Insuliini ja terveys: Neljäs luku

Sydän- ja verisuonitauteihin liittyvät patologiset prosessit ja riskitekijät alkavat jo lapsuudessa.

Erityisesti lihavuus, joka liittyy epänormaaliin lipidiprofiiliin nuoremmalla iällä, assosioituu vahvasti insuliiniresistenssin kanssa. Kuten tutkimuksissa korostetaan, monilla tekijöillä, kuten lihavuudella, epänormaalilla lipidiprofiililla ja insuliiniresistenssillä, on keskeinen rooli sydän- ja verisuonitautien (CVD) kehittymisessä.

Fysiologisissa olosuhteissa insuliini stimuloi metabolisten substraattien käyttöä monissa kudoksissa, kuten sydämessä, luurankolihaksissa, maksassa ja rasvakudoksessa.

Kardiomyosyyteissä, eli sydänlihassoluissa insuliini edistää glukoosin ja rasvahappojen imeytymistä, mutta estää β-ksidaation eli rasvahappojen hapettamisen energiaksi.

Haima yrittää kompensoida solujen heikentynyttä insuliiniherkkyyttä erittämällä kasvavia määriä insuliinia, mikä johtaa hyperinsulinemiaan.

Insuliiniresistenssin ja / tai hyperinsulinemian aikana normaali glukoositoleranssi säilyy johtuen joukosta fysiologisia muutoksia, jotka tämä ilmiö aktivoi.

Insuliiniresistenssin ja CVD:n kehittymisriskin välillä on todettu vahva korrelaatio. Useat molekyylimekanismit edistävät insuliiniresistenssin ja CVD:n välistä yhteyttä. Nämä mekanismit sisältävät insuliiniresistenssin roolin ateroskleroosin kehittymisessä, verisuonten (endoteelin) toiminnassa, verenpainetaudissa ja makrofagien lisääntymisessä.

Yleisen hypoteesin mukaan insuliiniresistenssi määritellään kliiniseksi tilaksi, jossa insuliinilla on odotettua pienempi fysiologinen vaikutus.

Insuliiniresistenssi tarkoittaa tilaa, jossa insuliinin vaikutus heikkenee. Insuliiniresistenssi aiheuttaa verensokerin nousua (hyperglykemia). Insuliiniresistenssi lisää huomattavasti kakkostyypin diabeteksen sekä sydän- ja verisuonisairauksien riskiä.

Muutos voi olla lyhyt- tai pitkävaikutteinen aiheuttajasta riippuen. Resistenssille herkistäviä tekijöitä tunnetaan yli 30, niitä ovat muun muassa lihavuus, tupakointi, asidoosi, alkoholi, korkea verenpaine, raskaus (raskausajan diabetes) ja palovammat. Insuliiniresistenssi on yhteinen nimittäjä monille sairauksille, jotka yleistyvät länsimaissa. Yksi yleisimmistä on metabolinen oireyhtymä.

Insuliiniresistenssi voi johtua häiriöstä insuliinin sitoutumisessa solun insuliinireseptoriin, reseptorien määrän tai toiminnan muutoksesta, glukoosin-sokerin kuljetusproteiinin (GLUT4) määrän tai toiminnan häiriöstä tai glukoosiaineenvaihdunnan häiriöstä solun sisällä. Häiriö on siis glukoosin otossa soluun tai sen aineenvaihdunnassa solun sisällä.

Insuliiniresistenssistä kärsiviä suositellaan valitsemaan matalan glykemiaindeksin ruoka-aineita ja ruokia. Lisäksi heidän kannattaa valita sellaisia ruoka-aineita, joilla on myös matala insuliini-indeksi. – Wikipedia

Glukoosinoton häiriö

Tämä ilmiö johtuu puutteista insuliinin stimuloimassa glukoosinotossa, erityisesti glykogeenisynteesissä, ja vähemmässä määrin glukoosin hapettumisessa. Insuliiniresistenssin vaikutukset eri kudoksiin riippuvat kudosten fysiologisesta ja metabolisesta toiminnasta.

Suuren aineenvaihduntavaikutuksen vuoksi insuliiniresistenssillä on merkittäviä vaikutuksia luurankolihakseen, rasvasoluihin ja maksakudokseen, jotka ovat solunsisäisen glukoosikuljetuksen sekä glukoosi- ja lipidimetabolian pääkohteet.

Luurankolihasten ja rasvasolujen osuus GLUT4 -reseptorien insuliinin stimuloimasta glukoosinotosta ovat noin 60–70%.

Insuliiniresistenssi heikentää maksan ja lihasten glykogeenisynteesiä, lisää proteiinikataboliaa luurankolihaksissa (lihasten kannibalisoiminen energiaksi) ja estää lipoproteiinilipaasiaktiivisuutta adiposyyteissä, mikä johtaa vapaiden rasvahappojen ja tulehduksellisten sytokiinien, kuten IL-6, TNFa sekä kylläisyyshormoni leptiinin, erityksen lisääntymiseen.

Maksan aineenvaihdunta kattaa karkeasti 30% insuliinin stimuloimasta glukoosin metaboliasta. Insuliiniresistenssi heikentää maksan glukoosiaineenvaihduntaa ja rasvahappojen aineenvaihduntaa, mikä puolestaan lisää veren triglyseridipitoisuutta ja VLDL-lipoproteiinien eritystä maksasta.

Insuliiniresistenssi aiheuttaa endoteelisolujen toimintahäiriöitä vähentämällä typpioksidin tuotantoa endoteelisoluissa ja lisäämällä veren hyytymistä estävien tekijöiden vapautumista. Tämä johtaa verihiutaleiden aggregaatioon (puuroutumiseen).

Insuliiniresistenssi vaikuttaa PI3K-reitin metaboliaan, kun taas MAP-kinaasireitti toimii normaalisti. Tämä aiheuttaa insuliinin mitogeenisen vaikutuksen endoteelisoluissa ja kasvattaa ateroskleroosin riskiä.

Veren matalalalla insuliinipitoisuudella ja insuliiniresistenssillä on merkittävä fysiologinen rooli raskauden ja nälkiintymisen aikaisen aineenvaihdunnan säätelyssä.

Ravinnon puutteellisen saannin aiheuttama alhainen glukoosipitoisuus johtaa heikentyneeseen insuliinin eritykseen, mikä helpottaa glukoosin mobilisoitumista maksasta.

Matala insuliinipitoisuus edistää lipolyysin käynnistymistä, jolloin rasvasoluista vapautuu vereen vapaita rasvahappoja ja glyserolia, joita voidaan käyttää ketoaineiden, β-oksidaation ja glukoosin lähtöaineina.

Nämä kompensointimekanismit auttavat ylläpitämään verensokeritasoja poikkeusolosuhteissa, kuten paastolla. Nykyään tiedetään, että aivosolut osaavat tuottaa energiaa ketoaineista, mutta vielä kymmenisen vuotta sitten aivotoiminnan uskottiin edellyttävän tasaista glukoosinsaantia.

β-hydroksibutyraatti on aivojen kuvantamisen ja kognitiivisten testien perusteella erinomainen energianlähde aivosoluille.

Veren punasoluilta puuttuu mitokondriot, joten niiden energianluotanto on glukoosista energiaa tuottavan glykolyysin varassa. Gukoosin puuttuessa ja glykogeenien ehtyessä glukoneogeneesi valmistaa glukoosia veren punasoluille.

Odottavan äidin insuliiniresistenssi sekä glukoosinsaannin turvaavat kompensoivat aineenvaihduntamekanismit varmistavat sikiölle kasvun ja kehityksen kannalta riittävän energian- ja ravinteiden saatavuuden.

Insuliiniresistenssi on avainasemassa metabolisten sairauksien, kuten tyypin 2 diabeteksen patogeneesissä. Insuliiniresistenssi on osallisena useissa muissakin sairauksissa, kuten rintasyövässä, nivelreumassa, munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä, alkoholista riippumattomassa rasvamaksassa sekä sydän- ja verisuonitaudeissa. Insuliinimetabolian häiriöt vaikuttavat useimpien elintapasairauksien taustalla.

Ei-hapettavalle aineenvaihduntareitille päätyneiden lipidien liiallinen määrä kardiomyosyyteissä johtaa myrkyllisten lipidilajien (lipotoksiinien) kertymiseen soluihin, mikä muuttaa solujen signalointia ja sydämen rakennetta.

Lipotoksiinit

Lipotoksisuus on metabolinen oireyhtymä, joka johtuu lipidivälituotteiden kertymisestä ei-rasvakudokseen. Tämä johtaa solujen toimintahäiriöihin ja solukuolemaan. Kudoksiin, joihin lipotoksisuus normaalisti vaikuttaa, kuuluvat munuaiset, maksa, sydän ja luurankolihakset.

Lipotoksisuudella uskotaan olevan huomattava merkitys sydämen vajaatoiminnassa, liikalihavuudessa ja diabeteksessa.

Normaaleissa solutoiminnoissa lipidien tuotannon ja niiden hapettumisen tai kuljetuksen välillä on tasapaino.

Lipotoksisissa soluissa tuotettujen lipidien määrän ja energian tuotantoon hapetettujen lipidien määrän välillä on epätasapaino. Soluuntulon jälkeen rasvahapot voidaan muuntaa erityyppisiksi lipideiksi varastointia varten.

Rasvan yleinen varastomuoto, eli triglyseridi koostuu kolmesta glyserolimolekyyliin sitoutuneesta rasvahaposta, ja sitä pidetään neutraalimpana ja vaarattomimpana solunsisäisenä lipidivarastona.

Vaihtoehtoisesti rasvahapot voidaan muuntaa lipidivälituotteiksi, kuten diasyyliglyseroliksi, keramideiksi ja rasva-asyyli-CoA:ksi.

Nämä lipidivälituotteet voivat heikentää solun toimintaa, jota kutsutaan lipotoksisuudeksi

Adiposyytit, solut, jotka normaalisti toimivat kehon lipidivarastona, pystyvät käsittelemään ylimääräisiä lipidejä. Liian suuri lipidien määrä ylikuormittaa soluja ja aiheuttaa lipidien leviämisen ei-rasvasoluihin, joilla ei ole rasvoille tarvittavaa varastotilaa.

Kun ei-rasvasolujen varastointikapasiteetti ylitetään, seurauksena on solujen toimintahäiriö ja / tai solukuolema. Mekanismia, jolla lipotoksisuus aiheuttaa solun kuoleman ja toimintahäiriöitä, ei tunneta hyvin. Apoptoosin syy ja solun toimintahäiriön laajuus liittyvät solutyyppiin sekä ylimääräisten lipidien tyyppiin ja määrään.

Lihavuuden syy-vaikutus lipotoksisuudessa on kiistanalainen aihe. Jotkut tutkijat väittävät, että lihavuudella on suojaavia vaikutuksia lipotoksisuutta vastaan, koska se johtaa ylimääräiseen rasvakudokseen, johon voidaan varastoida ylimääräisiä lipidejä. Toiset väittävät, että lihavuus on lipotoksisuuden riskitekijä. Molemmat osapuolet myöntävät, että runsasrasvainen ruokavalio lisää lipotoksisten solujen määrää.

Henkilöt, joilla on paljon lipotoksisia soluja, sairastuvat yleensä sekä leptiini- että insuliiniresistenssiin. Tälle korrelaatiolle ei kuitenkaan ole löydetty selvää syy-mekanismia.

Häiriöt useilla solun signalointireiteillä, kuten mitokondrioiden toimintahäiriöissä ja endoplasmisen verkkokalvon stressissä, on liitetty lipotoksisuuteen.

Välittäjien, kuten reaktiivisten happilajien (ROS), typpioksidin (NO), keramidin, fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin, diasyyliglyserolin (DAG), PPAR-ydinreseptorien ligandien, leptiinin, on ehdotettu edistävän näitä lipotoksisia vaikutuksia ja lisäävän solujen apoptoosinopeutta.

Insuliini vaikuttaa useissa aineenvaihduntaprosesseissa ja toimii signalointijärjestelmänä, joka mahdollistaa tasapainon ravinteiden tarjonnan ja tarpeen välillä.

Insuliiniresistenssissä kohdesolut eivät reagoi veresssä kiertävän insuliinin tavanomaisiin tasoihin, joten normaalia vastetta varten tarvitaan suurempia insuliinipitoisuuksia.

Insuliiniresistentti tila määritellään glukoosin imeytymisen heikkenemisenä lihaksissa ja maksan lisääntyneenä glukoneogeneesinä, mikä johtaa hyperglykemiaan, eli postbrandiaaliseen ja paastonjälkeiseen kohonneeseen verensokeriin.

Insuliiniresistenssiin liittyviä mekanismeja on selitetty monin tavoin, mutta kiistatonta tieteellistä konsensusta insuliiniresistenssin syystä ei taida olla.

Insuliiniresistenssin patogeneesi voidaan kuitenkin ryhmitellä geneettisiin virheisiin, rasvasta peräisin olevaan signaalointiin (kohdunulkoisten rasvojen kertyminen), fyysiseen passiivisuuteen, lihavuuteen ja tulehduksiin.

Insuliiniresistenssi ja geenit

Yksi lähestymistapa sairastumisen selittämiseen on insuliiniresistenssiin johtavan geneettisen virheen analysointi selvittämällä insuliinin signalointiketjuun assosioituvia ehdokasgeenejä. Insuliiniresistenssissä ja tyypin 2 diabeteksessa on havaittu useita muutoksia insuliinin signalointiin liittyvissä geeneissä.

IRS-1- ja IRS-2-geenien poikkeavuudet hiirikokeissa osoittavat, että IRS-1-hiiret ovat insuliiniresistenttejä, mutta eivät hyperglykeemisiä. Hiiret, joilta puuttuu IRS-2-geeni ovat vakavasti hyperglykeemisiä johtuen perifeerisen insuliinin toiminnan poikkeavuuksista ja β-solujen insuliinin erityksen häiriöistä.

Akt1:n häiriö hiirissä ei aiheuta merkittäviä häiriöitä aineenvaihdunnassa, kun taas hiiret, joilta Akt2 on estetty, osoittavat insuliiniresistenssiin viittaavia oireita, jotka fenotyypiltään muistuttavat läheisesti tyypin 2 diabetesta.

Muita mutaatioita, jotka on tunnistettu ja tutkittu tyypin 2 diabetekseen liittyen, ovat mutaatiot insuliinireseptorissa, PI3K:ssa, maksan glukokinaasipromoottorissa, GLUT4, glykogeenisyntaasissa ja proteiinifosfataasi-1:ssä.

Erilaisista tyypin 2 diabetekseen assosioituvista mutaatioista huolimatta, harvat henkilöt ovat diabeettisia geneettisten mutaatioiden vuoksi.

Geneettinen alttius aikuistyypin diabetekseen kuitenkin kasvattaa sairastumisriskiä. Voi myös olla useita muita geneettisiä poikkeamia, joita ei ole vielä tunnistettu ja jotka voivat vaikuttaa insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen patogeneesiin.

Ympäristötekijät

Lihavuuden aiheuttama vapaiden rasvahappojen (FFA) lisääntyminen verenkierrossa saattaa laukaista insuliiniresistenssin lipidien kertymisen kautta.

Tämä voi aktivoida epätyypillisen PKC:n, joka estää insuliinin solusignaloinnin ja insuliinin stimuloiman glukoosinoton luuston lihaksissa, sekä vähentää insuliinin stimuloimaa maksan glykogeenisynteesiä. Tämä voi johtaa insuliiniresistenssiin ja lisääntyneeseen glukoosin kulkeutumiseen maksassa.

Lisäksi vapaat rasvahapot laukaisevat insuliiniresistenssin aktivoimalla suoraan Tollin kaltaisen reseptorin 4 (TLR4) ja luontaisen immuunivasteen.

Lihavuus liittyy tulehdustekijöihin, joille on tunnusomaista ATM:ien (rasvakudoksen makrofagien) lisääntyminen

Tulehdustekijät lisäävät lipolyysiä ja edistävät maksan triglyseridisynteesiä ja hyperlipidemiaa lisääntyneen rasvahappoesteröinnin vuoksi.

ATM stimuloi tulehdussytokiineja, jotka estävät insuliinin signalointia ja nopeuttavat maksan glukoneogeneesiä sekä postbrandiaalista eli aterianjälkeistä hyperglykemiaa.

Muita insuliiniresistenssiä selittäviä mekanismeja ovat sekä mTOR- että S6K1-reittien aktivaatio. Nämä aktivaatiot aiheuttavat IRS-1: n seriinifosforylaation ja sen jälkeen IRS-1:een liittyvän PI3K-aktiivisuuden vähenemisen. On arveltu, että ravinteiden kyllästysolosuhteissa S6K1 voi säätää negatiivisesti insuliinin signalointia ja herkkyyttä.

Lisäksi IRS-1:n seriinifosforylaatiota on tutkittu eri olosuhteissa. Näyttää siltä, että mTOR-S6K1:stä riippuvaisen mekanismin lisäksi erilaiset seriinikinaasit, kuten c-Jun NH2-terminaalinen kinaasi (JNK), stressillä aktivoidut proteiinikinaasit, tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-a) ja PKC voivat edistää IRS:n seriinifosforylaatiota aiheuttaen insuliinisignaalin voimakkuuden vähenemisen metaboliareitillä.

Ihmisillä, joiden painoindeksi (BMI) on korkea (BMI ≥ 30 kg / m2), on suurempi sydän- ja verisuonitautien riski verrattuna ihmisiin, joilla on normaali BMI (BMI = 18,8–24,9 kg / m2).

Lihavuus assosioituu insuliiniresistenssiin. Molekyylimekanismi, jolla rasvan lisääntyminen selittäisi insuliiniresistenssin, on kuitenkin epäselvä; lipidien kertymisestä johtuva tulehdus, rasvahappojen hapettumisen estävä vaikutus glukoosin hapettumiseen, lipotoksiinien kertyminen ja adiposytokiinien eritys on kaikki yhdistetty paikallisen ja systeemisen insuliiniresistenssin kehittymiseen.

Lisääntyvä näyttö viittaa siihen, että rasvakoostumuksen heterogeenisuus ja rasvakudoksen jakautuminen voi olla ratkaisevan tärkeää insuliiniresistenssin ja kardiometabolisten häiriöiden kehittymisessä.

Viskeraalinen rasvakudos (VAT) assosioituu vahvasiti insuliiniresistenssin, DM2:n lisääntyvään esiintyvyyteen ja suurempaan sydän- ja verisuonitautien riskiin.

Viskeraalinen rasva liittyy tulehdusta edistävien adiposytokiinien korkeaan tuotantoon, oksidatiiviseen stressiin ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) aktivaatioon.

Krooninen energian (kalorien) liikasaanti aiheuttaa sisäelinten rasvamassan lisääntymisen, yksittäisten adiposyyttien hypertrofian ja adiposyyttien jakautumisen uusiksi rasvasoluiksi.

Rasvapitoisuuden lisääntyessä adiposyytit vapauttavat kemotaktisia tekijöitä, kuten monosyyttien kemoattraktantiproteiini-1 (MCP-1) ja tuumorinekroositekijä-a (TNFa), jotka moduloivat tulehdusvastetta rasvakudoksessa. MCP-1 aloittaa monosyyttien migraation viskeraaliseen rasvakudokseen ja edistää niiden erilaistumista makrofageiksi.

Makrofagit erittävät suuria määriä TNF-alfaa. Lipolyysi lisääntyy samalla kun insuliinin stimuloiman glukoosin kuljettaja-4 (GLUT4), triglyseridien biosynteesi ja adiposyyttien varastointi viskeraalisessa rasvakudoksessa vähenevät, mikä tämän mallin mukaan johtaa kiertävien veressä triglyseriditasojen nousuun.

Tämä tapahtuma voi johtaa toksisten rasvahappolajien (eli diasyyliglyserolin, keramidin) lipidisaostumiin rasvakudoksessa, haimassa, munuaisten verisuonissa, maksassa, luurankolihaksissa ja sydämessä, mikä johtaa epikardiaalisen rasvakudoksen (EAT) lisääntymiseen.

EAT:n kasvu aiheuttaa sydämen rasvoittumiseen ja massan lisääntymiseen molemmissa kammioissa, mikä johtaa kammion hypertrofiaan, supistumishäiriöön, apoptoosiin, fibroosiin ja heikentyneeseen vasemman kammion diastoliseen toimintaan.

Kohonnneet LDL-tasot, tupakointi, korkea verenpaine ja tyypin 1 ja 2 diabetes ovat tunnettuja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, mutta insuliiniresistenssi, hyperglykemia ja inflammaatio voivat myös ennakoida haitallisia sydän- ja verisuonitapahtumia.

Insuliiniresistenssi liittyy aineenvaihdunnan häiriöihin, kuten hypertriglyseridemiaan sekä mataliin HDL-tasoihin. Lisäksi insuliiniresistenssiä on havaittu noin 30%:lla potilaista, joilla on diagnosoitu verenpainetauti (hypertensio).

Vuonna 1996 toteutetussa insuliiniresistenssin ateroskleroositutkimuksessa (IRAS) tutkijat osoittivat suoran yhteyden insuliiniresistenssin ja ateroskleroosin välillä. Jatkotutkimuksessa 2938 potilaan kohortissa määriteltiin insuliiniresistenssi tärkeäksi sydäninfarktin riskitekijäksi.

Vuonna 2012 tehty 65 tutkimuksen ja yhteensä 516 325 henkilön meta-analyysi, osoitti, että HOMA-indeksillä arvioituna insuliiniresistenssi ennustaa hyvin sydän- ja verisuonitauteja.

Archimedes-mallin ja 20–30-vuotiaiden nuorten diabetesta sairastamattomien aikuisten populaation seurannan perusteella tutkijat päätyivät johtopäätökseen, että insuliiniresistenssin estäminen populaatiotasolla voisi vähentää 42% sydäninfarkteista simuloidun 60 vuoden seurantajakson aikana.

Vaikka useat tutkimukset tukevat ajatusta siitä, että sydän- ja verisuonitaudit liittyvät insuliiniresistenssiin, on myös eräitä kiisteltyjä raportteja.

Insuliiniresistenssin lisäksi insuliiniresistenssiin liittyvällä kompensoivalla hyperinsulinemialla voi olla kriittinen rooli ateroskleroottisten plakkien muodostumisessa muuttamalla estrogeenireseptoreihin liittyvää geeniekspressiomallia, kuten eläinmalleissa on havaittu.

Hyperglykemia aiheuttaa muutoksia aineenvaihdunnan- ja solujen toiminnoissa: dyslipidemia (veren huono lipiditasapaino), hypertensio, endoteelin toimintahäiriöt, oksidatiivinen stressi ja muutokset sydämen aineenvaihdunnassa näyttävät liittyvän hyperglykemiaan.

Noin 50–70% sydänlihaksen tarvitsemasta ATP:stä  tuotetaan (pitkäketjuisten) rasvahappojen hapetuksella ( β-oksidaatio). Glykolyysin osuus terveessä sydämessä on alle 10% ATP:n kokonaistuotannosta.

Sydän käyttää energiantuotantoon ensisijaisesti pitkäketjuisia rasvahappoja, mutta sydämellä on kyky vaihtaa toiseen energiasubstraattiin ATP:n tuottamiseksi sydämen energiantarpeen varmistamiseksi. Myös substraattikuljettimilla, GLUT4 (glukoosille) ja CD36 (rasvahapoille), on merkitys tässä substraatin käyttöasteen dynaamisessa tasapainossa.

Loukkaantumisen aikana sydän siirtyy rasvahappojen käytöstä energia-substraateina kohti glukoosia, mutta tämä metabolinen joustavuus heikentyy insuliiniresistenssin aikana, jolloin rasvahappo on ainoa polttoaineen lähde.

Tämä muutos indusoi lipidien imeytymisen ja kertymisen lisääntymistä sydämessä tuottaen lipotoksisuutta. Tässä mielessä tasapaino lipidien hajoamisen ja glukoosin hapettumisen välillä voi vähentää diabeettista kardiomyopatiaa.

Insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen (diabeettinen dyslipidemia) aiheuttamalle dyslipidemialle on tunnusomaista lipidien kolmikko:

1. korkeat plasman triglyseriditasot

2. matalat HDL-tasot

3. pienten tiheiden matalatiheyksisten lipoproteiinien (sdLDL) pitoisuuden kasvu sekä liiallinen aterianjälkeinen lipidemia

Hypertriglyseridemia lisää sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuutta miehillä 32% ja naisilla 76%.

10 038 ihmisellä, joilla oli normaali verenpaine tai pre-hypertensio, tehty tutkimus osoitti dyslipidemian olevan vahva ennuste tyypin 2 diabeteksen kehittymiselle.

Usein diabeettinen dyslipidemia kehittyy vuosia ennen tyypin 2 diabetesta, mikä viittaa siihen, että epänormaali lipidimetabolia on varhainen sydän- ja verisuonitautien indikaattori tyypin 2 diabeteksessa.

Lihavuus on maailmanlaajuinen epidemia, joka liittyy läheisesti tyypin 2 diabeteksen sekä sydän- ja verisuonitautien (CVD) kehittymiseen.

Lihavuuteen liittyvä viskeraalinen ja epikardiaalinen rasva ovat sydänsairauksien riskitekijöitä. Lihavuudella on merkittävä vaikutus lipoproteiiniprofiilin ja systeemiseen ja verisuonitulehdukseen sekä endoteelin toimintahäiriöön liittyvien tekijöiden modifioinnissa.

Epänormaalit lipidien ja apolipoproteiinien pitoisuudet voivat aiheuttaa muutoksia lipoproteiinihiukkasten tuotannossa, konversiossa tai kataboliassa.

Nämä muutokset voivat myötävaikuttaa liikalihavuuden lisääntyneeseen basaaliseen lipolyysiin ja rasvahappojen vapautumiseen verenkiertoon, mikä johtaa proaterogeeniseen fenotyyppiin.

VLDL, hyvin matalatiheyksinen lipoproteiini, kootaan ja tuotetaan substraattien saatavuuden perusteella maksassa.

Insuliini säätelee tiukasti VLDL-tuotantoa. Maksan VLDL-tuotanto indusoituu paastotilassa, mikä johtaa lisääntyneeseen VLDL-pitoisuuteen veressä.

Eri lähteistä peräisin olevien lipidien lisääntyminen, kuten verenkierron vapaat rasvahapot, triglyseridipitoisten lipoproteiinien endosytoosi ja de novo lipogeneesi mahdollistavat apoB:n translaation jälkeisen stabiloinnin ja tehostavat VLDL-hiukkasten kokoonpanoa ja eritystä.

Tämä johtaa VLDL:n ja vapaiden rasvahappojen uotantoon. Lipoproteiinit kuljettavat energiaa maksan ja rasvakudoksen välillä. Vastauksena insuliinin eritykseen VLDL-synteesi estetään plasman triglyseriditason rajoittamiseksi. Normaalisti insuliini edistää PI3K-aktivaation avulla apoB:n hajoamista, mutta insuliiniresistenssin aikana tämä hajoaminen on heikentynyt.

Yhdistelmä:

1. käytettävissä olevien rasvahappojen ylimäärä

2. apoB: n rajoitettu hajoaminen

3. apoB: n suurempi stabiloituminenVLDL-synteesin kasvu selittää insuliiniresistenssissä havaitun hypertriglyseridemian

Insuliiniresistenssi vähentää myös lipoproteiinilipaasiaktiivisuutta, joka on tärkeä VLDL-puhdistuman välittäjä. Tällä vaikutuksella on vähäinen vaikutus plasman triglyseriditasoon, vaikka se on myös mekanismi, jota myös muutetaan.

Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla VLDL:n, IDL:n ja LDL:n imeytyminen maksassa vähenee, mikä johtaa näiden lipoproteiinien viipymisaikojen pitenemiseen plasmassa.

SdLDL: n muodostuminen ja alentuneet HDL-tasot liittyvät läheisesti insuliiniresistenssiin. Ateroskleroosiriskien (ARIC) prospektiivisessa tutkimuksessa sdLDL: n plasmatasoihin liittyi sepelvaltimotaudin (CHD) riski. Lisäksi VLDL-tasot ovat tärkein LDL-koon ennustaja.

SdLDL: n muodostuminen riippuu sekä kolesteryyliesterin siirtoproteiinin (CETP) että maksan lipaasin osallistumisesta. CETP helpottaa triglyseridien siirtymistä VLDL:stä LDL:ään ja HDL:ään, tuottaa triglyseridipitoisen LDL:n ja johtaa matalaan HDL-C:hen.

Triglyseridipitoinen LDL on maksalipaasin substraatti, mikä lisää triglyseridipitoisen LDL:n lipolyysiä, mikä johtaa sdLDL: n muodostumiseen. Erilaisia mekanismeja on ehdotettu selittämään sdLDL:n lisääntynyttä aterogeenistä vaikutusta.

Näitä mekanismeja ovat:

1. alempi affiniteetti LDL-reseptoriin

2. helpotettu pääsy valtimon seinämään

3. valtimon retentio

4. suuri hapettumisherkkyys

5. pidempi puoliintumisaika

Lisääntyneet sdLDL-tasot edustavat lisääntynyttä määrää aterogeenisiä hiukkasia, mikä ei välttämättä heijastu LDL-tasoilla, koska sdLDL-hiukkaset sisältävät vähemmän kolesterolia.

HDL-hiukkasten triglyseridirikastus CETP:llä yhdistettynä maksalipaasin lipolyyttiseen vaikutukseen johtaa plasman HDL-C:n ja apoA-I:n vähenemiseen, mikä vaikuttaa pienen tiheän HDL:n muodostumiseen ja johtaa näiden hiukkasten lisääntyneeseen kataboliaan.

Vuonna 1932 ei-diabeetikoilla tehdyssä retrospektiivisessä tutkimuksessa raportoitiin, että triglyseridin ja HDL-kolesterolin suhde voi ennustaa insuliiniresistenssin ja metabolisten sairauksien todennäköisyyden. Lisäksi on osoitettu lipidien kerääntymistuotteiden ja triglyseridien glukoosindeksin korrelaatio insuliiniresistenssin ja CVD:n kanssa.

Insuliiniresistenssi johtaa lisääntyneeseen vapaiden rasvahappojen (FFA) vapautumiseen rasvasoluista. Plasman paasto-FFA:n kohonnut suhde insuliinipitoisuuteen on rasvakudoksen insuliiniresistenssi. Rasvakudoksen insuliiniresistenssin on raportoitu olevan riskitekijä aortan venttiilin kalkkeutumisessa, mikä ennustaa sydän- ja verisuonitaudit.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 50 prosentilla hypertensiivisistä koehenkilöistä on komorbidi hyperinsulinemia tai glukoosi-intoleranssi, kun taas vähintään 80 prosentilla tyypin 2 diabetesta sairastavista potilaista on komorbidi hypertensio.

Komorbiditeetti tarkoittaa kahden tai useamman itsenäisen sairauden esiintymistä samanaikaisesti. Komorbidi sairaus tai häiriö voi olla seurausta perussairaudesta tai suorassa yhteydessä siihen. Tämä johtuu usein erilliseksi luokiteltujen ongelmien yhteisestä taustatekijästä.

Komorbidit häiriöt ovat silti usein vaikeammin hoidettavissa kuin yksittäisesti esiintyvät häiriöt, sillä hoitoa suunniteltaessa on otettava huomioon kunkin häiriön yksittäiset ominaispiirteet ja niiden yhdistelmien variaatiot. – Wikipedia

Verenpainetaudin ja diabeteksen yhdistelmää sairastavilla potilailla on selvästi korostunut sydän- ja verisuonitautien riski.

On ehdotettu, että poikkeavuudet vasodilataatiossa, verenkierrossa ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmässä (RAAS) voivat liittyä hypertensioon ja insuliiniresistenssiin. Lisäsyynä verenpainetautiin insuliiniresistentillä potilaalla on sympaattisen hermoston yliaktiivisuus, joka edistää myosyyttien hypertrofiaa, interstitiaalista fibroosia ja heikentynyttä verisuonten supistumista, johon liittyy lisääntynyt myosyyttien apoptoosi (solukuolema).

RAAS-järjestelmässä angiotensinogeeni muuttuu reniiniksi angiotensiini I:ksi, joka sitten ACE:n (angiotensiiniä konvertoivan entsyymin) avulla muutetaan angiotensiini II:ksi (Ang II). Lopuksi Ang II vaikuttaa sekä AT1- että AT2-reseptoreihin. AT1-reseptori välittää kaikki Ang II:n klassiset vaikutukset, kuten verenpaineen nousu, verisuonten supistuminen, lisääntynyt sydämen supistuvuus, munuaisten natriumpitoisuus, veden reabsorptio ja aldosteronin vapautuminen lisämunuaisen kuoren zona glomerulosasta lisämunuaisessa.

Yksi aldosteronin rooleista on lisätä natriumin reabsorptiota distaalisessa nefronissa. Tämän vaikutuksen tarkoituksena on ylläpitää natriumtasapainoa aktivoimalla apikaalisen epiteelin natriumkanava ja basolateraalinen Na +, K + -ATPaasi. Aldosteronilla on kuitenkin vaikutuksia myös munuaisiin, verisuoniin ja sydänlihakseen, millä voi olla patofysiologisia seurauksia.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että hyperglykemia lisää angiotensinogeenin, ACE:n ja Ang II:n transkriptiota. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla on havaittu RAAS:n ylöspäin säätely sydän- ja verisuonijärjestelmässä. Ylössäädelty RAAS voi vaikuttaa monien diabeettisten komplikaatioiden, kuten mikrovaskulaaristen ja makrovaskulaaristen sairauksien, kehittymiseen. Lisäksi on osoitettu, että Ang II:n ylössäätely ja mineralokortikoidireseptorin aktivointi aldosteronilla voivat edistää insuliiniresistenssia aktivoimalla mTOR – S6K1-signaalinsiirtoreitti indusoimalla fosforylaatio IRS:n seriinitähteissä.

Diabeettisen kardiomyopatian kehittymiseen liittyvät mekanismit

Normaalisti insuliinin signalointi säätelee glukoosin ja lipidien aineenvaihduntaa sydämessä. Insuliiniresistenssi aiheuttaa metabolisen häiriön, joka johtaa korkeaan lipidihapetukseen ja matalaan glukoosihapetukseen.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) aktivaatio voi aiheuttaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä, endoplasmisen verkkokalvon stressiä ja oksidatiivista stressiä. Tämä voi johtaa epänormaaliin Ca2 + -käsittelyyn ja alhaiseen ATP-tuotantoon, mikä johtaa kardiomyosyyttien kuolemaan.

RAAS:n aktivaatio ja hyperinsulinemia voivat synergistisesti stimuloida MAPK-reittiä, jolla on verisuoniseinää vahingoittava vaikutus, koska se indusoi endoteelin toimintahäiriöitä ja edistää näin ateroskleroosia.

Tutkimuksissa on pohdittu, että insuliinin ja Ang II:n signaalinsiirtoreitit jakavat useita alavirran tehosteita ja kommunikoivat useilla tasoilla. RAAS:n (Ang II ja aldosteroni) ja yliravitsemuksen aktivaatio edistää endoteelin toimintahäiriötä lisäämällä nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti (NADPH) -oksidaasin välittämää ROS-tuotantoa, mekanismia, joka myös kohottaa verenpainetta.

Itse asiassa ROS johtaa redox-herkkien kinaasien, kuten S6K1:n ja mTOR:n, aktivoitumiseen, aiheuttaen insuliini-PI3K-signalointireitin, fosforylaation kautta IRS-1: n seriinitähteissä. Viimeksi mainittu mekanismi estää Akt-fosforylaation, Glut-4-translokaation sarkolemmaan ja typpioksidin (NO) tuotannon alavirran signaloinnin endoteelissä.

Lisäksi hypertensioon ja tyypin 2 diabetekseen liittyy myös endoteelin esisolujen määrän väheneminen ja toimintahäiriöt, jotka ovat kiertäviä luuytimestä peräisin olevia kantasoluja, joilla on tärkeä rooli verisuonten seinämän endoteelikorjauksessa.

Joissakin kliinisissä ja kokeellisissa tutkimuksissa on osoitettu, että RAAS-esto paransi insuliinin signalointia ja insuliiniherkkyyttä, mutta toisissa ei ole osoitettu mitään hyödyllistä vaikutusta. Tämä ero voidaan selittää joko eroilla kokeiden suunnittelussa tai tutkimuspopulaatioissa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että TOR / S6K: n aktivointi RAAS:lla tai yliravitsemuksella johtaa insuliiniresistenssiin, jolla on metabolisia ja biologisia seurauksia. Se johtaa myös heikentyneeseen sydänlihaksen glukoosikäyttöön ja diastolisen rentoutumisen vähenemiseen.

Funktionaalisen endoteelin eheys on tärkeä verisuonten terveyselementti. Typpioksidia (NO) pidetään kehon tehokkaimpana endogeenisena vasodilataattorina (verisuonten laajentajana), ja NO:n biologisen hyötyosuuden väheneminen on endoteelin toimintahäiriön tunnusmerkki.

Endoteelin toimintahäiriö vaikuttaa sydän- ja verisuonitauteihin, kuten hypertensio, ateroskleroosi ja sepelvaltimotauti, jotka myös aiheutuvat insuliiniresistenssistä.

NO osallistuu verisuonten seinämän homeostaasiin verihiutaleiden aggregaation, leukosyyttien adheesion eston ja anti-inflammatoristen ominaisuuksien avulla. Fysiologisissa olosuhteissa insuliinin NO-tuotannon konstitutiivisella stimulaatiolla voi olla tärkeä rooli verisuonten terveyden ylläpidossa, koska se kykenee rentouttamaan verisuonen sileää lihasta.

Insuliiniresistenssitilassa insuliinin stimuloima NO-synteesi on kuitenkin heikentynyt selektiivisesti ja kompensoiva hyperinsulinemia voi aktivoida MAPK-reitin, mikä johtaa verisuonten supistumiseen, tulehdukseen, lisääntyneeseen natriumin ja veden kertymiseen, mikä johtaa verenpaineen nousuun.

Insuliiniresistenssi endoteelisoluissa lisää protromboottisia tekijöitä, tulehdusta edeltäviä markkereita ja vapaita happiradikaleja, mikä johtaa adheesiomolekyylin 1 (ICAM-1) ja verisuonisolujen adheesiomolekyylin 1 (VCAM-1) solunsisäisten tasojen nousuun.

Endoteelin toiminnan ja insuliinin aineenvaihdunnan välinen suhde on erittäin tärkeä. Tämä johtuu siitä, että insuliiniresistenssin ja endoteelin signaalihäiriöiden välinen yhteys edistää tulehdusta, häiritsee endoteelin tasapainoa vasodilataattorin ja vasokonstriktorimekanismien välillä ja lisää kardiovaskulaarista riskiä.

Tutkimuksessa, joka tehtiin ei-diabeetikoilla, joilla epäillään sydänlihasvaurioita, raportoitiin, että HOMA-IR:llä mitattu insuliiniresistenssi korreloi voimakkaasti endoteelin toimintahäiriöiden ja prognostisen arvon kanssa.

Lisääntynyt sydän- ja verisuonitautiriski tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla on tunnettu jo pitkään. Diabetesta sairastavilla potilailla on lisääntynyt verisuonten sairastuvuus ja kuolleisuus, mikä alentaa heidän elinajanodotettaan noin 5–15 vuodella.

Lisäksi on osoitettu, että sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuus on 2–8 kertaa suurempi tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä kuin diabeetikoilla, ja tämä tauti aiheuttaa suurimman osan kuolemista.

Jälkimmäisen tueksi epidemiologiset ja patofysiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että hyperglykemia (kroonisesti korkea verensokeri) voi olla suurelta osin vastuussa sydän- ja verisuonitaudeista.

Verensokerin on raportoitu ennakoivan luotettavasti ateroskleroosia, ja yli 90 mg / dl: n verensokeritaso voi johtaa ateroskleroosiin kaulavaltimossa. Pitkän aikavälin seurantatiedot tyypin 1 ja 2 diabetesta sairastavilta potilailta viittaavat siihen, että hyperglykemia on diabetekseen liittyvien sairauksien ja CVD:n riskitekijä.

Salvin et al. Havaitsi, että yhden yksikön nousu glykosyloidussa hemoglobiinissa tai HbA1C:ssä voi lisätä sydän- ja verisuonitautien riskiä 18%.

Jopa selkeän diabeteksen puuttuessa glukoosihomeostaasin heikkeneminen voi vaikuttaa sydämen autonomiseen toimintaan, mikä johtaa korkeaan sydänsairauksien riskiin.

Hyperglykemian haitalliset vaikutukset kardiomyosyyteihin voidaan selittää ilmiöllä, jota kutsutaan hyperglykeemiseksi muistiksi. Ilmiössä hyperglykeeminen stressi jatkuu pitkään verensokeritason normalisoitumisen jälkeen.

Glukoosivaihtelut ja hyperglykemia laukaisevat tulehdusreaktioita mitokondrioiden toimintahäiriöiden ja endoplasmisen verkkokalvon kautta. Tämä edistää vapaiden reaktiivisten happiradikaalien kertymistä, mikä puolestaan aiheuttaa soluvaurioita.

Hyperglykemia voi myös lisätä tulehdusta edistävien ja hyytymistä estävien tekijöiden ilmentymistä, mikä edistää leukosyyttien tarttumista endoteelisoluihin. Se indusoi apoptoosia ja heikentää typpioksidin vapautumista, mikä johtaa endoteelin toimintahäiriöön. Tästä syystä tulehdus johtaa insuliiniresistenssiin ja β-solujen toimintahäiriöihin, mikä pahentaa edelleen hyperglykemiaa.

Lisäksi glukoosivaihteluiden ja hyperglykemian tuottamat muutokset voivat aiheuttaa pitkäaikaisia epigeneettisiä modifikaatioita NF-KB: n promoottorissa, jonka näyttää vaikuttavan lisääntyneestä oksidatiivisesta stressistä.

Toinen pysyvän hyperglykemian haitallinen vaikutus on pitkälle edenneiden glykaation lopputuotteiden (AGE) sukupolvi, jotka ovat proteiinien ja lipidien ei-entsymaattisia glykaation tuotteita sokereille altistumisen seurauksena.

Yleensä AGE:t kertyvät verisuonen seinämään, mikä vaikuttaa solunulkoisen matriisin (ECM) rakenteelliseen eheyteen (tunnetaan myös nimellä matriisisoluvuorovaikutukset). Jälkimmäinen aiheuttaa endoteelivaurioita ja vähentää NO-aktiivisuutta. Kaiken kaikkiaan AGE:t edistävät diabeettisten komplikaatioiden, kuten retinopatian, nefropatian sekä sydän- ja verisuonitautien etenemistä.

Sydänseinämän paksuin kerros on sydänlihassoluista koostuva sydänlihas, joten luurankolihassolujen fysiologian tarjoama tieto auttaa selittämään sydämen aineenvaihduntaa.

Nisäkkään sydämen on supistettava lakkaamatta; mikä tarkoittaa, että optimaalisen toiminnan energiantarve on valtava. Tämä on mielenkiintoinen ilmiö, koska sydämen lihaksessa ei ole ATP-varausta.

Energiaa varastoidaan sydämen lihassoluihin kolmessa muodossa:

1. Ensimmäinen on fosfokreatiini (PCr), joka voi nopeasti luovuttaa korkean energian fosfaatit ATP:n tuottamiseksi ADP:stä. PCr: stä saatavissa oleva energia on suhteellisen vaatimaton, sitä käytetään vain erittäin nopeiden harjoitusten aikana

2. Toinen on glykogeeni, joka muodostaa solussa endogeenisen energiamuodon. Lihaksen glykogeenivarastokapasiteetti on rajallinen. Sen etuna on kuitenkin se, että se kuluttaa paljon vähemmän happea kuin rasvahapot ja on helposti saatavilla käytettäväksi polttoaineena lihaksissa.

3. Kolmas muoto on triglyseridit ja vapaat rasvahapot (FFA). Niiden hapettuminen on vähemmän tehokasta verrattuna glykogeeniin, vaikka ne sisältävät enemmän energiaa.
   On yleisesti hyväksyttyä, että vapaat rasvahapot ovat hallitsevia substraatteja, joita käytetään aikuisen sydänlihaksessa ATP:n tuotantoon mitokondriossa. Siten 60-70% sydämen työn ylläpitoon tarvittavasta energiasta tulee vapaiden rasvahappojen β-oksidaatiosta. Verenkierron vapaiden rasvahappojen tasot määräävät suurelta osin vapaiden rasvahappojen imeytymisen sydämessä. Kun FFA on imeytynyt, sen metaboliaa säätelee pääasiassa transkriptiotasolla ligandiaktivoitujen transkriptiotekijöiden perhe, nimittäin peroksisomiproliferaattorin aktivaattorireseptori a (PPAR-a).

Sydämen aineenvaihduntaverkosto on ravinnon, paaston ja intensiivisen liikunnan suhteen erittäin joustava energiasubstraattien käytössä. Kardiomyosyytit, eli sydänlihassolut pystyvät käyttämään glukoosia ja laktaattia, aminohappoja, sekä ketoaineita.

Glukoosinottoa välitetään glukoosikuljettimien kautta. Kuljettimia on kahta erilaista tyyppiä, Na2 + -kytketty kantajajärjestelmä ja helpottavat glukoosikuljettimet (GLUT). GLUT1 ja GLUT4 ovat tärkeimmät toimijat sydämen glukoosikuljetuksissa.

GLUT4 edustaa tärkeintä mekanismia, joka säätelee glukoosin sisäänpääsyä sykkivässä sydämessä. GLUT1:llä on vähäisempi rooli, koska se on ensisijaisesti paikallaan plasmamembraanilla ja vastuussa sydämen glukoosin perusinsuliinista.

GLUT4:ää esiintyy enimmäkseen solunsisäisissä rakkuloissa lepovaiheissa ja se siirtyy plasmamembraaniin insuliinistimulaation yhteydessä. Imeytymisen jälkeen vapaa glukoosi fosforyloituu nopeasti glukoosi-6-fosfaatiksi (G6P), joka myöhemmin pääsee moniin metaboliareitteihin.

Glykolyysi edustaa glukoosin aineenvaihdunnan pääreittiä, joka tuottaa pyruvaatin myöhempää hapetusta varten. Glykolyysin ohella G6P voidaan myös kanavoida glykogeenisynteesiin tai pentoosifosfaattireittiin (PPP). PPP on tärkeä NADPH-lähde, jolla on kriittinen rooli solun oksidatiivisen stressin säätelyssä ja jota tarvitaan lipidisynteesiin.

Vastauksena lisääntyneeseen energiantarpeeseen sydämen lihassolut luottavat aluksi hiilihydraattien hapettumiseen. Esimerkiksi stressin, kuten liikunnan, iskemian ja patologisen hypertrofian alaisena, glukoosin substraattipreferenssiä voidaan muuttaa. Stressin aikana GLUT4-ilmentymisen nopea kasvu on varhainen adaptiivinen vaste, joka viittaa siihen, että tämän sopeutumisen fysiologisena tehtävänä on parantaa lihasten glykogeenivarastojen täydennystä.

Kun glykogeenipitoisuus on korkea, sydän käyttää ensisijaisesti glykogeenia energiasubstraatin lähteenä, mutta kun glykogeenivarastot ovat vähäisiä, se muuttuu rasvahappojen hapettumiseksi. Tämä induktio voidaan estää suurella hiilihydraattiruokavaliolla palautumisen aikana. Aineenvaihdunnan hallinta palautumisessa glykogeenitasojen avulla korostaa sen merkitystä aineenvaihdunnan lihasten varaan.

Insuliiniresistenssissä sydän on rikkaassa rasvahappo- ja glukoosiympäristössä. Ylimääräinen insuliini edistää vapaiden rasvahappojen lisääntynyttä imeytymistä sydämessä klusterin erilaistumisproteiinin 36 (CD36) säätelyn seurauksena. Se on voimakas vapaiden rasvahappojen kuljettamiseen ja säätelyyn vaikuttava proteiini. Tämä lisää solunsisäisiä rasvahappoja ja PPAR-a-ilmentymistä. Viimeksi mainittu lisää geeniekspressiota rasvahappojen hapettumisen kolmessa vaiheessa lisäämällä (1) FFA-kuljettajien synteesiä solussa, (2) proteiineja, jotka tuovat FFA:ta mitokondrioon, ja (3) entsyymejä rasvahappojen hapetuksessa.

Toisaalta glukoosin käytön eston takia kardiomyosyytteihin kertyy glykolyyttistä välituotetta, mikä indusoi glukotoksisuutta

Kun diabetes etenee tai kun sydämeen kohdistuu lisärasituksia; metabolista sopeutumista voi esiintyä, ja aineenvaihdunnan joustavuus heikkenee huomattavasti. Sydän heikentää kykyään käyttää rasvahappoja, lisää vapaiden rasvahappojen kulkeutumista ja johtaa lipidien (keramidit, diasyyliglyserolit, pitkäketjuiset asyyli-CoA:t ja asyylikarnitiinit) kertymiseen sydänlihakseen.

Tämä lipidien kertyminen voi vaikuttaa solujen kuolemaan (apoptoosiin), heikentää mitokondrioiden toimintaa, sydämen hypertrofiaa ja supistushäiriöitä. Esimerkiksi diasyyliglyseroli ja rasva-asyylikoentsyymi (CoA) indusoivat epätyypillisen PKC: n aktivaation, mikä johtaa heikentyneeseen insuliinin signalointiin.

Keramidit, jotka yhdistävät lipidien aiheuttaman tulehduksen insuliinin signaloinnin estoon, toimivat lipotoksisten signalointireittien avainkomponentteina. Toisaalta korkea lipidipitoisuus voi aiheuttaa supistushäiriöitä insuliiniresistenssistä riippumatta. Seurauksena oleva sydänlihaksen energiantuotannon vika heikentää myosyyttien supistumista ja diastolista toimintaa. Nämä muutokset aiheuttavat toiminnallisia muutoksia, jotka johtavat kardiomyopatiaan ja sydämen vajaatoimintaan.

Glukoosin puuttuessa maksassa syntyvät ketoaineet pääsevät verenkiertoon, ja elimet, kuten aivot, munuaiset, luurankolihakset ja sydän, käyttävät niitä energiasubstraatteina. Sydänlihaksen polttoaineenvaihdunnan ja bioenergian häiriöt vaikuttavat sydän- ja verisuonitauteihin, koska aikuisen sydän vaatii paljon energiaa supistumiseen.

Sydän- ja verisuonitauteissa sydämen kyky käyttää rasvahappoja, sydämen ensisijaista polttoainetta, on heikentynyt

Tässä tilanteessa sydän käyttää vaihtoehtoisia reittejä, kuten ketoaineita, polttoaineena ATP:n tuotannossa. Edelleen kiistellään siitä, kuinka hyvin sydänlihas sopeutuu tähän energiasubstraatin muutokseen.

Viime aikoina on osoitettu, että syklinen ketoaineiden käyttö energiasubstraattina ylläpitää sydämen nuoruutta vanhoilla hiirillä. Toisaalta on raportoitu, että isokalorinen (yhtäläisen energian sisältävä) ketogeeninen ruokavalio (hyvin vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvoja ja / tai proteiineja) pidentää elinikää.

Ketogeenisen ruokavalion vaikutus voidaan välittää tukahduttamalla pitkäikäisyyteen liittyvä insuliinin signalointi ja mTOR-reitti sekä aktivoimalla peroksisomiproliferaattorilla aktivoitunut reseptori a (PPARa), pääsäädin, joka kytkee päälle ketogeneesiin osallistuvat geenit.

Useat raportit viittaavat siihen, että ketogeeniseen ruokavalioon voi liittyä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden, kuten liikalihavuuden, diabeteksen, valtimoverenpaineen ja kolesterolitasojen, esiintyvyyden väheneminen. Toisaalta monien raporttien mukaan sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden väheneminen vastasi painonlaskua käytetystä ruokavaliosta riippumatta.

Muut tekijät, jotka vaikuttavat diabeettisen kardiomyopatian patogeneesiin

Muita diabeettisen kardiomyopatian patogeneesiin vaikuttavia tekijöitä ovat metaboliset poikkeavuudet, joihin liittyy mitokondrioiden toimintahäiriöitä, endoplasman verkkokalvon stressiä ja heikentynyttä Ca2 + -käsittelyä. Reaktiivisten happiradikaalien (ROS) liiallinen tuotanto johtaa proteiini-, DNA- ja kalvovaurioihin. Lisäksi ROS:lla on haitallisia vaikutuksia endoplasmiseen verkkokalvoon.

Oksidatiivinen stressi ja endoplasman verkkokalvon stressi voivat aiheuttaa solunsisäisen Ca2 + -tason nousun. Mitokondrioiden ylimääräinen Ca2 +:n otto johtaa Ca2 +:n ylikuormitukseen ja mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten avautumiseen, mikä johtaa myöhemmin mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja solujen apoptoosiin. Tämä vaikuttaa myös diabeettisen kardiomyopatian patogeneesiin.