Samo Ribarič¹

¹Institute of Pathophysiology, Medical Faculty, University of Ljubljana, Zaloška 4, 1000 Ljubljana, Slovenia

Tiivistelmä

Ravitsemuksella on merkittäviä ja pitkäaikaisia terveysvaikutuksia, jotka eivät rajoitu vain yksilöön, vaan voivat siirtyä yksilöltä seuraavalle sukupolvelle. Se voi myötävaikuttaa kroonisten sairauksien kehittymiseen ja etenemiseen, mikä edelleen vaikuttaa odotettavissa olevaan elinikään.

Ruokavaliolla voi pidentää odotettavissa olevaa elinikää ja parantaa yleistä terveyttä. Tässä artikkelissa selitetään biokemialliset mekanismit, joihin tällainen rohkea väite perustuu. Artikkeli on hyvin haastava. Yleissääntönä on, että ravinnosta saadun energian rajoittaminen, paasto, pätkäpaasto ja paastoa aineenvaihdunnan tasolla imitoiva ketogeeninen ruokavalio aktivoivat kehossa solutason mekanismeja, jotka ylläpitävät solujen hyvinvointia ja pitkäikäisyyttä.

Kalorirajoitus (CR) voi pidentää keskimääräistä elinikää ja viivästyttää ikään liittyvien muutosten alkamista monissa organismeissa. Energian rajoittaminen saa aikaan koordinoituja adaptiivisia stressivasteita solujen ja koko organismin tasolla moduloimalla epigeneettisiä mekanismeja (esim. DNA:n metylaatio, transtrationaaliset histonimodifikaatiot), signaalireittejä, jotka säätelevät solujen kasvua ja ikääntymistä (esim. TOR, AMPK, p53 ja FOXO) ja solusta soluun signalointimolekyylejä (esim. adiponektiini).

Näiden mukautuvien stressivasteiden kokonaisvaikutuksena on lisääntynyt vastustuskyky stressille, mikä viivästyttää ikään liittyviä fysiologisia muutoksia ja edistää pitkäikäisyyttä. Kalorirajoitus voi hillitä monia ikääntymiseen liittyviä sairauksia, kuten syöpiä, diabetesta, ateroskleroosia, sydän- ja verisuonitauteja sekä hermostoa rappeuttavia sairauksia.

Vaihtoehtona kaloreiden rajoittamiselle on tutkittu useita kaloreita rajoittavia ruokavalioita eläimillä ja ihmisillä. Tällä hetkellä lupaavimmat vaihtoehdot kalorirajoituksen käytölle ihmisillä näyttävät olevan liikunnan lisääminen yksin tai yhdessä vähentyneen kalorien saannin kanssa.

Samo Ribarič’in laaja artikkeli tarkastelee ruokavalion merkitystä vanhenemiseen aineenvaihdunnan ja biokemian perspektiivistä. Monet tässä esiin nostetut asiat hyödyttävät kaikkia.

Tämä ei ole aivan helppolukuinen artikkeli.  Liitän tekstiin aihetta käsitteleviä videoita, jotka helpottavat erilaisten aineenvaihduntapolkujen, ylävirran tapahtumien ja alasreguloivien modulaattorien maailman kartoittamista.

Samo Ribaričin artikkeli julkaistiin 2012. Sen jälkeen tieto ketogeenisen ruokavalion, paaston ja pätkäpaaston hyödyistä on lisääntynyt. Vaikka artikkeli vain sivuaa ohimennen niitä, se sisältää erinomaisia selityksiä vanhenemiseen ja terveyteen vaikuttavista molekyylibiologian mekanismeista, jotka nykytietämyksen mukaan toteutuvat myös KD-ruokavaliossa, pätkäpaastossa ja paastossa.

1. Johdanto

Ravitsemuksella on merkittäviä pitkäaikaisia vaikutuksia terveyteen. Se on sellainen elämäntapaan liittyvä tekijä, joka voi edistää tai vähentää kroonisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien, diabeteksen ja syövän riskiä [1].

Kroonisten sairauksien ehkäisyn ja hallinnan pitäisi olla globaali prioriteetti, koska krooniset sairaudet aiheuttavat yli puolet kaikista kuolemantapauksista [2]. Sairastuminen on potilaille ja potilaiden omaisille henkisesti raskas taakka. Kroonisten sairauksien hoitokulut rasittavat yhteiskunnan kantokykyä. Kuolemaa ei kukaan voi välttää, mutta terveisiin elinvuosiin jokainen voi vaikuttaa omilla elämäntapavalinnoillaan.

Ravitsemuksen vaikutukset terveyteen eivät rajoitu yksilöön, vaan ne voivat siirtyä yksilöltä seuraavalle sukupolvelle. Tämä havainto on vahvistettu epidemiologisilla tutkimuksilla ja eläinkokeilla.

Pienenä syntyvän vauvan riski sairastua myöhemmin sepelvaltimotautiin, tyypin 2 diabetekseen ja lihavuuteen on normaalipainoisina syntyviä lapsia selvästi korkeampi [3–7]. Eläinmallissa synnytystä edeltävä aliravitsemus laski jälkeläisten elinikää [8] tai johti nefronien puutteelliseen kehitykseen, mikä lisäsi kroonisen munuaissairauden riskiä myöhemmässä elämässä [9]. (Nefroni on munuaisen toiminnallinen yksikkö, joka suodattaa virtsaa verestä ja säätelee virtsan määrää sekä koostumusta.)

2. Ruokavaliotekijöiden epigeneettiset muutokset

Ravitsemuksen vaikutukset kehoon välittyvät epigeneettisillä mekanismeilla [1]. McKay’n ja Mathersin mukaaan kolme tunnettua läheisesti vuorovaikutuksessa olevaa mekanismia ovat DNA:n metylaatio, histonimodifikaatio ja koodaamattomat mikroRNA:t (miRNA:t) [1].

Artikkelin toinen luku sisältää melkoisesti molekyylibiologian jargonia. Hyppää kolmanteen lukuun suoraan, jos tämä vaikuttaa tylsältä.

Ravintotekijät voivat indusoida epigeneettisiä muutoksia kolmen reitin kautta: (a) suora vaikutus geenien ilmentymiseen, (b) tumareseptorien aktivaatio ligandien avulla ja (c) membraanireseptorien (solukalvoreseptorien) signalointikaskadien muokkaus [10].

Epigeneettiset mekanismit tarjoavat organismeille tehokkaan aikaan reagoivan järjestelmän geeniekspression mukauttamiseksi:

(a) kudostyyppispesifisesti

(b) organismin kehitystilaan sopivasti

(c) kehon ulkoisen ja sisäisen ympäristön signaalit huomioiden [1].

2.1. DNA-metylaatio ruokavaliolla

Folaatti ja B12-vitamiini edistävät laajaa DNA-metylaatiota, kun taas seleeni, vihreän teen polyfenolit ja bioflavonoidit vähentävät yleistä DNA-metylaatiota, Davis et al. [17].

DNA-metylaatio on kudosspesifinen ja sitä säätelee DNA-metyylitransferaasi (DNMT) -entsyymi, joka modifioi sytosiiniemäksen CpG-dinukleotiditähteessä metyyliryhmän kanssa muodostaen 5-metyylisytosiinin [11].

Esimerkkejä DNA-metyloinnilla kontrolloiduista prosesseista ovat X-kromosomien inaktivaatio, iturataspesifisten geenien leimaaminen ja hiljentäminen, karsinogeneesi ja pitkäaikaisen muistin muodostuminen [12].

Perinteisesti DNA-metylaatio on liitetty geeniekspression tukahduttamiseen. Siten DNA-metylaatio joko fyysisesti estää transkriptioproteiinien sitoutumista geeniin, tai metyloitu DNA sitoutuu proteiineihin, jotka tunnetaan metyyli-CpG:tä sitovina domeeniproteiineina. Ne rekrytoivat ylimääräisiä proteiineja lokukseen – kuten histonideasetylaasit – jotka muuttavat histoneja kompaktiksi inaktiiviseksi kromatiiniksi, kuten on osoitettu [13, 14].

Joillakin syöpäpotilailla esiintyy sekä laajaa DNA-hypometylaatiota että paikallista DNA-hypermetylaatiota [15, 16]. Ruokavalion ainesosia, joiden tiedetään moduloivan DNA-metylaatiota, ovat esimerkiksi folaatti, B12–vitamiini, seleeni, vihreän teen polyfenolit (esim. epigallokatekiini-3-gallaatti (EGCG), epikatekiini, ganisteiini) ja bioflavonoidit (kvertsetiini, fisetiini ja myrisetiini).

Folaatti ja B12-vitamiini edistävät laajaa DNA-metylaatiota, kun taas seleeni, vihreän teen polyfenolit ja bioflavonoidit vähentävät yleistä DNA-metylaatiota, Davis et al. [17]. Näiden aineosien paikallinen vaikutus DNA-metylaatioon voi kuitenkin poiketa niiden laajasta vaikutuksesta. Esimerkiksi seleenin pitkäaikainen kulutus lisää p53-geenin eksonispesifistä DNA-metylaatiota rotan maksassa ja paksusuolen limakalvossa [18].

2.2. Histonien modifiointi ruokavaliolla

Aitotumallisten eukaryoottien solujen tumat sisältävät tiiviisti pakattuna emäksisiä proteiineja (johtuen positiivisesti varautuneesta N-päästä, jossa on monia lysiini- ja arginiinitähteitä), joita kutsutaan histoneiksi.

Histonit pakkaavat ja järjestävät DNA:n rakenneyksiköiksi, eli nukleosomeiksi.

Kromatiinin perusyksikön, nukleosomin ytimen muodostavat 2 kpl kutakin histonia H2A, H2B, H3 ja H4 eli yht. 8 molekyyliä (ns. oktameerirakenne). Histonimolekyylit muodostavat litteän kiekon tai kelan, jossa DNA muodostaa 2 kierrosta histonien ympäri ja näin täydentää tuman rakenteen.

Histonit toimivat keloina, joiden ympärillä DNA pyörii ja joilla on rooli geenien säätelyssä. Aktiiviset geenit ovat vähemmän sitoutuneita histoneihin; inaktiiviset geenit liittyvät voimakkaasti histoneihin [19].

Histonien N-terminaali (histonihäntä) tai sivuketjut pallomaisessa histonisydämessä ovat epigeneettisten modifikaatioiden kohdat [20]. Histonien translaation jälkeinen modifikaatio on merkittävästi monimuotoisempi kuin DNA:n metylaatio. Jotkut parhaiten ymmärretyistä histonimodifikaatioista ovat metylointi, asetylointi, fosforylaatio, ribosylointi, ubikitinointi, sumoylaatio tai biotinylointi [20].

Esimerkkejä histonien translaation jälkeiseen modifikaatioon osallistuvista entsyymeistä ovat histoniasetyylitransferaasit (HAT), metyylitransferaasit (HMT), deasetylaasit (HDAC) ja demetylaasit (HDM).

Ruokavalion vaikutuksia histonin translaation jälkeiseen modifikaatioon tarkastelivat hiljattain mm. Link et al. [21]. Esimerkiksi valkosipulin ja kanelin polyfenolit estävät HDAC:ia; vihreän teen polyfenolit ja kupari estävät HAT:ia; EGCG estää HMT:ia.

Histonin metylaatio voi moduloida DNA:n metylaatiokuvioita, ja DNA:n metylaatio voi toimia mallina joillekin histonimuutoksille DNA:n replikaation jälkeen [20, 22]. On arveltu, että nämä vuorovaikutukset voitaisiin toteuttaa suorilla vuorovaikutuksilla histonin ja DNA-metyylitransferaasien välillä [20, 22]. Tällaiset DNA-histoni-vuorovaikutukset voidaan moduloida myös ruokavalion avulla.

2.3. miRNA-modulointi ruokavaliolla

Kaikilla elävillä soluilla on kyky vastaanottaa ja käsitellä solukalvojen ulkopuolelta tulevia signaaleja.

Eukaryoottien eli aitotumallisten miRNA (mikro-RNA) on lyhyt, parin kymmenen nukleotidin pituinen, yksijuosteinen RNA-molekyyli, joka estää tietyn lähetti-RNA:n toiminnan kiinnittymällä siihen eli se hiljentää geenin. Monet mikro-RNA:ista ovat proteiinia koodaamattomilta DNA-alueilta.

MikroRNA (miRNA) on ei-koodaava RNA-molekyyli (joka sisältää 22 nukleotidia). miRNA toimii RNA:n hiljentämisessä ja geeniekspression jälkitranskriptiossa. Niitä löytyy kasveista, eläimistä ja joistakin viruksista.

miRNA:t toimivat emäspariliitoksen kautta mRNA-molekyylien komplementaaristen sekvenssien kanssa. Tämän seurauksena nämä mRNA-molekyylit hiljennetään yhdellä tai useammalla seuraavista menetelmistä: (1) mRNA-juosteen pilkkominen kahteen osaan, (2) mRNA:n destabilisointi lyhentämällä sen poly (A) häntää ja ( 3) Vähemmän tehokas mRNA:n translaatio proteiineiksi ribosomien avulla.

miRNA:t ovat transkriptionaalisia säätelijöitä ja sitoutuvat komplementaarisiin sekvensseihin kohde-lähetti-RNA-transkripteissa (mRNA:t), mikä johtaa transkriptionaalisten geenien hiljentymiseen mRNA-translaation repressoinnin tai lisääntyneen RNA-hajoamisen vuoksi.

miRNA:t voivat kuitenkin myös aiheuttaa histonimodifikaatiota ja promoottorikohtien DNA-metylaatiota, mikä säätelee kohdegeenien ilmentymistä vaihtoehtoisella reitillä. [23, 24]. Ihmisen genomi koodaa yli 1000 miRNA-nukleotidia, joiden kohteena on 50% nisäkäsgeeneistä monissa ihmisen solutyypeissä [25–30].

Siten miRNA:t vaikuttavat monien transkriptiotekijöiden, reseptorien ja kuljettajien ilmentymiseen [31]. Viimeaikaiset havainnot ihmis- ja eläinmalleissa tehdyistä kokeista viittaavat siihen, että ravitsemus (esim. rasvan, proteiinin, alkoholin tai E-vitamiinin kulutus) vaikuttaa monien miRNA-nukleotidien [32] ilmentymiseen.

miRNA:t muistuttavat RNA-interferenssi (RNAi) -reitin pieniä häiritseviä RNA:ita (siRNA:t), paitsi että miRNA:t ovat peräisin RNA-transkriptioiden alueista, kun taas siRNA:t ovat peräisin pitkistä kaksijuosteisen RNA:n alueista. Ihmisen genomi voi koodata yli 1900 miRNA:a, vaikka uudempi analyysi osoittaa, että luku on lähempänä 600: ta. Kiertävät miRNA:t vapautuvat kehon nesteisiin; vereen ja aivo-selkäydinnesteeseen. Ne toimivat biomarkkereina monissa sairauksissa.

Monet miRNA:t ovat evoluutiokonservoituneita, mikä tarkoittaa, että niillä on tärkeät biologiset toiminnot, joilla ei ole suuria lajienvälisiä eroja. Esimerkiksi 90 miRNA-perhettä on säilynyt ainakin nisäkkäiden ja kalojen yhteisestä esi-isästä lähtien, ja suurimmalla osalla näistä konservoiduista miRNA:ista on tärkeitä tehtäviä.

Polyfenolit (esim. antosyaniini, kurkumiini ja kvertsetiini) moduloivat maksan miRNA:n ilmentymistä in vivo hiirimalleissa [33]. miRNA:n ilmentymisen modulointi ruokavaliolla voi selittää genisteiinin, kurkumiinin, retinoiinihapon ja kalaöljyn syövältä suojaavia vaikutuksia.

Genisteiini (isoflavoni) estää uveaalisen melanoomasolun kasvua estämällä miRNA-27a:n ilmentymistä [34]. Kurkumiinihoito säätelee miRNA-22:n ja alasreguloidun miRNA-199a:n ilmentymistä haimasyöpäsolulinjassa [35] ja säätelee myös miRNA-15a:n ja miRNA-16:n ilmentymistä rintasyöpäsoluissa [36].

Akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa sairastavilla potilailla, joita hoidettiin menestyksekkäästi kemoterapialla ja all-trans-retinoiinihapolla, miRNA-181b:n säätely alasreguloitui (downregulate), mutta monien muiden miRNA:iden säätely ylösreguloitiin (upregulate) [37]*.

Retinoiinihappohoidon indusoima miRNA-10a-säätely esti haimasyövän etäpesäkkeitä ksenotransplantaatiokokeissa seeprakalan alkioissa [38]. Kalaöljy vähensi erilaisten ekspressoitujen miRNA:iden määrää koe-eläimissä ja voi olla hyödyllistä paksusuolikarsinooman estämisessä [39]. Indol-3-karbinoli sääteli useiden miRNA:iden (ts. miRNA:iden -21, -31, -130a, -146b ja -377) ilmentymistä hiirissä, joille oli indusoitu hiiren keuhkokasvaimia [40].

Ravintoaineiden puutos voi myös moduloida miRNA:n ilmentymistä. Esimerkiksi folaatin puute liittyi miRNA-222:n merkittävään yli-ilmentymiseen [41]. Myös rotilla, joilla oli folaatti-metioniini-koliini-puutteellinen ruokavalio, kehittyi maksasolujen karsinooma, johon liittyi samanaikaisesti miRNA:iden yli-ilmentymistä -17 – -92, -21, -23, -130 ja -190 [42].

*Ylös- ja alasregulaatio

Alasregulaatio tarkoittaa prosessia, jossa jokin solun ulkoinen ärsyke vähentää RNA:n tai proteiinin määrää, kun taas ylösregulaatio tai sääntelyn lisääminen lisää näitä komponentteja solussa.

Esimerkki alasregulaatiosta on solun tietyn reseptorin ilmentymisen väheneminen vasteena molekyylin, kuten hormonin tai hermovälittäjäaineen aktivoitumiselle, mikä vähentää solun herkkyyttä ko. molekyylille. Tämä on esimerkki paikallisesti toimivasta ( negatiivisen palautteen) mekanismista.

Esimerkki ylisääntelystä: sellaisille ksenobiottisille molekyyleille kuin dioksiinille altistettujen maksasolujen vasteena solut lisäävät sytokromi P450 -entsyymien tuotantoa , mikä puolestaan lisää näiden molekyylien hajoamista.

Kaikilla elävillä soluilla on kyky vastaanottaa ja käsitellä solukalvojen ulkopuolelta tulevia signaaleja. Tämän he tekevät reseptoreiksi kutsuttujen proteiinien avulla. Reseptorit sijaitsevat solun pinnalla plasmamembraaniin upotettuna. Kun solunulkoiset signaalit ovat vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa, ne ohjaavat solun tekemään jotain, kuten jakautumaan, kuolemaan, tuottamaan proteiineja tai pääsemään energiaravinteita soluun jne. Esimerkiksi insuliinimolekyylin kiinnittyminen insuliinireseptoriin päästää glukoosimolekyylin soluun.

Solun kyky reagoida kemialliseen viestiin riippuu kyseiselle viestille viritettyjen reseptorien läsnäolosta. Mitä enemmän reseptoreita solulla on viritetty ko. signaaliin, sitä vahvemmin solu reagoi siihen. Esimerkiksi insuliiniresistenssissä insuliinireseptorit eivät ole virittyneet, joten solu reagoi heikosti insuliiniin, mikä puolestaan vaikuttaa solun glukoosinottoon ja energian saantiin.

Reseptorit luodaan tai ekspressoidaan solun DNA:n ohjeista, ja niitä voidaan lisätä tai säätää ylöspäin (ylösreguloida), kun signaali on heikko, tai alasreguloida, jos signaali on voimakas.

Niiden tasoa voidaan säätää myös ylös tai alas moduloimalla järjestelmiä, jotka hajottavat reseptoreita, kun solu ei enää tarvitse niitä. Reseptoreiden alasregulointia voi tapahtua myös silloin, kun reseptorit on altistettu kroonisesti liialliselle määrälle ligandia joko endogeenisistä välittäjistä tai eksogeenisista lääkkeistä. Tämä johtaa ligandin aiheuttamaan herkistymiseen tai kyseisen reseptorin sisäistymiseen. Tämä näkyy tyypillisesti eläinhormonireseptoreissa. Reseptorien säätely toisaalta voi johtaa superherkistettyihin soluihin, varsinkin kun toistuva altistuminen antagonistiselle lääkkeelle tai pitkäaikainen ligandin puuttuminen.

2.4. TOR-signaalireitti ja ravitsemus

Elinten ja koko kehon tasolla TORC1 / S6 K1 -signaalireitti säätelee glukoosin homeostaasia, insuliiniherkkyyttä, rasvasolujen aineenvaihduntaa, kehon massa- ja energiatasapainoa, kudosten ja elinten kokoa, oppimista, muistinmuodostusta ja ikääntymistä [57].

TOR (rapamysiinin* kohde) on proteiinikinaasi, joka toimii solujen kasvun ja ikääntymisen keskusohjaimena [43, 44]. TOR-signalointireitin inaktivointi edistää autofagiaa ja pidentää elinikää [45].

*Elimistön vanhenemista on koe-eläimillä pystytty hidastamaan rapamysiinilla. Rapamysiini vähentää elimistön solujen energiankulutusta. Tämä vaikuttaa samalla tavalla kuin ravinnon energiamäärän rajoittaminen. Jos energiaa on puutteellisesti tarjolla, elimistön solujen aineenvaihdunta hidastuu ja samalla niiden elinikä pitenee. Toisaalta rapamysiini heikentää immuunivastetta ja altistaa infektioille.

TOR havaittiin ensin hiivassa, mutta se tunnistettiin myös muissa eukaryooteissa, kuten nisäkkäillä ( TOR tai mTOR). In vivo mTOR esiintyy kahdessa multiproteiinikompleksissa, mTORC1 ja mTORC2.

mTORC1 toimii ravinteiden energia-redoksianturina* ja moduloi proteiinisynteesiä. Siksi alkupään tekijät, jotka stimuloivat tämän kompleksin aktiivisuutta, ovat insuliini ja muut kasvutekijät, aminohapot (esim. leusiini) ja stressi (lämpötilan muutos, kofeiini, oksidatiivinen stressi).

* redox; reduction-oxidation, redoksi; hapetus-pelkistys-reaktio

Kofeiini, hypoksia (happivaje) ja DNA-vauriot estävät mTORC1-aktiivisuutta. TORC1-aktiivisuuden ylävirran säätimet ovat AGC-kinaasiperhe (esim. PKA; PKG ja PKC), jotka aktivoituvat fosforylaatiolla [46]. Nisäkkäillä mTORC1-kohteet ovat S6 K1 ja eukaryoottinen aloituskerroin (4E-BP1) [47–52].

S6 K1:n mTORC1-välitteinen fosforylaatio edistää proteiinisynteesiä ja 4E-BP1-fosforylaatio edistää ribosomien lokalisoitumista mRNA:iden korkkirakenteeseen. MTORC1: n fosforyloivaa aktiivisuutta säätelee sen liittyminen RAPTOR-proteiiniin (mTOR:n säätelyyn liittyvä proteiini) [53, 54].

Korkeat energia- tai ATP-tasot aktivoivat mTORC1:n fosforyloimalla ja siten estäen TSC1-TSC2-kompleksin, kuten Loewith ja Hall ovat osoittaneet [43]. Tämä kompleksi on GTPaasia aktivoiva proteiini, joka modifioi toisen GTPaasi RHEB: n GTP:hen sitoutuneeksi tilaksi. RHEB sitoutuu ja aktivoi GTP:hen sitoutuneen tilan suoraan mTORC1: n ja antaa mTORC1: n fosforyloitua alavirran kohteisiin [55].

Alhainen soluenergia (korkeat AMP-tasot) tai alhaiset ravinnetasot aktivoivat yhdessä tuumorisuppressorikinaasin LBK1 kanssa AMPK:n. Aktivoitu AMPK fosforyloi sekä TSC2:n että RAPTORin ja estää siten mTORC1-aktiivisuuden kahdella reitillä [56].

Hiivassa TORC1 edistää proteiinisynteesiä, ribosomien biogeneesiä, säätelee solusyklin ja solukoon välistä suhdetta, edistää solukasvua estämällä stressivasteita, stimuloi autofagiaa ja säätelee mitokondrioiden toimintahäiriön signaalia ytimeen RTG1-riippuvan negatiivisen säätimen kautta [43, 44].

Elinten ja koko kehon tasolla TORC1 / S6 K1 -signaalireitti säätelee glukoosin homeostaasia, insuliiniherkkyyttä, rasvasolujen aineenvaihduntaa, kehon massa- ja energiatasapainoa, kudosten ja elinten kokoa, oppimista, muistinmuodostusta ja ikääntymistä [57].

Esimerkiksi S6 K1 moduloi mesenkymaalisten kantasolujen erilaistumista adiposyyteiksi. mTORC1 / S6 K1-signalointireitin liiallinen stimulointi liian suurilla määrillä leusiinia äidinmaidonkorvikkeissa voi olla syynä lisääntyneeseen adipogeneesiin ja varhaislapsuuden liikalihavuuteen [58].

mTORC2:n parhaiten ymmärretyt toiminnot ovat aktiinin solurangan solusyklistä riippuvan polarisaation hallinta, endosytoosi ja sfingolipidibiosynteesi [43, 59, 60]. mTORC2: n ylävirran säätimet ovat insuliini ja IGF1 [44, 61].

Ribosomin kypsytystekijä Nip7 vaaditaan mTORC2-kinaasiaktiivisuuteen hiiva- ja nisäkässoluissa [44, 61] ja mTORC2: n substraatit ovat AGC-kinaasiperhe mukaan lukien AKT, SGK1 ja PKC [44, 62]. Esimerkiksi mTORC2 edistää solujen eloonjäämistä AKT:n kautta [63, 64] ja säätelee myös maksan glukoosi- ja lipidimetaboliaa insuliinin indusoiman AKT-signaloinnin kautta [62]. Vaikka TORC1:n ja TORC2:n signalointireitit ovat jossain määrin erillisiä, niillä on yhteistyöfunktio koordinoida kasvua, mitoosia ja solukoon hallintaa.

Esimerkiksi TORC2 aktivoi TORC1:n AKT-signalointireitin kautta. TORC1-aktivaatio stimuloi anabolisia solureittejä ja TORC1-esto stimuloi katabolisia solupolkuja [65]. TORC1- ja TORC2-signalointireittien herkkyys voi yleensä olla paitsi solukudosspesifinen myös TORC-isoformista riippuvainen. Esimerkiksi mTORC2: n aktiivisuus riippuu nisäkkään stressiaktivoituneen proteiinikinaasia vuorovaikutuksessa olevan proteiinin (mSin1) isoformista, joka muodostaa tämän multiproteiinikompleksin [66].

3. Ravinto ja vanheneminen

Oletus, että nisäkkäiden elinikää voitaisiin pidentää merkittävästi ruokavalion muutoksilla, vahvistettiin jyrsijätutkimuksessa, jonka toteuttivat McCay ym. vuonna 1935 [67].

Rotat kasvavat koko ikänsä. Yksi tämän tutkimuksen tavoitteista oli määrittää kasvun hidastumisen vaikutus molempia sukupuolia olevien rottien eliniän pituuteen. Kasvu hidastui rajoittamalla ravinnosta saatavan energian määrää tasolle, joka on tarpeen rottien pitämiseksi vakailla ruumiinpainotasoilla vieroituksen aikana tai 2 viikkoa vieroituksen jälkeen.

Kokeessa huolehdittiin kaikkien muiden ruokavalion ainesosien riittävästä saannista. Ruokavalion energiamäärän rajoittaminen pidensi rottien elinikää. Ruokavalion rajoittamisen vaikutus elinaikaan oli kuitenkin selvempi uros. kuin naarasrotilla [67].

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä peruskokeilu viittaa siihen, että elinikää voidaan pidentää ruokavalion sisältämän energiamäärän rajoittamisella ilman aliravitsemusta. Aliravitsemuksella voi olla päinvastainen vaikutus [1].

Suositeltava ravintoprotokolla on energiansaannin rajoittaminen siten, että kalorirajoitus ei aiheuta välttämättömien ravintoaineiden puutostiloja tai aliravitsemusta. CR tarkoittaa kalorien saannin rajoittamista 10–30% verrattuna energian normaaliin saantiin. Energiansaannin hallitun rajoittamisen on osoitettu parantavan kaiken ikäisten terveyttä ja hidastavan myös ikääntymistä monilla tutkituilla eukaryooteilla [68].

Energian rajoittamisen elinikää pidentävien vaikutusten merkitystä kädellisille on tutkittu mm. reesusapinoilla. Eläinten lähtötason kaloreiden saantia laskettiin asteittain 10% kuukaudessa lopulliseen 30% energian rajoitukseen, joka säilyi kokeen ajan. CR:n vaikutus verrokkeihin arvioitiin vertaamalla kuolleisuuden viivästymistä ja joidenkin ihmisillä yleisimmin esiintyvien ikään liittyvien sairauksien (esim. diabetes, syöpä, sydän- ja verisuonitaudit ja aivojen atrofia) puhkeamista.

Tutkimuksen johtopäätökset olivat, että kaloreiden rajoittaminen alensi ikääntymiseen liittyvien kuolemien esiintyvyyttä (50% kontrolliruokituilla eläimillä verrattuna 20% CR-ruokituilla eläimillä) ja alensi myös diabeteksen, syövän, sydän- ja verisuonitautien sekä aivojen atrofian ilmaantuvuutta [68 ].

Tältä pohjalta voidaan kysyä: liittyykö okinawalaisten pitkäikäisyys niukkaan energiansaantiin?

4. Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset ihmisillä

Perusoletus, jonka mukaan kalorirajoitus voi pidentää keskimääräistä ja enimmäisikää ja viivästyttää ikään liittyvien muutosten alkamista, on osoitettu monissa organismeissa hiivasta, matoihin ja kärpäsistä nisäkkäisiin [69–71].

Kehittyneemmillä nisäkkäillä kalorirajoitus viivästyttää monia ikääntymiseen liittyviä sairauksia, kuten syöpää, diabetesta, ateroskleroosia, sydän- ja verisuonitauteja sekä neurodegeneratiivisia sairauksia [68, 72–74]. Näiden sairauksien ilmaantuvuus kasvaa iän myötä ja ne vaikuttavat merkittävästi kuolleisuuteen. Energiansaannin rajoittaminen voi pidentää elinikää lisäämällä kehon yleistä terveydentilaa ja tarjoamalla epäspesifistä vastustuskykyä kroonisille sairauksille ja aineenvaihdunnan häiriöille [68, 72–74].

Lopullista kysymystä, miten kaloreiden rajoittaminen vaikuttaa ihmiskehoon, tutkittiin kuitenkin rajoitetulla määrällä kokeita [73–93]. Tutkimuksella CR-vaikutuksista ihmisen pitkäikäisyyteen liittyy eettisiä ja logistisia haasteita, koska kehittyneiden maiden väestön keskimääräinen elinikä on lähes 80 vuotta. Siksi ihmisen tutkimuksissa keskitytään mittaamaan kaloreiden rajoittamiseen liittyviä muutoksia, jotka voivat hidastaa ikääntymistä ja kroonisten sairauksien etenemistä, mikä pidentää elinikää.

Vakuuttavin näyttö siitä, että CR:llä voi olla positiivinen vaikutus ihmisiin, saatiin Fontanan ym. kokeilla ja kattavalla arvioinnilla kalorien saannin rajoittamisen pitkäaikaisista vaikutuksista (CALERIE Phase 1, josta puhutaa ensimmäisellä videoluennolla) ja saaduista tiedoista. Caloric Restriction Society (kuten jäljempänä keskustellaan). Fontana ym. arvioivat 6 vuoden pituisen CR-ruokavalion vaikutusta ateroskleroosin riskitekijöihin mies- ja naispuolisilla aikuisilla (ikä 35–82-vuotiaat) ja heitä verrattiin iältään vastaaviin terveisiin tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattaviin ihmisiin (kontrolliryhmä).

Seerumin kokonaiskolesterolitaso ja LDL-kolesterolitasot, kokonaiskolesterolin suhde suurtiheyksiseen lipoproteiinikolesteroliin (HDL), triglyseridit, paastoglukoosi, paastoinsuliini, C-reaktiivinen proteiini (CRP), verihiutaleista johdettu kasvutekijä AB sekä systolinen ja diastolinen verenpaine olivat kaikki selvästi pienempiä kaloreita rajoittavassa ryhmässä kuin kontrolliryhmässä.

HDL-kolesteroli oli korkeampi kaloreiden rajoittamisen jälkeen. CR-ryhmän henkilöiden lääketieteelliset tiedot osoittivat, että ennen kaloreiden rajoittamisen aloittamista heillä oli seerumin lipidi-lipoproteiini- ja verenpainetasot samalla tasolla kontrolliryhmän tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattavien henkilöiden kanssa ja samanlainen kuin vertailuryhmässä. Tutkimuksen johtopäätös oli, että pitkäaikainen kaloreiden rajoittaminen voi vähentää ateroskleroosin riskitekijöitä [74].

(a) Pitkäaikaisen 20%:n kalorirajoituksenn ja (b) 20%:n lisääntyneen energiankulutuksen (IEE) aiheuttaman rasvanpudotuksen vaikutusta sepelvaltimotaudin (CHD) riskitekijöihin arvioitiin yhden vuoden satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa 48 ei-lihavalla mies- ja naishenkilöllä.

Kaloreiden rajoittamisen (a) ja liikunnan (b) vaikutus rasvakudoksen vähentymiseen olivat määrällisesti vastaavia. Kaloreiden rajoittaminen ja liikunta vaikuttivat yhtäläisesti myös CHD-riskitekijöiden, kuten plasman LDL-kolesterolin, kokonaiskolesteroli / HDL-suhteen ja CRP-pitoisuuden laskuun.

Tutkimuksen tekijät päättelivät, että saman suuruusluokan pitkäaikainen kaloreiden rajoitus tai liikunnan avulla saavutettava lisääntynyt energiankulutus (IEE) johtavat merkittävään ja yhtäläiseen sydänterveyden riskitekijöidenterveysmarkkereiden kohenemiseen normaalipainoisilla ja ylipainoisilla keski-ikäisillä aikuisilla [83].

Vuoden mittainen 20% kaloreita rajoittavan ruokavalion ja 20% liikunnan avulla energiankulutusta lisäävän IEE:n vaikutukset arvioitiin DNA:n ja RNA:n oksidatiivisten vaurioiden osalta valkosolu- ja virtsa-analyyseillä normaali- ja ylipainoisilla aikuisilla. Molemmat interventiot vähensivät merkittävästi sekä DNA:n että RNA:n oksidatiivisia vaurioita valkosoluissa verrattuna lähtötasoon.

Virtsasta tutkittujen DNA:n ja RNA:n oksidatiiviset vauriot eivät kuitenkaan eronneet lähtötasosta kummankaan interventio-ohjelman jälkeen. Tutkimuksen johtopäätös oli, että sekä kaloreiden rajoittaminen että IEE vähentävät systeemistä oksidatiivista stressiä, mikä heijastuu vähentyneinä DNA:n ja RNA:n hapettumisvaurioina [85].

CALERIE on kansallisen ikääntymislaitoksen käynnistämä tutkimusohjelma, johon osallistuu kolme tutkimuskeskusta. CALERIE-vaiheeseen sisältyi kolme pilottitutkimusta sen selvittämiseksi, voidaanko pitkäaikaisen (6–12 kuukautta) 20–25%:n kaloreiden rajoittamisen vaikutuksia tutkia normaalisti elävien ei-lihavien aikuisten osalta ja arvioida kaloreiden rajoittamisen adaptiivisia vasteita.

Tämän satunnaistetun kontrolloidun kliinisen tutkimuksen johtopäätökset olivat, että kaloreita rajoittavilla koehenkilöillä oli alempi ruumiinpaino, vähentynyt kehon ja sisäelinten rasvapitoisuus, pienempi aktiivisuusenergiankulutus, parantuneet paastoinsuliinipitoisuudet, parantuneet sydän- ja verisuonitautien riskiä ennustavat markkerit (LDL, HDL-suhde ja CRP), eikä muutoksia luun tiheydessä verrokkeihin verrattuna [76, 77, 83, 86, 92].

Käynnissä olevan CALERIE-tutkimuksen toisen vaiheen tavoitteena on testata, johtaako 2 vuoden vapaa 25% kaloreiden rajoittaminen samanlaisiin suotuisiin vaikutuksiin, kuin eläinkokeissa havaitut vaikutukset [91].

Caloric Restriction Societyn (CRS) jäsenet rajoittavat energian saantia olettaen, että tämä viivästyttää sekundaarisestä ikääntymisestä johtuvia sairausprosesseja ja hidastaa primaarista ikääntymistä.

Verrattuna saman ikäisiin tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattaviin amerikkalaisiin, CRS-jäsenillä (keski-ikä 50 ± 10 vuotta) oli alhaisempi painoindeksi, pienempi kehon rasvaprosentti, merkittävästi alemmat arvot seerumin kokonaiskolesterolille, LDL-kolesterolille, kokonaiskolesterolille / LDL:lle ja korkeampi HDL-kolesteroli. Myös plasman paastoinsuliinin ja glukoosin pitoisuudet olivat merkittävästi alhaisemmat kuin ikäryhmän verrokkiryhmässä.

Vasemman kammion diastolinen toiminta CRS-jäsenillä oli samanlainen kuin noin 16 vuotta nuoremmilla henkilöillä. Kaloreita rajoittava ruokavalio hiljensi kroonista tulehdusta ja tämä ilmeni plasman CRP:n ja tuumorinekroositekijän-alfan (TNFα) merkittävästi alhaisemmissa tasoissa [74, 78, 84].

Ikääntyminen liittyy sykevälivaihtelun (HRV) asteittaiseen heikkenemiseen. Tämä osoittaa sydämen autonomisen toiminnan heikkenemistä ja yleisesti heikentynyttä terveyttä.

Energian saannin rajoittaminen 30 %:lla vaikuttaa myönteisesti sydämen autonomiseen toimintaan. Kaloreita rajoittavassa ryhmässä oli alempi syke ja huomattavasti korkeammat HRV-arvot. Tutkijat arvelevat, että kaloreiden rajoittaminen palauttaa tasapainon sydämen taajuuden sympaattisen / parasympaattisen moduloinnin välillä parasympaattisen ajon eduksi, mikä lisää sykkeen vuorokausivaihtelua [93].

5. Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset solutasolla

Suurin osa ikään liittyvistä muutoksista geeniekspressiossa on melko vähäisiä ja kudosspesifisiä [94]. Silti kudosspesifisistä eroista iän vaikutuksessa geenitranskriptioon ikääntymisnopeus kudoksissa vaikuttaa olevan koordinoitua, mikä viittaa systeemisten tekijöiden merkitykseen ikääntymisprosessin koordinoinnissa koko kehon tasolla [95].

Yleisimpiä ikään liittyviä muutoksia ovat lisääntynyt tulehdukseen ja immuunivasteisiin liittyvien geenien ilmentyminen ja mitokondrioiden (MTH) energia-aineenvaihdunnan heikkeneminen. Kaloreiden rajoittamiseen liittyvien geenien vähentynyt ilmentyminen estää suurimman osan näistä ikään liittyvistä muutoksista geeniekspressiossa [96, 97 ]. Kaloreiden rajoittamisen arvellaan vastaavan ikään liittyviä muutoksia moduloimalla mTOR-signalointireitti, IGF1 / insuliinisignalointi, adiponektiiniekspressio, DNA-metylaatio ja histoniasetylointi ja deasetylointi.

5.1. Kalorirajoituksen vaikutus adiponektiinien eritykseen

Johdonmukainen muutos energiaa rajoittavan ruokavalion aikana on kehon rasvan väheneminen (ts. valkoisen rasvakudoksen väheneminen). Valkoinen rasvakudos ei ole vain lipidien varastointipaikka, vaan sillä on tärkeä rooli verensokerin homeostaasissa, immuuni- ja tulehdusreaktioissa, jotka välittyvät adiposyytteistä peräisin olevista solusta soluun signaloivista molekyyleistä, adipokiineista (esim. adiponektiini) [98 , 99].

Siksi rasvakudos voi olla tärkeä tekijä ikääntymiseen ja kaloreiden rajoittamiseen (CR) liittyvissä aineenvaihdunnan muutoksissa. Adiponektiinin eritystä lisää vähentynyt kalorien saanti.

Adiponektiini vähentää sekä insuliinia että IGF1:tä, jotka vastaavasti vähentävät adiponektiinin synteesiä. Poikkileikkaustutkimukset osoittavat tasaisen käänteisen korrelaation plasman insuliini- ja adiponektiinipitoisuuksien välillä. Adiposyyttien (rasvasolujen) koon kasvu vähentää myös adiponektiinin eritystä [100]. Adiponektiini edistää rasvahappojen hapettumista rasvakudoksessa ja vähentää lipidien kertymistä muihin ääreiskudoksiin [101]. Kaloreiden rajoittaminen lisää veren adiponektiinipitoisuutta [102].

Ihmisillä tämä hormoni tukahduttaa aineenvaihdunnan häiriöt, jotka voivat johtaa tyypin 2 diabetekseen, lihavuuteen, ateroskleroosiin tai metaboliseen oireyhtymään [103–105]. Adiponektiini säätelee mitokondrioiden energiantuotantoa AMPK:n kautta.

AMPK:lla on monia toimintoja. Se säätelee ylöspäin (ylösreguloi) glukoosin imeytymistä soluun, rasvahappojen β-oksidaatiota, glukoosin kuljettaja 4:n (GLUT4) ilmentymistä ja mitokondrioiden energiantuotantoa.

AMPK-entsyymillä on ”energiaa tunnistava kyky”. Se se reagoi solunsisäisen AMP / ATP-suhteen vaihteluihin. Esimerkiksi ihmisen ”myo-putkien”* (myotube, en löytänyt suomennosta tälle sanalle) adiponektiinihoito johtaa AMPK:sta riippuvaan MTH-biogeneesin lisääntymiseen ja vähentää reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa [106].

”Myotubes have rows of centrally located nuclei and peripheral masses of forming contractile myofilaments that soon become oriented into sarcomeres and myofibrils with restoration of cross-striations in the immature myofibers.”

AMPK säätelee MTH-energiantuotantoa aktivoimalla peroksisomiproliferaattorilla aktivoidun reseptori-gamma-koaktivaattori 1-alfan (PGC1-α) suoraan tai endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) ja NAD-riippuvaisen deasetylaasi-sirtuiini1:n (eli SIRT1:n) kautta säännön 2 homologi 1) signalointireitillä.

AMPK: n lisääntyneellä aktiivisuudella kaloreita rajoittavan ruokavalion aikana on myös sydäntä suojaava kardioprotektiivinen vaikutus [102]. Lisääntynyt AMPK-aktiivisuus stimuloi myös eNOS-aktiivisuutta ja vähentää siten aivojen iskeemisen vaurion todennäköisyyttä [107]. Muita kardioprotektiivisia vaikutuksia, joita välittää lisääntynyt adiponektiinin eritys kaloreita rajoittavan ruokavalion aikana, ovat (a) TNF-α:n erittymisen estäminen ja (b) adheesiomolekyylien synteesin esto endoteelisoluissa. Jälkimmäinen estää monosyyttien kiinnittymisen endoteelisoluihin ja viivästyttää ateroskleroosin etenemistä.

Adiponektiinimoduloidut tulehdusvasteet johtuvat TNF-α :n (tuumorinekroositekijä-alfa on systokiini, joka liittyy systeemiseen tulehdukseen) erityksen estämisestä monosyytistä / makrofagista ja vaahtosolusta [108–110]; tämä voi selittää tulehdusproteiinin CRP:n pienentyneen plasmakonsentraation ihmisillä, jotka noudattavat niukasti energiaa sisältävää ruokavaliota.

5.2. Energian rajoittamisen vaikutus insuliini/IGF1-signalointiin

Insuliiniresistenssi on tunnettu ikään liittyvä aineenvaihdunnan häiriö, jonka niukkaenerginen ravinto, pätkäpaasto, paasto ja ketogeeninen ruokavalio voivat estää ja parantaa [94].

Kalorirajoituksen on raportoitu vähentävän IGF1:n pitoisuutta hiirillä, mutta ei ihmisillä [111, 112]. Insuliini ja IGF1 estävät FOXO-proteiineja* signalointireitillä, joka sisältää insuliinireseptorisubstraattiproteiineja (IRS), 3-fosfoinositidista riippuvaa proteiinikinaasia-1 (PDPK1) ja fosfatidyylinositoli-3-kinaasia ( PTDINS-3 K), siirtäen siten FOXO:t tumasta.

*FOX (forkhead box) -proteiinit ovat perhe transkriptiotekijöitä, joilla on tärkeä rooli solujen kasvuun, lisääntymiseen, erilaistumiseen ja pitkäikäisyyteen liittyvien geenien ilmentymisen säätelyssä. Monet FOX-proteiinit ovat tärkeitä alkion kehitykselle. FOX-proteiineilla on myös merkittävä transkriptiovaikutus, koska ne kykenevät sitomaan kondensoitunutta kromatiinia solujen erilaistumisprosessien aikana.

FOXO-transkriptiotekijät vaikuttavat ikääntymiseen vasteena ravinnolle ja sen energiapitoisuudelle. Tämän aineenvaihduntareitin puuttuminen nisäkkäillä liittyy lihavuuteen ja insuliiniresistenssiin [113].

Solutyyppispesifisellä tavalla nisäkkään FOXO-tekijät kontrolloivat erilaisia solutoimintoja, mukaan lukien apoptoosi (ohjattu solukuolema), solusykli, erilaistuminen ja DNA-korjaukseen ja oksidatiiviseen stressiresistenssiin liityvien geenien ilmentyminen.

Näiden toimintojen oletetaan olevan perusta FOXO-tekijöiden kyvylle hallita elinkaarta [114]. Mustan teen polyfenolit jäljittelevät insuliinin / IGF1-signalointireitin vaikutuksia FOXO1a-transkriptiotekijään [113] ja FOXO3a-geenin polymorfismit liittyivät ihmisten pitkäikäisyyteen [115].

Kaloreiden rajoittaminen stimuloi FOXO3a:n SIRT1-välitteistä deasetylaatiota, estäen tuman FOXO3a-aktiivisuuden ja estämällä Rho-assosioituneen proteiinikinaasi-1:n ilmentymisen aktivoimalla APP:n ei-amyloidogeenisen α-sekretaasin prosessoinnin ja alentamalla Aβ:n muodostumista. Tämä vähentynyt Aβ-sukupolvi liittyy Alzheimerin taudityyppisen amyloidineuropatologian ja spatiaalisen muistin heikkenemisen estämiseen hiirimallissa [114].
Niukan energiansaasnnin positiivinen vaikutus insuliini / IGF1-signalointireittiin liittyi myös ROS-tuotannon vähenemiseen MTH: ssa [116].

5.3. Energian rajoittamisen vaikutus mTOR-signalointiin

Elinkaaren säätelyä mTOR-signalointireitillä ei täysin ymmärretä. Viimeaikainen kokeellinen työ viittaa kuitenkin siihen, että sillä on keskeinen rooli solun ikääntymisprosessissa [44]. MTOR-signalointireitin estäminen rapamysiinillä pidentää maksimaalista ja mediaaniaikaa hiirillä. Tämä vaikutus havaittiin silloinkin, kun hoito aloitettiin myöhässä, mikä vastaa suunnilleen 60 vuoden ikää ihmisillä [44, 117]. Edellä mainittu, rapamysiinivälitteinen elinajan pidentyminen ei liittynyt muutoksiin sairausmalleissa tai kuolinsyissä, mikä viittaa siihen, että rapamysiini pidentää elinikää hidastamalla ikään liittyvää kudosten ja elinten rappeutumista [44, 117].

mTORC1-esto voi estää kudosten rappeutumisen ja pidentää elinikää parantamalla kantasolujen toimintaa. Esimerkiksi mTORC1-signaloinnin vähentäminen rapamysiinillä palauttaa hematopoieettisten kantasolujen itsensä uudistumisen ja hematopoieettisen toiminnan, parantaa immuniteettia ja pidentää hiirien elinikää [118].

S6 K1 ja 4E-BP1 arvellaan ikääntymisprosessia säätelevän mTORC1-signalointireitin efektoreiksi. Kuten Kapahi et al. on osoittanut, pienentynyt S6 K1 -aktiivisuus pidentää elinikää eri lajeilla, myös hiirillä [119], ja 4E-BP1:n yli-ilmentyminen pidentää elinikää rikkaissa ravinto-olosuhteissa parantamalla mitokondrioiden aktiivisuutta kärpäsillä [120].

mTORC1 voi myös vaikuttaa elinikään sellaisten mekanismien kautta, jotka eivät liity proteiinisynteesin modulointiin; esimerkiksi autofagian stimulaatio mTORC1-eston seurauksena voi edistää pitkäikäisyyttä stimuloimalla soluihin keräätyvien poikkeavien proteiinien ja vaurioituneiden organellien hajottamista ja kierrättämistä. Soluihin kerääntyy ajan myötä erilaisia solun toimintaa heikentäviä kuona-aineita [44].

Esimerkki siitä, kuinka mTORC1-aktiivisuuden säätely vaikuttaa elinikään, nähdään vanhojen hiirten maksan heikentyneenä paaston aiheuttama ketogeneesinä ja lisääntynyneenä mTORC1-aktiivisuutena [121]. Tämä heikentynyt ketogeneesi rajoittaa käytettävissä olevien energiasubstraattien määrää ääreiskudoksiin vähentäen siten organismin mahdollisuuksia selvitä ravinnon puutteen aikana. Kaloreiden rajoittaminen vähentä ikään liittyvää MTH-toiminnan heikkenemistä [69].

Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset MTH:een voidaan välittää myös mTOR-signalointireitillä, koska mTOR on välttämätön mitokondrioiden oksidatiivisen toiminnan ylläpitämiselle [122]. Kahta S6 K1- ja 4E-BP1-riippumatonta mTOR / MTH-signalointireittiä on ehdotettu: TORC1-YY1-PGC-1α-kompleksia, [122] joka on osoitettu hiirimallissa ja TORC1-säännelty BCL-XL:n ja VDAC1:n kompleksi, joka sijaitsee mitokondrioiden ulkokalvolla [123].

5.4. DNA-metylaatio kaloreita rajoittavalla ruokavaliolla

Ikääntymisprosessiin liittyy vähitellen heikkenevä solujen homeostaasi ja geeniekspressioon muutokset [124]. Vanheneminen aiheuttaa merkittävän muutoksen 5-metyylisytosiinin (DNA-metylaation tuote) jakautumisessa genomiin ja yleisemmin vähenevä genomin DNA-metylaati [124–130].

Joidenkin spesifisten geenien promoottorialueilla on taipumus siirtyä metyloitumattomasta metyloituneeseen tilaan, mikä johtaa geenien hiljentämiseen (esim. tuumoripromoottorit tai ikääntymiseen liittyvät geenit, kuten RUNX3 ja TIG1 [129, 131]). Yhteenvetona voidaan todeta, että ikääntymisprosessi liittyy yleisesti vähentyneeseen, mutta paikallisesti lisääntyneeseen DNA-metylaatioon [132].

Kaloreiden rajoittamisen oletetaan viivästyttävän ikääntymisprosessia kääntämällä ikääntymiseen liittyvät DNA:n metylaatiomuutokset lisäämällä siten genomista vakautta [133, 134]. Kaloreiden rajoittaminen esimerkiksi nosti proto-onkogeenin RAS:n metylaatiotasoa rotamallissa verrattuna ad libitum -syötettyihin eläimiin [135].

Hypermetyloidun geenipromoottorin tunnistaa usein transkriptionaalisista repressorikomplekseista, mikä johtaa näiden onkogeenien ilmentymisen vaimentamiseen ja mikä edelleen osaltaan selittää kalorirajoituksen syöpiä ehkäisevää vaikutusta [132].

Niukkaenergisen ravinnon in vitro -solumallissa geenin promoottorissa (tuumorisuppressori ja ikääntymiseen liittyvä geeni) E2F-1:n sitoutumiskohta hypermetyloitiin. Tämä DNA:n hypermetylaatio esti E2F-1:n (aktiivisen transkriptiotekijän) pääsyn promoottoriin, mikä johti alasregulaatioon ja mikä osaltaan myötävaikuttaa kalorirajoituksen indusoimaan elinkaaren pidentymiseen [136].

Lihavuus on yleinen metabolinen häiriö. Se liittyy läheisesti kiihtyneen ikääntymisen ja lisää kuolleisuutta diabetekseen, hypertensioon, syöpiin ja sydän – ja verisuonitauteihin [137]. Siksi kaloreiden rajoittamisen ikääntymistä hidastavilla anti-aging vaikutuksilla on vaikutusta lihavuuden etenemiseen. Energiansaannin rajoittamista käytetään kliinisissä painonhallintatoimissa [138].

Lihavien ihmisten noudattaman kaloreiden rajoittamisen tutkimus osoitti, että vähäkaloriset ruokavaliot aiheuttavat DNA-metylaation muutoksia spesifisissä lokuksissa ATP10A, WT1 ja TNF-α, Näitä muutoksia voidaan käyttää kaloreiden rajoittamisen vasteen varhaisina indikaattoreina [139–141]. Lisätutkimukset ihmisillä ovat välttämättömiä niiden DNA-metylaatio-ohjattujen ehdokasgeenien joukon luonnehtimiseksi, jotka voivat olla läheisessä korrelaatiossa metabolisten reittien kanssa [132].

5.5. Histonien translaation jälkeinen muuntaminen kaloreita rajoittavalla dieetillä

5.5.1. Histoniasetylointi / deasetylointi

Histonimodifikaatiot liittyvät geeniaktivaatioon tai geenirepressioon. Histonipään sisällä olevien modifikaatioiden yhdistelmä muuttaa nukleosomien konfiguraatiota vaihtamalla kromatiinin joko tiivistetyksi (tiiviisti kiinni) tai rennoksi kokoonpanoksi (löysästi auki) [142].

Siksi histonimodifikaatiot määrittävät kromatiinin (tiukasti kiinni: löysästi auki) -suhteen ja siten geeniaktiivisuuden asteen tietyllä DNA-alueella. Esimerkiksi deasetyloidulla histonilysiinitähteellä on positiivinen varaus, joka houkuttelee negatiivisesti varautuneita DNA-säikeitä ja tuottaa kompaktin kromatiinitilan, joka liittyy transkriptiorepressioon. Vaihtoehtoisesti histoniasetylaatio poistaa positiivisen varauksen ja johtaa avoimeen kromatiinirakenteeseen, joka edistää geenitranskriptiota [132].

HDAC-aktiivisuus lisääntyy niukkaenergisen ruokavalion aikana, joten elimistön yleinen deasetylaatio voi olla sellainen suojamekanismi ravitsemusstressiä vastaan, joka voi vaikuttaa ikääntymisprosesseihin [136].

Kaloreita rajoittamalla esimerkiksi HDAC1:n lisääntynyt aktiivisuus ihmisen telomeraasikäänteiskopioijaentsyymin (hTERT) geenien promoottorialueilla, joista ensimmäinen on tuumorisuppressori monissa syövissä ja jälkimmäinen keskeinen ikääntymiseen vaikuttava telomeraasiaktiivisuuden säätelijä, johtaa näiden kahden geenin ilmentymiseen ja hyödyllisiin muutoksiin, jotka myötävaikuttavat pitkäikäisyyteen [136, 143, 144].

Useita HDAC-perheitä on tunnistettu. Näihin kuuluu mm. luokan III NAD⁺ -riippuvat HDAC:t, kuten Sirtuin1. Sirtuin1 (SIRT1 nisäkkäillä) ja sen ortologit muilla lajeilla (esim. Sirtuin2 hiivassa) ovat tärkeitä ikääntymisen säätelijöitä niukkaan energiansaantiin liittyvän eliniän pidentämisessä [145–149].

SIRT1:n entsymaattinen aktiivisuus riippuu NAD⁺ / NADH -suhteesta, joka on keskeinen indikaattori hapenkulutukselle. Tämä viittaa siten siihen, että tämä proteiini reagoi solujen metaboliseen tilaan. SIRT1:n roolia kaloreiden rajoittamisen ja eliniän pidentämisen yhtenä säätelijänä ja selittäjänä tukevat useat eläinmallit, ihmiskohteet ja in vitro solujärjestelmät [136, 145, 146, 148–154].

Kaloreiden rajoittaminen indusoi SIRT1-ekspression useissa hiirien tai rottien kudoksissa [146]. SIRT1:n oletetaan välittävän niukan energiansaannin aiheuttamia aineenvaihdunnan muutoksia ja ikääntymisen hidastumiseen liittyviä prosesseja:

(a) lisäämällä stressiresistenssiä p53:n ja FOXO:n negatiivisella säätelyllä [155–159]
(b) aloittamalla sarjan endokriinisiä vasteita, kuten adipogeneesin* vähentämisen ja insuliinin erityksen estämisen haiman β-soluista säätelemällä tärkeitä aineenvaihduntaan liittyviä geenejä, kuten peroksisomiproliferaattorilla aktivoituja G-reseptorin koaktivaattoria lα (PGC-1α) [160, 161].
* Adipogeneesi valmistaa adiposyyttejä (rasvasoluja) kantasoluista.

Vaikka SIRT1 on luokiteltu HDAC:ksi, se deasetyloi myös nonhistonisubstraatit [146, 152], kuten keskeiset transkriptiotekijät (esim. FOXO), säätelyproteiinit (esim. P53,) ja DNA:n korjausproteiinit (esim. Ku70), jotka vaikuttavat ikääntymisen hidastumiseen niukasti energiaa sisältävällä ruokavaliolla.

Esimerkiksi p53:n vähentäminen SIRT1-deasetylaatiolla voi vaikuttaa elinikään estämällä solujen apoptoosia (ohjattua kuolemaa) ja replikatiivisia vanhenemisprosesseja [155–157, 162–164]. FOXO-proteiini voidaan deasetyloida suoraan SIRT1:llä lysiinitähteissä ja sen ilmentyminen vähenee, mikä tukahduttaa FOXO-välitteisen apoptoosin [158,159].

DNA:n korjausproteiini, Ku70*, voi deasetyloida SIRT1:n, antaen sen inaktivoida proapoptoottinen tekijä BAX ja estäen siten apoptoosia [165, 166].

* Ku on dimeerinen proteiinikompleksi, joka sitoutuu DNA:n kaksoisjuosteiden päihin ja jota tarvitaan DNA:n ei-homologisen päätyliittymisreitin (NHEJ) korjaamisen. Ku on evolutiivisesti säilynyt bakteereista ihmisiin. Eukaryoottinen Ku on kahden polypeptidin, Ku70 (XRCC6) ja Ku80 (XRCC5), heterodimeeri. Kaksi Ku-alayksikköä muodostavat korin muotoisen rakenteen, joka kietoutuu DNA-kaksoisjuosteen-päähän. Monimutkaisemmissa eukaryooteissa Ku muodostaa kompleksin DNA-riippuvaisen proteiinikinaasikatalyyttisen alayksikön (DNA-PKcs) kanssa muodostaen täydellisen DNA-riippuvaisen proteiinikinaasin, DNA-PK: n. Ku:n uskotaan toimivan molekyylitelineenä, johon muut NHEJ:ssä mukana olevat proteiinit voivat sitoutua. Ku70- ja Ku80-proteiinit koostuvat kolmesta rakenteellisesta domeenista. N-terminaalinen domeeni on alfa / beeta-domeeni. Ku70:n ja Ku80:n keskeinen domeeni on DNA:ta sitova beeta-tynnyrialue.

Ku70 on sykliiniriippuvainen kinaasin estäjä, tärkeä kasvainsuppressoijaproteiini ja potentiaalisesti ikääntymisen biomarkkeri, koska sitä kertyy merkittävästi ikääntymisprosessien aikana [167–171]. Kalorirajoituksen aktivoima SIRT1 voi sitoutua suoraan promoottoriin ja vähentää sen ilmentymistä deasetylaatioefektin kautta, mikä osaltaan viivästyttää ikääntymisprosessia ja pidentää elinikää ihmissoluissa in vitro [153].

Kuten aiemmin todettiin, SIRT1 säätelee myös metaboliareiteissä mukana olevien geenien ilmentymistä. PGC-1α on keskeinen glukoneogeneesin ja rasvahappojen hapettumisen säätelijä [160, 161], ja sitä säätelevät niukan energiansaannin aikana SIRT1-välitteinen deasetylaatio, mikä lisää sen kykyä koaktivoida HNF4a:ta (transkriptiotekijä, joka edistää glukoneogeenisten geenien ilmentymistä ja tukahduttaa geenit mukana glykolyysissä) [147, 152]. Yhteenvetona voidaan todeta, että SIRT1:llä on keskeinen rooli epigeneettisten ja geneettisten reittien keskinäisessä viestinnässä [132].

5.5.2. Histonien metylaatio

Toisin kuin histoniasetylaatio, joka liittyy avoimeen kromatiinitilaan ja sen jälkeiseen geeniaktivaatioon, eri tavoin metyloiduilla histonimuodoilla on spesifit assosiaatiomallit spesifisten proteiinien kanssa. Ne tunnistavat nämä markkerit ja johtavat siten geenien hiljentämiseen tai aktivaatioon [132].

Histonilysiinitähteet voivat olla mono-, di- tai tri-metyloituja, mikä johtaa joko geenin aktivaatioon tai repressioon riippuen modifioidusta lysiinitähteestä [172, 173].

Niukka energiansaanti indusoi histonimetylaatiomodifikaatiot, kuten di- tai tri-metyloitu histoni H3 lysiinitähteissä 3 ja 4, säädellen keskeisten ikääntymiseen liittyvien geenien ja hTERT:n ilmentymistä ja myötävaikuttivat siten kalorirajoituksen aiheuttamaan ihmissolujen elinikän pidentymiseen [136, 153].

5.6. Kaloreiden rajoittamisen vaikutus miRNA-ekspressioon

miRNA-ilmentymismallit muuttuvat iän myötä. Jotkut miRNA:t ovat alasreguloituja ja toiset ylössäänteltyjä. Ihmisen veren perifeeristen mononukleaaristen solujen 800 miRNA:n ilmentymisprofiilianalyysi osoitti, että suurin osa miRNA:ista väheni määrällisesti, mukaan lukien syövän kehitykseen osallistuvat miRNA:t [174].

Koska ihmisen kasvaimiin liittyy usein miRNA:iden yleinen alasregulointi, raportoitu ikään liittyvä yleinen miRNA:n väheneminen voi lisätä solumuunnoksen ja kasvaimen syntymisen riskiä ja siten vähentää elinikää. Näiden jälkimmäisten miRNA:iden väheneminen iäkkäillä liittyi myös kohdeproteiinien fosfatidyylinositoli-3-kinaasin, kantasolutekijäreseptorin (c-KIT) ja histoni H2A:n lisääntyneeseen ilmentymiseen [174].

Eläintutkimukset tukevat myös miRNA:iden roolia ikääntymisessä. Esimerkiksi kontrolleihin verrattuna C. elegans -mutaatioissa, joissa on poistettu miRNA-239, elinkaari on huomattavasti pidentynyt, kun taas C. elegans -mutaatioissa, joissa on poistettu miRNA-71, miRNA-238 ja miRNA-246, tutkittavalla eläimellä havaitaan merkittävästi lyhyempi elinikä [ 175].

Ames-kääpiöhiiren pitkäikäisyys – johtuen lisääntyneestä insuliiniherkkyydestä, lisääntyneestä stressiresistenssistä ja vähentyneestä kasvaintiheydestä IGF-1-aktiivisuuden vähenemisen seurauksena – liittyi maksan miRNA-27a-suppression säätelyproteiineihin, ornitiinidekarboksylaasiin ja spermidiinisyntaasiin [176] .

Energiansaannin rajoittaminen muuttaa miRNA-ilmentymisprofiilia. Hiirillä, jotka saivat 70% normaalista energiasta 6 kuukauden ajan, kaloreiden rajoittaminen lisäsi miR-203:n ilmentymistä. Muutos kohdistuu kaveolin-1:n ja p63:n määriin, jotka vaikuttavat syöpäsolujen kasvuun ja invasiiviseen potentiaaliin [177]. Tutkijat päättelivät tästä, että kaloreiden rajoittaminen voi vähentää rintasyövän ilmaantuvuutta, etenemistä ja etäpesäkkeiden kehittymistä, mikä lisää odotettavissa olevia elinvuosia.

Kalorirajoitettujen hiirten aivot osoittivat miRNA-181a:n, miRNA-30e:n ja miRNA-34a:n vähentymistä, kun kaloreiden rajoittaminen oli jatkunut 8 kuukautta energiansaannin ollessa 60 % normaalista. Samalla BCL2-ilmentymisen havaittiin lisääntyvän ja BAX-ilmentymisen vähenevän, mikä vaikutti pienempiin kaspaasien 9 ja -3 aktiivisuuksiin. Kaspaasien 9 ja 3 aktiivisuuden heikkeneminen liittyy alentuneeseen apoptoosinopeuteen [178]. BAX- ja kaspaasi-3 -aktiivisuus lisääntyvät myös Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa [179-183].

6. Kalorirajoitusta jäljittelevät ruokavaliot

Koska pitkäaikainen kaloreiden saannin rajoittaminen on tarpeen koeolosuhteissa havaittujen myönteisten terveys- ja pitkäikäisyysvaikutusten aikaansaamiseksi, on etsitty vaihtoehtoja, jotka voisivat tuottaa kaloreiden rajoittamisen positiivisia vaikutuksia ilman ravinnon saantiin liittyviä rajoituksia.

Ihanteellisen ruokavalion tulisi:

(a) saada aikaan samanlaisia aineenvaihduta-, hormonaalisia ja fysiologisia vaikutuksia kuin kaloreiden rajoittaminen

(b) sen ei tulisi edellyttää merkittävää vähennystä pitkäaikaisessa ruoan saannissa

(c) sen pitäisi aktivoida energiansaannin rajoittamisen n kaltaiset stressivastereitit

(d) pidentää elinikää sekä vähentää tai viivästyttää ikään liittyvien sairauksien puhkeamista [184].

Tällaisen ruokavalion löytämiseksi kansallinen ikääntymisinstituutti perusti interventioiden testausohjelman testatakseen aineita, joiden ennustetaan pidentävän elinikää ja viivästyttävän sairauksia ja toimintahäiriöitä [185–189].

6.1. Kaloreiden rajoittaminen ja liikunta

Urosrottia suositaan eläinkokeissa joissa tutkitaan voiko liikunta yhdessä kaloreita rajoittavan ruokavalion kanssa toisintaa pelkästään kaloreita rajoittavan ruokavalion tuottamat edut. Kysymys on sikäli aiheellinen, etä tutkittavien rottien energiansaantia ei lisätä kompensoimaan lisääntyneen kulutuksen luomaa energiavajetta[ 180].

Eräissä tutkimuksissa on havaittu, että liikunnan ja kaloreiden rajoittamisen yhdistämisellä ei ole terveyttä edistäviä etuja, jotka ylittävät pelkällä kaloreiden rajoittamisella saavutetut edut [111, 190–192]. Näiden tutkimusten mukaan liikunta ei tuo lisäarvoa kaloreiden rajoittamista koituville fysiologisille hyödyille. Oksidatiivisen stressin tasoissa tai tulehdusta edistävien proteiinien pitoisuuksissa ei tapahtunut merkittävää muutosta liikkumaan päässeissä eläimissä, joiden energiansaantia oli laskettu 80% normaalista [191, 192]. Liikunnalla ei myöskään ollut vaikutusta eläimen maksimaaliseen elinaikaan [190].

Toisaalta, liikunnan ja vähäkalorisen ravinnon yhdistelmä pienensi hiljaista tulehdusta ilmentäviä CRP-tasoja enemmän kuin pelkkä kaloreiden rajoittaminen [193] ja pienensi sydänlihaksen nekroosin että sydänlihaksen iskemian kehittymisen riskiä [194, 195].

Useissa kaloreita rajoittavien ja liikuntaa lisäävien CE-tutkimusten ihmismalleissa on selvitetty 25 % kokonaiskaloripitoisuuden vähentämisen vaikutuksia terveyteen, kun 12,5% kaloreiden vähennyksestä tuli liikunnan lisäämästä energian kulutuksesta ja toinen 12,5% ravinnon pienemmästä energiapitoisuudesta.

Useimmissa tutkimuksissa paastoinsuliinin tasoissa, DNA-vaurioissa, lihasten mitokondrioiden geeniekspressioissa, triglyseriditasoissa ja maksan lipidipitoisuudessa ei havaittu merkittäviä eroja pelkän energian rajoittamisen ja energian rajoittamisen ja liikunnan yhdistämisen välillä [76, 196–198]. Poikkeuksena olivat kaksi tutkimusta, joissa raportoitiin sekä diastolisen verenpaineen että LDL-kolesterolin laskua edelleen, kun kaloreiden rajoittamisen yhdistämistä liikuntaan verrattiin pelkkään kaloreiden rajoittamiseen [198, 199].

Kaloreiden rajoittamisen ja liikunnan yhdistämisen on osoitettu lisäävän luun mineraalitiheyttä reisiluun kaulassa ja vähentävän tulehduksellista biomarkkeri sTNFR1:tä ylipainoisilla postmenopausaalisilla naisilla [200].

Suurin etu kaloreiden rajoittamisen yhdistämisestä liikuntaan verrattuna pelkästään kaloreiden rajoittamiseen on se, että ihmisen voi olla helpompaa noudattaa hoito-ohjelmaa, jossa kokonaisenergian lasku (ts. kalorien vähennys) jaetaan liikunnan lisäämän energian kulutuksen ja kalorien rajoitusten välillä [201].

6.2. Ruokavalion makroravinteiden rajoittaminen (DR)

Ruokavalion rajoittaminen (DR) viittaa proteiinin, rasvan ja hiilihydraattien välisten saantisuhteiden muuttamiseen joko vähentämällä tai vähentämättä kokonaiskalorien saantia. Hiilihydraattien ja rasvojen rajoituksista on saatu hyvin erilaisia tutkimustuloksia hyvin erilaisilla saantimäärillä. Tämän mukaan rasvan tai hiilihydraattien rajoittaminen ei vähennä reaktiivisten happilajien tuotantoa tai oksidaatioon perustuvia DNA-vaurioita [202–208].

Eläinmallissa proteiinin rajoittaminen näyttää olevan vaihtoehto kaloreiden rajoittamiselle. Proteiinin rajoittamisen raportoitiin lisäävän jyrsijöiden maksimaalista elinikää 20% [206]. DR-proteiinin elinikää pidentävät edut johtuivat metioniinirajoituksesta ruokavaliossa [209–215]. Esimerkiksi 40-prosenttisen metioniinirajoituksen on raportoitu vähentävän sekä mitokondrioiden reaktiivisten happilajien muodostumista että oksidatiivisia vaurioita mitokondrioiden DNA:ssa [216, 217].

Todisteet, jotka tukevat metioniinirajoituksen ja pidemmän eliniän välistä yhteyttä, sisältävät:

(a) käänteisen suhteen metioniinipitoisuuden ja nisäkkäiden maksimaalisen eliniän välillä [218]

(b) metioniini lisää LDL-kolesterolin hapettumista [219]

(c) lisääntynyt metioniinin saanti lisää plasman homokysteiinipitoisuuksia ja siten sydän- ja verisuonitautien ja kuolleisuuden riskiä [219].

On myös osoitettu, että kaikkien ravinnon aminohappojen rajoittaminen 40% metioniinia lukuun ottamatta ei vähennä reaktiivisten happilajien muodostumista tai oksidatiivisia vaurioita mitokondrioiden DNA:ssa [220]. Eräs ongelma voi siis olla liian runsas metioniinin saanti.

Yhteenvetona eläinkokeet viittaavat siihen, että noin puolet kaloreiden rajoittamisen eliniän pidentämisvaikutuksesta voidaan katsoa johtuvan metioniinirajoituksesta [206]. Siksi tutkimusten jatkaminen ihmisillä on perusteltua, koska metioniinin rajoittaminen on toteutettavissa ja hyvin siedetty [221].

6.3. Pätkäpaasto

Pätkäpaasto (ADF) vuorottelee 24 tunnin ad libitum -saannin jaksoja kalorien saannin osittaisella tai täydellisellä rajoittamisella. ADF ei välttämättä vähennä energian kokonaissaantia tai painoa, koska henkilöt voivat kompensoida alentuneen energiansaannin syömällä enemmän paasto-aikojen ulkopuolella [222, 223].

ADF pidensi koe-eläinten elinikää eläinkokeissa [223–225]. Jotkut tutkijat pitivät ADF:n vaikutusta elinajan pidentymiseen seurauksena aivoperäisen neurotrofisen tekijän samanaikaisen lisääntymisen kanssa [215].

ADF myös hillitsi tai esti ikään liittyvien sairausprosessien, kuten sydän- ja verisuonitautien, munuaissairauksien, syöpien ja diabeteksen kehittymistä [222, 223, 225–230].

Ihmiskokeissa on osoitettu, että pätkäpaasto on toteutettavissa, turvallinen ja hyvin siedetty ruokavalio myös ihmisillä [231]. ADF-ihmiskokeiden alustavia tuloksia [231–233] ei kuitenkaan voida verrata kaloreita rajoittaviin ihmiskokeisiin, koska ADF-kokeiden jaksot ovat olleet suhteellisen lyhyitä (muutamasta päivästä 20 viikkoon) verrattuna kalorirajoitus-kokeisiin (6 kuukaudesta 6 vuoteen) [74, 83, 85].

Kestoltaan jopa hyvin lyhyissä paastotutkimuksissa havaittiin joitain potentiaalisesti hyödyllisiä vaikutuksia, kuten: paastoinsuliinin lasku ilman eroja paastoglukoosissa [231] ja parantunut keuhkoputkien vaste lääkkeille [233].

On raportoitu, että normaalipainoisilla keski-ikäisillä koehenkilöillä, 2 kuukauden pituisen pätkäpaaston vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaariset solut tuottivat vähemmän tulehduksellisia sytokiineja [234].

Tämän katsauksen kirjoittamisen aikaan pätkäpaaston vaikutuksista veren lipideihin ja oksidatiiviselle stressille ominaisten biomarkkereiden tasoihin ei vielä ollut kovinkaan paljon tietoa.

6.4. Resveratroli

Resveratroli (RSV) on kasviperäinen mm. mustikoiden, karpaloiden, viinimarjojen ja punaviinin sisältämä polyfenoli, joka on eniten tutkittu kalorirajoitusta jäljittelevä aine.

Resveratrolin on osoitettu aktivoivan Sir2:n (SIRT1-homologi) [235] ja jäljittelemällä siten kaloreiden rajoittamisen etuja rajoittamatta kalorien saantia. Resveratroli on lisännyt hiivan, matojen, kärpästen ja kalojen elinikää [235–238].

Oletus, että Sir2:n aktivaatio suoralla sitoutumisella RSV:n kanssa vaikuttaisi elinajan pidentymiseen, on kuitenkin kyseenalaistettu useillaa organismeillaa tehdyissä kokeissa [239–248].

Resveratrolin tiedetään vaikuttavan laajasti nisäkässoluissa, kuten AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) aktivaatiossa. AMPK on mukana samoissa aineenvaihduntareiteissä kuin SIRT1, joka fosforyloi suoraan PGC-1α:n. [249, 250].

SIRT1 voi aktivoida kinaasin ylävirtaan AMPK:sta, mutta tämä reitti ei näytä olevan tarpeen resveratrolin AMPK-stimulaatiossa [251]. Äskettäin raportoitiin, että SIRT1 on välttämätön kohtuullisille resveratroliannoksille AMPK:n stimuloimiseksi ja mitokondrioiden toiminnan parantamiseksi in vitro ja in vivo [252]. Vaikka resveratroli-välitteisten kalorirajoituksen kaltaisten vaikutusten mekanismia ei täysin ymmärretä, näyttää siltä, että resveratroli tuottaa samanlaisen transkriptiovasteen kuin kaloreiden rajoittaminen [253]. Resveratrolia sisältävä ruunsaasti rasvaa sisältävän ruokavalio on tuottanut terveys- että pitkäikäisyyshyötyjä hiirikokeissa [249].

Resveratrolin käytön myönteiset vaikutukset lihavilla hiirillä olivat lisääntynyt insuliiniherkkyys, parantunut motorinen koordinaatio ja harmaakaihin esiintyvyyden väheneminen [253, 254]. Aikuisten hiirten elinajanodote ei noussut merkittävästi, kun resveratrolia lisättiin normaaliin ruokavalioon [254, 255]. Tämä havainto tarkoittaa, että resveratroli ei yksin tuota samoja hyötyjä kuin kaloreiden rajoittaminen [256]. Vuoden resveratroli-hoito lisäsi lepoaineenvaihdunnan nopeutta ja päivittäistä kokonaisenergiankulutusta. Resveratrolin pitkäaikainen käyttö on tehokasta ja turvallista [257, 258]. Kaloreiden rajoittaminen samassa eläinmallissa ja koeprotokollassa, vähensi päivittäistä kokonaisenergiankulutusta, mutta ei muuttanut lepoaineenvaihdunnan nopeutta [258].

Resveratrolin vaikutuksista ihmisiin on tehty vain muutama tutkimus, mutta tulokset ovat rohkaisevia. 0,1 mmol/l resveratrolin käyttö ihmisen mesenkymaalisten kantasolujen viljelmissä edistää solujen uudistumista estämällä solujen vanhenemista; suuremmilla pitoisuuksilla (5 mmol/l tai enemmän) resveratroli estää solujen uudistumista lisäämällä ikääntymisnopeutta, solujen kaksinkertaistumisaikaa ja S-vaiheen solusyklin pysäyttämistä [259].

Ihmisen peritoneaalisissa mesoteliaalisoluissa resveratroli viivästyttää replikatiivista vanhenemista mobilisoimalla antioksidatiivisia ja DNA-korjausmekanismeja solun tuma-antigeenin ilmentymisen lisääntymisellä, solujen lisääntyneellä fraktiolla solusyklin S-vaiheessa, lisääntyneellä solunjakautumisten määrällä, ikääntymiseen liittyvän β-galaktosidaasin vähentyneellä ilmentymisellä ja aktiivisuudella, mitokondrioiden säädellyn biogeneesin, superoksididismutaasin lisääntyneen aktiivisuuden ja vähentyneiden DNA-vaurioiden perusteella [260].

Resveratroli ja sen metaboliitit kertyvät ihmissoluihin in vivo kudosspesifisellä ja annosriippuvalla tavalla [261]. Kuuden viikon täydennysohjelma resveratrolilla tukahdutti tumatekijä kappa B:n (NF-kB) sitoutumisen, vähensi vapaiden happiradikaalien (ROS) muodostumista ja laski TNFα :n ja interleukiini-6:n (IL-6) tasoja yksitumaisissa soluissa. TNFα :n ja CRP: n pitoisuudet plasmassa laskivat myös merkittävästi. Resveratroli ei kuitenkaan vaikuttanut merkittävästi paasto-kolesterolin (kokonais-, LDL- ja HDL-pitoisuuksien), triglyseridien tai leptiinin pitoisuuksiin verrattuna terveiden plaseboa saaneiden henkilöiden kontrolliryhmään [262].

Runsasrasvainen ja hiilihydraattipitoinen ruokavalio aiheuttavat ja ylläpitävät tulehdusta ja oksidatiivista stressiä [263]. Terveillä ihmisillä, joiden ravinto sisältää runsaasti rasvaa ja hiilihydraatteja, resveratrolia ja muita rypäleiden sisältämien polyfenoleja sisältävä lisäaine lisäsi merkittävästi mRNA:n ilmentymistä NAD (P) H-dehydrogenaasi [kinoni] 1:n ja glutationin S-transferaasi-p1-geeneissä – mikä viittaa vahvaan antioksidanttivaikutukseen. Resveratroli lisäravinteena hillitsi aterian jälkeistä plasman endotoksiinia ja lipoproteiinia sitovan proteiinin pitoisuuden kasvua ja heikensi TLR-4:n, CD14:n, SOCS-3:n, IL-1β:n ja KEAP-1:n ilmentymistä [264].

Tutkimusten perusteella resveratroli vähentää runsaasti rasvaa ja runsaasti hiilihydraatteja sisältävän ravinnon aiheuttamia oksidatiivisia ja tulehduksellisia reaktioita, ja se voi vähentää ateroskleroosin ja diabeteksen riskiä [261].

Alustavien tulosten mukaan resveratroli parantaa myös glukoositoleranssia ja insuliiniherkkyyttä [265]. Parantunut insuliiniherkkyys johtui vähentyneestä oksidatiivisesta stressistä [265]. Syy-yhteys punaviinin ja rypälemehun kulutuksen ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden (verenkierron heikkeneminen, lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja tulehdus) välillä on hyvin tunnettu [266–269].

Resveratroli säätelee eNOS:ta, mikä edistää typpioksidivälitteistä vasodilataatiota ja lisääntynyttä verenkiertoa [270–272]. Tämä vaikuttaa esimerkiksi erektioon. Resveratroli vaimentaa ihmisen verihiutaleiden hemostaasiin liittyvää aktivaatiota [273]. Lisääntynyt valtimoverenkierto mitattiin yhden resveratroli-boluksen jälkeen aivoissa ja käsivarressa [274, 275].

Lisääntynyt aivoverenkierto resveratroli-hoidon jälkeen ei kuitenkaan liittynyt lisääntyneeseen kognitiiviseen toimintaan [274]. Parantunut insuliiniresistenssi, valtimoverenkierto ja vähentynyt oksidatiivinen stressi ja tulehdus liittyvät resveratrolin lyhytaikaiseen käyttöön, mutta pitkäin aikavälin vaikutuksista ihmisiin ei ole tietoja [261]. Yhteenvetona voidaan todeta, että lisätutkimuksia tarvitaan resvetroli-välitteisten vaikutusten biokemiallisten reittien selventämiseksi ja sen pitkäaikaisten vaikutusten selvittämiseksi ihmisillä [276].

6.5. Rapamysiini

Rapamysiini (RAP) on antibiootti ja TOR:n (rapamysiinikohde) signaloinnin estäjä soluissa, joilla on tunnettuja immunosuppressiivisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia [277].

TOR on solujen ravinteiden signaloinnin välittäjä, ja sen uskotaan vaikuttavan ikääntymiseen ja kalorirajoitus-vasteeseen (ks. Kohta 6.3). Kun rapamysiiniä annettiin hiirille noin 20 kuukauden iässä, uros- ja naaraspuolisten hiirten keskimääräinen elinaika lisääntyi merkittävästi, noin 10%.

Rapamysiinin vaikutuksen voidaa ainakin osittain välittää kalorirajoitus-vasteesta riippumattomilla biokemiallisilla reiteillä [117]. Useiden rapamysiini-aktivoitujen ikääntymistä hidastavien biokemiallisten reittien olemassaolo on havaittu myös kärpäsissä.

Mekanismi tälle rapamysiinien elinaikaa lisäävien vaikutusten taustalla johtuu TOR-reitin TORC1-haarasta, autofagian ja translaation muutoksilla. Rapamysiini voi kuitenkin vaikuttaa suotuisasti elinaikaan kaloreiden rajoittamisesta riippumatta, mikä viittaa lisämekanismeihin eliniän pidentämiseksi [278].

Rapamysiini esti eläintutkimuksissa ikään liittyvää painonnousua, laski ikääntymisnopeutta, pidensi elinikää ja viivästytti spontaania syöpää [279]. Rapamysiinillä hoidetut aikuiset hiiret suoriutuivat huomattavasti paremmin spatiaalista oppimista ja muistia mittaavista tehtävistä, kuin saman ikäiset verrokit. Rapamysiini ei kuitenkaan parantanut kognitiota aikuisilla hiirillä, joilla oli ennestään, iästä riippuva oppimis. ja muistivaje. Rapamysiinivälitteinen oppimisen ja muistin paraneminen liittyi IL-1β-tasojen laskuun ja NMDA-signaloinnin lisääntymiseen. [280]. Koska rapamysiiniä käytetään immunosuppressiivisena aineena, sen merkitystä ihmisten pitkäikäisyydelle ei ole vielä vahvistettu [117].

7. Ruokavalio ja ikääntyvä väestö

Tärkeä väestörakenteen kehityssuuntaus kehittyneissä maissa on yli 65-vuotiaiden väestön prosentuaalisen osuuden asteittainen kasvu ja työikäisen väestön samanaikainen väheneminen.

Tämän demografisen suuntauksen terveysvaikutukset ovat siirtyminen akuuteista kroonisiin ja ikään liittyviin sairauksiin (esim. Alzheimerin tauti, osteoporoosi, sydän- ja verisuonitaudit ja syöpä), lisääntyvät terveyskustannukset ja kasvava taloudellinen taakka yhteiskunnalle ja yksilölle [281– 283].

Siksi kaikilla toimenpiteillä, jotka voivat viivästyttää kroonisten ja ikään liittyvien sairauksien etenemistä, voi olla merkittävä vaikutus paitsi yksilön elämänlaatuun myös yhteiskunnan kykyyn selviytyä ikääntymisen terveydellisistä ja taloudellisista seurauksista.

On olemassa jatkuvasti lisääntyvää tutkimusnäyttöä, jonka mukaan ravinnon energiapitoisuuden vähentäminen, pätkäpaasto ja ketogeeninen ruokavalio parantavat useimpia terveysmarkkereita verenpaineesta tulehdustekijöihin ja verensokerista insuliinipitoisuuteen ja lipiditasoihin.

Tutkimukset viittaavat siihen, että kaloreiden rajoittaminen voi vähentää merkittävästi ikään liittyvien muutosten määrää ihmisillä [73–93]. Poikkeuksellisen pitkäikäisillä ihmisillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että pitkäikäisyys ja ikään liittyvien sairauksien vähäinen esiintyvyys suvussa mahdollistavat huomattavasti pidemmän eliniän jopa silloin, kun tutkittavat olivat lihavia, tupakoivia tai eivät harrasta säännöllistä liikuntaa. Ihmisten poikkeuksellinen pitkäikäisyys voi olla enemmän riippuvainen genetiikasta kuin elämäntavasta [284–286].

8. Päätelmä

Kalorirajoitus tai kalorirajoitusta jäljittelevät ruokailutottumukset aiheuttavat koordinoituja adaptiivisia stressivasteita solujen ja koko organismin tasolla moduloimalla adiponektiinin, insuliini / IGF1, AMPK, mTOR, FOXO, p53 ja sirtuiinien signalointireittejä [287].

Sirtuiineilla voi olla tärkeä rooli epigeneettisten ja geneettisten reittien välisessä vuorovaikutuksessa [132]. Näiden adaptiivisten stressivasteiden aktivaatio voi estää apoptoosin alkamisen sisäisellä reitillä [288]. Lisäksi se voi stimuloida autofagiaa tarjoamaan substraatteja energiantuotannolle ja anabolisille prosesseille, jotka liittyvät solujen uudistumiseen ja antioksidanttien ja lämpöshokkiproteiinien synteesiin [287].

Suuri joukko kokeellisia todisteita osoittaa, että näiden mukautuvien stressivasteiden kokonaisvaikutuksena on lisääntynyt vastustuskyky stressille, mikä viivästyttää ikään liittyviä muutoksia ja edistää pitkäikäisyyttä.

Tämä on pitkä artikkeli. Pyydän anteeksi kirjoitus- ja käännösvirheitä. Artikkeli on vertaisarvioitu ja tieteellisessä julkaisussa julkaistu, joten molekyylibiologiset mekanismit ovat uskoakseni käännösvirheitä paitsi oikein. Ruokavalioiden suhteen juttu ei ole täysin ajan tasalla. Tieto ketogeenisen ruokavalion, paaston ja pätkäpaaston vastaavista molekyylibiologisista hyödyistä on lisääntynyt kuluneiden 10 vuoden aikana.

Lyhenteet

4E-BP1:	Eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1
ADF:	Alternate day fasting
AGC:	Acronym of the protein kinase A, G, and C families
AKT:	Serine-threonine-specific proteinkinase also known as protein kinase B (PKB)
AMP:	Adenosine monophosphate
AMPK:	5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase
ATP:	Adenosine-5′-triphosphate
ATP10A:	Probable phospholipid-transporting ATPase VA also known as ATPase class V type 10A or aminophospholipid translocase VA gene
Aβ:	Amyloid beta
B12 vitamin:	Cobalamin
BAX:	Bcl-2 associated X protein
BCL-XL:	B-cell lymphoma-extra large, a transmembrane mitochondrial protein
CALERIE:	Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Calorie Intake
CD14:	Cluster of differentiation 14 protein also known as CD14 protein
CE:	Exercise in combination with CR
CHD:	Coronary heart disease
CpG dinucleotide:	Cytosine-phosphate-guanine dinucleotide
CR:	Caloric restriction or calorie restriction diet
CRM:	Calorie restriction mimetic
CRP:	C-reactive protein
CRS:	Caloric Restriction Society
DNA:	Deoxyribonucleic acid
DNMT:	DNA methyltransferase
DR:	Dietary restriction
E2F-1:	Transcription factor E2F1 protein
EGCG:	Epigallocatechin-3-gallate
eNOS:	Endothelial nitric oxide synthase
FOXO:	O subclass of the forkhead family of transcription factors; known FOXO family members are FOXO1, FOXO3, FOXO4 and FOXO6
GLUT4:	Glucose transporter 4
GTP:	Guanosine-5′-triphosphate
GTPase:	Enzyme that hydrolyses GTP
HAT(s):	Histone acetlytransferase(s)
HDAC(s):	Histone deacetylase(s)
HDAC(s)s:	Histone deacetylase(s)
HDL:	High-density lipoprotein
HDM(s):	Histone demethylase(s)
hmdC:	5-hyd0072oxymethyl-2′-deoxycytidine
HNF4α:	Hepatocyte nuclear factor 4 α also known as nuclear receptor subfamily 2, group A, member 1
HMT(s):	Histone methyltransferase(s)
HNF4α:	Hepatocyte nuclear factor 4α
HRV:	Heart-rate-variability

:	Gene encoding human telomerase reverse transcriptase a catalytic subunit of the enzymetelomerase
IEE:	Increased energy expenditure
IGF1:	Insulin-like growth factor 1 also known as somatomedin C
IL-1β:	Human interleukin 1β
c-KIT:	Proto-oncogene c-Kit also known as mast/stem cell growth factor receptor, also known as tyrosine-protein kinase Kit or CD117
IRS:	Insulin receptor substrate
KEAP-1:	Kelch-like ECH-associated protein 1
Ku70:	Protein encoded in humans by the gene

LBK1:	Tumor suppressor kinase enzyme that activates AMPK
LDL:	Low-density lipoprotein
miRNA(s):	microRNA(s)
mRNA:	Messenger RNA
mSin1:	Mammalian stress-activated protein kinase-interacting protein
MTH:	Mitochondrion, mitochondrial
mTOR:	Mammalian target of rapamycin
mTORC1:	Mammalian target of rapamycin complex 1
mTORC2:	Mammalian target of rapamycin complex 2

	Nicotinamide adenine dinucleotide
NADH:	NADH dehydrogenase
NF-

B:	nuclear factor kappa B
NIP7:	60S ribosome subunit biogenesis protein NIP7 homolog
NMDA:	N-Methyl-D-aspartic acid or N-Methyl-D-aspartate

:	Gene encoding the tumor suppressor protein cyclin-dependent kinase inhibitor 2A or CDKN2A or multiple tumor suppressor 1 (MTS-1)
PDPK1:	3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
PGC1-α:	Peroxisome proliferator-activated receptor G co-activator 1α
p53:	Tumor suppressor protein p53 also known as tumor protein 53
p47phox:	Subunit of NADPH oxidase, that has to be phosphorilated for the activation of NADPH oxidase
PKA:	Protein kinase A
PKC:	Protein kinase C
PKG:	Protein kinase G, or cGMP-dependent protein kinase
PtdIns-3K:	Phosphatidylinositol 3-kinase
RAP:	Rapamycin
RAPTOR:	Regulatory-associated protein of mTOR
RHEB:	RAS homolog enriched in brain protein, binds GTP
RNA:	Ribonucleic acid
ROS:	Reactive oxygen species
RSV:	Resveratrol
RAS:	Protein superfamily of small GTPases
RTG1:	Retrograde regulation protein 1
RUNX3:	Gene encoding runt-related transcription factor 3
S6 K1:	Ribosomal protein S6 kinase

-1
SGK1:	Serum-and glucocorticoid-regulated kinase; a serine/threonine protein kinase
SIRT1:	NAD-dependent-deacetylase sirtuin1 also known as silent mating type information regulation 2 homolog 1
SOCS-3:	Suppressor of cytokine signaling 3
sTNRF1:	Soluble tumor necrosis factor receptor 1
TLR-4:	Toll-like receptor 4
TNFα:	Tumor necrosis factor α
TOR:	Target of rapamycin
TSC1:	Tuberous sclerosis protein 1 also known as hamartin
TSC2:	Tuberous sclerosis protein 2 also known as tuberin
VDAC1:	Voltage-dependent anion-selective channel protein 1
TIG1:	Tazarotene-induced gene-1
WT1:	Gene encoding Wilms tumor protein
YY1:	Transcriptional repressor protein YY1.

References

1. J. A. Mckay and J. C. Mathers, “Diet induced epigenetic changes and their implications for health,” Acta Physiologica, vol. 202, no. 2, pp. 103–118, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. “Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases,” World Health Organization Technical Report Series, vol. 916, no. 1–8, pp. 1–149, 2003. View at: Google Scholar
3. D. J. P. Barker and C. Osmond, “Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales,” The Lancet, vol. 1, no. 8489, pp. 1077–1081, 1986. View at: Google Scholar
4. O. A. Kensara, S. A. Wootton, D. I. Phillips, M. Patel, A. A. Jackson, and M. Elia, “Fetal programming of body composition: relation between birth weight and body composition measured with dual-energy X-ray absorptiometry and anthropometric methods in older Englishmen,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 82, no. 5, pp. 980–987, 2005. View at: Google Scholar
5. C. Osmond, D. J. P. Barker, P. D. Winter, C. H. D. Fall, and S. J. Simmonds, “Early growth and death from cardiovascular disease in women,” British Medical Journal, vol. 307, no. 6918, pp. 1519–1524, 1993. View at: Google Scholar
6. C. N. Hales and D. J. P. Barker, “Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis,” Diabetologia, vol. 35, no. 7, pp. 595–601, 1992. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. C. Cooper, C. Fall, P. Egger, R. Hobbs, R. Eastell, and D. Barker, “Growth in infancy and bone mass in later life,” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 56, no. 1, pp. 17–21, 1997. View at: Google Scholar
8. S. E. Ozanne and C. N. Hales, “Lifespan: catch-up growth and obesity in male mice,” Nature, vol. 427, no. 6973, pp. 411–412, 2004. View at: Google Scholar
9. V. M. Vehaskari, “Prenatal programming of kidney disease,” Current Opinion in Pediatrics, vol. 22, no. 2, pp. 176–182, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. A. Gabory, L. Attig, and C. Junien, “Sexual dimorphism in environmental epigenetic programming,” Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 304, no. 1-2, pp. 8–18, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. A. Bird, “DNA methylation patterns and epigenetic memory,” Genes & Development, vol. 16, no. 1, pp. 6–21, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. H. Wu, J. Tao, and Y. E. Sun, “Regulation and function of mammalian DNA methylation patterns: a genomic perspective,” Briefings in Functional Genomics, vol. 11, no. 3, pp. 240–250, 2012. View at: Google Scholar
13. X. Zou, W. Ma, I. A. Solov’yov, C. Chipot, and K. Schulten, “Recognition of methylated DNA through methyl-CpG binding domain proteins,” Nucleic Acids Research, vol. 40, no. 6, pp. 2747–2758, 2012. View at: Google Scholar
14. K. S. Crider, T. P. Yang, R. J. Berry, and L. B. Bailey, “Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate’s role,” Advances in Nutrition, vol. 3, no. 1, pp. 21–38, 2012. View at: Google Scholar
15. T. A. Rauch, X. Zhong, X. Wu et al., “High-resolution mapping of DNA hypermethylation and hypomethylation in lung cancer,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 1, pp. 252–257, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. M. Ehrlich, “DNA hypomethylation in cancer cells,” Epigenomics, vol. 1, pp. 239–259, 2009. View at: Google Scholar
17. C. D. Davis, E. O. Uthus, and J. W. Finley, “Dietary selenium and arsenic affect DNA methylation in vitro in Caco-2 cells and in vivo in rat liver and colon,” The Journal of Nutrition, vol. 130, no. 12, pp. 2903–2909, 2000. View at: Google Scholar
18. H. Zeng, L. Yan, W. H. Cheng, and E. O. Uthus, “Dietary selenomethionine increases exon-specific DNA methylation of the p53 gene in rat liver and colon mucosa,” The Journal of Nutrition, vol. 141, no. 8, pp. 1464–1468, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
19. E. M. E. Van Straten, V. W. Bloks, N. C. A. Huijkman et al., “The liver X-receptor gene promoter is hypermethylated in a mouse model of prenatal protein restriction,” American Journal of Physiology, vol. 298, no. 2, pp. R275–R282, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
20. A. J. Bannister and T. Kouzarides, “Regulation of chromatin by histone modifications,” Cell Research, vol. 21, no. 3, pp. 381–395, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
21. A. Link, F. Balaguer, and A. Goel, “Cancer chemoprevention by dietary polyphenols: promising role for epigenetics,” Biochemical Pharmacology, vol. 80, no. 12, pp. 1771–1792, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. X. Cheng and R. M. Blumenthal, “Coordinated chromatin control: structural and functional linkage of DNA and histone methylation,” Biochemistry, vol. 49, no. 14, pp. 2999–3008, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. Y. Tan, B. Zhang, T. Wu et al., “Transcriptional inhibiton of Hoxd4 expression by miRNA-10a in human breast cancer cells,” BMC Molecular Biology, vol. 10, article 12, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. P. G. Hawkins and K. V. Morris, “RNA and transcriptional modulation of gene expression,” Cell Cycle, vol. 7, no. 5, pp. 602–607, 2008. View at: Google Scholar
25. D. P. Bartel, “MicroRNAs: target recognition and regulatory functions,” Cell, vol. 136, no. 2, pp. 215–233, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
26. B. Kusenda, M. Mraz, J. Mayer, and S. Pospisilova, “MicroRNA biogenesis, functionality and cancer relevance,” Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacký, Olomouc, Czechoslovakia, vol. 150, no. 2, pp. 205–215, 2006. View at: Google Scholar
27. I. Bentwich, A. Avniel, Y. Karov et al., “Identification of hundreds of conserved and nonconserved human microRNAs,” Nature Genetics, vol. 37, no. 7, pp. 766–770, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
28. B. P. Lewis, C. B. Burge, and D. P. Bartel, “Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets,” Cell, vol. 120, no. 1, pp. 15–20, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
29. R. C. Friedman, K. K. H. Farh, C. B. Burge, and D. P. Bartel, “Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs,” Genome Research, vol. 19, no. 1, pp. 92–105, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
30. L. P. Lim, N. C. Lau, E. G. Weinstein et al., “The microRNAs of Caenorhabditis elegans,” Genes & Development, vol. 17, no. 8, pp. 991–1008, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
31. A. Esquela-Kerscher and F. J. Slack, “Oncomirs—microRNAs with a role in cancer,” Nature Reviews Cancer, vol. 6, no. 4, pp. 259–269, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
32. J. C. Mathers, G. Strathdee, and C. L. Relton, “Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors,” Advances in Genetics, vol. 71, pp. 4–39, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
33. D. Milenkovic, C. Deval, E. Gouranton et al., “Modulation of miRNA expression by dietary polyphenols in apoE deficient mice: a new mechanism of the action of polyphenols,” PLoS One, vol. 7, no. 1, Article ID e29837, 2012. View at: Google Scholar
34. Q. Sun, R. Cong, H. Yan et al., “Genistein inhibits growth of human uveal melanoma cells and affects microRNA-27a and target gene expression,” Oncology Reports, vol. 22, no. 3, pp. 563–567, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
35. M. Sun, Z. Estrov, Y. Ji, K. R. Coombes, D. H. Harris, and R. Kurzrock, “Curcumin (diferuloylmethane) alters the expression profiles of microRNAs in human pancreatic cancer cells,” Molecular Cancer Therapeutics, vol. 7, no. 3, pp. 464–473, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
36. J. Yang, Y. Cao, J. Sun, and Y. Zhang, “Curcumin reduces the expression of Bcl-2 by upregulating miR-15a and miR-16 in MCF-7 cells,” Medical Oncology, vol. 27, no. 4, pp. 1114–1118, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
37. S. Careccia, S. Mainardi, A. Pelosi et al., “A restricted signature of miRNAs distinguishes APL blasts from normal promyelocytes,” Oncogene, vol. 28, no. 45, pp. 4034–4040, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
38. F. U. Weiss, I. J. Marques, J. M. Woltering et al., “Retinoic acid receptor antagonists inhibit miR-10a expression and block metastatic behavior of pancreatic cancer,” Gastroenterology, vol. 137, no. 6, pp. 2136–2145, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
39. L. A. Davidson, N. Wang, M. S. Shah, J. R. Lupton, I. Ivanov, and R. S. Chapkin, “n-3 Polyunsaturated fatty acids modulate carcinogen-directed non-coding microRNA signatures in rat colon,” Carcinogenesis, vol. 30, no. 12, pp. 2077–2084, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
40. T. Melkamu, X. Zhang, J. Tan, Y. Zeng, and F. Kassie, “Alteration of microRNA expression in vinyl carbamate-induced mouse lung tumors and modulation by the chemopreventive agent indole-3-carbinol,” Carcinogenesis, vol. 31, no. 2, Article ID bgp208, pp. 252–258, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
41. C. J. Marsit, K. Eddy, and K. T. Kelsey, “MicroRNA responses to cellular stress,” Cancer Research, vol. 66, no. 22, pp. 10843–10848, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
42. H. Kutay, S. Bai, J. Datta et al., “Downregulation of miR-122 in the rodent and human hepatocellular carcinomas,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 99, no. 3, pp. 671–678, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
43. R. Loewith and M. N. Hall, “Target of rapamycin (TOR) in nutrient signaling and growth control,” Genetics, vol. 189, no. 4, pp. 1177–1201, 2011. View at: Google Scholar
44. M. Laplante and D. M. Sabatini, “mTOR signaling in growth control and disease,” Cell, vol. 149, no. 2, pp. 274–293, 2012. View at: Google Scholar
45. W. L. Yen and D. J. Klionsky, “How to live long and prosper: autophagy, mitochondria, and aging,” Physiology, vol. 23, no. 5, pp. 248–262, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
46. L. R. Pearce, D. Komander, and D. R. Alessi, “The nuts and bolts of AGC protein kinases,” Nature Reviews, vol. 11, no. 1, pp. 9–22, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
47. Y. Sancak, C. C. Thoreen, T. R. Peterson et al., “PRAS40 is an insulin-regulated inhibitor of the mTORC1 protein kinase,” Molecular Cell, vol. 25, no. 6, pp. 903–915, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
48. C. A. Easley IV, A. Ben-Yehudah, C. J. Redinger et al., “MTOR-mediated activation of p70 S6K induces differentiation of pluripotent human embryonic stem cells,” Cellular Reprogramming, vol. 12, no. 3, pp. 263–273, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
49. L. A. Julien, A. Carriere, J. Moreau, and P. P. Roux, “mTORC1-activated S6K1 phosphorylates rictor on threonine 1135 and regulates mTORC2 signaling,” Molecular and Cellular Biology, vol. 30, no. 4, pp. 908–921, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
50. A. Y. Choo, S. O. Yoon, S. G. Kim, P. P. Roux, and J. Blenis, “Rapamycin differentially inhibits S6Ks and 4E-BP1 to mediate cell-type-specific repression of mRNA translation,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 45, pp. 17414–17419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
51. D. Zhang, R. Contu, M. V. G. Latronico et al., “MTORC1 regulates cardiac function and myocyte survival through 4E-BP1 inhibition in mice,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 120, no. 8, pp. 2805–2816, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
52. R. J. O. Dowling, I. Topisirovic, T. Alain et al., “mTORCI-mediated cell proliferation, but not cell growth, controlled by the 4E-BPs,” Science, vol. 328, no. 5982, pp. 1172–1176, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
53. K. G. Foster, H. A. Acosta-Jaquez, Y. Romeo et al., “Regulation of mTOR complex 1 (mTORC1) by raptor Ser863 and multisite phosphorylation,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 285, no. 1, pp. 80–94, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
54. D. Kwak, S. Choi, H. Jeong et al., “Osmotic stress regulates mammalian target of rapamycin(mTOR) complex 1 via c-Jun N-terminal Kinase (JNK)-mediated Raptor protein phosphorylation,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 287, no. 22, pp. 18398–18407, 2012. View at: Google Scholar
55. T. Sato, A. Nakashima, L. Guo, and F. Tamanoi, “Specific activation of mTORC1 by Rheb G-protein in vitro involves enhanced recruitment of its substrate protein,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 284, no. 19, pp. 12783–12791, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
56. D. M. Gwinn, D. B. Shackelford, D. F. Egan et al., “AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint,” Molecular Cell, vol. 30, no. 2, pp. 214–226, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
57. B. Magnuson, B. Ekim, and D. C. Fingar, “Regulation and function of ribosomal protein S6 kinase (S6K) within mTOR signalling networks,” The Biochemical Journal, vol. 441, no. 1, pp. 1–21, 2012. View at: Google Scholar
58. B. C. Melnik, “Excessive Leucine-mTORC1-signalling of cow milk-based infant formula: the missing link to understand early childhood obesity,” Journal of Obesity, vol. 2012, Article ID 197653, 2012. View at: Google Scholar
59. A. K. A. DeHart, J. D. Schnell, D. A. Allen, J. Y. Tsai, and L. Hicke, “Receptor internalization in yeast requires the Tor2-Rho1 signaling pathway,” Molecular Biology of the Cell, vol. 14, no. 11, pp. 4676–4684, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
60. T. Powers, S. Aronova, and B. Niles, “TORC2 and sphingolipid biosynthesis and signaling. lessons from budding yeast,” The Enzymes, vol. 27, pp. 177–197, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
61. V. Zinzalla, D. Stracka, W. Oppliger, and M. N. Hall, “Activation of mTORC2 by association with the ribosome,” Cell, vol. 144, no. 5, pp. 757–768, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
62. A. Hagiwara, M. Cornu, N. Cybulski et al., “Hepatic mTORC2 activates glycolysis and lipogenesis through Akt, glucokinase, and SREBP1c,” Cell Metabolism, vol. 15, no. 5, pp. 725–738, 2012. View at: Google Scholar
63. N. Cybulski and M. N. Hall, “TOR complex 2: a signaling pathway of its own,” Trends in Biochemical Sciences, vol. 34, no. 12, pp. 620–627, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
64. C. A. Sparks and D. A. Guertin, “Targeting mTOR: prospects for mTOR complex 2 inhibitors in cancer therapy,” Oncogene, vol. 29, no. 26, pp. 3733–3744, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
65. N. Ikai, N. Nakazawa, T. Hayashi, and M. Yanagida, “The reverse, but coordinated, roles of Tor2 (TORC1) and Tor1 (TORC2) kinases for growth, cell cycle and separase-mediated mitosis in Schizosaccharomyces pombe,” Open Biology, vol. 1, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
66. M. A. Frias, C. C. Thoreen, J. D. Jaffe et al., “mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s,” Current Biology, vol. 16, no. 18, pp. 1865–1870, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
67. C. M. McCay, M. F. Crowell, and L. A. Maynard, “The effect of retarded growth upon the Length of life span and upon the ultimate body size,” The Journal of Nutrition, vol. 10, no. 1, pp. 63–79, 1935. View at: Google Scholar
68. R. J. Colman, R. M. Anderson, S. C. Johnson et al., “Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys,” Science, vol. 325, no. 5937, pp. 201–204, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
69. R. Anderson and R. Weindruch, “Metabolic reprogramming in dietary restriction,” Interdisciplinary Topics in Gerontology, vol. 35, pp. 18–38, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
70. B. K. Kennedy, K. K. Steffen, and M. Kaeberlein, “Ruminations on dietary restriction and aging,” Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 64, no. 11, pp. 1323–1328, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
71. M. D. W. Piper and A. Bartke, “Diet and aging,” Cell Metabolism, vol. 8, no. 2, pp. 99–104, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
72. G. S. Roth, D. K. Ingram, and M. A. Lane, “Caloric restriction in primates and relevance to humans,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 928, pp. 305–315, 2001. View at: Google Scholar
73. R. L. Walford, D. Mock, R. Verdery, and T. MacCallum, “Calorie restriction in biosphere 2: alterations in physiologic, hematologic, hormonal, and biochemical parameters in humans restricted for a 2-year period,” The Journals of Gerontology A, vol. 57, no. 6, pp. B211–B224, 2002. View at: Google Scholar
74. L. Fontana, T. E. Meyer, S. Klein, and J. O. Holloszy, “Long-term calorie restriction is highly effective in reducing the risk for atherosclerosis in humans,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 101, no. 17, pp. 6659–6663, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
75. V. Tsagareli, M. Noakes, and R. J. Norman, “Effect of a very-low-calorie diet on in vitro fertilization outcomes,” Fertility and Sterility, vol. 86, no. 1, pp. 227–229, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
76. L. K. Heilbronn, L. De Jonge, M. I. Frisard et al., “Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial,” Journal of the American Medical Association, vol. 295, no. 13, pp. 1539–1548, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
77. S. B. Racette, E. P. Weiss, D. T. Villareal et al., “One year of caloric restriction in humans: feasibility and effects on body composition and abdominal adipose tissue,” The Journals of Gerontology A, vol. 61, no. 9, pp. 943–950, 2006. View at: Google Scholar
78. T. E. Meyer, S. J. Kovács, A. A. Ehsani, S. Klein, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term caloric restriction ameliorates the decline in diastolic function in humans,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 47, no. 2, pp. 398–402, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
79. L. Fontana, S. Klein, J. O. Holloszy, and B. N. Premachandra, “Effect of long-term calorie restriction with adequate protein and micronutrients on thyroid hormones,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 91, no. 8, pp. 3232–3235, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
80. L. Fontana and S. Klein, “Aging, adiposity, and calorie restriction,” Journal of the American Medical Association, vol. 297, no. 9, pp. 986–994, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
81. J. O. Holloszy and L. Fontana, “Caloric restriction in humans,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 709–712, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
82. B. J. Willcox, D. C. Willcox, H. Todoriki et al., “Caloric restriction, the traditional okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1114, pp. 434–455, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
83. L. Fontana, D. T. Villareal, E. P. Weiss et al., “Calorie restriction or exercise: effects on coronary heart disease risk factors. A randomized, controlled trial,” American Journal of Physiology, vol. 293, no. 1, pp. E197–E202, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
84. J. O. Holloszy and L. Fontana, “Caloric restriction in humans,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 709–712, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
85. T. Hofer, L. Fontana, S. D. Anton et al., “Long-term effects of caloric restriction or exercise on DNA and RNA oxidation levels in white blood cells and urine in humans,” Rejuvenation Research, vol. 11, no. 4, pp. 793–799, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
86. L. M. Redman, J. Rood, S. D. Anton, C. Champagne, S. R. Smith, and E. Ravussin, “Calorie restriction and bone health in young, overweight individuals,” Archives of Internal Medicine, vol. 168, no. 17, pp. 1859–1866, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
87. C. Cruzen and R. J. Colman, “Effects of caloric restriction on cardiovascular aging in non-human primates and humans,” Clinics in Geriatric Medicine, vol. 25, no. 4, pp. 733–743, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
88. R. Cangemi, A. J. Friedmann, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term effects of calorie restriction on serum sex-hormone concentrations in men,” Aging Cell, vol. 9, no. 2, pp. 236–242, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
89. J. F. Trepanowski and R. J. Bloomer, “The impact of religious fasting on human health,” Nutrition Journal, vol. 9, no. 1, article 57, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
90. A. Soare, R. Cangemi, D. Omodei, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term calorie restriction, but not endurance exercise, lowers core body temperature in humans,” Aging, vol. 3, no. 4, pp. 374–379, 2011. View at: Google Scholar
91. J. Rochon, C. W. Bales, E. Ravussin et al., “Design and conduct of the CALERIE study: comprehensive assessment of the long-term effects of reducing intake of energy,” The Journals of Gerontology A, vol. 66, no. 1, pp. 97–108, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
92. C. K. Martin, S. K. Das, L. Lindblad et al., “Effect of calorie restriction on the free-living physical activity levels of nonobese humans: results of three randomized trials,” Journal of Applied Physiology, vol. 110, no. 4, pp. 956–963, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
93. K. Stein, A. Soare, T. E. Meyer, R. Cangemi, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Caloric restriction may reverse age-related autonomic decline in humans,” Aging Cell, vol. 11, no. 4, pp. 644–650, 2012. View at: Google Scholar
94. R. M. Anderson and R. Weindruch, “Metabolic reprogramming, caloric restriction and aging,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 21, no. 3, pp. 134–141, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
95. J. M. Zahn, S. Poosala, A. B. Owen et al., “AGEMAP: a gene expression database for aging in mice,” PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, p. e201, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
96. J. P. de Magalhães, J. Curado, and G. M. Church, “Meta-analysis of age-related gene expression profiles identifies common signatures of aging,” Bioinformatics, vol. 25, no. 7, pp. 875–881, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
97. S. K. Park and T. A. Prolla, “Lessons learned from gene expression profile studies of aging and caloric restriction,” Ageing Research Reviews, vol. 4, no. 1, pp. 55–65, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
98. G. S. Hotamisligil, “Inflammation and metabolic disorders,” Nature, vol. 444, no. 7121, pp. 860–867, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
99. F. Lago, C. Dieguez, J. Gómez-Reino, and O. Gualillo, “The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses,” Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 18, no. 3-4, pp. 313–325, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
100. U. Meier and A. M. Gressner, “Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin,” Clinical Chemistry, vol. 50, no. 9, pp. 1511–1525, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
101. M. Zhu, G. D. Lee, L. Ding et al., “Adipogenic signaling in rat white adipose tissue: modulation by aging and calorie restriction,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 733–744, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
102. K. Shinmura, K. Tamaki, K. Saito, Y. Nakano, T. Tobe, and R. Bolli, “Cardioprotective effects of short-term caloric restriction are mediated by adiponectin via activation of AMP-activated protein kinase,” Circulation, vol. 116, no. 24, pp. 2809–2817, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
103. J. J. Díez and P. Iglesias, “The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease,” European Journal of Endocrinology, vol. 148, no. 3, pp. 293–300, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
104. O. Ukkola and M. Santaniemi, “Adiponectin: a link between excess adiposity and associated comorbidities?” Journal of Molecular Medicine, vol. 80, no. 11, pp. 696–702, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
105. O. Renaldi, B. Pramono, H. Sinorita, L. B. Purnomo, R. H. Asdie, and A. H. Asdie, “Hypoadiponectinemia: a risk factor for metabolic syndrome,” Acta medica Indonesiana, vol. 41, no. 1, pp. 20–24, 2009. View at: Google Scholar
106. A. E. Civitarese, B. Ukropcova, S. Carling et al., “Role of adiponectin in human skeletal muscle bioenergetics,” Cell Metabolism, vol. 4, no. 1, pp. 75–87, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
107. M. Nishimura, Y. Izumiya, A. Higuchi et al., “Adiponectin prevents cerebral ischemic injury through endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanisms,” Circulation, vol. 117, no. 2, pp. 216–223, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
108. J. M. Fernández-Real, A. López-Bermejo, R. Casamitjana, and W. Ricart, “Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 88, no. 6, pp. 2714–2718, 2003. View at: Google Scholar
109. W. Aldhahi and O. Hamdy, “Adipokines, inflammation, and the endothelium in diabetes,” Current Diabetes Reports, vol. 3, no. 4, pp. 293–298, 2003. View at: Google Scholar
110. N. Ouchi, S. Kihara, T. Funahashi, Y. Matsuzawa, and K. Walsh, “Obesity, adiponectin and vascular inflammatory disease,” Current Opinion in Lipidology, vol. 14, no. 6, pp. 561–566, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
111. D. M. Huffman, D. R. Moellering, W. E. Grizzle, C. R. Stockard, M. S. Johnson, and T. R. Nagy, “Effect of exercise and calorie restriction on biomarkers of aging in mice,” American Journal of Physiology, vol. 294, no. 5, pp. R1618–R1627, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
112. L. Fontana, E. P. Weiss, D. T. Villareal, S. Klein, and J. O. Holloszy, “Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans,” Aging Cell, vol. 7, no. 5, pp. 681–687, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
113. A. R. Cameron, S. Anton, L. Melville et al., “Black tea polyphenols mimic insulin/insulin-like growth factor-1 signalling to the longevity factor FOXO1a,” Aging Cell, vol. 7, no. 1, pp. 69–77, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
114. W. Qin, W. Zhao, L. Ho et al., “Regulation of forkhead transcription factor FOXO3a contributes to calorie restriction-induced prevention of Alzheimer’s disease-type amyloid neuropathology and spatial memory deterioration,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1147, pp. 335–347, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
115. F. Flachsbart, A. Caliebe, R. Kleindorp et al., “Association of FOX03A variation with human longevity confirmed in German centenarians,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 106, no. 8, pp. 2700–2705, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
116. E. J. Anderson, M. E. Lustig, K. E. Boyle et al., “Mitochondrial H₂O₂ emission and cellular redox state link excess fat intake to insulin resistance in both rodents and humans,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 119, no. 3, pp. 573–581, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
117. D. E. Harrison, R. Strong, Z. D. Sharp et al., “Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice,” Nature, vol. 460, no. 7253, pp. 392–395, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
118. C. Chen, Y. Liu, Y. Liu, and P. Zheng, “mTOR regulation and therapeutic rejuvenation of aging hematopoietic stem cells,” Science Signaling, vol. 2, no. 98, p. ra75, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
119. P. Kapahi, D. Chen, A. N. Rogers et al., “With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging,” Cell Metabolism, vol. 11, no. 6, pp. 453–465, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
120. B. M. Zid, A. N. Rogers, S. D. Katewa et al., “4E-BP extends lifespan upon dietary restriction by enhancing mitochondrial activity in Drosophila,” Cell, vol. 139, no. 1, pp. 149–160, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
121. S. Sengupta, T. R. Peterson, M. Laplante, S. Oh, and D. M. Sabatini, “mTORC1 controls fasting-induced ketogenesis and its modulation by ageing,” Nature, vol. 468, no. 7327, pp. 1100–1106, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
122. J. T. Cunningham, J. T. Rodgers, D. H. Arlow, F. Vazquez, V. K. Mootha, and P. Puigserver, “mTOR controls mitochondrial oxidative function through a YY1-PGC-1α transcriptional complex,” Nature, vol. 450, no. 7170, pp. 736–740, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
123. A. Ramanathan and S. L. Schreiber, “Direct control of mitochondrial function by mTOR,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 106, no. 52, pp. 22229–22232, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
124. J. Knapowski, K. Wieczorowska-Tobis, and J. Witowski, “Pathophysiology of ageing,” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 53, no. 2, pp. 135–146, 2002. View at: Google Scholar
125. J. P. J. Issa, N. Ahuja, M. Toyota, M. P. Bronner, and T. A. Brentnall, “Accelerated age-related CpG island methylation in ulcerative colitis,” Cancer Research, vol. 61, no. 9, pp. 3573–3577, 2001. View at: Google Scholar
126. J. P. J. Issa, Y. L. Ottaviano, P. Celano, S. R. Hamilton, N. E. Davidson, and S. B. Baylin, “Methylation of the oestrogen receptor CpG island links ageing and neoplasia in human colon,” Nature Genetics, vol. 7, no. 4, pp. 536–540, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
127. J. P. J. Issa, P. M. Vertino, C. D. Boehm, I. F. Newsham, and S. B. Baylin, “Switch from monoallelic to biallelic human IGF2 promoter methylation during aging and carcinogenesis,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 21, pp. 11757–11762, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
128. R. P. Singhal, L. L. Mays-Hoopes, and G. L. Eichhorn, “DNA methylation in aging of mice,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 41, no. 3, pp. 199–210, 1987. View at: Google Scholar
129. T. Waki, G. Tamura, M. Sato, and T. Motoyama, “Age-related methylation of tumor suppressor and tumor-related genes: an analysis of autopsy samples,” Oncogene, vol. 22, no. 26, pp. 4128–4133, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
130. V. L. Wilson, R. A. Smith, S. Ma, and R. G. Cutler, “Genomic 5-methyldeoxycytidine decreases with age,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 262, no. 21, pp. 9948–9951, 1987. View at: Google Scholar
131. T. Y. Kim, H. J. Lee, K. S. Hwang et al., “Methylation of RUNX3 in various types of human cancers and premalignant stages of gastric carcinoma,” Laboratory Investigation, vol. 84, no. 4, pp. 479–484, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
132. Y. Li, M. Daniel, and T. O. Tollefsbol, “Epigenetic regulation of caloric restriction in aging,” BMC Medicine, vol. 9, article 98, 2011. View at: Google Scholar
133. A. Vaquero and D. Reinberg, “Calorie restriction and the exercise of chromatin,” Genes & Development, vol. 23, no. 16, pp. 1849–1869, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
134. U. Muñoz-Najar and J. M. Sedivy, “Epigenetic control of aging,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 14, no. 2, pp. 241–259, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
135. B. S. Hass, R. W. Hart, M. H. Lu, and B. D. Lyn-Cook, “Effects of caloric restriction in animals on cellular function, oncogene expression, and DNA methylation in vitro,” Mutation Research, vol. 295, no. 4–6, pp. 281–289, 1993. View at: Google Scholar
136. Y. Li, L. Liu, and T. O. Tollefsbol, “Glucose restriction can extend normal cell lifespan and impair precancerous cell growth through epigenetic control of hTERT and p16 expression,” The FASEB Journal, vol. 24, no. 5, pp. 1442–1453, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
137. R. S. Ahima, “Connecting obesity, aging and diabetes,” Nature Medicine, vol. 15, no. 9, pp. 996–997, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
138. T. M. Larsen, S. Dalskov, M. Van Baak et al., “The diet, obesity and genes (diogenes) dietary study in eight European countries—a comprehensive design for long-term intervention,” Obesity Reviews, vol. 11, no. 1, pp. 76–91, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
139. F. I. Milagro, J. Campión, P. Cordero et al., “A dual epigenomic approach for the search of obesity biomarkers: DNA methylation in relation to diet-induced weight loss,” The FASEB Journal, vol. 25, no. 4, pp. 1378–1389, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
140. L. Bouchard, R. Rabasa-Lhoret, M. Faraj et al., “Differential epigenomic and transcriptomic responses in subcutaneous adipose tissue between low and high responders to caloric restriction,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 91, no. 2, pp. 309–320, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
141. J. Campión, F. I. Milagro, E. Goyenechea, and J. A. Martínez, “TNF-α promoter methylation as a predictive biomarker for weight-loss response,” Obesity, vol. 17, no. 6, pp. 1293–1297, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
142. A. L. Clayton, C. A. Hazzalin, and L. C. Mahadevan, “Enhanced histone acetylation and transcription: a dynamic perspective,” Molecular Cell, vol. 23, no. 3, pp. 289–296, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
143. M. Meyerson, C. M. Counter, E. N. Eaton et al., “hEST2, the putative human telomerase catalytic subunit gene, is up- regulated in tumor cells and during immortalization,” Cell, vol. 90, no. 4, pp. 785–795, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
144. T. Kanaya, S. Kyo, M. Takakura, H. Ito, M. Namiki, and M. Inoue, “hTERT is a critical determinant of telomerase activity in renal-cell carcinoma,” International Journal of Cancer, vol. 78, no. 5, pp. 539–543, 1998. View at: Google Scholar
145. S. J. Lin, P. A. Defossez, and L. Guarente, “Requirement of NAD and SIR2 for life-span extension by calorie restriction in Saccharomyces cerevisiae,” Science, vol. 289, no. 5487, pp. 2126–2128, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
146. L. Guarente and F. Picard, “Calorie restriction—the SIR2 connection,” Cell, vol. 120, no. 4, pp. 473–482, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
147. I. B. Leibiger and P. O. Berggren, “Sirt1: a metabolic master switch that modulates lifespan,” Nature Medicine, vol. 12, no. 1, pp. 34–36, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
148. L. Bordone, D. Cohen, A. Robinson et al., “SIRT1 transgenic mice show phenotypes resembling calorie restriction,” Aging Cell, vol. 6, no. 6, pp. 759–767, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
149. H. Y. Cohen, C. Miller, K. J. Bitterman et al., “Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase,” Science, vol. 305, no. 5682, pp. 390–392, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
150. Y. Kanfi, V. Peshti, Y. M. Gozlan, M. Rathaus, R. Gil, and H. Y. Cohen, “Regulation of SIRT1 protein levels by nutrient availability,” FEBS Letters, vol. 582, no. 16, pp. 2417–2423, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
151. A. B. Crujeiras, D. Parra, E. Goyenechea, and J. A. Martínez, “Sirtuin gene expression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction,” European Journal of Clinical Investigation, vol. 38, no. 9, pp. 672–678, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
152. L. A. Wakeling, L. J. Ions, and D. Ford, “Could Sirt1-mediated epigenetic effects contribute to the longevity response to dietary restriction and be mimicked by other dietary interventions?” Age, vol. 31, no. 4, pp. 327–341, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
153. Y. Li and T. O. Tollefsbol, “P16^INK4a suppression by glucose restriction contributes to human cellular lifespan extension through SIRT1-mediated epigenetic and genetic mechanisms,” PLoS ONE, vol. 6, no. 2, Article ID e17421, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
154. M. C. Haigis and L. P. Guarente, “Mammalian sirtuins—emerging roles in physiology, aging, and calorie restriction,” Genes & Development, vol. 20, no. 21, pp. 2913–2921, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
155. J. Luo, A. Y. Nikolaev, S. I. Imai et al., “Negative control of p53 by Sir2α promotes cell survival under stress,” Cell, vol. 107, no. 2, pp. 137–148, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
156. E. Langley, M. Pearson, M. Faretta et al., “Human SIR2 deacetylates p53 and antagonizes PML/p53-induced cellular senescence,” The EMBO Journal, vol. 21, no. 10, pp. 2383–2396, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
157. H. Vaziri, S. K. Dessain, E. N. Eaton et al., “hSIR2^SIRT1 functions as an NAD-dependent p53 deacetylase,” Cell, vol. 107, no. 2, pp. 149–159, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
158. A. Brunet, L. B. Sweeney, J. F. Sturgill et al., “Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase,” Science, vol. 303, no. 5666, pp. 2011–2015, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
159. M. C. Motta, N. Divecha, M. Lemieux et al., “Mammalian SIRT1 represses forkhead transcription factors,” Cell, vol. 116, no. 4, pp. 551–563, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
160. M. M. Schilling, J. K. Oeser, J. N. Boustead, B. P. Flemming, and R. M. O’Brien, “Gluconeogenesis: re-evaluating the FOXO1-PGC-1α connection,” Nature, vol. 443, no. 7111, pp. E10–E11, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
161. R. B. Vega, J. M. Huss, and D. P. Kelly, “The coactivator PGC-1 cooperates with peroxisome proliferator-activated receptor α in transcriptional control of nuclear genes encoding mitochondrial fatty acid oxidation enzymes,” Molecular and Cellular Biology, vol. 20, no. 5, pp. 1868–1876, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
162. J. Koubova and L. Guarente, “How does calorie restriction work?” Genes & Development, vol. 17, no. 3, pp. 313–321, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
163. R. S. Sohal and R. Weindruch, “Oxidative stress, caloric restriction, and aging,” Science, vol. 273, no. 5271, pp. 59–63, 1996. View at: Google Scholar
164. B. J. Merry, “Molecular mechanisms linking calorie restriction and longevity,” The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 34, no. 11, pp. 1340–1354, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
165. J. Jeong, K. Juhn, H. Lee et al., “SIRT1 promotes DNA repair activity and deacetylation of Ku70,” Experimental & Molecular Medicine, vol. 39, no. 1, pp. 8–13, 2007. View at: Google Scholar
166. H. Y. Cohen, S. Lavu, K. J. Bitterman et al., “Acetylation of the C terminus of Ku70 by CBP and PCAF controls Bax-mediated apoptosis,” Molecular Cell, vol. 13, no. 5, pp. 627–638, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
167. H. Wong and K. Riabowol, “Differential CDK-inhibitor gene expression in aging human diploid fibroblasts,” Experimental Gerontology, vol. 31, no. 1-2, pp. 311–325, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
168. J. Gil and G. Peters, “Regulation of the INK4b-ARF-INK4a tumour suppressor locus: all for one or one for all,” Nature Reviews, vol. 7, no. 9, pp. 667–677, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
169. J. Krishnamurthy, C. Torrice, M. R. Ramsey et al., “Ink4a/Arf expression is a biomarker of aging,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 114, no. 9, pp. 1299–1307, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
170. D. A. Alcorta, Y. Xiong, D. Phelps, G. Hannon, D. Beach, and J. C. Barrett, “Involvement of the cyclin-dependent kinase inhibitor p16 (INK4a) in replicative senescence of normal human fibroblasts,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 24, pp. 13742–13747, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
171. A. Melk, B. M. W. Schmidt, O. Takeuchi, B. Sawitzki, D. C. Rayner, and P. F. Halloran, “Expression of p16INK4a and other cell cycle regulator and senescence associated genes in aging human kidney,” Kidney International, vol. 65, no. 2, pp. 510–520, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
172. W. Fischle, Y. Wang, and C. D. Allis, “Histone and chromatin cross-talk,” Current Opinion in Cell Biology, vol. 15, no. 2, pp. 172–183, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
173. T. Kouzarides, “Histone methylation in transcriptional control,” Current Opinion in Genetics & Development, vol. 12, no. 2, pp. 198–209, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
174. N. Noren Hooten, K. Abdelmohsen, M. Gorospe, N. Ejiogu, A. B. Zonderman, and M. K. Evans, “microRNA expression patterns reveal differential expression of target genes with age,” PloS One, vol. 5, no. 5, Article ID e10724, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
175. A. De Lencastre, Z. Pincus, K. Zhou, M. Kato, S. S. Lee, and F. J. Slack, “MicroRNAs both promote and antagonize longevity in C. elegans,” Current Biology, vol. 20, no. 24, pp. 2159–2168, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
176. D. J. Bates, N. Li, R. Liang et al., “MicroRNA regulation in Ames dwarf mouse liver may contribute to delayed aging,” Aging Cell, vol. 9, no. 1, pp. 1–18, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
177. U. A. Ørom, M. K. Lim, J. E. Savage et al., “MicroRNA-203 regulates caveolin-1 in breast tissue during caloric restriction,” Cell Cycle, vol. 11, no. 7, pp. 1291–1295, 2012. View at: Google Scholar
178. A. Khanna, S. Muthusamy, R. Liang, H. Sarojini, and E. Wang, “Gain of survival signaling by down-regulation of three key miRNAs in brain of calorie-restricted mice,” Aging, vol. 3, no. 3, pp. 223–236, 2011. View at: Google Scholar
179. E. Paradis, H. Douillard, M. Koutroumanis, C. Goodyer, and A. LeBlanc, “Amyloid β peptide of Alzheimer’s disease downregulates bcl-2 and upregulates bax expression in human neurons,” Journal of Neuroscience, vol. 16, no. 23, pp. 7533–7539, 1996. View at: Google Scholar
180. C. Perier, J. Bové, D. C. Wu et al., “Two molecular pathways initiate mitochondria-dependent dopaminergic neurodegeneration in experimental Parkinson’s disease,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 19, pp. 8161–8166, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
181. N. Louneva, J. W. Cohen, L. Y. Han et al., “Caspase-3 is enriched in postsynaptic densities and increased in Alzheimer’s disease,” The American Journal of Pathology, vol. 173, no. 5, pp. 1488–1495, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
182. M. Yamada, K. Kida, W. Amutuhaire, F. Ichinose, and M. Kaneki, “Gene disruption of caspase-3 prevents MPTP-induced Parkinson’s disease in mice,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 402, no. 2, pp. 312–318, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
183. W. Kudo, H. P. Lee, M. A. Smith, X. Zhu, S. Matsuyama, and H. G. Lee, “Inhibition of Bax protects neuronal cells from oligomeric Aβ neurotoxicity,” Cell Death & Disease, vol. 3, Article ID e309, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
184. D. K. Ingram, M. Zhu, J. Mamczarz et al., “Calorie restriction mimetics: an emerging research field,” Aging Cell, vol. 5, no. 2, pp. 97–108, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
185. H. R. Warner, D. Ingram, R. A. Miller, N. L. Nadon, and A. G. Richardson, “Program for testing biological interventions to promote healthy aging,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 115, no. 3, pp. 199–207, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
186. N. L. Nadon, R. Strong, R. A. Miller et al., “Design of aging intervention studies: the NIA interventions testing program,” Age, vol. 30, no. 4, pp. 187–199, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
187. R. A. Miller, D. E. Harrison, C. M. Astle et al., “An aging interventions testing program: study design and interim report,” Aging Cell, vol. 6, no. 4, pp. 565–575, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
188. R. Strong, R. A. Miller, C. M. Astle et al., “Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice,” Aging Cell, vol. 7, no. 5, pp. 641–650, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
189. N. L. Nadon, “Exploiting the rodent model for studies on the pharmacology of lifespan extension,” Aging Cell, vol. 5, no. 1, pp. 9–15, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
190. J. O. Holloszy, “Mortality rate and longevity of food-restricted exercising male rats: a reevaluation,” Journal of Applied Physiology, vol. 82, no. 2, pp. 399–403, 1997. View at: Google Scholar
191. K. C. Deruisseau, A. N. Kavazis, S. Judge et al., “Moderate caloric restriction increases diaphragmatic antioxidant enzyme mRNA, but not when combined with lifelong exercise,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 8, no. 3-4, pp. 539–547, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
192. A. Y. Seo, T. Hofer, B. Sung, S. Judge, H. Y. Chung, and C. Leeuwenburgh, “Hepatic oxidative stress during aging: effects of 8% long-term calorie restriction and lifelong exercise,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 8, no. 3-4, pp. 529–538, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
193. R. Kalani, S. Judge, C. Carter, M. Pahor, and C. Leeuwenburgh, “Effects of caloric restriction and exercise on age-related, chronic inflammation assessed by C-reactive protein and interleukin-6,” The Journals of Gerontology A, vol. 61, no. 3, pp. 211–217, 2006. View at: Google Scholar
194. P. Abete, G. Testa, G. Galizia et al., “Tandem action of exercise training and food restriction completely preserves ischemic preconditioning in the aging heart,” Experimental Gerontology, vol. 40, no. 1-2, pp. 43–50, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
195. D. L. Crandall, R. P. Feirer, D. R. Griffith, and D. C. Beitz, “Relative role of caloric restriction and exercise training upon susceptibility to isoproterenol-induced myocardial infarction in male rats,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 34, no. 5, pp. 841–847, 1981. View at: Google Scholar
196. A. E. Civitarese, S. Carling, L. K. Heilbronn et al., “Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans,” PLoS Medicine, vol. 4, no. 3, article e76, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
197. D. E. Larson-Meyer, B. R. Newcomer, L. K. Heilbronn et al., “Effect of 6-month calorie restriction and exercise on serum and liver lipids and markers of liver function,” Obesity, vol. 16, no. 6, pp. 1355–1362, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
198. M. Lefevre, L. M. Redman, L. K. Heilbronn et al., “Caloric restriction alone and with exercise improves CVD risk in healthy non-obese individuals,” Atherosclerosis, vol. 203, no. 1, pp. 206–213, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
199. D. E. Larson-Meyer, L. Redman, L. K. Heilbronn, C. K. Martin, and E. Ravussin, “Caloric restriction with or without exercise: the fitness versus fatness debate,” Medicine and Science in Sports and Exercise, vol. 42, no. 1, pp. 152–159, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
200. N. E. Silverman, B. J. Nicklas, and A. S. Ryan, “Addition of aerobic exercise to a weight loss program increases BMD, with an associated reduction in inflammation in overweight postmenopausal women,” Calcified Tissue International, vol. 84, no. 4, pp. 257–265, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
201. J. F. Trepanowski, R. E. Canale, K. E. Marshall, M. M. Kabir, and R. J. Bloomer, “Impact of caloric and dietary restriction regimens on markers of health and longevity in humans and animals: a summary of available findings,” Nutrition Journal, vol. 10, article 107, 2011. View at: Google Scholar
202. K. Iwasaki, C. A. Gleiser, E. J. Masoro, C. A. McMahan, E. Seo, and B. P. Yu, “The influence of dietary protein source on longevity and age-related disease processes of Fischer rats,” Journals of Gerontology, vol. 43, no. 1, pp. B5–B12, 1988. View at: Google Scholar
203. I. Shimokawa, Y. Higami, B. P. Yu, E. J. Masoro, and T. Ikeda, “Influence of dietary components on occurrence of and mortality due to neoplasms in male F344 rats,” Aging, vol. 8, no. 4, pp. 254–262, 1996. View at: Google Scholar
204. M. Khorakova, Z. Deil, D. Khausman, and K. Matsek, “Effect of carbohydrate-enriched diet and subsequent food restriction on life prolongation in Fischer 344 male rats,” Fiziologicheskii Zhurnal, vol. 36, no. 5, pp. 16–21, 1990. View at: Google Scholar
205. C. Kubo, B. C. Johnson, A. Gajjar, and R. A. Good, “Crucial dietary factors in maximizing life span and longevity in autoimmune-prone mice,” The Journal of Nutrition, vol. 117, no. 6, pp. 1129–1135, 1987. View at: Google Scholar
206. R. Pamplona and G. Barja, “Mitochondrial oxidative stress, aging and caloric restriction: the protein and methionine connection,” Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1757, no. 5-6, pp. 496–508, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
207. A. Sanz, P. Caro, J. G. Sanchez, and G. Barja, “Effect of lipid restriction on mitochondrial free radical production and oxidative DNA damage,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1067, no. 1, pp. 200–209, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
208. A. Sanz, J. Gómez, P. Caro, and G. Barja, “Carbohydrate restriction does not change mitochondrial free radical generation and oxidative DNA damage,” Journal of Bioenergetics and Biomembranes, vol. 38, no. 5-6, pp. 327–333, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
209. P. E. Segall and P. S. Timiras, “Pathophysiologic findings after chronic tryptophan deficiency in rats: a model for delayed growth and aging,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 5, no. 2, pp. 109–124, 1976. View at: Google Scholar
210. H. Ooka, P. E. Segall, and P. S. Timiras, “Histology and survival in age-delayed low-tryptophan-fed rats,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 43, no. 1, pp. 79–98, 1988. View at: Google Scholar
211. R. A. Miller, G. Buehner, Y. Chang, J. M. Harper, R. Sigler, and M. Smith-Wheelock, “Methionine-deficient diet extends mouse lifespan, slows immune and lens aging, alters glucose, T4, IGF-I and insulin levels, and increases hepatocyte MIF levels and stress resistance,” Aging Cell, vol. 4, no. 3, pp. 119–125, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
212. N. Orentreich, J. R. Matias, A. DeFelice, and J. A. Zimmerman, “Low methionine ingestion by rats extends life span,” The Journal of Nutrition, vol. 123, no. 2, pp. 269–274, 1993. View at: Google Scholar
213. J. P. Richie Jr., Y. Leutzinger, S. Parthasarathy, V. Malloy, N. Orentreich, and J. A. Zimmerman, “Methionine restriction increases blood glutathione and longevity in F344 rats,” The FASEB Journal, vol. 8, no. 15, pp. 1302–1307, 1994. View at: Google Scholar
214. J. P. Richie Jr., D. Komninou, Y. Leutzinger et al., “Tissue glutathione and cysteine levels in methionine-restricted rats,” Nutrition, vol. 20, no. 9, pp. 800–805, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
215. J. A. Zimmerman, V. Malloy, R. Krajcik, and N. Orentreich, “Nutritional control of aging,” Experimental Gerontology, vol. 38, no. 1-2, pp. 47–52, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
216. A. Sanz, P. Caro, V. Ayala, M. Portero-Otin, R. Pamplona, and G. Barja, “Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins,” The FASEB Journal, vol. 20, no. 8, pp. 1064–1073, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
217. P. Caro, J. Gómez, M. López-Torres et al., “Forty percent and eighty percent methionine restriction decrease mitochondrial ROS generation and oxidative stress in rat liver,” Biogerontology, vol. 9, no. 3, pp. 183–196, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
218. M. C. Ruiz, V. Ayala, M. Portero-Otín, J. R. Requena, G. Barja, and R. Pamplona, “Protein methionine content and MDA-lysine adducts are inversely related to maximum life span in the heart of mammals,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 10, pp. 1106–1114, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
219. N. Hidiroglou, G. S. Gilani, L. Long et al., “The influence of dietary vitamin E, fat, and methionine on blood cholesterol profile, homocysteine levels, and oxidizability of low density lipoprotein in the gerbil,” The Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 15, no. 12, pp. 730–740, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
220. P. Caro, J. Gomez, I. Sanchez et al., “Effect of 40% restriction of dietary amino acids (except methionine) on mitochondrial oxidative stress and biogenesis, AIF and SIRT1 in rat liver,” Biogerontology, vol. 10, no. 5, pp. 579–592, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
221. M. F. McCarty, J. Barroso-Aranda, and F. Contreras, “The low-methionine content of vegan diets may make methionine restriction feasible as a life extension strategy,” Medical Hypotheses, vol. 72, no. 2, pp. 125–128, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
222. K. A. Varady and M. K. Hellerstein, “Alternate-day fasting and chronic disease prevention: a review of human and animal trials,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 86, no. 1, pp. 7–13, 2007. View at: Google Scholar
223. R. M. Anson, Z. Guo, R. de Cabo et al., “Intermittent fasting dissociates beneficial effects of dietary restriction on glucose metabolism and neuronal resistance to injury from calorie intake,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 100, no. 10, pp. 6216–6220, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
224. O. Descamps, J. Riondel, V. Ducros, and A. M. Roussel, “Mitochondrial production of reactive oxygen species and incidence of age-associated lymphoma in OF1 mice: effect of alternate-day fasting,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 11, pp. 1185–1191, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
225. W. Duan, Z. Guo, H. Jiang, M. Ware, and M. P. Mattson, “Reversal of behavioral and metabolic abnormalities, and insulin resistance syndrome, by dietary restriction in mice deficient in brain-derived neurotrophic factor,” Endocrinology, vol. 144, no. 6, pp. 2446–2453, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
226. I. Ahmet, R. Wan, M. P. Mattson, E. G. Lakatta, and M. Talan, “Cardioprotection by intermittent fasting in rats,” Circulation, vol. 112, no. 20, pp. 3115–3121, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
227. D. E. Mager, R. Wan, M. Brown et al., “Caloric restriction and intermittent fasting alter spectral measures of heart rate and blood pressure variability in rats,” The FASEB Journal, vol. 20, no. 6, pp. 631–637, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
228. C. R. Pedersen, I. Hagemann, T. Bock, and K. Buschard, “Intermittent feeding and fasting reduces diabetes incidence in BB rats,” Autoimmunity, vol. 30, no. 4, pp. 243–250, 1999. View at: Google Scholar
229. K. Tikoo, D. N. Tripathi, D. G. Kabra, V. Sharma, and A. B. Gaikwad, “Intermittent fasting prevents the progression of type I diabetic nephropathy in rats and changes the expression of Sir2 and p53,” FEBS Letters, vol. 581, no. 5, pp. 1071–1078, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
230. R. Wan, S. Camandola, and M. P. Mattson, “Intermittent fasting and dietary supplementation with 2-deoxy-D-glucose improve functional and metabolic cardiovascular risk factors in rats,” The FASEB Journal, vol. 17, no. 9, pp. 1133–1134, 2003. View at: Google Scholar
231. L. K. Heilbronn, S. R. Smith, C. K. Martin, S. D. Anton, and E. Ravussin, “Alternate-day fasting in nonobese subjects: effects on body weight, body composition, and energy metabolism,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 81, no. 1, pp. 69–73, 2005. View at: Google Scholar
232. N. Halberg, M. Henriksen, N. Söderhamn et al., “Effect of intermittent fasting and refeeding on insulin action in healthy men,” Journal of Applied Physiology, vol. 99, no. 6, pp. 2128–2136, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
233. J. B. Johnson, W. Summer, R. G. Cutler et al., “Alternate day calorie restriction improves clinical findings and reduces markers of oxidative stress and inflammation in overweight adults with moderate asthma,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 42, no. 5, pp. 665–674, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
234. V. D. Dixit, H. Yang, K. S. Sayeed et al., “Controlled meal frequency without caloric restriction alters peripheral blood mononuclear cell cytokine production,” Journal of Inflammation, vol. 8, article 6, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
235. K. T. Howitz, K. J. Bitterman, H. Y. Cohen et al., “Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan,” Nature, vol. 425, no. 6954, pp. 191–196, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
236. J. G. Wood, B. Rogina, S. Lavu et al., “Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans,” Nature, vol. 430, no. 7000, pp. 686–689, 2004. View at: Google Scholar
237. H. Yang, J. A. Baur, A. Chen, C. Miller, and D. A. Sinclair, “Design and synthesis of compounds that extend yeast replicative lifespan,” Aging Cell, vol. 6, no. 1, pp. 35–43, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
238. D. R. Valenzano, E. Terzibasi, T. Genade, A. Cattaneo, L. Domenici, and A. Cellerino, “Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate,” Current Biology, vol. 16, no. 3, pp. 296–300, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
239. M. Kaeberlein, T. McDonagh, B. Heltweg et al., “Substrate-specific activation of sirtuins by resveratrol,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 17, pp. 17038–17045, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
240. M. Kaeberlein and R. W. Powers III, “Sir2 and calorie restriction in yeast: a skeptical perspective,” Ageing Research Reviews, vol. 6, no. 2, pp. 128–140, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
241. M. Kaeberlein and B. K. Kennedy, “Does resveratrol activate yeast Sir2 in vivo?” Aging Cell, vol. 6, no. 4, pp. 415–416, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
242. D. L. Smith Jr., C. Li, M. Matecic, N. Maqani, M. Bryk, and J. S. Smith, “Calorie restriction effects on silencing and recombination at the yeast rDNA,” Aging Cell, vol. 8, no. 6, pp. 633–642, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
243. T. M. Bass, D. Weinkove, K. Houthoofd, D. Gems, and L. Partridge, “Effects of resveratrol on lifespan in Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 128, no. 10, pp. 546–552, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
244. E. L. Greer and A. Brunet, “Different dietary restriction regimens extend lifespan by both independent and overlapping genetic pathways in C. elegans,” Aging Cell, vol. 8, no. 2, pp. 113–127, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
245. T. L. Kaeberlein, E. D. Smith, M. Tsuchiya et al., “Lifespan extension in Caenorhabditis elegans by complete removal of food,” Aging Cell, vol. 5, no. 6, pp. 487–494, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
246. S. Zou, J. R. Carey, P. Liedo et al., “The prolongevity effect of resveratrol depends on dietary composition and calorie intake in a tephritid fruit fly,” Experimental Gerontology, vol. 44, no. 6-7, pp. 472–476, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
247. M. Riesen and A. Morgan, “Calorie restriction reduces rDNA recombination independently of rDNA silencing,” Aging Cell, vol. 8, no. 6, pp. 624–632, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
248. M. Pacholec, J. E. Bleasdale, B. Chrunyk et al., “SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 285, no. 11, pp. 8340–8351, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
249. J. A. Baur, K. J. Pearson, N. L. Price et al., “Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet,” Nature, vol. 444, no. 7117, pp. 337–342, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
250. M. Zang, S. Xu, K. A. Maitland-Toolan et al., “Polyphenols stimulate AMP-activated protein kinase, lower lipids, and inhibit accelerated atherosclerosis in diabetic LDL receptor-deficient mice,” Diabetes, vol. 55, no. 8, pp. 2180–2191, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
251. B. Dasgupta and J. Milbrandt, “Resveratrol stimulates AMP kinase activity in neurons,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 17, pp. 7217–7222, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
252. N. L. Price, A. P. Gomes, A. J. Ling et al., “SIRT1 is required for AMPK activation and the beneficial effects of resveratrol on mitochondrial function,” Cell Metabolism, vol. 15, no. 5, pp. 675–690, 2012. View at: Google Scholar
253. J. L. Barger, T. Kayo, J. M. Vann et al., “A low dose of dietary resveratrol partially mimics caloric restriction and retards aging parameters in mice,” PLoS ONE, vol. 3, no. 6, Article ID e2264, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
254. K. J. Pearson, J. A. Baur, K. N. Lewis et al., “Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span,” Cell Metabolism, vol. 8, no. 2, pp. 157–168, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
255. R. A. Miller, D. E. Harrison, C. M. Astle et al., “Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice,” The Journals of Gerontology A, vol. 66, no. 2, pp. 191–201, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
256. D. L. Smith Jr., T. R. Nagy, and D. B. Allison, “Calorie restriction: what recent results suggest for the future of ageing research,” European Journal of Clinical Investigation, vol. 40, no. 5, pp. 440–450, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
257. A. Dal-Pan, S. Blanc, and F. Aujard, “Resveratrol suppresses body mass gain in a seasonal non-human primate model of obesity,” BMC Physiology, vol. 10, no. 1, article 11, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
258. A. Dal-Pan, J. Terrien, F. Pifferi et al., “Caloric restriction or resveratrol supplementation and ageing in a non-human primate: first-year outcome of the RESTRIKAL study in Microcebus murinus,” Age, vol. 33, no. 1, pp. 15–31, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
259. L. Peltz, J. Gomez, M. Marquez et al., “Resveratrol exerts dosage and duration dependent effect on human mesenchymal stem cell development,” PLoS One, vol. 7, no. 5, Article ID e37162, 2012. View at: Google Scholar
260. J. Mikuła-Pietrasik, A. Kuczmarska, B. Rubiś et al., “Resveratrol delays replicative senescence of human mesothelial cells via mobilization of antioxidative and DNA repair mechanisms,” Free Radical Biology & Medicine, vol. 52, pp. 2234–2245, 2012. View at: Google Scholar
261. J. M. Smoliga, J. A. Baur, and H. A. Hausenblas, “Resveratrol and health—a comprehensive review of human clinical trials,” Molecular Nutrition & Food Research, vol. 55, no. 8, pp. 1129–1141, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
262. H. Ghanim, C. L. Sia, S. Abuaysheh et al., “An antiinflammatory and reactive oxygen species suppressive effects of an extract of Polygonum cuspidatum containing resveratrol,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, no. 9, pp. E1–E8, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
263. H. Ghanim, S. Abuaysheh, C. L. Sia et al., “Increase in plasma endotoxin concentrations and the expression of toll-like receptors and suppressor of cytokine signaling-3 in mononuclear cells after a high-fat, high-carbohydrate meal: implications for insulin resistance,” Diabetes Care, vol. 32, no. 12, pp. 2281–2287, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
264. H. Ghanim, C. L. Sia, K. Korzeniewski et al., “A resveratrol and polyphenol preparation suppresses oxidative and inflammatory stress response to a high-fat, high-carbohydrate meal,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 96, no. 5, pp. 1409–1414, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
265. P. Brasnyó, G. A. Molnár, M. Mohás et al., “Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients,” The British Journal of Nutrition, vol. 106, no. 3, pp. 383–389, 2011. View at: Google Scholar
266. L. M. Vislocky and M. L. Fernandez, “Biomedical effects of grape products,” Nutrition Reviews, vol. 68, no. 11, pp. 656–670, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
267. A. A. A. Bertelli and D. K. Das, “Grapes, wines, resveratrol, and heart health,” Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 54, no. 6, pp. 468–476, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
268. M. M. Dohadwala and J. A. Vita, “Grapes and cardiovascular disease,” The Journal of Nutrition, vol. 139, no. 9, pp. 17885–17935, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
269. W. R. Leifert and M. Y. Abeywardena, “Grape seed and red wine polyphenol extracts inhibit cellular cholesterol uptake, cell proliferation, and 5-lipoxygenase activity,” Nutrition Research, vol. 28, no. 11, pp. 729–737, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
270. T. Wallerath, G. Deckert, T. Ternes et al., “Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in red wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide synthase,” Circulation, vol. 106, no. 13, pp. 1652–1658, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
271. T. Wallerath, H. Li, U. Gödtel-Ambrust, P. M. Schwarz, and U. Förstermann, “A blend of polyphenolic compounds explains the stimulatory effect of red wine on human endothelial NO synthase,” Nitric Oxide, vol. 12, no. 2, pp. 97–104, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
272. J. F. Leikert, T. R. Räthel, P. Wohlfart, V. Cheynier, A. M. Vollmar, and V. M. Dirsch, “Red wine polyphenols enhance endothelial nitric oxide synthase expression and subsequent nitric oxide release from endothelial cells,” Circulation, vol. 106, no. 13, pp. 1614–1617, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
273. P. Gresele, P. Pignatelli, G. Guglielmini et al., “Resveratrol, at concentrations attainable with moderate wine consumption, stimulates human platelet nitric oxide production,” The Journal of Nutrition, vol. 138, no. 9, pp. 1602–1608, 2008. View at: Google Scholar
274. D. O. Kennedy, E. L. Wightman, J. L. Reay et al., “Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 91, no. 6, pp. 1590–1597, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
275. R. H. X. Wong, P. R. C. Howe, J. D. Buckley, A. M. Coates, I. Kunz, and N. M. Berry, “Acute resveratrol supplementation improves flow-mediated dilatation in overweight/obese individuals with mildly elevated blood pressure,” Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, vol. 21, no. 11, pp. 851–856, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
276. B. Agarwal and J. A. Baur, “Resveratrol and life extension,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1215, no. 1, pp. 138–143, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
277. J. L. Crespo and M. N. Hall, “Elucidating TOR signaling and rapamycin action: lessons from Saccharomyces cerevisiae,” Microbiology and Molecular Biology Reviews, vol. 66, no. 4, pp. 579–591, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
278. I. Bjedov, J. M. Toivonen, F. Kerr et al., “Mechanisms of life span extension by rapamycin in the fruit fly Drosophila melanogaster,” Cell Metabolism, vol. 11, no. 1, pp. 35–46, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
279. N. Anisimov, M. A. Zabezhinski, I. G. Popovich et al., “Rapamycin increases lifespan and inhibits spontaneous tumorigenesis in inbred female mice,” Cell Cycle, vol. 10, no. 24, pp. 4230–4236, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
280. S. Majumder, A. Caccamo, D. X. Medina et al., “Lifelong rapamycin administration ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1β and enhancing NMDA signaling,” Aging Cell, vol. 11, no. 2, pp. 326–335, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
281. G. Payne, A. Laporte, R. Deber, and P. C. Coyte, “Counting backward to health care’s future: using time-to-death modeling to identify changes in end-of-life morbidity and the impact of aging on health care expenditures,” The Milbank Quarterly, vol. 85, no. 2, pp. 213–257, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
282. A. Yazdanyar and A. B. Newman, “The burden of cardiovascular disease in the elderly: morbidity, mortality, and costs,” Clinics in Geriatric Medicine, vol. 25, no. 4, pp. 563–577, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
283. J. Mesterton, A. Wimo, Å. By, S. Langworth, B. Winblad, and L. Jönsson, “Cross sectional observational study on the societal costs of Alzheimer’s disease,” Current Alzheimer Research, vol. 7, no. 4, pp. 358–367, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
284. G. Atzmon, C. Schechter, W. Greiner, D. Davidson, G. Rennert, and N. Barzilai, “Clinical phenotype of families with longevity,” Journal of the American Geriatrics Society, vol. 52, no. 2, pp. 274–277, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
285. G. Atzmon, M. Rincon, P. Rabizadeh, and N. Barzilai, “Biological evidence for inheritance of exceptional longevity,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 2, pp. 341–345, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
286. N. Barzilai and I. Gabriely, “Genetic studies reveal the role of the endocrine and metabolic systems in aging,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, no. 10, pp. 4493–4500, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
287. M. C. Haigis and B. A. Yankner, “The aging stress response,” Molecular Cell, vol. 40, no. 2, pp. 333–344, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
288. D. Nipič, A. Pirc, B. Banič, D. Šuput, and I. Milisav, “Preapoptotic cell stress response of primary hepatocytes,” Hepatology, vol. 51, no. 6, pp. 2140–2151, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright

Copyright © 2012 Samo Ribarič. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

95-vuotiaana kuollut tohtori Joseph Kraft teki lääkärinurallaan yli 14 000 sokerirasitustestiä, joiden rinnalla hän mittasi potilaidensa insuliinitasoja. Kraftin kliiniset havainnot johtivat insuliiniresistenssin tunnistamiseen. Hän osoitti myös, että alkavan diabeteksen voi havaita insuliinipitoisuuden ja insuliiniherkkyyden muutoksista jo ennen kuin sokerirasitustestit viittaavat diabetekseen.

25 vuotta kardiologina työskennellyt Nadir Ali kertoo, että korkeat kolesterolipitoisuudet ja kolesterolin kumuloituminen verisuoniin on insuliiniresistenssin biomarkkeri.

Entä jos kolesteroli ei ole sydän- ja verisuonitautien ensisijainen syy, vaan seuraus verisuonten vahingoittumisesta? Korkea verensokeri ja hyperinsulinemia vahingoittavat tunnetusti verisuonia.

Diabeetikoilla on poikkeuksellisen suuri sydän- ja verisuonitautien riski, sillä noin 70 % diabeetikoista kuolee sydän- ja verisuonitauteihin. Voisiko jatkuvasti korkea veren insuliinipitoisuus (hyperinsulinemia) selittää tämän?

Kraft arveli, että suurin osa sydän- ja verisuonitaudeista johtuu diagnosoidusta tai diagnosoimattomasta diabeteksesta. Oliko Kraft oikeassa?

”Those with cardiovascular disease not identified with diabetes… are simply undiagnosed.” – Joseph Kraft

Tutkimukset ovat sittemmin osoittaneet, että nsuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia ovat itsenäisiä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Lisääntyvä kliininen potilasnäyttö viittaa siihen, että Kraft oli oikeassa.

Insuliiniin palautuvat häiriötilat, insuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia, vaikuttavat terveyteen paljon uskottua enemmän.

Insuliini

Insuliini on elintärkeä hormoni, josta puhutaan melkeinpä vain sokeriaineenvaihdunnan ja diabeteksen yhteydessä. Erityisesti tyypin 1 diabetesta sairastaville 1920-luvulla keksitty insuliinilääkitys on elämän ja kuoleman kysymys.

Tieto insuliinin tärkeydestä on diabeteksen ansiota, mutta kääntöpuolena on se, että diabeteksen vuoksi moni ei tiedä, että insuliinilla on elimistössä muitakin tehtäviä, kuin sokeriaineenvaihdunnan säätely. Insuliini on anabolinen hormoni, jota hyödynnetään enenevässä määrin doping-aineena. Sitä tarvitaan moniin aineenvaihduntatapahtumiin proteiinisynteesistä lipogeneesiin, eli läskisynteesiin.

Ennen kuin Frederic G. Banting, Charles H. Best ja J.J. Macleod löysivät insuliinin1921, tyypin 1 diabetes oli kuolemantuomio. Haiman Langerhansin insuliinia tuottavien betasolujen tuhoutuminen aiheutti sen, että diabeetikon elimistö ei pystynyt hyödyntämään ravintoa.

Ilman insuliinilääkitystä diabeetikot kuihtuivat ja kuolivat nälkään syödyn ravinnon määrästä riippumatta.

Haima: eksokriininen ja endokriininen osa

Haima tuottaa ruoansulatusnestettä, insuliinia ja insuliinin vastavaikuttajaa, glukagonia.

Haima muodostuu kahdesta kudostyypistä. Eksokriininen, eli avoeritteinen osa käsittää jopa 98 % haimasta. Eksokriininen kudos erittää ruoansulatusnesteitä haimatiehyen välityksellä pohjukaissuoleen.

Haimasta erittyy noin puolitoista litraa haimanestettä vuorokaudessa. Neste sisältää tiehytsolujen emäksistä eritettä ja rauhassolujen entsyymipitoista eritettä. Haimanesteen sisältämä natriumvetykarbonaatti neutraloi mahasta tulevan ruokasulan happamuutta.

Haimaneste sisältää ravinnon pilkkomisen kannalta tärkeitä entsyymejä:

• tärkkelystä pilkkoo amylaasi
• proteiineja pilkkovat trypsiini ja kymotrypsiini
• rasvoja pilkkoo lipaasi
• fosfolipidejä pilkkoo fosfolipaasi.

Haimaneste sisältää myös trypsiininestäjää, joka estää trypsiiniä aktivoitumasta liian aikaisin niin, ettei se pilkkoisi elimistön omia proteiineja.

Haimanesteen eritystä ohjailevat pohjukaissuolen limakalvon vereen erittämät hormonit sekä parasympaattinen hermosto.

• Hapan mahaneste saa pohjukaissuolessa aikaan sen, että vereen erittyy sekretiiniä, joka aiheuttaa natriumvetykarbonaattipitoisen haimanesteen erityksen tiehytsoluista
• Rasvojen ja valkuaisaineiden pilkkoutumistuotteet saavat aikaan pankreotsymiinin eli kolekystokiniinin erityksen, joka taas aiheuttaa entsyymipitoisen haimanesteen erityksen

Haiman endokriininen osa

Umpieritteinen, eli endokriininen osa käsittää vain pari prosenttia koko haimasta. Endokriininen osa koostuu noin miljoonasta Langerhansin saarekkeesta (haimasaarekkeesta), jotka ovat levittäytyneet eri puolille haimaa.

Langerhansin saarekkeiden alfasolut erittävät glukagonia, beetasolut insuliinia ja deltasolut somatostatiinia, joka on kasvuhormonia hillitsevä hormoni. Lisäksi PP-solut tuottavat haiman polypeptidejä.

Katabolinen ja anabolinen aineenvaihdunta

Katabolinen aineenvaihdunta kuluttaa energiaa. Anabolinen aineenvaihdunta rakentaa lihasmassaa ja varastoi energiaa glykogeeneihin ja/tai rasvasoluihin.

Katabolisen aineenvaihdunnan aikana haiman erittämä glukagoni tehostaa maksan glykogenolyysiä ja maksassa (sekä munuaisten kuoriosassa) tapahtuvaa glukoneogeneesiä.

Glykogenolyysi pilkkoo tuhansista glukoosimolekyyleistä muodostuvia maksan ja lihasten sokerivarastoja (glykogeenejä) glukoosiksi. Lihassolujen glykogeeneistä pilkotut glukoosimolekyylit jäävät lihassolujen ravinnoksi.

Maksa erittää glykogeeneistä purettuja glukoosimolekyylejä vereen, jolloin verensokeri kohoaa.

Glukoneogeneesi valmistaa glukoosia mm. maitohaposta, rasvojen glyseroliosasta sekä eräistä aminohapoista. Tämä mekanismi ylläpitää elimistön glukoosihomeostaasia.

Glukagoni nostaa veren glukoosipitoisuutta silloin, kun ravinnon syömisetä on kulunut aikaa ja/tai kun ravintoa ei ole saatavilla (kuten paaston aikana). Glukagonin eritys alkaa, kun veren insuliinipitoisuus laskee riittävän matalaksi.

Katabolinen ja anabolinen aineevaihdunta vaihtelevat jatkuvasti

Katabolisessa aineenvaihdunnassa glukagoni ohjaa elimistön energiavarastojen purkamista ensiksi glukoosiksi ja myöhemmin yhdessä lipolyyttisten hormonien kanssa vapaiksi rasvahapoiksi.

Anabolisessa aineenvaihdunnassa insuliini ohjaa energiaravinteiden oksidaatiota ja varastoimista sekä proteiini- ja rasvasynteesiä.

Insuliini säätelee anabolista aineenvaihdutaa, jossa elimistöön varastoidaan enemmän energiaa kuin sitä kuluu. Anabolisen aineenvaihdunnan aikana insuliini toimii energia-aineenvaihdunnan kapellimestarina: se avaa solukalvot niin, että ravinteet pääsevät soluihin.

Kehon kaikki solut osaavat tuottaa glukoosista energiaa glykolyysissä. Suurin osa soluista (punasoluja paitsi) tuottaa energiaa glykolyysissä, sitruunahappokierrossa ja elektroninsiirtoketjussa.

Lihas- ja maksasoluissa glukoosista syntetisoidaan glykogeenejä, eli kymmenistä tuhansista glukoosimolekyyleistä muodostuvia sokerivarastoja.

Insuliinituotannon heikkeneminen tai sen loppuminen johtaa diabetekseen.

Mitä insuliini on?

Insuliini on haiman Langerhansin saarekkeiden betasolujen erittämä hormoni, joka säätelee mm. sokeriaineenvaihduntaa.

Insuliini on keskeinen vaikuttaja useissa aineenvaihduntareaktioissa. Insuliini ohjaa energiaravinteiden oksidaatiota ja varastoimista. Se säätelee sekä hiilihydraattien että rasvojen energia-aineenvaihduntaa ja sillä on keskeinen rooli proteiinien ja mineraalien aineenvaihdunnassa.

Insuliinisignallointi vaikuttaa merkittävällä tavalla monien elinten ja kudosten toimintaan.

Tyypin 1 diabetes on autoimmuunitauti, jossa kehon immuunijärjestelmä tuhoaa haiman Langerhansin saarekkeiden betasoluja. Näin haiman kyky tuottaa insuliinia heikkenee ja loppuu. Aikuistyypin diabeteksessa solujen insuliiniherkkyys häiriintyy, jolloin insuliinin teho heikkenee.

Insuliini on proteiinihormoni, jonka reseptorit sijaitsevat solukalvoilla. Reseptorit muodostuvat kahdesta disulfidisidoksen liittämästä alfa-alayksiköstä ja kahdesta beta-alayksiköstä.

Insuliinimolekyylit kiinnittyvät solunulkoisiin alfaketjuihin, jotka puolestaan läpäisevät solukalvon ja yhdistyvät solunsisäisiin betaketjuihin.

Insuliinin synteesi ja eritys

Insuliini on pieni kahdesta disulfidisidoksen yhdistämästä ketjusta muodostuva proteiini. Selkärankaisten insuliinin aminohapposekvenssi on erittäin konservoitunut (pysynyt eri lajeilla samanlaisena), joten yhden nisäkkään erittämä insuliini on yleensä biologisesti aktiivinen myös muilla nisäkkäillä. Vielä nykyäänkin monia diabetesta sairastavia potilaita hoidetaan sian haimasta saadulla insuliinilla.

Insuliinin biosynteesi

Insuliinia syntetisoidaan haiman betasoluissa. Insuliinin mRNA muunnetaan yksiketjuiseksi esiasteeksi, jota kutsutaan preproinsuliiniksi, ja sen signaalipeptidin poisto endoplasman verkkokalvoon insertoinnin aikana tuottaa proinsuliinia.

Proinsuliini muodostuu kolmesta jaksosta:

• aminoterminaalinen B-ketju
• karboksiterminaali A-ketju
• C-peptidi, joka yhdistää edellisiä

Endoplasmisessa verkkokalvossa proinsuliini altistetaan useille erityisille endopeptidaaseille, jotka leikkaavat C-peptidin, jolloin muodostuu kypsän insuliinin rakenne. Insuliini ja vapaa C-peptidi pakataan Golgin laitteen eritysrakkuloihin, jotka kertyvät sytoplasmaan.

Kun betasolua stimuloidaan, insuliini erittyy solusta eksosytoosin avulla ja sekoittuu saarekkeen kapillaarivereksi. C-peptidi erittyy myös vereen, mutta sillä ei ole tunnettua biologista aktiivisuutta.

Insuliinin rakenne

Insuliini muodostuu kahdesta peptidiketjusta, joihin viitataan A- ja B-ketjuina. A- ja B-ketjut kytkeytyvät toisiinsa kahdella disulfidisidoksella, ja A-ketjussa muodostuu ylimääräinen disulfidi.

Useimmilla nisäkkäillä insuliinin A-ketju koostuu 21 aminohaposta ja B-ketju 30 aminohaposta. Vaikka insuliinin aminohapposekvenssi vaihtelee lajeittain, molekyylin tietyt segmentit ovat erittäin konservoituneita. Erityisesti kolmen disulfidisidoksen asemat, A-ketjun molemmat päät ja B-ketjun C-terminaaliset tähteet vastaavat useilla lajeilla toisiaan. Nämä samankaltaisuudet insuliinin aminohapposekvenssissä johtavat insuliinin kolmiulotteiseen konformaatioon, joka on hyvin samanlainen lajien välillä.

Yhden eläimen insuliini on hyvin todennäköisesti biologisesti aktiivista muilla lajeilla

Sian insuliinia on käytetty laajalti ihmispotilaiden hoidossa. Insuliinimolekyyleillä on taipumus muodostaa dimeerejä liuoksessa johtuen vety-sitoutumisesta B-ketjujen C-päiden välillä. Lisäksi sinkki-ionien läsnä ollessa insuliinidimeerit sitoutuvat heksameereiksi.

Näillä vuorovaikutuksilla on merkittäviä kliinisiä seurauksia. Monomeerit ja dimeerit sekoittuvat (diffundoituvat) helposti vereksi, kun taas heksameerit diffundoituvat huonosti. Siksi suurta osaa heksameerejä sisältävien insuliinivalmisteiden imeytyminen on hidasta. Tämä havainto on stimuloinut useiden rekombinanttien insuliinianalogien kehitystä.

Ensimmäinen tällaisista molekyyleistä – lisproinsuliini – on suunniteltu siten, että lysiini- ja proliinitähteet B-ketjun C-terminaalisessa päässä ovat päinvastaiset; tämä modifikaatio ei muuta reseptoriin sitoutumista, mutta minimoi taipumuksen muodostaa dimeerejä ja heksameerejä.

Insuliinin erityksen hallinta

Insuliinin eritystä säätelee erityisesti veren glukoosipitoisuuden muutokset. Tämä on perusteltua, koska insuliini säätelee glukoosin pääsyä solukalvon läpi soluihin.

Eräät hermoston ärsykkeet (esim. ruoan näkeminen, haistaminen ja maistaminen) sekä muiden energiaravinnemolekyylien, aminohappojen ja rasvahappojen lisääntyneet veripitoisuudet lisäävät myös insuliinin eritystä, mutta selvästi vähemmän kuin glukoosi.

Tieto insuliinin erityksen taustalla olevista mekanismeista on edelleen hajanaisia. Aineenvaihduntaprosessin tietyt piirteet on kuitenkin osoitettu selvästi ja toistuvasti, mikä antaa seuraavan mallin:

• Glukoosi kuljetetaan beetasoluun helpotetun diffuusion avulla glukoosin kuljettajamolekyylin (GLUT4) kautta; kohonneet glukoosipitoisuudet solunulkoisissa nesteissä johtavat kohonneisiin glukoosipitoisuuksiin beetasolussa.
• Kohonnut glukoosipitoisuus beetasolussa vaikuttaa solukalvon depolarisaatioon, eli solukalvon jännitteen purkautumiseen ja solunulkoisen kalsiumin soluun pääsyyn.Kalsiumin lisääntyminen solussa on yksi insuliinia sisältävien eritysrakkuloiden (granuloiden) ensisijaisista laukaisijoista. Mekanismeja, joilla beetasolun kohonnut glukoosipitoisuus aiheuttaa solukalvojen jännitteen purkamisen (depolarisaation), ei täysin tunneta, mutta ne näyttävät johtuvan glukoosin ja muiden solun sisällä olevien energiaravinemolekyylien aineenvaihdunnasta.Tähän reaktioon voi vaikuttaa myös ATP:ADP-suhde, joka vaikuttaa solukalvon läpäisevyyteen.
• Beetasolujen lisääntynyt glukoosipitoisuus näyttää myös aktivoivan kalsiumista riippumattomia reittejä, jotka osallistuvat insuliinin eritykseen.

Haiman insuliinivaste voidaan tarkistaa helposti. Ihmisillä ja useilla nisäkkäillä normaali paastoverensokeripitoisuus on 4,5-5,5 mmol /l, mikä assosioituu vähäiseen insuliinin eritykseen.

Glukoosin infuusiolla (glukoosin tiputuksella vereen) haiman insuliinivatetta tai insuliinin erittymistä voidaan mitata

Melkein heti glukoosiinfuusion jälkeen plasman insuliinipitoisuudet kohoavat dramaattisesti. Tämä pitoisuuden kohoaminen johtuu ennalta muodostetun insuliinin erityksestä. Valmis insuliini kuitenkin ehtyy nopeasti.

Toissijainen insuliinipitoisuuden kohoaminen heijastaa välittömästi erittyvää vasta syntetisoitua insuliinia. Kohonnut glukoosi vaikuttaa insuliinin erityksen lisäksi myös insuliinigeenin transkriptioon ja sen mRNA:n translaatioon.

Insuliinireseptori on tyrosiinikinaasi. Se toimii entsyyminä, joka siirtää fosfaattiryhmät ATP:stä solun sisäisten kohdeproteiinien tyrosiinitähteisiin.

Insuliinin sitoutuminen alfa-alayksiköihin saa beeta-alayksiköt fosforyloimaan itsensä (autofosforylaatio) aktivoiden siten reseptorin katalyyttisen aktiivisuuden. Aktivoitu reseptori fosforyloi sitten useita solunsisäisiä proteiineja, mikä puolestaan muuttaa niiden aktiivisuutta ja tuottaa siten biologisen vasteen.

Useat solunsisäiset proteiinit on tunnistettu insuliinireseptorin fosforylaatiosubstraateiksi. Näistä tunnetuin ja tutkituin on insuliinireseptorisubstraatti 1 tai IRS-1. Kun IRS-1 aktivoidaan fosforylaatiolla, tapahtuu useita asioita.

IRS-1 toimii muun muassa telakointikeskuksena muiden insuliinin vaikutuksia välittävien entsyymien rekrytoinnissa ja aktivoinnissa.

Glukoosia saadaan hiilihydraateista ohutsuolessa tapahtuvan hydrolyysin avulla. Glukoosi imeytyy ohutsuolesta verenkiertoon.

Kohonnut veren glukoosipitoisuus stimuloi insuliinin eritystä. Insuliini vaikuttaa soluihin kehon ulkopuolella stimuloiden glukoosin imeytymistä, käyttöä ja varastointia. Insuliinin vaikutukset glukoosimetaboliaan vaihtelevat kohdekudoksesta riippuen. Kaksi tärkeää vaikutusta ovat:

1. Insuliini helpottaa glukoosin pääsyä lihas- ja rasvasoluihin sekä muihin kudoksiin. Ainoa mekanismi, jolla useimmat solut voivat ottaa glukoosia, on helpotettu diffuusio heksoosikuljettajaperheen kautta.Monissa kudoksissa glukoosin ottoon käytetty kuljettajamolekyyli (GLUT4) on insuliinin vaikutuksesta saatavilla plasmakalvossa.Alhaisilla insuliinipitoisuuksilla, GLUT4-glukoosinkuljetusmolekyylejä on solujen sytoplasmisissa rakkuloissa.Insuliinin kiinnittyminen solujen insuliinireseptoreihin johtaa näiden rakkuloiden plasmakalvoon fuusioitumiseen ja GLUT4-kuljetusmolekyylien esiintyöntymiseen, mikä antaa solulle mahdollisuuden ottaa glukoosia tehokkaasti solun sytoplasmaan.

   Kun veren insuliinitasot laskevat ja insuliinireseptorit eivät enää ole käytössä, glukoosinkuljettajat kierrätetään takaisin sytoplasmaan.

   On eräitä sellaisia kudoksia, jotka eivät edellytä insuliinia tehokkaaseen glukoosinottoon: tällaisia ovat aivot ja maksa.

   Tämä johtuu siitä, että nämä solut eivät käytä GLUT4-kuljetusmolekyylejä glukoosin tuontiin, vaan toista kuljetusmolekyyliä, jonka aktivaatio ei vaadi insuliinia.

2. Insuliini stimuloi maksaa varastoimaan glukoosia glykogeeneiksi. Suuri osa ohutsuolesta imeytyneestä glukoosista imeytyy välittömästi maksasoluihin, jotka muuttavat sen varastointipolymeeriglykogeeniksi.Insuliini stimuloi glykogeenisynteesiä maksassa monin tavoin. Ensinnäkin insuliini aktivoi heksokinaasientsyymin, joka fosforyloi glukoosin, vangitsemalla sen soluun.Samalla insuliini estää glukoosi-6-fosfataasin aktiivisuutta. Insuliini aktivoi entsyymejä, jotka osallistuvat suoraan glykogeenisynteesiin:- fosfofruktokinaasi
   – glykogeenisyntaasi

   Vaikutus on selvä: kun glukoosia on runsaasti saatavilla, insuliini ”käskee” maksaa tallentamaan mahdollisimman suuren määrän glukoosia myöhempää käyttöä varten.
   

3. Insuliini vähentää glukoosipitoisuutta veressä, mikä on ymmärrettävää ottaen huomioon edellä kuvatut mekanismit.Toinen tärkeä huomio on, että verensokeripitoisuuden laskiessa insuliinin eritys vähenee.Jos veren insuliinipitoisuus laskee, suurin osa kehon soluista ei pysty ottamaan glukoosia energiakäyttöön. Näiden solujen on siirryttävä käyttämään vaihtoehtoisia polttoaineita, kuten rasvahappoja.Kun veren insuliinipitoisuus laskee, maksan glykogeenisynteesi vähenee ja glykogeenin hajoamisesta vastaavat entsyymit aktivoituvat.

   Glykogeenin hajoamista stimuloi paitsi insuliinipitoisuudern lasku, myös glukagoni, jota erittyy, kun verensokeritaso laskee normaalin pitoisuuden alle.

Insuliinin ja lipidien aineenvaihdunta

Aineenvaihduntareitit rasvojen ja hiilihydraattien hyödyntämiseksi ovat monimutkaisia. Insuliinin vaikutukset hiilihydraattien aineenvaihduntaan ovat kiistattomasti osoitettu ja elintärkeä.

Insuliinilla on myös merkittäviä vaikutuksia lipidien aineenvaihduntaan, mukaan lukien seuraavat:

1. Insuliini edistää rasvahappojen synteesiä maksassa. Insuliini stimuloi glykogeenin synteesiä maksassa. Kun glykogeenivarastojen koko kasvaa suureksi (noin 5% maksan massasta), synteesi jatkuu tukahdutettuna.Kun maksan glykogeenivarastot ovat täyttyneet, kaikki maksasolujen ottama ylimääräinen glukoosi siirtyy aineenvaihduntareitille, joka johtaa rasvahappojen synteesiin. Rasvahappoja viedään maksasta lipoproteiineina (esim. LDL, HDL). Lipoproteiinit kuljettavat vapaita rasvahappoja ja kolesterolia maksasta verenkierron välityksellä muihin kudoksiin. Esimerkiksi adiposyyteissä, eli rasvasoluissa, lipoproteiinien kuljettamat vapaat rasvahapot syntetisoidaan triglyserideiksi.
2. Insuliini estää triglyseridien purkamista rasvakudoksesta estämällä solunsisäistä lipaasia, joka hydrolysoi triglyseridejä rasvahappojen vapauttamiseksi. Toisin sanoen insuliini on lipolyysin estäjä.
   Veren korkea insuliinipitoisuus estää rasvasolujen purkamisen vereen vapaiksi rasvahapoiksi, joita maksa voi muuttaa energiaksi kelpaaviksi ketoaineiksi.

   Insuliini myös helpottaa glukoosin pääsyä rasvasoluihin. Rasvasoluissa glukoosia voidaan käyttää glyserolin syntetisoimiseksi.

   Lipogeneesissä glyseroliin liitetääna vapaita rasvahappoja, jolloin rasvasoluun muodostuu triglyseridejä – kolmesta rasvahappoketjusta ja glyseroliosasta koostuvia rasvamolekyylejä.

   Yllä kuvattujen mekanismien avulla insuliini lisää triglyseridien eli rasvan kertymistä rasvasoluihin, ja rasvasolujen purkamista verenkiertoon.

   Elimistössä insuliinilla on rasvaa säästävä vaikutus

   Paitsi että insuliini ohjaa useimpia soluja hapettamaan ensisijaisesti hiilihydraatteja rasvahappojen sijaan, se stimuloi epäsuorasti rasvan kertymistä rasvakudokseen.

Insuliinin muita vaikutuksia

Sen lisäksi, että insuliini vaikuttaa glukoosin soluihin viemiseen ja rasva-aineenvaihduntaan, se stimuloi myös aminohappojen imeytymistä, mikä osaltaan edistää insuliinin yleistä anabolista vaikutusta.

Insuliini lisää myös solujen läpäisevyyttä kalium-, magnesium- ja fosfaatti-ioneille. Vaikutus kaliumiin on kliinisesti tärkeä.

Insuliini aktivoi natrium-kalium-ATPaaseja monissa soluissa aiheuttaen kaliumvirtauksen soluihin. Tietyissä olosuhteissa insuliinin injektio voi tappaa potilaan, koska se kykenee tukahduttamaan plasman kaliumpitoisuuden.

Tämä oli johdanto insuliinia käsittelevään artikkelisarjaan. Tulevissa katsannoissa avaan täsmällisemmin insuliinin toimintaa ja merkitystä aineenvaihdunnan ja terveyden säätelijänä.

Noudatin vähähiilihydraattista ruokavaliota vuosia sitten. Kokeilu jäi vain vajaan vuoden mittaiseksi, mutta kokemukseni olivat sekä painonhallinnan että yleisen hyvinvoinnin kannalta rohkaisevia. Oloni oli erinomaisen hyvä ja painoni laski.

Ruokavalion noudattaminen kaatui jouluherkkuihin. Noiden aikojen jälkeen olen lihonut 20 kiloa ja rasvaa on kerääntynyt erityisesti keskivartalolle haitallisena viskeraalisena läskinä. On aika tehdä jotain.

Ketogeeninen ruokavalio ja MS selvittää vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävän ruokavalion vaikutuksia etenevää MS-tautia sairastavan terveyteen. 

Ketogeeninen ruokavalio herättää voimakkaita tunteita. Monien on yhä vaikea hyväksyä sitä, että syöty rasva voi laihduttaa. Ketogeeninen ruokavalio kuitenkin toimii mainiosti laihdutusruokavaliona.

MS on siinä mielessä viheliäinen sairaus, että se vaikuttaa vääjäämättä fyysiseen aktiivisuuteen. Painoa alkaa kertyä huomaamatta. Minä olen nauttinut invaliditeetin tuomasta joutenolosta syömällä epäterveellisesti ja juomalla pikkukylän vuosittaista vedenkulutusta vastaavan määrän olutta. Siinäpä tekosyyt.

Mitä ketogeenisella ruokavaliolla tarkoitetaan?

Ketogeeninen dieetti on vähähiilihydraattinen ja runsaasti rasvaa sisältävä ruokavalio. Proteiinien määrä pidetään ruokavaliossa maltillisena.

Evidenssiä tämän ruokavalion hyödyistä laihdutusruokavaliona on runsaasti. Sen sijaan näyttö siitä, että ketogeeninen ruokavalio helpottaisi etenevän multippeliskleroosin oireita, on vähäistä.

Laihtumisella ja elimistön hiljaisen tulehduksen – inflammaation – hillitsemisellä on terveyttä edistäviä vaikutuksia. En usko, että ruokavalio tekee ihmeitä sairaudelleni, mutta toivon laihtuvani sen avulla.

Ruokavaliossa hiilihydraattien, kuten tärkkelyksen ja sokereiden määrää rajoitetaan. Tämä tarkoittaa, että monet yleiset ruoka-aineet, kuten perunat, pastat, riisi, leivät ja hedelmät ovat rajoitettavien ravintoaineiden listalla.

Ruokavalion puolestapuhujat korostavat, että ketogeeninen ruokavalio voi auttaa laihtumaan ja hillitsemään keskushermostoa degeneroivia tulehdusreaktioita.

Ketogeenisen aineenvaihdunnan perusteet ja toivotut hyödyt

Ketogeeninen ruokavalio voi mahdollisesti hillitä multippeliskleroosin oireita. Mihin ruokavalio ja tällaiset väitteet perustuvat?

Ketogeenisen ruokavalion tarkoituksena on ohjata solujen energia-aineenvaihdunta sokeripolttoisesta rasvapolttoiseksi. Kehon energiantuotantoa säätelee monet hormonit ja entsyymit, joista ketogeenisen ruokavalion kannalta mielenkiintoisimpia ovat insuliini ja glukagoni.
Ketogeeninen ruokavalio perustuu pitkälti juuri insuliinin ja glukagonin toiminnan ymmärtämiseen ja hyödyntämiseen.

Solujen energiantuotanto

Solut rakastavat glukoosia, sillä se on helppo ja nopea energianlähde. Ruoansulatuskanavassa hiilihydraatit, kuten tärkkelystä sisältävät perunat ja riisi, pilkotaan sokereiksi ja muiksi ravinteiksi. Glukoosi kulkee ohutsuolen endoteelin läpi verenkiertoon eräiden glut-molekyylien kuljettamana ja kohottaa verensokeria.

Haima reagoi sokeripitoisuuden lisääntymiseen erittämällä vereen insuliinia. Insuliinimolekyylit kiinnittyvät solujen insuliinireseptoreihin, jolloin solun sisältämät solukalvon läpäisevät glukoosia kuljettavat kanavat tulevat solukalvolle. Näiden avulla glukoosi pääsee soluun.

Solun sytoplasmassa käynnistyy glykolyysi, jossa glukoosimolekyyli pilkotaan kahdeksi pyruvaatiksi. Reaktiossa syntyy myös kaksi korkeaenergistä ATP-molekyyliä ja kuusi vetyionia kumpaakin pyruvaattia kohden. Syntyneet 12 protonia pelkistävät NAD⁺ ja NADP⁺ (dyhydronikotiiniamidi-adeniini-dikuleotidi^– -fosfatti) ionit.

NADH ja NADPH molekyylit siirtävät protonit elektronisiirtoketjun käyttöön, jos happea on riittävästi soluhengityksen käynnistämiseen. Anaerobinen (hapeton) energiantuotanto loppuu siihen, että pyruvaatit pelkistyvät laktaatiksi.

Aerobinen (hapellinen) energiantuotanto jatkuu soluhengityksenä sitruunahappokierrossa sellaisissa soluissa, joilla on käytettävänään happea ja mitokondrioita. Sitruunahappokierto (Krebsin sykli, trikarboksyylihappokierto (TCA-kierto)) käynnistyy sitraattisyntaasientsyymin katalysoidessa sitraatin muodostumista oksaaliasetaatista ja asetyylikoentsyymi-A:sta.  

Sitraatista kierto etenee isositraattiin, siitä alfa-ketoglutaraattiin, edelleen sukkinyyli-koentsyymi-A:han, sitten sukkinaattiin, edelleen fumaraattiin, sitten malaattiin, kunnes kierto palaa oksaaliasetaattiin. Tuloksena asetyyliryhmä on hapetettu täydellisesti hiilidioksidiksi ja kolme NADH:ta, yksi FADH₂ ja yksi GTP on tuotettu. Ketoilijoiden kannalta oleellista on, että rasva muutetaan sitruunahappokierron väliaineeksi – asetyylikoentsyymi-A:ksi.

Ennen kuin hiilihydraatit ja rasvat voivat tulla mukaan sitruunahappokiertoon, solussa tapahtuvien muiden prosessien on muutettava ne sopivaan muotoon asetyyliryhmäksi, joka sitoutuu koentsyymi-A:n kanssa aktiiviseksi etikkahapoksi eli asetyylikoentsyymi-A:ksi.

 Mitokondrioissa tapahtuvassa sitruunahappokierrossa syntyy vielä parikymmentä korkeaenergistä ATP-molekyyliä ja protoneja elektroninsiirtoketjuun. Soluhengityksen lopputuotteena on vettä ja hiilidioksidia, jotka poistuvat ihon ja hengityksen kautta. Sokerit ja rasvat siis palavat solujen mitokondrioissa vedeksi ja hiilidioksidiksi. Glukoosi kelpaa sellaisenaan solujen energiantuotantoon. Rasvat ja proteiinit on ensin muokattava asetyylikoentsyymi-A:ksi ja sokerit glukoosiksi.

Kun elimistö pakotetaan hyödyntämään rasvasoluihin varastoitua rasvaa energianlähteenä, läskin palaminen tehostuu huomattavasti.

Kaikki sokerit eivät kelpaa suoraan energiantuotantoon, vaan ne pitää ensin muuttaa glukoosiksi ja glykogeeneiksi, jotka muodostuvat jopa kymmenistä tuhansista yksittäisistä glukoosimolekyyleistä. Ravinnosta saatavan fruktoosin aineenvaihdunta eli fruktolyysi tapahtuu maksassa. Suurin osa fruktoosista syntetisoidaan glykogeeneiksi maksan nopeisiin sokerivarastoihin. Osa fruktoosista muutetaan maksassa glukoosiksi, joka vapautuu verenkiertoon ja ravitsee solujen energiantarvetta. Pari prosenttia fruktoosista muutetaan maksassa suoraan triglyserideiksi eli varastorasvaksi. Fruktoosin aineenvaihdunta rasittaa ja voi pahimmillaan rasvoittaa maksaa. Ilmeisesti epidemiaksi äitynyt alkoholista riippumaton rasvamaksa palautuu väestön ylettömään sokerin kulutukseen.

Jos veressä on liikaa glukoosia solujen ravinteiksi sekä lihasten ja maksan glykogeenivarastoihin, aineenvaihdunta alkaa muuttaa sokereita triglyserideiksi eli varastorasvaksi de novo lipogeneesissa. Insuliini osallistuu myös rasvanhappojen varastoimiseen rasvasoluihin. Tähän perustuu sokereiden lihottava vaikutus.

Kun veren sokeripitoisuus laskee, haima erittää vereen glukagonia. Glukagoni on insuliinin vastavaikuttaja ja sillä on monia tärkeitä tehtäviä aineenvaihdunnan säätelyssä.

1. Glukagoni purkaa maksan glykogeenivarastoja glukoosiksi verenkiertoon solujen energiantuotannon turvaamiseksi ja lihasten glykogeenivarastoja lihasten energiantuotantoon.

2. Glukagonin vaikutuksesta rasvasoluihin varastoituja triglyseridejä vapautuu verenkiertoon. Maksassa ja munuaisissa käynnistyvät ketogeneesi ja glukoneogeneesi. Ne valmistavat verenkiertoon vapautuneista vapaista rasvahapoista yms. aineista solujen energiantuotantoon kelpaavia ketoaineita ja glukoosia. Glukoneogeneesi syntetisoi mm. vapaista aminohapoista ja sitruunahappokierron välituotteista glukoosia.

Verensokerin kohotessa insuliini keskeyttää ketogeneesin ja glukoneogeneesin.

3. Rasvahappojen beetaoksidaatio käynnistyy

Beetaoksidaatiossa rasvahappoketjusta muodostetaan ketohappoja siten, että kolmanteen hiileen liittyy ketoryhmä. Sen edellä oleva kahden hiilen mittainen ketju karboksyyliryhmineen irrotetaan muodostamaan asetyylikoentsyymi-A-molekyyli ja jäljellä oleva hiiliketju aloittaa ketohappojen muodostamisen alusta, kunnes ketju on pilkottu loppuun. Rasvahapon kohta, johon ketoryhmä muodostuu, joutuu ensin luovuttamaan 2 protonia, jotka NAD⁺ molekyylit siirtävät elektronisiirtoketjulle.

Ketogeenisessä ruokavaliossa elimistö alkaa aktiivisesti muuttaa varastoimiaan rasvoja energiaksi kelpaavaan muotoon, koska soluille ei tarjota helppoa ja nopeaa glukoosia energianlähteeksi. Keho siis pakotetaan polttamaan rasvaa. Tästä ketoosissa ja ketogeenisessä ruokavaliossa on kyse.

Aineenvaihduntaprosessi on täysin luonnollinen. Elimistö osaa käyttää rasvaa polttoaineena, mutta koska solut on lapsuudesta lähtien tehokkaasti opetettu käyttämään polttoaineena sokeria, rasvavarastoja ei juurikaan pureta; lihominen jatkuu niin kauan kuin tarjolla on helppoja hiilihydraatteja ja veren insuliinipitoisuus säilyy korkeana. Elimistö alkaa purkaa rasvavarastoja, kun sille ei tarjota helppoa energiaa. Tavallaan kaloreita merkittävästi rajoittamalla päädytään samaan tilanteeseen, jossa kehon on turvauduttava varastoenergiaan.

---

Ketoosin hyödyt

Elimistö menee ketoosiin, kun veren sokeripitoisuus ja sen seurauksena insuliinipitoisuus ovat matalat. Varsinainen ketoaineita tuottava ketoosi käynnistyy muutamassa vuorokaudessa, jos hiilihydraattien saantia rajoitetaan 20-50 grammaan vuorokaudessa. Kehon varastoimien rasvojen tehokas käyttö energianlähteenä alkaa noin kolmessa viikossa edellyttäen, että hiilihydraattien saanti pysyy hyvin matalana. Ketoosissa:

• paino laskee ja elimistö käyttää tehokkaasti varastorasvoja energianlähteenä
• muuttunut aineenvaihdunta suojaa soluja
• inflammaatio ja hapetus-pelkistysreaktion epätasapainon seurauksena syntyneet happiradikaalit vähenevät ja antioksidatiiviset prosessit tehostuvat
• stressihormonien määrä elimistössä ja stressitasot laskevat

  

  ---

Ketogeeninen ruokavalio ja MS

Eräs ketogeeniseen ruokavalioon liitetty vaikutus on se, että se suojelee elimistöä solutasolla vaikuttamalla hapetusstressiin (oksidatiivinen stressi). Verensokerin nousu assosioituu oksidatiiviseen stressiin ja se ylläpitää inflammaatiota.  

Lihavilla myös ylimääräinen rasvakudos ylläpitää elimistön tulehdustilaa, koska rasvakudos erittää erilaisia tulehdussytokiineja eli tulehdusta välittäviä aineita. Laihduttaminen vähentää tällaista inflammaatiota ja tehokas laihtuminen voi laskea tulehdusarvoja (CRP) merkittävästi ja siten parantaa yleistä terveyttä.  

Mitä tutkimukset sanovat?

Saksalaisen 2015 toteutetun seurantatutkimuksen perusteella ketogeeninen ruokavalio parantaa multippeliskleroosia sairastavien elämänlaatua. Tutkimuksen miinuksena on, että se oli hyvin pienimuotoinen (60 osallistujaa) ja kesti vain puoli vuotta.

Saman vuoden aikana ilmestynyt tutkimusraportti löysi viitteitä siitä, että ketogeeninen ruokavalio suojaa etenevää multippeliskleroosia sairastavien keskushermostoa etenevään multippeliskleroosiin assosioituvilta neurodegeneratiivisilta tuhoilta.

”Until recently, multiple sclerosis has been viewed as an entirely inflammatory disease without acknowledgment of the significant neurodegenerative component responsible for disease progression and disability. This perspective is being challenged by observations of a dissociation between inflammation and neurodegeneration where the neurodegenerative component may play a more significant role in disease progression. In this review, we explore the relationship between mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in multiple sclerosis. We review evidence that the ketogenic diet can improve mitochondrial function and discuss the potential of the ketogenic diet in treating progressive multiple sclerosis for which no treatment currently exists.” Lue tutkimus tästä.

Ketogeeninen ruokavalio näyttää hyödyttävän multippeliskleroosia sairastavia solutasolla. Se vähentää oksidatiivista stressiä ja lisää veren antioksidanttitasoja. Tämä suojaa hermo- ja aivosoluja neurodegeneraatiolta. Vastaavia havaintoja on tehty dementian ja Alzheimerin taudin kohdalla; ketogeeninen ruokavalio on tutkimuksissa liitetty pienempään muistisairauksien riskiin.

Oksidatiivinen stressi ja antioksidantit

Oksidatiivinen stressi tarkoittaa solujen ja laajemmin koko elimistön hapetus-pelkistystilan epätasapainoa. Käytännössä hapettavien tekijöiden liiallinen määrä ja antioksidatiivisten järjestelmien vajavainen toiminta välittyy reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien kautta, mikä ylläpitää elimistön inflammaatiota.

Verensokeri vaikuttaa oksidatiiviseen stressiin ja inflammaatioon sitä enemmän, mitä korkeammalle verensokeri nousee ja mitä suuremmasta syödystä hiilihydraattimäärästä on kyse. Suuren glykeemisen kuorman sisältävät ruoka-annokset nostavat verensokeria rajusti. Oksidatiivisen stressin aiheuttamia tulehdusta lisääviä vaikutuksia voi vähentää tulehdusta jarruttavilla tekijöillä: polyfenoleilla, C-vitamiinilla, kanelilla ja etikalla, kuiduilla ja rasvalla.

Miten se toimii?

Reaktiivinen happiradikaali sisältää parittoman elektronin ja on siksi hyvin reaktiivinen. Energiataloudellisesti parittomat elektronit ovat epäedullisia ja siksi yhdiste pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessä olevien muiden yhdisteiden kanssa. Happiradikaali vaurioittaa kohtaamiaan molekyylejä. Tämä voi ilmetä eri tavoin:

– Lipidiperoksidaatiossa rasvat härskiintyvät. Oksidatiivisessa stressissä rasvat hapettuvat happiradikaalien liiallisen määrän vuoksi ja seurauksena voi olla esimerkiksi rasvakalvojen virheellinen toiminta, joka vaikuttaa hormonien ja muiden viestiaineiden aikaansaamien signaalien välittymisessä solukalvon kautta soluun.
– Proteiinien vauriot. Proteiinit toimivat entsyymikatalyytteina, jotka mahdollistavat elintoiminnoille välttämättömät kemialliset reaktiot. Jotkin proteiinit toimivat reseptoreina, jotka vastaanottavat soluun tulevia kemiallisia viestejä. Happiradikaalien vaikutukset proteiineihin voivat aiheuttaa monenlaisia elintoimintojen häiriöitä.
– Myös DNA voi vaurioitua hapettumisen seurauksena. Tämä aiheuttaa geneettisiä vaurioita eli mutaatioita DNA:n emäsjärjestyksissä. Tällaiset muutokset voivat muuttaa ko. aluetta koodinaan käyttävän proteiinin rakennetta ja edelleen pysyvästi solun toimintaa, minkä seurauksena solut saattavat muuttua pahanlaatuisiksi. Se altistaa syövän kehittymiselle.  

Happiradikaaleja syntyy elimistön normaalin toiminnan seurauksena esimerkiksi ruokailun jälkeen ja soluhengityksessä, kun mitokondrioiden elektroninsiirtoketju käyttää happea energiantuotannossa. Happiradikaalien muodostuminen on osa perusaineenvaihduntaa, mutta niiden määrää rajoittaa elimistön omat antioksidatiiviset järjestelmät. Hapetus-pelkistystiloissa tapahtuvat muutokset ovat osa solujen välistä viestintämekanismia (redox signaling). Keho voi hyödyntää happiradikaaleja myös immuunijärjestelmän osana. Luontainen immuniteetti ja siihen liittyvät fagosytoivat solut tuhoavat elimistölle vieraita mikrobeja tuottamalla happiradikaaleja.

Elimistöllä on omia mekanismeja reaktiivisten happiradikaalien määrän rajoittamiseen. Näistä tärkeimpiä ovat happiradikaaleja vaarattomiksi molekyyleiksi muuttavat entsyymit, kuten superoksididismutaasi, katalaasi ja glutationiperoksidaasi.  Ravinnosta saatavat pienimolekyyliset antioksidantit pystyvät myös inaktivoimaan happiradikaaleja. Antioksidantteihin kuuluu eräitä vitamiineja ja flavonoideja. Tutuimpia ovat C- ja E-vitamiinit.

Liiallinen oksidatiivinen stressi voi johtaa solukuolemaan ja kudostuhoon. Inflammaatio on kaikkien kroonisten sairauksien riskitekijä.

Tässä on syytä painottaa sitä, että kovin paljon tutkimustietoa ketogeenisen ruokavalion hyödyistä multippeliskleroosia sairastavien oireiden helpottajana ei ole. Havaitut hyödyt on todennettu lähinnä eläinkokeissa ja pitkäaikaisvaikutuksista ei ole tietoa. Toisaalta tutkimusten tulokset ovat hyvin rohkaisevia.

Huomioitavaa

Ketogeenisen ruokavalion noudattaminen voi aiheuttaa multippeliskleroosia sairastavilla väsymystä (fatiikkia). Omalla kohdallani en sellaista huomannut, mutta multippeliskleroosi vaikuttaa eri ihmisiin eri tavoin, joten varoituksen sana on paikallaan.

Usein vähän hiilihydraatteja sisältävää ruokavaliota noudattavia varoitetaan kuitujen ja välttämättömien ravintoaineiden mahdollisista puutoksista hiilihydraattirajoitteiden seurauksena. Se voi olla yksipuolisella ketogeenisella dieetillä ongelma, mutta myös vähän hiilihydraatteja sisältävällä ruokavaliolla saa kaikki välttämättömät ravintoaineet ja riittävästi kuituja, jos ruokavalio on riittävän monipuolinen.

Mitä pitäisi vältellä

Ketoosi edellyttää hiilihydraattien tuntuvaa rajoittamista päivittäisessä ruokavaliossa ja hiilihydraattien korvaamista rasvalla ja proteiineilla. Välteltäviä ravintoaineita ovat erityisesti sokerit ja tärkkelys, jauhot ja niistä valmistetut ruoat sekä riisi, peruna, maissi ja hedelmät.

Rasvat

Hyväksyttyihin ravintoaineisiin kuuluvat hyvät rasvat ja proteiinit sekä vähän hiilihydraatteja sisältävät kasvikset ja pähkinät. Voi kuuluu monissa virallisissa ravintosuosituksissa vältettäviin epäterveellisiin rasvoihin, mutta minä suhtaudun voihin äärimmäisen myönteisesti. Sen sijaan margariineja en mielelläni syö. Voin terveysvaikutuksista vallitsee kaksi koulukuntaa: klassinen rasvavastainen koulukunta ja uusimpiin tutkimuksiin perustuva modernimpi lähestymistapa. Jokainen tehköön valintansa itse. Yhtä totuutta voin terveysvaikutuksista ei ole olemassa.

• oliiviöljy
• voi (tai ei, jos syö mieluummin voimakkaasti raffinoituja margariineja)
• avokadot
• pähkinät, mantelit, pistaasit
• rasvaiset kalat, kuten lohi, sardiinit ja makrilli

Proteiinit

Ketogeeniseen ruokavalioon voi sisältyä sekä eläin- että kasvisperäisiä proteiineja.

• liha
• meijerituotteet (juustot yms.)
• munat
• pähkinät, maapähkinät ja cashew-pähkinät

Hiilihydraatit

Ketogeenisella ruokavaliolla rajoitetaan erityisesti seuraavien hiilihydraattien saantia:

• sokerit
• hedelmämehut, virvoitusjuomat ja makeutetut teet
• makeiset ja leivonnaiset
• maitoa, sillä se sisältää maitosokeria eli laktoosia

• pasta
• leipä
• pavut
• hedelmät
• murot, puurot yms.
• tärkkelyspitoiset vihannekset, kuten perunat ja maissi

Esimerkki päivän ruoista ketogeenisella ruokavaliolla

Aamiainen

• pari paistettua munaa
• pekonia
• kahvia

Välipala

• puolikas avokado, kourallinen pähkinöitä

Lounas

• viipaloitua kurpitsaa
• lihapullia ja tomaattikastiketta

Välipala

• manteleita

Päivällinen

• paistettua lohta
• kukkakaalia ja voita
• pinaattia

Tuo on vain eräs esimerkki päivittäisen ruokavalion sisällöstä. Tulen lisäämään tänne ketonurkkaukseen erilaisia hyviksi koettuja reseptejä sekä muuta aihetta sivuavaa infoa.  

Lopuksi

En voi sietää sanaa ”karppaaminen”. Siinä on jotenkin negatiivinen sointi. Lisäksi se kuulostaa pikemminkin hiilihydraattien syömiseltä kuin niiden rajoittamiselta. Käytän itse ketoilu-sanaa vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävästä ruokavaliosta.

 Aloitin ketoilun eilen 2.12.2019. Söin päivän aikana kaksi ateriaa. Brunssi-lounaalla naudan jauhelihapihvin, runsaasti paistettua valkosipulilla ja chilillä maustettua kaali-paprika-sekoitusta ja juustoraastetta. Päivällisellä 3 paistettua munaa, kaali-paprikasekoituksen jämät ja paistetun naudan jauhelihapihvin. Pysyin kylläisenä, enkä kaivannut välipaloja tai iltapalaa.

Aloitan tulevien viikkojen aikana kokoamaan Ruokasotaan erityistä Ketonurkkausta, jossa kerron ketoiluun liittyvistä tutkimuksista, omista havainnoistani ja hyvistä resepteistä.

 

Elämä on jatkuvaa muutosta sukupolvien ja lajien evoluutiosta yksilön monimutkaiseen aineenvaihduntaan. Joka päivä osa soluistamme uusiutuu ja osa soluistamme kuolee. Telomeerit lyhenevät solujen uusiutuessa ja leikkaavat solujen biologista aikaa.

Aineenvaihdunta ylläpitää elämää ja muutosta muuttamalla syömämme ravinnon elimistön rakennusaineiksi ja solujen energiaksi tai varastoimalla ravinteita myöhempää käyttöä varten.

Solu on kaikkien elävien organismien sähköisesti varautunut perusyksikkö. Ihmisillä ja muilla suvullisesti lisääntyvillä otuksilla solut voidaan jakaa somaattisiin soluihin ja ituradan sukusoluihin eli gameetteihin. Yleensä solut ovat mikroskooppisen pieniä (0,01-0,1 mm), mutta eräät hermosolut voivat olla yli metrin mittaisia. Suurimpia soluja ovat munasolut, hermosolut ja lihassolut. Pienimpiä soluja ovat siittiösolut ja veren punasolut. Ihosolun koko on vain 11-12 µm.

Useimmat solut elävät kuukausia tai vuosia, mutta suolen sisäpinnan solut ja eräät valkosolut kuolevat jo muutamassa päivässä. Hermo- ja lihassolut ovat yleensä pitkäikäisiä. Aivosolut saattavat elää yli sata vuotiaiksi tai kuolla perjantain ja sunnuntain välillä riippuen nautitun tuliliemen määrästä ja laadusta.

Ihmisen kudoksesta yli 96 % muodostuu neljästä alkuaineesta. Vedyn, hiilen, typen ja hapen lisäksi kudoksissa on pieniä pitoisuuksia natriumia, magnesiumia, fosforia, rikkiä, klooria, kaliumia ja kalsiumia. Solut ovat 60–90 prosenttisesti vettä. Solujen tärkeimpiä orgaanisia yhdisteitä ovat hiilihydraatit, lipidit, proteiinit sekä nukleiinihapot (DNA ja RNA).

---

Elämän alku X+Y

---

Elämä alkaa seksuaalisen valinnan seurauksena naistentansseissa, työpaikan taukotilassa tai jossakin kiireellisesti valitussa epämukavassa paikassa intohimoisen, mutta surkuhupaisan gameettien tanssin seurauksena. Sattumalla on julma huumorintaju. Haikara vie nyytin usein aivan väärään osoitteeseen ja nyyttiä odottavat jäävät liian usein ilman.

Gameettien tanssi

Gameetit eli sukusolut ovat suvullisesti lisääntyvien eliöiden suvunjatkamiseen erikoistuneita soluja, jotka kehittyvät sukurauhasissa ituradan soluista meioottisen solunjakautumisen seurauksena.

Iturata on lisääntymissoluja (munasoluja tai siittiöitä) tuottava solulinja. Gameettien tanssissa siittiöt uivat kilpaa emättimessä ja voittaja voi soidinmenojen jälkeen päästä kurkistamaan munasoluun. Yleensä tämä johtaa munasolun hedelmöittymiseen.

Kauniimman sukupuolen ituradan solut kehittyvät oogeneesin ja meioosin kautta haploidin kromosomin sisältäviksi munasoluiksi. Oogeneesissä munasoluun varastoituu kaikenlaista vararavintoa ja muuta sälää alkion kehityksen turvaamiseksi. Neljästä oogeneesin tuottamasta haploidista tumasta vain yksi kehittyy munasolun tumaksi ja kolme tumaa surkastuu. Miehillä ituradan solut kehittyvät meioosin ja spermatogeneesin kautta haploidin kromosomin sisältäviksi siittiöiksi.

n + n => 2n

Miehen ja naisen välisen seksuaalisen kanssakäymisen seurauksena, olettaen, että ehkäisyä ei ole käytetty ja seksissä on noudatettu perinteisesti hyväksi koettuja tapoja, miehen siittiö etenee emättimessä ja sen haploidi tuma hedelmöittää haploidin munasolun. Näin syntyy diploidi tsygootti, josta uusi yksilö alkaa kehittyä.

Hedelmöittyminen tapahtuu munanjohtimen yläpäässä sijaitsevassa ampullassa. Siemensyöksyssä emättimeen vapautuu jopa satoja miljoonia siittiöitä, mutta niistä vain muutama uiskentelee aina ampullaan asti. Ampullassa ne voivat säilyä hedelmöittämiskykyisinä yhdestä kolmeen päivään. Vilkkaiden siimahäntäisten seikkailu jatkuu emättimestä kohtuun ja sieltä munanjohtimiin. Hedelmöitys on mahdollinen, jos siittiöt löytävät munasarjasta irronneen munasolun.

Zona pellucida

Gameettien tanssiin kuuluu, että siittiö ei hedelmöitä munasolua heti, vaan sen täytyy ensin läpikäydä kapasitaatio, jossa siittiön solukalvosta poistuu glykoproteiinivaippa ja sytoplasman proteiineja. Kun siittiö on näin vähentänyt ylimääräisiä vaatteitaan, se voi edetä korona radiatan läpi ja kiinnittyä zona pellucidaan.

Zona pellucidaan kiinnittynyt siittiö voi käynnistää akrosomireaktion, jossa siittiön akrosomista vapautuu zona pellucidan läpäisemisen edellyttämiä entsyymejä, kuten akrosiiniä ja trypsiinin kaltaisia aineita.

Munasolun hedelmöittymiselle tärkeä zona pellucida on munasolun solukalvoa ympäröivä glykoproteiinikerros. Se näyttää erottavan munasolun ja ja zona pellucidan ulkopuoliset follikulaarisolut toisistaan, mutta nämä ovat itse asiassa kiinnittyneet munasoluun zona pellucidan läpi kulkevilla ulokkeilla. Munasolun hedelmöittyessä siittiöt kiinnittyvät ensin zona pellucidan ulkopinnan glykoproteiiniin (ZP3), mikä johtaa siittiössä tapahtuvaan akrosomireaktioon ja auttaa siittiön zona pellucidan läpi.

Munasolu, jota ympäröi zona pellucida (valkoinen rengas), ja sen ulkopuolella follikulaarisoluista muodostuva korona radiata Kuvan lähde: Wikipedia

Siittiö kurkistaa zona pellucidan läpi, jolloin sen solukalvo pääsee vihdoin kosketuksiin munasolun solukalvon kanssa. Solukalvojen yhdistyminen alkaa munasolun tuottamien integriinien ja niiden ligandien, siittiön tuottamien disintegriinien vaikutuksesta.
Totta munasolussa

Kun siittiö on vihdoin uinut munasolun sisälle, tapahtuu munasolun toiminnassa kolme muutosta:

– Munasolun solukalvo muuttuu niin, että se ei enää sido siittiöitä, eikä päästä siittiöitä lävitseen. Tämä ehkäisee polyspermiaa, eli usean siittiön pääsyä munasoluun.
– Munasolu aloittaa meioottisen jakautumisen välittömästi siittiön päästyä munasolun sisään.
– Munasolun aineevaihdunta kiihtyy siittiön tuoman aktivaattorin käynnistämänä.

Munasolussa hämmentynyt siittiö räpiköi kohti munasolun pronukleusta. Siittiön pronukleus kasvaa ja sen häntä irtoaa. Siittiön ja munasolun pronukleuksien kasvaminen aiheuttaa molemmissa DNA:n replikaation. Tämän jälkeen ne sulautuvat yhteen ja muodostavat hedelmöityneen munasolun, eli tsygootin. Kahdesta 23 kromosomia sisältävästä haploidista kromosomista syntyy 23 kromosomiparin diploidi kromosomisto (n + n => 2n). We have a winner!

 

---

Solut ja mikrobit tarvitsevat ravintoa

---

Ihminen tarvitsee ravintoa ruokkiakseen elimistön noin 37 biljoonan solun tarpeita. Ihmisen aineenvaihduntaan osallistuvat myös suolistossa elävät  arviolta100 biljoonaa mikrobia, jotka vaikuttavat ihmisen fysiologiaan, immuunipuolustuksen kehittymiseen, kolonisaatioresistenssiin ja ravitsemukseen tuottamalla sulamattomien kuitujen, resistentin tärkkelyksen ja proteiinijäänteiden aineenvaihduntatuotteina muiden muassa foolihappoa, biotiinia, K-vitamiinia sekä eräitä suolen kehittymiseen, elimistön energiatasapainoon ja homeostaasin ylläpitoon vaikuttavia bioaktiivisia yhdisteitä.

Mikrobit tuottavat hajoamattomasta ruokajätteestä mm. vetyä, metaania ja epiteelisolujen ensisijaisia energialähteitä – lyhytketjuisia rasvahappoja. Näistä esimerkiksi voihappo saattaa pienetää kasvainten muodostumisen riskiä.

Limakalvon homeostaasi edellyttää suolistomikrobien ja elimistön jatkuvaa kommunikaatiota immuunipuolustuksen ja epiteelisolujen Tollin kaltaisten reseptoreiden (TLR) välityksellä. Normaalin mikrobiomin solurakenteet ja mikrobien erittämät aineenvaihduntatuotteet vaikuttavat limakalvon immuunipuolustuksen solujen kypsymiseen ja pienentävät suolistotulehdusten riskiä. 

Solut saavat energiaa ja rakennusaineita ravinnosta. Mikrobiomi saa ravintoa sulamattomista kuiduista, resistentistä tärkkelyksestä ja imeytymättä jääneistä proteiineista. Nykytiedon valossa vaikuttaa siltä, että paksusuoleen päätyvät proteiinit ravitsevat suoliston huonoja mikorbeja ja kasvattavat suolistotulehdusten ja kasvainten riskiä.

Ravinnosta elimistö saa mineraaleja ja vitamiineja (suojaravinteita), hiilihydraatteja (sokereita), proteiineja (aminohappoja) ja rasvoja (rasvahappoja). Näiden lisäksi hyvinvoiva elimistö kiittää antioksidanteista, sulamattomasta kuidusta, resistentistä tärkkelyksestä sekä pro- ja prebiooteista. Anabolinen ja katabolinen aineenvaihdunta muokkaavat ravintoaineista erilaisia molekyylejä elimistön erilaisiin tarpeisiin. 

---

Solun rakenne

Solukalvo erottaa solun ympäristöstä. Sytoplasma eli solulima sijaitsee solukalvon sisällä. Solun aineevaihdunnasta huomattava osa tapahtuu solulimassa, jossa on useita soluelimiä eli organellejä ja tuma. Solun perintötekijät ovat tumassa, joka on eristetty solulimasta tumakalvolla.

Soluelinten kalvot kasvattavat solun kalvopinta-alaa ja rajaavat solun eräänlaisiin osastoihin, joissa tapahtuvat kemialliset reaktiot pysyvät erillään toisistaan. Monet solun reaktioketjut tarvitsevat solun eri osastojen välisen kalvopinnan toteutuakseen.

Solua rajaava solukalvo on lipidikaksoiskalvo. Se muodostuu fosfolipideistä, joissa glyseroliin on liittynyt kaksi rasvahappoa sekä hydrofiilinen (vesihakuinen) fosfaattiryhmä. Rasvahappojen hydrofobiset (vesipakoiset) osat ovat suuntautuneet kalvon keskelle. Rasvahapoilla on pallomainen hydrofiilinen pää ja kaksi raajaa, jotka ovat vesipakoisia eli hydrofobisia.

Solukalvo ympäröi solulimaa ja säätelee aineiden kulkua soluun ja sieltä pois. Rasvaliukoiset aineet voivat diffundoitua eli tihkua solukalvon läpi, mutta hydrofiiliset aineet tarvitsevat soluun päästäkseen solukalvon läpäisevän kuljetusproteiinin, kanavaproteiinin, kantajaproteiinin tai pumppuproteiinin. Solukalvossa on useita kalvoproteiineja, kuten reseptoreja ja rakennusproteiineja. Kalvoproteiineihin on kiinnittynyt myös hiilihydraattiosia.

Sytoplasma käsittää solukalvon ja tuman väliin jäävän perusaineen sekä soluelimet (organellit). Solulimassa on myös runsaasti proteiineja ja RNA:ta. Proteiinisynteesi tapahtuu soluliman ribosomeissa.

 Solun natriumkaliumpumput kuljettavat jatkuvasti natriumia solusta ja kaliumia soluun. Tämä edellyttää ATP:n energiaa. Ionipitoisuuserojen seurauksena solulima on negatiivisesti varautunut solunulkopuoliseen matriksiin (extracellular matrix) verrattuna. Sähköinen varaus on edellytys mm. hermosolujen toiminnalle. Varauksen häviäminen johtaa solun kuolemaan.

Tuma

Tuma sijaitsee solulimassa ja sitä ympäröi tumakalvo, joka solukalvon tapaan on rasvahappokaksoiskalvo. Tumakalvo ei ole tiivis, vaan siinä on paljon tumahuokosia, joiden läpi lähetti-RNA (mRNA) ja muut molekyylit pääsevät solulimaan. Geenit sijaitsevat DNA:ssa tuman kromosomeissa.

Mikrotubulukset, mikrofilamentit ja välikokoiset säikeet muodostavat solun tukirangan solulimassa. Mikrotubuluksilla on tärkeä tehtävä solun sisäisessä liikenteessä tuman ja solun reunaosien välillä. Moottoriproteiinit dyneiini ja kinesiini liikkuvat mikrotubuluksia pitkin kuljettaen proteiineja ja muuta solun toiminnan kannalta kiinnostavaa sälää solun muihin osiin.

Mikrofilamentteihin kuuluu esimerkiksi lihassolujen aktiini. Lihassolu supistuu, kun limittäin järjestäytyneet myosiinimolekyylit tarttuvat aktiinimolekyyliin ja vetävät aktiineja lähemmäksi. Vastaavaa aktiinin ja myosiinin vuorovaikutusta tapahtuu jossain määrin muissakin soluissa. Välikokoiset säikeet vaihtelevat solutyypin mukaan. Solun tukirangan osat toimivat solujen välisten liitosten rakenteina.

---

Mitokondriot

Mitokondrio vastaa soluhengityksestä eli solun energia-aineenvaihdunnasta. Mitokondrioiden määrään soluissa vaikuttaa solun energian tarve. Esimerkiksi lihassoluissa voi olla runsaasti täallaisia ravinnosta energiaa polttavia voimaloita. Punasoluilta mitokondriot puuttuvat kokonaan, joten niiden energiantuotanto tapahtuu glykolyysissä.

Aerobisessa soluhengityksessä mitokondriot polttavat ravintoaineita, glykolyysin glukoosista tuottamia pyruvaatteja hapen avulla sitruunahappokierrossa vedeksi ja hiilidioksidiksi. Reaktioketju tuottaa parikymmentä adenosiinitrifosfaattimolekyyliä. Näin ravintoaineisiin sidottu kemiallinen energia muutetaan ATP:ksi (adenosiinitrifosfaatti), joka on solun tärkein energialähde.

Anaerobinen aineenvaihdunta tuottaa energiaa soluille, joissa ei ole mitokondrioita tai happea. Esimerkiksi veren punasoluilta puuttuu mitokondriot. Anaerobinen aineenvaihdunta tapahtuu glykolyysissä, joka pilkkoo glukoosin kahdeksi ATP:ksi ja kahdeksi pyruvaatiksi. Anaerobisen energiantuotannon lopputuotteena on laktaattia eli maitohappoa.

Mitokondrioissa on omaa DNA:ta ja ne periytyvät lähes aina äidiltä. Aiemmin uskottiin, että mitokondriot periytyvät aina äidiltä, mutta sitten löydettiin poikkeustapauksia, joissa mitokondrioiden sisältämä DNA oli periytynyt isältä. Nykyisin on arvioitu, että jopa joka viidennessätuhannessa tapauksessa mitokondriot ja niiden sisältämä DNA saattavat periytyä isältä jälkeläiselle. Tästä esiintyy erilaisia havaintoja ja tulkintoja.  

Mitokondrion rakenne

Rakenteellisesti mitokondriot muodostuvat sileästä ulkokalvosta ja poimuttuneesta sisäkalvosta. Niissä on viisi toiminnoiltaan ja kemiallisilta ominaisuuksiltaan erilaista osastoa: ulkokalvo, sisäkalvo, ulko- ja sisäkalvon välinen tila, sisäkalvon poimut eli kristat ja sisäkalvon sisäpuoli eli matriksi.

Mitokondrion ulkokalvoa peittää vastaava amfipaattisten molekyylien muodostama kalvo kuin solua. Se koostuu lähinnä vastakkain asettuneista fosfolipideistä, joissa glyserolimolekyylin jokaiseen hydroksyyliryhmään on esterisidoksella kiinnittynyt happo. Kalvoon myös kiinnittynyt poriineiksi kutsuttuja proteiineja, jotka päästävät vain tietyn kokoisia molekyylejä lävitseen.

Sisäkalvoproteiinit ovat:
– Soluhengityksen hapetusreaktioihin liittyvät proteiinit
– ATP-syntaasi, joka tekee ATP:ta matriksissa
– Kuljetusproteiineja, jotka säätelevät metaboliittien siirtoa matriksin sisä- ja ulkopuolelle.
– Proteiininkuljetuskoneisto

Kristat eli sisäkalvon poimut laajentavat kalvon kokonaispinta-alaa, jolloin ATP-molekyylien tuotanto tehostuu.

Matriksi sijaitsee sisäkalvon sisäpuolella. Matriksin sisällä on mm. sitruunahappokierron entsyymejä, mitokondrion oma genomi ja sen säätelyyn ja kopioitumiseen vaadittavia proteiineja. Mitokondrion mtDNA on noin 16 600 emäksen mittainen rengasmainen DNA-molekyyli. Koska mitokondrioilla on oma DNA-sekvenssi ja työkalut proteiinisynteesiin, uskotaan, että mitokondriot ovat alun perin olleet itsenäisiä soluja.

Mitokondrio-Eeva

Mitokondrio-Eeva eli Afrikassa noin 200 000 vuotta sitten. Tämä on voitu laskea, koska uniparentaalisessa periytymisessä jälkeläinen saa mtDNA:n äidiltään. Siinä tapahtuu paljon mutaatioita, jotka eivät korjaannu, vaan säilyvät mtDNA:ssa sukupolvelta seuraavalle jne. Mutaatioiden avulla voidaan tutkia äitilinjoja pitkälle menneisyyteen. Yhden emäksen muutos (single nucleotide polymorphism) eli SNP on mutaation merkkitekijä.

Mitokondriot osallistuvat solun jakautumiseen, apoptoosiin (ohjelmoituun solukuolemaan) ja solun sisäiseen signalointiin esimerkiksi varastoimalla positiivisesti varautuneita kalsium-ioneja. Kalsiumin vapauttaminen solulimaan vaikuttaa hermosolujen välittäjäaineiden vapautumiseen.

---

Energiantuotanto – Soluhengitys

---

Soluissa energiaa tuotetaan kemiallisesti ja tuotettu energia varastoidaan korkeaenergisiin fosfaatteihin, yleensä ATP:hen. Mitokondriot ovat solujen voimaloita.

Soluhengitys tuottaa sähkövirtaa, jota tarvitaan erityisesti solukalvojen sähkövarausten ylläpitoon. Solun sisäpuoli on negatiivisesti ja ulkopuoli positiivisesti varautunut.

Kemialliset reaktiot voivat kuluttaa tai tuottaa energiaa riippuen reagoivista aineista. Kun ATP:stä irtoaa fosfaattiryhmä, se luovuttaa runsaasti energiaa, jota solu hyödyntää erilaisiin toimintoihin. Energiaa tuottavat ravintoaineet (glukoosi, rasvat ja proteiinit) muokataan kaikille energiaravinteille yhteiseksi välimuodoksi (asetyylikoentsyymi-A, asetyyli-CoA eli aktiivinen etikkahappo), josta mitokondrioiden reaktiosarja tuottaa ATP-molekyylejä.

Asetyylikoentsyymi-A:n hiilien pelkistymistä hiilidioksidiksi ja vetyjen hapettumista vedeksi sitruunahappokierrossa ja oksidatiivista fosforylaatiota kutsutaan yhteisnimellä soluhengitys.

Hiilihydraateista eli sokereista saatava glukoosi on kehon kaikkien solujen tärkein ravintoaine. Hiilihydraatit, kuten tärkkelys, pilkotaan ruoansulatuskanavassa imetyviksi molekyyleiksi, jotka kulkevat erilaisten glut-kuljetusproteiinien kuljettamina ohutsuolen endoteelin läpi verenkiertoon tai maksaan. Veren kohonnut glukoosipitoisuus aktivoi haiman erittämään vereen insuliinia. Insuliini kiinnittyy solujen insuliinireseptoreihin. S aiheuttaa monenlaista säpinää solussa, mutta tärkeintä on, että insuliini houkuttelee solukalvolle solukalvon läpäisvän proteiinikanavan, jota pitkin glukoosimolekyyli pääsee solun sisälle. Fruktoosin aineenvaihdunta tapahtuu käytännössä vain maksassa. Lue tästä.

Glukoosi

Glukoosimolekyyli hajoaa solulimassa tapahtuvassa glykolyysissä kahdeksi pyruvaatti-molekyyliksi. Anaerobisessa glykolyysissa pyruvaatti pelkistyy maitohapoksi. Pyruvaatin pelkistyessä NADH luovuttaa saamansa vedyn pyruvaatille.

Glykolyysissä muodostuu yhtä glukoosimolekyyliä kohden 2 ATP-molekyyliä ja kumpaakin pyruvaattia kohden 6 vety-ionia (protonia). Syntyneet 12 protonia pelkistävät NAD⁺ ja NADP⁺ (dyhydronikotiiniamidi-adeniini-dikuleotidi^– -fosfatti) ionit. Syntyneet NADH ja NADPH molekyylit siirtävät protonit elektronisiirtoketjun käyttöön, jos happea on riittävästi soluhengityksen käynnistämiseen.

Pyruvaatit hapettuvat asetyylikoentsyymi-A:ksi, joka on kaikille energiaravinteille yhteinen välituote.

Rasvahapot

Rasvahappojen aineenvaihdunnassa tärkeää on beetaoksidaatio, jossa rasvahapot pilkkoutuvat kristojen välisessä tilassa entsyymien vaikutuksesta. Kun veren glukoosipitoisuus laskee, haiman erittämä glukagoni aktivoi rasvahappojen vapauttamisen rasvasoluista verenkiertoon sekä ketogeneesin, glukoneogeneesin ja beetaoksidaation käynnistymisen.

Beetaoksidaatiossa rasvahappoketjusta muodostetaan ketohappoja siten, että kolmanteen hiileen liittyy ketoryhmä. Ssen edellä oleva kahden hiilen mittainen ketju karboksyyliryhmineen irrotetaan muodostamaan asetyylikoentsyymi-A-molekyyli ja jäljellä oleva hiiliketju aloittaa ketohappojen muodostamisen alusta kunnes ketju on pilkottu loppuun. Rasvahapon kohta, johon ketoryhmä muodostuu, joutuu ensin luovuttamaan 2 protonia, jotka NAD⁺ molekyylit siirtävät elektronisiirtoketjulle.

Sitruunahappokierto

Sitruunahappokierto tapahtuu mitokondrion kristojen välisessä tilassa. Reaktisarjassa oksaloasetaatti reagoi asetyylikoentsyymi-A:n kanssa muodostaen sitraattia. Entsyymien avulla molekyyli, jossa nyt on kuusi hiiltä, kiertää syklin, jossa se luovuttaa yhteensä 12 protonia flavoproteiinien (NAD⁺/NADP⁺) siirtäminä elektronisiirtoketjuun ja kaksi hiiltä hiilidioksidin muodostamiseen. Lopulta jäljelle jää oksaloasetaatti, joka on jälleen valmis aloittamaan uuden kierroksen uuden asetyyli-CoA molekyylin kanssa.

Oksidatiivinen fosforylaatio

Flavoproteiinien siirtämät vedyt siirtyvät oksidatiivisessa fosforylaatiossa sytokromiketjuun kristojen kalvoille. Sytokromit siirtävät vetyä eteenpäin, hpettuen ja pelkistyen jälleen takaisin, ja muodostaen kristojen ulko- ja sisäkalvon välille protonigradientin. Tämä kuljettaa protoneja matriksiin, jonka ansiosta ATP-syntetaasi entsyymi syntetisoi ATP:tä ADP:stä, ja fosfaatin jämistä.   

Viimeinen sytokromi eli sytokromi c oksidaasi siirtää vedyt molekulaariselle hapelle muodostaen vettä.

---

Solusykli

---

Solusykli on kasvuvaiheesta eli interfaasista ja suvuttomasta tuman jakautumisesta eli mitoosista koostuva vaihe, jossa solu jakautuu kahdeksi uudeksi soluksi. Solukiertoa säätelevät sykliinit ja sykliineistä riippuvaiset kinaasit.

Kasvuvaiheen G₁-vaihe alkaa jakautumisvaiheen jälkeen. Se on solusyklin pitkäkestoisin vaihe. Siinä solun tilavuus ja sen sisältämien valkuaisaineiden ja RNA:n määrä lisääntyy. G₁-vaiheen aikana solun kromosomisto on kaksinkertainen.

Solun on kasvatettava tilavuutta ja sen DNA:n tulee olla ehjää ennen siirtymistä S-vaiheeseen. DNA:n tarkastamisesta ja eheydestä vastaa p53-proteiini. S-vaihe (S=Synthesis) alkaa DNA:n kahdentumisen alusta ja kestää kunnes koko DNA on kahdentunut.

G₂-vaihe kestää S-vaiheen lopusta mitoosin alkuun. Sen aikana solu tarkistaa DNA:n eheyden ATM-proteiinin avulla.

Jakautumis- eli M-vaiheena tunnetun mitoosin käynnistää M-vaihetta edistävä ntekijän (MPF, M-phase promoting factor) aktivoituminen. MPF on kaksiosainen molekyyli, joka koostuu Cdc2- ja sykliinivalkuaisaineesta, ja sen aktivoituminen perustuu Cdc2-valkuaisaineen fosforyloinnin säätelyyn. Mitoosi- eli jakautumisvaihe päättyy, kun proteiinin hajotuslaitteet hajottavat sykliinit.

G₀-vaiheessa olevat solut ovat irtautuneet solukierrosta.                  

Somaattiset solut

Somaattiset solut ovat soluja, jotka eivät ole ituradan solulinjassa, eli eivät ole sukusoluja tai sukusolun kantasoluja. Somaattiset solut ovat diploidisia, eli niissä on kaksi homologista kopiota kustakin vastinkromosomista.

Somaattiset solut sisältävät yksilön ainutkertaisen perimän 23 kromosomiparin diploidina kromosomistona. Yksilön sukupuolen perusteella diploidi kromosomisto on muotoa XX (nainen) tai XY (mies). Siittiön sisältämä haploidi kromosmi määrää jälkeläisen sukupuolen.

Myös XXY- ja XYY-muotoisia kromosomipoikkeamia esiintyy. Sellaisia syntyy harvakseltaan, mutta ne eivät viittaa supernaiseen tai supermieheen. Kromosomipoikkeamista tutuin on Downin syndrooma, jossa kromosomia 21 on poikkeuksellisesti kolme kappaletta (21-trisomia).

Gameetit

Meioosissa kehittyvät gameetit, eli sukusolut sisältävät rekombinaatiossa satunnaisesti valikoituneen haploidin kromosomin, eli 23 kromosomia.

Tuman- ja solunjakautuminen

Somaattiset solut uusiutuvat mitoosissa, jossa tuma ja sen sisältämä perimä jakautuvat kahdeksi identtiseksi kopioksi. Solunjakautuminen tapahtuu pian tumanjakautumisen eli mitoosin jälkeen. Solunjakautumisessa yhdestä emosolusta syntyy kaksi identtistä tytärsolua.

Jokainen solunjakautuminen tuottaa virheitä DNA-ketjuun ja lyhentää kromosomien päässä sijaitsevia DNA-jaksoja, eli telomeerejä. Telomeerit muodostuvat toistuvista DNA-sekvensseistä. Nisäkkäillä sekvenssi on muotoa TTAGGG, joka on 3000-20 000 emäsparin mittainen.

---

Mitoosi

Somaattiset solut jakautuvat mitoosissa, jossa solun tuma ja sen sisältämä perimä jakautuvat kahdeksi identtiseksi kopioksi. Mitoosilla voidaan tarkoittaa joko perimän jakautumista tai koko solusyklin M-vaihetta.

Tuma jakautuu ennen kuin solu voi jakautua kahdeksi tytärsoluksi. Jakautuminen kestää yleensä noin tunnin. Mitoosissa solun alkuperäinen kromosomimäärä pysyy samana. Mitoosin vaiheet:

• Profaasi (esivaihe), jossa kromosomit kondensoituvat näkyviin
• Prometafaasi, jossa tumakotelo hajoaa ja tumajyvänen katoaa näkyvistä
• Metafaasi (keskivaihe), jossa kahdentuneet kromosomit asettuvat jakotasoon. Sisarkromatidit (kromosomin puolikkaat) asettuvat usein metafaasikromosomeille tyypilliseen X-kirjaimen muotoon, jossa solmukohtana on sentromeeri. Solulimassa tuman lähettyvillä on kaksi sentriolia (keskusjyvästä), jotka profaasin aikana siirtyvät tuman vastakkaisille navoille. Seuraavaksi mikrotubuluksista muodostuu tumasukkula, jonka sukkularihmoja kiinnitty kunkin kromosomin sentromeeriin.
• Anafaasi (jälkivaihe), jossa tumasukkulan säikeet lyhenevät ja vetävät kromatidit toisistaan irti sekä ohjaavat syntyneet tytärkromosomit solun vastakkaisille puolille. Näin solunjakautumisen S-vaiheen aikana kahdentuneista kromatideista tulee taas yksinkertaisia.
• Telofaasi (loppuvaihe), jossa kummankin tytärkromosomiryhmän ympärille rakentuu tumakotelo. Tumasukkula häviää vähitellen ja kromosomit purkautuvat kierteisyydestään löyhäksi vyyhdeksi. Molempiin tumiin ilmaantuu tumajyvänen.

Mitoosia seuraa sytokineesi, eli sytoplasman jakautuminen kahdeksi erilliseksi soluksi. Replikaatiosta vastuussa oleva DNA-polymeraasi sisältää itsetarkastusmekanismin, joka havaitessaan virheen pysäyttää entsyymin etenemisen, kunnes virhe on korjattu. Anafaasi ei käynnisty, jos DNA havaitaan liian vialliseksi. Keskeinen proteiini DNA:n vaurioihin liittyvissä tarkastusketjuissa on proteiini p53, jonka läsnäolo estää mitoosin etenemisen.

Mikrotubulukset liittyvät kromosomeissa sentromeerin päälle rakentuneeseen monimutkaiseen kompleksiin, jota kutsutaan kinetokoriksi. Mikrotubulusten liittyminen kinetokoreihin tarvitsee korjausmekanismeja, jotta tytärsolut saavat oikean määrän kromosomeja. Slu tarkastaa, että kromosomien kinetokorit ovat liittyneet mikrotubuluksiin, ja että niissä on mekaanista jännitettä.

Solu huolehtii myös, että kaikki kromosomit ovat oikein suhteessa tuman ekvaattoriin (jakotasoon). Jos ehdot täyttyvät, mitoosi etenee inhiboivien proteiinien hajottamisella. Esimerkiksi kinetokoreihin liittyvät proteiinit MAD ja BUB hajoavat, kun mikrotubulus liittyy siihen. Jos näitä proteiineja havaitaan, mitoosi ei etene anafaasiin.

Kun MAD:t vapautuvat kinetokoreista, APC-proteiini (anaphase promoting complex) aktivoituu ja merkitsee ubikitiini-yksiköillä tuhottavat sisarkromatideja yhteen liimaavat proteiinit.

Sytokineesi alkaa, kun tumasukkulan mikrotubulukset koskettavat solukalvoa. Tällöin tumasukkula järjestäytyy uudelleen ja mikrofilamenteista koostuva rengas jakaa sytoplasman kahtia.

---

Meioosi

---

Sukusolujen tumanjakautumisessa eli meioosissa syntyy neljä haploidia sukusolua toisin kuin mitoosissa, jossa syntyy kaksi diploidia solua. Meioosissa on kaksi perättäistä tumanjakautumista, mutta DNA kahdentuu vain kerran. Meioosin biologinen tarkoitus on ylläpitää

Meioosi sekoittaa geenejä. Geenit voivat uudelleenjärjestyä meioosin aikana monella tavalla, jolloin syntyy monenlaisia sukusoluja. Tämä mahdollistaa sen, että hedelmöityksessä syntyy ainutlaatuisia yksilöitä. Meioosissa haploidi kromosomi voi järjestyä 2^23 (8 388 608) tavalla. Kahden haploidin kromosomin yhdistyessä diploidiksi kromosomistoksi, erilaisia variaatioita on 2^46 (70 368 744 177 664). Näin kahden identtisen yksilön syntyminen käytännössä mahdotonta, paitsi samamunaisissa kaksosissa tai kolmosissa, jossa jokainen jälkeläinen perii saman genomin.

Geneettinen variaatio on tärkeää evoluution ja luonnonvalinnan kannalta. Meioosin tuottamat haploidit sukusolut synnyttävät diploidin perimän siittiön hedelmöittäessä munasolun.

Ensimmäinen jakautuminen tunnetaan nimellä vähennysjakautuminen (M1) ja toista kutsutaan puoliintumisjakautumiseksi (M2). 

Ennen meioosia solu monistaa tuman sisältämän DNA:n, luo lisää soluelimiä ja kasvaa. Meioosin ensimmäisen jaon profaasissa kahdentuneet vastinkromosomit pariutuvat, minkä jälkeen ne eroavat toisistaan sellaisinaan ja siirtyvät tuman navoille ja sitä kautta uusiin soluihin. Toisessa jaossa kromosomit jakautuvat. Seurauksena sntyy neljä solua, joissa jokaisessa on yksi tytärkromosomi.

Meioosin vaiheet

Ensimmäisen jaon vaiheet ovat:

– Profaasi I
– Metafaasi I
– Anafaasi I
– Telofaasi I

Profaasi I jakaantuu viiteen osaan:

leptoteeni – kromosomit tiivistyvät
tsygoteeni – kromosomit alkavat pariutua
pakyteeni – pariutuminen on valmis
diploteeni – homologiset sisarkromosomit vaihtavat geneettistä materiaalia
diakineesi – sentromeerit muodostuvat

Kiasma-rakenteiden välityksellä tapahtuva DNA-materiaalin vaihto diploteenin aikana on toinen kahdesta tekijästä, jotka aikaansaavat geenivaihtelua meioosissa.

Metafaasi I on tuottaa geenivaihtelua. Yksi kromosomipari voi päätyä kahdella eri tavalla tuman ekvaattorin suhteen. 23 kromosomiparia johtaa 2^23 eri tapaan järjestää kromosomit. Kromosomit erottava mikrotubuluksista muodostuva tumasukkula muodostuu.

Anafaasi I:ssä kromosomit työnnetään erilleen toisistaan, jos saadut kemialliset signaalit sallivat tämän. Anafaasiin ei edetä, jos kaikki kromosomiparit eivät ole orientoituneet oikealla tavalla.

Telofaasi I:ssä solut erotetaan aktiinista koostuvan renkaan supistuessa ja siten erotetaan solulimat toisistaan.

Toinen jako:

Toinen jako on verrattavissa ilman DNA:n kahdentumista tapahtuvaan mitoosiin.

Meioosin epäonnistuminen tuottaa useimmiten poikkeuksellisen määrän kromosomeja. Tunnetuin esimerkki on Downin syndrooma, jossa ihmisellä on 47 kromosomia, joista kromosomia 21 on kolme kappaletta.

---

DNA

---

Deoksiribonukleiinihappo eli DNA on noin 3 miljardin emäsparin mittainen kaksoiskierre. Se sisältää ihmisen geneettisen aineksen noin 25 000 geenissä (arvio vaihtelee eri lähteiden mukaan 23 000 ja 30 000 geenin välillä).
Yhdessä solussa on noin kaksi metriä DNA:ta. Kaikkien solujen DNA:sta sidottu nauha yltäisi maasta kuuhun ja takaisin. DNA sijaitsee kromosomeissa solun tumassa. Mitokondriot sisältävät oman rengasmaisen DNA-ketjun, joka periytyy lähes aina äidiltä (mtDNA).

DNA-kierre muodostuu kahdesta josteesta, jotka ovat sitoutuneet toisiinsa typpiemäsosien välisin vetysidoksin. Nämä koostuvat kolmenlaisista yksiköistä:

Pentoosisokeri
   – deoksiriboosi
– Typpiemäkset
   – adeniini (A)
   – guaniini (G)
   – sytosiini (C)
   – tymiini (T)
– Fosforihappo

Nukleotidi syntyy sokerin esteröityessä fosforihappoon. Nukleotidit polymeroituvat esterireaktiolla, jolloin syntyy nukleiinihappoketju. Fosforihappo ja deoksiriboosi vuorottelevat DNA-ketjussa. Jokaiseen deoksiriboosiyksikköön on kytkeytynyt jokin typpiemäksistä.

Typpiemäsparit ovat:
adeniini – tymiini
sytosiini – guaniini

Eli jos toisessa kierteessä on adeniini, on toisessa aina vastaavalla kohdalla tymiini tai päinvastoin. Vastaavasti, jos toisessa kierteessä on sytosiini, on toisessa aina guaniini tai päinvastoin. Tämä emästen järjestys on ratkaisevaa sille, millä tavoin DNA:sta muodostunut geeni vaikuttaa.

”Sekundaarirakenteena on kaksoiskierre, α-helix, jossa emäsparit liittyvät oikeakätisesti yhteen siten että muodostuu A-T ja C-G pareja. Kun toisessa kierteessä on adeniini, on toisessa aina vastaavalla kohdalla tymiini ja päin­vastoin, ja vastaavasti kun toisessa kierteessä on sytosiini, on toisessa aina guaniini ja päin­vastoin. Yhdessä helixin kierteessä on kymmenen emäsparia. Tertiäärirakenne, nk. 30 nm kierre, perustuu DNA:n kietoutumiseen histoniproteiinien ympärille, jolloin DNA on tarpeeksi pienessä tilassa mahtuakseen tumakoteloon. Histonien sijoittelun muuttaminen 30 nm kierteessä mahdollistaa myös transkription säätelyn, koska siten transkription aloituskohdat voidaan tarvittaessa joko paljastaa tai piilottaa. Tertiäärirakenne ehkäisee myös osaltaan DNA:n katkeilua.”– Wikipedia

DNA:n kopioituminen

Solun jakautuessa DNA:n kaksoiskierre avautuu ja DNA:n molemmat säikeet täydennetään täydelliseksi kopioksi. DNA:n kopioituminen on semikonservatiivista, sillä syntyneiden uusien DNA-molekyylien toinen juoste on aina peräisin alkuperäisestä DNA-molekyylistä.  Näin se myös perii puolet vanhaan DNA-rihmaan assosioituneista proteiineista (esimerkiksi histoneista).

DNA on epäsymmetrinen ja entsyymit voivat lukea sitä vain yhteen suuntaan. Tätä nimitetään 5’-3’-suunnaksi. DNA-polymeraasi-δ täydentää toista säiettä 5′-3′ -suuntaan ja DNA-polymeraasi-ε toista säiettä. Polymeraasi-ε kopioi DNA-säiettä 100-200 emäsparin osissa, joita kutsutaan Okazaki-fragmenteiksi. DNA-ligaasi yhdistää Okazaki-fragmentit yhtenäiseksi ketjuksi. Virheenkorjausmekanismien ansiosta vain keskimäärin 2,5 emäsparia sadasta miljoonasta emäsparista kopioituu väärin.

Transkriptio

Geenien nukleotidisarjat sisältävät ohjeen proteiinien valmistukseen. Proteiinisynteesi alkaa tumassa, jossa DNA:n transkriptio tapahtuu.

Transkriptiossa kaksoiskierre avautuu helikaasi-entsyymin avulla ja DNA:sta kopioituu lähetti-RNA (mRNA), joka on geenin peilikuva. Geenien kopiointia mRNA:ksi ohjaavat useat transkriptiofaktorit,

Lähetti-RNA pääse tumakalvon tumahuokosten läpi solulimaan. Ennen proteiinisynteesiä mRNA silmukoidaan. Se tarkoittaa geenin koodaamattomien osien eli intronien poistamista geenin koodaavien osien eli eksonien välistä

Translaatio

Silmukointia seuraa mRNA:n translaatio, jossa mRNA:n nukleotidijärjestys muutetaan proteiinin aminohappojärjestykseksi. Kolme mRNA:n peräkkäistä emäsjaksoa muodostaa kodonin, joka määrää proteiinisynteesissä käytettävät aminohapot. Neljästä emäksestä saadaan 64 erilaista kolmen emäksen yhdistelmää. Aminohappoja on 20, joten jokaista aminohappoa vastaa geneettisessä koodissa useampi kodoni.

Yksi kodoneista on aloituskodoni ja sen lisäksi on kolme erilaista lopetuskodonia. Ne määräävät translaation alku- ja lopetuskohdan. Translaatio tapahtuu joko soluliman vapaissa ribosomeissa, jolloin proteiini jää solulimaan tai kulkeutuu tumaan, tai endoplasmakalvostoon kiinnittyneissä ribosomeissa, jolloin syntyy proteiineja eksosytoitaviksi tai kalvoproteiineiksi.

Translaatiossa ribosomi kiinnittyy mRNA-ketjuun. tRNA (siirtäjä-RNA) sovittaa antikodoniaan (kodonin peilikuva) mRNA:n kodoniin. Jos ne täsmäävät, tRNA jää paikalle ja ribosomi siirtyy seuraavan kodonin kohdalle pidentäen aminohappoketjua, kunnes saavutetaan lopetuskodoni. Proteiinin pitää laskostua ja siihen liitetään endoplasmakalvostossa ja Golgin laitteessa hiilihydraattiosia.

Geeni

Perintötekijät eli geenit ovat biologisen informaation yksiköitä, jotka on tallennettu DNA:n tai RNA:n nukleiinihappoketjuun. Informaatio on tallennettu DNA:n emästen järjestykseen. Pienin informaatioyksikkö on kolmesta peräkkäisestä emäksestä puodostuva kodoni (kolmikko), joka proteiinisynteesissä tulkitaan tietyksi aminohapoksi.

Geenit ovat DNA:ssa sijaitsevia DNA-sekvenssejä. Geenien ja niiden säätelyalueiden lisäksi DNA:ssa on alueita, jotka eivät sisällä informaatiota. Tätä pidettiin aiemmin ”roska-DNA:na”, mutta nykyisin uskotaan, että ns. tyhjät alueet osallistuvat geenien säätelyyn. Geenin toimintaan vaikuttaa koodaavan osan ympärillä olevat DNA:n alueet, joita kutsutaan geenin säätelyalueeksi ja ne sisältävät erilaisia tunnistus- ja kiinnittymiskohtia geenin toimintaa ohjaaville, aktivoiville ja inhiboiville proteiineille. Säätelyalueilla on esimerkiksi vahvistajia ja promoottoreita.

Rekombinaatio

Rekombinaatio on uusien ominaisuusyhdistelmien syntymistä suvullisessa lisääntymisessä vanhemmilta periytyvien ominaisuuksien uudelleen järjestyessä. Rekombinaatiota aiheuttaa meioosin vähennysjakautumisessa tapahtuva vastinkromosomien satunnainen konjugoituminen ja sukusolujen sattumanvarainen yhdistyminen hedelmöityksessä.

Kromosomien välinen rekombinaatio mahdollistaa suuren määrän uusia ominaisuusyhdistelmiä. Perimän uudelleenjärjestäytymistä meioosissa tapahtuu myös kromosomien eri osien välillä tekijäinvaihdunnan eli crossing-overin seurauksena, mikä moninkertaistaa rekombinaation määrän.

Evoluutiossa rekombinaatiolla on keskeinen rooli, sillä se lisää eliöiden sopeutumista erilaisiin ympäristöihin.

Kromosomit

Kromosomi on DNA-rihma, joka on kiertynyt kromatiiniksi histoniproteiinien ympärille. Mitoosin ja meioosin aikana kahdentunut kromosomi kiertyy tiiviisti yleensä X:n muotoiseksi rakenteeksi.

Kromosomit 1-22 ovat autosomeja, jotka eivät vaikuta sukupuoleen. Sukupuolen määräävät X- ja Y-sukupuolikromosomit. Y-kromosomin SRY-geeni saa sikiön kehittymään miespuoliseksi. Suurin osa geneettisestä materiaalista sijaitsee X-kromosomissa. Y-kromosomi sisältää arviolta 59 miljoonaa emäsparia ja 50-60 geeniä. Yhdessä kromosomissa on keskimäärin 150 miljoonaa emäsparia.

Telomeerit

Telomeerit suojaavat kromosomien päitä. DNA:ta replikoiva entsyymi DNA-polymeraasi ei pysty monistamaan kromosomin 5’-päätä, johon jää solunjakautumisen yhteydessä RNA-alukkeen pituinen emäsvajaus.

Ilman telomeereja solujen uusiutuminen johtaisi nopeasti geneettisen tiedon katoamiseen. Telomeerien lyhentyessä ne eivät enää muodosta silmukoita, jolloi kromosomit saattavat yhtyä. Normaalit solut eivät pysty korjaamaan virhetä, mikä voi johtaa ohjattuun solukuolemaan (apoptoosi). Telomeerien lyhenemisen uskotaan vaikuttavan vanhenemiseen ja syöpien kehittymiseen.

---

Kolme tehokasta niksiä ultratehokkaaseen aineenvaihduntaan

Kuinka saat pyöreän pyllyn ja kiinteämmät rinnat ensi perjantaihin mennessä? Miten poistat vyötäröltä 25 senttiä tekemättä mitään? Aivan oikein. En tiedä.

Jos jaksoit lukea tänne asti, ymmärrät, että lupaukset satumaisen tehokkaista, yllättävän nopeista ja hillittömästi aineenvaihduntaa tehostavista elämäntavan muutoksista ei ollut tämän muistion idea. Halusin vain selvittää kuinka aineenvaihdunta tapahtuu solutasolla ja kuinka elimistö toimii.  

Katabolinen ja anabolinen aineenvaihdunta

Aineenvaihdunta on kaksisuuntainen biologinen prosessi, jossa ravinto pilkotaan ensin ruoansulatuskanavassa imeytyvään muotoon eli ravinnon perusmolekyyleiksi (aminohapot, rasvahapot ja sokerit ja suojaravinteet) erilaisten entsyymien avulla. Solut käyttävät ravinnosta pilkottuja molekyylejä energiantuotantoon tai rakennusaineina.

Näistä ravinnon perusmolekyyleistä glukoosi on elimistön tärkein ja helpoin energianlähde. Helppo se on siksi, että käytännössä kaikki solut osaavat hyödyntää glukoosia energiantuotannossa. Solut osaavat tuottaa energiaa myös rasvasta ja proteiineista, mutta se edellyttää pidempiä aineenvaihduntaketjuja.

Periaatteessa glukoosipitoisuuden kasvu aktivoi haiman erittämään insuliinia. Insuliinimolekyylit kiinnittyvät solujen insuliinireseptoreihin ja näin kutsuvat solunläpäisevät proteiinikanavat solukalvolle. jolloin glukoosimolekyylit pääsevät soluun.

Soluliman glykolyysissa glukoosi pilkotaan pyruvaateiksi, jolloin syntyy runsasenergisia ATP-molekyylejä. Jos solulla on käytettävissään mitokondrioita ja happea, energiantuotanto jatkuu aerobisena soluhengityksenä sitruunahappokierrossa. Soluissa, joissa ei ole happea tai mitokondrioita, pyruvaatit pelkistyvät maitohapoksi. 

Jos veressä on hyvin paljon glukoosia, aineenvaihdunta varastoi osan siitä maksan ja lihasten nopeiksi sokerivarastoiksi – glykogeeneiksi. Glukoosi, joka ei mahdu glykogeenivarastoihin, varastoidaan rasvasoluihin, jossa se muutetaan lipogeneesissä triglyserideiksi. Mitä enemmän ihmisellä on lihaksia, sitä suuremmat glykogeenivarastot ja vastaavasti pidempi rasituskestävyys.

Veren sokeripitoisuuden laskiessa haima erittää vereen glukagonia. Se purkaa maksan ja lihasten nopeita sokerivarastoja solujen energianlähteeksi. Glukagoni aktivoi useita aineenvaihduntareaktioita. Glukagonin vaikutuksesta rasvasoluista vapautuu verenkiertoon rasvahappoja, jotka voidaan muuttaa ketogeneesissä solujen energianlähteiksi kelpaaviksi ketoaineiksi. Samalla käynnistyy glukoneogeneesi, joka tuottaa muista ravinteista glukoosia. Beetaoksidaatiossa rasvahapot pilkotaan kaikkien energiaravinteiden yhteiseksi välituotteeksi: asetyylikoentsyymi-A:ksi.  

Proteiineista, rasvoista ja suojaravinteista elimistö valmistaa suurempia rakenteita, kuten proteiineja, lihassoluja, hormoneja jne. Ravinnosta saatavia aineita muokataan elimistössä siis katabolisesti (pilkkoen pienemmiksi) ja anabolisesti (rakentaen suuremmiksi) molekyyleiksi.   

Elimistön normaali aineenvaihdunta edellyttää, että välttämättömiä ravintoaineita on saatavilla. Näihin sisältyvät proteiineista saatavat 20 aminohappoa, rasvoista saatavat kaksi rasvahappoa (omega-3 ja omega-6), vitamiinit ja mineraalit (sekä ehdollisesti hiilihydraatit eli sokerit).

Sokerit eivät periaatteessa kuulu välttämättömiin ravintoaineisiin, vaikka energiaa tuottava soluhengitys rakastaa glukoosia. Myös solujen uusiutuminen ja DNA:n kopioiminen edellyttää jonkin verran sokereita. Välttämättömistä ravintoaineista elimistö osaa syntetisoida kaikki tarvitsemansa rakenteet – myös solujen tarvitseman glukoosin.

Glukoneogeneesi

Glukoneogeneesi on eräs kehon kehittyneistä aineenvaihdunta- ja selviytymismekanismeista. Se muuttaa mm. maitohappoa, glyserolia, propionaattia, oksaloetikkahappoa sekä muita sitruunahappokierron väliaineita, ketoneita, aminohappoja sekä rasvahappoja glukoosiksi.

Glukoneogeneesi käynnistyy haiman erittämän insuliinin vastahormoni glukagonin aktivoivana ja päättyy insuliinin vaikutuksesta.

Keskimäärin aikuinen tarvitsee ravinnosta 2000-2500 kcal vuorokaudessa.  Kaikki ravinnosta saatava ylimääräinen energia ei varastoidu rasvakudokseen, mutta osa varastoituu. Eri ravintoaineet toimivat hieman eri tavoin aineenvaihdunnassa ja yksilöllisiä eroja aineenvaihdunnan toiminnassa on paljon. Eroihin vaikuttavat mm. yksilön hormonitoiminta.  

Liikunta lisää energiantarvetta ja tehostaa aineenvaihdunnan toimintaa. Kun ihminen syö yli kulutuksensa, osa energiasta varastoidaan rasvasoluihin. Ylimääräiset hiilihydraatit eli sokerit muuttuvat lipogeneesissä elimiin ja keskivartalolle varastoitaviksi triglyserideiksi. Tämä viskeraalinen rasva on terveyden kannalta kaikkein huonointa rasvaa.

Anabolinen aineenvaihdunta käynnistyy ruokailun jälkeen

Anabolinen ja katabolinen aineenvaihdunta vuorottelevat elimistössä päivittäisten rutiinien lisäksi myös iän ja elämäntilanteen mukaan. Fyysinen harjoittelu ja sairaudesta toipuminen kallistavat aineenvaihduntaa anaboliseksi, jolloin aineenvaihdeunta rakentaa lihaskudosta tai korjaa sairauden aiheuttamia vaurioita. Myös kasvavien lasten aineenvaihdunta on anabolinen, mutta vanhemmilla ihmisillä ja hyvin vähän liikkuvilla aineenvaihdunta on yleensä pitkäkestoisessa katabolisessa tilassa.  

Anabolinen aineenvaihdunta käynnistyy yleensä ruokailun jälkeen, kun kehossa on runsaasti ravintoaineita. Siinä ravinnosta saaduista perusmolekyyleistä muodostetaan elimistössä suurempia molekyylejä, kuten lihasten tarvitsemia proteiineja.

Sairastelun, lihomisen ja laihduttamisen yhteydessä aineenvaihdunta ylläpitää elimistön toimintaa. Aineenvaihdunta kasvattaa hedelmöittyneestä alkiosta sikiön ja sikiöstä lapsen, aikuisen ja vanhuksen.

Perusaineenvaihdunta

Perusaineenvaihdunnalla tarkoitetaan välttämättömien elintoimintojen aiheuttamaa energiankulutusta levossa mitattuna n. 10 tunnin paaston jälkeen. Unen aikana perusaineenvaihdunta laskee n. 10 %. Uuvuttavan pitkäkestoisen rasituksen jälkeen perusaineenvaihdunnan taso pysyy suurentuneena useita tunteja. Aikuisten perusaineenvaihdunta on suoraan verrannollinen rasvattomaan kehonpainoon.

Ruokahalun säätely

Ruokahalu on fysiologisten, psykologisten ja sosiaalisten tekijöiden summa. Keskushermosto on myös tärkeä tekijä ravinnon oton säätelyssä. Useat hormonit, välittäjäaineet, ruoat vaikuttavat ruokahaluumme. Rasvakudos tuottaa leptiiniä, joka säätelee kylläisyyttä. Insuliini ja leptiini hillitsevät keskushermostotasolla ruoan ottoa.

Suolistosta vapautuu hormoneja, jotka vaikuttavat keskushermostotasolla ravinnon oton säätelyyn (mm. greliini, kolekystokiini). Liikunta voi lisätä tai vähentää ruokahalua. Lisääntynyt betaendorfiini ja glykogeenivarastojen pieneneminen kiihdyttää ruokahalua.

Rasittavan liikunnan jälkeen suurentuneet adrenaliini- ja serotoniinipitoisuudet sekä kehon kohonnut lämpötila vähentävät ruokahalua. Yleensä energiatasapainon pitkäaikainen säätely ei toimi moitteettomasti, jos kululusta ei ole riittävästi.

Perusaineenvaihdunta ylläpitää elimistön tärkeimpiä elintoimintoja. Näihin kuuluvat keuhkojen ja sydämen, lihasten  sekä muiden elintärkeiden elinten ja aivojen toiminta ja aineenvaihdunta.

Vuorokauden energiankulutuksesta 65-75 prosenttia on perusaineenvaihduntaa. Aivot käyttävät keskimäärin 21 %, lihakset 22 %, maksa 18 %, sydän 12 %, munuaiset 6 % ja muut kudokset 21 % päivittäisestä energiankulutuksesta.  

Aineenvaihduntaa säätelevät monet aktivaattorit kuten kasvutekijät, hormonit, vitamiinit ja hivenaineet.

Tämä muistio on kirjoitettu useita lähteitä hyödyntäen. Osa on listattu alla. Kuvat ovat Pixabay:sta tai Wikipediasta lainassa, jollei lähteeksi mainita jotain muuta.

https://fi.wikipedia.org/wiki/Mitoosi
https://fi.wikipedia.org/wiki/Meioosi
https://fi.wikipedia.org/wiki/Rekombinaatio
https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2009/6/duo97943
https://fi.wikipedia.org/wiki/Zona_pellucida
https://fi.wikipedia.org/wiki/DNA
https://fi.wikipedia.org/wiki/Replikaatio
https://fi.wikipedia.org/wiki/Solu
https://fi.wikipedia.org/wiki/Mitokondrio

Ketogeeninen ruokavalio kääntää perinteiset ravintosuositukset päälaelleen. Vähähiilihydraattisena ruokavaliona se ylittää aika ajoin uutiskynnyksen ja keskustelu sen ympärillä on ollut kiivasta karppausbuumin alkuajoista alkaen.

Viime kuussa joukko amerikkalaisia asiantuntijoita rankkasi ketogeenisen ruokavalion 40 dieetin vertailussa pitkäaikaisvaikutuksiltaan huonoimmaksi laihdutusruokavalioksi. Luulen, että ketogeeniseen ruokavalioon liittyy paljon epätietoisuutta. Mitä ketogeenisellä ruokavaliolla tarkoitetaan ja kuinka se toimii?

Ketogeeninen ruokavalio ja aineenvaihdunta

Ketogeeninen dieetti on vähähiilihydraattinen ruokavalio, jossa tavoitellaan aineenvaihdunnan ketoositilaa. Kun maksaan ja lihaksiin varastoidut hiilihydraattivarastot tyhjenevät, maksa ryhtyy tuottamaan ketoaineita ketogeneesissä ja käyttämään rasvakudokseen säilöttyä energiaa tasapainottaakseen elimistön energiavajetta.

Käytännössä ketogeenisessä ruokavaliossa tavoitellaan sellaista aineenvaihdunnan tilaa, jossa elimistö oppii käyttämään tehokkaasti rasvakudokseen varastoitua läskiä energianlähteenä.

Ketogeneesin käynnistyminen edellyttää, että ravinnon hiilihydraattien saantia rajoitetaan. Ketoosi alkaa, kun elimistö ei saa riittävästi hiilihydraatteja ja elimistön hiilihydraattivarastot eli glykogeenit tyhjenevät.

Varsinkin ruokavalion alkuvaiheessa hiilihydraatteja rajoitetaan reilusti. Tämän ”induktiovaiheen” tavoitteena on uudelleenohjelmoida elimistö käyttämään energianlähteenä aluksi ketoaineita ja myöhemmin pääasiassa rasvaa. Hiilihydraattien saanti lasketaan 20-100 grammaan vuorokaudessa.

Ketogeeninen ruokavalio lääketieteessä

Lääketieteessä ketogeenista ruokavaliota käytetään erityisesti vaikean epilepsian hoitoon lapsilla. Käypä hoito -suosituksissa neuvotaan harkitsemaan ketogeenista ruokavaliota yhteistyössä ravitsemusterapeutin kanssa vaikean epilepsian hoidossa silloin, kun epilepsialääkkeet eivät käy eikä kirurgisen hoidon mahdollisuutta ole. Ketogeenista ruokavaliota on käytetty myös lasten lihavuuden hoidossa.

Vähähiilihydraattinen ruokavalio on hyväksi diabeetikoille, sydän- ja syöpäpotilaille sekä ylipainoisille. Vähän hiilihydraatteja sisältävä ravinto laihduttaa ja vähentää ylipainoisten ihmisten sydäntautien riskiä tehokkaammin kuin vähärasvainen ruokavalio, osoittaa laajameta-analyysi, jossa käytiin läpi tutkimukset vuosilta 1966-2014 (Sackner-Bernstein ym. 2015).

Induktiovaiheen ravintosisältö

Alkuvaiheessa ketogeeninen ruokavalio sisältää yleensä noin 20 – 50 grammaa hiilihydraatteja vuorokaudessa hieman henkilöstä ja ruokavalion tavoitteista riippuen. Proteiinien saanniksi suositellaan 1-2 grammaa / painokilo, mutta ikääntyneillä proteiinien saanti voi olla korkeampikin lihaksia energianlähteeksi pilkkovan katabolisen aineenvaihdunnan vuoksi. Suurin osa ravinnosta muodostuu ketogeenisessä ruokavaliossa rasvasta.

Vettä on tärkeää juoda runsaasti (3-4 l/vuorokaudessa), sillä ketogeeninen ruokavalio poistaa vettä sitovien hiilihydraattien puutoksen vuoksi runsaasti kehoon sitoutuneita nesteitä. Myös suolan saannista on tärkeä huolehtia, koska se sitoo elimistöön nestettä ja ehkäisee elimistön kuivumista hiilihydraattien puuttuessa.

Noin neljän viikon induktiojakson jälkeen hiilihydraattien määrää voi lisätä  alle 50 grammasta 50-100 grammaan vuorokaudessa esimerkiksi kasviksia lisäämällä.

• 5-10 % Ravinnon energiamäärästä (kcal) tulisi saada hiilihydraateista
• 30 % Ravinnon energiamäärästä (kcal) tulisi saada proteiineista
• 60 % Ravinnon energiamäärästä (kcal) tulisi saada rasvasta

Ketogeenisen ruokavalion tiedetään aiheuttavan päänsärkyä monilla, mutta se on yleensä seurausta veden liian vähäisen juomisen aiheuttamasta nestehukasta.Silloin kannattaa juoda enemmän vettä.

Ketoosi ja ketoasidoosi eivät ole sama asia

Ketoasidoosi eli happomyrkytys on toksinen tila, jossa ketoaineiden määrä verenkierrossa voi kasvaa monikymmenkertaiseksi ketoosiin verrattuna. Lievimmillään ketoasidoosia ei välttämättä edes huomaa, mutta vakavimmillaan se on hengenvaarallinen myrkytystila. Ketoosi ja ketoasidoosi ovat siis kaksi eri asiaa.

Ketogeeninen ruokavalio ja aineenvaihdunta

Aineenvaihdunnan tasolla ketogeneesi tarkoittaa energianlähteiksi kelpaavien ketoaineiden tuottamista rasvahapoista silloin kun hiilihydraattien saanti on niukkaa tai olematonta.

Ketoaineet ovat rasvasta ja etanolista muodostuvia pienimolekyylisia yhdisteitä. Elimistössä muodostuu kolmea eri ketoainetta:

• asetoasetaattia
• beeta-hydroksibutyraattia
• asetonia

Ketoaineiden tuotannon käynnistyminen

Aineenvaihdunta aloittaa ketoaineiden tuotannon, kun maksan ja lihasten sokerivarastot (glykogeenit) on kulutettu loppuun esimerkiksi intensiivisen urheilusuorituksen, vähän hiilihydraatteja sisältävän ravinnon tai paaston vaikutuksesta.

Ketoaineiden tuotannon käynnistyminen ei tarkoita, että elimistö on ketoosissa. Se on vain merkki siitä, että hiilihydraattivarastot ovat loppu ja elimistö siirtyy ”varavoimanlähteen” käyttöön. Ketoosi alkaa yleensä muutamassa päivässä ja rasvan käyttäminen solujen polttoaineena vakiintuu 3-4 viikossa.

Kun keho menee ketoosiin, aineenvaihdunta turvaa elintoimintojen tarvitseman energian saannin glukoneogeneesillä ja ketogeneesillä myös paaston ja hiilihydraatittoman ruokavalion aikana. 3-4 viikossa elimistö korvaa ketoaineet energianlähteinä rasvakudoksen ja ravinnon rasvoilla.

Näiden aineenvaihduntamekanismien ansiosta terve ihminen selviää elossa pelkällä vedellä jopa kuukauden ajan.

Ketoaineita syntyy maksassa ja munuaisissa

Yleensä ketoaineita syntyy maksan ja munuaisten solujen mitokondrioissa solujen glukoneogeneesin sivutuotteina. Kun solut tuottavat glukoosia, ne tuottavat tarvitsemansa energian hapettamalla rasvahappoja asetyylikoentsyymi-A:ksi.

Asetyylikoentsyymi-A

Wikipedia kertoo, että asetyylikoentsyymi-A, eli aktiivinen etikkahappo, on kaikille ravintoaineille yhteinen välituote solun valmistaessa energiaa.  Asetyylikoentsyymi-A:ta saadaan monosakkarideista (sokereista), triglyserideistä (rasvoista) ja aminohapoista (proteiineista) erilaisten reaktiovaiheiden kautta.

Asetyylikoentsyymi-A:n asetyyliryhmän hiilet hapettuvat hiilidioksidiksi Krebsin syklissä (sitruunahappokierto) ja vedyt siirtyvät erityisten koentsyymien avulla elektroninsiirtoketjuun. Näissä reaktioissa syntyy energiaa, joka varastoidaan fosfaattiyhdisteisiin, esimerkiksi ATP:ksi.

Glukoosi hajoaa solulimassa tapahtuvassa glykolyysissä kahdeksi pyruvaatiksi, joista molemmista saadaan edelleen oksidatiivisessa dekarboksylaatiossa kaksi asetyylikoentsyymi-A:ta. Jos happea ja mitokondrioita ei ole riittävästi, pyruvaatti pelkistyy maitohapon anioniksi laktaatiksi.

Rasvahapot hajoavat hapettumalla β-oksidaatiossa niin, että rasvahappoketjusta irtoaa kahden hiilen asetyyliryhmiä, jotka ovat kiinnittyneenä reaktioon osallistuvaan koentsyymi-A:han.

– Wikipedia

Asetyylikoentsyymi-A, joka ei hapetu normaalisti sitruunahappokierrossa glukoneogeneesin ollessa käynnissä, muuntuu ketogeneesissä asetoasetaatiksi ja edelleen betahydroksibutyraatiksi.

Ketoaineet kulkeutuvat verenkierron mukana maksasta ja munuaisista muualle elimistöön. Aivojen gliasolut käyttävät asetoasetaattia ja betahydroksibutyraattia lipidien rakennusaineena. Sydän, lihakset ja aivot voivat tarvittaessa käyttää ketoaineita solujen energianlähteenä.

Ketogeneesi on elintoimintojen varavoimanlähde

Glukoneogeneesi ja ketogeneesi toimivat itsenäisesti energiantuotannon taustaprosesseina ja ylläpitävät solujen energiansaantia silloin, kun syömisestä on kulunut paljon aikaa. Glukoneogeneesi käynnistyy haiman erittämän glukagonin aktivoimana maksassa ja munuaisissa ja se johtaa edelleen ketogeneesin käynnistymiseen maksan ja munuaisten mitokondrioissa.

Ilman näitä aineenvaihdunnan prosesseja evoluutio ja aivojen kehitys olisivat pysähtyneet esihistorian aamuhämärissä, eikä nykyihmistä olisi koskaan kehittynyt.

In essence, a ketogenic diet mimics starvation, allowing the body to go into a metabolic state called ketosis (key-tow-sis). Normally, human bodies are sugar-driven machines: ingested carbohydrates are broken down into glucose, which is mainly transported and used as energy or stored as glycogen in liver and muscle tissue. When deprived of dietary carbohydrates (usually below 50g/day), the liver becomes the sole provider of glucose to feed your hungry organs – especially the brain, a particularly greedy entity accounting for ~20% of total energy expenditure. The brain cannot DIRECTLY use fat for energy. Once liver glycogen is depleted, without a backup energy source, humanity would’ve long disappeared in the eons of evolution. .

Scientific American

Ketogeneesi on osa kehon normaalia aineenvaihduntaa. Nykyisin ravinto on sen verran energiatiheää ja hiilihydraattipainotteista, että elimistö turvautuu ketogeneesiin vain satunnaisesti, vaikka se esi-isillämme oli luontainen osa elimistön energiantuotantoa. Viimeisten vuosisatojen aikana ravintotottumukset ovat muuttuneet valtavasti, mutta aineenvaihdunnan mekanismit muuttuvat hitaammin.

Aineenvaihduntamme on lapsesta lähtien opetettu saamaan energia hiilihydraateista, mutta se ei tarkoita sitä, etteikö energiansaantiin olisi muita tapoja. Aineenvaihdunta voidaan uudelleenohjelmoida ”sokeripolttoisesta” tehtaasta ”rasvapolttoiseksi” ravintoon liittyvillä valinnoilla.

Aineenvaihdunta biohakkeroimalla rasvaa polttavaksi

Ketoosi on ketogeneettisessä ruokavaliossa tavoiteltava aineenvaihdunnan tila. Siihen päästään ”biohakkeroimalla” aineenvaihdunnan toimintaa.

Käytännössä biohakkeroinnilla tarkoitetaan ravinnosta saatavien hiilihydraattien rajoittamista 20-50 grammaan vuorokaudessa. Aineenvaihdunta opetetaan käyttämään ketoaineita ja rasvasolujen sisältämiä energiavarastoja energianlähteenä, koska sille ei tarjota helppoa energianlähdettä hiilihydraattien muodossa.

Kuvan lähde: Wikipedia – Glycogen

Glykogeenit

Oheinen kuva esittää kaksiulotteisen mallin glykogeenistä, joka on jopa 30 000 glukoosimolekyylistä muodostuva monihaarainen ja pitkäketjuinen polysakkaridi. Osa verensokerista varastoidaan tällaisina polysakkarideina maksa- ja lihassoluihin.

Kun verensokeri laskee, haima erittää glukagonia, joka purkaa glykogeenejä maksasta verenkiertoon. Se kohottaa verensokeria ja antaa lihas- ja aivosoluille nopeaa energiaa glukoosin muodossa. Lihassolujen varastoimat glykogeenit eivät vapaudu verenkiertoon, vaan lihas käyttää ne nopeana energianlähteenä itse.

Glykogeneesi

Glykogeenit muodostuvat insuliinin aktivoimana glykogeneesissä maksa- ja lihassoluissa. Maksasolut ylläpitävät veren glukoosipitoisuutta glykogeenivarastojensa avulla syömisten välissä.

Aivot käyttävät valtavasti energiaa

Glykogeenivarastot ovat kooltaan varsin pienet ja elimistö kuluttaa varastosokerit nopeasti loppuun.  Pelkästään aivot kuluttavat vuorokaudessa noin 100 g glukoosia, joka saadaan syödyistä hiilihydraateista sekä glukagonin avulla puretuista maksan varastosokereista.

Glukoneogeneesin sivutuotteena syntyy ketoaineita

Kun glykogeenit tyhjenevät, maksa ryhtyy korvaamaan aivojen tarvitsemaa glukoosia ketoaineilla. Glykogeenejä purkava glukagoni aktivoi glukoosia tuottavan glukoneogeneesin maksassa ja munuaisten kuoriosissa.

Glukoosimolekyylin syntetisoiminen kuluttaa enemmän energiaa kuin glukoosimolekyyli tuottaa

Glukoneogeneesi hyödyntää mm. vapaita aminohappoja ja rasvoja sekä glykolyysissä syntyneitä maitohappoja, sitruunahappokierron sivutuotteita sekä ketoaineita glukoosin syntetisoimisessa.

Yhden glukoosimolekyylin tuottaminen vaatii 2 pyruvaattimolekyyliä, 4 ATP:tä, 2 GTP:tä, 2 NADH-molekyyliä ja neljä vesimolekyyliä. Se vaatii siten enemmän energiaa kuin glykolyysi tuottaa yhdesta glukoosimolekyylistä.

Glykogeenit purkautuvat glukagonin vaikutuksesta glykogenolyysissa

Haiman alfasolujen erittämä glukagoni aktivoi glykogeenien purkamisen eli glykogenolyysin maksassa ja lihassoluissa, jolloin glykogeeni purkautuu glukoosiksi (maksasta) ja glukoosi-1-fosfaatiksi (lihaksissa).

Glukagoni käynnistää glykogenolyysin yhteydessä glukoneogeneesin. Haiman beetasolujen erittämä insuliini puolestaan pysäyttää glukongeogeneesin, kun verensokeri nousee ja aineenvaihdunnan energianlähde muuttuu glukoosiksi.

Induktio

Scientific American kirjoittaa, että aivot toimivat hyvin myös ketoaineilla. Aivojen toiminta on turvattu, jos ~70 % aivojen energiatarpeesta saadaan ketoaineista. Prosessi, jossa aivot oppivat käyttämään ketoaineita energianlähteenä 0 – 70 % vie kolmisen viikkoa. Tämä on eräänlainen aineenvaihdunnan induktiovaihe.

Induktiovaiheen aikana aivoja lukuun ottamatta kaikki kehon kudokset vähentävät ketoaineiden käyttöä energianlähteenä. 3-4 viikon aikana solut sopeutuvat käyttämään energianlähteenä rasvasoluista vapautuvia vapaita rasvahappoja.

Induktion jälkeen elimistö tuottaa hyvin vähän ketoaineita (vähemmän kuin 280 kcal / päivä), mutta riittävästi aivosolujen energiantarpeen turvaamiseksi.

Ketogeenisessä ruokavaliossa painosta putoaa ennen induktiovaiheen loppua lähinnä nesteitä, joten nestetasapainon kanssa tulee olla tarkkana ja juoda reilusti vettä. Rasvan käyttö energianlähteenä tehostuu hitaasti koko ajan ja on tehokkaimmillaan vasta kolmisen viikkoa ruokavalion aloittamisen jälkeen. Sen verran kestää, että solut sopeutuvat uuteen energianlähteeseen.

Aineenvaihdunta

Aineenvaihduntaan vaikuttaa useita tekijöitä: ravinnon määrä ja laatu, makroravinteet, ravinnon sisältämät vitamiinit ja mineraalit, stressi, nestetasapaino, maksan ja haiman terveys, geenit, hormonit, insuliinisensitiivisyys, liikunta, ja uni.

Oheinen Jonathan Bailorin luento sisältää mielenkiintoisia huomioita aineenvaihdunnan toiminnasta, lihomisesta ja laihtumisesta:

Aineenvaihdunta ylläpitää elämää sitkeästi. Se on joustava ja pystyy hyödyntämään tehokkaasti erilaisia ravinnonlähteitä elintoimintojen ylläpidossa.

Perusaineenvaihdunta kuluttaa valtavasti energiaa

Sängyssä makaaminen kuluttaa 80 kg painavalla, 180 cm pitkällä 30 vuotiaalla miehellä noin 1780 kcal vuorokaudessa. Aivojen ja välttämättömien elintoimintojen ylläpito edellyttävät paljon energiaa.

Keskimäärin aikuinen tarvitsee ravinnosta 2000-2500 kcal vuorokaudessa. Liikunta lisää energiantarvetta, mutta ikä, paino ja kehon rakenne vaikuttavat lepokulutukseen.

Tärkeimpiä elintoimintoja ylläpitää perusaineenvaihdunta. Siihen kuuluvat keuhkojen ja sydämen toiminta, kemiallisten yhdisteiden eristys ja synteesit, sekä ionien siirto solukalvojen läpi. Vuorokautisesta kokonaisenergiankulutuksesta 65–75 prosenttia on
perusaineenvaihduntaa, miehillä keskimäärin 4,2 kJ/min ja naisilla 3,8 kJ/min. Perusaineenvaihdunta koostuu aivojen (21 %), lihasten (22 %), maksan (18 %), munuaisten (6 %), sydämen (12 %) ja muiden kudosten (21 %) energiankulutuksesta. Sen suuruuteen vaikuttaa sukupuolen lisäksi ikä, kehon tyyppi ja koostumus, paasto, lämpötila ja laihduttaminen. – Wikipedia

Anabolinen ja katabolinen aineenvaihdunta

Solun aineenvaihdunta voidaan jakaa kahteen toimintamekanismiin: anaboliseen ja kataboliseen aineenvaihduntaan.

Anaboliset reaktiot ovat biosynteettisiä eli kokoavia aineenvaihduntatapahtumia, joissa yksinkertaisemmista molekyyleistä rakennetaan monimutkaisempia molekyylejä.

Katabolisissa reaktioissa monimutkaisempia molekyylirakenteita pilkotaan yksinkertaisemmiksi molekyyleiksi.

Energian tuotanto

ADP + Pi      –                ATP
NAD^{+              –}                 NADH +H⁺

• Energianlähteenä voi hyödyntää hiilihydraatteja, rasvoja ja proteiineja
• Solut saavat energiaa orgaanisista molekyyleistä hapettamalla niitä esimerkiksi:
  – Glukoosin hapetus tapahtuu sytoplasman glykolyysissä
  – Rasvahappojen hapetus = β-oksidaatio

β–oksidaatiossa rasvahappojen käyttö energiantuotantoon alkaa siten, että rasvat hajotetaan rasvahapoiksi ja glyseroliksi.

Glyseroli hapetetaan solulimassa glyseraldehydi-3-fosfaatiksi ja se voidaan käyttää joko energiantuotantoon (n. 5 % triglyseridistä saatavasta energiasta) tai glukoosin tuottamiseen glukoneogeneesissä.

Rasvahapot hapetetaan mitokondrioissa β–oksidaatiossa. Aluksi rasvahapot aktivoidaan mitokondrion ulkokalvolla kiinnittämällä rasvahapon karboksyyliryhmään koentsyymi-A. Näin muodostunut asyyli-KoA kulkee mitokondrion sisäkalvon läpi aktiivisella kuljetuksella. Näin siksi, että soluliman ja mitokondrion asyyli-KoA:lla on eri tehtävät – solulimassa anabolia, mitokondriossa katabolia.

Mitokondrion matriksissa rasvahappo hajotetaan kaksihiilisiksi pätkiksi (asetyyli-KoA), joka edelleen hapetetaan sitruunahappokierrossa.

Kuvan lähde: Nina Peitsaro

Anabolinen ja katabolinen aineenvaihdunta vuorottelevat elimistössä päivittäisten rutiinien lisäksi myös iän ja elämäntilanteen mukaan. Fyysinen harjoittelu ja sairaudesta toipuminen kallistavat aineenvaihduntaa anaboliseksi, jolloin aineenvaihdeunta rakentaa lihaskudosta tai korjaa sairauden aiheuttamia vaurioita. Myös kasvavien lasten aineenvaihdunta on anabolinen, mutta vanhemmilla ihmisillä ja hyvin vähän liikkuvilla aineenvaihdunta on yleensä pitkäkestoisessa katabolisessa tilassa.

Anabolisen aineenvaihdunnan käynnistyminen

Anabolinen aineenvaihdunta käynnistyy yleensä ruokailun jälkeen. Ravinnosta saaduista perusmolekyyleistä muodostetaan elimistössä suurempia molekyylejä, kuten lihasten tarvitsemia proteiineja.

Kun ruokailusta kuluu enemmän aikaa ja ravintoaineiden saatavuus ruoansulatuskanavan kautta vähenee, aineenvaihdunnan painopiste siirtyy katabolisten reaktioiden puolelle.

Anaboliset reaktiot kuluttavat energiaa

Anaboliset reaktiot kuluttavat energiaa ATP:n tai NADH:n (ja NADPH:n) muodossa.
ATP à ADP + Pi
NADH + H+ — NAD+

Katabolinen aineenvaihdunta tuottaa ravintoaineista soluhengityksen avulla energiaa. Anabolinen aineenvaihdunta rakentaa ja uusii elimistön rakenteita mm. proteiinisynteesissä.

Kehon energiantuotanto: Kuinka hiilihydraatit tuottavat energiaa

Hiilihydraatit ovat energiansaannin kannalta tehokkaimpia ravintoaineita. Myös rasvat ja proteiinit voidaan hyödyntää energiaksi.

Rasvat ovat hiilihydraatteja edullisempi tapa varastoida energiaa, sillä niissä on yli kaksinkertainen määrä energiaa painoyksikköä kohden.

Hiilihydraateista pilkotut sokerit imeytyvät verenkiertoon ohutsuolessa. Glukoosi kohottaa verensokeria, johon haima reagoi erittämällä vereen insuliinia. Insuliini kiinnittyy solun pinnassa olevaan insuliinireseptoriin, jolloin solussa olevat sokerikanavat (kalvorakkulat) siirtyvät solukelmulle ja päästävät glukoosimolekyylin solun sisälle.

Solulimassa glukoosi osallistuu glykolyysiin eli reaktioiden sarjaan, jossa glukoosimolekyyli hajotetaan pyruvaatiksi. Glukoosi on solujen energiantuotannon yleisin lähtöaine. Fruktoosin aineenvaihdunta tapahtuu maksassa, jossa se muutetaan lipogeneesissä triglyseridiksi eli rasvaksi.

Glukoosi, joka ei ravitse solujen energiantarvetta, varastoituu maksa- ja lihassoluihin glykogeeneinä, joista energiavarasto on nopeasti purettavissa. Glukoosi, joka ei ravitse solujen energiantarvetta tai mahdu glykogeenivarastoihin, siirtyy insuliinin avaamien sokerikanavien avulla rasvakudoksen rasvasoluihin, jossa se muutetaan lipogeneesissa rasvaksi.

Lipogeneesi

Insuliini säätelee lipogeneesiä, jossa veren ylimääräiset glukoosimolekyylit muutetaan triglyserideiksi eli rasvoiksi maksassa, rasvakudoksessa ja toimivan maitorauhasen soluissa. Lipogeneesissä yhdestä glukoosimolekyylistä muodostuu ensin kaksi glyserolimolekyyliä, joihin liittyy glukoosin auenneesta renkaasta muodostunut, pelkistynyt rasvahappoketju.

• Keho käyttää arviolta 45 % ravinnosta saatavista hiilihydraateista energiantuotantoon ja 55 % hiilihydraateista muutetaan lipogeneesissä rasvahapoiksi.

Rasva-aineenvaihdunta on hyvin dynaaminen. Osa vapaista rasvahapoista hyödynnetään glukoneogeneesissä ja osa varastoituu rasvasoluihin. Rasvasoluista vapautuu kuitenkin jatkuvasti rasvasoluja verenkiertoon. Yksittäisen lipidimolekyylin elinaika on arviolta 2-10 vuorokautta.

Solulimassa tapahtuva reaktioketju – glykolyysi tuottaa energiaa

Glykolyysi tuottaa energiaa ATP-molekyylien muodossa. Soluissa, joilla on käytettävissään happea, energiaa tuottava reaktio etenee glykolyysistä mitokondrioiden soluhengitykseen.

Haima ja haiman tehtävät aineenvaihdunnassa

Haima osallistuu ravintoaineiden aineenvaihduntaan erittämiensä ruoansulatusentsyymien sekä insuliinin ja glukagonin avulla.

Haima muodostuu kahdesta toiminnallisesti erilaisesta solukkotyypistä: avorauhas- ja umpirauhasosasta. Avorauhasosa tuottaa ruoansulatusentsyymejä, jotka pilkkovat kaikkia ravintoaineita (sokereita, rasvoja, proteiineja ja nukleiinihappoja).

Haiman erittämät ruoansulatusentsyymit ja niiden tehtävät

• Amylaasi: pilkkoo sokereita
• Peptidaasit: pilkkovat proteiineja
• Lipaasit: pilkkovat rasvahappoja
• Nukleaasit: pilkkovat nukleiinihappoja (DNA ja RNA)

Insuliini ja glukagoni säätelevät sokeriaineenvaihduntaa

Haiman umpirauhasosa tuottaa elintärkeitä hormoneja: insuliinia ja glukagonia. Useimmista kehon umpirauhasista poiketen glukagonin ja insuliinin eritystä säätelee veressä olevan sokerin määrä eikä aivojen hypotalamus.

Jos veren sokeripitoisuus on matala, haiman Alfa-solut erittävät glukagonia, joka nostaa verensokeria purkamalla maksaan ja lihaksiin varastoituneita glykogeenejä.

Jos veren sokeripitoisuus on korkea, haiman Beta-solut erittävät insuliinia, joka kiinnittyessään solun insuliinireseptoriin, päästää sokerimolekyylin solun sisälle, jossa se osallistuu energiantuotantoon glykolyysissa ja mahdollisesti edelleen mitokondrion soluhengityksessä.

Glukagoni ja glykogeenit

Keho varastoi osan ravinnosta saaduista sokereista maksa- ja lihassoluihin glykogeeneinä, joista energia on nopeasti purettavissa energiaa tuottavan glykolyysin ja soluhengityksen tarvitsemiksi lyhytketjuisiksi sokereiksi.

Kun haiman erittämä glukagoni kiinnittyy maksa- tai lihassolun pinnalla olevaan reseptoriinsa, sokerin pitkäketjuiset varastomolekyylit eli glykogeenit alkavat hajota solussa lyhytketjuisemmiksi sokereiksi. Glykogeeneistä puretut sokerit kulkeutuvat maksasta verenkiertoon, jolloin verensokeri nousee.

Glukagonin purkaa glykogeenejä ja käynnistää glukoneogeneesin

Verensokerin lasku lisää glukagonin eritystä haimasta. Glukagoni purkaa maksa- ja lihassolujen sokerivarastoja, jolloin verensokeri jälleen nousee.

Glukagoni käynnistää myös maksassa ja munuaisten kuorikerroksessa tapahtuvan glukoneogeneesin, joka syntetisoi glukoosia muista yhdisteistä. Glukoneogeneesin yhteydessä maksassa ja munuaisissa alkaa syntyä ketoaineita.

Insuliinin merkitys glukoosin aineenvaihdunnalle

Kaikkien solujen pinnalla on insuliinireseptoreita. Insuliinin kiinnittyminen solureseptoriinsa laukaisee solun sisällä toisiolähettijärjestelmän. Tämä saa aikaan sen, että solun sisällä olevat transmembraanisia (kalvon läpi ulottuvia) sokerikanavaproteiineja kuljettavat kalvorakkulat kiinnittyvät solukelmuun.

Insuliini saa siis sokerikanavat siirtymään solun ulkopinnalle jolloin glukoosi pääsee siirtymään verestä sokerikanavan läpi solun sisälle.

Mutta on hyvä muistaa, että insuliini myös varastoi ylimääräiset glukoosimolekyylit rasvakudoksen, maksan ja maitorauhasten rasvasoluihin eli adiposyytteihin, joissa sokerit muutetaan lipogeneesissä rasvahapoiksi. Näin veren runsas insuliini- ja glukoosipitoisuus aiheuttavat lihomista.

Glykolyysi

Solu saa energiantuotantoon tarvitsemansa glukoosin joko solun ulkopuolelta tai lihassolun sisällä olevasta glykogeenistä.

Glykolyysi on monesta reaktiovaiheesta muodostuva reaktioketju. Solulimassa tapahtuvassa glykolyysissä glukoosi hajotetaan palorypälehapon anionimuodoksi eli pyruvaatiksi. Anaerobinen energiansaanti perustuu glykolyysiin, joka tuottaa kaksi ATP-molekyyliä ja kaksi NADH-molekyyliä.

Jos solulla on happea käytettävissään, energiantuotanto jatkuu soluhengityksessä mitokondrioissa. Pyruvaateista saadaan mitokondrioissa eräiden entsyymien avulla tapahtuvassa oksidatiivisessa dekarboksylaatiossa asetyylikoentsyymi-A:ta.

Jos solulta puuttuu mitokondriot (kuten veren punasoluilta) tai happea ei ole käytettävissä, pyruvaatti pelkistyy maitohapoksi.

• Anaerobinen glykolyysi päättyy pyruvaatin pelkistyessä maitohapoksi
• Aerobinen glykolyysi jatkaa energiantuotantoa ja tuottaa pyruvaatista edelleen asetyylikoentsyymi-A:ta.

Sokerikanavaproteiinit kiertävät jatkuvasti soluliman ja solukelmun välillä. Kun insuliinipitoisuus laskee veressä, solu imee sokerikanavia sisältävät solukelmun osat sisäänsä.

Ihminen voi kuluttaa vuorokauden aikana painonsa verran ATP-molekyylejä.

ATP eli Adenosiinitrifosfaatti on runsasenerginen mitokondrioiden soluhengityksessä, tai glykolyysin solulimassa tuottama yhdiste. ATP:tä käytetään energian siirtoon ja lyhytaikaiseen varastointiin lihaksissa.

Kun elimistön solut tarvitsevat ATP-molekyyleihin sitoutunutta energiaa, ATPaasi-entsyymi pilkkoo runsasenergisiä sidoksia fosfaattiryhmien väliltä.

ATP:ssä on emäsoasa (adeniini), sokeriosa (riboosi) ja 3 fosfaattiosaa. Kun ATP:stä irtoaa yksi fosfaattiosa, siitä tulee adenosiinidifosfaattia eli ADP:tä ja kun ADP:stä irtoaa fosfaattiosa, syntyy adenosiinimonofosfaatti eli AMP.

Ihminen kuluttaa vuorokauden aikana arviolta painonsa verran ATP-molekyylejä. Yksi ATP-molekyyli kierrätetään jopa 1000-1500 kertaa vuorokauden aikana.

ATP on lihassupistuksen ainoa energianlähde. Sitä on hieman varastoituneena lihaksissa, mutta nämä varastot hyödynnetään nopeasti.

Energian varastomolekyyli: ADP+ADP à ATP+AMP

Kuinka ketogeneesin aineenvaihdunta toimii

Paasto, intensiivinen liikunta tai vähähiilihydraattinen ruokavalio saa aineenvaihdunnan tuottamaan ketoaineita energianlähteeksi. Muutaman päivän vähähiilihydraattinen jakso siirtää aineenvaihdunnan ketoosiin, jolloin ketoaineiden käyttö energianlähteenä tehostuu. Ketoaineiden tuotanto käynnistyy aina, kun veren insuliinipitoisuus laskee.

Haima erittää insuliinia verensokerin eli glukoosipitoisuuden kohotessa. Kun veressä ei ole glukoosia energianlähteenä, aineenvaihdunta ryhtyy hyödyntämään ketoaineita energianlähteenä ja ”polttamaan” rasvoja.

Rasvahappojen hapetus = β-oksidaatio

β–oksidaatiossa rasvahappojen käyttö energiantuotantoon alkaa siten, että rasvat hajotetaan rasvahapoiksi ja glyseroliksi.

Glyseroli hapetetaan solulimassa glyseraldehydi-3-fosfaatiksi ja se voidaan käyttää joko energiantuotantoon (n. 5 % triglyseridistä saatavasta energiasta) tai glukoosin tuottamiseen glukoneogeneesissä.

Rasvahapot hapetetaan mitokondrioissa β–oksidaatiossa. Aluksi rasvahapot aktivoidaan mitokondrion ulkokalvolla kiinnittämällä rasvahapon karboksyyliryhmään koentsyymi-A. Näin muodostunut asyyli-KoA kulkee mitokondrion sisäkalvon läpi aktiivisella kuljetuksella. Näin siksi, että soluliman ja mitokondrion asyyli-KoA:lla on eri tehtävät – solulimassa anabolia, mitokondriossa katabolia.

Mitokondrion matriksissa rasvahappo hajotetaan kaksihiilisiksi pätkiksi (asetyyli-KoA), joka edelleen hapetetaan sitruunahappokierrossa.

Lähteet:

Scientific American

KetoSchool

CNN

Wikipedia – Ketoasidoosi

Wikipedia – Glykolyysi

Wikipedia – Ketoaine

Wikipedia – Ketogeneesi

Wikipedia – Glukoneogeneesi

Solunetti – Solun aineenvaihdunta

Solun aineenvaihdunta – Nina Peitsaro

Safkatutka

Laihdutus.info

Ovatko sokerit epäterveellisiä? Keskustelu sokerin terveyshaitoista on saanut viime vuosina kiitettävästi näkyvyyttä myös suomalaisissa medioissa. Miksi lisätyn sokerin määrää ja laatua tulisi tarkkailla?

Eräs syy sokerin haitallisuudelle on se, että sokeri on sataprosenttista energiaa, josta puuttuvat kaikki elimistön tarvitsemat välttämättömät ravintoaineet. Sakkaroosi eli pöytäsokeri koostuu ”tyhjistä kaloreista”, jotka lihottavat.

Emeritusprofessori ja sisätautien erikoislääkäri Jussi Huttunen on kirjoittanut Duodecimiin valaisevan artikkelin sokereista. Artikkelissaan Jussi Huttunen kirjoittaa mm:

”Sakkaroosin sisältämä hedelmäsokeri näyttää olevan terveydelle erityisen haitallista. Vapaaehtoisille koehenkilöille tehdyssä kokeessa hedelmäsokeri aiheutti epäedullisia muutoksia rasva-aineenvaihdunnassa, lisäsi maksan rasvoittumista ja suurensi veren glukoosi- ja insuliinipitoisuutta. Havainnot sopivat siihen, että sakkaroosi ja sen sisältämä hedelmäsokeri voivat olla vyötärölihavuuden (”pömppövatsa”) ja siihen liittyvän metabolisen oireyhtymän tärkeä syy. Metabolinen oireyhtymä ja vyötärölihavuus diabeteksen tavoin ovat nopeasti yleistyneet teollistuneissa yhteiskunnissa, mahdollisesti juuri nopeasti kasvaneen sokerin kulutuksen seurauksena.

Sokeri on nousemassa myös tärkeäksi sepelvaltimotaudin syyksi. Äsken julkaistussa tutkimuksessa sokerilimuja säännöllisesti juoneiden sepelvaltimotautivaara oli viidenneksen suurempi kuin niiden, jotka nauttivat vain keinotekoisilla makeutusaineilla makeutettuja juomia. Osa mutta vain osa muutoksesta näytti johtuvan lihomisesta ja sen seurauksista. Aivan uusi havainto oli sokerijuomien yhteys tulehdusmittareihin (mm. CRP). Sokerijuomat voivat tavalla tai toisella lisäävän ihmisten tulehdusalttiutta ja mahdollisesti sitä kautta myös sydänoireita.” Lue koko artikkeli tästä >>

Mitä hiilihydraatit ja sokerit ovat?

Hiilihydraatteihin luetaan sokerit, tärkkelys ja ravintokuitu (selluloosa). Hiilihydraateista saatava glukoosi on solujen tärkein polttoaine. Glukoosi muutetaan energiaksi ensin glykolyysissä ja glykolyysin jälkeen hapen kanssa soluhengityksessä. Glykolyysi ja soluhengitys tuottavat energiaa ATP-molekyyleinä.

Hiilihydraatit eivät ole elimistölle välttämättömiä ravintoaineita vaikka aivot tarvitsevat glukoosista saatavaa energiaa. Elimistö on evoluution aikana kehittänyt mekanismeja, joilla se tuottaa glukoosia myös silloin, kun sitä ei ole ravinnosta saatavilla. Elimistö on oppinut turvaamaan solujen energiansaannin ketogeneesillä ja glukoneogeneesillä. Ketogeneesissä syntyy ketoaineita, joita elimistö voi käyttää energianlähteinä. Glukoneogeneesi syntetisoi glukoosia muista ravintoaineista ja vedestä.

Näiden evoluution aikana kehittyneiden aineenvaihduntamekanismien ja veden avulla terve normaalipainoinen ihminen selviää ilman ravintoa ainakin kuukauden. Esimerkiksi Gandhi paastosi vielä 74-vuotiaana 21 päivää pelkällä vedellä.

Ensimmäiset ihmiset saivat pääosan sokeristaan hunajasta, hedelmistä, kasviksista, juurista ja marjoista, mutta näistä saatavan sokerin määrä oli murto-osa siitä, mitä nykyihmiset kuluttavat. Sokerinlähteitä ei myöskään aina ollut saatavilla, joten elimistön piti syntetisoida solujen tarvitsemia sokereita mm. varastorasvasta ja proteiineista. Yhdysvalloissa sokerin kulutus on 40-kertaistunut 250 vuodessa.

Sokereiden kulutuksen merkittävin kasvupiikki alkoi 1970-luvulla. Diabeteksen ja lihavuuden kasvukäyrät noudattavat melko täsmällisesti sokereiden kulutuskäyrää, mutta onko sairastuvuuden ja sokerin kulutuksen välillä kausaalisuhdetta?

Hiilihydraatit ja sokerit

Hiilihydraatteihin lukeutuvat viljat ja perunat sisältävät runsaasti tärkkelystä ja pieniä määriä kivennäisaineita, proteiineja, rasvoja sekä vitamiineja. Tärkkelys muodostuu kymmenistä tai sadoista glukoosimolekyyleistä.  Ruoansulatuksessa tärkkelys pilkotaan glukoosimolekyyleiksi.

Hiilihydraattimolekyylit muodostuvat hiilestä, vedystä ja hapesta eli ne ovat hiilen hydraatteja. Yksinkertaiset hiilihydraatit tuottavat 3.87 kcal energiaa/g. Monimutkaisemmat hiilihydraatit tuottavat energiaa 3.57-4.12 kcal/g.

Hiilihydraatit ryhmitellään edelleen sokeriyksiköiden lukumäärän mukaan monosakkarideihin, joita ovat,

• glukoosi
• fruktoosi
• galaktoosi
• sekä riboosi ja deoksiriboosi, jotka ovat RNA:n ja DNA:n rakennusaineita

disakkarideihin, joita ovat,

• sakkaroosi
• maltoosi
• laktoosi
• trehaloosi

sekä oligosakkarideihin ja polysakkarideihin.

Tutuimmat monosakkaridit ovat glukoosi (rypälesokeri) ja fruktoosi (hedelmäsokeri). Disakkarideista tutuimmat ovat on glukoosista ja fruktoosista muodostuva sakkaroosi eli pöytäsokeri ja maitosokeri laktoosi.

Laktoosi

Vauvat saavat äidinmaidosta kaikki tarvitsemansa ravinteet, mutta joka kuudennen suomalaisen ohutsuoli ei enää varhaislapsuuden jälkeen tuota laktoosin pilkkomiseen tarvittavaa entsyymiä – laktaasia, minkä vuoksi maitosokeri aiheuttaa erilaisia vatsavaivoja. Laktoosin sietäminen aikuisena on epigeneettinen muutos, jota esiintyy lähinnä eurooppalaistaustaisilla ihmisillä. Suurin osa maailman väestöstä ei juo maitoa varhaislapsuuden jälkeen. Laktoosi-intoleranssi on käytännössä vallitseva ominaisuus Aasiassa ja Afrikassa toisin kuin Pohjoismaissa.

Uppsalan yliopiston ja Karoliinisen instituutin tekemän laajan seurantatutkimuksen mukaan runsas maidonjuonti voi ylläpitää kehon matala-asteista tulehdusta ja johtaa ennenaikaiseen kuolemaan. Lue tästä >>

Suomalaiset asiantuntijat kiirehtivät heti tyynnyttelemään ihmisiä toteamalla, että useimmat tutkimukset osoittavat, että maito on matala-asteisen tulehduksen suhteen neutraali vaikuttaja.

Maidossa ongelmia voi laktoosin ohella aiheuttaa kuitenkin maitoproteiinit, kuten A1 ja A2 beetakaseiinit. A1-beetakaseiini on ilmeisesti haitallista terveydelle.

” Research shows a strong association between the consumption of A1 casein and various health problems. Numerous studies, including data from the World Health Organization (WHO), have linked A1 with increased risk of heart disease, high cholesterol, type 1 diabetes, sudden infant death syndrome, and neurological disorders, such as autism and schizophrenia, and possibly allergies. But these health issues are not associated with consumption of A2 casein.” Tutkimuksia aiheesta löydät täältä >>

Sakkaroosi eli sukroosi (tavallinen sokeri)

Sokerilla tarkoitetaan puhekielessä yleensä sakkaroosia (pöytäsokeri), jota valmistetaan teollisesti sokeriruo’osta ja sokerijuurikkaasta. Sakkaroosi muodostuu yhtäläisestä määrästä tiukasti sitoutuneita glukoosi- ja fruktoosimolekyylejä (ts. sakkaroosia muodostuu, kun α-D-glukoosin 1-hiilen hydroksyyliryhmä sitoutuu β-D-fruktoosin 2-hiileen glykosidisidoksella).

Sakkaroosia esiintyy yleisesti kasveissa. Erityisen paljon sitä on sokeriruo’ossa, sokerijuurikkaassa, ananaksessa, maississa ja porkkanassa. Sokeria tuotetaan vuosittain noin 130 miljoonaa tonnia.

Polysakkaridit

Tavallisia polysakkarideja ovat kasveissa sokereiden varastomuoto tärkkelys ja selluloosa. Ne ovat useista yhteen liittyneistä monosakkarideista muodostuvia hyvin suuria molekyylejä, joissa on tyypillisesti yli 20 monosakkaridiyksikköä – joskus jopa satoja tai tuhansia.

Polysakkaridit eroavat useimmista sokereista siinä, että ne eivät maistu makealta tai liukene veteen. Selluloosa eli kuitu muodostuu jopa miljoonista glukoosimolekyyleistä. Ihmisen suolistossa ei ole selluloosaa pilkkovaa entsyymiä. Kuitu on kuitenkin suoliston hyvinvoinnille tärkeä ravinne, sillä sulamaton kuitu ja resistentti tärkkelys ravitsevat suoliston hyvää mikrobikantaa, joka puolestaan osallistuu kemiallisesti geenien säätelyyn, immuunijärjestelmän ylläpitoon ja eräiden vitamiinien tuotantoon.

Harvinaisempia sokereita ihmisen suolisto ei pysty pilkkomaan, vaan suoliston bakteerit käyttävät niitä ravintona. Esimerkiksi herneissä ja pavuissa on tällaisia oligosakkarideja, joissa sakkarideihin on sitoutunut myös aminohappoja.

Glukoosi eli rypälesokeri

Glukoosi (C₆H₁₂O₆) on kasvien yhteyttämisen tärkein lopputuote ja useimpien eliöiden soluhengityksen lähtöaine yhdessä hapen kanssa. Glukoosi on ihmiselle elintärkeä sokeri, josta solut vapauttavat soluhengityksessä energiaa elimistön käyttöön.

Glukoosia on monissa muissa sokereissa, kuten sakkaroosissa ja laktoosissa sekä varasto- ja rakennepolysakkarideissa (glukaanit) kuten tärkkelys, glykogeeni ja selluloosa.

Glukoosi ja sen fosfaatit toimivat soluhengityksen lähtöaineina: glukoosi metaboloituu glykolyysin ja sitruunahappokierron seurauksena vedeksi ja hiilidioksidiksi ja tuottaa reaktiossa adenosiinitrifosfaattia eli ATP:ta. Yhdestä glukoosimolekyylistä vapautuu energiaa 26-38 ATP-molekyylin verran.

Hiilihydraatit pilkotaan ruoansulatuskanavassa ja ne imeytyvät ohutsuolesta verenkiertoon. Glukoosi nostaa verenkiertoon imeydyttyään verensokeria, mikä saa haiman erittämään insuliinia. Insuliinia tarvitaan, että glukoosi pääsee kulkemaan rasva- ja lihassolujen solukalvon läpi. Insuliinimolekyylit kiinnittyvät solukalvojen insuliinireseptoreihin.

Insuliinireseptorit säätelevät glukoosin varastoitumista glykogeeniksi ja rasvahapoiksi sekä mahdollistavat glukoosista syntyvien aineenvaihduntatuotteiden käytön sitruunahappokierrossa ja elektroninsiirtoketjussa. Haiman insuliinin eritystä lisää pääasiassa pohjukaissuolen seinämästä verenkiertoon erittyvä GIP-hormoni, parasympaattinen hermosto sekä glukoosin määrä veressä. Insuliinin vastavaikuttajia ovat glukagoni ja adrenaliini.

Insuliinireseptorit säätelevät glukoosin varastoitumista glykogeeniksi ja rasvahapoiksi.

Ylimääräinen glukoosi varastoidaan glykogeeninä maksaan ja lihaksiin, josta glukagoni vapauttaa sitä nopeasti elimistön ja lihasten energiaksi. Kun glykogeenivarastot ovat täynnä, maksa ja rasvakudos ryhtyvät muuttamaan glukoosia lipogeneesissä triglyserideiksi eli rasvahapoiksi, joka varastoidaan rasvasoluihin.

Fruktoosi eli hedelmäsokeri

Fruktoosi eli hedelmäsokeri (C₆H₁₂O₆) on sokeri, jota esiintyy marjoissa, hedelmissä ja hunajassa. Fruktoosi on maultaan noin kaksi kertaa makeampaa kuin glukoosi ja siksi sitä käytetään paljon makeutusaineena. Fruktoosi ei ravitse solujen energiantarvetta, sillä elimistö voi metaboloida fruktoosia ainoastaan maksassa. Tavallinen fruktoosi imeytyy osalla ihmisistä epätäydellisesti suolistossa ja se voi aiheuttaa runsaasti oireita ärtyvän suolen oireyhtymästä (IBS) kärsiville. HS-artikkeli fruktoosista >>

Fruktoosia on pidetty terveellisenä sokerina, koska sen glykeeminen indeksi eli vaikutus verensokeriin, on matalampi kuin glukoosilla. Fruktoosia on tästä syystä suositeltu erityisesti diabeetikoille.

Viimeisimpien tutkimusten perusteella fruktoosi on glukoosia haitallisempi sokeri.

Suolistosta fruktoosi kulkeutuu maksaan, jossa se metaboloidaan. Osa maksaan kulkeutuneesta fruktoosista muutetaan glukoosiksi ja osa syntetisoidaan rasvahapposynteesissä eli lipogeneesissä triglyserideiksi, jotka lisäävät viskeraalisen rasvan kerääntymistä elimiin ja niiden ympärille. Viskeraalinen rasva altistaa erilaisille sydän- ja verisuonitaudeille. Tutkimuksia aiheesta llöydät täältä >>

Mitä viskeraalinen rasva on?

”Suuri vyötärönympärys kertoo sisäelinten ympärille kertyneestä rasvasta, joka on terveyden kannalta erityisen haitallista. Viskeraalinen, eli sisäelinten ympärille kertyvä rasva lisää huomattavasti enemmän terveysriskejä kuin esimerkiksi ihon alle reisiin, takamukseen tai käsivarsiin kerääntyvä rasva. Tutkimusten mukaan etenkin kakkostyypin diabeteksen vaara suurenee huomattavasti, jos henkilöllä on paljon viskeraalista rasvaa.

Jos rasva kerääntyy vatsaontelon sisään, se asettuu myös sisäelinten, kuten maksan, munuaisten, haiman ja sydämen seutuun. Kun nämä aineenvaihdunnalle ja elämälle tärkeät elimet rasvoittuvat, terveys on uhattuna. Sokeriaineenvaihdunta häiriintyy ja seurauksena on nopeasti tyypin 2 diabetes. Myös verisuonet rasvoittuvat ja kalkkeutuvat. Sydänkohtaukset ja aivohalvaukset ovat vatsakkailla huomattavasti yleisempiä kuin hoikkavatsaisilla.” Lue tästä >>

Triglyseridit varastoituvat mm. maksaan ja altistavat alkoholista riippumattomalle rasvamaksan kehittymiselle, metaboliselle oireyhtymälle ja aikuistyypin diabetekselle. Fruktoosi lihottaa ensinnäkin rasvahapposynteesin kautta, mutta myös siksi, että se ei lisää kylläisyyden tunnetta toisin kuin glukoosi. On myös viitteitä siitä, että runsas fruktoosinsaanti hidastaa oppimiskykyä ja heikentää muistia.

Erityisen haitallisena pidetään fruktoosisiirappia (HFCS, maissisiirappi), joka on glukoosisiirapista teollisten entsyymien avulla fruktoosisiirapiksi muutettu teollisesti prosessoitu makeutusaine. Siinä fruktoosimolekyylit ovat suolesta verenkiertoon nopeasti imeytyvässä muodossa. Fruktoosimolekyylien energiapitoisuus on sama kuin glukoosilla (n. 4 kcal/g), mutta fruktoosisiirapin energia ei ravitse kehon ”energian nälkää”, vaan se varastoidaan läskinä.

Hedelmät ja marjat ovat terveellisiä ja niiden syömistä suositellaan. Hedelmissä fruktoosia on yleensä alle puolet hedelmän sokereista ja sekin esiintyy monimutkaisina muita sokereita, flavonoideja, ravintokuitua, mineraaleja ja vitamiineja sisältävinä komplekseina. Lisäksi hedelmän kuidut hidastavat fruktoosimolekyylien imeytymistä. Mutta edes tuorepuristettuja mehuja ei kaikissa lähteissä suositella, koska ne sisältävät monen hedelmän sokerimäärän yhdessä lasillisessa.

Sakkaroosi on fruktoosia parempi vaihtoehto, koska se on disakkaridi, jossa glukoosi- ja fruktoosimolekyylejä sitoo vahva sidos. Se siis pilkkoutuu ja imeytyy fruktoosimolekyylejä hitaammin suolistossa.

Resistentti tärkkelys

Elimistön hyvää mikrobikantaa ravitsee resistentti tärkkelys. Se on siis suoliston hyvinvointia parantava prebiootti, joka ei imeydy suolistosta, vaan fermentoituu paksusuolessa mikrobien vaikutuksesta. Resistenttiä tärkkelystä saa

• kokojyväviljoista
• hieman raaoista banaaneista
• ruskeasta riisistä
• pavuista ja muista palkokasveista
• maissista
• siemenistä
• raaoista perunoista
• keitetyistä ja jäähdytetyistä perunoista sekä riisistä

Pronutritionist Reijo Laatikaisen mukaan resistentti tärkkelys saattaa muiden huonosti ohutsuolesta imeytyvien hiilihydraattien tapaan auttaa painonhallinnassa, suolistoterveyden ylläpidossa, estää sydän- ja verisuonisairauksia sekä infektioita. Pronutritionist >>

FODMAP-hiilihydraatit (Fermentable Oligo-, Di-, and Mono-saccharides And Polyols)

Harvemmin käsiteltyjä sokereita ovat paksusuolessa fermentoituvat lyhytketjuiset FODMAP-hiilihydraatit, jotka voivat aiheuttaa kipu- ja turvotusoireita ärtyvän suolen oireyhtymää sairastavilla. Terveillä FODMAP-hiilihydraatit aiheuttavat lähinnä ilmavaivoja. Fermentoituvat hiilihydraatit tuottavat lyhytketjuisia rasvahappoja, joilla on nykytietämyksen valossa terveyttä edistäviä vaikutuksia.

• Oligosakkaridit à
• Fruktaanit à FOS*(DP<10), Inuliini (DP>10), GOS (DP<10)
• Galaktaanit
• Raffinoosi

*FOS = frukto-oligosakkaridi eli fruktaani

*GOS = galakto-oligosakkaridi eli galaktaani

*DP = degree of polymerization eli sakkaridimolekyylien määrä

Polyolit eli sokerialkoholit ovat

• isomalt
• ksylitoli
• laktitoli
• maltitoli
• sorbitoli

Oligosakkarideja, joissa on fruktoosi-fruktoosi-sidoksia, kutsutaan fruktaaneiksi (frukto-oligosakkarideiksi). Fruktaaneja saa viljoista ja sipulista. Galakto-oligosakkarideja eli galaktaaneja esiintyy mm. sienissä ja palkokasveissa. Raffinoosi on trisakkaridi, joka muodostuu glukoosista, galaktoosista ja fruktoosista. Raffinoosia on erityisesti kaaleissa, soijassa, pavuissa, kokojyväviljoissa ja parsassa. Inuliini on pitkäketjuinen fruktaani, jota on lisäty viime vuosina terveysvaikutteisiin jogurtteihin ja ravintolisiin prebioottisten ominaisuuksien vuoksi.

Sokerialkoholit eli polyolit (ksylitoli, laktitoli, sorbitoli, maltitoli, mannitoli ja isomalt) ovat hiilihydraatteja, joissa hydroksiryhmä (-OH) esiintyy molekyylissä

Inuliini, fruktaanit ja galaktaani ovat prebiootteja, jotka ravitsevat suolen hyvälaatuisia mikrobeja ja lisäävät lyhytketjuisten rasvahappojen syntyä.

Lähde: Pronutritionist

Glukagoni ja glykogeeni

Kasveissa sokeri varastoituu tärkkelyksenä. Eläimillä ja ihmisillä sokeri varastoituu glykogeeninä lihaksiin ja maksaan, josta sitä vapautuu glukagonin vaikutuksesta vereen ja lihassoluihin. Glukagoni, jota erittyy haiman Langerhansin saarekkeiden alfasoluista, säätelee sokeriaineenvaihduntaa ja se toimii haiman Langerhansin saarekkeiden beetasoluista erittyvän insuliinin vastavaikuttajana. Kun verensokeri on alhaalla, glukagoni lisää glukoosia vereen. Se stimuloi edelleen insuliinin eritystä yhdessä ruoansulatuskanavan entsyymien (GIP) kanssa.

Glukagoni vapauttaa adrenaliinin avulla glukoosia maksan glykogeenivarastoista ja käynnistää myös glukoneogeneesin jo ennen glykogeenivarastojen ehtymistä. Tämä aineenvaihduntamekanismi tuottaa solujen tarvitsemaa sokeria myös silloin, kun ravinto ei sisällä hiilihydraatteja.

Tarvitseeko elimistö sokerista saatavaa energiaa?

Ravinto ei ole vain energiaa. Keho tarvitsee energian lisäksi elimistöä ja aineenvaihduntaa ylläpitäviä suojaravinteita sekä solujen uusiutumisen tarvitsemia ravintoaineita.

Solut uusiutuvat jatkuvasti noin 200 gramman päivävauhtia. Keho tarvitsee välttämättömiä ravintoaineita ylläpitämään solujen uusiutumista, aineenvaihduntaa ja immuunijärjestelmää.

”Ihmisen tarvitsema kalorimäärä on melko vakio. Mitä suurempi määrä kaloreista tulee sokereista, sitä vähemmän ihminen syö sellaista ruokaa, jonka tiedetään edistävän terveyttä. Terveysongelmat eivät siis välttämättä aiheudu suoraan sokerista vaan siitä, että muiden ruokien terveysvaikutukset jäävät saamatta, kun niiden sijaan syödään sokeria”, Huttunen sanoo.” HS

Nälkä ei siis tarkoita vain energiavajetta, vaan se kertoo yleisemmin siitä, että elimistö tarvitsee ravintoaineita ylläpitämään kehon uusiutumista ja homeostaasia. Lienee melko yleistä, että päivittäisestä energiasta 10-20 % saadaan lisätyistä sokereista. Tämä ei kuitenkaan tyydytä elimistön ravinteiden tarvetta, vaan ravinteet on välttämättä saatava jostakin.

Paljonko lisättyä sokeria voi syödä?

“We have solid evidence that keeping intake of free sugars to less than 10% of total energy intake reduces the risk of overweight, obesity and tooth decay.” Dr Francesco Branca, Director of WHO’s Department of Nutrition for Health and Development.

Helsingin yliopiston ravitsemustieteen professori Mikael Fogelholm sanoo, ettei sokerinsaanti linkity tutkimuksissa lihomisen riskiin: ”Sakkaroosin lähteitä on niin monia, ja monet eri lähteet ovat eri tavoin yhteydessä lihavuuteen. Sama koskee hiilihydraatteja, rasvaa ja proteiinia. Näillä ei ravintoaineina näytä olevan yhteyksiä painonmuutoksiin.” Mikael Fogelholm / Iltalehti / Keventäjät / MTV3 2015

Kaksi erilaista näkemystä sokereista. Maailman terveysjärjestön (WHO:n) suositus lisätylle sokerille on enintään 5-10 % päivittäisestä energiansaannista. Helsingin yliopiston ravitsemustieteen professorin mielestä 10 % päivittäisestä energiasta voi tulla lisätystä sokerista.

Suomessa puhtaan sokerin kulutus on ravitsemussuositusten mukaisesti keskimäärin 10 % päivittäisestä kokonaisenergian saannista, eli karkeasti 50 g/päivä/hlö. Osa väestöstä kuluttaa lisättyä sokeria selvästi suosituksia enemmän ja osa selvästi vähemmän kuin suositellaan.  Sokerinkulutuksen keskiarvo kertookin vain väestön keskimääräisen kulutuksen.Ilmiöstä tekee huolestuttavan se, että eräs sokeria liikaa käyttävistä väestöryhmistä ovat kasvuikäiset lapset. Sokeria on lisätty jogurtteihin, mehuihin, kiisseleihin ja muroihin puhumattakaan virvoitus- ja energiajuomista tai makeisista. On oikeastaan vaikeaa löytää elintarvikkeita, joihin ei olisi lisätty sokeria tai jotakin muuta makeutusainetta.

Ovatko sokerit terveydelle haitallisia?

”Researchers find strongest link yet between high sugar consumption and obesity. 22,000 cancer cases a year avoidable if we were all healthy weight. People who eat more sugar are much more likely to be obese than those who eat less, according to a landmark finding by University of Reading scientists.” https://www.reading.ac.uk/news-and-events/releases/PR626778.aspx

Readingin yliopiston tutkijat havaitsivat, että runsas sokerin (sakkaroosin) saanti korreloi lihomisen kanssa. Tutkijat Readingin, Cambridgen ja Arizonan yliopistoista vertasivat 1700 Norfolkissa asuvan henkilön sokerin kulutusta ja painoa kolme vuotta kestäneessä seurantatutkimuksessa.

Tutkimukseen osallistuvia pyydettiin raportoimaan omasta sokerin kulutuksestaan ja raportteja verrattiin tutkimukseen osallistuneiden virtsanäytteistä saatuihin tuloksiin. Kolmivuotisen tutkimuksen lopuksi mitattiin osallistuneiden painoindeksi.

Virtsanäytteiden mukaan eniten sokeria kuluttaneet olivat 54 % todennäköisemmin ylipainoisia kuin ne, jotka käyttivät virtsanäytteiden perusteella vähiten sokeria. Tutkimus osoitti myös, että ylipainoiset aliarvioivat oman sokerin kulutuksensa (oma raportointi vs. virtsanäyte). Ne, jotka raportoivat käyttävänsä paljon sokeria, olivat 44 % todennäköisyydellä laihempia, kuin ne, jotka kertoivat syövänsä vain vähän sokeria. Tämä on mielenkiintoista, sillä tutkimus kyseenalaistaa aikaisempien seurantatutkimusten osallistuneiden omaan raportointiin ja kyselyihin perustuvien tulosten luotettavuuden.  Kaikki valehtelevat, sanoisi Dr. House.

Tohtori Giota Mitrou (Head of Research Funding and Science Activities at WCRF) huomautti tutkimusta kommentoidessaan, että on yhdeksän syöpätyyppiä, jotka ovat selvästi yhteydessä lihavuuteen ja että siksi on tärkeää tutkia, onko lihavuuden ja lisätyn sokerin välillä kausaalisuhde.

Dr Gunter Kuhnle, nutritional scientist at the University of Reading, said: ”There have been heated discussions about the role of sugar in the war against obesity, with some claims that sugar doesn’t have anything to do with putting on weight. These claims were based on research which showed that people who consume high amounts of sugar are not heavier than those who don’t.

”However, these studies relied on the information about sugar consumption given by the participants. This turns out to be a big problem, as our study shows that people with a higher BMI tend to underreport the amount of sugar they consume.

Association between sucrose intake and risk of overweight and obesity in a prospective sub-cohort of the European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) – Gunter GC Kuhnle, Natasha Tasevska, Marleen AH Lentjes, Julian L Griffin, Matthew A Sims, Larissa Richardson, Sue M Aspinall, Angela A Mulligan, Robert N Luben and Kay-Tee Khaw / Public Health Nutrition / Volume 18 / Issue 15 / October 2015,

Tutkimuksen rahoittivat World Cancer Research Fund (WCRF), Medical Research Council (MRC) ja Cancer Research UK ja tutkimuksessa seurattiin vuosina 1993 ja 1995 pitkäkestoiseen ravinnon ja syövän suhteita kartoittavaan EPIC -seurantatutkimukseen värvättyjä1700 henkilöä. EPIC tutkimushankkeessa on mukana yli 25 000 tutkittavaa ja tutkimusten tuloksiin voi tutustua oheisen linkin kautta: EPIC – European Prospective Invesigation into Cancer and Nutrition.

Muita tutkimuksia

Monien tutkimusten mukaan sokeri ja erityisesti fruktoosi saattavat altistaa lihomiselle, metaboliselle oireyhtymälle ja diabetekselle. Seuraavassa eräitä sokereiden terveysvaikutuksia selvittäviä tutkimuksia.

Sugar-Sweetened Beverages and Risk of Metabolic Syndrome and Type 2 DiabetesA meta-analysis

Vasanti S. Malik, SCD, Barry M. Popkin, PHD, George A. Bray, MD³, Jean-Pierre Després, PHD, Walter C. Willett, MD, DRPH and Frank B. Hu, MD, PHD

RESULTS Based on data from these studies, including 310,819 participants and 15,043 cases of type 2 diabetes, individuals in the highest quantile of SSB (sugar sweetened beverages) intake (most often 1–2 servings/day) had a 26% greater risk of developing type 2 diabetes than those in the lowest quantile (none or <1 serving/month) (relative risk [RR] 1.26 [95% CI 1.12–1.41]). Among studies evaluating metabolic syndrome, including 19,431 participants and 5,803 cases, the pooled RR was 1.20 [1.02–1.42].

CONCLUSIONS In addition to weight gain, higher consumption of SSBs is associated with development of metabolic syndrome and type 2 diabetes. These data provide empirical evidence that intake of SSBs should be limited to reduce obesity-related risk of chronic metabolic diseases.

Sugar-Sweetened Beverages, Weight Gain, and Incidence of Type 2 Diabetes in Young and Middle-Agede Women,

Matthias B. Schulze, DrPH; JoAnn E. Manson, MD; David S. Ludwig, MD; et al

Results Those with stable consumption patterns had no difference in weight gain, but weight gain over a 4-year period was highest among women who increased their sugar-sweetened soft drink consumption from 1 or fewer drinks per week to 1 or more drinks per day (multivariate-adjusted means, 4.69 kg for 1991 to 1995 and 4.20 kg for 1995 to 1999) and was smallest among women who decreased their intake (1.34 and 0.15 kg for the 2 periods, respectively) after adjusting for lifestyle and dietary confounders. Increased consumption of fruit punch was also associated with greater weight gain compared with decreased consumption. After adjustment for potential confounders, women consuming 1 or more sugar-sweetened soft drinks per day had a relative risk [RR] of type 2 diabetes of 1.83 (95% confidence interval [CI], 1.42-2.36; P<.001 for trend) compared with those who consumed less than 1 of these beverages per month. Similarly, consumption of fruit punch was associated with increased diabetes risk (RR for ≥1 drink per day compared with <1 drink per month, 2.00; 95% CI, 1.33-3.03; P = .001).

Conclusion Higher consumption of sugar-sweetened beverages is associated with a greater magnitude of weight gain and an increased risk for development of type 2 diabetes in women, possibly by providing excessive calories and large amounts of rapidly absorbable sugars.

A Prospective Study of Sugar Intake and Risk of Type 2 Diabetes in Women

Sok-Ja Janket, DMD, MPH, JoAnn E. Manson, MD, DRPH, Howard Sesso, SCD, Julie E. Buring, SCD and Simin Liu, MD, SCD

RESULTS—Compared with the lowest quintile of sugar intake, the RRs and 95% CIs for the highest quintiles were 0.84 (0.67–1.04) for sucrose, 0.96 (0.78–1.19) for fructose, 1.04 (0.85–1.28) for glucose, and 0.99 (0.80–1.22) for lactose, after adjustment for known risk factors for type 2 diabetes. Similar findings of no association were obtained in subgroup analyses stratified by BMI.

CONCLUSIONS—Intake of sugars does not appear to play a deleterious role in primary prevention of type 2 diabetes. These prospective data support the recent American Diabetes Association’s guideline that a moderate amount of sugar can be incorporated in a healthy diet.

Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular disease

Richard J Johnson, Mark S Segal, Yuri Sautin, Takahiko Nakagawa, Daniel I Feig, Duk-Hee Kang, Michael S Gersch, Steven Benner, and Laura G Sánchez-Lozada

Currently, we are experiencing an epidemic of cardiorenal disease characterized by increasing rates of obesity, hypertension, the metabolic syndrome, type 2 diabetes, and kidney disease. Whereas excessive caloric intake and physical inactivity are likely important factors driving the obesity epidemic, it is important to consider additional mechanisms. We revisit an old hypothesis that sugar, particularly excessive fructose intake, has a critical role in the epidemic of cardiorenal disease. We also present evidence that the unique ability of fructose to induce an increase in uric acid may be a major mechanism by which fructose can cause cardiorenal disease. Finally, we suggest that high intakes of fructose in African Americans may explain their greater predisposition to develop cardiorenal disease, and we provide a list of testable predictions to evaluate this hypothesis.

Sugar consumption, metabolic disease and obesity: The state of the controversy

KL Stanhope – 2016

The impact of sugar consumption on health continues to be a controversial topic. The objective of this review is to discuss the evidence and lack of evidence that allows the controversy to continue, and why resolution of the controversy is important. There are plausible mechanisms and research evidence that supports the suggestion that consumption of excess sugar promotes the development of cardiovascular disease (CVD) and type 2 diabetes (T2DM) both directly and indirectly. The direct pathway involves the unregulated hepatic uptake and metabolism of fructose, leading to liver lipid accumulation, dyslipidemia, decreased insulin sensitivity and increased uric acid levels. The epidemiological data suggest that these direct effects of fructose are pertinent to the consumption of the fructose-containing sugars, sucrose and high fructose corn syrup (HFCS), which are the predominant added sugars. Consumption of added sugar is associated with development and/or prevalence of fatty liver, dyslipidemia, insulin resistance, hyperuricemia, CVD and T2DM, often independent of body weight gain or total energy intake. There are diet intervention studies in which human subjects exhibited increased circulating lipids and decreased insulin sensitivity when consuming high sugar compared with control diets. Most recently, our group has reported that supplementing the ad libitum diets of young adults with beverages containing 0%, 10%, 17.5% or 25% of daily energy requirement (Ereq) as HFCS increased lipid/lipoprotein risk factors for CVD and uric acid in a dose-response manner. However, un-confounded studies conducted in healthy humans under a controlled, energy-balanced diet protocol that enables determination of the effects of sugar with diets that do not allow for body weight gain are lacking. Furthermore, recent reports conclude that there are no adverse effects of consuming beverages containing up to 30% Ereq sucrose or HFCS, and the conclusions from several meta-analyses suggest that fructose has no specific adverse effects relative to any other carbohydrate. Consumption of excess sugar may also promote the development of CVD and T2DM indirectly by causing increased body weight and fat gain, but this is also a topic of controversy. Mechanistically, it is plausible that fructose consumption causes increased energy intake and reduced energy expenditure due to its failure to stimulate leptin production. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) of the brain demonstrates that the brain responds differently to fructose or fructose-containing sugars compared with glucose or aspartame. Some epidemiological studies show that sugar consumption is associated with body weight gain, and there are intervention studies in which consumption of ad libitum high-sugar diets promoted increased body weight gain compared with consumption of ad libitum low- sugar diets. However, there are no studies in which energy intake and weight gain were compared in subjects consuming high or low sugar, blinded, ad libitum diets formulated to ensure both groups consumed a comparable macronutrient distribution and the same amounts of fiber. There is also little data to determine whether the form in which added sugar is consumed, as beverage or as solid food, affects its potential to promote weight gain. It will be very challenging to obtain the funding to conduct the clinical diet studies needed to address these evidence gaps, especially at the levels of added sugar that are commonly consumed. Yet, filling these evidence gaps may be necessary for supporting the policy changes that will help to turn the food environment into one that does not promote the development of obesity and metabolic disease.

Sugar and Cardiovascular Disease

A Statement for Healthcare Professionals From the Committee on Nutrition of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism of the American Heart Association

Barbara V. Howard, Judith Wylie-Roset

As with most other dietary constituents, long-term trial data relating sugar consumption to the development of CVD events are unavailable. Longitudinal cohort studies relating sugar consumption to CVD are equivocal because of the many potential confounders that cannot be adequately controlled in the analyses. Shorter-term studies show consistent adverse effects of sugar consumption on HDL and triglyceride levels, which could accelerate atherosclerosis. High sugar consumption may worsen diabetes control, and the combination of sugar with protein and fats promotes formation of dietary AGEs, which may be especially detrimental to those with diabetes. Although increasing the amount of sugar in an isocaloric diet does not directly lead to changes in energy expenditure or weight gain in controlled feeding studies, high-sugar foods, which are sweet and calorie dense, may increase calorie consumption and lead to weight gain. Furthermore, replacement of whole foods with high-sugar foods compromises attainment of adequate dietary vitamin and mineral intake from whole food sources.

In the absence of definitive evidence, recommendations must rely on professional judgment. No data suggest that sugar intake per se is advantageous, and some data suggest it may be detrimental. The studies above, taken in total, indicate that high sugar intake should be avoided. Sugar has no nutritional value other than to provide calories. To improve the overall nutrient density of the diet and to help reduce the intake of excess calories, individuals should be sure foods high in added sugar are not displacing foods with essential nutrients or increasing calorie intake.

Miksi sokerit lihottavat?

Lipogeneesi eli rasvahapposynteesi on aineenvaihduntaprosessi, jossa hiilihydraatit muuttuvat triglyserideiksi. Käytännössä veren ylimääräinen glukoosi muutetaan varastorasvaksi. Tämä rasvahapposynteesi on aktiivista erityisesti maksan, rasvakudoksen ja toimivan maitorauhasen soluissa.

Lipogeneesin käynnistää insuliini, joka säätelee veren glukoositasoa. Rasvahapposynteesissä yhdestä glukoosimolekyylistä muodostuu ensin kaksi glyserolimolekyyliä, joihin liittyy edelleen glukoosin auenneesta renkaasta muodostunut pelkistynyt rasvahappoketju.

On esitetty arvio, että 45 % syödyistä hiilihydraateista menee suoraan elimistön ravinnoksi ja noin 55 % osallistuu lipogeneesiin.

Rasva-aineenvaihdunta sisältää vielä yhden yllätyksen: osa rasvoista muutetaan glukoneogeneesissä edelleen glukoosiksi ja osa varastoidaan rasvasoluihin.

Insuliini, insuliiniresistenssi ja IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1)

Insuliini on sokeriaineenvaihduntaa säätelevä hormoni, jota tuottaa haiman Langerhansin saarekkeissa sijaitsevat beetasolut. Sen vastavaikuttajia ovat glukagoni ja adrenaliini.

Insuliini ohjaa insuliinireseptoreiden säätelemää glukoosin kulkua rasva- ja lihassolujen solukalvon läpi soluihin, joissa glukoosista vapautetaan soluhengityksen reaktioiden avulla energiaa.

Haima alkaa erittää insuliinia heti aterian jälkeen. Se kuljettaa glukoosia elimistön kaikkiin soluihin. Terveet insuliinireseptorit reagoivat insuliiniin herkästi ja ruokailua seurannut kohonnut verensokeri laskee insuliinin avulla normaaliksi. Reseptoreiden insuliiniherkkyyden heikentymisen seurauksena glukoosi ei pääse soluihin ja verensokeripitoisuus pysyy korkeana.

Insuliiniresistenssi

Insuliiniresistenssi johtaa solujen mitokondrioiden vaurioitumiseen ja lisää mm. metabolisen oireyhtymän, aikuistyypin diabeteksen ja Alzheimerin taudin riskiä. Nykytiedon mukaan insuliiniresistenssi johtuu endoteelin toimintahäiriöstä ääreisvaltimoiden arerioli- ja kalpillaaritasolla. Endoteelin toimintahäiriö on varhaisin tapahtuma valtimonkovettumataudissa, mutta sitä voidaan ehkäistä ja hoitaa ortoglykeemisellä eli vähähiilihydraattisella ruokavaliolla.

Terveyden suurin vihollinen ei ole kolesteroli eikä ravintorasva, vaan lihavuus. Siinä vallitsee aina hiljainen krooninen tulehdustila, inflammaatio. Rasva ei yksin lihota, vaan myös liika hiilihydrattiien syönti. Lihomisen pääsyitä ovat tietyt geenivirheet sekä ihmisen itsensä erittämät hormonit: insuliini, kortisoli, leptiini, greliini ja oreksiinit – sekä adiponektiinin puute. Ne voidaan saada tasapainoon liikunnan ja oikean – ortoglykeemisen – ruokavalion avulla. Se stimuloi kylläisyyshormonia, kolekystokiniiniä. Lähde: tritolonen

Insuliiniresistenssissä haiman tuottaman insuliinin teho on heikentynyt ja lihaksisto sekä muut elimet ottavat glukoosia vastaan huonosti. Samaan aikaan verenkiertoon vapautuu liikaa glukoosia, jolloin verensokeripitoisuus kasvaa. Elimistö on siis tullut resistentiksi eli vastustuskykyiseksi insuliinille.  Insuliiniresistenssin on osoitettu kasvattavan Alzheimerin taudin riskiä 65%.

Insuliiniresistenssi johtaa suurella todennäköisyydellä glukoosi-intoleranssiin (heikentyneeseen sokerinsietokykyyn). Koholla olevat triglyseridit, insuliiniresistenssi, glukoosi-intoleranssi, matala HDL-kolesteroli, venepainetauti ja tulehdussytokiinit kasvattavat sydän- ja verisuonitautien riskiä.

Ruoansulatus: hiilihydraatteja pilkkovat entsyymit

Suolisto on osa ruoansulatuselimistöä. Se alkaa mahalaukusta ja päättyy peräaukkoon. Suolistoon kuuluvat ohutsuoli, paksusuoli ja peräsuoli. Sen tehtävä on pilkkoa ravintoaineita ja imeä nautitusta ravinnosta kaikki hyödyllinen: energiaravinteet kuten hiilihydraatit, joista imeytyy glukoosia energiaa tuottavan soluhengityksen lähtöaineeksi, suojaravinteet, eli vitamiinit ja hivenaineet sekä kasvulle ja solujen uusiutumiselle välttämättömät rasvat ja proteiinit.

Suoliston ja suolistoflooran terveys on terveyden ja hyvinvoinnin lähtökohta. Kun suolisto voi huonosti, myös ihminen voi huonosti. Se ei ole ihme, sillä suoliston limakalvo on pinta-alaltaan 200-300 neliömetriä ja se joutuu tekemisiin päivittäin 1-2 kg ruokamäärän kanssa. Ihmisen elinaikana suoliston läpi kulkee keskimäärin 60 tonnia ravintoa.

Joka minuutti suolistossa uusiutuu noin 55 miljoonaa solua ja joka päivä uusiutuu 200 grammaa soluja. Kaikki solut uusiutuvat 3-4 päivän välein. Uusia soluja muodostuu limakalvon pohjaosissa, joista ne työntyvät pintaa kohti korvatakseen vanhat solut, jotka irtoavat ja tuhoutuvat.

Suolistofloora muodostuu 100 000 miljardista mikro-organismista, jotka edustavat 400-500 mikrobilajia. Aikuisilla mikrobimassa painaa n. 1-2 kiloa. Ihmisessä elää mikrobeja noin 10 kertaa enemmän kuin ihmisessä on soluja.

Mikrobit osallistuvat ravintomassan jäännösten sulattamiseen ja tuottavat siinä yhteydessä aineenvaihduntatuotteita, jotka vaikuttavat positiivisesti elimistön ja immuunijärjestelmän toimintaan. Ruoansulatuskanavan hyödylliset bakteerit auttavat pilkkomaan ravinteita ja muodostamaan vitamiineja.

Suoliston terveys ja suolistoflooran mikrobit ovat yhteydessä lukemattomiin sairauksiin, allergioihin ja autoimmuunitauteihin kuten keliakiaan, Crohnin tautiin ja diabetekseen. Vääränlainen ja yksipuolinen ravinto, antibiootit, reseptilääkkeet, ympäristömyrkyt ja runsas alkoholinkäyttö vaikuttavat suolistoflooraan tuhoavasti.

Hiilihydraatteja pilkkovat entsyymit

Hiilihydraatteja pilkkovia entsyymejä on ruoansulatuskanavassa useita. Tärkkelyksen hydrolyysin aloittaa jo suussa amylaasi ja pilkkominen maltoosiksi jatkuu pohjukaissuolessa. Maltoosi pilkotaan kahdeksi glukoosimolekyyliksi maltaasin avulla. Laktaasi pilkkoo laktoosin eli maitosokerin glukoosiksi ja galaktoosiksi. Sakkaraasi pilkkoo sakkaroosin glukoosiksi ja fruktoosiksi. Glugagoni pilkkoo glykogeenin maksassa ja adrenaliini lihaksissa. Hydrolyysin sijaan glykogeeni pilkkoutuu fosforolyyttisesti, eli glukoosiyksiköiden väliin sitoutuu vesimolekyylin sijasta fosforihappo, jolloin saadaan glukoosi- 1-fosfaattia, jota voidaan käyttää glykolyysissä. Poly- ja oligosakkarideja elimistö ei pysty pilkkomaan hyödynnettävään muotoon, mutta ainakin osa niistä on suolistoflooran hyvinvointia parantavia prebiootteja.

Ohutsuoli ja ravinnon imeytyminen

Ohutsuoli on keskimäärin seitsemän metriä pitkä, mutkitteleva ja onteloinen suoliston osa, joka ulottuu mahalaukun mahaportista paksusuoleen. Sen pinnalla on nukkalisäkkeitä, joiden pinnalla on edelleen hermoja, imusuonia ja verisuonia. Ohutsuolen kolme osaa ovat: pohjukaissuoli, tyhjäsuoli ja sykkyräsuoli. Pohjukaissuoli koostuu edelleen neljästä osasta, joista yläosan alkupäässä on happamalta mahanesteeltä suojaavaa limaa erittäviä pohjukaissuolirauhasia. Tyhjäsuoli ja sykkyräsuoli muodostavat ohutsuolen loppuosan. Tyhjäsuolen limakalvo on poimuttuneempi ja siellä ravintoaineita imeytyy aktiivisesti.

Ohutsuolessa entsyymit pilkkovat ravintoa, eli hiilihydraatteja, proteiineja sekä rasvoja imeytyvään muotoon kemiallisesti ns. kemiallisessa pilkkoutumisessa. Pilkkoutuneet ravintoaineet imeytyvät ohutsuolen seinämän läpi verenkiertoon ja kulkeutuvat sitä kautta kaikkiin elimistön soluihin. Ravintoaineiden kuljettaminen tapahtuu verisuoniston ja imuteiden välityksellä. Ravintoaineet, joita ohutsuoli ei voi hyödyntää, kuten kuidut, kulkeutuvat paksusuoleen, jossa ne fermentoituvat ja tuottavat lyhytketjuisia rasvahappoja, joilla on terveydelle suotuisia ominaisuuksia.

Ohutsuolen seinämässä on monta kerrosta. Uloin kerros koostuu lihassyistä. Niiden sisäpuolella on hermoja, verisuonia, rasvaa ja löyhää sidekudosta sisältävä kerros. Sisempänä on ohut limakalvon lihaskerros ja loput limakalvot. Limakalvo on poimuttunut, mikä lisää suolen sisäpinta-alaa. Se on tarpeen, jotta mahdollisimman paljon suolen läpi kulkevista ravintoaineista voidaan hyödyntää. Limakalvoissa on miljoonia pieniä ulokkeita, eli nukkalisäkkeitä (villus). Nukkalisäkkeiden kautta ravintoaineet imeytyvät elimistöön. Ohutsuolen epiteelisolujen pinnassa on mikrovilluksia, joiden korkeus on 1µm. Solua kohden niitä on 1000-2000. Rengaspoimut laajentavat suolen imeytymispinnan kolminkertaiseksi, villukset kymmenkertaiseksi ja mikrovillukset 20-30 kertaiseksi, joten ohutsuolen koko imeytymispinta-ala on 200-300 neliömetriä.

Suolen limakalvossa on runsaasti imukudosta, joka poistaa suolesta bakteereita ja muita haitallisia aineita. Imukudosta on erityisen paljon sykkyräsuolen loppupäässä. Limakalvossa on myös muita soluja, jotka erittävät limaa, hormoneja ja muita suolen toimintaan vaikuttavia aineita.

Ruoka on ohutsuoleen tullessaan käynyt läpi mekaanisen muokkauksen ja alkanut mahalaukussa pilkkoutua pienempiin osiin. Ohutsuolessa entsyymit jatkavat ravintoaineiden pilkkomista pienemmiksi, imeytyviksi osiksi. Entsyymeitä syntyy ruoansulatuselimissä, kuten haimassa, josta ne kulkeutuvat ohutsuoleen tiehyitä pitkin. Myös ohutsuolen limakalvossa syntyy useita eri entsyymejä.

Melkein kaikki pilkkoutuneet aineet imeytyvät limakalvon nukkalisäkkeisiin. Monet aineet kulkeutuvat nukkalisäkkeiden solujen solukalvon läpi itsestään. Jotkut aineet tarvitsevat imeytymisprosessiin natriumia. Soluista kulkeutuu solukalvon läpi niitä ympäröivään kudosnesteeseen natriumioneja, jolloin soluihin syntyy natriumvajaus. Kun natriumionit palaavat soluihin, niiden mukana kulkeutuu tärkeitä ravintoaineita. Nukkalisäkkeeseen imeytyvät rasvat kulkeutuvat imusuoniston mukana lopulta verenkiertoon. Suuri osa ravintoaineista kulkeutuu maksaan. Sykkyräsuolessa imeytyy suuri osa sapesta ja B12 vitamiinista.

Sulamaton massa kulkeutuu edelleen paksusuoleen, jossa se liikkuu suolenseinämän lihasten supistellessa. Ohutsuoli pystyy käsittelemään noin 10 litraa ruokaa päivässä. Tavallisesti ruoka kulkee ohutsuolen läpi kuudessa tunnissa.

Ohutsuolen tyypillisiä sairauksia ovat pohjukaissuolen haavaumat sekä tulehdukselliset suoistosairaudet kuten ärtyvän suolen oireyhtymä, keliakia ja Crohnin tauti.

 Paksusuoli

Paksusuoli on ohutsuolen jatke, joka alkaa vatsaontelossa oikealta alhaalta. Sen alkuosa on säkin muotoinen ja sitä kutsutaan umpisuoleksi. Umpisuolen kärjessä on ohut lisäke – umpilisäke, siis se osa joka poistetaan umpilisäkkeen leikkauksessa. Heti umpisuolen yläpuolella ohutsuoli liittyy paksusuoleen. Ohutsuolen ja paksusuolen liittymäkohdassa on läppä, joka estää takaisinvirtauksen eräänlaisen venttiilin avulla. Paksusuolen ulkopintaa verhoaa vatsakalvo. Sen sisäpuolella on sidekudosta ja lihaksia. Näitä seuraa kudos, joka tukee koko suolta ja sisimpänä on poimuttunut suolen limakalvo.

Paksusuoli on 1-2 metrin mittainen ja viiden sentin paksuinen suoliston osa, jossa elävät mikrobit myös huolehtivat suoleen tulevan materiaalin käsittelystä yhdessä suolen mekaanisten toimien kanssa. Paksusuolen eräs tärkeimmistä tehtävistä on ottaa suolessa olevasta ravinnosta nestettä ja suoloja. Ruokaa työstetään suussa, mahalaukussa ja ohutsuolessa, joissa imeytyvät tärkeimmät ravintoaineet. Kun työstetty ravintomassa tulee paksusuoleen, siinä on runsaasti vettä, joka poistuu kehosta ulosteen mukana. Paksusuoli imee osan nesteestä.

Paksusuoli voi bakteerien avulla muuttaa tietyt ruoassa olevat aineet siten, että elimistö voi käyttää niitä hyväkseen. Paksusuolessa elää bakteereita, jotka muodostavat suuren osan ulosteen määrästä ja kiinteydestä. Vesi suolat ja mikrobien valmistamat vitamiinit, K-vitamiini ja jotkut B-vitamiinit, imeytyvät paksusuolessa verenkiertoon. Myös selluloosaa (kuitua) pilkkoutuu paksusuolessa jonkin verran. Massa, jota suolisto ei voi hyödyntää, kulkeutuu peräsuoleen, josta se poistuu ulosteena.

Paksusuolella on suuri pinta-ala, jotta se voi ottaa talteen nestettä. Suolen sisäpinnan limakalvo on poimuttunut ja nestettä läpäisevien solujen peittämä. Näiden solujen kautta neste, rasva ja ravintoaineet kulkeutuvat elimistön käyttöön.

Paksusuolella on myös imusuonijärjestelmä, joka kerää solujen ulkopuolista nestettä ja kuljettaa sen takaisin kehon eri osiin. Imusuonissa kuljetetaan suuri osa ravinnosta saatavista rasvoista ja niillä on vasta-aineen muodostuksessa tärkeä rooli.

Soluhengitys ja energia

Hiilihydraatit pilkotaan ruoansulatuskanavassa ensin mekaanisesti ja sitten kemiallisesti entsyymien avulla ohutsuolessa imeytyvään muotoon sokereiksi, vitamiineiksi, kivennäisaineiksi, aminohapoiksi ja rasvoiksi, joilla kullakin on omat tarkoituksensa aineenvaihdunnassa.

Hiilihydraateista saatava glukoosi kulkeutuu veri- ja imusuonien välityksellä ja insuliinin ohjaamana soluihin, jossa se yhdessä hapen kanssa vapauttaa soluhengityksessä energiaa. Soluhengityksen tärkeimmät vaiheet ovat:

Glykolyysi:

Yksinkertaisesti soluhengityksen lähtöaineina ovat glukoosi ja happi ja lopputuotteena syntyy hiilidioksidia ja vettä. Reaktiossa vapautuu energiaa ATP-molekyylien sidoksien purkautuessa. Glykolyysi on solulimassa tapahtuva reaktioiden sarja, jossa glukoosi hajotetaan pyruvaatiksi: reaktiosta saadaan kaksi ATP-molekyyliä ja kaksi NADH-molekyyliä. Pyruvaateista saadaan mitokondrioissa tiettyjen entsyymien avulla edelleen oksidatiivisessa dekarboksylaatiossa asetyylikoentsyymi-A:ta, jos happea on riittävästi. Punasoluissa pyruvaatti pelkistyy mitokondrion ja hapen puutteen seurauksena maitohapoksi. Maitohappoon päättyvää glykolyysiä kutsutaan anaerobiseksi glykolyysiksi ja asetyylikoentsyymi-A:han päättyvää glykolyysiä aerobiseksi glykolyysiksi.

Sitruunahappokierto:

– eli Krebsin sykli (TCA-kierto): on solujen mitokondrioissa tapahtuva monivaiheinen prosessi, jossa ravintoaineista saadut hiiliatomit hapettuvat hiilidioksidiksi ja samojen molekyylien sisältämät vedyt siirtyvät elektroninsiirtäjäkoentsyymeille. Prosessissa vapautuu energiaa ja se on solujen pääasiallinen energianlähde. Ennen kuin hiilihydraatit ja rasvat päätyvät sitruunahappokiertoon, solussa tapahtuvien muiden prosessien on muutettava ne sopivaan muotoon – asetyyliryhmäksi, joka sitoutuu koentsyymi-A:n kanssa aktiiviseksi etikkahapoksi eli asetyylikoentsyymi-A:ksi. Kierron eri vaiheissa sitoutuu vesimolekyylejä ja siinä vapautuu hiilidioksidia sekä vetyioneja ja elektroneja. Nämä siirtyvät hapetus-pelkistysreaktioissa elektroninsiirtäjäkoentsyymeille, joita ovat NAD+ ja FAD. Koentsyymeiltä vedyt siirtyvät edelleen elektroninsiirtoketjuun, jonka päätteeksi ne yhtyvät hengitysilmasta tulleen hapen kanssa vesimolekyyleiksi. Syklisessä reaktiossa sitoutuu myös yksi fosforihappomolekyyli, jolloin muodostuu yksi korkeanenerginen ATP-molekyyli GTP-välivaiheen kautta, ja neljä pelkistynyttä elektroninsiirtäjäkoentsyymiä (kolme NADH:ta ja yksi FADH₂) kutakin pilkkoutunutta ja hapettunutta asetyylikoentsyymi-A:ta kohti. Sitruunahappokierto tapahtuu pääasiassa mitokondrion matriksissa, kun elektroninsiirtoketju tapahtuu puolestaan mitokondrion sisäkalvolla. Kiertoon kuuluu kymmenen vaihetta, joista jokaisessa jokinkrboksyylihappo joko sitoo jonkin molekyylin tai siitä irtoaa jotain niin, että se muuttuu toiseksi karboksyylihapoksi.

Elektroninsiirtoketju:

– on mitokondrion sisäkalvolla tai solukalvon kalvoproteiineissa tapahtuva energiaa tuottava reaktiosarja, jossa sitruunahappokierrossa ja sitä edeltäneissä reaktioissa koentsyymeille NADH ja FADH₂ siirtyneitä elektroneja siirrellään elektroninsiirtoketjun entsyymiltä toiselle, jolloin elektronin menettävät potentiaalienergiaansa vähitellen vapauttaen samalla energiaa. Vapautuvan energian avulla mitokondrion matriksista pumpataan protoneja mitokondrion kalvojen välitilaan, mikä aiheuttaa elektrokemiallisen gradientin eli potentiaali- ja protonikonsentraatioeron matriksin ja välitilan välille. Muodostunut gradientti purkautuu ATP-syntaasientsyymin kautta, jolloin muodostuu suurenergiaista fosfaattiyhdistettä, ATP:tä. Tätä reaktiota kutsutaan oksidatiiviseksi fosforylaatioksi. Pelkistys elektroninsiirtoketjussa päättyy, kun vety siirtyy molekulaariselle hapelle, joka pelkistyy vedeksi. Hapen pelkistymistä vedeksi katalysoi elektroninsiirtoketjun viimeinen entsyymi – sytokromi-c-oksidaasi.

ATP, eli adenosiinitrifosfaatti on runsasenerginen yhdiste, jota mitokondriot tuottavat soluhengityksellä solulimassa tapahtuvassa glykolyysissä. ATP:ta käytetään energian siirtoon ja lyhytaikaiseen varastointiin. Elimistön solujen tarvitessa ATP-molekyyleihin sitoutunutta energiaa ATPaasi-niminen entsyymi pilkkoo runsasenergiaisia sidoksia fosfaattiryhmien väliltä. ATP muodostuu adeniinista, riboosista ja kolmesta fosfaattiosasta. Kun ATP:stä irtoaa yksi fosfaattiosa, siitä tulee adenosiinidifosfaattia (ADP) ja kahden osan irrotessa adenosiinimonofosfaattia (AMP).

Ihminen käyttää arviolta painonsa verran ATP-molekyylejä vuorokaudessa; ts. yksi ATP-molekyyli kierrätetään vuorokaudessa  1000-1500 kertaa. ATP on lihassoluissa lihassupistuksen ainoa energianlähde.

Ketogeneesi ja glukoneogeneesi

Veren insuliinipitoisuuden laskiessa ja glukagonipitoisuuden noustessa elimistö siirtyy ravintoaineiden varastoinnista varastojen purkuun. Käynnistyy glukoneogeneesi, jossa elimistö alkaa muodostaa glukoosia vapaista aminohapoista sekä rasvojen glyserolista että maitohaposta.

Glukoneogeneesin rinnalla käynnistyy tarvittaessa ketogeneesi, joka vähentää glukoosin valmistustarvetta ja näin ollen säästää aminohappoja, mikä on erityisen tärkeää pitkittyneessä ravinnottomuudessa. Pääasiassa maksa (mutta vähäisessä määrin myös muut kudokset kuten munuaisen kuorikerros) alkaa muodostaa vapaista rasvahapoista ketoaineita, joita mm. aivot ja sydänlihas sekä muu lihaksisto kykenevät käyttämään energianlähteenä palauttaen ketoaineet (asetoasetaatti, beeta-hydroksibutyraatti) asetyylikoentsyymi-A:ksi, joka on suoraan käytettävissä oksidatiiviseen energiantuotantoon Krebsin syklin kautta mitokondrioissa aivan samalla tavalla kuin tapahtuu glukoosinpoltonkin aerobinen osuus.

Aivojen koko glukoosintarvetta ei voi kuitenkaan korvata ketoaineilla, ja maksa tuottaakin sekä ravinnon että omien varastorasvojensa glyserolista sekä ravinnon aminohapoista glukoosia glukoneogeneesillä. Maksan glukoneogeneesin tuotantokyky riittää kaikkiin elämälle välttämättömiin aina pakollisiin glukoosin tarpeisiin. Mm. punasolut tarvitsevat aina yksinomaan glukoosia energiantarpeisiinsa, koska punasoluissa ei ole mitokondrioita. Glukoosista ne käyttävät yksinomaan anaerobisen osuuden ja palauttavat jäljelle jääneen osan maitohappona edelleen muualla käytettäväksi. Aivot tarvitsevat aina täydellisen ketoaineadaptaationkin jälkeen yleensä vähintään 20–30 % energiantarpeestaan glukoosina. Niillä on yleensä aina valmius käyttää ketoaineita noin 30–40 % energiantarpeestaan. Wikipedia

 

Katso sokeria käsitteleviä videoita

Fed Up

The Truth About Sugar

 

Sugar: The Kiss of Death