Ketogeeninen ruokavalio, sydän- ja verisuonitaudit 3: ketoaineet ja energiametabolismi

Ketogeenisen ruokavalion (KD) vaikutusta sydämen energia-aineenvaihduntaan tutkitaan ja kuvataan yhä enemmän. Tämä johtuu ketoosista, jossa ketoaineiden (asetonin, asetoasetaatin ja β-hydroksibutyraatin) tuotanto lisääntyy. β-hydroksibutyraatti, vaikuttaa erityisesti sydänlihaksen ja aivojen aineenvaihduntaan ja toimintaan. Toisin kuin pitkäketjuiset rasvahapot, se läpäisee veri-aivoesteen.

Ketoaineet ja sydämen energiametabolia

Kaikista elimistä sydämellä ja aivoilla on suurin energiantarve. Tämä johtuu tarpeesta työskennellä jatkuvasti sikiöstä kuolemaan asti. Sydänlihaksen soluille (kardiomyosyyteille) on ominaista kehon korkeimmat mitokondrioiden pitoisuudet. Mitokondriot ovat solujen energiakeskuksia, sillä ne vastaavat energian tuotannosta adenosiinitrifosfaatin (ATP) muodossa [144,145].

ATP:n saamiseksi sydän voi käyttää asetyylikoentsyymi A:ta (asetyyli-CoA) glukoosista (glykolyysin kautta) tai lipideistä (β-oksidaation kautta).

Normaaliolosuhteissa rasvahapoista peräisin oleva asetyyli-CoA on ensisijainen substraatti ATP:n tuotannolle sydämessä. HFrEF-potilailla ketoaineiden hapettumisen osuus sydänlihaksen ATP-tuotannosta kasvaa 6,4 prosentista (kontrolliryhmässä) 16,4 prosenttiin [146]. Ketoaineet ovat hyvä ja monissa tapauksissa jopa glukoosia parempi energialähde ATP:n tuotannolle [97,147].

Sydänsairauden alkuvaiheessa sydän voi siirtää energiankäyttönsä rasvahapoista glukoosiin, mikä liittyy aineenvaihdunnan joustavuuden menetykseen [98,148].  Toisaalta ei tiedetä varmasti, johtuuko aineenvaihdunnan poikkeavuudet sydänsairauden puhkeamisesta vai onko sydänsairaus aineenvaihdunnan poikkeavuuksien seuraus [149].

Energiametabolian muutokset voivat lopulta aiheuttaa sydämen vajaatoimintaa, mikä johtaa sydämen aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointiin kohti ketoaineiden ottoa ja käyttöä energianlähteenä. Se, että tämä voi olla adaptiivinen vaste, tarjoaa vakuuttavan argumentin ketoaineiden merkityksestä sydämen aineenvaihdunnalle. Tätä tukevat useat julkaisut, jotka osoittavat ketoaineiden suurempia pitoisuuksia ja suurempaa ottoa muun muassa sydämen vajaatoiminnan yhteydessä [150,151,152,153,154].

Sydän suosii ketoaineita glukoosiin verrattuna olosuhteissa, joissa molemmat substraatit ovat saatavilla. Tämä osoitettiin Gormsenin ym. tutkimuksessa, jossa ketoaineiden pitoisuuden nostaminen 3,8 mM:iin johti sydänlihaksen glukoosinottoon 50 %:n vähenemiseen. Tämä tapahtui maksimaalisesta insuliinistimulaatiosta ja riittävästä glukoosipitoisuudesta huolimatta [155].

Näyttää siltä, ​​että ketoaineiden lisääntynyt hapettuminen on erityisen hyödyllistä sydämelle (ja aivoille), koska hyperketonemia ei vaikuta glukoosin ja rasvahappojen ottokykyyn muissa elimissä [156,157].

Sydämen energiankulutuksen lisääntymisen ja kahden ketoaineen, BHB:n ja asetonin, pitoisuuksien välillä on havaittu positiivinen yhteys [158]. Horton ym. osoitti ketoaineiden sydämen kannalta merkityksellisyyden käyttämällä esimerkkinä Cre-lox BDH1-KO -hiirten sydämiä, joilta puuttui D-β-hydroksibutyraattidehydrogenaasi (BDH1), ketoaineiden hapetuksesta vastaava mitokondrioentsyymi (se katalysoi 3-hydroksibutyraatin (3OHB) hapettumisen ensimmäistä vaihetta) [150].

Hiirillä, joilla ei ollut BDH1:tä, sydämen vajaatoiminta paheni paaston tai paineen aiheuttaman ylikuormituksen/iskemian seurauksena verrattuna hiiriin, joilla oli BDH1. Samalla lisääntynyt hydroksibutyraatin anto paransi patologista sydämen uudelleenmuodostusta ja toimintahäiriöitä sekä eristettyjen mitokondrioiden bioenergeettistä termodynamiikkaa rasvahappojen käytön vähenemisen aikana.

Sydän lisää ketoaineiden käyttöä metabolisen stressin seurauksena. On arveltu, että ketoaineiden anto voi olla tärkeä osa sydämen vajaatoiminnan hoitoa. Toinen tutkimus osoitti, että kaikkien ketoaineiden pitoisuus oli lähes kaksi kertaa korkeampi sydämen vajaatoimintaa sairastavilla koirilla verrattuna kontrollikoiriin. Lisäksi folistatiini 1:n kaltaisen sydäntä suojaavan proteiinin (FSTL1) antaminen vähensi ketoaineiden ottoa [159].

Vaikka suurin osa tutkimuksesta keskittyy eksogeenisten ketonien vaikutukseen sydämen energia-aineenvaihduntaan, on myös julkaisuja, jotka tarkastelevat itse ketogeenisen ruokavalion suoraa vaikutusta. Guo et al. raportoivat kiinnostavia havaintoja vuoden 2022 tutkimuksessa. Tutkimus osoitti, että joka toinen päivä noudatettu ketogeeninen ruokavalio suojasi sydämen vajaatoiminnalta aiheuttamalla vahvan sydäntä suojaavan vaikutuksen.

8 viikon jatkuvan ketogeenisen ruokavalion aikana ei osoitettu sydämen vajaatoiminnalta suojaavia vaikutuksia. Kirjoittajat päättelivät, että vaikka ketogeenisen ruokavalion jatkuva käyttö heikensi maksan ketogeneesikapasiteettia, joka toinen päivä toteutettuna maksan ketogeneesi ei hidastunut [160].

Vuonna 2017 tehdyssä 3,2 vuotta kestäneessä väestöpohjaisessa tutkimuksessa havaittiin yhteys kohonneiden BHB-tasojen ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskin lisääntymiseen 405 hemodialyysihoitoa saavalla iäkkäällä potilaalla. Kirjoittajat ilmoittivat, että kohonneet BHB-tasot liittyivät itsenäisesti sydän- ja verisuonitapahtumiin ja mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan tutkitussa potilasryhmässä [161].

Vaikka sukupuolten välillä ei havaittu eroja tuloksissa, toinen, suurempi väestöpohjainen tutkimus osoitti eroja. Flores-Guerrero ym. osoittivat, että korkeat plasman BHB-tasot liittyivät lisääntyneeseen sydämen vajaatoiminnan riskiin ja pienentyneeseen ejektiofraktioon (HFrEF), erityisesti naisilla [162].

Molemmissa tutkimuksissa saadut tulokset antavat alustavan kuvan syy-yhteydestä. Samaan aikaan, kuten aiemmissa julkaisuissa on osoitettu, sydämen vajaatoiminnassa (ja muissa sydänvaurioissa) ketoaineiden pitoisuus kasvaa, ja tätä tulisi pitää pikemminkin ”pelastuspolttoaineena”. Tulokset/havainnot siis vahvistavat, että ketoaineet ovat tärkeitä sairaan sydämen toiminnalle. Tätä tukee vuoden 2023 julkaisu [163].

Kashiwagin ym. tutkimus osoitti, että B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP) voi indusoida kohonneita ketoaineiden pitoisuuksia, joita voidaan käyttää tärkeänä vaihtoehtoisena polttoaineena vajaatoimintaisessa sydämessä. Kirjoittajat osoittivat, että BNP stimuloi korkeampia ketoaineiden pitoisuuksia voimakkaammin kuin hemodynamiikan heikkeneminen. Tämä johtui havainnosta, että ketoaineiden ja BNP-pitoisuuksien välillä oli positiivinen korrelaatio, mutta ei ketoaineiden ja vasemman kammion loppudiastolisen paineen (LVEDP), vasemman kammion loppusystolisen tilavuusindeksin (LVESVI) ja vasemman kammion loppudiastolisen tilavuusindeksin (LVEDVI) välillä [164].

Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittujen korkeampien β-hydroksibutyraattipitoisuuksien lisäksi tämä ilmeni myös asetonin (yksi ketoaineista) lisääntyneenä määränä näiden henkilöiden uloshengitysilmassa.

Yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että HFrEF-potilailla oli kohonneet asetonipitoisuudet, ja mikä tärkeintä, nämä olivat kääntäen verrannollisia sydämen toimintaan.

Kirjoittajat totesivat, että korkeat uloshengitysilman asetonipitoisuudet voivat liittyä huonoon ennusteeseen HFrEF-potilailla [165]. EMPA-RESPONSE-AHF-tutkimukseen osallistuneen 79 akuuttia sydämen vajaatoimintaa sairastavan potilaan post hoc -analyysissä osoitettiin, että ketoaineiden, erityisesti asetonin, pitoisuudet olivat merkittävästi koholla akuutin dekompensoidun sydämen vajaatoiminnan aikana verrattuna tilan vakauttamiseen [166].

Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa Nielsen ym. osoittivat, että 3-hydroksibutyraatin (3-OHB) anto sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille lisäsi sydämen minuuttitilavuutta 2,0 ± 0,2 l/min. Iskutilavuus kasvoi 20 ± 2 ml ja syke 7 ± 2 lyöntiä minuutissa (BPM). Lisäksi vasemman kammion ejektiofraktio nousi 8 ± 1 %. Kirjoittajat päättelivät, että seerumin BHB-pitoisuuden nousulla fysiologisella tasolla oli hyödyllisiä hemodynaamisia vaikutuksia potilailla, joilla oli HFrEF ilman heikentynyttä sydänlihaksen ulkoista tehokkuutta (MEE) [167]. Nasser ym. osoittivat mainittujen tutkimusten [151,152,168,169,170] perusteella, että ketoaineet (jotka ovat peräisin ketogeenisestä ruokavaliosta) voivat parantaa sydänlihaksen toimintaa ja edistää sydän- ja verisuonitautien toimintahäiriöistä kärsivien potilaiden tehokkaampaa hoitoa [97].

On myös useita muita todisteita ketoaineiden huomattavasta merkityksestä sydämen toiminnalle, kuten muun muassa Abdul ym. ovat kuvanneet [147]. Toisen julkaisun johtopäätökset viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio on kiehtova ei-farmakologinen vaihtoehto sydän- ja verisuonisairauksien, erityisesti sydämen vajaatoiminnan, hoitoon ja ehkäisyyn [171].

Vuoden 2023 julkaisu osoittaa, että todisteet tukevat ketoaineiden aineenvaihdunnan adaptiivista roolia sydämen vajaatoiminnassa sydänelinten normaalin toiminnan edistämisessä ja taudin etenemisen lieventämisessä [172].

Keskipitkäketjuiset rasvahapot (MCT) ovat tärkeässä roolissa ketogeenisissä ruokavalioissa [173]. Tämä johtuu siitä, että ne ovat ketogeenisimpiä rasvahappoja. Ne sulavat helposti ja johtavat ketonien nopeampaan tuotantoon verrattuna pitkäketjuisiin rasvahappoihin.

MCT:t edustavat ”nopeaa energiaa”, koska toisin kuin pitkäketjuiset rasvahapot, ne eivät vaadi haiman entsyymejä sulatukseen ja ohittavat tavanomaisen reitin ruoansulatuskanavan läpi, kulkeutuvat porttilaskimon kautta maksaan ja tarjoavat nopean energialähteen tai muuntuvat ketoaineiksi [19].

MCT-rasvojen korkean ketogeenisyyden vuoksi ne voivat olla hyödyllinen osa sydämen metabolista terveyttä erityisesti yhdistettynä ketogeeniseen ruokavalioon.

Tämä on entistäkin tärkeämpää, koska MCT-rasvojen on osoitettu lisäävän mitokondrioiden biosynteesiä ja aineenvaihduntaa (jota esiintyy pääasiassa sydänlihassoluissa), mikä parantaa suorituskykyä liikunnan aikana [174].

Lisäksi havaittiin, että sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla kookosöljyn (joka on MCT-rasvojen lähde) sisällyttäminen lisäsi HDL-kolesterolin osuutta ja pienensi vyötärön ympärysmittaa [175]. MCT-rasvojen monitahoisten hyödyllisten vaikutusten vuoksi niiden lisääminen ruokavalioon on perusteltua.

Lyhytketjuisilla rasvahapoilla (MCT) on erityinen vaikutus aivojen ja sydämen energiantuotantoon, koska ne imeytyvät ja metaboloituvat nopeammin kuin tavalliset pitkäketjuiset rasvahapot. Erityisesti aivojen osalta, kun glukoosin hyödyntäminen heikkenee (esim. ikääntyessä tai tiettyjen sairauksien yhteydessä), MCT-rasvahapot tarjoavat vaihtoehtoisen energianlähteen tuottamalla ketoaineita maksassa. Nämä ketoaineet voivat ylittää veri-aivoesteen ja toimia aivosolujen polttoaineena.

Vaikutukset aivoihin

MCT-rasvahapot, erityisesti MCT-öljyn muodossa, ovat tunnettuja siitä, että ne tarjoavat nopeaa energiaa aivoille. Aivot käyttävät yleensä glukoosia pääasiallisena energianlähteenä, mutta tietyissä tilanteissa, kuten ketogeenisellä ruokavaliolla tai aineenvaihdunnan häiriöissä, ketoaineet voivat toimia tehokkaana korvaavana polttoaineena. Esimerkiksi Alzheimerin taudissa aivojen glukoosiaineenvaihdunta heikkenee, ja MCT-öljyn on tutkittu tuovan apua tarjoamalla aivoille vaihtoehtoisen energialähteen.

Vaikutukset sydämeen

Vaikka MCT-rasvahapot muistuttavat kemiallisesti pitkäketjuisia rasvahappoja, niiden metabolia eroaa merkittävästi. Sydämen energiantuotannon kannalta on havaittu, että MCT-rasvahapot voivat parantaa sydämen toimintaa tietyissä tilanteissa, kuten rasvahappojen hapettumishäiriöistä kärsivillä potilailla. Sydämen terveydestä yleisesti puhuttaessa tutkimustulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia.

Joissain tutkimuksissa MCT-rasvahapoilla on havaittu olevan positiivisia, tulehdusta vähentäviä vaikutuksia, kun taas toisissa tutkimuksissa on havaittu, että ne voivat huonontaa kolesteroliarvoja (esim. LDL- ja HDL-kolesterolin suhdetta), mikä viittaa mahdolliseen lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin. On tärkeää huomata, että lisätutkimuksia tarvitaan, jotta ymmärrettäisiin paremmin MCT-rasvahappojen kokonaisvaikutus sydämen terveyteen.

β-hydroksibutyraatti

β-hydroksibutyraatti (BHB) on yksi tärkeimmistä ketonirungoista (toiset ovat aseoasetaatti ja asetoni). Sitä syntyy maksassa rasvahapoista, kun hiilihydraattien saanti on vähäistä (paasto, ketogeeninen ruokavalio, raskas liikunta, nälkiintyminen). BHB ei ole pelkkä vaihtoehtoinen energialähde, vaan sillä on myös signaalimolekyylin rooleja.

Vaikutukset aivoihin

  1. Energia-aineenvaihdunta
    • Aivot eivät voi käyttää rasvahappoja suoraan, mutta BHB läpäisee veri–aivoesteen monokarboksylaattikuljettajien (MCT1/2) avulla.
    • BHB muuttuu takaisin asetoasetaatiksi ja sitten asetyyli-CoA:ksi → käytetään sitruunahappokierrossa ATP:n tuottamiseen.
    • Pitkittyneessä ketoosissa BHB voi kattaa jopa 60–70 % aivojen energiantarpeesta.
  2. Hermoston suojaus
    • BHB vähentää oksidatiivista stressiä tehostamalla mitokondrioiden toimintaa.
    • Lisää GABA:n (rauhottava välittäjäaine) ja vähentää glutamaatin (kiihottava välittäjäaine) vaikutusta → voi selittää ketogeenisen ruokavalion epilepsialle edullisia vaikutuksia.
    • Toimii HDAC-estäjänä (histoni-deasetylaasi-inhibitio) → vaikuttaa geenien säätelyyn, mm. antioksidanttien ja neurotrofisten tekijöiden (BDNF) lisäämiseen.
    • Saattaa suojata Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa energiapuutteen ja tulehduksen yhteydessä.
  3. Kognitio ja mieliala
    • Monet kokevat selkeämpää ajattelua ja tarkkaavaisuuden paranemista ketoosissa. Mekanismeina energiatehokkuus, vakaa verensokeri ja välittäjäaineiden muutokset.

Vaikutukset sydämeen

  1. Energianlähde
    • Sydänlihas käyttää normaalisti paljon rasvahappoja. Ketoosissa BHB:sta tulee merkittävä energiasubstraatti.
    • BHB on ”puhtaampi polttoaine” kuin rasvahapot: tuottaa enemmän ATP:tä suhteessa kulutettuun happeen → parempi energiatehokkuus.
  2. Iskeemiasuoja
    • BHB vähentää oksidatiivista stressiä ja parantaa mitokondrioiden toimintaa hapenpuutteessa.
    • Eläin- ja kliinisissä tutkimuksissa ketonien lisääntyminen on liittynyt sydämen vajaatoiminnan oireiden lievenemiseen.
  3. Sydänsairauksissa
    • Uusissa tutkimuksissa sydämen vajaatoimintapotilailla mitattiin kohonneita ketonipitoisuuksia – joiden tulkitaan olevan sydämen kompensatorinen keino hankkia energiaa, kun rasvahappojen käyttö on rajoittunut.
    • BHB-infuusio voi parantaa sydämen pumppaustehoa joissakin tutkimuksissa.

Yhteenveto

  • Aivoissa: BHB toimii tärkeänä energiavaihtoehtona, vähentää hermoston yliärsytystä ja oksidatiivista stressiä, sekä vaikuttaa suotuisasti geenien säätelyyn ja kognitioon.
  • Sydämessä: BHB parantaa energiatehokkuutta, vähentää oksidatiivista stressiä ja saattaa suojata vajaatoiminnassa tai iskemiatilanteissa.
Ominaisuus Aivot Sydän
Energianlähde Läpäisee veri–aivoesteen, kattaa ketoosissa jopa 60–70 % energiantarpeesta Korvaa osittain rasvahapot, tuottaa enemmän ATP:tä per käytetty happi (energiatehokkaampi)
Metabolinen hyöty Vähentää verensokerin vaihtelua, vakauttaa energiansaantia Tehostaa mitokondrioiden toimintaa, säästää happea
Hermoston / kudoksen suojaus Lisää antioksidanttien tuotantoa, vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusta Vähentää oksidatiivista stressiä, suojaa iskemialta ja vajaatoiminnalta
Geenien säätely Toimii HDAC-estäjänä → lisää BDNF:ää ja muita suojaavia tekijöitä Voi muuttaa geenien ilmentymistä energiansaantia tehostavaan suuntaan
Välittäjäainevaikutukset Lisää GABA-aktiivisuutta, vähentää glutamaattia → epilepsian ja hermoston yliärsytyksen hillintä Ei suoraa vaikutusta välittäjäaineisiin, mutta parantaa pumppaustehoa vajaatoiminnassa
Kliininen merkitys Käytetään epilepsian hoidossa (ketogeeninen ruokavalio), tutkitaan Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa Sydämen vajaatoimintapotilailla kohonneet BHB-tasot liittyvät kompensaatioon; infuusio voi parantaa suorituskykyä

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

Lähdeviitteet

143.Liu S.H., Chen Y.X., Tzeng H.P., Chiang M.T. Fish Oil Enriched n-3 Polyunsaturated Fatty Acids Improve Ketogenic Low-Carbohydrate/High-Fat Diet-Caused Dyslipidemia, Excessive Fat Accumulation, and Weight Control in Rats. Nutrients. 2022;14:1796. doi: 10.3390/nu14091796. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

144.Stoll S., Leimena C., Qiu H. Mitochondria and Heart Disease. InTech; London, UK: 2018. [DOI] [Google Scholar]

145.Brown D.A., Perry J.B., Allen M.E., Sabbah H.N., Stauffer B.L., Shaikh S.R., Cleland J.G.F., Colucci W.S., Butler J., Voors A.A., et al. Expert consensus document: Mitochondrial function as a therapeutictarget in heart failure. [(accessed on 24 April 2023)];Nat. Rev. Cardiol. 2017 14:238–250. doi: 10.1038/nrcardihttps://www.researchgate.net/publication/327299198_Mitochondria_and_Heart_Diseaseo.2016.203. Available online: . [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

146.Murashige D., Jang C., Neinast M., Edwards J.J., Cowan A., Hyman M.C., Rabinowitz J.D., Frankel D.S., Arany Z. Comprehensive quantification of fuel use by the failing and nonfailing human heart. Science. 2020;370:364–368. doi: 10.1126/science.abc8861. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

147.Abdul Kadir A., Clarke K., Evans R.D. Cardiac ketone body metabolism. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020;1866:165739. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165739. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

148.Sack M.N., Rader T.A., Park S., Bastin J., McCune S.A., Kelly D.P. Fatty acid oxidation enzyme gene expression is downregulated in the failing heart. Circulation. 1996;94:2837–2842. doi: 10.1161/01.cir.94.11.2837. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

149.Carley A.N., Taegtmeyer H., Lewandowski E.D. Matrix revisited: Mechanisms linking energy substrate metabolism to the function of the heart. Circ. Res. 2014;114:717–729. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.301863. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

150.Horton J.L., Davidson M.T., Kurishima C., Vega R.B., Powers J.C., Matsuura T.R., Petucci C., Lewandowski E.D., Crawford P.A., Muoio D.M., et al. The failing heart utilizes 3-hydroxybutyrate as a metabolic stress defense. JCI Insight. 2019;4:e124079. doi: 10.1172/jci.insight.124079. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

151.Bedi K.C., Snyder N.W., Brandimarto J., Aziz M., Mesaros C., Worth A.J., Wang L.L., Javaheri A., Blair I.A., Margulies K.B., et al. Evidence for intramyocardial disruption of lipid metabolism and increased myocardial ketone utilization in advanced human heart failure. Circulation. 2016;133:706–716. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017545. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

152.Aubert G., Martin O.J., Horton J.L., Lai L., Vega R.B., Leone T.C., Koves T., Gardell S.J., Krüger M., Hoppel C.L., et al. The Failing Heart Relies on Ketone Bodies as a Fuel. Circulation. 2016;133:698–705. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017355. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

153.Lommi M.D.J. Blood ketone bodies in congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 1996;28:665–672. doi: 10.1016/0735-1097(96)00214-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

154.Voros G., Ector J., Garweg C., Droogne W., Van Cleemput J., Peersman N., Vermeersch P., Janssens S. Increased cardiac uptake of ketone bodies and free fatty acids in human heart failure and hypertrophic left ventricular remodeling. Circ. Heart Fail. 2018;11:e004953. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.004953. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

155.Gormsen L.C., Svart M., Thomsen H.H., Sondergaard E., Vendelbo M.H., Chris-tensen N., Tolbod L.P., Harms H.J., Nielsen R., Wiggers H., et al. Ketone Body Infusion with 3-Hydroxybutyrate Reduces Myocardial Glucose Uptake and Increases Blood Flow in Humans: A Positron Emission Tomography Study. J. Am. Heart Assoc. 2017;6:e005066. doi: 10.1161/JAHA.116.005066. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

156.Svart M., Gormsen L.C., Hansen J., Zeidler D., Gejl M., Vang K., Aanerud J., Moeller N. Regional cerebral effects of ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate in humans: Reduced glucose uptake, unchanged oxygen consumption and increased blood flow by positron emission tomography. A randomized, controlled trial. PLoS ONE. 2018;13:e0190556. doi: 10.1371/journal.pone.0190556. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

157.Lauritsen K.M., Søndergaard E., Luong T.V., Møller N., Gormsen L.C. Acute Hyperketonemia Does Not Affect Glucose or Palmitate Uptake in Abdominal Organs or Skeletal Muscle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:1785–1790. doi: 10.1210/clinem/dgaa122. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

158.Du Z., Shen A., Huang Y., Su L., Lai W., Wang P., Xie Z., Xie Z., Zeng Q., Ren H., et al. 1H-NMR-based metabolic analysis of human serum reveals novel markers of myocardial energy expenditure in heart failure patients. PLoS ONE. 2014;9:e88102. doi: 10.1371/journal.pone.0088102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

159.Seki M., Powers J.C., Maruyama S., Zuriaga M.A., Wu C.L., Kurishima C., Kim L., Johnson J., Poidomani A., Wang T., et al. Acute and chronic increases of circulating FSTL1 normalize energy substrate metabolism in pacing-induced heart failure. Circulation. 2018;11:e004486. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004486. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

160.Guo Y., Liu X., Li T., Zhao J., Yang Y., Yao Y., Wang L., Yang B., Ren G., Tan Y., et al. Alternate-Day Ketogenic Diet Feeding Protects against Heart Failure through Preservation of Ketogenesis in the Liver. Oxid. Med. Cell. Longev. 2022;2022:4253651. doi: 10.1155/2022/4253651. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

161.Obokata M., Negishi K., Sunaga H., Ishida H., Ito K., Ogawa T., Iso T., Ando Y., Kurabayashi M. Association between Circulating Ketone Bodies and Worse Outcomes in Hemodialysis Patients. J. Am. Heart Assoc. 2017;6:e006885. doi: 10.1161/JAHA.117.006885. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

162.Flores-Guerrero J.L., Westenbrink B.D., Connelly M.A., Otvos J.D., Groothof D., Shalaurova I., Garcia E., Navis G., de Boer R.A., Bakker S.J.L., et al. Association of beta-hydroxybutyrate with development of heart failure: Sex differences in a Dutch population cohort. Eur. J. Clin. Investig. 2021;51:e13468. doi: 10.1111/eci.13468. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

163.Manolis A.S., Manolis T.A., Manolis A.A. Ketone Bodies and Cardiovascular Disease: An Alternate Fuel Source to the Rescue. Int. J. Mol. Sci. 2023;24:3534. doi: 10.3390/ijms24043534. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

164.Kashiwagi Y., Nagoshi T., Inoue Y., Tanaka Y., Takahashi H., Oi Y., Kimura H., Minai K., Yoshimura M. Close linkage between blood total ketone body levels and B-type natriuretic peptide levels in patients with cardiovascular disorders. Sci. Rep. 2021;11:6498. doi: 10.1038/s41598-021-86126-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

165.Marcondes-Braga F.G., Batista G.L., Gutz I.G.R., Saldiva P.H.N., Mangini S., Issa V.S., Ayub-Ferreira S.M., Bocchi E.A., Pereira A.C., Bacal F. Impact of exhaled breath acetone in the prognosis of patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). One year of clinical follow-up. PLoS ONE. 2016;11:e0168790. doi: 10.1371/journal.pone.0168790. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

166.Voorrips S.N., Boorsma E.M., Beusekamp J.C., DE-Boer R.A., Connelly M.A., Dullaart R.P.F., VAN-DER-Meer P., VAN-Veldhuisen D.J., Voors A.A., Damman K., et al. Longitudinal Changes in Circulating Ketone Body Levels in Patients with Acute Heart Failure: A Post Hoc Analysis of the EMPA-Response-AHF Trial. J. Card. Fail. 2023;29:33–41. doi: 10.1016/j.cardfail.2022.09.009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

167.Nielsen R., Møller N., Gormsen L.C., Tolbod L.P., Hansson N.H., Sorensen J., Harms H.J., Frøkiær J., Eiskjaer H., Jespersen N.R., et al. Cardiovascular Effects of Treatment With the Ketone Body 3-Hydroxybutyrate in Chronic Heart Failure Patients. Circulation. 2019;139:2129–2141. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036459. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

168.Kashiwaya Y., Sato K., Tsuchiya N., Thomas S., Fell D.A., Veech R.L., Passonneau J.V. Control of glucose utilization in working perfused rat heart. J. Biol. Chem. 1994;269:25502–25514. doi: 10.1016/S0021-9258(18)47278-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

169.Sato K., Kashiwaya Y., Keon C.A., Tsuchiya N., King M.T., Radda G.K., Chance B., Clarke K., Veech R.L. Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction. FASEB J. 1995;9:651–658. doi: 10.1096/fasebj.9.8.7768357. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

170.Schugar R.C., Moll A.R., André d’Avignon D., Weinheimer C.J., Kovacs A., Crawford P.A. Cardiomyocyte-specific deficiency of ketone body metabolism promotes accelerated pathological remodeling. Mol. Metab. 2014;3:754–769. doi: 10.1016/j.molmet.2014.07.010. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

171.Luong T.V., Abild C.B., Bangshaab M., Gormsen L.C., Søndergaard E. Ketogenic Diet and Cardiac Substrate Metabolism. Nutrients. 2022;14:1322. doi: 10.3390/nu14071322. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

172.Matsuura T.R., Puchalska P., Crawford P.A., Kelly D.P. Ketones and the Heart: Meta-bolic Principles and Therapeutic Implications. Circ Res. 2023;132:882–898. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.321872. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

173.Likhodii S.S., Musa K., Mendonca A., Dell C., Burnham W.M., Cunnane S.C. Dietary fat, ketosis, and seizure resistance in rats on the ketogenic diet. Epilepsia. 2000;41:1400–1410. doi: 10.1111/j.1528-1157.2000.tb00115.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

174.Wang Y., Liu Z., Han Y., Xu J., Huang W., Li Z. Medium Chain Triglycerides enhances exercise endurance through the increased mitochondrial biogenesis and metabolism. PLoS ONE. 2018;13:e0191182. doi: 10.1371/journal.pone.0191182. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

175.Cardoso D.A., Moreira A.S., de Oliveira G.M., Raggio Luiz R., Rosa G. A Coconut Extra Virgin Oil-Rich Diet Increases Hdl Cholesterol and Decreases Waist Circumference and Body Mass in Coronary Artery Disease Patients. Nutr. Hosp. 2015;32:2144–2152. doi: 10.3305/nh.2015.32.5.9642. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]



Kirjallisuuskatsaus: ketogeenisen ruokavalion terveysvaikutukset: osa 2 – epigenom

Kathryn Dowis, Simran Banga
Editor: Marcellino Monda;
Käännös ja editointi: Sami Raja-Hallihttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8153354/ 

Johdanto

Ketogeenisen ruokavalion (KD) vaikutuksista terveyteen ei ole tehty kattavaa tutkimuskatsausta. Yleinen käsitys on, että ketogeeninen ruokavalio on sydän- ja verisuoniterveydelle haitallinen. Onko näin?

Tämä kirjallisuuskatsaus kokoaa yhteen tutkimuksia ketogeenisen ruokavalion vaikutuksista epigenomiin. jatkuvasti lisääntyvän tutkimusnäytön perusteella ketogeeninen ruokavalio (KD) on oikein noudatettuna mainettaan parempi ja jopa terveyttä edistävä ruokavalio.

3. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus epigenomiin

Epigenomi sisältää geneettisen koodin kirjanmerkit. Sananmukaisesti epigeneettinen tarkoittaa geenin päällä olevaa. Nämä geenien päällä olevat markkerit kertovat soluille, mitä geenejä DNA:n translaatiossa luetaan.

Epigenomin kemialliset markkerit vaikuttavat siihen, mitkä geenit aktivoidaan ja mitkä geenit vaimennetaan. Elämäntavat voivat aktivoida tai vaimentaa geenejä. Epigenetiikka tutkii näitä geenien ilmentymistä sääteleviä mekanismeja.

Epigenomi toimii erilaisten kemiallisten markkereiden avulla. Ne kiinnittyvät DNA:han tai sen proteiinirakenteisiin. Epigeneettiset markkerit voivat:

  • Metyloida DNA:ta:Tämä tarkoittaa, että tiettyihin kohtiin DNA:ta lisätään metyyliryhmiä, mikä yleensä vaimentaa geenin toimintaa.
  • Muuttaa histoniproteiineja:Histonit ovat proteiineja, joiden ympärille DNA kietoutuu. Muutokset voivat vaikuttavat siihen, kuinka tiukasti DNA on kietoutunut histoneihin. Tiukasti kietoutunut DNA on vähemmän saatavilla geenien ilmentymismekanismeille.
  • Vaikuttaa ei-koodaaviin RNA-molekyyleihin:Nämä molekyylit säätelevät geenien toimintaa monin tavoin.

Epigenomi on tärkeä, koska se:

  • Vaikuttaa terveyteemme:Epigeneettiset muutokset voivat liittyä moniin sairauksiin, kuten syöpään, sydän- ja verisuonitauteihin, sekä neurodegeneratiivisiin sairauksiin.
  • Voi periytyä:Vaikka epigenomi ei muuta itse DNA-sekvenssiä, jotkin epigeneettiset muutokset voivat periytyä jälkipolville.
  • Reagoi ympäristöön:Epigenomi on dynaaminen ja voi muuttua ympäristötekijöiden, kuten ruokavalion, liikunnan ja stressin vaikutuksesta.

Epigeneettinen periytyminen

Epigenomi voi periytyä (epigeneettinen periytyminen). Tutkimukset viittaavat siihen, että epigeneettisiä muutoksia voidaan korjata elämäntapoja, kuten ruokavaliota muuttamalla ja liikuntaa lisäämällä. [20]

Epigeneettinen periytyminen tarkoittaa perinnöllisen tiedon siirtoa solun tai eliön jälkeläiselle ilman, että perinnöllinen tieto on koodattuna DNA:n tai RNA:n sekvenssiin. Epigeneettisen periytymisen vuoksi saman geneettisen informaation sisältävät solut voivat jakautumisten myötä erilaistua ja toimia eri tavoin.

Geenien löytymisen jälkeen hankittujen ominaisuuksien periytymiseen ei uskottu. Epigeneettinen tutkimus muutti tätä käsitystä. Epigeneettinen periytyminen ei kuitenkaan tarkoita minkä tahansa hankittujen ominaisuuksien periytymistä. Kyse ei oikeastaan ole hankittujen ominaisuuksien, vaan pikemminkin geenien hankittujen toimintatilojen periytymisestä.

Ympäristön aiheuttamat muutokset geenien toiminnassa voivat periytyä sukupolvelta toiselle sukusolujen välityksellä ja vaikuttaa näin jälkikasvun fenotyyppiin, ilman että DNA:n emäsjärjestyksessä tapahtuu muutoksia. Tällaisten havaintojen myötä evoluution ja geneettisen periytymisen mekanismeja on jouduttu tarkastelemaan uudelleen, sillä aikaisemmin on ajateltu, etteivät hankitut geenien toiminnalliset tilat periydy vaan että periytyvien fenotyyppien taustalla ovat joko mutaatioista johtuvat genomin rakenteelliset muutokset tai perinnöllisen materiaalin uudelleen järjestäytyminen. Tapahtumasarjaa, jossa tieto hankituista ominaisuuksista siirtyy yksilösukupolvelta toiselle sukusolulinjan epigeneettisten muutosten välityksellä kutsutaan epigeneettiseksi periytymiseksi. Kokeelliset tutkimukset ovat todistaneet ilmiön eläimillä. Ihmisillä sitä ei ole vielä vahvistettu, mutta ylisukupolvisissa väestötutkimuksissa on nähty yhteyksiä, jotka voisivat selittyä epigeneettisen periytymisen kautta. Duodecim

Genomin muutoksiin kuuluu DNA-metylaatiota, kromatiinin rakenteen muutoksia, histonimuunnoksia ja ei-koodaavia RNA-molekyylejä. Kiinnostavimpia ovat histonimuutokset. Esimerkiksi histonihäntöjen N-terminaali voidaan asetyloida, metyloida, fosforyloida ja ubikinoida.

Histonimuutokset

Geenitutkimus on totunnaisesti keskittynyt DNA:han. Kuitenkin perimän perusyksikkö kromosomi koostuu DNA:n lisäksi histoneista ja muista proteiineista, jotka muodostavat kromosomien tukirangan. Tukiranka ei ole kuitenkaan passiivinen rakenne, vaan se vaikuttaa jatkuvasti DNA:n pakkautumiseen ja geenien toimintaan epigeneettisesti eli DNA:n emäsjärjestyksestä riippumatta. – Duodecim

Histonien asetylaatio liittyy tavallisesti geenien aktivoimiseen. Histonideasetylaasit (HDAC), ovat puolestaan entsyymejä, jotka voivat poistaa asetayyliryhmiä ja tiivistää kromatiinia.

Deasetylaasit poistavat asetyyliryhmiä, vähentävät geenien ilmentymistä ja ovat vuorovaikutuksessa sekvenssispesifisten repressorien, DNA-metyylitransferaasien ja metyyli-DNA:ta sitovien proteiinien kanssa. Sirtuiinit (SITR, kuten sirtuiini 1) kykenevät deasetyloimaan histonit.

Sirtuiini 1 (SIRT1)-entsyymi kuuluu histonideasetylaasi-entsyymien (HDAC) ryhmään, jotka toimivat asetyyliryhmän poistajina. Ihmisen histonideasetylaaseja kutsutaan myös sirtuiineiksi. Sirtuiiineja tunnetaan seitsemän alatyyppiä. Sirtuiini 2 (Sirt2) vaikuttaa mm. solun jakautumisen säätelyyn. SIRT1 (Silent Information Regulator 1) säätelee useita keskeisiä metabolisia prosesseja ja sillä on suuri merkitys ihmisten energia-aineenvaihdunnan säätelyssä. SIRT1 säätelee muun muassa mitokondrioiden biogeneesiä ja energiametaboliaa ja vaikuttaa sitäkautta mm. diabetekseen ja liikalihavuuteen. SIRT1 säätelee myös rasvametaboliaa ja oksidatiivisen stressin vaikutuksia. Sitoutumalla NF-κB:en se ilmeisesti säätelee tulehdusvasteita ja kudosten atrofioitumista. – Wikipedia

Ns. histonikoodihypoteesin mukaan histonimodifikaatioiden yhdistelmät määräävät kromatiinin rakenteen ja toiminnallisen tilan (Jenuwein ja Allis 2001).

Ruokavalio ja epigeneettiset muutokset

Histoni-lysiini-metylaatio voi joko aktivoida tai vaimentaa geenin toiminnan. Toiminta perustuu histonihännän metyyliryhien eksaktiin sijaintiin ja määrään. Tutkimukset ovat havainneet, että suurin osa epigeneettisistä muutoksista tapahtuu alkionkehityksen varhaisvaiheessa, mutta genomi voi saada muutoksia myöhemmin elämässä. Eräät epigeneettisistä muutoksista johtuvat ruokavaliosta. [32]

Ketogeeniset ruoat, jotka säätelevät positiivisesti epigeneettistä aktiivisuutta, ovat ristikukkaisia vihanneksia (mm. kaalit, rypsi, nauris, lanttu ja retiisi), ravintokuituja, pitkäketjuisia rasvahappoja ja marjoja, kuten vadelmat [20].

Osalla mainituista ravinnonlähteistä on useita myönteisiä vaikutuksia: mm. mustavadelmat vaikuttavat positiivisesti metylaatiomalleihin WNT-signalointireitillä. Ne parantavat myös mikrobiomin koostumusta (lisäten Laktobacilluksen, Basteroidaceaen ja anti-inflammatoristen bakteerilajien osuutta mikrobiomissa). Mustavadelmat lisäävät myös fermentaation kautta syntyvää butyraattia suolistossa. Tiettyjä ravintoelementtejä sisältävät ruokavaliot muuttavat suotuisasti geenien ilmentymistä ja parantavat soluterveyttä [20].

Ketogeenisen ruokavalion epigeneettiset vaikutukset voivat auttaa ehkäisemään kroonisten ja degeneratiivisten sairauksien puhkeamista.

Miller et al. hvaitsi kirjallisuuskatsauksessaan, että ketoosi vaikuttaa positiivisesti mitokondrioiden toimintaan ja vähentää oksidatiivisen stressiä. Ketoaineet ylös-säätelevät (up regulate) energiaproteiineja, jotka vaikuttavat antioksidanttien määrään [23].

Boisonin mukaan ketoaineet, kuten β-hydroksibutyraatti (BHB) sekä ketoaineiden johdannaiset ovat saaneet eniten huomiota ketogeenisen ruokavalion kohtauksia ehkäisevien (anti-seizure), neuroprotektiivisisten ja anti-inflammatoristen vaikutusten välittäjina [34,35,3636].

Ketogeenisen ruokavalion vaikutusmekanismi voi johtua lisääntyneestä adenosiinitasoista, joka estää DNA-metylaation ja siten aiheuttaa epigeneettisen muutoksen. KD-terapian kohteena olevilla epileptisillä rotilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että amelioroitu DNA-metyylinvälitys muuttui geenien ilmentyessä lisäämällä adenosiinia, joka estää DNA-metylaation.

Mekanismia tutkitaan myös sen roolista ikääntymisprosessissa, koska se liittyy epigeneettisten muutoksiin, kuten tuman arkkitehtuurin, telomeerin lyhentymiseen, DNA-metylaatioon ja kromatiinin rakenteeseen. [33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44]

Betahydroksibutyraatti ja aivojen terveys

Ketogeenisen ruokavalion vaikutus aivojen terveyteen on vahvasti osoitettu. Se johtuu erityisesti BHB:n, eli betahydroksibutyraatin tuotannosta [23].

Beetahydroksibutyraatti (BHB) on elimistön tuottama ketoniyhdiste, jolla on useita potentiaalisia hyötyjä aivojen terveydelle. BHB:tä muodostuu erityisesti paaston, vähähiilihydraattisen ruokavalion (kuten ketogeenisen ruokavalion) tai intensiivisen liikunnan aikana, kun elimistö siirtyy käyttämään rasvoja glukoosin sijasta energianlähteenä.

BHB:n mahdolliset hyödyt aivoille:

  • Energianlähde:BHB voi toimia vaihtoehtoisena energianlähteenä aivoille, erityisesti silloin kun glukoosin saatavuus on rajoitettua, tai jos solujen kyky hyödyntää glukoosia on rajoittunut. Tämä voi olla hyödyllistä esimerkiksi aivovammojen tai neurodegeneratiivisten sairauksien yhteydessä, joissa aivojen glukoosin käyttö voi olla heikentynyt.
  • Neuroprotektiiviset vaikutukset:BHB:llä on havaittu olevan antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia, jotka voivat suojata aivosoluja vaurioilta. Tutkimukset viittaavat siihen, että BHB voi edistää hermosolujen selviytymistä ja vähentää oksidatiivista stressiä.
  • Kognitiivisten toimintojen parantaminen:Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että BHB voi parantaa kognitiivisia toimintoja, kuten muistia ja oppimista. Tämä voi olla erityisen hyödyllistä ikääntyville henkilöille tai henkilöille, joilla on kognitiivisia häiriöitä.
  • Epilepsian hoito:Ketogeenistä ruokavaliota, joka nostaa BHB-tasoja, on käytetty menestyksekkäästi epilepsian hoidossa, erityisesti lapsilla, joilla on lääkeresistentti epilepsia. BHB:n katsotaan olevan yksi ketogeenisen ruokavalion terapeuttisista komponenteista.
  • Aivovammojen ja neurodegeneratiivisten sairauksien tuki:Alustavat tutkimukset viittaavat siihen, että BHB voi olla hyödyllinen aivovammojen, Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin ja muiden neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa. Lisää tutkimusta tarvitaan kuitenkin näiden vaikutusten vahvistamiseksi.

Miten lisätä BHB-tasoja:

  • Ketogeeninen ruokavalio: Vähähiilihydraattinen ja runsasrasvainen ruokavalio voi merkittävästi nostaa BHB-tasoja.
  • Paasto: Jaksoittainen paasto tai pitkäaikainen paasto voi myös johtaa BHB:n tuotannon lisääntymiseen.
  • Liikunta: Erityisesti pitkäkestoinen ja intensiivinen liikunta voi nostaa BHB-tasoja.
  • BHB-lisäravinteet: Ulkoisia BHB-suoloja tai estereitä on saatavilla lisäravinteina, jotka voivat nostaa BHB-tasoja nopeasti.

Tutkijat ovat havainneet, että BHB on enemmän kuin pelkkä energiaravinne. Sillä on tärkeä rooli solusignalointissa. BHB:n signalointitoiminnot yhdistävät ympäristötekijöiden vaikutukset epigeneettisiin säätely- ja soluprosesseihin, koska se on endogeeninen luokan 1 HDAC-estäjä [45].

Ketogeeninen ruokavalio lisää histoni-asetylaatiota, ja aivan erityisesti suojaavien geenien, kuten Foxo3a ilmentymistä. [46]

Havainnot viittaavat siihen, että BHB:llä voi olla suora epigeneettinen vaikutus uuden H3K9-histonimuunnoksen β-hydroksibutyrlaatioon, mikä johtaa parantuneeseen geenisäätelyyn hypotalamuksessa ja yleiseen ikääntymiseen. [47]

Energian kantajamolekyyli, nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD) on tärkeää oksidatiivissa hengityksessä. Oksidatiivitilassaan (NAD+) NAD toimii myös sirtuiinientsyymien ja poly-ADP-riboosin polymeraasin (PARP) kofaktorina. Sirtuinilla ja PARPilla on roolit geenien ilmentymisessä, DNA-vaurioiden korjaamisessa ja rasvahappojen aineenvaihdunnassa. [46]

Solun käytettävissä olevaa energiatasoa mitataan NAD+/NADH-suhteella. Suhdetta modifioidaan käyttämällä energianlähteenä glukoosia verrattuna BHB:hen. Ketoosin aikana solujen NAD ilmenee useammin oksidoituneessa NAD+ tilassa, minkä ansiosta sirtuiinit ja PARP ovat aktiivisempia. [48]

Asetyylikoentsyymi-A

BHB:n hajoaminen asetyyli-CoA:ksi nostaa asetyyli-CoA-tasoja. Asetyylikoentsyymi-A on kaikkien energiaravinteiden yhteinen välimuoto

Asetyylikoentsyymi A (asetyyli-CoA) on tärkeä yhdiste metaboliassa. Se toimii eräänlaisena ”liikenneympyränä”, johon eri aineenvaihduntareittien tuotteet saapuvat ja josta ne ohjataan eteenpäin.

  • Sitruunahappokierto (Krebsin sykli):
    • Asetyyli-CoA on sitruunahappokierron lähtöaine. Kierto on keskeinen osa soluhengitystä, jossa glukoosi, rasvahapot ja aminohapot hajotetaan hiilidioksidiksi ja energiaksi (ATP).
    • Sitruunahappokierrossa asetyyli-CoA:n asetyyliryhmä hapetetaan, ja vapautuva energia varastoidaan ATP-molekyyleihin.
  • Rasvahapposynteesi:
    • Asetyyli-CoA toimii rasvahappojen rakennusaineena. Kun elimistössä on liikaa energiaa, asetyyli-CoA:ta käytetään rasvahappojen valmistamiseen, jotka varastoidaan triglyserideinä rasvakudokseen.
  • Ketoninmuodostus (ketogeneesi):
    • Maksassa asetyyli-CoA:ta voidaan käyttää ketoaineiden, kuten beetahydroksibutyraatin (BHB), asetoasetaatin ja asetonin, valmistamiseen. Tämä tapahtuu erityisesti paaston, vähähiilihydraattisen ruokavalion (ketogeeninen ruokavalio) tai pitkäkestoisen liikunnan aikana, kun glukoosin saatavuus on rajoitettua.
  • Kolesterolisynteesi:
    • Asetyyli-CoA on myös kolesterolin, tärkeän solukalvojen ja steroidihormonien rakennusaineen, esiaste.
  • Asetylaatio:
    • Asetyyli-CoA osallistuu asetylointireaktioihin, joissa asetyyliryhmä siirretään toisiin molekyyleihin, kuten proteiineihin. Tämä voi vaikuttaa proteiinien toimintaan ja geenien ilmentymiseen.

Asetyyli-CoA:n muodostuminen:

Asetyyli-CoA:ta muodostuu useista eri aineenvaihduntareiteistä:

  • Glukoosin hajotus (glykolyysi):
    • Glukoosin hajotuksessa syntyvä pyruvaatti muunnetaan asetyyli-CoA:ksi mitokondriossa.
  • Rasvahappojen hajotus (beetaoksidaatio):
    • Rasvahapot hajotetaan asetyyli-CoA:ksi mitokondriossa.
  • Aminohappojen hajotus:
    • Tietyt aminohapot voidaan hajottaa asetyyli-CoA:ksi.

Asetyyli-CoA:n rooli on elintärkeä solujen toiminnalle. Se yhdistää eri aineenvaihduntareittejä ja mahdollistaa energian tuotannon ja varastoinnin sekä tärkeiden biomolekyylien synteesin.
Kahden asetyyli-CoA:n moolin tuottaminen käyttämällä BHB:tä prekursorina pelkistää vain yhden moolin NAD+:a NADH:ksi. Glukoosiaineenvaihdunnassa tuotetaa neljä moolia NAD+:a. Siten ketogeeninen ruokavalio luo ylimääräisen NAD+:n solulle ja vaikuttaa positiivisesti solun redox-tilaan. Tällä voi olla positiivisia vaikutuksia NAD+-riippuvaisten entsyymien, kuten sirtuiinien, aktiivisuuteen. Newman et al. havaitsivat, että lisääntynyt asetyyli-CoA suosii sekä entsymaattista että ei-entsymaattista proteiiniasetylaatiota, erityisesti mitokondrioissa, mikä tehostaa mitokondrioiden yleistä toimintaa. [48, 49]

Ketogeenisen ruokavalion tuottama BHB voi myös lisätä ATP-tuotannon tehokkuutta mitokondriossa ja vähentää vapaiden radikaalien määrää.

BHB:n positiivisten vaikutusten seurauksena havaittiin, että BHB:n esiastemolekyylit paransivat hiiren kognitiota Alzheimerin taudin hiirimallissa. Alzheimeria sairastavan potilaan tapaustutkimuksessa BHB kohensi potilaan kognitiota [50, 51].

D-β-hydroksibutyraatti suojaa hermosoluja oksidatiivisilta vaurioilta vähentämällä sytosolista NAD+/NADPH-suhdetta, mikä johtaa pelkistyneenä glutationina tunnetun antioksidanttiaineen lisääntymiseen. BHB estää NF-kB:n ilmentymistä. Sen tiedetään säätelevän tulehduksia edistäviä geenejä. Tämä johtaa vähentyneeseen proinflammatoriseen vasteeseen[52].

BHB-prekursori, 1,3-butaanidioli, moduloi tulehduksen ilmentymistä histonin β-hydroksibutyrlaation kautta. Siten se vähentää kaspaasi-1:n, IL-1B:n ja IL-18:n ilmentymistä, jotka ovat tulehdusmarkkereita.
C. Elegansin tutkimuksessa havaittiin, että BHB voi pidentää niiden elinikää. Siten ketogeenisen ruokavalion tuottaman BHB:n endogeeniset vaikutukset voivat parantaa terveyttä ja jopa lisätä elinaikaa. [3, 53]

Viitteet

20.Gerhauser C. Impact of dietary gut microbial metabolites on the epigenome. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2018;373:20170359. doi: 10.1098/rstb.2017.0359. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

21.Gong L., Cao W., Chi H., Wang J., Zhang H., Liu J., Sun B. Whole cereal grains and potential health effects: Involvement of the gut microbiota. Food Res. Int. 2018;103:84–102. doi: 10.1016/j.foodres.2017.10.025. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

22.Kennedy E.T., A Bowman S., Spence J.T., Freedman M., King J. Popular Diets. J. Am. Diet. Assoc. 2001;101:411–420. doi: 10.1016/S0002-8223(01)00108-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

23.Miller V.J., Villamena F.A., Volek J.S. Nutritional Ketosis and Mitohormesis: Potential Implications for Mitochondrial Function and Human Health. J. Nutr. Metab. 2018;2018:5157645. doi: 10.1155/2018/5157645. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

24.Xie G., Zhou Q., Qiu C.-Z., Dai W.-K., Wang H.-P., Li Y.-H., Liao J.-X., Lu X.-G., Lin S.-F., Ye J.-H., et al. Ketogenic diet poses a significant effect on imbalanced gut microbiota in infants with refractory epilepsy. World J. Gastroenterol. 2017;23:6164–6171. doi: 10.3748/wjg.v23.i33.6164. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

25.Zhang Y., Zhou S., Zhou Y., Yu L., Zhang L., Wang Y. Altered gut microbiome composition in children with refractory epilepsy after ketogenic diet. Epilepsy Res. 2018;145:163–168. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2018.06.015. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

26.Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444:1022–1023. doi: 10.1038/4441022a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

27.Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nat. Cell Biol. 2006;444:1027–1031. doi: 10.1038/nature05414. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

28.Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

29.Schwiertz A., Taras D., Schaefer K., Beijer S., Bos N.A., Donus C., Hardt P.D. Microbiota and SCFA in Lean and Overweight Healthy Subjects. Obesity. 2010;18:190–195. doi: 10.1038/oby.2009.167. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

30.Basciani S., Camajani E., Contini S., Persichetti A., Risi R., Bertoldi L., Strigari L., Prossomariti G., Watanabe M., Mariani S., et al. Very-Low-Calorie Ketogenic Diets with Whey, Vegetable, or Animal Protein in Patients With Obesity: A Randomized Pilot Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:2939–2949. doi: 10.1210/clinem/dgaa336. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

31.Nagpal R., Neth B.J., Wang S., Craft S., Yadav H. Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer’s disease markers in subjects with mild cognitive impairment. EBioMedicine. 2019;47:529–542. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.08.032. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

32.Bishop K.S., Ferguson L.R. The Interaction between Epigenetics, Nutrition and the Development of Cancer. Nutrients. 2015;7:922–947. doi: 10.3390/nu7020922. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

33.Boison D. New insights into the mechanisms of the ketogenic diet. Curr. Opin. Neurol. 2017;30:187–192. doi: 10.1097/WCO.0000000000000432. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

34.Freeman J.M., Kossoff E.H. Ketosis and the Ketogenic Diet, 2010: Advances in Treating Epilepsy and Other Disorders. Adv. Pediatr. 2010;57:315–329. doi: 10.1016/j.yapd.2010.08.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

35.Youm Y.-H., Nguyen K.Y., Grant R.W., Goldberg E.L., Bodogai M., Kim D., D’Agostino D., Planavsky N.J., Lupfer C., Kanneganti T.D., et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome–mediated inflammatory disease. Nat. Med. 2015;21:263–269. doi: 10.1038/nm.3804. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

36.Rahman M., Muhammad S., Khan M.A., Chen H., Ridder D.A., Müller-Fielitz H., Pokorná B., Vollbrandt T., Stölting I., Nadrowitz R., et al. The β-hydroxybutyrate receptor HCA2 activates a neuroprotective subset of macrophages. Nat. Commun. 2014;5:3944. doi: 10.1038/ncomms4944. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

37.Lusardi T.A., Akula K.K., Coffman S.Q., Ruskin D.N., Masino S.A., Boison D. Ketogenic diet prevents epileptogenesis and disease progression in adult mice and rats. Neuropharmacology. 2015;99:500–509. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.08.007. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

38.Masino S.A., Li T., Theofilas P., Sandau U.S., Ruskin D.N., Fredholm B.B., Geiger J.D., Aronica E., Boison D. A ketogenic diet suppresses seizures in mice through adenosine A1 receptors. J. Clin. Investig. 2011;121:2679–2683. doi: 10.1172/JCI57813. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

39.Kobow K., Kaspi A., Harikrishnan K.N., Kiese K., Ziemann M., Khurana I., Fritzsche I., Hauke J., Hahnen E., Coras R., et al. Deep sequencing reveals increased DNA methylation in chronic rat epilepsy. Acta Neuropathol. 2013;126:741–756. doi: 10.1007/s00401-013-1168-8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

40.Williams-Karnesky R.L., Sandau U.S., Lusardi T.A., Lytle N.K., Farrell J.M., Pritchard E.M., Kaplan D.L., Boison D. Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis. J. Clin. Investig. 2013;123:3552–3563. doi: 10.1172/JCI65636. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

41.Dechat T., Pfleghaar K., Sengupta K., Shimi T., Shumaker D.K., Solimando L., Goldman R.D. Nuclear lamins: Major factors in the structural organization and function of the nucleus and chromatin. Genes Dev. 2008;22:832–853. doi: 10.1101/gad.1652708. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

42.Armanios M., Alder J.K., Parry E.M., Karim B., Strong M.A., Greider C.W. Short Telomeres are Sufficient to Cause the Degenerative Defects Associated with Aging. Am. J. Hum. Genet. 2009;85:823–832. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.10.028. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

43.Hewitt G.M., Jurk D., Marques F.D., Correia-Melo C., Hardy T.L.D., Gackowska A., Anderson R., Taschuk M.T., Mann J., Passos J.F. Telomeres are favoured targets of a persistent DNA damage response in ageing and stress-induced senescence. Nat. Commun. 2012;3:708. doi: 10.1038/ncomms1708. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

44.Sun D., Yi S.V. Impacts of Chromatin States and Long-Range Genomic Segments on Aging and DNA Methylation. PLoS ONE. 2015;10:e0128517. doi: 10.1371/journal.pone.0128517. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

45.Shimazu T., Hirschey M.D., Newman J., He W., Shirakawa K., Le Moan N., Grueter C.A., Lim H., Saunders L.R., Stevens R.D., et al. Suppression of Oxidative Stress by -Hydroxybutyrate, an Endogenous Histone Deacetylase Inhibitor. Science. 2013;339:211–214. doi: 10.1126/science.1227166. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

46.Moreno C.L., Mobbs C.V. Epigenetic mechanisms underlying lifespan and age-related effects of dietary restriction and the ketogenic diet. Mol. Cell. Endocrinol. 2017;455:33–40. doi: 10.1016/j.mce.2016.11.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

47.Xie Z., Zhang D., Chung D., Tang Z., Huang H., Dai L., Qi S., Li J., Colak G., Chen Y., et al. Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lysine β-Hydroxybutyrylation. Mol. Cell. 2016;62:194–206. doi: 10.1016/j.molcel.2016.03.036. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

48.Dąbek A., Wojtala M., Pirola L., Balcerczyk A. Modulation of Cellular Biochemistry, Epigenetics and Metabolomics by Ketone Bodies. Implications of the Ketogenic Diet in the Physiology of the Organism and Pathological States. Nutrients. 2020;12:788. doi: 10.3390/nu12030788. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

49.Newman J.C., Verdin E. β-Hydroxybutyrate: A Signaling Metabolite. Annu. Rev. Nutr. 2017;37:51–76. doi: 10.1146/annurev-nutr-071816-064916. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

50.Kashiwaya Y., Bergman C., Lee J.-H., Wan R., King M.T., Mughal M.R., Okun E., Clarke K., Mattson M.P., Veech R.L. A ketone ester diet exhibits anxiolytic and cognition-sparing properties, and lessens amyloid and tau pathologies in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 2013;34:1530–1539. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2012.11.023. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

51.Newport M.T., VanItallie T.B., Kashiwaya Y., King M.T., Veech R.L. A new way to produce hyperketonemia: Use of ketone ester in a case of Alzheimer’s disease. Alzheimer Dement. 2015;11:99–103. doi: 10.1016/j.jalz.2014.01.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

52.Kashiwaya Y., Takeshima T., Mori N., Nakashima K., Clarke K., Veech R.L. D-beta-hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000;97:5440–5444. doi: 10.1073/pnas.97.10.5440. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

53.Chakraborty S., Galla S., Cheng X., Yeo J.-Y., Mell B., Singh V., Yeoh B., Saha P., Mathew A.V., Vijay-Kumar M., et al. Salt-Responsive Metabolite, β-Hydroxybutyrate, Attenuates Hypertension. Cell Rep. 2018;25:677–689. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.058.



β-hydroksibutyraatin oksidaatio edistää immunometaboliittien kertymistä aktivoituneisiin mikroglia-soluihin

Adrian Beniton, Nabil Hajjin, Kevin O’Neill’n, Hector C. Keunin, & Nelofer Syedin tutkimus on julkaistu elokuun 26. päivänä 2020: 10.3390/metabo10090346

Sairastan etenevää MS-tautia. Olen aiemmissa artikkeleissa useita kertoja viitannut ketogeeniseen ruokavalioon yhtenä MS-taudin progressiota hidastavana terapiavaihtoehtona. Lisääntyvä kliininen näyttö osoittaa, että solujen glukoosinoton troofinen häiriö vaikuttaa neurodegeneraatioon Parkinsonin ja Alzheimerin tautien lisäksi myös mm. progressiivisessa multippeliskleroosissa.

Tässä katsauksessa kummastellaan mihin ketogeenisen ruokavalion vaikutus hermosoluja suojaavana, eli neuroprotektiivisena terapiana perustuu. Lets go!

Laajennan ja yritän parhaani mukaan myös selventää Beniton, Haijin et. al. tutkimusta

Saatteeksi: Neurologi ja kirjailija: Dr. Sophie Christoph kirjoittaa ketogeenisesta ruokavaliosta MS-taudin terapiana:

Ketogeeninen ruokavalio voi muuttaa immuunivastetta ja siten vaikuttaa MS-taudin etenemiseen. Eläinkokeet vahvistavat tämän havainnon.

Lihavuus on MS-taudin oireita pahentava riskitekijä. Ketogeeninen ruokavalio voi hillitä taudin etenemistä ja siihen liittyviä tulehdustiloja laihtumisen seurauksena. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat ruokailutottumusten ja sairauden tai oireiden vakavuuden väliseen vahvaan korrelaatioon.

Suuressa poikkileikkaustutkimuksessa ruokavalion laatuun ja aktiiviseen elämäntapaan liittyi kohentunut vireys, alhaisempi väsymys, ahdistuksen ja masennuksen lieveneminen, kognitiivisten kykyjen paraneminen ja neurologisten särkyjen helpottuminen.

Ketogeeninen ruokavalio tarjoaa vaihtoehtoisen energialähteen hermosoluille. Koska solujen rappeutuminen on ainakin osittain seurausta solujen glukoosinoton heikkenemisestä, betahydroksibutyraatti energiasubstraattina turvaa solujen energiansaannin.

Ketogeeniset ruokavaliot imitoivat aineevaihdunnan tasolla paastotilaa. Aineenvaihdunta siirtyy pois glykolyysin tuottamasta energiantuotannosta ja kohti rasvahappojen beeta-oksidaatiota ensisijaisena energialähteenä.

Ketogeeninen ruokavalio voi olla hyödyllinen MS-potilaille, koska:

  • ROS:ia ja RNS:iä (reaktiivisia happi- ja typpiradikaaleja) muodostuu vähemmän
  • veri-aivoesteen läpi kulkeutuvat ketoaineet säätelevät antioksidanttien signalointireittejä
  • ketoaineet lisäävät energiantuotantoa aivokudoksessa
  • eläimillä ja ihmisillä tehdyt tutkimukset vahvistavat, että ketogeeniset ruokavaliot vähentävät tulehduksellisia biomarkkereita veressä ja aivo-selkäydinnesteessä
  • kokeellisen autoimmuunisen enkefaliitin (EAE) hiirimallissa ketogeeninen ruokavalio johti motorisen vamman korjaantumiseen, parempaan oppimiseen ja muistiin, suurempiin hippokampuksen tilavuuksiin ja periventrikulaaristen vaurioiden remyelinaatioon
  • tulehduksellisten sytokiinien tukahdutettuun tuotantoon
  • lisääntyneisiin hermosolujen korjausprosesseihin
  • ketogeeninen ruokavalio parantaa MS-potilaiden väsymystä, masennusta ja laskee painoa
  • ketogeeninen ruokavalio ehkäisee ja parantaa MS:n aiheuttamaa neurodegeneraatiota ja neuroinflammaatiota

Mitokondrioiden toimintahäiriöt näyttävät olevan keskeisiä MS-patogeneesin neurodegeneratiivisessa vaikutuksessa. Tämä johtaa ATP:n heikompaan saatavuuteen, mikä voi edistää aksonin atrofiaa ja rappeutumista.

In vitro– ja eläintutkimusten mukaan ketogeenisen ruokavalion on osoitettu parantavan mitokondrioiden toimintaa ja edistävän siten aksonien terveyttä edistämällä ATP-tuotantoa ja mitokondrioiden biogeneesiä, ohittamalla mitokondrioiden häiriintyneet prosessit, lisäämällä antioksidanttien määrää ja vähentämällä oksidatiivisia vaurioita.

Tutkimukset ovat raportoineet merkittäviä eroja suolistobakteerien pitoisuudessa, monimuotoisuudessa ja koostumuksessa MS-potilailla ja niiden vaikutuksessa immuunijärjestelmän säätelyyn. Noin 3 kuukauden ketogeenisen ruokavalion jälkeen tämä tila parani myös MS-potilailla.

Tietoa kertyy jatkuvasti. Tälläkin hetkellä on käynnissä useita tutkimuksia, joissa selvitetään ketoosin vaikutuksia aivojen rappeutumista aiheuttaviin neurodegeneratiivisiin tauteihin, kuten Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti ja primaaristi progressiivinen MS.

Immuunisolujen metabolinen säätely on keskeinen vaikuttaja immunologisissa tapahtumissa

Julkaisin Ruokasodassa hiljattin kaksi tätä aihetta syventävää pitkää tutkimuskatsausta (Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa: 1 & 2). Ketogeenisen ruokavalion myönteisiä vaikutuksia primaaristi progressiivisessa multippeliskleroosissa on kuvattu tässä: Ketogeeninen ruokavalio ja PPMS.

Pidemmittä puheitta, mennään asiaan

Tieto leukosyyttien metabolisesta säätelystä on lisääntynyt valtavasti, mutta keskushermoston mikroglia-solujen metabolisesta säätelystä tiedetään yhä paljon vähemmän. Tässä tutkimuksessa osoitetaan, että muiden hermoston solujen tapaan, myös mikroglia-solut pystyvät hapettamaan betahydroksibutyraatista energiaa sitruunahappokierrossa.

Vaihtoehtoisten ravintoaineiden rooli hermosolujen energiasubstraattina tunnetaan huonosti. Vielä vuosituhannen alkupuolella lähtökohtainen oletus oli, että aivojen solut eivät toimi ilman glukoosia. Tämä käsitys kuitenkin kumottiin virheellisenä viimeistään 1960-luvulla. Tieto ei saavuttanut laajemmin lääketieteellistä yhteisöä ja tutkimus jäi pienen piirin kuriositeetiksi.

Ongelmana ovat pitkään olleet tutkimusmenetelmien rajoitukset. Aineenvaihdunnan määrittelyssä on pitänyt tuvautua kovien faktojen lisäksi arvauksiin ja valistuneisiin mielipiteisiin.

Uusilla kehittyneemmillä tutkimusmenetelmillä nähdään tarkemmin ja syvemmälle. Aineenvaihdunnan mekanismeja voidaan korjata siellä, missä on veikattu väärää hevosta. Tämä selittää sen, että tieto aineenvaihdunnan mekanismeista täsmentyy nopeasti.

Glukoosin uskottiin olevan välttämätöntä aivoille, vaikka glukoosin saantia rajoittavaa ketogeenista ruokavaliota on käytetty lääkeresistentin epilepsian kohtausten hillitsemiseen noin sadan vuoden ajan. Hiilihydraattien (glukoosin) rajoittamista sovellettiin menestyksellisesti diabeteksen hoitoon jo 1700 ja 1800 lukujen vaihteessa. Ketogeenisen ruokavalion hyödyt eivät ole uusi ilmiö. Ne tunnettiin vuosituhansia ennen, kuin hiilihydraattien rajoittamisen terveyshyödyt unohdettiin viime vuosisadan puolenvälin jälkeen.

Ketogeeninen ruokavalio, aivan kuten paasto, olisi käytännössä mahdotonta, jos elimistöllä ei olisi mekanismeja korvata glukoosin saantia aivosolujen energianlähteenä muilla energiasubstraateilla.

β-hydroksibutyraatin oksidaatio edistää immunometaboliittien kertymistä aktivoituneisiin mikroglia-soluihin

Tässä tutkimuksessa käytettiin stabiilien isotooppien (13C) jäljitysstrategioita ja metabolomiikkaa* hahmottamaan β-hydroksibutyraatin (BHB) oksidatiivista metaboliaa ihmisen (HMC3) ja hiiren (BV2) mikroglia-soluissa sekä β-hydroksibutyraatin vuorovaikutusta glukoosin kanssa lepo- ja LPS- elli lipopolysakkaridi-aktivoidussa BV2:ssa.

Lipopolysakkarideja esiintyy gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvon pinnalla, jossa ne toimivat endotoksiineina ja aktivoivat elimistön immuunijärjestelmän.

*Metabolomiikka on uusi menetelmä, jolla tutkitaan pienimolekyylisten metaboliittien rakennetta, toimintaa ja yhteisvaikutuksia elimistön soluissa, kudoksissa, veressä ja eritteissä.

β-hydroksibutyraatti tuodaan ja hapetetaan TCA-syklissä eli sitruunahappokierrossa molemmissa solulinjoissa, minkä jälkeen sytosolinen NADH : NAD+ -suhde muuttuu.

Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD+)

NAD+ eli nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi on kaikissa elävissä soluissa esiintyvä tärkeä koentsyymi. Rakenteeltaan se on dinukleotidi, jossa nikotiiniamidiemäksen sisältävä nukleotidi ja adeniininukleotidi ovat liittyneet toisiinsa fosfaattiryhmiensä välityksellä.

NAD+ ja sen pelkistynyt muoto NADH toimivat koentsyymeinä monissa tärkeissä biologisissa hapetus-pelkistysreaktioissa. NAD+ muistuttaa rakenteeltaan toista tärkeää koentsyymiä NADP+:a eli nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaattia, jossa lisäksi on adenosiiniin liittynyt fosfaattiryhmä.NAD+ osallistuu lähinnä katabolisiin reaktioihin, kun taas NADP+:lla on tärkeä rooli anabolisissa reaktioissa.

Eliöt tuottavat NAD+:a kahdella eri tavalla. Niin sanotussa de novo -synteesissä, jota säätelevät BNA-geenit, eliöt valmistavat aminohappo tryptofaanista kinoliinihappoa. Kinoliinihappo muutetaan nikotiinihappomononukleotidiksi, joka muutetaan nikotinaattinukleotidiadenylyylitransferaasientsyymin avulla desamino-NAD+:ksi. NAD+-syntaasientsyymi muuttaa desamino-NAD+:n NAD+:ksi.

Eliöt biosyntetisoivat NAD+:a myös sen hajoamisessa syntyvästä nikotiiniamidista. Nikotiiniamidi muutetaan nikotiiniamidaasientsyymin avulla nikotiinihapoksi. Nikotiinihaposta muodostetaan nikotiinihappomononukleotidia, joka muokataan NAD+:ksi kuten de novo -synteesissä.

NAD+ on bioreaktioissa hapetin ja NADH pelkistin. NAD+ kiinnittyy entsyymeihin, jotka katalysoivat dehydrausreaktioita. Tällaisia ovat esimerkiksi glykolyysin yhteydessä tapahtuva glyseraldehydi-3-fosfaatin muuttaminen 1,3-bisfosfoglyseraatiksi, alkoholien hapettaminen aldehydeiksi, jota katalysoi alkoholidehydrogenaasi sekä glutamaatin hajotus.

Muita entsyymejä, joille NAD+ toimii koentsyyminä, ovat muun muassa UDP-galaktoosiepimeraasi, adenosyylihomokysteinaasi, 3-dehydrokinaattisyntaasi, ornitiinisyklodeaminaasi ja urokanaasi.- Wikipedia

BV2-soluissa stimulaatio lipopolysakkaridilla sääteli glykolyyttistä virtausta, lisäsi sytosolista NADH : NAD+ -suhdetta ja edisti glykolyyttisen dihydroksiasetonifosfaatin (DHAP) välituotetta.

β-hydroksibutyraatin lisääminen lisäsi LPS:n aiheuttamaa DHAP:n kertymistä ja edisti glukoosista johdetun laktaatin vientiä.

β-hydroksibutyraatti (BHB) lisäsi myös synergistisesti sukkinaatin ja muiden keskeisten immunometaboliittien, kuten sitruunahappokierron tuottamien a-ketoglutaraatin ja fumaraatin, LPS:n aiheuttamaa kertymistä. Lopuksi BHB sääteli avaintulehdusta edistävän (M1-polarisaatio) markkerigeenin, NOS2:n, ilmentymistä LPS:llä aktivoiduissa BV2-soluissa.

Yhteenvetona: havaitsimme β-hydroksibutyraatin mahdollisesti immunomoduloivaksi metaboliseksi substraatiksi, joka säätelee metabolista uudelleenohjelmointia tulehdusta edistävän vasteen aikana.

Betahydroksibutyraatti, β-hydroksibutyraatti eli betahydroksivoihappo tai BHB

Rakkaalla lapsella on monta nimeä. β-hydroksibutyraatti eli β-hydroksivoihappo on energia–aineenvaihdunnassa syntyvä ketoniyhdiste eli ns. ketoaine. Muita elimistön ketoaineita ovat asetoni ja asetoasetaatti.

Ketoaineita muodostuu elimistön energiatilan mukaisesti joko vapaista eli esteröitymättömistä rasvahapoista (free fatty acids eli FFA/non-esterified fatty acids eli NEFA) tai haihtuvista rasva-hapoista (volatile fatty acids eli VFA).

Ketoaineet erittyvät vapaasti munuaisissa virtsaan, joten virtsasta voidaan havaita ketoaineita melko pian ketoottisen tilanteen alkamisen jälkeen. On kuitenkin hyvä muistaa, että virtsaliuskojen ketoainemääritys havaitsee vain asetoasetaatin (ja vähemmässä määrin asetonin), muttei β-hydroksibutyraattia. β-hydroksibutyraatti on se ketoaine, jota syntyy eniten ketoosissa.

Ihmisillä β-hydroksibutyraatti voidaan syntetisoida maksassa rasvahappojen (esim. Butyraatti), β-hydroksi-β-metyylibutyraatin ja ketogeenisten aminohappojen aineenvaihdunnan reaktioiden avulla. Aineenvaihdunta muuttaa nämä yhdisteet asetoasetaatiksi, joka on ensimmäinen ketoaine, joka tuotetaan paastotilassa.

β-hydroksibutyraatin biosynteesiä asetoasetaatista katalysoi β-hydroksibutyraattidehydrogenaasientsyymi. Butyraatti voidaan myös metaboloida β-hydroksibutyraatiksi toisen metaboliareitin kautta, joka ei sisällä asetoasetaattia metabolisena välituotteena.

Tämä metabolinen reitti on seuraava β-hydroksibutyraatin pitoisuus ihmisen veriplasmassa, kuten muissakin ketoelimissä, kasvaa ketoosin kautta. Tämä kohonnut β-hydroksibutyraattitaso on luonnollisesti odotettavissa, koska p-hydroksibutyraatti muodostuu asetoasetaatista.

Aivot voivat käyttää β-hydroksibutyraattia energialähteenä, kun verensokeri on alhainen.

Diabetesta sairastavien potilaiden ketonitasot voidaan mitata virtsan tai veren kautta diabeettisen ketoasidoosin (happomyrkytys) osoittamiseksi.

Ketogeneesi tapahtuu, kun maksasolujen oksaloasetaatti ehtyy, mikä johtuu vähentyneestä hiilihydraattien saannista (ruokavalion tai paaston seurauksena).

Koska oksaloasetaatti on ratkaisevan tärkeä tekijä asetyyli-CoA:n (asetyylikoentsyymi-A on kaikkien energiaravinteiden välimuoto sitruunahaoppokierrossa) pääsemiseksi TCA-sykliin (trikarboksyylihappokeirto) eli sitruunahappokiertoon, asetyyli-CoA:n nopea tuotanto rasvahappohapetuksesta runsaan oksaloasetaatin puuttuessa ylittää TCA-syklin heikentyneen kapasiteetin ja tuloksena oleva ylimäärä asetyyli-CoA siirtyy kohti ketoaineiden tuotantoa.

β-hydroksibutyraatti pystyy läpäisemään keskushermostoa suojaavan veri-aivoesteen

Näin se pääsee ravitsemaan keskushermoston soluja. β-hydroksibutyyrihappotaso kasvaa maksassa, sydämessä, luurankolihaksissa, aivoissa ja muissa kudoksissa liikunnan, kalorien rajoittamisen, paaston ja ketogeenisten ruokavalioiden seurauksena.

Yhdisteen on havaittu toimivan histonideasetylaasin (HDAC) estäjänä. Estämällä HDAC-luokan I isoentsyymien HDAC2 ja HDAC3, β-hydroksibutyraatin on havaittu lisäävän aivoperäisen neurotroofisen tekijän (BDNF) pitoisuutta ja TrkB-signalointia hippokampuksessa.

Jyrsijätutkimuksissa on havaittu, että pitkäaikainen liikunta lisää plasman β-hydroksibutyraattipitoisuuksia, mikä indusoi BDNF-geenin promoottoreita hippokampuksessa.

Näillä havainnoilla voi olla kliininen merkitys masennuksen, ahdistuneisuuden ja kognitiivisten vajaatoimintojen hoidossa. Ketogeenistä ruokavaliota käyttävillä epilepsiapotilailla veren β-hydroksibutyraattitasot korreloivat parhaiten kohtausten hallinnan asteen kanssa. Optimaalisen antikonvulsanttivaikutuksen kynnys näyttää olevan noin 4 mmol / l.

Tutkimus

Mikroglia-solut ovat keskushermoston (CNS) immuunisoluja. Arviolta 10% kaikista keskushermoston soluista on mikroglia-soluja.

Nämä solut ovat viime aikoina herättäneet runsaasti kiinnostusta, koska niillä on kriittinen rooli yleisimmissä aivosairauksissa, kuten dementia, aivohalvaus ja aivokasvaimet. Aivosairaudessa tai immuunialtistuksessa levossa oleva mikroglia hyväksyy ohjelmalliset muutokset, jotka liittyvät sytokiinien ja kemokiinien vapautumiseen.

Sytokiinit ja kemokiinit

Sytokiini on proteiinirakenteinen solujen välisen viestinnän välittäjäaine, joka on löydetty immunologisen tutkimustyön yhteydessä. Sytokiinin ja kasvutekijän, joka on toinen paikallisesti vaikuttava kudoshormonityyppi, välinen ero on lähinnä löytöhistoriasta, eikä toimintatavasta tai muista ominaisuuksista johtuva. Valkosolut tuottavat suurimman osan sytokiineista. Immuunijärjestelmän ohjaus on niiden keskeisin tehtävä.

Immuunijärjestelmää ohjailevat sytokiinit voidaan jakaa toimintansa pääasiallisen luonteen perusteella viiteen pääryhmään: tuumorinekroositekijät, interferonit, interleukiinit, hematopoieettiset kasvutekijät ja muut kasvutekijät. Sytokiineja voidaan luokitella myös tuottajasolujensa mukaan. Esimerkiksi lymfosyyttien tuottamia sytokiineja kutsutaan lymfokiineiksi ja monosyyttien monokiineiksi.

Tuumorinekroositekijät (TNF) ovat ehkä keskeisimpiä ensisijaisia aktivoivia välittäjäaineita immunovasteen käynnistyksessä. Tuumorinekroositekijän nimi juontuu sen löytöhistoriasta, kun joidenkin syöpäpotilaiden kasvainten havaittiin surkastuvan bakteeritulehduksen yhteydessä. Myöhemmin saatiin selville, että kasvainten tuhoutumiseen vaikuttaa keskeisesti eräiden valkosolujen, makrofagien ja T-lymfosyyttien, tuottama proteiini, joka ristittiin tuumorinekroositekijäksi.

Hematopoieettiset kasvutekijät ohjailevat ja stimuloivat immunojärjestelmän solujen erilaistumista ja tuotantoa luuytimessä ja muissa verisoluja muodostavissa kudoksissa. Immunojärjestelmän kannalta ehkä keskeisin hematopoieettinen kasvutekijä on granulosyytti-makrofagi-solulinjaa stimuloiva tekijä. – Wikipedia

Kemokiinit saavat aikaan kemotaksista eli solun liikkumista joko suurempaa kemokiinipitoisuutta kohti tai siitä poispäin. Kemokiinit ovat yli 40 tunnetun molekyylin joukko rakenteeltaan samankaltaisia, pienikokoisia polypeptidejä (8-14 kDa), jotka sitoutuessaan kemokiinireseptoreihin aktivoivat ne. Kemokiinit ja niiden reseptorit luokitellaan C, CC, CXC ja CXXXC perheisiin sen mukaan, miten kemokiinin N-terminaalinen kysteiini paikantuu.

Kemokiinireseptorit ovat luonteeltaan G-proteiineja, joiden aktivoituminen käynnistää sarjan biokemiallisia reaktioita, kuten fosfatidyyli-inositolitrifostaatin hydrolysoitumisen, proteiinikinaasi C:n aktivoitumisen, kalsium-ionien sisänvirtauksen, sekä rac- ja Rho-proteiinien aktivaation. Rac ja Rho osallistuvat solun migraatioon säädellen aktiiniverkoston rakentumista lamellipodeissa ja filopodeissa.

Kemokiinien on osoitettu säätelevän erilaisia immuunijärjestelmän vasteita siten, että T-solujen alalajit ilmentävät eri kemokiinireseptoreita. Tämä puolestaan vaikuttaa siihen, mihin kudoksiin kyseiset T-solut voivat vaeltaa.

Monosyyteissä ja lepäävissä T-soluissa esiintyvät kemokiinireseptorit CCR5 and CXCR4 osallistuvat tulehdusreaktioihin, ja samat reseptorit avustavat HIV-virusten tarttumisessa T-soluihin. – Solunetti


Nämä polarisoidut solut on perinteisesti luokiteltu joko tulehdusta edistäviksi (M1-tyyppi) tai anti-inflammatorisiksi (M2-tyyppi) muutaman molekyylimarkkerin ilmentymisen mukaan. Molekyylit, kuten lipopolysakkaridi (LPS) ja interferoni-y (IFN-y), ovat voimakkaita M1-polarisaation promoottoreita, kun taas IL-4 indusoi M2-polarisaatiota.

Todisteiden lisääntyminen on kuitenkin osoittanut M1 / M2-kehyksen rajoitukset. Mikroglian polarisaatio on edelleen intensiivisen tieteellisen tutkimuksen aiheena. Lisääntyvä tutkimusnäyttö antaa ratkaisevan merkityksen solujen aineenvaihdunnalle mikrogliumin toiminnan ja polarisaation säätelyssä.

Solunulkoinen metabolinen ympäristö ja metabolisten reaktioiden ohjaamat muutokset solunsisäisessä aineenvaihduntaympäristössä, moduloivat vasteen immunologisiin signaaleihin.

Perifeerisissä immuunisoluissa mekanismit, joilla tulehdus vaikuttaa energia-aineenvaihduntaan, tunnetaan jo hyvin. Mikroglia-alueen viimeaikaiset havainnot osoittavat, että tämä immuunisolutyyppi sitoutuu erilaisiin metaboliareitteihin stimulaatiomallista riippuen.

Paljon vähemmän tiedetään kuitenkin siitä, kuinka energia-aineenvaihdunta ja metabolinen mikroympäristö vaikuttavat immuunivasteisiin. Immunometabolian havainnot ovat osoittaneet, että perifeeriset immuunisolut voivat sopeutua vaihteleviin ympäristöhaasteisiin metaboloimalla muita vaihtoehtoisia ravintoaineita kuin glukoosia (asetaattia, aminohappoja ja rasvahappoja).

Mikrogliassa tämä ns. metabolisen joustavuuden ilmiö ja vaihtoehtoisten substraattien energia-aineenvaihdunta ymmärretään edelleen puutteellisesti. Vasta äskettäin raportoitiin, että mikroglia voi glukoosin puuttuessa siirtyä käyttämään glutamiinia vaihtoehtoisena polttoaineena mikrogliafunktion ylläpitämiseksi.

Metabolisen joustavuuden merkitys lisääntyy samalla, kun metabolisen mikroympäristön merkityksestä immuunitoiminnan säätelylle saadaan lisää todisteita

Äskettäin on keksitty termi immunometaboliitit tai sytokiinien kaltaiset metaboliitit kuvaamaan metaboliitteja sukkinaattia, itakononaattia, laktaattia, fumaraattia ja a-ketoglutaraattia. Nämä ovat metaboliitteja, joilla on tärkeä vaikutus leukosyyttien aktivaatiossa ja erilaistumisessa, ja jotka ovat riippumattomia niiden tavanomaisesta roolista biosynteesissä ja bioenergeettisissä aineissa.

Ruokavalio-interventiot ovat osoittaneet terapeuttista potentiaalia aineenvaihduntaympäristön ja immuunijärjestelmän säätelijöinä. Tällaisista ruokavalioista ketogeeniset ruokavaliot ovat olleet suosittuja erityisesti aivosairauksien, kuten epilepsian ja gliooman (aivokasvain) hoidossa.

Huomio: Multippeliskleroosi aiheuttaa todellista tuhoa keskushermoston valkeassa ja harmaassa aineessa.Arpeumat ja kuolleiden neuroneiden muodostamat ”mustat aukot” ovat yhtä todellisia kuin amputoitu sormi tai varvas, joka ei ihmeenomaisesti jotain eliksiiriä nauttimalla kasva takaisin.

Ruokavalio-interventio terapiana hidastaa ja ehkäisee uusien hermostovaurioiden syntyä. Olemassaolevat vauriot voivat ehkä jossain määrin korjautua vuosien tai vuosikymmenten aikana neurogeneesin, remyelinaation ja neuroplastisuuden avulla, mutta sellaisesta ei ole tieteellistä näyttöä.

Yhtä kaikki, ketogeeninen ruokavalio hidastaa ja ehkäisee uusien leesioiden syntyä. Sen parempaan nykylääketiede ei oikein MS-taudin kohdalla pysty. Tämä on masentavaa, mutta samalla rohkaisevaa. Se on se, mitä me multippelisklerootikot voimme itsellemme antaa. Kukaan ei osaa korjata jo syntyneitä valkean ja harmaan aineen vaurioita, mutta me voimme ehkäistä uusien vaurioiden syntymistä ja hidastaa invalidisoivaa prosessia.

Tähän ruokavalioon liittyvien monien terveysvaikutusten joukossa ketoaine β-hydroksibutyraatin (BHB) endogeenisen tuotannon lisääntyminen on yksi biologisesti merkittävimmistä vaikutuksista.

Todiste tämän metaboliitin merkityksellisyydestä on se, että β-hydroksibutyraatti yksinään annettuna tuottaa ketogeenisen ruokavalion hyödylliset vaikutukset äärimmäisissä olosuhteissa.

Tämä on ajankohtainen aihe. NASA rahoittaa β-hydroksibutyraatin ja ketoosin vaikutuksia selvittäviä tutkimuksia, koska tulevaisuuden Mars-lentojen astronauttien aineenvaihdunta ja kognitiiviset kyvyt äärioloissa halutaan maksimoida. USAn puolustusministeriö rahoittaa ketoaineiden ja ketoosin tutkimusta, koska ketoosin uskotaan parantavan taistelusukeltajien toimintakykyä äärioloissa.

Ketoosin neuroprotektiiviset ja kognitiota tehostavat vaikutukset todentuvat erityisen hyvin äärioloissa. Karppaus ei vittuilusta huolimatta ole enää pienen pöpiseurakunnan ruokauskonto, vaan faktisesti ihmisen aineenvaihduntaa ja immuunijärjestelmää tehostava ruokavalio.

β-hydroksibutyraatti on nelihiilinen molekyyli, joka syntyy maksan rasvahappojen hapettuessa, kun elimistö ei saa glukoosia. Se voi toimia signalointimolekyylinä sitoutumalla suoraan G-proteiiniin kytkettyyn reseptoriin GPR109A tai histonideasetylaasin (HDAC) estäjänä sekä epäsuorasti oksidatiivisen aineenvaihdunnan kautta, minkä jälkeen muodostuu asetyyli-CoA ja NADH, eli asetyylikoentsyymi-A ja nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin pelkistynyt muoto.

Vaikka β-hydroksibutyraatin suoria signalointivaikutuksia aivoissa ja mikroglia-alueella on tutkittu laajasti eri järjestelmissä, sen metaboliaa mikrogliassa ei ole aiemmin kartoitettu.

Kun otetaan huomioon metabolisen signaloinnin ja uudelleenohjelmoinnin keskeinen rooli immuniteetissa, β-hydroksibutyraatin metabolisten vaikutusten ymmärtäminen mikrogliassa nousee perustavanlaatuiseksi kysymykseksi.

Tässä käytimme stabiilin isotoopin (13C) jäljitystä ja metabolomiikkaa β-hydroksibutyraatin oksidatiivisen aineenvaihdunnan ja glukoosimetabolian välisen vuorovaikutuksen lepo- ja LPS- eli lipopolysakkaridi-aktivoidun mikroglian vertailuun.

Arvioimme myös β-hydroksibutyraatin vaikutusta lipopolysakkaridiin kohdistuvaan tulehdusvasteeseen analysoimalla polarisaatiotuottajien ilmentymässä tapahtuvia muutoksia.

Lipopolysakkaridi (LPS)on suurikokoinen molekyyli, joka koostuu lipidistä ja polysakkaridista. Molekyylin rakenteessa on kolme kovalenttisin sidoksin yhdistynyttä osaa: O-polysakkaridi eli O-antigeeni, ydinoligosakkaridi ja lipidi A. Lipopolysakkarideja esiintyy gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvon pinnalla, jossa ne toimivat endotoksiineina ja aktivoivat elimistön immuunijärjestelmän.

Tulokset


Mikroglia-solut hapettavat β-hydroksibutyraattia TCA-syklissä

Sitruunahappokierto eli Krebsin sykli eli trikarboksyylihappokierto (TCA-kierto) on solujen mitokondrioissa tapahtuva monivaiheinen kemiallinen prosessi, jossa ravintoaineista peräisin olevat hiiliatomit hapettuvat hiilidioksidiksi ja samojen molekyylien sisältämät vedyt siirtyvät elektroninsiirtäjäkoentsyymeille. Prosessissa vapautuu energiaa, ja se on solujen pääasiallinen energianlähde.

Ennen kuin ravintoaineet kuten hiilihydraatit ja rasvat voivat tulla mukaan sitruunahappokiertoon, solussa tapahtuvien muiden prosessien on muutettava ne sopivaan muotoon, etenkin asetyyliryhmäksi, joka sitoutuu koentsyymi-A:n kanssa aktiiviseksi etikkahapoksi eli asetyylikoentsyymi-A:ksi. Lisäksi kierron eri vaiheissa sitoutuu vesimolekyylejä, ja siinä vapautuu hiilidioksidia sekä vetyioneja ja elektroneja. Nämä vapautuneet vetyionit ja ylimääräiset elektronit siirtyvät hapetus-pelkistysreaktioissa elektroninsiirtäjäkoentsyymeille, joita ovat NAD+:a ja FAD. Koentsyymeiltä vedyt siirtyvät edelleen elektroninsiirtoketjuun, jonka päätteeksi ne yhtyvät hengitysilmasta tulleen hapen kanssa vesimolekyyleiksi.

Syklisessä reaktiossa sitoutuu myös yksi fosforihappomolekyyli, jolloin muodostuu yksi korkeaenergiainen ATP-molekyyli GTP-välivaiheen kautta, ja neljä pelkistynyttä elektroninsiirtäjäkoentsyymiä (kolme NADH:ta ja yksi FADH2) kutakin pilkkoutunutta ja hapettunutta asetyylikoentsyymi-A:ta kohti. Sitruunahappokierto tapahtuu pääosin mitokondrion matriksissa, kun taas elektroninsiirtoketju tapahtuu mitokondrion sisäkalvolla.

Yksi sitruunahappokierron entsyymi, sukkinaattidehydrogenaasi, on mitokondrion sisäkalvon entsyymi. Se voi syöttää saamansa elektronit suoraan mitokondrion sisäkalvolla tapahtuvaan elektroninsiirtoketjuun.


β-hydroksibutyraatin metabolian tutkimuksessa mikroglia-solulinjat BV2 (hiiri) ja HMC3 (ihminen) valittiin mikroglia-solumalleiksi.

β-hydroksibutyraatin pitoisuus nousee olosuhteissa, joille on tunnusomaista rajoitettu glukoosin saatavuus. Vaikka β-hydroksibutyraatin hapettumisen on jo kauan tiedetty tapahtuvan hermosoluissa, astrosyyteissä ja oligodendrosyyteissä, todisteita β-hydroksibutyraatin hapettumisesta mikroglia-soluissa ei vielä ole.

Pyrimme ensin vahvistamaan, voiko mikroglia hapettaa β-hydroksibutyraattia, sekä ymmärtämään, miten glukoosin saatavuus muuttaa β-hydroksibutyraatin aineenvaihduntaa.

Näiden hypoteesien testaamiseksi teimme stabiilin isotooppien jäljityskokeen käyttäen 13C-leimattua β-hydroksibutyraattia. 13C-leimattujen substraattien käyttö mahdollistaa hiilen kulkeutumisen jäljittämisen eri aineenvaihduntareittien kautta ja liittymisen alavirran metaboliitteihin.

β-hydroksibutyraatti hapetetaan kolmivaiheisen ketoaineiden hapetusreitin kautta, minkä jälkeen tuotetaan NADH:ta ja asetyyli-CoA:ta, jotka voidaan siirtää sitruunahappokiertoon. (Kuva 1)

BV2- ja HMC3-viljelmiä täydennettiin tasaisesti 5 mmol/l 13C-leimatulla BHB:lla (13C4-BHB) viljelyolosuhteissa, jotka eivät sisältäneet lisättyä glukoosia, 1 tai 5 mmol/l leimaamatonta glukoosia (12C6-glukoosi).

Rinnakkaisanalyysi 13C-leimatulla glukoosilla (13C6-glukoosi) vahvisti glykolyyttisen virtauksen merkittävän vähenemisen glukoosia rajoittavassa ympäristössä (kuvio S1A, B). Tuloksemme osoittivat, että sekä BV2 että HMC3 voivat tuoda ja hapettaa β-hydroksibutyraattia, kuten TCA-syklin m +2 13C-rikastus osoittaa. Välituotteina sitraatti, a-ketoglutaraatti, glutamaatti, sukkinaatti, fumaraatti ja malaatti (kuva 1B).

Tuloksemme osoittivat myös, että glukoosin saatavuus muuttaa β-hydroksibutyraatin vaikutusta eri tavalla kussakin solulinjassa. BV2-soluissa β-hydroksibutyraatin hapettuminen lisääntyi vähitellen glukoosipitoisuuden laskiessa, mikä ilmeni m+2 13C-rikastumisen kasvuna kaikissa sitruunahappokierron välituotteissa (kuvio 1B, vasemmalla).

HMC3-soluilla ei ollut samaa vastemallia, ja β-hydroksibutyraatin hapettuminen pysyi vakiona riippumatta glukoosipitoisuudesta, mistä osoittaa tasainen m +2 13C-rikastumisen osuus TCA-syklin välituotteissa (kuvio 1B, oikea).

Mielenkiintoista on, että sekä BV2- että HMC3-soluissa havaittavissa oleva osa 13C4-BHB-johdetuista hiilistä transformoitiin laktaatiksi (kuvio S2A, B) ja pyruvaatiksi (kuvio S2C, D).

Havaitsimme erityisesti solunsisäisen m+2 13C2-laktaatin lisääntymisen glukoosista riippuvaisella tavalla, mikä viittaa vaihtoehtoiseen β-hydroksibutyraatin metaboliareittiin, joka paranee glukoosia rajoittavissa olosuhteissa.

On raportoitu, että mikroglia-soluilla on joustava aineenvaihdunta ja glukoosipuutteessa ne voivat nopeasti siirtyä käyttämään glutamiinia mitokondrioiden aineenvaihdunnan ja valvontatoimintojen ylläpitämiseen. Siksi testataksemme mahdollisuutta, että β-hydroksibutyraatti voisi aiheuttaa mikroglia-proliferaation (lisääntymisen) hyvin matalan glukoosin olosuhteissa, viljelimme BV2- ja HMC3-soluja 0,1 mmol/l glukoosissa, johon oli lisätty 5 tai 10 mmol/l leimaamatonta β-hydroksibutyraattia.

Tuloksemme osoittavat, että β-hydroksibutyraatti ei aiheuttanut mikroglian lisääntymistä missään solulinjassa (kuva S2E, F). Koska sekä glukoosi että β-hydroksibutyraatinn metaboliareitit ovat mukana NADH:n tuotannossa, olimme kiinnostuneita siitä, voisiko β-hydroksibutyraatti muuttaa bioenergeettistä aineenvaihduntaa ja redox-tilaa indusoimalla muutoksia NADH : NAD+ -suhteessa.

Tämän suhteen on äskettäin raportoitu hallitsevan synnynnäisiä tulehdusvasteita transkriptionaalisen repressorin CtBP:n kautta. Sytosolinen NADH : NAD+ -suhde voidaan arvioida epäsuorasti mittaamalla laktaatin ja pyruvaatin solunsisäisten tasojen suhde (kuvio 1C) . Kuten odotettiin, 5 mmol/l glukoosissa viljellyillä soluilla oli suurempi NADH : NAD+ -suhde kuin 1 mmol/ glukoosissa viljellyillä soluilla (kuvio 1D, E).

BV2-soluissa β-hydroksibutyraatin lisääminen lisäsi NADH : NAD+ -suhdetta, kun soluja viljeltiin 5 mmol/l glukoosissa, mutta ei 1 mmol/l glukoosissa (kuvio 1D). HMC3-soluissa β-hydroksibutyraatin lisäys nosti suhdetta sekä 1 että 5 mmol/l glukoosiolosuhteissa (kuvio 1E).

Tutkimme myös β-hydroksibutyraatin isäyksen vaikutusta metaboliittitasoihin useilla metaboliareiteillä soluissa, joita viljeltiin 1 ja 5 mmol/l glukoosissa. BV2-solujen aineenvaihdunta reagoi paremmin β-hydroksibutyraattiin kuin HMC3. 1 mmol/l glukoosissa BV2-solut, joihin oli lisätty β-hydroksibutyraattia, osoittivat laktaatin, glysiinin ja glutamaatin kertymistä, kun taas 5 mmol/l glukoosissa havaittiin laktaatin kertymistä ja glutamaatin konsentraation pienenemistä (kuvio S3A).

HMC3-soluissa β-hydroksibutyraatti edisti glutamaatin kerääntymistä matalassa glukoosissa viljellyissä soluissa (kuvio S3B). Nämä tiedot yhdessä vahvistavat, että β-hydroksibutyraatti hapetetaan sitruunahappokierrossa (TCA-syklissä) mikroglia-soluissa ja edistää NADH:n tuotantoa ja sytosolisen NADH : NAD+ -suhteen säätelyä.

β-hydroksibutyraatin (BHB) hapettuminen hiiren (BV2) ja ihmisen (HMC3) soluissa.

  1. (A) Kaavamainen esitys 13C4-BHB: stä johdetusta 13C-rikastuksesta.
  2. (B) TCA-syklin välituotteiden (Cit, sitraatti; αKG, α-ketoglutaraatti; Glu, glutamaatti; Suc, sukkinaatti; Fum, fumaraatti; Mal, malaatti) m + 2 13C-rikastus BV2- ja HMC3-soluissa viljelyolosuhteissa joko ilman lisättiin glukoosia tai 1 tai 5 mM 12C6-glukoosia ja 5 mM 13C4-BHB 24 tunnin ajan. Pylväät edustavat n = 3 biologisen replikaation keskiarvoa ± SD. Tiedot analysoitiin yksisuuntaisella ANOVA: lla metaboliittia kohti, mitä seurasi Tukey-testi.
  3. (C) Kaavioesitys sytosolisesta NADH : NAD+ -suhteesta tasapainossa laktaatti: pyruvaatti-suhteen kanssa.
  4. (D, E) Sytosolinen NADH : NAD+ -suhde arvioitu käyttämällä laktaatin ja pyruvaatin solunsisäisiä tasoja BV2: ssa (D) ja HMC3: ssa (E). Pylväät edustavat n = 2-3 (-BHB) ja n = 5-6 (+ BHB) biologisten kopioiden keskiarvoa ± SD. Tiedot analysoitiin kaksisuuntaisella ANOVA:lla, jota seurasi Sidakin testi (-BHB vs. + BHB glukoosiluokassa). Tilastollista merkitsevyyttä merkitään * p <0,05, ** p <0,01 ja **** p <0,0001.

β-Hydroxybutyraatti muuttaa LPS:n aiheuttaman glykolyyttisen vasteen

β-hydroksibutyraatin roolia mikrogliassa ja neuroinflammatiossa on aiemmin tutkittu erilaisissa sairausmalleissa. β-hydroksibutyraatin metabolisia vaikutuksia mikroglia-aktivaatioon ja taustalla olevaan metaboliseen uudelleenohjelmointiin ei kuitenkaan tunneta.

Tutkimusten mukaan yhä useampi todiste osoittaa, että metabolinen häiriö voi muuttaa mikroglia-vastetta immuunisignaaleihin. Siksi haluamme ymmärtää β-hydroksibutyraatin vaikutusta LPS-aktivoituun mikrogliaan liittyvään metaboliseen uudelleenohjelmointiin.

Koska BV2-solut reagoivat metabolisesti paremmin β-hydroksibutyraatin lisäykseen ja aiemmat tutkimukset olivat optimoineet LPS-stimulaation ja luonnehtineet osittain tämän solulinjan metabolista vastetta, BV2 valittiin malliksi tutkittaessa β-hydroksibutyraatin vaikutuksia LPS:n aiheuttamaan metaboliseen uudelleenohjelmointiin.

BV2-soluja viljeltiin 5 mmol/l 13C6-glukoosin läsnä ollessa ja käsiteltiin joko 5 mmol/l 12C4–β-hydroksibutyraatilla, 100 ng / ml LPS:llä tai molemmilla 6 tuntia.Onnistuneen aktivaation vahvisti tulehdusmerkinnän NOS2 uudelleen säätely (kuvio S4A). Glykolyyttisen aineenvaihdunnan muutosten tutkimiseksi mitasimme 13C-rikastumisen ja keskeisten glykolyyttisten välituotteiden suhteellisen runsauden (kuvio 2A). Vaikka LPS-hoito ei muuttanut glukoosin ottonopeutta, havaitsimme korkeamman glukoosinottotrendin soluissa, joita hoidettiin yksin β-hydroksibutyraatilla tai yhdessä LPS:n kanssa, mikä ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä (kuvio 2B).

LPS:n, mutta ei β-hydroksibutyraatin lisääminen lisäsi glykolyyttistä virtausta solunsisäisen m+3 13C-pyruvaatin (kuvio 2C) ja m+3 13C-laktaatin (kuvio 2D) nousun perusteella.

Johdonmukaisesti tämä glykolyyttisen vuon kasvu, kun soluja käsiteltiin LPS:llä, liittyi sytosolisen NADH : NAD+ -suhteen nousuun (kuvio 2E). Pelkkä β-hydroksibutyraatin täydentäminen ei muuttanut NADH : NAD+ -suhdetta, mutta LPS:n ja β-hydroksibutyraatin yhdistelmä vähensi tätä verrattuna yksin LPS:ään. Mielenkiintoista on, että LPS:n ja β-hydroksibutyraatin vaikutukset 13C-laktaatin vientiin seurasivat eri suuntausta kuin solunsisäisen 13C-pyruvaatin ja 13C-laktaatin tuotanto. Vaikka erilliset hoidot LPS:llä tai β-hydroksibutyraatilla yksinään eivät muuttaneet 13C-laktaatin vientinopeutta, yhdistelmähoito lisäsi dramaattisesti 13C-laktaatin vientiä väliaineeseen (kuvio 2F), mikä viittaa siihen, että β-hydroksibutyraatti voisi muuttaa glukoosista otetun hiilen kohtaloa sekä laktaattimetaboliaa ja vientiä.

Tutkimme myös muutoksia joidenkin glykolyyttisten välituotteiden suhteellisessa runsaudessa (otoksen koko). Havaitsimme suuren dihydroksiasetonifosfaatin (DHAP) (kuvio 2G, H) pitoisuuden nousun LPS:llä käsitellyissä soluissa, jotka lisääntyivät enemmän, kun soluja käsiteltiin samanaikaisesti LPS:llä ja β-hydroksibutyraatilla, mikä viittaa synergistiseen metaboliseen vasteeseen molemmille aineille.

Löysimme myös seriinin, glysiinin ja metioniinin merkittäviä kertymiä, kun soluja käsiteltiin LPS:llä ja β-hydroksibutyraatilla samanaikaisesti (kuvio 2G). Nämä tulokset osoittavat yhdessä, että LPS lisää glykolyyttistä virtausta ja sytosolista NADH : NAD+ -suhdetta ja että BHB muuttaa LPS:n aiheuttamaa glykolyyttistä fenotyyppiä edistämällä laktaatin vientiä ja glykolyyttisten välituotteiden kertymistä.

β-hydroksibutyraatti edistää mitokondrioiden aineenvaihduntaa ja TCA-syklin välituotteiden kertymistä

Kuten aikaisemmin on esitetty kuviossa 1B, mikroglia-solut hapettavat β-hydroksibutyraattia sitruunahappokierrossa (TCA-syklissä). Viime vuosina useiden TCA-syklin välituotteiden on raportoitu osallistuvan immuniteetin signalointiin ja säätelyyn, mutta on epäselvää vaikuttaako tämä aineenvaihdunnan säätely myös mikrogliassa.

Lipopolysakkaridi-stimulaatiolla mitattiin sitruunahappokierron välituotteiden 13C-rikastuminen ja suhteellinen runsaus BV2-soluissa samoissa koeolosuhteissa kuin kuvassa 2. Pelkästään LPS-käsittely kasvatti 13C-glukoosista johdettujen hiilien virtausta mitokondrioihin. M+2 13C-sitraatin lisääntymieen liittyen (kuvio 3A).


Vastaavasti kuviossa 1B esitettyjen tulosten kanssa yksin β-hydroksibutyraatin lisääminen vähensi 13C-rikastumista kaikissa sitruunahappokierron välituotteissa verrattuna soluihin, joita viljeltiin ilman β-hydroksibutyraattia 13C-leimauksen laimentamisen vuoksi.

Lipopolysakkaridin lisääminen yhdessä β-hydroksibutyraatin kanssa lisäsi merkittävästi m+2 13C-sitraatin ja muiden TCA-syklin välituotteiden, kuten:

13C-a-ketoglutaraatin 13C-glutamaatin

13C-sukkinaatin

13C-malaatin

13C-fumaraatin

osuutta verrattuna B β-hydroksibutyraattiin yksin (kuva 3A).

Tutkimme myös muutoksia sitruunahappokierron välituotteiden ja aminohappojen suhteellisessa esiintymisessä. Erillinen käsittely lipopolysakkaridilla, muttei betahydroksibutyraatilla, lisäsi käsiteltyjen solujen sukkinaatin tasoa merkittävästi käsittelemättömiin soluihin verrattuna (kuvio 3B, C). Vastaava ilmiö on aiemmin raportoitu makrofageissa.

Sukkinaattitasot nousivat edelleen soluissa, joita oli käsitelty LPS:llä ja BHB:llä. Tämä viittaa synergistiseen vaikutukseen yhtäläisellä altistuksella näille kahdelle metaboliitille.

Pelkkä BHB-hoito ei muuttanut merkittävästi minkään tutkitun metaboliitin tasoja, mutta hoito LPS:lla ja BHB:lla yhdessä lisäsi myös immunometaboliittien fumaraatin (kuva 3D) ja a-ketoglutaraatin (kuva 3E) tasoja. Lisäksi havaittiin sitraatin, glutamaatin, malaatin ja pyroglutamaatin lisääntymistä, kun soluja käsiteltiin LPS:llä ja BHB:llä samanaikaisesti (kuvio 3B).

Tuloksemme osoittavat, että β-hydroksibutyraatti edistää mitokondrioiden metaboliaa ja sitruunahappokierron immunometaboliittien kertymistä LPS-aktivoiduihin soluihin.

β-hydroksibutyraatti tehostaa lipopolysakkaridin aiheuttaman tulehdusta ehkäisevän markkerin NOS2 stimulaatiota

β-hydroksibutyraatinn vaikutuksen ymmärtämiseksi mikroglian aktivaatiossa ja polarisaatiossa BV2-soluja käsiteltiin pienellä (1 ng / ml) tai suurella (100 ng / ml) LPS-annoksella, 5 mmol/l β-hydroksibutyraatilla tai molempien yhdistelmällä. ja määritettiin M1 (NOS2 ja IL-1p) ja M2 (ARG1) polarisaatiomerkkien ilmentyminen (kuvio 4A, B).

Stimulaatio joko pienellä tai korkealla LPS-konsentraatiolla yksin johti NOS2- ja IL-1β-ilmentymisen voimakkaaseen säätelyyn. Ainoastaan suurella LPS-pitoisuudella käsitellyt solut vähensivät merkittävästi ARG1:n ilmentymistä.

Pelkästään β-hydroksibutyraatin lisääminen ei vaikuttanut minkään geenin ilmentymiseen, mutta mikä tärkeintä, solut, joita oli hoidettu pienen LPS- ja BHB-annoksen yhdistelmällä, osoittivat NOS2-ilmentymisen lisääntynyttä säätelyä verrattuna pelkästään LPS: llä käsitellyihin soluihin.

Millaisia ajatuksia tämä herätti?

Tässä käyttämällä stabiilin isotoopin jäljitystä 13C-BHB:n kanssa olemme osoittaneet, että mikroglia-solut voivat tuoda ja hapettaa betahydroksibutyraattia sitruunahappokierrossa, jolloin sytosolinen NADH : NAD+ -suhde kasvaa myöhemmin.

Käyttämällä 13C-glukoosia havaitsimme, että lipopolysakkaridi (LPS) säätelee glykolyyttistä virtausta, lisää NADH : NAD+ -suhdetta ja edistää DHAP: n kertymistä. β-hydroksibutyraatin lisääminen lisäsi LPS:n indusoimaa DHAP:n kertymistä ja edisti glukoosista johdetun laktaatin vientiä. β-hydroksibutyraatti lisäsi myös synergistisesti sukkinaatin ja muiden keskeisten immunometaboliittien, kuten TCA-syklin tuottamien a-ketoglutaraatin ja fumaraatin, lipopolysakkaridin aiheuttamaa kertymistä.

β-hydroksibutyraatti on tärkein ketoaine yhdessä asetoasetaatin ja asetonin kanssa. Ketoaineita syntetisoituu maksassa rasvakudoksista tai ravinnon rasvahapoista. β-hydroksibutyraatin peruskonsentraatio plasmassa terveillä koehenkilöillä on suhteellisen pieni, viitearvojen ilmoitettuina 0,04–0,08 mmol/l ja tyypillisesti <0,5 mmol/l, ja se nousee erityisolosuhteissa, kuten paaston aikana (5–6 mmol/l), ketogeenisellä ruokavaliolla (1 mmol/l) tai diabeettisessa ketoasidoosissa (> 10 mmol/l).

Glukoosi on aivoille edullinen energiasubstraatti. Toisin kuin useimmat muut kudokset, aivot eivät voi käyttää rasvahappoja energiaksi, kun verensokeritaso vaarantuu. Alhaisen saatavuuden aikoina sitä voidaan kuitenkin täydentää vaihtoehtoisten substraattien, kuten monokarboksylaattipyruvaatin, laktaatin, asetaatin ja ketoaineiden hapetuksella. Suurin osa tämänhetkisestä tiedosta vaihtoehtoisten ravintoaineiden käytöstä aivosoluissa on saatu hermosoluista ja astrosyyteistä tai kokoaivokokeissa joko in vivo tai aivokuoren viipaleina.

Tuloksemme osoittavat selvästi, että mikroglia-solut BV2 ja HMC3 voivat tuoda ja hapettaa ketoaine β-hydroksibutyraattia. Monokarboksylaattikuljettimet (MCT) kuljettavat β-hydroksibutyraattia aktiivisesti aivoihin.

β-hydroksibutyraatin hapettuminen asetyyli-CoA: ksi tapahtuu lineaarisen metabolisen reaktion sekvenssin kautta, jota katalysoivat entsyymit β-hydroksibutyraattidehydrogenaasi (BDH1 / 2), sukkinyyli-CoA: 3: oksohappo-CoA-transferaasi (SCOT) ja asetyyli-CoA-asetyylitransferaasi ( ACAT1 / 2), minkä jälkeen tuotetaan yksi NADH- ja sukkinaattimolekyyli ja kaksi asetyyli-CoA-molekyyliä. SCOT koodaa geeni OXCT1, ja sen katsotaan olevan nopeutta rajoittava vaihe ketoaineen hapetuksessa.

Tuloksemme osoittavat, että mikroglia, kuten neuronit, astrosyytit ja oligodendrosyytit, omaavat entsymaattisen aktiivisuuden ketoaineiden hapettamiselle. Useat tutkimukset ovat raportoineet ikään, lajeihin ja aivojen alueeseen liittyvistä eroista entsyymiaktiivisuudessa, joka liittyy ketoaineiden hapettumiseen. Ketoaineiden hapettumisen (ketolyysin) säätelystä tiedetään vähän.

Solutasolla ketogeneesiä ohjaa säätelyverkko, johon osallistuvat AMPK, mTOR ja PPARa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimus antoi uusia tietoja, jotka selittävät betahydroksibutyraatin toimintaa mikroglia-solulinjoissa. Osoitamme myös, kuinka β-hydroksibutyraatti lisää tunnettujen immunomoduloivien (immuunijärjestelmää säätelevien) metaboliittien tasoa näissä malleissa. Synteettisissä gliooma-hiirimalleissa ketogeeninen ruokavalion ja sädehoidon yhdistelmä johti kasvaimen täydelliseen hävittämiseen, mikä viittaa siihen, että ketogeeninen ruokavalio ohjaa immuunijärjestelmän toimintaa.