Tämä on toinen osa progressiivisen multippeliskleroosin patogeneesiä avaavaa tutkimuskatsausta:

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Tutkimuskatsauksen ensimmäinen osa maalasi MS-taudin oireiden biokemiallista taustaa heijastelevan värikkään ja hämmentävän neurologisen maiseman. Ensimmäiseen osaan voit tutustua tästä. Toisessa osassa jatketaan saman mikroskooppisen maailman kartoittamista.

CD4⁺ CD28-T-soluissa on oligoklonaalisia antigeenireseptoreita

Oligoklonaalisella tarkoitetaan useammasta kuin yhdestä solukloonista muodostuvaa rakennetta. Esimerkiksi immunoglobuliini-G, eli IgG on monomeerimuodossa esiintyvä ihmisen yleisin vasta-aine. IgG:n oligoklonaalisia joukkoja havaitaan lähes kaikkien multippeliskleroosia sairastavien aivo-selkäydinnesteestä (CSF), eli likvorissa. Niinpä niitä pidetään yhtenä MS-taudin diagnoosia tukevana immunologisena tunnuspiirteenä.

Oligoklonaaliset joukot (OCB) eivät kuitenkaan liity vain MS-tautiin. Niitä havaitaan myös kroonisissa keskushermostoinfektioissa. OCB-vasta-aineiden tunnistamien antigeenien tunnistamisen uskotaan antavan perustavanlaatuisia vihjeitä MS-taudin patogeneesistä.

CD4⁺ CD28-T-solut tuottavat suuria määriä tulehduksellisia sytokiinejä, kuten IFN-y ja GM-CSF, ja ilmentävät sytotoksisia molekyylejä, kuten NKG2D, perforiini ja grantsyymi B. Entä mitä nämä tulehdukselliset sytokiinit ovat?

• Gammainterferoni (IFNy) on dimeroitunut liukoinen sytokiini, ja ainoa tyyppiä II olevien interferonien jäsen. Tämä interferoni tunnettiin aiemmin immuuni-interferonina.
• Granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) tunnetaan myös nimellä pesäkkeitä stimuloiva tekijä 2 (CSF2), on makrofagien, T-solujen, syöjäsolujen, luonnollisten tappajasolujen, endoteelisolujen ja fibroblastien erittämä monomeerinen glykoproteiini, joka toimii sytokiininä. Toisin kuin granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, joka erityisesti edistää neutrofiilien lisääntymistä ja kypsymistä, GM-CSF vaikuttaa useampaan solutyyppiin, kuten makrofageihin ja eosinofiileihin.
• GM-CSF stimuloi kantasoluja tuottamaan granulosyyttejä (neutrofiilejä, eosinofiilejä, basofiilejä) ja monosyyttejä. Monosyytit poistuvat verenkierrosta ja kulkeutuvat kudokseen, minkä jälkeen ne kypsyvät makrofageiksi ja dendriittisoluiksi. Siten se on osa immunologista ja tulehduksellista kaskadia, jossa vähäisen makrofagien määrän aktivaatio voi nopeasti johtaa niiden määrän kasvuun. Tämä on ratkaisevan tärkeää infektioiden torjunnassa. GM-CSF:llä on myös joitain vaikutuksia immuunijärjestelmän kypsiin soluihin. Näitä ovat esimerkiksi neutrofiilien kulkeutumisen tehostaminen ja solupinnalla ilmentyvien reseptorien muutoksen aiheuttaminen.
• NKG2D on transmembraaniproteiini, joka kuuluu C-tyypin lektiinin kaltaisten reseptorien NKG2-perheeseen. NKG2D tunnistaa MIC:n ja RAET1 / ULBP-perheiden tuottamat proteiinit, jotka esiintyvät pahanlaatuisten, muuttuneiden ja infektoitujen solujen pinnalla. NKG2D on transformoituneiden ja infektoitujen solujen havaitsemisen ja tuhoamisen kannalta keskeinen tunnistusreseptori

  NK-soluissa NKG2D toimii aktivoivana reseptorina, joka kykenee laukaisemaan sytotoksisuuden. NKG2D:n tehtävä CD8⁺ T-soluissa on lähettää stimulointisignaaleja niiden aktivoimiseksi. Virukset solunsisäisinä patogeeneinä voivat aiheuttaa stressioligandien ilmentymistä NKG2D:lle.

  Solun vanhenemisen aikana solut säätelevät NKG2D-ligandien ilmentymistä, mikä mahdollistaa ikääntyvien solujen NK-välitteisen tappamisen rakeiden eksosytoosireitin kautta. Ikääntyvien solujen MICA- ja ULBP2-proteiinit tunnistaa NKG2D-reseptorin Natural Killer -soluissa, mikä on välttämätöntä vanhenevien solujen tehokkaalle tunnistamiselle ja eliminoinnille.

• Perforiini on solun hajottamiseen osallistuva proteiini, jota tappaja-T-solut ja luonnolliset tappajasolut erittävät tuhotessaan kohdesolujaan. Virusinfektoituneen tai pahanlaatuiseksi muuttuneen solun tunnistaessaan tappaja-T-solu vapauttaa eksosytoosilla perforiinia ja grantsyymeja kohdesolun pinnalle. Solunulkoisen nesteen korkean kalsiumpitoisuuden vaikutuksesta perforiini liittyy kohdesolun solukalvoon, polymerisoituu ja muodostaa solukalvon läpäiseviä kanavia. Kanavien avulla solun sisälle kulkeutuu solunulkoisesta nesteestä kalsiumioneja, jotka käynnistävät kohdesolussa solukalvon korjausmekanismin. Tähän korjausmekanismiin sisältyy solukalvon vaurioituneiden osien ottaminen solun sisälle endosytoosilla. Muodostuviin endosytoosirakkuloihin kulkeutuu myös solukalvon pinnalta tappaja-T-solun erittämiä perforiini- ja grantsyymiproteiineja.
• Grantsyymi vapautuu todennäköisesti perforiinin avustuksella endosytoosirakkuloista solulimaan, jossa se käynnistää kohdesolun apoptoitumisen.

CD4⁺ CD28-T-soluilla on vastaavia ominaisuuksia kuin synnynnäisillä T-soluilla. Yhdessä nämä solut voivat aiheuttaa vastaavan hermosolujen ja aksonien vaurioitumisen, kuin CD8⁺ T-solut.

On kuitenkin epäselvää, mitkä antigeenit tai biokemialliset tekijät laukaisevat ja / tai ohjaavat CD4⁺ CD28-T-solujen yleistymistä ja missä vaiheessa ne muuttuvat sytotoksisesti aktiivisiksi. Sytotoksinen aktiivisuus kuitenkin vaikuttaa kudosvaurioihin ja sen seurauksena MS-taudin etenemiseen.

Myeliinitroofismin häiriö johtaa aksonaaliseen rappeutumiseen

Troofismi viittaa solun ja kudoksen ravinnonottoon. Vaikka myeliiniä pidetään perinteisesti passiivisena eristävänä rakenteena, viimeisimmät havainnot osoittavat, että sillä voi olla dynaamisempi rooli. Myeliini on metabolisesti aktiivinen, mikä sallii makromolekyylien liikkumisen periksonaaliseen tilaan, mikä vaikuttaa merkittävästi aksonien terveyteen ja hermosolujen selviytymiseen.

Kun myelinaatio on saatu päätökseen, oligodendrosyyttien päätehtävä on tarjota runsaasti energiaa sisältäviä substraatteja aksoneille, joita tarvitaan nopeaan aksonaaliseen kuljetukseen. Lisäksi resurssien tehokkaaseen rekrytointiin on olemassa kaksisuuntainen signalointi, jolloin aksonit ilmoittavat myelinisoiville soluilleen aineenvaihduntatarpeet suhteessa aktiivisuuteensa.

Myeliinivaippaa ja sen alapuolista aksonia tulisi sen vuoksi pitää funktionaalisena yksikkönä, joka on kytketty paitsi morfologisella, myös metabolisella tasolla. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että oligodendrosyyteillä on kriittinen rooli aksonien ja neuronien ylläpidossa ja pitkäaikaisessa selviytymisessä.

Oligodendrosyyttispesifisen Plp1-geenin mutaatiot, jotka koodaavat PLP / DM20: ta myeliinivaipan rakenteelliseksi komponentiksi, kehittävät progressiivista aksonaalista keskushermoston rappeutumista vanhemmassa iässä.

Jokaisella oligodendrogliaalisella proteiinilla on erillinen rooli myelinisoidun aksonin toiminnan tukemisessa. Aksonaalista rappeutumista edeltävä aksonipatologia sisältää muuttuneen aksonikuljetuksen ja aksonimunan muodostumisen. Nämä havainnot ovat näkyvämpiä paranodaalisilla alueilla, joilla myeliini-aksonaalinen viestintä tapahtuu todennäköisimmin, ja muistuttavat suuresti MS-potilaiden keskushermostokudoksessa havaittuja muutoksia. Eläinmallien havainnot viittaavat siihen, että oligodendrosyyttien myeliiniä tuottava funktio ei liity niiden rooliin aksonin säilyttämisessä ja että oligodendrosyytit itse ovat kriittisiä aksonitoiminnon ylläpitämiselle ja selviytymiselle.

Kehityksensä aikana oligodendrosyytit hyödyntävät glukoosia ja laktaattia, jotta nopea myelinaatio syntetisoisi suuria määriä lipidejä.

Kun myelinaatio on valmis, oligodendrosyytteistä peräisin oleva laktaatti ja pyruvaatti voidaan ottaa mitokondrioiden ATP-tuotantoon, mikä tukee solujen energiantarpeita. Kokeet ovat osoittaneet, että monokarboksyylihappokuljettajat (MCT) ovat kriittisiä aksonaalisen eheyden ylläpitämiseksi.

Sekvenssihomologian perusteella on tunnistettu 16 MCT-jäsentä, joista vain MCT1, 2 ja 4 löytyvät keskushermostosta. Kun oligodendrosyytit keräävät solunsisäistä laktaattia, tämä substraatti voi virrata MCT1:n läpi periksonaaliseen tilaan, jossa neuronit sieppaavat sen MCT2:n kautta ja metabolisoivat sen energiantarpeen täydentämiseksi.

Erityisesti MCT1:n sekä geneettinen että farmakologinen alasregulaatio*, jota esiintyy melkein yksinomaan oligodendrosyyteissä, johtaa aksonin rappeutumiseen ja hermosolujen menetykseen sekä in vivo (elävässä organismissa) että in vitro (koeputkessa) ilman ilmeisiä oligodendrosyyttien vaurioita.

*alasregulaatio on prosessi, jossa solu vähentää solukomponentin, kuten RNA: n tai proteiinin määrää vasteena ulkoiselle ärsykkeelle

Vaikka edellä mainitut havainnot tarjoavat vahvaa näyttöä oligodendrosyyttien roolista aksonien suorassa energiantuotannossa, myös muut solut, kuten astrosyytit, voivat osallistua. Astrosyytit ovat pohjimmiltaan ainoat solut, jotka sisältävät glykogeenia keskushermostossa, ja glykogeenimetabolia, jota seuraa glykolyysi, tarjoaa laktaatin lähteen muille soluille. Tutkimukset osoittavat, että astrosyytit siirtävät energiametaboliitteja suoraan oligodendrosyytteihin, jotka puolestaan tukevat hermosolujen ja aksonien aineenvaihduntaa, kuten aiemmin on käsitelty.

Astrosyyttien ja myelinoivien solujen väliset yhteydet tapahtuvat konneksiinien (Cx) muodostamien aukkoyhteyksien kautta. Nämä aukkoyhteydet käsittävät Cx32:n ja Cx47:n ilmentyneinä oligodendrosyyteillä, jotka muodostavat heteromeerisiä kanavia astrosyyttien kanssa Cx30:n ja Cx43:n kautta.

Cx43:n menetys estää glukoosin kulkeutumisen oligodendrosyyttisolujen kantasoluihin ja niiden lisääntymiseen, mikä puolestaan voi vaikuttaa oligodendrogeneesiin ja oligodendrosyyttien metaboliseen tukeen.

Kaiken kaikkiaan nämä havainnot tarjoavat uusia näkökulmia oligodendrosyyttien ja astrosyyttien roolista MS-taudin patogeneesissä. Kaksisuuntaisten signalointireittien tunnistaminen, joilla oligodendrosyytit vaikuttavat aksonimetaboliaan, on erittäin merkityksellistä MS-taudin etenemisen ymmärtämiseksi.

Efektiivisten MS-taudin tehokkaiden hoitomuotojen tunnistaminen on edelleen prioriteetti ja haaste MS-yhteisölle

Uusien ja tehokkaiden hoitostrategioiden kehittämiseksi on tarpeen ymmärtää paremmin tautiin liittyvät patologiset mekanismit.

Tässä artikkelissa kirjoittajat ovat tiivistäneet joitakin tärkeimmistä mekanismeista, jotka liittyvät MS-taudin etenemiseen. Epäilemättä lisätutkimukset johtavat parempaan ymmärrykseen demyelinaatio- / remyelinoitumisprosesseista sekä gliasolujen merkityksestä hermosolujen homeostaasissa ja hermosolujen rappeutumisessa.

Tehokkaiden hoitomuotojen kehittäminen riippuu suurelta osin taudin patogeneesin kattavasta ymmärryksestä, eläinmalleista, jotka sisältävät nämä patogeeniset ominaisuudet, uusista koemalleista sekä uusista lääkäreiden ja perustutkijoiden yhteistyömalleista.

Pahoittelen, jos tekstiin jäi kirjoitus- tai asiavirheitä. Aineevaihduntaa ja biokemiallisia prosesseja käsittelevän tekstin ymmärrettäväksi suomentaminen on haastavaa. Minäkin vasta harjoittelen. Aihe on kuitenkin tavattoman kiinnostava.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6466454/

Sairastan ensisijaisesti etenevää multippeliskleroosia, johon ei tunneta hidastavaa, tai parantavaa lääkitystä. Primaaristi progressiivinen MS-tauti tunnetaan edelleen heikommin, kuin selvästi yleisempi aaltoilevasti etenevä relapsoiva-remittoiva MS.

Usein MS-taudista puhuttaessa unohdetaan, että relapsoiva-remittoiva MS-tauti ja primaaristi progressiivinen MS-tauti eroavat taudin etenemisen suhteen merkittävästi toisistaan. Tautimuodot ovat luonteiltaan kuin kesä ja talvi.

Yritän parhaani mukaan levittää tietoa PPMS-taudin syistä ja vaikutusmekanismeista. Etsin myös aktiivisesti tietoa keinoista, jolla taudin neurodegeneratiivista etenemistä voisi hidastaa.

En usko, että monitekijäisiin ongelmiin on yksinkertaisia tai helppoja vastauksia

Tämäkin on pitkä ja vaikeatajuinen aineenvaihduntaa ja biokemiaa sivuava kirjoitus, jonka sisäistäminen vie aikaa. Tämä on toistaiseksi täsmällisin selvitys etenevän MS-taudin patogeneesista, jonka olen lukenut. Jaan artikkelin kahteen osaan, joista tämä on ensimmäinen.

Avaan tässä Jorge Correalen, Mariano Marrodanin ja María Célica Ysrraelitin laatimaa tutkimuskatsausta: Mechanisms of Neurodegeneration and Axonal Dysfunction in Progressive Multiple Sclerosis

Progressiivinen multippeliskleroosi on monitekijäinen neurologinen sairaus, joka vaurioittaa aivojen kortikaalisten alueiden ja harmaan aineen soluja

Taudille tyypillinen oireiden asteittainen paheneminen johtuu erilaisista mekanismeista ja keskushermostoon rajoittuneista immuunireaktioista, kuten:

1. B-solujen dysregulaatio (eli B-solujen säätelyvirhe)
2. CD8⁺ T-solut, jotka aiheuttavat demyelinaation ja/tai aksonaaliset / hermosolujen vauriot
3. aivokuoren demyelinoivissa vaurioissa havaittu neuriittiseen transaktioon liittyvä mikrogliaalinen soluaktivaatio

Muita mahdollisia neurodegeneraation aiheuttajia ovat reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien muodostuminen ja solujen energiantuotantoa heikentävät mitokondrioiden vauriot.

Ca2⁺:n kertyminen aksoneihin lisää solujen rappeutumista aktivoimalla eräitä katabolisia entsyymeitä, mikä johtaa sytoskeletoniproteiinien, eli solun tukirangan proteiinien progressiiviseen proteolyyttiseen hajoamiseen.

Oligodendrosyyttien aksoneille tuottaman energian väheneminen johtaa aksonien rappeutumiseen ja siten hermosolujen vaurioitumiseen ja tuhoutumiseen. Nämä mekanismit eivät poissulje toisiaan.

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Tulehdukselliset tapahtumat

Eläinmalleista ja MS-potilailla tehdyistä immunologisista tutkimuksista saatu näyttö viittaa siihen, että keskushermostoon kohdistuva perifeerinen immuunivaste ohjaa sairausprosessia varhaisvaiheissa, kun taas keskushermostoon rajoittuneet immuunireaktiot hallitsevat taudin etenemisen myöhempiä vaiheita.

Tulehduksellisen infiltraatin (keräymä, tiivistymä) koostumus keskushermostossa johtuu perifeeristen immuunisolujen sisäänvirtauksen ja erityisesti mikrogliaalisten solujen aktivoitumisen yhdistelmästä, joka voi muuttaa niiden sisäistä ”lepotilaa” vasteena pitkittyneelle tulehdukselle.

Etenevässä MS-taudissa tulehdusta aiheuttavien ehdokkaiden joukossa B-solujen rooli näyttää olevan hyvin merkittävä. B-solutoimintoja, joilla voi olla merkitystä etenevässä MS-taudissa ovat:

• vasta-ainetuotanto
• tulehdusta edistävien sytokiinien lisääntynyt eritys
• puutteellinen komplementtijärjestelmän aktivaatioon ja T-solujen toimintaan vaikuttava säätelysytokiinien tuotanto
• antigeenien esittely ja follikkelien kaltaisten rakenteiden virhesijaintinen, eli ektooppinen muodostuminen.
  

Ektooppiset munarakkulamaiset rakenteet ovat patologisia kudosmuodostumia, jotka muistuttavat tertiäärisiä imusolmukkeita, ja jotka löytyvät leptomeningien* subaraknoidisesta (lukinkalvon alaisesta?) tilasta lähellä tulehtuneita verisuonia ja joita esiintyy myös muissa kroonisissa tulehdussairauksissa. Nämä voidaan indusoida follikulaaristen T-auttajasolujen sytokiiniverkostoilla, jotka toimivat positiivisina (so. IL-21 ja IL-22) ja negatiivisina (eli IL-27) säätelijöinä, samoin kuin muutoksilla stroomassa (sidekudosverkossa).

*Leptomeningit: Kaksi sisintä kudoskerrosta, jotka peittävät aivot ja selkäytimen. Näitä kahta kerrosta kutsutaan arachnoid materiksi ja pia materiksi

Näiden patologisten rakenteiden koostumukselle on tunnusomaista T- ja B-solujen aggregaatit, jotka usein osoittavat T-/B-segregoitumista

Ne kykenevät ylläpitämään vasta-aineiden monipuolistumista in situ, isotyyppien vaihtamista, B-solujen erilaistumista ja oligoklonaalista leviämistä, jotka muistuttavat ektooppisia itukeskuksia, mikä voi myös tukea autoreaktiivisten plasmasolujen tuotantoa paikallisen tulehduksen kohdalla.

Nämä rakenteet paikallistuvat yhdessä harmaata ainetta olevien leesioiden ja parenkymaalisen (eli elimistön peruskudokseen – parenkyymiin liittyvä) tunkeutumisen kanssa, ja niitä esiintyy eri kehitysvaiheissa, aina yksinkertaisista T- ja B-soluklustereista retikuliinipäällysteen ympäröimiin erittäin järjestäytyneisiin follikkeleihin.

Follikkelimaiset kehittyneet, lymfoidiset kemokiinit CCL19, CCL21, CXCL12 ja CXCL13, jotka kontrolloivat B-solujen rekrytointia, kypsymistä ja antigeenivalintaa, ylläpitävät korkeaa humoraalista vastetta keskushermoston perifeerisestä tulehduksesta riippumatta.

Tällä on erityistä merkitystä progressiivisessa MS-taudissa, jossa veri-aivoeste toimii jokseenkin normaalisti ja taudin aktiivisuuden laukaiseva perifeeristen immuunisolujen pääsy aivoihin on vähäistä.

Sekä myeliiniantigeenien että ei-myeliiniantigeenien, kuten neurofassiinin, neurofilamenttien ja gliakaliumkanavan KIR 4, vasta-aineilla on osoitettu olevan tärkeä rooli aksonien ja hermosolujen vaurioissa komplementtikaskadiaktivaation kautta.

Progressiivisessa MS-taudissa aivokuoren demyelinaatiossa neurodegeneraatio ja atrofia osoittavat positiivista korrelaatiota diffuusien tulehduksellisten infiltraattien ja leptomeningien lymfoidi-follikkelirakenteiden kanssa, mikä osoittaa, että näiden rakenteiden aktivaatio vaikuttaa kortikaaliseen patologiaan.

Follikkelimaisia rakenteita esiintyy noin 40 prosentissa SPMS-tapauksista, mutta ne ovat harvinaisia PPMS-potilailla

Follikkelimainen, eli rakkulamainen

Ei tiedetä, ovatko follikkelimaiset rakenteet alusta alkaen tyypillisiä piirteitä taudin eri alatyypeille vai kehittyvätkö ne pysyvien kudosvaurioiden ja antigeenien vapautumisen seurauksena.

Sekundaarisesti progressiivisen MS-taudin aivokalvontulehdukseen liittyy glial limitansin vaurioituminen (ks. kuva) ja hermosolujen menetysgradientti, joka on suurempi pinnallisissa aivokuorikerroksissa (I-III) lähempänä pialin pintaa kuin sisäisissä aivokuorikerroksissa.

Diffundoivilla sytotoksisilla tekijöillä voi olla tärkeä rooli subpiaalisen aivokuoren vaurioiden kehittymisessä. Follikkelien kaltaisten rakenteiden esiintyminen SPMS-potilailla on liittynyt vakavampaan kliiniseen taudinkulkuun, lyhyempään taudin kestoon ja aikaisempaan kuolemaan.

PPMS:n ja SPMS-patologian taustalla olevat neurodegeneratiiviset ja immunologiset mekanismit ovat jäljellä. Molemmissa tapauksissa diffuusi aivokalvontulehdus ja aivokuoren hermosolujen patologia voivat olla merkittäviä tekijöitä sairauden kliinisessä etenemisessä, mikä viittaa samankaltaisiin patogeenisiin mekanismeihin riippumatta aikaisemmasta relapsoivasta remissiokurssista tai follikkelien kaltaisten rakenteiden esiintymisestä.

Epstein-Barrin virus

Taudin muotojen välillä havaitut erot ovat luonteeltaan enemmän määrällisiä kuin laadullisia.

Koska serologisissa ja epidemiologisissa tutkimuksissa on löydetty yhteys B-lymfotrooppisen Epstein-Barrin viruksen (EBV) infektion ja MS-taudin välillä, on oletettu, että keskushermostoon imeytyvien B-solujen EBV-infektio voi johtaa MS-patologiaan.

Analyysi kuolemanjälkeisestä aivokudoksesta MS-potilailla on osoittanut, että EBV-tartunnan saaneiden B-solujen / plasmasolujen kertyminen aivokalvoihin ja valkean aineen vaurioiden perivaskulaariseen osastoon on yleistä ja että EBV:ta sisältävien solujen määrä korreloi aivojen tulehduksen asteen kanssa.

EBV:n puuttuminen aivoon tunkeutuvissa B-soluissa muissa tulehduksellisissa neurologisissa sairauksissa osoittaa, että EBV:n infektoimien B-solujen pesiytyminen keskushermostoon on spesifistä MS-taudille eikä yleinen tulehduksen aiheuttama ilmiö.

Kortikaalisten vaurioiden kolonisaatio on liitetty EBV:n koodaamiin pieniin tuman mRNA (EBER) -transkripteihin B-soluissa ja plasmasoluissa, jotka ilmentyvät pääasiassa virusinfektion piilevän vaiheen aikana.

Latenssiproteiinien EBNA2 ja LMP1, jotka tuottavat lisääntymis- ja prosurvival -signaaleja B-soluille, ilmentyminen aktiivisissa valkean aineen vaurioissa ja aivokalvoissa useimmissa MS-tapauksissa, samoin kuin B-solujen lisääntymisen esiintyminen MS-aivoissa tukevat mekanismia EBV-ohjatulle B-solujen esiintymiselle.

Tutkimuksissa follikkelimaiset rakenteet sisälsivät runsaasti LMP1⁺:sta, mutta ei EBNA2⁺ -soluja. Samaan aikaan lyyttisten (liukenevien) proteiinien BZLF1 ja BERF1 havaittiin rajoittuneen plasmasoluihin, jotka sijaitsevat aktiivisissa kortikaalisissa vaurioissa, mikä osoittaa, että nämä rakenteet ovat viruksen uudelleenaktivoitumisen pääkohteita.

Koska EBNA2:ta ja LMP1:tä ilmentäviä soluja ei yleensä löydy verestä, niiden läsnäolo aivoissa viittaa EBV-säätelyn häiriöön

Joidenkin tutkimusten mukaan keskushermostoon liittyvä EBV-infektio ei kuitenkaan näyttele erityistä roolia MS-taudissa. Varhaiset lyyttiset (hajoamiseen, liukenemiseen liittyvät) EBV-antigeenit herättivät CD8⁺ -välitteisiä immuunivasteita aiheuttaen voimakkaita sytotoksisia vaikutuksia aivokudoksessa.

Aktiivisimmat aivokuoren MS-vauriot ovat usein täynnä CD8⁺ T-soluja, ja ne sisältävät vain vähän B-soluja tai plasmasoluja, mikä viittaa siihen, että kortikaalinen tulehdus korreloi sekä B- että plasmasolujen määrän vähenemisen kanssa.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että EBV:n uudelleenaktivoituminen yhdistettynä CD8⁺ T-solujen välittämään voimakkaaseen sytotoksiseen viruslääkkeeseen voi johtaa akuuttiin tulehdukseen sekä valkeassa että harmaassa aineessa sekä aivokalvotilassa.

CD8⁺ -T-solut voivat myös tunnistaa oligodendrosyytteissä, neuroneissa tai aksoneissa läsnä olevat spesifiset antigeenit.

Aktivoituina ne voivat olla osittain vastuussa demyelinaatiosta tai aksonaalisista / hermosolujen vaurioista MS-taudissa. Useimmat MS-vaurioista toipuneet CD8⁺ T-lymfosyytit kuuluivat muutamiin klooneihin. Tietyt MS-potilailla löydetyt CD⁸⁺ T-solukloonit voivat säilyä monien vuosien ajan selkäydinnesteessä (CSF) ja / tai keskushermostokudoksessa.

Keskushermostosta havaittujen CD4⁺ T-solujen valikoima MS-potilailla on heterogeeninen. Kaiken kaikkiaan havainnot vahvistavat käsitystä siitä, että MS-potilaiden keskushermostossa olevat CD8⁺ T-lymfosyytit eivät ole vain sivullisia soluja, vaan ne osallistuvat aktiiviseen immuunivasteeseen.

Aksonaaliset valkean aineen vauriot korreloivat sekä CD8⁺ T-solujen että aktivoituneiden mikroglia / makrofagien ja keskushermostosolujen lukumäärän kanssa, joilla on voimakas MHC I -ekspressio kaikentyyppisissä tulehduksellisissa vaurioissa.

Nämä havainnot viittaavat yhdessä siihen, että valkean aineen vaurioissa CD8⁺ T-solut vaikuttavat efektorisoluina aiheuttaen sekä oligodendrosyyttien että aksonien vaurioita.

Taustalla olevista mekanismeista, joiden kautta sytotoksiset CD8⁺ T-lymfosyytit vahingoittavat aksoneja ja neuroneja MS-taudissa, on kuitenkin edelleen kiistaa.

Sytotoksiset CD8⁺ T-lymfosyytit vapauttavat sytokiinejä, kuten IFN-y ja TNF-a, samoin kuin perforiini ja grantsyymit A ja B.

IFN-y voi lisätä glutamaatin neurotoksisuutta ja Ca2⁺ -virtausta soluihin moduloimalla IFN-y / AMPA-glutamaattireseptorikompleksia. Toisaalta TNF-a laukaisee solukuoleman hermosoluissa olevan p55-reseptorin kautta.

Perforiini ja grantsyymit vahingoittavat suoraan solukalvoa aiheuttaen Na⁺– ja Ca2⁺ -virtauksen, mikä johtaa lopulta energian puutteeseen ja sen seurauksena lyyttisten soluentsyymien aktivoitumiseen.

Grantsyymit häiritsevät kalsiumin homeostaasia lisäämällä lepotasoa ja parantamalla IP3-välitteistä endoplasman verkkokalsiumin vapautumista. Kohonneet Ca2⁺ -pitoisuudet ovat riittäviä aktivoimaan kalsiumriippuvaisia solukuolemaan vaikuttajia, kuten kaspaasit.

Vaikka perforiini lisäsi GrB-välitteistä neurotoksisuutta, rekombinantti GrB voi itse aiheuttaa neurotoksisuutta perforiinista riippumatta.

Samoin CD8⁺ -sytotoksisten T-lymfosyyttien Fas-antigeenin ja hermosolujen Fas-ligandin välinen vuorovaikutus laukaisee Ca2⁺:n vapautumisen solunsisäisistä varastointipaikoista, mikä johtaa solunsisäisen kaspaasikaskadin lisäaktivaatioon, mikä vaurioittaa aksoneita ja neuroneita.

Sytotoksisten CD4⁺ T-solujen rooli progressiivisessa MS:ssä unohtuu usein

Tuoreet tutkimukset osoittivat kuitenkin, että tämä T-solupopulaatio lisääntyi myöhäisissä / kroonisissa kokeellisissa autoimmuunisissa enkefalomyeliitti- (EAE) vaurioissa verrattuna akuutteihin vaurioihin.

Sytotoksisten CD4⁺ T-solujen osuudet lisääntyivät edelleen SPMS-potilaiden selkäydinnesteessä (CSF) vastaaviin verinäytteisiin verrattuna.

Nämä solut syntyvät toistuvasta antigeenisesta stimulaatiosta, minkä jälkeen ne menettävät rinnakkaistimulaattorimolekyylin CD28, jolloin sytotoksinen fenotyyppi on verrattavissa NK- ja CD8⁺ T-soluihin. Lisäksi CD4⁺ CD28-T-solut menettävät herkkyytensä apoptoosin induktioon ja ovat resistenttejä niitä säätelevien T-solujen tukahduttaville vaikutuksille.

CD4⁺ CD28-T-solujen lisääntyminen liittyy useisiin autoimmuuni- ja kroonisiin tulehdustiloihin, kuten MS, kun taas terveillä niitä ei yleensä havaita.

Ne on tunnistettu paitsi kroonisten tulehdussairauksien potilaiden verenkierrossa myös kohdekudoksissa. MS:ssä CD4⁺ CD28-T-solut kykenevät kulkeutumaan keskushermostoon pääasiassa fraktalkiinijärjestelmän (CX3CL1-CX3CR1) kautta.

Potilailla, joilla on paljon näitä soluja, on vakavampi sairaus ja yleensä huonompi ennuste

Itse asiassa äskettäin CD4⁺ CD28-T-solujen lähtötason prosenttiosuus liittyi multimodaalisesti herätettyyn potentiaaliin (EP), mikä osoitti yhteyden näiden solujen ja taudin vakavuuden välillä.

Lähtötason CD4⁺ CD28-T-solujen prosenttiosuudella oli ennustearvo, koska se liittyi EP:hen 3 vuoden kuluttua ja EP:n ja laajennetun vammaisuuden tila-asteikkoon (EDSS) viiden vuoden kuluttua.

Uusien ja tehokkaiden hoitostrategioiden kehittämiseksi on tarpeen ymmärtää paremmin tautiin liittyvät patologiset mekanismit.

Tässä artikkelissa kirjoittajat ovat tiivistäneet joitakin tärkeimmistä mekanismeista, jotka liittyvät MS-taudin etenemiseen. Epäilemättä lisätutkimukset johtavat parempaan ymmärrykseen demyelinaatio- / remyelinoitumisprosesseista sekä gliasolujen merkityksestä hermosolujen homeostaasissa ja hermosolujen rappeutumisessa.

Tehokkaiden hoitomuotojen kehittäminen riippuu suurelta osin taudin patogeneesin kattavasta ymmärryksestä, eläinmalleista, jotka sisältävät nämä patogeeniset ominaisuudet, uusista koemalleista sekä uusista lääkäreiden ja perustutkijoiden yhteistyömalleista.

Pahoittelen, jos tekstiin jäi kirjoitus- tai asiavirheitä. Aineevaihduntaa ja biokemiallisia prosesseja käsittelevän tekstin ymmärrettäväksi suomentaminen on haastavaa.

Tämä on ensimmäinen osa tutkimuskatsausta: Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Aivan viime aikoihin asti multippeliskleroosia on pidetty ensisijaisesti tulehduksellisena autoimmuunitautina. Lähes täysin huomiotta on jäänyt tautiin liittyvä neurodegeneratiivinen komponentti, joka vaikuttaa sairauden etenemiseen ja invaliditeettiin.

Löysin hyvin kiinnostavan tutkielman vuodelta 2015. Mithu Storonin ja Gordon T. Plantin kirjoittama The Therapeutic Potential of the Ketogenic Diet in Treating Progressive Multiple Sclerosis selvittää ketogeenisen ruokavalion terapeuttista vaikutusta ensisijaisesti etenevää multippeliskleroosia sairastavilla.

Perinteistä kuvaa MS-taudista haastavat kliiniset havainnot tulehduksen ja neurodegeneraation välisestä dissosiaatiosta, jossa neurodegeneratiivisella komponentilla saattaa olla tulehduksellisia tekijöitä merkittävämpi rooli taudin patogeneesissä.

Tässä katsauksessa tutkitaan mitokondrioiden toimintahäiriöiden ja hermoston rappeutumisen suhdetta multippeliskleroosissa. Tarkastelemme todisteita siitä, että ketogeeninen ruokavalio voi korjata mitokondrioiden toimintaa, ja pohdimme ketogeenisen ruokavalion terapeuttista potentiaalia etenevän multippeliskleroosin hoidossa.

Kaikkiin potentiaalisiin terapeuttisiin vaihtoehtoihin tutustuminen on perusteltua, koska etenevään MS-tautiin ei tällä hetkellä tunneta parantavaa tai edes taudin etenemistä hidastavaa hoitoa.

1. Survival of the sickest? Multippelisklerootikko ketoosissa

Näyttö ketogeenisen ruokavalion neurologisista hyödyistä kasvaa nopeasti. Lääkeresistenttiä epilepsiaa on hoidettu ketogeenisellä ruokavaliolla jo vuosisadan ajan. Tutkimuksissa ketogeenisen ruokavalion terapeuttisista hyödyistä Parkinsonin taudin ja Alzheimerin taudin hoidossa on saatu erittäin lupaavia tuloksia.

Löysin hiljattain useita tutkimuksia, jotka tukevat ketogeenisen ruokavalion terapeuttisia hyötyjä multippeliskleroosia sairastavilla. Tämä on uusi pohjaton kaninkolo, johon aion kompastua. Ehkäpä meidän kaikkein sairaimpienkin horisontissa voi nähdä sateenkaaren ja lupauksen paremmasta? Minä en lupaa mitään, mutta katsotaan millainen maailma peilin takana odottaa.

Jean-Martin Charcotin huolellinen kliininen ja patologinen kuvaus potilaasta, jolla oli demyelinoivia leesioita tai “sclérose en plques” vuonna 1868, antoi maailmalle ensimmäisen selkeän kuvauksen multippeliskleroosista (MS).

Puolitoista vuosisataa Charcotin havaintojen jälkeen, taudin patogeneesi on yhä suurelta osin mysteeri. Primaaristi progressivisen, eli ensisijaisesti etenevän multippeliskleroosin hoito ei ole oireenmukaisia hoitoja paitsi edistynyt käytännössä lainkaan.

Arviolta 85 prosentilla MS-potilaista esiintyy toistuvia yksittäisten neurologisten oireyhtymien jaksoja, jotka yleensä häviävät konservatiivisella hoidolla täysin tai lähes täysin. Tätä tautimuotoa kutsutaan relapsoivaksi remittoivaksi tai aaltoillen eteneväksi MS-taudiksi (RRMS).

Noin 15 prosentilla potilaista on asteittainen ja progressiivinen neurologisen toiminnan menetys, joka ei parane. Tätä tautimuotoa kutsutaan primaaristi progressiiviseksi MS-taudiksi (PPMS). Vaikka tautimuodoissa on yhtäläisyyksiä, ne eroavat toisistaan kuin yö ja päivä.

Vaikuttaa siltä, että RRMS on tulehduksellinen autoimmuunitauti ja PPMS neurodegeneratiivinen hermosoluja tuhoava sairaus. Minä olen invalidisoitunut tämän ilman pahenemis- ja paranemisvaiheita etenevän etenevän ms-taudin luomassa kuplassa vuodesta 2008.

Potilaista, joilla on RRMS, suurimmalle osalle kehittyy progressiivisia neurologisia oireita 1-3 vuosikymmentä ms-diagnoosin jälkeen. Tätä tautimuotoa nimitetään toissijaisesti eteneväksi MS-taudiksi (SPMS). Se muistuttaa ensisijaisesti etenevää MS-tautia.

Multippeliskleroosia on perinteisesti pidetty immuunivälitteisenä tulehdussairautena. Immuunivasteen uskotaan aiheuttavan spontaanisti remisoituvia relapseja RRMS:ssä.

Perinteisen näkemyksen mukaan immuunisolut kulkeutuvat vaurioituneen veri-aivoesteen läpi ja aiheuttavat RRMS:lle tyypillisen fokaalisen ja levinneen tulehduksen. Perinteinen näkemys multippeliskleroosista tulehdussairautena on johtanut siihen, että lähes kaikissa terapeuttisissa strategioissa käytetään immunomoduloivaa tai immunosuppressiivista lähestymistapaa. Lähestymistapa toimii aaltoilevaa ms-tautia sairastavilla, mutta siitä ei ole mitään apua etenevää ms-tautia sairastavien hoidossa.

Näkemys multippeliskleroosista tulehduksellisena sairautena on riittämätön, koska fokaalinen tulehdus voi puuttua etenevää tautimuotoa sairastavilta. Neurodegeneraatiolla voi olla keskeisempi rooli etenevän MS-taudin patogeneesissä.

Tulehduksen ja taudin etenemisen välisen dissosiaation todisteiden lisääntyminen ellyttää tarkistettua näkökulmaa neurodegeneraation roolista multippeliskleroosin patogeneesiin ja siten terapeuttisisten strategioiden uudelleenarviointia.

Tässä katsauksessa tutkimme todisteita hermoston rappeutumisesta ja muuttujista etenevän ms-taudin patogeneesissä. Samalla arvioidaan ketogeenisen ruokavalion toimivuutta etenevän multippeliskleroosin hoitomuotona.

Minä aloitin ketogeenisen ruokavalion joulukuun toisena päivänä torjuakseni alkavan diabeteksen. Huomasin pian oloni energisemmäksi ja aktiivisemmaksi. Söin vähemmän, mutta jaksoin enemmän. Painoni putosi muutamassa kuukaudessa 10 kg. Verensokeri laski esidiabeettiselta tasolta optimaaliselle tasolle. Aiemmin korkea verenpaineeni on nyt melko hyvä. Kaiken kaikkiaan minulle tämä ruokavalio on tehnyt hyvää.

2. Onko MS ensisijaisesti neurodegeneratiivinen sairaus?

Perinteinen MS-malli perustuu ”ulkopuolelta-sisään” -tulkintaan. Tässä mallissa virheellisesti toimiva immuunijärjestelmä hyökkää keskushermostoa vastaan. Oletus on, että jokin tai jotkin ulkoiset tekijät laukaisevat tulehduksen, joka johtaa autoimmuunireaktioon ja taudille ominaisiin vaurioihin keskushermostossa.

Perifeeriset immuunisolut läpäisevät vaurioituneen veri-aivoesteen päästäkseen keskushermostoon, jossa ne aiheuttavat akuutteja multifokaalisia tulehduksellisia vaurioita Vauriot ovat joskus oireettomia, mutta yleensä ne liittyvät pahenemisvaiheeseen eli relapsiin aaltoilevasti etenevässä RRMS:sä. Pahenemisvaiheisiin liittyy erilaisia neurologisia oireita.

RRMS on yleisin multippeliskleroosin muoto, mutta suurimmalle osalle aaltoilevasti etenevää tautimuotoa sairastavista potilaista kehittyy multippeliskleroosin toissijaisesti progressiivinen muoto (SPMS) kolmen vuosikymmenen sisällä taudin puhkeamisen jälkeen.

Tulehduksellisten ja neurodegeneratiivisten komponenttien kaksinaisuuden tekee kiinnostavaksi havainto, että MS ”etenee” molemmissa tautimuodoissa osittain yhteneväisellä tavalla riippumatta siitä, sairastuiko potilas aluksi aaltolevasti etenevään tautimuotoon vai ensisijaisesti etenevään tautiin. Patofysiologisesti näiden kahden taudifenotyypin välillä ei löydy eroa.

2.1. Vaihtoehtoinen MS-malli

Todisteet taudin etenemisen ja tulehduksen erillisestä dissosiaatiosta ovat haastaneet perinteisen lähestymistavan. Eteneminen ilman autoimmuunikohtauksia on osoitus erillisestä ja/tai rinnakkaisesta patogeenisestä prosessista.

Jotkut tutkijat ovat ehdottaneet multippeliskleroosiin ”sisältä-ulospäin” -mallia, jossa primaarinen solujen rappeuma on käynnistävä tekijä, joka sitten laukaisee tulehduksen. Rappeuma vapauttaa antigeenisen soluaineen, joka sitten johtaa immuunivasteeseen.

2.2. Tulehduksen pysäyttäminen ei pysäytä taudin etenemistä

Vaikka toistaiseksi ei ole pitävää näyttöä siitä, että solujen rappeuma olisi tulehduksen laukaiseva ensimmäinen tapahtuma (ikivanha muna- vai kana-kysymys), kliiniset havainnot tukevat näiden kahden välistä dissosiaatiota, jossa rappeuma ei seuraa tulehdusta, vaan voi tapahtua tulehduksesta riippumatta.

Tulehduksiin vaikuttavalla immuunimoduloivalla hoidolla ei ole juurikaan merkitystä multippeliskleroosin etenemiseen hyvin pitkällä aikavälillä, vaikka aaltoilevasti etenevän tautimuodon pahenemisvaiheiden hoitona immuunimoduloiva lääkitys toimiikin hyvin.

Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirtoihin perustuva hoito on erittäin tehokas tulehduksen vähentämisessä, mutta sekään ei pysäytä aksonien rappeutumista ja aivojen atrofiaa. MS-taudissa tapahtuu progressiivista hermoston rappeutumista ja aksonien atrofiaa tulehduksellisista tekijöistä riippumatta.

Atrofiatarkoittaa solun koon pienenemistä sen rakenneosien vähenemisen seurauksena. Atrofioituvassa solussa rakenneproteiinien hajotus on nopeampaa kuin niiden synteesi. Elimen tasolla atrofialla voidaan tarkoittaa myös kudoksen tai elimen surkastumista, joka saattaa johtua solujen pienenemisen ohella niiden määrän vähenemisestä. Atrofian vastakohta on hypertrofia.

Atrofian taustalla on solujen pyrkimys sopeutua muuttuneisiin ympäristöolosuhteisiin ja säilyä hengissä. Elimen atrofiaa voi aiheuttaa myös vanhenemiseen liittyvä lisääntynyt apoptoosi, eli ohjattu solukuolema.

Atrofian mahdollisia aiheuttajia ovat solun vähentynyt aktiivisuus, hermotuksen heikentyminen, verenkierron tai ravintoaineiden riittämättömyys, hormonitoiminnan muutos ja lisääntynyt paine kudoksessa.

2.3. Harding-oireyhtymä

Teorian tueksi on olemassa patologista näyttöä, joka osoittaa että neurodegeneraatio voi tapahtua ilman mitään edeltävään tulehdukseen viittaavia todisteita. Myeliinivaipan sisäkerroksista on tunnistettu pistemäisiä vaurioita, vaikka myeliinivaipan ulkokerrokset ovat ehjät.

Tämä haastaa T-soluvälitteisen ulkoisen mekanismin mahdollisuuden. Harding-oireyhtymässä on todisteita siitä, että neurodegeneraatio edeltää tulehdusreaktiota. Vastaava perinnöllinen mitokondrioiden toimintahäiriö voi aiheuttaa MS-taudissa havaitun atrofian ja neurodegeneraation.

Harding-oireyhtymässä solujen rappeuma, joka ilmenee mitokondrioiden viallisen toiminnan seurauksena, voi laukaista autoimmuunivasteen ihmisillä, joilla on immunologinen ja geneettinen alttius ko. Oireyhtymälle.

Vaikka Leberin perinnöllinen optinen neuropatia (LHON) on tavallisempi miehillä, naisilla on suurempi riski saada autoimmuunisairaus, ja tämä voi selittää, miksi naisilla esiintyy enemmän Harding-oireyhtymää multippeliskleroosin kaltaisen tulehduksen kanssa, vaikka kyseessä on sama mutaatio kuin LHON.

Leberin perinnöllinen optinen neuropatia (LHON) on mitokondriaalisesti perinnöllinen häiriö, jolle on ominaista kivuton näköhäiriö, joka voi johtaa vakavaan optisen atrofiaan. Se voi liittyä muihin sairauksiin, kuten multippeliskleroosiin (MS).

LHON:n liittymistä MS:n kaltaiseen sairauteen kutsutaan usein Hardingin taudiksi (tai Hardingin oireyhtymäksi).

3. Mitokondrioiden rooli multippeliskleroosissa

Kliininen näyttö, jonka mukaan MS-tudin neurologisiin vaurioihin vaikuttaa sekä neurodegeneraatio että inflammaatio kasvaa koko ajan riippumatta siitä, laukaiseeko neurodegeneraatio tulehduksen vai tulehdus neurodegeneraation. Sekin on mahdollista, että kyse on rinnakkaisista tautitapahtumista.

Mitokondrioiden toimintahäiriöillä uskotaan kuitenkin olevan keskeinen rooli neurodegeneratiivisessa tapahtumissa. Kasvava näyttö osoittaa, että mitokondrioiden toimintahäiriöillä voi olla myös huomattava merkitys MS-taudin patogeneesissä.

3.1. Mitokondrioiden virheellinen toiminta voi selittää aksonien kohtalon

Aksoni, eli viejähaarake (hermosyy) on hermosolun eli neuronin osa, joita on vain yksi neuronia kohti, kun taas tuojahaarakkeita eli dendriittejä on useita yhdessä neuronissa.

Aksoni haarautuu loppupäästään ja muodostaa näin useita hermopäätteitä, jotka puolestaan voivat muodostaa synapsin toisen hermosolun tai lihassolun kanssa. Aksoni voi olla joko myelinisoitunut tai myelinisoitumaton. Myelinisoituneessa aksonissa hermoimpulssi kulkee nopeammin kuin myelinisoitumattomassa, koska hermoimpulssi hyppii myeliiniin muodostuneiden Ranvierien kuroumien välillä. – Wikipedia

Aksonaalinen rappeutuminen on multippeliskleroosille tunnusomainen piirre ja sitä esiintyy jopa ilman paikallista demyelinaatiota. Eläinmallit viittaavat siihen, että mitokondrioiden vaurio voi olla aksonin rappeutumista edeltävä tautitapahtuma.

Reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostuminen voi myötävaikuttaa aksonien mitokondriovaurioihin. Reaktiivisten happiradikaalien detoksifikaatio voi puolestaan pysäyttää aksonin rappeutumisen.

Rappeutuvien aksonien katsotaan sisältävän toimintahäiriöisiä mitokondrioita, kun taas demyelinaatiosta selviytyvät aksonit sisältävät toimivia mitokondrioita. Nämä havainnot vastaavat äskettäistä tutkimusta glaukomatoottisesta optisesta neuropatiasta, jossa havaittiin, että terveet mitokondriot voivat tarjota suojaa hermoston rappeutumiselta huolimatta korkean silmänsisäisen paineen läsnäolosta.

Demyelinaatiota seuraava aksonien rappeutuinen aiheutuu nykykäsityksen mukaan mitokondrioiden tuottaman energian vähyydestä. Mitokondrioiden toiminta näyttää säätelevän aksonien kohtaloa.

Demyelinaatio: Myeliinikato on MS-taudille tyypillinen myeliinivaurio (myeliini on nopeasti johtavia hermosyitä ympäröivän, eristävän hermotupen rasva-aine).

3.2. Mitokondrioiden toimintahäiriö havaitaan harmaassa aineessa

Harmaan aineen atrofia on multippeliskleroosille tunnusomainen kliininen havainto. Atrofia lisääntyy, kun RRMS-tautimuoto etenee SPMS-tautimuodoksi. Immunohistokemiallisilla värjäystekniikoilla ja mikroskopialla on osoitetettu, että hermosolujen atrofia lisääntyy demyelinaatiosta riippumatta myös aivojen alueilla, joilla on ”terveeltä äyttävää harmaata ainetta”.

MS-taudissa aivokuoren neuronien mitokondrioiden toiminnan on osoitettu vahingoittuneen. Campbell et al. (2011) käytti kompleksista IV / kompleksi II histokemiaa, immunohistokemiaa, laserdisektiomikroskopiaa sekä PCR- ja DNA-sekvensointimenetelmiä osoittamaan silmiinpistävän kompleksien II ja IV aktiivisuuden vähenemisen oksidatiivisen fosforylaatioketjun aikana neuroneissa, jotka saatiin SPMS-tapausten ruumiinavauksista.

3.3. Progressiivinen mitokondrioiden vahingoittuminen voi korreloida relapsien vähentyneen toipumisen kanssa

Transkriptiokofaktorin PGC-1a tasoja, joilla on keskeinen rooli mitokondrioiden toimintaan liittyvien tumatranskriptiotekijöiden aktivaatiossa, voidaan vähentää aivokuoren neuroneissa progressiivisessa MS-taudissa.

Transkriptiokofaktori PGC-1a.n ilmentymisen havaittiin korreloivan hermosolujen tiheyden kanssa. Kun otetaan huomioon havainto, että aivojen atrofian nopeus kasvaa, kun RRMS etenee SPMS-tautimuodoksi, PGC-1a: n lasku voi viitata mitokondrioiden toiminnan samanaikaiseen heikkenemisseen.

Taudin tässä etenemisvaiheessa toipuminen relapseista muuttuu asteittain huonommaksi. Mitokondrioiden toiminnan asteittainen heikkeneminen ja siitä johtuva ATP-saatavuuden heikkeneminen voi aiheuttaa aksonin sietokyvyn heikkenemisen, mikä tekee jokaisesta relapsista toipumisesta yhä vaikeampaa.

PGC-1a-tasojen laskua on havaittu myös muissa neurodegeneratiivisissa taudeissa, kuten Alzheimerin taudissa

Mitokondriot ja neurodegeneraatio

Tutkijapiireissä pidetään todennäköisenä mallia, jossa mitokondrioiden toimintahäiriöt ovat keskeisiä neurodegeneraatiivisten tapahtumien patogeneesissä. Tässä mallissa mitokondrioiden toimintahäiriöt edeltävät synaptista toimintahäiriötä, atrofiaa ja hermosolujen tuhoa.

Multippeliskleroosin eläinmallissa (enkefalomyeliitissä, EAE), mitokondriovaurion on osoitettu edeltävän tulehdusta ja laukaisevan neurodegeneraation. Vaikka mitokondrioiden vaurioihin johtavat tarkat molekyylireitit ovat edelleen tuntemattomia, oksidatiiviset vauriot ovat yksi mahdollinen reitti.

Varhaiset tutkimukset antioksidanttihoidoista MS-eläinmalleissa ovat antaneet lupaavia tuloksia. Superoksididismutaasi 2:n on osoitettu korjaavan aksonihäviön EAE: hen liittyvässä näköhermotulehduksessa.

Superoksididismutaasi eli SOD on entsyymi, joka katalysoi superoksidi-ionien disproportioitumista vetyperoksidiksi ja hapeksi. Superoksididismutaasi on tärkeä antioksidantti useissa soluissa.

Synteettisen antioksidantin, Mito-Q:n, on osoitettu olevan neuroprotektiivinen ja hidastavan taudin etenemistä EAE:ssa, vaikka sillä ei ole vaikutusta tulehdustapahtumaan. Tämä vahvistaa edelleen dissosiaatiota kahden erillisen tautiprosessin välillä ja osoittaa, että neurodegeneraation hillitsemistä tulisi harkita mahdollisena terapian kohteena etenevässä multippeliskleroosissa.

Tähän mennessä eräs harvoista etenevän MS-taudin hoitoon käytettävissä olevista vaihtoehdoista, joilla saattaa olla myönteisiä terapeuttisia vaikutuksia, on dimetyylifumaraatti tai DMF.

DMF on ainoa nykyinen lääke, joka immunomoduloivan vaikutuksen lisäksi on toimii voimakkaana antioksidanttina. Sen uskotaan vähentävän oksidatiivista stressiä NRF-2-reitin kautta, ja sillä on siten neuroprotektiivinen vaikutus. Tämä neuroprotektiivinen vaikutus on ollut ilmeinen myös muissa neurodegeneratiivisissa taudeissa.

5. Mitokondriot progressiivisen MS-taudin terapeuttisena kohteena

Mitokondrioiden toimintahäiriöiden rooli neurodegeneraatiossa viittaa siihen, että terapian kohdistaminen mitokondrioiden toimintaan voi olla hyödyllinen terapeuttinen strategia etenevän MS-taudin hoidossa.

Mitokondrioiden toimintaan kohdistuvien lääkkeiden toimivuudesta MS-taudin hoitona on vähän tutkimustietoa, mutta niiden tulokset ovat olleet lupaavia.

Koentsyymi Q10:llä on antioksidanttisia ominaisuuksia ja se on osa elektronin siirtoketjua, joka on vuorovaikutuksessa kompleksin I kanssa.

12 viikon satunnaistettu lumekontrolloitu kaksoissokkoutettu koentsyymi Q10 -lisäravinnetutkimus potilailla, joilla oli relapsoiva remittoiva MS (RRMS), osoitti IL-6:n ja MMP-9:n vähenemistä. Saman ryhmän toisen samanlaisen tutkimuksen tulokset osoittivat Q10-lisäravinteen vähentävän MS-potilaiden masennusta ja väsymystä.

Mito-Q on ubikinonia sisältävä antioksidantti, jonka on osoitettu hidastavan taudin etenemistä ja vähentävän hermosolujen tuhoa multippeliskleroosin hiirimallissa; toisaalta yhdessä tutkimuksessa, jossa käytettiin koentsyymi Q10:n synteettistä analogia, taudin eteneminen ei hidastunut.

Glukoosin hypometabolia

Jotkut tutkimukset ovat viitanneet siihen, että hermosolujen aineenvaihdunnassa voi tapahtua solujen glukoosinoton vähenemiseen vaikuttava bioenerginen muutos ennen neurodegeneraation kliinisten oireiden ilmaantumista.

Tämä glukoosin hypometabolia voi heijastua mitokondrioiden toiminnan heikkenemisenä. Muutoksen on havaittu tapahtuvan kauan ennen neurodegeneraation kliinisten oireiden ilmaantumista, mikä viittaa mahdollisuuteen, että glukoosin hypometabolia voi olla alkuvaihe, joka johtaa aksonin atrofiaan ja hermosolujen menetykseen vähentämällä ATP:n saatavuutta. Bioenerginen muutos näyttää vaikuttavan erityisesti glukoosin metaboliaan. Tällaista muutosta ei havaita ketoosiin perustuvassa aineenvaihdunnassa.

6.1. Glukoosin hypometabolia MS: ssä

Progressiivisen MS-taudin taustalla oleva neurodegeneratiivinen prosessi voi myös johtaa glukoosin hypometaboliaan. Tämä viittaa potentiaaliseen terapeuttiseen etuun energian saannin tehostamisessa vaihtoehtoisella reitillä, kuten ketoosiin perustuvalla metabolialla.

Tutkimus, jossa verrattiin 47 MS-potilasta, joilla oli vaihteleva vireystaso ja 16 tervettä kontrollia, osoitti, että potilailla oli kontrolleihin verrattuna heikentynyt aivojen glukoosimetabolia useilla aivojen eri alueilla, mukaan lukien prefrontaaliset-, premotoriset- ja täydentävät motoriset alueet sekä tyvitumake.

Vireysasteen ja glukoosin metabolisen nopeuden välillä oli käänteinen korrelaatio. Toinen tutkimus, johon osallistui 8 MS-potilasta ja 8 potilaita vastaavaa tervettä vertailuhenkilöä, osoitti MS-potilaiden hermosolujen glukoosinoton heikentyneen 40% terveisiin verrokkiin verrattuna.

Ekstramitokondrioiden metabolia lisääntyy, kun glukoosin mitokondrioiden metabolia on heikentynyt. Pilottitutkimuksessa, jossa verrattiin 85 potilasta, joilla oli relapsoiva remittoiva MS, 54 potilasta, joilla oli sekundaarisesti progressiivinen MS ja 18 tervettä kontrollia, ekstramitokondrioiden glukoosimetabolia osoitti korrelaation taudin etenemisen kanssa, mikä viittaa siihen, että heikentyneellä glukoosin mitokondrioiden metabolialla voi olla merkittävä rooli progressiivisessa MS-taudin etenemisessä.

Vastaavia tuloksia on saatu myös muiden neurodegeneratiivisten tautien, kuten dementian, Alzheimerin taudin ja Parkinsonin taudin tutkimuksissa.

Muita merkittäviä molekyylitodisteita heikentyneestä glukoosimetaboliasta MS-taudissa, nähdään glukoosin (GLUT) ja monokarboksylaattikuljettajien (MCT) muuttuneessa jakautumisessa. MS-tautiin liittyvien kroonisten leesioiden sisällä aksonaalisen GLUT3- ja MCT2-kuljetusmolekyylien määrä on selvästi vähentynyt.

Nämä biokemialliset muutokset hermoston metaboliassa voivat selittää glukoosinoton heikkenemistä demyelinoiduissa aksoneissa. Hermosolut näyttävät muuttuvan eräällä tavalla ”glukoosiresistenteiksi”, koska solujen glukoosinoton tarvitsemien kuljetusmolekyylien määrä romahtaa. Solujen heikentynyt glukoosinotto heijastuu solujen energianpuutteena, hypoglykemiana ja lopulta solujen tuhoutumisena, eli atrofiana.

Jos hermosoluille tarjotaan glukoosin sijaan vaihtoehtoinen polttoaine, hermoston rappeutuminen voi hidastua tai pysähtyä.

Tämä on mielenkiintoinen terapeuttinen mahdollisuus, sillä vielä tämän vuosituhannen alussa oltiin aivan varmoja siitä, että hermosolut tarvitsevat välttämättä glukoosia. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että aivot toimivat jopa tehokkaammin ketoaineilla kuin glukoosilla.

Ketoaineiden vaikutus on osoitettu kliinisesti erilaisilla aivojen kuvantamiseen perustuvilla menetelmillä sekä tutkittavien kognitiivisia kykyjä mittaavilla testeillä. MRI-kuvat ovat osoittaneet, että aivojen aktiivisuus lisääntyy ketoainella. Myös kognitiiviset kyvyt, kuten muisti paranevat ketoaineita saaneilla Parkinsonin ja Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.

Vuonna 1967 Cahill et al. osoitti, että pitkittyneen paaston aikana keho tarjoaa aivoille vaihtoehtoisen polttoainelähteen ketoaineiden muodossa. Keskushermosto ei pysty käyttämään rasvaa suorana energialähteenä. Pitkittyneen hiilihydraattirajoituksen jälkeen rasva muuttuu ketoaineiksi prosessissa, jota kutsutaan ketogeneesiksi.

Ketogeneesi tapahtuu ensisijaisesti maksassa olevien mitokondrioiden matriisissa. Ketogeneesi johtaa ketoaineiden (beetahydroksibutyraatin, asetoasetaatin ja asetonin) tuotantoon. Ne korvaavat glukoosin aivojen tärkeimpinä polttoaineiden lähteinä.

Hans Krebs erotti normaalin ”fysiologisen” ketoosin, jossa ketonipitoisuus ei ylitä 8 mmol / l, ja diabeettisen ketoasidoosin, eli happomyrkytyksen, joka on diabeteksen komplikaatio, jossa ketoaineineiden määrä voi olla yli 20 mmol / kg L ja voi johtaa kuolemaan.

Ketoaineet voivat helposti läpäistä veri-aivoesteen. Aivojen ketoaineiden hyödyntäminen lisääntyy, kun ketoneiden määrä seerumissa nousee 12 mmol / l:n pitoisuuteen. Eläintutkimusten meta-analyysi on osoittanut, että glukoosin aivojen aineenvaihdunnan nopeus laskee 9% jokaisen plasman ketonien 1 mmol / l kasvun jälkeen.

Ketonit ohittavat glykolyyttisen reitin ja siirtyvät suoraan trikarboksyylihapposykliin (TCA) mitokondrioissa, mikä osaltaan edistää anapleroosia.

Anapleroosi on trikarboksyylihapposyklin välituotteiden muodostumisprosessi. Omenahappoentsyymillä (mtME), fosfenopyruvaattikarboksikinaasilla (PEPCK), propionyyli-CoA-karboksylaasilla, pyruvaattikarboksylaasilla ja proliinidehydrogenaasilla on tärkeä rooli anapleroosissa.

Ketogeeninen ruokavalio progressiivisen MS-taudinn neurodegeneraation estäjänä?

Ketogeenistä ruokavaliota on perinteisesti käytetty resistentin epilepsian hoitoon, mutta on yhä ilmeisempää, että sen edut voivat koskea laajempaa neurologisten sairauksien kirjoa.

Vaikka tutkimus sen käytöstä epilepsian ulkopuolella on vielä alkuvaiheessa, havainnot ovat lupaavia ja niillä on merkittävä potentiaali neurodegeneraation hoidossa, erityisesti mitokondrioiden toiminnan suhteen.

Ketogeenisellä ruokavaliolla on suotuisa vaikutus mitokondrioiden toimintaan. Se vähentää reaktiivisten happiradikaalien määrää ja lisää ATP:n saatavuutta. Ruokavalio voi suojata hermosoluja atrofialta ja vähentää inflammaatiota. Ketogeenisen ruokavalion aikana tuotettuja ketoneja voidaan käyttää vaihtoehtoisena polttoaineen lähteenä heikentyneen glukoosimetabolian yhteydessä.

9. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus oksidatiiviseen stressiin

Ketogeenisen ruokavalion on osoitettu vähentävän reaktiivisten happiradikaalien muodostumista vaikuttamalla UCP-irroittajaproteiineihin. Se lisää myös antioksidanttien, mukaan lukien katalaasi ja glutationi, tasoja inhiboivan vaikutuksensa kautta histonideasetylaaseihin ja aktivoimalla Nrf2-reittiä.

Irrooittajaproteiini (UCP) on mitokondrioiden sisäkalvoproteiini, joka on säännelty protonikanava tai kuljettaja. Irrotettava proteiini kykenee siten hajottamaan protonigradientin, joka syntyy NADH-moottorilla pumppaamalla protoneja mitokondrioiden matriisista mitokondrioiden kalvojen väliseen tilaan.

9.1. Ketogeeninen ruokavalio lisää mitokondrioiden UCP-proteiinitasoja

Oksidatiivinen fosforylaatio tuottaa reaktiivisia happiradikaaleja (ROS). Reaktiivisten happiradikaalien ylituotanto korreloi voimakkaasti mitokondriomembraanien potentiaalisten erojen välillä. Proteiinien irrottaminen (UCP) voi vähentää tätä potentiaalieroa sallimalla protonien pääsyn mitokondrioiden matriisiin.

Vaikka tämä irtikytkentä voi vähentää hapettuvan fosforylaation kautta syntyvää ATP:tä, sen kokonaisnettovaikutuksena on parantaa soluhengitystä ja ATP-tasoja vähentämällä reaktiivisten happilajien muodostumista ja suojata solua apoptoottisilta tapahtumilta.

Ketogeeninen ruokavalio näyttää edistävän UCP-aktiivisuutta, erityisesti UCP2:n, UCP4:n ja UCP5:n aktiivisuutta vastaavalla reaktiivisten happilajien vähenemisellä.

9.2. Ketonit estävät histonideasetylaaseja

Betahydroksibutyraatilla on suora, annoksesta riippuva estovaikutus luokan I histonideasetylaaseihin (HDAC), mukaan lukien HDAC1, HDAC3 ja HDAC4.

Asetoasetaatin on myös osoitettu estävän luokan I ja luokan IIa HDAC: ita. Betahydroksibutyraatin HDAC-esto edistää histoni H3-lysiini 9:n ja histoni H3-lysiini 14:n asetylointia ja lisää FOXO3A:n säätelemien geenien transkriptiota.

Näihin kuuluvat geenit, jotka johtavat mitokondrioiden antioksidanttientsyymien, kuten superoksididismutaasin (SOD) ja katalaasin ilmentymiseen.

9.3. Ketogeeninen ruokavalio johtaa Nrf2-reitin aktivoitumiseen

Ketogeeninen ruokavalio nostaa glutationitasoja rottien hipokampuksessa. Tämän uskotaan tapahtuvan Nrf2 (tumatekijä erythroid 2:een liittyvä tekijä) -reitin kautta. Kun ketogeeninen ruokavalio aloitetaan ensimmäisen kerran, oksidatiivinen stressi lisääntyy väliaikaisesti. Tämä voi aktivoida Nrf2:ta, koska viikko oksidatiivisen stressin väliaikaisen nousun jälkeen Nrf2: n ilmentyminen on lisääntynyt.

Kolme viikkoa ruokavalion aloittamisen jälkeen oksidatiivinen stressi laskee alle perustason ja Nrf2 pysyy koholla.

10. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus ATP-tasoihin

Ketogeeninen ruokavalio parantaa ATP-tuotantoa. Betahydroksibutyraatin anto aivojen iskemian hiirimallissa säilyttää solujen ATP-tasot. Hiirien ruokinta ketogeenisellä ruokavaliolla kolmen viikon ajan johti lisääntyneeseen ATP-pitoisuuteen ja ATP / ADP-suhteeseen aivoissa.

ATP-tasojen paraneminen voidaan osittain selittää ketogeenisen ruokavalion kyvyllä vähentää oksidatiivista stressiä. Vaikka ruokavalio voi vähentää reaktiivisten happiradikaalien muodostumista lisäämällä UCP-aktiivisuutta, mikä tahansa UCP-aktiivisuuden aiheuttama oksidatiivisen fosforylaation väheneminen on suurempi kuin soluhengityksen tehostuminen ja siihen liittyvä ATP-tuotanto, joka tapahtuu vähentyneen oksidatiivisen stressin seurauksena.

Ketogeeninen ruokavalio näyttää myös säilyttävän ATP-tasot mitokondrioiden soluhengitysketjun toimintahäiriöiden yhteydessä, mahdollisesti täydentämällä TCA-syklin välituotteita.

Betahydroksibutyraatti vaimentaa elektroninsiirtoketjun kompleksin I vaurion aiheuttamaa ATP-tuotannon vähenemistä. Sen uskotaan lisäävän TCA-välisukkinaatin tasoja, joka ohittaa kompleksin I tullessaan TCA-sykliin. Tällä on huomattavia seurauksia MS-taudissa, koska elektronin siirtoketjun sisällä olevan kompleksin I vikoja on havaittu sekä valkoisen aineen vaurioissa että motorisen aivokuoren ”normaaleilla” alueilla.

Ketonit voivat myös säilyttää ATP-tasot, jos elektronin siirtoketjun kompleksi II estetään, mutta tähän liittyy jonkin verran alueellista spesifisyyttä.

11. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus mitokondrioiden biogeneesiin

Ketogeeninen ruokavalio lisää mitokondrioiden biogeneesiä rotan hippokampuksessa ja pikkuaivojen vermissä (vermis). Vaikka tarkkaa reittiä tälle ei tunneta, sen uskotaan liittyvän PGC1a-perheen transkriptiokoaktivaattoreihin, jotka edistävät transkriptiotekijöitä, mukaan lukien NRF-1, NRF-2 ja ERRa.

12. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus tulehdukseen

MS-taudin rotamallissa ketogeeninen ruokavalio tukahdutti tulehduksellisten sytokiinien ilmentymisen ja lisäsi CA1-hippokampuksen synaptista plastisuutta ja pitkäaikaista potentiointia, mikä johti parantuneeseen oppimiseen, muistiin ja motoriseen kykyyn.

Ketogeenisen ruokavalion tulehdusta ehkäisevä vaikutus voidaan osittain selittää estämällä NLRP3-tulehdusta betahydroksibutyraatilla tavalla, joka on riippumaton nälän aiheuttamista mekanismeista, kuten AMPK, autofagia tai glykolyyttinen esto.

NLRP3-tulehdus on vastuussa prokaspaasi-1:n pilkkomisesta kaspaasi-1: ksi ja sytokiinien IL-1β ja IL-18 aktivaatiosta. Sen esto estää IL-1β: n ja IL-18: n muodostumisen ja niiden alavirran vaikutukset.

13. Ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiiviset ominaisuudet

Ketoaineilla on hermosoluja suojaava, eli neuroprotektiivinen rooli neurodegeneraation eläinmalleissa. Neuronien solupinnalla sijaitsevat ATP-herkät kaliumkanavat (K ATP-kanavat) stabiloivat hermosolujen herkkyyttä.

Ketonit edistävät näiden kanavien ”avointa tilaa” ja lisäävät hermosolujen vakautta. K ATP-kanavilla on myös rooli mitokondrioiden toiminnassa ja solukuolemassa. Sisemmällä mitokondriokalvolla sijaitsevien K ATP-kanavien ”avoin tila” estää mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten (MPTP) muodostumisen, jotka voivat johtaa mitokondrioiden turvotukseen ja solukuolemaan.

Asetoasetaatin ja beetahydroksibutyraatin on osoitettu nostavan kynnystä kalsiumin aiheuttaman MPTP: n muodostumiselle.

14. Ketonien vaikutuksen alueellinen vaihtelu hiiren pikkuaivoissa

Huolimatta näistä näennäisesti positiivisista vaikutuksista mitokondrioiden bioenergeettisiin aineisiin, ketogeenisen ruokavalion vaikutukset hiiren aivojen mitokondrioihin eivät ole homogeenisia ja jotkut tulokset näyttävät ristiriitaisilta.

Tutkimuksessa rotilla, jotka saivat ketogeenistä ruokavaliota 8 viikon ajan, antioksidanttitaso kohosi hippokampuksessa, mutta ei aivokuoressa, ja antioksidanttiaktiivisuuden havaittiin vähenevän pikkuaivossa.

15. Havainnot ihmisillä

Toistaiseksi ihmisillä tehtyjä tutkimuksia ketonien / ketogeenisen ruokavalion vaikutuksista neurodeneratiivisissa häiriöissä on hyvin vähän.

On kuitenkin ainakin yksi satunnaistettu kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus, jossa tarkasteltiin ketonien vaikutuksia neurodegeneratiiviseen fenotyyppiin 152 lievää tai kohtalaista Alzheimerin tautia sairastavalla. Osallistujilla havaittiin kognitiivisten kykyjen parantumista, kun ketogeenista yhdiste AC-1202:ta käytettiin 90 päivän ajan.

Tämä parannus oli suurempi potilailla, joilla ei ollut APOE4-polymorfismia. Pienemmät tutkimukset muissa neurodegeneratiivisissa olosuhteissa ovat tuottaneet yhtä positiivisia tuloksia.

On todisteita glukoosinkuljettajan toimintahäiriöistä aksoneissa, joihin on muodostunut MS-taudin aiheuttamia kroonisia vaurioita. Tutkimukset ketogeenistä ruokavaliota noudattaneista perinnöllisistä glukoosinkuljettajan toimintahäiriöitä sairastavilla ovat myös antneet positiivisia tuloksia.

16. Päätelmä

Ketogeenisellä ruokavaliolla on potentiaalia hoitaa progressiivisen MS:n neurodegeneratiivista komponenttia seuraavien in vitro ja in vivo -tutkimuksista saatujen havaintojen perusteella:

1. Neurodegeneraation uskotaan perustavan progressiivisen MS: n patogeneesin.
2. Mitokondrioiden toimintahäiriö voi johtaa ATP: n saatavuuden heikkenemiseen. Tämä voi edistää aksonin atrofiaa, mikä johtaa rappeutumiseen.On todisteita mitokondrioiden toimintahäiriöistä ”normaalilta näyttävässä” harmaassa aineessa ja mitokondrioiden toiminta näyttää korreloivan aksonien eloonjäämisen kanssa.
3. In vitro- ja eläintutkimusten mukaan ketogeeninen ruokavalio lisää ATP-tuotantoa, edistää mitokondrioiden biogeneesiä ja ohittaa toimintahäiriöt sisällä mitokondrioiden bioenergeettinen prosessi lisää antioksidanttitasoja ja vähentää oksidatiivisia vaurioita.Koska ATP: n lisääntyminen ja mitokondrioiden toiminnan yleinen paraneminen korreloivat aksonien eloonjäämisen kanssa, ketogeeninen ruokavalio voi tarjota terapeuttista hyötyä MS-taudin neurodegeneratiiviselle komponentille.EAE-eläinmallit eivät edusta tarkasti MS: n taustalla olevaa patogeneesiä, koska neurodegeneraatiolla ei ole merkittävää roolia EAE:ssä.Mitokondrioita kohdentavat aineet, ketonit ja ketogeeninen ruokavalio ovat kuitenkin osoittaneet positiivisia tuloksia useissa hermoston rappeutumismalleissa, ja kun otetaan huomioon progressiivisen MS-tautiin käytettävissä olevan hoidon täydellinen puuttuminen, ketogeeninen ruokavalio on turvallinen vaihtoehto taudin etenemisen hidastamiseen.

Runsaasta rasvan määrästä huolimatta ketogeeninen ruokavalio on turvallinen ja jopa hyödyllinen kardiometabolisten riskitekijöiden suhteen (A. F. Cicero, M. Benelli, M. Brancaleoni, G. Dainelli, D. Merlini, and R. Negri, “Middle and long-term impact of a very low-carbohydrate ketogenic diet on cardiometabolic factors: a multi-center, cross-sectional, clinical study,” ).

Se on ollut jatkuvassa käytössä lähes vuosisadan ajan epilepsian hoidossa, ja se on ollut hyvin siedetty jopa lapsilla. Nykyisiin ketogeenisiin ruokavalioprotokolliin sisältyy useita vaihtoehtoja, mikä kannustaa kokeilemaan itselleen parhaiten sopivaa mallia.

MS-taudin nykyiset hoitovaihtoehdot vaikuttavat immuunijärjestelmän toimintaan ja uusiutumisasteeseen vaikuttaen vain vähän taudin etenemiseen. Niihin liittyy joskus merkittäviä sivuvaikutuksia, kuten lymfopenia ja multifokaalinen leukoenkefalopatia.

Tämän vuoksi joillekin potilaille voi olla edullisempaa noudattaa riskitöntä ruokavaliota, jolla on potentiaalia hidastaa taudin etenemistä vaikuttamatta immuunivasteeseen. Yhteenvetona voidaan todeta, että ketogeeninen ruokavalio ansaitsee lisätutkimuksia progressiivisen MS-taudin potentiaalisena terapiana.

https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.812.402&rep=rep1&type=pdf

Medical News Today julkaisi 3.7.2017 Honor Whitemanin raportin tutkimuksesta, jonka mukaan lipoiinihappo (lipoic acid / LA) helpottaa MS-taudin oireita tehokkaammin, kuin paljon uutisnäkyvyyttä saanut FDA:n maaliskuussa MS-taudin hoitoon hyväksymä Ocrevus (ocrelizumab).Tutkimus lupaa toivoa MS-tautia sairastaville, sillä lipoiinihappo on helposti saatava lisäravinteena myytävä antioksidantti, joka saatujen tutkimustulosten perusteella voi hidastaa taudin etenemistä ja helpottaa oireita.

Pilottitutkimus

Kiinnostavassa pilottitutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että päivittäin kahden vuoden ajan käytettynä korkea-annoksinen lipoiinihappo vähensi aivojen kokonaisatrofiaa, eli aivosolujen surkastumista toissijaisesti etenevässä MS-taudissa (SPMS).

Tutkimusta johtanut Dr. Rebecca Spain (Oregon Health & Science University School of Medicine) kollegoineen julkaisi tutkimusraportin Neuroimmunology & Neuroinflammation-tiedejulkaisuussa.

MS-tauti

MS-tauti on maailmanlaajuisesti noin 2,3 miljoonan ihmisen elämää rajoittava etenevä neurologinen sairaus, jossa potilaan immuunijärjestelmä toimii virheellisesti ja hyökkää sairastuneen omia kudoksia, eli keskushermoston aksoneita suojaavia myeliinikalvoja vastaan.

Vahingoittuneissa aksoneissa aivojen lihaksille lähettämät sähköiset impulssit etenevät hitaammin kuin terveissä myeliinikalvojen suojaamissa aksoneissa. Myeliinikalvojen vaurioituminen voi johtaa neuronin viejähaarakkeen (aksonin) katkeamiseen, jolloin aivojen lähettämän sähköisen impulssin eteneminen keskushermostossa pysähtyy.

Viejähaarakkeiden suojakalvojen ja viejähaarakkeiden vahingoittuminen johtavat MS-taudille tyypillisiin oireisiin: lihasheikkouteen, kävelyvaikeuksiin, koordinaatiovaikeuksiin, näön heikkenemiseen, tunnottomuuteen, spastisuuteen, lepovapinaan jne. Tuhoa keskushermostossa aiheuttavat erityisesti immuunijärjestelmän Th1 ja Th17 lymfosyytit.

RRMS

Aaltoilevasti etenevä MS-tauti (RRMS) on yleisin MS-taudin tyyppi. Se diagnosoidaan karkeasti 80-90 prosentilla kaikista MS-tautiin sairastuneista.

Aaltoilevalle MS-taudille on tunnusomaista pahenemisvaiheet (relapsit) ja paranemisvaiheet (remissiot). Pahenemisvaiheiden oireet voivat vaihdella lievistä hyvin vaikeisiin. Pahenemisvaiheita seuraa kuitenkin remissio, paranemisvaihe, jossa oireet helpottavat ja potilaan kunto palautuu lähes normaaliksi.

Pahenemis- ja paranemisvaiheiden sykli on yksilöllinen; toisilla tauti voi olla remissiossa hyvinkin pitkään ja toisilla elämä on jatkuvaa aaltoilua huonojen ja hyvien jaksojen välillä.

SPMS

Suurimmalla osalla aaltoilevaa MS-tautia sairastavista tauti kehittyy toissijaisesti eteneväksi MS-taudiksi noin kahdessa vuosikymmenessä.

Toissijaisessa MS-taudissa hermovauriot ja taudin oireet pahenevat tasaisesti käytännössä ilman paranemisvaiheita. Taudin eteneminen on kuitenkin yksilöllistä ja joillain yleiskunto heikkenee tasaisesti, mutta sen lisäksi voi esiintyä pahenemis- ja paranemisvaiheita.

PPMS

Ensisijaisesti etenevässä MS-taudissa tauti etenee koko ajan ilman aaltoilevalle MS-taudille tyypillisiä pahenemis- ja paranemisvaiheita.

Käsitykseni mukaan PPMS voi ilmaista olemassaolonsa taudin alussa pahenemis- ja paranemisvaiheella, jota seuraa tasainen alamäki.

Minä sairastan etenevää MS-tautia ja oireet, jotka lopulta johtivat taudin diagnoosiin, alkoivat selvällä pahemisvaiheella ja sitä seuranneella paranemisvaiheella, mutta tämä tapahtui vain kerran – sen jälkeen oireet ovat pahentuneet hitaasti, mutta tasaisesti.

PPMS on oireiltaan ja etenemiseltään myös hyvin yksilöllinen; joillain aggressiivisen taudin oireet voivat romahduttaa fysiikan kuukausissa, kun toisilla taudin oireiden eteneminen on hitaampaa.

MS-tautiin ei tunneta parantavaa hoitoa. Aaltoilevan tautimuodon pahenemisvaihetia voidaan helpottaa ja ehkäistä monilla lääkkeillä. Myös oireidenmukaisia hoitoja on saatavilla esimerkiksi lihasjäykkyyteen.

MS-tauti: Auttaisiko lipoiinihappo?

Dr. Spain kollegoineen arvelee tutkimustulostensa perusteella, että tavallinen lisäravinteena saatava antioksidantti – lipoiinihappo – voi hidastaa MS-taudin etenemistä ja helpottaa taudin oireita toissijaisesti etenevässä MS-taudissa (SPMS). Satunnaistetussa sokkotuutkimuksessa lipoiinihappo hidasti merkittävästi koehenkilöiden aivosolujen surkastumista (atrofiaa).

Lipoiinihappo toimi paremmin kuin ocrelizumab (Ocrevus)

Aivojen atrofia viittaa aivojen kokonaisvolyymin surkastumiseen neuronikadon seurauksena. Tätä pidetään yhtenä MS-taudin etenemiseen liittyvänä fyysisesti havaittavana löydöksenä.

Satunnaistetussa tuplasokkotutkimuksessa Dr. Spainin johtama ryhmä tutki 51 toissijaisesti etenevää MS-tautia sairastavaa 40-70-vuotiasta koehenkilöä. Tutkittavista 27 satunnaisesti valittua potilasta sai 1200 mg lipoiinihappoa (lipoic acid) päivässä kahden vuoden ajan. Loput 24 koehenkilöä saivat samana aikana plaseboa eli lumelääkettä.

Tutkittavien koehenkilöiden aivojen kokonaisvolyymi mitattiin tutkimuksen alussa magneettikuvauksella (MRI). Magneettikuvaus toistettiin koehenkilöille vuosittain aivojen kokonaisvolyymissä tapahtuvien muutosten seuraamiseksi.

Tutkimuksessa lipoiinihappoa saaneiden 27 koehenkilön aivojen kokonaisvolyymin surkastuminen oli 68 % vähäisempi kuin plaseboa saaneilla koehenkilöillä.

Vertailun vuoksi: FDA:n maaliskuussa hyväksymä MS-taudin hoitoon tarkoitettu Ocrevus vähensi koehenkilöiden aivojen kokonaisvolyymin surkastumista kliinisissä kokeissa 18 %.

Tutkimus osoitti myös, että lipoiinihappoa saaneiden koehenkilöiden tasapaino ja kävelykyky paranivat selvästi plaseboa saaneeseen ryhmään verrattuna.

Tärkeä huomio oli myös lipoiinihapon turvallisuus. Yleisimmät korkea-annoksisen lipoiinihapon sivuoire olivat tutkimuksessa koehenkilöiden ruoansulatus- ja vatsavaivat.

Tutkijat kuitenkin muistuttavat, että lisää kokeita ja tutkimuksia vaaditaan ennen, kuin korkea-annoksista lipoiinihappoa voidaan suositella turvallisena ja tehokkaana hoitomuotona MS-tautiin.

”These are high doses. And while it seems safe, we won’t know whether it actually improves the lives of people with MS until we can replicate the results in the pilot study through a much bigger clinical trial.”

”Fortunately, we’re going to be able to answer that question with the participation of kind volunteers.”

Dr. Rebecca Spain

Mitä lipoiinihappo on?

Lipoiinihappo eli tioktiinihappo on karboksyylihappoihin kuuluva orgaaninen yhdiste. Luonnossa yhdistettä esiintyy kaikissa eliöryhmissä ja se on tärkeä antioksidantti ja koentsyymi biokemiallisissa hapetuspelkistysreaktioissa. Lipoiinihappoa käytetään lisäravinteena mm. eräiden maksasairauksien hoidossa.

Lipoiinihappoa esiintyy mm. alkueläimissä, bakteereissa, kasveissa, sienissä ja eläimissä. Yleensä se ei esiinny vapaana, vaan liittyneenä proteiinien lysiiniaminohappojen sivuketjuihin (lipoamidi).

Se toimii bakteerien ja alkueläinten kasvua kiihdyttävänä aineena ja sitä muodostuu rasvahapoista biosynteesin avulla. Terveen ihmisen elimistö tuottaa riittävästi lipoiinihappoa.

Lipoiinihapon tehtävät ja käyttö

Lipoiinihappo toimii koentsyyminä eräille aineenvaihduntareaktioita katalysoiville entsyymeille esimerkiksi pyruvaattidehydrogenaasi- ja ketoglutaraattidehydrogenaasientsyymikomplekseille.

Lipoiinihappo on antioksidantti, joka reagoi mm. happi-, hydroksyyli- ja peroksyyliradikaalien kanssa ja voimistaa eräiden vitamiinien kuten C- ja E-vitamiinien tehoa.

Lipoiinihappo kasvattaa lihasmassaa

Monet urheilijat käyttävät lipoiinihappoa lisäravinteena, koska se kasvattaa lihasmassaa. Yhdistettä voidaan käyttää maksakirroosin, hepaattisen kooman, kroonisen maksatulehduksen ja eräiden munuaissairauksien hoitoon. Lipoiinihapolla voi olla sydänkohtauksia ja Alzheimerin tautia ehkäiseviä ominaisuuksia.

Lipoiinihappoa käytetään kärpässienten aiheuttamien myrkytysten vastamyrkkynä.

Lipoiinihappo: Wikipedia