusten tarkoituksena on osoittaa ne merkitykselliset muutokset, joita havaittiin 90 päivän vähähiilihydraattisten (LCHF) ketogeenisten ruokavalion noudattamisen seurauksena18-45 vuotiailla naispuolisilla tyypin 2 diabeetikoilla.

Yksitoista naista, joiden painoindeksi oli keskimäärin 36,3, ja joilla oli hiljattain diagnosoitu yli 6,5% (8,9%) HbA1c-tyypin perusteella tyypin 2 diabetes, osallistui kontrolloituun ruokavaliointerventioon, jossa ruokavalion hiilihydraatit rajoitettiin alle 30 grammaan päivässä 90 päivän ajaksi.

Glykatoitunut hemoglobiini (A1C, HbA1c, Hb1c, HGA1C) on punasoluissa esiintyvä hemoglobiinin (Hb) muoto, jonka pitoisuuden mittausta veressä käytetään arvioimaan kolmen viimeisimmän kuukauden aikaista keskimääräistä verensokeritasoa. Testin keskiarvo on rajoittunut kolmeen kuukauteen, sillä normaalia hemoglobiinia ja A1C:tä sisältävien punasolujen elinikä ihmisissä on noin 4 kuukautta.
A1C-koetta voidaan käyttää esimerkiksi diabeteksen totemiseen. A1C:tä muodostuu diabeteksessa ilmenevässä hyperglykemiassa normaalia enemmän hemoglobiinin reagoidessa hallitsemattomasti veren glukoosin kanssa ei-entsymaattisen glykaation kautta. A1C-testit mittaavat hemoglobiiniin sitoutuneen beta-N-1-deoksi fruktosyylin määrää.
A1C:n yksikkönä käytetään usein millimoolia beta-N-1-deoksi fruktosyyliä sitovaa hemoglobiini A:ta (A1C) per mooli normaalia hemoglobiini A:ta. Yksikkö on siis mmol/mol. A1C-arvon mittaus ei edellytä paastoamista.
Suomessa normaali A1C-arvo eli viitearvo on kaikille ihmisryhmille 20–42 mmol/mol. 42–482 mmol/mol voi merkitä sitä, että henkilö potee esidiabetesta. Arvo, joka on yli 482 mmol/mol, merkitsee sitä, että henkilöllä on ehkä tyypin 1 diabetes tai tyypin 2 diabetes. Diabetes voidaan tarvittaessa varmentaa esimerkiksi A1C-testistä erillisellä sokerirasituskokeella. Nieltyä diabeteslääkitystä käyttävien tulisi pyrkiä A1C-arvoon, joka on alle 532 mmol/mol ja insuliinia käyttävien arvoon, joka on 53–582 mmol/mol. 69–752 mmol/mol taas merkitsee taas sitä, että potilaan diabetes on huonosti hallinnassa. – Wikipedia

Intervention tavoitteena oli määrittää HbA1c:n muutosaste, kun taas toissijaisiin tuloksiin sisältyi muutokset painossa, verenpaineessa ja veren rasva-arvoissa.

Vapaaehtoisten paino laski 90 vuorokauden ketogeenisen ruokavalion noudattamisen aikana merkittävästi. Myös systolinen ja diastolinen verenpaine laskivat. HbA1c putosi lähtöarvosta keskimäärin terveeseen 5,6-tasoon.

Koehenkilöiden veren rasva-arvoista suurin osa, kuten HDL-kolesteroli, triglyseridit ja TG: HDL -suhde muuttuivat parempaan suuntaan. Koehenkilöiden LDL-kolesterolin pitoisuus ei muuttunut merkittävästi. Maksan terveyden markkereiden, AST:n ja ALAT:n muutoksia mitattiin kahdeksalta potilaalta, eivätkä ne osoittaneet merkittäviä muutoksia.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että lyhytaikainen ketogeeninen interventio, joka korostaa proteiinia ja rasvaa ruokavalion hiilihydraattien kustannuksella, voi kääntää diabeteksen diagnoosin, kuten HbA1c määrittelee. Veren sokeri- ja rasva-arvojen lisäksi interventio alensi koehenkilöiden painoa ja verenpainetta.

1. Johdanto

Insuliiniresistenssi on globaalisti yleisin aineenvaihduntasairaus [1]. Hyperglykemia, hyperinsulinemia ja insuliiniresistenssi vaikuttavat lähes kaikkien elintapasairauksien taustalla. Insuliiniresistenssia sairastaa jo puolet aikuisista Yhdysvalloissa [2], Aasiassa [3] ja Lähi-idän maissa [4].

Hämmästyttävän yleisyytensä lisäksi insuliiniresistenssi lisää monien kroonisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien [5], dementian [6] ja syövän riskiä.

Insuliiniresistenssin maailmanlaajuinen yleistyminen pitäisi pysäyttää pikaisesti. Insuliiniresistenssi on sairastuneelle inhimillinen taakka, mutta se rasittaa myös yhteiskuntaa, taloutta ja terveydenhoidon kantokykyä. On aika miettiä strategioita tämän epidemian tukahduttamiseksi.

Metabolisen oireyhtymän, aikuistyypin diabeteksen, alkoholista riippumattoman rasvamaksan sekä sydän-ja verisuonitautien ja monien muiden insuliiniresistenssiin liittyvien vaivojen vähentäminen väestötasolla säästää yhteiskunnalle pitkän pennin.

Insuliiniresistenssistä johtuvien aineenvaihduntasairauksien terapiaan käytetään laajasti erilaisia sosiaali- ja terveyspalveluja sekä farmakologisia hoitoja. Monet lääkehoidot pyrkivät estämään glukoosin imeytymistä ohutsuolesta verenkiertoon (esim. α-glukosidaasin estäjät) tai lisäämään glukoosin erittymistä munuaisin (esim. SGLT2-estäjät, jotka vähentävät glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa, jolloin glukoosia poistuu virtsan mukana).

Lääkehoidoilla on lähes aina sivuvaikutuksia. Niin myös α-glukosidaasilla ja SGLT2-estäjillä, jotka voivat aiheuttaa potilaille mm. osmoottista ripulia [8] ja virtsatieinfektioita [9].

Nämä lääkkeet kyllä laskevat veren sokeri- ja insuliinipitoisuutta, millä on suotuisia vaikutuksia insuliiniresistenssiin, mutta lääkkeiden sivuoireet eivät houkuta lääkekuurin täsmälliseen noudattamiseen, etenkään, jos aikuistyypin diabetes ja insuliiniresistenssi eivät oireile.

Farmakologisisesti verensokeria lasketaan estämällä glukoosin imeytymistä tai edistämällä glukoosin poistumista virtsan mukana. Järkevä tapa hoitaa insuliiniresistenssia ja siihen liittyviä sairauksia on ksinkertaisesti vähentää glukoosin saantia.

Vaihtoehto lääkehoidoille on elämäntaparemppa, jossa glukoosinlähteitä, eli hiilihydraatteja rajoitetaan tuntuvasti. Tämä lähestymistapa on tunnettu menetelmä insuliiniresistenssin hoitona [10].

Ravinnon sisältämät hiilihydraatit kohottavat verensokeria ja veren insuliinipitoisuutta. Tehokas ruokavaliostrategia rakentuu proteiinien ja rasvojen varaan. Niillä on vain vähäinen vaikutus veren sokeri- ja insuliiniitasoihin [11]. Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, riittääkö 90 päivän vähähiilihydraattinen ruokavalion muutos parantamaan insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen markkereita.

2. Materiaalit ja menetelmät

2.1. Osallistujat

Koehenkilöitä rekrytoitiin Provon ja Oremin alueelta Utahin osavaltiossa. Retrospektiivisen kaavion tarkastelun hyväksyi Brigham Youngin yliopiston institutionaalinen arviointilautakunta.

Sisältökriteerit olivat ikä 18-45 vuotta ja äskettäin diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus HbA1c: n perusteella (6,5% tai korkeampi), samoin kuin kaikki metabolisen oireyhtymän piirteet, mukaan lukien hypertensio ja dyslipidemia.

Poissulkemisperusteisiin sisältyivät lääkkeiden käyttö, aiemmat sairausdiagnoosit, raskaus ja hoitotyö. Lähtötason verikokeet tehtiin seulontakäynnillä. Koehenkilöt eivät saaneet rahallista korvausta.

2.2. Interventio

Koehenkilöille tarjottiin henkilökohtaista tukea ja opetusmateriaalia viikkokäynneillä koko interventiotutkimuksen ajan. Viikkokäynnit koostuivat ruokavalion noudattamisen seuraamisesta ja ketonimittauksista.

Ketogeenisen ruokavalion noudattaminen vahvistettiin viikoittaisilla testeillä sen varmistamiseksi, että plasman ketonit (Precision Xtra, Abbott, Chicago IL) olivat vähintään 0,5 mmol / l (taulukko 1; keskiarvo viikolla 1; keskiarvo viikolla 12:) .

Oppimateriaalit, kuten luettelo vältettävistä ja sallituista elintarvikkeista sekä henkilökohtaiset käynnit koehenkilöiden luona suunniteltiin lisäämään koehenkilöiden ymmärrystä vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävän ruokavalion perusteista ja tukemaan ketogeenisen ruokavalion noudattamista.

Koehenkilöitä kannustettiin noudattamaan yksinkertaista sääntöä ”kontrolloi hiilihydraatit” (noin 5 % päivittäisestä energiasta), ”priorisoi proteiinit” (noin 20-25 % päivittäisestä energiasta) ja ”täytä rasvalla” (noin 70-75% päivittäisestä energiasta).

Ruokavalion keskeinen osa oli rajoittaa hiilihydraattien saantia enintään 30 grammaan päivässä. Koehenkilöitä kannustettiin syömään vapaasti proteiinia ja rasvaa: liha, munat ja juusto kuuluivat suositeltuihin ravintoaineisiin. Koehenkilöitä kannustettiin liikkumaan koko tutkimuksen ajan.

Taulukko 1

2.3. Mitä mitattiin?

Keskeisiä muuttujia olivat paino, verenpaine ja verilaboratoriotestit 12 tunnin paaston jälkeen. Ketonitasot arvioitiin viikoittain, kun taas kaikki muut tulokset arvioitiin tutkimusjakson alussa ja lopussa. Kaikki arvioinnit teki lääkäri ja kaikki verianalyysit suoritettiin samassa laboratoriossa.

3. Tulokset

3.1. Paino ja painoindeksi

Koehenkilöt olivat keskimäärin 38,3 +/- 2,6 -vuotiaita valkoihoisia naisia. Naiset painoivat keskimäärin 85,7 +/-3,2 kg. Naisten painoindeksi oli 90 päivän intervention alussa 36,3 +/- 1,4 kg/m2. Kaikki koehenkilöt laihtuivat 90 päivän ruokavaliointervention aikana huomattavasti: koehenkilöiden keskipaino oli kokeen loputtua 76,7 +/- 3,2 kg. Vastaavasti keskimääräinen painoindeksi oli kokeen jälkeen 32,7 +/-1,5 kg/m2. Kuvat 1 a ja b

3.2. Systolinen ja diastolinen verenpaine

Koehenkilöiden verenpaine laksi ruokavalion aikana. Intervention alussa koehenkilöiden keskimääräinen systolinen verenpaine oli 134,0 +/-1,6 ja diastolinen verenpaine 89,9 +/- 1,3 mmHg.päivän ketogeenisen ruokavaliointervention päätyttyä koehenkilöiden verenpaine oli laskenut 123,3 +/- 1,1 (p< 0,0001), 82,6 +/-1,0 mmHg (p <0,005. Kuva 2 a ja b

Glykoitunut hemoglobiini

Glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) tasot ovat merkityksellisiä indikaattoreita pitkäaikaisesta korkeasta verensokerista ja osoittavat siten diabeteksen vakavuutta. Koska glukoosipitoisuudet ovat jatkuvasti koholla, glukoosi voi sitoutua epäentsymaattisesti punasolujen hemoglobiiniin.

Perinteisesti diabeettinen alue HbA1c:lle on 6,5%, ja diabeettiset strategiat keskittyvät ensisijaisesti saamaan HbA1c:n lähelle tai alle kyseisen raja-arvon. Kaikilla koehenkilöillä diagnosoitiin diabetes, ja keskimääräinen HbA1c oli 8,9 +/-0,4 %. 90 päivän kuluessa LCHF-interventiosta HbA1c laski tasolle 5,6 +/-0,3 % (p < 0,0001). Kuva 3

3.4. Veren rasva-arvot (lipidit)

Verikokeilla mitataan yleensä prototyyppiset veren lipidit, joihin kuuluvat LDL-kolesteroli, HDL-kolesteroli ja triglyseridit.

Jokaisen näistä on perinteisesti uskottu muuttavan sydänsairauksien riskiä. Siltä osin kuin sydänsairaudet ovat yleisiä tyypin 2 diabeteksessa [12], glykeemisen statuksen ja veren lipidien yhteys on ymmärrettävä.

Samoin kuin HbA1c: kohdalla, ruokavalion vaikutus veren lipideihin oli huomattava. Vaikka LDL-kolesterolin lasku (kuva 4 a) ei ollut merkittävä, triglyseridit (TG: kuva 4 b) laskivat merkittävästi (p < 0,005), kun taas HDL-kolesterolin pitoisuus veressä lisääntyi (kuva 4 c). Triglyseridi : HDL-suhde laski merkittävästi tasolta 4,6 +/-0,8 tasolle 1,6 +/- 0,2 (kuva 4 d); (p<0,005). Erityisen huomionarvoista on, että Triglyseridi : HDL-suhteen ja sydänsairauksien välinen korrelaatio on vahvempi kuin LDL:n ja sydänsairauksien välinen korrelaatio Se on siis varsin hyvä indikaattori sydän- ja verisuonitautien riskistä [13].

3.5. Maksa-arvot

Insuliiniresistenssi ja tyypin 2 diabetes liittyvät moniin maksasairauksiin. ASAT- ja ALAT-pitoisuudet plasmassa mittaavat maksan terveyttä. Nämä mitattiin kahdeksalta potilaalta (kuva 5 a ja b). 90 päivän ketogeeninen ruokavaliointerventio ei vaikuttanut merkittävästi maksa-arvoihin.

4. Ajatuksia

Tämän tutkimuskatsauksen motiivina on esittää kestoltaan rajoitetun (90 päivää) ketogeenisen ruokavalion vaikutusta glykeemisiin HbA1c-arvoihin interventioryhmässä, jonka koehenkilöillä oli hiljattain diagnosoitu tyypin 2 diabetes.

Tutkimuksessa havaittiin, että vähän hiilihydraatteja sisältävä ketogeeninen ruokavalio, jossa hiilihydraattien osuus oli noin 5% päivittäisestä energiansaannista, johti merkittävään HbA1c-arvon putoamiseen diabeettiselta tasolta (8,9%) standardiin (5,6%) vain 90 päivässä.

Lisäksi interventio johti merkittäviin parannuksiin kaikissa muissa kardiometabolisissa markkereissa, mukaan lukien paino, BMI, verenpaine ja triglyseridi (TG): HDL-suhde.

Tässä tutkimuksessa on merkityksellisiä rajoituksia, jotka on huomioitava. Ensinnäkin raportin otoskoko on todella pieni (11). Toiseksi interventioon valikoitui diabeetikkoja, jotka olivat motivoituneita noudattamaan vähähiilihydraattista ruokavaliota. .

Toisaalta pidempien ja paljon suurempien tutkimusten tulokset osoittavat, että hiilihydraattirajoitus tuottaa samanlaisia, vaikkakin vähemmän dramaattisia tuloksia. Äskettäin Hallberg et al. [14] havaitsi suhteellisen merkittävän laskun HbA1c:ssä, TG: ssä ja muissa lipideissä satunnaistamattomassa tutkimuspopulaatiossa yhden vuoden aikana.

Samanlaisia havaintoja havaitsivat Westman et al. [15] vain 24 viikon keston aikana tutkimuksessa, jossa hyödynnettiin tutkimuksen kohteiden satunnaistamista. Jälleen hiilihydraatilla rajoitetulla ryhmällä oli merkittävästi suurempi HbA1c-arvon lasku (-1,5% vs. 0,5%) verrattuna korkeamman hiilihydraatin ryhmään.

Yhteistä tutkimuksille on interventioryhmän saama tuki ja opetus. Yhtä hyviin tuloksiin ei ole päästy tutkimuksissa, joissa interventioryhmä ei saa asianmukaista koulutusta ja tukea.

Hiilihydraattirajoitusten käyttö diabeteksen hoidossa on kuitenkin jo niin vakiintunut ja hyväksytty, että jopa American Diabetes Association totesi äskettäin julkaistussa diabeteshoitojen päivityksessä (Standards of Medical Care in Diabetes): ”Tutkimukset osoittavat, että vähähiilihydraattiset ruokavaliot voivat johtaa parempaan glykemiaan ja vähentää antihyperglykeemisten lääkkeiden tarvetta tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä”[17].

Pasman insuliinipitoisuuksien puute tässä tutkimuksessa estää vetämästä lopullisia johtopäätöksiä insuliiniresistenssistä. Ryhmämme tulevat tutkimukset korjaavat tämän puutteen paneutumalla perusteellisemmin ketogeenisen intervention vaikutuksiin insuliiniherkkyyteen.

Tämän pilottitutkimuksen koehenkilöillä havaitut lipidimuutokset heijastavat kuitenkin insuliiniherkistävää vaikutusta siltä osin kuin TG: HDL-suhde, jonka uskotaan viittaavan insuliiniresistenssiin [18, 19], laski merkittävästi.

HbA1c:n vaikutus diabeteksesta johtuviin vakaviin lisäsairauksiin, kuten neuropatiaan [20], nefropatiaan [21] ja erityisesti sydän- ja verisuonitauteihin [22], pyritään farmakologisesti estämään alentamalla glukoosia ja HbA1c:tä insuliinia lisäämällä joko insuliinihoidon tai insuliinin eritystä lisäävien lääkkeiden avulla.

Keskittyminen HbA1c:hen ja glykeemiseen säätelyyn sekä intensiiviset pyrkimykset glukoosin HbA1c:n alentamiseen nostamalla keinotekoisesti insuliinia nykyisen tyypin 2 diabetekselle tyypillisen hyperinsulinemian yläpuolelle johtavat kuolleisuuden lisääntymiseen [23].

Tämä on tärkeä näkökohta. Ketogeeninen ruokavalio helppona ja turvallisena kliinisenä interventiona laskee HbA1c:tä pahentamatta hyperinsulinemiaa. Tässä mielessä hiilihydraatteja rajoittava lähestymistapa on intuitiivinen, suositeltava ja tehokas tapa saada tyypin 2 diabetes remissioon.

Viitteet

  1. M. G. Saklayen, “The global epidemic of the metabolic syndrome,” Current Hypertension Reports, vol. 20, no. 2, p. 12, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
  2. A. Menke, S. Casagrande, L. Geiss, and C. C. Cowie, “Prevalence of and trends in diabetes among adults in the United States, 1988-2012,” JAMA, vol. 314, no. 10, pp. 1021–1029, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
  3. C. Hu and W. Jia, “Diabetes in China: epidemiology and genetic risk factors and their clinical utility in personalized medication,” Diabetes, vol. 67, no. 1, pp. 3–11, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
  4. B. Abuyassin and I. Laher, “Diabetes epidemic sweeping the Arab world,” World Journal of Diabetes, vol. 7, no. 8, pp. 165–174, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
  5. C. Wang, F. Li, J. Guo, C. Li, D. Xu, and B. Wang, “Insulin resistance, blood glucose and inflammatory cytokine levels are risk factors for cardiovascular events in diabetic patients complicated with coronary heart disease,” Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 15, no. 2, pp. 1515–1519, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
  6. S. M. de la Monte and J. R. Wands, “Alzheimer’s disease is type 3 diabetes-evidence reviewed,” Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 2, no. 6, pp. 1101–1113, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  7. J. S. Kasper and E. Giovannucci, “A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer,” Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 15, no. 11, pp. 2056–2062, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  8. R. J. Playford, C. Pither, R. Gao, and S. J. Middleton, “Use of the alpha glucosidase inhibitor acarbose in patients with ‘Middleton syndrome’: normal gastric anatomy but with accelerated gastric emptying causing postprandial reactive hypoglycemia and diarrhea,” Canadian Journal of Gastroenterology, vol. 27, no. 7, pp. 403-404, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  9. K. M. Johnsson, A. Ptaszynska, B. Schmitz, J. Sugg, S. J. Parikh, and J. F. List, “Urinary tract infections in patients with diabetes treated with dapagliflozin,” Journal of Diabetes and its Complications, vol. 27, no. 5, pp. 473–478, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  10. W. C. Knowler, E. Barrett-Connor, S. E. Fowler et al., “Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin,” The New England Journal of Medicine, vol. 346, no. 6, pp. 393–403, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
  11. F. Q. Nuttall and M. C. Gannon, “Plasma glucose and insulin response to macronutrients in nondiabetic and NIDDM subjects,” Diabetes Care, vol. 14, no. 9, pp. 824–838, 1991. View at: Publisher Site | Google Scholar
  12. G. Reaven, “Intensive blood pressure/glucose control in type 2 diabetes: why is it so difficult to decrease coronary heart disease?” Journal of Human Hypertension, vol. 13, pp. S19–S23, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
  13. P. L. da Luz, D. Favarato, J. R. Faria-Neto Jr., P. Lemos, and A. C. Chagas, “High ratio of triglycerides to HDL-cholesterol predicts extensive coronary disease,” Clinics, vol. 63, no. 4, pp. 427–432, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  14. S. J. Hallberg, A. L. McKenzie, P. T. Williams et al., “Effectiveness and safety of a novel care model for the management of type 2 diabetes at 1 year: an open-label, non-randomized, controlled study,” Diabetes Therary, vol. 9, no. 2, pp. 583–612, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
  15. E. C. Westman, W. S. Yancy Jr., J. C. Mavropoulos, M. Marquart, and J. R. McDuffie, “The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type 2 diabetes mellitus,” Nutrition & Metabolism, vol. 5, no. 1, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  16. N. Iqbal, M. L. Vetter, R. H. Moore et al., “Effects of a low-intensity intervention that prescribed a low-carbohydrate vs. a low-fat diet in obese, diabetic participants,” Obesity, vol. 18, no. 9, pp. 1733–1738, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  17. American Diabetes Association, “Standards of medical care in diabetes—2019 abridged for primary care providers,” Clinical Diabetes, vol. 37, no. 1, pp. 11–34, 2019. View at: Publisher Site | Google Scholar
  18. S. J. Kim-Dorner, P. A. Deuster, S. A. Zeno, A. T. Remaley, and M. Poth, “Should triglycerides and the triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol ratio be used as surrogates for insulin resistance?” Metabolism, vol. 59, no. 2, pp. 299–304, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
  19. M. R. Salazar, H. A. Carbajal, W. G. Espeche, M. Aizpurua, C. A. Dulbecco, and G. M. Reaven, “Comparison of two surrogate estimates of insulin resistance to predict cardiovascular disease in apparently healthy individuals,” Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases, vol. 27, no. 4, pp. 366–373, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
  20. F. Xu, L. H. Zhao, J. B. Su et al., “The relationship between glycemic variability and diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes with well-controlled HbA1c,” Diabetology and Metabolic Syndrome, vol. 6, no. 1, p. 139, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
  21. F. Liu, M. Wu, Y. H. Feng et al., “Influence of HbA1c on short-term blood pressure variability in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy,” Journal of Zhejiang University Science B, vol. 14, no. 11, pp. 1033–1040, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
  22. E. Selvin, K. Wattanakit, M. W. Steffes, J. Coresh, and A. R. Sharrett, “HbA1c and peripheral arterial disease in diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities study,” Diabetes Care, vol. 29, no. 4, pp. 877–882, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
  23. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, H. C. Gerstein, M. E. Miller et al., “Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes,” The New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 24, pp. 2545–2559, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
  24. R. Ness-Abramof and C. M. Apovian, “Drug-induced weight gain,” Timely Topics in Medicine. Cardiovascular Diseases, vol. 9, article E31, 2005. View at: Google Scholar
  25. C. L. Roumie, X. Liu, N. N. Choma et al., “Initiation of sulfonylureas versus metformin is associated with higher blood pressure at one year,” Pharmacoepidemiology and Drug Safety, vol. 21, no. 5, pp. 515–523, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright
Copyright © 2019 Chase M. Walton et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Chase M. Walton, Katelyn Perry, Richard H. Hart, Steven L. Berry, and Benjamin T. Bikman
Metabolism Research Lab, Department of Physiology and Developmental Biology, Brigham Young University, Provo UT, USA, Insulin IQ, Orem UT, USA, Revere Health, Orem UT, USA
https://www.hindawi.com/journals/jdr/2019/8681959/



Insuliini ja terveys: Neljäs luku

Jatkan insuliinia käsittelevää kirjoitussarjaa syventymällä insuliinin terveysvaikutuksiin erityisesti sydän- ja verisuonitauteihin liittyen. Aiemmissa artikkeleissa (Insuliini ja terveys: Johdanto, Insuliini ja terveys: Hiilihydraatti-insuliinimalli, Insuliini ja terveys: Kolmas luku)käsittelin insuliinin kemiallista rakennetta, aineenvaihduntaa ja biokemiaa yleisellä tasolla.

Aihe on vaikea ja joiltain osin kiistanalainen, joten esittelen tässä kirjoituksessa kaksi hyvin perusteltua näkemystä insuliiniresistenssin syistä. Ne ovat osittain yhteneviä ja osittain ristiriitaisia. Kahden tutkiimuskatsauksen käsittelyn vuoksi teksti on todella pitkä ja paikoin myös vaikeaselkoinen.

Tässä tutkimuskatsauksessa osoitetaan, että:

Heikentynyt ravinnonsaanti edistää hyperlipidemiaa ja insuliiniresistenssiä aiheuttaen hyperglykemiaa. Tämä tila muuttaa solujen metaboliaa ja solunsisäistä signalointia, joka vaikuttaa negatiivisesti soluihin.

Kardiomyosyytissä tämä vaurio voidaan tiivistää kolmeen vaikutukseen:

  1. muutos insuliinin signalointiin
  2. kasvanut substraatin saavutettavuus ja
  3. aineenvaihdunnan muutosten joustamattomuus

Kaikki nämä vaikutukset edistävät solutapahtumia, kuten:

  1. geeniekspressiomodifikaatiot
  2. hyperglykemia ja dyslipidemia
  3. oksidatiivisen stressin ja tulehdusvasteen aktivoituminen,
  4. endoteelin toimintahäiriöt ja
  5. kohdunulkoisten lipidien kumuloituminen, joka ylläpitää metabolisen sääntelyn purkamista

Kaiken kaikkiaan insuliiniresistenssi vaikuttaa sydän- ja verisuonitauteihin (CVD) kahden itsenäisen aineenvaihdutareitin kautta:

  1. ateroomapleksin muodostuminen
  2. kammion hypertrofia ja diastolinen poikkeavuus

Lyhyesti: Tämä tutkimuskatsaus osoittaa, että korkea verensokeri ja insuliiniresistenssi ovat merkittäviä sydäntautien riskitekijöitä.

Diabeetikoilla on suurempi sydäninfarktin, sydäntautien ja sydänkuolleisuuden riski kuin diabetesta sairastamattomilla. Tätä riskiä ei selitä muut muuttujat, kuten tupakointi, kolesteroli, verenpaine tai kehon rasvan jakautuminen.

Hypo- ja hyperinsulinemiaan liittyvät sairaudet

Insuliinilla on merkittäviä metabolisia vaikutuksia koko kehossa. Haiman Langerhansin saarekkeiden beetasolut säätelevät insuliinin tuotantoa seuraamalla plasman glukoosin, aminohappojen, ketohappojen ja rasvahappojen pitoisuuksia. Insuliini säätelee energiaravinteiden hapettamista energiaksi ja varastointia rasvakudokseen triglyserideina.

Diabetes mellitus (DM1) on insuliinin puutokseen (hypoinsulinemiaan) liittyvä sairaus, jossa elimistön oma immuunijärjestelmä tuhoaa haiman Langerhansin saarekkeiden beetasoluja, mikä nopeasti johtaa elintärkeän insuliinin tuotannon vähenemiseen ja loppumiseen.Tyypin 1 diabetes puhkeaa tavallisesti alle 40-vuotiaana ja usein jo lapsena ennen murrosikää.

Beetasolujen tuhoutuminen on todennäköisesti seurausta beetasolujen yhteen tai useampaan rakenteeseen kohdistuvasta virheellisen tunnistamisen aiheuttamasta autoimmunireaktiosta, jossa elimistön oma immuunijärjestelmä kohdistaa aktivaation omia kudoksia vastaan.

Taudin tarkkaa syytä ei tunneta, mutta sairastuminen edellyttää geneettisen alttiuden sekä yhden tai useamman taudin laukaisevan ympäristömuuttujan. Tyypin 1 diabeteksen saattaa laukaista esimerkiksi sikiöaikainen D-vitamiinin puutos ja yleinen herpes zoster-infektio.

Taudin oireet saadaan hallintaan insuliinikorvaushoidolla. Verensokeripitoisuuden muutosten tarkkailu, tasaisen verensokerin ylläpitäminen, insuliinihoito ja ruokavaliomuutokset minimoivat tyypin 1 diabeteksen pitkän aikavälin komplikaatioita, kuten verisonten ja hermoston vaurioitumista. Insuliinihoito on elinkautinen.

DM2

Tyypin 2 diabetes mellitus (DM2) on useiden vuosien aikana kehittyvä solujen insuliiniherkkyyden heikentymisestä johtuva elintapasairaus. Toisin sanoen kohdekudokset eivät reagoi asianmukaisesti haiman tuottamaan insuliiniin. Seurauksena voi olla hyperinsulinemia, jossa vereen erittyvä runsaskaan insuliini ei avaa soluja glukoosinotolle.

Rasvakudoksen ja elinten adiposyyttien insuliiniherkkyys säilyy yleensä pitkään, joten glukoosi ohjautuu rasvasoluihin lihasten sijaan.

Tyypillisesti DM2 puhkeaa aikuisiässä. Massiivisista tutkimusponnisteluista huolimatta tyypin 2 diabetekseen johtavien tekijöiden tarkkaa luonnetta on ollut vaikea varmistaa. Taudin patogeneesi on selvästi monitekijäinen.

Lihavuutta pidetään riskitekijänä, mutta lihavuus voi itsessään olla diabetesta edeltävä oire insuliiniresistenssistä. Kaikki diabeetikot eivät ole lihavia, mutta monet lihavat sairastavat insuliiniresistenssiä. Insuliiniresistenssi todennäköisesti johtaa aikuistyypin diabetekseen. Insuliiniresistenssin aiheuttama lihavuus ei aina näy ulospäin, sillä se aiheuttaa tavallisesti elinten rasvoittumista ja viskeraalista keskivartalon elimiä ympäröivää läskiä.

Aikuistyypin diabeteksessa haiman kyky syntetisoida ja erittää insuliinia säilyy ainakin taudin varhaisvaiheessa melko normaalina. Insuliinilääkityksestä ei siis taudin varhaisvaiheessa ole sanottavaa hyötyä. Pikemminkin päinvastoin. Tautia hallitaan ruokavaliohoidolla ja verensokeria laskevilla hypoglykeemisillä lääkkeillä.

Tyypin 2 diabetes on kuitenkin etenevä sairaus, jossa insuliinilääkityskin tulee todennäköisesti ajankohtaiseksi jossain vaiheessa, mikäli verensokeri- ja insuliinipitoisuuksia ei ruokavaliolla saada korjattua.

Hyperinsulinemia, eli liiallinen insuliinin eritys on yleisimmin seurausta insuliiniresistenssistä, joka liittyy tyypin 2 diabetekseen tai metaboliseen oireyhtymään. Hyperinsulinemia voi myös johtua haiman insuliinia erittävästä kasvaimesta (insulinooma), mutta se on harvinaista.

Hyperinsulinemia voi olla hengenvaarallinen tila, josssa veren glukoosipitoisuus laskee nopeasti ja aivojen energiansaanti romahtaa (insuliinishokki).

Glukagoni

Glukagonilla on tärkeä rooli veren normaalin glukoosipitoisuuden säätelyssä. Se on insuliinin vastavaikuttaja. Toisin sanoen glukagonin vaikutus veren glukoosipitoisuuteen on päinvastainen insuliinin vaikutukselle. Insuliini on anabolinen hormoni, joka orkestroi energiaravinteiden käyttöä ja varastoimista. Glukagoni on katabolinen hormoni, joka purkaa energiavarastoja, kuten glykogeenejä verenkiertoon.

Glukagoni on lineaarinen peptidi, jossa on 29 aminohappoa. Sen ensisijainen sekvenssi on melkein täysin konservoitunut (identtinen) selkärankaisten keskuudessa, ja se on rakenteellisesti sukua peptidihormonien sekretiiniperheeseelle.

Glukagoni syntetisoidaan proglukagonina ja prosessoidaan proteolyyttisesti glukagonin tuottamiseksi haimasaarien alfasoluissa. Proglukagonia ilmentyy myös suolistossa, jossa sitä ei prosessoida glukagoniksi, vaan glukagonin kaltaisten peptidien perheeksi (enteroglukagoni).

Glukagonin fysiologiset vaikutukset

Glukagonin tärkein vaikutus on stimuloida veren glukoosipitoisuuden nousua.

Kun veren glukoosipitoisuus alkaa laskea normaalin alapuolelle, on välttämätöntä löytää ja pumpata lisää glukoosia vereen. Glukagoni hallitsee kahta keskeistä metaboliareittiä maksassa, mikä johtaa siihen, että elin luovuttaa glukoosia muuhun kehoon:

  • Glukagoni stimuloi maksassa varastoituneen glykogeenin hajoamista.

    Kun veren glukoosipitoisuus on korkea, maksa varastoi suuria määriä glukoosia glykogeeneiksi. Maksan glykogeenien koko vaihtelee ihmisten ja elämäntilanteiden välillä, mutta keskimäärin glukoosia varastoituu maksaan noin 200-250 g.

    Insuliinin vaikutuksesta osa glukoosista varastoidaan glykogeenin muodossa. Myöhemmin, kun veren glukoosipitoisuus alkaa laskea, glukagonin erittyminen vaikuttaa maksasoluihin aktivoiden entsyymejä, jotka depolymeroivat glykogeenejä glukoosiksi ja vapauttavat glukoosia verenkiertoon.

  • Glukagoni aktivoi maksan glukoneogeneesiä. Glukoneogeneesi on aineenvaihduntakanava, jossa sitruunahappokierron väliaineita, eräitä aminohappoja ja glyserolia muutetaan glukoosiksi.

    Glukoneogeneesi tuottaa tarvittaessa kaiken elimistön tarvitseman glukoosin.

Glukagonilla näyttää olevan vähäinen vaikutus triglyseridien lipolyysin tehostamisessa rasvakudoksessa.

Lipolyyttiset hormonit, kuten kortikotropiini, glukagoni ja adrenaliini aktivoivat rasvasolujen lipolyysin, jossa triglyseridejä pilkotaan verenkiertoon vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi.

Insuliini on puolestaan lipolyyttisten entsyymien, kuten hormonisensitiivisen lipaasin (HSL) estäjä. Veren korkea insuliinipitoisuus estää rasvasolujen purkamisen energiakäyttöön.

Glukagonierityksen hallinta

Glukagonin tärkein vaikutus on lisätä veren glukoosipitoisuutta. Glukagonia erittyy hypoglykemian, eli matalan veren glukoosipitoisuuden vaikutuksesta. Kahden muun mekanismin tiedetään laukaisevan glukagonin erityksen:

  1. Kohonnut aminohappopitoisuus veressä: Tässä tilanteessa glukagoni edistää ylimääräisten aminohappojen muuntumista glukoosiksi lisäämällä glukoneogeneesiä.

    Koska korkea veren aminohappopitoisuus stimuloi myös insuliinin erittymistä, tämä on poikkeuksellinen tilanne, jossa sekä insuliini että glukagoni ovat samanaikaisesti aktiivisia.

  2. Liikunta: Tässä tapauksessa ei ole täysin selvää, onko todellinen glukoosin erittymisen laukaiseva ärsyke liikunta sinänsä vai liikunnan aiheuttama veren glukoosipitoisuuden lasku.

    Glukagonin eritystä estävät korkeat verensokeritasot. Ei ole selvää, heijastako tämä glukoosin suoraa vaikutusta alfasoluun vai ehkä insuliinin vaikutusta, jonka tiedetään vaimentavan glukagonia.

    Toinen hormoni, jonka tiedetään estävän glukagonin eritystä, on somatostatiini.

Glukagoniin liittyvät sairaudet

Glukagonin korkeaan tai matalaan eritykseen liittyvät sairaudet ovat hyvin harvinaisia. Alfa-solujen (glukagonomat) syövät ovat eräs sairaus, jonka tiedetään aiheuttavan liiallista glukagonieritystä.

Vaikka insuliinipuutos on selvästi tärkein tekijä tyypin 1 diabetes mellituksessa, on huomattavaa näyttöä siitä, että glukagonin poikkeava eritys edistää taudissa havaittuja metabolisia häiriöitä.

Monilla diabetesta sairastavilla potilailla, joilla mitataan hyperglykeminen verensokeri, on myös kohonnut glukagonipitoisuus veressä, vaikka kohonnut verensokeritaso estää glukagonin eritystä.

Sydän- ja verisuonitaudit: Yleinen näkemys

Vuosikymmenten ajan sydän- ja verisuonitaudit (CVD) ovat olleet johtava kuolinsyy ympäri maailmaa.

Sydän- ja verisuonitauteihin liittyy useita samanaikaisia sairauksia, kuten lihavuus, epänormaalit lipidiprofiilit ja insuliiniresistenssi. Vaikka insuliiniresistenssi ja DM2 hyväksytään vihdoin sydän- ja verisuonitautien itsenäisiksi riskitekijöiksi, yleinen sydänsairauksien malli nojaa vahvasti perinteiseen oppiin rasvojen ja erityisesti tyydyttyneiden rasvojen haitallisuudesta.

Vaikka vapaat rasvahapot näyttävät kasvattavan insuliiniresistenssin riskiä, mekanismi jolla rasvahapot aiheuttavat insuliiniresistenssin, on tuntematon.

Kyse lienee perinteisestä muna-kana-ongelmasta: kumpi oli ensin? Aineenvaihdunnan tasolla syy- ja seuraussuhteet kääntyvät herkästi nurinniskoin.

Insuliiniresistenssistä on ainakin kaksi vaihtoehtoista mallia: a) rasva aiheuttaa insuliiniresistenssia, ja b) insuliiniresistenssi aiheuttaa kehon ja veren rasvapitoisuuden lisääntymistä ja lihomista.

Avaan tässä tutkimuskatsausta, jonka ovat koonneet Valeska Ormazabal, Soumyalekshmi Nair, Omar Elfeky, Claudio Aguayo, Carlos Salomon & Felipe A. Zuñiga. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease on julkaistu alun perin Cardiovascular Diabetology -lehdessä.

Lopuksi tutustun vielä lyhyesti James J. DiNicolantonion ja James H. O’keefen BMJ-lehdessä julkaistuun artikkeliiin: Added sugars drive coronary heart disease via insulin resistance and hyperinsulinaemia: a new paradigm.

Ensimmäinen tutkimuskatsaus noudattaa nähdäkseni yleistä ja perinteisempää  lääke- ja ravintotieteellistä tulkintaa insuliiniresistenssistä ja sen vaikutuksista sydän- ja verisuonitauteihin.

Tämä käsitys on osittain ristiriidassa kasvavan rasvojen aineenvaihduntaa selittävän tutkimusaineiston kanssa. Tieteen periaatteisiin kuuluu tieteen itseään korjaava luonne; paremmin ilmiöitä selittävä evidenssin tukema malli kumoaa heikommin ilmiöitä selittävän mallin. Nähdäkseni tyydyttyneisiin rasvoihin liittyvä paradigma on romahtamassa ja oppi sokereiden haitallisuudesta täsmentyy jatkuvasti.

Kasvavan evidenssin mukaan hyperglykemia ja insuliiniresistenssi ovat sydän- ja verisuoniterveyden kannalta merkittävämpiä riskitekijöitä, kuin LDL.

Jälkimmäinen artikkeli vastaa lähemmin uutta käsitystä insuliiniresistenssista sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä. Siinä sydän- ja verisuonitaudit palautuvat hyperglykemiaan, insuliiniresistenssiin ja hyperinsulinemiaan.

Insuliini on avainhormoni, joka toimii solujen aineenvaihdunnan säätelijänä monissa ihmiskehon kudoksissa.

Insuliiniresistenssi määritellään kudosvasteen heikkenemisenä insuliinin stimulaatiolle, joten insuliiniresistenssille on tunnusomaista glukoosin imeytymisen ja hapettumisen häiriöt, glykogeenisynteesin väheneminen ja vähäisemmässä määrin kyky estää lipidien hapettumista ( β-oksidaatiota).

Vapaat rasvahapot ovat hallitseva substraatti, jota aikuisen sydänlihaksessa käytetään ATP:n tuotantoon, mutta sydämen metabolinen verkosto on erittäin joustava ja se voi käyttää muita substraatteja, kuten glukoosia, laktaattia, ketoaineita tai aminohappoja energian tuotantoon.

Substraatilla tarkoitetaan yhdistettä, jota entsyymi- tai muu reaktio muuttaa. Energia-aineenvaihdunnan substraatteja ovat glukoosi, vapaat rasvahapot, ketoaineet ja aminohapot.

Insuliiniresistenssin aikana useat metaboliset muutokset johtavat sydän- ja verisuonitautien riskin lisääntymiseen. Insuliiniresistenssi voi esimerkiksi aiheuttaa glukoosimetabolian epätasapainon, kuten kroonisen hyperglykemian, mikä puolestaan laukaisee oksidatiivisen stressin, joka aiheuttaa soluvaurioihin johtavan tulehdusreaktion.

Insuliiniresistenssi voi myös muuttaa systeemistä lipidimetaboliaa, joka johtaa sitten dyslipidemiaan ja haitallisen lipiditriadin kehittymiseen:

  1. korkeat plasman triglyseridipitoisuudet

  2. matalat korkean tiheyden lipoproteiinipitoisuudet (HDL)

  3. matalatiheyksisten lipoproteiinien lisääntyminen (LDL)

Tämä lipiditriadi yhdessä endoteelin insuliinisignaloinnin toimintahäiriöiden kanssa myötävaikuttaa ateroskleroottisen plakin muodostumiseen.

Insuliiniresistenssin ja sydämen metabolisten muutosten systeemiset seuraukset aiheuttavat vahinkoa ainakin kolmella mekanismilla:

  1. insuliinisignaloinnin muuttuminen

  2. heikentynyt energiasubstraatin aineenvaihdunnan säätely

  3. muuttunut substraattien kulku sydänlihakseen

Insuliiniresistenssin vähentämiseen keskittyvät hoidot voivat vähentää sekä sydän- ja verisuonitautien että ateroskleroottisten plakkien muodostumista.

Sydäntautien tausta

Sydän- ja verisuonitauteihin liittyvät patologiset prosessit ja riskitekijät alkavat jo lapsuudessa.

Erityisesti lihavuus, joka liittyy epänormaaliin lipidiprofiiliin nuoremmalla iällä, assosioituu vahvasti insuliiniresistenssin kanssa. Kuten tutkimuksissa korostetaan, monilla tekijöillä, kuten lihavuudella, epänormaalilla lipidiprofiililla ja insuliiniresistenssillä, on keskeinen rooli sydän- ja verisuonitautien (CVD) kehittymisessä.

Fysiologisissa olosuhteissa insuliini stimuloi metabolisten substraattien käyttöä monissa kudoksissa, kuten sydämessä, luurankolihaksissa, maksassa ja rasvakudoksessa.

Kardiomyosyyteissä, eli sydänlihassoluissa insuliini edistää glukoosin ja rasvahappojen imeytymistä, mutta estää β-ksidaation eli rasvahappojen hapettamisen energiaksi.

Haima yrittää kompensoida solujen heikentynyttä insuliiniherkkyyttä erittämällä kasvavia määriä insuliinia, mikä johtaa hyperinsulinemiaan.

Insuliiniresistenssin ja / tai hyperinsulinemian aikana normaali glukoositoleranssi säilyy johtuen joukosta fysiologisia muutoksia, jotka tämä ilmiö aktivoi.

Insuliiniresistenssin ja CVD:n kehittymisriskin välillä on todettu vahva korrelaatio. Useat molekyylimekanismit edistävät insuliiniresistenssin ja CVD:n välistä yhteyttä. Nämä mekanismit sisältävät insuliiniresistenssin roolin ateroskleroosin kehittymisessä, verisuonten (endoteelin) toiminnassa, verenpainetaudissa ja makrofagien lisääntymisessä.

Insuliinisignalointi

Insuliini on voimakas anabolinen hormoni, jolla on laajasti vaikutuksia monentyyppisiin soluihin.

Jotkut insuliinin tärkeimmistä metabolisista vaikutuksista ovat glukoosinoton stimuloiminen luurankolihaksissa ja adiposyyteissä, glykogeenisynteesin edistäminen luurankolihaksissa, maksan glukoosituotannon (glukoneogeneesin) tukahduttaminen ja lipolyysin estäminen adiposyyteissä.

Ruokailun seurauksena insuliinia erittyy haimasta verenkiertoon. Se aiheuttaa kiertävän glukoosin imeytymistä kohdekudoksiin sitoutumalla solujen insuliinireseptoreihin.

Tämä sitoutuminen aktivoi reseptorin autofosforylaation, joka laukaisee alavirran signalointikaskadin fosforyloimalla insuliinireseptorisubstraattien tyrosiinitähteet, IRS (IRS-1 tai IRS-2), mitä seuraa reaktiosarja, jossa fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi (PI3K), fosfoinositidista riippuvainen kinaasi -1, Akt (Akt1 ja Akt2), proteiinikinaasi C (PKC) ja rapamysiinin* nisäkäskohde (mTOR), samoin kuin ribosomaalinen proteiini S6-kinaasi beeta 1 (S6K1) fosforyloituvat.

Substraattitason fosforylaatio

Substraattitason fosforylaatio on soluissa tapahtuva kemiallinen reaktio, jossa syntyy ATP:tä fosfaattiryhmän liittyessä ADP:hen. Reaktio tapahtuu solulimassa glykolyysin yhteydessä sekä aerobisissa että anaerobisissa oloissa.

Substraattitason fosforylaatiossa voi syntyä neljä ATP:tä. Kaksi ATP-molekyyliä syntyy kahden 1,3-bisfosfoglyseraatin luovuttaessa fosfaattiryhmän ADP:lle fosfoglyseraattikinaasientsyymin avulla. Samalla syntyy 3-fosfoglyseraattia. Kaksi ATP:tä syntyy myös, kun fosfoenolipyruvaatti luovuttaa fosfaattiryhmän ADP:lle pyruvaattikinaasientsyymin avulla. Lisäksi syntyy palorypälehappoa.

Substraattitason fosforylaatio toimii myös luustolihaksissa ja aivoissa, joissa on energiaa varastoivaa ja fosfaattiryhmän sisältävää fosfokreatiinia ja kreatiinifosfokinaasientsyymi siirtää fosfaattiryhmän ADP:lle, jolloin tuloksena on ATP:tä. – Wikipedia

*Rapamysiini (sirolimuusi) on immunosuppressiivinen lääke, jota käytetään elinsiirron, varsinkin munuaisensiirron jälkeisen hylkimisreaktion estossa. Se löydettiin alun perin Pääsiäissaarelta (Rapa Nui), mistä tulee nimitys rapamysiini.

Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa sirolimuusi pidensi vanhojen hiirten jäljellä olevaa elinajanodotetta 28–38%:lla. Aine kuitenkin heikentää immuniteettia, joten ihmisille se ei sovi vanhenemisen hidastamiseen.

Rapamysiini lisää henkilön alttiutta saada vaarallinen infektio. Lääkkeen aiheuttama immuunijärjestelmän heikkeneminen voi myös lisätä syöpäriskiä. Lääkkeellä on runsaasti sivuvaikutuksia, kuten hypertensio, nivelkivut, vatsavaivat, kuume, virtsatietulehdus, pahoinvointi, päänsärky, anemia ja hypokalemia. Rapamysiini hidastaa energian kulutusta.

GLUT4

Nämä aineenvaihduntatapahtumat johtavat lisääntyneeseen glukoosinkuljettaja-4:n (GLUT4) siirtymään (translokaatio) solukalvolle, mikä helpottaa glukoosinottoa.

Imeytymisen jälkeen vapaa glukoosi fosforyloituu nopeasti glukoosi-6-fosfaatiksi (G6P), joka myöhemmin siirtyy eri metaboliareiteille.

Insuliinisignalointi tehostaa lipidien varastoitumista rasvasoluihin kahdella mekanismilla, stimuloimalla triglyseridisynteesiä ja estämällä lipolyysin käynnisymistä.

Triglyseridejä varastoidaan lipidipisaroihin, jotka sisältävät lipidipisaraproteiineja, kuten perilipiiniä.

Lipolyysin esto tapahtuu vähentämällä cAMP-tasoja ja estämällä proteiinikinaasi A:n (PKA) -aktiivisuutta, mikä heikentää siten hormoniherkän lipaasin -fosforylaatiota ja perilipiiniä aiheuttaen lipolyysinopeuden laskun.

Adiposyyttien lipidipisaroiden sisältämät triglyseridit hydrolysoituvat rasvahapoiksi, asyyliglyserideiksi ja glyseroliksi aktivoimalla hormoniherkkää lipaasia.

Maksassa insuliini estää glukoosin tuotantoa ja vapautumista estämällä glukoneogeneesin ja glykogenolyysin säätämällä fosfoenolipyruvaattikarboksylaasin (PEPCK) ilmentymistä.

Lisäksi insuliini voi stimuloida glykogeenisynteesiä Akt2-aktivaation, glykogeenisyntaasikinaasi 3:n (GSK3) estämisen ja glykogeenisyntaasin (GS) aktivaation kautta seriinitähteiden desfosforylaation kautta näiden proteiinien NH2- ja COOH-terminaaleissa.

Insuliinin verisuonivaikutukset ovat monimutkaisia: insuliinilla voi olla joko suojaavia tai haitallisia vaikutuksia verisuonistossa.

Insuliinin verisuonia suojaavat vaikutukset liittyvät endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) aktivaatioon PI3K / Akt-reitin kautta.

Haitallisiin vaikutuksiin sisältyy verisuonten sileän lihassolun (VSMC) lisääntymisen indusointi, verisuonten supistuminen ja proinflammatorinen aktiivisuus.

Nämä verisuonivaikutukset välittyvät mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasireitin (MAPK) kautta. Tämä osallistuu vain insuliinin mitogeenisiin vaikutuksiin, mutta ei sen metabolisiin vaikutuksiin. Mitogeeni on yhdiste, joka käynnistää solunjakautumisen.

Insuliiniresistenssi

Yleisen hypoteesin mukaan insuliiniresistenssi määritellään kliiniseksi tilaksi, jossa insuliinilla on odotettua pienempi fysiologinen vaikutus.

Insuliiniresistenssi tarkoittaa tilaa, jossa insuliinin vaikutus heikkenee. Insuliiniresistenssi aiheuttaa verensokerin nousua (hyperglykemia). Insuliiniresistenssi lisää huomattavasti kakkostyypin diabeteksen sekä sydän- ja verisuonisairauksien riskiä.

Muutos voi olla lyhyt- tai pitkävaikutteinen aiheuttajasta riippuen. Resistenssille herkistäviä tekijöitä tunnetaan yli 30, niitä ovat muun muassa lihavuus, tupakointi, asidoosi, alkoholi, korkea verenpaine, raskaus (raskausajan diabetes) ja palovammat. Insuliiniresistenssi on yhteinen nimittäjä monille sairauksille, jotka yleistyvät länsimaissa. Yksi yleisimmistä on metabolinen oireyhtymä.

Insuliiniresistenssi voi johtua häiriöstä insuliinin sitoutumisessa solun insuliinireseptoriin, reseptorien määrän tai toiminnan muutoksesta, glukoosin-sokerin kuljetusproteiinin (GLUT4) määrän tai toiminnan häiriöstä tai glukoosiaineenvaihdunnan häiriöstä solun sisällä. Häiriö on siis glukoosin otossa soluun tai sen aineenvaihdunnassa solun sisällä.

Insuliiniresistenssistä kärsiviä suositellaan valitsemaan matalan glykemiaindeksin ruoka-aineita ja ruokia. Lisäksi heidän kannattaa valita sellaisia ruoka-aineita, joilla on myös matala insuliini-indeksi. – Wikipedia

Glukoosinoton häiriö

Tämä ilmiö johtuu puutteista insuliinin stimuloimassa glukoosinotossa, erityisesti glykogeenisynteesissä, ja vähemmässä määrin glukoosin hapettumisessa. Insuliiniresistenssin vaikutukset eri kudoksiin riippuvat kudosten fysiologisesta ja metabolisesta toiminnasta.

Suuren aineenvaihduntavaikutuksen vuoksi insuliiniresistenssillä on merkittäviä vaikutuksia luurankolihakseen, rasvasoluihin ja maksakudokseen, jotka ovat solunsisäisen glukoosikuljetuksen sekä glukoosi- ja lipidimetabolian pääkohteet.

Luurankolihasten ja rasvasolujen osuus GLUT4 -reseptorien insuliinin stimuloimasta glukoosinotosta ovat noin 60–70%.

Insuliiniresistenssi heikentää maksan ja lihasten glykogeenisynteesiä, lisää proteiinikataboliaa luurankolihaksissa (lihasten kannibalisoiminen energiaksi) ja estää lipoproteiinilipaasiaktiivisuutta adiposyyteissä, mikä johtaa vapaiden rasvahappojen ja tulehduksellisten sytokiinien, kuten IL-6, TNFa sekä kylläisyyshormoni leptiinin, erityksen lisääntymiseen.

Maksan aineenvaihdunta kattaa karkeasti 30% insuliinin stimuloimasta glukoosin metaboliasta. Insuliiniresistenssi heikentää maksan glukoosiaineenvaihduntaa ja rasvahappojen aineenvaihduntaa, mikä puolestaan lisää veren triglyseridipitoisuutta ja VLDL-lipoproteiinien eritystä maksasta.

Insuliiniresistenssi aiheuttaa endoteelisolujen toimintahäiriöitä vähentämällä typpioksidin tuotantoa endoteelisoluissa ja lisäämällä veren hyytymistä estävien tekijöiden vapautumista. Tämä johtaa verihiutaleiden aggregaatioon (puuroutumiseen).

Insuliiniresistenssi vaikuttaa PI3K-reitin metaboliaan, kun taas MAP-kinaasireitti toimii normaalisti. Tämä aiheuttaa insuliinin mitogeenisen vaikutuksen endoteelisoluissa ja kasvattaa ateroskleroosin riskiä.

Veren matalalalla insuliinipitoisuudella ja insuliiniresistenssillä on merkittävä fysiologinen rooli raskauden ja nälkiintymisen aikaisen aineenvaihdunnan säätelyssä.

Ravinnon puutteellisen saannin aiheuttama alhainen glukoosipitoisuus johtaa heikentyneeseen insuliinin eritykseen, mikä helpottaa glukoosin mobilisoitumista maksasta.

Matala insuliinipitoisuus edistää lipolyysin käynnistymistä, jolloin rasvasoluista vapautuu vereen vapaita rasvahappoja ja glyserolia, joita voidaan käyttää ketoaineiden, β-oksidaation ja glukoosin lähtöaineina.

Nämä kompensointimekanismit auttavat ylläpitämään verensokeritasoja poikkeusolosuhteissa, kuten paastolla. Nykyään tiedetään, että aivosolut osaavat tuottaa energiaa ketoaineista, mutta vielä kymmenisen vuotta sitten aivotoiminnan uskottiin edellyttävän tasaista glukoosinsaantia.

β-hydroksibutyraatti on aivojen kuvantamisen ja kognitiivisten testien perusteella erinomainen energianlähde aivosoluille.

Veren punasoluilta puuttuu mitokondriot, joten niiden energianluotanto on glukoosista energiaa tuottavan glykolyysin varassa. Gukoosin puuttuessa ja glykogeenien ehtyessä glukoneogeneesi valmistaa glukoosia veren punasoluille.

Odottavan äidin insuliiniresistenssi sekä glukoosinsaannin turvaavat kompensoivat aineenvaihduntamekanismit varmistavat sikiölle kasvun ja kehityksen kannalta riittävän energian- ja ravinteiden saatavuuden.

Insuliiniresistenssi on avainasemassa metabolisten sairauksien, kuten tyypin 2 diabeteksen patogeneesissä. Insuliiniresistenssi on osallisena useissa muissakin sairauksissa, kuten rintasyövässä, nivelreumassa, munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä, alkoholista riippumattomassa rasvamaksassa sekä sydän- ja verisuonitaudeissa. Insuliinimetabolian häiriöt vaikuttavat useimpien elintapasairauksien taustalla.

Ei-hapettavalle aineenvaihduntareitille päätyneiden lipidien liiallinen määrä kardiomyosyyteissä johtaa myrkyllisten lipidilajien (lipotoksiinien) kertymiseen soluihin, mikä muuttaa solujen signalointia ja sydämen rakennetta.

Lipotoksiinit

Lipotoksisuus on metabolinen oireyhtymä, joka johtuu lipidivälituotteiden kertymisestä ei-rasvakudokseen. Tämä johtaa solujen toimintahäiriöihin ja solukuolemaan. Kudoksiin, joihin lipotoksisuus normaalisti vaikuttaa, kuuluvat munuaiset, maksa, sydän ja luurankolihakset.

Lipotoksisuudella uskotaan olevan huomattava merkitys sydämen vajaatoiminnassa, liikalihavuudessa ja diabeteksessa.

Normaaleissa solutoiminnoissa lipidien tuotannon ja niiden hapettumisen tai kuljetuksen välillä on tasapaino.

Lipotoksisissa soluissa tuotettujen lipidien määrän ja energian tuotantoon hapetettujen lipidien määrän välillä on epätasapaino. Soluuntulon jälkeen rasvahapot voidaan muuntaa erityyppisiksi lipideiksi varastointia varten.

Rasvan yleinen varastomuoto, eli triglyseridi koostuu kolmesta glyserolimolekyyliin sitoutuneesta rasvahaposta, ja sitä pidetään neutraalimpana ja vaarattomimpana solunsisäisenä lipidivarastona.

Vaihtoehtoisesti rasvahapot voidaan muuntaa lipidivälituotteiksi, kuten diasyyliglyseroliksi, keramideiksi ja rasva-asyyli-CoA:ksi.

Nämä lipidivälituotteet voivat heikentää solun toimintaa, jota kutsutaan lipotoksisuudeksi

Adiposyytit, solut, jotka normaalisti toimivat kehon lipidivarastona, pystyvät käsittelemään ylimääräisiä lipidejä. Liian suuri lipidien määrä ylikuormittaa soluja ja aiheuttaa lipidien leviämisen ei-rasvasoluihin, joilla ei ole rasvoille tarvittavaa varastotilaa.

Kun ei-rasvasolujen varastointikapasiteetti ylitetään, seurauksena on solujen toimintahäiriö ja / tai solukuolema. Mekanismia, jolla lipotoksisuus aiheuttaa solun kuoleman ja toimintahäiriöitä, ei tunneta hyvin. Apoptoosin syy ja solun toimintahäiriön laajuus liittyvät solutyyppiin sekä ylimääräisten lipidien tyyppiin ja määrään.

Lihavuuden syy-vaikutus lipotoksisuudessa on kiistanalainen aihe. Jotkut tutkijat väittävät, että lihavuudella on suojaavia vaikutuksia lipotoksisuutta vastaan, koska se johtaa ylimääräiseen rasvakudokseen, johon voidaan varastoida ylimääräisiä lipidejä. Toiset väittävät, että lihavuus on lipotoksisuuden riskitekijä. Molemmat osapuolet myöntävät, että runsasrasvainen ruokavalio lisää lipotoksisten solujen määrää.

Henkilöt, joilla on paljon lipotoksisia soluja, sairastuvat yleensä sekä leptiini- että insuliiniresistenssiin. Tälle korrelaatiolle ei kuitenkaan ole löydetty selvää syy-mekanismia.

Häiriöt useilla solun signalointireiteillä, kuten mitokondrioiden toimintahäiriöissä ja endoplasmisen verkkokalvon stressissä, on liitetty lipotoksisuuteen.

Välittäjien, kuten reaktiivisten happilajien (ROS), typpioksidin (NO), keramidin, fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin, diasyyliglyserolin (DAG), PPAR-ydinreseptorien ligandien, leptiinin, on ehdotettu edistävän näitä lipotoksisia vaikutuksia ja lisäävän solujen apoptoosinopeutta.

Insuliiniresistenssi solutasolla

Insuliini vaikuttaa useissa aineenvaihduntaprosesseissa ja toimii signalointijärjestelmänä, joka mahdollistaa tasapainon ravinteiden tarjonnan ja tarpeen välillä.

Insuliiniresistenssissä kohdesolut eivät reagoi veresssä kiertävän insuliinin tavanomaisiin tasoihin, joten normaalia vastetta varten tarvitaan suurempia insuliinipitoisuuksia.

Insuliiniresistentti tila määritellään glukoosin imeytymisen heikkenemisenä lihaksissa ja maksan lisääntyneenä glukoneogeneesinä, mikä johtaa hyperglykemiaan, eli postbrandiaaliseen ja paastonjälkeiseen kohonneeseen verensokeriin.

Insuliiniresistenssiin liittyviä mekanismeja on selitetty monin tavoin, mutta kiistatonta tieteellistä konsensusta insuliiniresistenssin syystä ei taida olla.

Insuliiniresistenssin patogeneesi voidaan kuitenkin ryhmitellä geneettisiin virheisiin, rasvasta peräisin olevaan signaalointiin (kohdunulkoisten rasvojen kertyminen), fyysiseen passiivisuuteen, lihavuuteen ja tulehduksiin.

Insuliiniresistenssi ja geenit

Yksi lähestymistapa sairastumisen selittämiseen on insuliiniresistenssiin johtavan geneettisen virheen analysointi selvittämällä insuliinin signalointiketjuun assosioituvia ehdokasgeenejä. Insuliiniresistenssissä ja tyypin 2 diabeteksessa on havaittu useita muutoksia insuliinin signalointiin liittyvissä geeneissä.

IRS-1- ja IRS-2-geenien poikkeavuudet hiirikokeissa osoittavat, että IRS-1-hiiret ovat insuliiniresistenttejä, mutta eivät hyperglykeemisiä. Hiiret, joilta puuttuu IRS-2-geeni ovat vakavasti hyperglykeemisiä johtuen perifeerisen insuliinin toiminnan poikkeavuuksista ja β-solujen insuliinin erityksen häiriöistä.

Akt1:n häiriö hiirissä ei aiheuta merkittäviä häiriöitä aineenvaihdunnassa, kun taas hiiret, joilta Akt2 on estetty, osoittavat insuliiniresistenssiin viittaavia oireita, jotka fenotyypiltään muistuttavat läheisesti tyypin 2 diabetesta.

Muita mutaatioita, jotka on tunnistettu ja tutkittu tyypin 2 diabetekseen liittyen, ovat mutaatiot insuliinireseptorissa, PI3K:ssa, maksan glukokinaasipromoottorissa, GLUT4, glykogeenisyntaasissa ja proteiinifosfataasi-1:ssä.

Erilaisista tyypin 2 diabetekseen assosioituvista mutaatioista huolimatta, harvat henkilöt ovat diabeettisia geneettisten mutaatioiden vuoksi.

Geneettinen alttius aikuistyypin diabetekseen kuitenkin kasvattaa sairastumisriskiä. Voi myös olla useita muita geneettisiä poikkeamia, joita ei ole vielä tunnistettu ja jotka voivat vaikuttaa insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen patogeneesiin.

Ympäristötekijät

Lihavuuden aiheuttama vapaiden rasvahappojen (FFA) lisääntyminen verenkierrossa saattaa laukaista insuliiniresistenssin lipidien kertymisen kautta.

Tämä voi aktivoida epätyypillisen PKC:n, joka estää insuliinin solusignaloinnin ja insuliinin stimuloiman glukoosinoton luuston lihaksissa, sekä vähentää insuliinin stimuloimaa maksan glykogeenisynteesiä. Tämä voi johtaa insuliiniresistenssiin ja lisääntyneeseen glukoosin kulkeutumiseen maksassa.

Lisäksi vapaat rasvahapot laukaisevat insuliiniresistenssin aktivoimalla suoraan Tollin kaltaisen reseptorin 4 (TLR4) ja luontaisen immuunivasteen.

Lihavuus liittyy tulehdustekijöihin, joille on tunnusomaista ATM:ien (rasvakudoksen makrofagien) lisääntyminen

Tulehdustekijät lisäävät lipolyysiä ja edistävät maksan triglyseridisynteesiä ja hyperlipidemiaa lisääntyneen rasvahappoesteröinnin vuoksi.

ATM stimuloi tulehdussytokiineja, jotka estävät insuliinin signalointia ja nopeuttavat maksan glukoneogeneesiä sekä postbrandiaalista eli aterianjälkeistä hyperglykemiaa.

Muita insuliiniresistenssiä selittäviä mekanismeja ovat sekä mTOR- että S6K1-reittien aktivaatio. Nämä aktivaatiot aiheuttavat IRS-1: n seriinifosforylaation ja sen jälkeen IRS-1:een liittyvän PI3K-aktiivisuuden vähenemisen. On arveltu, että ravinteiden kyllästysolosuhteissa S6K1 voi säätää negatiivisesti insuliinin signalointia ja herkkyyttä.

Lisäksi IRS-1:n seriinifosforylaatiota on tutkittu eri olosuhteissa. Näyttää siltä, että mTOR-S6K1:stä riippuvaisen mekanismin lisäksi erilaiset seriinikinaasit, kuten c-Jun NH2-terminaalinen kinaasi (JNK), stressillä aktivoidut proteiinikinaasit, tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-a) ja PKC voivat edistää IRS:n seriinifosforylaatiota aiheuttaen insuliinisignaalin voimakkuuden vähenemisen metaboliareitillä.

Lihavuuden merkitys insuliiniresistenssissa

Ihmisillä, joiden painoindeksi (BMI) on korkea (BMI ≥ 30 kg / m2), on suurempi sydän- ja verisuonitautien riski verrattuna ihmisiin, joilla on normaali BMI (BMI = 18,8–24,9 kg / m2).

Lihavuus assosioituu insuliiniresistenssiin. Molekyylimekanismi, jolla rasvan lisääntyminen selittäisi insuliiniresistenssin, on kuitenkin epäselvä; lipidien kertymisestä johtuva tulehdus, rasvahappojen hapettumisen estävä vaikutus glukoosin hapettumiseen, lipotoksiinien kertyminen ja adiposytokiinien eritys on kaikki yhdistetty paikallisen ja systeemisen insuliiniresistenssin kehittymiseen.

Lisääntyvä näyttö viittaa siihen, että rasvakoostumuksen heterogeenisuus ja rasvakudoksen jakautuminen voi olla ratkaisevan tärkeää insuliiniresistenssin ja kardiometabolisten häiriöiden kehittymisessä.

Viskeraalinen rasvakudos (VAT) assosioituu vahvasiti insuliiniresistenssin, DM2:n lisääntyvään esiintyvyyteen ja suurempaan sydän- ja verisuonitautien riskiin.

Viskeraalinen rasva liittyy tulehdusta edistävien adiposytokiinien korkeaan tuotantoon, oksidatiiviseen stressiin ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) aktivaatioon.

Krooninen energian (kalorien) liikasaanti aiheuttaa sisäelinten rasvamassan lisääntymisen, yksittäisten adiposyyttien hypertrofian ja adiposyyttien jakautumisen uusiksi rasvasoluiksi.

Rasvapitoisuuden lisääntyessä adiposyytit vapauttavat kemotaktisia tekijöitä, kuten monosyyttien kemoattraktantiproteiini-1 (MCP-1) ja tuumorinekroositekijä-a (TNFa), jotka moduloivat tulehdusvastetta rasvakudoksessa. MCP-1 aloittaa monosyyttien migraation viskeraaliseen rasvakudokseen ja edistää niiden erilaistumista makrofageiksi.

Makrofagit erittävät suuria määriä TNF-alfaa. Lipolyysi lisääntyy samalla kun insuliinin stimuloiman glukoosin kuljettaja-4 (GLUT4), triglyseridien biosynteesi ja adiposyyttien varastointi viskeraalisessa rasvakudoksessa vähenevät, mikä tämän mallin mukaan johtaa kiertävien veressä triglyseriditasojen nousuun.

Tämä tapahtuma voi johtaa toksisten rasvahappolajien (eli diasyyliglyserolin, keramidin) lipidisaostumiin rasvakudoksessa, haimassa, munuaisten verisuonissa, maksassa, luurankolihaksissa ja sydämessä, mikä johtaa epikardiaalisen rasvakudoksen (EAT) lisääntymiseen.

EAT:n kasvu aiheuttaa sydämen rasvoittumiseen ja massan lisääntymiseen molemmissa kammioissa, mikä johtaa kammion hypertrofiaan, supistumishäiriöön, apoptoosiin, fibroosiin ja heikentyneeseen vasemman kammion diastoliseen toimintaan.

Insuliiniresistenssi ja sydäntaudit

Kohonnneet LDL-tasot, tupakointi, korkea verenpaine ja tyypin 1 ja 2 diabetes ovat tunnettuja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, mutta insuliiniresistenssi, hyperglykemia ja inflammaatio voivat myös ennakoida haitallisia sydän- ja verisuonitapahtumia.

Insuliiniresistenssi liittyy aineenvaihdunnan häiriöihin, kuten hypertriglyseridemiaan sekä mataliin HDL-tasoihin. Lisäksi insuliiniresistenssiä on havaittu noin 30%:lla potilaista, joilla on diagnosoitu verenpainetauti (hypertensio).

Vuonna 1996 toteutetussa insuliiniresistenssin ateroskleroositutkimuksessa (IRAS) tutkijat osoittivat suoran yhteyden insuliiniresistenssin ja ateroskleroosin välillä. Jatkotutkimuksessa 2938 potilaan kohortissa määriteltiin insuliiniresistenssi tärkeäksi sydäninfarktin riskitekijäksi.

Vuonna 2012 tehty 65 tutkimuksen ja yhteensä 516 325 henkilön meta-analyysi, osoitti, että HOMA-indeksillä arvioituna insuliiniresistenssi ennustaa hyvin sydän- ja verisuonitauteja.

Archimedes-mallin ja 20–30-vuotiaiden nuorten diabetesta sairastamattomien aikuisten populaation seurannan perusteella tutkijat päätyivät johtopäätökseen, että insuliiniresistenssin estäminen populaatiotasolla voisi vähentää 42% sydäninfarkteista simuloidun 60 vuoden seurantajakson aikana.

Vaikka useat tutkimukset tukevat ajatusta siitä, että sydän- ja verisuonitaudit liittyvät insuliiniresistenssiin, on myös eräitä kiisteltyjä raportteja.

Insuliiniresistenssin lisäksi insuliiniresistenssiin liittyvällä kompensoivalla hyperinsulinemialla voi olla kriittinen rooli ateroskleroottisten plakkien muodostumisessa muuttamalla estrogeenireseptoreihin liittyvää geeniekspressiomallia, kuten eläinmalleissa on havaittu.

Hyperglykemia aiheuttaa muutoksia aineenvaihdunnan- ja solujen toiminnoissa: dyslipidemia (veren huono lipiditasapaino), hypertensio, endoteelin toimintahäiriöt, oksidatiivinen stressi ja muutokset sydämen aineenvaihdunnassa näyttävät liittyvän hyperglykemiaan.

Noin 50–70% sydänlihaksen tarvitsemasta ATP:stä  tuotetaan (pitkäketjuisten) rasvahappojen hapetuksella ( β-oksidaatio). Glykolyysin osuus terveessä sydämessä on alle 10% ATP:n kokonaistuotannosta.

Sydän käyttää energiantuotantoon ensisijaisesti pitkäketjuisia rasvahappoja, mutta sydämellä on kyky vaihtaa toiseen energiasubstraattiin ATP:n tuottamiseksi sydämen energiantarpeen varmistamiseksi. Myös substraattikuljettimilla, GLUT4 (glukoosille) ja CD36 (rasvahapoille), on merkitys tässä substraatin käyttöasteen dynaamisessa tasapainossa.

Loukkaantumisen aikana sydän siirtyy rasvahappojen käytöstä energia-substraateina kohti glukoosia, mutta tämä metabolinen joustavuus heikentyy insuliiniresistenssin aikana, jolloin rasvahappo on ainoa polttoaineen lähde.

Tämä muutos indusoi lipidien imeytymisen ja kertymisen lisääntymistä sydämessä tuottaen lipotoksisuutta. Tässä mielessä tasapaino lipidien hajoamisen ja glukoosin hapettumisen välillä voi vähentää diabeettista kardiomyopatiaa.

Insuliiniresistenssi ja dyslipidemia

Insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen (diabeettinen dyslipidemia) aiheuttamalle dyslipidemialle on tunnusomaista lipidien kolmikko:

  1. korkeat plasman triglyseriditasot

  2. matalat HDL-tasot

  3. pienten tiheiden matalatiheyksisten lipoproteiinien (sdLDL) pitoisuuden kasvu sekä liiallinen aterianjälkeinen lipidemia

Hypertriglyseridemia lisää sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuutta miehillä 32% ja naisilla 76%.

10 038 ihmisellä, joilla oli normaali verenpaine tai pre-hypertensio, tehty tutkimus osoitti dyslipidemian olevan vahva ennuste tyypin 2 diabeteksen kehittymiselle.

Usein diabeettinen dyslipidemia kehittyy vuosia ennen tyypin 2 diabetesta, mikä viittaa siihen, että epänormaali lipidimetabolia on varhainen sydän- ja verisuonitautien indikaattori tyypin 2 diabeteksessa.

Lihavuus on maailmanlaajuinen epidemia, joka liittyy läheisesti tyypin 2 diabeteksen sekä sydän- ja verisuonitautien (CVD) kehittymiseen.

Lihavuuteen liittyvä viskeraalinen ja epikardiaalinen rasva ovat sydänsairauksien riskitekijöitä. Lihavuudella on merkittävä vaikutus lipoproteiiniprofiilin ja systeemiseen ja verisuonitulehdukseen sekä endoteelin toimintahäiriöön liittyvien tekijöiden modifioinnissa.

Epänormaalit lipidien ja apolipoproteiinien pitoisuudet voivat aiheuttaa muutoksia lipoproteiinihiukkasten tuotannossa, konversiossa tai kataboliassa.

Nämä muutokset voivat myötävaikuttaa liikalihavuuden lisääntyneeseen basaaliseen lipolyysiin ja rasvahappojen vapautumiseen verenkiertoon, mikä johtaa proaterogeeniseen fenotyyppiin.

Insuliiniresistenssi ja liporoteiinieprofiilien muutokset

VLDL, hyvin matalatiheyksinen lipoproteiini, kootaan ja tuotetaan substraattien saatavuuden perusteella maksassa.

Insuliini säätelee tiukasti VLDL-tuotantoa. Maksan VLDL-tuotanto indusoituu paastotilassa, mikä johtaa lisääntyneeseen VLDL-pitoisuuteen veressä.

Eri lähteistä peräisin olevien lipidien lisääntyminen, kuten verenkierron vapaat rasvahapot, triglyseridipitoisten lipoproteiinien endosytoosi ja de novo lipogeneesi mahdollistavat apoB:n translaation jälkeisen stabiloinnin ja tehostavat VLDL-hiukkasten kokoonpanoa ja eritystä.

Tämä johtaa VLDL:n ja vapaiden rasvahappojen uotantoon. Lipoproteiinit kuljettavat energiaa maksan ja rasvakudoksen välillä. Vastauksena insuliinin eritykseen VLDL-synteesi estetään plasman triglyseriditason rajoittamiseksi. Normaalisti insuliini edistää PI3K-aktivaation avulla apoB:n hajoamista, mutta insuliiniresistenssin aikana tämä hajoaminen on heikentynyt.

Yhdistelmä:

  1. käytettävissä olevien rasvahappojen ylimäärä

  2. apoB: n rajoitettu hajoaminen

  3. apoB: n suurempi stabiloituminenVLDL-synteesin kasvu selittää insuliiniresistenssissä havaitun hypertriglyseridemian

Insuliiniresistenssi vähentää myös lipoproteiinilipaasiaktiivisuutta, joka on tärkeä VLDL-puhdistuman välittäjä. Tällä vaikutuksella on vähäinen vaikutus plasman triglyseriditasoon, vaikka se on myös mekanismi, jota myös muutetaan.

Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla VLDL:n, IDL:n ja LDL:n imeytyminen maksassa vähenee, mikä johtaa näiden lipoproteiinien viipymisaikojen pitenemiseen plasmassa.

SdLDL: n muodostuminen ja alentuneet HDL-tasot liittyvät läheisesti insuliiniresistenssiin. Ateroskleroosiriskien (ARIC) prospektiivisessa tutkimuksessa sdLDL: n plasmatasoihin liittyi sepelvaltimotaudin (CHD) riski. Lisäksi VLDL-tasot ovat tärkein LDL-koon ennustaja.

SdLDL: n muodostuminen riippuu sekä kolesteryyliesterin siirtoproteiinin (CETP) että maksan lipaasin osallistumisesta. CETP helpottaa triglyseridien siirtymistä VLDL:stä LDL:ään ja HDL:ään, tuottaa triglyseridipitoisen LDL:n ja johtaa matalaan HDL-C:hen.

Triglyseridipitoinen LDL on maksalipaasin substraatti, mikä lisää triglyseridipitoisen LDL:n lipolyysiä, mikä johtaa sdLDL: n muodostumiseen. Erilaisia mekanismeja on ehdotettu selittämään sdLDL:n lisääntynyttä aterogeenistä vaikutusta.

Näitä mekanismeja ovat:

  1. alempi affiniteetti LDL-reseptoriin

  2. helpotettu pääsy valtimon seinämään

  3. valtimon retentio

  4. suuri hapettumisherkkyys

  5. pidempi puoliintumisaika

Lisääntyneet sdLDL-tasot edustavat lisääntynyttä määrää aterogeenisiä hiukkasia, mikä ei välttämättä heijastu LDL-tasoilla, koska sdLDL-hiukkaset sisältävät vähemmän kolesterolia.

HDL-hiukkasten triglyseridirikastus CETP:llä yhdistettynä maksalipaasin lipolyyttiseen vaikutukseen johtaa plasman HDL-C:n ja apoA-I:n vähenemiseen, mikä vaikuttaa pienen tiheän HDL:n muodostumiseen ja johtaa näiden hiukkasten lisääntyneeseen kataboliaan.

Vuonna 1932 ei-diabeetikoilla tehdyssä retrospektiivisessä tutkimuksessa raportoitiin, että triglyseridin ja HDL-kolesterolin suhde voi ennustaa insuliiniresistenssin ja metabolisten sairauksien todennäköisyyden. Lisäksi on osoitettu lipidien kerääntymistuotteiden ja triglyseridien glukoosindeksin korrelaatio insuliiniresistenssin ja CVD:n kanssa.

Insuliiniresistenssi johtaa lisääntyneeseen vapaiden rasvahappojen (FFA) vapautumiseen rasvasoluista. Plasman paasto-FFA:n kohonnut suhde insuliinipitoisuuteen on rasvakudoksen insuliiniresistenssi. Rasvakudoksen insuliiniresistenssin on raportoitu olevan riskitekijä aortan venttiilin kalkkeutumisessa, mikä ennustaa sydän- ja verisuonitaudit.

Insuliiniresistenssi, verenpainetauti ja endoteelin häiriöt

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 50 prosentilla hypertensiivisistä koehenkilöistä on komorbidi hyperinsulinemia tai glukoosi-intoleranssi, kun taas vähintään 80 prosentilla tyypin 2 diabetesta sairastavista potilaista on komorbidi hypertensio.

Komorbiditeetti tarkoittaa kahden tai useamman itsenäisen sairauden esiintymistä samanaikaisesti. Komorbidi sairaus tai häiriö voi olla seurausta perussairaudesta tai suorassa yhteydessä siihen. Tämä johtuu usein erilliseksi luokiteltujen ongelmien yhteisestä taustatekijästä.

Komorbidit häiriöt ovat silti usein vaikeammin hoidettavissa kuin yksittäisesti esiintyvät häiriöt, sillä hoitoa suunniteltaessa on otettava huomioon kunkin häiriön yksittäiset ominaispiirteet ja niiden yhdistelmien variaatiot. – Wikipedia

Verenpainetaudin ja diabeteksen yhdistelmää sairastavilla potilailla on selvästi korostunut sydän- ja verisuonitautien riski.

On ehdotettu, että poikkeavuudet vasodilataatiossa, verenkierrossa ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmässä (RAAS) voivat liittyä hypertensioon ja insuliiniresistenssiin. Lisäsyynä verenpainetautiin insuliiniresistentillä potilaalla on sympaattisen hermoston yliaktiivisuus, joka edistää myosyyttien hypertrofiaa, interstitiaalista fibroosia ja heikentynyttä verisuonten supistumista, johon liittyy lisääntynyt myosyyttien apoptoosi (solukuolema).

RAAS-järjestelmässä angiotensinogeeni muuttuu reniiniksi angiotensiini I:ksi, joka sitten ACE:n (angiotensiiniä konvertoivan entsyymin) avulla muutetaan angiotensiini II:ksi (Ang II). Lopuksi Ang II vaikuttaa sekä AT1- että AT2-reseptoreihin. AT1-reseptori välittää kaikki Ang II:n klassiset vaikutukset, kuten verenpaineen nousu, verisuonten supistuminen, lisääntynyt sydämen supistuvuus, munuaisten natriumpitoisuus, veden reabsorptio ja aldosteronin vapautuminen lisämunuaisen kuoren zona glomerulosasta lisämunuaisessa.

Yksi aldosteronin rooleista on lisätä natriumin reabsorptiota distaalisessa nefronissa. Tämän vaikutuksen tarkoituksena on ylläpitää natriumtasapainoa aktivoimalla apikaalisen epiteelin natriumkanava ja basolateraalinen Na +, K + -ATPaasi. Aldosteronilla on kuitenkin vaikutuksia myös munuaisiin, verisuoniin ja sydänlihakseen, millä voi olla patofysiologisia seurauksia.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että hyperglykemia lisää angiotensinogeenin, ACE:n ja Ang II:n transkriptiota. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla on havaittu RAAS:n ylöspäin säätely sydän- ja verisuonijärjestelmässä. Ylössäädelty RAAS voi vaikuttaa monien diabeettisten komplikaatioiden, kuten mikrovaskulaaristen ja makrovaskulaaristen sairauksien, kehittymiseen. Lisäksi on osoitettu, että Ang II:n ylössäätely ja mineralokortikoidireseptorin aktivointi aldosteronilla voivat edistää insuliiniresistenssia aktivoimalla mTOR – S6K1-signaalinsiirtoreitti indusoimalla fosforylaatio IRS:n seriinitähteissä.

Diabeettisen kardiomyopatian kehittymiseen liittyvät mekanismit

Normaalisti insuliinin signalointi säätelee glukoosin ja lipidien aineenvaihduntaa sydämessä. Insuliiniresistenssi aiheuttaa metabolisen häiriön, joka johtaa korkeaan lipidihapetukseen ja matalaan glukoosihapetukseen.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) aktivaatio voi aiheuttaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä, endoplasmisen verkkokalvon stressiä ja oksidatiivista stressiä. Tämä voi johtaa epänormaaliin Ca2 + -käsittelyyn ja alhaiseen ATP-tuotantoon, mikä johtaa kardiomyosyyttien kuolemaan.

RAAS:n aktivaatio ja hyperinsulinemia voivat synergistisesti stimuloida MAPK-reittiä, jolla on verisuoniseinää vahingoittava vaikutus, koska se indusoi endoteelin toimintahäiriöitä ja edistää näin ateroskleroosia.

Tutkimuksissa on pohdittu, että insuliinin ja Ang II:n signaalinsiirtoreitit jakavat useita alavirran tehosteita ja kommunikoivat useilla tasoilla. RAAS:n (Ang II ja aldosteroni) ja yliravitsemuksen aktivaatio edistää endoteelin toimintahäiriötä lisäämällä nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti (NADPH) -oksidaasin välittämää ROS-tuotantoa, mekanismia, joka myös kohottaa verenpainetta.

Itse asiassa ROS johtaa redox-herkkien kinaasien, kuten S6K1:n ja mTOR:n, aktivoitumiseen, aiheuttaen insuliini-PI3K-signalointireitin, fosforylaation kautta IRS-1: n seriinitähteissä. Viimeksi mainittu mekanismi estää Akt-fosforylaation, Glut-4-translokaation sarkolemmaan ja typpioksidin (NO) tuotannon alavirran signaloinnin endoteelissä.

Lisäksi hypertensioon ja tyypin 2 diabetekseen liittyy myös endoteelin esisolujen määrän väheneminen ja toimintahäiriöt, jotka ovat kiertäviä luuytimestä peräisin olevia kantasoluja, joilla on tärkeä rooli verisuonten seinämän endoteelikorjauksessa.

Joissakin kliinisissä ja kokeellisissa tutkimuksissa on osoitettu, että RAAS-esto paransi insuliinin signalointia ja insuliiniherkkyyttä, mutta toisissa ei ole osoitettu mitään hyödyllistä vaikutusta. Tämä ero voidaan selittää joko eroilla kokeiden suunnittelussa tai tutkimuspopulaatioissa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että TOR / S6K: n aktivointi RAAS:lla tai yliravitsemuksella johtaa insuliiniresistenssiin, jolla on metabolisia ja biologisia seurauksia. Se johtaa myös heikentyneeseen sydänlihaksen glukoosikäyttöön ja diastolisen rentoutumisen vähenemiseen.

Insuliiniresistenssi ja endoteelin toimintahäiriöt

Funktionaalisen endoteelin eheys on tärkeä verisuonten terveyselementti. Typpioksidia (NO) pidetään kehon tehokkaimpana endogeenisena vasodilataattorina (verisuonten laajentajana), ja NO:n biologisen hyötyosuuden väheneminen on endoteelin toimintahäiriön tunnusmerkki.

Endoteelin toimintahäiriö vaikuttaa sydän- ja verisuonitauteihin, kuten hypertensio, ateroskleroosi ja sepelvaltimotauti, jotka myös aiheutuvat insuliiniresistenssistä.

NO osallistuu verisuonten seinämän homeostaasiin verihiutaleiden aggregaation, leukosyyttien adheesion eston ja anti-inflammatoristen ominaisuuksien avulla. Fysiologisissa olosuhteissa insuliinin NO-tuotannon konstitutiivisella stimulaatiolla voi olla tärkeä rooli verisuonten terveyden ylläpidossa, koska se kykenee rentouttamaan verisuonen sileää lihasta.

Insuliiniresistenssitilassa insuliinin stimuloima NO-synteesi on kuitenkin heikentynyt selektiivisesti ja kompensoiva hyperinsulinemia voi aktivoida MAPK-reitin, mikä johtaa verisuonten supistumiseen, tulehdukseen, lisääntyneeseen natriumin ja veden kertymiseen, mikä johtaa verenpaineen nousuun.

Insuliiniresistenssi endoteelisoluissa lisää protromboottisia tekijöitä, tulehdusta edeltäviä markkereita ja vapaita happiradikaleja, mikä johtaa adheesiomolekyylin 1 (ICAM-1) ja verisuonisolujen adheesiomolekyylin 1 (VCAM-1) solunsisäisten tasojen nousuun.

Endoteelin toiminnan ja insuliinin aineenvaihdunnan välinen suhde on erittäin tärkeä. Tämä johtuu siitä, että insuliiniresistenssin ja endoteelin signaalihäiriöiden välinen yhteys edistää tulehdusta, häiritsee endoteelin tasapainoa vasodilataattorin ja vasokonstriktorimekanismien välillä ja lisää kardiovaskulaarista riskiä.

Tutkimuksessa, joka tehtiin ei-diabeetikoilla, joilla epäillään sydänlihasvaurioita, raportoitiin, että HOMA-IR:llä mitattu insuliiniresistenssi korreloi voimakkaasti endoteelin toimintahäiriöiden ja prognostisen arvon kanssa.

Krooninen hyperglykemia sydän- ja verisuonitaudeissa

Lisääntynyt sydän- ja verisuonitautiriski tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla on tunnettu jo pitkään. Diabetesta sairastavilla potilailla on lisääntynyt verisuonten sairastuvuus ja kuolleisuus, mikä alentaa heidän elinajanodotettaan noin 5–15 vuodella.

Lisäksi on osoitettu, että sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuus on 2–8 kertaa suurempi tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä kuin diabeetikoilla, ja tämä tauti aiheuttaa suurimman osan kuolemista.

Jälkimmäisen tueksi epidemiologiset ja patofysiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että hyperglykemia (kroonisesti korkea verensokeri) voi olla suurelta osin vastuussa sydän- ja verisuonitaudeista.

Verensokerin on raportoitu ennakoivan luotettavasti ateroskleroosia, ja yli 90 mg / dl: n verensokeritaso voi johtaa ateroskleroosiin kaulavaltimossa. Pitkän aikavälin seurantatiedot tyypin 1 ja 2 diabetesta sairastavilta potilailta viittaavat siihen, että hyperglykemia on diabetekseen liittyvien sairauksien ja CVD:n riskitekijä.

Salvin et al. Havaitsi, että yhden yksikön nousu glykosyloidussa hemoglobiinissa tai HbA1C:ssä voi lisätä sydän- ja verisuonitautien riskiä 18%.

Jopa selkeän diabeteksen puuttuessa glukoosihomeostaasin heikkeneminen voi vaikuttaa sydämen autonomiseen toimintaan, mikä johtaa korkeaan sydänsairauksien riskiin.

Hyperglykemian haitalliset vaikutukset kardiomyosyyteihin voidaan selittää ilmiöllä, jota kutsutaan hyperglykeemiseksi muistiksi. Ilmiössä hyperglykeeminen stressi jatkuu pitkään verensokeritason normalisoitumisen jälkeen.

Glukoosivaihtelut ja hyperglykemia laukaisevat tulehdusreaktioita mitokondrioiden toimintahäiriöiden ja endoplasmisen verkkokalvon kautta. Tämä edistää vapaiden reaktiivisten happiradikaalien kertymistä, mikä puolestaan aiheuttaa soluvaurioita.

Hyperglykemia voi myös lisätä tulehdusta edistävien ja hyytymistä estävien tekijöiden ilmentymistä, mikä edistää leukosyyttien tarttumista endoteelisoluihin. Se indusoi apoptoosia ja heikentää typpioksidin vapautumista, mikä johtaa endoteelin toimintahäiriöön. Tästä syystä tulehdus johtaa insuliiniresistenssiin ja β-solujen toimintahäiriöihin, mikä pahentaa edelleen hyperglykemiaa.

Lisäksi glukoosivaihteluiden ja hyperglykemian tuottamat muutokset voivat aiheuttaa pitkäaikaisia epigeneettisiä modifikaatioita NF-KB: n promoottorissa, jonka näyttää vaikuttavan lisääntyneestä oksidatiivisesta stressistä.

Toinen pysyvän hyperglykemian haitallinen vaikutus on pitkälle edenneiden glykaation lopputuotteiden (AGE) sukupolvi, jotka ovat proteiinien ja lipidien ei-entsymaattisia glykaation tuotteita sokereille altistumisen seurauksena.

Yleensä AGE:t kertyvät verisuonen seinämään, mikä vaikuttaa solunulkoisen matriisin (ECM) rakenteelliseen eheyteen (tunnetaan myös nimellä matriisisoluvuorovaikutukset). Jälkimmäinen aiheuttaa endoteelivaurioita ja vähentää NO-aktiivisuutta. Kaiken kaikkiaan AGE:t edistävät diabeettisten komplikaatioiden, kuten retinopatian, nefropatian sekä sydän- ja verisuonitautien etenemistä.

Insuliiniresistenssi ja muutokset sydänmetaboliassa

Sydänseinämän paksuin kerros on sydänlihassoluista koostuva sydänlihas, joten luurankolihassolujen fysiologian tarjoama tieto auttaa selittämään sydämen aineenvaihduntaa.

Nisäkkään sydämen on supistettava lakkaamatta; mikä tarkoittaa, että optimaalisen toiminnan energiantarve on valtava. Tämä on mielenkiintoinen ilmiö, koska sydämen lihaksessa ei ole ATP-varausta.

Energiaa varastoidaan sydämen lihassoluihin kolmessa muodossa:

  1. Ensimmäinen on fosfokreatiini (PCr), joka voi nopeasti luovuttaa korkean energian fosfaatit ATP:n tuottamiseksi ADP:stä. PCr: stä saatavissa oleva energia on suhteellisen vaatimaton, sitä käytetään vain erittäin nopeiden harjoitusten aikana

  2. Toinen on glykogeeni, joka muodostaa solussa endogeenisen energiamuodon. Lihaksen glykogeenivarastokapasiteetti on rajallinen. Sen etuna on kuitenkin se, että se kuluttaa paljon vähemmän happea kuin rasvahapot ja on helposti saatavilla käytettäväksi polttoaineena lihaksissa.

  3. Kolmas muoto on triglyseridit ja vapaat rasvahapot (FFA). Niiden hapettuminen on vähemmän tehokasta verrattuna glykogeeniin, vaikka ne sisältävät enemmän energiaa.
    On yleisesti hyväksyttyä, että vapaat rasvahapot ovat hallitsevia substraatteja, joita käytetään aikuisen sydänlihaksessa ATP:n tuotantoon mitokondriossa. Siten 60-70% sydämen työn ylläpitoon tarvittavasta energiasta tulee vapaiden rasvahappojen β-oksidaatiosta. Verenkierron vapaiden rasvahappojen tasot määräävät suurelta osin vapaiden rasvahappojen imeytymisen sydämessä. Kun FFA on imeytynyt, sen metaboliaa säätelee pääasiassa transkriptiotasolla ligandiaktivoitujen transkriptiotekijöiden perhe, nimittäin peroksisomiproliferaattorin aktivaattorireseptori a (PPAR-a).

Sydämen aineenvaihduntaverkosto on ravinnon, paaston ja intensiivisen liikunnan suhteen erittäin joustava energiasubstraattien käytössä. Kardiomyosyytit, eli sydänlihassolut pystyvät käyttämään glukoosia ja laktaattia, aminohappoja, sekä ketoaineita.

Glukoosinottoa välitetään glukoosikuljettimien kautta. Kuljettimia on kahta erilaista tyyppiä, Na2 + -kytketty kantajajärjestelmä ja helpottavat glukoosikuljettimet (GLUT). GLUT1 ja GLUT4 ovat tärkeimmät toimijat sydämen glukoosikuljetuksissa.

GLUT4 edustaa tärkeintä mekanismia, joka säätelee glukoosin sisäänpääsyä sykkivässä sydämessä. GLUT1:llä on vähäisempi rooli, koska se on ensisijaisesti paikallaan plasmamembraanilla ja vastuussa sydämen glukoosin perusinsuliinista.

GLUT4:ää esiintyy enimmäkseen solunsisäisissä rakkuloissa lepovaiheissa ja se siirtyy plasmamembraaniin insuliinistimulaation yhteydessä. Imeytymisen jälkeen vapaa glukoosi fosforyloituu nopeasti glukoosi-6-fosfaatiksi (G6P), joka myöhemmin pääsee moniin metaboliareitteihin.

Glykolyysi edustaa glukoosin aineenvaihdunnan pääreittiä, joka tuottaa pyruvaatin myöhempää hapetusta varten. Glykolyysin ohella G6P voidaan myös kanavoida glykogeenisynteesiin tai pentoosifosfaattireittiin (PPP). PPP on tärkeä NADPH-lähde, jolla on kriittinen rooli solun oksidatiivisen stressin säätelyssä ja jota tarvitaan lipidisynteesiin.

Vastauksena lisääntyneeseen energiantarpeeseen sydämen lihassolut luottavat aluksi hiilihydraattien hapettumiseen. Esimerkiksi stressin, kuten liikunnan, iskemian ja patologisen hypertrofian alaisena, glukoosin substraattipreferenssiä voidaan muuttaa. Stressin aikana GLUT4-ilmentymisen nopea kasvu on varhainen adaptiivinen vaste, joka viittaa siihen, että tämän sopeutumisen fysiologisena tehtävänä on parantaa lihasten glykogeenivarastojen täydennystä.

Kun glykogeenipitoisuus on korkea, sydän käyttää ensisijaisesti glykogeenia energiasubstraatin lähteenä, mutta kun glykogeenivarastot ovat vähäisiä, se muuttuu rasvahappojen hapettumiseksi. Tämä induktio voidaan estää suurella hiilihydraattiruokavaliolla palautumisen aikana. Aineenvaihdunnan hallinta palautumisessa glykogeenitasojen avulla korostaa sen merkitystä aineenvaihdunnan lihasten varaan.

Insuliiniresistenssissä sydän on rikkaassa rasvahappo- ja glukoosiympäristössä. Ylimääräinen insuliini edistää vapaiden rasvahappojen lisääntynyttä imeytymistä sydämessä klusterin erilaistumisproteiinin 36 (CD36) säätelyn seurauksena. Se on voimakas vapaiden rasvahappojen kuljettamiseen ja säätelyyn vaikuttava proteiini. Tämä lisää solunsisäisiä rasvahappoja ja PPAR-a-ilmentymistä. Viimeksi mainittu lisää geeniekspressiota rasvahappojen hapettumisen kolmessa vaiheessa lisäämällä (1) FFA-kuljettajien synteesiä solussa, (2) proteiineja, jotka tuovat FFA:ta mitokondrioon, ja (3) entsyymejä rasvahappojen hapetuksessa.

Toisaalta glukoosin käytön eston takia kardiomyosyytteihin kertyy glykolyyttistä välituotetta, mikä indusoi glukotoksisuutta

Kun diabetes etenee tai kun sydämeen kohdistuu lisärasituksia; metabolista sopeutumista voi esiintyä, ja aineenvaihdunnan joustavuus heikkenee huomattavasti. Sydän heikentää kykyään käyttää rasvahappoja, lisää vapaiden rasvahappojen kulkeutumista ja johtaa lipidien (keramidit, diasyyliglyserolit, pitkäketjuiset asyyli-CoA:t ja asyylikarnitiinit) kertymiseen sydänlihakseen.

Tämä lipidien kertyminen voi vaikuttaa solujen kuolemaan (apoptoosiin), heikentää mitokondrioiden toimintaa, sydämen hypertrofiaa ja supistushäiriöitä. Esimerkiksi diasyyliglyseroli ja rasva-asyylikoentsyymi (CoA) indusoivat epätyypillisen PKC: n aktivaation, mikä johtaa heikentyneeseen insuliinin signalointiin.

Keramidit, jotka yhdistävät lipidien aiheuttaman tulehduksen insuliinin signaloinnin estoon, toimivat lipotoksisten signalointireittien avainkomponentteina. Toisaalta korkea lipidipitoisuus voi aiheuttaa supistushäiriöitä insuliiniresistenssistä riippumatta. Seurauksena oleva sydänlihaksen energiantuotannon vika heikentää myosyyttien supistumista ja diastolista toimintaa. Nämä muutokset aiheuttavat toiminnallisia muutoksia, jotka johtavat kardiomyopatiaan ja sydämen vajaatoimintaan.

Glukoosin puuttuessa maksassa syntyvät ketoaineet pääsevät verenkiertoon, ja elimet, kuten aivot, munuaiset, luurankolihakset ja sydän, käyttävät niitä energiasubstraatteina. Sydänlihaksen polttoaineenvaihdunnan ja bioenergian häiriöt vaikuttavat sydän- ja verisuonitauteihin, koska aikuisen sydän vaatii paljon energiaa supistumiseen.

Sydän- ja verisuonitauteissa sydämen kyky käyttää rasvahappoja, sydämen ensisijaista polttoainetta, on heikentynyt

Tässä tilanteessa sydän käyttää vaihtoehtoisia reittejä, kuten ketoaineita, polttoaineena ATP:n tuotannossa. Edelleen kiistellään siitä, kuinka hyvin sydänlihas sopeutuu tähän energiasubstraatin muutokseen.

Viime aikoina on osoitettu, että syklinen ketoaineiden käyttö energiasubstraattina ylläpitää sydämen nuoruutta vanhoilla hiirillä. Toisaalta on raportoitu, että isokalorinen (yhtäläisen energian sisältävä) ketogeeninen ruokavalio (hyvin vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvoja ja / tai proteiineja) pidentää elinikää.

Ketogeenisen ruokavalion vaikutus voidaan välittää tukahduttamalla pitkäikäisyyteen liittyvä insuliinin signalointi ja mTOR-reitti sekä aktivoimalla peroksisomiproliferaattorilla aktivoitunut reseptori a (PPARa), pääsäädin, joka kytkee päälle ketogeneesiin osallistuvat geenit.

Useat raportit viittaavat siihen, että ketogeeniseen ruokavalioon voi liittyä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden, kuten liikalihavuuden, diabeteksen, valtimoverenpaineen ja kolesterolitasojen, esiintyvyyden väheneminen. Toisaalta monien raporttien mukaan sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden väheneminen vastasi painonlaskua käytetystä ruokavaliosta riippumatta.

Muut tekijät, jotka vaikuttavat diabeettisen kardiomyopatian patogeneesiin

Muita diabeettisen kardiomyopatian patogeneesiin vaikuttavia tekijöitä ovat metaboliset poikkeavuudet, joihin liittyy mitokondrioiden toimintahäiriöitä, endoplasman verkkokalvon stressiä ja heikentynyttä Ca2 + -käsittelyä. Reaktiivisten happiradikaalien (ROS) liiallinen tuotanto johtaa proteiini-, DNA- ja kalvovaurioihin. Lisäksi ROS:lla on haitallisia vaikutuksia endoplasmiseen verkkokalvoon.

Oksidatiivinen stressi ja endoplasman verkkokalvon stressi voivat aiheuttaa solunsisäisen Ca2 + -tason nousun. Mitokondrioiden ylimääräinen Ca2 +:n otto johtaa Ca2 +:n ylikuormitukseen ja mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten avautumiseen, mikä johtaa myöhemmin mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja solujen apoptoosiin. Tämä vaikuttaa myös diabeettisen kardiomyopatian patogeneesiin.

Sokerit ohjaavat sepelvaltimotautia insuliiniresistenssin ja hyperinsulinemian kautta: uusi paradigma

‘I know of no single acceptable study that shows a high intake of sugar in a population that is almost entirely free from heart disease.’1—John Yudkin

Sepelvaltimotauti (CHD) aiheuttaa joka kuudennen kuolemantapauksen Yhdysvalloissa. Sepelvaltimotauti johtaa lopulta akuuttiin infarktiin (MI). Yhdysvalloissa tapahtuu vuosittain melkein miljoona akuuttia sydäninfarktia, ja noin 15% potilaista kuolee sydäninfarktin seurauksena.

Oireeton hyperglykemia on sydän- ja verisuonitautien ja infarktin riskitekijä. Hyperglykemia voi kehittyä akuutin infarktin aikana myös potilaille, joilla ei ole diabetesta. Hyperglykemian voi aiheuttaa insuliinin erityksen väheneminen, insuliiniresistenssin kehittyminen sekä katekoliamiinien (adrenaliini, noradrenaliini ja dopamiini), kortisolin ja kasvuhormonin lisääntyminen.

Monilla infarktipotilailla on diagnosoitu tai diagnosoimaton diabetes, jossa akuutti stressi pahentaa diabeettista tilaa ja johtaa hyperglykemiaan. Erään tutkimuksen mukaan 73%:lla akuutin infarktin saaneista potilaista oli epänormaali glukoositoleranssi ja 50%:lla diabetes. 6 kuukauden kuluttua infarktista 43%:lla oli epänormaali glukoositoleranssi, mikä on noin kolminkertainen määrä terveisiin verrokkeihin nähden.

Hyperglykemia ei siis näytä olevan akuutti tai väliaikainen löydös potilailla, joilla on ollut infarkti. Monilla potilaalla on havaittavissa jatkuvasti epänormaali glukoositoleranssi.

Whitehall-tutkimus (prospektiivinen kohorttitutkimus), johon osallistui 18 403 potilasta, osoitti, että verensokeri 2 tuntia suun kautta otetun glukoositoleranssitestin jälkeen liittyi iän mukaan mukautettuun kardiovaskulaariseen kuolleisuuteen 7,5 vuoden jälkeen.

Ei-diabeetikoilla 2 tunnin veri glukoosipitoisuus 96 mg / dl tai korkeampi liittyi kaksinkertaiseeb sydän- ja verisuonitautien kuolleisuuden riskiin.

Suun kautta otettavaan glukoosin aiheuttama korkea insuliinivaste on todettu perifeeristen-, aivo- ja sepelvaltimoiden ateroskleroosipotilailla.

Australian Busseltonissa tehdyssä tutkimuksessa, insuliinipitoisuudet tunnin kuluttua 50 g:n glukoosiannoksen jälkeen korreloivat merkittävästi 60-vuotiaiden ja sitä vanhempien miesten 6 vuoden CVD-ilmaantuvuuteen ja 12-vuotiseen CVD-kuolleisuuteen.

Sekä Helsingin poliisitutkimuksessa että Pariisin siviilipalveluksessa olevien tutkimuksessa paastotilassa otetun 75 g tai 90 g oraalisen glukoosiannoksen jälkeinen insuliinipitoisuuden kasvu korreloi infarkti- ja sydäntautikuolemiin 5 vuotta myöhemmin 30–59-vuotiailla miehillä.

Insuliini-glukoosisuhteella oli selvin yhteys sydän- ja verisuonitauteihin. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa insuliinin suhde sydän- ja verisuonitautiin oli riippumaton muista muuttujista, kuten lipidit, verenpaine ja verensokeri.

Puhdistetun sokerin aiheuttama insuliinivaste on jopa tärkkelyksen insuliinivastetta suurempi. Tämä on vakuuttava osoitus siitä, että lisättyjen sokereiden (sakkaroosi sekä runsaasti fruktoosia sisältävä maissisiirappi) liiallinen käyttö voi johtaa lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautieriskiin kohonneiden insuliinitasojen kautta.

Insuliinin ja hiilihydraattehin rooliin aterogeneesissä viittaava näyttö on vahva. Tämä järjestelmä yhdistää ateroskleroosin diabetekseen, lihavuuteen, hyperlipidemiaan ja mahdollisesti verenpainetautiin. (Stout ja Vallance-Owen)

Yli 50 vuoden ajan on ollut tiedossa, että hyperkolesterolemiaa ja hyperlipatemiaa sairastavilla ihmisillä on yleensä epänormaali hiilihydraattien aineenvaihdunta. Kohonneet insuliinitasot johtavat usein hyperlipidemiaan.

Insuliinin on todettu lisäävän lipogeneesiä (glukoosin muuttamista triglyserideiksi, eli varastorasvaksi) ja stimuloivan sileiden lihassolujen lisääntymistä. Hyperinsulinemia on itsenäinen sydänsairauksien riskitekijä. Insuliiniresistenssi ennustaa hyvin kardiovaskulaarisia riskejä. Näin ollen kaikki ruokavalion tekijät, jotka heikentävät glukoosinsietokykyä tai edistävät insuliiniresistenssiä, lisäävät todennäköisesti myös akuutin infarktin, sydän- ja verisuonitautien (CHD) ja CHD-kuolleisuuden riskiä.

Runsaasti lisättyä sokeria (erityisesti teollisesti käsiteltyä fruktoosia) sisältävä ruokavalio johtaa insuliiniresistenssiin. Lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus on vaikuttava tekijä CHD- ja CVD-kuolleisuudessa.

Ihmisillä, joiden ruokavaliossa päivittäisestä energiasta alle 10% saadaan lisätyistä sokereista, on lähes kolme kertaa pienempi sydän- ja verisuonitautien riski, kuin ihmisillä, joiden ruokavalio sisältää 25% tai enemmän energiaa lisätyistä sokereista.

Eläin- ja ihmistutkimuksissa on havaittu, että tärkkelyksen, glukoosin tai molempien yhdistelmän isokalorinen (yhtäläisen energiapitoisuuden) korvaaminen sakkaroosilla tai fruktoosilla lisää paastoinsuliinipitoisuutta, heikentää insuliiniherkkyyttä, lisää paastoglukoosipitoisuutta, lisää glukoosi- ja insuliinivasteita sakkaroosikuormitukseen ja vähentää solun insuliiniin sitoutumista.

Toisin sanoen kalori on kalori, mutta lisättyjen sokereiden kulutus on selvästi haitallisempaa kuin tärkkelys ja/tai glukoosi, koska lisätyt sokerit heikentävät insuliiniherkkyyttä ja glukoositoleranssia.

Rottien ruokinta sakkaroosilla johtaa heikentyneeseen glukoositoleranssiin ja rasvakudokseen, joka on vähemmän herkkä insuliinin vaikutuksille.Eläimiltä ja ihmisiltä saadut tiedot viittaavat siis siihen, että lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus johtaa insuliiniresistenssiin ja hyperinsulinemiaan.

Akuutin sydäninfarktin aikana sydän siirtyy ensisijaisesta rasvahappojen käytöstä energiana glukoosin käyttämiseen. Koska insuliini helpottaa glukoosinottoa soluihin, insuliiniresistenttien potilaiden ennuste on huonompi.

Insuliiniresistenssin aste liittyy sydäninfarktin vakavuuteen. Sydäninfarktin saanet diabeetikot kuolevat todennäköisemmin kuin ei-diabeetikot. Runsas lisättyä sokeria sisältävä ruokavalio edistää insuliiniresistenssiä ja diabetesta, ja voi siten johtaa sydäninfarkteihin ja lisätä sydänkuolleisuuden riskiä.

Diabeetikoilla on suurempi sydäninfarktin, sydäntautien ja sydänkuolleisuuden riski kuin diabetesta sairastamattomilla. Tätä riskiä ei selitä muut muuttujat, kuten tupakointi, kolesteroli, verenpaine tai kehon rasvan jakautuminen.

Potilailla, joilla on diagnosoitu äskettäin diabetes, on myös suurempi sydäninfarktin riski. Diabeetikoilla on enemmän sepelvaltimoiden ateroskleroosia kuin ei-diabeetikoilla. Erityisesti vasemman sepelvaltimon kapeneminen ja parantuneiden transmuraalisten ventrikulaaristen arpien esiintymistiheys on diabeetikoilla verrokkeja yleisempää.

Framingham-tutkimus osoitti, että diabeetikoilla on likimäärin kolminkertainen riski kuolla sydän- ja verisuonitautiin verrattuna väestöön keskimäärin, sekä lisääntynyt aivohalvauksen, sydänsairauden ja perifeerisen valtimosairauden riski.

Korkeampi verenpaine tai korkeammat lipoproteiiniarvot eivät selitä sydänsairauden lisääntynyttä esiintyvyyttä diabeetikoilla

Runsaasti lisättyä sokeria sisältävän ruokavalion on osoitettu lisäävän diabeteksen esiintyvyyttä, kun taas vähäisempi sokerin saanti assosioituu pienempään diabetesriskiin.

Lisätyt sokerit edistävät insuliiniresistenssiä. Akuutin sydäninfarktiin kokevat ovat todennäköisemmin insuliiniresistenttejä. Lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus on sydän- ja verisuonitautien riskitekijä.

Me olemme kasvaneet uskossa, että kohonnut kolesteroli selittää sydän- ja verisuonitautien syntymekanismia, mutta se ei suinkaan ole ainoa tai ehkä edes merkittävin riskitekijä.

Sydänsasairauksissa havaitaan kolesterolin ohella monia muita kliinisiä poikkeavuuksia, kuten kohonnut glukoosi (hyperglykemia), insuliini (hyperinsulinemia), triglyseridit, virtsahappo ja matalat korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolin (HDL) tasot. Kaikki nämä CHD-riskitekijät aiheutuvat tai pahenevat ihmisillä ja eläimillä, kun he noudattavat runsaasti sokeria sisältävää ruokavaliota.

Lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus on tärkein sydänsairauksien aiheuttaja

Korkean glykeemisen kuorman ruokavalion noudattaminen vain muutaman viikon ajan kasvatti sydäntautien ja perifeeristen verisuonitautien riskitekijöitä kolmanneksella tutkimukseen osallistuneista.

Tämä viittaa siihen, että sokerin liiallinen kulutus ja sitä seuraava insuliiniresistenssi ja / tai hyperinsulinemia lisäävät sydän- ja verisuonitautien sekä monien muiden sairauksien, kuten verenpainetaudin, diabeteksen, lihavuuden ja kihdin riskiä.

Mielenkiintoista on, että tupakoinnin, joka on sydänsairauksien riskitekijä, on todettu aiheuttavan hyperinsuliniaa, mikä viittaa siihen, että sekä lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus että tupakointi altistavat sydänsairauksille samalla mekanismilla (hyperinsulinemian kautta; vaikka molemmat aiheuttavat myös inflammaatiota, oksidatiivista stressiä ja lisääntynyttä verihiutaleiden puuroutumista).

Viimeisten 200 vuoden aikana keskimääräinen lisättyjen sokerien saanti on kasvanut vajaasta kahdesta kilosta lähes 60 kiloon vuodessa. Se, että diabeetikoilla on kasvanut okklusiivisen valtimosairauden riski, ja että ei-diabeetikoilla, joilla on verisuonisairaus, on myös selvästi kohonneet insuliinitasot, viittaa siihen, että insuliiniresistenssilla on merkittävä vaikutus sydäntautien patogeneesissä.

Kun otetaan huomioon, että runsaasti lisättyä sokeria sisältävä ruokavalio voi aiheuttaa ihmisille insuliiniresistenssin ja hyperinsulinemian, ja toisaalta lisättyjen sokerien vähentäminen voi parantaa näitä aineenvaihdunnan häiriöitä, on vakuuttavaa näyttöä siitä, että lisättyjen sokereiden (runsaasti fruktoosia sisältävä maissisiirappi ja sakkaroosi) runsas saanti on keskeinen sydäntautien vaikuttaja.

Puhdistettu sokeri verrattuna rasvaan, tärkkelykseen, glukoosiin tai tärkkelyksen ja glukoosin yhdistelmään, edistää suurempia haittoja ihmisen glukoositoleranssille ja insuliiniherkkyydelle.

Vieläkin uskotaan, että tärkein ruokavalion sydän- ja verisuonitautien riskiä kasvattava yksittäinen ravintoaine on tyydyttynyt rasva. Lisättyjen sokerien (sakkaroosi- tai pöytäsokeri ja runsasfruktoosinen maissisiirappi) liialliseen kulutukseen liittyy myös lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien riski sekä sydän- ja verisuonitaudeista johtuva kuolleisuus.

Korkean glykeemisen kuorman lisättyjä sokereita sisältävä ruokavalio kasvattaa sydäntautien riskitekijöitä jo muutaman viikon aikana. Vielä tärkeämpää on, että ruokavalion, jossa on vähän lisättyjä sokereita ja puhdistettuja hiilihydraatteja, on havaittu korjaavan nämä aineenvaihduntahäiriöt.

Todisteet osoittavat, että lisätyt sokerit kasvattavat sydän- ja verisuonitautien riskiä enemmän kuin tyydyttyneet rasvat, jotka itse asiassa ovat viimeisimpien tutkimusten mukaan sydänterveyden kannalta neutraaleja. Asiasta on siis vähintään kaksi perusteltua mielipidettä. Sokereiden haitallisuutta korostava näyttö on lisääntynyt ja tyydyttyneiden rasvojen maine on vastaavasti puhdistunut.



Insuliini ja terveys: Kolmas luku

Kuvasin kahdessa edellisessä artikkelissa (Insuliini ja terveys: Johdanto & Insuliini ja terveys: Hiilihydraatti-insuliinimalli) insuliinin toimintaperiaatteita ja vaikutuksia yleisellä tasolla. Insuliini on elintärkeä hormoni, joka vaikuttaa moniin aineenvaihduntatapahtumiin.

Insuliiniresistenssi liittyy useimpiin elintapasairauksiin lihavuudesta aikuistyypin diabetekseen. Amerikkalaisista jo lähes puolet sairastaa tietämättään insuliiniresistenssiä.

Insuliiniresistenssi ylläpitää nälkää ja lihomista kahdella tavalla:

  1. Veressä on syömisen jälkeen runsaasti glukoosia, mutta insuliiniresistenttien solujen glukoosinotto on häiriintynyt, jolloin ne eivät pysty hyödyntämään glukoosia energian tuotannossa. Veren sokeripitoisuus pysyy korkeana.

     

  2. Tämän vuoksi insuliini päästää verestä glukoosia rasvasoluihin, joiden insuliiniherkkyys säilyy pidempään kuin lihasten insuliiniherkkyys. Rasvasoluissa glukoosi muutetaan triglyserideiksi, eli läskiksi.

    Insuliiniresistenssi ylläpitää nälkää, koska solut eivät pysty tuottamaan glukoosista riittävästi energiaa ja elimistö reagoi solujen energianpuutteeseen hormonaalisesti.

Verestä glukoosi on siirrettävä johonkin, koska korkea verensokeri kasvattaa glykaation riskiä. Glykaatiossa glukoosi sokeroi aminohappoja ja rasvahappoja, jolloin niistä tulee melkein siirappia. Se ei ole ollenkaan toivottavaa.

Glykaation tuottamat AGE:t (Advanced Glycation End-products), eli glykaation lopputuotteet kasvattavat sairastumisen riskiä.

Myös diabetekseen liittyvä virtsaamistarpeen lisääntyminen liittyy siihen, että elimistö yrittää päästä eroon ylimääräisestä sokerista. Diabetes tunnettiin aluksi makeavirtsaisuutena ja monet lääkärit varmistuivat diabetes-diagnoosista haistamalla tai maistamalla potilaansa virtsaa.

Insuliinia käytetään yhä yleisemmin doping-aineena

Yhä useammat urheilijat ja kuntoilijat käyttävät insuliinia suorituskyvyn parantamiseksi, kertoo New Scientist. Insuliinia on käytännössä melkein mahdotonta havaita verestä dopingtesteillä.

Väärin annosteltuna insuliini voi tappaa

Kehonrakentajat olivat edelläkävijöitä insuliinin doping-käytössä jo vuosia sitten. Näyttöä insuliinin laajemmasta hyväksikäytöstä ei ole aiemmin juuri saatu, mutta näyttö on viime aikoina lisääntynyt erityisesti kuntoilijoille ja kehonrakentajille tarkoitetun neulanvaihtojärjestelmän kokoamien tietojen avulla.

Insuliini auttaa urheilijoita kahdella tavalla:

Kehonrakentajilla insuliini toimii anabolisten steroidien, kuten testosteronin tai ihmisen kasvuhormonin rinnalla lihaskudoksen vahvistajana. Steroidit rakentavat lihaskudosta ja insuliini estää lihasproteiinien hajoamisen.

Insuliini vahvistaa myös mm. keskimatkan juoksijoiden ja muiden urheilijoiden kestävyyttä mahdollistamalla tehokkaamman lihasglykogeenien sokeritankkauksen.

Mitä suuremmat glykogeenivarastot lihaksilla on, sitä kauemmpin lihakset jaksavat puurtaa väsymättä. Kestävyysurheilijoilla tankkaus voi vaikuttaa kilpailun lopputulokseen.

Tankatessa urheilijoiden on infusoitava insuliinia ja glukoosia samanaikaisesti muutaman tunnin ajan vereen. Menetelmä aiheuttaa tarkoituksellisen hyperinsulinemian.

Pitkällä aikavälillä anabolisten steroidien käyttö voi vahingoittaa mm. lisääntymisterveyttä ja mieskuntoa. Insuliinin yliannostus voi myös aiheuttaa kuolemaan johtavan kooman poistamalla verestä niin paljon sokeria, että aivosolut eivät saa riittävästi energiaa ja happea.

Houkutus insuliinin käyttöön on kuitenkin suuri. Sen teho on ilmeinen ja se häviää nopeasti verenkierrosta. Noin puolet insuliinista poistuu verenkierrosta vain neljässä minuutissa. Vaikka insuliinia havaittaisiin, sitä ei voida mitenkään erottaa ihmisen omasta insuliinista.

Hyperinsulinemia voi kasvattaa glukoosimetabolian nopeutta kaksinkertaiseksi

Kansainvälinen olympiakomitea kielsi insuliinin vuonna 1998. Kielto ei kuitenkaan koske diabeetikkoja, joiden terveys riippuu insuliinista. Diabetes UK, joka edustaa maan diabeetikkoja, myöntää, että joillakin diabeetikoilla saattaa olla taloudellinen houkutus myydä insuliinia doping-käyttöön.

Insuliini on anabolinen hormoni

Insuliini on anabolinen hormoni, jolla on metabolisia vaikutuksia koko kehossa. Haiman Langerhansin saarekkeiden beetasolut vastaavat insuliinisynteesistä.

Beetasolut säätelevät insuliinin tuotantoa seuraamalla plasman sisällä kiertävien energiaravinteiden, glukoosin, aminohappojen, ketohappojen ja rasvahappojen tasoja.

Insuliini orkestroi energiansäästöä ja -käyttöä ravinnonsaannin ja paaston aikana.

Insuliiniaineenvaihdunnan käsitteitä

  • Glukoneogeneesi: Glukoosin syntetisoiminen eräistä aminohapoista, glyserolista ja sitruunahappokierron väliaineista
  • Glykolyysi: Glukoosin hajoaminen pyruviinihapoksi* sekä energian tuottaminen glukoosista
  • Glykogeneesi: Glykogeenin synteesi glukoosista
  • Glykogenolyysi: Glykogeenin hajoaminen glukoosiksi
  • Lipogeneesi: Asetyylikoentsyymi-A:n muuttaminen rasvahapoiksi ja sitä seuraava triglyseridisynteesi
  • Lipolyysi: Lipidien ja triglyseridien hajoaminen vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi. Vapaista rasvahappoista valmistetaan ketoaineita (asetoni, asetoasetaatti ja betahydroksibutyraatti). Glyserolia käytetään glukoneogeneesissä glukoosin syntetisoimiseen.

Pyruviinihappo ja pyruvaatti

*Termejä pyruvaaatti (pyruvate) ja pyruviinihappoa (pyruvic acid) käytetään usein rinnakkain. Niiden välillä on selvä ero. Pyruviinihappo on happo, joka voi vapauttaa vetyionin ja sitoutua positiivisesti varautuneeseen natrium- tai kaliumioniin happosuolan muodostamiseksi.

Happosuola tunnetaan nimellä pyruvaatti. Toisin sanoen pyruvaatti on pyruviinihapon suola tai esteri.

Keskeinen ero pyruviinihapon ja pyruvaatin välillä on, että karboksyylihapporyhmän vetyatomi puuttuu tai se on poistettu. Pyruviinihapon heikon happamuusluonteen vuoksi se dissosioituu helposti vedessä ja muodostaa siten pyruvaatin.

Pyruvaatti on tärkeä kemiallinen yhdiste ihmisen aineenvaihdunnassa ja biokemiassa. Pyruvaatti osallistuu glukoosin metaboliaan, eli glykolyysiin, jossa yksi glukoosimolekyyli hajoaa kahdeksi pyruvaattimolekyyliksi. Pyruvaattimolekyylejä käytetään edelleen muissa reaktiosarjoissa (sitruunahappokierrossa) energian tuottamiseksi.

Insuliinin solumetabolia

Lihaskudoksen, verisuonten endoteelin, sydämen ja maksan soluissa tapahtuu insuliinin aktivoima kaskadi.

Biokemiallinen kaskadi tunnetaan myös signalointikaskadina tai signalointireitinä. Kaskadi tarkoittaa yleensä jonkin ärsykkeen laukaisemia soluissa lineaarisesti eteneviä kemiallisia reaktioita. Suurin osa biokemiallisista kaskadeista on tapahtumasarjoja, joissa yksi biokemiallinen tapahtuma laukaisee seuraavan jne.

Insuliinin tuottama vaste näissä soluissa on kudosspesifinen. Rasvakudoksessa, luurankolihaksissa ja sydämessä insuliinin aktivoima kaskadi johtaa glukoosimetaboliaan,josa solut ottavat vastaan glukoosia.

Vasodilataatio ja erektion helppous

Vasodilataatio, eli verisuonten laajeneminen typpioksidin (NO) tuotannon kautta on insuliinisignaloinnin seuraus verisuonten endoteelissa ja sydämessä.

Typpioksidi ja vasodilataatio näyttelevät tärkeää roolia myös makuuhuoneissa vaikuttamalla erektioon.

Insuliiniresistenssi ennakoi aikuistyypin diabetesta, joka tunnetusti aiheuttaa erektiohäiriöitä, mutta insuliiniresistenssi on myös täysin itsenäinen erektiohäiriöiden aiheuttaja jo ennen diabetekseen sairastumista.

Erektiohäiriöt lisääntyvät selvästi 40 ikävuoden jälkeen. Erektiohäiriöiden syy ei ole itsenäinen sairaus, vaan siihen vaikuttavat erityisesti:

  • verenkiertoelinten sairaudet ja niiden hoitoon käytetyt lääkkeet
  • insuliiniresistenssi
  • metabolinen oireyhtymä
  • diabetes
  • lihavuus
  • tupakointi
  • testosteronipitoisuuden lasku
  • kilpirauhasen ali- tai ylitoiminta
  • neurologiset sairaudet

PDE5-estäjät, kuten sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili ja avanafiili parantavat erektiota lisäämällä solunsisäistä syksista guanosiinimonofosfaattia, jolloin peniksen paisuvaiskudoksen, virtsarakon, eturauhasen ja virtsaputken sileä lihas rentoutuu.

Lyhyestä virsi kaunis: Seksi on kivaa. Lihominen, insuliiniresistenssi, metabolinen oireyhtymä ja diabetes tekevät seksistä kuitenkin hankalaa tai mahdotonta. Näiden ongelmien esiintyminen on signaali, johon miehen tulee kiinnittää huomiota. Erektiovaikeus voi kertoa sydän- ja verisuonitaudeista, diabeteksesta tai jostakin muusta sairaudesta.

Tämä vaiettu ongelma on hyvin yleinen. Noin 200 000 suomalaismiestä kärsii vaikeasta tai keskivaikeasta erektiohäiriöstä. 300 000 suomalaismiehellä on lievä erektiohäiriö. Pieni elintapojen korjaus voi siis parantaa terveyttä monin tavoin.

Kerrataan: Insuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia ovat sydän- ja verisuonitautien itsenäisiä riskitekijöitä. Fokusointi LDL-kolesterolin vähentämiseen on johtanut tilanteeseen, jossa ihmiset sairastuvat ja kuolevat kardiometabolisiin sairauksiin, jotka saataisiin lääkkeettömään remissioon verensokeria ja insuliinia laskevilla pienillä elintapojen korjauksilla.

Aineenvaihdunta

Maksassa insuliinin määrä vaikuttaa glukoneogeneesiin, joka hidastuu ja loppuu. Sen sijaan glukoosin varastoiminen glykogeeneihin glykogeneesissä lisääntyy insuliinin vaikutuksesta.

Insuliinin vaikutus ulottuu myös lipidi- ja proteiinimetaboliaan. Se stimuloi lipogeneesiä ja proteiinisynteesiä ja päinvastoin estää lipolyysiä ja proteiinin hajoamista.

Molekyylinebiologia: tekninen ja huonosti suomennettu osa!

Insuliini on peptidihormoni, joka koostuu 51 aminohaposta, jotka  jakautuvat kahden peptidiketjun, 21 ja 30 aminohappotähteen A- ja B-ketjuiksi.

Kysteiinitähteiden disulfidisidokset yhdistävät nämä kaksi ketjua. Preproinsuliini on insuliinin alkuperäinen esiasteproteiini. Se on yksiketjuinen polypeptidi, joka koostuu proinsuliinista ja signaalipeptidisekvenssistä. Sen siirtyessä endoplasmiseen retikulumiin preproinsuliini pilkkoutuu sen signaalipeptidistä vapauttaen proinsuliinia. Yksiketjuinen proinsuliini sisältää A- ja B-ketjut ja C-peptidin (tai C-domeenin), kuten kuvassa.

C-peptidi muodostuu haiman Langerhansin saarekkeiden β-soluissa syntetisoidusta proinsuliinista sen pilkkoutuessa insuliiniksi ja C-peptidiksi. Sitä erittyy vereen insuliinin kanssa ekvimolaarisina määrinä.

Kaksiemäksiset tähteet reunustavat C-domeenia kummassakin päässä. Jokaisen kaksiemäksisen jäännöksen kohdalla trypsiinin kaltainen entsyymi katkaisee proinsuliinin.

Tämä vapauttaa lopulta insuliinin ja C-peptidin. Insuliinia varastoidaan sinkki-insuliiniheksameereinä glukoosille herkissä eritysrakkuloissa, kunnes sitä tarvitaan metabolisesti.

Muuttumattoman proinsulinin määrä korreloi merkitsevästi insuliiniresistenssin kanssa. Adiponektiiniarvot ovat insuliiniresistenteillä hieman normaalia alhaisemmat, mutta resistiini ei näytä korreloivan insuliiniresistenssin kanssa. Kohonnut proinsuliini kuvastaa pitkälle edennyttä solujen vauriota ja on hyvin spesifinen insuliiniresistenssin indikaattori. – Terve.fi

Insuliinin merkitys glukoosimetaboliassa

Glukoosimetabolian homeostaasia ylläpidetään kahdella signalointikaskadilla. Ne ovat: insuliinin välittämä glukoosinotto (IMGU) ja glukoosistimuloitu insuliinin eritys (GSIS).

IMGU-kaskadi antaa insuliinin lisätä glukoosin imeytymistä luurankolihaksissa ja rasvakudoksessa sekä estää glukoosin muodostumista maksasoluissa.

Insuliinikaskadin alavirran signaloinnin aktivointi alkaa, kun solun ulkopuolinen insuliini on vuorovaikutuksessa insuliinireseptorin alfa-alayksikön kanssa. Tämä vuorovaikutus johtaa konformaatiomuutoksiin insuliinireseptorikompleksissa, mikä edelleen johtaa insuliinireseptorisubstraattien tyrosiinikinaasifosforylaatioon ja sen jälkeiseen fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin aktivoitumiseen.

Fosfatidyyli-inositoli on fosfolipidi, joka koostuu glyserolista, rasvahaposta ja inositolista. Fosfatidyyli-inositoli ja sen fosforyloidut johdokset ovat solujen toisiolähettejä, jotka osallistuvat solun toiminnan säätelyyn. Fosfatidyyli-inositoli-4,5-bisfosfaatin plasmamebraanipää toimii solutukirangan proteiinien sekä joidenkin eksosytoosissa tarvittavien proteiinien kiinnityskohtana. Lipidi osallistuu myös solun signaalinvälitykseen. Tällöin se vapautuu solun reagoidessa solun ulkoiseen signaaliin tiettyjen reseptorien välityksellä. Signaalinvälitys tapahtuu reaktiosarjassa, joka alkaa lipidin fosfaattipään poistamisella ja päättyy proteiinikinaasi C:n aktivaatioon. – Wikipedia

Nämä alavirran tapahtumat aktivoivat GLUT-4-kuljettusmolekyylin siirtymisen solun plasmakalvolle. Solunsisäisesti GLUT4:ää esiintyy rakkuloissa. Näiden GLUT4-rakkuloiden eksosytoitumisnopeus kasvaa insuliinin toiminnan vuoksi. Lisäämällä GLUT-4-kuljetttimien läsnäoloa plasmakalvossa, insuliini sallii glukoosin pääsyn luurankolihassoluihin, jossa se voi metaboloitua glykolyysissä pyruvaateiksi tai varastoitua glykogeeniksi.

Insuliinin rooli glykogeenimetaboliassa

Maksassa insuliini vaikuttaa glykogeenimetaboliaan stimuloimalla glykogeenisynteesiä. Proteiinifosfataasi I (PPI) on avainmolekyyli glykogeenimetabolian säätelyssä.

Defosforylaation kautta PPI hidastaa glykogenolyysinopeutta inaktivoimalla fosforylaasikinaasin ja fosforylaasi A:n. Sitä vastoin PPI kiihdyttää glykogeneesiä aktivoimalla glykogeenisyntaasi B:n. Insuliini lisää PPI-substraattikohtaista aktiivisuutta glykogeenipartikkeleille puolestaan stimuloimalla glykogeenin synteesiä maksan glukoosista.

Insuliini hallitsee suoraan erilaisia maksan metabolisia entsyymejä geenitranskriptiolla. Tämä vaikuttaa geenien ilmentymiseen aineenvaihduntareiteillä

Glukoneogeneesissä insuliini estää nopeutta rajoittavan fosfoenolipyruvaattikarboksylaasin, samoin kuin fruktoosi-1,6-bisfosfataasin ja glukoosi-6-fosfataasin geeniekspressiota.

Glykolyysissä glukokinaasin ja pyruvaattikinaasin geeniekspressio kasvaa. Lipogeneesissä ilmentyminen lisääntyy rasvahapposyntaasista, pyruvaattidehydrogenaasista ja asetyyli-CoA-karboksylaasista.

Insuliinin rooli lipidien aineenvaihdunnassa

Kuten aiemmin todettiin, insuliini lisää joidenkin lipogeenisten entsyymien ilmentymistä. Tämä johtuu rasvasoluihin eli adiposyytteihin lipidiksi varastoituneesta glukoosista. Rasvasolujen kasvu lisää adiposyyttien glukoosinottoa.

Insuliini säätelee tätä prosessia edelleen defosforyloimalla ja estämällä sen jälkeen hormoniherkän lipaasin (HSL) erittymistä, mikä johtaa lipolyysin estoon. Viime kädessä insuliini vähentää näin seerumin vapaiden rasvahappojen määrää.

Tällä on välitön vaikutus painonhallintaan. Insuliini estää rasvasoluihin varastoidun energian hyödyntämisen estämällä triglyseridejä vapaiksi rasvahapoiksi pilkkovan lipolyysin kannalta välttämättömän hormoniherkän lipaasin vaikutuksen.

Lipolyysi pilkkoo rasvasoluihin varastoituneita triglyseridejä vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi. Vapaista rasvahapoista maksa tuottaa ketoaineita. Glyserolia käytetään glukoneogeneesissä, joka tuottaa glukoosia. Ajan mittaan solut oppivat tuottamaan vapaista rasvahapoista energiaa beetaoksidaatiossa. 

Insuliinin rooli proteiinien aineenvaihdunnassa

Insuliini säätelee osittain proteiinien vaihtuvuutta. Lyhytketjuisten aminohappojen, kuten alaniinin, arginiinin ja glutamiinin soluunotto lisääntyy insuliinin vaikutuksesta. Tämä stimuloi proteiinisynteesiä.

Protein turnover rate is regulated in part by insulin. Protein synthesis is stimulated by insulin’s increase in intracellular uptake of alanine, arginine, and glutamine (short chain amino acids), as well as gene expression of albumin and muscle myosin heavy chain alpha.

Regulation of protein breakdown is affected by insulin’s downregulation of hepatic and muscle cell enzymes responsible for protein degradation. The impacted enzymes include ATP-ubiquitin-dependent proteases, and ATP-independent lysosomal proteases and hydrolases.

Insuliinin rooli tulehduksessa ja vasodilataatiossa

Insuliini vaikuttaa verisuonten endoteelisoluissa ja makrofageissa anti-inflammatorisesti, eli tulehdusta ehkäisevästi. Endoteelisoluissa insuliini stimuloi endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) ilmentymistä. eNOS toimii vapauttamalla typpioksidia (NO), mikä johtaa verisuonten laajenemiseen.

Insuliini vaimentaa endoteelisolujen tumatekijä-kappa-B:tä (NF-kB). Endoteelin NF-KB aktivoi adheesiomolekyylien, E-selektiinin ja ICAM-1:n ilmentymisen, joka vapauttaa liukoisia soluadheesiomolekyylejä verenkiertoon.

Tutkimukset ovat yhdistäneet solujen adheesiomolekyylien esiintymisen verisuonten endoteelissa valtimoiden ateroskleroottisten plakkien muodostumiseen ja sydäntauteihin.

Insuliini estää reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostumisen. Makrofagissa insuliini estää NADPH-oksidaasin ilmentymistä tukahduttamalla yhtä sen avainkomponenteista, p47phoxia.

NADPH-oksidaasia tarvitaan synnyttämään happiradikaaleja, jotka aktivoivat NF-kB:n estäjää, eli kinaasibeeta-inhibiittoria (IKKB). IKKB fosforyloi IkB:n, mikä johtaa sen hajoamiseen. Tämä hajoaminen vapauttaa NF-kB:n, mikä mahdollistaa sen translokaation makrofagin ytimessä.

Solun tumassa ollessaan NF-kB stimuloi verenkiertoon vapautuvien tulehdusta edistävien proteiinien geenien transkriptiota:

  • indusoituva typpioksidisyntaasi (iNOS)
  • tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-alfa)
  • interleukiini-6 (IL -6)
  • interleukiini-8 (IL-8)
  • monosyyttien kemoattraktantiproteiini (MCP-1)
  • matriisimetalloproteinaasi (MMP)

Lääketieteellinen merkitys

Monet metaboliset sairaudet liittyvät krooniseen hyperglykemiaan, hyperinsulinemiaan ja insuliiniresistenssiin.

Tyypin 1 insuliinista riippuvainen diabetes mellitus (DM1) on tauti, jossa haiman insuliinin tuotanto on vähäistä tai kokonaan loppunut. Koska insuliinia tarvitaan solujen glukoosinottoon, diabeteksessa solujen kyky tuottaa glukoosista energiaa romahtaa. Tämän seurauksena hoitamaton tyypin 1 diabetes johtaa nälkiintymiseen ja kuolemaan.

Tyypin 2 insuliinista riippumaton diabetes mellitus (DM2) on metabolinen sairaus, jossa keho tuottaa yhä insuliinia, mutta jatkuvan hyperglykemian (korkean verensokerin) vuoksi solujen glukoosinotto vuosien mittaan heikentyy. Tämä tarjonnan ja kysynnän epäsuhta johtaa insuliiniresistenssiin ja epänormaaliin glukoosimetaboliaan.

Molemmat diabetekset ovat sokeriaineenvaihdunnan häiriöitä. Ruokailun jälkeen verensokeri pysyy koholla, koska haima ei tuota insuliinia (DM1) tai solujen insuliiniherkkyys on vaurioitunut (DM2). Kohollaan oleva verensokeri ja korkeat veren insuliinipitoisuudet vahingoittavat verisuonia ja elimiä. Tyypin 2 diabetes lisää erektiovaikeuksia, lihomista ja komplikaatioita, joihin kuuluvat mm. neuropatia, munuaisten vajaatoiminta, retinopatia, sydän- ja verisuonitaudit sekä perifeeriset verisuonisairaudet.

Tyypin 2 diabeteksen alkuvaiheessa haiman beetasolut tuottavat riittävästi insuliinia energia-aineenvaihdunnan ylläpitämiseksi, mutta insuliinin tuotanto muuttuu tehottomaksi, kun osa insuliinin välittämästä glukoosinottokaskadista ei enää toimi.

Erityisesti glukoosin kulkeutuminen plasmamembraanin läpi GLUT-4-kuljettimien kautta heikentyy, mikä kertoo solujen insuliiniresistenssista. Insuliiniresistenssi vaikuttaa ensin lihassoluihin. Rasvasolujen insuliinisensitiivisyys pysyy yleensä hyvänä varsin pitkään, minkä vuoksi glukoosia päätyy rasvasoluihin lihasten sijaan.

Pahoittelen, jos tekstiin jäi käännös- ja/tai asiavirheitä.


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525983/



Insuliini ja terveys: Hiilihydraatti-insuliinimalli

Käsittelin edellisessä artikkelissa (Insuliini ja terveys: Johdanto) insuliinin aineenvaihduntaa ja toimintamekanismeja. Insuliini liittyy moniin elintapasairauksiin, kuten lihavuuteen, jota tarkastelen tässä hiilihydraatti-insuliinimallin kautta.

Insuliinin säätelemä anabolinen aineevaihdunta rakentaa uutta kudosta, kuten lihaksia ja rasvakudosta varastoimalla energiaa ja säätelemällä rasva- ja proteiinisynteesiä.

Rasvan varastoiminen läskinä ärsyttää monia, mutta se on fysiologisesti perusteltua. Lähes kaikki eläimet, mukaan lukien ihmiset, varastoivat energiaa rasvakudokseen. Niin luonto toimii. Läski on luonnon tapa varmistaa, että energiaa on saatavilla myös silloin, kun ravintoa ei ole saatavilla.

Kesällä lihova karhu ei pidä läskiä rumana. Läskin turvin karhu voi nukkua talven yli ja synnyttää talvipesässä terveitä ja vilkkaita karhunpentuja.

Koska läski on arvokasta energiaa, karhun ei tarvitse poistua pesästä etsimään ravintoa. Yhdessä grammassa karhun rasvakudokseen keräämää läskiä on yli tuplasti enemmän akkuvirtaa kuin grammassa hiilihydratteja tai proteiineja.

Rasvavarastojen täyttäminen kesällä ja talviuni talvella on karhun keino sopeutua talven ravintopulaan. Läski on ihmisen elimistön tapa turvata energian saanti. Lihominen on evoluution kannalta perusteltua.

Karhun lihomiseen kiteytyy läskin filosofia

Miten insuliini vaikuttaa lihomiseen?

Lihominen muuttuu herkästi sairaalloiseksi. Se vaikuttaa terveyteen ja  sosiaaliseen elämään.

Tri Fatima Cody Stanford käyttää lihavuudesta samanlaista terminologiaa, kuin muista sairauksista: ihmisellä voi olla diabetes, tai hän voi sairastaa lihavuutta. Hän siis haluaa poistaa lihavuuteen liittyvät laiskuuteen ja ylensyöntin viittavat stigmat. Lihavuus on elämäntapasairaus.

Lihavuus on usein seuraus aineenvaihdunnan häiriintymisestä aivan kuten diabetes.

Hormonit säätelevät aineenvaihduntaa ja kertovat aivoille ravinnontarpeesta. Jos ja kun tämä järjestelmä menee sekaisin, ihminen alkaa varastoida energiaa sen sijaan, että kuluttaisi sitä. Tähän vaikuttaa erityisesti insuliini.

Rasvakudoksella on tärkeä fysiologinen rooli. Sen lisäksi, että rasvakudos varastoi energiaa ja turvaa energiansaannin silloin, kun ravintoa ei ole tarjolla, rasvakudos säätelee aktiivisesti kylläisyyden tunnetta leptiini-hormonin välityksellä. Nälän tunnetta säätelee suolistosta erittyvä greliini.

Biologiaa ja kemiaa ei oikein voi paeta. Informaatioajan bittivirtojen some-olentoina olemme kuitenkin hormonien välittämiä signaaleja tyydyttäviä eläimiä.

Hormonien vaikutuksen ymmärtäminen voi auttaa ymmärtämään nälkää ja lihottavia mielihaluja. Hormonitoiminnan häiriintyminen auttaa ymmärtämään lihavuutta aineenvaihdunnan sairautena.


Rasvasotaa

Ihminen lihoo syömällä liikaa. Se ei ole mikään salaisuus. Todellinen mysteeri on se, miksi ihminen syö liikaa ja lihoo silloinkin, kun hänellä on rasvavarastoissaan kuukaudeksi energiaa.

Lihavien määrä on kolminkertaistunut vuoden 1980 jälkeen. Intensiivisestä tutkimuksesta huolimatta globaalin lihavuusepidemian syyt ovat yhä arvailujen ja kiistojen aihe.

Rasvasota ei päättynyt 1970-luvulla, vaan jatkuu siirappisena asemasotana. Tämän sodan sokereiden sairastuttamat siviiliuhrit kamppailevat nyt lihavuuden, metabolisen oireyhtymän, rasvamaksan ja aikuisyypin diabeteksen lisäksi muisti- ja suolistosairauksia vastaan ahmimalla samaa korkean glykeemisen kuorman sokeripitoista roskaa, joka sai heidät alun alkaenkin sairastumaan. John Yudkin ja monet muut varoittivat tästä jo 1970-luvulla.

Aineenvaihduntaan liittyvät sairaudet kuormittavat taloutta ja kasvattavat terveydenhoitomenoja. Yhdysvalloissa lihavia on pian yhtä paljon kuin television omistajia.

Perinteisillä kalorirajoitetuilla dieeteillä ei ole pitkäkestoista laihduttavaa vaikutusta. Lihavuustutkimukset osoittavat, että vain yksi kuudesta kaloreita rajoittamalla laihtunut onnistuu välttämään yli 10 prosentin lihomisen laihduttamista seuraavan vuoden aikana. Lähes kaikki kaloreiden rajoittamiseen perustuvat laihdutuskuurit epäonnistuvat.


Dieettien ympärille on kasvanut hedelmällisiä laihdutus- ja hyvinvointibisneksiä, joiden rahavirtoja ohjaa usko perinteiseen kaloriteoriaan.

Ajatus, että kaikki kalorit ovat samanarvoisia, on hieman harhainen. Kalorien rajoittaminen johtaa usein painon jojoiluun, koska se hidastaa perusaineenvaihduntaa.

Miksi lihavalla on nälkä, vaikka hän karhuemon tapaan olisi varastoinut rasvakudokseen riittävästi energiaa koko talveksi?

Nälkää ja kylläisyyttä säätelee hormonitoiminta (erityisesti greliini ja leptiini). Insuliinin ja glukagonin eritystä säätelee ruokaan liittyvät aistimukset ja verensokeripitoisuuden muutokset.

Hormonaalisesti ravinnon kalorimäärää tärkeämpi tekijä on ravinnon laatu. Laadullisilla valinnoilla voi vaikuttaa nälän tunteeseen ja ohjata elimistö rasvan aktiiviseen polttamiseen betaoksidaatiossa. Se on oikeastaan aika helppoa.

CIM (hiilihydraatti-insuliinimalli)

Lihomisen hiilihydraatti-insuliinimallin (CIM/Carbohydrate-Insulin-Model) mukaan pitkälle jalostettujen, korkean glykeemisen kuorman ruokien kulutuksen kasvu määrittelee syömistavoissa tapahtunutta muutosta ja korreloi lihavuusepidemian kanssa.

Vuoden 1980 jälkeen yhä suurempi osa päivittäisestä energiasta on saatu sokereista (hiilihydraateista). Rasvan ja aivan erityisesti tyydyttyneen rasvan kulutus on samaan aikaan laskenut. Hiilihydraatit eivät pidä nälkää loitolla läheskään niin hyvin, kuin rasva, ja siksi ihmiset puputtavat sokereita aamusta iltaan.

Jatkuvasti korkea verensokeri ja verenkierrossa raivoava insuliinimyrsky vaikuttavat nälkää ja kylläisyyttä säätelevien hormonien lisäksi terveyteen.

Korkea verensokeri ja insuliini ovat tunnettuja verisuonia ja elimiä vaurioittavia sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Nykyinen hiilihydraattipainotteinen elämäntapa altistaa insuliiniresistenssille, lihomiselle, aikuistyypin diabetekselle, sydän- ja verisuonitaudeille, suolistosairauksille ja muistisairauksile.

Tämä kaikki on todistettu lukemattomissa in vivo ja in vitro ihmis- ja eläinkokeissa sekä laboratorioiden solumaljoissa.

Kuinka korkean glykeemisen kuorman ruoka vaikuttaa?

Hiilihydraattipainotteinen ruokavalio aiheuttaa hormonaalisia muutoksia, jotka vaikuttavat aineenvaihduntaan. Ne edistävät energian varastoimista rasvakudokseen, kasvattavat nälkää ja vähentävät energiankulutusta.

Aineenvaihdunnan toimintaa ja terveyttä ei paranna se, että hiilihydraatit ja suositut siemenöljyt ylläpitävät inflammaatiota tuottamalla vapaita happiradikaaleja. Liiallinen omega6-rasvahappojen saanti johtaa arakidonihapon muodostumiseen, josta elimistö syntetisoi prostaglandiineja. Prostaglandiinien synteesi elimistössä kiihtyy tavallisesti kuumeen ja kivun seurauksena, sillä ne vaikuttavat tulehdusreaktion syntyyn.

Tutkimuksista

Tutkimustulokset tukevat hiilihydraatti-insuliinimallia. Eläinten ruokavalio vaikuttaa CIM-mallin antaman ennusteen mukaisesti eläimen aineenvaihduntaan ja kehon koostumukseen kalorien määristä riippumatta.

Rottakoe: Samat makrot ja kalorimäärä. 3 viikon koe. Ainoana muuttujana omega6, jota lihakarjan talissa on vähän, oliiviöljyssä hieman enemmän saffloriöljyssä on valtavasti.

Omegakutosten vaikutus painoon ja kehon rasvakoostumukseen.

Kalorimäärät, eli rottien energiansaanti oli täsmälleen sama ja omegakutosia paitsi myös ravinnonlähteet olivat samoja. Näin suuri vaikutus painoon oli pelkästään omegakutosilla.

Käyttäytymistutkimusten meta-analyysit kertovat tehokkaammasta painonpudotuksesta vähäisellä glykeemisellä kuormalla verrattuna vähärasvaiseen ruokavalioon.

Verensokerin laskeminen ja insuliinitasojen pitäminen matalina vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävällä ruokavaliolla laihduttaa varmemmin ja terveellisemmin kuin kaloreiden rajoittaminen. Se on terveellisin tapa hoitaa alkoholista riippumatonta rasvamaksaa, metabolista oireyhtymää ja aikuistyypin diabetesta.

Lääkeresistenttiä epilepsiaa on hoidettu jo sata vuotta hiilihydraatteja rajoittamalla. Nyt positiivisia hoitotuloksia saadaan myös Parkinsonin taudin ja Alzheimerin taudin hoidossa.

Pienen glykeemisen kuorman ravinto ja ketoosi kiinnostavat NASA:a ja Yhdysvaltojen puolustusministeriötä. Äärioloissa ketoosi on osoittautunut ylivoimaiseksi aineenvaihduntamekanismiksi. Siksi ketoosia tutkitaan taistelusukeltajien ja astronauttien toimintakyvyn tehostajana.

Vielä vuosikymmen sitten luultiin, että aivosolut tarvitsevat välttämättä glukoosia, mutta nyt tiedetään, että betahydroksibutyraatti on aivosoluille optimaalista ravintoa. Elimistö valmistaa betahydroksibutyraattia rasvasta, kun sokerin saanti loppuu. Neurodegeneratiivisia tauteja sairastavien koehenkilöiden aivojen magneettikuvissa  sairauden hiljentämät alueet ovat aktivoituneet uudestaan ja kognitiiviset kyvyt parantuneet rasvapainotteisella ravinnolla. Erityisesti keskipitkät rasvahapot (MCT) ovat tutkimuksissa kohentaneet koehenkilöiden aivojen aktiivisuutta ja kognitiota.


Olemassaolevat tutkimukset vahvistavat kuitenkin matalan glykeemisen kuorman ruokien edistävän laihtumista ja terveyttä korkean glykeemisen kuorman ruokia paremmin.

Hiilihydraattien laadun ja määrän lisäksi hiilihydraatti-insuliinimallia voi hyödyntää käsitteellisenä kehyksenä, joka auttaa ymmärtämään, kuinka eräät ravintoaineet altistavat aineenvaihdunnan lihomista edistäville hormonaalisille muutoksille.

Korkean glykeemisen kuorman ruokien rajoittaminen on käytännöllinen laihdutusmenetelmä, jonka painopiste ei ole rasvan ja kaloreiden vähentämisessä, vaan verensokeri- ja insuliinitasojen madaltamisessa.

Syö vähemmän” ja ”liiku enemmän!

Me opimme tuon imperatiivin jo peruskoulussa. Voipaketti, pekoni ja kananmunat palauttavat mieleen vanhat pelot: yydyttynyt rasva on lihottavaa myrkkyä, joka murhaa sinut hitaasti, mutta varmasti tukkimalla verisuonesi.

Pelottavien kummitusjuttujen rinnalla olemme oppineet, että siemenöljyt ja margariinit ovat superhyperextraterveellisiä rasvoja, jotka laskevat vastenmielistä kolesterolia. Se on pitkälti roskaa!

Tieteellinen näyttö, ihmisen fysiologia ja miljoonien ihmisten henkilökohtaiset kokemukset osoittavat, että painonpudotuksen myötä nälkä lisääntyy ja energiankulutus laskee.

Toisin sanoen laihduttajan paino jumittaa nälkäkuurilla ja nälkä kurnii vatsanpohjassa. Useimmat kaloreita rajoittamalla laihduttavat lihovat lähtöpainoon pian laihdutuskuurin jälkeen. Tiukka kaloreiden rajoittaminen hidastaa perusaineenvaihduntaa, minkä vuoksi ihminen lihoo entistä helpommin. Se voi olla ongelma laihduttajalle, mutta ei laihdutusbisnekselle.

Hiilihydraattien rajoittaminen ei edellytä kallista kuntosalikorttia tai hintavia laihdutusruokia. Sen sijaan vähähiilihydraattinen, runsaasti rasvaa ja kohtuullisesti proteiinia sisältävä ruokavalio pudottaa tehokkaasti painoa, tehostaa rasvan polttoa, laskee verensokeria ja verenpainetta.

Rasvapainotteinen ruokavalio voi nostaa lipoproteiinien määrää (kolesterolia), mutta elimistö säätelee kolesterolin homeostaasia. Lipoproteiinien määrä lisääntyy, koska LDL ja HDL ovat rasvaa, kolesterolia ja rasvaliukoisia vitamiineja soluihin kuljettavia molekyylejä.

Kun solujen energia otetaan rasvasta, veressä kulkee luonnollisesti enemmän rasvaa kuljettavia molekyylejä

Lisääntyvä tutkimusnäyttö rauhoittelee kolesteroliin ja tyydyttyneisiin rasvoihin liittyviä pelkoja. Kolesteroli on elintärkeä aine ja tyydyttyneet rasvat ovat sydäntautien osalta pahimmillaankin neutraaleja.

On siis aika kääntää uusi lehti terveystiedoissa: sydän- ja verisuonitaudit johtuvat kasvavan näytön perusteella jatkuvasti korkeasta verensokerista ja insuliinista. Kolesteroli on todennäköisesti seuraus verisuonten vahingoittumisesta, ei syy vahintoittumiselle.

Ajatus laihdutuskuurista on muutenkin nurinkurinen. Teoria, että laihduttaja vähentää energian saantia, kunnes tavoitepaino saavutetaan ja palaa ihannepainoisena ruokavalioon, joka johti lihomiseen, on yksinkertaisesti kestämätön.

Pysyvä laihtuminen edellyttää elämäntaparemonttia. Pelkkä laihdutuskuuri ei riitä, koska paino palaa korkojen kera heti kun kuuri loppuu.

Matalan glykeemisen kuorman ruokavalio (esimerkiksi ketogeeninen ruokavalio) laskee painoa käyttämällä rasvakudokseen varastoitua energiaa.

Hiilihydraattipainotteinen ruokavalio estää rasvan käyttämisen energianlähteenä, koska insuliini on lipolyysin estäjä. Kaloreita rajoittamalla laihduttaja kannibalisoi lihaksiaan vähintään yhtä paljon kuin rasvakudosta. Ketogeeninen aineenvaihduntaan perustuva ruokavalio käynnistää lipolyysin, jolloin keho saa tarvitsemansa energian rasvakudoksesta, eikä elimistön tarvitse pilkkoa lihaksia ravinnoksi. Tämä on osoitettu mm. Minnesota Starvation Experimentissä 1944-1945.

Hiilihydraatti-insuliinimalli

Vaihtoehtoisen näkemyksen mukaan syömistottumusten ja syödyn ravinnon muutokset johtavat hormonaalisiin reaktioihin, jotka ohjaavat ravinnosta saatua energiaa rasvasoluihin.

Hiilihydraatti-insuliinimallissa rasvasolujen rooli on aktiivinen lihavuuden etiologian kannalta. Rasvakudos kertoo leptiinin välityksellä aivoille kehon energiabalanssista. Tämän mekanismin häiriintyminen, leptiiniresistenssi, johtaa tilaan, jolloin ihminen kokee itsensä nälkäiseksi, vaikka hän olisi hetkeä aimmin täyttänyt itsensä runsasenergisella aterialla.

Vaikka monet tekijät vaikuttavat rasvan kumuloitumiseen, anabolisena hormonina insuliini heiluttelee tahtipuikkoa energia-aineenvaihdunnan säätelyssä ja ravinteiden varastoimisessa.

Insuliini vähentää kaikkien energiaravinteiden kiertokonsentraatiota stimuloimalla glukoosinottoa kudoksiin, tukahduttamalla rasvahappojen vapautumista rasvakudoksesta, estämällä ketonien tuotantoa maksassa ja edistämällä rasvan ja glykogeenin varastoimista.

Insuliini on lipolyysin estäjä

Insuliini on kolmen lipolyysiin osallistuvan entsyymin estäjä. Estämällä hormonisensitiivistä lipaasia (HSL), rasvakudoksen triglyseridilipaasia (ATGL) ja epäsuorasti CPT1-entsyymiä, insuliini estää rasvasolujen purkamisen vapaiksi rasvahapoiksi lipolyysissä.

Veren kohonnut insuliinipitoisuus (hyperinsulinemia) esimerkiksi tyypin 2 diabeteksen insuliinihoitojen aloittamisen jälkeen ennustaa suurella todennäköisyydellä painonnousua.

Osa insuliinin aiheuttamasta painonnoususta liittyy aineenvaihdunnan muutoksiin. Tyypin 1 diabeteksen haiman Langerhansin saarekkeiden beetasolujen tuhoutuminen, riittämätön insuliinihoito tai insuliinin eritystä estävät lääkkeet aiheuttavat tunnetusti laihtumista. Insuliinin vaikutukset painoon on kattavasti dokumentoitu.

Haima on erityisen herkkä hiilihydraateille. Verensokerin kohoaminen johtaa moninkertaiseen insuliinin eritykseen muihin ravintoaineisiin verrattuna. Glukoosipitoisuuden kohoaminen veressä johtaa insuliinivasteeseen, joka on jotakuinkin kymmenkertainen rasvan aiheuttamaan insuliinivasteeseen nähden. Myös hiilihydraattien määrällä ja laadulla on selvä vaikutus insuliinin eritykseen.

Glykeeminen kuorma

Glykeeminen indeksi (GI) kuvaa, kuinka nopeasti tietyt elintarvikkeet nostavat verensokeria (ja siten insuliinia) 2 tunnissa syömisen jälkeen.

Suurin osa valkoisista jauhoista, perunaruoista ja lisätyistä sokereista sulavat nopeasti ja niillä on korkea GI, kun taas ei-tärkkelystä sisältävillä vihanneksilla, palkokasveilla, kokonaisilla hedelmillä ja täysjyvillä on yleensä matalampi GI.

Tähän liittyvä mitta, glykeeminen kuorma (GL, Glycemic Load) on paras ruokailun jälkeisen verensokerin ennustaja. Se selittää jopa 90% varianssista. Glykeeminen kuorma kertoo ruoan sisältämien hiilihydraattien laadusta ja määrästä.

Tämä on tuttua tyypin 1 diabetesta sairastaville, mutta monet tyypin 2 diabetekseen sairastuneet jatkavat lääkkeiden avustuksella lihottavan ja sairautta ylläpitävän ruokavalion noudattamista.

Tyypin 2 diabeteksen saa remissioon hiilihydraatteja rajoittamalla, esimerkiksi ketogeenisellä ruokavaliolla. Tätä hoitomuotoa suosittelee jo yli 10 000 lääkäriä ympäri maailman. Se on tehokkain tapa hoitaa tyypin 2 diabetesta, alkoholista riippumatonta rasvamaksaa ja metabolista oireyhtymää.

Glykemiakuormaa voidaan hyödyntää arvioitaessa aterian vaikutusta veren sokeriin ja veren insuliinivasteeseen. Vaikka aterialla nautittaisiin ruoka-aineita, joilla on korkea glykeeminen indeksi (GI), ei vaikutus veren sokeriin ole kovin suuri jos näitä ruoka-aineita on vain vähän suhteessa aterian kokoon. Tällöin aterian glykemiakuorma on pieni. Suuri hiilihydraattimäärä ja glykeeminen indeksi taas kasvattavat myös glykemiakuormaa.

Glykemiakuorma lasketaan seuraavasti: GI x imeytyvän hiilihydraatin määrä / 100. Aterian glykemiakuormaa määritettäessä lasketaan yhteen sen sisältämien ruoka-aineiden GL-arvot.

Proteiini stimuloi insuliinin eritystä aminohappokoostumuksesta riippuen, mutta proteiini vaikuttaa myös insuliinin vastavaikuttajan, katabolisen glukagonin, eritykseen. Ravinnon rasvalla on vain vähän suoraa vaikutusta insuliinin eritykseen, mikä muodostaa teoreettisen perustan runsaasti rasvaa sisältävien ruokavalioiden terveys- ja laihdutusvaikutuksille.

Hiilihydraatti-insuliinimallin mukaan runsashiilihydraattinen, erityisesti lisättyä sokeria ja/tai tärkkelystä sisältävä ruokavalio aiheuttaa aterianjälkeistä hyperinsulinemiaa, mikä lisää energian varastoimista rasvasoluihin altistaen lihomiselle.

Ylimääräinen glukoosi varastoidaan rasvasoluihin, koska veressä glukoosi voi aiheuttaa glykaation muiden ravinteiden kanssa.

Glykaatio

Glykaatio on mikä tahansa ei-entsymaattinen reaktio, jossa glukoosi tai mikä tahansa muu hiilihydraatti liittyy kovalenttisesti muunlaisiin molekyyleihin kuten proteiineihin, lipideihin tai DNA:han. Kehittynyt glykaation lopputuote (eng. advanced glycation end-product, AGE) on yleisnimitys suurelle joukolle erilaisia proteiineja tai rasvoja, jotka ovat glykatoituneet ei-entsymaattisesti altistuttuaan joillekin sokereille, eli liittyneet näihin sokereihin.AGE:ja voidaan myös kutsua glykotoksiineiksi ja ne saattavat olla pahentava osatekijä ikääntymisessä ja osallistua useiden rappeuttavien sairauksien kuten Alzheimerin taudin, diabeteksen, valtimonkovettumataudin ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen. Lisäksi niiden on tutkittu osallistuvan harmaakaihin, lihasheikkouden ja syöpäkasvainten kehittymiseen.

CIM vs. kalorimalli

Kuten perinteinen kalorimalli, myös CIM pohjautuu termodynamiikan ensimmäiseen lakiin, jossa verrataan energiansaannin ja energiankulutuksen erotusta.

CIM pitää ylensyöntiä rasvan määrän lisääntymisen seurauksena, ei rasvan määrän ensisijaisena syynä.

Toisin sanoen hiilihydraatti-insuliinimallissa syy-seuraus-suhde, joka yhdistää energian tasapainon rasvakudokseen, virtaa vastakkaiseen suuntaan hormonaalisten signaalien ohjaamana. Tästä näkökulmasta kalorien rajoittamista voidaan pitää oireenmukaisena hoitona, joka valitettavan usein epäonnistuu nykyaikaisessa ravintoympäristössä.

Vähäkaloriset / vähärasvaiset ruokavaliot voivat pahentaa taustalla olevaa aineenvaihdunnan häiriötä rajoittamalla edelleen veressä olevan energian hyödyntämistä ja käynnistämällä nälkävasteen, johon liittyy kasvanut nälän tunne, aineenvaihdunnan hidastuminen ja kohonnneet stressihormonitasot.

Eläintutkimusten kertomaa

Insuliinin injektio keskushermostoon aiheuttaa ruokahaluttomuutta ja laihtumista, mutta insuliinin antaminen perifeerisesti edistää rasvan varastoitumista rasvakudokseen, kasvattaa nälän tunnetta ja aiheuttaa painonnousua.

Vaikka koe-eläinten kaloreita rajoitetaan painonnousun estämiseksi, insuliinia saaneilla eläimilä rasvakudokseen varastoituu yhä rasvaa, mikä vastaa CIM:n ennustetta energiatalouden muuttuneista painopisteistä.

Ruokavalioilla, jotka luontaisesti lisäävät insuliinin eritystä, on samanlaisia metabolisia vaikutuksia kuin insuliinin injektiolla.

Jyrsijöillä, joita ruokitaan korkean glykeemisen kuorman ruokavaliolla, ilmenee progressiivisia poikkeamia aineenvaihdunnasa. Näitä ovat:

  • hyperinsulinemia
  • rasvasolujen koon kasvu
  • lisääntynyt rasvan varastointi
  • pienempi energiankulutus
  • kasvanut nälkä

Kaloreiden rajoittaminen painonnousun estämiseksi eläimillä, jotka saivat korkean glykeemisen kuorman ravintoa, ei estänyt lihomista tai siihen liittyviä kardiometabolisia riskitekijöitä. Koe tuki insuliininantokokeiden tuloksia.

Sen sijaan jyrsijöiden energiankulutus kasvoi ja paino laski niillä hiirillä, jotka saivat hyvin vähän hiilihydraatteja verrattuna tavanomaisella ruokavaliolla ruokittuihin hiiriin. Tämä toteutui, vaikka hiirien ravinnon kalorimääräisessä saannissa ei ollut eroja.

Geneettiset mallit

Korkeat insuliinipitoisuudet veressä voivat johtua primaarisesta insuliinin ylierityksestä (joka usein aiheuttaa painonnousua) tai olla vaste insuliiniresistenssille (joka voi suojata painonnousulta, etenkin jos insuliiniresistenssiä esiintyy rasvakudoksessa. Siksi paastoinsuliiniin ja painoon perustuvat havainnointitutkimukset eivät anna luotettavaa CIM-ennustetta.

Geneettisten tutkimusten avulla voidaan havaita syy-seuraus-suhteita

”In a recent report, bi-directional Mendelian Randomization was used to examine the relationship between insulin secretion and BMI, potentially free from confounding by socio-demographic and behavioral factors inherent to most conventional associational analyses. This study found that genetically-determined insulin secretion strongly predicted BMI , whereas genetically-determined BMI did not predict insulin secretion. In addition, variants in the insulin promotor gene associated with insulin hypersecretion in humans predict weight gain during adolescence. Furthermore, transgenic mice with reduced insulin secretion had increased energy expenditure and were protected from diet-induced obesity, leading the investigators to conclude, in accordance with the CIM, that “circulating hyperinsulinemia drives diet-induced obesity and its complications.”

Käyttäytymiskokeet ja havainnointitutkimukset

Toisin kuin tavanomaisessa lihomismallissa ennustetaan, vähärasvaisten ruokavalioiden luonnostaan pienempi energiamäärä ei itsestään ylläpidä jatkuvaa laihtumista.

Useissa viimeaikaisissa meta-analyyseissä on osoitettu, että vähärasvaiset ruokavaliot ovat pitkällä aikavälillä huonompia laihdutusruokavalioita kuin korkeamman rasvapitoisuuden (vähähiilihydraattiset) ruokavaliot.

”Of note, two major trials that employed special measures to improve compliance, Diogenes and the DIRECT trial found greater weight loss on low- vs high-GL diets A third major study, DIETFITS, reported non-significantly more weight loss on a Healthy Low-Carbohydrate Diet vs Healthy Low-Fat Diet, but both groups were counselled to avoid refined grains, sugar and other processed foods. Consequently, the GL of the Healthy Low-Fat Diet was exceptionally low for a higher-carbohydrate diet – similar to that of the lowest-GL diet in Diogenes.”

Suurissa, pitkäkestoisissa kohorttitutkimuksissa eräillä erittäin rasvaisilla elintarvikkeilla (esim. pähkinät ja täysrasvaiset maitotuotteet), on joko olematon tai käänteinen yhteys painonnousuun. S

itä vastoin monet runsaasti kulutetut korkean glykeemisen kuorman elintarvikkeet (esim. perunat, riisi, maissi, vaaleat viljat, makeat jälkiruoat, sipsit, sokerijuomat ja hedelmämehut) assosioituivat vahvasti lihomiseen.

Ravintotutkimukset

Hiilihydraatti-insuliinimallin mukaan korkean glykeemisen kuorman ateria rajoittaa energiaravinteiden saantia noin 3-5 tuntia syömisen jälkeen, vähentää rasvan polttoa, pienentää energiankulutusta, stimuloi stressihormonin eritystä ja kasvattaa nälkää.

Nämä vaikutukset on raportoitu useissa tutkimuksissa. Pitkällä aikavälillä rasvan varastointi lisääntyy korkean glykeemisen kuorman ruokavalion noudattamisen seurauksena.

Tavanomaisessa runsaasti hiilihydraatteja sisältävässä ruokavaliossa aivot ovat riippuvaisia glukoosista (yli 100 g / päivä). Ketogeenisen ruokavalion alkuvaiheessa aineenvaihdunnan on tuotettava glukoosia verenkierron vapaista aminohapoista, sitruunahappokierron väliaineista ja glyserolista maksassa tapahtuvassa glukoneogeneesissä.

Jos veressä ei ole riittävästi vapaita aminohappoja glukoneogeneesiin, kehon on väliaikaisesti katabolisoitava (tai kannibalisoitavat) lihasten proteiineja glukoneogeneesin lähtöaineiksi. Tämä on kuitenkin väliaikainen vaihe, koska ketogeneesin tuottamien ketonien pitoisuus ja merkitys aivojen ravintona lisääntyy muutamassa päivässä.

Hyvin vähähiilihydraattisen ruokavalion (ja pitkittyneen paaston) tunnusmerkki on ketoosin kehittyminen – josta on peräisin nimitys ”ketogeeninen ruokavalio”.

Nälkää käsittelevät tutkimukset kertovat rasva-aineenvaihduntaan sopeutumisen etenemisestä.

Owen et al., osoitti, että ketonipitoisuus: ß-hydroksibutyraatti, asetoetikkahappo ja asetoni lisääntyivät asteittain 10 päivän ajan ja saavuttavat vakaan tason vasta noin 3 viikon paaston jälkeen.

Yang et al. osoitti, että ketonien erittyminen virtsaan lisääntyi 10 päivän ajan hyvin vähähiilihydraattisella ruokavaliolla, mutta hitaammin kuin paaston aikana.

Vazquez et al. osoitti, että typpitasapaino oli negatiivisempi vähäkalorisella ketogeenisellä ruokavaliolla verrattuna ei-ketogeeniseen ruokavalioon noin 3 viikon ajan, ja saavutti sitten neutraalin nettotasapainon (eli ei lisännyt rasvattoman massan menetystä).

On hyvin dokumentoitu, että rasva-aineenvaihduntaan sopeutuminen edellyttää vähintään 2-3 viikon vähähiilihydraattisen ruokavalion noudattamista. Ehkä pidempäänkin. Lyhyemmät tutkimukset eivät osoita makroravintoaineiden aiheuttamia aineenvaihdunnan muutoksia.

Liiallinen syöminen aiheuttaa liikalihavuutta

Kalorien liiallinen kulutus johtaa painonnousuun, kuten termodynamiikan ensimmäisessä laissa määritellään. Keho pyrkii kuitenkinsäilyttämään painon tasapainossa. Pitkällä aikavälillä liiallinen energian saanti kasvattaa dynaamisesti energiankulutusta ja vähentää nälän tunnetta. Nämä fysiologiset mekanismit pyrkivät vähentämään jatkuvaa painonnousua.

Klassisissa yliruokintatutkimuksissa monet kokeisiin osallistuneet ilmoittivat tuntevansa olonsa epämukavaksi liiallisella energian saannilla. Useilla oli vaikeuksia jatkaa liian paljon energiaa sisältävää ruokavaliota. Kun ohjelmat päättyivät, useimpien kokeisiin osallistuneiden ruumiinpaino palasi spontaanisti lähtötasolle tai sen lähelle.

Eläimillä ja ihmisillä tehdyt tutkimukset vahvistavat, että fysiologiset tekijät rajoittavat liiallista lihomista ja liiallista painonlaskua. Näiden mekanismien häiriintyminen (sairastuminen) aiheuttaa lihomista.
Hiilihydraatti-insuliinimallin mukaan korkean glykeemisen kuorman ruokavalio muuttaa näitä luonnollisia homeostaattisia mekanismeja epäterveelliseen suuntaan.

Lihominen liittyy tyypillisesti verenkierron kohonneisiin glukoosi-, insuliini- ja rasvahappopitoisuuksiin

”Unfortunately, cross-sectional studies after development of obesity may also confound understanding of etiology. The CIM proposes that metabolic fuel concentration is reduced with a high-GL diet in the late postprandial period (approximately 2.5 to 5 hr after eating) due to excessive adipose anabolic activity during the dynamic stage of obesity development. Eventually, fat cells reach a limit, beyond which they cannot effectively expand storage capacity.At this stage, weight gain plateaus (at the cost of increasing insulin resistance and chronic inflammation) and circulating metabolic fuel concentrations consequently rise.”

Toisaalta Yhdysvalloissa proteiinin ja rasvan absoluuttinen saanti ei ole juurikaan muuttunut 1970-luvulta lähtien, kun taas hiilihydraattien, (pääasiassa korkean glykeemisen kuorman valkoisten jauhojen, perunoiden, pikakruoan ja lisätyn sokerin) saanti on lisääntynyt huomattavasti, mikä on kasvattanut merkittävästi kalorien kokonaissaantia.

Kansainväliset epidemiologiset tutkimukset eivät aina osoita selkeää rinnakkaisuutta korkean glykeemisen kuorman ja liikalihavuuden esiintyvyyden välillä.

Historiallisesti maatalousyhteisöjen aasialaiset pysyivät hoikkina runsashiilihydraattisella riisipohjaisella ruokavaliolla.Tätä voi selittää aasialaisten luonnollisesti vähäisempi rasvakudoksen määrä, niukka ravinnon saanti ja korkea energiankulutus.

Japanissa lihavia on nelisen prosenttia väestöstä, vaikka diabetesta sairastavia on yli seitsemän prosenttia. Lihavuus ja aikuistyypin diabetes kulkevat usein käsikkäin. Yhdysvalloissa lihavia on lähes kolmannes väestöstä ja diabetesta sairastavia yksi kymmenestä.

Kun fyysisen aktiivisuuden taso on laskenut kaupungistumisen myötä (esim. Kiina), lihavien ja diabetesta sairastavien määrät ovat nousseet dramaattisesti.

Kliiniset vaikutukset

CIM on käytännöllinen vaihtoehto lihavuuden, metabolisen oireyhtymän ja diabeteksen hoitoon. Viime aikoina on osoitettu, että tavanomaiset vähärasvaiset ja vähäkaloriset ruokavaliot eivät hillitse lihavuus- ja diabetesepidemioita.

Ensisijainen painopiste olisi asetettava kulutettujen kaloreiden laatuun eikä määrään, jotta kalorien jakaminen siirrettäisiin pois rasvakudoksen varastoinnista ja parannettaisiin energiaravinteiden saatavuutta muuhun kehoon. Tällä tavoin negatiivinen energiatasapaino ja laihtuminen voidaan saavuttaa helpommin ja kestävämmillä tuloksilla.

Ruokavalioilla, joilla on erilainen makroravinnekoostumus, on kaloripitoisuuden erojen lisäksi erilaisia vaikutuksia hormoneihin, aineenvaihduntareiteihin, geenien ilmentymiseen ja suolen mikrobiomeihin. Nämä vaikuttavat rasvan varastointiin.

Väittämällä, että kaikki kalorit ovat samanarvoisia keholle, perinteinen malli sulkee pois ympäristötekijät, jolla on kaikkein vahvin yhteys painonhallintaan. Mitkä muut tekijät voisivat selittää lihavuuden esiintyvyyden kasvua 1980-luvulta, kuin samaan aikaan tapahtuneet merkittävät muutokset syömistavoissa?

Hiilihydraatti-insuliinimalliin perustuvat ruokavaliosuositukset

  • Vähennä valkoisia viljoja, perunatuotteita ja lisättyjä sokereita sekä korkean glykeemisen kuorman hiilihydraatteja, joiden yleinen ravitsemuksellinen laatu on heikko
  • Suosi matalan glykeemisen kuorman hiilihydraatteja, mukaan lukien ei-tärkkelyspitoiset vihannekset, palkokasvit ja ei-trooppiset kokonaiset hedelmät (kuten omenat)
  • Jos syöt viljatuotteita, valitse kokojyväviljat ja perinteisesti jalostetut vaihtoehdot (esim. Kokonainen ohra, quinoa ja perinteiseen taikinajuureen tehty leipä
  • Lisää pähkinöitä, siemeniä, avokadoa, oliiviöljyä ja muita terveellisiä rasvaisia ruokia
  • Syö riittävästi proteiinia (myös kasviperäistä)
  • Hiilihydraattien saannin rajoittaminen ja korvaaminen rasvalla tuottaa suurimman hyödyn

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6082688/

http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/pancreas/insulin_phys.html

https://www.verywellhealth.com/how-insulin-works-in-the-body-1087716

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525983/

https://thefastingmethod.com/understanding-joseph-kraft-diabetes-in-situ-t2d-24/

https://denversdietdoctor.com/diabetes-vascular-disease-joseph-r-kraft-md/

https://dopinglinkki.fi/en/info-bank/doping-substances/insulin

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4038351/



Insuliini ja terveys: Johdanto

95-vuotiaana kuollut tohtori Joseph Kraft teki lääkärinurallaan yli 14 000 sokerirasitustestiä, joiden rinnalla hän mittasi potilaidensa insuliinitasoja. Kraftin kliiniset havainnot johtivat insuliiniresistenssin tunnistamiseen. Hän osoitti myös, että alkavan diabeteksen voi havaita insuliinipitoisuuden ja insuliiniherkkyyden muutoksista jo ennen kuin sokerirasitustestit viittaavat diabetekseen.

25 vuotta kardiologina työskennellyt Nadir Ali kertoo, että korkeat kolesterolipitoisuudet ja kolesterolin kumuloituminen verisuoniin on insuliiniresistenssin biomarkkeri.

Entä jos kolesteroli ei ole sydän- ja verisuonitautien ensisijainen syy, vaan seuraus verisuonten vahingoittumisesta? Korkea verensokeri ja hyperinsulinemia vahingoittavat tunnetusti verisuonia.

Diabeetikoilla on poikkeuksellisen suuri sydän- ja verisuonitautien riski, sillä noin 70 % diabeetikoista kuolee sydän- ja verisuonitauteihin. Voisiko jatkuvasti korkea veren insuliinipitoisuus (hyperinsulinemia) selittää tämän?

Kraft arveli, että suurin osa sydän- ja verisuonitaudeista johtuu diagnosoidusta tai diagnosoimattomasta diabeteksesta. Oliko Kraft oikeassa?

”Those with cardiovascular disease not identified with diabetes… are simply undiagnosed.” – Joseph Kraft

Tutkimukset ovat sittemmin osoittaneet, että nsuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia ovat itsenäisiä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Lisääntyvä kliininen potilasnäyttö viittaa siihen, että Kraft oli oikeassa.

Insuliiniin palautuvat häiriötilat, insuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia, vaikuttavat terveyteen paljon uskottua enemmän.

Insuliini

Insuliini on elintärkeä hormoni, josta puhutaan melkeinpä vain sokeriaineenvaihdunnan ja diabeteksen yhteydessä. Erityisesti tyypin 1 diabetesta sairastaville 1920-luvulla keksitty insuliinilääkitys on elämän ja kuoleman kysymys.

Tieto insuliinin tärkeydestä on diabeteksen ansiota, mutta kääntöpuolena on se, että diabeteksen vuoksi moni ei tiedä, että insuliinilla on elimistössä muitakin tehtäviä, kuin sokeriaineenvaihdunnan säätely. Insuliini on anabolinen hormoni, jota hyödynnetään enenevässä määrin doping-aineena. Sitä tarvitaan moniin aineenvaihduntatapahtumiin proteiinisynteesistä lipogeneesiin, eli läskisynteesiin.

Ennen kuin Frederic G. Banting, Charles H. Best ja J.J. Macleod löysivät insuliinin1921, tyypin 1 diabetes oli kuolemantuomio. Haiman Langerhansin insuliinia tuottavien betasolujen tuhoutuminen aiheutti sen, että diabeetikon elimistö ei pystynyt hyödyntämään ravintoa.

Ilman insuliinilääkitystä diabeetikot kuihtuivat ja kuolivat nälkään syödyn ravinnon määrästä riippumatta.


Haima: eksokriininen ja endokriininen osa

Haima tuottaa ruoansulatusnestettä, insuliinia ja insuliinin vastavaikuttajaa, glukagonia.

Haima muodostuu kahdesta kudostyypistä. Eksokriininen, eli avoeritteinen osa käsittää jopa 98 % haimasta. Eksokriininen kudos erittää ruoansulatusnesteitä haimatiehyen välityksellä pohjukaissuoleen.

Haimasta erittyy noin puolitoista litraa haimanestettä vuorokaudessa. Neste sisältää tiehytsolujen emäksistä eritettä ja rauhassolujen entsyymipitoista eritettä. Haimanesteen sisältämä natriumvetykarbonaatti neutraloi mahasta tulevan ruokasulan happamuutta.

Haimaneste sisältää ravinnon pilkkomisen kannalta tärkeitä entsyymejä:

Haimaneste sisältää myös trypsiininestäjää, joka estää trypsiiniä aktivoitumasta liian aikaisin niin, ettei se pilkkoisi elimistön omia proteiineja.

Haimanesteen eritystä ohjailevat pohjukaissuolen limakalvon vereen erittämät hormonit sekä parasympaattinen hermosto.

  • Hapan mahaneste saa pohjukaissuolessa aikaan sen, että vereen erittyy sekretiiniä, joka aiheuttaa natriumvetykarbonaattipitoisen haimanesteen erityksen tiehytsoluista
  • Rasvojen ja valkuaisaineiden pilkkoutumistuotteet saavat aikaan pankreotsymiinin eli kolekystokiniinin erityksen, joka taas aiheuttaa entsyymipitoisen haimanesteen erityksen

Haiman endokriininen osa

Umpieritteinen, eli endokriininen osa käsittää vain pari prosenttia koko haimasta. Endokriininen osa koostuu noin miljoonasta Langerhansin saarekkeesta (haimasaarekkeesta), jotka ovat levittäytyneet eri puolille haimaa.

Langerhansin saarekkeiden alfasolut erittävät glukagonia, beetasolut insuliinia ja deltasolut somatostatiinia, joka on kasvuhormonia hillitsevä hormoni. Lisäksi PP-solut tuottavat haiman polypeptidejä.

Katabolinen ja anabolinen aineenvaihdunta

Katabolinen aineenvaihdunta kuluttaa energiaa. Anabolinen aineenvaihdunta rakentaa lihasmassaa ja varastoi energiaa glykogeeneihin ja/tai rasvasoluihin.

Katabolisen aineenvaihdunnan aikana haiman erittämä glukagoni tehostaa maksan glykogenolyysiä ja maksassa (sekä munuaisten kuoriosassa) tapahtuvaa glukoneogeneesiä.

Glykogenolyysi pilkkoo tuhansista glukoosimolekyyleistä muodostuvia maksan ja lihasten sokerivarastoja (glykogeenejä) glukoosiksi. Lihassolujen glykogeeneistä pilkotut glukoosimolekyylit jäävät lihassolujen ravinnoksi.

Maksa erittää glykogeeneistä purettuja glukoosimolekyylejä vereen, jolloin verensokeri kohoaa.

Glukoneogeneesi valmistaa glukoosia mm. maitohaposta, rasvojen glyseroliosasta sekä eräistä aminohapoista. Tämä mekanismi ylläpitää elimistön glukoosihomeostaasia.

Glukagoni nostaa veren glukoosipitoisuutta silloin, kun ravinnon syömisetä on kulunut aikaa ja/tai kun ravintoa ei ole saatavilla (kuten paaston aikana). Glukagonin eritys alkaa, kun veren insuliinipitoisuus laskee riittävän matalaksi.

Katabolinen ja anabolinen aineevaihdunta vaihtelevat jatkuvasti

Katabolisessa aineenvaihdunnassa glukagoni ohjaa elimistön energiavarastojen purkamista ensiksi glukoosiksi ja myöhemmin yhdessä lipolyyttisten hormonien kanssa vapaiksi rasvahapoiksi.

Anabolisessa aineenvaihdunnassa insuliini ohjaa energiaravinteiden oksidaatiota ja varastoimista sekä proteiini- ja rasvasynteesiä.

Insuliini säätelee anabolista aineenvaihdutaa, jossa elimistöön varastoidaan enemmän energiaa kuin sitä kuluu. Anabolisen aineenvaihdunnan aikana insuliini toimii energia-aineenvaihdunnan kapellimestarina: se avaa solukalvot niin, että ravinteet pääsevät soluihin.

Kehon kaikki solut osaavat tuottaa glukoosista energiaa glykolyysissä. Suurin osa soluista (punasoluja paitsi) tuottaa energiaa glykolyysissä, sitruunahappokierrossa ja elektroninsiirtoketjussa.

Lihas- ja maksasoluissa glukoosista syntetisoidaan glykogeenejä, eli kymmenistä tuhansista glukoosimolekyyleistä muodostuvia sokerivarastoja.

Insuliinituotannon heikkeneminen tai sen loppuminen johtaa diabetekseen.

Mitä insuliini on?

Insuliini on haiman Langerhansin saarekkeiden betasolujen erittämä hormoni, joka säätelee mm. sokeriaineenvaihduntaa.

Insuliini on keskeinen vaikuttaja useissa aineenvaihduntareaktioissa. Insuliini ohjaa energiaravinteiden oksidaatiota ja varastoimista. Se säätelee sekä hiilihydraattien että rasvojen energia-aineenvaihduntaa ja sillä on keskeinen rooli proteiinien ja mineraalien aineenvaihdunnassa.

Insuliinisignallointi vaikuttaa merkittävällä tavalla monien elinten ja kudosten toimintaan.

Tyypin 1 diabetes on autoimmuunitauti, jossa kehon immuunijärjestelmä tuhoaa haiman Langerhansin saarekkeiden betasoluja. Näin haiman kyky tuottaa insuliinia heikkenee ja loppuu. Aikuistyypin diabeteksessa solujen insuliiniherkkyys häiriintyy, jolloin insuliinin teho heikkenee.

Insuliini on proteiinihormoni, jonka reseptorit sijaitsevat solukalvoilla. Reseptorit muodostuvat kahdesta disulfidisidoksen liittämästä alfa-alayksiköstä ja kahdesta beta-alayksiköstä.

Insuliinimolekyylit kiinnittyvät solunulkoisiin alfaketjuihin, jotka puolestaan läpäisevät solukalvon ja yhdistyvät solunsisäisiin betaketjuihin.

Insuliinin synteesi ja eritys

Insuliini on pieni kahdesta disulfidisidoksen yhdistämästä ketjusta muodostuva proteiini. Selkärankaisten insuliinin aminohapposekvenssi on erittäin konservoitunut (pysynyt eri lajeilla samanlaisena), joten yhden nisäkkään erittämä insuliini on yleensä biologisesti aktiivinen myös muilla nisäkkäillä. Vielä nykyäänkin monia diabetesta sairastavia potilaita hoidetaan sian haimasta saadulla insuliinilla.

Insuliinin biosynteesi

Insuliinia syntetisoidaan haiman betasoluissa. Insuliinin mRNA muunnetaan yksiketjuiseksi esiasteeksi, jota kutsutaan preproinsuliiniksi, ja sen signaalipeptidin poisto endoplasman verkkokalvoon insertoinnin aikana tuottaa proinsuliinia.

Proinsuliini muodostuu kolmesta jaksosta:

  • aminoterminaalinen B-ketju
  • karboksiterminaali A-ketju
  • C-peptidi, joka yhdistää edellisiä

Endoplasmisessa verkkokalvossa proinsuliini altistetaan useille erityisille endopeptidaaseille, jotka leikkaavat C-peptidin, jolloin muodostuu kypsän insuliinin rakenne. Insuliini ja vapaa C-peptidi pakataan Golgin laitteen eritysrakkuloihin, jotka kertyvät sytoplasmaan.

Kun betasolua stimuloidaan, insuliini erittyy solusta eksosytoosin avulla ja sekoittuu saarekkeen kapillaarivereksi. C-peptidi erittyy myös vereen, mutta sillä ei ole tunnettua biologista aktiivisuutta.

Insuliinin rakenne

Insuliini muodostuu kahdesta peptidiketjusta, joihin viitataan A- ja B-ketjuina. A- ja B-ketjut kytkeytyvät toisiinsa kahdella disulfidisidoksella, ja A-ketjussa muodostuu ylimääräinen disulfidi.

Useimmilla nisäkkäillä insuliinin A-ketju koostuu 21 aminohaposta ja B-ketju 30 aminohaposta. Vaikka insuliinin aminohapposekvenssi vaihtelee lajeittain, molekyylin tietyt segmentit ovat erittäin konservoituneita. Erityisesti kolmen disulfidisidoksen asemat, A-ketjun molemmat päät ja B-ketjun C-terminaaliset tähteet vastaavat useilla lajeilla toisiaan. Nämä samankaltaisuudet insuliinin aminohapposekvenssissä johtavat insuliinin kolmiulotteiseen konformaatioon, joka on hyvin samanlainen lajien välillä.

Yhden eläimen insuliini on hyvin todennäköisesti biologisesti aktiivista muilla lajeilla

Sian insuliinia on käytetty laajalti ihmispotilaiden hoidossa. Insuliinimolekyyleillä on taipumus muodostaa dimeerejä liuoksessa johtuen vety-sitoutumisesta B-ketjujen C-päiden välillä. Lisäksi sinkki-ionien läsnä ollessa insuliinidimeerit sitoutuvat heksameereiksi.

Näillä vuorovaikutuksilla on merkittäviä kliinisiä seurauksia. Monomeerit ja dimeerit sekoittuvat (diffundoituvat) helposti vereksi, kun taas heksameerit diffundoituvat huonosti. Siksi suurta osaa heksameerejä sisältävien insuliinivalmisteiden imeytyminen on hidasta. Tämä havainto on stimuloinut useiden rekombinanttien insuliinianalogien kehitystä.

Ensimmäinen tällaisista molekyyleistä – lisproinsuliini – on suunniteltu siten, että lysiini- ja proliinitähteet B-ketjun C-terminaalisessa päässä ovat päinvastaiset; tämä modifikaatio ei muuta reseptoriin sitoutumista, mutta minimoi taipumuksen muodostaa dimeerejä ja heksameerejä.

Insuliinin erityksen hallinta

Insuliinin eritystä säätelee erityisesti veren glukoosipitoisuuden muutokset. Tämä on perusteltua, koska insuliini säätelee glukoosin pääsyä solukalvon läpi soluihin.

Eräät hermoston ärsykkeet (esim. ruoan näkeminen, haistaminen ja maistaminen) sekä muiden energiaravinnemolekyylien, aminohappojen ja rasvahappojen lisääntyneet veripitoisuudet lisäävät myös insuliinin eritystä, mutta selvästi vähemmän kuin glukoosi.

Tieto insuliinin erityksen taustalla olevista mekanismeista on edelleen hajanaisia. Aineenvaihduntaprosessin tietyt piirteet on kuitenkin osoitettu selvästi ja toistuvasti, mikä antaa seuraavan mallin:

  • Glukoosi kuljetetaan beetasoluun helpotetun diffuusion avulla glukoosin kuljettajamolekyylin (GLUT4) kautta; kohonneet glukoosipitoisuudet solunulkoisissa nesteissä johtavat kohonneisiin glukoosipitoisuuksiin beetasolussa.
  • Kohonnut glukoosipitoisuus beetasolussa vaikuttaa solukalvon depolarisaatioon, eli solukalvon jännitteen purkautumiseen ja solunulkoisen kalsiumin soluun pääsyyn.Kalsiumin lisääntyminen solussa on yksi insuliinia sisältävien eritysrakkuloiden (granuloiden) ensisijaisista laukaisijoista. Mekanismeja, joilla beetasolun kohonnut glukoosipitoisuus aiheuttaa solukalvojen jännitteen purkamisen (depolarisaation), ei täysin tunneta, mutta ne näyttävät johtuvan glukoosin ja muiden solun sisällä olevien energiaravinemolekyylien aineenvaihdunnasta.Tähän reaktioon voi vaikuttaa myös ATP:ADP-suhde, joka vaikuttaa solukalvon läpäisevyyteen.
  • Beetasolujen lisääntynyt glukoosipitoisuus näyttää myös aktivoivan kalsiumista riippumattomia reittejä, jotka osallistuvat insuliinin eritykseen.


Haiman insuliinivaste voidaan tarkistaa helposti. Ihmisillä ja useilla nisäkkäillä normaali paastoverensokeripitoisuus on 4,5-5,5 mmol /l, mikä assosioituu vähäiseen insuliinin eritykseen.

Glukoosin infuusiolla (glukoosin tiputuksella vereen) haiman insuliinivatetta tai insuliinin erittymistä voidaan mitata

Melkein heti glukoosiinfuusion jälkeen plasman insuliinipitoisuudet kohoavat dramaattisesti. Tämä pitoisuuden kohoaminen johtuu ennalta muodostetun insuliinin erityksestä. Valmis insuliini kuitenkin ehtyy nopeasti.

Toissijainen insuliinipitoisuuden kohoaminen heijastaa välittömästi erittyvää vasta syntetisoitua insuliinia. Kohonnut glukoosi vaikuttaa insuliinin erityksen lisäksi myös insuliinigeenin transkriptioon ja sen mRNA:n translaatioon.

Insuliinireseptori on tyrosiinikinaasi. Se toimii entsyyminä, joka siirtää fosfaattiryhmät ATP:stä solun sisäisten kohdeproteiinien tyrosiinitähteisiin.

Insuliinin sitoutuminen alfa-alayksiköihin saa beeta-alayksiköt fosforyloimaan itsensä (autofosforylaatio) aktivoiden siten reseptorin katalyyttisen aktiivisuuden. Aktivoitu reseptori fosforyloi sitten useita solunsisäisiä proteiineja, mikä puolestaan muuttaa niiden aktiivisuutta ja tuottaa siten biologisen vasteen.

Useat solunsisäiset proteiinit on tunnistettu insuliinireseptorin fosforylaatiosubstraateiksi. Näistä tunnetuin ja tutkituin on insuliinireseptorisubstraatti 1 tai IRS-1. Kun IRS-1 aktivoidaan fosforylaatiolla, tapahtuu useita asioita.

IRS-1 toimii muun muassa telakointikeskuksena muiden insuliinin vaikutuksia välittävien entsyymien rekrytoinnissa ja aktivoinnissa.

Glukoosia saadaan hiilihydraateista ohutsuolessa tapahtuvan hydrolyysin avulla. Glukoosi imeytyy ohutsuolesta verenkiertoon.

Kohonnut veren glukoosipitoisuus stimuloi insuliinin eritystä. Insuliini vaikuttaa soluihin kehon ulkopuolella stimuloiden glukoosin imeytymistä, käyttöä ja varastointia. Insuliinin vaikutukset glukoosimetaboliaan vaihtelevat kohdekudoksesta riippuen. Kaksi tärkeää vaikutusta ovat:

  1. Insuliini helpottaa glukoosin pääsyä lihas- ja rasvasoluihin sekä muihin kudoksiin. Ainoa mekanismi, jolla useimmat solut voivat ottaa glukoosia, on helpotettu diffuusio heksoosikuljettajaperheen kautta.Monissa kudoksissa glukoosin ottoon käytetty kuljettajamolekyyli (GLUT4) on insuliinin vaikutuksesta saatavilla plasmakalvossa.Alhaisilla insuliinipitoisuuksilla, GLUT4-glukoosinkuljetusmolekyylejä on solujen sytoplasmisissa rakkuloissa.Insuliinin kiinnittyminen solujen insuliinireseptoreihin johtaa näiden rakkuloiden plasmakalvoon fuusioitumiseen ja GLUT4-kuljetusmolekyylien esiintyöntymiseen, mikä antaa solulle mahdollisuuden ottaa glukoosia tehokkaasti solun sytoplasmaan.

    Kun veren insuliinitasot laskevat ja insuliinireseptorit eivät enää ole käytössä, glukoosinkuljettajat kierrätetään takaisin sytoplasmaan.

    On eräitä sellaisia kudoksia, jotka eivät edellytä insuliinia tehokkaaseen glukoosinottoon: tällaisia ovat aivot ja maksa.

    Tämä johtuu siitä, että nämä solut eivät käytä GLUT4-kuljetusmolekyylejä glukoosin tuontiin, vaan toista kuljetusmolekyyliä, jonka aktivaatio ei vaadi insuliinia.

  2. Insuliini stimuloi maksaa varastoimaan glukoosia glykogeeneiksi. Suuri osa ohutsuolesta imeytyneestä glukoosista imeytyy välittömästi maksasoluihin, jotka muuttavat sen varastointipolymeeriglykogeeniksi.Insuliini stimuloi glykogeenisynteesiä maksassa monin tavoin. Ensinnäkin insuliini aktivoi heksokinaasientsyymin, joka fosforyloi glukoosin, vangitsemalla sen soluun.Samalla insuliini estää glukoosi-6-fosfataasin aktiivisuutta. Insuliini aktivoi entsyymejä, jotka osallistuvat suoraan glykogeenisynteesiin:- fosfofruktokinaasi
    – glykogeenisyntaasi

    Vaikutus on selvä: kun glukoosia on runsaasti saatavilla, insuliini ”käskee” maksaa tallentamaan mahdollisimman suuren määrän glukoosia myöhempää käyttöä varten.

  3. Insuliini vähentää glukoosipitoisuutta veressä, mikä on ymmärrettävää ottaen huomioon edellä kuvatut mekanismit.Toinen tärkeä huomio on, että verensokeripitoisuuden laskiessa insuliinin eritys vähenee.Jos veren insuliinipitoisuus laskee, suurin osa kehon soluista ei pysty ottamaan glukoosia energiakäyttöön. Näiden solujen on siirryttävä käyttämään vaihtoehtoisia polttoaineita, kuten rasvahappoja.Kun veren insuliinipitoisuus laskee, maksan glykogeenisynteesi vähenee ja glykogeenin hajoamisesta vastaavat entsyymit aktivoituvat.

    Glykogeenin hajoamista stimuloi paitsi insuliinipitoisuudern lasku, myös glukagoni, jota erittyy, kun verensokeritaso laskee normaalin pitoisuuden alle.

Insuliinin ja lipidien aineenvaihdunta

Aineenvaihduntareitit rasvojen ja hiilihydraattien hyödyntämiseksi ovat monimutkaisia. Insuliinin vaikutukset hiilihydraattien aineenvaihduntaan ovat kiistattomasti osoitettu ja elintärkeä.

Insuliinilla on myös merkittäviä vaikutuksia lipidien aineenvaihduntaan, mukaan lukien seuraavat:

  1. Insuliini edistää rasvahappojen synteesiä maksassa. Insuliini stimuloi glykogeenin synteesiä maksassa. Kun glykogeenivarastojen koko kasvaa suureksi (noin 5% maksan massasta), synteesi jatkuu tukahdutettuna.Kun maksan glykogeenivarastot ovat täyttyneet, kaikki maksasolujen ottama ylimääräinen glukoosi siirtyy aineenvaihduntareitille, joka johtaa rasvahappojen synteesiin. Rasvahappoja viedään maksasta lipoproteiineina (esim. LDL, HDL). Lipoproteiinit kuljettavat vapaita rasvahappoja ja kolesterolia maksasta verenkierron välityksellä muihin kudoksiin. Esimerkiksi adiposyyteissä, eli rasvasoluissa, lipoproteiinien kuljettamat vapaat rasvahapot syntetisoidaan triglyserideiksi.
  2. Insuliini estää triglyseridien purkamista rasvakudoksesta estämällä solunsisäistä lipaasia, joka hydrolysoi triglyseridejä rasvahappojen vapauttamiseksi. Toisin sanoen insuliini on lipolyysin estäjä.
    Veren korkea insuliinipitoisuus estää rasvasolujen purkamisen vereen vapaiksi rasvahapoiksi, joita maksa voi muuttaa energiaksi kelpaaviksi ketoaineiksi.

    Insuliini myös helpottaa glukoosin pääsyä rasvasoluihin. Rasvasoluissa glukoosia voidaan käyttää glyserolin syntetisoimiseksi.

    Lipogeneesissä glyseroliin liitetääna vapaita rasvahappoja, jolloin rasvasoluun muodostuu triglyseridejä – kolmesta rasvahappoketjusta ja glyseroliosasta koostuvia rasvamolekyylejä.

    Yllä kuvattujen mekanismien avulla insuliini lisää triglyseridien eli rasvan kertymistä rasvasoluihin, ja rasvasolujen purkamista verenkiertoon.

    Elimistössä insuliinilla on rasvaa säästävä vaikutus

    Paitsi että insuliini ohjaa useimpia soluja hapettamaan ensisijaisesti hiilihydraatteja rasvahappojen sijaan, se stimuloi epäsuorasti rasvan kertymistä rasvakudokseen.

Insuliinin muita vaikutuksia

Sen lisäksi, että insuliini vaikuttaa glukoosin soluihin viemiseen ja rasva-aineenvaihduntaan, se stimuloi myös aminohappojen imeytymistä, mikä osaltaan edistää insuliinin yleistä anabolista vaikutusta.

Insuliini lisää myös solujen läpäisevyyttä kalium-, magnesium- ja fosfaatti-ioneille. Vaikutus kaliumiin on kliinisesti tärkeä.

Insuliini aktivoi natrium-kalium-ATPaaseja monissa soluissa aiheuttaen kaliumvirtauksen soluihin. Tietyissä olosuhteissa insuliinin injektio voi tappaa potilaan, koska se kykenee tukahduttamaan plasman kaliumpitoisuuden.

Tämä oli johdanto insuliinia käsittelevään artikkelisarjaan. Tulevissa katsannoissa avaan täsmällisemmin insuliinin toimintaa ja merkitystä aineenvaihdunnan ja terveyden säätelijänä.



Ruokasotaa ja anarkiaa osa 3

Diet Heart-hypoteesin jälkeinen ravitsemuspolitiikka hukutti kuluttajat kelvottomaan teolliseen mönjään ja väitti monityydyttämätöntä hydrattua mönjää sydänterveyttä edistäväksi rasvaksi. Kovat tyydyttyneet rasvat voivat olla mainettaan parempia.

Ruokasotaa ja anarkiaa osa 3 jatkaa ravinnosta räksytyttämistä, annettujen tosiasioiden kyseenalaistamista ja ravitsemussuositusten solvaamista. Suhtaudun ravintoon aiheellisen asenteellisesti.

Tiesitkö, että

  • Ranskassa syödään enemmän tyydyttyneitä rasvoja, kuin missään muussa Euroopan maassa, mutta ranskalaisilla esiintyy vähiten sydäntauteja Euroopassa.
  • Ranskalaisten jälkeen sveitsiläiset syövät toiseksi eniten tyydyttyneitä rasvoja. Vastaavasti sveitsiläisten sydäntautikuolleisuus on toiseksi matalin Euroopassa.
  • Euroopan maissa, joissa syödään eniten tyydyttyneitä rasvoja, sydäntautien ja sydäntautikuolleisuuden esiintyvyys on alhaisinta.
  • Vähiten tyydyttyneitä rasvoja ja eniten monityydyttämättömiä rasvoja kuluttavissa maissa, kuten Georgiassa ja Moldovassa, sydäntautikuolleisuus on yleisintä Euroopassa.

Edelliset tilastolliset tosiasiat eivät todista, että tyydyttyneet ravat olisivat terveellisiä. Tällaiset tilastot ovat ns. ekologista dataa, johon voi vaikuttaa sadat tai tuhannet tunnistetut ja tunnistamattomat muuttujat. Näistä ei saa vetää hätiköityjä johtopäätöksiä. Havainnot julkaisi British Journal of Nutrition.

Ne ovat kuitenkin tosiasioita, jotka osoittavat, että ravintosuositusten ja todellisuuden välillä on kiusallinen ristiriita.

Miksi niissä maissa, joissa syödään eniten tyydyttyneitä rasvoja, sydäntautikuolleisuus on vähäistä, kun niissä maissa, joissa syödään eniten pehmeitä ja terveellisiä monityydyttämättömiä kasvirasvoja, sydäntautikuolleisuus on Euroopan korkeinta. Se on hämmentävää.

Tällaiset tosiasiat eivät mahdu ravitsemussuosituksiin. Mikä tällaisen selittäisi?

Aikahyppy

1950-luvulla amerikkalainen tutkija, Ancel Keys päätyi hypoteesiin, jonka mukaan kolesteroli ja tyydyttyneet eläinrasvat selittävät valtimonkovettumatautia.

Ensin tieteellinen yhteisö huvittui Keysin absurdeista väitteistä, mutta seitsemän maan tutkimus sai joidenkin tutkijoiden silmät avautumaan. Entä jos Keys on oikeassa?

Sydäntautikuolleisuus oli lisääntynyt Yhdysvalloissa kiihtyvästi 1900-luvun alusta alkaen, mutta syytä ilmiölle ei tunnettu. Sydänkohtauksia oli ilmassa, kortisolia veressä ja paniikin hajua kongressin käytävillä. Jotain pitäisi kai tehdä!

Jo 1950-luvulla saatiin osviittaa siitä, että runsas sokereiden saanti assosioituu sydän- ja verisuonitautien lisäksi moniin syöpiin. Tämä havahdutti sokeriteollisuuden johtajat. Sugar Research Foundation ei piitannut tutkimuksista tai terveydestä, mutta sokeriteollisuuden voitot piti turvata ja maksimoida. Business as usual!

Poliittinen ilmasto muuttui eläinrasvojen vastaiseksi 1960- ja 1970-luvuilla. Yleiseen mielialaan vaikuttivat sokeriteollisuuden aggressiivinen lobbaus Washingtonissa ja ja tyydyttyneitä rasvoja mustamaalaava tutkimus, jonka Sugar Research Foundation rahoitti.

Ancel Keysin teoria vaikutti hyväksyttävältä ja se sai taakseen vaikutusvaltaisia tukijoita ja tutkijoita.

Keys tarjosi yksinkertaisen ratkaisun: jos eläinrasvat ja kolesteroli aiheuttavat sydän- ja verisuonitauteja, eläinrasvojen ja kolesterolin kulutuksen vähentäminen väestötasolla laskee sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyttä väestötasolla. Ihmisiä pitäisi kehottaa välttämään rasvaa ja erityisesti kovia eläinrasvoja.

Sugar Daddy Cool

Tyydyttyneiden rasvojen haittoja korostava näkemys sopi mainiosti Mark Hegstedille, joka oli kansallisten ravitsemussuositusten laatimisen aikaan (1977) Yhdysvaltojen maatalousministeriön ravitsemusasioista vastaava johtaja.

Kymmenen vuotta aikaisemmin Hegsted toimi tutkijana Harvardissa. Hän oli yksi niistä kolmesta tutkijasta, jotka Sugar Research Foundation (Sugar Association) palkkasi nykyrahassa 49 000 dollarin korvausta vastaan kirjoittamaan sokereiden haittoja vähättelevän ja eläinrasvojen haittoja liioittelevan tutkimuksen sokeriteollisuuden kokoaman aineiston pohjalta. Maatalousministeriön kansalaisille laatimat yleiset ravitsemussuositukset olivat Hegstedin vastuulla. Lue tästä.

Suositusten läpimeno Yhdysvalloissa perustui enemmänkin aggressiiviseen lobbaukseen ja politiikkaan kuin tieteesen ja terveyteen.

Kansikuvapoika ja ravitsemustieteen supertähti

Keys oli ravitsemustieteen kansikuvapoika ja aikalaisten palvoma komea ja karismaattinen supertiedemies. Seitsemän maan tutkimuksessa seurattiin kahdenkymmenenkahden maan rasvalla lotraamista, mutta vain ne seitsemän maata, joissa lotrattiin paljon tyydyttyneillä rasvoilla ja kuoltiin riittävän usein sydäntauteihin, täyttivät Keysin vaatimukset tyydyttyneiden rasvojen vaaroista. Tällaista tutkimusmetodia kutsutaan ”kirsikoiden poimimiseksi” (cherry picking).

Keys poimi tutkimusaineistosta vain alkuperäistä hypoteesiaan tukevat tulokset (kirsikat) ja sivuutti tulokset, jotka olivat ristiriidassa hypoteesin kanssa. Näin lopullisessa tutkimuksessa tutkimusaineistosta hylättiin yli puolet. Jos koko Keysin tutkimusaineisto analysoidaan, tutkimuksen johtopäätökset muuttuvat.

Tarkemmin analysoituna Keysin aineisto osoittaa, että sydäntautien ja sokerin korrelaatio on vahvempi kuin sydäntautien ja tyydyttyneiden rasvojen korrelaatio, mutta sellainen mahdollisuus ei sopinut Keysin todellisuuteen. Se hylättiin.

Keysin alkuperäinen data sisältää mielenkiintoisia havaintoja. Tyydyttyneiden rasvojen saanti Ranskassa oli samalla tasolla tai korkeampi kuin Suomessa, mutta sydäntautikuolleisuuden esiintyvyys oli Ranskassa hyvin alhainen. Tämä ilmiö tunnetaan ranskalaisena paradoksina.

Ranska on mielenkiintoinen kuriositeetti muutenkin. Runsaasta tyydyttyneiden rasvojen kulutuksesta huolimatta simerkiksi ärtyvän suolen oireyhtymä, närästys ja sydäntaudit ovat selvästi harvinaisempia Ranskassa, kuin Suomessa ja Yhdysvalloissa.

Myös muissa pohjoismaissa tyydyttyneitä rasvoja syötiin enemmän kuin Suomessa, mutta sydäntautien esiintyvyys ja sydäntautikuolleisuus oli Suomeen verrattuna vähäistä. Kuinka se voi olla mahdollista, jos tyydyttyneet rasvat aiheuttavat sydäntauteja?

Rasvateorian kritiikki

Rasvan ja erityisesti tyydyttyneiden rasvojen saannin vähentämistä suosittava diet-heart-hypoteesi on ollut ankaran kiistelyn kohteena vuosikymmenten ajan.

Vähärasvainen ja runsaasti hiilihydraatteja sisältävä ruokavalio, jollaista Yhdysvaltojen kansalliset terveysjärjestöt (NCEP, NIH ja AHA) ovat suositelleet vuoden 1984 LCR-CPPP:n (Lipid Research Clinics-Primary Prevention Program) ja Yhdysvaltojen maatalousministeriön 1977 julkaisemien ravintosuositusten jälkeen, saattoi hyvinkin osaltaan vaikuttaa nykyisten elintapasairauksien nopeaan yleistymiseen.

Aikuistyypin diabetes, lihavuus, metabolinen oireyhtymä ja erilaiset suolistosairaudet lähtivät laukalle 1980-luvun alussa. Miksi? Voisiko liika sokerinsaanti selittää elämäntapasairauksien epidemiaa?

Sydäntautien esiintyvyys ja sydäntautikuolleisuus ovat hieman laskeneet. Lasku voidaan selittää esimerkiksi tupakoinnin ja ilmansaasteiden vähenemisellä, vähäisemmällä altistumisella terveydelle haitallisille kemikaaleille sekä paremmilla lääkkeillä ja tehokkaammilla hoitomuodoilla.

Sydäntautikuolleisuuden lasku selitetään nimenomaasn tyydyttyneiden rasvojen käytön vähenemisen seurauksena ja sillä perustellaan yhä tyydyttyneiden rasvojen välttämiseen kehottavia toimia.

Esimerkiksi Pekka Puskan mukaan Pohjois-Karjala-projekti pelasti neljännesmiljoona suomalaista. Se on roskaa, sillä sydäntaudit olivat kääntyneet laskuun jo ennen Pohjois-Karjala-projektia, ja laskivat nopeammin Länsi-Suomessa, joka ei ollut interventiotutkimuksen piirissä!

Tyydyttyneiden rasvojen ja hiilihydraatteja rajoittavien ruokavalioiden haittoja korostavaa narratiivia ruokitaan jatkuvasti uusilla absurdeilla valheilla: insuliiniresistenssi ja aikuistyypin diabetes ovat viimeisimpien mielikuvituksellisten satujen mukaan seurausta tyydyttyneistä rasvoista ja – Herra tietää – karppaamisesta.

Tyydyttyneiden rasvojen tuotanto, käyttö ja myynti ovat laskeneet tasaisesti 1980-luvulta alkaen. Samaan aikaan monityydyttämättömien kasvirasvojen ja hiilihydraattien kulutus on lisääntynyt. Vaikka runsasenergisten rasvojen saanti kääntyi 1980-luvulla laskuun, amerikkalaisten kaloreiden saanti lisääntyi huomattavasti.

Kaloreiden saannin kasvu USA:ssa

Ketogeenistä ruokavaliota noudattavia on kourallinen maailman ihmisistä, mutta diabetesta sairastaa jo lähes 10 % maailman väestöstä, ja suurin osa diabetesta sairastavista ei karpannut sairastuessaan. Väite siitä, että ketogeeninen ruokavalio lisäisi insuliiniresistenssin ja diabeteksen riskiä esiteltiin taannottain erään iltapäivälehden terveyssivuilla. Se on epätieteellistä roskaa.

Tällaisen epätieteellisen roskan mukaan kaikki karppaaminen on saatanasta.

Ketoilusta maalataan käsittämättömiä kauhukuvia. Syy voi olla se, että ketoilu uhkaa perinteisten ravitsemussuositusten legitimiteettiä. Ketoilu on anarkismia, jossa valistuneet yksilöt uskaltavat kyseenalaistaa norsunluutorneissa elävien viranomaisten antamien ohjeiden legitimiteettiä.

Maailmassa jo yli 10 000 lääkäriä hoitaa lihavuutta ja aikuistyypin diabetesta ketogeenisellä ruokavaliolla. Pelkästään Kanadassa on yli 4000 naistentautien lääkäriä, jotka suosittelevat potilailleen vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävää ruokavaliota. Jatkuvasti kasvava evidenssi tukee tätä lähestymistapaa. Valitettavasti vakiintuneet paradigmat kumoutuvat hitaasti.

Ketogeenisen ruokavalion terveyshyötyjä osoittavia kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia julkaistaan kiihtyvällä tahdilla, mutta ne tunnetaan yhä valitettavan huonosti.

Surulliset tilastot

Maailman terveysjärjestön (WHO) raportin mukaan lihavien määrä on kolminkertaistunut vuoden 1975 jälkeen. Jopa 39 % kaikista aikuisista (n.1,9 miljardia) oli ylipainoisia 2016. Ylipainoisista lihavia oli yli 650 miljoonaa. 340 miljoonaa lasta ja nuorta (5-19) ja 38 miljoonaa alle 5-vuotiasta oli ylipainoisia tai lihavia vuoden 2016 raportin mukaan.

Lihavuus tappaa enemmän ihmisiä kuin nälkä

Diabetesta sairastavien määrä on kasvanut 108 miljoonasta (1980) 422 miljoonaan (2014). Taudin esiintyvyys lähes tuplaantui 4,7 % > 8,5 %. Vuosien 2000 ja 2016 kuolleisuus diabetekseen kasvoi 5 %.

Diabetes aiheuttaa mm. sokeutta, munuaissairauksia ja sydän- ja verisuonitauteja. Vuonna 2016 diabetes oli globaalisti seitsemänneksi yleisin kuolinsyy.

Insuliiniresistenssin tunnistanut tri Joseph Kraft uskoi, että lähes kaikki sydän- ja verisuonitaudit johtuvat diagnosoidusta tai diagnosoimattomasta diabeteksesta.

Sydän- ja verisuonitaudit ovat ”terveelliseen” mönjään siirtymisestä huolimatta yhä maailmanlaajuisesti yleisin kuolinsyy.

Sydäntautikuolleisuus on hitaasti laskenut, mutta lasku voidaan selittää mm. tupakoinnin vähenemisellä, aiempaa paremmilla lääkkeillä ja hoitojen kehittymisellä.

Diabeetikoista suurin osa sairastuu ja kuolee sydän- ja verisuonitauteihin

Ehkä Kraft oli oikeassa? Aikuistyypin diabetes voi olla paljon laajempi ongelma kuin halutaan tunnustaa.

Diabetes ei ole vain kansanterveydellinen ongelma, vaikka se on todennäköisesti tärkein sydän- ja verisuonitaudeille altistava riskitekijä. Aikuistyypin diabetes on myös kansantaloudellinen ongelma, jonka kustannukset syövät leijonanosan terveydenhoitomenoista ja -resursseista.

Kraft on purkanut pitkän lääkärinuransa aikana hyperinsulinemiaa ja osoittanut kuinka jatkuvasti koholla oleva insuliini (hyperinsulinemia) altistaa sydän- ja verisuonitaudeille. Tämä ei voi olla yllätys, kun tiedetään, että diabetes vahingoittaa verisuonia ja on yleisin syy verenkiertohäiriöistä johtuville raajojen amputaatioille. Jatkuvasti korkea verensokeri ja insuliini vahingoittavat verisuonia ja elimiä.

Vähärasvaisia ravintosuosituksia ei voi perustella ohjeilla, jotka nojaavat auttamattomasti vanhentuneeseen dataan ja epäluotettaviin tutkimuksiin.

Kasvava kliininen näyttö kiistää opit tyydyttyneiden rasvojen haitoista ja monityydyttämättömien rasvojen eduista. Vahvistuva näyttö osoittaa, että paljon parjattu vähän hiilihydraatteja sisältävä ruokavalio on paljon mainettaan parempi. Se on tutkimusten valossa tehokas tapa hoitaa lihavuutta, metabolista oireyhtymää, aikuistyypin diabetesta ja verenpainetautia.

Ketogeeninen ruokavalio vähentää elimistön hiljaista tulehdusta, joka assosioituu lähes kaikkiin nykyisiin sairauksiin. Viimeaikainen näyttö viittaa siihen, että ketogeeninen ruokavalio voi hillitä Covid-19-tautiin liittyvää sytokiinimyrskyä. Lue tästä. Aihetta tutkitaan ja palaan siihen myös Ruokasodassa.

Enemmän monityydyttyneitä rasvoja, enemmän sydäntauteja

Ancel Keysin kokoaman aineiston olisi pitänyt herättää kriittisiä kysymyksiä jo viime vuosisadalla. Hypoteesin heikkouksia ei korjattu. Seitsemn maan tutkimus vahvisti mielikuvaa tyydyttyneiden rasvojen ja kolesterolin haitoista, vaikka tutkimuksesta johdetut päätelmät vuotavat kuin seula. Surullista kyllä, se on ravitsemussuositusten perusta.

Diet-heart-hypoteesi juntattiin ravitsemustieteen perustaksi kirsikoita poimimalla ja tutkimusaineistoa manipuloimalla.

Ranskalainen paradoksi on eurooppalainen paradoksi, joka ei oikeastaan ole paradoksi lainkaan, jos hyväksytään, ettei tyydyttyneet rasvat ole sydäntautien tärkein syy.

Ranskalaiset syövät paljon tyydyttyneitä rasvoja, mutta eivät sairastu tai kuole sydäntauteihin samassa suhteessa kuin vähemmän tyydyttyneitä rasvoja syövät. Kuinka se on mahdollista?

Ehkäpä ranskalaisten sydänterveyden perusta on punaviinin sisältämä resvetratoli?

Tehtyä virhettä on piiloteltu vuosikymmeniä. On helpompi keksiä erilaisia hassuja meriselityksiä ranskalaiselle paradoksille, kuin myöntää, että rasvojen suhteen tehtiin virhe, joka on vaikuttanut negatiivisesti satojen miljoonien ihmisten terveyteen.

Punaviini ehkäisee sydäntauteja ja syöpiä Ranskassa yhtä todennäköisesti kuin Koskenkorva ehkäisee alkoholismia Suomessa. Riittävä määrä kossua poistaa alkoholismin luonnollisen poistuman kautta. Ehkä meidän kaikkien pitäisi juoda enemän punaviiniä tai kossua ja sairastua maksakirroosiin ranskalaisten tapaan.

Resveratroli on tärkeä antioksidantti. Sydänterveydelle hyödylliset vaikutukset edellyttäisivät annostusta, jonka saa 400 viinilasillisesta. Kyllä minä kannatan punaviinin juomista, mutta ei se sydäntäni suojaa, paitsi sydänsuruilta.

On hyväksyttävä mahdollisuus, että tyydyttyneet rasvat eivät ole sydäntautien pääasiallinen syy. Jos sydäntauteja aiheuttaa jokin muu tekijä, silloin ranskalaisen paradoksin ongelma ratkeaa kuin itsestään.

Ongelmaksi jää se, että meitä on viety kuin pässiä narussa viimeiset viisikymmentä vuotta.

Onko ranskalainen paradoksi totta?

Ranskalainen paradoksi on totta, mutta se on eräänlainen tilastollinen illuusio. Laajoja populaatioita käsittelevistä tilastoista voi vetää jännittäviä korrelaatioita. Isojen väestöjen kohdalla vaikuttavia muuttujia on kuitenkin valtavasti. Jonkin havaitun ilmiön ja valitun muuttujan välille on helppoa vetää korrelaatio, mutta syy- ja seuraussuhteen osoittaminen onkin jo vaikeampaa.

Esimerkiksi margariinien kulutus korreloi avioerojen kanssa Mainen osavaltiossa. Suomessa jäätelön kulutus korreloi hukkumistapausten kanssa. Nämä ovat tosiasioita, mutta niiden välillä ei vallitse suoraa syy- ja seuraussuhdetta.

Euroopan maissa, joissa syödään eniten tyydyttyneitä rasvoja, sydäntaudit ja sydäntautikuolleisuus on vähäisintä. Vastaavasti on totta, että sydäntautien esiintyvyys ja sydäntautikuolleisuus on korkeinta maissa, joissa tyydyttyneitä rasvoja syödään vähiten. Kansallisia ja alueellisia muuttujia on paljon, eikä korrelaatiosta voi johtaa kausaliteettia.

Joissain vanhoissa seurantatutkimuksissa tyydyttyneiden rasvojen ja sydäntautien esiintyvyyden välillä on havaittu heikko korrelaatio

Vähemmän tyydyttyneitä rasvoja syöneet ihmiset ovat todennäköisesti noudattaneet muutenkin terveellisempiä elämäntapoja. Terveellisiä elämäntapoja noudattavan ihmisen efekti on hyvin tunnettu ilmiö.

Terveelliset elämäntavat ovat yleisiä muitakin terveellisiä elämäntapojan noudattavassa ihmisryhmässä. Tähän ryhmään kuuluvat liikkuvat enemmän, ovat hoikempia, sairastavat vähemmän diabetesta, tupakoivat vähemmän, juovat vähemmän alkoholia jne.

Sydänterveyttä ylläpitää yleisesti terveellisemmät elintavat. Ihminen, joka välttää tyydyttyneitä rasvoja sen vuoksi, että viranomaiset ovat kehottaneet välttämään epäterveellisiä rasvoja, välttää usein myös muita epäterveellisiksi luokiteltuja elämäntapoja, kuten tupakointia, yletöntä alkoholilla läträämistä, ylimääräistä suolaa tai sokeria jne.

Totuus on ranskalaisen paradoksin ja seurantatutkimusten välillä. Tyydyttyneet rasvat eivät ole sydäntautien merkittävin aiheuttaja. Elämäntapojen kokonaisuus vaikuttaa sairastumisriskiin enemmän, kuin yksittäinen muuttuja, kuten tyydyttynyt rasva.

 Ruokavalion ja muiden elämäntapojen lisäksi terveyteen vaikuttaa geeneistä ja ympäristöstä alkaen suuri määrä tunnettuja ja tuntemattomia muuttujia, joiden kontrollointi tutkimuksissa on hankalaa.

Oheinen kaavio, jonka julkaisi British Journal of Nutrition, perustuu Maailman terveysjärjestön (WHO) ja YK:n elintarvike- ja maatalousjärjestön (FAO) tilastoihin tyydyttyneiden rasvojen keskimääräisestä saannista 41 Euroopan maassa vuonna 1998, sekä ikään mukautetusta riskistä kuolla sydänsairauksiin. Se kertoo sen, mitä kysyin tekstin aluksi.

  • Ranskassa syödään enemmän tyydyttyneitä rasvoja, kuin missään muussa Euroopan maassa, mutta ranskalaisilla esiintyy vähiten sydäntauteja Euroopassa.
  • Ranskalaisten jälkeen sveitsiläiset syövät toiseksi eniten tyydyttyneitä rasvoja. Vastaavasti sveitsiläisten sydäntautikuolleisuus on toiseksi matalin Euroopassa.
  • Euroopan maissa, joissa syödään eniten tyydyttyneitä rasvoja, sydäntautien ja sydäntautikuolleisuuden esiintyvyys on alhaisinta.
  • Vähiten tyydyttyneitä rasvoja ja eniten monityydyttämättömiä rasvoja kuluttavissa maissa, kuten Georgiassa ja Moldovassa, sydäntautikuolleisuus on yleisintä Euroopassa.

Vähemmän tyydyttynyttä rasvaa, enemmän sydäntauteja

Euroopassa vähiten tyydyttyneitä rasvoja ja eniten monityydyttämättömiä rasvoja kuluttavissa maissa, kuten Georgiassa ja Moldovassa, sydäntautikuolleisuus on yleisintä.

Tämä ei tietenkään todista, että tyydyttynyt rasva suojaisi sydänsairauksilta.

Tämä havainto nostaa esiin aiheellisen kysyyksen: Jos tyydyttyneiden rasvojen kulutus assosioituu suurempaan sydäntautikuolleisuuteen, kuten viranomaiset väittävät, miksi niissä maissa, joissa tyydyttyneitä rasvoja syödään eniten, sydäntautikuolleisuus on todellisuudessa harvinaisempaa, kuin maissa, jossa tyydyttyneitä rasvoja syödään vähiten?

Ovatko tyydyttyneet rasvat sittenkin haitallisia?


Paleoruokavalion johtava teoreetikko, Loren Cordain arvioi, että varhaisten metsästäjä-keräilijöiden energiansaannista 15 % oli peräisin tyydyttyneistä rasvoista. Jos se on totta, kehomme on hyvin adaptoitunut käyttämään tyydyttyneistä rasvoista saatavaa energiaa.

Ihminen voi Cordainin hypoteesin mukaan syödä yli kaksi kertaa enemmän tyydyttyneitä rasvoja, kuin mitä Yhdysvalloissa suositellaan. Ranskassa ja Sveitsissä ihmisten energiansaannista jo noin 15 % saadaan tyydyttyneistä rasvoista, mikä tukee Cordainin näkemystä.

Onko raskalaisten ja sveitsiläisten parempi sydänterveys vain ilahduttava sattuma, vai voisiko se liittyä tyydyttyneisiin rasvoihin?

Savua ja peilejä

Ravitsemustieteessä käytetään paljon savua ja peilejä. Tilastollisten silmänkääntötemppujen soveltaminen taloudellisten ja poliittisten päämäärien saavuttamiseksi on yleistä.

Joskus iltapäivälehtien ravitsemusta käsittelevät jutut ovat yhtä epätieteellisiä, kuin astrologiset väittämät, joiden mukaan ravuilla on erityinen alttius suolistotaudeille, koska kuun merkeissä syntyneet ravut stressaavat muita tähtimerkkejä enemmän.

Kritiikkiä kovista rasvoista

Rasvojen merkitystä ateroskeloosin patogeneesissä on tutkittu siitä alkaen, kun Anitschkow kidutti kaneja monilla mielikuvituksellisilla menetelmillä. Hänen tutkimuksensa osoittivat, että kolesteroli ja tyydyttyneet rasvat aiheuttavat kanien valtimoissa ateroskleroosiin viittaavia muutoksia.

Kriittinen pilkunnussija voisi kysyä: pitäisikö tämän yllättää? Tyydyttyneet eläinrasvat ja kolesteroli eivät ole kanien luontaista ravintoa. Kanin aineenvaihdunnalta puuttuu keinot hyödyntää eläinrasvoja ja kolesterolia.Ihmisen aineenvaihdunta sen sijaan osaa hyödyntää kovia eläinrasvoja ja kolesterolia.

Seerumin kohonneen kolesterolin ja sepelvaltimotaudin suhde on vuosikymmenten aikana vakiintunut tieteelliseksi paradigmaksi, mutta ruokavalion rooli sepelvaltimotaudin ehkäisyssä ja hoidossa on edelleen epäselvä ja kiistelty aihe.

Mann kirjoitti vuonna 1977: ”Vuosikymmenen jatkunut kiista ruokavalion yhteydestä sydäntauteihin on johtanut kaaokseen”. E.H. Ahrens, Jr., joka oli yksi diet-heart-hypoteesin alullepanijoista, totesi vuonna 1985, että vielä ei ole osoitettu ruokavalion muuttamisen ehkäisevän sepelvaltimotautia.

Ancel Keysin 1950-luvulla tekemät tutkimukset keskittyivät tyydyttyneitä rasvoja sisältäviin ruokavalioihin.

1960-luvulla senaattori George McGovern johti senaatin molempien puolueiden komiteaa, joka yhdessä Yhdysvaltain maatalousministeriön (USDA) kanssa päätyi suosittelemaan Ancel Keysin mallin mukaista ruokavaliota, jossa kovat rasvat korvataan monityydyttämättömillä kasvirasvoilla.

Väestötasolla ravitsemuksen ohjaaminen vähärasvaiseen, ja erityisesti vähän kovia rasvoja sisältävään suuntaan alkoi toden teolla, kun Kansallisen terveysjärjestön (NIH) rahoittamien Lipiditutkimusklinikoiden sepelvaltimotaudin ennaltaehkäisyyn tähtäävä ohjelma (LRC-CPPT) valmistui.

Silmänkääntötemppuja

LRC-CPPT osoitti, että kolestyramiini, jota annettiin koehenkilöille noin seitsemän vuoden ajan, laski seerumin kolesterolia 10% ja sepelvaltimotautikuolleisuutta 24%. Tämä oli tilastollisesti merkittävä tulos.

Absoluuttinen sepelvaltimotaudin väheneminen oli selvästi maltillisempi ja lumelääkettä saavassa ryhmässä tulokset olivat jopa hieman paremmat: sepelvaltimotaudin esiintyvyys laski 2 % lumelääkettä saaneessa, ja 1,6 % kolestyramiinia saaneessa kohortissa.

Tämän tutkimuksen perusteella LRC-CPPT-tutkijat päättelivät kuitenkin, että seerumin kolesterolin laskeminen oli merkittävä tekijä sydäntautien ehkäisyssä ja hoidossa. Tämä päätös vahvistettiin, kun statiinikokeissa seerumin kolesterolia onnistuttiin laskemaan 30% – 35%.

Tämä antoi vahvaa näyttöä siitä, että seerumin kolesterolin laskeminen vaikuttaa positiivisesti sydäntautien ennusteeseen.

Nykyään toisaalta tunnustetaan, että osa statiinien hyödyistä voi johtua mekanismeista, jotka eivät liity rasva-aineenvaihduntaan ja kolesteroliin.

LCR-CPPT oli lääketutkimus. Se ei tutkinut ruokavalion vaikutuksia terveyteen.

LRC-CPPT:n tutkijat, NIH, kansallinen kolesterolikoulutusohjelma (NCEP) ja Amerikan sydänliitto (AHA) tekivät tulosten pohjalta uskoon perustuvan hypoteesin:

Jos seerumin kolesterolin lasku lääkkeillä on tehokas tapa ehkäistä sydäntauteja, silloin ravinnosta saatavan rasvan ja kolesterolin saannin vähentäminen laskee seerumin kolesterolia ja vaikuttaa myönteisesti sydän- ja verisuoniterveyteen.

Tämä oli tutkijoiden valistunut arvaus. Vain arvaus. Päätelmä ei perustunut kliiniseen näyttöön ruokavalion sisältämien rasvojen vaikutuksista sydänterveyteen.

Päätelmää seurasi eräs Yhdysvaltojen laajimmista PR-kampanjoista. Tutkijoiden ja viranomaisten oli vakuutettava ammattilaiset, lääkärit, organisaatiot ja kansalaiset siitä, että ravinnon sisältämän rasvan vähentäminen on tehokkain tapa ehkäistä sydän- ja verisuonitauteja.

Elintarviketeollisuus liittyi terveysjärjestöjen (NIH, NCEP, AHA), maatalousministeriön (USDA) ja lukemattomien lääketieteellisten järjestöjen kanssa edistämään tätä konseptia.

Lyhyessä ajassa marketit täyttyivät sydänterveellisistä vähärasvaisista tuotteista, joissa kovat eläinrasvat oli korvattu pehmeillä monityydyttämättömillä kasvirasvoilla ja sokerilla.

Viesti oli selvä: vähärasvaisten ruokien syöminen on turvallista

Valitettavasti 1980-luvun ihminen ei ymmärtänyt, että vähärasvaisissa tuotteissa rasvat korvattiin sokereilla. Rasvojen saannin väheneminen johti hiilihydraattien saannin kasvuun.

Mozaffarianin vuoden 2010 meta-analyysin eräs avainhuomioista oli, että tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättömillä rasvoilla saattaa pitkällä aikavälillä suojata sydänterveyttä, mutta vastaavaa vaikutusta ei ole, jos tyydyttyneet rasvat korvataan hiilihydraateilla. Ja juuri näin tehtiin iloisella 1980-luvulla.

Valitettavasti tämä ei ollut ainoa ongelma. Prosessoitujen öljyjen, margariinien ja lähes kaikkien rasvaa sisältävien elintarvikkeiden mukana tuli transrasvoja, jotka ihan aikuisten oikeasti ovat helvetin haitallisia terveydelle.

”I hope that when you have read this book I shall have convinced you that sugar is really dangerous.” – John Yudkin (Pure, White and Deadly)

Lääketieteellisestä kirjallisuudesta löytyi varoituksia, mutta ne jätettiin suurelta osin huomiotta. John Yudkin kamppaili 1970-luvulla Keysin hypoteesia vastaan ja varoitti sokereiden vaaroista mm. kirjassa Pure, White and Deadly (1972). Yudkin oli oikeassa ja hänen pelkonsa toteutuivat valitettavan tarkasti. Yudkinin varoitukset kaikuivat kuitenkin kuuroille korville.

Rosenman totesi laaja-alaisessa katsauksessa, että ruokavalio ei juurikaan vaikuta seerumin kolesteroliin. Hän mainitsi myös ristiriitaiset uskomukset ruokavalion kausaalisesta roolista sydäntautien patogeneesissä.

”Hu et al.wrote that replacing saturated and trans-unsaturated fats with unhydrogenated mono-unsaturated and poly-unsaturated fats was more effective in preventing CAD in women than in reducing overall fat intake. They noted that low-fat–high-carbohydrate (LF-HCarb) diets were widely recommended to reduce the risk of CAD by reducing low-density lipoprotein (LDL) by limiting dietary fat. However, because of its high-Carb content, LF-HCarb diets also decrease high-density lipoprotein (HDL) and increase triglycerides, well-established independent risk factors for coronary disease.”

Yancey et al. kirjoitti: ”Tiedot parhaasta ruokavaliosta sydäntautien ehkäisemiseksi ovat puutteellisia, epätieteellisiä ja usein ristiriitaisia.”
Elämäntapoihin liittyvät epidemiat (lihavuus, tyypin II diabetes ja metabolinen oireyhtymä) ovat vähän rasvaa ja runsaasti hiilihydraatteja sisältävän LFHC-ruokavalion väistämätön seuraus.

Yudkin varoitteli tämänkaltaisesta kehityksestä jo 1970-luvulla. Monista varoituksista, kliinisestä näytöstä ja lihavuus- yms. epidemioista piittaamatta lääketieteelliset organisaatiot ja viranomaiset jatkavat aggressiivista kampanjaa vähärasvaisen elämäntavan edistämiseksi.

Välillä minusta tuntuu siltä, kuin järkevät ihmiset olisivat itsesuggestion avulla hypnotisoineet itsensä uskomaan täysin absurdeja väitteitä.

Covid-19 pandemian rinnalla yhteiskunnan rajallisia resursseja syövät lihavuuteen, aikuistyypin diabetekseen, suolistosairauksiin ja kardiometabolisiin sairauksiin liittyvät pandemiat. Niiden taloudellista rasitetta yhteiskunnille voi vain arvailla.

Yhdysvalloissa lähestytään tilannetta, jossa kaikilla kuolevilla on diabetes. Tämä ei tarkoita, että kaikki kuolevat diabetekseen, mutta se kertoo kuinka nopeasti tauti on yleistynyt. Se kertoo, että pian kaikki amerikkalaiset sairastuvat diabetekseen. Se on aivan sairasta!

Samaan aikaan Yhdysvalloissa tiedostetaan, että lihavuuden ja diabeteksen hoitoon ei pian riitä resursseja.

Ei siis ole lainkaan yllättävää, että miljoonat lihavuuden ja kardiometabolisten sairauksien kanssa kamppailevat ihmiset ovat löytäneet avun ketogeenisistä ruokavalioista, jotka kääntävät viralliset suositukset ylösalaisin ja nurinkurin. Jatkan tätä anarkistista ruokasotaa pian. Siihen asti hyvää syksyä. Pysykää terveinä!

https://www.researchgate.net/publication/322861096_The_Diet-Heart_Hypothesis_Changing_Perspectives

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109703016310

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2950931/

https://www.nutritioncoalition.us/there-is-concern-about-the-dietary-guidelines

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK190354/

https://www.repository.cam.ac.uk/bitstream/handle/1810/247312/Chowdhury_et_al-2014-Annals_of_Internal_Medicine.pdf?sequence=1

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526025/



Ruokasotaa ja anarkiaa osa 1

Ravintoon liittyy väärinkäsityksiä ja myyttejä. Eräiden ravitsemusoppien tieteellinen perusta on vuosikymmenten jälkeen kyseenalainen. Tyydyttynyt rasva ei ehkä olekaan niin vaarallista kuin meille uskotellaan. Ruokasotaa ja anarkiaa kompuroi ravitsemusteorian sudenkuoppiin.

Noam Chomsky sanoo, että anarkismin pitää haastaa, kyseenalaistaa ja ravistella vallitsevien sosiaalisten rakenteiden ja normien legitimiteettiä.

Asioiden vallitsevasta tilasta ei nimittäin voi päätellä, että vallitseva asioiden tila on ainoa oikea, paras mahdollinen tai edes toivottavin tila. Chomskyn ja veljeni määritelmän mukaan minä taidan olla anarkisti.

Uskon, että maailmassa on aina korjattavaa. Monet ravitsemusohjeet vaikuttavat lähemmin tarkasteltuna pikkiriikkisen puskaabeleilta. Jätän tuon termin määrittelemättä.

Myös ravitsemusohjeita pitää aika ajoin ravistella, pureskella ja töniä, ettei ohjeita automaattisesti kuvitella muuttumattomiksi tosiasioiksi. Täysin kiistattomat tosiasiat ovat harvinaisia.

Kaikkien ravitsemusohjeiden tieteellinen perusta ei kestä kirkasta päivänvaloa

Tutkimuksissa ilmeneviä aukkoja tilkitään, mutta esimerkiksi oppi tyydyttyneeen rasvan ja kolesterolin haitoista vuotaa. Nähdäkseni ravintotieteessä soudetaan venellä, jonka toinen airo on poikki.

Ravitsemusoppeja voidaan perustella vääriin tietoihin perustuneilla päätöksillä, eettisillä, ideologisilla ja polittisilla mielipiteillä sekä tutkimustulosten tietoisella tai tiedostamattomalla vääristelyllä ja peittelyllä.

Kansanterveyden ja taloudellisen kantokyvyn vuoksi ravintoa koskeavien ohjeiden pitäisi kuitenkin perustua viimeisimpään tieteelliseen dataan. Näin ei aina tapahdu.

Vallitsevat ohjeet ovat osaltaan vaikuttaneet kardiometabolisten tautien nopean lisääntymiseen. Suolistosairaudet ovat yleistynet tyypin 2 diabeteksen ja lihavuuden rinnalla nopeasti vuoden 1980 jälkeen.

SARS-CoV-2 ei ole ainoa yhteiskunnan voimavaroja kuluttava globaali terveysuhka.

Lihavuuden yleistyminen

Lisääkö punainen liha suolistosyöpien riskiä?

Lihansyöjiä varoitettiin jälleen 17. huhtikuuta 2019 punaisen ja prosessoidun lihan syömiseen liittyvistä riskeistä. Se ei ollut ensimmäinen, eikä varmasti viimeinen kerta, jolloin kasvissyöjät korottavat ääntään. 

Terveyspommi räjähti, kun the Guardian uutisoi, että ”jopa maltillinen punaisen lihan syöminen lisää syöpäriskiä”. CNN heitti bensaa liekkeihin raportoimalla, että ”vain yksi pekoniviipale päivässä on yhteydessä suurempaan paksusuolen syövän riskiin”. The Telegraph kasvatti uhkaa varoittamalla, että ”punaisen lihan syöminen kerran päivässä lisää syöpäriskiä viidenneksellä”.

Luotettavien uutistoimistojen syöpäpeloilla leikittelevät jutut nostivat monen lihansyöjän niskakarvat pystyyn. Jeremy Braude kiinnostui syöpäpelkoja lietsovista uutisotsikoista niin paljon, että päätti hillitä lihapaniikkia avaamalla uutisten taustalla vaikuttavaa tilastotiedettä.

Tilastot ovat tehokkaita vaikuttamisvälineitä, koska ne voivat olla uskomattoman petollisia.

Alkuperäisessä tutkimuksessa, joka julkaistiin International Journal of Epidemiology -lehdessä, todettiin, että ”ihmisillä, jotka syövät punaista ja prosessoitua lihaa neljä kertaa viikossa tai useammin, on 20 % suurempi paksusuolen syövän riski verrattuna niihin, jotka yövät punaista tai prosessoitua lihaa vähemmän kuin kahdesti viikossa.”

Selvä homma! Punaisen ja prosessoidun lihan syöminen on hemmetin vaarallista

Näissä tutkimuksissa 20 % on kuitenkin suhteellinen ja tilastollinen, ei absoluuttinen arvo. On toinenkin tapa tarkastella täsmälleen samoja lukuja.

Kaikista tutkimukseen osallistujista, jotka söivät punaista tai prosessoitua lihaa vähemmän kuin kaksi kertaa viikossa, 0,40 %:lle kehittyi paksusuolen syöpä. Ihmiset, jotka söivät punaista ja prosessoitua lihaa enemmän kuin neljä kertaa viikossa, 0,63 %:lle kehittyi paksusuolen syöpä.

Ero paksusuolen syövän kehittymisen todennäköisyydessä vähän punaista lihaa ja paljon punaista lihaa syövien väestöryhmien välillä oli vain 0,23 %. Harvempi kuin 1 % ”korkeamman riskin” ryhmästä sairastui paksusuolen syöpään.

Punaisen ja prosessoidun lihan kulutus voi tilastollisesti lisätä suolistosyövän riskiä, mutta syy-seuraussuhde ei ole selvä ja todellinen riski sairastua suolistosyöpään punaisen lihan vuoksi on hyvin pieni.

Vertailun vuoksi paksusuolen syöpää havaittiin samassa tutkimuksessa 0,48 prosentilla osallistujista, jotka käyttivät vähemmän kuin gramman alkoholia päivässä, ja 0,68 prosentilla osallistujista, jotka käyttivät yli 16 grammaa alkoholia päivässä.

Tilastollisesti oluen tai viinilasillisen juomisella joka päivä on yhtäläinen vaikutus paksusuolen syövän riskiin kuin punaisen tai prosessoidun lihan syömisellä neljä kertaa viikossa. Riski oli kuitenkin selvästi alle prosentin ja mahtuu tutkimuksen virhemarginaaliin.

Laajennetaan katsantoa

Verrataan lihan syömisen riskejä tupakoinnin riskeihin. Länsimaissa keuhkosyövän riski on 9,4 – 23,2 kertainen tupakoitsijoilla tupakoimattomiin verrattuna. Punaisen ja prosessoidun lihan syöminen neljä kertaa viikossa voi lihapaniikkia lietsovan uutisoinnin mukaan kasvattaa paksusuolen syövän riskiä noin 20 %, mutta tupakointi kasvattaa keuhkosyövän riskiä jopa 840–2220%.

Punaisen lihan syömisen riskit ovat siedettäviä tupakointiin verrattuna.

Experimental Biology and Medicine kertoo tutkimuskatsauksessaan, että havaintojen mukaan hemirauta ja heterosykliset amiinit kasvattavat paksusuolen syövän riskiä. Hemirautaa saa punaisesta lihasta. Heterosyklisiä amiineja kehittyy, kun liha valmistetaan korkeassa lämpötilassa.

Monet tutkimukset tehdään laboratorio-oloissa joko soluviljelmillä tai koe-eläimillä. Näissä tutkimuksissa käytetään lihakomponenttitasoja, jotka ylittävät selvästi ihmisten normaalin punaisen lihan kulutuksen. Tutkimukset eivät yleensä huomioi muista ravinteista saatavien biologisesti aktiivisten yhdisteiden vaikutuksia. Esimerkiksi C-vitamiini hidastaa hemiraudan imeytymistä.

Kausaalista ja mekaanista yhteyttä punaista lihaa sisältävän monipuolisen ruokavalion ja lisääntyneen suolistosyövän riskin välillä on hankala osoittaa.

Muistelen, että punaisen lihan syöpäriskiä kasvattavan ideologian lanseerasi maailman medioille ja Maailman terveysjärjestölle pelkästään vegetaristeista ja vegaaneista koostuva tieteellinen paneeli. Vaikuttiko punaisen lihan mustamaalaamiseen eettiset, ideologiset ja poliittiset syyt?

Suattaapi olla, että vaikutti, mutta suattaapi olla ettei vaikuttanut, sanoisi poliittisesti korrekti savolainen.

Kyselykaavakkeisiin perustuvat epidemiologiset väestötutkimukset eivät yleensäkään anna täsmällistä ja luotettavaa tietoa tutkittavan väestön todellisista elintavoista. Ihmiset unohtavat, liioittelevat, väheksyvät ja valehtelevat tietoisesti tai tietämättään syömistään ruoista. Tämän vuoksi epidemiologisista väestötason kyselytutkimuksista ei pitäisi johtaa muuta kuin yleisiä suuntimia ja väestötason tendenssejä.

Australialaistutkimuksessa osoitettiin, että punaisen lihan syöminen osana Välimeren ruokavaliota laskee MS-tautiin sairastumisen riskiä 38 % (1).

Okei. Minä olen multippelisklerootikko ja lihansyöjä. Minulla kävi sitten vain helvetin huono tsägä!

Vastaavat tutkimukset ovat osoittaneet, että Mainen osavaltiossa margariinien syönti korreloi avioerojen kanssa. Onko ilmiö yleistettävissä ja voisiko voihin siirtyminen vähentää avioerojen riskiä globaalisti?

Minä kokeilin, mutta ei se toiminut. Voihin siirtyminen ei pelastanut minun avioliittoani, joten syy erolle taisi olla jokin muu kuin margariini.

Vastaavasti voidaan kysyä, vähentääkö punaisesta lihasta luopuminen paksusuolen syövän riskiä yhtä paljon kuin punaisesta lihasta luopuminen lisää multippeliskleroosin riskiä? Entä lisääkö punaisesta lihasta luopuminen diabeteksen riskiä?

Nämä ovat hankalia monivalintatehtäviä: ms, diabetes vai syöpä? Siinäpä pulma.

Tyydyttynyt rasva ja rasvaisia ruokajuttuja

Kova tyydyttynyt rasvat ja kolesteroli voivat nykytiedon mukaan kasvattaa sydän- ja verisuonitautien riskiä. Kolesterolin vaarallisuutta ei epäillä juuri koskaan.

Kolesteroli tappaa yhtä varmasti kuin glyfosaatti, mutta hitaammin kuin syanidi tai arsenikki. Näyttö ja ihmisen historia ei yksiselitteisesti ja kiistattomasti tue tällaisia uskomuksia. Epäilylle jää tilaa.

Elämä tarvitsee vältämättä kolesterolia ja tyydyttynyttä rasvaa. Kaikissa ihmisen solujen rakenteissa on kolesterolia.

Kolesteroli vaikuttaa steroidihormonien, kuten sukupuolihormonien synteesiin. Hermoston ja aivojen normaali kehitys edellyttää, että imeväisikäiset vauvat saavat äidinmaidosta tärkeitä eläinrasvoja ja kolesterolia.

Rintaruokittavat vauvat noudattavat ketogeenistä ruokavaliota. Karppaus on kaikesta siihen liittyvästä pelottelusta huolimatta ihmisen ensimmäinen ruokavalio.

Jos tyydyttynyt rasva ja kolesteroli olisivat yhtä haitallisia, kuin uskotaan, evoluutio olisi miljoonien vuosien kehityshistorian aikana muuttanut rintamaidon rasvakoostumusta terveellisempään suuntaan. Ei pelkästään ihmisellä, vaan kaikilla muillakin nisäkkäillä.

Miksi nisäkkäät tuottavat kolesterolia kolesterolisynteesissä, jos se on kovin haitallista?

Kolesterolia tuotetaan asetyylikoentsyymi-A:sta nelivaiheisessa synteesissä. Ensimmäisessä vaiheessa kolme asetyyli-KoA:ta yhdistetään mevalonaatiksi.

Mevalonaatista syntyy kaksi fosfaattiryhmillä aktivoitua isopreenimolekyyliä. Kuusi tällaista isopreenimolekyyliä polymerisoituu ketjuksi, jossa on useita kaksoissidoksia. Nämä kaksoissidokset muutetaan hiiliatomien välisiksi sidoksiksi, jolloin syntyy nelirenkainen rakenne, joka on kaikkien sterolien perusrakenne.

Suurin osa maksasolun tuottamasta kolesterolista kuljetetaan ulos solusta esimerkiksi sappihappoina tai kolesteryyliesterinä. Kolesteryyliesteri on kolesterolia hydrofobisempi molekyyli, joka kuljetetaan maksasta muualle elimistöön lipoproteiinipartikkeleissa, erityisesti LDL-partikkeleissa

Lisämunuaisessa kolesterolista valmistetaan steroidihormoneja, kuten lisämunuaiskuoren mineralokortikoideja ja glukokortikoideja, jotka säätelevät munuaisten ionien imeytymistä ja glukoneogeneesiä. Sukupuolihormoneja, kuten androgeenejä, estrogeenejä ja progesteronia, tuotetaan sukupuolirauhasissa ja istukassa.

Pahaa kolesterolia ei ole – on vain kolesterolia, joka on elimistön välttämättä tarvitsema aine

”Kolesteroli on ihmisen ja muiden eläinten kudoksissa, etenkin maksassa, tuotettu steroideihin kuuluva tyydyttymätön, rengasrakenteinen, veteen liukenematon kiteinen alkoholi.

Kolesteroli on ihmisen kaikkien kudosten toiminnalle välttämätön aine, jota esiintyy runsaasti varsinkin äidinmaidossa, rasvakudoksessa, aivoissa, hermoissa, maksassa ja munuaisissa. Usein puhutaan kansanomaisesti ”hyvästä” ja ”pahasta” kolesterolista, mutta kaikki kolesteroli on silti kemialliselta rakenteeltaan täysin samanlaista.” – Wikipedia/Kolesteroli

LDL ja HDL ovat rasvaa, rasvaliukoisia vitamiineja ja kolesterolia kuljettavia lipoproteiineja. Lyhenteet viittaavat Low Density Lipoprotein- ja High Density Lipoprotein -kuljetusmolekyyleihin.

Keho tarvitsee pieniä määriä omega6-rasvoja, kuten linolihappoa. Mutta käynnissä oleva tutkimus viittaa siihen, että linolihapon runsas saanti voi ylläpitää kehon hiljaista tulehdusta (inflammaatiota) ja altistaa monille sairauksille. Omega3- ja omega6 rasvahappojen tasapainoinen saanti lienee terveyden kannalta tärkeämpää kuin kiista kovista tyydyttyneistä ja pehmeistä tyydyttämättömistä rasvahapoista.

Ihminen, läski ja kolesteroli – miksi?

Ihmisen suolisto ja ruoansulatus käyttää vähemmän energiaa kuin useinpien muiden eläinten suolisto. Mikään muu laji ei toisaalta käytä niin paljan ravinnosta saatua energiaa aivojen toiminnan ylläpitoon kuin ihminen.

Tyydyttynyt rasva on erinomainen ja runsaasti energiaa sisältävä ravintoaine. Rasvan sisältämä energia, 9 kcal/g, piti varhaiset metsästäjä-keräilijät hengissä ennen maanviljelyn ja säilöntämenetelmien kehittymistä.

On selvää, että puolukoiden kerääminen talvihangilla ei taannut pohjoisten ihmisten selviytymistä. Minä uskon, että eläinrasvan sisältämä energia joudutti ihmisaivojen kehittymistä ja auttoi ihmislajin selvitymään.

Rasva on syntyvän ihmisen ensimmäistä ravintoa, joten ihmisen aineenvaihdunta virittyy rasvaan ravinnonlähteenä jo hyvin varhain.

Rintaruokinnassa olevat vauvat ovat ketoosissa. Vauvat karppaavat.

Tyydyttynyt rasva on ollut osa ihmisten ruokavaliota koko ihmislajin kehityshistorian ajan. Ihmisen aivot eivät ehkä olisi koskaan kehittyneet nykyihimisen suuriksi ja runsaasti energiaa kuluttaviksi ihmisaivoiksi, jos kaukaiset esivanhempamme eivät olisi saaneet riittävästi energiaa eläinrasvoista. 

Maanviljely kehittyi noin 10 000 vuotta sitten. Ennen maanviljelyn kehittymistä eläneet varhaiset metsästäjä-keräilijät saivat suuren osan ravinteista ja energiasta eläinproteiineista ja eläinrasvoista lähes 200 000 vuoden ajan.

Tyydyttyneistä rasvoista varoittelevat ravitsemussuositukset julkaistiin Yhdysvalloissa alle 50 vuotta sitten. Onko ihmisen aineenvaihdunta ratkaisevasti muuttunut viimeisen vuosisadan kuluessa?

Syömämme ravinto on muuttunut enemmän kuin aineenvaihduntamme. Monityydyttämättömiä siemenöljyjä on hyödynnetty ravinnossa vain noin sata vuotta.

Ravinto on osatekijänä monissa nopeasti yleistyvissä sairauksissa. Lihavuus, metabolinen oireyhtymä, aikuistyypin diabetes, suolistosairaudet, sydän- ja verisuonitaudit ja monet syövät voidaan tietyin varauksin palauttaa syötyyn ravintoon, ja aivan erityisesti sellaiseen prosessoituun ruokaan, jonka käyttöön aineenvaihduntamme ei ole ehtinyt adaptoitua.

60– ja 70-luvuilla rasvojen terveysvaikutuksista tehtiin kiinnostavia kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia (CRT). Nämä tutkimukset eivät kuitenkaan mahtuneet vallitsevaan hypoteesiin kovien rasvojen haitallisuudesta, joten ne niiden annettiin unohtua.

Minnesota Coronary Experiment

Hiljattain pölyisestä kellarista löydetty vuosikymmeniä vanha tutkimus herättää kysymyksiä vallitsevista ravitsemusohjeista.

Minnesota Coronary Experiment, oli kontrolloitu satunnaistettu tutkimus (CRT), joka toteutettiin vuosina 1968 – 1973.

Valtion mielisairaaloissa ja vanhainkodeissa tutkittiin yli 9000 ihmisen avulla ruokavalion sisältämien rasvojen vaikutuksia terveyteen, kolesterolitasoihin sekä sydäntautien ja sydänkuolemien riskiin.

Kansallisen sydän-, keuhko- ja veri-instituutin (National Heart, Lung and Blood Institute) rahoittamaa tutkimusta johti Minnesotan yliopiston lääketieteellisen koulun tohtori Ivan Frantz Jr.

Institutionalisoituneiden tutkimushenkilöiden ruokavalion sisältämiä rasvoja kontrolloitiin. Puolet koehenkilöistä sai ravintoa, jossa oli runsaasti maidon, juuston ja naudanlihan sisältämiä tyydyttyneitä rasvoja (SFA – saturated fatty acids).

Vertailuryhmän ruokavaliosta tyydyttyneet rasvat poistettiin lähes täysin ja korvattiin monityydyttämättömillä kasvirasvoilla (PUFA – poly unsaturated fatty acids).

Tutkimuksen tavoitteena oli todistaa, että tyydyttyneiden eläinrasvojen korvaaminen kasviöljyistä saatavilla tyydyttymättömillä rasvoilla laskee sydäntautien ja -kuolleisuuden riskiä.

Tietoja ei koskaan analysoitu täysin, vaikka Minnesota Coronary Experiment oli eräs laajimmista kontrolloiduista satunnaistetuista ruokavaliotutkimuksista, joita koskaan on tehty.

Joitain vuosia sitten Kansallisen terveysinstituutin (National Health Institute) lääketutkija Christopher E. Ramsden kuuli unohdetusta tutkimuksesta. Hän kiinnostui aiheesta ja otti yhteyttä Minnesotan yliopistoon tutustuakseen julkaisemattoman tutkimuksen aineistoon.

Vuonna 2009 kuollut tohtori Frantz oli elinaikanaan tyydyttyneiden rasvojen terveysvaikutuksiin perehtynyt tutkija Minnesotan yliopistossa. Eräs Frantzin läheisistä kollegoistaan oli vaikutusvaltainen ravitsemustutkija Ancel Keys.

Ancel Keysin alkuperäistä dataa 7 maan tutkimuksesta. Maita oli 22, mutta tutkimukseen Keys hyväksyi vain ne 7 maata, joiden data tuki hänen ennakkohypoteesiaan. Esimerkiksi Ranskassa tyydyttyneiden rasvojen kulutus on runsasta, mutta sydätaudit ja -kuolemat harvinaisia. Tämä tunnetaan ranskalaisena paradoksina.

Keys uskoi kolesterolin ja tyydyttyneiden rasvojen lisäävän sydäntautien riskiä. Häntä voi pitää nykyisten ravitsemussuositusten isänä.

Tohtori Frantz uskoi Keysin tavoin tyydyttyneiden rasvojen haitallisuuteen, kertoi tutkijan poika, sydänlääkäri tohtori Robert Frantz, joka löysi Minnesotan pölyttyneen tutkimusraportin vanhempiensa kellarista.

Minnesota Coronary Experiment oli yllättävä. Koehenkilöillä, joiden ravinto sisälsi vain vähän tyydyttyneitä eläinrasvoja, kolesteroli laski keskimäärin 14 prosenttia. Vertailuryhmässä muutos kolesterolitasoissa oli vain prosentin luokkaa.

Vähän tyydyttyneitä rasvoja sisältävä ruokavalio ei kuitenkaan laskenut sydänkuolleisuutta. Päinvastoin. Tutkimuksen havainnot osoittivat, että mitä enemmän kolesteroli laski, sitä korkeammaksi sydäntautikuoleman riski kasvoi. Toisin sanoen kolesterolin laskeminen lisäsi kuolleisuutta.

Framingham Heart Study oli tehnyt samankaltaisen havainnon 1960-luvulla, mutta sekin jäi muiden Framinghamin tutkimusten varjoon.

Tulokset ovat ristiriidassa tyydyttyneiden rasvojen välttämiseen ohjaavien neuvojen kanssa. Kellarista löydetty tutkimus aiheutti melkoisen pöhinän ja pienimuotoisen skandaalin tutkijapiireissä. Pian ravitsemuspiireissä alkoi kiivas selittely ja tutkimuksen vähättely.

Huoli: institutionalisoidut opit vaarassa?

Analyysi, joka julkaistiin BMJ-lehdessä, nostatti ravitsemustutkijoiden keskuudessa kiivaita vastalauseita. Kritiikin mukaan Minnesotan tutkimus oli puutteellinen.

Walter Willett, Harvardin yliopiston ravitsemusosaston puheenjohtaja, väitti tutkimusta merkityksettömäksi. Willett tunnetaan mm. siitä, että hän laati monissa nykyisissä epidemiologisissa ravitsemustutkimuksissa käytettävät kyselykaavakkeet, joiden tutkimuksellista arvoa pidetään epäluotettavana.

Vuoden 2015 kansallisten ravintosuositusten päivittämiseen osallistunut ravitsemusasiantuntija Frank Hu väitti puolestaan, että Minnesotan tutkimus ei ollut tarpeeksi pitkäkestoinen osoittamaan monityydyttämättömien kasviöljyjen sydän- ja verisuonitautien riskiä alentavaa vaikutusta, koska koehenkilöitä seurattiin keskimäärin vain noin 15 kuukautta. Ehkäpä Hu on oikeassa, tai sitten ei ole.

Mozaffarianista Chowdhuryyn ja Zamoraan

Frank Hu viittasi Mozaffarianin vuoden 2010 metaanalyysiin, jonka mukaan ihmisillä oli 10 % vähemmän sydänkohtauksia, kun he korvasivat 5 % päivittäisistä tyydyttyneistä rasvoista monityydyttymättömillä rasvoilla vähintään neljän vuoden ajan.

Mozaffarianin tutkimuksessa oli kiinnostava havainto: jos tyydyttyneiden rasvojen saanti korvattiin hiilihydraateilla, hyötyä ei saavutettu.

Mozaffarian ja Skeaff/Miller (2009) suosittavat meta-analyysiensa perusteella tyydyttyneiden rasvojen korvaamista monityydyttämättömillä kasvirasvoilla. Siri-Tarino (2010), ja Chowdury (2014) saivat meta-analyyseissaan tuloksia, jotka eivät tue nykyisiä ravitsemussuosituksia ja väitteitä tyydyttyneiden rasvojen haitoista.

Tohtori Zamora ja hänen kollegansa puolestaan analysoivat neljä vastaavaa ravitsemuskoetta, joissa tutkittiin tyydyttyneen rasvan korvaamista kasviöljyillä ja rasvatyypin vaihdon terveysvaikutuksia.

Zamoran ryhmän analysoimat kontrolloidut satunnaistetut tutkimukset eivät tukeneet vallitsevia ravitsemussuosituksia tai väitettä, että monityydyttämättömät rasvat vähentävät sydänsairauksiin kuolleisuutta.

Vallitseva näkemys on, että matalat kolesterolitasot ovat yhteydessä pienempään sydäntautien riskiin ja sydäntautikuolleisuuteen.

Minnesota Coronary Experiment havaitsi kuitenkin täysin päinvastaisen yhteyden. Tutkimus osoitti, että kolesterolin lasku lisää kuolleisuutta.

Minnesotan tutkimuksessa interventio-ryhmän seerumin kolesteroli laski merkittävästi verrattuna kontrolliryhmään.

Jokainen 0,78 mmol / l seerumin kolesterolipitoisuuden lasku kasvatti sydäntautikuoleman riskiä 22%.

Interventioryhmässä ei saatu näyttöä monityydyttämättömien rasvahappojen ateroskleroosilta ja sydäninfarkteilta suojaavasta vaikutuksesta. Systeemisessä katsauksessa huomioitiin viisi satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta. Meta-analyyseissä nämä kolesterolia laskevat interventiot eivät osoittaneet sepelvaltimotautikuolleisuuden tai kokonaiskuolleisuuden laskua.

Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten käytettävissä olevat todisteet osoittavat, että ruokavalion tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen linolihapolla alentaa tehokkaasti seerumin kolesterolia, mutta ei tue hypoteesia, jonka mukaan kolesterolin lasku vähentäisi sepelvaltimotaudin, sydäninfarktien tai kaikkien syiden aiheuttamaa kuoleman riskiä.

Minnesota Coronary Study on osa kasvavaa näyttöä siitä, että monityydyttämättömien kasviöljyjen ja tyydyttyneiden rasvojen vaikutuksia sydänterveydelle on liioiteltu.

Tyydyttyneiden rasvojen vaihtaminen monityydyttämättömiksi kasvirasvoiksi voi tutkimuksesta riippuen olla jopa sydänterveydelle haitallista.


Eräs selitys yllättävälle havainnolle voi olla omega6-rasvahapot, joita on korkeina pitoisuuksina maissi-, soija-, puuvillansiemen- ja auringonkukkaöljyissä.

Johtavat ravitsemusasiantuntijat korostavat, että ruoanlaitto kasviöljyillä laskee kolesterolia ja estää sydänsairauksia.

Mutta on sellaistakin tutkimusnäyttöä, että runsas omega6-rasvojen saanti voi ylläpitää hiljaista tulehdusta (inflammaatiota) ja siten lisätä sairastumisalttiutta ja kuolleisuutta.

Inflammaatioon kytkeytyvät terveysriskit voivat olla suurempia kuin kolesterolin alentamiseen liittyvät edut.

Ramsden ja Sydney Diet Heart Study

Vuonna 2013 tohtori Ramsden kollegoineen julkaisi hämmennystä herättäneen selvityksen Australiassa 1960-luvulla toteutetusta kliinisestä tutkimuksesta. Tämän tutkimuksen tuloksia ei koskaan julkaistu tai analysoitu.

Australialaisessa tutkimuksessa havaittiin, että miehillä, jotka korvasivat tyydyttyneet rasvat monityydyttämättömillä omega6-rasvoilla, kolesteroli laski, mutta sydänkuolleisuus vastaavasti kasvoi enemmän kuin tyydyttyneitä rasvoja syövällä kontrolliryhmällä. Tulos on nykyisten suositusten vastainen.

Ramsden korosti, että havaintoja tulee tulkita varovaisesti. Tutkimus ei osoittanut, että tyydyttyneet rasvat olisivat terveellisempiä kuin monityydyttämättömät rasvat, hän sanoi. Mutta ehkä ne eivät ole niin haitallisia kuin yleisesti uskotaan.

Ravintorasvojen taustalla oleva tiede on monimutkaisempaa kuin ravitsemussuositukset antavat ymmärtää. Rasvojen ja kolesterolin vaikutukset eivät ole yksinkertaisia ja mustavalkoisia. Syöty ravinto on aina monista ravintoaineista muodostuva kokonaisuus.

Sata vuotta sitten amerikkalaisten päivittäisestä energiasta vain 2 prosenttia tuli linolihaposta. Nykyään amerikkalaiset saavat linolihaposta keskimäärin yli kolminkertaisen määrän energiaa.


Suuri osa omega6-rasvoista saadaan prosessoiduista ruoista, kuten makeisista, pizzasta, ranskalaisista, välipaloista, perunalastuista, kekseistä ja salaattikastikkeista.

Luonnollisemmat rasvalähteet, kuten oliiviöljy, voi ja munankeltuaiset, sisältävät myös linolihappoa, mutta vähemmän kuin monet kasviöljyt ja margariinit.

Alkuperäisen jutun lähde: New York Times

Sydney Diet Heart Study

Linolihappoa (omega6) saaneessa interventioryhmässä oli korkeampi kuolleisuus sydäntauteihin ja kaikkiin syihin kuin verrokkiryhmässä.

Suositukset tyydyttyneiden rasvojen korvaamisesta tyydyttämättömillä kasvirasvoilla ovat keskeinen osa kansainvälisiä ravitsemusohjeita. Ohjeiden tavoite on laskea sepelvaltimotaudin ja muiden sydänsairauksien riskiä.

Sydneyn tutkimuksessa ei havaittu linolihapon (omega6) kliinisiä etuja sydänterveydelle.

Tässä kohortissa tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen linolihapolla itse asiassa lisäsi kuolleisuutta sepelvaltimotautiin, sydän- ja verisuonisairauksiin ja kaikkiin syihin.

Linolihappojen terveydellisten vaikutusten interventiotutkimuksen päivitetty meta-analyysi ei löytänyt näyttöä, joka tukisi nykykäsitystä monityydyttämättömien rasvojen eduista sydän- ja verisuoniterveydelle.

Muita tutkimuksia tyydyttyneiden ja tyydyttymättömien rasvojen vaikutuksista terveyteen

Suomalainen mielisairaalatutkimus

Kellokosken ja Nikkilän mielisairaaloissa tehtiin 1959-71 kontrolloitu interventiotutkimus, jonka tarkoituksena oli selvittää, voiko sepelvaltimotaudin (CHD) ilmaantuvuutta laskea seerumin kolesterolia alentavalla ruokavaliolla.
Suomalainen mielisairaalatutkimus on eräs vahvimmista Keysin Diet-Heart-hypoteesia tukeva tutkimus.

Koehenkilöt olivat sairaalahoidossa olevia naisia ja miehiä. Osa koehenkilöistä sai kolesterolia laskevaa ravintoa. Ruokavalio sisälsi vain vähän tyydyttyneitä rasvoja ja kolesterolia sekä runsaasti tyydyttymättömiä rasvoja.

Toinen potilasryhmä sai normaalia sairaalaruokaa. Kuusi vuotta myöhemmin koehenkilöiden ruokavaliot vaihdettiin ja tutkimusta jatkettiin vielä kuusi vuotta.

Vähän tyydyttyneitä rasvoja sisältävä ruokavalio laski koehenkilöiden kolesterolia huomattavasti. Sepelvaltimotauti ja sepelvaltimotautikuolemat laskivat noin puoleen normaalia sairaalaruokaa syövään kontrolliryhmään nähden.

Johtopäätöksenä oli, että seerumin kolesterolia alentavan ruokavaliolla oli huomattava ehkäisevä vaikutus sepelvaltimotaudin esiintymiseen.

Suomalaisessa mielisairaalatkimuksessa maitorasvan vaihtaminen soijaöljyyn laski tyydyttyneen rasvan saantia 27 grammaan päivässä, jolloin veren kokonaiskolesteroli laski n. 13 % naisilla ja 16 % miehillä.

Sepelvaltimotautitapahtumat lähtökohtaisesti sydänterveillä vähenivät seuraavasti:

Miehillä 44 % (p=0,008)
Naisilla 37 % (p=0,04)

Lisäksi yhteisanalyysinä erikseen julkaistussa tutkimuksessa sydänperäinen kuolleisuus laski miehillä 53 % mutta naisilla ei.

Siri-Tarino 2010

Oletusarvoisesti ruokavalion tyydyttyneiden rasvojen vähentämisen uskotaan parantavan sydän- ja verisuoniterveyttä.

Siri-Tarinon meta-analyysin tavoitteena oli koota yhteenveto epidemiologisten tutkimusten näytöstä, jonka mukaan ruokavalion sisältämät tyydyttyneet rasvat lisäävät sepelvaltimotaudin (CHD), aivohalvauksien ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiä. Analyysiin koottiin 24 tutkimusta MEDLINE- ja EMBASE-tietokannoista

5–23 vuoden aikana seurattiin 347 747 henkilöä, joista 11 006:lle kehittyi sepelvaltimotauti tai aivohalvaus.

Tyydyttyneen rasvan saanti ei liittynyt lisääntyneeseen sairastumisriskiin.

Prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten meta-analyysin näyttö ei tue oletusta, jonka mukaan tyydyttyneet rasvat kasvattavat sydän- ja verisuonitautien riskiä

Mozaffarian 2010

Sydäntautien riskejä kartoittavien satunnaistetujen kontrolloitujen tutkimusten, suurten kohorttien taudin päätetapahtumien ja kontrolloitujen satunnaistettujen tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että tyydyttyneiden rasvojen merkitys sydäntautien selittäjänä on puutteellinen.

Merkittävät todisteet osoittavat, että tyydyttyneiden rasvojen vähentämisen terveysvaikutukset vaihtelevat korvaavasta ravintoaineesta riippuen.

Ihmistutkimuksista saatujen parhaiden todisteiden perusteella tydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättömillä rasvahapoilla (esim. margariinit, kasviöljyt) vähentää sydän- ja verisuonitautien riskiä, kun taas tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen hiilihydraateilla ei tuo minkäänlaisia terveysetuja.

Mozaffarianin meta-analyysin mukaan merkittävät todisteet osoittavat, että tyydyttyneiden rasvahappojen (SFA) vähentämisen terveysvaikutukset vaihtelevat korvaavien ravintoaineiden mukaan.

Seurantatutkimusten perusteella tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättömillä rasvahapoilla (PUFA) vähentää sydäntautien riskiä, mutta tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen hiilihydraateilla (CHO) ei tuottanut mitään terveysvaikutuksia.

Tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen kertatyydyttämättömillä rasvoilla antoi tutkimuksissa epävarmoja tuloksia.

Tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen hiilihydraateilla, kuten tavallisesti tehdään, ei vaikuta sydäntautiriskiä alentavasti. Mozzaffarianin tutkimuksen mukaan ei ole perusteltua nostaa hiilihydraattien saantisuosituksia ja laskea tyydyttyneen rasvan saantisuosituksia.

Tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättömillä rasvoilla vaikuttaa Mozaffarianin tutkimusaineiston ja muuttujien huomioimisen jälkeen laskevan sydäntautien riskiä 10 %, kun tyydyttyneiden rasvojen saantia vähennetään 5 % päivittäisestä kokonaisenergiansaannista. Yhdysvalloissa kansanterveydellisen hyödyn toteutuminen edellyttäisi, että väestötasolla ltyydyttyneiden rasvojen saanti putoiaisi 11,5 %:sta 6,5 %:iin.

Suositukset tyydyttyneiden rasvojen korvaamisesta tyydyttämättömillä rasvoilla voi tuntua tarkoituksenmukaiselta, mutta sydäntautiriskin kannalta tyydyttyneiden rasvojen kulutusta merkittävämpiä tekijöitä ovat matalat omega3-tasot, hedelmien ja vihannesten vähäinen saanti, transrasvojen saanti, sokeri ja runsas suolan kulutus.

Lopuksi haluan todeta, että ravitsemussuositukset eivät ole aivan niin ristiriidattomia ja kiistattomia kuin monet haluavat uskoa.



Likaista biologiaa & muutama vesiperä

Biologia on likaista. Paperilla matematiikka on puhdasta ja kaunista, mutta jos ihmisen aineenvaihdunnan toiminta määritellään termodynamiikan ensimmäisellä pääsäännöllä muuttujista piittaamatta, johtopäätökset ovat väistämättä harhaanjohtavia. Likaista biologiaa & muutama vesiperä tutustuu painonhallintaan ja terveyteen vaikuttaviin tekijöihin hieman toisesta vinkkelistä.

Olen aiemmissa kirjoituksissani arvioinut, että LCHF-ruokavaliota noudattavia ja suosittelevia lääkäreitä on muutamista kymmenistä satoihin. Olin väärässä. Pelkästään Kanadassa on lähes 4000 naistentautien lääkäriä, jotka suosittelevat potilailleen LCHF-ruokavaliota osana hoitosuosituksia.

Gary Taubesin mukaan koko maailmassa voi olla jo yli 10 000 lääkäriä, jotka toimivat institutionalisoituja lääketieteen dogmeja vastaan suosittelemalla LCHF-ruokavaliota osana lihavuuden, metabolisen oireyhtymän ja aikuistyypin diabeteksen hoitosuunnitelmaa.

Andreas Eenfeldtin Diet Doctor on maailman johtava lääketieteen ammattilaisten ylläpitämä ketogeeniseen ruokavalioon keskittynyt riippumaton verkkosivusto. Monet pidempään ketoilleet tunnistavat Diet Doctorin suunnannäyttäjien joukosta useita henkilöitä. Tämä henkilögalleria esimerkkinä siitä, että maailmalla yhä useammat lääketieteen ammattilaiset ja ravintoterapeutit luottavat tieteeseen ja tutkimukseen enemmän kuin pölyttyneisiin dogmeihin.

Diet Doctor Team

Tieteellinen tieto ei perustu muuttumattomiin dogmeihin

Koska tieteellinen metodologia on itseään korjaava järjestelmä, oletus on, että paremmin ilmiöitä kuvaava havaintojen ja evidenssin tukema malli korvaa huonommin ilmiöitä selittävän mallin. Perinteinen diet-heart hypoteesi on aikansa elänyt. Se on aika kuopata. Myös kaloriteoria kaipaa kipeästi päivittämistä.

”Conclusions: Available evidence from randomized controlled trials shows that replacement of saturated fat in the diet with linoleic acid effectively lowers serum cholesterol but does not support the hypothesis that this translates to a lower risk of death from coronary heart disease or all causes. Findings from the Minnesota Coronary Experiment add to growing evidence that incomplete publication has contributed to overestimation of the benefits of replacing saturated fat with vegetable oils rich in linoleic acid.”

Uudet utkimukset eivät tue Ancel Keysin vuosikymmeniä vanhaa hypoteesiä, jonka mukaan tyydyttyneet rasvat ja kolesteroli aiheuttavat ateroskleroosia ja lisäävät kuolleisuutta.

On totta, että tyydyttyneet rasvat lisäävät ja monityydyttämättömät rasvat vähentävät lipoproteiinien määrää veressä. Tutkimusten mukaan kuolleisuus lisääntyy enemmän matalilla kolesterolitasoilla.

Robert Atkins

Palataan historiassa hieman taaksepäin. Robert Atkins ei ollut ensimmäinen ketoilija. Aihetta on käsitelty länsimaisessa lääketietellisessä kirjallisuudessa jo 1700-luvulta lähtien. Paaston ja hiilihydraattien rajoittamisen hyödyt on tunnettu Kiinassa pari vuosituhatta.

Robert Atkins (1930-2003) oli yhdysvaltalainen lääketieteen tohtori, fysiologi ja sydänlääkäri. Perinteisiä ruokavaliosuosituksia noudattanut Atkins kärsi ylipainosta ja masennuksesta. Hän aloitti 33-vuotiaana Alfred W. Penningtonin kehittämän ruokavalion noudattamisen rajoittamalla sokerin ja tärkkelyksen saantia. Vain kuudessa viikossa hänen painonsa putosi 12 kg.

Laihtumisen rohkaisemana hän ryhtyi hoitamaan ylipainoisia potilaitaan samanlaisella ruokavaliolla. Myös potilaiden paino laski ja terveys koheni. Vuonna 1972 Robert Atkins julkaisi maineikkaan laihdutusoppaan: Dr. Atkins’ Diet Revolution: The High Calorie Way to Stay Thin Forever. Vuonna 1992 hän julkaisi toisen kirjansa: Dr. Atkins’ New Diet Revolution, joka toimi lähtölaukauksena vuosituhannen vaihteen jälkeiselle vähähiilihydraattiselle buumille.

On selvää, etteivät terveysviranomaiset ja terveysjärjestöt katsoneet hyvällä Atkinsin oppeja. Hiilihydraattien rajoittamista vastustavat muistavat aina mainita, että Atkins kuoli 125 kiloisena läskinä sydänkohtaukseen, ja että hänellä oli pitkä historia sydänkohtauksia. Tällä urbaanilla legendalla halutaan alleviivata ketogeenisen Atkinsin ruokavalion oletettuja sydänriskejä. tarina on myytti.

Robert Atkins kaatui ja loukkasi päänsä. Sairaalassa hänet punnittiin. Robert Atkins painoi sairaalaan tullessaan 88,5 kiloa. Atkins vaipui sairaalassa koomaan ja sai nesteytystä yhdeksän päivää kestäneen kooman ajan. Sairaalassa Atkinsin paino nousi noin 28 kiloa. Hän siis painoi kuollessaan enemmän kuin sairaalaan saapuessaan. Robert Atkins sairasti kardiomyopatiaa (sydännlihaksen sairaus), jonka todennäköisin aiheuttaja oli infektio. Robert Atkins kuoli kaatumisen aiheuttamaan aivovammaan. Tämä on virallinen lääketieteellinen totuus.

Tutkimusten mukaan Atkinsin dieetti on turvallinen ja tehokas

Vuoden 2000 jälkeen tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että Atkinsin dieetti on tehokas ruokavalio painonpudotuksessa ja hyödyllinen sydänterveyden riskitekijöiden kannalta. Tutkimukset eivät ole kuitenkaan vakuuttaneet läheskään kaikkia.

Kun sata lääkäriä julkaisi taannoin ketogeenisen ruokavalion terveyshyötyjä painottavan julkilausuman Huffington Postissa, vain muutama viikko myöhemmin ketogeeninen ruokavalio ja Atkinsin dieetti teilattiin mediassa täysin. Kamppailu on ankaraa. Paradigmat kaatuvat väistämättä, mutta väärien tietojen kumoaminen on hidasta.

Miksi ihminen lihoo?

Nykyihminen kehittyi noin 200 000 vuotta sitten. Ravitsemussuositukset otettiin käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 1977. Ihmiskunta selvisi ja kehittyi 200 000 vuotta ilman virallisia ohjeita. Kuinka se on mahdollista? Miksi ihminen lihoo, vaikka meillä on vimpan päälle ohjeet oikein syömiseen?

Ihminen kehittyi sekasyöjäksi,koska se oli ainoa tapa selvitä. Ravinto kerättiin luonnosta silloin kun jotain ravintoa oli kerättävissä. Eläimiä saalistettiin ravinnoksi aina kuin se oli mahdollista tai tarpeen. Talvisin saaliseläimet olivat käytännössä varhaisten ihmisten ainoa ravinnonlähde. Tähän kehityshistoriaan nojaa paleodieetin perusta. Ruokaa syötiin silloin, kun sitä oli. Ylimääräisen energian elimistö varastoi rasvasoluihin.

Ihminen lihoo siksi, että evoluutio on mahdollistanut energian varastoimisen rasvasoluihin pahan päivän varalle. Ihminen selviää erinomaisesti ilman ravintoa pitkiäkin aikoja. Miten ihminen lihoo, on kokonaan toinen kysymys, joka liittyy energiansaannin ja kulutuksen tasapainoon sekä noin kymmeneen muuhun muuttujaan.

Luontokappaleet joko varastoivat energiaa tai vaihtolämpöisinä säästävät energian kulutuksessa. Varastoiminen tarkoittaa rasvan keräämistä, koska ravinnon saanti ei aina ollut itsestään selvää.

Lähes kaikki eläimet varastoivat energiaa rasvasoluihin. Lihominen on siis luonnollinen tapa varautua siihen, että ravintoa ei olekaan saatavilla. Rasvasoluihin varastoituu myös rasvaliukoisia vitamiineja.

Kun ihminen ei saa energiaa ravinnosta, elimistössä aktivoituu aineenvaihduntaprosessi, joka purkaa rasvasoluihin varastoituneita triglyseridejä vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi verenkiertoon. Vapaiden rasvahappojen karboksyyliryhmät hapetetaan solujen beetaoksidaatiossa asetyylikoentsyymi-A:ksi, jota mitokondriot voivat sitruunahappokierrossa hapettaa energiaksi. Osa asetyylikoentsyymi-A:sta voidaan edelleen muuttaa solujen energiaksi kelpaaviksi ketoaineiksi. Maksa muuttaa ketogeneesissä vapaita rasvahappoja ketoaineiksi, kuten betahydroksibutyraatiksi.

Vapaita aminohappoja, sitruunahappokierron välituotteita, ketoaineita, vettä ja glyserolia voidaan muuttaa glukoosiksi glukoneogeneesissä. Veren punasolut tarvitsevat välttämättä glukoosia, jonka keho osaa itse valmistaa. Aiempien oletusten mukaan aivojen solut eivät ole riippuvaisia glukoosin saannista.

Evoluutio on varmistanut näin sen, että me emme kuole nälkään, jos emme saa heti ruokaa. Terve ihminen voi paastota pelkällä vedellä jopa 30 vuorokautta ja pysyä terveenä ja toimintakykyisenä.

Maailman pisimpään paastosi skotlantilainen Angus Barbieri, joka paastosi veden ja vitamiinipillereiden avulla kokonaista 382 vuorokautta. Paaston aikana hänen painonsa putosi 125 kiloa. Tapaus on hyvin dokumentoitu ja mainitaan mm. Guinnesin ennätysten kirjassa.

Angus Barbieri
Lähde: Wikipedia

Lämpöopin ensimmäinen pääsääntö

Aineenvaihdunta on enemmän kuin lämpöoppia ja paljon enemmän kuin iltapäivälehtien höpöhöpöjutut. Ongelma on se, että monimutkaiset asiat halutaan yksinkertaistaa. Lihomisen selittäminen energian säilymisellä tarkoittaa sitä, että viivat vedetään suoriksi ja kaikki häiritsevät taustavaikuttajat pyyhitään yhtälöstä.

Tutkiva journalismi on lähestulkoon haudattu. Uutiset julkaistaan sen tarkemmin asioihin paneutumaatta. Monet journalistit käytännössä vain kääntävät uutistoimistojen uutisia ymmärtämättä uutisen aiheesta juuri mitään. Se on valitettavaa, mutta totta.

Kalorioppi toimii periaatteessa hyvin paperilla. Ikävä tieteellinen fakta on, että rumat tosiasiat pilaavat kauniit teoriat. Biologia on likaista. En tarkoita saastaista, vaan tarkoitan, että kaikkien yhtälöön vaikuttavien tekijöiden laskeminen ja mallintaminen jokaiseen ihmiseen päteväksi universaaliksi lainalaisuudeksi on mahdotonta.

Biologia on likaista, koska aineenvaihdunnasta ei voi vetää universaaleja lakeja. Se sisältää liikaa rumia tosiasioita, jotka pilaavat kauniin teorian.

Energia ei häviä suljetusta systeemistä, mutta energian käyttöä ja varastoitumista säätelee monimutkainen biokemiallinen kone. Perinteisenen kalorioppi selittää kyllä lihomista, mutta se kuvaa puutteellisesti lihomisen syitä ja aineenvaihdunnan mekanismeja.

Kalorioppi

Kalori on vanha energian mittayksikkö. Se tarkoittaa lämpömäärää, joka kasvattaa yhden 14,5 asteisen vesigramman lämpötilaa assteella normaalipaineessa. Ravinnosta puhuttaessa pitäisi puhua kilokaloreista.

Tohtorit Newburg ja Johnston esittivät vuonna 1930 hypoteesin, jonka mukaan lihavuus johtuu kalorein mitattuna liian rusaasta ravinnosta, eikä aineenvaihdunnan häiriöstä. Tutkimusaineisto oli niukka, mutta kaloriteoria otettiin vastaan kumoamattomana tieteellisenä faktana.

Montignacin kritiikki kaloriteoriaa vastaan

Ranskalaisen Michel Montignacin periaate on seuraava: ”Lihominen ei johdu liiasta syömisestä vaan huonosta syömisestä.”

Montignacin mukaan kalorien vähentämiseen perustuva laihdutusteoria on 20. vuosisadan suurin ”tieteellinen ankka”. ”Se on ansa, huiputus, hölmö ja vaarallinen olettamus, jolla ei ole mitään tieteellistä perustaa. Ja kuitenkin se on ohjannut ravitsemuskäyttäymistämme yli puolen vuosisadan ajan.”

Montignac selvittää painon kertymisen logiikan seuraavasti: Olettakaamme, että yksilön päivittäinen tarve on 2500 kcal ja hänen saamansa kalorimäärä on pitkän ajan vastannut tätä tarvetta. Mikäli päivittäinen kaloriannos putoaa äkkiä 2000 kcal:iin, seurauksena on todellakin vastaavan vararasvamäärän käyttö ja toteamme painon pudonneen.

Jos päivittäinen kalorimäärä sen sijaan vakiintuu 2000:ksi aiemman 2500:n sijasta, elimistön eloonjäämisvaisto mukauttaa energiatarpeen nopeasti uudelle tasolle. Koska ihmiselle annetaan vain 2000 kcal, hän kuluttaa vain 2000 kcal. Painonmenetys keskeytyy nopeasti. Mutta elimistö ei jää tähän. Itsesäilytysvaisto houkuttelee sen entistä suurempaan varovaisuuteen. Ja tämä varovaisuus johtaa uusien varastojen muodostamiseen. Mikäpä siinä, jos sille annetaan vain 2000 kcal, se vähentää energiantarvettaan entisestään ja kuluttaa esimerkiksi vain 1700 kcal ja tallettaa ylimääräiset 300 kcal vararasvoiksi.

Montignacin mukaan vararasvojen muodostuminen tai muodostumatta jääminen on suoraan riippuvainen insuliinin erityksestä. Insuliinin eritys käynnistyy aina silloin kun veren sokeripitoisuus on nousemassa liian korkeaksi. Sen tehtävänä on auttaa veren glukoosin imeytymistä elimistön kudoksiin. Tarjolla oleva glukoosi käytetään joko tyydyttämään kehon välitöntä energiantarvetta tai, mikäli sitä esiintyy runsaasti, vararasvojen muodostamiseen. (1)
Ajatus, että jokaisen ihmisen biokemiallinen kone noudattaa täsmälleen samalla tavalla termodynamiikan ensimmäistä pääsääntöä, on yhtä hölmö, kuin väite, että kaikkien autojen bensiininkulutus on täsmälleen sama.

Termodynamiikan ensimmäinen pääsääntö:

  • Energiaa ei voida hävittää, se vain muuttaa muotoaan.
  • Termodynaamiseen systeemiin voidaan tuoda energiaa kahdessa eri muodossa työnä W ja lämpönä Q.
  • Tuotu energia muuttuu systeemin sisäenergiaksi U.
  • Sisäenergian muutos on siis systeemiin tuodun energian määrä:

ΔU=Q+W

  • Sisäenergian muutos ilmenee muutoksena systeemin lämpötilassa, paineessa, tilavuudessa tai olomuodossa.
  • Systeemistä voi myös lähteä energiaa. Tällöin systeemi, joko luovuttaa lämpömäärän -Q tai tekee ympäristölle työn -W. Huomaa miinus merkki energian lähtiessä systeemistä.

Syötyjen ja kulutettujen kaloreiden laskeminen on käytännössä mahdotonta. Erilaiset laskurit ja laskentakaavat helpottavat seurantaa, mutta nekin antavat epätäsmällisiä osatotuuksia.

Tietenkin ihminen laihtuu, jos syödyn energian määrä on vähäisempi kuin kulutetun energian määrä, mutta jos aineenvaihdunta toimii normaalisti, se purkaa energianpuutteessa mm. lihasten proteiineja polttoaineeksi. Äärimmäisellä rasvoja rajoittavalla ruokavaliolla ihminen voi ”syödä” omat lihaksensa. (1)

Kaikki laihduttajat tietävät, että laihduttaminen on vaikeampaa kuin lihominen. Meidät on ehdollistettu syömään 4-6 kertaa päivässä (mukaanlukien välipalat), että verensokerimme pysyy tasaisena.

Koska ravintomme koostuu pääasiassa sokereista, verensokerin ja insuliinipitoisuuden vaihtelut aiheuttavat energiapiikkejä ja energiatason nopeita laskuja. Tämä pitää meidät nälkäisinä ympäri vuorokauden. Jatkuvaa nälkää kompensoidaan välipalapatukoilla, pullakahveilla, välipaloilla, snackseillä, virvoitusjuomilla jne.

Tämä aiheuttaa toisaalta kokonaisenergian huomaamattoman kasvun, mutta tärkeämpää on se, kuinka ruoka vaikuttaa verensokeriin ja insuliiniin.

Miksi insuliini on tärkeää?

Kuvaparissa tyypin 1 diabetesta sairastava potilas ennen ja jälkeen insuliinihoidon. Kun haima lopettaa insuliinintuotannon, aineenvaihdunta ei voi käyttää syötyä ravintoa polttoaineena, joten se turvaa välttämättömien elintoimintojen jatkuvuuden purkamalla lihaksiin, maksaan ja rasvakudokseen varastoitua energiaa solujen polttoaineeksi.

Ennen insuliinilääkitystä tyypin 1 diabeetikot nääntyivät nälkään riippumatta siitä, kuinka paljon he söivät.

Haiman beetasolut erittävät vereen insuliinia kahdella mekanismilla.

  1. Ensinnäkin syöminen signaloi aivoille, että elimistö saa ravintoa. Tällöin hypotalamus signaloi haimalle, että ruokaa olisi pian tulossa, joten eritäpä sitä insuliinia vereen.Syöminen vaikuttaa insuliinin eritykseen makuaisti-hypotalamas-haima reitillä. Hypotalamuksen säätelemään insuliinin eritykseen vaikuttaa ainakin makuaisti. (1, 2).
  2. Veren glukoosipitoisuuden kasvu vaikuttaa haiman insuliinin eritykseen suoraan. Haiman Langerhansin saarekkeiden beetasolut aistivat verensokerin muutoksia ja pystyvät autonomisesti säätelemään verensokeria.Verensokerin noustessa haiman beetasolut erittävät vereen insuliinia, joka siivoaa glukoosin (ja muut ravinteet) verestä soluihin. Verensokerin laskiessa haiman alfasolut erittävät vereen glukagonia, joka aktivoi lihaksiin ja maksaan varastoitujen glykogeenien purkamisen glukoosimolekyyleiksi.

Insuliinin merkitystä painonhallinnalle ja terveydelle ei voi vähätellä.

  1. Insuliini on elintärkeä hormoni, jota ilman me kuolisimme.
  2. Insuliini vaikuttaa glukoosin ja muiden ravintoaineiden soluunottoon, glykolyysiin, glykogeenien synteesiin, proteiinien synteesiin sekä elektroninsiirtoketjun toimintaan.
  3. Insuliini estää glukoosia tuottavan glukoneogeneesin käynnistymisen, maksan ja lihasten sokerivarastoja purkavan glykogenolyysin, rasvahappoja purkavan lipolyysin, proteolyysin ja ketogeneesin.

Insuliinin toiminta

Insuliini on energia-aineenvaihdunnan tarvitsema elintärkeä hormoni. Se toimii kuin liikennevalvoja, joka ohjaa solujen energia-aineenvaihduntaa ja energian varastointia.

Solujen energiakylläisyyden perusteella solujen insuliinireseptoreihin kiinnittyneet insuliinimolekyylit päästävät ravintoaineita soluihin, jotka tarvitsevat energiaa ja/tai soluihin, joissa on tilaa varastoida energiaa.

Soluun kiinnittynyt insuliinimolekyyli näyttää glukoosi- ja rasvamolekyyleille vihreää valoa; tänne mahtuu.

Insuliini on porttivahti, joka avaa solut vain yhteen suuntaan: sisälle. Glukagoni insuliinin vastavaikuttajana puolestaan toimii solusta ulos periaatteella ja purkaa mm. glykogeeneihin varastoituneita sokereita verenkiertoon.

Veressä on aina insuliinia, mutta, kun insuliinipitoisuus laskee riittävästi, haima erittää glukagonia,joka purkaa energiavarastoja. Kun maksan ja lihasten sokerivarastot on kulutettu, verenkiertoon erittyy lipolyyttisiä hormoneja (adrenaliini, noradrenaliini, kortikotropiini ja glukagoni), jotka käynnistävät rasvasolujen purkamisen. Insuliini estää rasvasolujen purkamista, eli lipolyysiä. Jos verensokeri on jatkuvasti korkea ja veressä on paljon insuliinia, rasvasolujen purkaminen energiakäyttöön estyy.

Insuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia

Jos haiman kyky tuottaa insuliinia loppuu, kuten tyypin 1 diabeteksessa tapahtuu, ravintoaineet eivät pääse verestä soluihin. Insuliinin puutteessa energian tuotanto loppuu ja ihminen nääntyy nälkään, vaikka söisi koko ajan. Tyypin 2 diabeteksessa haima tuottaa alkuun jopa normaalia enemmän insuliinia, mutta solujen insuliiniherkkyyden heikentyminen johtaa siihen, että veressä on liikaa insuliinia (hyperinsulinemia).

Insuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia assosioituvat kaikkiin yleisimpiin kroonisiin sairauksiin. Tätä ei vielä tiedetty viime vuosisadan puolivälissä, mutta tieto lisääntyy ja se korjaa vanhoja käsityksiä.

Useimpien sairauksien taustalla on aineenvaihdunnan toimintahäiriö ja tämän aiheuttamat komplikaatiot. Lihavuus on lähes aina oire siitä, että aineenvaihdunnan toiminta on häiriintynyt. Nykyisin on tapana syyllistää ja leimata lihavia, mutta se on väärin. Lihavuus on oire, ei syy.

Hyperinsulinemiaan assosioituvat mm. Alzheimerin ja Parkinsonin taudit, tyypin 2 diabetes, alkoholista riippumaton rasvamaksa, haavainen paksusuolentulehdus, krooninen inflammaatio, lihavuus, ateroskleroosi, kardiomyopatia, sydänhalvaukset ja verenpaine. Edelliset kuvankaappaukset Catherine Kroftsin videolta.

Insuliini rakentaa lihas- ja rasvakudosta

Insuliini vaikuttaa myös anabolisiin aineenvaihduntatapahtumiin, kuten energian varastoimiseen lihasten ja maksan glykogeeneihin ja rasvasoluihin sekä esimerkiksi lihaskudosta rakentavaan proteiinisynteesiin. Tämä on äärimmäisen tärkeää.

Kun verenkierrossa on liikaa energiaravinteita (glukoosia ja rasvaa), ravintoaineet ohjataan ensin soluihin, jotka tarvitsevat energiaa. Ylimääräinen glukoosi varastoidaan ensimmäiseksi maksan ja lihasten sokerivarastoihin (glykogeenit), johon mahtuu keskimäärin 250-500 grammaa sokeria ihmisen lihaskunnosta riippuen.

Glukoosi, joka ei mahdu glykogeeneihin, varastoidaan rasvasoluihin. Myös ylimääräinen rasva ohjataan rasvasoluihin. Insuliinilla on keskeinen rooli energiaravinteiden ohjaamisessa soluihin. Solut käyttävät energian lähteenä joko rasvaa tai glukoosia. Solu ei voi samanaikaisesti sekä polttaa, että varastoida energiaa. Niin ei vain tapahdu. Tämä on periaatteessa perinteisen kaloriopin mukainen mekanismi.

Kiinnostavaksi tilanne muuttuu, kun likainen biologia kumoaa perinteisen mallin. Jos ja kun veressä on liikaa sokeria (hyperglykemia) ja insuliinia (hyperinsulinemia), sokeri voidaan varastoida vain rasvasoluihin, jossa glukoosi muutetaan lipogeneesissä triglyserideiksi. Jatkuvasti koholla oleva insuliini johtaa solujen insuliiniresistenssiin, minkä seurauksena insuliinin kyky siivota verestä ravintoaineet soluihin heikkenee. Rasvasolujen insuliinisensitiivisyys säilyy pisimpään, joten insuliini ohjaa yhä enemmän ravintoa verenkierrosta rasvasoluihin samalla, kun insuliiniresistenttien lihassolujen energiansaanti vähenee. Tämän seurauksena ihminen alkaa lihoa.

Insuliiniresistentti varastoi enemmän energiaa rasvasoluihn

Mitä tämä käytännössä tarkoittaa? Se tarkoittaa sitä, että samasta syödystä energiamäärästä insuliini varastoi suhteessa suuremman osan rasvakudokseen, koska ravintoa energiaksi polttavien lihassolujen kyky vastaanottaa energiaa on heikentynyt. Insuliiniresistentin ihmisen lihominen voi alkaa, vaikka kilokalorimääräisesti energiansaanti pysyisi aiemmalla tasolla. Insuliiniresistenssi vaikuttaa lihomiseen satunnaista ylensyöntiä enemmän.

Veressä on aina hieman insuliinia. Proteiinit ja rasvat lisäävät insuliinin eritystä, koska energia-aineenvaihdunta loppuu ja ihminen nääntyy nälkään, jos insuliinia ei ole saatavilla. Glukoosi kohottaa insuliinitasoja tuplasti enemmän kuin proteiini ja moninkertaisesti enemmän kuin rasva. Liikaa hiilihydraatteja sisältävä ravinto pitää verensokerin liian korkealla, jolloin insuliinin eritys lisääntyy ja vähitellen jatkuvasti koholla olevat verensokeri ja insuliini alkavat vaikuttaa negatiivisesti aineenvaihdunnan toimintaan. Tämä ennakoi insuliiniresistenssia, joka on useimpien kardiometabolisten sairauksien tärkein aiheuttaja.

Aineenvaihdunta on enemmän kuin lämpöoppia ja paljon enemmän kuin iltapäivälehtien höpöhöpöjutut. Energia ei häviä suljetusta systeemistä, mutta energian käyttöä ja varastoitumista säätelee monimutkainen biologinen kone. Perinteisenen kalorioppi selittää kyllä lihomista, mutta se kuvaa puutteellisesti lihomisen syitä ja aineenvaihdunnan jänniä mekanismeja.

Se, että eräät konservatiiviset ja institutionalisoituneet tieteestä piittaamattomat ravitsemusneuvojat väittävät, ettei hormoneilla, kuten insuliinilla ole suurtakaan merkitystä painon kannalta, on raivostuttavaa paskapuhetta.

Yksinkertaisesti: keho ei voi varastoida sokereita tai läskiä ilman insuliinin välittävää vaikutusta.

Etanolin aineenvaihdunta

Entä, jos laitamme energian tilalle alkoholin? Termodynamiikan ensimmäisen pääsäännön mukaan juodun alkoholin pitäisi poistua kehosta, koska muuten ylimääräinen alkohli varastoituisi elimistöön alkoholina tai läskinä.

Aineenvaihdunta polttaa juotua alkoholia muiksi aineiksi. Myös ravinnon sisältämä energia muuttuu aineenvaihdunnassa. Ravinto ei ole pelkkää energiaa.

Lämpöoppi toimii, mutta siinä on huomioitava myös yhtälöön vaikuttavat lukemattomat muuttujat, koska muuten siihen ei voi luottaa.
Etanoli on luonnosta ja alkoholijuomista löytyvä alkoholi, joka metaboloituu monimutkaisella katabolisella aineenvaihduntareitillä. Useat entsyymit osallistuvat etanolin prosessointiin ensin asetaldehydiksi ja edelleen etikkahapoksi ja asetyylikoentsyymi-A:ksi.

Kun asetyylikoentsyymi-A on muodostunut, siitä tulee sitruunahappokierron substraatti, joka hapetetaan solujen mitokondrioissa energiaksi. Sitruunahappokierron jäännöstuotteina on vettä ja hiilidioksidia.

Entsyymien esiintymisessä ja saatavuudessa olevien erojen vuoksi eri ikäiset ihmiset käsittelevät etanolia eri aineenvaihduntareiteillä. Maksa on tärkein etanolin aineenvaihduntaan osallistuva elin, koska maksassa esiintyy korkeina pitoisuuksina etanolin aineenvaihdunnan tarvitsemia entsyymeitä.

Ruoansulatusjärjestelmä tuottaa noin 3 g etanolia päivässä fermentoimalla ravintoa. Etanolin katabolinen hajoaminen on välttämätöntä paitsi ihmisten, myös kaikkien tunnettujen organismien, elämälle.

Eräät etanolin aineenvaihduntaan liittyvien entsyymien aminohapposekvenssit eivät ole muuttuneet 3,5 miljardiin vuoteen. Kaikki organismit tuottavat alkoholia pieninä määrinä useilla aineenvaihduntareiteillä.

Etanolia syntyy pääasiassa rasvahappojen synteesin, glyserolipidimetabolian, ja sappihapon biosynteesireittien kautta. Jos keholla ei olisi mekanismia alkoholien katabolisoimiseksi, alkoholit kumuloituisivat elimistöön ja muuttuisivat myrkyllisiksi.

Ehkä tämän vuoksi evoluutio on kehittänyt keinon katabolisoida etanolia myös sulfotransferaasin avulla. Sulfotransferaasit sulfonoivat serebrosideja sulfatideiksi. Serebrosidit ovat sfingolipideihin kuuluvia glykolipidejä, jotka vaikuttavat mm. hermokudoksessa.

Serebrosidien rakenne koostuu sfingosiinistä, rasvahappo-osasta ja glukoosista tai galaktoosista. Galaktooseja sisältäviä serebrosideja esiintyy erityisesti myeliinistä. No niin. Pitikö se viina vetää tähänkin juttuun? Ohessa etanolin aineenvaihduntareitti

Kuvankaappaus: Wikipedia

Kuinka etanolin aineenvaihdunta liittyy termodynamiikan ensimmäiseen pääsääntöön?Aineenvaihdunta muuttaa etanolin energiaksi, mutta ei varastoi etanolia soluihin alkoholina. Itse asiassa aineenvaihdunta ei edes osaa muuttaa etanolia läskiksi.

Lihottaako alkoholi ja miten se lihottaa?

Alkoholi sisältää noin 7 kcal/g energiaa. Puhtaassa etanolissa on enemmän energiaa kuin sokerissa ja melkein saman verran kuin rasvassa.

Alkoholi voi vaikuttaa lihomiseen ja rasvoittaa maksaa, mutta ei sen vuoksi, että laskennallisesti etanolissa on paljon energiaa. Lihomiseen ja maksan rasvoittumiseen vaikuttavat ne muuttujat, jotka sotkevat puhtaan termodynamiikan ensimmäisen pääsäännön kauniin yhtälön likaisella biologialla.

Mitä alkoholille tapahtuu? Kun ihminen juo alkoholia, maksa paiskii ylitöitä. Entsyymi nimeltä Alkoholidehydrogenaasi (ADH) hapettaa alkoholin asetaldehydiksi. Alkoholia palaa noin 0,1 g/painokilo/h, eli 70-kiloinen henkilö polttaa 7 grammaa alkoholia tunnissa.

Aldehydidehydrogenaasi metaboloi asetaldehydistä edelleen asetaattia. Asyyli-CoA syntaasi (ACSS2) ja asetyyli-CoA syntaasi (ACSS1) syntetisoivat asetaatista asetyylikoentsyymi-A:ta. Kun asetyylikoentsyymi-A on muodostunut, se siirtyy mitokondrioiden sitruunahappokiertoon, jossa siitä hapetetaan energiaa ja jäännöstuotteena on vettä ja hiilidioksidia. Kaikki energiaa tuottavat ravinteet muuttuvat aineenvaihdunnassa asetyylikoentsyymi-A:ksi, joka poltetaan vedeksi ja hiilidioksidiksi.

Alkoholin sisältämät sokerit lihottavat, alkoholi hidastaa rasvan palamista ja kasvattaa ruokahalua. Jos alkoholin yhteydessä syö energiatiheää ruokaa, alkoholi lisää ravinnon sisältämän rasvan ja hiilihydraattien varastoimista mm. maksaan. Puhdas alkoholi ei muutu elimistössä läskiksi. Se on sitä likaista biologiaa, joka ei sovi yhteen termodynamiikan ensimmäisen pääsäännön kanssa. Eräs alkoliin liittyvä kiinnostava huomio on se, että alkoholi itse asiassa parantaa solujen insuliinisensitiivisyyttä.

Runsaan alkoholin nauttimisen seurauksena veren alkoholipitoisuus pysyy korkeana kunnes maksa on prosessoinut kaiken alkoholin asetaldehydiksi, astetaatiksi ja asetyylikoentsyymi-A:ksi, joka hapetetaan sitruunahappokierrossa energiaksi. Jo tämä itsessään todistaa, että keho ei osaa muuttaa alkoholia läskiksi. Elimistö metabolisoi alkoholin ennen muita ravinteita. Jos ihminen syö, kun veressä on alkoholia, syöty ravinto muutetaan energiaksi tai varastoidaan vasta alkoholin palamisen jälkeen. Tämä voi lihottaa.

Aineenvaihdunta on siitä merkillinen biokemiallinen järjestelmä, että rasvat eivät aina varastoidu läskinä, mutta hiilihydraatit joudutaan joskus muuttamaan läskiksi.

Energiaravinteet: rasvat, hiilihydraatit ja proteiinit seuraavat kukin omia kemiallisia aineenvaihduntareittejään. Niillä on elimistössä muitakin tehtäviä kuin energian tuottaminen.

Alkoholiesimerkin takoituksena oli havainnollistaa, että aineenvaihdunnan kannalta tapahtumat eivät ole yksinkertaisesti sisään-ulos-tapahtumia, vaan paljon paljon monimutkaisempia reaktioketjuja, joihin vaikuttavat mm. geenit, sukupuoli, ikä ja hormonit.

Me tiesimme tämän aina, mutta emme ymmärtäneet. Alkoholin aiheuttama humalatila jatkuu, kunnes maksa on polttanut kaiken alkoholin verestä. Alkoholin sisältämä energia (kalorit) palaa, mutta ei varastoidu.

Lihava ihminen – Homo Corpulentus

Lihomiseen vaikuttaa ravinnon sisältämän energian lisäksi mm. ympäristö, geenit, hormonit, sukupuoli,ikä, suolistoflooran koostumus, stressi, unen määrä ja laatu, sekä ruumiinrakenne, eli kehon rasva- ja lihaskudoksen suhde. Näillä kaikilla on huomattava merkitys siihen, kuinka elimistö käyttää ravinnosta saatuja kaloreita, ja kuinka ihminen lihoo. Lihomiseen vaikuttavia tekijöitä kutsutaan obesogeneettiseksi potentiaaliksi.

Yleisesti ottaen aineenvaihdunta varastoi energiaa silloin kun energiansaanti ylittää kulutuksen. Tämä on selvää, mutta tutkimuksista tiedetään, että samaa ruokaa saman verran syövien ihmisten aineenvaihdunnan tapa käsitellä ravinnosta saatua energiaa poikkeaa toisistaan.

Tämä on osoitettu mm. identtisillä kaksosilla, jotka ovat syöneet laskennallisesti saman verran energiaa, mutta toinen on pysynyt hoikkana ja toinen lihonut. Kuinka se on mahdollista? Identtisillä kaksosilla on havaittu suoliston mikrobiomin vaikutus energia-aineenvaihduntaan. Lajistoltaan runsaampi mikrobiomi on yhteydessä tehokkaamaan aineenvaihduntaan ja energian kulutukseen, kun lajistoltaan köyhempi mikrobiomi assosioituu lihomiseen.

Ravinnolla on lihomisen kannalta merkittävä rooli, mutta jopa 70 % kehonpainoon vaikuttavista muuttujista johtuu geneettisistä tekijöistä, kertoi Professori Alfredo Martinez (Center of Nutrition Research at the University of Navarra, Pamplona, Espanja) Nature Reviews Disease Primers-lehdelle.

”Melanokortiini 4 reseptori -geenimuutos näyttää liittyvän lihavilla ihmisillä selvästi ahmimishäiriöön. Sveitsiläistutkijat totesivat, että kaikki tätä geenimuutosta kantavat erittäin lihavat potilaat kärsivät ahmimishäiriöstä. Melanokortiini 4 reseptorin geenimuutosta on kahden tuoreen tutkimuksen mukaan runsaalla viidellä prosentilla lihavista ihmisistä. Geenimuunnos vaikuttaa ruokahalun sääntelyyn aivojen hypotalamuksessa.” – Duodecim

Lihomisalttiuteen vaikuttavia geenimuutoksia on löydetty 118. Yksittäinen muutos ei kasvata lihomisen riskiä merkittävästi, mutta ihmisillä, joilla on useita lihomisalttiuteen vaikuttavia geenimuutoksia, on vahva taipumus lihomiseen kaloreista ja liikunnan määrästä riippumatta. Esimerkiksi ankyrin-B geenin muutokset lisäävät glukoosin kulkua rasvasoluihin.

Myös äidin paino vaikuttaa raskauden ja imetyksen aikana lapsen kehitykseen. Professori Martinezin mukaan raskaudenaikainen lihominen ensimmäisten 20 raskausviikon aikana lisää syntyvän lapsen ylipainoisuuden riskiä. Ilmiö palautuu sikiöaikaiseen aineenvaihduntaan, joka vaikuttaa pysyvästi lapsen geeneihin.

Toisaalta äidin imetyksen aikainen ravinto voi aiheuttaa vastaavanlaisia epigeneettisiä muutoksia lapsen insuliininsäätelyä ohjaavissa geeneissä ja altistaa lapsen myöhemmin elämässä insuliiniherkkyyden alenemiselle ja insuliiniresistenssille, kertoo professori Mark H. Vickers (Liggins Institute at the University of Auckland, New Zealand) Frontiers in Endocinology-lehdessä.

Kolesteroli

Yritän kirjoittaa kolesterolista oman tutkielman, koska aihe on äärimmäisen laaja ja monimutkainen.

Ei ole olemassa hyvää tai pahaa kolesterolia. On vain kolesterolia. Jos kolesterolimolekyyliä muutetaan yhdelläkin atomilla puoleen tai toiseen, se ei enää ole kolesterolia.

LDL, HDL ja kylomikronit (yms.) ovat rasvaa, kolesterolia ja vitamiineja kuljettavia lipoproteiineja. Sellaisina ne ovat aivan välttämättömiä rasva-aineenvaihdunnan normaalille toiminnalle. Se, että lipoproteiineja kutsutaan kolesteroliksi on hyvin harhaanjohtavaa.

Kolesterolisynteesi tuottaa kolesterolia, joka on mm. steroidihormonien, kuten estrogeenin, testosteronin ja D-vitamiinin synteesin välttämätön lähtöaine. Ruoansulatusnesteet tarvitsevat kolesterolia, aivot tarvitsevat kolesterolia, hermoratoja suojaavissa myeliinikalvoissa on kolesterolia ja solut tarvitsevat kolesterolia solukalvoihin. Joka päivä uusiutuu noin 200 grammaa soluja, joiden solukalvojen yksi rakennusaine on kolesteroli. Ihmisen kolesterolista 25 % on aivoissa, ja ravinto ei lisää kokonaiskolesterolia juuri lainkaan. Elimistö tuottaa sen verran kolesterolia kuin se tarvitsee.

Esimerkiksi suomalaisen väitöstutkimuksen mukaan naisten kuolleisuus lähtee kasvuun, jos kokonaiskolesteroli laskee neljään tai sen alle. Mutta tutustutaan kolesteroliin toisessa artikkelissa.

Inspiraation ja tiedon lähteitä

Gary Taubes

Robert Lustig

Paul Mason

Catherine Crofts

Nina Teicholz

Andreas Eenfeldt

Jason Fung

Georgia Erde

Benjamin Bikaman

Stephen Phinney

Darius Mozaffarian
Tim Noakes

David Unwin

Jeffry Gerber

Ted Naiman

Ivor Cummins

Dave Feldman



Makeuttajat: sukraloosi ja aspartaami

Sukraloosin ja hiilihydraattien yhdistäminen voi heikentää insuliiniherkkyyttä ja altistaa aineenvaihdunnan häiriöille, kuten lihomiselle ja insuliiniresistenssille.

Ei ole helppoa, jos makeanhimo yllättää. Lisätyn sokerin riskit tunnetaan vanhastaan hyvin. Medical News Today uutisoi Yalen yliopiston tutkimuksesta, jonka mukaan sukraloosin (keinotekoinen makeutusaine) syöminen yhdessä hiilihydraattien kanssa muuttaa ihmisen makean aistimusta ja heikentää solujen insuliiniherkkyyttä. Tämä voi kasvattaa insuliiniresistenssin ja siihen assosioituvien sairauksien riskiä.

Onko sukraloosilla tai aspartaamilla makeutettu Cokis, burgeri ja ranskalaiset pikatie diabetekseen?

Makuaisti ja makean maistaminen kiihdyttävät insuliinin eritystä. Insuliini ohjaa energia-aineenvaihduntaa. Solujen insuliiniherkkyyden häiriöt voivat aiheuttaa insuliiniresistenssia.

Yalen yliopiston tutkijat tekivät yllättävän havainnon

Cell Metabolism julkaisi Yalen yliopiston tutkijoiden tutkimuspaperin, jonka tulokset viittaavat siihen, että keinotekoisten makeutusaineiden syöminen samaan aikaan hiilihydraattien kanssa heikentää terveiden aikuisten insuliiniherkkyyttä.


Sukraloosi ja hiilihydraatit: huono yhdistelmä?

Pienimuotoiseen tutkimukseen rekrytoitiin 45 tervettä 20-45 vuotiasta aikuista, jotka eivät normaalisti käyttäneet keinotekoisia makeutusaineita.

Tutkimukseen osallistuneilta ei edellytetty erityisiä ruokavalion muutoksia. Heille tarjottiin tutkimuksen yhteydessä seitsemän hedelmänmakuista virvoitusjuomaa. Osa juomista oli makeutettu sokerilla ja osa sukraloosilla, eli keinotekoisella makeutusaineella.

Sukraloosi

Sukraloosi on 600-650 kertaa tavallista sokeria makeampi keinotekoinen makeutusaine. Sukraloosia käytetään runsaasti elintarvikkeissa, kuten juomissa ja leivonnaisissa, sillä sen maku muistuttaa tavallista sokeria.

Sukraloosin etuna aspartaamiin verrattuna on hyvä lämpökestävyys ja säilyvyys. Sukraloosi valmistetaan sakkaroosia klooraamalla, jolloin sakkaroosin kolme hydroksyyliryhmää korvataan klooriatomeilla.

Sukraloosi keksittiin vuonna 1976 uuden hyönteismyrkyn kehittämisen yhteydessä Tate & Lyle Corporationin ja Queen Elizabeth College University of Londonin yhteistyönä. Tämä tapahtui sattumalta, kun kiinalainen opiskelija ymmärsi ohjeet väärin ja testaamisen (test) sijaan maistoi kemikaalia (taste).

Sukraloosia on tutkittu useilla eläin- ja ihmiskokeilla. Ihmiskokeissa havaittiin, että 11–27 % sukraloosista imeytyy, mutta 70–80 % poistuu kuitenkin muuttumattomana virtsaan. Noin 5 % sukraloosista hajoaa elimistössä kahdeksi monosakkaridiksi.

Ihmiskokeissa sukraloosilla ei havaittu kielteisiä terveysvaikutuksia, ja muun muassa Euroopan komission tieteellinen komitea on katsonut aineen turvalliseksi. Eräissä eläinkokeissa erittäin suurten annosten (2000 mg/kg) havaittiin aiheuttavan DNA-vaurioita hiirissä. Vielä suurempien annosten (3000 mg/kg) on havaittu kutistavan rottien kateenkorvaa. Sukraloosin on myös havaittu joissakin tapauksissa laukaisevan migreeniä.

Tutkimus

Osa koehenkilöistä sai sukraloosilla makeutettua juomaa, johon oli lisätty maltodekstriiniä (hiilihydraatti). Tähän turvauduttiin, koska näin oli helppo säädellä juoman kaloripitoisuutta tekemättä juomasta yhtään makeampaa. Koe kesti kaksi viikkoa.

Tutkittaville tehtiin erilaisia mittauksia, kuten MRI (aivojen magneettikuvaus) ennen koetta, kokeen aikana ja kokeen jälkeen.

Mittausten avulla tutkijat pystyivät arvioimaan erilaisten makuärsykkeiden aiheuttamat muutokset aivojen toiminnassa. Tutkittavien aivojen vastetta makeaan, happamaan ja suolaiseen, ja makuaistin sekä insuliiniherkkyyden tapahtumia seurattiin.

Analysoidessaan tutkimuksessa koottua aineistoa tutkijat löysivät kerätystä datasta yllättäviä poikkeamia. Havainnot koskivat sukraloosia ja maltodekstriiniä saanutta kontrolliryhmää. Tässä ryhmässä havaittiin aivojen muuttuneita vasteita makeaan, insuliiniherkkyyden heikentymistä ja muutoksia glukoosin metaboliassa.

Havaintojen paikkansapitävyyden varmistamiseksi tutkijat jatkoivat koetta siten, että uudelle ryhmälle annettiin joko sukraloosilla tai maltodekstriinillä makeutettuja juomia seitsemän päivän ajan. Näin varmistettiin, että sukraloosi tai maltodekstriini ei yksin selittänyt kokeessa havaittuja muutoksia.

Mitä tapahtui?

Miksi sukraloosi-hiilihydraatti-yhdistelmä muutti kokeeseen osallistuneiden makeuden aistimista ja insuliiniherkkyyttä? Tähän ei osata varmasti vielä vastata, mutta tutkijoilla on joitain ideoita syystä.

Vaikutus johtui mahdollisesti siitä, että ravinnon sisältämä energia tulkittiin väärin, jolloin aivojen saama kemiallinen viesti saadun energian määrästä oli virheellinen. Solut ovat herkkiä sukraloosille ja maltodekstriinille. Makuaisti tulkitsee makean ravinnoksi, joka sisältää energiaa. Aivoille välittyy sukraloosin ja maltodekstriinin yhteisvaikutuksesta kemiallinen signaali, että elimistö on saanut energiaa.

Maltodekstriini sisältää energiaa, mutta sukraloosi ei. Näiden yhteisvaikutuksen elimistö tulkitsee siten, että käytettävissä olisi todelliseen energianmäärään nähden kaksinkertainen määrä energiaa. Ajan mittaan keho oppii, että näin ei ole, ja metabolinen vaste makeaan muuttuu.

Aiemmat havainnot

Tutkimuksessa viitataan myös aikaisemmin jyrsijöillä tehtyihin tutkimuksiin, jotka antoivat samankaltaisia tuloksia. Näissä kokeissa rotille syötettiin makeuttamatonta jogurttia tai keinotekoisilla makeutusaineilla makeutettua jogurttia. Tulokset olivat verrannollisia Yalen yliopiston tutkimuksen tulosten kanssa.

Aikaisemmat tutkimukset rotilla osoittivat, että muutokset makean aistimisessa ohjaavat aineenvaihduntaa virheelliseen suuntaan, mikä voi altistaa aineenvaihduntahäiriöille ja lihomiselle.

Keinotekoisten makeutusaineiden ja hiilihydraattien yhdistelmä tulkitaan elimistössä virheellisesti suuremmaksi energiakuormaksi kuin se on.

Tutkimuksen tulosten perusteella dieetti-Colan juominen satunnaisesti on ihan okei, mutta runsaasti hiilihydraatteja sisältävän ruoan, kuten ranskalaisten perunoiden kanssa on parempi valita normaali Cola tai jokin muu juoma, kuten vesi.

Makeutusaineilla makeutetut virvokkeet ja runsashiilihydraattiset ruoat eivät tutkimusten perusteella sovi yhteen. Tutkijat suunnittelevat tutkimukselle jatkoa, jossa selvitetään, onko muiden keinotekoisten makeutusaineiden ja hiilihydraattien yhdistelmillä vastaavia insuliinisensitiivisyyttä heikentäviä vaikutuksia. Tarkoituksena on lisäksi tehdä vertaileva tutkimus stevian ja hiilihydraattien yhteisvaikutuksesta.

Onko aspartaamilla sivuvaikutuksia?

Aspartaami on sukraloosin ohella tunnetuin keinotekoinen ja vähäkalorinen makeutusaine. Aspartaami on eräs suosituimmista sokerin korvikkeista vähäkalorisissa ruoissa ja juomissa, sekä monissa lääkkeissä.

Yhdysvalloissa aspartaamia myydään tuotenimillä Nutrasweet ja Equal. Laajasta käytöstä ja suosiosta huolimatta aspartaami herättää yhä ristiriitoja ja kiistoja mm. terveysvaikutuksista. Useissa tutkimuksissa väitetään, että makeutusaineella on haitallisia sivuvaikutuksia.

Onko aspartaami turvallista?

Yhdysvalloissa FDA (Food and Drug Administration) hyväksyi aspartaamin elintarvikekäyttöön vuonna 1981. Aspartaamin käyttö elintarvikkeissa on hyväksytty EU:ssa, Kanadassa ja monissa muissa valtioissa. Seuraavat kansainväliset järjestöt hyväksyvät aspartaamin elintarvikekäytön:

  • World Health Organization
  • United Nations Food and Agriculture Organization
  • American Heart Association
  • American Dietetic Association

Vuonna 2013 Euroopan ruokaturvallisuudesta vastaava virasto (EFSA) analysoi satoja aspartaamia käsitteleviä tutkimuksia.

Analyysin perusteella EFSA arvioi, että aspartaamin käyttö ravinnossa on turvallista. EFSA asetti päivittäisen saannin ylärajaksi suosituksen 40 milligrammaa / painokilo.

EFSAn turvallisena saantina pidetty määrä on 10 mg vähemmän kuin FDA:n turvallisena pitämä määrä. Tällä ei sinänsä ole merkitystä, koska ylärajat ovat molemmissa tapauksissa normaalin käytön kannalta hyvin korkealla. Esimerkiksi normaali virvoitusjuoma sisältää noin 190 mg aspartaamia. Päivittäisen ylärajan saavuttamiseksi pitäisi juoda 19-20 aspartaamilla makeutettua virvoitusjuomaa.

Aspartaamin vaikutus painoon

Aspartaamissa on energiaa 4 kcal grammassa samoin kuin sokerissa, mutta aspartaami on 200 kertaa makeampaa kuin sokeri. 1:200 osa aspartaamia ajaa saman asian kuin gramma sokeria. Vähäkalorisilla makeutusaineilla makeutettuja elintarvikkeita suositaan lähinnä painonhallinnan vuoksi.

Tutkimuskatsaus viimeisimmistä tutkimuksista (2017 review) ei löytänyt todisteita siitä, että vähäkaloriset makeutusaineet, kuten aspartaami, sukraloosi ja steviosidi auttaisivat painon hallinnassa.

Eräät katsauksen tutkimuksista seurasivat tutkittavien elämäntapoja useiden vuosien ajan. Keinotekoisten makeutusaineiden säännöllinen käyttö assosioitui tutkimuksissa ylipainoon, lihavuuteen ja suurempaan vyötärönympärykseen.

Huolestuttavinta makeutusaineiden säännöllisessä saannissa on se, että vuoden 2017 tutkimuskatsaus havaitsi yhteyden säännöllisen makeutusaineiden saannin, sydäntautien, diabeteksen ja halvausten välillä.

Aspartaamin aikutukset ruokahaluun

Havaintojen perusteella keinotekoiset makeutusaineet lisäävät ruokahalua. Lisääntyneen ruokahalun arvellaan selittävän sitä, että kalorittomat ja vähäkaloriset makeutusaineet ovat yhteydessä lihomiseen.

Vuonna 2013 Trends in Endocrinology and Metabolism julkaisi tutkimuskatsauksen (2013 review), joka viittaa useisiin eläimillä tehtyihin tutkimuksiin. Säännöllinen kalorittomien tai vähän kaloreita sisältävän makeutusaineen saanti lisäsi näiden tutkimusraporttien mukaan eläinten ruokahalua ja painoa.

Katsauksessa arvellaan, että keinotekoiset makeutusaineet häiritsevät kehon ja aivojen välistä normaalia viestintää, jonka pitäisi kertoa aivoille, kun elimistö on saanut riittävästi runsasenergistä ravintoa. Elimistö viestii nälästä greliinin, ja kylläisyydestä leptiinin välityksellä. Näiden hormonien toiminnan sekoittaminen johtaa helposti lihomiseen.

Makean aistiminen signaloi suolistolle, että suolistoon on tulossa ravintoa. Keho odottaa saavansa energiaa ja valmistautuu siihen. Makuaisti tunnistaa myös makeutusaineiden makeuden, jolloin elimistö valmistautuu vastaanottamaan runsaasti ihania ja ravitsevia sokereita. Niitä ei kuitenkaan ole luvassa, sillä makeutusaineet eivät sisällä energiaa.

Hypoteesin mukaan säännöllinen keinotekoisten makeutusaineiden syöminen sekoittaa kehon nälästä ja kylläisyydestä kertovaa viestintää. Kun elimistö tottuu tähän, se ei enää reagoi oikeasti korkeakalorisiin ruokiin oikealla tavalla. Tämä voi vaikuttaa kylläisyyshormoni (leptiinin) toimintaan vaikuttamalla esimerkiksi leptiiniresistenssin kehittymiseen, jolloin ihminen ei koe tulevansa kylläiseksi, vaikka söisi riittävästi.

Vaikutukset aineenvaihduntaan

Sama prosessi, joka häiritsee elimistön energiatilasta kertovaa hormonaalista viestintää, voi lisätä insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen riskiä.

Keho oppii vähitellen, että makea ei tarkoita energiansaantia. Jos ihminen sitten syö sokeripitoista ravintoa, suolisto ja aineenvaihdunta ei reagoi enää sokeriin toivotulla tavalla.

Vuoden 2016 tutkimuskatsauksessa havaittiin, että keinotekoiset makeutusaineet ovat myrkkyä suoliston mikrobiomille. Keinotekoiset makeutusaineet järkyttävät suolistoflooran tasapainoa ja vähentävät mikrobiomin monimuotoisuutta.

Suolistoflooran lajikirjon heikkeneminen on myös yhteydessä lihomiseen. Esimerkiksi identtisillä kaksosilla, jotka syövät lähes identtisesti, toinen voi olla lihava ja toinen hoikka. Tämä selittyy suoliston mikrobiomin hyvinvoinnilla. Terve ja lajistoltaan runsaampi mikrobiomi vaikuttaa immuunijärjestelmän ohella myös aineenvaihduntaa tehostavasti. Mikrobilajistoltaan köyhempi suolistofloora assosioituu lihomiseen.

Eläinkokeissa on osoitettu, että tällaiset energia-aineenvaihdunnan häiriöt voivat johtaa glukoosi-intoleranssiin, joka on tyypin 2 diabeteksen riskitekijä.Vuodesta 2016 tehdyssä tutkimuksessa tutkittiin tiettyjen sokereiden ja makeutusaineiden vaikutuksia ihmisten sokerin sietokykyyn.

Lihavilla havaittiin yhteys aspartaamin saannin ja glukoosi-intoleranssin välillä. Mikään testatuista sokereista ja makeutusaineista ei kuitenkaan vaikuttanut kielteisesti normaalipainoisen ihmisen terveyteen.

Tutkimusten perusteella voidaan todeta, että säännöllinen aspartaamin saanti voi kasvattaa glukoosi-intoleranssin riskiä etenkin lihavilla.


Liittyykö aspartaamiin muita riskejä?

Viimeisten vuosikymmenten aikana aspartaamin on väitetty aiheuttavan ainakin:

  • Päänsärkyä
  • Huimausta
  • Kohtauksia
  • Masennusta
  • ADHD:ta
  • Alzheimerin tautia
  • Multippeliskleroosia (MS)
  • Syöpää
  • Lupusta
  • synnynnäisiä epämuodostumia

Ttutkimusaineistoa tai todisteita aspartaamin yhteydestä ylläoleviin sairauksiin ei ole olemassa. Nuo ovat enemmänkin urbaaneja legendoja.

Minä sairastan multippeliskleroosia, mutta en ole syönyt tai juonut juuri lainkaan aspartaamilla makeutettuja ruokia tai juomia. En usko aspartaamin aiheuttavan MS-tautia.Päänsärkyä paitsi aspartaamin yhteys ylläoleviin sairauksiin tuntuu epäuskottavalta.

Yhteenveto

Aspartaamin ympärillä kiehuu jatkuvasti, vaikka tutkimukset eivät anna aihetta ylettömälle paniikille.

Tuoreimpin tutkimusten mukaan aspartaamin pitkäaikainen säännöllinen käyttö voi aiheuttaa lihomista. On vain hyvin hataraa näyttöä siitä, että aspartaamista olisi haittaa terveille ja normaalipainoisille. Ylipainoisten ja lihavien kohdalla aspartaamin korrelaatio metaboliseen oireyhtymään ja tyypin 2 diabetekseen on osoitettu.



Ketogeeninen ruokavalio ja terveys

Korkea verenpaine on huonojen ravitsemustottumusten jälkeen toiseksi yleisin sairastumisen riskiä lisäävä tekijä, kertoo David J. Unwin (lue tutkimus tästä). Unwin on vuoden 2012 jälkeen hoitanut lihavia, korkeaa verenpainetta ja aikuistyypin diabetesta sairastavia potilaita ketogeenisellä ruokavaliolla. Tulokset ovat olleet hyviä.  Ketogeeninen ruokavalio ja terveys on laaja katsaus ketoilun positiivisiin terveysvaikutuksiin.

Kymmenet lääkärit ympäri maailman suosittelevat ketogeenistä ruokavaliota laihduttamiseen ja kardiometabolisten sairauksien hoitoon.

Uuden ravitsemusmallin omaksumisen vaikeus on siinä, että kasvavasta tutkimusnäytöstä ja parantuneista potilaista huolimatta ketogeeninen ruokavalio ei sovi nykyisiin ravitsemusmalleihin. Se haastaa vuosikymmeniä vallalla olleet ravitsemusopit ja lääketieteen paradigmat.

Ketogeeninen ruokavalio olettaa, että tyydyttyneisiin rasvoihin perustuva energiansaanti laihduttaa ja pitää kehon terveenä. Se sotii kaikkea oppimaamme vastaan.

Tieteen itseään korjaava periaate sopii huonosti ravitsemustieteen institutionalisoituihin dogmeihin. Jos tutkimukset antavat tuloksia, jotka eivät tue vallalla olevia käsityksiä, vanhoja oppeja pitää korjata vastaamaan uusia havaintoja.

Onko ketoilu vaarallista, koska siinä syödään paljon rasvaa?

Oppi rasvojen terveyshaitoista on rakennettu tieteellisesti hataralle perustalle. Rasvojen yhteys sydän- ja verisuonitauteihin on tieteellisesti kyseenalaistettu, mutta tämän paradigman asema ravitsemustieteessä on horjumaton.

Laajan kohorttitutkimusten meta-analyysin mukaan tyydyttyneet rasvat eivät lisää sydän- ja verisuonitautien riskiä.

” This current meta-analysis of cohort studies suggested that total fat, SFA, MUFA, and PUFA intake were not associated with the risk of cardiovascular disease. However, we found that higher TFA intake is associated with greater risk of CVDs in a dose-response fashion. Furthermore, the subgroup analysis found a cardio-protective effect of PUFA in studies followed up for more than 10 years.” Lue meta-analyysi tästä!

Olen laihtunut ketogeenisellä ruokavaliolla kolmessa kuukaudessa 9-10 kiloa. Ruokavalioni perusravinne on rasva, jota syön valtavasti virallisiin saantisuosituksiin nähden.  Verensokerini on hyvä 4,5-5,5. Verenpaineet ovat keskimäärin 135/85/80 -tasolla, mutta vaihteluväli on +/-10 suuntaansa.

Laihtuminen on ollut käsittämättömän helppoa, ja oloni on säilynyt koko ajan energisenä. Tältä osin uskallan suositella ruokavaliota muillekin. Tässä esiin tulevat lääketieteelliset havainnot ja väitteet perustuvat useisiin lähteisiin, joihin viittaan tekstissä ja tekstin jälkeen.

Kardiometabolinen syndrooma (CMS)

Kardiometaboliseen syndroomaan (CMS) sisältyy joukko aineenvaihduntaan, verenkiertoon ja munuaisiin assosioituvia häiriöitä. Yhteisiä nimittäjiä kardiometabolisille sairauksille ovat viskeraalinen rasva, keskivartalolihavuus ja insuliiniresistenssi.

Keskivartalolihavuuteen liittyy usein insuliinin heikompi vaikutus ääreiskudoksissa ja/tai seerumin korkea insuliinipitoisuus.

CMS:n oireisiin kuuluvat mm. korkea verenpaine, poikkeavuudet verenpaineen ja sykkeen vuorokausivaihtelussa, diabetekseen viittaavat rasva- ja sokeriaineenvaihdunnan muutokset, aikuistyypin diabetes, alkoholista riippumaton rasvamaksa, lisääntynyt verenhyytymistaipumus, kihti sekä sydän- ja verenkiertoelinten lisääntynyt tulehdusriski.

Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että kardiometabolinen oireyhtymä kasvattaa sepelvaltimotauti-, aivohalvaus-, sydän- ja verisuonitautikuolleisuus- ja kokonaiskuolleisuus-riskejä.

Rohkeimpien lääkäreiden ja ketogeenisen ruokavalion puolestapuhujien, kuten Joseph R. Kraftin ja Ted Naimanin mukaan useimmat sydän- ja verisuonitaudit assosioituvat diagnosoituun tai diagnosoimattomaan diabetekseen. Tämä näkemys sopii hyvin havaintoon, että diabeetikoiden sydän- ja verisuonitautikuolleisuus on hyvin korkea.

Diabeteksen laboratoriodiagnoosin kehitykseen 1970-luvulla osallistuneen tri Joseph R. Kraftin mukaan hyperinsulinemia liittyy vahvasti verenpainetaudin, lihavuuden, ateroskleroosin, neurodegeneratiivisten sairauksien (Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti), eräiden syöpien ja verisuonitautien kehittymiseen.

Kardiometabolinen oireyhtymä ja kardiometaboliset sairaudet yleistyvät vauhdilla. Kraft varoitti diabetesepidemiasta ja hyperinsulinemiaan assosioituvista sairauksista jo 1970-luvulla.

Yhteinen nimittäjä kardiometabolisille sairauksille on samanaikainen insuliiniresistenssin aiheuttama hyperinsulinemia. Paikallinen insuliiniresistenssi ei yksistään yleensä aiheuta sairauksia, sillä aineenvaihdunta turvautuu siihen joskus tarkoituksella. Insuliiniresistenssi ja korkeat insuliinitasot yhdessä ovat vakava uhka terveydelle.

Lihavien prosentuaalinen osuus väestöstä Euroopassa

Synkkiä lukuja

Monet sairastuvat, vaikka he liikkuvat ja noudattavat yleisiä ravitsemussuosituksia. Länsimaissa on maailman paras sairaanhoitojärjestelmä, mutta samanaikaisesti todella sairas väestö.

Ylipainoisten ja lihavien määrä on Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan kolminkertaistunut vuoden 1975 jälkeen.

Kiinassa lihavia on 5-6 prosenttia väestöstä, mutta suurissa kiinalaiskaupungeissa, joissa syödään eniten pikaruokaa, lihavien osuus on lyhyessä ajassa kasvanut yli 20 prosenttiin; ylipainoisten ja lihavien kiinalaisten määrä on vain 10 viime vuoden aikana kolminkertaistunut. Keskivartalolihavien kiinalaisten määrä on samana aikana lisääntynyt 50 prosenttia.

Amerikkalaisista 35,4 prosenttia on lihavia, 61,5 % vyötärölihavia. Noin 100 miljoonaa amerikkalaista sairastaa tyypin 2 diabetesta tai esidiabetesta. Euroopan unionin alueella 30-70 % ihmisistä on jo ylipainoisia ja 10-30 % lihavia. EU:ssa lähes 30 miljoonaa ihmistä sairastaa diabetesta. Koko Euroopan (56 valtiota) alueella diabetesta sairastaa noin 60 miljoonaa ihmistä.

Diabetes

Aikuistyypin diabetesta sairastavien määrä on kasvanut noin 108 miljoonasta (1980) 422 miljoonaan (2014). Prosentuaalisesti maailman väestössä diabeteksen esiintyvyys on kasvanut 4,3 prosentista 8,8 prosenttiin neljässä vuosikymmenessä. Kasvun uskotaan jatkuvan. Nykyisen trendin perusteella vuonna 2045 joka kymmenes maailman ihminen sairastaa diabetesta.

Diabetesta sairastavien lisäksi jopa 352 miljoonan ihmisen glukoosin sieto on heikentynyt ja he sairastavat esidiabetesta. Mikä tällaisen selittää ja pitääkö tästä huolestua?

Minun mielestäni pitää huolestua. Diabetes yleistyy nopeimmin pieni- ja keskituloisten parissa, mutta se yleistyy myös muissa sosioekonomisissa väestöryhmissä. Diabetes on tärkein sokeutta, munuaisvaurioita, sydänkohtauksia ja alaraajojen amputaatioita aiheuttava sairaus.

Vuonna 2016 1,6 miljoonaa ihmistä menehtyi diabeteksen seurauksena ja näiden lisäksi 2,2 miljoonaa kuolemantapausta assosioitui vahvasti korkeaan verensokeriin (WHO).

IDF:n tilastojen mukaan diabetes ja siihen liittyvät komplikaatiot tappavat vuosittain noin 4 miljoonaa ihmistä. Tilastollisesti yksi ihminen kuolee diabeteksen seurauksena seitsemän sekunnin välein. Inhimillisen kärsimyksen lisäksi tyypin 2 diabetes tulee yhteiskunnille mahdottoman kalliiksi.

”The figures given in the IDF Atlas fit well with the estimates of an international consortium reporting worldwide trends in diabetes since 1980 based on a pooled analysis of 751 population-based studies with 4·4 million participants. According to this group global age-standardised diabetes prevalence increased from 4.3% (95% CI 2.4-7.0) in 1980 to 9.0% (7.2-11.1) in 2014 in men, and from 5.0% (2.9-7.9) to 7.9% (6.4-9.7) in women.”

Syitä diabetesepidemialle voidaan etsiä esimerkiksi vähentyneestä arkiliikunnasta, väestön lisääntymisestä ja ihmisten odotettavissa olevan elinajan kasvusta. Nämä eivät kuitenkaan selitä nykyistä diabetesepidemiaa riittävän hyvin, sillä miljoonat raskasta fyysistä työtä tekevät ja ravintosuosituksia noudattavat lihovat ja sairastuvat diabetekseen.

Eräs tärkeimmistä diabeteksen kasvua selittävistä tekijöistä on keskivartalolihavuuden nopea lisääntyminen lähes kaikissa sosioekonomisissa ryhmissä ympäri maailman.

Mistä tiedän, onko minulla diabetes?

Terveellä ihmisellä paaston jälkeinen plasman sokeri on 6 mmol/l tai vähemmän. Kahden tunnin sokerirasituksessa terveen ihmisen verensokeri pysyy alle 7,8 mmol/l.

Kun paastoverinäytteestä mitataan sokeria 6,1–6,9 mmol/l, kyseessä on kohonnut paastoplasman sokeri eli heikentynyt paastosokeri (IFG, impaired fasting glucose).

Heikentynyt sokerinsieto (IGT, impaired glucose tolerance) todetaan, kun verensokeripitoisuus on 7,8–11 mmol/l sokerirasituskokeessa 2 tunnin kohdalla tai 2 tuntia aterian jälkeen.

Tutkimuksessa ketogeeninen ruokavalio oli perinteistä vähärasvaista diabetesruokavaliota parempi:

”Individuals with type 2 diabetes improved their glycemic control and lost more weight after being randomized to a very low-carbohydrate ketogenic diet and lifestyle online program rather than a conventional, low-fat diabetes diet online program. Thus, the online delivery of these very low-carbohydrate ketogenic diet and lifestyle recommendations may allow them to have a wider reach in the successful self-management of type 2 diabetes.”

Hyvä uutinen on se, että tyypin 2 diabetes ei ole krooninen sairaus. Se on voitettavissa! Tyypin 2 diabetes voidaan hoitaa esimerkiksi vähäkalorisella tai ketogeenisellä ruokavaliolla. Näistä jälkimmäinen on tutkimusten perusteella parempi.

”A literature search was performed, and a total of 99 original articles containing information pertaining to diabetes reversal or remission were included. Results: Evidence exists that T2D reversal is achievable using bariatric surgery, low-calorie diets (LCD), or carbohydrate restriction (LC).” Lue tästä!

Lihavien määrän kasvu eri väestöissä

Pitääkö klassinen ruokapyramidi kaataa?

Perinteiset lautasmallit ja ravintopyramidit eivät selvästikään suojele meitä lihomiselta ja sairastumiselta. Sairaudet yleistyvät, vaikka ihmiset noudattavat suosituksia, liikkuvat ja lääketiede kehittyy. Missä vika?

Eräs perinteisen ravintopyramidin kaatajista on professori Tim Noakes, joka on elämänsä aikana juossut kymmeniä maratoneja ja ultramaratoneja. Noakes kirjoitti uransa alussa vähärasvaiseen ja runsaasti hiilihydraatteja sisältävään ruokavalioon kannustavia kirjoja.

Noakes käänsi oman ravitsemuksensa ylösalaisin sairastuttuaan aikuistyypin diabetekseen. Hän sairastui, vaikka vältteli rasvoja, liikkui hyvin aktiivisesti ja söi virallisten suositusten mukaisesti. Vallalla olevan mallin mukaan maailman ”timnoakesien” ei pitäisi lihoa tai sairastua aikuistyypin diabetekseen, mutta monet maailman ”timnoakesit” sairastuvat.

Tohtori David Unwin kertoo, että vuonna 1986 hänen vastaanotollaan kävi 57 aikuistyypin diabetesta sairastavaa. Tauti oli tuohon aikaan vielä melko harvinainen ja siihen sairastuivat lähinnä iäkkäät ihmiset. Vuonna 2012 samalla vastaanotolla tyypin 2 diabeetikkoja oli jo 472.


Insuliini on anabolinen hormoni

Verenpainetauti, lihavuus, dyslipidemia ja glukoosi-intoleranssi assosioituvat hyperinsulinemiaan. Oirekirjo tunnetaan metabolisena oireyhtymänä. Hyperinsulinemia vaikuttaa verenpaineeseen lisäämällä munuaisten natriumretentiota (natriumin säilytystä).

Insuliini on aminohapoista muodostuva hormoni. Hormonit ovat elimistön valmistamia endogeenisiä viestinvälittäjämolekyylejä, jotka kulkevat erittymispaikasta kohdesoluihin pääosin verenkierron välityksellä. Hormoni voi vaikuttaa pieninäkin määrinä soluun, jossa on hormonille spesifisiä reseptoreja.

Eri puolilla elimistöä sijaitsevat umpirauhaset erittävät hormoneja aivolisäkkeen ja hypotalamuksen säätelemänä. Insuliinin eritystä ohjaa veren sokeripitoisuus. Glukoosi aiheuttaa piikin insuliinin erityksessä. Proteiinit ja rasvat vaikuttavat insuliinin eritykseen paljon sokereita maltillisemmin.

Mitä hormonit ovat?

Hormonit, jotka voivat olla joko vesiliukoisia (katekoliamiinit, glukagoni ja insuliini) tai rasvaliukoisia (D-vitamiini, steroidit ja kilpirauhashormonit) säätelevät lähes kaikkia elimistön aineenvaihduntaprosesseja. Ne ovat aminohappo-, rasvahappo-, proteiini- ja peptidihormoneja tai steroideja.

Aminohappoyhdisteistä muodostuneet hormonit muodostuvat tyrosiinista ja tryptofaanista. näihin hormoneihin kuuluvat kilpirauhasen erittämät kilpirauhashormonit ja lisämunuaisytimen erittämät katekoliamiinit.

Solukalvojen fosfolipidi arakidonihappo toimii rasvahappoyhdisteisten hormonien lähtöaineena. Tällaisia ovat mm. eikosanoidit (esimerkiksi postglandiinit, tromoksiaanit ja leukotrieenit).

Proteiini- ja peptidihormonit ovat muodostuneet muutamista tai jopa sadoista aminohapoista. Tällaisia ovat esimerkiksi vasopressiini ja tyreoliberiini.

Proteiinihormoneja ovat mm. insuliini ja kasvuhormoni. Proteiinihormoneja, joihin on liittyneenä hiilihydraattiryhmä, kutsutaan glykoproteiineiksi. Glykoproteiineja ovat esimerkiksi follikkelia stimuloiva hormoni ja luteinisoiva hormoni. Steroidihormonien lähtöaineena toimii kolesteroli.

Insuliini ja insuliiniresistenssi

Terve aineenvaihdunta reagoi ruokailun kohottamaan verensokeriin erittämällä insuliinia haiman Langerhansin saarekkeiden β-soluista. Insuliinimolekyylit kulkeutuvat verenkierron mukana soluihin ja kiinnittyvät kudosten insuliiniherkkien solujen insuliinireseptoreihin.

Insuliinireseptoriin kiinnittynyt insuliinimolekyyli ”kutsuu” solukalvon läpäisevän kanavan, jota pitkin glukoosimolekyyli pääsee sujahtamaan solun sytoplasmaan.

Insuliini vaikuttaa insuliiniherkkiin kudoksiin, kuten lihas- ja rasvasoluihin sekä maksan soluihin. Sillä on merkittävä tehtävä kehon energiataloudessa ja erityisesti sokeriaineenvaihdunnassa, koska insuliini lisää insuliiniherkissä kudoksissa glukoosin, aminohappojen ja rasvahappojen soluun ottoa. Insuliiniresistenssi vaikuttaa ensimmäiseksi lihassoluihin, joten rasvasolujen energian varastoiminen lisääntyy.

Normaalisti insuliinin eritys vähenee verensokerin laskiessa. Terveillä verensokeri pysyy noin 5 mmol /l (90 mg /dl) -tuntumassa. Esidiabeteksessa sokeritasot kohoavat lähelle 7 mmol /l -tasoa. Diabetekseen sairastuneilla yön yli paaston jälkeen mitattu verensokeri on toistuvasti 7,0 mmol/l tai sitä korkeampi. Normaalin verensokerin yläraja on 6,0 mmol/l.

Insuliini on kehon energiatalouden kapellimestari. Se ohjaa ravinteiden käyttöä energian tuotantoon tai varastoimiseen solujen kylläisyysasteen mukaisesti.

Insuliinipitoisuuden laskiessa glukagoni purkaa insuliinin rakentamia energiavarastoja maksan ja lihasten glykogeeneistä. Näiden hormonien pitoisuus veressä vaihtelee jatkuvasti. Välillä glukoosia puretaan glukagonin aktivoimana glykogeeneistä ja välillä glykogeeni- ja rasvavarastoja kootaan insuliinin avulla.

Insuliiniresistentillä henkilöllä insuliini ei laske verensokeria halutulla tavalla. Rasva- ja lihassolut, tarvitsevat insuliinia glukoosin sisäänottoon. Kun nämä solut eivät reagoi insuliiniin, verensokeri nousee.

Pitkään jatkuvalla korkealla verensokerilla on monia haitallisia terveysvaikutuksia: se mm. heikentää verisuonia.  Aterioiden välillä insuliinitasot laskevat. Insuliinin laskun vaikutuksesta haiman alfasolut erittävät vereen glukagonia. Tämä insuliinin vastavaikuttaja aktivoi sokerivarastojen purkamisen maksasta vereen ja lihaksista lihasten omaan käyttöön. Näin verensokeri pysyy tasaisena myös aterioiden välillä.

Rasvasolujen insuliiniresistenssissä verenkierrossa olevien lipidien imeytyminen heikkenee ja varastoituneiden triglyseridien hydrolyysi kiihtyy. Tämä lisää vapaiden rasvahappojen määrää veriplasmassa ja voi edelleen pahentaa insuliiniresistenssiä.

Hyperinsulinemia

Lisääntynyt viskeraalinen rasva erittää tulehdusta aiheuttavia sytokiinejä vereen, ja nämä vaikuttavat insuliinireseptorien toimintaa heikentävästi.