Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa 2

Tämä on toinen osa progressiivisen multippeliskleroosin patogeneesiä avaavaa tutkimuskatsausta:

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Tutkimuskatsauksen ensimmäinen osa maalasi MS-taudin oireiden biokemiallista taustaa heijastelevan värikkään ja hämmentävän neurologisen maiseman. Ensimmäiseen osaan voit tutustua tästä. Toisessa osassa jatketaan saman mikroskooppisen maailman kartoittamista.

CD4⁺ CD28-T-soluissa on oligoklonaalisia antigeenireseptoreita

Oligoklonaalisella tarkoitetaan useammasta kuin yhdestä solukloonista muodostuvaa rakennetta. Esimerkiksi immunoglobuliini-G, eli IgG on monomeerimuodossa esiintyvä ihmisen yleisin vasta-aine. IgG:n oligoklonaalisia joukkoja havaitaan lähes kaikkien multippeliskleroosia sairastavien aivo-selkäydinnesteestä (CSF), eli likvorissa. Niinpä niitä pidetään yhtenä MS-taudin diagnoosia tukevana immunologisena tunnuspiirteenä.

Oligoklonaaliset joukot (OCB) eivät kuitenkaan liity vain MS-tautiin. Niitä havaitaan myös kroonisissa keskushermostoinfektioissa. OCB-vasta-aineiden tunnistamien antigeenien tunnistamisen uskotaan antavan perustavanlaatuisia vihjeitä MS-taudin patogeneesistä.

CD4⁺ CD28-T-solut tuottavat suuria määriä tulehduksellisia sytokiinejä, kuten IFN-y ja GM-CSF, ja ilmentävät sytotoksisia molekyylejä, kuten NKG2D, perforiini ja grantsyymi B. Entä mitä nämä tulehdukselliset sytokiinit ovat?

Gammainterferoni (IFNy) on dimeroitunut liukoinen sytokiini, ja ainoa tyyppiä II olevien interferonien jäsen. Tämä interferoni tunnettiin aiemmin immuuni-interferonina.
Granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) tunnetaan myös nimellä pesäkkeitä stimuloiva tekijä 2 (CSF2), on makrofagien, T-solujen, syöjäsolujen, luonnollisten tappajasolujen, endoteelisolujen ja fibroblastien erittämä monomeerinen glykoproteiini, joka toimii sytokiininä. Toisin kuin granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, joka erityisesti edistää neutrofiilien lisääntymistä ja kypsymistä, GM-CSF vaikuttaa useampaan solutyyppiin, kuten makrofageihin ja eosinofiileihin.
GM-CSF stimuloi kantasoluja tuottamaan granulosyyttejä (neutrofiilejä, eosinofiilejä, basofiilejä) ja monosyyttejä. Monosyytit poistuvat verenkierrosta ja kulkeutuvat kudokseen, minkä jälkeen ne kypsyvät makrofageiksi ja dendriittisoluiksi. Siten se on osa immunologista ja tulehduksellista kaskadia, jossa vähäisen makrofagien määrän aktivaatio voi nopeasti johtaa niiden määrän kasvuun. Tämä on ratkaisevan tärkeää infektioiden torjunnassa. GM-CSF:llä on myös joitain vaikutuksia immuunijärjestelmän kypsiin soluihin. Näitä ovat esimerkiksi neutrofiilien kulkeutumisen tehostaminen ja solupinnalla ilmentyvien reseptorien muutoksen aiheuttaminen.
NKG2D on transmembraaniproteiini, joka kuuluu C-tyypin lektiinin kaltaisten reseptorien NKG2-perheeseen. NKG2D tunnistaa MIC:n ja RAET1 / ULBP-perheiden tuottamat proteiinit, jotka esiintyvät pahanlaatuisten, muuttuneiden ja infektoitujen solujen pinnalla. NKG2D on transformoituneiden ja infektoitujen solujen havaitsemisen ja tuhoamisen kannalta keskeinen tunnistusreseptori
NK-soluissa NKG2D toimii aktivoivana reseptorina, joka kykenee laukaisemaan sytotoksisuuden. NKG2D:n tehtävä CD8⁺ T-soluissa on lähettää stimulointisignaaleja niiden aktivoimiseksi. Virukset solunsisäisinä patogeeneinä voivat aiheuttaa stressioligandien ilmentymistä NKG2D:lle.

Solun vanhenemisen aikana solut säätelevät NKG2D-ligandien ilmentymistä, mikä mahdollistaa ikääntyvien solujen NK-välitteisen tappamisen rakeiden eksosytoosireitin kautta. Ikääntyvien solujen MICA- ja ULBP2-proteiinit tunnistaa NKG2D-reseptorin Natural Killer -soluissa, mikä on välttämätöntä vanhenevien solujen tehokkaalle tunnistamiselle ja eliminoinnille.
Perforiini on solun hajottamiseen osallistuva proteiini, jota tappaja-T-solut ja luonnolliset tappajasolut erittävät tuhotessaan kohdesolujaan. Virusinfektoituneen tai pahanlaatuiseksi muuttuneen solun tunnistaessaan tappaja-T-solu vapauttaa eksosytoosilla perforiinia ja grantsyymeja kohdesolun pinnalle. Solunulkoisen nesteen korkean kalsiumpitoisuuden vaikutuksesta perforiini liittyy kohdesolun solukalvoon, polymerisoituu ja muodostaa solukalvon läpäiseviä kanavia. Kanavien avulla solun sisälle kulkeutuu solunulkoisesta nesteestä kalsiumioneja, jotka käynnistävät kohdesolussa solukalvon korjausmekanismin. Tähän korjausmekanismiin sisältyy solukalvon vaurioituneiden osien ottaminen solun sisälle endosytoosilla. Muodostuviin endosytoosirakkuloihin kulkeutuu myös solukalvon pinnalta tappaja-T-solun erittämiä perforiini- ja grantsyymiproteiineja.
Grantsyymi vapautuu todennäköisesti perforiinin avustuksella endosytoosirakkuloista solulimaan, jossa se käynnistää kohdesolun apoptoitumisen.

CD4⁺ CD28-T-soluilla on vastaavia ominaisuuksia kuin synnynnäisillä T-soluilla. Yhdessä nämä solut voivat aiheuttaa vastaavan hermosolujen ja aksonien vaurioitumisen, kuin CD8⁺ T-solut.

On kuitenkin epäselvää, mitkä antigeenit tai biokemialliset tekijät laukaisevat ja / tai ohjaavat CD4⁺ CD28-T-solujen yleistymistä ja missä vaiheessa ne muuttuvat sytotoksisesti aktiivisiksi. Sytotoksinen aktiivisuus kuitenkin vaikuttaa kudosvaurioihin ja sen seurauksena MS-taudin etenemiseen.

Mikroglia-aktivaatio

Aktiivinen demyelinaatio ja neurodegeneraatio on yhdistetty mikroglia-aktivaatioon MS-taudin varhaisissa leesioissa. Mikroglia-solut aktivoivat aivojen parenkyymiä havaitsemaan vaarasignaaleja. Tämä tila näyttää toteutuvan lukuisissa vuorovaikutuksissa neuronien kanssa.

Tällaisia vuorovaikutuksia on kuvattu esimerkiksi CD200-CD200R-, CD47-CD172a- ja fraktalkiini-CX3CR1- välillä. Aivovaurion tai sairauden seurauksena nämä vuorovaikutukset estyvät ja mikroglia kehittyy fenotyypiltään ”aktiiviseksi”.

Tämä muutos voidaan aiheuttaa useilla mekanismeilla, kuten Th1- tai Th17-T-solujen erittämien tulehdusta edistävien sytokiinien tuotanto. Myös Tollin kaltaisten reseptorien (TLR) tunnistamien mikrobipatogeenien (PAMP) tai leusiinipitoisten toistuvien reseptorien (NLR) ilmentyminen, solunsisäisten komponenttien vapautuminen nekroottisista tai apoptoottisista soluista sekä lämpöshokkiproteiinien, väärin taittuneiden proteiinien (DAMP) tai komplementtikaskadin komponenttien läsnäolo johtaa vastaavaan mikroglia-aktivaatioon.

Mikrogia-aktivaatio ei rajoitu vaurioihin, mutta sitä esiintyy myös hajanaisesti normaalissa esiintyvässä valkoisessa ja harmaassa aineessa. Terveeltä vaikuttavassa valkeassa aineessa (NAWM) voi esiintyä aktivoituneen mikroglian klustereita. Näitä ns. Mikroglia-kyhmyjä, on runsaasti plakkien vieressä olevilla alueilla, etenkin potilailla, joilla on progressiivinen tautimuoto.

Mikroglia-kyhmyt on yhdistetty vaurioituneisiin aksoneihin, jotka ilmentävät amyloidiprekursoriproteiinin (APP) kertymistä, ja muutoksia neurofilamenttifosforylaatiossa periplakinissa* valkeassa aineessa.

Periplakiini on proteiini, jota ihmisissä koodaa PPL-geeni. Tämän geenin koodaama proteiini on osa desmosomien ja epidermaalisen kornifioidun vaipan keratinosyytteissä. Periplakiini muodostaa sauvadomeeninsa kautta komplekseja envoplakiinin kanssa. Tämä proteiini voi toimia linkkinä kornifioidun vaipan ja desmosomien sekä välifilamenttien välillä. AKT1 / PKB:n, proteiinikinaasin, joka välittää erilaisia solukasvun ja selviytymisen signalointiprosesseja, on ilmoitettu olevan vuorovaikutuksessa tämän proteiinin kanssa, mikä viittaa tämän proteiinin mahdolliseen rooliin lokalisointisignaalina AKT1-välitteisessä signaloinnissa. PPL:n (geeni) on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa keratiini 8:n ja Envoplakinin kanssa.

Lisäksi on havaittu suoraa spatiaalista yhteyttä mikroglia-kyhmyjen ja Wallerian rappeutumista* sairastavien aksonien välillä. Nämä havainnot osoittavat, että mikroglia-aktivaatio liittyy hermosolujen vaurioiden ja kudosten atrofian merkkeihin, mikä viittaa vahvasti siihen, että mikroglia-solut vaikuttavat keskushermoston vaurioihin progressiivisessa MS-taudissa.

Wallerian rappeuma on aktiivinen rappeutumisprosessi, joka syntyy, kun hermokuitu katkeaa tai vahingoittuu ja aksonin distaalinen osa (eli kauempana hermosolun rungosta) rappeutuu.Tähän liittyvä taaksepäin tapahtuva rappeutumisprosessi, tunnetaan nimellä ’Wallerian-tyyppinen rappeuma’, esiintyy monissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa, erityisesti niissä, joissa aksonikuljetukset ovat heikentyneet, kuten ALS ja Alzheimerin tauti.
Wallerian rappeuma tapahtuu aksonivaurion jälkeen sekä ääreishermostossa (PNS) että keskushermostossa (CNS). Se esiintyy aksonin osassa, joka on distaalinen loukkaantumispaikasta, ja alkaa yleensä 24–36 tunnin sisällä vauriosta. Ennen rappeutumista aksonin distaaliosa pyrkii pysymään sähköisesti virittyneenä. Loukkaantumisen jälkeen aksonaalirunko ja aksonikalvo hajoaa.

Aksonaalista rappeutumista seuraa myeliinivaipan hajoaminen ja solujätettä siivoavien makrofagien lisääntyminen.MS-taudisssa mikrogliaalisten solujen aiheuttamat vauriot välittyvät erilaisten mekanismien kautta, mukaan lukien tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten IL-1, IL-6, TNF-a ja IFN-y, eritys, fagosyyttinen aktiivisuus ja antigeenien esittely CD4⁺ T-solujen MHC-luokan II molekyylien kautta.

Tulehdukselliset sytokiinit voivat myös aiheuttaa mitokondrioiden vaurioita sekä hermosoluissa että gliasoluissa

Mikrogliasolujen tuottamat reaktiiviset happi- ja typpilajit (ROS / RNS) aiheuttavat suoraa vahinkoa hermosoluille sytokromi C-oksidaasin (COX1) menetyksen sekä mitokondrioiden soluhengitysketjuyhdistelmän IV-aktiivisuuden menetyksen seurauksena, mikä johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöön.

Tärkeää on, että Fe2⁺:n vapautuminen solunulkoiseen tilaan loukkaantuneista oligodendrosyyteistä voi vahvistaa oksidatiivisia vaurioita muodostamalla H2O2:sta (vetyperoksidista) erittäin myrkyllisiä hydroksyyli (OH) -radikaaleja.

Aktivoidun mikroglian Fe2⁺:n saanti vaikuttaa niiden rappeutumiseen, mikä johtaa toiseen Fe2⁺:n vapautumisaaltoon. Se voi lisätä ympäröivien kudosten alttiutta vapaiden radikaalien ohjaamalle aksoneiden ja hermosolujen tuhoamiselle.

MS-taudin etenemiseen mahdollisesti liittyvät mekanismit

Progressiivisessa MS-taudissa tulehdusilmiöt, jotka johtavat aksonin rappeutumiseen ja tuhoutumiseen, vaikuttavat keskushermostoon. Solukomponentteja edustavat solut (T- ja B-lymfosyytit) sekä paikalliset keskushermostosolut (mikroglia-solut ja astrosyytit).B-solut voivat muodostaa ektooppisia rakenteita, jotka muistuttavat tertiäärisiä imusolmukkeita, tuottamalla vasta-aineita myeliini- ja ei-myeliiniantigeenejä vastaan. Näillä on tärkeä rooli aksonaalisissa ja hermosoluissa tapahtuvassa vaurioitumisessa komplementtikaskadiaktivaation kautta. CD8⁺ -lymfosyytit voivat tunnistaa spesifiset aksonaaliset antigeenit ja tuottaa kudosvaurioita perforiinin tai gransyymien A ja B erityksen kautta.Autoreaktiiviset CD4⁺ Th1- ja Th17-lymfosyytit voivat aktivoida mikrogliaalisia soluja, jotka puolestaan tuottavat tulehdusta edistäviä sytokineja (IL-1, IL 6, TNF-a) tai hapen tai typen vapaita radikaaleja (ROS / RNS) aiheuttaen aksonivaurioita ja hermosolujen menetyksiä sivullisten mekanismin kautta.
Demyelinaation jälkeen energiantarve kasvaa paranodaalisten myeliinisilmukoiden häiriöiden vuoksi. Hermosolujen ATP-tuotannon väheneminen johtaa Na⁺ / K⁺ -pumpun häiriöön. Tämä tuottaa jatkuvaa natriumvirtaa, joka ajaa käänteistä natrium / kalsiumvaihtoa ja aiheuttaa kalsiumin kumuloitumista aksoniin. Tämä puolestaan aktivoi hajoavia entsyymejä, kuten proteaasit, fosfolipaasit ja kalpaiinit, mikä johtaa edelleen hermosolujen ja / tai aksonien vaurioihin sekä heikentyneeseen ATP-tuotantoon.
Aksonaalivauriot voivat johtua huonosta troofisesta (ravinnonottoon liittyvästä) tuesta. Oligodendrosyytit sieppaavat glukoosia verenkierrosta ja hajottavat sen glykolyysissä pyruvaateiksi, ATP-molekyyleiksi ja laktaatiksi. Solujen mitokondriot jatkavat pyruvaattien energia-aineenvaihduntaa sitruunahappokierrossa ja elektroninsiirtoketjussa. Vaihtoehtoinen energialähde aksoneille tulee astrosyytteihin varastoituneesta glykogeenistä, joka voidaan hajottaa glukoosiksi ja myöhemmin pyruvaatiksi tai laktaatiksi hapen saatavuuden mukaan.
Useat mekanismit aiheuttavat mikroglia-aktivaation, mukaan lukien Th1- tai Th17-T-solut, mikrobipatogeenien (PAMP) läsnäolo, jotka Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) tai leusiinipitoiset toistoa sisältävät reseptorit (NLR) tunnistavat; solunsisäisten komponenttien vapautuminen nekroottisista tai apoptoottisista soluista; lämpöshokkiproteiinien, väärin taittuneiden proteiinien (DAMP) tai komplementtikaskadin komponenttien läsnäolo.Kun ne mikroglia-solut aktivoituvat, ne saavat aikaan astrosyyttien aktivaation ja lisääntymisen, mikä johtaa astroglioosiin, eli reaktiivisten astrosyyttien lisääntymiseen

Progressiivisessa MS-taudissa aivokuoren demyelinoiduissa leesioissa ei ole tulehduksellisia lymfosyyttien tai makrofagien infiltraatteja, eikä niissä ole komplementtikerrostumia

Suurin osa fagosyyteista (syöjäsoluista) asemoituu mikrogliaan lähelle neuriitteja ja hermosolujen rakenteita. Aktivoidulla mikroglialla on myös joukko hermosoluja suojaavia neuroprotektiivisia toimintoja, kuten kuolleiden solujen yms. jätteiden fagosytoosi ja siivous, kasvutekijöiden tuotanto ja hermosolujen muokkaaminen.

Neuroprotektiivisten mikroglia-solujen erottaminen tulehdusta ehkäisevistä solutyypeistä on edelleen haaste mikroglia-solujen toiminnan tulkinnassa.

On epäselvää, kuinka varhaisessa vaiheessa MS-taudin aikana nämä rappeuttavat tapahtumat alkavat. Tulevat in vivo -tutkimukset, jotka yhdistävät mikroglia-aktivaation paikalliseen aivokuoren atrofian tai toimintahäiriön tasoon sekä vammaisuuden etenemiseen yksittäisillä koehenkilöillä, auttaisivat parantamaan ymmärrystä aivokuoripatologian seurauksista taudin eri vaiheissa.

Tässä yhteydessä mikroglia-positroniemissiotomografiakuvat (v) in vivo (PET) voisivat selventää aktivoidun mikroglian roolia MS-tautiin liittyvässä hermoston rappeutumisessa. Selektiivisen translokaattoriproteiinin (TSPO) radioligandin 11C-PK11195 käyttö mahdollistaa aktivoidun mikroglian havaitsemisen PET:llä. TSPO on proteiini, jota ilmentyy mikrogliaalisten solujen ulommalla mitokondriokalvolla, terveessä keskushermostossa matalilla tasoilla, mutta sitä säätelee mikroglia-aktivaatio, mikä tekee TSPO:sta herkän ”reaaliaikaisen” aktivaatiomarkkerin.

Keskushermostoon kohdistuvassa ei-neoplastisessa vaurioissa ilman BBB-vaurioita mikroglia on tärkein solupopulaatio, joka ilmentää TSPO:ta. Verisuonista peräisin olevat makrofagit, reaktiiviset astrosyytit ja verisuoniston endoteelisolut ilmentävät kuitenkin TSPO:ta. Kuvantamistutkimukset, joissa käytettiin TSPO-radioligandia 11C-PK11195, ovat osoittaneet, että mikrogliasolujen aktivaatio tapahtuu MS-taudin varhaisessa vaiheessa ja näyttää olevan yhteydessä invaliditeetin asteeseen ja aivojen atrofiaan.

SPMS-potilaiden NAWM:ssä TSPO:n sitoutuminen lisääntyy merkittävästi verrattuna ikään sovitettuihin terveisiin verrokkeihin. PET-kuvantamista voidaan käyttää myös erottamaan aktiiviset ja passiiviset krooniset vauriot. Hitaasti laajenevien kroonisten aktiivisten vaurioiden uskotaan edistävän MS-taudin etenemistä. Plakin kinetiikan havaitseminen in vivo tarjoaa todennäköisesti uutta tietoa taustalla olevasta patologiasta, joka ajaa progressiota.

Kuten muissakin neurodegeneratiivisissa häiriöissä, mikroglian lisääntyminen ja aktivaatio on ensisijainen mekanismi astrosytoosin taustalla

Vaikka tutkimuksissa astrosyytit selviytyivät tulehduksen ja ROS / RNS:n aiheuttamasta oksidatiivisesta stressistä, niissä oli silti vaurion merkkejä, mikä heijastui lähinnä solumorfologian ja molekyyliekspression muutoksiin.

Arpikudos koostuu pääasiassa astrosyyteistä, mutta vakavissa vaurioissa esiintyy myös vuorovaikutusta muiden solutyyppien, kuten oligodendrosyyttien esisolujen, ja fibromeningeaalisten solujen kanssa.

Astrosyytteissä on havaittu useita spesifisiä molekulaarisia ja morfologisia piirteitä reaktiivisen astroglioosin aikana sekä ihmisen patologiassa että eläinmalleissa, joista gliaalifibrillaarihappoproteiinin (GFAP), vimentiinin, nestiinin ja vähemmän tutkitun synemiinin säätely ovat tunnusmerkkejä.

Gliaaliarvet näkyvät MS-potilaiden kudoksissa ja ympäröivät demyelinoituneita alueita. Arpien muodostumisen merkitys näyttäisi olevan vahingoittuneiden keskushermoston alueiden eristäminen kudosten tuhoutumisen leviämisen estämiseksi.

Gliaaliarpien jäykkyys johtaa kuitenkin sekä remyelinaation että aksonien regeneroitumisen estymiseen. Molemmat vaikutukset välittyvät eri mekanismien kautta. Astrosyyttien FGF-2:n liiallinen eritys voi olla haitallista remyelinaatiolle, mikä puolestaan edistää oliogodendrosyyttien esiastesolujen (OPC) lisääntymistä ja eloonjäämistä, mutta estää niiden kypsymisen.

Toinen molekyyli, jolla näyttää olevan tärkeä rooli OPC:n kypsymisen estämisessä, on glykosaminoglykaanihyaluronaani (glycosaminoglycan hyaluronan), jota esiintyy solunulkoisessa matriksissa ja keskushermoston valkeassa aineessa. Hyaluronaanin kanssa paikallistuvat oligodendrosyytit ilmentävät näiden solujen kypsymätöntä fenotyyppiä, ja oligodendrosyyttien esiastesolujen in vitro -hoito hyaluronaanilla estää solujen kypsymisen.

Vahingoittuneiden alueiden astrosyytit vapauttavat estäviä solunulkoisia matriksimolekyylejä, jotka tunnetaan kondroitiinisulfaattiproteoglykaaneina (CSPG) ja jotka voivat vakavasti loukkaantuneilla alueilla vaikuttaa sekä kasvukartioarkkitehtuurin sytoskeletoniin (solun tukirankaan) että kalvokomponentteihin.

CSPG:t ovat molekyyliperhe, jolle on tunnusomaista proteiinisydän, johon on kiinnittynyt erittäin sulfatoituneita glykosaminoglykaaniketjuja (GAG). Neurokaani (eritetty) ja brevikaani (soluun sitoutunut) ovat tärkeimmät astrosyyttien tuottamat proteoglykaanit in vitro, ja molempien on osoitettu estävän aksonin kasvua keskushermostovaurioiden jälkeen.

On vahvaa näyttöä siitä, että astrosyytit tuottavat liikaa kondroitiinisulfaattiproteoglykaaneita, kun niistä tulee reaktiivisia, ja että CSPG:n estävä aktiivisuus riippuu GAG-pitoisuudesta, koska GAG-ketjujen poistaminen proteiinisydämestä tukahduttaa CSPG:n välittämän eston. Kondroitiinisulfaattiproteoglykaanien (CSPG) lisäksi muut astrosyyttien ilmentämät vähemmän tutkitut estomolekyylit voivat tukahduttaa aksonikasvua.

Efriinit (EPH) ja niiden reseptorit erittyvät esimerkiksi normaalien astrosyyttien toimesta ja lisääntyvät MS-vaurioissa, mikä aiheuttaa aksonikasvukartion romahtamisen aktivoimalla aksoniin sitoutuneen EPH-tyrosiinireseptorikinaasin.

Astrosyytit osana immuunijärjestelmää voivat edistää MS-taudin etenemistä useiden mekanismien avulla

Ensinnäkin ne voivat vaikuttaa suoraan solujen pääsyyn keskushermostoon veri-aivoesteen läpi säätelemällä adheesiomolekyylien – erityisesti verisuonten adheesiomolekyyli-1 (VCAM-1) ja solujen välinen adheesiomolekyyli-1 (ICAM-1), ilmentymistä.

Toiseksi astrosyytit erittävät erilaisia kemokiinejä, kuten CCL-2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), IP-10 (CXCL10), CXCL12 (SDF-1) ja IL-8 (CXCL8), jotka houkuttelevat perifeerisiä immuunisoluja ( esim. T-solut, monosyytit ja DC:t) sekä paikallisia keskushermostosoluja (mikroglia) vaurioalueille.

Astrosyytit voivat erittää GM-CSF:ää, M-CSF:ää tai TGF-β: ta, jotka säätävät MHC-luokan II molekyylien ilmentymistä mikroglialla ja jopa niiden fagosytoosia

Tämä voisi olla ensisijainen mekanismi, jonka kautta astrosyytit jatkavat immuunivälitteistä demyelinaatiota ja hermoston rappeutumista.

Hiljattain tehdyt eläintutkimukset havaitsivat, että EAE:n kroonisissa vaiheissa astrosyyttien ehtyminen lievittää taudin vakavuutta. Tämä astrosyyttien vahingollinen vaikutus EAE:ssa välittyy ensisijaisesti 4-galaktosyylitransferaasin 5 ja 6 (B4GALT5 ja B4GALT6) vaikutuksesta.

B4GALT6:tta ilmentävät myös reaktiiviset astrosyytit ihmisen MS-leesioissa. Nämä entsyymit syntetisoivat signalointimolekyylin laktosyyliseramidia (LacCer), jonka keskushermostossa ilmentyminen lisääntyy merkittävästi EAE:n progressiivisten vaiheiden aikana.

LacCer edistää astrosyyttien aktivaatiota autokriinisellä tavalla indusoimalla GM-CSF- ja CCL2-geenejä, aktivoimalla mikrogliaa ja aiheuttamalla vastaavasti monosyyttien tunkeutumista verestä.

B4GALT6:n estäminen hiirikokeissa pysäyttää keskushermoston neurodegeneraation EAE:ssa ja hillitseee myös ihmisen astrosyyttien aktivaatiota in vitro

Astrosyytit ilmentävät normaalissa keskushermostossa pysyvää (konstitutiivista) B-solua aktivoivaa tekijää (BAFF), joka on välttämätöntä B-solujen kehitykselle ja immunoglobuliinituotannolle.

MS-vaurioissa ja EAE:ta sairastavissa hiirissä BAFF:n ilmentymistä astrosyytteissä säätelee lisääntyvä vaste ärsykkeelle (up-regulated), mikä viittaa siihen, että astrosyytit voivat edistää B-soluista riippuvaisen autoimmuniteetin kehittymistä.

Luontaisten immuunisolujen tärkeä tehtävä on toimia antigeeniä esittelevinä soluina. Vaikka astrosyytit ilmentävät MHC-luokan I ja luokan II molekyylejä, jotka kykenevät esittelemään myeliiniantigeenejä, niiden kyky ilmentää myös stimuloivia molekyylejä, kuten CD40, CD80 ja CD86, haastaa tämän toiminnon, mikä tekee niiden lopullisesta vaikutuksesta epäselvän.

Sen lisäksi, että astrosyytit ovat osa immuunijärjestelmää, ne edistävät MS:n etenemistä tuottamalla sytotoksisia tekijöitä.

Jyrsijöillä IL-17- ja IFN-y-stimuloidut astrosyytit aiheuttavat typpioksidisyntaasia (iNOS). IL-1 ja yhdistetty altistus TGF-β:lla ja IFN-y:llä lisää astrosyyttien erittämän typpioksidin (NO) prosentuaalista osuutta, mikä on yksi merkittävimmistä vaurioita aiheuttavista molekyyleistä hermoston rappeutumisessa.

NO (typpioksidi) stimuloi glutamaatin vapautumista astrosyyteistä, mikä lisää edelleen hermosolun jatkuvaa stimulaatiota välittäjäaine glutamaatilla (eksitoksisuutta, joka on häiriö glutamaatin aineenvaihdunnassa).

Typpioksidin (NO) hallitseva osuus eksitotoksisuuteen (eli glutamaatin aineenvaihduntahäiriöön) riippuu lisääntyneestä superoksidi-ioni O2-tuotannosta, joka reagoi typpioksidin kanssa muodostaen peroksinitriitin (ONOO−) ja johtaa hermosolujen nekroosiin (kuolio) tai apoptoosiin (ohjattu solukuolema) sen pitoisuudesta riippuen.

Peroksinitriitti inaktivoi glutamaattikuljettimet astrosyytteissä vahingoittamalla suoraan myeliiniä, oligodendrosyyttejä ja aksoneja

Astrosyyttien kuljettajien vähentynyt glutamaatin saanti voi myös vaikuttaa epänormaaliin solunulkoisen glutamaattitasoon, joka on myrkyllistä oligodendrosyytteille, aksoneille ja neuroneille.

Eksitotoksisuus johtuu pääasiassa glutamaattireseptorien pitkäaikaisesta aktivoitumisesta ja massiivisesta Ca2+ -virtauksesta elinkelpoisiin hermosoluihin, mikä puolestaan johtaa muutoksiin mikrotubuluksissa ja neurofilamenttien fosforylaatiossa, ja aiheuttaa lopulta aksonin tukirangan hajoamiseen.

Astrosyytteillä on kaksoisrooli, joka ei ainoastaan edesauta aksonin rappeutumista, vaan myös luo sallivan ympäristön, joka edistää remyelinoitumista. Astrosyyttien todellinen vaikutus MS-taudin patogeneesiin ja tulehduksen korjaamiseen riippuu siis useista tekijöistä, kuten loukkaantumisen jälkeinen ajoitus, vaurion tyyppi ja ympäröivä mikroympäristö sekä vuorovaikutus muiden solutyyppien kanssa ja niiden aktivoitumiseen vaikuttavat tekijät.

Ionikanavien ja aksonivaurioiden uudelleenjakautuminen

Koska patologiset tulokset ja tulehdukseen liittyvien aksonien määrä korreloivat MS-taudin tulehdusasteen kanssa, suuri kiinnostus kohdistuu synnynnäisen immuunijärjestelmän vapauttamiin neurotoksisiin tuotteisiin, kuten makrofageihin, mikroglia-soluihin ja astrosyytteihin.

Mitokondriot ja mitokondrioiden DNA (mtDNA) ovat erittäin alttiita hapettumisvaurioille. ROS ja RNS aiheuttavat mitokondrioihin entsyymivajetta, joka voi olla joko palautuva tai peruuttamaton.

MS-taudissa aktiiviset leesiot osoittavat mitokondrioiden diffuusia vaurioitumista, mikä tekee energian puutteellisesta saannista tärkeimmän mekanismin toiminnallisten ja rakenteellisten oireiden taustalla.

Progressiivisessa MS-taudissa mitokondriovauriot ilmenevät harmaassa aineessa. Aivokuoren syvemmissä kerroksissa olevat hermosolujen soluelimet osoittavat sekä heikentynyttä mitokondrioiden aktiivisuutta hengitysketjukomplekseissa että muutoksia moottoriproteiineissa, jotka ovat vastuussa mitokondrioiden liikkumisesta solurungosta aksoneihin.

Aksonaalikuljetus on välttämätöntä hermosolujen terveydelle, ja se on osallisena erilaisissa hermostoa rappeuttavissa olosuhteissa. Mitokondrioita, kuten muita kalvorakenteita, kuljettaa aksonia pitkin kaksi suurta mikrotubuluspohjaisten molekyylimoottorien perhettä, kinesiiniperhe, joka välittää anterogradisen kuljetuksen pois solurungosta aksoniterminaaliin päin, ja sytoplasmallinen dyneiini, joka ajaa retrogradista liikettä distaalisesta aksonista kohti solurunkoa.

Progressiivista MS-tautia sairastavilla kinesiinin vähenemisen aiheuttamaa mitokondrioiden kuljetusvajetta esiintyy erityisesti ei-demyelinoidussa aivokuoressa. Tällaiset muutokset edeltävät rakenteellisia aksonivaurioita ja morfologisia muutoksia mitokondrioissa.

Etenevässä MS-taudissa syvempien aivokuorikerroksien neuroneissa esiintyy mitokondrioita, joissa on mtDNA-deleetioita, mikä viittaa solujen kiihtyneeseen ikääntymiseen

Deleetion taustalla on useimmiten kromosomin katkeaminen kahdesta eri kohdasta, jolloin irronnut pala häviää. Tämän seurauksena väistämättä myös osa perintöaineksesta eli geeneistä häviää, mikä aiheuttaa kehityshäiriöitä. Deleetion seurauksena vastinkromosomin resessiivisetkin alleelit tulevat näkyviin fenotyypissä.

Mitokondrioiden poikkeavuuksien seuraukset hermosolujen rungoissa ja aksoneissa ovat kaksinkertaiset.

Ensinnäkin mitokondrioiden toimintahäiriö johtaa energian puutteeseen, joka lievissä muodoissa aiheuttaa toiminnallisia häiriöitä ilman rakenteellisten vaurioita. Kuitenkin, kun vaurio ylittää tietyn kynnyksen, energian puute johtaa aksonin rappeutumiseen ja solukuolemaan.

Kun hermosysteemi on menettänyt varauksensa, se on kyvyttömämpi spontaaniin toipumiseen. Siten sen kyky toiminnalliseen parantumiseen on heikentynyt.

Toiseksi mitokondriovauriot vahvistavat oksidatiivista stressiä vapauttamalla happiradikaaleja, jotka syntyvät heikentyneen soluhengitysketjun toiminnan seurauksena, mikä luo kudoksen tuhoutumisen kierteen. Demyelinaation jälkeen seuraa tiettyjen Na+ -kanavien isoformien (Nav 1.1 ja Nav 1.6) uudelleenjakautuminen myymeloimattomalla segmentillä, mikä johtaa lisääntyneeseen natriumvirtaan.

Na+ -kanavien varhainen uudelleenjako MS-plakkien ja EAE:n valkeassa aineessa hajonneilla aksoneilla mahdollistaa toimintapotentiaalien jatkumisen MS-taudin kliinisen toiminnan palautumisen yhteydessä.

Nav 1.6 tuottaa pysyvän sähkövirran, joka on suurempi kuin Nav 1.2:n, on paikallistettu Na+ / Ca2+ -vaihtimen ja APP:n kanssa, mikä viittaa aksonin vaurioitumiseen. Nav 1.2 voi puolestaan edistää mukautuvaa toimintoa, jolla on rajallinen kyky ylläpitää toimintapotentiaalien korkeataajuista johtumista. Ne voivat myötävaikuttaa hitaaseen depolarisoitumiseen edistämällä ulkoisia polttomalleja demyelinaation jälkeen.

Mitokondrioiden hidas aksonaalinen kuljetus sekä mitokondrioiden vauriot voivat johtaa Na+ / K+ ATPaasipumpun vaurioitumiseen, mikä tuottaa pysyvän natriumvirran. Aksoplasmaan kertynyt Na+ korvataan Ca2+:lla Na+ / Ca2+ -vaihtimen käänteisen toiminnan kautta.

Lisääntynyt intraaksonaalinen Ca2+ aktivoi erilaisia katabolisia entsyymejä, mukaan lukien proteaasit, fosfolipaasit ja kalpaiinit, mikä lopulta johtaa solun tukirangan proteiinien progressiiviseen proteolyyttiseen hajoamiseen.

Solunsisäinen Ca2+: n kasvu johtaa mikrotubulusten ja neurofilamenttien (NF) fosforylaation muutoksiin, mikä aiheuttaa solun tukirangan (sytoskeletti) hajoamisen. Lisää vahingollista Ca2+:n kertymistä aksoneihin aiheutuu L- ja N-tyypin Ca2+ -kanavien sisäänvirtauksen kautta sekä vapautumalla solunsisäisistä varastoista aksoplasmisessa verkkokalvossa. Epänormaali Ca2+:n aksonaalinen kertyminen voi johtua myös glutamaattineurotoksisuudesta, joka muuttaa solunsisäistä Ca2+-homeostaasia aksonien AMPA / kainaatti- ja metabotrooppisten glutamaattireseptorien välittämän mekanismin kautta.

Na+ -kanavien lisäksi muilla ionikanavilla on rinnakkaisia adaptiivisia muutoksia tulehduksellisiin ärsykkeisiin: esim. muuttamalla niiden jakautumista hermosoluissa alkukompensoivana mekanismina johtokyvyn ja aksonin eheyden säilyttämiseksi.

Jänniteportoitujen Ca2+ -kanavien uudelleenjako, transienttipotentiaalireseptorit melastatiini 4 (TRPM4) ja happoa tuntevat ionikanavat 1 (ASIC1) aiheuttavat ylimääräistä Ca2+ -kuormitusta aiheuttaen edelleen vaurioita aksoneihin.

Neurofilamenttien epänormaalit kertymät ovat monien neurodegeneratiivisten häiriöiden patologinen tunnusmerkki

Neurofilamentit (NF) luokitellaan tyypin IV välituotesäikeiksi, joita esiintyy neuronien sytoplasmassa. Ne ovat proteiinipolymeerejä, joiden halkaisija on 10 nm ja pituus monta mikrometriä. Yhdessä mikrotubulusten (~ 25 nm) ja mikrofilamenttien (7 nm) kanssa ne muodostavat hermosolujen tukirangan (sytoskeletin).

Niiden uskotaan toimivan ensisijaisesti aksoneiden rakenteellisena tukena ja aksonin halkaisijan säätelijänä. Halkaisijaa vaikuttaa hermon johtumisnopeuteen. Neurofilamentteja muodostavat proteiinit ovat välifilamenttiproteiiniperheen jäseniä, joka on jaettu kuuteen tyyppiin niiden geenijärjestelyn ja proteiinirakenteen perusteella.

Tyypit I ja II ovat keratiinit, jotka ilmentyvät epiteelissä. Tyyppi III sisältää proteiinit vimentiini, desmiini, perifeeri ja gliaalifibrillaarihappoproteiini (GFAP). Tyyppi IV koostuu neurofilamenttiproteiineista L, M, H ja internexiinista. Tyyppi V koostuu ydinlaminoista ja tyyppi VI koostuu proteiinista nestiini. Tyypin IV välifilamenttigeeneillä kaikilla on kaksi ainutlaatuista intronia, joita ei löydy muista välifilamenttigeenisekvensseistä, mikä viittaa yhteiseen evoluutiolähteeseen yhdestä primitiivisestä tyypin IV geenistä.

Neurofilamentin kevyen (NfL), keskiraskaan- (NfM) ja raskaan ketjuproteiinin (NfH) alayksiköiden rooli neurodegeneraation ja aksonivaurioiden biomarkkereina kiinnostaa tutkijoita, koska ne ovat solun tukirangan eli sytoskeletin rakennustelineitä. Neurofilamenteilla on tärkeä rooli aksonin radiaaliselle kasvulle ja vakaudelle, mikä mahdollistaa hermon tehokkaan johtumisnopeuden sekä dendriittisen haarautumisen ja kasvun.

Neuroflamentteja esiintyy yksinomaan hermosoluissa. Niiden määrä saavuttaa epänormaalin tason aksonivaurioiden ja lopulta hermosolujen kuoleman seurauksena. Normaaleissa olosuhteissa neurofilamentit ovat erittäin vakaita aksonien sisällä ja niiden vaihtuvuus on vähäistä.

Aksonaalisia vaurioita aiheuttavat patologiset prosessit vapauttavat neurofilamentti-proteiineja selkäydinnesteeseen (CSF) ja perifeeriseen vereen vahingon laajuudesta riippuen

MS-taudin tutkimukset ovat osoittaneet että NfLn määrä selkäydinnesteessä liittyi taudin aktiivisuuden ja invaliditeetin asteeseen. Lisäksi NfL:n määrä selkäydinnesteessä laskee taudin modifiointiterapioiden seurauksena, mikä viittaa siihen, että NfL:ää voidaan käyttää terapian tehon seuraamiseen.

Lupaavista MS-tautiin liittyvistä kliinisistä löydöksistä huolimatta merkittävä este NfL-arvioinnin laajalle soveltamiselle MS-tutkimuksessa ja kliinisessä käytännössä on ollut selkäydinnesteen näytteenoton tarve, ongelma, joka on voitettu käyttämällä neljännen sukupolven immunomäärityksiä, jotka mahdollistavat seerumin NfL-tasojen arvioinnin.

Seerumin korkeat NfL-tasot korreloivat MS-taudin vakavuuden ja ivalidisoitumisen kassa. Lääkehoitoa saavilla potilailla on matalampi seerumin NfL-arvo kuin hoitamattomilla potilailla, mikä osoittaa, että muutos NfL-tasoissa on kertoo hoitovasteesta.

Potilailla, joiden seerumin NfL-tasot olivat korkeat jo taudin alussa, esiintyi huomattavasti enemmän aivojen ja selkäytimen atrofiaa 2 ja 5 vuoden seurannan aikana. Nämä havainnot osoittavat yhdessä, että seerumin NfL-tasot voivat olla hyödyllinen merkki aksonivaurioista, kun käytetään riittävää havainnointitekniikkaa.

Myeliinitroofismin häiriö johtaa aksonaaliseen rappeutumiseen

Troofismi viittaa solun ja kudoksen ravinnonottoon. Vaikka myeliiniä pidetään perinteisesti passiivisena eristävänä rakenteena, viimeisimmät havainnot osoittavat, että sillä voi olla dynaamisempi rooli. Myeliini on metabolisesti aktiivinen, mikä sallii makromolekyylien liikkumisen periksonaaliseen tilaan, mikä vaikuttaa merkittävästi aksonien terveyteen ja hermosolujen selviytymiseen.

Kun myelinaatio on saatu päätökseen, oligodendrosyyttien päätehtävä on tarjota runsaasti energiaa sisältäviä substraatteja aksoneille, joita tarvitaan nopeaan aksonaaliseen kuljetukseen. Lisäksi resurssien tehokkaaseen rekrytointiin on olemassa kaksisuuntainen signalointi, jolloin aksonit ilmoittavat myelinisoiville soluilleen aineenvaihduntatarpeet suhteessa aktiivisuuteensa.

Myeliinivaippaa ja sen alapuolista aksonia tulisi sen vuoksi pitää funktionaalisena yksikkönä, joka on kytketty paitsi morfologisella, myös metabolisella tasolla. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että oligodendrosyyteillä on kriittinen rooli aksonien ja neuronien ylläpidossa ja pitkäaikaisessa selviytymisessä.

Oligodendrosyyttispesifisen Plp1-geenin mutaatiot, jotka koodaavat PLP / DM20: ta myeliinivaipan rakenteelliseksi komponentiksi, kehittävät progressiivista aksonaalista keskushermoston rappeutumista vanhemmassa iässä.

Jokaisella oligodendrogliaalisella proteiinilla on erillinen rooli myelinisoidun aksonin toiminnan tukemisessa. Aksonaalista rappeutumista edeltävä aksonipatologia sisältää muuttuneen aksonikuljetuksen ja aksonimunan muodostumisen. Nämä havainnot ovat näkyvämpiä paranodaalisilla alueilla, joilla myeliini-aksonaalinen viestintä tapahtuu todennäköisimmin, ja muistuttavat suuresti MS-potilaiden keskushermostokudoksessa havaittuja muutoksia. Eläinmallien havainnot viittaavat siihen, että oligodendrosyyttien myeliiniä tuottava funktio ei liity niiden rooliin aksonin säilyttämisessä ja että oligodendrosyytit itse ovat kriittisiä aksonitoiminnon ylläpitämiselle ja selviytymiselle.

Kehityksensä aikana oligodendrosyytit hyödyntävät glukoosia ja laktaattia, jotta nopea myelinaatio syntetisoisi suuria määriä lipidejä.

Kun myelinaatio on valmis, oligodendrosyytteistä peräisin oleva laktaatti ja pyruvaatti voidaan ottaa mitokondrioiden ATP-tuotantoon, mikä tukee solujen energiantarpeita. Kokeet ovat osoittaneet, että monokarboksyylihappokuljettajat (MCT) ovat kriittisiä aksonaalisen eheyden ylläpitämiseksi.

Sekvenssihomologian perusteella on tunnistettu 16 MCT-jäsentä, joista vain MCT1, 2 ja 4 löytyvät keskushermostosta. Kun oligodendrosyytit keräävät solunsisäistä laktaattia, tämä substraatti voi virrata MCT1:n läpi periksonaaliseen tilaan, jossa neuronit sieppaavat sen MCT2:n kautta ja metabolisoivat sen energiantarpeen täydentämiseksi.

Erityisesti MCT1:n sekä geneettinen että farmakologinen alasregulaatio*, jota esiintyy melkein yksinomaan oligodendrosyyteissä, johtaa aksonin rappeutumiseen ja hermosolujen menetykseen sekä in vivo (elävässä organismissa) että in vitro (koeputkessa) ilman ilmeisiä oligodendrosyyttien vaurioita.

*alasregulaatio on prosessi, jossa solu vähentää solukomponentin, kuten RNA: n tai proteiinin määrää vasteena ulkoiselle ärsykkeelle

Vaikka edellä mainitut havainnot tarjoavat vahvaa näyttöä oligodendrosyyttien roolista aksonien suorassa energiantuotannossa, myös muut solut, kuten astrosyytit, voivat osallistua. Astrosyytit ovat pohjimmiltaan ainoat solut, jotka sisältävät glykogeenia keskushermostossa, ja glykogeenimetabolia, jota seuraa glykolyysi, tarjoaa laktaatin lähteen muille soluille. Tutkimukset osoittavat, että astrosyytit siirtävät energiametaboliitteja suoraan oligodendrosyytteihin, jotka puolestaan tukevat hermosolujen ja aksonien aineenvaihduntaa, kuten aiemmin on käsitelty.

Astrosyyttien ja myelinoivien solujen väliset yhteydet tapahtuvat konneksiinien (Cx) muodostamien aukkoyhteyksien kautta. Nämä aukkoyhteydet käsittävät Cx32:n ja Cx47:n ilmentyneinä oligodendrosyyteillä, jotka muodostavat heteromeerisiä kanavia astrosyyttien kanssa Cx30:n ja Cx43:n kautta.

Cx43:n menetys estää glukoosin kulkeutumisen oligodendrosyyttisolujen kantasoluihin ja niiden lisääntymiseen, mikä puolestaan voi vaikuttaa oligodendrogeneesiin ja oligodendrosyyttien metaboliseen tukeen.

Kaiken kaikkiaan nämä havainnot tarjoavat uusia näkökulmia oligodendrosyyttien ja astrosyyttien roolista MS-taudin patogeneesissä. Kaksisuuntaisten signalointireittien tunnistaminen, joilla oligodendrosyytit vaikuttavat aksonimetaboliaan, on erittäin merkityksellistä MS-taudin etenemisen ymmärtämiseksi.

Efektiivisten MS-taudin tehokkaiden hoitomuotojen tunnistaminen on edelleen prioriteetti ja haaste MS-yhteisölle

Uusien ja tehokkaiden hoitostrategioiden kehittämiseksi on tarpeen ymmärtää paremmin tautiin liittyvät patologiset mekanismit.

Tässä artikkelissa kirjoittajat ovat tiivistäneet joitakin tärkeimmistä mekanismeista, jotka liittyvät MS-taudin etenemiseen. Epäilemättä lisätutkimukset johtavat parempaan ymmärrykseen demyelinaatio- / remyelinoitumisprosesseista sekä gliasolujen merkityksestä hermosolujen homeostaasissa ja hermosolujen rappeutumisessa.

Tehokkaiden hoitomuotojen kehittäminen riippuu suurelta osin taudin patogeneesin kattavasta ymmärryksestä, eläinmalleista, jotka sisältävät nämä patogeeniset ominaisuudet, uusista koemalleista sekä uusista lääkäreiden ja perustutkijoiden yhteistyömalleista.

Pahoittelen, jos tekstiin jäi kirjoitus- tai asiavirheitä. Aineevaihduntaa ja biokemiallisia prosesseja käsittelevän tekstin ymmärrettäväksi suomentaminen on haastavaa. Minäkin vasta harjoittelen. Aihe on kuitenkin tavattoman kiinnostava.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6466454/

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa 1

Sairastan ensisijaisesti etenevää multippeliskleroosia, johon ei tunneta hidastavaa, tai parantavaa lääkitystä. Primaaristi progressiivinen MS-tauti tunnetaan edelleen heikommin, kuin selvästi yleisempi aaltoilevasti etenevä relapsoiva-remittoiva MS.

Usein MS-taudista puhuttaessa unohdetaan, että relapsoiva-remittoiva MS-tauti ja primaaristi progressiivinen MS-tauti eroavat taudin etenemisen suhteen merkittävästi toisistaan. Tautimuodot ovat luonteiltaan kuin kesä ja talvi.

Yritän parhaani mukaan levittää tietoa PPMS-taudin syistä ja vaikutusmekanismeista. Etsin myös aktiivisesti tietoa keinoista, jolla taudin neurodegeneratiivista etenemistä voisi hidastaa.

En usko, että monitekijäisiin ongelmiin on yksinkertaisia tai helppoja vastauksia

Tämäkin on pitkä ja vaikeatajuinen aineenvaihduntaa ja biokemiaa sivuava kirjoitus, jonka sisäistäminen vie aikaa. Tämä on toistaiseksi täsmällisin selvitys etenevän MS-taudin patogeneesista, jonka olen lukenut. Jaan artikkelin kahteen osaan, joista tämä on ensimmäinen.

Avaan tässä Jorge Correalen, Mariano Marrodanin ja María Célica Ysrraelitin laatimaa tutkimuskatsausta: Mechanisms of Neurodegeneration and Axonal Dysfunction in Progressive Multiple Sclerosis

Progressiivinen multippeliskleroosi on monitekijäinen neurologinen sairaus, joka vaurioittaa aivojen kortikaalisten alueiden ja harmaan aineen soluja

Taudille tyypillinen oireiden asteittainen paheneminen johtuu erilaisista mekanismeista ja keskushermostoon rajoittuneista immuunireaktioista, kuten:

B-solujen dysregulaatio (eli B-solujen säätelyvirhe)
CD8⁺ T-solut, jotka aiheuttavat demyelinaation ja/tai aksonaaliset / hermosolujen vauriot
aivokuoren demyelinoivissa vaurioissa havaittu neuriittiseen transaktioon liittyvä mikrogliaalinen soluaktivaatio

Muita mahdollisia neurodegeneraation aiheuttajia ovat reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien muodostuminen ja solujen energiantuotantoa heikentävät mitokondrioiden vauriot.

Ca2⁺:n kertyminen aksoneihin lisää solujen rappeutumista aktivoimalla eräitä katabolisia entsyymeitä, mikä johtaa sytoskeletoniproteiinien, eli solun tukirangan proteiinien progressiiviseen proteolyyttiseen hajoamiseen.

Oligodendrosyyttien aksoneille tuottaman energian väheneminen johtaa aksonien rappeutumiseen ja siten hermosolujen vaurioitumiseen ja tuhoutumiseen. Nämä mekanismit eivät poissulje toisiaan.

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Käsitteitä

Aksoni (viejähaarake eli hermosyy) on hermosolun (neuronin) osa, joita on vain yksi neuronia kohti, kun taas tuojahaarakkeita (dendriittejä) on useita yhdessä neuronissa.

Aksoni haarautuu loppupäästään ja muodostaa useita hermopäätteitä, jotka voivat muodostaa synapsin toisen hermosolun tai lihassolun kanssa. Aksoni voi olla joko myelinisoitunut tai myelinisoitumaton. Myelinisoituneessa aksonissa hermoimpulssi kulkee nopeammin kuin myelinisoitumattomassa,

Gliasolut (hermotukisolut) ovat hermotukikudoksen (neuroglian) muodostavia soluja. Niitä on hermokudoksessa enemmän kuin hermosoluja eli neuroneja. Aivoissa on gliasoluja ehkä noin kolme kertaa niin paljon kuin hermosoluja.

Oligodendrosyytit muodostavat keskushermoston aksoneiden myeliinitupet, eli ne ovat samankaltaisia ääreishermoston Schwannin solujen kanssa. Oligodendrosyytit voivat osallistua usean hermosyyn myelinisaatioon.

Astrosyyttien tärkein tehtävä on pitää huolta hermosolujen kemiallisesta tasapainosta. Niiden perivaskulaariset ulokkeet ovat kosketuksissa keskushermoston hiussuonien endoteelisolujen kanssa, ja niin astrosyytit osallistuvat veri-aivoesteen muodostamiseen.

Astrosyytin ulokkeista osa on siis kosketuksissa hiussuoniin, osa hermosoluihin, ja näin ne huolehtivat hermosolujen ravinto- ja kuona-aineiden siirtämisestä.

Astrosyyttejä on muodoltaan kahdenlaisia: säikeisiä (etenkin valkeassa aineessa) ja protoplasmisia (etenkin harmaassa aineessa). Jotkin astrosyyteistä saattavat olla hermokudoksen kantasoluja.

Mikrogliasolut poistavat hermokudoksesta solujätettä eli toimivat kuin makrofagit; jotkut neurobiologit katsovat niiden olevan makrofagien alatyyppi.

Mikrogliasolut myös erittävät viestiaineita, etenkin sytokiineja, jotka liittyvät paikalliseen tulehdusreaktioon.

Leesioilla tarkoitetaan vammaa, vauriota, vioittumaa, häiriötä tms; elimen rakenteen tai toiminnan sairaalloista muutosta

Aivot ja selkäydin

Tässä katsauksessa sukelletaan syvälle aivoihin ja aivojen kemiallisiin tapahtumiin.

Multippeliskleroosi on aivoihin ja selkäytimeen vaikuttava neurologinen sairaus, jonka oireita on helpompi ymmärtää dissektoimalla aivot erilaisiin toiminnallisiin segmentteihin.

Keskushermostoon kuuluvat isot aivot, pikkuaivot, aivorunko ja selkäydin. Keskushermosto saa informaatiota ääreis- eli perifeerisestä hermostosta. Aivojen signaalit lihaksille ja umpieritysrauhasille välittyvät myös ääreishermoja pitkin.

Tietoisuus ja tahdosta riippuvainen toiminta on keskittynyt isoihin aivoihin. Pikkuaivot orkestroivat tahdosta riippumattomia toimintoja tai toteuttavat isojen aivojen käskyjä. Pikkuaivoilla on tärkeä rooli motorisen muistin hallinnassa ja opittujen liikeratojen suorittamisessa. Pikkuaivot liittyvät aivorungon takaosaan pikkuaivovarsien (pedunculus cerebelli) välityksellä.

Aivorunko sisältää motorisia ja sensorisia hermoratoja sekä yhteyksiä aivojen eri osien välillä. Aivorungossa on myös paljon hermosolurykelmiä, eli tumakkeita, jotka säätelevät tiedostamattomia elintoimintoja, kuten hengitystä.

Ylhäältä katsoen aivorunko muodostuu väliaivoista (diencephalon), keskiaivoista (mesencephalon), aivosillasta (pons) ja ydinjatkoksesta (medulla oblongata). Väliaivoissa on hormonitoimintaa säätelevä hypotalamus sekä talamus, jonka solujen kautta aistien lähettämät signaalit hajua paitsi, välittyvät aivokuorelle.

Selkäydin sisältää ensisijaisesti lihasten ohjaamiseen ja tuntoaistimusten välittämiseen liittyviä hermoratoja. Toisaalta selkäytimen neuronit hallitsevat eräitä automaattisia reflektireaktioita ja ohjaavat eräitä automaattisia toimintoja, kuten kävelyn säätelyä.

Aivot kelluvat aivo-selkäydinnesteessä (cerebrospinal fluid / CSF), joka suojaa aivojen herkkiä rakenteita fyysisenä ja kemiallisena puskurina. CSF suojaa aivoja mm. iskuilta.

Kaksi aivopuoliskoa (hemispheres) käsittävät isot aivot koostuvat aivokuoresta (cortex), valkeasta aineesta harmaan sisäpuolella sekä tyvitumakkeista (basal ganglia). Basaaligangliat ovat hermosolujen kasaumia, joilla on yhteyksiä liikettä ohjaaviin aivokuoren alueisiin sekä pikkuaivoihin.

Valkea aine koostuu lähinnä aivoon tulevista ja aivoista lähtevistä sekä aivokuoren eri osien välisistä aksonikimpuista (viejähaarakekimpuista), joiden myeliinitupit antavat valkealle aineelle värin.

Aivokuori jaetaan neljään lohkoon kummallakin aivopuoliskolla. Etummaisena on otsalohko (lobus frontalis). Sen takana on päälaenlohko (lobus parietalis). Näiden väliin jäävä uurre on keskusvako (sulcus centralis). Sivuvaon (sulcus Sylvii) alapuolella on ohimolohko (lobus temporalis). Takaraivolohko (lobus occipitalis) on aivojen takaosassa.

Aivokuori näyttää pinnallisesti tarkasteltuna melko samanlaiselta kaikkialta, mutta solutyyppien jakauman, aivokuoren kerrosrakenteen, metabolian, yhteyksien sekä toiminnallisten erojen vuoksi kukin lohko on jaettu lukuisiin aivoalueisiin. Ensimmäinen systemaattinen jako oli histologinen: saksalainen Brodmann numeroi aivoalueet siinä järjestyksessä kun hän uusia kudosrakenteita löysi.

Aivokuoren sytoarkkitehtoniset alueet Brodmannin mukaan. Tärkeimmät alueet ovat motorinen aivokuori (alue 4), tuntoaivokuori (1,2 ja 3), näköaivokuori (17,18 ja 19) sekä kuuloaivokuori (41 ja 42). Muut alueet muodostavat ihmisen aivoissa erityisen laajoiksi kehittyneet assosiatiiviset osat.

Aivokuoren eri alueet ja aivoalueiden osat ovat kytkeytyneet toisiinsa assosiaatiosyiksi kutsuttujen valkean aineen aksonikimppujen välityksellä. Aivopuoliskojen välisiä yhteyksiä kutsutaan kommissuraalisyiksi. Kommissuraalisyiden pari miljoonaa aksonia muodostaa aivokurkiaisen (corpus callosum), joka on suurin aivopuoliskojen välinen tiedonsiirtoväylä.

Aisteista tulevat (afferentit) signaalit (hajua lukuunottamatta) välittyvät talamuksen kautta; talamuksen ja korteksin yhteydet ovat kaksisuuntaiset, ts. aivokuorelta on voimakas takaisinkytkentä talamukseen.

Suurin hermosäiekimppu talamuksesta aivokuorelle on optinen radiaatio (optic radiation) ulommasta polvitumakkeesta näköaivokuorelle. Motoriset (efferentit) viestit taas vällittyvät pitkin capsula internaa aivokuorelta aivorunkoon. Tämä vahva hermosäiekimppu menee talamuksen ja tyvitumakkeiden välistä.

Keskushermosto on sekä vasemmalta että oikealta puoleltaan yhteydessä ulkomaailmaan 12 aivohermon (cranial nerves) ja 31 selkäydinhermon (spinal nerves) kautta. Aivohermot ovat yhteydessä pään seudun aisteihin ja lihaksiin.

Selkäydinhermot palvelevat muuta osaa kehosta. Niiden kautta saapuvat afferentit hermoradat menevät ensin talamukseen ja sieltä aivokuorelle. Selänpuoleiset hermoradat (dorsal columns) vievät selkäytimen yläpäässä oleviin tumakkeisiin, joista signaalit etenevät lemniscus medialista pitkin talamuksen vastakkaiseen puoliskoon ja sieltä edelleen tuntoaivokuorelle (alueet 1, 2 ja 3).

Pikkuaivot koostuvat kahdesta voimakkaasti poimuttuneesta puoliskosta. Pikkuaivokuoren (cortex cerebelli) sisäpuolella on myelinisoitujen aksonien muodostamaa valkeaa ainetta. Pikkuaivokuori on kauttaaltaan samanlainen, joten sen eri alueet luultavasti käsittelevät saamansa tiedon samalla tavalla.

Pikkuaivot säätelevät lihasliikkeitä ja liikesarjoja (esim. polkupyörällä ajo) ja liikkeiden ajoitusta yhdessä tyvitumakkeiden ja liikeaivokuoren kanssa. Ne ovat tärkeät myös tasapainon säilymisen kannalta. Keskushermostoa ympäröi tiivis kalvosto.

Aivokalvojen ja hermokudoksen välissä on aivoselkäydinnestettä (cerebrospinal fluid = CSF, liquor cerebrospinalis), jota valmistuu aivokammioiden seinämissä . Aivot kelluvat tässä nesteessä ja neste muodostaa hermosoluille optimaalisen toimintaympäristön, jota aktiiviset mekanismit pyrkivät pitämään vakaana.

Veri saapuu aivoihin molemminpuolisia kaulavaltimoita (carotid artery, arteria carotis) ja niskassa kulkevia nikamavaltimoita (vertebral artery, a. vertebralis) pitkin. Nämä neljä valtimoa muodostavat aivojen pohjassa verisuonirenkaan (circle of Willis, circulus Willisii 1500-luvulla eläneen brittianatomin mukaan), josta nousee molemmin puolin kolme aivojen päävaltimoa (a. cerebri anterior, a. cerebri media ja a. cerebri posterior).

Mikäli kaula- tai nikamavaltimo ahtautuu hitaasti, elimistö pystyy yleensä korvaamaan aivojen verenpuutteen tämän suonirenkaan avulla; äkillinen tukos aiheuttaa kuitenkin ainakin ohimeneviä oireita.

Kun kudosta aivovaltimoiden tukkeutuessa hapenpuutteen takia vaurioituu, puhutaan aivoinfarktista tai ohimenevästä aivoverenkiertohäiriöstä (TIA). Verisuonen katketessa taas syntyy aivoverenvuoto joko aivojen sisään (intrakerebraalivuoto) tai lukinkalvon alle (subaraknoidaalivuoto). Vuodon tai infarktin paikka ja laajuus ratkaisevat, minkälaisia oireita potilaalla on.

Pahimmassa tapauksessa aivoinfarkti johtaa nopeaan kuolemaan. Aivojen laskimot (sinukset) kulkevat lähellä kalloa ja veri palaa niistä yläonttolaskimon kautta sydämeen.

Lähde: Aivojen rakenne ja toiminta, Risto Ilmoniemi, Helsingin yliopistollinen keskussairaala

Johdanto

Multippeliskleroosi (MS) on keskushermoston (CNS) krooninen tulehdussairaus, joka aiheuttaa vaurioita aivojen ja selkäytimen valkeassa ja harmaassa aineessa.

Viejähaarakkeita suojaavien myeliinituppien vaurioitumisen (demyelinaation) lisäksi keskushermostossa tapahtuu neurodegeneraatiota, joka johtaa hermosolujen surkastumiseen, rappeutumiseen ja kuoleman.

MS-taudin etiologia tunnetaan yhä huonosti, mutta immunologisten, geneettisten ja histopatologisten tutkimusten perusteella uskotaan, että MS-taudin patogeneesissä autoimmuniteetilla on keskeinen rooli.

Taudin kulku voi vaihdella potilaskohtaisesti, mutta useimmilla potilailla esiintyy toistuvia kliinisiä oireita taudin alusta alkaen, minkä jälkeen tapahtuu täydellinen tai osittainen oireista toipuminen. Tämä tautimuoto on aaltoilevasti etenevä, eli relapsoiva-remittoiva MS (RRMS).

10–15 vuoden jälkeen RRMS muuttuu eteneväksi (progressiiviseksi) jopa 50%:lla potilaista. Toissijaisesti etenevässä MS-taudissa (SPMS) oireet etenevät yleensä hitaasti ilman pahenemis- tai paranemisvaiheita monen vuoden ajan.

15 prosentilla MS-potilaista eireet etenevät taudin alusta alkaen tasaisesti ilman pahenemis- ja paranemisvaiheita. Tämä on ensisijaiseksi etenevä, eli primaaristi progressiivinen MS-tauti (PPMS).

Nykyään ei olla aivan varmoja siitä, onko PPMS erillinen MS-taudin muoto vai ilman tunnistettavia kliinisiä relapseja sekundaarisesti eteneväksi muuttunut MS.

Tämä on ihan uskottava hypoteesi. Minä koin kaksoiskuvia ja tasapainovaikeuksia aiheuttaneen kohtauksen vuosia ennen MS-diagnoosia. Sen syy ei koskaanselvinnyt, mutta jälkikäteen ajatellen kohtaus saattoi olla ensimmäinen ja ainoa MS-taudin pahenemisvaihe. Oireet kestivät useita päiviä.

Toisaalta monet MS-tautiin viittaavat oireet olivat minulla alkaneet lievinä jo vuosituhannen vaihteen molemmin puolin.

Sellaisenkin hypoteesin olen lukenut, jossa PPMS luokitellaan omaksi sairaudekseen, joka yhtäläisyyksistä huolimatta ei varsinaisesti ole inflammatorinen autoimmuunitauti, kuten MS-tauti, vaan lähempänä muita neurodegeneratiivisia sairauksia, kuten Parkinsonin tautia.

Multippeliskleroosin tyypillisin aivokudosvaurio on aksoneita suojaavien myeliinituppien primaarinen demyelinaatio aivojen valkeassa aineessa. Myeliinin vauriot altistavat myös hermosyyt vaurioille.

RRMS:sä aktiivisesti demyelinoiviin plakkeihin liittyy immuunisolujen pääsy ääreisalueelta keskushermostoon, mikä selittyy veri-aivoesteen (BBB) vuotamisella.

Terveen veri-aivoesteen ei pitäisi päästää perifeerisiä immuunisoluja keskushermostoon.

Progressiivisessa MS-taudissa patologisia prosesseja aivoissa välittävät pääasiassa paikalliset keskushermostosolut. Magneettikuvantamisella (MRI) on osoitettu, että PPMS:ssä keskushermoston vauriossa esiintyy vähäisempiä gadolinium-pitoisuuksia, mikä viittaa siihen, että leesiot eivät ole immuunijärjestelmän aiheuttamia.

Useat kudospatologiset havainnot liittyvät progressiiviseen MS: ään. Tärkein on aivojen atrofia, eli rappeuma tai surkastuminen, jonka aiheuttaa pääasiassa aksonien krooninen demyelinaatio, mikä johtaa lopulta hermosolujen menetykseen.

Vaikka MRI-kuvantaminen ja neuropatologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että sekä aksonin rappeutumista että hermosolujen kuolemaa esiintyy akuuteissa ja aktiivisissa MS-vaurioissa, taudin eteneminen tapahtuu todennäköisesti, kun aksonituho ylittää keskushermoston kompensointikyvyn.

Ovatko tulehdus ja hermoston rappeutuminen ensisijaisia vai toissijaisia prosesseja ja miten ne ovat vuorovaikutuksessa taudin aikana, on edelleen epäselvää

Toinen progressiivisen MS:n merkittävä patologinen substraatti on kortikaalinen demyelinaatio. Harmaan aineen demyelinaatiota havaitaan myös pikkuaivokuoressa, hippokampuksessa ja syvän harmaan aineen solujen tumisa.

Demyelinoitumisen ja oligodendrosyyttien häviämisen lisäksi demyelinoivissa aivokuoren vaurioissa esiintyy hermosolujen transaktiota, hermosolujen kuolemaa ja pienentyneitä presynaptisia terminaalilukuja.

Progressiivisissa MS-vaurioissa diffuusia patologiaa esiintyy myös terveeltä vaikuttavassa valkeassa ja harmaassa aineessa, mikä heijastuu diffuuseina (epätarkkarajaisina) aksonivaurioina, joissa syvä mikroglia-aktivaatio vaikuttaa aivokalvon laajan tulehdusreaktion taustalla.

MRI-tutkimukset viittaavat siihen, että aivokuoren atrofia (surkastuminen) voi olla läheisemmässä suhteessa diffuusiin hermoston rappeutumiseen terveeltä näyttävässä valkeassa aineessa kuin fokaaliseen (pesäkkeisiin liittyvän) valkean aineen demyelinaation laajuudessa.

Tässä katsauksessa käsitellään nykyistä käsitystä harmaan aineen tapahtumista progressiivisen MS-taudin patogeneesissa sekä oletettuja mekanismeja, jotka voivat selittää hermoston rappeutumista ja hermosolujen kuolemaa.

MS-taudissa havaitut harmaan aineen muutokset

MS-taudin uskottiin pitkään olevan tulehduksen välittämä keskushermoston valkean aineen demyelinoiva sairaus, mutta viime vuosina on noussut esiin mahdollisuus, että aivokuoren ja syvän harmaan aineen demyelinaatio voivat olla valkean aineen vaurioita merkittävämpiä taudin oireita ja etenemistä selittäviä syitä.

Valkean aineen demyelinaation ruumiinavaus- ja in vivo tutkimukset ovat paljastaneet laajojen vaurioiden esiintymisen harmaata ainetta tukevissa rakenteissa.

Aluksi tämä selitettiin harvinaisena geneettisenä poikkeamana, joka liittyy yksinomaan taudin pitkittyneeseen kestoon ja eteneviin muotoihin.

Äskettäin osoitettiin, että kortikaalisia ja syvän harmaan aineen vaurioita talamuksessa, häntätumakkeessa, tyvitumakkeessa ja pikkuaivokuoressa esiintyy jo taudin alkuvaiheessa riippumatta valkean aineen patologiasta.

Todisteet taudin aktiivisuuteen ja aggressiivisempiin muotoihin liittyvistä harmaan aineen vaurioista lisääntyvät jatkuvasti

Toisin kuin muissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa, ei tiedetä, onko aivokuoren atrofia MS:ssä diffuusi prosessi vai kehittyykö atrofia sen sijaan yksilöllisten anatomisten mallien mukaisesti.

Otsalohkon kortikaaliset osat, pihtipoimun takaosat, aivosaareke ja ohimolohkojen (erityisesti hippokampuksen) ja pikkuaivojen aivokuoren alueet ovat aivoalueita, joihin progressiivinen tauti iskee jo taudin varhaisessa vaiheessa. Tämä selittää ivaliditeetin etenemisen ja tautiin usein liittyvät lievät ja keskivaikeat kognitiiviset oireet.

Pitkään MS-tautia sairastaneilla on viime aikoina kuvattu erilaisia kortikaalisen atrofian tapahtumia, joissa on tai ei ole samanaikaisia valkean aineen vaurioita.

Suurin osa saadusta näytöstä viittaa vaurioiden symmetriseen (ei-satunnaiseen) jakautumiseen. Vaurioilla on vahva yhteys kliinisiin oireisiin.

Ruumiinavauksissa saaduista keskushermostokudosnäytteistä on havaittu erilaisia aivokuoren vaurioita noin 60 prosentissa tapauksista, kun taas uudemmissa 7T-magneettikuvausprotokollissa esiintyvyyden arvioidaan olevan yli 90%.

MS-potilaiden aivokudoksessa on raportoitu kolmen tyyppisiä kortikaalisia vaurioita: leukokortikaalisia, intrakortikaalisia ja subpiaalisia

Leukokortikaaliset leesiot (tyypin 1 leesiot) näyttävät alkavan aivokuoren alapuolisesta valkeasta aineesta ja ulottuvan aivokuoreen kerroksiin V ja VI. Näiden vaurioiden aivokuorisektorit osoittivat lisääntynyttä lymfosyyttien ja mikroglia- / monosyyttien määrää verrattuna terveeseen aivokuoreen samasta aivosta tai ikääntyneistä vertailuaivoista, vaikka näiden solujen lukumäärä on huomattavasti vähäisempi kuin aivokuoren alapuolisessa valkeassa ainessa. Leukokortikaalisia vaurioita on havaittu potilailla jopa taudin varhaisimmissa vaiheissa.

Intrakortikaaliset, eli aivokuoren sisäiset leesiot (tyypin 2 leesiot) sijaitsevat kokonaan aivokuoressa, eivätkä ole suorassa kosketuksessa aivokuoren valkean aineen tai pehmytkudoksen (pia mater) kanssa. Nämä vauriot ovat yleensä pieniä ja perivaskulaarisia (verisuonia ympäröiviä).

Subpiaaliset leesiot (tyypin 3 leesiot) edustavat kaikkein runsainta kortikaalivaurioiden tyyppiä ja ovat merkittävimpiä vaurioita MS-taudin progressiivisissa muodoissa. Nähin vaurioihin liittyy usein myeliinin menetystä kortikaalisissa kerroksissa I – IV, jotka ulottuvat useisiin aivopoimuihin (gyri, gyrus).

Joskus ne voivat läpäistä kaikki kuusi aivokuorikerrosta, mutta harvoin vauriot tunkeutuvat subkortikaaliseen valkoiseen aineeseen.

Oireisiin voi liittyä tulehdusreaktio aivokalvolla. Myeliinivaurioita paitsi, subpiaalisissa leesioissa ei ole suurinta osaa muista patologisista ominaispiirteistä, joita kuvataan valkean aineen vaurioissa, kuten veri-aivoesteen vuotaminen, immuunisolujen tunkeutuminen keskushermostoon, perivaskulaariset muutokset (perivascular cuffs, jossa inflammaatioon viittaavia leukosyyttejä kumuloituu verisuonten ympärille), astroglioosi tai oligodendrosyyttien esisolujen tuhoutuminen.

Aktiivinen kudosvaurio liittyy myös mikroglia-aktivaatioon. Korrelaatiota subpiaalisen ja valkean aineen leesioiden kuormitusten välillä ei ole havaittu, mikä viittaa siihen, että subpiaalinen demyelinaatio tapahtuu riippumatta valkean aineen demyelinaatiosta.

Ruumiinavaustutkimusten yleinen konsensus on, että subpiaalisia vaurioita esiintyy runsaasti MS:n progressiivisissa tautimuodoissa ( PPMS ja SPMS), mutta ne ovat harvinaisia MS-potilailla, joilla on akuutti MS tai RRMS.

Syvän harmaan aineen (DGM) rakenteiden muutokset MS-taudissa

DGM-rakenteiden muutoksia multippeliskleroosissa on tutkittu melko vähän.Kortikaalista atrofiaa havaitaan usein syvässä harmaassa aineessa, etenkin talamuksessa.

On yhä enemmän todisteita siitä, että harmaan aineen volyymin väheneminen (neurodegeneraatio) on invaliditeetin etenemisen kannalta tärkeämpi vaikuttaja, kuin demyelinaatio ja valkean aineen vauriot.

Talamus saattaa olla erityisen herkkä hermoston rappeutumiselle. Demyelinoivia vaurioita voi esiintyä talamuksessa ja peritalaamisilla alueilla.

DGM:n demyelinaatiota löydetään usein MS-tautia sairastaneiden ruumiinavauksissa. Kuolemanjälkeisissä tutkimuksissa demyelinaatiota havaitaan erityisesti häntätumakkeessa sekä talamuksen mediaalisissa ja anteriorisissa tumakkeissa.

Talamuksessa havaittavien vaurioiden histopatologinen* hahmottelu kokoaa yhteen aktiivisen, kroonisesti demyelinoivan, valkeassa aineessa havaittujen vaurioiden spektrin.

* histopatologiassa tutkitaan, onko kudosnäytteissä tulehdukseen, kasvaimiin, rappeumaan tai syöpään viittaavia muutoksia

Samoin kuin ruumiinavauksessa todetut muutokset aivokuoren harmaassa aineessa, T- ja B-solujen aiheuttama parenkymaalinen tunkeutuminen on rajallista verrattuna klassisten aktiivisten valkean aineen vaurioiden havaittuihin tasoihin.

Tutkimus on osoittanut MS-potilailla selkeitä surkastumia harmaan aineen volyymissa

Surkastumat keskittyvät alueille, jotka ovat vahvasti yhteydessä erilaisiin hermosoluihin.

Koska DGM-rakenteet ovat laajasti yhteydessä kortikaalikehän harmaan aineen alueisiin, atrofia voi johtua myös taaksepäin kulkevasta tapahtumaketjusta, joka aiheutuu aksonitransaktiosta talamuksesta ulkonevissa valkean aineen rakenteissa tai sekundaarisesti talamushermosolujen trans-synaptisesta deafferentaatiosta*.

*keskushermostoon tuovien hermoimpulssien kulun estyminen esim. katkenneissa hermoissa

Tutkimukset ovat osoittaneet, että syvän harmaan aineen volyymin surkastuminen on ajan myötä nopeampaa kuin muilla aivojen alueilla kaikissa kliinisissä MS-fenotyypeissä, ja se johtaa invaliditeetin etenemiseen.

Yhdessä nämä tutkimukset tarjoavat vahvaa näyttöä siitä, että talamuksen ja DGM:n volyymiin surkastuminen vaikuttaa dramaattisesti taudin vaikeusasteeseen.

Tulehduksia lievittävät sekä immuunijärjestelmän toimintaa säätelevät lääkkeet toimivat yleensä hyvin aaltomaisesti etenevässä RRMS-tautimuodossa, mutta niillä ei ole terapeuttista arvoa progresiivisissa tautimuodoisssa.

Lääkkeet eivät hidasta MS-taudin etenemistä, vaikka ne lievittävät ja estävät RRMS-taudin akuutteja pahenemisvaiheita. Pitkällä aikahaitarilla eri MS-tautimuotojen invalidisaation aste ja kliiniset oireet lähestyvät toisiaan. Tämä viittaa siihen, että neurodeneraation hidastamiseen tähtäävä terapia olisi taudin alusta alkaen perusteltua.

Ilmeisesti vain neurodegeneraation ehkäisemisellä ja hidastamisella voi vaikuttaa myönteisesti taudin etenemiseen pitkällä aikavälillä.

Lisääntyvä kliininen näyttö osoittaa, että toistaiseksi paras tapa hidastaa/estää neurodegeneraatiota on ketoosiin perustuva aineenvaihdunta, sillä aivorappeumaa ja solujen kuolemaa aiheuttaa erityisesti aivosolujen glukoosinottoon liittyvä trofistinen häiriö.

Kun aivosolut eivät saa energiaa glukoosista, ne kuolevat energianpuutteeseen. Onneksi aivosolut saavat tarvitsemansa energian vaihtoehtoisesti myös ketoaineista, kuten betahydroksibutyraatista.

MRI-kuvantaminen ja kognitiiviset testit osoittavat, että ketoosissa aivojen aktiivisuus ja soluterveys paranevat. Käsittelin aihetta aiemmin pitkässä tutkimuskatsauksessa.

Neurodegeneraation mekanismit

Etenevän MS-taudin syistä on esitetty erilaisia valituneita arvauksia. Eräs ehdotus on, että vaikka aivovaurioita ohjaavat tulehdusprosessit ovat verrannollisia aaltoilevasti etenevän MS-taudin tulehdusprosessien kanssa, progressiivisesti etenevässä taudissa keskushermostoon kehittyy tulehdussoluja suosiva mikroympäristö, mikä tekee immunomodifioivista hoidoista tehottomia.

Toinen mahdollisuus on, että MS alkaa tulehduksellisena sairautena, mutta useiden vuosien jälkeen tulehdusvasteista riippumaton neurodegeneratiivinen prosessi muuttuu taudin etenemisessä keskeiseksi mekanismiksi.

MS voi olla neurodegeneratiivinen sairaus, jossa tulehdus esiintyy toissijaisena tauden etenemistä vahvistavana vasteena.

Nämä erilaiset mekanismit eivät sulje pois toisiaan ja voivat esiintyä yhdessä. Siksi MS-taudissa neurodegeneraatio ja lopulta taudin eteneminen sekä krooniset vauriot kehittyvät monien erilaisten molekyylimekanismien seurauksena. Näistä on esitetty yhteenveto, jota en käännä:

Multippeliskleroosin etenemistä selittävät mekanismit

Immunological Mechanisms and Effectors	Mechanisms of Neurodegeneration and Axonal Dysfunction
B Cells	Mitochondrial Injury
Antibody production, Ag presentation, ectopic formation of follicle-like structures Induction of compartmentalized population driving CNS injury, independent of peripheral immune activity. Secretion of IL-6, TNF-α, IL-10, and IL-35: Complement activation and T cell functions EBV-infected B-cell Induce CD8-mediated immune responses against brain tissue	Impaired activity of respiratory chain complexes (I, III and IV) Alterations in mitochondrial molecular motors mtDNA deletions Energy deficiency: failure of Na⁺/K⁺ ATPase, reverse activity of NCX, and excess of intra-axonal Ca²⁺. Amplify oxidative stress. Mediates histotoxic hypoxia, which magnifies energy deficiency
CD8⁺ cytotoxic T lymphocytes	Release of Fe³⁺
Release of TNF-α: neuronal cell death via p55 receptor; IFN-γ: increased Glutamate neurotoxicity and Ca²⁺ influx; secretion of perforin and granzyme: cellular membrane damage, associated to Na⁺ and Ca²⁺ influx	Iron accumulates with aging. The release of Fe³⁺ from damaged OGD amplifies oxidative injury
Astrocytes *	Anomalous Distribution of Ion Channels
Secretion of pro-inflammatory cytokines (IL-1, IL-6, TNF-α), chemokines (CCL-2, CCL-5, IP-10, CXCL-12, IL-8) and BAFF. Blood-brain-barrier breakthrough: action on endothelial cells and tight junctions Activation of microglia: secretion of CXCL-10/CXR3, GM-CSF, M-CSF and TGF-β. Production of Lactosylceramide: induces secretion of CCL2 and GM-CSF Production of ROS, RNS, NO and ONOO-limited Glutamate transporters, increasing Glutamate excitotoxicity Reactive astrogliosis: inhibition of remyelination and axonal regeneration by over-secretion of FGF-2, CSPGs and EPH. Upregulation of purinergic receptors: increased responsiveness to ATP, formation of membrane pores and increased of Ca²⁺ influx Cellular senescence: low level of chronic inflammation, altered Ca²⁺ homeostasis	Redistribution of Na⁺ channels (Na_v, 1.2, 1.6 and 1.8) along the denuded axon: increased energy demand. Activation of VGCC, ASIC1 and TRPM4 contributes to excess of intra-axonal Ca²⁺ Glutamate excitotoxicity mediates massive influx of Ca²⁺ into neurons Excess of intra-axonal Ca²⁺ stimulates catabolic enzyme systems: leading to proteolytic degradation of cytoskeletal proteins
Microglia *	Loss of Myelin-Derived Trophic Support and Deficit in Axonal Transport
Decreased expression of immunosuppressive factors: fractalkine-CX3CR1, and CD200-CD200R. Secretion of pro-inflammatory cytokines: IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ. Ag presentation of CD4⁺ T cells via Major Histocompatibility Complex (MHC) Class II Oxidative burst: production of ROS and RNS Acquisition of aging phenotype: expression of AGE and RAGE	Alteration of a single myelin protein synthesis (PLP, MGA, or CNP) can cause axonal dysfunction Deficit in axonal transport can reduced expression of kinesins (anterograde transport) and dyneins (retrograde transport)

*Taulukossa esiintyvät lyhennykset:

Ag: antigeeni
AGE: Edistyneet glykaation lopputuotteet
ASIC1: happoa tunnistava ionikanava
BAFF: B-solua aktivoiva tekijä
CNP: 2’3′-syklinen nukleotidi 3′-fosfodiesteraasi
CNS: keskushermosto
CSPG:t: kondroitiinisulfaatti-proteoglykaanit
EBV: Epstein – Barr-virus
EPH: efriinit
FGF-2: fibroblastien kasvutekijä 2
GM-CSF: granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä
MAG: myeliiniin liittyvä glykoproteiini
M-CSF: makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä
mtDNA: mitokondrioiden DNA
NCX: natriumkalsiumvaihdin
NO: typpioksidi
OGD: oligodendrosyytit
ONOO -: peroksinitriitti
PLP: proteolipidiproteiini
RAGE: AGE-reseptori
RNS: reaktiiviset typpilajit
ROS: reaktiiviset happilajit
TRPM4: ohimenevä potentiaalireseptori melastatiini 4
VGCC: Jänniteohjattu Ca2 + -kanava.

Tulehdukselliset tapahtumat

Eläinmalleista ja MS-potilailla tehdyistä immunologisista tutkimuksista saatu näyttö viittaa siihen, että keskushermostoon kohdistuva perifeerinen immuunivaste ohjaa sairausprosessia varhaisvaiheissa, kun taas keskushermostoon rajoittuneet immuunireaktiot hallitsevat taudin etenemisen myöhempiä vaiheita.

Tulehduksellisen infiltraatin (keräymä, tiivistymä) koostumus keskushermostossa johtuu perifeeristen immuunisolujen sisäänvirtauksen ja erityisesti mikrogliaalisten solujen aktivoitumisen yhdistelmästä, joka voi muuttaa niiden sisäistä ”lepotilaa” vasteena pitkittyneelle tulehdukselle.

Etenevässä MS-taudissa tulehdusta aiheuttavien ehdokkaiden joukossa B-solujen rooli näyttää olevan hyvin merkittävä. B-solutoimintoja, joilla voi olla merkitystä etenevässä MS-taudissa ovat:

vasta-ainetuotanto
tulehdusta edistävien sytokiinien lisääntynyt eritys
puutteellinen komplementtijärjestelmän aktivaatioon ja T-solujen toimintaan vaikuttava säätelysytokiinien tuotanto
antigeenien esittely ja follikkelien kaltaisten rakenteiden virhesijaintinen, eli ektooppinen muodostuminen.

Ektooppiset munarakkulamaiset rakenteet ovat patologisia kudosmuodostumia, jotka muistuttavat tertiäärisiä imusolmukkeita, ja jotka löytyvät leptomeningien* subaraknoidisesta (lukinkalvon alaisesta?) tilasta lähellä tulehtuneita verisuonia ja joita esiintyy myös muissa kroonisissa tulehdussairauksissa. Nämä voidaan indusoida follikulaaristen T-auttajasolujen sytokiiniverkostoilla, jotka toimivat positiivisina (so. IL-21 ja IL-22) ja negatiivisina (eli IL-27) säätelijöinä, samoin kuin muutoksilla stroomassa (sidekudosverkossa).

*Leptomeningit: Kaksi sisintä kudoskerrosta, jotka peittävät aivot ja selkäytimen. Näitä kahta kerrosta kutsutaan arachnoid materiksi ja pia materiksi

Näiden patologisten rakenteiden koostumukselle on tunnusomaista T- ja B-solujen aggregaatit, jotka usein osoittavat T-/B-segregoitumista

Ne kykenevät ylläpitämään vasta-aineiden monipuolistumista in situ, isotyyppien vaihtamista, B-solujen erilaistumista ja oligoklonaalista leviämistä, jotka muistuttavat ektooppisia itukeskuksia, mikä voi myös tukea autoreaktiivisten plasmasolujen tuotantoa paikallisen tulehduksen kohdalla.

Nämä rakenteet paikallistuvat yhdessä harmaata ainetta olevien leesioiden ja parenkymaalisen (eli elimistön peruskudokseen – parenkyymiin liittyvä) tunkeutumisen kanssa, ja niitä esiintyy eri kehitysvaiheissa, aina yksinkertaisista T- ja B-soluklustereista retikuliinipäällysteen ympäröimiin erittäin järjestäytyneisiin follikkeleihin.

Follikkelimaiset kehittyneet, lymfoidiset kemokiinit CCL19, CCL21, CXCL12 ja CXCL13, jotka kontrolloivat B-solujen rekrytointia, kypsymistä ja antigeenivalintaa, ylläpitävät korkeaa humoraalista vastetta keskushermoston perifeerisestä tulehduksesta riippumatta.

Tällä on erityistä merkitystä progressiivisessa MS-taudissa, jossa veri-aivoeste toimii jokseenkin normaalisti ja taudin aktiivisuuden laukaiseva perifeeristen immuunisolujen pääsy aivoihin on vähäistä.

Sekä myeliiniantigeenien että ei-myeliiniantigeenien, kuten neurofassiinin, neurofilamenttien ja gliakaliumkanavan KIR 4, vasta-aineilla on osoitettu olevan tärkeä rooli aksonien ja hermosolujen vaurioissa komplementtikaskadiaktivaation kautta.

Progressiivisessa MS-taudissa aivokuoren demyelinaatiossa neurodegeneraatio ja atrofia osoittavat positiivista korrelaatiota diffuusien tulehduksellisten infiltraattien ja leptomeningien lymfoidi-follikkelirakenteiden kanssa, mikä osoittaa, että näiden rakenteiden aktivaatio vaikuttaa kortikaaliseen patologiaan.

Follikkelimaisia rakenteita esiintyy noin 40 prosentissa SPMS-tapauksista, mutta ne ovat harvinaisia PPMS-potilailla

Follikkelimainen, eli rakkulamainen

Ei tiedetä, ovatko follikkelimaiset rakenteet alusta alkaen tyypillisiä piirteitä taudin eri alatyypeille vai kehittyvätkö ne pysyvien kudosvaurioiden ja antigeenien vapautumisen seurauksena.

Sekundaarisesti progressiivisen MS-taudin aivokalvontulehdukseen liittyy glial limitansin vaurioituminen (ks. kuva) ja hermosolujen menetysgradientti, joka on suurempi pinnallisissa aivokuorikerroksissa (I-III) lähempänä pialin pintaa kuin sisäisissä aivokuorikerroksissa.

Diffundoivilla sytotoksisilla tekijöillä voi olla tärkeä rooli subpiaalisen aivokuoren vaurioiden kehittymisessä. Follikkelien kaltaisten rakenteiden esiintyminen SPMS-potilailla on liittynyt vakavampaan kliiniseen taudinkulkuun, lyhyempään taudin kestoon ja aikaisempaan kuolemaan.

PPMS:n ja SPMS-patologian taustalla olevat neurodegeneratiiviset ja immunologiset mekanismit ovat jäljellä. Molemmissa tapauksissa diffuusi aivokalvontulehdus ja aivokuoren hermosolujen patologia voivat olla merkittäviä tekijöitä sairauden kliinisessä etenemisessä, mikä viittaa samankaltaisiin patogeenisiin mekanismeihin riippumatta aikaisemmasta relapsoivasta remissiokurssista tai follikkelien kaltaisten rakenteiden esiintymisestä.

Epstein-Barrin virus

Taudin muotojen välillä havaitut erot ovat luonteeltaan enemmän määrällisiä kuin laadullisia.

Koska serologisissa ja epidemiologisissa tutkimuksissa on löydetty yhteys B-lymfotrooppisen Epstein-Barrin viruksen (EBV) infektion ja MS-taudin välillä, on oletettu, että keskushermostoon imeytyvien B-solujen EBV-infektio voi johtaa MS-patologiaan.

Analyysi kuolemanjälkeisestä aivokudoksesta MS-potilailla on osoittanut, että EBV-tartunnan saaneiden B-solujen / plasmasolujen kertyminen aivokalvoihin ja valkean aineen vaurioiden perivaskulaariseen osastoon on yleistä ja että EBV:ta sisältävien solujen määrä korreloi aivojen tulehduksen asteen kanssa.

EBV:n puuttuminen aivoon tunkeutuvissa B-soluissa muissa tulehduksellisissa neurologisissa sairauksissa osoittaa, että EBV:n infektoimien B-solujen pesiytyminen keskushermostoon on spesifistä MS-taudille eikä yleinen tulehduksen aiheuttama ilmiö.

Kortikaalisten vaurioiden kolonisaatio on liitetty EBV:n koodaamiin pieniin tuman mRNA (EBER) -transkripteihin B-soluissa ja plasmasoluissa, jotka ilmentyvät pääasiassa virusinfektion piilevän vaiheen aikana.

Latenssiproteiinien EBNA2 ja LMP1, jotka tuottavat lisääntymis- ja prosurvival -signaaleja B-soluille, ilmentyminen aktiivisissa valkean aineen vaurioissa ja aivokalvoissa useimmissa MS-tapauksissa, samoin kuin B-solujen lisääntymisen esiintyminen MS-aivoissa tukevat mekanismia EBV-ohjatulle B-solujen esiintymiselle.

Tutkimuksissa follikkelimaiset rakenteet sisälsivät runsaasti LMP1⁺:sta, mutta ei EBNA2⁺ -soluja. Samaan aikaan lyyttisten (liukenevien) proteiinien BZLF1 ja BERF1 havaittiin rajoittuneen plasmasoluihin, jotka sijaitsevat aktiivisissa kortikaalisissa vaurioissa, mikä osoittaa, että nämä rakenteet ovat viruksen uudelleenaktivoitumisen pääkohteita.

Koska EBNA2:ta ja LMP1:tä ilmentäviä soluja ei yleensä löydy verestä, niiden läsnäolo aivoissa viittaa EBV-säätelyn häiriöön

Joidenkin tutkimusten mukaan keskushermostoon liittyvä EBV-infektio ei kuitenkaan näyttele erityistä roolia MS-taudissa. Varhaiset lyyttiset (hajoamiseen, liukenemiseen liittyvät) EBV-antigeenit herättivät CD8⁺ -välitteisiä immuunivasteita aiheuttaen voimakkaita sytotoksisia vaikutuksia aivokudoksessa.

Aktiivisimmat aivokuoren MS-vauriot ovat usein täynnä CD8⁺ T-soluja, ja ne sisältävät vain vähän B-soluja tai plasmasoluja, mikä viittaa siihen, että kortikaalinen tulehdus korreloi sekä B- että plasmasolujen määrän vähenemisen kanssa.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että EBV:n uudelleenaktivoituminen yhdistettynä CD8⁺ T-solujen välittämään voimakkaaseen sytotoksiseen viruslääkkeeseen voi johtaa akuuttiin tulehdukseen sekä valkeassa että harmaassa aineessa sekä aivokalvotilassa.

CD8⁺ -T-solut voivat myös tunnistaa oligodendrosyytteissä, neuroneissa tai aksoneissa läsnä olevat spesifiset antigeenit.

Aktivoituina ne voivat olla osittain vastuussa demyelinaatiosta tai aksonaalisista / hermosolujen vaurioista MS-taudissa. Useimmat MS-vaurioista toipuneet CD8⁺ T-lymfosyytit kuuluivat muutamiin klooneihin. Tietyt MS-potilailla löydetyt CD⁸⁺ T-solukloonit voivat säilyä monien vuosien ajan selkäydinnesteessä (CSF) ja / tai keskushermostokudoksessa.

Keskushermostosta havaittujen CD4⁺ T-solujen valikoima MS-potilailla on heterogeeninen. Kaiken kaikkiaan havainnot vahvistavat käsitystä siitä, että MS-potilaiden keskushermostossa olevat CD8⁺ T-lymfosyytit eivät ole vain sivullisia soluja, vaan ne osallistuvat aktiiviseen immuunivasteeseen.

Aksonaaliset valkean aineen vauriot korreloivat sekä CD8⁺ T-solujen että aktivoituneiden mikroglia / makrofagien ja keskushermostosolujen lukumäärän kanssa, joilla on voimakas MHC I -ekspressio kaikentyyppisissä tulehduksellisissa vaurioissa.

Nämä havainnot viittaavat yhdessä siihen, että valkean aineen vaurioissa CD8⁺ T-solut vaikuttavat efektorisoluina aiheuttaen sekä oligodendrosyyttien että aksonien vaurioita.

Taustalla olevista mekanismeista, joiden kautta sytotoksiset CD8⁺ T-lymfosyytit vahingoittavat aksoneja ja neuroneja MS-taudissa, on kuitenkin edelleen kiistaa.

Sytotoksiset CD8⁺ T-lymfosyytit vapauttavat sytokiinejä, kuten IFN-y ja TNF-a, samoin kuin perforiini ja grantsyymit A ja B.

IFN-y voi lisätä glutamaatin neurotoksisuutta ja Ca2⁺ -virtausta soluihin moduloimalla IFN-y / AMPA-glutamaattireseptorikompleksia. Toisaalta TNF-a laukaisee solukuoleman hermosoluissa olevan p55-reseptorin kautta.

Perforiini ja grantsyymit vahingoittavat suoraan solukalvoa aiheuttaen Na⁺– ja Ca2⁺ -virtauksen, mikä johtaa lopulta energian puutteeseen ja sen seurauksena lyyttisten soluentsyymien aktivoitumiseen.

Grantsyymit häiritsevät kalsiumin homeostaasia lisäämällä lepotasoa ja parantamalla IP3-välitteistä endoplasman verkkokalsiumin vapautumista. Kohonneet Ca2⁺ -pitoisuudet ovat riittäviä aktivoimaan kalsiumriippuvaisia solukuolemaan vaikuttajia, kuten kaspaasit.

Vaikka perforiini lisäsi GrB-välitteistä neurotoksisuutta, rekombinantti GrB voi itse aiheuttaa neurotoksisuutta perforiinista riippumatta.

Samoin CD8⁺ -sytotoksisten T-lymfosyyttien Fas-antigeenin ja hermosolujen Fas-ligandin välinen vuorovaikutus laukaisee Ca2⁺:n vapautumisen solunsisäisistä varastointipaikoista, mikä johtaa solunsisäisen kaspaasikaskadin lisäaktivaatioon, mikä vaurioittaa aksoneita ja neuroneita.

Sytotoksisten CD4⁺ T-solujen rooli progressiivisessa MS:ssä unohtuu usein

Tuoreet tutkimukset osoittivat kuitenkin, että tämä T-solupopulaatio lisääntyi myöhäisissä / kroonisissa kokeellisissa autoimmuunisissa enkefalomyeliitti- (EAE) vaurioissa verrattuna akuutteihin vaurioihin.

Sytotoksisten CD4⁺ T-solujen osuudet lisääntyivät edelleen SPMS-potilaiden selkäydinnesteessä (CSF) vastaaviin verinäytteisiin verrattuna.

Nämä solut syntyvät toistuvasta antigeenisesta stimulaatiosta, minkä jälkeen ne menettävät rinnakkaistimulaattorimolekyylin CD28, jolloin sytotoksinen fenotyyppi on verrattavissa NK- ja CD8⁺ T-soluihin. Lisäksi CD4⁺ CD28-T-solut menettävät herkkyytensä apoptoosin induktioon ja ovat resistenttejä niitä säätelevien T-solujen tukahduttaville vaikutuksille.

CD4⁺ CD28-T-solujen lisääntyminen liittyy useisiin autoimmuuni- ja kroonisiin tulehdustiloihin, kuten MS, kun taas terveillä niitä ei yleensä havaita.

Ne on tunnistettu paitsi kroonisten tulehdussairauksien potilaiden verenkierrossa myös kohdekudoksissa. MS:ssä CD4⁺ CD28-T-solut kykenevät kulkeutumaan keskushermostoon pääasiassa fraktalkiinijärjestelmän (CX3CL1-CX3CR1) kautta.

Potilailla, joilla on paljon näitä soluja, on vakavampi sairaus ja yleensä huonompi ennuste

Itse asiassa äskettäin CD4⁺ CD28-T-solujen lähtötason prosenttiosuus liittyi multimodaalisesti herätettyyn potentiaaliin (EP), mikä osoitti yhteyden näiden solujen ja taudin vakavuuden välillä.

Lähtötason CD4⁺ CD28-T-solujen prosenttiosuudella oli ennustearvo, koska se liittyi EP:hen 3 vuoden kuluttua ja EP:n ja laajennetun vammaisuuden tila-asteikkoon (EDSS) viiden vuoden kuluttua.

Uusien ja tehokkaiden hoitostrategioiden kehittämiseksi on tarpeen ymmärtää paremmin tautiin liittyvät patologiset mekanismit.

Pahoittelen, jos tekstiin jäi kirjoitus- tai asiavirheitä. Aineevaihduntaa ja biokemiallisia prosesseja käsittelevän tekstin ymmärrettäväksi suomentaminen on haastavaa.

Tämä on ensimmäinen osa tutkimuskatsausta: Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

MS-taudissa immuunisolut läpäisevät veri-aivoesteen

MS-taudissa immuunisolut läpäisevät veri-aivoesteen. Tutkijat ovat tunnistaneet kaksi mekanismia, joiden avulla lymfosyytit eli valkoiset verisolut läpäisevät veri-aivoesteen ja pääsevät keskushermostoon (CNS) tekemään tuhoja.

Keskushermostossa immuunisolut kohdentavat aktivaationsa virheellisesti aksoneita suojaaviin myeliinikalvoihin ja myeliinia tuottaviin oligodendrosyytteihin, mikä aiheuttaa MS-taudille tyypillisiä oireita. Immuunijärjestelmän vaurioittamien oligodendrosyyttien paikalle muodostuu arpikudosta, josta MS-taudin nimi on johdettu (Multiple Sclerosis – ”monta arpea”).

Mikä veri-aivoeste on?

Veri-aivoeste (BBB – Blood-Brain Barrier) on hiussuonien solurakenne, joka säätelee erilaisten aineiden pääsyä verenkierrosta keskushermostoon ja aivosoluihin. Sen tarkoituksena on päästää aivoihin happea ja glukoosia sekä eräitä hermoston toiminnalle välttämättömiä aminohappoja ja estää haitallisten aineiden pääsy keskushermostoon. Veri-aivoeste suojaa keskushermoston hermoja ja verisuonia mm. tulehduksilta.

Veri-aivoesteen rakenne

Veri-aivoesteen muodostavat hiussuonten (kapillaarien) seinämien endoteelisolut ja astrosyyttien ulokkeet (astrocytic feet eli glia limitans), jotka ympäröivät endoteelisoluja ja toimivat veri-aivoesteen läpäisevyyden biokemiallisina säätelijöinä.

Hiussuonten endoteelisolujen väleissä on mikroskooppisia rakoja, joista erilaiset molekyylit, kuten ravinteet ja lääkeaineet pääsevät kulkeutumaan kaikkialle elimistöön. Keskushermoston veri-aivoesteessä endoteelisolut muodostavat elimistön muiden kapillaarisuonten endoteelisoluja tiiviimmän ja molekyylien läpäisyä tehokkaammin rajoittavan rakenteen.

Veri-aivoesteen endoteelisolujen tiivis rakenne estää monien haitallisten aineiden pääsyn keskushermostoon. Tiiviin rakenteen ohella veri-aivoesteen P-glykoproteiinit vaikuttavat veri-aivoesteen läpäisevyyden säätelyyn ja estävät mm. monien neurotoksisten aineiden pääsyn keskushermostoon.

Läpäisevyys

Veri-aivoesteen läpäisevät kuitenkin mm. rasvaliukoiset ja pienikokoiset molekyylit, kuten rasvat, steroidit, etanoli, nikotiini, kofeiini sekä erilaisten kuljetusjärjestelmien avulla valikoivasti mm. sokerit, kuten glukoosi ja eräät aminohapot, jotka ovat välttämättömien hermoston toiminnalle.

Myös pienikokoisista molekyyleistä muodostuvat vesi sekä veren punasolut ja niiden kudoksiin kuljettama happi läpäisevät helposti veri-aivoesteen.

Punasolut läpäisevät veri-aivoesteen, koska aivot tarvitsevat happea, mutta valko- eli immuunisolut eivät läpäise terveen ihmisen veri-aivoestettä.

Monet aivo-veriesteen läpäisevät aineet, kuten päihteet, vaikuttavat aivokemiaa sekoittavasti vaikuttamalla aivojen välittäjäaineiden, kuten serotoniinin ja dopamiinin tasoihin sekä kiinnittymällä aivojen reseptoreihin.

MS-taudissa immuunisolut läpäisevät veri-aivoesteen

MS-tauti on keskushermostoa tuhoava (neurodegeneratiivinen) autoimmuunitauti, jossa kehon oma immuunijärjestelmä tuhoaa neuronien viejähaarakkeita eli aksoneita suojaavia myeliinikalvoja. Demyelinaatio hidastaa ja voi jopa pysäyttää hermoimpulssien kulun neuronien välillä ja aivoista lihaksiin.

Terveillä veri-aivoeste ei päästä immuunijärjestelmän valkosoluja (T- ja B-lymfosyytteja) keskushermostoon, mutta magneettikuvat todistavat, että MS-tautia sairastavien veri-aivoeste ”vuotaa” ja päästää immuunisoluja keskushermostoon.

T-lymfosyytit pääsevät MS-taudissa kulkemaan veri-aivoesteen läpi, mutta myös B-solujen erittämistä vasta-aineista (immunoglobuliineista) on löydetty jälkiä MS-tautia sairastavien aivoista.

Onko MS-tauti immuunijärjestelmän vai veri-aivoesteen sairaus?

Veri-aivoesteen läpäisevyyden lisääntymisen tunnistaminen MS-tautia sairastavilla on synnyttänyt hypoteesin, jonka mukaan MS-tauti ei olisikaan ensisijaisesti immuunijärjestelmän sairaus kuten vallitsevan lääketieteellisen konsensuksen mukaan ajatellaan. Voisiko MS-tauti sittenkin olla ”vuotavan” veri-aivoesteen aiheuttama sairaus? Vai onko se molempia?

Veri-aivoesteen ”vuotaminen” voi tämän hypoteesin mukaan seurata P-glykoproteiinien puutteellisen tuotannon aiheuttamista häiriöistä veri-aivoesteen kapillaarisuonten endoteelisoluissa.

Veri-aivoesteen läpäisevyyden merkitystä MS-taudin patogeneesissa tutkitaan tällä hetkellä paljon. Lääke, joka korjaisi veri-aivoesteen lisääntyneen läpäisevyyden MS-taudissa, voisi ehkäistä immuunisolujen pääsyn keskushermostoon sekä uusien oireita aiheuttavien hermovaurioiden syntymisen.

Tutkimuksissa on saatu näyttöä siitä, että oksidatiivinen stressi on merkittävä tekijä veri-aivoesteen läpäisevyyden lisääntymisessä. Jos näin on, voivat antioksidantit, kuten lipoiinihappo ehkäistä veri-aivoesteen läpäisevyyden lisääntymistä ja hillitä MS-taudin oireiden pahenemista.

Lipoiinihapon vaikutus MS-taudin oireiden kehittymistä mahdollisesti hidastavana antioksidanttina on noussut esiin muissakin MS-taudin oireiden syntyä ja hoitoa käsittelevissä tutkimusraporteissa.

Veri-aivoeste ja lääkkeet

Veri-aivoeste sulkee monien lääkeaineiden ja hormonien pääsyn keskushermostoon. Tämän vuoksi useiden keskushermostosairauksien hoitaminen lääkkeillä on haasteellista. Esimerkiksi dopamiini ei läpäise veri-aivoestettä; siksi mm. Parkinsonin taudin hoidossa käytetään usein dopamiinin esiastetta (L-dopa).

Muita veri-aivoesteen läpäisevyyteen vaikuttavia tekijöitä

Veri-aivoesteen läpäisevyyteen voivat vaikuttaa monet tekijät, kuten kasvaimet, korkea verenpaine, tulehdukset, MS-tauti, vammat, paikallinen hapenpuute (iskemia) sekä radioaktiivinen säteily.

Myös alkoholi, nikotiini ja mahdollisesti gluteenin sisältämä glykoproteiini gliadiini voivat lisätä veri-aivoesteen läpäisevyyttä.

Gliadiini lisää suolistossa tsonuliinin eritystä. Tsonuliinilla on suoliston seinämien endoteelisolujen tiiviitä liitoksia avaava vaikutus. Se lisää suoliston läpäisevyyttä ja voi aiheuttaa vuotavan suolen oireyhtymän, jossa suolistosta verenkiertoon pääsee tulehduksellisten patogeenien lisäksi myös elimistön omia glykoproteiineja muistuttavia osittain sulaneita aminohappoketjuja. Tämä voi molekyylien samankaltaisuusilmiön (molecular mimicry) seurauksena käynnistää immuunijärjestelmän virheellisen toiminnan autoimmuunitaudeissa.

Tunnetun keliakiatutkija Alessio Fasanon mukaan vuotavan suolen oireyhtmymä on keskeinen vaikuttaja kaikissa autoimmuunitaudeissa. On myös arveltu, että vuotavan suolen oireyhtymä lisää veri-aivoesteen läpäisevyyttä.

Veri-aivoeste ei ole täysin aukoton puolustusjärjestelmä

Aivokammioiden (III ja IV) reunustamista sirkumventrikulaarista elimistä veri-aivoeste puuttuu tai se on hyvin heikko. Erittäin kiinnostava havainto on se, että leukojen ja hampaiden alueelta kulkee läpättömiä laskimoita keskushermostoon veri-aivoesteen ohi, jolloin oraalialueen infektiot voivat teoriassa edetä hampaista suoraan keskushermostoon.

MS-taudissa oraalialueen tulehdus ja veri-aivoesteen kiertävä reitti selittäisi tulehduksen ja immuunisolujen pääsyn keskushermostoon.

Keskushermosto: kuinka immuunisolut ohittavat veri-aivoesteen?

Selkäytimestä ja aivoista muodostuva keskushermosto on hermoston osa, joka ohjaa kaikkea kehon ”tahdonalaista” toimintaa. Aivot yhdistyvät selkäytimeen aivorungon kautta. Selkäydin välittää aivojen käskyt edelleen hermoratoja pitkin kehon lihaksiin.

Elinten toimintaa ja rauhasten eritystä säätelevä tahdosta riippumaton autonominen hermosto (sympaattinen ja parasypaattinen hermosto) toimii keskushermostosta riippumatta. MS-taudin aiheuttamat vahingot eivät kohdistu autonomiseen hermostoon.

Aivot koostuvat valkeasta ja harmaasta aineesta. Aivojen valkeassa aineessa on keskushermoston viejähaarakkeita eli aksoneita sekä viejähaarakkeita suojaavat oligodendrosyyttejä. Oligodendrosyyttejä on vain aivojen valkeassa aineessa, johon myös MS-taudin aiheuttamat tuhot kohdistuvat.

Oligodendrosyytit muodostavat aksoneita suojaavat myeliinikalvot, jotka koostuvat:

80 % rasvoista (mm. kolesterolista ja muista rasva-aineista)
20 % proteiineista (mm. oligodendocyte-specific protein eli OSP, myelin basic protein, myelin-associated glycoprotein ja proteolipid protein)

Demyelinaatio ja viejähaarakkeita suojaavien oligodendosyyttien tuhoutuminen lisää valkeassa aineessa gliasoluista muodostuvia arpikudoksia ja aiheuttaa keskushermostossa kulkevien signaalien hidastumisen seurauksena MS-taudille tyypillisiä neurologisia oireita.

Aivojen harmaa aine sisältää neuroneita ja myelinisoimattomia hermoratoja. MS-taudin pääasiallinen kohde näyttäisi olevan keskushermoston valkea aine, mutta ruumiinavaukset ja magneettikuvantaminen ovat osoittaneet, että MS-tautiin liittyviä vaurioita voi esiintyä myös aivojen harmaassa aineessa. Menetelmät MS-taudin patogeneesin ja vaurioiden osoittamiseen ovat nopeasta kehityksestä huolimatta yhä puutteellisia.

Tutkimuksen havainnot

Cell Reports-lehden julkaisemassa tutkimusraportissa Sarah Lutz (assistant professor of anatomy and cell biology at the University of Illinois at Chicago) kertoo, kuinka hänen johtamansa ryhmä tutki immuunijärjestelmän hyökkäysmekanismeja keskushermostossa.

Professori Lutzin mukaan MS-taudissa immuunijärjestelmän valkosolut aiheuttavat keskushermostossa tuhoa, koska ne läpäisevät poikkeuksellisesti veri-aivoesteen päästen aivoihin ja selkäytimeen. Terveillä veri-aivoesteenä toimivien hiussuonten endoteelien tiivis rakenne rajoittaa vahingollisten solujen, patogeenien ja molekyylien pääsyä verenkierrosta keskushermostoon ja tekee siitä lähes läpitunkemattoman.

Autoimmuunitauti

MS-taudissa kehon omat immuunisolut tuhoavat myeliinikalvoja, jotka toimivat eristeenä ja suojaavat sähköisten impulssien kulkua keskushermoston ja muun kehon välillä. Aksoneita suojaavien myeliinikalvojen vahingoittuminen vaikuttaa haitallisesti aistien ja lihasten toimintaan. MS-tauti voi vahingoittaa myeliinikalvojen lisäksi myös aksoneita. Katkennut viejähaarake ei johda aivojen lähettämää impulssia kohdelihaksiin.

Demyelinaatiota eli myeliinituhoa tapahtuu eri puolilla keskushermostoa, mistä seuraa MS-taudin laaja oirekirjo. Arpeutuvat leesiot kohdistuvat usein taudin alkuvaiheessa näköhermoon, jolloin oireena voi olla heikentynyt näkö ja kaksoiskuvat.

Oireiden kirjo MS-taudissa on hyvin monipuolinen. Oireisiin vaikuttaa se, mihin keskushermoston osaan immuunijärjestelmä kohdistaa aktivaationsa. MS voi aiheuttaa näköhäiriöitä, kognitiivisia häiriöitä, koordinaation ja tasapainon ongelmia, voimakasta väsymystä, spastisuutta, lepovapinaa, tunnottomuutta, pistelyä jne.

Tauti etenee hyvin yksilöllisesti, joten yksittäisen sairastuneen taudinkulusta ja ennusteesta ei voida antaa kovinkaan täsmällisiä ennusteita. Tauti voi olla aggressiivinen ja edetä nopeasti tai se voi olla niin lievä, ettei se vaikuta arkeen juuri mitenkään.

Vahingoittunut veri-aivoeste

Tutkijat ovat pitkään tienneet, että MS-taudissa Th1 ja Th17 -immuunisolut tuhoavat aksoneita suojaavia myeliinikalvoja. Viime aikoihin asti on kuitenkin ollut epäselvää, kuinka nämä lymfosyytit pääsevät veri-aivoesteen läpi verenkierrosta keskushermostoon.

Professori Lutzin asiantuntijaryhmä tutki veri-aivoestettä sekä terveillä hiirillä että hiirillä, joille oli istutettu EAE (experimental autoimmune encephalomyelitis). EAE-hiiriä käytetään usein MS-taudin tutkimuksissa.

Tutkijat merkitsivät geneettisesti muokatuilla valoherkillä proteiineilla veri-aivoesteen epiteelisolujen tiiviit liitokset seuratakseen, kuinka Th1- ja Th17-lymfosyytit kulkevat verenkierrosta keskushermostoon.

Tutkijoille selvisi, että taudin varhaisessa vaiheessa epiteelisolujen tiiviit liitokset olivat vaurioituneita EAE-hiirillä. Th17-lymfosyytit läpäisivät vaurioituneet tiiviit liitokset päästen keskushermostoon.

Immuunisolujen kulku endoteelisolujen läpi

Noin kolme päivää myöhemmin tutkijat havaitsivat, että Th1-lymfosyytit hyökkäsivät EAE-hiirien keskushermostossa aksoneita suojaava myeliinia vastaan vahingoittaen neuroneita.

Th1-lymfosyytit eivät kuitenkaan kulkeneet keskushermostoon veri-aivoesteen vahingoittuneiden liitosten kautta, vaan endoteelisolujen itsensä läpi.

Th1-lymfosyytit pystyivät läpäisemään endoteelisolut, niissä olevien pienten kolojen (caveolae) kautta. Soluissa, kuten endoteelisoluissa, on tällaisia koloja, joiden kautta soluun siirtyy ravinteita ja siitä poistuu aineenvaihduntajäämiä.

Havainto varmistettiin vielä siten, että tutkijat kasvattivat hiiripopulaation, jonka veri-aivoesteen endoteelisoluista puuttuivat nämä ravinteiden ja aineenvaihduntajäämien poistoon tarkoitetut kolot; näiden hiirien keskushermostossa ei havaittu juuri lainkaan Th1-lymfosyytteja.

Tutkimusryhmä päätteli havainnoista, että Th17-immuunisolut voivat liikkua vahingoittuneiden endoteelisolujen liitosten kautta keskushermostoon, ja että Th1-immuunisolujen pääsy keskushermostoon edellyttää endoteelisolujen pienien kolojen (caveolae) läpäisemistä.

Tutkimusryhmän havainnot voivat auttaa kehittämään uudenlaisia lääkkeitä MS-tautiin sekä lääkkeitä, jotka hyödyntävät endoteelisolujen rakennetta päästäkseen keskushermostoon.

Prof. Lutz explains that that this was the first time that they had ever seen the different mechanisms through which the two types of immune cell got across the blood-brain barrier to reach the myelin and the axons ”in live animals in real-time.”

”Now that we know how these cells get to neurons, drugs or small molecules can be designed that interfere with or block each of these processes to help treat and possibly prevent multiple sclerosis.”

Prof. Sarah Lutz

Lähteet: Medical News Today, Wikipedia

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa 2

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

CD4+ CD28-T-soluissa on oligoklonaalisia antigeenireseptoreita

Mikroglia-aktivaatio

Tulehdukselliset sytokiinit voivat myös aiheuttaa mitokondrioiden vaurioita sekä hermosoluissa että gliasoluissa

MS-taudin etenemiseen mahdollisesti liittyvät mekanismit

Progressiivisessa MS-taudissa aivokuoren demyelinoiduissa leesioissa ei ole tulehduksellisia lymfosyyttien tai makrofagien infiltraatteja, eikä niissä ole komplementtikerrostumia

Kuten muissakin neurodegeneratiivisissa häiriöissä, mikroglian lisääntyminen ja aktivaatio on ensisijainen mekanismi astrosytoosin taustalla

Astrosyytit osana immuunijärjestelmää voivat edistää MS-taudin etenemistä useiden mekanismien avulla

Astrosyytit voivat erittää GM-CSF:ää, M-CSF:ää tai TGF-β: ta, jotka säätävät MHC-luokan II molekyylien ilmentymistä mikroglialla ja jopa niiden fagosytoosia

B4GALT6:n estäminen hiirikokeissa pysäyttää keskushermoston neurodegeneraation EAE:ssa ja hillitseee myös ihmisen astrosyyttien aktivaatiota in vitro

Peroksinitriitti inaktivoi glutamaattikuljettimet astrosyytteissä vahingoittamalla suoraan myeliiniä, oligodendrosyyttejä ja aksoneja

Ionikanavien ja aksonivaurioiden uudelleenjakautuminen

Etenevässä MS-taudissa syvempien aivokuorikerroksien neuroneissa esiintyy mitokondrioita, joissa on mtDNA-deleetioita, mikä viittaa solujen kiihtyneeseen ikääntymiseen

Neurofilamenttien epänormaalit kertymät ovat monien neurodegeneratiivisten häiriöiden patologinen tunnusmerkki

Aksonaalisia vaurioita aiheuttavat patologiset prosessit vapauttavat neurofilamentti-proteiineja selkäydinnesteeseen (CSF) ja perifeeriseen vereen vahingon laajuudesta riippuen

Myeliinitroofismin häiriö johtaa aksonaaliseen rappeutumiseen

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa 1

Progressiivinen multippeliskleroosi on monitekijäinen neurologinen sairaus, joka vaurioittaa aivojen kortikaalisten alueiden ja harmaan aineen soluja

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Aivot ja selkäydin

Johdanto

Ovatko tulehdus ja hermoston rappeutuminen ensisijaisia vai toissijaisia prosesseja ja miten ne ovat vuorovaikutuksessa taudin aikana, on edelleen epäselvää

MS-taudissa havaitut harmaan aineen muutokset

MS-potilaiden aivokudoksessa on raportoitu kolmen tyyppisiä kortikaalisia vaurioita: leukokortikaalisia, intrakortikaalisia ja subpiaalisia

Syvän harmaan aineen (DGM) rakenteiden muutokset MS-taudissa

Tutkimus on osoittanut MS-potilailla selkeitä surkastumia harmaan aineen volyymissa

Neurodegeneraation mekanismit

Multippeliskleroosin etenemistä selittävät mekanismit

Tulehdukselliset tapahtumat

Näiden patologisten rakenteiden koostumukselle on tunnusomaista T- ja B-solujen aggregaatit, jotka usein osoittavat T-/B-segregoitumista

Follikkelimaisia rakenteita esiintyy noin 40 prosentissa SPMS-tapauksista, mutta ne ovat harvinaisia PPMS-potilailla

Epstein-Barrin virus

Koska EBNA2:ta ja LMP1:tä ilmentäviä soluja ei yleensä löydy verestä, niiden läsnäolo aivoissa viittaa EBV-säätelyn häiriöön

Sytotoksisten CD4+ T-solujen rooli progressiivisessa MS:ssä unohtuu usein

MS-taudissa immuunisolut läpäisevät veri-aivoesteen

Mikä veri-aivoeste on?

Veri-aivoesteen rakenne

Läpäisevyys

MS-taudissa immuunisolut läpäisevät veri-aivoesteen

Onko MS-tauti immuunijärjestelmän vai veri-aivoesteen sairaus?

Veri-aivoeste ja lääkkeet

Muita veri-aivoesteen läpäisevyyteen vaikuttavia tekijöitä

Veri-aivoeste ei ole täysin aukoton puolustusjärjestelmä

Keskushermosto: kuinka immuunisolut ohittavat veri-aivoesteen?

Tutkimuksen havainnot

Autoimmuunitauti

Vahingoittunut veri-aivoeste

Immuunisolujen kulku endoteelisolujen läpi

CD4⁺ CD28-T-soluissa on oligoklonaalisia antigeenireseptoreita

Sytotoksisten CD4⁺ T-solujen rooli progressiivisessa MS:ssä unohtuu usein