Vähähiilihydraattinen ja runsasrasvainen ketogeeninen ruokavalio (LCHF), on menneiden vuosikymmenten saatossa nostettu tuon tuosta esiin terapeuttisena vaihtoehtona metabolisen oireyhtymän, ylipainon ja lihavuuden sekä eräiden lääkeresistenttien sairauksien, kuten epilepsian, syövän, dementian ja masennuksen hoitona. Oma motiivini selvitellä näitä on se, että ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiivinen ja tulehduksia hillitsevä luonne voi hidastaa etenevään MS-tautiin liittyvien keskushermoston vaurioiden kehittymistä.

Ruokavaliota on hyödynnetty lääkehoidon rinnalla tai lääkehoidosta riippumatta vuosisatoja. Esimerkiksi diabeteksen hoitoon suositeltiin vähähiilihydraattista ruokavaliota jo 1700-luvun lopulla.

Tutuin tehokkaan ravintoterapian kohde on keliakia, jota sairastavat voivat elää jokseenkin normaalia elämää välttämällä viljojen sisältämää gluteenia. Lääkeresistenttiin epilepsiaan ei edelleenkään tunneta parempaa hoitoa, kuin ketogeeninen ruokavalio, jota on käytetty erityisesti lasten epileptisten kohtausten hillitsemiseen 1920-luvulta alkaen.

Tämän ruokavalion kiistattomista hyödyistä huolimatta, terveydenhuollon ja ravitsemuksen ammattilaiset kyseenalaistavat yhä ketogeenisen ruokavalion turvallisuuden sen aiheuttamien kohonneiden seerumin ketoaineiden ja ruokavalion rajoitetun ravintokuitujen saannin vuoksi.

Ruokavalion herättämiä epäilyjä lisää edelleen huoli aivojen glukoosinsaannin riittävyydestä sekä tyydyttyneisiin rasvoihin ja kolesteroliin liittyvät irrationaaliset pelot.

Siirtymävaiheessa ketogeeninen ruokavalio voi aiheuttaa energiasubstraatin vaihtumisen ja nestehukan seurauksena ohimenevän ketoflunssan. Se on tavallista, eikä lainkaan vaarallista. Usein se kertoo, että ruokavaliomuutoksen jälkeen vettä pitäisi juoda enemmän, koska sokereiden rajoittaminen poistaa kehosta nesteitä.

Ketogeeninen ruokavalio on turvallinen ja tehokas terapiavaihtoehto moniin aineenvaihduntasairauksiin. Tässä katsauksessa tutustutaan eksogeenisten ketoaineiden ja ketonilähteiden aineenvaihduntahyötyjen tieteellisiin perusteisiin.

Katsauksessa käsitellään myös eksogeenisen β-hydroksibutyraatin (BHB) ja siihen liittyvän lyhytketjuisen rasvahapon, butyraatin (BA), synergiaa (yhteisvaikutusta) solutason aineenvaihduntatapahtumissa.

β-hydroksibutyraatin ja butyraatin hyödyt aineenvaihdunnan, inflammaation, kognition ja yleisen terveyden moduloinnissa

Monet soluistamme voivat käyttää rasvahappoja ATP-tuotannon energiasubstaattina, jos glukoosia ei ole riittävästi saatavilla. Aivot eivät kuitenkaan voi suoraan hapettaa rasvohappoja energiaksi, koska rasvahapot eivät läpäise veri-aivoestettä. Vesiliukoinen pienemmän molekyylipainon omaava ketoaine läpäisee vaivatta veri-aivoesteen ja tarjoaa hermosoluille erittäin tehokkaan energialähteen [1, 2].

Ketoaineet, kuten β-hydroksibutyraatti, ovat neuroneille erinomaisia energiasubstraatteja. Erityisen tärkeitä ketoaineet ovat henkilöille, joiden hermosolujen glukoosimetabolia (solujen glukoosin otto) on heikentynyt geneettisten tai elintapoihin liittyvien syiden vuoksi [3]. Ketoaineet aktivoivat mm. kognitiivisista häiriöistä kärsivien aivosolujen energiantuotantoa [4, 5].

Ruokavalion sisältämällä rasvalla on väitetty olevan ratkaiseva rooli ihmisen aivojen evoluutiossa, koska aivot tarvitsevat runsaasti energiaa sisältävää ravintoa sekä rasvojen sisältämiä rakennuspalikoita [6] ja kolesterolia. Tällaista käsitystä tukee huomio, joka osoittaa, että dokosaheksaeenihapolla (DHA) ja muilla rasvoilla on ratkaiseva rooli hermokudosten kasvussa ja toiminnassa. Rasva-aineenvaihdunnan poikkeavuudet tai ravintorasvojen puutteet voivat häiritä aivojen kehitystä ja toimintaa [7].

Eräät asiantuntijat arvelevat, että siirtyminen runsasrasvaisesta ruokavaliosta vähärasvaiseen ruokavalioon on selittävä syy Pohjois-Amerikan metabolisen oireyhtymän (insuliiniresistenssi, diabetes, verenpaine, dyslipidemia, lihavuus) yleistymisen taustalla. USAn makroravinteiden kulutuksen tilastollinen tarkastelu osoittaa lihavuuden lisääntymisen korreloivan ravinnon rasvan vähentämisen kanssa. Rasvan kulutuksen vähentäminen on puolestaan lisännyt runsaasti hiilihydraatteja (sokereita) sisältävien ruokien kulutusta [8].

Samalla noususuuntaisella tilastokäyrällä ovat vuoden 1980 jälkeen kolminkertaistunut lihavien määrä ja aikuistyypin diabeetikkojen määrän kaksinkertaistuminen samana aikana. Iltapäivälehtien clickbait-jutut ketogeenisellä ruokavaliolla sairastuneista kannattaa jättää omaan arvoonsa. Diabeetikkojen määrä on globaalisti jo lähes puoli miljardia ja lihavia on kolmannes kaikista ihmisistä.

Iltapäivälehtien tulisi kiinnittää huomiota todelliseen ongelmaan: Suomessa on puoli miljoonaa aikuistyypin diabetesta sairastavaa. Näistä tilastollisesti joka toinen tulee kuolemaan sydän- ja verisuonitauteihin.

Kaiken lisäksi diabeteksen hoitokustannukset Suomessa ovat samaa luokkaa tai korkeammat kuin tupakoinnin ja alkoholin aiheuttamien sairauksien hoitokustannukset. Koskettavat mielipiteitä muokkaavat tarinat ketogeenisellä ruokavaliolla elämänsä tuhonneesta Penasta tai Sirkka-Liisasta eivät muuta tosiasioita miksikään: voi ja kolesteroli eivät ole suomalaisten suurin terveysongelma.

Tämän hetken kriittisin terveysongelma on hyperglykemian ja hyperinsulinemian aiheuttama insuliiniresistenssi sekä siihen liittyvät aineevaihduntasairaudet. Niiden hoito ravintoterapialla on helppoa ja halpaa.

Jossain ruokavalioiden ääripäiden välillä voi olla terveyden Shangri-La, jossa jalostettuja hiilihydraatteja (sokereiden lähteitä) rajoitetaan, tyydyttyneitä rasvoja ei pelätä ja tuoreilla (matalan glykeemisen indeksin) vihanneksilla on edelleen tärkeä rooli osana terveellistä ruokavaliota [9]. Tai sitten sellaista ei ole.

Energiansaannin rajoittaminen paastoamalla tai ruokavalion sisältämien hiilihydraatteja rajoittamalla johtaa ketoosiin ja seerumin ketonipitoisuuden nousuun [10].

Ketogeeninen vähähiilihydraattinen, runsasrasvainen ruokavalio (LCHF) on kokenut kuluneiden sadan vuoden aikana monta renesanssia ja romahdusta. Jotkut, jotka eivät tunne historiaa, pitävät ketogeenistä ruokavaliota vain muotioikkuna (fad), mutta hiilihydraattien rajoittamista on harjoitettu terveyden kohentamiseksi jo esikristillisillä ajoilla. Lähes jokaiseen uskontoon sisältyy puhdistava paasto, eikä se ole sattumaa, sillä paastolla on tunnustettuja terveyshyötyjä. Paasto johtaa ketoosiin.

Viime vuosisadalla ketogeenisen ruokavalion positiivisista terveysvaikutuksista raportoitiin laajemmin esimerkiksi 1930- ja 1940-luvuilla, jolloin sitä hyödynnettiin mm. astman hoidossa.

Ketogeenistä ruokavaliota on käytetty tehokkaasti hoitona:

• metaboliseen oireyhtymään[11]

• epilepsiaan [12]

• kognitiivisten ja neurologisten häiriöiden [13], kuten Alzheimerin taudin hoitona, jossa sen on osoitettu vähentävän haitallista amyloidiproteiinia [14]

• termogeneesin proteiiniaktiivisuuden irrottamisen aktivaattorina [15]

• laihduttamiseen [16]

Ketogeeninen ruokavalio ei ole uusi ja muodikas ruokavalio-oikku, vaan ruokavalio, johon kehomme on täydellisesti adaptoitunut nisäkkäiden ja hominidien evoluution aikana.

Se, että tämä ruokavalioprotokolla voi tehokkaasti vähentää epileptisten kohtausten esiintymistiheyttä [17] ja auttaa hoitamaan lääkeresistenttiä epilepsiaa [18], vahvistettiin jo 1920-luvulla [19, 20].

Tässä katsauksessa käydään läpi joitain ketogeenisen ruokavalion metabolisten ja terveydellisten hyötyjen todisteita, sekä tarkastellaan ruokavalion turvallisuutta ja tehoa terapiavaihtoehtona lääkkeiden rinnalla ja lääkkeistä riippumatta.

Tieteellinen näyttö esitetään myös eksogeenisten ketoaineiden ja muiden erityyppisten ketonilähteiden antamiselle hiilihydraatteja rajoittavan ruokavalioprotokollan täydennyksenä tai vaihtoehtona ruokavaliolle.

Kirjoittajat suosittelevat erityistä menettelytapaa, johon sisältyy eksogeenisen ketonin, β-hydroksibutyraatin (BHB) antaminen lyhytketjuisen rasvahapon, butyraatin (BA) mukana.

Tässä katsauksessa painotetaan tämän BHB-BA-yhdistelmän synergiaa solusignaloinnin ja elimistön hiljaisen tulehduksen, eli inflammaation hallinnan yhteydessä ja sen käyttöä energiasubstraattina ATP: n muodostamiseen TCA-syklissä (sitruunahappokierrossa).

2. Mitä ketogeenisellä ruokavaliolla tarkoitetaan?

Ketogeenisessä ruokavaliossa ravintoaineiden makroravinnprofiili on tärkeä. Päivittäinen energiansaanti sisältää:

• 65–70% rasvaa

• 20% proteiinia

• 5–10% hiilihydraatteja

Ketogeeninen ruokavalio kääntää perinteisen ravintopyramidin ylösalaisin. Päivittäinen hiilihydraattien saanti, joka ei ylitä 75 grammaa, on vähimmäisedellytys ketoosissa pysymiseen; 50 gramman hiilihydraattien saannin enimmäismäärä on toki ketoosin ylläpitämisen kannalta turvallisempi hiilihydraattien saanti. Ketogeenisen ruokavalion alussa hiilihydraattien saantia voi olla järkevää rajoittaa ~20 grammaan päivässä, ja monet ketoilijat pysyvät ~20 gramman päiväsaannissa ilman mitään ongelmia.

Mitä vähämmän hiilihydraatteja ravinto sisältää, sitä tehokkaammin elimistö purkaa rasvasolujen sisältämiä triglyseridejä verenkiertoon, tuottaa ketoaineita energiasubstraateiksi ja hapettaa vapaita rasvahappoja betaoksidaatiossa.

Ketogenressä 75 grammaa hiilihydraatteja päivässä on jo melkoisen villiä sokerihurjastelua, mutta virallinen linja, josta olen kuullut puhuhttavan, on, että alle 150 grammaa hiilihydraatteja päivässä luokitellaan vähähiilihydraattiseksi ruokavalioksi tai karppaamiseksi. Sellainen on absurdia roskaa.

Minä en laske sen enempää hiilihydraatteja, kuin kaloreita. Syön ravintoa, jossa on hiilihydraatteja vähän (alle 6 g/ 100 grammassa) tai ei ollenkaan. Hiilihydraattien saanti vaihtelee minulla keskimäärin 20 ja 50 gramman välillä päivässä. 50 gramman ylittäminen näkyy painossa, verenpaineessa ja verensokerissa. Se ei sovi minulle. Joillekin 50-100 g hiilihydraatteja päivässä voi sopia.

Annos keitettyä riisiä sisältää ~50 gramman hiilihydraatteja. Suuri omena tai banaani, joissa hiilihydraattien määrä on ~40 grammaa, voivat katkaista ketoosin, etenkin kun päälle lasketaan muut päivittäiset hiilihydraattien lähteet.

Myös ruokavalion sisältämillä proteiineilla on vaikutusta seerumin glukoosipitoisuuteen. Esimerkiksi leusiinilla jota saadaan yleensä riittävästi arkiruoasta (eläinperäisestä ravinnosta sekä palkokasveista, siemenistä ja hiivasta), voi olla merkittävä vaikutus ketogeneesin aktivointiin, insuliiniherkkyyteen ja veren puhdistamiseen glukoosista [21].

Sen sijaan eräät mut aminohapot, kuten alaniini, kysteiini ja glysiini, ovat erittäin glukoneogeenisiä (ts. glukoneogeneesiä indusoivia). Matalan energiansaannin aikana keho voi helposti syntetisoida glukoneogeenisiä aminohappoja glukoosiksi [22]. Glukoneogeenisiin / glukogeenisiin aminohappoihin kuuluvat myös arginiini, seriini ja proliini.

Jos ravinto sisältää runsasti glukoneogeenisiä aminohappoja, niistä tuotetaan glukoneogeneesissä glukoosia, mikä kohottaa verensokeria ja insuliinipitoisuutta ehkäisten ketogeneesin käynnistymistä.

Vaikka kohtalaiseen hyperketonemiaan liittyy merkittäviä terveysvaikutuksia riippumatta siitä, käytetäänkö sitä ravintoterapiana tai yksinkertaisesti elämänlaadun parantamiseen, tätä tilaa ei ole helppo saavuttaa ja ylläpitää ilman suunnittelua ja ruokavaliossa tehtäviä uhrauksia [23, 24]. Itse asiassa ketogeenistä elämäntapaa on nykyään jo hieman hankala ylläpitää, kun otetaan huomioon hiilihydraatti- ja sokerikeskeinen kulttuurimme. Hiilihydraattien lähteet ovat hyvin piilossa monissa arkisissa ja jalostetuissa elintarvikkeissa. Moni ei esimerkiksi tule ajatelleeksi, että maito sisältää sokeria (maitosokeria, eli laktoosia).

Yhtäältä lääketieteellisen yhteisön ketogeeniseen ruokavalioon ja varsinkin ketoasidoosiin liittyvä virheellinen viestintä ohjaa väestön kulutustottumuksia kohti hiihihydraattien runsasta saantia.

Ketoasidoosi ja ketoosi sotketaan iloisesti keskenään. Ravintoketoosi on kuitenkin hyvin erilainen fysiologinen tila kuin ketoasidoosi.

Hiilihydraattien rajoittamiseen tai paastoon perustuvista ruokavalion muutoksista johtuva ketoosi ei tarkoita samaa kuin tyypin 1 diabetekseen ja siihen liittyviin diabeettisiin tiloihin liittyvä patologinen ketoasidoosi [25, 26]. Turvallinen hyperketonemia voi saavuttaa jopa 10 mmol/l ketoaine-pitoisuuden paastoamalla tai ketogeenisella ruokavaliolla [27, 28]. Keho  säätelee ketoosia autonomisilla palautemekanismeilla [29]. Ketoasidoosille on ominaista seerumin ketonitasot, jotka ylittävät 18 mmol/l [30].

Ketoasidoosi on fysiologinen tila, jossa jotkin solujen ulkoiset nesteet happamoituvat kun niihin kertyy liikaa happamia ketoaineita. Ihmisillä ketoasidoosit jaetaan aiheuttajien mukaan muun muassa diabeettiseen ketoasidoosiin (DKA) ja alkoholiketoasidoosiin (AKA). Yleisempi diabeettinen ketoasidoosi voi johtaa hoitamattomana kuolemaan. Happomyrkytys on hengenvaarallinen tila, mutta aivan eri eri asia kuin terveen ihmisen paastotessa muodostuvat ketoaineet eli nälkähapot(diabetes.fi). Diabeetikon uhkaavasta happomyrkytyksestä kertoo se, kun verensokeri on koholla ja samaan aikaan verestä löytyy ketoaineita. DKA:n ja AKA:n yhteisiä oireita ovat muun muassa hyperventilaatio, oksentelu, mahakipu, sydämen tiheälyöntisyys ja matala verenpaine. Usein DKA:ssa ilmenee korkea verensokeri, potilas on sekava ja hengitys haisee asetonilta (hedelmäiseltä). Verensokeritaso on AKA:ssa usein normaali tai matala, potilas on lähes tajuissaan ja hengitys ei juurikaan haise asetonilta. – Wikipedia & Diabetes.fi

Koska ketogeeninen ruokavalio muuttaa kehon energia-aineenvaihduntaa glukoosipolttoisesta rasvapolttoiseksi, se imitoi paastoa. Ketogeenisen ruokavalion vaikutukset aineenvaihdunnan modulointiin ovat samanlaisia kuin paaston vaikutukset. Solujen energiasubstraatti vaihtuu glukoosista ketoaineiksi ja vapaiksi rasvahapoiksi, joista hapetetaan asetyylikoentsyymi-A:ta sitruunahappokiertoon.

Energiasubstraatin muutos käynnistää solujen puhdistusjärjestelmän, eli autofagian, joka siivoaa soluja kuona-aineista ja tuottaa niistä energiaa.

Miksi ketogeeninen elämäntapa?

Nykyisillä elintavoilla monet syövät huomamattaan aivan liian hiilihydraattipainotteisesti. Hiilihydraatit muodostuvat sokereista ja kohottavat seerumin glukoosi- ja insuliinipitoisuuksia.

Glukoosi ja sen pitoisuuden kasvun lisäämä seerumin insuliini vaurioittavat esidiabeettisella ja diabeettisella tasolla etenkin kehon pieniä verisuonia. Diabeteksen kehittymisen voi välttää tarkkailemalla sokereiden saantia.

Maksassa ylimääräinen glukoosi (ja fruktoosi) muutetaan lipogeneesissä triglyserideiksi (vrt. alkoholista riippumaton rasvamaksa). Verenkiertoon maksasta erittynyt ylimääräinen glukoosi varastoidaan ylimääräisen rasvan tapaan rasvasoluihin, jossa se muutetaan de novo lipogeneesissä triglyserideiksi.

Ylimääräinen glukoosi on siivottava verenkierrosta, koska glukoosi glykatoituu veressä olevien muiden molekyylien kanssa. Glykaation lopputuotteet (AGE) altistavat monille sairauksille. Tämä on myös se syy, miksi diabetes lisää virtsaamistarvetta: keho yrittää pissaamalla päästä eroon ylimääräisistä sokereista.

Ketogeeninen ruokavalio ei aiheuta ketoasidoosia terveillä. Jatkuvasti kohollaan oleva verensokeri ja korkea insuliini kasvattavat metabolisen oireyhtymän ja insuliiniresistenssin (ne ovat itse asiassa sama asia) ja diabeteksen riskiä. Tyypin 2 diabetes aiheuttaa lihavuutta, alkoholista riippumatonta rasvamaksaa sekä sydän- ja verisuonitauteja monien muiden aineenvaihduntaan kytkeytyvien sairauksien lisäksi.

Tyypin 2 diabetes on ongelma ja ketogeeninen ruokavalio ongelman ratkaisu.

Kun seerumin glukoosia hoidetaan väärin, seurauksena olevat edistyneet glykaation lopputuotteet (AGE) [31, 32] sekä inflammaatio [33, 34] aiheuttavat merkittävää veren toksisuutta [35] ja lisäävät sairastumisriskiä [36].

Glykaation kehittyneille lopputuotteille (AGE) altistunut LDL (matalatiheyksinen lipoproteiini) on ateroskleroosin ja muiden sydän- ja verisuonitautien riskitekijä ja aiheuttaja [37].

LDL itsessään ei ole sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, vaan elimistön luonnollinen triglyseridejä, kolesterolia ja rasvaliukoisia vitamiineja kuljettava kuljetusmolekyyli (lipoproteiini), mutta korkean verensokerin aiheuttaman glykaation ja vapaiden happiradikaalien hapettamasta LDL-partikkelista tulee sydäntautien riski.

Elimistön reaktio (hyperglykemia, hyperinsulinemia, glykaatio ja insuliiniresistenssi) seerumin korkeaan glukoosiin, jonka aiheuttaa korkean glykeemisen kuorman ravinto, ei ole terveyttä ja kehon hyvinvointia edistävä. Monet meistä myrkyttävät itseään sokereilla.

Endokriinisen fysiologian peruskäsitys kertoo meille, että joka kerta kun insuliinia erittyy haimasta korkean glykeemisen kuorman ruokien saannin vuoksi tai sitä piikitetään haiman vaurioituneen insuliinintuotannon vuoksi kohonneen glukoosin laskemiseksi, lipolyysi estyy ja energiasubstraatit, glukoosi ja rasvahapot varastoidaan [38]. Tämä toiminta lisää rasvan kertymistä erityisesti sisäelinrasvana ja viskeraalisena keskivartalolihavuutena, mikä vähentää rasvahappojen syntetisoimista ketoaineiksi tai hapettumista betaoksidaatiossa.

Seerumin ketoaineiden saanti soluissa tapahtuu insuliinista riippumattomien metabolisten reittien kautta [39]. Siksi, vaikka insuliiniresistenssi heikentää glukoosin ottoa insuliinista riippuvaisissa soluissa, ketoaineita voidaan hyödyntää energiasubstraatteina insuliinin aineenvaihduntahäiriöistä huolimatta.

Tämä on valtava kehitysaskel neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin taudin tulevia terapiavaihtoehtoja suunniteltaessa. Glukoosin heikentynyt energiametabolia aivoissa on yksi, ei toki ainoa, tekijä monitekijäisissä neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Lisäksi todisteet osoittavat, että kohonneet seerumin ketoainepitoisuudet vähentävät maksan glukoosintuotantoa ja auttavat tällä mekanismilla myös lieventämään kohonneita seerumin glukoosipitoisuuksia [40].

Ketogeeninen ruokavalio on tehokkain lääkkeetön hoito tyypin 2 diabetekseen, metaboliseen oireyhtymään ja alkoholista riippumattomaan rasvamaksaan. LCHF voi kääntää alkavan diabeteksen suunnan [41] ja johtaa aikuistyypin diabeteksen lääkkeettömään remissioon. Hiilihydraattirajoitus vaikuttaa tehokkaasti painonhallintaan [42, 43], laskee seerumin glukoosia eli verensokeria prediabeettisilla sekä diabetesta sairastavilla potilailla [44]. Ketogeeninen ruokavalio laskee myös insuliinin tarvetta insuliiniriippuvaisissa aikuistyypin diabeettisissa oireissa [45, 46].

Hiilihydraattirajoitus ei ole ainoa ruokavaliostrategia, joka torjuu elämäntapaan liittyviä sairauksia. On monta tapaa syödä oikein ja vähintään yhtä monta tapaa syödä väärin.

Ketogeeninen ruokavalio on kuitenkin yksi tehokkaimmista solujen ja elimistön hyvinvointia ylläpitävistä ruokavalioista. Niin hyödyllinen kuin se onkin painonhallinnassa ja metabolisen oireyhtymän terapiana, ketogeenisellä ruokavaliolla tapahtuva kalorirajoitus on tunnetusti huonosti siedetty, ellei sitä kompensoida korkeammalla rasvasta saadulla energialla [47]. Riittävästi rasvaa sisältävä ruoka pitää nälän tehokkaasti loitolla ja ravinnon energiapitoisuus laskee kaloreita miettimättä.

LCHF-ruokavalio myötävaikuttaa seerumin glukoosin ja paastoseerumin glukoosin laskuun sekä parantaa glukoositoleranssia [48]. Jos hiilihydraattien saanti on riittävän matala, seerumin ketonitasot voivat kasvaa riittävästi täyttämään elimistön energiantarvetta ja tukemaan terveyttä useilla tavoilla [49, 50].

Silti vähähiilihydraattisen ruokavalion edellyttämien uhrauksien, kuten leivästä, perunasta, pizzasta, hampurilaisista, bissestä ja sokeriherkuista luopumisen vaikeus on ketoilijoille haaste, joka johtaa herkästi ketogeenisestä ruokavaliosta luopumiseen.

Tämä on hyvin tavallista ruokavalion alkuvaiheessa, mutta vähitellen kaikki sokeriin liittyvät mielihalut vain katoavat. Rasva pitää nälän erinomaisesti loitolla ja energiatasot pysyvät vahvoina koko päivän 1-3 aterialla ilman parin tunnin välein mussutettavia välipaloja.

Monille meistä lääkärin määräämä pilleri tai dosetillinen päivän käynnistäviä lääkkeitä voi olla kuitenkin helpompi ratkaisu, kuin hieman selkärankaa ja sokereista luopumista edellyttävä ketogeeninen ruokavalio.

3. Endogeenisten ketoaineiden muodostuminen

Lihomisen ja laihtumisen metabolinen perusta

Lipolyysi purkaa rasvasoluihin varastoituja triglyseridejä vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi verenkiertoon lipolyyttisten hormonien (glukagoni, kortikotropiini, adrenaliini ja noradrenaliini) vaikutuksesta.

Veren insuliinipitoisuus säätelee lipolyyttisten hormonien erittymistä. Insuliini on myös lipolyysin tarvitsemien entsyymien estäjä, joten, kun veren insuliinipitoisuus on korkea, lipolyysi ei voi käynnistyä.

Käytännössä: Kaloreita rajoittavalla dieetillä, jossa suuri osa päivittäisestä energiasta otetaan hiilihydraateista, rasvasolujen polttaminen energiaksi estyy veren jatkuvasti korkean insuliinipitoisuuden vuoksi. Tämä tarkoittaa sitä, että painon laskua tapahtuu lähinnä rasvattoman massan (lihasten) vähenemisen kautta. Niukkakalorisella hiilihydraattipitoisella dieetillä rasvaa poltetaan yöaikaan, sillä insuliinipitoisuus laskee riittävästi ~8 tuntia syömisen jälkeen, ja vasta silloin lipolyysi voi käynnistyä. Tällöin laihtumisen aikaikkuna jää kuitenkin verrattain lyhyeksi.

Lipolyysin vastareaktio on lipogeneesi, joka edistää insuliinin vaikutuksesta rasvan ja sokereiden varastoimista rasvasoluihin triglyserideinä. Evoluution ja aineenvaihdunnan kannalta lihominen on perusteltua vain, jos rasvasoluihin tallennettu energia voidaan hyödyntää energiaksi silloin, kun ravinnosta saadaan puutteellisesti energiaa. Tämä on lihomisen ja laihtumisen metabolinen perusta.

Maksa on rasvasoluista vapautuneiden rasvahappojen ja glyserolin ensisijainen kohde. Ketoaineita tuotetaan vapaista rasvahapoista maksassa tapahtuvassa ketogeneesissä. Ketoaineet voivat myöhemmin toimia aivojen energiasubstraateina [51–53].

Triglyseridien glyseroliosaa käytetään glukoosia syntetisoivassa glukoneogeneesissä. Keho pystyy helposti syntetisoimaan kaiken tarvitsemansa glukoosin. Sanonpahan vain, koska kymmenen vuotta sitten aiheesta väiteltiin ankarasti.

Terveellä ihmisellä, jolla haiman β-solut toimivat normaalisti, seerumin ketonitasoja hallitaan autonomisesti [54]. Seerumin ketonit, asetoasetaatti ja asetoni, samoin kuin β-hydroksibutyraatti, toimivat signaaliligandeina, jotka säätelevät maksan β-oksidaatiota [55] seerumin ketoaineiden kuormituksen säätelemiseksi.

Vuosikymmenien aikana on kerääntynyt kiistattomia todisteita, jotka tukevat tämän palautejärjestelmän olemassaoloa ja tehokkuutta sekä ketonisynteesin huolellista säätelyä transkriptiotasolla [27].

Kuinka seerumin ketonikertomus liittyy seerumin glukoosimalliin?

Tarina on rinnasteinen. Molemmissa malleissa huonosti säännellyt energiasubstraatin tasot voivat johtaa toksiseen tasoon, mutta tasot, joita terve fysiologia hallitsee autonomisesti, tukevat terveellistä aineenvaihduntaa.

Itse asiassa terve seerumin glukoosipitoisuus (~5,0 mmol/l) ei ole sen ihmeellisempi kuin seerumin ketonien terveellinen taso. Seerumin ketonien terveeksi tasoksi hyperketonemian yhteydessä on dokumentoitu 2,0 mmol/l – 8,0 mmol/l [56].

Tätä ketoositasoa pidetään lievänä tai kohtalaisena hyperketonemiana, jonka keho tuottaa selviytymismekanismina pitkittyneisiin paastojaksoihin [25, 53].

Ketoaineiden perustaso terveillä henkilöillä vaihtelee 0,1 – 0,2 mmol/l pitoisuutena [57]. Seerumin ketoneja käytetään useimmissa kudoksissa tehokkaasti energiasubstraateina silloin kun glukoosia on niukasti saatavilla [58]. Ketoaineita käyttävät mm.sydän [59] ja aivot. Sydän on hyvin joustava energiasubstraattien suhteen, mutta sydämen energiansaannin kannalta tehokkain energiasubstraatti on rasva, joka hapettuu β -oksidaatiossa. Sydänlihaksen soluihin varastoituu herkästi lipotoksiineja, jos veren glukoosi- ja rasvapitoisuus on jatkuvasti liian korkea ja sydänlihakselle syötetään liikaa erilaisia energiasubstraatteja. Sydänkin rasvoittuu.

Tästä rajoittavasta ruokavaliosta voidaan tehdä siedettävämpi antamalla eksogeenistä ketonilisää (lisäravinteena) etenkin, jos halutaan kiihdyttää ketoosin positiivisia metabolisia vaikutuksia elimistössä. Endogeenisen (elimistön tuottaman) ketoosin käynnistymisen aikaikkuna ~20 g päivittäisillä hiilihydraateilla on 2-3 vuorokautta [60, 61].

Eksogeenisten ketoneiden ja erityisesti β-hydroksibutyraatin tutkimus lääkinnällisenä ja elimistön toimintaa tehostavana metabolisena substraattina on hyvin aktiivista. β-hydroksibutyraatin vaikutuksia tutkitaan aiemmin mainittujen neurodegeneratiivisten sairauksien terapian lisäksi NASAn rahoittamana astronauttien kognitiivisten kykyjen parantamiseksi äärioloissa ja USAn puolustusministeriön rahoittamana taistelusukeltajien toimintakyvyn tehostamiseksi ja sukellusaikojen pidentämiseksi.

Ketogeenisen ruokavalion aloittamisen jälkeen seerumin ATP-tuotannon kannalta riittävän ketonitason saavuttaminen, voi kestää hiilihydraattien saannista riippuen jopa viisi päivää (yleensä 2-3 päivää). Nämä siirtymäpäivät voivat osoittautua vaikeiksi ja johtaa huijauspäiviin. Seerumin toiminnallisten ketonitasojen ylläpito edellyttää ruokavalion noudattamisesta [62, 63]. Tässä eksogeeninen ketonilisäaine voi helpottaa ketogeeniselle ruokavaliolle siirtymistä.

Huijaaminen ketogeenisen ruokavalion aikana hidastaa aineenvaihdunnan siirtymistä glukoosimetaboliasta rasvametaboliaan, ketogeneesiin ja β-oksidaatioon, joka itse asiassa on ketogeenisen ruokavalion pidemmän aikavälin tavoite. Solut oppivat käyttämään vapaita rasvahappoja energiasubstraatteina β-oksidaatiossa joitain viikkoja ketoosin alkamisen jälkeen. Aikaikkuna on varsin lavea, koska toisilla primaaristi β-oksidaatioon perustuva energia-aineenvaihdunta käynnistyy nopeammin kuin toisilla.

Tunnusomaista β-oksidaatioon siirtyneessä metaboliassa on ketoaineiden tuotannon väheneminen. Ruokailujen välillä rasvahappoja vapautuu tasaisena virtana rasvasoluista verenkiertoon, jossa ne kulkeutuvat soluihin ja hapettuvat β-oksidaatiossa energiaksi, mikä ylläpitää energistä, aktiivista, hieman euforista ja kylläistä oloa. Sama tapahtuu paastotessa.

Ketogeenisessä ruokavaliossa voi ja saa tehdä syrjähyppyjä. Jos mielesi tekee juoda lava bisseä, syödä perhepizza tai suklaalevy, anna palaa! Syrjähyppy ei ole maailmanloppu. Ketogeenisen ruokavalion tarkoituksena ei suinkaan ole kurjistaa elämää, vaan parantaa terveyttä ja elämänlaatua. Syrjähyppy on toki horjahdus ja askel taaksepäin, mutta se korjaantuu, kun ketogeenistä ruokavaliota jatkaa. Alussa syrjähyppyjen teko on helppoa ja houkuttelevaa, mutta pidempään ketoillessa syrjähypyn jälkeen on aivan yhtä helppoa ja luontevaa palata hiilihydraatteja rajoittavaan ruokavalioon. Ilmiö rinnastuu mielestäni alkoholin käyttöön: ihminen voi ja saa juoda toisinaan, mutta dokaamisesta ei pitäisi tehdä elämäntapaa. Ketogeeninen ruokavalio on elämäntapa, ei laihdutusruokavalio ja siksi minäkin vältän dieetistä puhumista. sanana dieetti rinnastuu vahvasti laihduttamiseen.

Yleensä kahden-kolmen päivän ketoilun jälkeen hiilihydraattien rajoittaminen johtaa siihen, että aivot alkavat käyttää solujen energiasubstraatteina enimmäkseen ketoaineita. Tämä aikaikkuna johtuu siitä, että maksan sokerivarastoissa, eli glykogeeneissä on glukoosia ihmisestä riippuen 1-3 päiväksi (~250 g) ja ketogeneesi käynnistyy glukoosivarastojen tyhjennyttyä.

96 tunnin kuluessa hiilihydraattien rajoittamisesta keskushermoston solut tyydyttävät suurimman osan ATP-tarpeestaan ketoaineilla [64]. Itse asiassa ketonit voivat toimia ATP-substraatteina ja tuottaa jopa 70% aivojen energiasta energiakysynnän tyydyttämiseksi [65, 66].

Alzheimerin taudin, dementian ja Parkinsonin taudin hoidossa kohonnut seerumin ketonipitoisuus (ketoosi) on lupaava terapiavaihtoehto [67–69]. Magneettikuvissa ketoosin on huomattu aktivoivan taudin passivoimia aivoalueita Alzheimerin tautia sairastavilla. Hyviä tuloksia on saatu myös dementiaa sairastavien potilaiden kognitiivisissa testeissä, joiden tulokset ovat glukoosin vähentymisen ja ketoaineiden lisääntyneen pitoisuuden seurauksena selvästi parantuneet.

Tähän on looginen selitys: hermosolujen glukoosinoton heikentyminen on yksi monista neurodegeneratiivisten tautien solutason vaurioitumisen syistä. Glukoosimetabolian heikentyesssä solut surkastuvat ja kuolevat energianpuutteeseen, mikä lisää aivojen atrofiaa ja ko. tautien oireita. Nämä solut kuitenkin saavat energiaa β-hydroksibutyraatista. Tämä ehkäisee solujen surkastumista ja dementian oireiden pahenemista. Taustalla oleva mekanismi on kiehtova.

4. Eksogeenisten ketonien käyttö

Endogeenisten ketonien muodostuminen on kehon normaali ja terveellinen selviytymismekanismi, jonka ansiosta ihminen selviää pitkään ilman ravintoa [58]. Tämä on ollut erityisen tärkeää esihistoriallisille esivanhemmillemme, joille ravinnon saanti päivittäin tai edes joka viikko ei ollut mikään itsestäänselvyys. Suuri muutos ravinnonsaannissa tapahtui oikestaan vasta maanviljelyn kehityttyä noin 10 000 vuotta sitten, jolloin ravintoa tuotettiin ja varastoitiin yli välittömän kulutuksen.

Metsästäjä-keräilijät elivät sillä, mitä löysivät tai saivat saaliiksi. Ruokaa syötiin silloin kun sitä oli. Ravinnosta saatu ylimääräinen energia varastoitiin rasvakudokseen. Aikoina, jolloin ravinnosta oli pulaa, solut tuottivat energiaa varastorasvasta. Ketogeneesi, glukoneogeneesi, rasvan β-oksidaatio ja perusaineenvaihdunnan hidastuminen pitävät ihmiset hengissä tarvittaessa useita viikkoja ilman ravintoa. Lihomisella on tärkeä fysiologinen tehtävä ihmisen selviytymisessä.

Solusignalointi

ATP-substraattina toimimisen lisäksi ketonit toimivat myös ligandeina, jotka säätelevät solujen signalointia ja käyttäytymistä [27]. Nämä edut toteutuvat vain, jos henkilö noudattaa ketogeenistä ruokavaliota. Ketogeenisen ruokavalion täydentäminen eksogeenisilla ketoaineilla voi ylläpitää ketoosiin perustuvaa aineenvaihduntaa pienistä syrjähypyistä huolimatta. Samanaikaisesti eksogeeniset ketonit edistävät suotuisaa farmakologiaa.

Ketonien tai proketonien (BHB) eksogeeninen käyttö lisäravinteena on ollut käytössä vuodesta 1975 alkaen. BHB (β-hydroksibutyraatti) muuttuu tarpeen mukaan muiksi ketoaineiksi, kuten asetoasetaatiksi tai alavirtaan asetoniksi. Asetoni ja asetoasetaatti ovat biologisia ketoneja, joista seerumin ketonipitoisuus suurimmaksi osaksi muodostuu [70].

Ketogeeninen ruokavalio ruokavalioterapiana aiheuttaa haasteita, koska se vaatii ylimääräistä omistautumista ja rruokavaliorajoituksia. LCHF voi johtaa siirtymäaikana huonovointisuutta aiheuttavaan ketoflunssaan. Joillekin ketoosin saavuttaminen on vaikeampaa kuin toisille metabolisten, geneettisten, ympäristön, sosiaalisten, kulttuuristen ja elämäntapoihin liittyvien tekijöiden vuoksi.

Eksogeeninen ketonilähde voi toimia siltana, joka kompensoi metaboliseen siirtymään liittyvää energiapuutetta, samalla kun se tarjoaa ketonilähteen, joka toimii solujen signalointiligandina. Sillä voi kuitenkin olla myös ruokavaliosta riippumaton rooli solunsisäisten signalointiominaisuuksiensa vuoksi.

Nykyisissä kaupallisissa ketoaineissa käytettyä suurta annostusta voidaan pitää tarpeettomana. Kuluttajille tarjotaan jopa 10 gramman BHB:tä yhdessä keskipitkäketjuisten triglyseridien (MCT) kanssa.

MCT toimii substraatina β-hapetukselle ja BHB:n muodostumiselle. Suun kautta otettava MCT liittyy monilla käyttäjillä ruoansulatuskanavan häiriöihin, kuten ripuliin [71–75]. Lisäksi nämä BHB-lisäravinteet sisältävät natriumia, jota voi olla 1300 mg annosta kohti. Terveydenhuollon ammattilaisen tulisi valvoa tällaisten erittäin suurten terapeuttisten annosten annostelua potilaille. Lisäravinteisiin liittyy aina yliannostuksen riski.

5. Eksogeenisten ketoaineiden hyödyt

Eksogeenisillä ketoaineilla, kuten BHB:llä (β-hydroksibutyraatilla) on on terapeuttista arvoa useiden sairauksien hoidossa. β-hydroksibutyraattilisän (BHB) in vivo -tutkimus vähensi syöpäkasvaimen kasvua ja pidensi tutkittavan kohteen eloonjäämistä muista ruokavalion tekijöistä, kuten seerumin glukoosipitoisuudesta riippumatta [76].

BHB:llä on havaittu tulehdusta hillitsevä vaikutus NLRP3-tulehduksen aiheuttaman IL-1β:n ja IL-18:n välittämisessä ihmisen monosyyteissä [77]. Tällä voi olla merkitystä autoinflammatoristen sairauksien hoidossa. Eksogeenisen ketonin tukema terapeuttinen ketoosi hillitsee epileptisten kohtausten alkamista [78].

β-hydroksibutyraatti (BHB) auttaa myös parantamaan sydämen terveyttä vähentämällä sydänlihaksen glukoosinottoa ja lisäämällä verenkiertoa [79]. Aivojen hypometabolisten sairauksien, kuten Alzheimerin taudin (AD), hoidossa käytetään menestyksekkäästi 10–20 grammaa eksogeenistä ketonilisää annoksiin jaettuna [80].

Alzheimerin tauti liittyy keskushermoston neuronien heikentyneeseen glukoosimetaboliaan, joka korreloi kognitiivisten kykyjen heikentymisen kanssa [81–84]. Ketoni ei ole riippuvainen insuliinista ja sitä voidaan käyttää hermosolujen mitokondrioissa tehokkaasti. β-hydroksibutyraatin saatavuus ehkäisee neurodegeneratiivisten tautien aivosolujen energiavajeen aiheuttamia solutuhoja [85].

Seerumitasojen ei tarvitse nousta merkittävästi, jotta aivojen energiansaantia voidaan tehostaa vaihtoehtoisella energiasubstraatilla. Tämä vähentää sivuoireiden riskiä ja minimoi hoidossa tarvittavan eksogeenisen ketoniannoksen.

Hyperketonemian, jossa systeemiset plasman ketonit nousevat vain tavallisten (0,2 mmol/l) perustasojen yli, on osoitettu parantavan aivojen ketonipitoisuutta ja tarjoavan neuroneille vaihtoehtoisen ja tehokkaan energiasubstraatin [80].

β-hydroksibutyraatti tukee mitokondrioiden energiantuotannon aktiivisuutta ja estää apoptoottisten (solukuolemaan indusoivien) proteiinien kumuloitumista neuroneihin [65]. Myrkytystilasta, vammoista tai iskemiasta johtuva neurodegeneraatio johtaa oksidatiiviseen stressiin. Eksogeenisten ketonien antaminen hiirimalleissa estää turvallisesti reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostumista [86].

Ketogeenisen ruokavalion on dokumentoitu olevan tehokas hoito epilepsian ja lääkeresistentin epilepsian hoidossa [87, 88]. Eksogeenisten ketonien antamista on vuosikymmenien ajan käytetty hyvällä menestyksellä epilepsian hoitoon [78, 89].

Kokeellisessa rottamallissa eksogeenisten ketonien on havaittu lisäävän sekä rotan fyysistä aktiivisuutta että kognitiivista suorituskykyä [90]. Siitä, missä määrin eksogeeniset ketonit voivat säätää tai parantaa pitkittynyttä suorituskykyä ihmisillä, ei ole vielä tutkittua tietoa [91], mutta professori Tim Noakesin juoksemat ultramaratoonit ja triathlonisti Sami Inkisen käsittämättömät suoritukset ketogeenisellä ruokavaliolla viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio parantaa myös ihmisten henkistä ja fyysistä suorituskykyä.

Viime kädessä ketogeenisen ruokavalion vaikutuksia motivaatioon ja jaksamiseen tukee myös se, että minä multippelisklerootikkona käänsin, editoin ja uudelleenkirjoitin marraskuussa kahdeksan 10-25 A4-sivun mittaista tutkimuskatsausta Ruokasotaan. Kyllä sekin jotain kertoo ketogeenisestä ruokavaliosta ja sen vaikutuksista jaksamiseen.

Eksogeeniset ketonit voivat toimia terveyttä edistävinä aineina, mutta kuten myöhemmin osoitetaan, BHB:n ja sen molekyylisesti analogisen lyhytketjuisen rasvahapon, voihapon (BA) yhdistelmä voi olla tehokkaampi ja sopivampi terapiavaihtoehto mm. näiden yhteiskäytön tuoman synergiahyödyn vuoksi.

6. Eksogeenisten ketonien turvallisuus elintarvikkeissa ja hoidoissa

Ruoka sisältää useita luonnollisia ketonilähteitä. Maitotuotteet ja erityisesti täysmaito ovat luonnollisen β-hydroksibutyraatin lähteitä [92, 93]. Yhdysvaltain FDA luokittelee β-hydroksibutyraatin eri muodot yleisesti turvallisiksi (GRAS).

Eksogeeniset ketonit (tai ketoaineet) ovat turvallisia, mutta kuinka paljon on liikaa?

Koehenkilöt testasivat eksogeenisen ketonimäärän 395 mg / kg ketoniesterinä saantia aterian yhteydessä tai ilman. Seerumin BHB-tasot mitattiin tunnin kuluttua lisäravinteen antamisesta. Seerumin BHB oli alhaisempi BHB:n aterian rinnnalla saaneilla koehenkilöillä verrattuna niihin, jotka saivat BHB:n ilman ruokaa (2,1 mM ± 0,2 mM vs. 3,1 mM ± 0,1 Mm). Nämä äärimmäiset BHB-annokset muuttuivat 31,6 grammaksi ketoniestereitä 80 kg painavalla henkilöllä. Annos siedettiin hyvin [94].

Toisessa ihmiskokeessa käytettiin suun kautta annettua annosta (R) -3-hydroksibutyyli (R) -3-hydroksibutyraattia, joka on BHB-molekyylin monoesteri, kvantifioituna 714 mg / kg. Nämä annokset muuttuivat 57,1 grammaksi ketoniestereitä 80 kg painavalla koehenkilöllä. Maksimiplasman ketonit saavutettiin 2 tunnissa (3,30 mmol/l BHB ja 1,19 mmol/l asetoasetaatti). Tätä suurta annosta annettiin viiden päivän ajan kolme kertaa päivässä, ja myös se siedettiin hyvin [95] ilman sivuvaikutuksia.

Tyypillinen 8 tunnin paasto tuottaa 0,5 mmol/l seerumin ketonipitoisuuden [95]. Seitsemän paastopäivän aikana veren kokonaisketonitasot voivat nousta 5–7 mmol/l tasolle [25, 95].

Toksisuustutkimus rotilla, jotka saivat ketoaineita 12 ja 15 g / kg, tukee myös β-hydroksibutyraatin annostelun turvallisuutta [96].

Suun kautta annettu natrium D, L-β-hydroksibutyraatti (1000 mg / kg päivässä) on annettu alle 2-vuotiaille lapsille, joilla on kardiomyopatia ja leukodystrofia asyyli-CoA-dehydrogenaasipuutoksesta. Viikon kuluessa hoidon aloittamisesta havaittiin lasten toipumista täydellisestä halvauksesta. Kahden vuoden jälkeen todettiin neurologisen toiminnan huomattavaa parantumista. Lapset kävelivät ja aivojen MRI-kuvat osoitti selkeää toipumista.

Kaksi muuta samaa tilaa sairastavaa lasta, jotka eivät reagoineet tyypilliseen hoitoon, paranivat progressiivisesti edellä kuvatulla hoidolla [97]. Pikkulasten hyperinsulinemisessa hypoglykemiassa kahta kuuden kuukauden ikäistä lasta hoidettiin ja seurattiin viiden ja seitsemän kuukauden ajan. Lapsille annettiin neljän ja kahdeksan gramman ketoniannoksia, ja ne siedettiin hyvin [60].

On kuitenkin huomattava, että tällainen äärimmäinen terapeuttinen annostelu vaatii lääketieteellistä seurantaa.

7. Butyraatin terveyshyödyt

Lyhytketjuiset rasvahapot, joita kutsutaan myös haihtuviksi (volatile) rasvahapoiksi, ovat tyypillisesti suolen mikrobiomin tuottamia. Näitä rasvahappoja ovat butyraatti, propionaatti ja asetaatti, jotka syntyvät suolen symbioottisten mikrobien ravintokuidun käymisen sivutuotteina [98].

Suolistomikrobien tiedetään edistävän terveyttä ja hyvinvointia, vaikka ne vaikuttavat tavoilla, jotka ylittävät monimutkaisuudessaan immuunijärjestelmän toiminnan.

Nykyään tiedetään, että kommensaalibakteerit (normaalimikrobiston mikrobit, josta ei koidu isännälle hyötyä eikä haittaa) osallistuvat vitamiinien [99] synteesiin, ja tuottavat tärkeän energialähteen lyhytketjuisten rasvahappojen muodossa [100].

Lyhytketjuiset rasvahapot kiertävät takaisin säätääkseen ja ylläpitääkseen terveellistä suolistomikrobipopulaatiota siivoamalla luminaalisen (onteloon liittyvän) ympäristön patogeeneistä tyhjäksi [101, 102].

Luminaalibutyraatti lisää suoliston mikrobiomin hyvinvointia. Patogeenisiin bakteereihin, kuten koli-bakteereihin (Escherichia coli), salmonellaan (Salmonella spp.) ja kampylobakteereihin (Campylobacter spp.) luminaalibutyraatilla on negatiivinen vaikutus [103].

Butyraatin vaikutus ulottuu kuitenkin paksusuolen ulkopuolelle, jossa sitä syntyy. Butyraatti parantaa insuliiniherkkyyttä systeemisesti [102].

Suun kautta nautitun butyraatin on osoitettu indusoivan GLP-1:n eritystä [104]. Tämän hormonin tiedetään tukevan glukoositoleranssin ja ruokahalun hallintaa. Aivoissa GLP-1 tuottaa syvällisiä vaikutuksia, joiden mekanismit eivät ole aina selkeitä. Sen on osoitettu stimuloivan iskeemisten, eli paikalliseen verenpuutteeseen liittyvien vaurioiden neurogeneesiä aivopohjaisen neurotrofisen tekijän (BDNF) ylisääntelyn kautta [105]. Sillä on masennuslääkkeiden kaltaisia vaikutuksia [106].

Tutkimukset osoittavat, että butyraattia saaneet hiiret pysyvät hoikkina (ruokavalion kalorimäärästä huolimatta) [107]. Butyraatti on lisännyt hiirten energiankulutusta kehon lämmöntuotannon muodossa ja tehnyt hiiristä yleensä fyysisesti aktiivisempia [108, 109].

Butyraatilla on osoitettu olevan merkittävä sydän- ja verisuonitauteja ennaltaehkäisevä vaikutus [110, 111]. Tutkimuksissa butyraatti vähensi seerumin triglyseridejä peräti 50% verrokkeihin nähden [112]. Se myös vähentää endogeenisen kolesterolin tuotantoa [112].

Butyraatin ja asetaatin on todettu suojaavan ruokavalion aiheuttamalta lihavuudelta [107, 113]. Butyraatin antamisen on havaittu parantavan ruokahalua ja ravinteiden aineenvaihduntaa [114]. Butyraatti on avainpolttoaine suoliston epiteelisoluille ja se parantaa suolinukan eheyttä [115].

Aivan kuten BHB, butyraatti on histonideasetylaasien (HDAC) estäjä (inhibiittori), joka säätelee oksidatiivisen stressin vastustuskykyä koodaavien geenien transkriptiota [116].

HDAC-modulointi liittyy myös pitkäkestoiseen muistiin, oppimiseen ja neuronien välisten synaptisten yhteyksien plastisuuteen (neuroplastisuuteen) [117]. Aihe, johon täytyy pikimmiten tutustua!

Geenitranskription säätely johtaa myös parempaan suojaan vapailta happiradikaaleilta ja oksidatiivisen stressin aiheuttamilta kudosvaurioilta, joita voivat aiheuttaa äärimmäinen metabolinen stressi ja ympäristömyrkyt.

Butyraatin geenisäätely vaikuttaa neuroprotektiivisesti (aivosoluja suojaten) ja parantaen siten muistia esimerkiksi dementiassa [118]. Butyraatti estää NF-kB:tä ja lisääntyneitä I-kB-tasoja ja parantaa pitkäaikaista tulehduksen hallintaa [119].

Oraalisesti annettu natriumbutyraatti heikentää kokeellisesti indusoitua koliittia [120]. Suun kautta annetulla butyraatilla on myös tulehduksia estävä anti-inflammatorinen vaikutus. Se voi johtaa Crohnin taudin remissioon vähentämällä NF-kB: n ja IL-1β: n tasoa [121].

Suonensisäisesti annetun butyraatin on osoitettu tukevan suoraan ruoansulatuskanavan vuorauksen ja suolinukan terveyttä [103]. Sillä on vaikutuksia suoliston solujen lisääntymiseen ja solujen troofiseen ravinnonottoon 122].

Butyraatti on voimakas suoliston immuunipuolustusta säätelevien T-solujen promoottori [123]. Se luo immuunijärjestelmää säätelevän mekanismin, joka edistää parempaa tulehduksen hallintaa limakalvon vuorauksessa ja suolinukassa, sekä mekanismin suolistosyövän estämiseksi [124].

Butyraatti vähentää tai estää mikrobiomipopulaatiota, joka tuottaa propionihappoa [125]. Propionihappo on osallisena autismikirjon häiriöissä (ASD) [126]. On spekuloitu, että voihapon propionihappoa tuottavien suolistobakteerien säätelyvaikutus on mekanismi kognitiivisen tilan parantamiseksi [127].

70% lapsista, joilla on autismi tai ASD, on ruoansulatuskanavan häiriöitä ja muuttunut geenien ilmentyminen aivoissa. Sen on arveltu johtuvan lyhytketjuisten rasvahappojen epätasapainosta [128]. Butyraatin ja muiden lyhytketjuisten rasvahappojen oraalisten antoon liittyvien terveysetujen luettelo on pitkä (taulukko 1). β-hydroksibutyraatin antamisen yhteydessä butyraatti-lisä on suositeltava näiden yhteisvaikutusten vuoksi.

Veden passiivinen imeytyminen paksusuolessa riippuu lyhytketjuisten rasvahappojen saatavuudesta [129–131]. Butyraatilla on rooli terveessä peristaltiikassa, joka auttaa normalisoimaan suolessa liikkuvan massan liikettä ummetuksessa tai ripulissa [132, 133]. Butyraatti tukee optimaalista nesteytystä ja optimaalista suolen eliminointitoimintoa [134].

Tämä farmakologinen vaikutus auttaa torjumaan BHB-lisäravinteisiin liittyviä mahdollisia haittatapahtumia.

Yhteenveto butyraatin terveydellisistä hyödyistä, joita on raportoitu in vitro– ja in vivo -malleilla sekä ihmiskokeilla tehdyissä tutkimuksissa

Butyraattia saa runsaasti meijerituotteista. Voi, joka sisältää luonnostaan 3-4 % voihappoa, on itse asiassa yksi parhaimmista voihapon lähteistä. Yksi ruokalusikallinen voita (~14 g) sisältää ~560 mg voihappoa. Butyraatit ovat voihapon suoloja ja estereitä. Suolistossa esiintyvä voihappo näyttää hillitsevän tulehdusta ja syöpäsolujen kasvua sekä vähentävän happiradikaalien syntyä. Ihminen kuluttaa päivässä yli 1000 mg butyraattia ulkoisista lähteistä. Tämä saadaan ruokavalion rasvoista.

Ihmisillä, jotka noudattavat ketogeenistä ja / tai kaloreita rajoittavaa ruokavaliota, mutta eivät syö meijerituotteita (voita, kermaa ja juustoja), ja joiden kuitujen saanti ravinnosta on vähäistä, voihapon saanti ja synteesi suolistossa on kehon tarpeisiin nähden liian vähäistä. Butyraatin ottaminen lisäravinteena on perusteltua myös, koska se yhdistää ketogeenisen ruokavalion ja butyraattilisän edut synergisesti.

Butyraatti lisää FGF21:n pitoisuutta seerumissa, maksassa ja rasvasoluissa, mikä puolestaan stimuloi rasvahappojen β-hapettumista ja maksan ketonituotantoa [135, 136]. Tämä on butyraattifarmakologian keskeinen piirre, joka synergisoi suoraan sen aktiivisuuden ketogeeniseen aineenvaihduntaan ja tukee sen terveydellisiä vaikutuksia. Butyraatti itsessään voi myös toimia substraattina β-hapettumiselle [137].

8. Butyraatin (lyhytketjuisen rasvahapon) ja BHB: n yhdistämisen edut

Butyraatti toimii merkittävänä ketoosin induktiota kiihdyttävänä synergistisenä tekijänä, joka parantaa:

• BHB-ligandivuorovaikutuksia ja farmakologiaa

• yleistä terveydentilaa

• kuntoa ja suorituskykyä

Ketonien, kuten BHB-suolan eksogeeninen saanti lisäravinteena tarjoaa aivosolujen ATP-tuotannolle välittömän vaihtoehtoisen energiasubstraatin kalori- tai hiilihydraattirajoituksen aikana.

Samanaikainen butyraattilisäys natriumin, kalsiumin tai kaliumbutyraatin (tai sen estereiden) muodossa:

• indusoi elimistön endogeeniseen ketonisynteesin

• toimii ligandina stimuloimalla reseptoreita, joihin ketonit vaikuttavat

• myötävaikuttaa insuliinin ja aineenvaihdunnan yleisen terveyden parantamiseen

• tukee tulehduksellista ja yleistä immuunijärjestelmän terveyttä

• tukee neurologista terveyttä

• tukee ruoansulatuskanavan terveyttä ja eheyttä

• toimii suoraan ATP:n muodostamisen energiasubstraattina

Kaikki nämä toteutuvat rinnakkain niiden etujen kanssa, joita sisarketoaineen (BHB) samanaikainen lisäys tuottaa. Tämän synergistisen järjestelmän arvo ketogeenisen ruokavalion yhteydessä on hyvin perusteltu ja järkevä.

On kuitenkin muistettava, että ketogeeniselle elämäntavalle on ominaista vähäinen hiilihydraattien saanti, mikä johtaa heikentyneeseen sulamattoman kuidun ja resistentin tärkkelyksen saantiin. Sillä on negatiivinen vaikutus suoliston mikrobiomiin ja sen kykyyn tuottaa lyhytketjuisia rasvahappoja, kuten voihappoa.

Suoliston mikrobiomi on säännöllisesti kovan paineen alla ympäristötekijöiden, kuten ruokavalion ja lääkkeiden (esim. antibioottien) vaikutuksesta [138, 139]. Butyraatin ottaminen lisäravinteena suojaa  suoliston mikrobiomia, etenkin jos sulamattomien kuitujen ja resistentin tärkkelyksen saanti on vähäistä.

9. Voihappo ja ketogeeninen painonpudotusstrategiaa

Lisäravinteena otetun BHB:n vaikutusta painonpudotuksessa on tutkittu hyvin paljon. Erityisen paljon huomiota on kiinnitetty lisäravinteisiin, jotka sisältävät BHB:n lisäksi keskipitkäketjuisia triglyseridejä (MCT). Ketoaineet ja MCT sisältävät energiaa ja lisäävät siten päivittäistä energiansaantia.

Tutkimuksissa on havaittu, että seerumin ketonipitoisuuden kasvu ei lisää, vaan estää lipolyysiä. Siltä kannalta lisäravinteena otetut ketoaineet ja MCT itse asiassa estävät rasvasolujen purkamista vapaiksi rasvahapoiksi, ketonien synteesiä ja laihtumista [53, 140]. Toisaalta butyraatti tukee ruokahalun hallintaa ja parantaa kehon rasva-lihas-koostumusta [107, 112–114].

On olemassa näyttöä, jonka mukaan butyraatti vaikuttaa suotuisasti sydän- ja verisuoniterveyteen ja ehkäisee sydän- ja verisuonitauteja [112]. Tasapaino eksogeenisten ja endogeenisten ketoaineiden välillä on oleellista aivojen ja kognitiivisen terveyden silloitustekijänä ja neuroniin liittyvien signaaliligandien riittävän saannin kannalta. Aktivointisignaali, kuten voihaposta peräisin oleva signaali rasvahappojen β-oksidaation käynnistämiseksi aivosoluissa, on neuronien toiminnan kannalta tärkeää.

Lisäravinteena otetutun butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin käyttö on perusteltua ruokavalion siirtymäajalla sekä solujen energia-aineenvaihdunnan tehostajana monissa metabolisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mutta laihtumisen suhteen tällaisesta lisäravinnecocktailista ei ole hyötyä. Sen sijaan lisäaineina syiötävien butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin hyödyntäminen paastolla tapahtuvan liikunnan energiabuusterina ja rasvahappojen hapettumisen tehostajana on perusteltua.

Ruokavalion tuottama ketoosi vähentää laktaatin tuotantoa ja parantaa suorituskykyä erityisesti kestävyyttä vaativissa lajeissa, kuten pyöräilyssä [141]. Sen on osoitettu estävän lihaskatoa (kataboliaa) ja suojaavan aivoja ja muita kudoksia hapettumiselta [142].

10. Kurkistus ketoaineiden solunsisäiseen farmakologiaan

BHB-BA-kompleksin farmakologiasta vastaavien mekanismien kartoittamiseksi ravintolisien yhteydessä on tehty useita tutkimuksia. Tutkimukset osoittavat, että erilaiset G-proteiiniin kytketyt HCA-reseptorit toimivat kohteina endogeenisille ketonille ja ketoaineiden ligandeille [143].

Tämä reseptoriperhe luokitellaan useisiin alatyyppeihin, joilla on erillisiä piirteitä, kuten ligandispesifisyys. Vaikka BHB toimii tehokkaana agonistina esimerkiksi HCA₂-reseptoreille, se ei kykene toimimaan agonistina muille HCA-reseptoreille. Sekä BA että BHB ovat signalointiligandeja erilaisille reseptoreille, jotka osallistuvat neuroinflammatoriseen säätelyyn, mukaan lukien HCA₂-reseptori [144].

Muut ligandit, kuten muut ketonit, voivat toimia agonisteina vaihtamalla HCA-reseptoreita, mutta ne eivät välttämättä pysty käynnistämään HCA₂ –reseptorista transduktiokaskadia. HCA-reseptoreita voi esiintyä erilaisissa kudos- ja solutyypeissä, kuten rasvasoluissa ja makrofageissa [143].

Näiden reseptorien ilmentyminen voidaan myös indusoida immuunisoluissa, kuten makrofageissa, erilaisilla sytokiineilla ligandiensa solunsisäisen vaikutuksen säätelemiseksi. Vapaat rasvahappo- (FFAR) ja HCA-reseptorit voivat hyvinkin olla keskeisiä kohteita tyypin 2 diabeteksen, lihavuuden ja inflammaation ehkäisyssä ja hoidossa [145].

Ravinnetasapainoa ylläpitävät rasvahapporeseptorit, jotka säätelevät kolekystokiniiniä, peptidiä YY ja leptiiniä ovat kasvavan kiinnostuksen kohteena diabeteksen hoidossa.

Luonnossa esiintyvät ligandit, BHB ja BA moduloivat jo tehokkaasti näitä terapeuttisia kohteita. Kaikki kolme HCA-reseptoria ekspressoidaan rasvasoluissa. HCA₁-reseptori aktivoidaan esimerkiksi hydroksipropaanihapolla (laktaatilla), kun taas HCA₂:n agonisti on β-hydroksibutyraatti (BHB), ja HCA₃ aktivoidaan toisella β-hapetusvälituotteella [146].

Näiden kahden luonnollisen butyraatin säätelyvaikutukset tulehduksellista kaskadia ja immuunijärjestelmän aktiivisuutta säätelevien sytokiinien transkriptiotekijöihin liittyvät läheisesti NF-kB-modulointiin.

Tumatekijä erytroidiin 2 liittyvä tekijä 2 (Nrf2) on ensisijainen transkriptiotekijä, joka käynnistää vasteen oksidatiiviseen stressiin. Ketogeeninen ruokavalio indusoi systemaattisesti Nrf2:ta lievän oksidatiivisen ja elektrofiilisen stressin kautta [147, 148].

Nrf2:n transkriptio avaa sarjan endogeenisiä antioksidanttisia puolustusjärjestelmiä. Transkriptiotekijä siirtyy tumaan ja sitoo antioksidanttivaste-elementin (ARE) transkriptoimaan solua suojaavat sytoprotektiiviset geenit [149].

Nrf2 transkriptoi endogeeniset antioksidanttipeptidit: hemeoksigenaasi-1, katalaasi (CAT), superoksididismutaasi (SOD) ja glutationiperoksidaasi (GSH / GPx) [150-152] oksidatiivisen stressin suojamekanismina. Viime aikoina tätä mekanismia on kohdennettu kemopreventiivisesti, millä on haluttu stimuloida endogeenista antioksidanttisaturaatiota, joka estää syöpä- ja kemoterapialääkkeiden aiheuttamat vahingot isäntäsolun terveessä DNA:ssa [153, 154].

Nrf2 lisää solujen puolustusmekanismeja. Se välittää mitokondrioille hermosuojauksen toksiinin aiheuttaman stressin aikana ja ehkäisee vaurioiden (leesioiden) muodostumista [155, 156].

Tätä solusuojausta nähdään myös kemoterapian yhteydessä, jossa Nrf2-induktio suojaa terveitä soluja [157]. Nrf2-induktio suojaa soluja LPS:n aiheuttamalta tulehdukselliselta aktiivisuudelta ja kuolleisuudelta [158].

Nrf2-signalointireitit ovat lupaavia Parkinsonin taudin mitokondrioiden toimintahäiriöiden vastatoimena [159]. Nrf2-induktion välittää myös puolustuksen sydänlihassolujen kohonneesta seerumin-glukoosin aiheuttamasta oksidatiivisesta vahingosta [160].

Diabeettinen tila liittyy Nrf2-aktiivisuuden alasregulaatioon ERK:n kautta. Tämän uskotaan vaikuttavan stressin aiheuttamaan insuliiniresistenssiin sydämen soluissa [161]. Tutkimukset osoittavat, että Nrf2-aktivaatiota voidaan käyttää terapeuttisena sovelluksena diabeteksen ”metabolisen häiriön parantamiseen ja munuaisvaurioiden lievittämiseen” [162].

Nrf2:n rooli solujen suojauksessa antioksidanttisen puolustuksen pääregulaattorina tekevät siitä kiinnostavan kohteen kudosten ja solujen suojaamisessa hapettavilta ja toksisilta tekijöiltä [163, 164]. Nrf2:lla on huomattava merkitys antioksidanttipuolustusmekanismissa muiden yleisten endogeenisten antioksidanttien rinnalla. Se tukee myös vammoista, toksisuudesta ja hypoksiasta palautumista [165, 166].

Iskemia (paikallinen hapenpuute) on yleinen solun toimintahäiriön ja solukuoleman syy. Iskemia johtuuu verenkierron keskeytymisestä tai hapen saatavuuden heikkenemisestä kudoksissa, mikä johtaa soluvaurioihin. Sen tiedetään olevan keskeinen tekijä aivohalvauksen patologiassa ja yksi yleisimmistä pysyvien solu- ja kudosvaurioiden aiheuttajista sydänsairauksissa [167].

Hemeoksigenaasi-1-induktio suojaa neuroneja [168] ja sydänkudosta [169] iskemialta ja sen aiheuttamilta vaurioilta. Myös glutationiperoksidaasin yliekspressio suojaa sydänlihasta iskeemisiltä reperfuusiovaurioilta [170, 171].

Butyraatti aktivoi Nrf2:ta [172, 173]. Tutkimuskirjallisuudessa on viitteitä siitä, että käsittely butyraatilla tai sen suoloilla (natriumbutyraatilla) lievittää oksidatiivista stressiä [174] ja parantaa katalaasiaktiivisuutta [175]. Esikäsittely BA-annoksella suojaa iskemiaan liittyviä sydänlihaksen vaurioita estämällä tulehduksellisten sytokiinien ilmentymistä [174].

Se myös suojaa keuhkovaltimon sileän lihaksen soluja hyperoksiaan liittyvältä hapettumiselta [175] ja parantaa ikääntymiseen liittyvää aineenvaihduntaa ja lihasten surkastumista [176].

11. Opittavaa on paljon

Monet voivat hyötyä ketogeenisestä ruokavaliosta tai suun kautta otettavista ketoaineista ja niiden tuottamasta ketoositilasta.

Ketoosi ylläpitää parempaa ruokahalun hallintaa, fyysistä kuntoa, aivojen tehostunutta energiansaantia, neuroplastisuutta, neurogeneesiä, oppimiskykyä ja parempaa muistia. Ketoosin aiheuttama beta-oksidaatio ylläpitää tasaista eenergiavirtaa, joka lisää kestävyyttä ja polttaa tehokkaasti rasvaa.

Solutasolla ketonit vaikuttavat neuro- ja sytoprotektiivisesti suojaten soluja ja hillitsevät vapaiden happiradikaalien ja oksidatiivisen stressin aiheuttamia solu- ja kudosvaurioita. Tutkimuskirjallisuuden meta-analyysin perusteella ketoosin hyötyjä ovat:

• tulehduksen (inflammaation) lievittäminen

• neurologiseen sairauteen liittyvä kognitiivisen heikentymisen korjaantuminen

• parantunut ruoansulatuskanavan terveys

• nopeampi palautuminen liikunnan tai intensiivisen harjoituksen lihasrasituksesta

Lisää työtä ja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan, jotta tiedämme tarkemmin, miten näitä strategioita voidaan käyttää potilaiden terapiana.

12. Keskustelua

Tutkimuskirjallisuuden tämänhetkisen näytön perusteella lisäravinteena otetun eksogeenisen ketonin käyttö näyttää olevan toteuttamiskelpoinen strategia, joka tukee ketogeenisen ruokavalion siirtymävaihetta, jossa keho totutetaan glukoosin sijaan uuteen energiasubstraattiin. Butyraatinn on raportoitu antavan positiivisia tuloksia kunto-, painonhallinta-, kognitio- ja suorituskyvyn parantamisen tueksi joko ruokavalion rajoituksilla tai ilman.

Laboratoriomme nykyinen tutkimushanke on suunniteltu tutkimaan edelleen BHB:n ja BHB-BA:n solunsisäisiä vaikutuksia immuunijärjestelmän tärkeimpiin soluihin seerumipitoisuuksilla, jotka voimme saavuttaa suositellulla vähimmäisannoksella.

Eksogeeninen BHB-BA-ravintolisä voi olla toiminnallinen strategia, joka indusoi β-hapettumista ja auttaa nostamaan seerumin ketonitasoja, jotka tuottavat ketoosin (> 0,2 mmol) metaboliset hyödyt ilman makroravinteiden ankaraa säätelyä. BHB:n samanaikainen antaminen siihen liittyvän BA-molekyylin kanssa näyttää olevan tehokas tapa saavuttaa tämä tavoite käyttämällä erittäin pieniä ja turvallisia oraalisia annoksia. Vaikka ketoosin metabolisia hyötyjä saatetaan saavuttaa lisäravinteilla, on todennäköistä, että ketogeeninen ruokavalio yhdessä lisäravinteina otettavien butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin kanssa toimii terapiana etenkin kognitiivisten häiriöiden ja painonhallinnan yhteydessä paremmin kuin lisäravinteet yksin.

Ruokavalion täydentäminen BHB-BA-lisäravinteella tukee ketoosissa pysymistä pienistä ruokavaliolipsahduksista huolimatta.

Huomio: Ota yhteys lääkäriin ennenBHB-BA-lisäravinteiden käyttöä. Älä käytä, jos olet raskaana tai imetät. Ei suositella tyypin I diabeetikoille.

Ps. Pahoittelut kirjoitus- ja/tai asiavirheistä. Nppäilyvirheille tulee jotenkin sokeaksi.

Conflicts of Interest Franco Cavaleri is the owner of a biomedical research group, Biologic Nutrigenomics Health Research Corp., and Biologic Pharmamedical Research that funds and executes research on the pharmacology of nutritional, nutraceutical, and pharmaceutical agents that are studied in the context of disease pathology including characteristics that have been associated with inflammation and dementias. Franco Cavaleri is also the owner of ketone-based and other related intellectual properties. Emran Bashar is an employee of the Biologic Pharmamedical Research.Authors’ ContributionsFranco Cavaleri was responsible for background research and preparation and editing of the manuscript. Emran Bashar was responsible for conducting research and preparation and editing of the manuscript. Franco Cavaleri and Emran Bashar generated research plans.

Lähde: https://www.hindawi.com/journals/jnme/2018/7195760/
References

1. A. Gjedde and C. Crone, “Induction processes in blood-brain transfer of ketone bodies during starvation,” American Journal of Physiology–Legacy Content, vol. 229, no. 5, pp. 1165–1169, 1975. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. M. Pollay and F. Alan Stevens, “Starvation-induced changes in transport of ketone bodies across the blood-brain barrier,” Journal of Neuroscience Research, vol. 5, no. 2, pp. 163–172, 1980. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. S. Cunnane, S. Nugent, M. Roy et al., “Brain fuel metabolism, aging, and Alzheimer’s disease,” Nutrition, vol. 27, no. 1, pp. 3–20, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
4. M. A. Reger, S. T. Henderson, C. Hale et al., “Effects of β-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults,” Neurobiology of Aging, vol. 25, no. 3, pp. 311–314, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
5. L. C. Costantini, L. J. Barr, J. L. Vogel, and S. T. Henderson, “Hypometabolism as a therapeutic target in Alzheimer’s disease,” BMC Neuroscience, vol. 9, no. 2, p. S16, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. W. R. Leonard, “Dietary change was a driving force in human evolution,” Scientific American, vol. 287, no. 6, pp. 106–116, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. S. M. Innis, “Dietary (n−3) fatty acids and brain development,” Journal of Nutrition, vol. 137, no. 4, pp. 855–859, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. E. Cohen, M. Cragg, A. Hite, M. Rosenberg, and B. Zhou, “Statistical review of US macronutrient consumption data, 1965–2011: Americans have been following dietary guidelines, coincident with the rise in obesity,” Nutrition, vol. 31, no. 5, pp. 727–732, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
9. J. Scholl, “Traditional dietary recommendations for the prevention of cardiovascular disease: do they meet the needs of our patients?” Cholesterol, vol. 2012, pp. 1–9, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. G. Mullins, C. Hallam, and I. Broom, “Ketosis, ketoacidosis and very-low-calorie diets: putting the record straight,” Nutrition Bulletin, vol. 36, no. 3, pp. 397–402, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. D. K. Layman and D. A. Walker, “Potential importance of leucine in treatment of obesity and the metabolic syndrome,” Journal of Nutrition, vol. 136, no. 1, pp. 319S–323S, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. M. Lawson and V. Shaw, “Ketogenic diet for epilepsy,” in Clinical Paediatric Dietetics, pp. 222–232, Blackwell Science Ltd., Oxford, UK, 2nd edition, 2001. View at: Google Scholar
13. R. Krikorian, M. D. Shidler, K. Dangelo, S. C. Couch, S. C. Benoit, and D. J. Clegg, “Dietary ketosis enhances memory in mild cognitive impairment,” Neurobiology of Aging, vol. 33, no. 2, pp. 425. e19–425. e27, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. K. W. Barañano and A. L. Hartman, “The ketogenic diet: uses in epilepsy and other neurologic illnesses,” Current Treatment Options in Neurology, vol. 10, no. 6, pp. 410–419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
15. P. G. Sullivan, N. A. Rippy, K. Dorenbos, R. C. Concepcion, A. K. Agarwal, and J. M. Rho, “The ketogenic diet increases mitochondrial uncoupling protein levels and activity,” Annals of Neurology, vol. 55, no. 4, pp. 576–580, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. E. C. Westman, J. Mavropoulos, W. S. Yancy Jr., and J. S. Volek, “A review of low-carbohydrate ketogenic diets,” Current Atherosclerosis Reports, vol. 5, no. 6, pp. 476–483, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
17. K. M. Maruschak, Impact of a Low-Carbohydrate, High-Fat Modified Ketogenic Diet on Anthropometrics, Biochemical Values, and Gastrointestinal Symptoms in Adult Patients with Epilepsy, Rush University, Chicago, IL, USA, 2016.
18. S. R. Send, The Impact of a Low-Carbohydrate, High-Fat Modified Ketogenic Diet on Seizure Severity, Seizure Frequency, and Quality of Life in Adult Patients with Epilepsy, Rush University, Chicago, IL, USA, 2016.
19. C. Dudick, “Carb”(not “Keto”) is a Four Letter Word, 2016.
20. M. Schmidt, N. Pfetzer, M. Schwab, I. Strauss, and U. Kämmerer, “Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: a pilot trial,” Nutrition and Metabolism, vol. 8, no. 1, p. 54, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
21. D. K. Layman and J. I. Baum, “Dietary protein impact on glycemic control during weight loss,” Journal of Nutrition, vol. 134, no. 4, pp. 968S–973S, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. C. Remesy, P. Fafournoux, and C. Demigne, “Control of hepatic utilization of serine, glycine and threonine in fed and starved rats,” Journal of Nutrition, vol. 113, no. 1, pp. 28–39, 1983. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. N. J. Krilanovich, “Benefits of ketogenic diets,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 85, no. 1, pp. 238-239, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. D. W. Kim, H. C. Kang, J. C. Park, and H. D. Kim, “Benefits of the nonfasting ketogenic diet compared with the initial fasting ketogenic diet,” Pediatrics, vol. 114, no. 6, pp. 1627–1630, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
25. R. L. Veech, “The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism,” Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 70, no. 3, pp. 309–319, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
26. J. D. McGarry, “Disordered metabolism in diabetes: have we underemphasized the fat component?” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 55, no. S1994A, pp. 29–38, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
27. J. C. Newman and E. Verdin, “Ketone bodies as signaling metabolites,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 25, no. 1, pp. 42–52, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
28. O. Owen, G. Reichard Jr., H. Markus, G. Boden, M. Mozzoli, and C. Shuman, “Rapid intravenous sodium acetoacetate infusion in man metabolic and kinetic responses,” Journal of Clinical Investigation, vol. 52, no. 10, pp. 2606–2616, 1973. View at: Publisher Site | Google Scholar
29. E. O. Balasse and F. Féry, “Ketone body production and disposal: effects of fasting, diabetes, and exercise,” Diabetes/Metabolism Reviews, vol. 5, no. 3, pp. 247–270, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
30. R. Wilson and W. Reeves, “Neutrophil phagocytosis and killing in insulin-dependent diabetes,” Clinical and Experimental Immunology, vol. 63, no. 2, p. 478, 1986. View at: Google Scholar
31. M. Brownlee, H. Vlassara, A. Kooney, P. Ulrich, and A. Cerami, “Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking,” Science, vol. 232, no. 4758, pp. 1629–1632, 1986. View at: Publisher Site | Google Scholar
32. N. Ahmed, “Advanced glycation endproducts—role in pathology of diabetic complications,” Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 67, no. 1, pp. 3–21, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
33. P. Marceau, S. Biron, F. S. Hould et al., “Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 84, no. 5, pp. 1513–1517, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
34. M. Y. Donath and S. E. Shoelson, “Type 2 diabetes as an inflammatory disease,” Nature Reviews Immunology, vol. 11, no. 2, pp. 98–107, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
35. K. Moley, M. Y. Chi, C. Knudson, S. Korsmeyer, and M. Mueckler, “Hyperglycemia induces apoptosis in pre-implantation embryos through cell death effector pathways,” Nature Medicine, vol. 4, no. 12, pp. 1421–1424, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
36. S. P. Hays, E. B. Smith, and A. L. Sunehag, “Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants,” Pediatrics, vol. 118, no. 5, pp. 1811–1818, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
37. H. Vlassara, “Advanced glycation end-products and atherosclerosis,” Annals of Medicine, vol. 28, no. 5, pp. 419–426, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
38. H. Yki-Jarvinen, “Glucose Toxicity^∗,” Endocrine Reviews, vol. 13, no. 3, pp. 415–431, 1992. View at: Publisher Site | Google Scholar
39. L. L. Madison, D. Mebane, R. H. Unger, and A. Lochner, “The hypoglycemic action of ketones. II. Evidence for a stimulatory feedback of ketones on the pancreatic beta cells,” Journal of Clinical Investigation, vol. 43, no. 3, pp. 408–415, 1964. View at: Publisher Site | Google Scholar
40. A. Baron, G. Brechtel, and S. Edelman, “Effects of free fatty acids and ketone bodies on in vivo non-insulin-mediated glucose utilization and production in humans,” Metabolism, vol. 38, no. 11, pp. 1056–1061, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
41. T. A. Hussain, T. C. Mathew, A. A. Dashti, S. Asfar, N. Al-Zaid, and H. M. Dashti, “Effect of low-calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes,” Nutrition, vol. 28, no. 10, pp. 1016–1021, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
42. T. D. Noakes, “Low-carbohydrate and high-fat intake can manage obesity and associated conditions: occasional survey,” South African Medical Journal, vol. 103, no. 11, pp. 826–830, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
43. J. Ratliff, G. Mutungi, M. J. Puglisi, J. S. Volek, and M. L. Fernandez, “Carbohydrate restriction (with or without additional dietary cholesterol provided by eggs) reduces insulin resistance and plasma leptin without modifying appetite hormones in adult men,” Nutrition Research, vol. 29, no. 4, pp. 262–268, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
44. J. S. Volek, M. J. Sharman, D. M. Love, N. G. Avery, T. P. Scheett, and W. J. Kraemer, “Body composition and hormonal responses to a carbohydrate-restricted diet,” Metabolism, vol. 51, no. 7, pp. 864–870, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
45. C. A. Major, M. J. Henry, M. de Veciana, and M. A. Morgan, “The effects of carbohydrate restriction in patients with diet-controlled gestational diabetes,” Obstetrics and Gynecology, vol. 91, no. 4, pp. 600–604, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
46. A. Accurso, R. K. Bernstein, A. Dahlqvist et al., “Dietary carbohydrate restriction in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: time for a critical appraisal,” Nutrition and Metabolism, vol. 5, no. 1, p. 9, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
47. R. D. Feinman, W. K. Pogozelski, A. Astrup et al., “Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: critical review and evidence base,” Nutrition, vol. 31, no. 1, pp. 1–13, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
48. M. K. Badman, A. R. Kennedy, A. C. Adams, P. Pissios, and E. Maratos-Flier, “A very low carbohydrate ketogenic diet improves glucose tolerance in ob/ob mice independently of weight loss,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 297, no. 5, pp. E1197–E1204, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
49. K. Xu, X. Sun, B. O. Eroku, C. P. Tsipis, M. A. Puchowicz, and J. C. LaManna, “Diet-induced ketosis improves cognitive performance in aged rats,” in Advances in Experimental Medicine and Biology, pp. 71–75, Springer, Berlin, Germany, 2010. View at: Google Scholar
50. K. D. Ballard, E. E. Quann, B. R. Kupchak et al., “Dietary carbohydrate restriction improves insulin sensitivity, blood pressure, microvascular function, and cellular adhesion markers in individuals taking statins,” Nutrition Research, vol. 33, no. 11, pp. 905–912, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
51. R. A. Hawkins, A. M. Mans, and D. W. Davis, “Regional ketone body utilization by rat brain in starvation and diabetes,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 250, no. 2, pp. E169–E178, 1986. View at: Publisher Site | Google Scholar
52. T. N. Seyfried and P. Mukherjee, “Targeting energy metabolism in brain cancer: review and hypothesis,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, no. 1, p. 30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
53. L. Laffel, “Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes,” Diabetes/Metabolism Research and Reviews, vol. 15, no. 6, pp. 412–426, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
54. H. Krebs, “The regulation of the release of ketone bodies by the liver,” Advances in Enzyme Regulation, vol. 4, pp. 339–353, 1966. View at: Publisher Site | Google Scholar
55. J. McGarry and D. Foster, “Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production,” Annual Review of Biochemistry, vol. 49, no. 1, pp. 395–420, 1980. View at: Publisher Site | Google Scholar
56. M. T. Newport, T. B. VanItallie, Y. Kashiwaya, M. T. King, and R. L. Veech, “A new way to produce hyperketonemia: use of ketone ester in a case of Alzheimer’s disease,” Alzheimer’s and Dementia, vol. 11, no. 1, pp. 99–103, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
57. E. C. Westman, R. D. Feinman, J. C. Mavropoulos et al., “Low-carbohydrate nutrition and metabolism,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 86, no. 2, pp. 276–284, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
58. C. Harvey, What is Nutritional Ketosis? 2015.
59. I. F. Kodde, J. van der Stok, R. T. Smolenski, and J. W. de Jong, “Metabolic and genetic regulation of cardiac energy substrate preference,” Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular and Integrative Physiology, vol. 146, no. 1, pp. 26–39, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
60. B. Plecko, S. Stoeckler-Ipsiroglu, E. Schober et al., “Oral β-hydroxybutyrate supplementation in two patients with hyperinsulinemic hypoglycemia: monitoring of β-hydroxybutyrate levels in blood and cerebrospinal fluid, and in the brain by in vivo magnetic resonance spectroscopy,” Pediatric Research, vol. 52, no. 2, pp. 301–306, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
61. H. White and B. Venkatesh, “Clinical review: ketones and brain injury,” Critical Care, vol. 15, no. 2, p. 219, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
62. E. P. Vining, “Clinical efficacy of the ketogenic diet,” Epilepsy Research, vol. 37, no. 3, pp. 181–190, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
63. E. H. Kossoff, B. A. Zupec-Kania, and J. M. Rho, “Ketogenic diets: an update for child neurologists,” Journal of Child Neurology, vol. 24, no. 8, pp. 979–988, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
64. G. F. Cahill Jr., “Fuel metabolism in starvation,” Annual Review of Nutrition, vol. 26, no. 1, pp. 1–22, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
65. M. Gasior, M. A. Rogawski, and A. L. Hartman, “Neuroprotective and disease-modifying effects of the ketogenic diet,” Behavioural Pharmacology, vol. 17, no. 5-6, pp. 431–439, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
66. R. de Oliveira Caminhotto and F. B. Lima, “Low carbohydrate high fat diets: when models do not match reality,” Archives of Endocrinology and Metabolism, vol. 60, no. 4, pp. 405-406, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
67. M. G. Abdelwahab, S. H. Lee, D. O’Neill et al., “Ketones prevent oxidative impairment of hippocampal synaptic integrity through K ATP channels,” PLoS One, vol. 10, no. 4, Article ID e0119316, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
68. J. X. Yin, M. Maalouf, P. Han et al., “Ketones block amyloid entry and improve cognition in an Alzheimer’s model,” Neurobiology of Aging, vol. 39, pp. 25–37, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
69. J. Zhang, Q. Cao, S. Li et al., “3-Hydroxybutyrate methyl ester as a potential drug against Alzheimer’s disease via mitochondria protection mechanism,” Biomaterials, vol. 34, no. 30, pp. 7552–7562, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
70. L. Siegel, N. I. Robin, and L. J. McDonald, “New approach to determination of total ketone bodies in serum,” Clinical Chemistry, vol. 23, no. 1, pp. 46–49, 1977. View at: Google Scholar
71. D. J. Angus, M. Hargreaves, J. Dancey, and M. A. Febbraio, “Effect of carbohydrate or carbohydrate plus medium-chain triglyceride ingestion on cycling time trial performance,” Journal of Applied Physiology, vol. 88, no. 1, pp. 113–119, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
72. L. Misell, N. Lagomarcino, V. Schuster, and M. Kern, “Chronic medium-chain triacylglycerol consumption and endurance performance in trained runners,” Journal of Sports Medicine and Physical Fitness, vol. 41, no. 2, p. 210, 2001. View at: Google Scholar
73. V. Ööpik, S. Timpmann, L. Medijainen, and H. Lemberg, “Effects of daily medium-chain triglyceride ingestion on energy metabolism and endurance performance capacity in well-trained runners,” Nutrition Research, vol. 21, no. 8, pp. 1125–1135, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
74. Y. M. C. Liu, “Medium-chain triglyceride (MCT) ketogenic therapy,” Epilepsia, vol. 49, no. s8, pp. 33–36, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
75. A. E. Jeukendrup, W. Saris, P. Schrauwen, F. Brouns, and A. Wagenmakers, “Metabolic availability of medium-chain triglycerides coingested with carbohydrates during prolonged exercise,” Journal of Applied Physiology, vol. 79, no. 3, pp. 756–762, 1995. View at: Publisher Site | Google Scholar
76. A. Poff, C. Ari, P. Arnold, T. Seyfried, and D. D’Agostino, “Ketone supplementation decreases tumor cell viability and prolongs survival of mice with metastatic cancer,” International Journal of Cancer, vol. 135, no. 7, pp. 1711–1720, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
77. Y. H. Youm, K. Y. Nguyen, R. W. Grant et al., “The ketone metabolite [beta]-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease,” Nature Medicine, vol. 21, no. 3, pp. 263–269, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
78. D. P. D’Agostino, R. Pilla, H. E. Held et al., “Therapeutic ketosis with ketone ester delays central nervous system oxygen toxicity seizures in rats,” American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, vol. 304, no. 10, pp. R829–R836, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
79. L. C. Gormsen, M. Svart, H. H. Thomsen et al., “Ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate reduces myocardial glucose uptake and increases blood flow in humans: a positron emission tomography study,” Journal of the American Heart Association, vol. 6, no. 3, p. e005066, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
80. S. T. Henderson, J. L. Vogel, L. J. Barr, F. Garvin, J. J. Jones, and L. C. Costantini, “Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial,” Nutrition and Metabolism, vol. 6, no. 1, p. 31, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
81. E. Arnaiz, V. Jelic, O. Almkvist et al., “Impaired cerebral glucose metabolism and cognitive functioning predict deterioration in mild cognitive impairment,” Neuroreport, vol. 12, no. 4, pp. 851–855, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
82. C. X. Gong, F. Liu, and K. Iqbal, “Impaired brain glucose metabolism leads to Alzheimer neurofibrillary degeneration through a decrease in tau O-GlcNAcylation,” Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 9, no. 1, pp. 1–12, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
83. C. Messier, “Impact of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes on cognitive aging,” Neurobiology of Aging, vol. 26, no. 1, pp. 26–30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
84. S. T. Henderson, “Ketone bodies as a therapeutic for Alzheimer’s disease,” Neurotherapeutics, vol. 5, no. 3, pp. 470–480, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
85. T. B. VanItallie and T. H. Nufert, “Ketones: metabolism’s ugly duckling,” Nutrition Reviews, vol. 61, no. 10, pp. 327–341, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
86. M. Maalouf, P. G. Sullivan, L. Davis, D. Y. Kim, and J. M. Rho, “Ketones inhibit mitochondrial production of reactive oxygen species production following glutamate excitotoxicity by increasing NADH oxidation,” Neuroscience, vol. 145, no. 1, pp. 256–264, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
87. C. B. Henderson, F. M. Filloux, S. C. Alder, J. L. Lyon, and D. A. Caplin, “Efficacy of the ketogenic diet as a treatment option for epilepsy: meta-analysis,” Journal of Child Neurology, vol. 21, no. 3, pp. 193–198, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
88. J. Sirven, B. Whedon, D. Caplan et al., “The ketogenic diet for intractable epilepsy in adults: preliminary results,” Epilepsia, vol. 40, no. 12, pp. 1721–1726, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
89. M. A. McNally and A. L. Hartman, “Ketone bodies in epilepsy,” Journal of Neurochemistry, vol. 121, no. 1, pp. 28–35, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
90. A. J. Murray, N. S. Knight, M. A. Cole et al., “Novel ketone diet enhances physical and cognitive performance,” Federation of American Societies for Experimental Biology Journal, vol. 30, no. 12, pp. 4021–4032, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
91. P. J. Pinckaers, T. A. Churchward-Venne, D. Bailey, and L. J. van Loon, “Ketone bodies and exercise performance: the next magic bullet or merely hype?” Sports Medicine, vol. 47, no. 3, pp. 383–391, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
92. T. Larsen and N. I. Nielsen, “Fluorometric determination of β-hydroxybutyrate in milk and blood plasma,” Journal of Dairy Science, vol. 88, no. 6, pp. 2004–2009, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
93. N. I. Nielsen, T. Larsen, M. Bjerring, and K. L. Ingvartsen, “Quarter health, milking interval, and sampling time during milking affect the concentration of milk constituents,” Journal of Dairy Science, vol. 88, no. 9, pp. 3186–3200, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
94. B. Stubbs, K. Willerton, S. Hiyama, K. Clarke, and P. Cox, Concomitant Meal Ingestion Alters Levels of Circulating Ketone Bodies following a Ketone Ester Drink, The Physiological Society, London, UK, 2015.
95. K. Clarke, K. Tchabanenko, R. Pawlosky et al., “Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects,” Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 63, no. 3, pp. 401–408, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
96. K. Clarke, K. Tchabanenko, R. Pawlosky et al., “Oral 28-day and developmental toxicity studies of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate,” Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 63, no. 2, pp. 196–208, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
97. J. L. Van Hove, S. Grünewald, J. Jaeken et al., “D, L-3-hydroxybutyrate treatment of multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD),” The Lancet, vol. 361, no. 9367, pp. 1433–1435, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
98. H. Endo, M. Niioka, N. Kobayashi, M. Tanaka, and T. Watanabe, “Butyrate-producing probiotics reduce nonalcoholic fatty liver disease progression in rats: new insight into the probiotics for the gut-liver axis,” PLoS One, vol. 8, no. 5, Article ID e63388, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
99. K. M. Maslowski and C. R. Mackay, “Diet, gut microbiota and immune responses,” Nature Immunology, vol. 12, no. 1, pp. 5–9, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
100. K. M. Tuohy, L. Conterno, M. Gasperotti, and R. Viola, “Up-regulating the human intestinal microbiome using whole plant foods, polyphenols, and/or fiber,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 60, no. 36, pp. 8776–8782, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
101. J. M. Wong, R. De Souza, C. W. Kendall, A. Emam, and D. J. Jenkins, “Colonic health: fermentation and short chain fatty acids,” Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 40, no. 3, pp. 235–243, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
102. M. Velasquez-Manoff, “Gut microbiome: the peacekeepers,” Nature, vol. 518, no. 7540, pp. S3–S11, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
103. O. Kanauchi, T. Iwanaga, K. Mitsuyama et al., “Butyrate from bacterial fermentation of germinated barley foodstuff preserves intestinal barrier function in experimental colitis in the rat model,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 14, no. 9, pp. 880–888, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
104. H. Yadav, J. H. Lee, J. Lloyd, P. Walter, and S. G. Rane, “Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion,” Journal of Biological Chemistry, vol. 288, no. 35, pp. 25088–25097, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
105. H. J. Kim, P. Leeds, and D. M. Chuang, “The HDAC inhibitor, sodium butyrate, stimulates neurogenesis in the ischemic brain,” Journal of Neurochemistry, vol. 110, no. 4, pp. 1226–1240, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
106. Y. Yamawaki, M. Fuchikami, S. Morinobu, M. Segawa, T. Matsumoto, and S. Yamawaki, “Antidepressant-like effect of sodium butyrate (HDAC inhibitor) and its molecular mechanism of action in the rat hippocampus,” World Journal of Biological Psychiatry, vol. 13, no. 6, pp. 458–467, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
107. H. V. Lin, A. Frassetto, E. J. Kowalik Jr. et al., “Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms,” PLoS One, vol. 7, no. 4, Article ID e35240, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
108. Z. Gao, J. Yin, J. Zhang et al., “Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice,” Diabetes, vol. 58, no. 7, pp. 1509–1517, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
109. K. M. Tuohy, H. M. Probert, C. W. Smejkal, and G. R. Gibson, “Using probiotics and prebiotics to improve gut health,” Drug Discovery Today, vol. 8, no. 15, pp. 692–700, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
110. R. B. Canani, M. Di Costanzo, and L. Leone, “The epigenetic effects of butyrate: potential therapeutic implications for clinical practice,” Clinical Epigenetics, vol. 4, no. 1, p. 4, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
111. A. Alvaro, R. Sola, R. Rosales et al., “Gene expression analysis of a human enterocyte cell line reveals downregulation of cholesterol biosynthesis in response to short-chain fatty acids,” IUBMB Life, vol. 60, no. 11, pp. 757–764, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
112. J. W. Finley, J. B. Burrell, and P. G. Reeves, “Pinto bean consumption changes SCFA profiles in fecal fermentations, bacterial populations of the lower bowel, and lipid profiles in blood of humans,” Journal of Nutrition, vol. 137, no. 11, pp. 2391–2398, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
113. E. E. Canfora, J. W. Jocken, and E. E. Blaak, “Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity,” Nature Reviews Endocrinology, vol. 11, no. 10, pp. 577–591, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
114. J. Darzi, G. S. Frost, and M. D. Robertson, “Do SCFA have a role in appetite regulation?” Proceedings of the Nutrition Society, vol. 70, no. 1, pp. 119–128, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
115. A. Hague, B. Singh, and C. Paraskeva, “Butyrate acts as a survival factor for colonic epithelial cells: further fuel for the in vivo versus in vitro debate,” Gastroenterology, vol. 112, no. 3, pp. 1036–1040, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
116. J. R. Davie, “Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate,” Journal of Nutrition, vol. 133, no. 7, pp. 2485S–2493S, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
117. D. P. Stefanko, R. M. Barrett, A. R. Ly, G. K. Reolon, and M. A. Wood, “Modulation of long-term memory for object recognition via HDAC inhibition,” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 106, no. 23, pp. 9447–9452, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
118. S. G. Gray, “Epigenetic treatment of neurological disease,” Epigenomics, vol. 3, no. 4, pp. 431–450, 2011. View at: Google Scholar
119. J. Segain, D. R. De La Blétiere, A. Bourreille et al., “Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkappa B inhibition: implications for Crohn’s disease,” Gut, vol. 47, no. 3, pp. 397–403, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
120. E. L. Vieira, A. J. Leonel, A. P. Sad et al., “Oral administration of sodium butyrate attenuates inflammation and mucosal lesion in experimental acute ulcerative colitis,” Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 23, no. 5, pp. 430–436, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
121. A. Sabatino, R. Morera, R. Ciccocioppo et al., “Oral butyrate for mildly to moderately active Crohn’s disease,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 22, no. 9, pp. 789–794, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
122. A. Kotunia, J. Wolinski, D. Laubitz et al., “Effect of sodium butyrate on the small intestine,” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 55, no. 2, pp. 59–68, 2004. View at: Google Scholar
123. Y. Furusawa, Y. Obata, S. Fukuda et al., “Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells,” Nature, vol. 504, no. 7480, pp. 446–450, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
124. H. M. Hamer, D. Jonkers, K. Venema, S. Vanhoutvin, F. Troost, and R. J. Brummer, “Review article: the role of butyrate on colonic function,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 27, no. 2, pp. 104–119, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
125. D. F. MacFabe, N. E. Cain, F. Boon, K. P. Ossenkopp, and D. P. Cain, “Effects of the enteric bacterial metabolic product propionic acid on object-directed behavior, social behavior, cognition, and neuroinflammation in adolescent rats: relevance to autism spectrum disorder,” Behavioural Brain Research, vol. 217, no. 1, pp. 47–54, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
126. D. F. MacFabe, D. P. Cain, K. Rodriguez-Capote et al., “Neurobiological effects of intraventricular propionic acid in rats: possible role of short chain fatty acids on the pathogenesis and characteristics of autism spectrum disorders,” Behavioural Brain Research, vol. 176, no. 1, pp. 149–169, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
127. N. Kratsman, D. Getselter, and E. Elliott, “Sodium butyrate attenuates social behavior deficits and modifies the transcription of inhibitory/excitatory genes in the frontal cortex of an autism model,” Neuropharmacology, vol. 102, pp. 136–145, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
128. M. W. Bourassa, I. Alim, S. J. Bultman, and R. R. Ratan, “Butyrate, neuroepigenetics and the gut microbiome,” Physiological Reviews, vol. 81, pp. 1031–1064, 2001. View at: Google Scholar
129. N. I. McNeil, J. Cummings, and W. James, “Short chain fatty acid absorption by the human large intestine,” Gut, vol. 19, no. 9, pp. 819–822, 1978. View at: Publisher Site | Google Scholar
130. O. C. Velazquez, H. M. Lederer, and J. L. Rombeau, Butyrate and the Colonocyte. Dietary Fiber in Health and Disease, Springer, Berlin, Germany, 1997.
131. G. Sandle, “Salt and water absorption in the human colon: a modern appraisal,” Gut, vol. 43, no. 2, pp. 294–299, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
132. R. Havenaar, “Intestinal health functions of colonic microbial metabolites: a review,” Beneficial Microbes, vol. 2, no. 2, pp. 103–114, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
133. R. B. Canani, G. Terrin, P. Cirillo et al., “Butyrate as an effective treatment of congenital chloride diarrhea,” Gastroenterology, vol. 127, no. 2, pp. 630–634, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
134. J. Butzner, R. Parmar, C. Bell, and V. Dalal, “Butyrate enema therapy stimulates mucosal repair in experimental colitis in the rat,” Gut, vol. 38, no. 4, pp. 568–573, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
135. H. Li, Z. Gao, J. Zhang et al., “Sodium butyrate stimulates expression of fibroblast growth factor 21 in liver by inhibition of histone deacetylase 3,” Diabetes, vol. 61, no. 4, pp. 797–806, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
136. X. Zhang, D. C. Yeung, M. Karpisek et al., “Serum FGF21 levels are increased in obesity and are independently associated with the metabolic syndrome in humans,” Diabetes, vol. 57, no. 5, pp. 1246–1253, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
137. F. Hird and R. Symons, “The mechanism of ketone-body formation from butyrate in rat liver,” Biochemical Journal, vol. 84, no. 1, pp. 212–216, 1962. View at: Publisher Site | Google Scholar
138. R. Linskens, X. Huijsdens, P. Savelkoul, C. Vandenbroucke-Grauls, and S. Meuwissen, “The bacterial flora in inflammatory bowel disease: current insights in pathogenesis and the influence of antibiotics and probiotics,” Scandinavian Journal of Gastroenterology, vol. 36, no. 234, pp. 29–40, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
139. R. B. Sartor, “Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics, and prebiotics,” Gastroenterology, vol. 126, no. 6, pp. 1620–1633, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
140. A. K. Taggart, J. Kero, X. Gan et al., “(D)-β-hydroxybutyrate inhibits adipocyte lipolysis via the nicotinic acid receptor PUMA-G,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 29, pp. 26649–26652, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
141. B. Egan and D. P. D’Agostino, “Fueling performance: ketones enter the mix,” Cell Metabolism, vol. 24, no. 3, pp. 373–375, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
142. A. J. Murray and H. E. Montgomery, “How wasting is saving: Weight loss at altitude might result from an evolutionary adaptation,” Bioessays, vol. 36, pp. 721–729, 2014. View at: Google Scholar
143. C. C. Blad, K. Ahmed, A. P. Ijzerman, and S. Offermanns, “Biological and pharmacological roles of HCA receptors,” Advances in Pharmacology, vol. 62, pp. 219–250, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
144. S. Offermanns and M. Schwaninger, “Nutritional or pharmacological activation of HCA 2 ameliorates neuroinflammation,” Trends in Molecular Medicine, vol. 21, no. 4, pp. 245–255, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
145. S. Offermanns, “Free fatty acid (FFA) and hydroxy carboxylic acid (HCA) receptors,” Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 54, no. 1, pp. 407–434, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
146. S. Offermanns, S. L. Colletti, T. W. Lovenberg, G. Semple, A. Wise, and A. P. Ijzerman, “International union of basic and clinical pharmacology. LXXXII: nomenclature and classification of hydroxy-carboxylic acid receptors (GPR81, GPR109A, and GPR109B),” Pharmacological Reviews, vol. 63, no. 2, pp. 269–290, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
147. J. B. Milder, L. P. Liang, and M. Patel, “Acute oxidative stress and systemic Nrf2 activation by the ketogenic diet,” Neurobiology of Disease, vol. 40, no. 1, pp. 238–244, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
148. M. Storoni and G. T. Plant, “The therapeutic potential of the ketogenic diet in treating progressive multiple sclerosis,” Multiple Sclerosis International, vol. 2015, Article ID 681289, 9 pages, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
149. M. Sandberg, J. Patil, B. D’angelo, S. G. Weber, and C. Mallard, “NRF2-regulation in brain health and disease: implication of cerebral inflammation,” Neuropharmacology, vol. 79, pp. 298–306, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
150. H. C. Huang, T. Nguyen, and C. B. Pickett, “Phosphorylation of Nrf2 at Ser-40 by protein kinase C regulates antioxidant response element-mediated transcription,” Journal of Biological Chemistry, vol. 277, no. 45, pp. 42769–42774, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
151. J. Vriend and R. J. Reiter, “The Keap1-Nrf2-antioxidant response element pathway: a review of its regulation by melatonin and the proteasome,” Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 401, pp. 213–220, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
152. N. Wei, D. Yuan, H. B. He et al., “Saponins from Panax japonicas reduces myocardial infarction induced reactive oxygen species production and cardiomyocyte apoptosis via activation of the Nrf-2 pathway,” Advanced Materials Research, vol. 881–883, pp. 339–346, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
153. J. S. Lee and Y. J. Surh, “Nrf2 as a novel molecular target for chemoprevention,” Cancer Letters, vol. 224, no. 2, pp. 171–184, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
154. S. Braun, C. Hanselmann, M. G. Gassmann et al., “Nrf2 transcription factor, a novel target of keratinocyte growth factor action which regulates gene expression and inflammation in the healing skin wound,” Molecular and Cellular Biology, vol. 22, no. 15, pp. 5492–5505, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
155. A. Y. Shih, S. Imbeault, V. Barakauskas et al., “Induction of the Nrf2-driven antioxidant response confers neuroprotection during mitochondrial stress in vivo,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 24, pp. 22925–22936, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
156. J. M. Lee, A. Y. Shih, T. H. Murphy, and J. A. Johnson, “NF-E2-related factor-2 mediates neuroprotection against mitochondrial complex I inhibitors and increased concentrations of intracellular calcium in primary cortical neurons,” Journal of Biological Chemistry, vol. 278, no. 39, pp. 37948–37956, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
157. R. K. Thimmulappa, K. H. Mai, S. Srisuma, T. W. Kensler, M. Yamamoto, and S. Biswal, “Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide microarray,” Cancer Research, vol. 62, no. 18, pp. 5196–5203, 2002. View at: Google Scholar
158. R. K. Thimmulappa, C. Scollick, K. Traore et al., “Nrf2-dependent protection from LPS induced inflammatory response and mortality by CDDO-Imidazolide,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 351, no. 4, pp. 883–889, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
159. K. U. Tufekci, E. Civi Bayin, S. Genc, and K. Genc, “The Nrf2/ARE pathway: a promising target to counteract mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease,” Parkinson’s Disease, vol. 2011, p. 314082, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
160. X. He, H. Kan, L. Cai, and Q. Ma, “Nrf2 is critical in defense against high glucose-induced oxidative damage in cardiomyocytes,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 46, no. 1, pp. 47–58, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
161. Y. Tan, T. Ichikawa, J. Li et al., “Diabetic downregulation of Nrf2 activity via ERK contributes to oxidative stress–induced insulin resistance in cardiac cells in vitro and in vivo,” Diabetes, vol. 60, no. 2, pp. 625–633, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
162. H. Zheng, S. A. Whitman, W. Wu et al., “Therapeutic potential of Nrf2 activators in streptozotocin-induced diabetic nephropathy,” Diabetes, vol. 60, no. 11, pp. 3055–3066, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
163. J. M. Lee, J. Li, D. A. Johnson et al., “Nrf2, a multi-organ protector?” Federation of American Societies for Experimental Biology, vol. 19, no. 9, pp. 1061–1066, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
164. A. Neymotin, N. Y. Calingasan, E. Wille et al., “Neuroprotective effect of Nrf2/ARE activators, CDDO ethylamide and CDDO trifluoroethylamide, in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 51, no. 1, pp. 88–96, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
165. S. Yu, T. O. Khor, K. L. Cheung et al., “Nrf2 expression is regulated by epigenetic mechanisms in prostate cancer of TRAMP mice,” PLoS One, vol. 5, no. 1, Article ID e8579, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
166. H. Nagatomo, Y. Morimoto, A. Ogami et al., “Change of heme oxygenase-1 expression in lung injury induced by chrysotile asbestos in vivo and in vitro,” Inhalation Toxicology, vol. 19, no. 4, pp. 317–323, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
167. S. Suzuki, L. Toledo-Pereyra, F. Rodriguez, and D. Cejalvo, “Neutrophil infiltration as an important factor in liver ischemia and reperfusion injury,” Transplantation, vol. 55, no. 6, pp. 1265–1272, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
168. P. Bowman, Amelioration of Ischemia/Reperfusion Injury During Resuscitation from Hemorrhage by Induction of Heme Oxygenase-1 (HO-1) in a Conscious Mouse Model of Uncontrolled Hemorrhage, DTIC Document, 2012.
169. R. Hinkel, B. Petersen, M. Thormann et al., “hHO-1 overexpression in transgenic pigs is cardioprotective after acute myocardial ischemia and reperfsuion,” Circulation, vol. 120, no. 18, p. S1042, 2009. View at: Google Scholar
170. T. Yoshida, M. Watanabe, D. T. Engelman et al., “Transgenic mice overexpressing glutathione peroxidase are resistant to myocardial ischemia reperfusion injury,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 28, no. 8, pp. 1759–1767, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
171. N. S. Dhalla, A. B. Elmoselhi, T. Hata, and N. Makino, “Status of myocardial antioxidants in ischemia–reperfusion injury,” Cardiovascular Research, vol. 47, no. 3, pp. 446–456, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
172. W. Dong, Y. Jia, X. Liu et al., “Sodium butyrate activates NRF2 to ameliorate diabetic nephropathy possibly via inhibition of HDAC,” Journal of Endocrinology, vol. 232, no. 1, pp. 71–83, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
173. X. Chen, W. Su, T. Wan et al., “Sodium butyrate regulates Th17/Treg cell balance to ameliorate uveitis via the Nrf2/HO-1 pathway,” Biochemical Pharmacology, vol. 142, pp. 111–119, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
174. X. Hu, K. Zhang, C. Xu, Z. Chen, and H. Jiang, “Anti-inflammatory effect of sodium butyrate preconditioning during myocardial ischemia/reperfusion,” Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 8, no. 1, pp. 229–232, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
175. S. Yano and D. F. Tierney, “Butyrate increases catalase activity and protects rat pulmonary artery smooth muscle cells against hyperoxia,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 164, no. 3, pp. 1143–1148, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
176. M. E. Walsh, A. Bhattacharya, K. Sataranatarajan et al., “The histone deacetylase inhibitor butyrate improves metabolism and reduces muscle atrophy during aging,” Aging Cell, vol. 14, no. 6, pp. 957–970, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright

Copyright © 2018 Franco Cavaleri and Emran Bashar. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Kehotan tarkkaavaisuuteen ja avoimeen mieleen, koska tämä voi järkyttää herkempiä lukijoita. LDL ei ole kolesterolia! Paha kolesteroli on sellainen kummitusjuttu?

Pahamainen LDL on lipoproteiini (Low Density Lipoprotein), eli kuljetusmolekyyli, jota elimistö tarvitsee triglyseridien, kolesterolin ja rasvaliukoisten vitamiinien kuljettamiseen verenkierrossa.

LDL on kuin pizzataksi, joka kuljettaa ravintoa nälkäisille soluille.

Elimistö saa kolesterolia ravinnosta ja syntetisoi sitä itse soluissa tapahtuvasssa kolesterolisynteesissä. Kolesterolisynteesin lopputuotteita ovat mm. ruoansulatusneste, steroidihormonit, kuten testosteroni ja estrogeeni sekä kalsiumin homeostaasia ja immuunijärjestelmää säätelevä D-vitamiini. Elimistö tarvitsee välttämättä kaikkia näitä.

Koska kolesteroli on elämälle välttämätön steroli, elimistö pyrkii pitämään kolesterolin määrän tasaisena. Ravinnosta saatu kolesteroli vähentää soluissa tapahtuvaa kolesterolisynteesiä.

Ei liene sattumaa, että samalla kun miesten kolesteroli laskee, yhä useampi mies huomaa kärsivänsä testosteronin vajauksesta. Mieskunto laskee samaa tahtia kolesterolin kanssa. Voiko se olla sattumaa? Ehkä, mutta epäilen vahvasti?

Nykyisen lääketieteellisen paradigman karikatyyri on seuraava: laske kolesterolia statiineilla, nosta testoja lääkkeillä, sairastu metaboliseen oireyhtymään ja diabetekseen, korjaa korkea verensokeri metformiinilla tai insuliinilla, syö ohjeiden mukaan riittävästi sokeria ja vedä helvetisti verenpaine-, verensokeri- ja muita lääkkeitä. Syö lääkkeitä lääkkeiden aiheuttamiin sivuoireisiin, äläkä missään nimessä hairahdu ketogeeniseen ruokavalioon, koska siitä voit sairastua! Tuo voisi olla tinfoil-tuesdayn big pharma-hupailu, mutta surullista kyllä se on hyvin lähellä arkista totuutta.

Multippeliskleroottisesti suuntautuneena onnen kerjäläisenä pääsin osaksi institutionalisoitua medikalisaatiota. Etenevään multippeliskleroosiin ei tunneta oireita hidastavaa, tai parantavaa hoitoa, mutta minulla oli reseptillä parhaimmillaan kymmenkunta erilaista droppia ja nappia. Ja voi pojat, että rouskin uskollisesti erilaisia pillereitä ja palleroita, kunnes havahduin siihen, että jokainen syömäni lääke loi tarpeen uudelle lääkkeelle: lepovapinaa korjaavat lääkkeet edellyttivät vastapainoksi lihasrelaksantteja jne.

Oloni oli saamaton, tyhjämielinen, ahdistunut ja fyysisesti heikko. Älkää ymmärtäkö väärin: osa lääkkeistä on potilaille elintärkeitä ja välttämättömiä, mutta kaikki lääkkeet eivät ole kaikille välttämättömiä ja elintärkeitä. Siinä on merkittävä ero. Suunta on aivan väärä, jos meidät medikalisoidaan parhaassa iässä.

Syö, juo, liho, liiku, laihdu, mies, nainen!

Jokainen kolmekymppinen tarvitsee pian oman dosetin. Päivittäinen ääkecocktail on uskonnollinen rituaali, joka pitää kehon kasassa ja maailman radallaan. Mutta ei helvetti! Minun mielestäni ei ole tervettä tai normaalia, että jo kolme- ja nelikymppiset syövät päivittäin 5-10 reseptilääkettä statiineista masennuslääkkeisiin ja närästyslääkkeistä verenohennuslääkkeisiin. Jossain on nyt menty pahasti metsään. Ilmiö on globaali.

Suomessa on puoli miljoonaa diabeetikkoa ja saman verran verenpainelääkkeitä syöviä. Masennuslääkkeitä määrätään yhä nuoremmille ja yhä lievemmillä perusteilla. Joka toinen lapsi sairastaa ADHD:tä ja joka toinen ADD:tä. Terveitä lapsia mahtuu kourallinen tiuhun. Lähes kaikki suomalaiset kärsivät närästyksestä, ummetuksta, turvotuksesta, vitutuksesta ja muista ruoansulatus- ja suolistovaivoista.

Pahaa kolesterolia ei oikeastaan ole olemassa sen enempää kuin yksisarvisia, vampyyrejä tai ihmissusia. On olemassa vain kolesterolia ja erilaisia kolesterolia kuljettavia molekyylejä.

Jos muutat kolesterolimolekyylissä yhdenkin atomin paikan, se ei enää ole kolesterolia. LDL ja HDL ovat kuljetusmolekyylejä, jotka sisältävät samaa kolesterolia, mutta toinen on pahaa kolesterolia ja toinen hyvää kolesterolia.

Mitä se kolesteroli on?

Dave Feldman on käyttänyt vuosikymmenen vastatakseen tähän kysymykseen ja selvittääkseen, mitä kolesteroli oikeasti on. Tutustutaan Feldmanin havaintoihin.

Jos noudatat vähähiilihydraattista ja runsaasti rasvaa sisältävää ketogeenistä ruokavaliota, sinun on hyvä ymmärtää muutama asia kolesterolista ja siitä, kuinka kolesteroli liittyy valitsemaasi elämäntapaan.

Kolesterolista liikkuu paljon kummallisia ja kauhistuttavia juttuja. Osa niistä on totta. Hapettuneet lipoproteiinit ovat todellakin terveydelle haitallisia ja voivat ennustaa sydän- ja verisuonitauteja. Kolesterolia voi kumuloitua verisuonten seinämiin, mutta kysymys kuuluu: onko kolesterolin kumuloituminen verisuonten endoteeleihin syy vai seuraus. Tästä, kuten kaikista asioista, on vähintään kaksi keskenään kinastelevaa näkemystä.

Tässä jutussa käsitellään kolesterolia ensiksi hyvin yksinkertaisella ja yleisellä tavalla. Tämä ei ole täydellinen selvitys kolesterolista. Tätä on yksinkertaistettu tarkoituksella, jotta se olisi helpompi lukea ja ymmärtää. Kirjoituksen toisessa osassa siirrytään vaikeammin sulaviin rasva- ja kolesterolijuttuihin ja lopuksi luodaan katsaus todisteisiin, jotka kyseenalaistavat lipidihypoteesin.

Ennen kuin tutustutaan kolesteroliin, hiljennytään rasvaisten juttujen ja rasvasta saadun energian äärelle. Mitä ruoka ylipäätään on? Mitä rasva on? Mieti sitä hetki. Onko ruoka makaroonilaatikkoa, katkarapusalaattia vai sisäfilepihvi pippurikastikkeella? Ehkä maksalaatikkoa ja puolukkahilloa?

Ihan sama, mitä suuhusi lapioit. Ruoka on elimistölle ensisijaisesti energiaa ja rakennusaineita.

Kaikki elävät organismit muodostuvat ahneista soluista, jotka himoitsevat sokeria, rasvaa ja välttämättömiä ravinteita. Sydän koostuu soluista. Aivot koostuvat soluista. Jokainen solu sisältää kolesterolia ja rasvaa. Puolet aivojen kuivapainosta on rasvaa. Neljännes kehon kolesterolista on aivoissa. Äidin rintamaito sisältää runsaasti myrkyllistä tyydyttynyttä rasvaa ja kolesterolia. Yrittääkö luonto myrkyttää imeväiset?

Hyvä Jumala! Miksei äidinmaito voisi olla kuin kolesterolitonta, laktoositonta, ja rasvatonta monityydyttämätöntä sokeripitoista teollista mönjää?

Biljoonien solujen solupilvet muodostavat jalat, kädet, sormet, varpaat jne. Me ihmiset olemme eräänlaisia mutualistisesti toimivia soluparvia, jotka sekoilevat erilaisten mikrobien kanssa. Kaikki kehon solut ja kehon ulkopuoliset mikrobit janoavat energiaa ja rakennusaineita, jotta ne voivat jakautua.

Solut jakautuvat mitoosissa. Ex nihilo nihil fit – mitään ei synny tyhjästä. Solut tarvitsevat erilaisia aineita uusiutuakseen. Yksi solujen uusiutumisen tarvitsema aine on kolesteroli.

Ja joka Jumalan siunaama päivä noin 200 grammaa soluja uusiutuu sinussakin. Se edellyttää rakennuspalikoita (proteiineja, rasvoja ja suojaravinteita, kuten vitamiineja ja mineraaleja) sekä energiaa (hiilihydraatteja ja rasvaa). Solujen jakautumiseen tarvitaan myös kolesterolia.

Entä kuinka ravinnon sisältämä energia pääsee lautaselta elimistön kaikkiin soluihin ja sinne pikkuvarpaan päähän asti?

Valtaosa soluista ottaa energiaa vereen imeytyneistä ravinteista. Solujen yleisin energialähde on hiilihydraattien sisältämä glukoosi (sokeri). Hiilihydraatit pilkotaan ruoansulatuskanavassa yksittäisiksi sokerimolekyyleiksi, jotka imeytyvät ohutsuolesta verenkiertoon. Verenkierrossa glukoosi pääsee kaikkialle kehoon, sinne pikkuvarpaan päähän asti, jolloin nälkäiset solut voivat napata verenkierrosta joitain ravinteita itselleen.

Solujen ruokailu tapahtuu insuliinin avulla. Insuliini ja glukagoni orkestroivat energia-aineenvaihduntaa energiantuotannosta energian varastointiin. Ilman insuliinia solut eivät pysty tehokkaasti ottamaan verenkierrosta ravintoa, mutta jos insuliinia on liikaa, solut kyllästyvät, eivätkä enää reagoi insuliiniin halutulla tavalla.

Elimistö haluaa pitää sokeriaineenvaihdunnan tasapainossa. Nykyinen elämäntapa ei tue sokeri- ja insuliiniaineenvaihdunnan tasapainoa. Jatkuvasti korkea verensokeri ja insuliini vaurioittavat verisuonia ja elimiä altistaen insuliiniresistenssille, metaboliselle oireyhtymälle (mikä itse asiassa on vain toinen nimitys insuliiniresistenssille), diabetekselle, lihomiselle, Alzheimerin taudille ja sydän- ja verisuonitaudeille.

Glukoosin ohella rasva on myös tärkeä energialähde soluille. Esimerkiksi sydänlihaksen solut hapettavat pitkäketjuisia rasvahappoja betaoksidaatiossa.

Solut saavat rasvahappoja verenkierrosta, mutta hieman eri tavalla kuin glukoosia. Glukoosi voi antautua verenkierron vietäväksi, mutta rasvahapot eivät voi. Rasvahapot tarvitsevat kyydin!

Rasvahapot ja veri ovat kuin öljy ja vesi: ne eivät sekoitu keskenään. Rasvahapot ovat siis hydrofobisia

Rasvahappojen kuljetuksesta vastaa lipoproteiinit. Ensiksikin elimistö pakkaa kolme rasvahappoa yhdistelmämolekyyleiksi, joita kutsutaan triglyserideiksi. Triglyseridit ovat nisäkkäiden tärkein rasva. Ne muodostuvat kolmesta rasvahaposta ja glyseroliosasta (tri-glyseridi).

Seuraavaksi keho valmistaa rasvahapoille kuljetusvälineen. Tämä rasvahappoja kuljettava taksi on lipoproteiini. Perinteisissä tulkinnoissa  LDL-lipoproteiineja kutsutaan pahaksi kolesteroliksi. Lipoproteiineja on useita erilaisia. Kullakin on oma tarkoituksensa ja oma reittinsä.

Itse asiassa sellainen lipoproteiini, joka toimittaa kaikkia rasvahappoja, tunnetaan hyvin pienitiheyksisenä lipoproteiinina – tai VLDL:nä (Very Low Density Lipoprotein). Pakettien toimittamisen jälkeen se muuttuu matalatiheyksiseksi lipoproteiiniksi – mutta luultavasti tunnet sen jo lyhenteellä LDL (Low Density Lipoprotein) tai vain pahana kolesterolina.

Kolesteroli on steroideihin kuuluva tyydyttymätön, rengasrakenteinen, veteen liukenematon kiteinen alkoholi, joka ei triglyseridiserkkujensa tapaan sekoitu vereen. Kolesteroli hylkii vettä.

Lääketieteellisessä maailmassa triglyseridi- ja kolesterolimolekyylejä kutsutaan yleisesti lipideiksi. Lipidit hylkivät vettä, joten niitä sanotaan hydrofobisiksi (hydro = vesi, fobinen = hylkivä).

Elimistöllä voi olla syitä kolesterolin saatavuudelle myös verenkierrossa, mutta palataan siihen tuonnempana. On vielä muutama muu vesikammoinen paketti, jotka keho haluaa toimittaa soluihin kyydillä: nimittäin rasvaliukoiset A-, E-, D- ja K-vitamiinit.

Pitäisikö kehon valmistaa erillinen lipoproteiinitaksi kullekin näistä molekyyleistä?

Elimistö pakkaa kaikki munat tehokkaasti samaan koriin: lipoproteiiniin. Ihmiskeho on hämmästyttävän älykkäästi kehittynyt ja joustava. Elämä on kehittänyt eräänlaisen FedEx-kuljetuspalvelun kaikille solujen tarvitsemille vesikammoisille elementeille. Se ei ole ihmisen suuri saavutus, sillä kolesteroli on välttämätöntä kaikelle elämälle.

Suurin osa kolesterolista, jota ei käytetä solujen uusiutumiseen, kierrätetään muihin käyttötarkoituksiin, kuten steroidihormonien tai sappinesteen tuotantoon.

Olet ehkä kuullut sanottavan, että triglyseridit lisääntyvät vähähiilihydraattisella ruokavaliolla. Se ei täsmälleen ottaen ole totta.

Itse asiassa rasvassa rietastelevien LCHF-ketohörhöjen verikokeissa triglyseridipitoisuudet ovat alhaisempia, kuin teveellistä 40-60 prosenttista sokeridieettiä noudattavilla ravitsemusneuvottelukunnan ohjeiden mukaista ruokavaliota suosivilla verrokki-ihmisillä.

Hiljattain ystäväni mittautti veriarvot. Vuoden ketogeenisen ruokavalion jälkeen triglyt olivat optimaaliset, trigly-HDL-suhde optimaalinen, HDL erinomainen ja LDL:n määrässä ei ollut tapahtunut muutosta suhteessa esiketoilevaan aikaan. Sen sijaan hän oli pudottanut painoa 19 kiloa, päässyt verenpainelääkkeistä ja laskenut verensokerin esidiabeettiselta tasolta optimaaliseksi. Lääkäri oli aiheellisen huolestunut,..

Analogia: Verenkierto on kuin liikenneväylä. Tehtaat, eli solut, tarvitsevat ravinteita ja energiaa. Välillä liikenne ruuhkautuu. Erityisesti niin tapahtuu ruokailun jälkeen, jolloin veressä on runsaasti erilaisia ravinteita matkalla soluihin. Verikoe kertoo miten aktiivista työmatkaliikenne on. Se kertoo kuinka paljon glukoosia tai rasvaa on matkalla soluihin. Se ei kuitenkaan suoraan kerro, kuinka paljon ja kuinka tehokkaasti solut käyttävät ko. ravintoaineita.

Tyypin 2 diabeteksen yleinen oire on, että veressä on erittäin paljon glukoosia myös silloin kuin työmatkaliikenne ei ole aktiivista. Tämä kertoo siitä, että glukoosin pääsy soluihin on heikentynyt. Aikuistyypin diabeetikot ovat insuliiniresistenttejä. Insuliiniresistentit solut ovat ikään kuin lakossa. Ne eivät reagoi insuliiniin toivotulla tavalla. Insuliiniresistentit solut päästävät vain vähän ravinteita soluun. Seurauksena on, että solulaitteet ja solut surkastuvat ja kuolevat energianpuutteeseen.

Samalla verenkierron työmatkaliikenne uhkaa kirjaimellisesti puuroutua, sillä glukoosi aiheuttaa veressä glykaatiota, joka tekee verestä siirappia. Se kohottaa verenpainetta, ja on muutenkin rinnastettavissa kymmenen auton ketjukolariin Länsi- tai Itäväylällä.

Diabetesta sairastavat voivat syödä saman määrän ruokaa kuin terveet, mutta diabeetikon verensokeri nousee korkeammaksi ja laskee hitaammin insuliinin heikentyneen vaikutuksen vuoksi.

Insuliiniresistenssit solut eivät saa energiaa yhtä tehokkaasti kuin terveet solut. Se voi lisätä nälkää säätelevien hormonien, kuten greliinin eritystä, jolloin olo on nälkäinen pian syömisen jälkeen.

Veren glukoosista on päästävä eroon, koska muuten se tukkii suonet glykatoitumalla muiden ravinteiden kanssa.

Osa glukoosista säilötään rasvasoluihin, joiden insuliinisensitiivisyys säilyy lihassoluja kauemmin. Osan elimistö yrittää pissata pois. Siksi diabetesta sairastavien virtsaneritys lisääntyy.

Hyvin yleinen uniapnea johtuu erään hypoteesin mukaan myös korkeasta verensokerista, joka kuluttaa B1-vitamiinia; tiamiini on välttämätön vitamiini aivojen hengityskeskuksen autonomisen toiminnan säätelyssä. Tiamiinin puute aiheuttaa beriberiä ja SIDS-oireyhtymää (kätkytkuolema). Yksinkertaisin ja halvin tapa helpottaa uniapneaa on laskea verensokeria ja varmistaa B1-vitamiinin riittävä saanti.

Jos olet vähentänyt hiilihydraatteja ja saat energiasi pääasiassa rasvasta, solusi ottavat rasvaa tehokkaasti verenkierrosta. Vaikka ruokavalio sisältäisi enemmän rasvaa ja kolesterolia, niiden määrä verenkierrossa laskee, koska solut ottavat verenkierrosta glukoosin puutteessa rasvaa ja kolesterolia tehokkaammin.

Toinen yleinen oletus ketogeenisestä ruokavaliosta on, että suurin osa energiasta saadaan ketoneista, koska ketogeeninen ruokavalio johtaa ketoosiin. Maksa valmistaa ketogeenisellä ruokavaliolla energiasubstraateiksi kelpaavia ketoaineita vapaista rasvahapoista, mutta vaikka ketoaineiden tuotanto ja käyttö lisääntyy, ne ovat toissijainen energianlähde. Ensisijainen energianlähde ovat vapaat rasvahapot,joita hapetetaan energiaksi betaoksidaatiossa. Toisaalta aivojen soluille ketoaineet, kuten beta-hydroksibutyraatti, ovat optimaalista ravintoa.

Entä kuinka vapaat rasvahapot pääsevät soluihin, jossa niitä hapetetaan energiaksi? Vapaat rasvahapot kuljetetaan soluihin LDL-kuljetusmolekyylien kuljettamina. Siis se paha kolesteroli vie ruokaa soluille. Aika paha, vai mitä luulet?

Hiilihydraatteja rajoittavalla ruokavaliolla elimistön on korvattava glukoosin puute ja liikuteltava enemmän triglyseridejä solujen polttoaineeksi, koska suurin osa energiasta otetaan rasvasta. Ruokavalion vaikutuksesta veren triglyseriditasot laskevat, koska solut ottavat rasvaa vastaan ja hapettavat siitä energiaa.

Veren rasva- ja kolesteroliarvot korjaantuvat jo kolmessa kuukaudessa. Samalla verenpaine ja paino laskevat. Lue tästä!

1. Solut tarvitsevat energiaa
2. Rasvaisella ruokavaliolla solujen ensisijainen energialähde on triglyseridit
3. Triglyseridit kuljetetaan soluihin hyvin pienitiheyksisissä lipoproteiineissa (VLDL), jotka lopulta muuttuvat pienitiheyksisiksi lipoproteiineiksi (LDL)
4. Kaikki hyvin pienitiheyksiset lipoproteiinit (VLDL) sisältävät sekä triglyseridejä että kolesterolia (mutta enimmäkseen triglyseridejä)

Meidät on ehdollistettu uskomaan, että kolesteroli on tosi paha asia. Niin yksinkertaista se ei suinkaan ole. Kolesteroli voi tietyissä tilanteissa kasvattaa sairastumisen riskiä, mutta laajasti ottaen elimistömme ja itse asiassa elämä itsessään on täysin riippuvainen kolesterolista.

Lipoproteiini on hieman kuin postin pakettiauto. Se kuljettaa triglyserdien lisäksi kolesterolia ja rasvaliukoisia vitamiineja. Kolesterolin osuus lipoproteiinin lastista on hyvin niukka.

Kolesteroli kierrätetään enimmäkseen takaisin maksassa. Kolesterolin olemassaolo itsessään ei ole riski. Riski syntyy lipoproteiinien oksidoituessa ja tulehdustilanteissa.

Tämä on kolesterolista käytävän tulehduskeskustelun ydin. Vahingoittaako kolesteroli verisuonia? Vai onko kolesteroli laastari, joka paikkaa verisuoniin syntyneitä vaurioita? Perinteinen muna-kana-kysymys siis!

Monet arvovaltaiset tutkijat, lääkärit ja laitokset ovat kallistuneet jälkimmäisen hypoteesin kannattajiksi. Kolesterolikeskustelua tärkeämpää olisi varoittaa korkean verensokerin, hyperinsulinemian, insuliiniresistenssin ja diabeteksen aiheuttamista sydän- ja verisuonitautiriskeistä. Ne nimittäin ovat hyvin todellisia riskejä yli puolelle miljoonalle suomalaiselle diabeetikolle.

2. osa: Mitä se kolesteroli siis on?

Tämä on astetta laajempi ja teknisempi selitys kolesterolista. Kolesteroli (tulee antiikin Kreikan sanoista chole– (sappi) ja stereos (kiinteä), jota seuraa alkoholin kemiallinen loppuliite -ol) on orgaaninen molekyyli.

Se on steroli (tai modifioitu steroidi), siis eräänlainen lipidi. Kolesterolia biosyntetisoituu kaikissa eläinsoluissa, ja se on olennainen eläinsolukalvojen rakenteellinen komponentti. Kolesteroli toimii myös esiasteena steroidihormonien, sappihapon ja D-vitamiinin biosynteesissä.

Kolesteroli on tärkein kaikkien eläinten syntetisoima steroli. Selkärankaisilla maksan solut tuottavat tyypillisesti suurimman osan kolesterolista. Sitä ei ole prokaryooteilla (bakteereilla ja arkeilla), vaikka on olemassa joitain poikkeuksia, kuten Mycoplasma, jotka edellyttää kasvua varten kolesterolia.

François Poulletier de la Salle tunnisti kolesterolin kiinteässä muodossa sappikivissä ensimmäisen kerran vuonna 1769. Vasta vuonna 1815 kemisti Michel Eugène Chevreul nimitti yhdisteen ”kolesteriiniksi”.

Kolesteroli on välttämätöntä elämälle, ja jokainen solu kykenee syntetisoimaan sen monimutkaisen 37-vaiheisen prosessin avulla. Tämä alkaa mevalonaatti- tai HMG-CoA-reduktaasireitillä, joka on statiinilääkkeiden kohde, joka käsittää ensimmäiset 18 vaihetta. Tätä seuraa 19 lisävaihetta saadun lanosterolin muuttamiseksi kolesteroliksi.

Mies, joka painaa 68 kg, syntetisoi normaalisti noin 1 gramman (1000 mg) kolesterolia päivässä, ja hänen kehossaan on noin 35 g kolesterolia (lähinnä solukalvoissa). Tyypillinen päivittäinen kolesterolin saanti ravinnosta Yhdysvalloissa on 307 mg.

Suurin osa nautitusta kolesterolista on esteröitynyttä, minkä vuoksi se imeytyy suolesta elimistöön hyvin huonosti. Elimistö kompensoi myös nautittavan kolesterolin meytymistä vähentämällä omaa kolesterolisynteesiään. Näistä syistä ravinnon sisältämällä kolesterolilla on seitsemän – kymmenen tuntia nauttimisen jälkeen vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta veren kolesterolipitoisuuksiin.

Mutta kolesterolin saanti ravinnosta nostaa kolesterolipitoisuutta seitsemän ensimmäisen tunnin aikana ruokailun jälkeen. Tämä johtuu siitä, että lipoproteiinit (jotka kuljettavat kaikkia elimistöön imeytyneitä lipidejä solujen ulkopuolella) jakautuvat kehon ympäri solunulkoiseen veteen, Tämän vuoksi pitoisuudet kasvavat.

Kasvit eivät tuota kolesterolia, mutta ne tuottavat fytosteroleja, jotka ovat kemiallisesti samanlaisia aineita. Samankaltaisuutensa vuoksi ne voivat kilpailla kolesterolin kanssa suoliston takaisinimeytymisestä ja siten vähentää kolesterolin reabsorptiota.

Kun suoliston vuoraussolut imevät fytosteroleja kolesterolin sijasta, ne erittävät tavallisesti fytosterolimolekyylit takaisin ruoansulatuskanavaan, mikä on tärkeä suojamekanismi. Luonnossa esiintyvien kasvisterolien ja stanolien sisältämien fytosterolien saanti vaihtelee välillä ~ 200–300 mg päivässä syömistottumuksista riippuen. Kasvisruokavalioissa fytosterolien saanti voi kasvaa 700 mg:n vuorokausisaantiin.

Kolesteroli muodostaa noin 30% kaikista eläinsolujen kalvoista eli membraaneista. Sitä tarvitaan solukalvojen rakentamiseksi ja ylläpitämiseksi. Kolesteroli moduloi kalvojen juoksevuutta fysiologisten lämpötilojen alueella. Kunkin kolesterolimolekyylin hydroksyyliryhmä on vuorovaikutuksessa kalvoa ympäröivien vesimolekyylien kanssa, samoin kuin kalvon fosfolipidien ja sfingolipidien napapäät, kun taas iso steroidi- ja hiilivetyketju on upotettu kalvoon, polaarisen rasvahappoketjun rinnalla.

Muut lipidit

Kolesteroli lisää kalvopakkauksia vuorovaikutuksessa fosfolipidirasvahappoketjujen kanssa, mikä muuttaa kalvon juoksevuutta ja ylläpitää kalvon eheyttä siten, että solujen ei tarvitse rakentaa erillisiä soluseiniä (kuten kasvien ja useimpien bakteerien). Kalvo pysyy vakaana ja kestävänä olematta jäykkä, jolloin solut voivat muuttaa muotoa ja soluelimet liikkua.

Kolesterolin tetrasyklisen renkaan rakenne edistää solukalvon juoksevuutta, koska molekyyli on trans-konformaatiossa, joka tekee kolesterolin sivuketjun paitsi jäykäksi, myös tasomaiseksi. Tässä rakenteellisessa roolissa kolesteroli vähentää neutraalien liuenneiden aineiden, sekä vety- ja tatriumionien plasmakalvon läpäisevyyttä.

Kolesteroli vaikuttaa solunsisäisessä kuljetuksessa, solujen signaloinnissa ja hermoissa kulkevien signaalien johtamisessa. Kolesteroli on välttämätön invasiivisten caveolae- ja klatrriinipäällysteisten kuoppien rakenteelle ja toiminnalle, mukaan lukien caveolasta riippuvainen ja klathriinista riippuvainen endosytoosi.

Kolesterolin roolia tämän tyyppisessä endosytoosissa voidaan tutkia käyttämällä metyylibeta-syklodekstriiniä (MβCD) kolesterolin poistamiseksi plasmamembraanista. Kolesteroli säätelee substraatin esittelyn biologista prosessia ja entsyymejä, jotka käyttävät substraatin esittelyä aktivoitumismekanismina. (PLD2) on hyvin määritelty esimerkki entsyymistä, joka aktivoituu substraatin esittämisen avulla. Entsyymi palmitoyloidaan*, jolloin entsyymi kulkeutuu kolesterolista riippuvaisiin lipididomeeneihin, joita kutsutaan joskus ”lipidilautoiksi”.

*Palmitoylaatio tapahtuu, kun rasvahappoihin sitoutuu kovalenttisesti kalvoproteiini, kuten palmitiinihappo, johon on sitoutunut kysteiini ( S -palmitoylation) ja harvemmin seriini tai treoniini. Palmitoylaation tarkka toiminta riippuu tarkasteltavasta proteiinista. Palmitoylaatio lisää proteiinien hydrofobisuutta ja myötävaikuttaa niiden kalvoyhdistelmään. Palmitoylaatiolla näyttää myös olevan merkittävä rooli proteiinien solunsisäisessä liikenteessä membraaniosastojen välillä sekä proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen moduloinnissa . Toisin kuin prenylaatio ja myristoylaatio, palmitoylaatio on yleensä palautuva,k koska palmitiinihapon ja proteiinin välinen sidos on usein tioesterisidos. Käänteisen reaktion nisäkkään soluissa katalysoivat asyyli-proteiini tioesteraasit (APT) solujen sytosolissa ja palmitoyyli-proteiinin tioesteraasit lysosomeissa. Koska palmitoylaatio on dynaaminen, translaation jälkeinen prosessi, solun uskotaan käyttävän sitä muuttavan proteiinin solunsisäistä sijaintia, proteiini-proteiini-vuorovaikutusta tai sitoutumiskapasiteettia. Esimerkki palmitoylaation läpikäyvästä proteiinista on hemagglutiniini , membraaniglykoproteiini, jota influenssa-virus käyttää isäntäsolureseptoreihin kiinnittymiseen. Lukuisten entsyymien palmitoylaatiojaksot on tunnistettu viime vuosina, mukaan lukien: H-Ras , Gsα , β2-adrenerginen reseptori ja endoteelin typpioksidisyntaasi (eNOS). Signaalitransduktiossa G-proteiinin kautta a-alayksikön palmitoylaatio, y-alayksikön prenylaatio ja myristoylaatio osallistuvat G-proteiinin sitomiseen plasmakalvon sisäpintaan niin, että G-proteiini voi olla vuorovaikutuksessa reseptorinsa kanssa. S-palmitoylaation tekevät yleensä proteiinit, joilla on DHHC-domeeni . Ei-entsymaattisissa reaktioissa on poikkeuksia. Asyyliproteiinitioesteraasi (APT) katalysoi käänteisen reaktion. Myös muut asyyliryhmät, kuten stearaatti tai oleaatti, hyväksytään usein kasvien ja virusten proteiineissa, mikä tekee S-asyloinnista käyttökelpoisemman nimen. Noin 40% synaptisista proteiineista löydettiin palmitoylomeista. Palmitoylaatio välittää proteiinin affiniteetin lipidilauttoihin ja helpottaa proteiinien klusteroitumista. Klusterointi voi lisätä kahden molekyylin läheisyyttä. Vaihtoehtoisesti klusterointi voi sitoa proteiinin pois substraatista. Esimerkiksi fosfolipaasi D:n (PLD) palmitoylaatio erottaa entsyymin pois substraatistaan fosfatidyylikoliinista. Kun kolesterolitasot laskevat tai PIP2-tasot lisäävät palmitaatin välittämää lokalisoitumista , entsyymi siirtyy PIP2:een, jossa se kohtaa substraatinsa ja on aktiivinen substraatin esittämisen kautta . Tärkein proteiinin klustereiden välittäjä synapsissa on postsynaptisen tiheyden ( 95 kD) proteiini PSD-95 . Kun tämä proteiini palmitoyloidaan, se rajoittuu kalvoon. Tämän kalvoon kohdistuvan rajoituksen avulla se voi sitoutua postsynaptiseen kalvoon ja klusteroida sen . Presynaptisessa hermosolussa SNAP-25:n palmitoylaatio ohjaa sen jakautumaan solukalvoon ja antaa SNARE- kompleksin hajota vesikkelifuusion aikana. Tämä tarjoaa palmitoylaatiolle roolin välittäjäaineiden vapautumisen säätelyssä . Delta-kateniinin palmitoylaatio näyttää koordinoivan aktiivisuudesta riippuvia muutoksia muistinmuodostukseen osallistuvissa synaptisissa adheesiomolekyyleissä, synapsiorakenteessa ja reseptoripaikannuksissa. Gefyriinin palmitoylaation on raportoitu vaikuttavan GABAergisiin synapseihin. Palmitoylaatio – https://fi.qaz.wiki/wiki/Palmitoylation

Fosfolipaasi D:n substraatti on fosfatidyylikoliini (PC), joka on tyydyttymätön ja jota on vähän lipidilautoissa. PC lokalisoituu solun häiriintyneelle alueelle yhdessä monityydyttymättömän lipidifosfatidyyli- inositoli 4,5-bisfosfaatin (PIP2) kanssa. PLD2:lla on PIP2:ta sitova domeeni.

Kun PIP2-pitoisuus membraanissa kasvaa, PLD2 poistuu kolesterolista riippuvaisista domeeneista ja sitoutuu PIP2:een, missä se sitten saa pääsyn substraatti-PC:hen ja aloittaa katalyytin substraatin esityksen perusteella.

Solujen signallointi

Kolesteroli on osallisena myös solujen signalointiprosesseissa, mikä auttaa lipidilautojen muodostumista plasmamembraanissa. Prosessi tuo korkean toisioviestimolekyylikonsentraation reseptoriproteiinit esiin. Kolesteroli ja fosfolipidit (sähköeristimet), voivat monella tavalla helpottaa sähköimpulssien siirtonopeutta hermokudosta pitkin.

Monissa hermokuiduissa runsaasti kolesterolia sisältävä myeliinivaippa (joka on peräisin tiivistetyistä Schwannin solukalvokerroksista) tarjoaa eristeen sähköisten impulssien tehokkaammalle johtamiselle. Myeliinivaipan vaurioituminen esimerkiksi multippeliskleroosissa hidastaa tai katkaisee hermostossa kulkevia sähköisiä impulsseja, jolloin aivojen lähettämät toimintakäskyt eivät aina saavuta lihaksia.

Demyelinaation (Schwann-solujen surkastuminen) uskotaan olevan osa multippeliskleroosin patogeneesiä. Multippelisklerootikkona minulla on siis oma lehmä ojassa. Minä tunnen kolesterolin hieman eri merkityksessä, kuin monet muut. Minä näen kolesterolin hermovälittäjiä suojaavien myeliinivaippojen välttämättömänä rakennusaineena.

Kolesteroli sitoutuu ja vaikuttaa useiden ionikanavien, kuten nikotiiniasetyylikoliinireseptorin, GABA A-reseptorin ja sisäänpäin suuntautuvan kaliumkanavan välityksellä. Kolesteroli aktivoi myös estrogeeniin liittyvän alfa-reseptorin (ERRα) ja se voi olla reseptorin endogeeninen ligandi.

Reseptorin rakenteeltaan aktiivinen luonne voidaan selittää sillä, että kolesterolia on kaikkialla kehossa. ERRα-signaloinnin estäminen kolesterolin tuotannon vähentämisellä on tunnistettu keskeiseksi välittäjäksi statiinien ja bisfosfonaattien vaikutuksissa luuhun, lihakseen ja makrofageihin. Näiden havaintojen perusteella on ehdotettu, että ERRα tulisi luokitella kolesterolin reseptoriksi.

Kolesteroli on mm. steroidihormonien lähtöaine

Kolesteroli on useiden solunsisäisten biokemiallisten reittien edeltäjämolekyyli. Se on lähtöaine D-vitamiinin synteesissä, kalsiumin aineenvaihdunnassa ja kaikkien steroidihormoneien synteesissä, mukaan lukien lisämunuaishormonit kortisoli ja aldosteroni, sekä sukupuolihormonit progesteroni, estrogeenit, testosteroni ja niiden johdannaiset. Elimistö ei syntetisoi kolesterolia turhaan. Sitä tarvitaan lukemattomiin aineenvaihduntatapahtumiin, solukalvoihin, solusignalointiin ja hermoratoja suojaavien myeliinivaippojen rakenteisiin.

Kolesteroli kierrätetään elimistössä. Maksa erittää kolesterolia sappinesteisiin, jotka sitten varastoidaan sappirakoon, joka edelleen erittää kolesterolin esteröimättömässä muodossa (sapen kautta) ruoansulatuskanavaan. Tyypillisesti noin 50% erittyvästä kolesterolista imeytyy ohutsuolessa takaisin verenkiertoon.

Kaikki eläinsolut tuottavat kolesterolia sekä kalvorakenteeseen että muuhun käyttöön, suhteelliset tuotantonopeudet vaihtelevat solutyypin ja elimen toiminnan mukaan. Noin 80% päivittäisestä kolesterolituotannosta tapahtuu maksassa ja suolistossa; muita korkeampia synteesinopeuspaikkoja ovat aivot, lisämunuaiset ja lisääntymiselimet. Kolesterolin biosynteesiä säätelevät suoraan olemassa olevat kolesterolitasot, vaikka mukana olevat homeostaattiset mekanismit ymmärretään vain osittain. Suurempi ravinnon kolesterolipitoisuus johtaa endogeenisen tuotannon nettovähennykseen, kun taas pienemmällä kolesterolin saannilla on päinvastainen vaikutus.

Tärkein säätelymekanismi on solunsisäisen kolesterolin havaitseminen endoplasman verkkokalvossa SREBP-proteiinin (sterolia säätelevää elementtiä sitova proteiini 1 ja 2) avulla.

Kolesterolin läsnä ollessa SREBP sitoutuu kahteen muuhun proteiiniin: SCAP:iin (SREBP:n pilkkoutumista aktivoivaan proteiiniin) ja INSIG-1:een. Kun kolesterolitaso laskee, INSIG-1 irtoaa SREBP-SCAP-kompleksista, mikä antaa kompleksin siirtyä Golgin laitteisiin. Tässä SREBP katkaistaan S1P: llä ja S2P: llä (site-1-proteaasi ja site-2-proteaasi), kahdella entsyymillä, jotka aktivoituvat SCAP:lla, kun kolesterolitasot ovat alhaiset. Pilkottu SREBP siirtyy sitten solun tumaan ja toimii transkriptiotekijänä sitoutuakseen sterolin säätelyelementtiin (SRE), joka stimuloi monien geenien transkriptiota. Näitä ovat pienitiheyksinen lipoproteiinireseptori (LDL) ja HMG-CoA-reduktaasi. LDL-reseptori imee verenkierrossa kiertävää LDL:ää, kun taas HMG-CoA-reduktaasi johtaa kolesterolin endogeenisen tuotannon lisääntymiseen.

Suuren osan tästä signalointireitistä selvittivät tohtori Michael S. Brown ja tohtori Joseph L. Goldstein 1970-luvulla. Vuonna 1985 he saivat Nobel-palkinnon fysiologisesta ja lääketieteestä työstään. Heidän myöhempi työ osoittaa, kuinka SREBP-reitti säätelee monia lipidien metaboliaa ja muodostumista sekä energiasubstraattien allokointia kontrolloivien geenien ilmentymistä.

Kolesterolisynteesi voidaan myös kytkeä pois päältä, kun kolesterolitaso on korkea. HMG-CoA-reduktaasi sisältää sekä sytosolidomeenin (vastuussa sen katalyyttisestä toiminnasta) että kalvodomeenin. Kalvodomeeni tunnistaa signaalit sen hajoamisesta. Kolesterolin (ja muiden sterolien) lisääntyvät pitoisuudet aiheuttavat muutoksen tämän domeenin oligomerisaatiotilassa, mikä tekee siitä alttiimman proteosomin tuhoamiselle. Tämän entsyymin aktiivisuutta voidaan vähentää myös fosforyloimalla AMP-aktivoidulla proteiinikinaasilla. Koska tämä kinaasi aktivoituu AMP:llä, joka syntyy, kun ATP hydrolysoidaan, seuraa, että kolesterolisynteesi pysähtyy, kun ATP-tasot ovat alhaiset.

Eristettynä molekyylinä kolesteroli liukenee huonosti veteen (se on heikosti hydrofiilinen). Tämän vuoksi kolesterolia liukenee vereen erittäin pieninä pitoisuuksina.

Lipoproteiinit

Tehokkaasta kolesterolin kuljetuksesta vastaavat lipoproteiinit, joihin kolesteroli pakataan. Lipoproteiinit ovat monimutkaisia diskoidisia molekyylejä, joissa on ulkopuolisia amfifiilisiä proteiineja ja lipidejä, joiden ulospäin suuntautuvat pinnat ovat vesiliukoisia ja sisäänpäin osoittavat pinnat rasvaliukoisia.

Rakenteensa ansiosta lipoproteiini voi kulkea veren läpi emulgoinnin avulla. Sitoutumaton kolesteroli, joka on amfipaattinen, kulkeutuu lipoproteiinimolekyylin yksikerroksisella pinnalla fosfolipidien ja proteiinien mukana. Rasvahappoon sitoutuneet kolesteroliesterit kulkeutuvat toisaalta lipoproteiinin rasva-hydrofiilisen ytimen sisällä yhdessä triglyseridin kanssa.

Veressä on useita lipoproteiinityyppejä. Suuren tiheyden järjestyksessä ne ovat kylomikronit, hyvin matalatiheyksinen lipoproteiini (VLDL), keskitiheyksinen lipoproteiini (IDL), matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL) ja suuritiheyksinen lipoproteiini (HDL).

Eri lipoproteiinien kuljettma kolesteroli on kemiallisesti on identtistä, vaikka jotkut kolesterolimolekyylit kulkeutuvatkin kolesterolin natiivina ”vapaana” alkoholimuotona (kolesteroli-OH-ryhmä), kun taas toisissa molekyyleissä kolesteroli on rasva-asyyliestereinä, jotka tunnetaan myös kolesteroliesterinä.

Lipoproteiinimolekyylit organisoidaan monimutkaisilla apolipoproteiineilla, tyypillisesti 80-100 erilaista proteiinia partikkelia kohden, jotka voidaan tunnistaa ja sitoa solukalvojen spesifisillä reseptoreilla, ohjaamalla niiden lipidien hyötykuorma spesifisiin soluihin ja kudoksiin, jotka ovat herkistyneitä näille rasvansiirtomolekyyleille.

Nämä pintareseptorit toimivat ainutlaatuisina molekyylirekistereinä, jotka auttavat rasvan jakautumisen koko kehoon. Kylomikronit, eli vähiten tiheät kolesterolia kuljettavat molekyylit, sisältävät kuorissaan apolipoproteiini B-48:n, apolipoproteiini C:n ja apolipoproteiini E:n (tärkein kolesterolin kuljettaja aivoissa). Kylomikronit kuljettavat rasvoja suolesta lihaksiin ja muihin kudoksiin, jotka tarvitsevat rasvahappoja energiaksi tai rasvan tuottamiseksi.

Maksa tuottaa VLDL-molekyylejä triglyserideistä ja kolesterolista, jota ei käytetty sappihappojen synteesissä. Nämä molekyylit sisältävät kuorissaan apolipoproteiini B100:n ja apolipoproteiini E:n, ja valtimon seinämän lipoproteiinilipaasi voi hajottaa ne IDL:ksi. Tämä valtimon seinämän pilkkominen sallii triglyseridin imeytymisen ja lisää kiertävän kolesterolin pitoisuutta. IDL-molekyylejä kulutetaan sitten kahdessa prosessissa: puolet metaboloituu HTGL:n kautta ja LDL-reseptori vie ne maksan solupinnoille, kun taas toinen puoli menettää edelleen triglyseridejä verenkierrossa, kunnes niistä tulee kolesterolipitoisia LDL-molekyylejä.

LDL-molekyylit ovat tärkeimmät veren kolesterolinkuljettajat. Jokainen niistä sisältää noin 1500 kolesteroliesterimolekyyliä. LDL-molekyylikuoret sisältävät vain yhden molekyylin apolipoproteiini B100:n, jonka perifeeristen kudosten LDL-reseptorit tunnistavat. Apolipoproteiini B100:n sitoutuessa monet LDL-reseptorit keskittyvät klatriinilla päällystettyihin kuoppiin. Sekä LDL että sen reseptori muodostavat rakkuloita solussa endosytoosin kautta. Nämä rakkulat sulautuvat sitten lysosomiin, jossa lysosomaalihappo-lipaasientsyymi hydrolysoi kolesteroliesterit.

Kolesterolia voidaan sitten käyttää membraanin biosynteesiin tai esteröidä ja varastoida soluun, jotta se ei häiritse solukalvoja. LDL-reseptorit kuluvat kolesterolin imeytymisen aikana, ja sen synteesiä säätelee SREBP, sama proteiini, joka kontrolloi kolesterolin synteesiä de novo, sen mukaan, onko se solussa. Solun, jossa on runsaasti kolesterolia, LDL-reseptorisynteesi estetään, jotta estetään uuden kolesterolin lisääntyminen LDL-molekyyleissä. Päinvastoin, LDL-reseptorisynteesi etenee, kun solussa on kolesterolipuutetta.

Paha kolesteroli

Kun tämä prosessi muuttuu sääntelemättömäksi, veressä alkaa näkyä LDL-molekyylejä, joissa ei ole reseptoreita. Nämä LDL-molekyylit hapetetaan ja ne imeytyvät makrofageihin, jotka tukkeutuvat ja muodostavat vaahtosoluja. Nämä vaahtosolut jäävät usein kiinni verisuonten seinämiin ja edistävät ateroskleroottisten plakkien muodostumista. Tämä on se paha kolesteroli.

Kolesterolihomeostaasin häiriöt vaikuttavat varhaisen ateroskleroosin (kaulavaltimon intima-väliaineen paksuus) kehittymiseen. Näiden plakkien yhteys sydänkohtauksiin, aivohalvauksiin ja muihin vakaviin lääketieteellisiin ongelmiin on syy, minkä vuoksi kolesterolia kauhistellaan.

HDL-molekyylien uskotaan kuljettavan kolesterolia takaisin maksaan joko erittymiseen tai muihin hormoneja syntetisoiviin kudoksiin prosessissa, joka tunnetaan käänteisenä kolesterolikuljetuksena (RCT). Suuri määrä HDL-molekyylejä korreloi parempaan terveyteen

Kolesteroli on altis hapettumiselle ja muodostaa helposti hapetettuja johdannaisia, joita kutsutaan oksysteroleiksi. Kolme erilaista mekanismia voi muodostaa tällaisia: autoksidaatio, sekundaarinen hapettuminen lipidiperoksidaatioksi ja kolesterolia metaboloiva entsyymihapetus.

Suuri kiinnostus oksysteroleihin syntyi, kun niiden osoitettiin vaikuttavan estävästi kolesterolin biosynteesiin. Tämä havainto tunnettiin nimellä ”oksysterolihypoteesi”. Oksysterolien lisärooleja ihmisen fysiologiassa ovat niiden osallistuminen sappihappojen biosynteesiin, toiminta kolesterolin kuljetuksessa ja geenitranskription säätely.

Kolesteroli hapetetaan maksassa erilaisiksi sappihapoiksi. Nämä puolestaan ovat konjugoituja glysiinin, tauriinin, glukuronihapon tai sulfaatin kanssa. Konjugoitujen ja konjugoimattomien sappihappojen seos yhdessä kolesterolin kanssa erittyy maksasta sappeen. Noin 95% sappihapoista imeytyy takaisin suolistosta ja loput häviävät ulosteiden mukana. Sappihappojen erittyminen ja imeytyminen muodostavat enterohepaattisen verenkierron perustan, mikä on välttämätöntä ravintorasvojen sulatukselle ja imeytymiselle. Tietyissä olosuhteissa kolesteroli voi kiteytyä sappirakossa ja vaikuttaa sappikivien muodostumiseen (myös lesitiinistä ja bilirubiinista muodostuvia sappikiviä esiintyy, mutta harvemmin).

Joka päivä paksusuoleen pääsee jopa 1 g kolesterolia. Tämä kolesteroli on peräisin ruokavaliosta, sapesta ja suolen poistetuista suolistosoluista, ja paksusuolibakteerit voivat metaboloida sen. Kolesteroli muuttuu pääasiassa koprostanoliksi, imeytymättömäksi steroliksi, joka erittyy ulosteisiin.

Vaikka kolesteroli on steroidi, joka yleensä liittyy nisäkkäisiin, ihmisen patogeeni Mycobacterium tuberculosis pystyy hajottamaan tämän molekyylin täysin ja sisältää suuren määrän geenejä, joita sen läsnäolo säätelee.

Monet näistä kolesterolilla säädellyistä geeneistä ovat rasvahappojen β-hapetusgeenien homologeja, mutta ne ovat kehittyneet sitomaan suuria steroidisubstraatteja, kuten kolesterolia. Eläinrasvat ovat monimutkaisia triglyseridiseoksia, joissa on vähäisempiä määriä sekä fosfolipidejä että kolesterolimolekyylejä, joista kaikki eläin- (ja ihmisen) solukalvot rakennetaan.

Koska kaikki eläinsolut tuottavat kolesterolia, kaikki eläinperäiset elintarvikkeet sisältävät kolesterolia vaihtelevissa määrissä. Suurimpia ruokavalion kolesterolilähteitä ovat punainen liha, munankeltuainen ja kokonaiset munat, maksa, munuaiset, pikkulohet, kalaöljy ja voi. Ihmisen äidinmaito sisältää myös merkittäviä määriä kolesterolia. Kasvisolut syntetisoivat kolesterolia muiden yhdisteiden, kuten fytosterolien ja steroidisten glykoalkaloidien, esiasteena, ja kolesterolia on kasviruoissa vain vähän tai ei ollenkaan. Jotkut kasviruoat, kuten avokado, pellavansiemenet ja maapähkinät, sisältävät fytosteroleja, jotka kilpailevat kolesterolin kanssa imeytymisestä suolistossa, vähentävät sekä ruokavalion että sappikolesterolin imeytymistä. Tyypillinen ruokavalio myötävaikuttaa noin 0,2 gramman fytosteroleihin, mikä ei riitä vaikuttamaan merkittävästi kolesterolin imeytymisen estoon.

Fytosterolien saantia voidaan täydentää käyttämällä fytosterolia sisältäviä funktionaalisia elintarvikkeita tai ravintolisiä, joiden tiedetään olevan potentiaalisia alentamaan LDL-kolesterolitasoja. Vuonna 2016 Yhdysvaltain maatalousministeriön ruokavalion ohjeiden neuvoa-antava komitea suositteli amerikkalaisia syömään mahdollisimman vähän kolesterolia. Useimmissa kolesterolipitoisissa elintarvikkeissa on myös runsaasti tyydyttyneitä rasvoja, mikä voi siten lisätä sydän- ja verisuonitautien riskiä. [57] Joissakin täydentävissä ohjeissa suositellaan fytosterolien annoksia 1,6–3,0 grammaa päivässä (Health Canada, EFSA, ATP III, FDA).

Äskettäinen meta-analyysi osoittaa LDL-kolesterolin laskevan 12%:lla fytosterolien 2,1 gramman päiväsaannilla. Fytosteroleilla täydennetyn ruokavalion edut on kuitenkin kyseenalaistettu.

Perinteisen ja institutionalisoidun lipidihypoteesin mukaan kohonnut kolesterolitaso veressä aiheuttaa ateroskleroosia, mikä voi lisätä sydänkohtauksen, aivohalvauksen ja perifeerisen valtimosairauden riskiä. Koska veren korkeammat LDL-pitoisuudet ja pienempi LDL-partikkelikoko – vaikuttavat tähän prosessiin enemmän kuin HDL-hiukkasten kolesterolipitoisuus, LDL-partikkeleita kutsutaan usein ”pahaksi kolesteroliksi”.

Suuret toiminnallisen HDL:n pitoisuudet, jotka voivat poistaa kolesterolin soluista ja ateroomista, tarjoavat suojan ja niitä kutsutaan yleisesti ”hyväksi kolesteroliksi”. Nämä tasapainot määritetään enimmäkseen geneettisesti, mutta niitä voidaan muuttaa kehon koostumuksen, lääkkeiden, ruokavalion ja muiden tekijöiden perusteella. Vuoden 2007 tutkimus osoitti, että veren kokonaiskolesterolitasoilla on eksponentiaalinen vaikutus sydän- ja verisuonitauteihin ja kokonaiskuolleisuuteen, ja yhteys on selvempi nuoremmilla koehenkilöillä.

Koska sydän- ja verisuonitaudit ovat suhteellisen harvinaisia nuoremmalla väestöllä, korkean kolesterolin vaikutus terveyteen on suurempi iäkkäillä ihmisillä. Kohonnut lipoproteiinifraktioiden, LDL-, IDL- ja VLDL-tasojen, sijaan kokonaiskolesterolitaso, korreloivat ateroskleroosin laajuuden ja etenemisen kanssa.

Päinvastoin, kokonaiskolesteroli voi olla normaaleissa rajoissa, mutta se koostuu pääasiassa pienistä LDL- ja pienistä HDL-hiukkasista, joissa aterooman kasvunopeus on korkea. IDEALin ja EPIC:n prospektiivisten tutkimusten post hoc -analyysi havaitsi yhteyden korkeaan HDL-kolesterolitasoon (mukautettu apolipoproteiini AI ja apolipoproteiini B) ja lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin, mikä epäili ”hyvän kolesterolin” kardioprotektiivista roolia.

Yhdellä 250 aikuisesta voi olla geneettinen mutaatio LDL-kolesterolireseptorille, mikä aiheuttaa heille familiaalisen hyperkolestrolemian. Peritty korkea kolesteroli voi myös sisältää geneettisiä mutaatioita PCSK9-geenissä ja apolipoproteiini B -geenissä.

Kohonnutta kolesterolitasoa hoidetaan tiukalla ruokavaliolla, joka koostuu vähärasvaisista ruoista, transrasvattomista sejö vähän kolesterolia sisältävistä elintarvikkeista. Usein (lähes poikkeuksetta) kolesterolin laskua tehostetaan hypolipideemisillä aineilla, kuten statiineilla, fibraateilla, kolesterolin imeytymisen estäjillä, nikotiinisillä happojohdannaisilla tai sappihappoa sitovilla lääkkeillä.

Hyperkolesterolemian hoidossa on useita kansainvälisiä ohjeita. Ihmiskokeet, joissa käytettiin HMG-CoA-reduktaasin estäjiä, jotka tunnetaan nimellä statiinit, ovat toistuvasti vahvistaneet, että lipoproteiinien kuljetusmallien muuttaminen epäterveellisistä terveellisempiin kuvioihin alentaa merkittävästi sydän- ja verisuonitautitapahtumien määrää myös ihmisillä, joiden kolesteroliarvot katsotaan tällä hetkellä alhaisiksi aikuisille.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että LDL-kolesterolitasojen alentaminen noin 38,7 mg / dl statiinien avulla voi vähentää sydän- ja verisuonitauteja ja aivohalvausriskiä noin 21%. Tutkimukset ovat myös havainneet, että statiinit vähentävät aterooman etenemistä. Tämän seurauksena ihmiset, joilla on ollut sydän- ja verisuonitauteja, voivat hyötyä statiineista riippumatta heidän kolesterolipitoisuudestaan (kokonaiskolesteroli alle 5,0 mmol / L [193 mg / dl]), ja miehillä, joilla ei ole sydän- ja verisuonitauteja, on hyötyä poikkeuksellisen korkean kolesterolitason alentamisesta (”ensisijainen ennaltaehkäisy”).

Ensisijaista ennaltaehkäisyä naisilla harjoitettiin alun perin vain laajentamalla miehillä tehtyjen tutkimusten tuloksia, koska naisilla yksikään ennen vuotta 2007 toteutetuista suurista statiinitutkimuksista ei osoittanut merkittävää kokonaiskuolleisuuden tai kardiovaskulaaristen päätetapahtumien vähenemistä.

Meta-analyysit ovat osoittaneet merkittävän vähenemisen kaikista syistä ja kardiovaskulaarisesta kuolleisuudesta ilman merkittävää heterogeenisyyttä sukupuolen mukaan. Kansallisen kolesterolikoulutusohjelman vuonna 1987 julkaisema raportti, Aikuisten hoitopaneelit, ehdottaa, että veren kokonaiskolesterolitason tulisi olla: <200 mg / dl normaalia veren kolesterolia, 200–239 mg / dl raja-korkea,> 240 mg / dl korkea kolesteroli.

American Heart Association (AHA) tarjoaa samanlaiset ohjeet veren (paasto) kokonaiskolesterolipitoisuuksista ja sydänsairauksien riskistä: Statiinit alentavat tehokkaasti LDL-kolesterolia ja niitä käytetään laajalti ensisijaiseen ennaltaehkäisyyn ihmisillä, joilla on suuri sydän- ja verisuonitautiriski samoin kuin toissijaisessa ennaltaehkäisyssä niille, joille on kehittynyt sydän- ja verisuonitauti. Nykyisemmät testausmenetelmät määrittävät LDL (”huono”) ja HDL (”hyvä”) kolesterolin erikseen, jolloin kolesterolianalyysi on vivahteikkaampi. Halutun LDL-tason katsotaan olevan alle 130 mg / dl (2,6 mmol / L), vaikka uudempaa ylärajaa 70 mg / dl (1,8 mmol / L) voidaan harkita korkeamman riskin omaavilla henkilöillä joitakin edellä mainituista kokeista. Kokonaiskolesterolin suhde HDL: ään – toinen hyödyllinen mitta – on paljon alle 5: 1.

Keskustelu kolesterolista ja erityisesti pahasta LDL-kolesterolista käy kiivaana. Kaikki eivät suhtaudu luottavaisesti lipidihypoteesin paradigmaan. Epidemiologiset tutkimukset, joita kolesterolihypoteesin tukemiseksi laaditaan, ovat todistusvoimaltaan kovin heppoisia. Virallinen lääke- ja ravitsemustieteellinen linja on selvä: vähemmän kolesterolia ja tyydyttyneitä rasvoja sekä enemmän statiineja. Mitä nuorempana aloitat statiinit, sitä parempi (lääkeyhtiöille). On nimittäin kiusallista tutkimusnäyttöä, jonka mukaan kolesterolin laskeminen lisää sydänkuolleisuutta (Minnesota Heart Study, Framingham Heart Study ja Sydney Heart Study, jotka olivat kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia).

Palataan rasvateoriaan

Kolesteroliteoria on hallinnut vuosikymmeniä lääkäreiden ja maallikoiden käsityksiä sydän- ja verisuonitautien syistä, mutta on tullut aika hylätä tämä käsitys, kirjoittavat ruotsalaiset tiedemiehet, sisätautiopin professori Lars Werkö, kirurgian professori Tore Schrestén ja elinsiirtokirurgian dosentti Ralf SundBerg.

Sydänkohtaukseen sairastuneiden ja kuolleiden ihmisten kolesterolilukemat ovat usein muita pienempiä. Matala seerumin kolesteroli liittyy suurentuneeseen kuoleman riskiin.

Kiista kolesterolin merkityksestä vauhdittui 1990-luvulla, jolloin monet tutkijat (mm. Ruotsissa sisätautiopin dosentti Uffe Ravnskov) kyseenalaistivat syy-yhteyden korkeiden kolesteroliarvojen ja sydäntautien välillä.

Tämä perustui suureksi osaksi 30 vuotta jatkuneeseen Framinghamin tutkimukseen. Se näet osoitti, ettei kohonnut kolesteroli ole sydäntaudin riskitekijä yli 47-vuotiailla ihmisillä. Asia oli pikemminkin niin päin, että kolesterolin aleneminen lisäsi kuolleisuutta verrattuna niihin, joiden kolesterolipitoisuus suureni.

Sachdevan työryhmä julkaisi tammikuussa 2009 jättitutkimuksen Amerikan Sydänliiton aloitteesta, jossa mitattiin veren kolesteroliarvot lähes 137 000 sydänkohtauksen vuoksi sairaalahoitoa saaneelta potilaalta. Kaikki kolesteroliarvot olivat oletettuja pienempiä, jopa huomattavasti alle amerikkalaisten keskiarvon.

Emeriusprofessorit Matti Järvilehto Oulusta ja Pentti Tuohimaa Tampereelta kritisoivat Medical Hypotheses-lehden artikkelissaan kolesterolihoitoja. Medialle lähettämässään tiedotteessa he esittävät näkemyksensä, joka tukee täysin Erkki Antilan, Pentti Raasteen ja Matti Tolosen vuosia esittämiä näkemyksiä: ravinnon rasvat ja kolesteroli eivät ole valtimotautien syy ja kolesterolin alentaminen lääkkein on enimmäkseen turhaa ja jopa terveydelle haitallista.

Statiinien käyttäjillä D-vitamiinin vajauksen yhteydessä lähes kaikilla esiintyy lihas- ja sidekudoskipuja. Statiinit saattavat lisäksi heikentää D-vitamiinin vaikutusta syrjäyttämällä hoitopitoisuuksilla D-vitamiinin reseptoristaan.

Etusivun uutiseksi päätynyt Oxfordin yliopiston professori Rory Collins myöntää salanneensa tutkimuksissaan statiinien sivuvaikutuksia. Statiineista voi olla vakavaa haittaa sydänlihakselle kirjoittavat japanilaiset sydänlääkärit yhdessä amerikkalaisen kardiologin Peter Langsjoenin kanssa julkaisemassaan artikkelissa.

Vääristeltyjen tutkimusten perusteella miljoonat britit syövät statiineja turhaan. Collins johtaa vuonna 1994 perustettua Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborationia, jonka tutkimuksiin mm. Suomen Sydänliiton ylilääkäri Mikko Syvänne on vedonnut statiineja puolustaessaan.

Yli 20 tutkimusta osoittaa, että pisimpään elävät ne ihmiset, joiden veressä on riittävästi kolesterolia. Siis enemmän kuin 5 mmol/l, jota lääkärit pitävät lääkehoidon rajana.

Päivi Tirkkalan väitöskirjassa (2011)osoitettiin, että matalat kolesteroliarvot ovat yhteydessä kuolleisuuteen. Sen sijaan korkeat kolesterolitasot yli 74-vuotiailla eivät lisänneet sairastumisen tai kuoleman riskiä. Lisäksi kolesterolit ovat yhteydessä kognitiivisiin kykyihin. Matalat kolesterolitasot heikentävät muistia ja voivat aiheuttaa dementiaa.

Norjan HUNT2-tutkimuksessa seurattiin yli 50 000 20-74 vuotiasta henkilöä. 1,0 mmol/l kokonaiskolesterolin nousu naisilla vähensi kuolleisuutta 6 %, kun alle 5 mmol/l tasot lisäsivät kuoleman riskiä. Miehillä kuolleisuus oli pienintä, kun kolesteroli oli 5,0-5,9 mmol/l. Naisten kuoleman riski on 28 % pienempi, kun kokonaiskolesteroli on yli 7,0 mmol/l verrattuna arvoon alle 4,9 mmol/l.

Myös Pietarissa ja Honolulussa tehdyissä tutkimuksissa toistuu sama ilmiö: matala kolesteroli korreloi suurentuneen kuolemanriskin kanssa (Shestov ym. 1993, Schatz ym 2001). Kelan autoklinikkatutkimus tukee näitä tutkimuksia: sen mukaan miesten optimaalinen kolesterolitaso on 5-7 mmol/l ja naisilla vastaava suositus on 6-9 mmol/l.

Statiinit nostavat verensokeria ja lisäävät aikuistyypin diabeteksen riskiä keskimäärin 9-13 %, mutta naisilla riski kasvaa lähes 50 %. Suomalaiseen tutkimukseen osallistui 10 149 henkilöä, joilla oli suurentunut diabeteksen riski.

Amit Sachdeva ym. havaitsivat 136 905 potilaan tutkimusaineisossa, että akuutin sydänkohtauksen saaneiden potilaiden kolesteroli oli merkittävästi matalampi kuin samanikäisten terveiden verrokkien (American Heart Journal 2009).

Al-Mallah ym. totesivat, että ”pahan” LDL-kolesterolin pioisuudet olivat tavallista pienempiä ja kuolleisuus kaksin verroin yleisempää matalien LDL-lukemien potilailla (Cardiology Journal 2009). Nämä tutkimukset osoittavat, että seerumin kohonneen kolesterolipitoisuuden ja sydänkuoleman välillä ei vallitse kausaalisuhdetta.

Pohjoismaiden tunnetuin ja vaikutuvaltaisin ravitsemustieteilijä, tanskalainen professori Arne Astrup on muuttanut täysin mielipiteensä rasvoista ja kolesteroliteoriasta. Aikaisemmin hyvin kriittisesti tyydyttyneisiin rasvoihin suhtautunut Astrup kirjoitti vastattain maailman johtavan ravitsemuslääketieteen lehden pääkirjoituksessa, ettei tyydyttyneillä rasvoilla ole syy-yhteyttä sydän- ja verisuonitauteihin.

Astrupin kanssa samoilla linjoilla on myös professori Heikki Karppanen, joka sai melkoisesti kuraa niskaansa puhuessaan kolesteroliteoriaa vastaan.

Arne Astrup oli vannoutunut tyydyttyneiden rasvojen vastustaja ja hiilihydraattien puolestapuhuja. Vuonna 2013 Astrup siirtyi näkemykissään lähelle vähähiilihydraattisen ruokavalion periaatteita.

Hän myönsi julkisesti, ettei rasva ole vaarallista, kuten vuosikymmeniä on opetettu. Samaa sanoi myös professori Jussi Huttunen Suomessa. Nykyisin tiedetään, että elintasosairauksien taustalla ei ole välttämätön rasva, vaan hiilihydraattien liiallinen painottaminen ruokavaliossa.

Ryhmä tutkijoita Oaklandin lasten sairaalasta Kaliforniassa ja Harvardin kansanterveyslaitoksen ravitsemus- ja epidemiologian osastolta Bostonissa, Massachusettsissa, tekivät meta-analyysin prospektiivisista epidemiologisista tutkimuksista tyydyttyneiden rasvahappojen saannin ja sepelvaltimotauti-, aivohalvaus- tai sydän- ja verisuonitauti-riskin assosiaatiosta yleensä.

Prospektiivisissä epidemiologisissa tutkimuksissa seurataan ajan mittaan ryhmää alun perin terveitä ihmisiä, kohorttia, ja koetetaan selvittää, liittyykö taudin esiintyminen tiettyjen tunnistettavien tekijöiden toteutumiseen esim. ruokavalio- ja muut elämäntapatekijät. Meta-analyysissä kerätään ja analysoidaan yhdessä tiettyä aihetta koskevien eri tutkimusten tuloksia yleisen johtopäätöksen tekemiseksi kertyneen tieteellisen tiedon perusteella.

Kaksikymmentäyksi tutkimusta vastasi nykyisen meta-analyysin sisällyttämisperusteita. Yhdessä nämä käsittivät 347 747 henkilöä, joista noin 11 000 sairastui sydän- ja verisuonitauteihin.

Analyysin tulokset eivät osoittaneet merkittävää yhteyttä tyydyttyneiden rasvahappojen suuren saannin ja sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen tai sydän- ja verisuonitautien lisääntyneen riskin välillä. Ikä, sukupuoli ja tutkimuksen laatu olivat tekijöitä, jotka otettiin huomioon analyysissä, mutta ne eivät vaikuttaneet tulokseen. Linkki

Prospektiivisten kohorttitutkimusten ja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysi tutki rasvahappojen ja sepelvaltimotaudin välistä yhteyttä. Tähän analyysiin tunnistettiin yhteensä 32 prospektiivista kohorttitutkimusta, jotka sisälsivät tietoja ruokavalion rasvahappojen saannista.

Analyysissä tutkittiin 530 525 osallistujaa. Tutkimus käsitti 15 907 sepelvaltimotautitapausta. Tutkimusten kesto oli 5–23 vuotta. Kirjoittajat tutkivat myös 17 havainnointitutkimusta, joissa oli tietoja kiertävästä rasvahappokoostumuksesta (ts. Rasvahapot veressä). Näihin tutkimuksiin osallistui 25721 osallistujaa, joista 5 519 johti sepelvaltimotautiin. Näissä tutkimuksissa seuranta oli 1,3-30,7 vuotta.

Tyydyttyneiden rasvahappojen kokonaissaantiin ei liittynyt sepelvaltimotaudin riskiä (yhdistetty suhteellinen riski 1,02, 95%:n luottamusväli: 0,97-1,07).

Kiertävien tyydyttyneiden rasvahappojen kokonaismäärään ei liittynyt sepelvaltimotaudin riskiä (yhdistetty suhteellinen riski 1,06, 95%: n luottamusväli: 0,86-1,30)

Yksittäisiin kiertäviin rasvahappoihin, kuten palmitiini- ja steariinihappoihin, ei myöskään liittynyt sepelvaltimotaudin riskiä.

Margariinihappoon (maitotuotteissa esiintyvä tyydyttynyt rasvahappo) liittyi merkittävästi pienempi sepelvaltimotaudin riski

Kirjoittajat päättelivät, että olemassaolevat todisteet eivät tue selvästi sydän- ja verisuonitautien suuntaviivoja, jotka suosivat tyydyttyneiden rasvojen korvaamista monityydyttämättömillä rasvoilla.

Toinen 26 kohorttitutkimuksen ameta-analyysi rvioi runsaasti tyydyttyneitä rasvoja sisältävien elintarvikkeiden ja kuolleisuuden riskin välistä yhteyttä. Runsas maidon, juuston, jogurtin ja voin saanti ei lisännyt sydän- ja verisuonitautiekuolleisuuden tai kaikkien syiden aiheuttaman kuolleisuuden riskiä matalaan saantiin verrattuna.

Runsaan maitotuotteiden, maidon ja juuston kokonaissaanti ei liittynyt sydän- ja verisuonikuolleisuuteen.

Vuoden 2010 meta-analyysi kohorttitutkimuksista, joka seurasivat 347747 ihmistä 5-23 vuoden aikana, toimitti seuraavat todisteet tyydyttyneen rasvan ja sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen ja sydän- ja verisuonitautien välisestä yhteydestä:

Tyydyttyneiden rasvojen saanti ei liittynyt sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen tai sydän- ja verisuonitautien lisääntyneeseen riskiin

Yhdistetyt suhteelliset riskit olivat 1,07 (95%: n luottamusväli: 0,96–1,19, p = 0,22) sepelvaltimotaudissa, 0,81 (95%: n luottamusväli: 0,62–1,05, p = 0,11) aivohalvauksessa ja 1,00 (95%: n luottamusväli: 0,89- 1,11, p = 0,95) sydän- ja verisuonitaudeissa.

Kovarianttien, kuten ikä, sukupuoli ja tutkimuksen laatu, mukauttamisen jälkeen tulokset eivät muuttuneet eikä merkittävää yhteyttä tyydyttyneiden rasvojen ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien välillä havaittu.

Ruokavalion tyydyttyneiden rasvojen ja sairauksien esiintyvyyden välillä ei havaittu yhteyttä muiden ravintoaineiden ja kokonaisenergian mukauttamisen jälkeen.

Vuoden 2009 järjestelmällisessä katsauksessa toimitettiin seuraava yhteenveto mahdollisista kohorttitutkimuksista ja satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista:

Tyydyttyneiden rasvojen ja sepelvaltimotaudin kohorttitutkimusten meta-analyysin perusteella tyydyttyneiden rasvahappojen saanti ei liittynyt merkittävästi sepelvaltimotauditapahtumiin.

Suhteelliset riskit korkeimmalle verrattuna pienimpään tyydyttyneiden rasvojen saantiluokkaan olivat sepelvaltimotautikuolleisuuden osalta 1,14 (95%: n luottamusväli: 0,82–1,60, p = 0,431) ja 0,93 (95%: n luottamusväli: 0,83–1,05, p = 0,269). sepelvaltimotautitapahtumiin.

Tyydyttyneiden rasvojen ja kuoleman tai sydän- ja verisuonitautitapahtumien välillä ei ollut merkittävää yhteyttä tyydyttyneiden rasvahappojen saannin 5 prosentin kokonaisenergian lisäyksellä.

Ruokavalion rasvan ja sepelvaltimotaudin satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysin perusteella kuolemaan johtavan sepelvaltimotaudin suhteellista riskiä ei vähennetty rasvamodifioiduilla ruokavalioilla.

Ruotsissa julkaistu väestötutkimus käsitti lähes kaksi miljoonaa miestä ja kaksi miljoonaa naista. Vuosina 1998–2002 määrätyt statiinit eivät olleet yhtään vähentäneet sydänkohtauksia eikä sydänkuolemia.

Tulos on yhdenmukainen Ray et. al. meta-analyysin kanssa (2010): Statiinien käyttö ei lisännyt elinikää satunnaistetuissa primaaripreventiotutkimuksissa, joihin oli osallistunut 65 229 ”suuren riskin” henkilöä. Analyysi käsitti 244 000 henkilövuotta ja 2793 kuolemantapausta.

Kelan ja Tilastokeskuksen tilastot kertovat samaa Suomesta: Statiinien jyrkästi lisääntynyt käyttö ei ole vähentänyt sydänkuolemia.

Amerikkalaiset lääkärit Hayward ja Krumholz kritisoivat LDL-kolesterolin saamaa liaallista huomiota hoidossa. Heidän mielestään pitäisi hoitaa todellisia risikitekijöitä, ei LDL:ää. ”On aika jättää hyvästit tälle vanhalle, perusteettomalle ja harhaanjohtavalle rasvateorialle”, kirjoittivat ruotsalaislääkärit.

Mitään kovin kummoista konsensusta kolesterolin ja tyydyttyneiden rasvojen yhteydestä sydän- ja verisuonitauteihin ei ole. Nykyisestä käytännöstä hyötyvät lääketeollisuus ja siihen sijoittaneet enemmän kuin kolesterolilääkkeitä ahmivat statinistit. Oma kantani on, että ihminen tarvitsee välttämättä kolesterolia ja sen laskeminen johtaa terveyden heikkenemiseen. Uskon, että sydän- ja verisuonitautien todellinen syypää on hyperglykemia ja hyperinsulinemia. Jokainen tehköön omat johtopäätöksensä.

Täydentävää materiaalia

https://cholesterolcode.com/a-simple-guide-to-cholesterol-on-low-carb-part-i/https://cholesterolcode.com/a-simple-guide-to-cholesterol-on-low-carb-part-ii/

https://ruokasota.fi/2020/11/27/90-paivan-ketohaaste-sokeri-ja-rasva-arvot-paranevat-90-paivan-ketogeenisella-dieetilla/

https://ruokasota.fi/2020/11/23/ketogeeninen-ruokavalio-neuromuskulaarisiset-ja-neurodegeneratiiviset-taudit/

https://ruokasota.fi/2020/11/20/ketogeeninen-ruokavalio-ja-epilepsia/

https://ruokasota.fi/2020/11/12/%ce%b2-hydroksibutyraatin-oksidaatio-edistaa-immunometaboliittien-kertymista-aktivoituneisiin-mikroglia-soluihin/

https://ruokasota.fi/2020/11/03/insuliini-ja-terveys-neljas-luku/

https://ruokasota.fi/2020/10/27/insuliini-ja-terveys-kolmas-luku/

https://ruokasota.fi/2020/10/20/insuliini-ja-terveys-hiilihydraatti-insuliinimalli/

https://ruokasota.fi/2020/09/01/ruokasotaa-ja-anarkiaa-osa-3/

https://ruokasota.fi/2020/08/23/mozaffarianin-meta-analyysin-kritiikki/

https://ruokasota.fi/2020/08/12/hammentavia-ruokajuttuja-osa-1/

https://ruokasota.fi/2020/10/11/insuliini-ja-terveys-johdanto/

https://ruokasota.fi/2015/03/26/rasvateoria/

https://en.wikipedia.org/wiki/Cholesterol

Sukelsin ketoosiin melkein vuosi sitten. Tähän vuoteen on mahtunut monta syrjähyppyä ja horjahdusta, mutta myös ihmeellisiä onnistumisia painon, verensokerin ja verenpaineen osalta. Kesän harkitsemattomien ruoka- ja bissejammailujen seurauksena painoni kääntyi kasvuun ja energiatasoni romahtivat. Viimeisen kuukauden aikana olen ottanut itseäni niskasta kiinni ja palannut ketogeenisen ruokavalion perusteisiin. Paino on sen jälkeen pudonnut nopeasti alle 8o kilon. Energiaa minussa on on taas kuin pienessä kylässä.

Pankkitili on yhtä tyhjä kuin tyhjyyttään ammottava jääkaappi, mutta minua se hymyilyttää, sillä taivaarannassa näy huolen häivääkään. Tällaisen mielialan voi selittää kaksi asiaa: a) olen flipannut viri-viri-tööt-tööt-maailmaan, tai

b) metabolinen muutos glukoosiaineenvaihdunnasta rasva-aineenvaihduntaan vaikuttaa fysiologisesti myös mielialaan, koska:

• ketooosin stimuloima autofagia siivoaa neuroneita haitallisista kuona-aineista ja tehostaa hermosolujen energiantuotantoa,
• lipolyysi vapauttaa tasaisesti vapaita rasvahappoja energiasubstraateiksi solujen käyttöön,
• sydän työskentelee tyytyväisesti rasvahapoilla ja aivosolut betahydroksibutyraatilla,
• metabolinen muutos syntetisoi keskushermostoa yliaktiivisena pitävästä glutamaatista keskushermostoa rauhoittavaa GABAa
• stressihormoni-kortisolin tasot laskevat ketogeenisellä ruokavaliolla

Ketogeeninen ruokavalio parantaa tutkimusten ja omien kokemusteni perusteella veren sokeri-, insuliini- ja rasva-arvoja. Hiilihydraatteja rajoittamalla verenpaine ja paino putoavat. Oma verenpaineeni oli aamulla 111/73/78, verensokeri 5,4 mmol/l ja paino 79,0 kg.

Vähähiilihydraattiset ruokavaliot ovat tehokkaita strategioita insuliiniresistenssin parantamiseksi. Insuliiniherkkyyden heikkeneminen on merkki insuliiniresistenssistä, joka on tyypin 2 diabeteksen ja monien muiden elintapasairauksien taustalla piilotteleva kantasyy.

Tässä kuvattujen kliinisten potilaskertomusten tarkoituksena on osoittaa ne merkitykselliset muutokset, joita havaittiin 90 päivän vähähiilihydraattisten (LCHF) ketogeenisten ruokavalion noudattamisen seurauksena18-45 vuotiailla naispuolisilla tyypin 2 diabeetikoilla.

Yksitoista naista, joiden painoindeksi oli keskimäärin 36,3, ja joilla oli hiljattain diagnosoitu yli 6,5% (8,9%) HbA1c-tyypin perusteella tyypin 2 diabetes, osallistui kontrolloituun ruokavaliointerventioon, jossa ruokavalion hiilihydraatit rajoitettiin alle 30 grammaan päivässä 90 päivän ajaksi.

Glykatoitunut hemoglobiini (A1C, HbA1c, Hb1c, HGA1C) on punasoluissa esiintyvä hemoglobiinin (Hb) muoto, jonka pitoisuuden mittausta veressä käytetään arvioimaan kolmen viimeisimmän kuukauden aikaista keskimääräistä verensokeritasoa. Testin keskiarvo on rajoittunut kolmeen kuukauteen, sillä normaalia hemoglobiinia ja A1C:tä sisältävien punasolujen elinikä ihmisissä on noin 4 kuukautta.

A1C-koetta voidaan käyttää esimerkiksi diabeteksen totemiseen. A1C:tä muodostuu diabeteksessa ilmenevässä hyperglykemiassa normaalia enemmän hemoglobiinin reagoidessa hallitsemattomasti veren glukoosin kanssa ei-entsymaattisen glykaation kautta. A1C-testit mittaavat hemoglobiiniin sitoutuneen beta-N-1-deoksi fruktosyylin määrää.

A1C:n yksikkönä käytetään usein millimoolia beta-N-1-deoksi fruktosyyliä sitovaa hemoglobiini A:ta (A1C) per mooli normaalia hemoglobiini A:ta. Yksikkö on siis mmol/mol. A1C-arvon mittaus ei edellytä paastoamista.

Suomessa normaali A1C-arvo eli viitearvo on kaikille ihmisryhmille 20–42 mmol/mol. 42–482 mmol/mol voi merkitä sitä, että henkilö potee esidiabetesta. Arvo, joka on yli 482 mmol/mol, merkitsee sitä, että henkilöllä on ehkä tyypin 1 diabetes tai tyypin 2 diabetes. Diabetes voidaan tarvittaessa varmentaa esimerkiksi A1C-testistä erillisellä sokerirasituskokeella. Nieltyä diabeteslääkitystä käyttävien tulisi pyrkiä A1C-arvoon, joka on alle 532 mmol/mol ja insuliinia käyttävien arvoon, joka on 53–582 mmol/mol. 69–752 mmol/mol taas merkitsee taas sitä, että potilaan diabetes on huonosti hallinnassa. – Wikipedia

Intervention tavoitteena oli määrittää HbA1c:n muutosaste, kun taas toissijaisiin tuloksiin sisältyi muutokset painossa, verenpaineessa ja veren rasva-arvoissa.

Vapaaehtoisten paino laski 90 vuorokauden ketogeenisen ruokavalion noudattamisen aikana merkittävästi. Myös systolinen ja diastolinen verenpaine laskivat. HbA1c putosi lähtöarvosta keskimäärin terveeseen 5,6-tasoon.

Koehenkilöiden veren rasva-arvoista suurin osa, kuten HDL-kolesteroli, triglyseridit ja TG: HDL -suhde muuttuivat parempaan suuntaan. Koehenkilöiden LDL-kolesterolin pitoisuus ei muuttunut merkittävästi. Maksan terveyden markkereiden, AST:n ja ALAT:n muutoksia mitattiin kahdeksalta potilaalta, eivätkä ne osoittaneet merkittäviä muutoksia.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että lyhytaikainen ketogeeninen interventio, joka korostaa proteiinia ja rasvaa ruokavalion hiilihydraattien kustannuksella, voi kääntää diabeteksen diagnoosin, kuten HbA1c määrittelee. Veren sokeri- ja rasva-arvojen lisäksi interventio alensi koehenkilöiden painoa ja verenpainetta.

1. Johdanto

Insuliiniresistenssi on globaalisti yleisin aineenvaihduntasairaus [1]. Hyperglykemia, hyperinsulinemia ja insuliiniresistenssi vaikuttavat lähes kaikkien elintapasairauksien taustalla. Insuliiniresistenssia sairastaa jo puolet aikuisista Yhdysvalloissa [2], Aasiassa [3] ja Lähi-idän maissa [4].

Hämmästyttävän yleisyytensä lisäksi insuliiniresistenssi lisää monien kroonisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien [5], dementian [6] ja syövän riskiä.

Insuliiniresistenssin maailmanlaajuinen yleistyminen pitäisi pysäyttää pikaisesti. Insuliiniresistenssi on sairastuneelle inhimillinen taakka, mutta se rasittaa myös yhteiskuntaa, taloutta ja terveydenhoidon kantokykyä. On aika miettiä strategioita tämän epidemian tukahduttamiseksi.

Metabolisen oireyhtymän, aikuistyypin diabeteksen, alkoholista riippumattoman rasvamaksan sekä sydän-ja verisuonitautien ja monien muiden insuliiniresistenssiin liittyvien vaivojen vähentäminen väestötasolla säästää yhteiskunnalle pitkän pennin.

Insuliiniresistenssistä johtuvien aineenvaihduntasairauksien terapiaan käytetään laajasti erilaisia sosiaali- ja terveyspalveluja sekä farmakologisia hoitoja. Monet lääkehoidot pyrkivät estämään glukoosin imeytymistä ohutsuolesta verenkiertoon (esim. α-glukosidaasin estäjät) tai lisäämään glukoosin erittymistä munuaisin (esim. SGLT2-estäjät, jotka vähentävät glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa, jolloin glukoosia poistuu virtsan mukana).

Lääkehoidoilla on lähes aina sivuvaikutuksia. Niin myös α-glukosidaasilla ja SGLT2-estäjillä, jotka voivat aiheuttaa potilaille mm. osmoottista ripulia [8] ja virtsatieinfektioita [9].

Nämä lääkkeet kyllä laskevat veren sokeri- ja insuliinipitoisuutta, millä on suotuisia vaikutuksia insuliiniresistenssiin, mutta lääkkeiden sivuoireet eivät houkuta lääkekuurin täsmälliseen noudattamiseen, etenkään, jos aikuistyypin diabetes ja insuliiniresistenssi eivät oireile.

Farmakologisisesti verensokeria lasketaan estämällä glukoosin imeytymistä tai edistämällä glukoosin poistumista virtsan mukana. Järkevä tapa hoitaa insuliiniresistenssia ja siihen liittyviä sairauksia on ksinkertaisesti vähentää glukoosin saantia.

Vaihtoehto lääkehoidoille on elämäntaparemppa, jossa glukoosinlähteitä, eli hiilihydraatteja rajoitetaan tuntuvasti. Tämä lähestymistapa on tunnettu menetelmä insuliiniresistenssin hoitona [10].

Ravinnon sisältämät hiilihydraatit kohottavat verensokeria ja veren insuliinipitoisuutta. Tehokas ruokavaliostrategia rakentuu proteiinien ja rasvojen varaan. Niillä on vain vähäinen vaikutus veren sokeri- ja insuliiniitasoihin [11]. Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, riittääkö 90 päivän vähähiilihydraattinen ruokavalion muutos parantamaan insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen markkereita.

2. Materiaalit ja menetelmät

2.1. Osallistujat

Koehenkilöitä rekrytoitiin Provon ja Oremin alueelta Utahin osavaltiossa. Retrospektiivisen kaavion tarkastelun hyväksyi Brigham Youngin yliopiston institutionaalinen arviointilautakunta.

Sisältökriteerit olivat ikä 18-45 vuotta ja äskettäin diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus HbA1c: n perusteella (6,5% tai korkeampi), samoin kuin kaikki metabolisen oireyhtymän piirteet, mukaan lukien hypertensio ja dyslipidemia.

Poissulkemisperusteisiin sisältyivät lääkkeiden käyttö, aiemmat sairausdiagnoosit, raskaus ja hoitotyö. Lähtötason verikokeet tehtiin seulontakäynnillä. Koehenkilöt eivät saaneet rahallista korvausta.

2.2. Interventio

Koehenkilöille tarjottiin henkilökohtaista tukea ja opetusmateriaalia viikkokäynneillä koko interventiotutkimuksen ajan. Viikkokäynnit koostuivat ruokavalion noudattamisen seuraamisesta ja ketonimittauksista.

Ketogeenisen ruokavalion noudattaminen vahvistettiin viikoittaisilla testeillä sen varmistamiseksi, että plasman ketonit (Precision Xtra, Abbott, Chicago IL) olivat vähintään 0,5 mmol / l (taulukko 1; keskiarvo viikolla 1; keskiarvo viikolla 12:) .

Oppimateriaalit, kuten luettelo vältettävistä ja sallituista elintarvikkeista sekä henkilökohtaiset käynnit koehenkilöiden luona suunniteltiin lisäämään koehenkilöiden ymmärrystä vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävän ruokavalion perusteista ja tukemaan ketogeenisen ruokavalion noudattamista.

Koehenkilöitä kannustettiin noudattamaan yksinkertaista sääntöä ”kontrolloi hiilihydraatit” (noin 5 % päivittäisestä energiasta), ”priorisoi proteiinit” (noin 20-25 % päivittäisestä energiasta) ja ”täytä rasvalla” (noin 70-75% päivittäisestä energiasta).

Ruokavalion keskeinen osa oli rajoittaa hiilihydraattien saantia enintään 30 grammaan päivässä. Koehenkilöitä kannustettiin syömään vapaasti proteiinia ja rasvaa: liha, munat ja juusto kuuluivat suositeltuihin ravintoaineisiin. Koehenkilöitä kannustettiin liikkumaan koko tutkimuksen ajan.

Taulukko 1

2.3. Mitä mitattiin?

Keskeisiä muuttujia olivat paino, verenpaine ja verilaboratoriotestit 12 tunnin paaston jälkeen. Ketonitasot arvioitiin viikoittain, kun taas kaikki muut tulokset arvioitiin tutkimusjakson alussa ja lopussa. Kaikki arvioinnit teki lääkäri ja kaikki verianalyysit suoritettiin samassa laboratoriossa.

3. Tulokset

3.1. Paino ja painoindeksi

Koehenkilöt olivat keskimäärin 38,3 +/- 2,6 -vuotiaita valkoihoisia naisia. Naiset painoivat keskimäärin 85,7 +/-3,2 kg. Naisten painoindeksi oli 90 päivän intervention alussa 36,3 +/- 1,4 kg/m². Kaikki koehenkilöt laihtuivat 90 päivän ruokavaliointervention aikana huomattavasti: koehenkilöiden keskipaino oli kokeen loputtua 76,7 +/- 3,2 kg. Vastaavasti keskimääräinen painoindeksi oli kokeen jälkeen 32,7 +/-1,5 kg/m2. Kuvat 1 a ja b

3.2. Systolinen ja diastolinen verenpaine

Koehenkilöiden verenpaine laksi ruokavalion aikana. Intervention alussa koehenkilöiden keskimääräinen systolinen verenpaine oli 134,0 +/-1,6 ja diastolinen verenpaine 89,9 +/- 1,3 mmHg.päivän ketogeenisen ruokavaliointervention päätyttyä koehenkilöiden verenpaine oli laskenut 123,3 +/- 1,1 (p< 0,0001), 82,6 +/-1,0 mmHg (p <0,005. Kuva 2 a ja b

Glykoitunut hemoglobiini

Glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) tasot ovat merkityksellisiä indikaattoreita pitkäaikaisesta korkeasta verensokerista ja osoittavat siten diabeteksen vakavuutta. Koska glukoosipitoisuudet ovat jatkuvasti koholla, glukoosi voi sitoutua epäentsymaattisesti punasolujen hemoglobiiniin.

Perinteisesti diabeettinen alue HbA1c:lle on 6,5%, ja diabeettiset strategiat keskittyvät ensisijaisesti saamaan HbA1c:n lähelle tai alle kyseisen raja-arvon. Kaikilla koehenkilöillä diagnosoitiin diabetes, ja keskimääräinen HbA1c oli 8,9 +/-0,4 %. 90 päivän kuluessa LCHF-interventiosta HbA1c laski tasolle 5,6 +/-0,3 % (p < 0,0001). Kuva 3

3.4. Veren rasva-arvot (lipidit)

Verikokeilla mitataan yleensä prototyyppiset veren lipidit, joihin kuuluvat LDL-kolesteroli, HDL-kolesteroli ja triglyseridit.

Jokaisen näistä on perinteisesti uskottu muuttavan sydänsairauksien riskiä. Siltä osin kuin sydänsairaudet ovat yleisiä tyypin 2 diabeteksessa [12], glykeemisen statuksen ja veren lipidien yhteys on ymmärrettävä.

Samoin kuin HbA1c: kohdalla, ruokavalion vaikutus veren lipideihin oli huomattava. Vaikka LDL-kolesterolin lasku (kuva 4 a) ei ollut merkittävä, triglyseridit (TG: kuva 4 b) laskivat merkittävästi (p < 0,005), kun taas HDL-kolesterolin pitoisuus veressä lisääntyi (kuva 4 c). Triglyseridi : HDL-suhde laski merkittävästi tasolta 4,6 +/-0,8 tasolle 1,6 +/- 0,2 (kuva 4 d); (p<0,005). Erityisen huomionarvoista on, että Triglyseridi : HDL-suhteen ja sydänsairauksien välinen korrelaatio on vahvempi kuin LDL:n ja sydänsairauksien välinen korrelaatio Se on siis varsin hyvä indikaattori sydän- ja verisuonitautien riskistä [13].

3.5. Maksa-arvot

Insuliiniresistenssi ja tyypin 2 diabetes liittyvät moniin maksasairauksiin. ASAT- ja ALAT-pitoisuudet plasmassa mittaavat maksan terveyttä. Nämä mitattiin kahdeksalta potilaalta (kuva 5 a ja b). 90 päivän ketogeeninen ruokavaliointerventio ei vaikuttanut merkittävästi maksa-arvoihin.

4. Ajatuksia

Tämän tutkimuskatsauksen motiivina on esittää kestoltaan rajoitetun (90 päivää) ketogeenisen ruokavalion vaikutusta glykeemisiin HbA1c-arvoihin interventioryhmässä, jonka koehenkilöillä oli hiljattain diagnosoitu tyypin 2 diabetes.

Tutkimuksessa havaittiin, että vähän hiilihydraatteja sisältävä ketogeeninen ruokavalio, jossa hiilihydraattien osuus oli noin 5% päivittäisestä energiansaannista, johti merkittävään HbA1c-arvon putoamiseen diabeettiselta tasolta (8,9%) standardiin (5,6%) vain 90 päivässä.

Lisäksi interventio johti merkittäviin parannuksiin kaikissa muissa kardiometabolisissa markkereissa, mukaan lukien paino, BMI, verenpaine ja triglyseridi (TG): HDL-suhde.

Tässä tutkimuksessa on merkityksellisiä rajoituksia, jotka on huomioitava. Ensinnäkin raportin otoskoko on todella pieni (11). Toiseksi interventioon valikoitui diabeetikkoja, jotka olivat motivoituneita noudattamaan vähähiilihydraattista ruokavaliota. .

Toisaalta pidempien ja paljon suurempien tutkimusten tulokset osoittavat, että hiilihydraattirajoitus tuottaa samanlaisia, vaikkakin vähemmän dramaattisia tuloksia. Äskettäin Hallberg et al. [14] havaitsi suhteellisen merkittävän laskun HbA1c:ssä, TG: ssä ja muissa lipideissä satunnaistamattomassa tutkimuspopulaatiossa yhden vuoden aikana.

Samanlaisia havaintoja havaitsivat Westman et al. [15] vain 24 viikon keston aikana tutkimuksessa, jossa hyödynnettiin tutkimuksen kohteiden satunnaistamista. Jälleen hiilihydraatilla rajoitetulla ryhmällä oli merkittävästi suurempi HbA1c-arvon lasku (-1,5% vs. 0,5%) verrattuna korkeamman hiilihydraatin ryhmään.

Yhteistä tutkimuksille on interventioryhmän saama tuki ja opetus. Yhtä hyviin tuloksiin ei ole päästy tutkimuksissa, joissa interventioryhmä ei saa asianmukaista koulutusta ja tukea.

Hiilihydraattirajoitusten käyttö diabeteksen hoidossa on kuitenkin jo niin vakiintunut ja hyväksytty, että jopa American Diabetes Association totesi äskettäin julkaistussa diabeteshoitojen päivityksessä (Standards of Medical Care in Diabetes): ”Tutkimukset osoittavat, että vähähiilihydraattiset ruokavaliot voivat johtaa parempaan glykemiaan ja vähentää antihyperglykeemisten lääkkeiden tarvetta tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä”[17].

Pasman insuliinipitoisuuksien puute tässä tutkimuksessa estää vetämästä lopullisia johtopäätöksiä insuliiniresistenssistä. Ryhmämme tulevat tutkimukset korjaavat tämän puutteen paneutumalla perusteellisemmin ketogeenisen intervention vaikutuksiin insuliiniherkkyyteen.

Tämän pilottitutkimuksen koehenkilöillä havaitut lipidimuutokset heijastavat kuitenkin insuliiniherkistävää vaikutusta siltä osin kuin TG: HDL-suhde, jonka uskotaan viittaavan insuliiniresistenssiin [18, 19], laski merkittävästi.

HbA1c:n vaikutus diabeteksesta johtuviin vakaviin lisäsairauksiin, kuten neuropatiaan [20], nefropatiaan [21] ja erityisesti sydän- ja verisuonitauteihin [22], pyritään farmakologisesti estämään alentamalla glukoosia ja HbA1c:tä insuliinia lisäämällä joko insuliinihoidon tai insuliinin eritystä lisäävien lääkkeiden avulla.

Keskittyminen HbA1c:hen ja glykeemiseen säätelyyn sekä intensiiviset pyrkimykset glukoosin HbA1c:n alentamiseen nostamalla keinotekoisesti insuliinia nykyisen tyypin 2 diabetekselle tyypillisen hyperinsulinemian yläpuolelle johtavat kuolleisuuden lisääntymiseen [23].

Tämä on tärkeä näkökohta. Ketogeeninen ruokavalio helppona ja turvallisena kliinisenä interventiona laskee HbA1c:tä pahentamatta hyperinsulinemiaa. Tässä mielessä hiilihydraatteja rajoittava lähestymistapa on intuitiivinen, suositeltava ja tehokas tapa saada tyypin 2 diabetes remissioon.

Viitteet

1. M. G. Saklayen, “The global epidemic of the metabolic syndrome,” Current Hypertension Reports, vol. 20, no. 2, p. 12, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. A. Menke, S. Casagrande, L. Geiss, and C. C. Cowie, “Prevalence of and trends in diabetes among adults in the United States, 1988-2012,” JAMA, vol. 314, no. 10, pp. 1021–1029, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. C. Hu and W. Jia, “Diabetes in China: epidemiology and genetic risk factors and their clinical utility in personalized medication,” Diabetes, vol. 67, no. 1, pp. 3–11, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
4. B. Abuyassin and I. Laher, “Diabetes epidemic sweeping the Arab world,” World Journal of Diabetes, vol. 7, no. 8, pp. 165–174, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
5. C. Wang, F. Li, J. Guo, C. Li, D. Xu, and B. Wang, “Insulin resistance, blood glucose and inflammatory cytokine levels are risk factors for cardiovascular events in diabetic patients complicated with coronary heart disease,” Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 15, no. 2, pp. 1515–1519, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. S. M. de la Monte and J. R. Wands, “Alzheimer’s disease is type 3 diabetes-evidence reviewed,” Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 2, no. 6, pp. 1101–1113, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. J. S. Kasper and E. Giovannucci, “A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer,” Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 15, no. 11, pp. 2056–2062, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. R. J. Playford, C. Pither, R. Gao, and S. J. Middleton, “Use of the alpha glucosidase inhibitor acarbose in patients with ‘Middleton syndrome’: normal gastric anatomy but with accelerated gastric emptying causing postprandial reactive hypoglycemia and diarrhea,” Canadian Journal of Gastroenterology, vol. 27, no. 7, pp. 403-404, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
9. K. M. Johnsson, A. Ptaszynska, B. Schmitz, J. Sugg, S. J. Parikh, and J. F. List, “Urinary tract infections in patients with diabetes treated with dapagliflozin,” Journal of Diabetes and its Complications, vol. 27, no. 5, pp. 473–478, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. W. C. Knowler, E. Barrett-Connor, S. E. Fowler et al., “Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin,” The New England Journal of Medicine, vol. 346, no. 6, pp. 393–403, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. F. Q. Nuttall and M. C. Gannon, “Plasma glucose and insulin response to macronutrients in nondiabetic and NIDDM subjects,” Diabetes Care, vol. 14, no. 9, pp. 824–838, 1991. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. G. Reaven, “Intensive blood pressure/glucose control in type 2 diabetes: why is it so difficult to decrease coronary heart disease?” Journal of Human Hypertension, vol. 13, pp. S19–S23, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
13. P. L. da Luz, D. Favarato, J. R. Faria-Neto Jr., P. Lemos, and A. C. Chagas, “High ratio of triglycerides to HDL-cholesterol predicts extensive coronary disease,” Clinics, vol. 63, no. 4, pp. 427–432, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. S. J. Hallberg, A. L. McKenzie, P. T. Williams et al., “Effectiveness and safety of a novel care model for the management of type 2 diabetes at 1 year: an open-label, non-randomized, controlled study,” Diabetes Therary, vol. 9, no. 2, pp. 583–612, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
15. E. C. Westman, W. S. Yancy Jr., J. C. Mavropoulos, M. Marquart, and J. R. McDuffie, “The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type 2 diabetes mellitus,” Nutrition & Metabolism, vol. 5, no. 1, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. N. Iqbal, M. L. Vetter, R. H. Moore et al., “Effects of a low-intensity intervention that prescribed a low-carbohydrate vs. a low-fat diet in obese, diabetic participants,” Obesity, vol. 18, no. 9, pp. 1733–1738, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
17. American Diabetes Association, “Standards of medical care in diabetes—2019 abridged for primary care providers,” Clinical Diabetes, vol. 37, no. 1, pp. 11–34, 2019. View at: Publisher Site | Google Scholar
18. S. J. Kim-Dorner, P. A. Deuster, S. A. Zeno, A. T. Remaley, and M. Poth, “Should triglycerides and the triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol ratio be used as surrogates for insulin resistance?” Metabolism, vol. 59, no. 2, pp. 299–304, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
19. M. R. Salazar, H. A. Carbajal, W. G. Espeche, M. Aizpurua, C. A. Dulbecco, and G. M. Reaven, “Comparison of two surrogate estimates of insulin resistance to predict cardiovascular disease in apparently healthy individuals,” Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases, vol. 27, no. 4, pp. 366–373, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
20. F. Xu, L. H. Zhao, J. B. Su et al., “The relationship between glycemic variability and diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes with well-controlled HbA1c,” Diabetology and Metabolic Syndrome, vol. 6, no. 1, p. 139, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
21. F. Liu, M. Wu, Y. H. Feng et al., “Influence of HbA1c on short-term blood pressure variability in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy,” Journal of Zhejiang University Science B, vol. 14, no. 11, pp. 1033–1040, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. E. Selvin, K. Wattanakit, M. W. Steffes, J. Coresh, and A. R. Sharrett, “HbA1c and peripheral arterial disease in diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities study,” Diabetes Care, vol. 29, no. 4, pp. 877–882, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, H. C. Gerstein, M. E. Miller et al., “Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes,” The New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 24, pp. 2545–2559, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. R. Ness-Abramof and C. M. Apovian, “Drug-induced weight gain,” Timely Topics in Medicine. Cardiovascular Diseases, vol. 9, article E31, 2005. View at: Google Scholar
25. C. L. Roumie, X. Liu, N. N. Choma et al., “Initiation of sulfonylureas versus metformin is associated with higher blood pressure at one year,” Pharmacoepidemiology and Drug Safety, vol. 21, no. 5, pp. 515–523, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright

Copyright © 2019 Chase M. Walton et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Chase M. Walton, Katelyn Perry, Richard H. Hart, Steven L. Berry, and Benjamin T. Bikman Metabolism Research Lab, Department of Physiology and Developmental Biology, Brigham Young University, Provo UT, USA, Insulin IQ, Orem UT, USA, Revere Health, Orem UT, USA https://www.hindawi.com/journals/jdr/2019/8681959/

Neuromuskulaariset sairaudet ovat joukko sairauksia, jotka vaikuttavat lihaksia sääteleviin hermoihin tai heikentävät itse lihaksia. Esimerkiksi ALS.

Neurodegeneratiivinen sairaus on yleistermi useille sairauksille, jotka rappeuttavat aivojen ja keskushermoston soluja, kuten neuroneja. Neuronit eivät yleensä uusiudu tai korjaa itseään, joten jos ne surkastuvat ja kuolevat, elimistö ei voi korvata niitä. Neurodegeneratiivisia sairauksista ovat mm. Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti ja Huntingtonin tauti.

Johdanto

Päivä päivältä useammat tutkimukset osoittavat ketogeenisten ruokavalioiden kiistattomat hyödyt metabolisten sairauksien, kuten lihavuuden, metabolisen oireyhtymän ja aikuistyypin diabeteksen hoidossa.

Olen ketoillut puolivallattomasti joulukuun alusta alkaen. Joulukuun 2. päivän ja tämän päivän väliin mahtuu useita horjahduksia olut-, makeis- ja burgeriseikkailuineen. Paino on laskenut ~13 kiloa. Verensokeri pysyy KD:llä optimaalisena ja verenpaine hyvällä tasolla. Oloni on hyvin motivoitunut ja aktiivinen. Arkista huuhailua ei haittaa nälkä tai aivosumu.

Neurologisten häiriöiden osalta ketogeeninen ruokavalio hyväksytään tehokkaaksi terapiaksi farmakoresistentin epilepsian hoidossa, mutta uudet tutkimukset viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio voi olla hyödyllinen myös amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS), Alzheimerin- ja Parkinsonin taudin sekä eräiden mitokondriopatioiden yhteydessä.

Esittelin Ruokasodassa aimmin tutkimuskatsauksen, jonka mukaan ketogeeninen ruokavalio voi hidastaa myös multippeliskleroosin etenemistä.

Vaikka näillä sairauksilla on erilaiset patogeneesit, on olemassa eräitä yleisiä mekanismeja, jotka voivat selittää ketogeenisten ruokavalioiden hyötyjä:

1. ketogeenisen ruokavalion metaboliset mekanismit tarjoavat tehokkaan energianlähteen sellaisten neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa, joille on tunnusomaista fokaalinen aivojen hypometabolia, eli solujen energiansaannin heikkeneminen
2. ketogeeninen ruokavalio vähentää erityyppisiin metabolisiin stresseihin liittyviä oksidatiivisia vaurioita ja inflammaatiota
3. ketogeeninen ruokavalio lisää mitokondrioiden biogeneesireittejä
4. ketonit ohittavat joihinkin neurologisiin sairauksiin liittyvän kompleksin I aktiivisuuteen liittyvän vian

Tässä katsauksessa tutustutaan ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiivisiin aineenvaihduntamekanismeihin

Yksittäisillä ravintoaineilla voi olla positiivisia vaikutuksia luurankolihasten terveyteen. Lisäksi ravintoaineiden yhdistelmät voivat vaimentaa joidenkin hermo-lihassairauksien oireita. Toisaalta tiedetään myös, että laihduttamisen vaikutukset terveyteen liittyvät eri makro- ja hivenravinteiden keskinäiseen saantisuhteeseen, eikä niinkään yksittäisin ravintoaineeseen.

Ketogeeninen ruokavalio (KD) on viime vuosina herättänyt suurta kiinnostusta. 1900-luvun kolmannelta vuosikymmeneltä lähtien ketogeenistä ruokavaliota on käytetty farmakologisesti resistentin epilepsian hoitoon [1–3]. Viime aikoina KD:n on havaittu olevan toimiva terapia myös monissa täysin erilaisissa sairauksissa, kuten lihavuus [4], PCOS [5], syöpä [1, 6, 7], diabetes [8] ja muut patologiset tilat [9– 11].

Vaikka monet tutkimukset ovat osoittaneet KD:n potentiaaliset positiiviset vaikutukset moniin neurologisiin ja hermo-lihassairauksiin, vain harvat tutkimukset ovat tutkineet tämän lupaavan ravitsemuksellisen lähestymistavan mekanismeja [12].

Tämän katsauksen tarkoituksena on tarkastella KD:n roolia hermostoon ja lihasten toimintaan vaikuttavissa sairauksissa.

Ketogeenisessä ruokavaliossa

Muutaman päivän paastoamisen tai hiilihydraattien huomattavan rajoittamisen (alle 20 g päivässä) seurauksena glukoosivarastot eivät riitä:

1. normaaliin rasvan hapettumiseen oksaloasetaatin syöttämisen kautta sitruunahappokierrossa (Krebsin syklissä, TCA-sykli) ja
2. keskushermoston glukoositarpeen tyydyttämiseen [13, 14] (kuva 1)

Keskushermostossa glukoosia tarvitaan energia lähteeksi, sekä tuottamaan pyruvaatteja, jotka voidaan edelleen muuntaa oksaloasetaatiksi.

Oksaloasetaatin määrän tulisi pysyä tasolla, joka on riittävä sitruunahappokierron toiminnan (ts. asetyyli-CoA:n ja oksaloasetaatin välinen kondensaatio) mahdollistamiseksi.

Oksaloasetaatti on epävakaa ja se on uudelleenkoottava (tällaisia reaktioita kutsutaan anaplerooteiksi). Elimistölle helpoin tapa tuottaa oksaloasetaattia on pyruvaatista, joka saadaan glukoosista.

Oksaloetikkahappo (oksaloasetaatti) on ketodikarboksyylihappoihin kuuluva orgaaninen yhdiste. Oksaloetikkahappo on välituote useissa biokemiallisesti tärkeissä reaktioissa. Sitruunahappokierron ensimmäisessä vaiheessa oksaloetikkahappo ja asetyylikoentsyymi-A reagoivat sitraattisyntaasientsyymin katalysoimana muodostaen sitruunahappoa. Reaktiossa asetyyliryhmä siirretään oksaloetikkahapon ketonihiileen ja karbonyyliryhmä pelkistetään hydroksyyliryhmäksi. Oksaloetikkahappoa muodostuu sitruunahappokierron kymmenennessä vaiheessa, kun omenahappo dehydrataan malaattidehydrogenaasientsyymin avulla. Glukoneogeneesin ensimmäisessä vaiheessa palorypälehappo muutetaan oksaloetikkahapoksi. Reaktio kuluttaa ATP-molekyylin ja sitä katalysoi pyruvaattikarboksylaasientsyymi. Glukoneogeneesin toisessa vaiheessa oksaloetikkahappo muutetaan fosfoenolipalorypälehapoksi. Reaktiossa tarvittava energia saadaan hydrolysoimalla yksi gyanosiinitrifosfaatin korkeaenergiainen fosfaattiryhmä. Reaktiossa muodostuu lisäksi hiilidioksidia ja guanosiinidifosfaattia. Reaktiota katalysoi fosfoenolipyruvaattikarboksikinaasi. Eliöt voivat tuottaa aminohappo asparagiinihappoa oksaloetikkahaposta. Asparagiinihappoa syntyy, kun oksaloetikkahappo ja glutamiinihappo reagoivat. Reaktio on transaminaatioreaktio ja sitä katalysoi eräs transaminaasien luokkaan kuuluva entsyymi, aspartaattiaminotransferaasi. Koentsyyminä toimii pyridoksaalifosfaatti. – Wikipedia

Nisäkkäillä pyruvaattia ei voida tuottaa asetyylikoentsyymi-A:sta, kuten kuvassa on esitetty.

(1) Oksaloasetaatti on ruumiin normaalilämmössä melko epävakaa molekyyli. Sitä ei voi varastoida mitokondrioiden matriksiin. Tässä ”glukoosinpuutos” -tilassa tarvitaan oksaloasetaattia trikarboksyylihapposyklin tehokkaan toiminnan varmistamiseksi. Oksaloasetaatti toimitetaan anapleroottisyklin kautta, joka syntetisoi oksaloasetaatin glukoosista pyruviinihapon ATP-riippuvaisen karboksyloinnin kautta pyruvaattikarboksylaasilla [15].

(2) Koska keskushermosto ei voi käyttää vapaita rasvahappoja (FFA) betaoksidaatiossa suoraan energialähteenä (vapaat rasvahapot eivät läpäise veri-aivoestettä), keskushermosto käyttää yleensä solujen energiasubstraattina glukoosia.

3-4 päivän kuluttua hiilihydraattien saannin rajoittamisesta, keskushermoston on löydettävä soluille vaihtoehtoinen energialähde, kuten Felig et al. [13, 14, 16, 17] ovat osoittaneet. Vaihtoehtoisen energianlähteen soluille tarjoavat maksan tuottamat ketoaineet (KB): asetoasetaatti (AcAc), 3-hydroksibutyraatti (3HB, beta-hydroksibutyraatti) ja asetoni [18], joita saadaan asetyylikoentsyymi-A:n ylituotannosta ilman oksaloasetaatin samanaikaista tuotantoa. Energiasubstraateiksi kelpaavia ketoaineita sytyy ketogeneesissä. Ketogeneesiä tapahtuu pääasiassa maksan mitokondrioiden matriksissa [19].

Maksa tuottaa ketoaineita, mutta ei pysty käyttämään niitä, koska maksassa ei ole sukkinyyli-CoA: 3-CoA transferaasi (SCOT) -entsyymiä, jota tarvitaan asetoasetaatin muuttamiseksi asetyylikoentsyymi-A:ksi [18]. maksan ketogeneesissä syntetisoidaan asetoasetaattia, mutta ensisijainen verenkierrossa kiertävä ketoaine on 3-hydroksibutyraatti, eli beta-hydroksibutyraatti.

Normaaleissa olosuhteissa vapaan asetoasetaatin tuotanto on vähäistä ja se voi metaboloitua useissa kudoksissa, kuten luurankolihaksessa ja sydämessä. Asetoasetaatin ylituotanto-olosuhteissa sitä syntyy normaalia enemmän, mutta osa siitä syntetisoidaan kahdeksi muuksi ketoaineeksi.

Korkea ketoaineiden taso veressä ja niiden eliminaatio virtsan kautta aiheuttaa ketonemiaa ja ketonuriaa. Normaaleissa olosuhteissa ketoaineiden pitoisuus on yleensä hyvin matala (<0,3 mmol / l) verrattuna glukoosiin (noin 4-5 mmol / l) [20, 21].

Kun ketoaineet ovat saavuttaneet noin 4 mmol / l konsentraation, keskushermosto alkaa käyttää niitä energialähteenä [21]. Kudokset käyttävät ketoaineita energialähteenä [19, 21, 23] aineenvaihduntareitin kautta, joka muuntaa ensin beta-hydroksibutyraatin (3HB) takaisin asetyyliasetaatiksi, joka sitten muutetaan asetoasetyylikoentsyymi-A:ksi. Jälkimmäinen jaetaan lopulta kahteen asetyylkoentsyymi-A-molekyyliksi, joita käytetään myöhemmin sitruunahappokierrossa (kuva 2).

On mielenkiintoista huomata, että verensokeriin verrattuna ketoaineet pystyvät tuottamaan suuremman energiamäärän johtuen niiden aiheuttamista mitokondrioiden ATP-tuotannon muutoksista [21, 24, 25].

Ruokavalion hiilihydraattien vähentynyt saatavuus johtaa lisääntyneeseen ketoaineiden tuotantoon maksassa. Maksa ei voi käyttää ketoaineita, koska siitä puuttuu mitokondrioiden tarvitsema entsyymi sukkinyyli-CoA: 3-ketohappo (oksohappo) CoA-transferaasi (SCOT), jota tarvitaan asetoasetaatin aktivaatioon asetoasetyyli-CoA:ksi. Ketoaineita hyödyntävät kudokset, erityisesti aivot. Ketoaineet siirtyvät sitruunahappokiertoon muututtuaan asetyylikoentsyymi-A:ksi sukkinyyli-CoA: 3-CoA-transferaasin (SCOT) ja metyyliasetoasetyyli-CoA-tiolaasin (MAT) avulla. Vaikka glukoosi on vähentynyt, se pysyy fysiologisilla tasoilla [26, 27] johtuen kahdesta päälähteestä:

(1) glukogeenisista aminohapoista ja
(2) triglyserideistä hajotuksen kautta vapautuneesta glyserolista [28, 29]

Fysiologisen ketoosin (nopea tai erittäin vähäkalorinen ketogeeninen ruokavalio) aikana ketonemia saavuttaa maksimiarvot 7/8 mmol / l ilman pH:n muutoksia, kun taas hallitsemattomassa diabeettisessa ketoasidoosissa ketoaineiden pitoisuus voi ylittää 20 mmol / l, kun veren pH laskee samanaikaisesti.

Terveiden ihmisten veren ketoaineiden pitoisuudet eivät ylitä 8 mmol / l, koska keskushermosto (CNS) käyttää näitä molekyylejä tehokkaasti energiasubstraatteina glukoosin sijasta [16]. Taulukossa veren ketoaineiden tasot normaalin ruokavalion ja ketogeenisen ruokavalion aikana (ts. 20 grammaa hiilihydraatteja päivässä) sekä diabeettinen ketoasidoosi [10] .

Ketogeeninen ruokavalio imitoi paastoa ja sen aineenvaihduntamekanismeja

Perinteisesti lääkärit vierastavat ketoosia, koska he yhdistävät ketoosin insuliinin puutteesta johtuvaan vaikeaan hyperketonemiaan, joka voi aiheuttaa vakavan ketoasidoosin ja kuoleman tyypin 1 diabetesta sairastavilla henkilöillä.

Hans Krebs oli ensimmäinen, joka käytti termiä ”fysiologinen ketoosi” erottaakseen paaston ja ketogeenisen ruokavalion aiheuttaman lievän (8 mmol / l ketonipitoisuuden) ketoosin metabolisesti epätasapainoisen diabeteksen ”patologisesta ketoasidoosista” [31].

Paaston tai aliravitsemuksen jaksot ovat siinä mielessä ketogeenisiä [23], että insuliinin ja glukoosin pitoisuudet laskevat, kun taas glukagonin pitoisuudet kasvavat normaalia verensokeritason ylläpitämiseksi. Kun keho siirtyy ravinnon runsauden tilasta ravinnon puutteen tilaan (ketoosiin esimerkiksi ketogeenisen ruokavalion simuloidun ravinnon puutteen kautta), veren vapaiden rasvahappojen (FFA) ja ketoaineiden pitoisuus kasvaa pienellä viiveellä.

Tästä näkökulmasta tarkasteltuna ketogeenistä ruokavaliota voidaan verrata kalorirajoitukseen, aliravitsemukseen tai paastoamiseen. Tämä ravinteiden saannin metabolisen vasteen manipulointi, sekä määrällisesti että laadullisesti, vaikuttaa sekä verensokeriin että ketoaineisiin. Sillä on myös kyky edistää aineenvaihduntareittien ja soluprosessien, kuten stressiresistenssin ja autofagian muutoksia.

Ketogeeniset ruokavaliot voivat toimia myös samalla tavalla kuin kalorirajoitus (CR) AMPK:lla ja SIRT-1:llä [33]. Jotta ymmärtäisimme ketogeenisen ruokavalion monimutkaiset vaikutukset ja mekanismit elimistössä, meidän on otettava huomioon nämä solunsisäiset molekyylitason aineenvaihduntareitit.

PGC1α aktivoituu fosforyloidussa tilassa. Fosforyloitu PGC1α siirtyy sytosolista solun tumaan, jossa se edistää rasvahappojen kuljetusta, rasvan hapettumista ja oksidatiivista fosforylaatiota sekä osallistuvien geenien transkriptiota [34].

PGC1α voidaan fosforyloida useiden eri aineenvaihduntareittien kautta, kuten AMPK, kalsium-kalmoduliinista riippuvainen proteiinikinaasi ja p38-mitogeeniaktivoitunut proteiinikinaasireitti [35]. PGC1α voidaan aktivoida myös SIRT1-välitteisellä deasetylaatiolla [36]. AMPK voi toimia joko PGC1α:n fosforyloimalla tai suoraan.

AMPK-aktivointi estää myös mTOR-signaloinnin. Vaikuttaa kuitenkin epäjohdonmukaiselta estää tärkeä kasvuvälitteinen reitti (mTOR), joka säätelee lihasmassaa, jotta luurankolihakset voivat kasvaa.

Ravinteiden manipulointi vaikuttaa näihin aineenvaihduntareitteihin; esim. hiilihydraattien puutteellinen saanti stimuloi in vivo AMPK:n ja SIRT-1:n aktivaatiota, lisäämällä AMPK:n fosforylaatiota ja PGC1α:n deasetylointia luurankolihaksissa vaikuttamatta AMPK:n, PGC1α:n tai SIRT 1: n kokonaismäärään.

Nämä mekanismit näyttävät aktivoituvan muutaman tunnin (5 tunnin) paaston jälkeen hiirillä [39]. Aktivoiduttuaan SIRT1 ja AMPK tuottavat hyödyllisiä vaikutuksia glukoosin homeostaasissa ja insuliinimetaboliassa [40].

Askel vaikeampaan: mikä helvetin AMPK?

Tämä on teknisempää settiä. 5′-AMP-aktivoitu proteiinikinaasi, AMPK tai 5′-adenosiinimonofosfaatilla aktivoitu proteiinikinaasi on entsyymi, jolla on suuri vaikutus soluenergian homeostaasissa. AMPK vaikuttaa erityisesti aktivoimalla glukoosin ja rasvahappojen imeytymistä ja hapettumista, kun solujen energiataso on matala. AMPK:ta ei tule sekoittaa cAMP-aktivoituun proteiinikinaasiin. AMPK koostuu kolmesta proteiinista (α, β, γ -alayksiköistä), jotka yhdessä muodostavat toiminnallisen entsyymin. AMPK ilmentyy useissa kudoksissa, kuten maksassa, aivoissa ja luurankolihaksissa. AMPK-aktivaation nettovaikutus vasteena AMP:n ja ADP:n sitoutumiselle on maksan rasvahappojen hapettumisen stimulointi, ketogeneesi, luustolihasten rasvahappojen hapettumisen stimulointi ja glukoosin imeytymisen tehostaminen, kolesterolisynteesin esto, lipogeneesin ja triglyseridisynteesin esto sekä, rasvasolujen lipogeneesin ja lipolyysin esto ja insuliinin erityksen modulointi haiman beetasoluista.

Kullakin AMPK:n kolmella alayksiköllää on erityinen rooli AMPK:n vakaudessa ja aktiivisuudessa. Vaikka AMPK:N yleisimmät isoformit, jotka ilmentyvät useimmissa soluissa, ovat α1-, β1- ja γ1-isoformeja, on osoitettu, että α2-, β2-, γ2- ja γ3-isoformit ilmentyvät myös sydämen ja luuston lihaksissa.

Johtuen AMPK:n komponenttien isoformeista, nisäkkäillä on 12 versiota AMPK:sta, joista jokaisella voi olla erilainen kudospaikannus ja erilaiset toiminnot eri olosuhteissa. AMPK:ta säännellään allosterisesti ja translaation jälkeisillä muokkauksilla, jotka toimivat yhdessä. Jos AMPK:n alfa-alayksikön tähde T172 fosforyloidaan, AMPK aktivoituu; fosfataasien pääsy tähän jäännökseen estetään, jos AMP tai ADP voivat estää pääsyn ja ATP voi syrjäyttää AMP:n ja ADP:n. AMPK:ta säätelee allosterisesti enimmäkseen kilpaileva sitoutuminen gamma-alayksikköön ATP:n (joka sallii fosfataasipääsyn T172: een) ja AMP:n tai ADP:n (joista kukin estää pääsyn fosfataaseihin) välillä. Näin ollen näyttää siltä, että AMPK on AMP / ATP- tai ADP / ATP-suhteiden ja siten solujen energiatason anturi. On eräitä aineenvaihduntamekanismeja, joilla insuliini, leptiini ja diasyyliglyseroli estävät AMPK: ta indusoimalla erilaisia muita fosforylaatioita. AMPK:ta voidaan estää tai aktivoida erilaisilla kudosspesifisillä ubikitinaatioilla. Sitä säätelevät myös useat proteiini-proteiini-vuorovaikutukset, ja hapettavat tekijät voivat joko aktivoida tai estää niitä. Kun AMPK fosforyloi asetyyli-CoA-karboksylaasi 1: tä (ACC1) tai sterolia säätelevää elementtiä sitovaa proteiinia 1c (SREBP1c), se estää rasvahappojen, kolesterolin ja triglyseridien synteesiä ja aktivoi rasvahappojen saannin ja β-oksidaation. AMPK stimuloi glukoosinottoa luurankolihassa fosforyloimalla Rab-GTPaasia aktivoivan proteiinin TBC1D1, joka lopulta indusoi GLUT1-rakkuloiden fuusion plasmamembraaniin. AMPK stimuloi glykolyysiä aktivoimalla 6-fosfofrukto-2-kinaasi / fruktoosi-2,6-bisfosfataasi 2/3: n fosforylaation ja aktivoimalla glykogeenifosforylaasin fosforylaation, ja se estää glykogeenisynteesiä estävän fosforyylin kautta Monet luurankolihasten biokemialliset muutokset, jotka tapahtuvat yhden harjoittelun tai pitkittyneen harjoittelun aikana, kuten lisääntynyt mitokondrioiden biogeneesi ja kapasiteetti, lisääntynyt lihasten glykogeeni ja lisääntynyt entsyymien erikoistuminen glukoosinottoon soluissa, kuten GLUT4 ja heksokinaasi II, ovat todennäköisesti ainakin osittain AMPK:n aktivaation välittämiä tapahtumia.

AMPK:lla on keskeinen rooli liikunnan / treenattujen lihassolujen verenkierron lisäämisessä stimuloimalla ja vakauttamalla sekä vaskulogeneesiä että angiogeneesiä. Yhdessä nämä muutokset ilmenevät todennäköisesti sekä väliaikaisen että ylläpidetyn AMPK-aktiivisuuden lisääntymisen seurauksena, jonka AMP : ATP-suhteen nousu aiheuttaa yksittäisten liikuntajaksojen ja pitkäaikaisen harjoittelun aikana. Yhden akuutin harjoittelun aikana AMPK antaa supistuvien lihassolujen sopeutua energiahaasteisiin lisäämällä heksokinaasi II: n ilmentymistä, GLUT4:n translokaatiota plasmakalvoon, glukoosinottoa ja stimuloimalla glykolyysiä. Jos liikunta jatkuu pitkitettynä harjoituksena, AMPK ja muut signaalit helpottavat lihasten adaptoitumista sopeuttamalla lihassolujen aktiivisuuden aineenvaihdunnan muutokseen, mikä johtaa rasvahappojen hapettumisen kautta muodostuvaaan ATP:hen glykolyysin sijaan. AMPK saavuttaa siirtymisen oksidatiiviseen metaboliaan säätelemällä ja aktivoimalla oksidatiivisia entsyymejä, kuten heksokinaasi II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, sytokromi C ja TFAM. AMPK-aktiivisuus kasvaa liikunnan seurauksena ja LKB1 / MO25 / STRAD-kompleksia pidetään 5′-AMP-aktivoidun proteiinikinaasin tärkeimpänä ylävirran AMPKK:na. Tämä on hämmentävä ilmiö, kun otetaan huomioon, että vaikka AMPK-proteiinien määrä kasvaa luukudoksessa kestävyysharjoittelun vaikutuksesta, niiden aktiivisuus vastaavasti laskee kestävyysharjoittelun seurauksena. On mahdollista, että on olemassa suora yhteys kestävyysharjoitettujen luurankolihasten havaitun AMPK-aktiivisuuden vähenemisen ja kestävyysharjoitteluun liittyvän AMPK-vasteen ilmeisen vähenemisen välillä.

Yksi keskeisistä reiteistä AMPK:n rasvahappojen hapettumisen säätelyssä on asetyyli-CoA-karboksylaasin fosforylaatio ja inaktivaatio. Asetyyli-CoA-karboksylaasi (ACC) muuntaa asetyyli-CoA n malonyyli-CoA:ksi, joka on karnitiinipalmmityylitransferaasi 1:n (CPT-1) estäjä. CPT-1 kuljettaa rasvahapot mitokondrioihin hapetusta varten. ACC: n inaktivointi johtaa siis lisääntyneeseen rasvahappokuljetukseen ja sitä seuraavaan hapettumiseen. Todennäköisesti malonyyli-CoA:n väheneminen tapahtuu malonyyli-CoA-dekarboksylaasin (MCD) vaikutuksesta, jota AMPK voi säätää. MCD on ACC:n antagonisti dekarboksyloimalla malonyyli-CoA:ta asetyyli-CoA:ksi, mikä johtaa vähentyneeseen malonyyli-CoA:han ja lisääntyneeseen CPT-1:een ja rasvahappojen hapettumiseen. AMPK: lla on myös tärkeä rooli maksan lipidien aineenvaihdunnassa. On pitkään tiedetty, että maksan ACC:tä on säännelty maksassa fosforylaatiolla. AMPK fosforyloi ja inaktivoi myös 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin (HMGCR), joka on kolesterolisynteesin avainentsyymi. HMGR muuntaa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA:n, joka on valmistettu asetyylikoentsyymi-A:sta, mevalonihapoksi, joka sitten kulkee useita muita metabolisia vaiheita kolesteroliksi. AMPK auttaa säätelemään rasvahappojen hapettumista ja kolesterolisynteesiä. Insuliini on hormoni, joka auttaa säätelemään elimistön glukoosipitoisuutta. Kun verensokeri on korkea, insuliinia vapautuu Langerhansin saarekkeiden beetasoluista. Insuliini muun muassa helpottaa glukoosin imeytymistä soluihin lisäämällä glukoosinkuljettaja GLUT-4:n ilmentymistä ja siirtymistä. AMPK ja kilpirauhashormoni säätelevät eräitä samanlaisia prosesseja. Nämä yhtäläisyydet tuntien Winder ja Hardie et al. suunnittelivat kokeen selvittääkseen, vaikuttiko kilpirauhashormoni AMPK: hon. He havaitsivat, että kaikki AMPK:n alayksiköt lisääntyivät luurankolihaksissa kilpirauhashormonihoidolla. Myös fosfo-ACC: n, AMPK-aktiivisuuden markkerin, määrä lisääntyi. AMPK:n häviämisen on raportoitu muuttavan glukoosia tunnistavien solujen herkkyyttä huonosti tunnettujen mekanismien kautta. AMPKα2-alayksikön menetys haiman beetasoluissa ja hypotalamuksen neuroneissa vähentää näiden solujen herkkyyttä solunulkoisen glukoosipitoisuuden muutoksille. Altistuminen toistuville insuliinin aiheuttamille hypoglykemioille laski AMPK:n aktivaatiota hypotalamuksessa ja samalla esti hypoglykemian vasta-ainevasteen rottakokeissa. AMPK säätyy lysosomeissa useiden kliinisesti merkittävien järjestelmien kautta. Näihin sisältyy AXIN – LKB1 -kompleksi, joka toimii vasteena AMP-tunnistuksesta riippumatta toimiviin glukoosirajoituksiin, joka tunnistavat matalan glukoosin fruktoosi-1,6-bisfosfaatin puuttumisena dynaamisen vuorovaikutussarjan kautta kosketuksissa olevien lysosomaalisesti lokalisoidun V-ATPaasi-aldolaasin välillä. Toinen lysosomeihin lokalisoitu AMPK-ohjausjärjestelmä riippuu Galectin-9-TAK1-järjestelmästä ja ubikvitinaatiovasteista kontrolloiduilla deubikitinoivilla entsyymeillä, kuten USP9X, mikä johtaa AMPK:n aktivaatioon vasteena lysosomaalisille vaurioille. Nämä lysosomaaliset vauriot voivat ilmentyä biokemiallisesti ja fyysisesti proteiiniaggregaattien, kuten proteopaattisten tau-proteiinien kautta Alzheimerin taudissa, kiteisinä piidioksideina, jotka aiheuttavat silikoosia, kolesterolikiteinä, jotka aiheuttavat inflammaatiota NLRP3-tulehduksen kautta ja kihtiin liittyvinä uraattikiteinä, tai mikrobien hyökkäyksen aikana, kuten Mycobacterium tuberculosis-infektiossa ja koronavirus-infektiossa. [62] Molemmat yllä mainitut lysosomaalisesti lokalisoidut AMPK:ta säätelevät järjestelmät aktivoivat vasteena metformiinille, laajalti määrätylle diabeteslääkkeelle. Jotkut todisteet osoittavat, että AMPK:lla voi olla rooli kasvaimen tukahduttamisessa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että AMPK voi käyttää suurinta osaa tai jopa kaikkia maksakinaasi B1:n (LKB1) tuumoria tukahduttavista ominaisuuksista. Lisäksi tutkimuksissa, joissa AMPK-aktivaattori metformiinia käytettiin diabeteksen hoitoon, havaittiin korrelaatio vähentyneeseen syöpäriskiin verrattuna muihin lääkkeisiin. Hiirillä, joilla ei ollut AMPK:ta ilmentävää geeniä, oli kasvanut riski lymfoomien kehittymiselle. Toisaalta jotkut tutkimukset ovat tulkinneet AMPK:n kasvaimen promoottorina, joka suojaa pahanlaatuisia syöpäsoluja. Vaikuttaa siltä, että AMPK voi kääntää takkia syöpäsolujen kohdalla. Kun syöpäsolut ovat muodostuneet organismiin, AMPK alkaakin suojaamaan organismin solujen sijaan pahanlaatuisia syöpäsoluja. Ei ole suoraa näyttöä siitä, että AMPK:n estäminen olisi tehokas syöpähoito ihmisillä. AMPK:n näennäisesti paradoksaalinen rooli syövän puolustajana/promoottorina toteutuu, kun tarkastelemme lähemmin energiaa tunnistavaa entsyymiä suhteessa liikuntaan ja pitkäaikaiseen harjoitteluun. Lyhytaikaisen akuutin harjoitusasteikon tavoin pitkäaikaiset kestävyysharjoittelututkimukset paljastavat myös oksidatiivisten metabolisten entsyymien, GLUT-4:n, mitokondrioiden koon ja määrän lisääntymisen ja lisääntyneen riippuvuuden rasvahappojen hapettumisesta. – Wikipedia

4. Ketogeeninen ruokavalio ja amyotrofinen lateraaliskleroosi

Amyotrofinen lateraaliskleroosi, ALS ( sclerosis lateralis amyotrophica) eli Lou Gehrigin tauti tai motoneuronitauti (engl. Motor neuron disease, MND) on etenevä motoneuronisairaus, joka rappeuttaa sekä ylempiä että alempia liikehermoja. ALS aiheuttaa etenevää rappeutumista liikehermosoluissa, jotka ohjaavat tahdosta riippuvien lihasten toimintaa. ALS:n pääasiallisia oireita ovat lihasten jäykkyys, lihasnykäykset ja asteittain pahentuva lihasten heikentyminen niiden koon pienentyessä. Tämä johtaa vaikeuksiin puhumisessa, nielemisessä, liikkumisessa ja lopulta hengittämisessä. Sairaus ei vaikuta näköön tai kuuloon eikä haju-, maku- tai tuntoaisteihin. Myös sydän, verenkierto sekä ruoansulatus ja eritysjärjestelmät säilyvät vahingoittumattomina. Kun sairaus on pitkälle edennyt, potilas ei kykene tekemään juuri mitään ilman ulkopuolista apua; jossain vaiheessa joudutaan tukeutumaan hengityskoneeseen, tarjoamaan potilaalle pillillä imettävää nestemäistä ruokaa tai antamaan ruoka PEG-letkun kautta ja auttamaan tätä kaikissa arkipäivän toimissa. Kuoleman aiheuttaa hengityslihasten heikkous. Sairaus on harvinainen ja parantumaton. Sairauden aiheuttajaa ei toistaiseksi tunneta. Sairausprosessia on todennäköisesti käynnistämässä usean tekijän vuorovaikutus. – Wikipedia

ALS

Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on progressiivinen neurodegeneratiivinen sairaus, joka vaikuttaa selkärangan ja aivokuoren motorisiin hermosoluihin, mikä johtaa lihasten progressiiviseen heikkenemiseen ja luurankolihasten toimintakyvyn menetykseen.

Tautiin sairastuvat henkilöt kuolevat keskimäärin 2–5 vuoden kuluessa oireiden ilmaantumisesta. Kuolema tapahtuu yleensä hengityshalvauksesta. Tällä hetkellä ALS:lle ei tunneta tehokasta hoitoa.

Ainoa Yhdysvaltain FDA:n hyväksymä farmakologinen hoito rajoittuu rilutsoliin, joka vaikuttaa vain vähän taudin etenemisen ja pidentää elinaikaa vain 2-3 kuukaudella [41]. ALS:n syyt ovat monimutkaisia ja monitekijäisiä. Niihin sisältyy geneettiset tekijät ja ympäristömuuttujat:

• elimistön oksidatiiviset vauriot,
• neurofilamenttien kertyminen soluihin,
• eksitotoksisuus, joka liittyy glutamaattimetabolian häiriöön ja
• mitokondrioiden kalvojen toimintahäiriöt

ovat eräitä oletettuja taudin kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä [42–44]. Muiden hermosoluja rappeuttavien neurodegeneratiivisten häiriöiden tapaan mitokondrioiden todennäköinen vaikutus ALS:n patogeneesiin tekee ketogeenisestä ruokavaliosta lupaavan synergisen työkalun ALS: n hoitoon [45].

Mitokondrioiden yhteys

Noin 10%:lla ALS-potilaista sairaus on perinnöllinen (familiaalinen amyotrofinen skleroosi FALS) ja joka viidennellä FALSia sairastavalla on mutaatio geenissä, joka koodaa entsyymiä Cu / Zn superoksididismutaasi 1 (SOD1) [46]. Tämä mutaatio liittyy mitokondrioiden aktiivisuuteen; itse asiassa juuri mutantti SOD1 on lokalisoitu mitokondrioita sitovaan bcl2:een (solun antiapoptoottinen proteiini) [47].

Lisäksi mitokondrioiden kompleksin I aktiivisuuden heikkeneminen on mitattu ALS-potilaiden luurankolihaksissa ja selkäytimissä [48]. Tulokset osoittavat, että ketoaineet voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan palauttamalla esimerkiksi kompleksin I toiminnan farmakologisen eston jälkeen. Lisäksi viljellyissä hermosoluissa, joita hoidetaan farmakologisilla aineilla, jotka estävät kompleksin I, ketoaineiden lisäys palauttaa kompleksin toiminnan [49].

Tutkijat osoittivat hiljattain, että ALS-hiirimallissa ketogeeninen ruokavalio johti korkeampaan motoristen hermosolujen eloonjäämiseen ja parempaan motoriseen toimintaan verrattuna hiiriin, jotka eivät saaneet KD-ruokaa [50]. Tutkimuksissa on myös havaittu, että ketoaineiden lisäys (kapryylihappo) paransi mitokondrioiden toimintaa ja motoristen hermosolujen määrää ALS-hiirimallissa [51].

Tutkijat selittivät nämä tulokset DHB:n neuroprotektiivisella vaikutuksella. Lisäksi he arvelivat, että hyperketonemia saattaa parantaa mitokondrioiden vikoja lisäämällä mitokondrioiden energian ja ATP-molekyylien tuotantoa (mitattuna puhdistetuissa mitokondrioissa ALS-hiirimallista). On huomattava, että kummassakaan tutkimuksessa hiirien eloonjääminen ei lisääntynyt merkittävästi.

Ketogeenisen ruokavalion aikana ruokavalion rasvojen prosenttiosuus oli erittäin korkea (60%). Tämä voi selittää energia-aineenvaihdunnan havaitut ja mitatut parannukset.

Kolesteroli ja fosfolipidit ovat välttämättömiä aksonikalvojen terveydelle ja perifeeristen hermokalvojen vamman korjauksille. Erityisen tärkeitä ovat pienitiheyksiset lipoproteiinit [52].

Eräät epidemiologiset havainnot viittaavat siihen, että hyperlipidemia on merkittävä ALS-potilaiden elinajanodotetta lisäävä tekijä [53]. Paganoni et al. [54], osoitti kuitenkin UI-muotoisen yhteyden painoindeksin ja kuolleisuuden välillä, sekä suuremman eloonjäämistodennäköisyyden potilailla, joilla oli korkeampi painoindeksi (BMI: 30–35). Tässä tutkimuksessa dyslipidemia ei osoittanut riippumattomasti potilaan parempaa ennustetta.

Wills et al. [55] osoittivat äskettäin, että potilailla, jotka saivat runsaasti energiaa / runsaasti hiilihydraatteja sisältävää ravintoa, oli vähemmän haittatapahtumia ja kuolemantapauksia kuin runsaasti rasvaa / paljon kaloreita sisältävässä ryhmässä tai kontrolliryhmässä.

Nämä ilmeisen ristiriitaiset tulokset kuvaavat ALS:n monimutkaista luonnetta. Taudin ennusteessa on tosin joitain yhteisiä piirteitä: suurempi kalorien saanti näyttää parantavan selviytymistä ALS-potilailla, vaikka kolesterolin ja parempien olosuhteiden välillä ei ole löydetty täsmällisiä suhteita.

Insuliini lisää ndogeenisen kolesterolin tuotantoa, mikä vähentää eksogeenistä kolesterolia [4]. Siten runsaasti hiilihydraatteja sisältävä ruokavalio voi olla hyödyllinen kolesterolin tuotannon lisäämiseksi. Korkean energiapitoisuuden hiilihydraattipainotteisen ruokavalion positiivisia vaikutuksia voitaisiin soveltaa vuorotellen korkean rasvapitoisuuden (runsaasti voita [56]) ketogeenisen ruokavalion kanssa joissakin ALS-tyypeissä (SOD1), mutta ei RNA-prosessointihäiriöihin liittyvissä. (TDP43, FUS ja C9orf72).

Lisää kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia tarvitaan ravitsemuksen ja ketogeenisen ruokavalion täsmällisempien menetelmien tutkimiseksi ALS-terapiana.

5. Mitokondrioiden häiriöt ja ketogeeninen ruokavalio

Edellisessä osassa viittasimme mitokondrioiden rooliin neurologisessa sairaudessa, kuten ALS. On yhä enemmän todisteita siitä, että ketogeeninen ruokavalio voi parantaa mitokondrioiden toimintaa ja stimuloida mitokondriogeneesiä [57–60].

Kuten Wallace ja hänen kollegansa ovat todenneet,

”Ironista kyllä, yksi vanhimmista terapeuttisista lähestymistavoista – paasto ja ketogeeninen ruokavalio – on edelleen lupaavin hoito mitokondrioiden häiriöissä” [61].

Itse asiassa, vaikka ketogeeninen ruokavalio on terapeuttinen työkalu, joka tunnetaan 20-luvulta lähtien, sen vaikutukset mitokondrioihin ovat suhteellisen tuore tutkimushavainto.

Jotkut mitokondrioiden häiriöt voivat aiheuttaa kohtauksia, joilla on erilaisia epileptisia fenotyyppejä [62]. Ketogeenisen ruokavalion vaikutuksista mitokondriopatioihin on joitain rohkaisevia tietoja.

Kang et al. [63] osoitti, että ketogeeninen ruokavalio voisi olla turvallinen ja tehokas hoito, joka vähentää kohtauksia lapsilla, joilla on vaikeasti hoidettava epilepsia ja erilaisia hengityskompleksihäiriöitä (kompleksi I, II, IV tai yhdistetty).

Ahola-Erkkilä ym. [64] ovat hoitaneet ketogeenisellä ruokavaliolla myöhään alkavan mitokondrioiden myopatian hiirimallia. Mitokondrioiden myopatian tiedetään aiheuttavan ihmisillä autosomaalisesti hallitsevaa progressiivista oftalmoplegiaa, lisäävän lihasheikkoutta ja mitokondrioiden mtDNA-vaurioita sekä sytokromi c-oksidaasi-negatiivisia lihaskuiduituja.

Ketogeeninen ruokavalio vähensi sytokromi c-oksidaasi-negatiivisten lihaskuitujen määrää ja esti mitokondrioiden ultrastruktuuristen poikkeavuuksien muodostumisen lihaksessa. Ruokavalio paransi suurimman osan metabolisista ja lipidoomisista poikkeavuuksista, mutta ei vaikuttamalla mtDNA:han, vaan lisäämällä mitokondrioiden biogeneesiä.

Kolikolla on kaksi puolta

Vaikka ketogeeninen ruokavalio voi olla terapeuttinen työkalu monissa mitokondriopohjaisissa sairauksissa, se on kontraindikatorinen (vasta-aiheinen; kontraindikatorinen menetelmä estää jonkin hoidon tai tutkimuksen soveltamisen, koska voi laukaista toisen häiriön tai sairauden).

Rasva-aineenvaihduntasairaudesta kärsivät potilaat saattavat kokea ketogeenisellä ruokavaliolla vakavan katabolisen kriisin. Synnynnäiset virheet lipidien aineenvaihduntaan liittyvissä entsyymeissä: mitokondrioiden kalvon pitkäketjuisten rasvahappojen kuljetusmekanismista beeta-hapetukseen ja Krebsin sykliin voivat olla kohtalokkaita paaston tai ketogeenisen ruokavalion aikana. Potilaan karnitiinipuutos, karnitiinipalmitoyylitransferaasin (CPT) I tai II puutos, karnitiinitransokaasipuutos, beta-oksidaation virheet tai pyruvaattikarboksylaasipuutos tulisi seuloa ennen ketogeenisen ruokavalio-terapian aloittamista. Ketogeeninen ruokavalio voi pahentaa myös akuuttia ajoittaista porfyriaa sairastavien potilaiden tilaa [65].

6. Alzheimerin tauti (AD) ja ketogeeninen ruokavalio

Alzheimerin tauti (AD) on yleisin neurodegeneratiivinen sairaus ja ikääntyneen väestön johtava dementian syy. AD-oireet ovat yleensä kognitiivisia häiriöitä, joihin liittyy progressiivisia muistivajeita ja persoonallisuuden muutoksia.

Alzheimer-potilaiden kognitiivisen taantumisen syyt johtuvat etenevästä synaptisesta toimintahäiriöstä ja sen aiheuttamasta hermosolujen surkastumisesta. Hermosolujen atrofiaa tapahtuu monilla aivojen alueilla: lähinnä neokorteksissa, limbisessä järjestelmässä ja aivokuoren alapuolisilla alueilla [66].

Hippokampus on ketogeenisen ruokavalion spesifinen kohde

McDaniel et al. osoitti, että kainihappo-indusoidussa status epilepticus -rottamallissa ketogeeninen ruokavalio esti mTOR-reitin signalointia aivoissa estäen hippokampuksen myöhäisen mTOR-aktivaation kainihappo-indusoidun status epilepticuksen jälkeen [59].

Kaiinihappo on voimakas neurotoksinen aminohapon agonisti , joka toimii aktivoimalla glutamaatti-reseptoreita. Glutamaatti on pääasiallinen eksitatorinen välittäjäaine keskushermostossa. Glutamaattireseptoreihin on neljä pääluokkaa: – NMDA-reseptorit, – AMPA-reseptorit, – kainaattireseptorit ja – metabotrooppiset glutamaattireseptorit Kainiinihappo on kainaattireseptoreiden agonisti. Kainaattireseptorit kontrolloivat todennäköisesti natriumkanavaa, joka tuottaa viritystä aiheuttavia postsynaptisia potentiaaleja (EPSP), kun glutamaatti sitoutuu.

Hippokampuksen neuroneilla on kriittinen rooli oppimisessa ja muistin toiminnassa. Ne ovat erityisen alttiita Alzheimerin taudin aiheuttamille häiriöille ja rappeutumiselle.

AD on luokiteltu kahteen päämuotoon: familiaalinen AD (FAD) ja satunnainen AD (SAD) tai myöhään alkava ikääntymiseen liittyvä AD (LOAD); jälkimmäinen on dementian johtava syy, joka selittää yli puolet kaikista tapauksista. Melkein kaikki FAD-tapaukset johtuvat mutaatiosta kolmessa geenissä (amyloidin esiasteproteiini APP, preseniliini 1 PSEN1 ja preseniliini 2 PSEN2 [67]),

SAD:n tarkkaa etiologiaa ei ymmärretä vielä täysin. Tiedetään, että ikä on suurin riskitekijä. Alzheimerin taudin riski kasvaa eksponentiaalisesti iän myötä 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla ihmisillä [68].

Ikääntymisen tiedetään vaikuttavan yhdessä muiden tekijöiden kanssa. Näitä ovat:

(1) apolipoproteiini E:n (Apo E) alleelivaihtelut
(2) anatomisten reittien rappeutuminen,
(3) mitokondrioiden toimintahäiriöt,
(4) vaurioitunut veri-aivoeste,
(5) immuunijärjestelmän toimintahäiriöt,
(6) tartuntataudit ja muut ympäristötekijät, kuten altistuminen alumiinille,
(7) toistuvaT pään vammat ja
(8) aliravitsemus [69]

Kuten monissa muissakin kroonisissa sairauksissa, myös Alzheimerin taudissa hoidot voidaan jakaa kahteen luokkaan:

(A) oireenmukaiset hoidot (jotka tarjoavat tilapäistä oireiden lieventämistä muuttamatta taudin etenemistä) ja

(B) hoidot, jotka voivat mahdollisesti muuttaa taudin patogeneesiä (hidastaa tai pysäyttää taudin etenemiseen liittyviä neurologisia vaurioita)

Huolimatta joistakin FDA:n hyväksymistä lääkkeistä, kuten asetyylikoliiniesteraasin estäjistä ja memantiinista (glutamaattiantagonisti, jota käytetään käyttäytymisoireiden lieventämiseen taudin kohtalaisessa vaiheessa), tällä hetkellä ei ole olemassa tehokasta hoitoa AD:n estämiseksi, hidastamiseksi tai parantamiseksi. Suurin osa hyväksytyistä lääkkeistä tarjoaa vain kohtalaisen oireellisen vaikutuksen [70, 71].

Muiden sairauksien osalta tehokkaiden hoitojen kehittämistä vaikeuttaa AD-etiologian puutteellinen tuntemus [71] siitäkin huolimatta, että ”amyloidikaskadin” hypoteesia on tutkittu laajasti. Tämä patogeneettinen hypoteesi perustuu β-amyloidin (Aβ) neurotoksisiin ominaisuuksiin ja sen soluihin kumuloitumiseen liittyvään neurotoksisten tapahtumien kaskadin käynnistämiseen. Neurodegeneratiiviseen prosessiin lukeutuvat tunnettujen neurofibrillaaristen vyyhtien (NFT) muodostumisen lisäksi myös krooniset tulehdusreaktiot, oksidatiivisen stressin lisääntyminen ja lopuksi mitokondrioiden toimintahäiriö [71].

Alzheimerin taudin kaksi päätyyppiä johtuvat erillisistä proteiineista: tau neurofibrillaaristen vyyhtien aiheuttajana on tau-proteiini ja amyloidiplakkien tapauksessa aiheuttajana on amyloidi-β-proteiini.

Kuten edellä mainittiin, FAD:lle ja SAD:lle ei tunneta yhtenäistä etiopatogeenista mekanismia. Jälkimmäisestä on saatu havaintoja, jotka viittaavat siihen, että amyloidi-β-proteiinin ja NFT:n väheneminen toimivat yhdessä aiheuttaen mitokondrioiden toiminnan heikkenemistä ja muuttaen aivojen metabolista aktiivisuutta ikääntymisprosesseihin liittyen.

Ottaen huomioon ikääntymisprosessin ja Alzheimerin taudin välisen vahvan yhteyden ja ketogeenisen ruokavalion positiiviset vaikutukset ikääntyvissä aivoissa [72], sekä Alzheimerin taudin monitekijäisen luonteen (mitokondrioiden ja aineenvaihdunnan toimintahäiriöt), on vakuuttavaa näyttöä hypoteesille, jonka mukaan ketogeenisen ruokavalion noudattaminen AD-terapiana tuottaa myönteisiä fysiologisia, metabolisia ja kognitiivisa hoitovasteita potilailla [73, 74].
Esimerkiksi in vitro -tutkimus on osoittanut, että beeta-hydroksibutyraatin (ketoaine) lisääminen suojaa hippokampuksen hermosoluja Aβ -toksisuudelta. Tämä viittaa ketogeenisen ruokavalion mahdollisiin terapeuttisiin hyötyihin Alzheimerin tautiin liittyvissä mitokondrioiden toimintahäiriöissä [75].

Toisaalta eläinkokeet ovat antaneet osin ristiriitaisia tuloksia:

Van der Auwera et al. [76] osoitti Aβ: n vähenemistä nuorten 1,5 kk KD:lla syötettyjen siirtogeenisten AD-hiirten aivoissa, kun taas ikääntyneille koirille KD:n vaikutus näytti rajoittuneen aivojen parietaaliseen lohkoon [77].

Eläinkokeissa ketoniestereitä sisältävä pitkäaikainen (8 kuukautta) ruokinta keski-ikäisillä (8,5 kuukauden ikäisillä) hiirillä paransi hiirten kognitiota ja Aβ- ja tau-patologiaa [75]. Beckett et al. [78] osoitti, että AD-hiirimalli, jossa hiiriä ruokittiin runsaasti rasvaa ja vähän hiilihydraatteja sisältävällä ketogeenisellä ruokavaliolla, johti AD-hiirten parantuneisiin motorisin toimintoihin ilman muutoksia Aβ:ssä.

Eläinkokeiden keskenään ristiriitaiset tulokset voivat johtua eläinten iästä: hiiret ovat useimmiten nuoria tai keski-ikäisiä, mutta aineenvaihdunnan muutoksia esiintyy toistuvasti pääasiassa vanhuksilla.

Alzheimerin tauti liittyy myös metaboliseen dysregulaatioon ja insuliiniresistenssiin [79]. Monet tutkijat ovat osoittaneet, että ketogeeninen ruokavalio voi merkittävästi parantaa glukoosin homeostaasia vähentämällä aineenvaihdunnan häiriöitä ja insuliiniresistenssiä [80–82].

AD:ssä on toinen patofysiologinen mekanismi, joka johtuu muuttuneesta mitokondrioiden toiminnasta ja glukoosimetaboliasta: edistyneiden glykaation lopputuotteiden (AGE) kertyminen [83].

Huolimatta siitä, että AGE:n kertyminen soluihin ja kudoksiin on normaali ikääntymisen ominaisuus, tämä prosessi kiihtyy Alzheimerin taudissa. Glykaation lopputuotteita löytyy myös amyloidiplakeista ja neurofibrillaarisista punoksista. AGE-arvojen nousu voi selittää Alzheimerin taudin monia neuropatologisia muutoksia (proteiinien silloittuminen, oksidatiivisen stressin gliaalinen induktio ja hermosolujen surkastuminen ja kuolema).

Voidaan spekuloida, että ketogeenisen ruokavalion hermosoluja suojaavat neuroprotektiiviset vaikutukset ja ketogeeniseen ruokavalioon liittyvä glykeemisen kuorman väheneminen vaikuttavat suotuisasti Alzheimerin taudissa. Toinen mielenkiintoinen hypoteesi on ketogeenisen ruokavalion arvioidut vaikutukset mitokondriogeneesiin yhdessä mitokondriokoneiston parantamisen kanssa [61, 72, 74, 84–86].

Kuten aiemmin todettiin, mitokondrioiden toimintahäiriöiden uskotaan liittyvän Alzheimerin taudin etiologiaan [72]. Iäkkäillä potilailla on havaittu selvää hermo- ja gliasolujen mitokondrioiden metabolian heikkenemistä verrattuna terveisiin nuoriin koehenkilöihin [87]. Tämä toimintahäiriö, joka liittyy mitokondrioiden glukoosi / pyruvaattihapetuksen heikentyneeseen energiantuotantoon, voi parantaa Aβ :n ja tau:n patologista kerrostumista. Heikentynyttä mitokondrioiden toimintaa voi edustaa lisääntynyt superoksidituotanto hapettumisvaurioiden vasteena, oksidatiivisen fosforylaation väheneminen ja näin ollen mitokondrioiden elektronikuljetusketjun heikkeneminen.

Muut AD: lle ominaiset glukoosimetaboliset häiriöt aivojen tietyissä osissa liittyvät mitokondrioiden toimintahäiriöihin [88]. On mielenkiintoista huomata, että aikaisempi vähentynyt glukoosin hyödyntäminen energiasubstraattina voidaan havaita FDG-PET:llä kognitioon liittyvissä kokeissa henkilöillä, joilla on tunnettu AD-historia [89].

On luultavaa, että alentunut aivojen glukoosin käyttö (hermosolujen heikentynyt glukoosinotto) edistää AD-neuropatologian kehittymistä. Aivojen glukoosimetabolian varhainen heikkeneminen voidaan havaita ennen mitattavissa olevaa kognitiivista heikkenemistä [90]. Muut todisteet tukevat tätä teoriaa, kuten alentunut pitoisuus glukoosin kuljettajia (GLUT 1 ja 2, mutta myös hermosolujen glukoosi kuljettaja GLUT 3). Alzheimerin taudissa aivoissa todettava tau-taudin hyperfosforylaatio liittyy tähän ilmiöön [91].

Aivojen aineenvaihdunnan muutos glukoosista ketogeenisen ruokavalion tuottamiin ketoaineisiin [17] on tehokas hoitomuoto tyypin I glukoosinkuljettajapuutosoireyhtymässä [92]. Ketogeeninen ruokavalio voi olla toimiva terapiavaihtoehto myös GLUT-kuljettajien puutteen aiheuttamaan hermosolujen rappeutumiseen Alzheimerin taudissa [73].

Lopuksi: vaikka suoraa näyttöä ketogeenisen ruokavalion terapeuttisista hyödyistä Alzheimerin taudin hoidossa ei ole, tämä ravitsemuksellinen lähestymistapa näyttää lupaavalta ja ansaitsee siten laajemmat kliiniset tutkimukset.

7. Parkinsonin tauti ja ketogeeninen ruokavalio

Sporadisen Parkinsonin taudin (PD) patogeneesi on yhä ratkaisematta. Tutkimukset viittaavat siihen, että ensisijainen syy on dopaminergisten* hermosolujen eksitotoksinen rappeutuminen substantia nigrassa, mikä johtaa motoriikan heikentymiseen ja lisääntyvässä määrin kognition alentumiseen sekä muihin kortikaalisen toiminnan häiriöihin.

*Dopaminerginen: autonomisen hermoston hermosoluista dopamiinia erittävä tai sen välityksellä stimuloituva; 2. (aineista) dopamiinin tavoin vaikuttava Dopamiinia sisältäviä neuroneja on runsaasti erityisesti keskiaivoissa substantia nigran ja tegmentumin tienoilla. Näiden aksonit haarautuvat laajalle alueelle. Aivoissa on neljä dopaminergista päärataa: mesokortikaalinen, mesolimbinen, nigrostriataalinen ja tuberoinfundibulaarinen. Nigrostriataalisen radan tuhoutuessa ilmentyy Parkinsonin tauti. Skitsofrenian ajatellaan johtuvan mesokortikaalisen ja mesolimbisen radan dopamiinin D2-reseptorien ylistimuloitumisesta.

Mitokondrioiden toiminnan heikentymisellä, johon liittyy substantia nigra (mustatumake), on merkittävä rooli Parkinsonin taudin kehittymisessä ja etenemisessä [94].

Kashiwaya et al. käytti heroiinianalogia 1-metyyli-4-fenyylipyridiniumia, MPP (+), joka tuottaa dopaminergisten substantia nigran eli mustatumakkeen -solujen kuoleman estämällä mitokondrioiden NADH-dehydrogenaasien monientsyymikompleksin. Tämä aiheuttaa samanlaisen oireyhtymän kuin Parkinsonin tauti viljellyissä mesenkefaalisissa neuroneissa. β-hydroksibutyraatti suojasi näitä hermosoluja MPP (+) – toksisuuden aiheuttamalta neurodegeneraatiolta [74].

Eläinmalleissa 1-metyyli-4-fenoli-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä (MPTP) käytetään tuottamaan ihmisen Parkinsonin taudin kaltaista oireyhtymää jäljittelevä dopaminergisten hermosolujen selektiivinen tuhoaminen mustatumakkeessa. Kuten edellä mainituissa sairauksissa, ketogeenisen ruokavalion positiiviset vaikutukset mitokondrioiden toimintaan voivat olla avaintekijä tällaisen ruokavalion terapiakäytössä, koska ketonit voivat ohittaa Parkinsonin taudin aiheuttaman kompleksin I aktiivisuuden puutteen.

Hiirikokeissa β-hydroksibutyraatin infuusio suojasi hiiriä MPTP:n aiheuttamalta dopaminergiseltä hermoston rappeutumiselta ja motorisilta häiriöiltä [49]. Lisäksi ketogeeninen ruokavalio suojasi mustatumakkeen dopaminergisiä neuroneja 6-hydroksidopamiinin neurotoksisuudelta Parkinsonin taudin rottamallissa [95].

VanItaille et al. [96] osoitti, että ihmisillä, jotka pystyvät valmistamaan ”hyperketogeenisen” ruokavalion kotona ja noudattamaan sitä 28 päivän ajan, korkea ketoaineiden pitoisuus assosioitui taudin oireiden paranemiseen yhtenäisellä Parkinsonin taudin luokitusasteikolla Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

8. Glykogenoosit ja ketogeeninen ruokavalio

Glykogenoosit (glykogeenin varastointisairaudet, GSD) ovat entsyymivirheistä johtuvia perinnöllisiä häiriöitä, jotka vaikuttavat glykogeenimetaboliaan ja johtavat normaalin tai epänormaalin rakenteen glykogeenin solunsisäiseen kertymiseen erilaisiin solutyyppeihin.

Klassisesti GSD numeroitiin I – VIII niiden löytämisen ja erityisen entsyymivian mukaan [97]. Viime vuosina on tunnistettu muita primaarisia glykogenooseja (GSD 0, GSD IX – XV) [98].

GSD välittyy autosomaalisena resessiivisenä, lukuun ottamatta GSD VIII, joka on X-kytketty. Toiminnallisesta näkökulmasta GSD I, III, IV, VI ja VIII / IXa voidaan ryhmitellä maksan GSD:ksi [99], koska puutteelliset entsyymit ilmentyvät enimmäkseen maksasoluissa. Kun otetaan huomioon maksan keskeinen rooli glykemian säätelyssä glykogenolyysin avulla, ei ole yllättävää, että hypoglykemia on maksan GSD:n pääasiallinen ilmenemismuoto [97, 100]. Tämä puolestaan aiheuttaa neurologisia oireita, jotka vaihtelevat kouristuksista kohtauksiin, varsinkin sairauden alkuvaiheessa. Pitkällä aikavälillä uusiutuva vaikea hypoglykemia voi aiheuttaa aivovaurioita erityisesti GSD I:ssä (von Gierken tauti, G-6-P-fosfataasin puutos), joka on yleisin maksan GSD.

GSD-hoito perustuu ruokavaliohoitoon hypoglykemian estämiseksi. Potilaita ruokitaan tärkkelyspitoisilla elintarvikkeilla ympäri vuorokauden [100, 101]. Tieteellinen perustelu ketogeenisen ruokavalion (KD) mahdolliselle käytölle johtuu varhaisesta havainnosta, jonka mukaan hypoglykemiaan liittyvät oireet paranivat iän myötä GSD:ssä [102] sekä GSD III:ssa [100].
On tunnettua, että tämä sopeutuminen tapahtuu aivoissa sekä paastotilassa että kuumeen aikana [102]. Tämä havainto tulkittiin klassisesti aivoissa tapahtuvien sopeutumisten seurauksena, joka sallii ketoaineiden lisääntyneen käytön polttoainesubstraateina glukoosin sijasta. Sama mekanismi selittää kalorirajoituksen [100] vaikutusta, joka johtaa myös mataliin verensokeritasoihin.

Mekanistinen tulkinta olisi se, että ketogeeninen ruokavalio lisää aivojen energia-aineenvaihdunnan reittien käyttöä riippumatta glykogeenin hajoamisesta. Näiden näkökohtien perusteella ketogeenistä ruokavaliota on käytetty tehokkaasti lihassolujen GSD V:n (McArdlen tauti) hoidossa [103, 104].

Ketogeenisen ruokavalion kouristuksia estävät vaikutukset ovat tunnustetaan yleisesti, vaikka mekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty [105]. Ketogeenisen ruokavalion mahdollista käyttöä patologisissa olosuhteissa, joille on tunnusomaista krooninen hypoglykemia, tukee edelleen se, että ketogeeninen ruokavalio on standardi GLUT1-puutosoireyhtymän hoidossa [106]. Tätä voidaan pitää maksan GSD:n metabolisena fenokopiana, koska siinä verensokeria ei voida kuljettaa hermosoluihin.

Tuore tutkimus [107] arveli, että ketogeenistä ruokavaliota voidaan käyttää menestyksekkäästi vakavan GSD III:een liittyvän kardiomyopatian hoidossa. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot saattavat kannustaa jatkotutkimuksiin ketogeenisen ruokavalion käytöstä valittujen GSD-muotojen hoidossa.

9. Loppupäätelmä

Ketogeenisen ruokavalion aiheuttamaa erikoista metabolista tilaa on tutkittu laajalti viime vuosina. Ketoaineiden pitoisuuden nousu, verensokerin aleneminen yhdessä monien tärkeiden aineenvaihduntareittien (esim. IGF-1 / AKT / mTor, AMPK / PGC1α) kanssa on osoittautunut potentiaaliseksi terapeuttiseksi aseeksi monia neurologisia ja neuromuskulaarisia sairauksia vastaan.

Nämä tutkimukset tarjoavat teoreettisen perustan ketogeenisen ruokavalion vaikutukselle useissa hermo-lihassairauksissa. Monia korkeita esteitä on kavuttava, ennen kuin näitä löydöksiä voidaan soveltaa laajasti kliiniseen käytäntöön tai kansanterveyden parantamiseen.

Ensinnäkin ketogeenisen ruokavalion tarkasta mekanismista hermo-lihassairauksien terapiana tiedetään edelleen liian vähän, ja toiseksi tällaisen ruokavalion pitkäaikaisia vaikutuksia tulisi tutkia näillä potilailla, huolimatta siitä, että meillä on vain alustavia todisteita ja todisteita, jotka perustuvat lähinnä eläinmalleihin. Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että KD:n aineenvaihduntamekanismi joillakin neurologisilla ja hermo-lihassairauksilla voisi olla seuraava:

(1) Tehokas energialähde tietyntyyppisten hermostoa rappeuttavien sairauksien hoidolle, joille on tunnusomaista aivojen fokaalinen hypometabolia. Tällaisia ovat esimerkiksi Parkinsonin ja Alzheimerin taudit. Neuronaaliset solut pystyvät metabolisoimaan ketoaineita glukoosipuutoksen aikana.

(2) Ketonit voivat lisätä ATP-hydrolyysin vaikutusta ja korvata asetyyli-CoA:lla Alzheimerin taudille ominaisen asetyylikoliinin vähenemisen. Glukoosimetaboliaan verrattuna ketonit tuottavat alhaisempia oksidatiivisen stressin tasoja aivoissa yhdessä suuremman soluenergiantuoton ja antioksidanttikapasiteetin kanssa. Lisäksi ketoosi voi lisätä glutationiperoksidaasia hippokampussoluissa ja yleensä vähentää mitokondrioiden ROS-tuotantoa.

(3) Lisää mitokondrioiden biogeneesireittejä (AMPK:n ja PGC1a-reitin aktivoinnin kautta). Mitokondrioiden reittien parantaminen voi auttaa parantamaan aivojen ja hermosolujen aineenvaihduntaa.

(4) Ketoaineet ohittavat ALS:n luurankolihakseen ja selkäytimeen perustuvan mitokondrioiden kompleksin I aktiivisuuden vian. Viljellyissä hermosoluissa, joita hoidetaan farmakologisilla aineilla, jotka estävät kompleksin I, ketoaineiden lisäys palauttaa kompleksin toiminnan.

(5) Vähentää sytokromi-c-oksidaasi-negatiivisten lihassyiden määrää joissakin mitokondrioiden myopatioissa ja estää mitokondrioiden ultrastruktuuristen poikkeavuuksien muodostumisen.

Lopuksi uskomme, että ketogeenistä ruokavaliota tulisi tutkia syvällisemmin sen rohkaisevan potentiaalisen terapiavaikutuksen vuoksi monien hermo-lihas- ja neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa.

Tutkimuskatsauksen irjoittajat toteavat, ettei heillä ole omia lehmiä ojassa tai mitään taloudellisia intressejä. Minulla ketofiilistelevänä multippelisklerootikkona on, mutta tässä toimin lähinnä editorina. Artikkelin julkaisu voi tuottaa mainostuloja joitain senttejä.

Ketogeeninen ruokavalio ei paranna syntyneitä neurologisia ja neuromotorisia vaurioita, mutta on perusteltua uskoa, että se ainakin hidastaa, ellei jopa ehkäise, uusien vaurioiden syntyä. KD ei lupaa ihmettä, mutta se lupaa parempaa kuin mitä tähän asti on ollut tarjolla. Tieto lisääntyy koko ajan. Ketogeenisen ruokavalion stimuloima autofagosytoosi yhdessä neurogeneesin ja neuroplastisuuden kanssa voi ehkä korjata joitain syntyneitä vaurioita pitkällä aikavälillä. Näín toivon.

Viitteet

1. N. N. Danial, A. L. Hartman, C. E. Stafstrom, and L. L. Thio, “How does the ketogenic diet work? Four potential mechanisms,” Journal of Child Neurology, vol. 28, no. 8, pp. 1027–1033, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. E. Kossoff, “The fat is in the fire: ketogenic diet for refractory status epilepticus,” Epilepsy Currents, vol. 11, no. 3, pp. 88–89, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. R. G. Levy, P. N. Cooper, and P. Giri, “Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy,” Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 3, 2012. View at: Google Scholar
4. A. Paoli, “Ketogenic diet for obesity: friend or foe?” International Journal of Environmental Research and Public Health, vol. 11, pp. 2092–2107, 2014. View at: Google Scholar
5. J. C. Mavropoulos, W. S. Yancy, J. Hepburn, and E. C. Westman, “The effects of a low-carbohydrate, ketogenic diet on the polycystic ovary syndrome: a pilot study,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, article 35, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. R. J. Klement and U. Kämmerer, “Is there a role for carbohydrate restriction in the treatment and prevention of cancer?” Nutrition & Metabolism, vol. 8, article 75, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. T. N. Seyfried, J. Marsh, L. M. Shelton, L. C. Huysentruyt, and P. Mukherjee, “Is the restricted ketogenic diet a viable alternative to the standard of care for managing malignant brain cancer?” Epilepsy Research, vol. 100, no. 3, pp. 310–326, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. A. Accurso, R. K. Bernstein, A. Dahlqvist et al., “Dietary carbohydrate restriction in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: time for a critical appraisal,” Nutrition and Metabolism, vol. 5, no. 1, article 9, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
9. A. Paoli, A. Rubini, J. S. Volek, and K. A. Grimaldi, “Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets,” European Journal of Clinical Nutrition, vol. 67, no. 8, pp. 789–796, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. A. Paoli, K. Grimaldi, L. Toniolo, M. Canato, A. Bianco, and A. Fratter, “Nutrition and acne: therapeutic potential of ketogenic diets,” Skin Pharmacology and Physiology, vol. 25, no. 3, pp. 111–117, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. A. Paoli, M. Canato, L. Toniolo et al., “The ketogenic diet: an underappreciated therapeutic option?” La Clinica Terapeutica, vol. 162, no. 5, pp. e145–e153, 2011. View at: Google Scholar
12. C. E. Stafstrom and J. M. Rho, “The ketogenic diet as a treatment paradigm for diverse neurological disorders,” Frontiers in Pharmacology, vol. 3, article 59, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
13. P. Felig, O. E. Owen, J. Wahren, and G. F. Cahill Jr., “Amino acid metabolism during prolonged starvation,” Journal of Clinical Investigation, vol. 48, no. 3, pp. 584–594, 1969. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. O. E. Owen, P. Felig, A. P. Morgan, J. Wahren, and G. F. Cahill Jr., “Liver and kidney metabolism during prolonged starvation,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 48, no. 3, pp. 574–583, 1969. View at: Publisher Site | Google Scholar
15. S. Jitrapakdee, A. Vidal-Puig, and J. C. Wallace, “Anaplerotic roles of pyruvate carboxylase in mammalian tissues,” Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 63, no. 7-8, pp. 843–854, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. F. C. George, “Fuel metabolism in starvation,” Annual Review of Nutrition, vol. 26, pp. 1–22, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
17. O. E. Owen, A. P. Morgan, H. G. Kemp, J. M. Sullivan, M. G. Herrera, and G. F. Cahill Jr., “Brain metabolism during fasting,” Journal of Clinical Investigation, vol. 46, no. 10, pp. 1589–1595, 1967. View at: Publisher Site | Google Scholar
18. T. Fukao, G. Mitchell, J. O. Sass, T. Hori, K. Orii, and Y. Aoyama, “Ketone body metabolism and its defects,” Journal of Inherited Metabolic Disease, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
19. T. Fukao, G. D. Lopaschuk, and G. A. Mitchell, “Pathways and control of ketone body metabolism: on the fringe of lipid biochemistry,” Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 70, no. 3, pp. 243–251, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
20. A. Paoli, L. Cenci, M. Fancelli et al., “Ketogenic diet and phytoextracts comparison of the efficacy of mediterranean, zone and tisanoreica diet on some health risk factors,” Agro Food Industry Hi-Tech, vol. 21, no. 4, pp. 24–29, 2010. View at: Google Scholar
21. R. L. Veech, “The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism,” Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 70, no. 3, pp. 309–319, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. R. L. Leino, D. Z. Gerhart, R. Duelli, B. E. Enerson, and L. R. Drewes, “Diet-induced ketosis increases monocarboxylate transporter (MCT1) levels in rat brain,” Neurochemistry International, vol. 38, no. 6, pp. 519–527, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. M. D. McCue, “Starvation physiology: reviewing the different strategies animals use to survive a common challenge,” Comparative Biochemistry and Physiology A: Molecular & Integrative Physiology, vol. 156, no. 1, pp. 1–18, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. K. Sato, Y. Kashiwaya, C. A. Keon et al., “Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction,” The FASEB Journal, vol. 9, no. 8, pp. 651–658, 1995. View at: Google Scholar
25. Y. Kashiwaya, K. Sato, N. Tsuchiya et al., “Control of glucose utilization in working perfused rat heart,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 269, no. 41, pp. 25502–25514, 1994. View at: Google Scholar
26. A. Paoli, L. Cenci, and K. A. Grimaldi, “Effect of ketogenic mediterranean diet with phytoextracts and low carbohydrates/high-protein meals on weight, cardiovascular risk factors, body composition and diet compliance in Italian council employees,” Nutrition Journal, vol. 10, no. 1, article 112, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
27. T. N. Seyfried and P. Mukherjee, “Targeting energy metabolism in brain cancer: review and hypothesis,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, article 30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
28. J. A. Vazquez and U. Kazi, “Lipolysis and gluconeogenesis from glycerol during weight reduction with very-low-calorie diets,” Metabolism: Clinical and Experimental, vol. 43, no. 10, pp. 1293–1299, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
29. M. A. B. Veldhorst, M. S. Westerterp-Plantenga, and K. R. Westerterp, “Gluconeogenesis and energy expenditure after a high-protein, carbohydrate-free diet,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 90, no. 3, pp. 519–526, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
30. A. M. Robinson and D. H. Williamson, “Physiological roles of ketone bodies as substrates and signals in mammalian tissues,” Physiological Reviews, vol. 60, no. 1, pp. 143–187, 1980. View at: Google Scholar
31. H. A. Krebs, “The regulation of the release of ketone bodies by the liver,” Advances in Enzyme Regulation, vol. 4, pp. 339–353, 1966. View at: Publisher Site | Google Scholar
32. N. Amen-Ra, “Humans are evolutionarily adapted to caloric restriction resulting from ecologically dictated dietary deprivation imposed during the Plio-Pleistocene period,” Medical Hypotheses, vol. 66, no. 5, pp. 978–984, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
33. J. C. Newman and E. Verdin, “Ketone bodies as signaling metabolites,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 25, no. 1, pp. 42–52, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
34. S. Jäer, C. Handschin, J. St-Pierre, and B. M. Spiegelman, “AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1α,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 29, pp. 12017–12022, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
35. C. R. Benton, D. C. Wright, and A. Bonen, “PGC-1alpha-mediated regulation of gene expression and metabolism: implications for nutrition and exercise prescriptions,” Applied Physiology, Nutrition and Metabolism, vol. 33, no. 5, pp. 843–862, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
36. J. Yu and J. Auwerx, “Protein deacetylation by SIRT1: an emerging key post-translational modification in metabolic regulation,” Pharmacological Research, vol. 62, no. 1, pp. 35–41, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
37. D. L. Williamson, “Normalizing a hyperactive mTOR initiates muscle growth during obesity,” Aging, vol. 3, no. 2, pp. 83–84, 2011. View at: Google Scholar
38. B. Draznin, C. Wang, R. Adochio, J. W. Leitner, and M.-A. Cornier, “Effect of dietary macronutrient composition on AMPK and SIRT1 expression and activity in human skeletal muscle,” Hormone and Metabolic Research, vol. 44, no. 9, pp. 650–655, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
39. J. C. Yoon, P. Puigserver, G. Chen et al., “Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptional coaotivator PGC-1,” Nature, vol. 413, no. 6852, pp. 131–138, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
40. N. B. Ruderman, X. J. Xu, L. Nelson et al., “AMPK and SIRT1: a long-standing partnership?” The American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism, vol. 298, no. 4, pp. E751–E760, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
41. R. G. Miller, J. D. Mitchell, M. Lyon, and D. H. Moore, “Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND),” Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 2, Article ID CD001447, 2002. View at: Google Scholar
42. L. I. Bruijn, T. M. Miller, and D. W. Cleveland, “Unraveling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS,” Annual Review of Neuroscience, vol. 27, pp. 723–749, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
43. L. P. Rowland and N. A. Shneider, “Amyotrophic lateral sclerosis,” The New England Journal of Medicine, vol. 344, no. 22, pp. 1688–1700, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
44. M. Strong and J. Rosenfeld, “Amyotrophic lateral sclerosis: a review of current concepts,” Amyotrophic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders, vol. 4, no. 3, pp. 136–143, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
45. N. Siva, “Can ketogenic diet slow progression of ALS?” The Lancet Neurology, vol. 5, no. 6, article 476, 2006. View at: Google Scholar
46. D. R. Rosen, T. Siddique, D. Patterson et al., “Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis,” Nature, vol. 362, no. 6415, pp. 59–62, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
47. P. Pasinelli, M. E. Belford, N. Lennon et al., “Amyotrophic lateral sclerosis-associated SOD1 mutant proteins bind and aggregate with Bcl-2 in spinal cord mitochondria,” Neuron, vol. 43, no. 1, pp. 19–30, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
48. S. Vielhaber, D. Kunz, K. Winkler et al., “Mitochondrial DNA abnormalities in skeletal muscle of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis,” Brain, vol. 123, no. 7, pp. 1339–1348, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
49. K. Tieu, C. Perier, C. Caspersen et al., “D-β-Hydroxybutyrate rescues mitochondrial respiration and mitigates features of Parkinson disease,” Journal of Clinical Investigation, vol. 112, no. 6, pp. 892–901, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
50. Z. Zhao, D. J. Lange, A. Voustianiouk et al., “A ketogenic diet as a potential novel therapeutic intervention in amyotrophic lateral sclerosis,” BMC Neuroscience, vol. 7, article 29, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
51. W. Zhao, M. Varghese, P. Vempati et al., “Caprylic triglyceride as a novel therapeutic approach to effectively improve the performance and attenuate the symptoms due to the motor neuron loss in ALS disease,” PLoS ONE, vol. 7, no. 11, Article ID e49191, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
52. E. I. Posse de Chaves, A. E. Rusinol, D. E. Vance, R. B. Campenot, and J. E. Vance, “Role of lipoproteins in the delivery of lipids to axons during axonal regeneration,” Journal of Biological Chemistry, vol. 272, no. 49, pp. 30766–30773, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
53. L. Dupuis, P. Corcia, A. Fergani et al., “Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lateral sclerosis,” Neurology, vol. 70, no. 13, pp. 1004–1009, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
54. S. Paganoni, J. Deng, M. Jaffa, M. E. Cudkowicz, and A. Wills, “Body mass index, not dyslipidemia, is an independent predictor of survival in amyotrophic lateral sclerosis,” Muscle and Nerve, vol. 44, no. 1, pp. 20–24, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
55. A. M. Wills, J. Hubbard, E. A. Macklin et al., “Hypercaloric enteral nutrition in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial,” The Lancet, vol. 383, no. 9934, pp. 2065–2072, 2014. View at: Google Scholar
56. A. Fergani, H. Oudart, J. G. De Aguilar et al., “Increased peripheral lipid clearance in an animal model of amyotrophic lateral sclerosis,” Journal of Lipid Research, vol. 48, no. 7, pp. 1571–1580, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
57. K. J. Bough, J. Wetherington, B. Hassel et al., “Mitochondrial biogenesis in the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet,” Annals of Neurology, vol. 60, no. 2, pp. 223–235, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
58. D. Y. Kim, J. Vallejo, and J. M. Rho, “Ketones prevent synaptic dysfunction induced by mitochondrial respiratory complex inhibitors,” Journal of Neurochemistry, vol. 114, no. 1, pp. 130–141, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
59. S. S. McDaniel, N. R. Rensing, L. L. Thio, K. A. Yamada, and M. Wong, “The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway,” Epilepsia, vol. 52, no. 3, pp. e7–e11, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
60. S. Srivastava, Y. Kashiwaya, M. T. King et al., “Mitochondrial biogenesis and increased uncoupling protein 1 in brown adipose tissue of mice fed a ketone ester diet,” FASEB Journal, vol. 26, no. 6, pp. 2351–2362, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
61. D. C. Wallace, W. Fan, and V. Procaccio, “Mitochondrial energetics and therapeutics,” Annual Review of Pathology, vol. 5, pp. 297–348, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
62. H. Kang, Y. Lee, and H. D. Kim, “Mitochondrial disease and epilepsy,” Brain and Development, vol. 35, no. 8, pp. 757–761, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
63. H. Kang, Y. Lee, H. D. Kim, J. S. Lee, and A. Slama, “Safe and effective use of the ketogenic diet in children with epilepsy and mitochondrial respiratory chain complex defects,” Epilepsia, vol. 48, no. 1, pp. 82–88, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
64. S. Ahola-Erkkilä, C. J. Carroll, K. Peltola-Mjösund et al., “Ketogenic diet slows down mitochondrial myopathy progression in mice,” Human Molecular Genetics, vol. 19, no. 10, Article ID ddq076, pp. 1974–1984, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
65. E. H. Kossoff, B. A. Zupec-Kania, P. E. Amark et al., “Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group,” Epilepsia, vol. 50, no. 2, pp. 304–317, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
66. A. Serrano-Pozo, M. P. Frosch, E. Masliah, and B. T. Hyman, “Neuropathological alterations in Alzheimer disease,” Cold Spring Harbor perspectives in Medicine, vol. 1, no. 1, Article ID a006189, 2011. View at: Google Scholar
67. P. G. Ridge, M. T. W. Ebbert, and J. S. K. Kauwe, “Genetics of alzheimer’s disease,” BioMed Research International, vol. 2013, Article ID 254954, 13 pages, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
68. J. Weuve, L. E. Hebert, P. A. Scherr, and D. A. Evans, “Deaths in the United States among persons with Alzheimer’s disease (2010–2050),” Alzheimer’s & Dementia, vol. 10, no. 2, pp. e40–e46, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
69. B. J. Balin and A. P. Hudson, “Etiology and pathogenesis of late-onset Alzheimer’s disease,” Current Allergy and Asthma Reports, vol. 14, article 417, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
70. D. M. Holtzman, E. Mandelkow, and D. J. Selkoe, “Alzheimer disease in 2020,” Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 2, no. 11, 2012. View at: Google Scholar
71. D. Selkoe, E. Mandelkow, and D. Holtzman, “Deciphering Alzheimer disease,” Cold Spring Harbor perspectives in Medicine, vol. 2, no. 1, Article ID a011460, 2012. View at: Google Scholar
72. J. Yao and R. D. Brinton, “Targeting mitochondrial bioenergetics for Alzheimer’s prevention and treatment,” Current Pharmaceutical Design, vol. 17, no. 31, pp. 3474–3479, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
73. S. A. Hashim and T. B. Vanitallie, “Ketone Body Therapy: from ketogenic diet to oral administration of ketone ester,” Journal of Lipid Research, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
74. Y. Kashiwaya, T. Takeshima, N. Mori, K. Nakashima, K. Clarke, and R. L. Veech, “D-beta-hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 97, no. 10, pp. 5440–5444, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
75. Y. Kashiwaya, C. Bergman, J. Lee et al., “A ketone ester diet exhibits anxiolytic and cognition-sparing properties, and lessens amyloid and tau pathologies in a mouse model of Alzheimer’s disease,” Neurobiology of Aging, vol. 34, no. 6, pp. 1530–1539, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
76. I. Van Der Auwera, S. Wera, F. Van Leuven, and S. T. Henderson, “A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer’s disease,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, article 28, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
77. C. M. Studzinski, W. A. MacKay, T. L. Beckett et al., “Induction of ketosis may improve mitochondrial function and decrease steady-state amyloid-β precursor protein (APP) levels in the aged dog,” Brain Research, vol. 1226, pp. 209–217, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
78. T. L. Beckett, C. M. Studzinski, J. N. Keller, M. Paul Murphy, and D. M. Niedowicz, “A ketogenic diet improves motor performance but does not affect β-amyloid levels in a mouse model of Alzheimer’s disease,” Brain Research, vol. 1505, pp. 61–67, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
79. K. Akter, E. A. Lanza, S. A. Martin, N. Myronyuk, M. Rua, and R. B. Raffa, “Diabetes mellitus and Alzheimer’s disease: shared pathology and treatment?” British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 71, no. 3, pp. 365–376, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
80. H. M. Dashti, T. C. Mathew, M. Khadada et al., “Beneficial effects of ketogenic diet in obese diabetic subjects,” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 302, no. 1-2, pp. 249–256, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
81. A. Paoli, A. Bianco, K. A. Grimaldi, A. Lodi, and G. Bosco, “Long term successful weight loss with a combination biphasic ketogenic mediterranean diet and mediterranean diet maintenance protocol,” Nutrients, vol. 5, no. 12, pp. 5205–5217, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
82. E. C. Westman, W. S. Yancy Jr., J. C. Mavropoulos, M. Marquart, and J. R. McDuffie, “The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type 2 diabetes mellitus,” Nutrition and Metabolism, vol. 5, no. 1, article 36, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
83. V. Srikanth, A. Maczurek, T. Phan et al., “Advanced glycation endproducts and their receptor RAGE in Alzheimer’s disease,” Neurobiology of Aging, vol. 32, no. 5, pp. 763–777, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
84. M. Balietti, B. Giorgetti, G. Di Stefano et al., “A ketogenic diet increases succinic dehydrogenase (SDH) activity and recovers age-related decrease in numeric density of SDH-positive mitochondria in cerebellar Purkinje cells of late-adult rats,” Micron, vol. 41, no. 2, pp. 143–148, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
85. M. Balietti, P. Fattoretti, B. Giorgetti et al., “A ketogenic diet increases succinic dehydrogenase activity in aging cardiomyocytes,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1171, pp. 377–384, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
86. M. Maalouf, J. M. Rho, and M. P. Mattson, “The neuroprotective properties of calorie restriction, the ketogenic diet, and ketone bodies,” Brain Research Reviews, vol. 59, no. 2, pp. 293–315, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
87. F. Boumezbeur, G. F. Mason, R. A. de Graaf et al., “Altered brain mitochondrial metabolism in healthy aging as assessed by in vivo magnetic resonance spectroscopy,” Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, vol. 30, no. 1, pp. 211–221, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
88. S. Hoyer, “Causes and consequences of disturbances of cerebral glucose metabolism in sporadic alzheimer disease: therapeutic Implications,” Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 541, pp. 135–152, 2003. View at: Google Scholar
89. L. Mosconi, R. Mistur, R. Switalski et al., “Declining brain glucose metabolism in normal individuals with a maternal history of Alzheimer disease,” Neurology, vol. 72, no. 6, pp. 513–520, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
90. T. B. Vanitallie, “Preclinical sporadic Alzheimer’s disease: target for personalized diagnosis and preventive intervention,” Metabolism: Clinical and Experimental, vol. 62, supplement 1, pp. S30–S33, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
91. Y. Liu, F. Liu, K. Iqbal, I. Grundke-Iqbal, and C. Gong, “Decreased glucose transporters correlate to abnormal hyperphosphorylation of tau in Alzheimer disease,” FEBS Letters, vol. 582, no. 2, pp. 359–364, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
92. P. Veggiotti, F. Teutonico, E. Alfei et al., “Glucose transporter type 1 deficiency: Ketogenic diet in three patients with atypical phenotype,” Brain and Development, vol. 32, no. 5, pp. 404–408, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
93. M. A. Reger, S. T. Henderson, C. Hale et al., “Effects of β-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults,” Neurobiology of Aging, vol. 25, no. 3, pp. 311–314, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
94. A. Camilleri and N. Vassallo, “The centrality of mitochondria in the pathogenesis and treatment of Parkinson’s disease,” CNS Neuroscience & Therapeutics, vol. 20, no. 7, pp. 591–602, 2014. View at: Google Scholar
95. B. Cheng, X. Yang, L. An, B. Gao, X. Liu, and S. Liu, “Ketogenic diet protects dopaminergic neurons against 6-OHDA neurotoxicity via up-regulating glutathione in a rat model of Parkinson’s disease,” Brain Research, vol. 1286, pp. 25–31, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
96. T. B. VanItallie, C. Nonas, A. Di Rocco, K. Boyar, K. Hyams, and S. B. Heymsfield, “Treatment of Parkinson disease with diet-induced hyperketonemia: a feasibility study,” Neurology, vol. 64, no. 4, pp. 728–730, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
97. Y. S. Shin, “Glycogen storage disease: clinical, biochemical, and molecular heterogeneity,” Seminars in Pediatric Neurology, vol. 13, no. 2, pp. 115–120, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
98. E. Gazzerro, A. L. Andreu, and C. Bruno, “Neuromuscular disorders of glycogen metabolism,” Current Neurology and Neuroscience Reports, vol. 13, article 333, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
99. T. Goldberg and A. E. Slonim, “Nutrition therapy for hepatic glycogen storage diseases,” Journal of the American Dietetic Association, vol. 93, no. 12, pp. 1423–1430, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
100. S. Heller, L. Worona, and A. Consuelo, “Nutritional therapy for glycogen storage diseases,” Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, vol. 47, pp. S15–S21, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
101. T. J. Triomphe, “Glycogen storage disease: a basic understanding and guide to nursing care.,” Journal of pediatric nursing, vol. 12, no. 4, pp. 238–249, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
102. J. B. Walter, General Pathology, 1987.
103. V. Busch, K. Gempel, A. Hack et al., “Treatment of glycogenosis type V with ketogenic diet,” Annals of Neurology, vol. 58, no. 2, article 341, 2005. View at: Google Scholar
104. M. Vorgerd and J. Zange, “Treatment of glycogenosys type V (McArdle disease) with creatine and ketogenic diet with clinical scores and with 31P-MRS on working leg muscle,” Acta Myologica, vol. 26, no. 1, pp. 61–63, 2007. View at: Google Scholar
105. J. M. Rho and R. Sankar, “The ketogenic diet in a pill: is this possible?” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 127–133, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
106. P. Veggiotti and V. De Giorgis, “Dietary treatments and new therapeutic perspective in GLUT1 deficiency syndrome,” Current Treatment Options in Neurology, vol. 16, no. 5, p. 291, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
107. V. Valayannopoulos, F. Bajolle, J. Arnoux et al., “Successful treatment of severe cardiomyopathy in glycogen storage disease type III with d,l-3-hydroxybutyrate, ketogenic and high-protein diet,” Pediatric Research, vol. 70, no. 6, pp. 638–641, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar

Antonio Paoli, Antonino Bianco, Ernesto Damiani, and Gerardo Bosco Department of Biomedical Sciences, University of Padova, Via Marzolo 3, 35031 Padova, ItalySport and Exercise Sciences Research Unit, University of Palermo, Via Eleonora Duse 2, 90146 Palermo, Italy Academic Editor: Giuseppe D’Antona Received24 Apr 2014 Accepted30 May 2014 Published03 Jul 2014 Copyright © 2014 Antonio Paoli et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiiviset ominaisuudet on tunnettu pitkään. Jo vuosisadan ajan lasten lääkeresistenttia epilepsiaa on hoidettu ketogeenisellä ruokavaliolla. Kuva ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiivisista vaikutuksista tarkentuu jatkuvasti.

Ketogeenisen ruokavalion (KD) hyöty epilepsian ja eräiden muiden neurologisten häiriöiden terapiana hyväksytään laajalti, mutta sen kaikkia toimintamekanismeja ei täysin tunneta.

KD:n noudattaminen johtaa merkittäviin metabolisiin muutoksiin. Eräs tärkeimmistä metabolisista muutoksista on ketoosi. Toisaalta ketogeeninen ruokavalio lisää myös monityydyttämättömien rasvahappojen pitoisuutta ja laukaisee solujen puhdistusjärjestelmän, eli autofagian, joka hidastaa solujen ikääntymistä ja siivoaa soluista erilaisia kuona-aineita.

Nämä ”primaariset” vaikutukset johtavat ”toissijaisiin”, osittain adaptiivisiin vaikutuksiin, esimerkiksi muutoksiin mitokondrioiden tiheydessä ja geeniekspressiossa. Kliinisesti ruokavalion vaikutuksia pidetään epileptisiä kouristuksia estävinä ja neuroprotektiivisina.

Ketogeenisen ruokavalion aineenvaihduntamekanismien mahdollisiä kliinisiä, neuroprotektiivisia ja kognitiivisia vaikutuksia tutkitaan laajasti NASA:a ja Yhdysvaltojen puolustusministeriötä myöten.

1. Ketogeenisen ruokavalion metabolia

Ketogeenisen ruokavalion (KD) arvo epilepsian hoidossa tunnustetaan, vaikka tarkat mekanismit, joilla se vaikuttaa, ovat edelleen osin selvittämättä [1]. Ketogeenisen ruokavalion tuottamat metaboliset muutokset ovat kuitenkin erilaisia kuin epilepsialääkkeiden (AED) [2] vaikutusmekanismit. Näiden mekanismien selvittäminen voi johtaa ketogeenisen ruokavalion hyödyntämiseen myös muiden neurologisten sairauksien terapiana [3].

KD koostuu neljästä elementistä, joista minkä tahansa muutokset voivat selittää sen kouristuksia ehkäiseviä eli antikonvulsantteja vaikutuksia:

1. lisääntynyt rasvan määrä, yleensä suhteessa 3-4 grammaa rasvaa kutakin proteiini- ja hiilihydraattigrammaa kohti
2. mahdollisimman pieni glukoosin kulutus
3. kalorirajoitus
4. nesterajoitus

[1] Vaikka viimeisestä elementistä (4) on esitetty jonkin verran kritiikkiä, kliininen käytäntö on osoittanut, että nesteen rajoittamisen lopettaminen voi johtaa kohtausten uusiutumiseen hyvin samalla tavalla kuin lopetettaessa glukoosirajoitus.

KD: n noudattaminen johtaa krooniseen ketoosiin [5]. Ruokavalion noudattamisen tärkein tulos on vapaiden rasvahappojen (FFA) pitoisuuden lisääntyminen veressä. Vapaat rasvahapot (FFA) kuljetetaan mitokondrioihin, jossa ne päätyvät β -oksidatiiviseen prosessiin. Tämä β-oksidaatio, jossa vapaat rasvahapot hajotetaan ketoneiksi, edellyttää karnitiinia.

Ketoaineisiin kuuluvat β-hydroksibutyraatti, asetoasetaatti ja asetoni [5]

1.1. Ketoaineiden merkitys

Ketoneiden (asetonin, asetoasetaatin ja beta-hydroksibutyraatin) lisääntynyt pitoisuus veressä voi olla ketogeenisen ruokavalion merkittävin epileptisiä kohtauksia hillitsevistä metabolisista vaikutuksista.

Ketoaineiden hajoaminen toimittaa asetyyli-CoA:n suoraan trikarboksyylihapposykliin, mikä tehostaa energia-aineenvaihduntaa. Samalla tämä aineenvaihduntakanava kiertää glykolyysissä syntyvän asetyylikoentsyymi-A:n tarpeen ATP:n tuotannossa.

Toisin kuin glukoosi, joka vaatii kuljettajan läpäistäkseen veri-aivoesteen, ketoaineet läpäisevät veri-aivoesteen helposti. Kun kuljetusmolekyyleistä, kuten glut 1, on puutetta, KD on suositeltava epilepsiaterapia, koska sen avulla on mahdollista kiertää solujen glukoosin tarve [1]. Lapset, joilla pyruvaatin muuntuminen asetyyli-CoA:ksi on estynyt esimerkiksi pyruvaattidehydrogenaasin (PDH) puutteessa, hyötyvät glukoosin aineenvaihduntareitin ohittamisesta [3].

β-hydroksibutyraatti on veressä mitattavista ketoneista hallitseva ketoaine, ja sitä käytetään ketoosin asteen seuraamiseen terapian aikana. Beta-hydroksibutyraatin hajoaminen johtaa lisääntyneeseen asetonin tuotantoon [6].

Asetoni on yksi ketoaineista, joilla on kouristuksia hillitsevä, eli antikonvulsanttinen vaikutus erilaisissa hiirien kliinisissä kohtausmalleissa [7]. Tämän vaikutusmekanismia ei tunneta, vaikka vaikutusta K2p-kanaviin pidetään mahdollisena [5]. TCA-syklin (sitruunahappokierron) avulla asetyyli-CoA lisää hermovälittäjäaineiden glutamaatin ja gamma-aminovoihapon (GABA) ja vastaavasti tärkeimpien aivojen eksitatoristen ja estävien välittäjäaineiden määrää aivoissa.

Gamma-aminovoihappo eli GABA on tärkein aivojen ja muun keskushermoston hermosolujen toimintaa jarruttava välittäjäaine. GABA:n välittämä viesti on luonteeltaan inhibitorinen eli vaimentava tai lamaava: GABA välittää hermosolulle käskyn vähentää toimintaa tai lopettaa toimintansa. Noin 40 % aivosoluista reagoi gamma-aminovoihapon inhibitoriseen vaikutukseen. Yksittäisissä neuroneissa GABAn vaikutus voi olla myös eksitoiva eli kiihdyttävä. Elimistön tärkein kiihottava välittäjäaine, GABA:n vastavaikuttaja, on glutamaatti.

GABA:n nauttiminen lisää kasvuhormonin ja prolaktiinin synteesiä. GABA voi auttaa nukahtamisvaikeuksista kärsiviä ja parantaa unen laatua.

GABA- eli gamma-aminovoihapporeseptoreita on kahta päätyyppiä; GABAA ionikanavareseptori ja GABAB G-proteiinikytkentäinen reseptori. GABAC tunnetaan nykyään GABAA-rho reseptorina. Myös reseptorien alatyyppejä tunnetaan.

Monet rauhoittavat lääkeaineet kuten bentsodiatsepiinit ja barbituraatit lisäävät hermoston GABA-aktiivisuutta aiheuttaen hermoratojen toiminnan epäspesifiä, yleistynyttä hidastumista. Bentsodiatsepiiniryhmään kuuluvat lääkeaineet sitoutuvat bentsodiatsepiinireseptoreihin, GABAA-reseptorin alatyyppiin aiheuttaen positiivisen allosteerisen modulaation johtaen kloridikavanan avautumistaajuuden kiihtymiseen. Barbituraattien vaikutusmekanismi on hieman erilainen, ne pidentävät suoraan kloridikanavan aukioloaikaa sitoutumalla GABAA β-aliyksikköön. Tässä on syy barbituraattien myrkyllisyyteen bentsodiatsepiineihin verrattuna yliannostustapauksissa. Näitä reseptoreita on sekä aivoissa että sisäelimissä.

Myös monet epilepsialääkkeet (esimerkiksi valproaatti, vigabatriini, gabapentiini ja topiramaatti) tehostavat elimistön oman GABA:n vaikutusta.

Baklofeeni (Baclon, Baclopar, Lioresal) on GABAB-agonisti eli se jäljittelee GABA:n vaikutusta elimistössä ja sitoutuu GABAB-reseptoreihin. Baklofeenia käytetään yleisimmin keskushermoston toiminnan aiheuttaman liiallisen lihasjänteyden ja spasmien hoidossa. Sairauksia, joissa baklofeenia yleisesti käytetään, ovat muun muassa MS-tauti ja selkäydinvammat. Baklofeenista voi olla apua dystoniaan.

GABA:n puute voi aiheuttaa ahdistuneisuutta, masentuneisuutta ja epileptisiä kohtauksia.

GABA transaminaasi entsyymi katalysoi gamma-aminovoihapon ja 2-oksoglutaraatin muuntumista sukkiinisemialdehydiksi ja glutamaatiksi. Sukkiinisemialdehydin taas hapettaa sukkiinihapoksi sukkiinisemialdehydi dehydrogenaasientsyymi, ja sen jälkeen se on käypä energianlähde sitruunahappokierrossa. – Wikipedia

GABAn lisääntynyt vaikutus keskushermostossa voi selittää ketogeenisen ruokavalion kouristuksia hillitsevää vaikutusta[5].

1.2. Monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) merkitys

Vapaiden rasvahappojen lisääntymisen seurauksena on monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) pitoisuuden kasvu.

PUFA:n potentiaalinen kyky estää kohtauksia aivoissa saattaa liittyä melko monimutkaisiin mekanismeihin, kuten:

1. sähköisen jännitteen rajoittamien natrium- ja kalsiumkanavien estäminen
2. lipidille herkän kaliumkanavan aktivointi
3. hermosolujen stimulaatiota rajoittavan natriumpumpun aktiivisuuden tehostaminen
4. peroksisomiproliferaattorilla aktivoituvan reseptori-a:n (PPARa) aktivoiminen
5. PUFA indusoi aivospesifisten irrotusproteiinien ilmentymistä ja aktiivisuutta mitokondrioissa, vaikuttaen siten neuroprotektiivisesti

[5]. Tämä viimeinen vaikutus toimii rajoittamalla reaktiivisten happiradikaalien (ROS) syntymistä.

1.3. Bioenergetiikka ja neuroprotektiivinen

Ketogeenistä ruokavaliota on ensisijaisesti pidetty epileptisia kouristuksia ehkäisevänä. KD-ruokavalion tutkimukset viittaavat paljon laajempiin ja monimutkaisempiin nuroprotektiivisiin vaikutuksiin.

Neuroprotektiivisuus voi vaikuttaa antikonvulsanttisesti (kouristuksia ehkäisevästi), mutta sillä on myös muita merkittäviä metabolisia vaikutuksia [3]. Kaiken kaikkiaan KD:n noudattaminen lisää ja tehostaa energian tuotantoa aivoissa. Appleton ja De vivo [8] kertoivat, että KD lisäsi bioenergeettisten substraattien (adenosiinitrifosfaatti (ATP)) kokonaismäärää ja nosti energian varausta rottien aivoissa.

Asetoasetaatti, beta-hydroksibutyraatin dehydraustuote, muutetaan asetyylikoentsyymi-A:ksi, joka kulkeutuu trikarboksyylihapposykliin (TCA), eli sitruunahappokiertoon.

Asetyylikoentsyymi-A eli aktiivinen etikkahappo on kaikille ravintoaineille yhteinen välituote solun valmistaessa energiaa. Asetyylikoentsyymi-A:ta saadaan monosakkarideista, triglyserideistä sekä aminohapoista erilaisten reaktiovaiheiden kautta.Asetyylikoentsyymi-A:n asetyyliryhmän hiilet (C) hapettuvat hiilidioksidiksi TCA-syklissä ja vedyt (H) siirtyvät erityisten koentsyymien avulla elektroninsiirtoketjuun. Näissä reaktioissa syntyy energiaa, joka varastoidaan fosfaattiyhdisteisiin, esimerkiksi ATP:ksi. Solujen energialähteinä toimivat ensi sijassa hiilihydraatit ja rasvahapot, mutta muitakin molekyylejä esimerkiksi aminohappoja voidaan käyttää. Aminohappojen käyttö energialähteenä on tosin normaalitilanteissa vähäistä. Glukoosi hajoaa glykolyysissä kahdeksi pyruvaatiksi, joista edelleen molemmista saadaan oksidatiivisessa dekarboksylaatiossa kaksi asetyylikoentsyymi-A:ta. Jos taas happea (O) ja mitokondrioita ei ole tarpeeksi saatavilla, pyruvaatti pelkistyy edelleen maitohapon anioniksi laktaatiksi. Rasvahapot hajoavat pääasiassa hapettumalla β-oksidaatiossa niin, että rasvahappoketjusta irtoaa kahden hiilen asetyyliryhmiä, jotka ovat kiinnittyneenä reaktioon osallistuvaan koentsyymi-A:han.

TCA-syklin lisääntynyt energiatuotanto tuottaa protoneja ja elektroneja, jotka kanavoituvat elektronien siirtoketjuun. Tämä puolestaan lisää ATP:n muodostumista adenosiinidifosfaatista (ADP) ATP-syntaasin avulla.

ATP voidaan joko muuttaa fosfokreatiiniksi energian varastointia varten tai hajottaa adenosiiniksi. Lisääntyneet ATP-tasot tarjoavat energiavaroja hermosolun toiminnan ylläpitämiseksi myös silloin, kun solun glukoosinotto on häiriintynyt. Lisääntynyt solunulkoinen adenosiini toimii eräänlaisena neuroprotektiivisena puskurina laskemalla jännitettä ja estämällä siten paikallisia kohtauksia [6].

On myös arveltu, että KD vaikuttaa energiametaboliaentsyymejä koodaavien transkriptiotekijöiden säätelyyn (ylösregulointiin) ja mitokondrioiden tiheyden lisääntymiseen hermosoluissa, mikä johtaa kasvaneisiin energiavarastoihin.

Energian saannin helpottuminen voi tukea kohtausten ehkäisemistä esimerkiksi tukemalla GABAergistä estoa [9].

Wikipedia:Aivojen välittäjäaineet ovat kemiallisia välittäjämolekyylejä, jotka välittävät (eksitoivat, inhiboivat tai moduloivat) signaaleja aivojen hermosolujen eli neuronien välillä. Eksitoiva välittäjäaine kiihdyttää, inhiboiva välittäjäaine jarruttaa aivotoimintaa. Välittäjäaineet eli neurotransmitterit siirtyvät neuronien välillä synapseissa.Keskushermoston eli aivojen ja selkäytimen tärkeimpiä neurotransmittereita ovat aminohapot. Noin 80–90 prosentissa keskushermoston synapseista välittäjäaineena toimii aminohappo, 5–10 prosentissa amiini ja 1–2 prosentissa peptidi. Aivoissa tärkeitä aminohappotransmittereita ovat muun muassa glutamaatti ja glysiini, joista edellinen saattaa olla aivojen tärkein kiihdyttävä välittäjäaine. Glutamaatilla on kolmentyyppisiä reseptoreita. Ne on nimetty niille suhteellisen spesifien agonistien mukaan N-metyylidekstroaspartaatti (NMDA)-, kainaatti- ja 1-amino-3-hydroksi-5-metyyli-iso-oksatsoli-4-propionaatti (AMPA)-reseptoreiksi; mahdollisesti on olemassa muunkin tyyppisiä reseptoreita. Gamma-aminovoihappo eli γ-aminovoihappo eli GABA on tärkein aivojen toimintaa jarruttava välittäjäaine. Jopa yli kolmasosa aivojen synapseista on GABAergisiä. GABA:lla on monia reseptoreita, esimerkiksi GABAA ja GABAB. Glutamaatti ja GABA muodostavat ikään kuin eksitoiva/inhiboiva välittäjäaineparin aivoissa. Aminohapoista yksinkertaisin eli glysiini toimii inhibitorisena välittäjäaineena keskushermostossa. Sen reseptoreita löytyy etupäässä selkäytimestä. Glysiinin välittäjäaineparina etupäässä selkäytimen alueella toimii eksitoiva aminohappo aspartaatti. Asetyylikoliinin vaikutus aivokuorella ja hippokampuksessa on pääosin eksitoiva; myös inhibitiota saattaa esiintyä, mutta se on liitetty viereisten inhiboivien GABAergisten solujen aktivaatioon. Alzheimerin taudissa asetyylikoliiniradat isoaivokuorelle ja hippokampukseen vaurioituvat, mikä aiheuttaa dementian. Noradrenaliinia on runsaasti aivorungon pienissä locus coeruleus -tumakkeissa, joista lähtevät aksonit haarautuvat eri tahoille, muun muassa hypotalamukseen, pikkuaivoihin ja isoaivokuorelle. Noradrenaliini osallistuu muun muassa vireystilan säätelyyn. Dopamiinia sisältäviä neuroneja on runsaasti erityisesti keskiaivoissa substantia nigran ja tegmentumin tienoilla. Näiden aksonit haarautuvat laajalle alueelle. Aivoissa on neljä dopaminergista päärataa: mesokortikaalinen, mesolimbinen, nigrostriataalinen ja tuberoinfundibulaarinen. Nigrostriataalisen radan tuhoutuessa ilmentyy Parkinsonin tauti. Skitsofrenian ajatellaan johtuvan mesokortikaalisen ja mesolimbisen radan dopamiinin D2-reseptorien ylistimuloitumisesta. Serotoniinia eli 5-hydroksitryptamiinia sisältävien hermosolujen soomaosista suurin osa sijaitsee ydinjatkoksen keskiviivalla olevassa raphe-tumakkeessa. Näiden neuronien aksonit ulottuvat aivojen kaikkiin osiin. Serotoniini osallistuu muun muassa tunne-elämän, muistin, syömiskäyttäytymisen ja ruumiinlämmön säätelyyn. Histamiinia on ennen muuta hypotalamuksen corpora mamillare -alueella olevissa neuroneissa, jotka projisoituvat useimpiin aivojen osiin. Keskushermostossa histamiini osallistuu muun muassa neuroendokriiniseen säätelyyn, uni-valverytmin, vireystilan ja ruokahalun säätelyyn. Edellä mainittujen välittäjäaineiden lisäksi aivoissa vaikuttaa muun muassa suuri määrä erilaisia neuropeptidejä.

Merkittävimmät

γ-aminovoihappo (GABA)

Glutamaatti

Glysiini

Aspartaatti

Muut

Adrenaliini

Asetyylikoliini

Dopamiini

Endorfiini

Histamiini

Noradrenaliini

Serotoniini

On esitetty hypoteesi, jonka mukaan metaboliset sopeutumisprosessit ruokavalion aiheuttamiin muutoksiin aiheuttaa muutoksia geeniekspressiossa, mikä puolestaan johtaa joihinkin edellä mainituista muutoksista. Muu neuroprotektiivinen polku moduloidaan vähentämällä reaktiivisten happiradikaalien muodostumista, jonka katsotaan liittyvän monityydyttämättömien rasvahappojen vaikutukseen solujen irrotettavissa proteiineissa [5].

1.4. Ketogeenisen ruokavalion muita kliinisiä etuja

Ketogeenistä ruokavaliota pidetään todistetusti toimivana terapiamuotona, jolla on hyvin vähän haitallisia vaikutuksia. Laaja KD-terapiaa tukeva kliininen näyttö erityisesti lapsilla esiintyvän epilepsian hoitona on johtanut viimeaikaisiin laajempiin tutkimuksiin ketogeenisen ruokavalion metabolisista hyödyistä esimerkiksi neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa[3].

Eräs mielenkiintoisimmista ja aktiivisimmista tutkimusalueista on runsaasti rasvaa sisältävän kaloripitoisen ruokavalion vaikutus aivokasvainsolujen selviytymiseen. Aivosyöpäsoluilla on rajoitettu metabolinen joustavuus. Ne ovat hyvin riippuvaisia glukoosimetaboliasta.

Mitokondrioiden poikkeavuudet heikentävät aivokasvainten kykyä tuottaa energiaa ketoaineista. Toisin kuin normaaleissa soluissa, pahanlaatuisilla kasvainsoluilla on heikentynyt geneettinen sopeutumiskyky muuttuviin energiasubstraatteihin. Niiden energiansaanti rajoittuu lähinnä glukoosiin, minkä vuoksi paasto, niukkaenerginen ruoka ja ketogeeninen ruokavalio heikentävät syöpäsoluja. Näitä samoja aivokasvainten kehittymiseen liittyviä geneettisiä vikoja voidaan hyödyntää pahanlaatuisten solujen tuhoamisessa [3, 10, 11].

Vuonna 1995 Nebeling et al. [12] raportoi kahdesta nuoresta tytöstä, joilla oli pitkälle edennyt aivokasvain. Tyttöjen syövät reagoivat heikosti sädehoitoon ja kemoterapiaan. Lopulta tyttöjä päätettiin hoitaa ketogeenisella ruokavaliolla. Heidän vasteensa KD-hoidolle oli merkittävä sekä kliinisesti että positroniemissiotomografian seurantatutkimusten mukaan.

Zuccoli et al. [13] kuvasi potilasta, jolla oli erittäin pahanlaatuinen multippeli glioblastoma ( kasvain), joka parani ketogeenisella ruokavaliolla. Hullua kyllä, hoidon houkuttelevasta tehokkuudesta ja hyvistä alustavista tuloksista huolimatta aivokasvainten hoitoa ketogeenisellä ruokavaliolla ei ole sittemmin kliinisesti tutkittu ihmisillä. Miksi?

Useat hiiri- ja rotamalleilla tehdyt laboratoriotutkimukset ovat äskettäin vahvistaneet, että aivokasvaimen kasvun estyminen liittyy suoraan alentuneisiin glukoosipitoisuuksiin ja kohonneisiin ketoaineiden pitoisuuksiin. Lisäksi KD:n osoitettiin vähentävän aivojen reaktiivisia happiradikaaleja (ROS) [5].

Syöpäsolut tarvitsevat korkeita ROS-tasoja angiogeneesin indusoimiseksi ja kasvainten kasvutekijöiden tuottamiseksi [11], joten tämä mekanismi selittää KD:n vaikutusta.

Esimerkki:

12-vuotiaalla tytöllä todettiin keskushermostoon vaikuttava neurokutaaninen melanoosi Kasvain oli erittäin pahanlaatuinen ja eteni nopeasti. Kliiniset oireet olivat pääasiassa vaikeita kohtauksia, jotka edellyttivät toistuvaa pääsyä tehohoitoyksikköön sekä kohtausten lisäksi vakavia kognitiivisia ja valppauteen liittyviä oireita. Kun onkologit päättivät, että kasvainten vastainen hoito olisi tehotonta, tyttöä ryhdyttiin hoitamaan ketogeenisella ruokavaliolla. Neljän viikon kokeilun jälkeen KD:llä ei ollut mitään vaikutusta kasvaimen etenemiseen. Kohtausten taajuus ja vakavuus parani, mutta häntä hoidettiin samanaikaisesti AED:n kanssa. Ketogeenisellä ruokavaliolla oli kuitenkin huomattava parantava vaikutus tytön kognitioon, valppauteen ja mielialaan sairauden vakavuudesta ja etenemisestä huolimatta.

KD:n myönteinen vaikutus kognitioon, valppauteen ja mielialaan tunnetaan hyvin [1]. Tämä voi olla erityisen tärkeää nuorten vakavien kasvainten etenevissä vaiheissa. KD:n mahdollinen neuroprotektiivinen vaikutus motivoi tutkimuksia sen potentiaalista hoitovaihtoehtona muissa neurologisissa häiriöissä [3].

Yhä useammat eläintutkimukset osoittavat, että paastolla ja ketogeenisellä ruokavaliolla saavutetulla ketoosilla on selkä ja johdonmukainen neuroprotektiivinen vaikutus erilaisisten aivovaurioiden jälkeen.

Yksi ihmisillä toteutettu pienimuotoinen pilottitutkimus ja useat eläinmallitutkimukset ovat osoittaneet autististen käyttäytymisparametrien parantuneen KD-hoidolla. Vielä on selvitettävä, liittyykö tämä vähentyneeseen epileptiseen aktiivisuuteen, jota havaitaan jopa 30%: lla näistä potilaista, vai KD:n ensisijaiseen vaikutukseen [3]. Tämä tekijä, joka voi olla ratkaiseva KD:n soveltamiselle muiden neurologisten häiriöiden hoitoon, kuin kuin vaikeasti hoidettava epilepsia [14].

Yhteenvetona voidaan todeta, että ketogeenisen ruokavalion pääasiallinen metabolinen vaikutus on aivojen energiansaannin turvaaminen vapailla rasvahapoilla. Niiden hajoaminen ketoaineiksi yhdessä PUFA-yhdisteiden lisääntymisen kanssa johtaa merkittäviin muutoksiin aineenvaihdunnan, bioenergian, mitokondrioiden ja jopa geenien toiminnassa. Näillä primaarisilla ja sekundaarisillä muutoksilla on kouristuksia estäviä ja neuroprotektiivisia vaikutuksia. KD on merkittävä osa lasten epileptologien terapiavaihtoehtoja. Onko ketogeeninen ruokavalio yhtä tehokas hoitoväline myös neurodegeneratiivisten tautien, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin taudin hoidossa ja muissa patologioissa, kuten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa? Tätä tutktitaan. Tulokset tämän artikkelin julkaisun (2011) jälkeen ovat olleet hyvin lupaavia.

Viitteet

1. A. L. Hartman and E. P. G. Vining, “Clinical aspects of the ketogenic diet,” Epilepsia, vol. 48, no. 1, pp. 31–42, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. A. L. Hartman and J. M. Freeman, “Does the effectiveness of the ketogenic diet in different epilepsies yield insights into its mechanisms?” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 53–56, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. K. W. Barañano and A. L. Hartman, “The ketogenic diet: uses in epilepsy and other neurologic illnesses,” Current Treatment Options in Neurology, vol. 10, no. 6, pp. 410–419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
4. E. C. Wirrell, “Ketogenic ratio, calories, and fluids: do they matter?” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 17–19, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
5. K. J. Bough and J. M. Rho, “Anticonvulsant mechanisms of the ketogenic diet,” Epilepsia, vol. 48, no. 1, pp. 43–58, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. S. A. Masino, M. Kawamura, C. A. Wasser, L. T. Pomeroy, and D. N. Ruskin, “Adenosine, ketogenic diet and epilepsy: the emerging therapeutic relationship between metabolism and brain activity,” Current Neuropharmacology, vol. 7, no. 3, pp. 257–268, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. N. Hasebe, K. Abe, E. Sugiyama, R. Hosoi, and O. Inoue, “Anticonvulsant effects of methyl ethyl ketone and diethyl ketone in several types of mouse seizure models,” European Journal of Pharmacology, vol. 642, pp. 66–71, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. D. B. Appleton and D. C. De Vivo, “An experimental animal model for the effect of ketogenic diet on epilepsy,” Proceedings of the Australian Association of Neurologists, vol. 10, pp. 75–80, 1973. View at: Google Scholar
9. K. Bough, “Energy metabolism as part of the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet,” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 91–93, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. B. T. Seyfried, M. Kiebish, J. Marsh, and P. Mukherjee, “Targeting energy metabolism in brain cancer through calorie restriction and the ketogenic diet,” Journal of Cancer Research and Therapeutics, vol. 5, supplement 1, pp. S7–15, 2009. View at: Google Scholar
11. P. Stafford, M. G. Abdelwahab, D. Y. Kim, M. C. Preul, J. M. Rho, and A. C. Scheck, “The ketogenic diet reverses gene expression patterns and reduces reactive oxygen species levels when used as an adjuvant therapy for glioma,” Nutrition and Metabolism, vol. 7, article 74, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. L. C. Nebeling, F. Miraldi, S. B. Shurin, and E. Lerner, “Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports,” Journal of the American College of Nutrition, vol. 14, no. 2, pp. 202–208, 1995. View at: Google Scholar
13. G. Zuccoli, N. Marcello, A. Pisanello et al., “Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy together with a restricted ketogenic diet: case report,” Nutrition & Metabolism, p. 33, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. J. H. Cross, A. Mclellan, E. G. Neal, S. Philip, E. Williams, and R. E. Williams, “The ketogenic diet in childhood epilepsy: where are we now?” Archives of Disease in Childhood, vol. 95, no. 7, pp. 550–553, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar

Keren Politi, Lilach Shemer-Meiri, Avinoam Shuper, and S. Aharoni, Department of Pediatric and Adolescent Neurology, Schneider Children’s Medical Center of Israel, Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, IsraelCopyright © 2011 Keren Politi et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

https://www.hindawi.com/journals/ert/2011/963637/

Virtuaalisessa rinnakkaistodellisuudessa kierot käärmeöljykauppiaat kauppaavat pitkää ikää ja terveitä elinvuosia erilaisilla detox-kuureilla, jotka voivat perustua mihin tahansa parsa- tai hopeaveden ja tislatun veden välillä. Jotkin näistä ovat parhaimmillaankin terveyden kannalta neutraaleja, mutta osa kuureista on hengenvaarallisia.

Vaikeisiin ongelmiin ei ole helppoja ratkaisuja. On kuitenkin menetelmä, joka kasvavan tieteellisen tutkimusaineiston perusteella puhdistaa elimistöstä haitallisia ja myrkyllisiä partikkeleita. Se on tehokas ja vieläpä täysin maksuton.

Autofagosytoosi on prosessi, jossa solut kierrättävät vaurioituneita, sairastuneita ja ikääntyneitä solujen osia energiaksi ja uusiksi soluelimiksi.

Toimiva autofagosytoosi on avainasemassa hyvän terveyden ja pitkäikäisyyden kannalta. Kun solut vaurioituvat pysyvästi esimerkiksi tulehduksissa ja ikääntyessään, elimistöön kertyy nopeasti toimimattomia ja haitallisia solunosia, jotka pitää korjata tai siivota elimistöstä.

Autofagosytoosi on soluissa tarkasti säädelty prosessi, jossa lysosomaaliset entsyymit hajottavat solun omia rakenneosia, solulimaa ja soluelimiä (esim. mitokondrioita) kalvon ympäröimissä autofagosomeiksi kutsutuissa rakenteissa.

Autofagosomi Autofagosomi on pallomainen rakenne, jossa on kaksikerroksiset kalvot. Se on avainrakenne makroautofagiassa, solunsisäisessä hajoamisjärjestelmässä sytoplasman sisällölle, jossa: epänormaalit solunsisäiset proteiinit ylimääräiset tai vaurioituneet organellit mikro-organismit kierrätetään soluissa ja käytetään solujen uusien rakenteiden osiksi tai ravinnoksi. Muodostumisen jälkeen autofagosomit toimittavat sytoplasman komponentit lysosomeihin. Autofagosomin ulkokalvo sulautuu lysosomiin muodostaen autolysosomin. Lysosomin hydrolaasit hajottavat autofagosomista vapautuneen sisällön ja sen sisemmän kalvon. Autofagosomien muodostumista säätelevät eräät geeniperheet, jotka aiemmin tunnettiin nimellä APG, AUT, CVT, GSA, PAZ ja PDD. Geeniperheet on yhdistetty ATG-perheeksi (AuTophaGy related). Joissakin soluissa, kuten alkion kantasoluuissa, alkion fibroblasteissa ja maksasoluissa, autofagosomit voidaan nähdä renkaanmuotoisina rakenteina valomikroskopialla. Aluksi autofagosomit sulautuvat endosomeihin tai endosomista peräisin oleviin rakkuloihin. Näitä rakenteita kutsutaan sitten amfisomeiksi tai välituotteiksi autofagisiksi vakuoleiksi. Nämä rakenteet sisältävät endosyyttisiä markkereita, jopa pieniä lysosomaalisia proteiineja, kuten katepsiini D.

Tutkimuksissa on saatu vahvaa näyttöä siitä, että autofagosytoosin virheellinen toiminta on yksi vanhenemisen tärkeimmistä mekanismeista. Tämän järjestelmän löytäminen on johtanut täysin uuteen biologian tutkimusalaan. Autofagosytoosin virheellisen toiminnan korjaaminen on esimerkiksi pidentänyt koe-eläinten elinikää huomattavasti.

Jo 1930-luvulla havaittiin, että normaalia vähemmän energiaa saaneiden rottien elinikä venyi kolmanneksen pidemmäksi kuin normaalin energiamäärän saaneilla lajitovereilla. Vähemmän energiaa saaneet rotat osoittautuivat uteliaammiksi, oppimiskykyisemmiksi ja aktiivisemmiksi kuin normaalisti tai runsaasti ravintoa saaneet rotat. Syytä ilmiölle ei kuitenkaan osattu selittää.

Autofagosytoosin tunnisti japanilainen Joshinori Osumi vasta 1990-luvulla. Vuonna1996 hänet palkittiin löydöstä Nobelin lääketieteen palkinnolla.

Autofagosytoosi yhdessä muiden selviytymismekanismien, ketogeneesin, glukoneogeneesin ja perusaineenvaihdunnan energiankulutuksen vähentämisen kanssa mahdollistaa ihmisen selviytymisen hengissä pitkään ilman ravintoa. Autofagosytoosissa elimistö ”kannibalisoi” sairastuneita soluja ja jäännösproteiineja” tyydyttääkseen solujen energiatarpeen.

Monet sairaudet, kuten Parkinsonin tauti ja jotkut syövät aiheutuvat autofagosytoosin puutteellisesta toiminnasta. Vaikka solujen oli jo aiemmin tiedetty kierrättävän omaa materiaaliaan, vasta Yoshinori Osumi 1990-luvulla määritteli tarkasti geenit ja metaboliareitit, joiden kautta kierrätys tapahtuu. Osumin työstä lähti kokonaan uusi biologian haara, joka selvittää, miten elimistömme käyttää ”itse-kannibalismia” terveenä pysymiseen.

Mitä autofagiasta (autofagosytoosista) pitäisi tietää?

Columbian yliopiston tohtori Priya Khoronan mukaan autofagosytoosi on kehon tapa puhdistaa vahingoittuneet solut uudempien, terveempien solujen regeneroimiseksi.

”Auto” tarkoittaa itseä ja ”phagy” tarkoittaa syödä. Joten autofagian kirjaimellinen merkitys on ”itse syöminen”.

Vaikka itsensä kannibalisoiminen voi kuulostaa pelottavalta, autofagosytoosi on todella hyödyllistä yleiselle terveydelle. Tämä johtuu siitä, että autofagia on evoluution kehittämä suojamekanismi, jonka avulla keho voi poistaa sairastuneet solut ja kierrättää niiden osat kohti solujen korjaamista ja puhdistamista, kertoo kardiologin tohtori Luiza Petre.

Petre kertoo, että autofagian tarkoitus on kierrättää roskat ja säädellä solujen toiminta optimaaliseksi. ”Se on kierrätystä ja puhdistusta samaan aikaan. Lisäksi se siivoaa erilaisia soluihimme kertyneitä stressitekijöijöitä ja toksiineita”.

Autofagosytoosin terveysvaikutukset

Autofagosytoosin tärkein etu näyttää olevan anti-aging, eli solujen ikääntymisen hidastaminen. Petre kertoo, että tämä mekanismi tunnetaan parhaiten kehon tapana kääntää kelloa ikään kuin taaksepäin rakentamalla nuorempia ja terveempiä soluja.

Khorana huomauttaa, että kun solumme ovat stressaantuneita, autofagia tehostuu, mikä suojelee soluja ja auttaa pidentämään elinikää. Rekisteröity ravitsemusterapeutti, Scott Keatley, RD, CDN, kertoo, että nälässä ja paastotilassa autofagia pitää kehon toiminnassa hajottamalla solumateriaalia ja kierrättämällä sitä solujen uusiutumiseen ja energiantarpeen tyydyttämiseen.

Solutasolla autofagian (autofagosytoosin) etuja ovat erityisesti:

• myrkyllisten proteiinien poistaminen soluista (tällaiset myrkyllisten proteiinien kasaumat keskushermoston soluissa aiheuttavat neurodegeneratiivisia sairauksia, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin tautia).
• jäännösproteiinien kierrätys
• energiaa ja rakennuspalikoita soluille
• vanhojen ja sairaiden solujen uusiminen ja korvaaminen terveillä soluilla

Autofagia on viime aikoina saanut paljon huomiota erityisesti siksi, että virheellisesti toimiva autofagosytoosi näyttelee keskeistä osaa pahanlaatuisten syöpäkasvainten kehittymisessä. Autofagosytoosin korjaaminen voi osoittautua syövän ehkäisyssä ja hoidossa merkittäväksi terapiavaihtoehdoksi.

Autofagosytoosi heikkenee ikääntymisen seurauksena. Soluihin kerääntyy enemmän kuona-ainetta, jota solut eivät pysty siivoamaan, mikä johtaa sairastuneisiin ja puutteellisesti toimiviin soluihin. Toimimattomat ja vahingolliset solut pääsevät rauhassa lisääntymään, mikä on syöpäsolujen modus operandi (MO)”.

Kaikki syövät alkavat jonkinlaisista viallisista soluista. Kehon tulisi tunnistaa ja poistaa nämä viallisesti toimivat solut käyttämällä autofagisia prosesseja. Tällä hetkellä tutkitaan, voiko autofagosytoosi vähentää syöpäriskiä tai jopa auttaa ehkäisemään syövän leviämistä.

Vaikka tästä ei ole vielä riittävästi tieteellistä näyttöä, Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että monet syöpäsolut voidaan poistaa autofagosytoosissa. Virheellisesti toimivien solujen tunnistaminen ja tuhoaminen sekä korjausmekanismin käynnistäminen auttavat vähentämään syöpäriskiä. Tutkijat uskovat, että uudet tutkimukset johtavat terapiaan, joka auttaa lääkäreitä kohdentamaan autofagosytoosia syöpähoitona.

Tutkimuksissa autofagosytoosi on yhdistetty moniin terveysvaikutuksiin. Autofagosytoosi tunnetaan kuitenkin vielä sen verran huonosti, että liian pitkälle meneviä johtopäätöksiä ei kannata tehdä. Autofagosytoosin soluprosessit ovat monimutkaisia ja vaikeasti havainnoitavia.

Vuonna 2019 tehdyssä tutkimuksessa seurattiin autofagosytoosin vaikutuksia syöpäsoluihin. Tutkimus osoitti, että vaikka autofagosytoosi voi estää syöpäsolujen kehittymisen, se voi myös edistää niiden kasvua kasvaimen vaiheesta riippuen.

Tutkijoita kiinnostaa myös autofagian ja maksan terveyden yhteys. Tänä vuonna ilmestyneessä tutkimuskatsauksessa tutkittiin tapoja, joilla autofagosytoosi voi auttaa suojaamaan maksasoluja lääkkeiden ja alkoholin aiheuttamilta maksavaurioilta.

Muissa tutkimuksissa on havaittu, että autofagosytoosi vaikuttaa monissa maksan toiminnoissa. Se voi estää useiden maksasairauksien, kuten Wilsonin taudin, akuutin maksavaurion, alkoholista riippumattoman rasvamaksan ja kroonisen alkoholiin liittyvän maksasairauden etenemisen.

Suurin osa autofagiaa koskevista tutkimuksista on kuitenkin tehty laboratorioissa in vitro (kirjaimellisesti ”lasissa”; in vitro on tutkimustekniikka, jossa koe suoritetaan koeputkessa, lasimaljassa tai yleisesti eliön tai solun ulkopuolella) tai eläinkokeissa.

Autofagosytoosilla näyttää olevan keskeinen rooli immuunijärjestelmän toiminnassa. Autofagosytoosi puhdistaa soluista toksiineja ja tartuntatauteja. On todisteita siitä, että autofagosytoosi voi parantaa infektio- ja neurodegeneratiivisia sairauksia sairastavien solujen terveyttä kontrolloimalla tulehdusta.

Toinen tutkimuskatsaus havaitsi, että autofagosytoosi auttaa suojaamaan soluja soluun tunkeutuvilta mikrobeilta. Vaikka autofagosytoosin vaikutusta soluihin on tutkittu paljon, tutkijat eivät ole vielä varmoja siitä, voisiko autofagosytoosi toimia hoitona erilaisille sairauksille. Eläinmalleista saadun näytön perusteella ketoosin indusoima autofagosytoosi yhdessä sädehoidon kanssa poisti täysin hiiren syöpäkasvaimen. On kuitenkin liian varhaista sanoa, toimiiko sama ihmisillä.

Ruokavalion muutokset, jotka voivat tehostaa autofagosytoosia

Autofagosytoosi tarkoittaa kirjaimellisesti ”itsensä syömistä”. Tämän kannibalistisen prosessin voi käynnistää helposti pätkäpaastolla, paastolla ja ketogeenisellä ruokavaliolla.

”Paasto on tehokkain tapa autofagosytoosin käynnistämiseksi.”, Petre kertoo. ”Ketogeeninen, eli runsasrasvainen ja vähän hiilihydraatteja sisältävä ruokavalio tuottaa samat edut kuin paasto ilman ravinnon välttelyä, koska ketoosi imitoi paastoa aineenvaihdunnan tasolla.

Kun kehoa ei rasiteta ulkoisella kuormituksella kellon ympäri, keholle jää aikaa korjata viallisia soluja. Esimerkiksi jatkuvan syömisen aiheuttama glukoosi-insuliini-glukagoni-glukoosi-insuliini-glukagoni-kierre pitää elimistön ylikierroksilla lähes ympäri vuorokauden.

Korkea verensokeri ja hyperinsulinemia vaurioittavat verisuonia ja elimiä. Vähitellen hyperglykemia ja hyperinsulinemia johtavat solujen insuliiniherkkyyden heikentymiseen, eli insuliiniresistenssiin, joka on käytännössä kaikkien elintapasairauksien yhteinen nimittäjä.

Insuliiniresistentit solut eivät saa riittävästi energiaa veren korkeasta glukoosipitoisuudesta huolimatta, joten solut alkavat surkastua ja kuolla. Kun luurankolihasten ja elinten solut eivät ota glukoosia riittävästi vastaan, glukoosi ohjataan rasvasoluihin, jossa se muutetaan triglyserideiksi, eli läskiksi. Osa glukoosista voi glykatoitua proteiinien ja rasvahappojen kanssa, jolloin verisuoniin muodostuu siirappimaisia glykaation lopputuotteita (AGE), jotka edelleen kasvattavat sairastumisen riskiä.

Hyperglykemia, hyperinsulinemia, viallisesti toimiva autofagosytoosi ja glykaatio kietoutuvat vahvasti toisiinsa erityisesti glukoosin välityksellä. Korkea verensokeri on yhteinen nimittäjä, joka luo metabolisesti suotuisan ympäristön monille elintapasairauksille sydän- ja verisuonitaudeista syöpiin. Korkea verensokeri ylläpitää korkeaa insuliinitasoa, estää autofagosytoosia ja altistaa glykaatiolle. Hyperinsulinemia altistaa insuliiniresistenssille ja estää laihtumista. Autofagosytoosin estyminen altistaa tulehduksille ja pahanlaatuisille kasvaimille. Kaikki nämä yhdessä ovat sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Jos autofagosytoosi ei toimi, elimistöön kerääntyy haitallista solujätettä, joka pitäisi siivota ja/tai korjata.

Keto-ruokavaliossa noin 70-75 prosenttia päivittäisistä energiasta saadaan rasvasta, 15-20 % proteiineista ja vain 5-10 prosenttia kaloreista hiilihydraateista. Tämä muutos kalorilähteissä saa elimistön muuttamaan aineenvaihduntareittiään. Solut alkavat käyttää rasvaa polttoaineena hiilihydraateista saatavan glukoosin sijaan.

Glukoosin rajoittamisen seurauksena verenkiertoon vapautuu lipolyyttisiä hormoneja (glukagonia, kortikotropiinia, adrenaliinia ja noradrenaliinia), jotka käynnisävät rasvasolujen lipolyysin.

Lipolyysissä rasvasoluihin varastoituja triglyseridejä pilkotaan vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi. Vapaat rasvahapot kulkeutuvat maksaan, jossa niistä tuotetaan ketogeneesissä ketoaineita (asetonia, asetoasetaattia ja betahydroksibutyraattia). Glyserolia käytetään glukoneogeneesissä. Sydänlihaksen solut voivat hapettaa vapaita rasvahappoja energiaksi betaoksidaatiossa. Ketoaineet laskevat vapaiden happi- ja typpiradikaalien (ROS ja RNS) määrää, mikä vähentää oksidatiivista stressiä ja inflammaatiota. Ketoaineilla on myös syto- ja neuroprotektiivisia ominaisuuksia.

Tutkimukset viittaavat Khoranan mukaan siihen, että ketoosi voi myös tuottaa nälän indusoimana autofagosytoosin, jolla on neuroprotektiivisia vaikutuksia. Alhainen glukoosipitoisuus toteutuu ketogeenisellä ruokavaliolla ja paastolla. Ruokavalioita yhdistää matalat insuliinitasot ja korkeat glukagonitasot. Tämä metabolinen ympäristö on autofagosytoosin avaintekijä.

Glukagonitaso on se tekijä, joka laukaisee autofagosytoosin. Niin kuin tiedämme, insuliini on anabolinen hormoni ja sen vastavaikuttajana glukagoni on katabolinen hormoni. Tämä tarkoittaa, että insuliinia tarvitaan uusien rakenteiden muodostamiseen yhtä hyvin proteiinisynteesissä kuin rasvasynteesissä (lipogeneesissä). Sen sijaan katabolisissa aineenvaihduntatapahtumissa olemassaolevia rakenteita glykogeeneistä adiposyytteihin (rasvasoluihin) puretaan energiakäyttöön. Katabolisia aineenvaihduntatapahtumia ovat esimerkiksi: glykogenolyysi, lipolyysi ja autofagosytoosi.

Kun elimistössä on vähän sokeria paaston tai ketoosin seurauksena, elimistössä kehittyy positiivinen stressi, jonka vasteena on korjaustilan käynnistyminen. Myös intensiivinen ja raskas liikunta käynnistää autofagosytoosin. Erään eläintutkimuksen mukaan fyysinen harjoittelu voi indusoida autofagosytoosia elimissä, jotka osallistuvat aineenvaihdunnan säätelyprosesseihin. Näihin voivat kuulua luurankolihakset, maksa, haima ja rasvakudos.

https://www.healthline.com/health/autophagy

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2990190/

https://www.medicalnewstoday.com/articles/autophagy

http://genesdev.cshlp.org/content/21/22/2861.full.html

https://www.hindawi.com/journals/isrn/2012/927064/

https://en.wikipedia.org/wiki/Autophagy

https://fi.wikipedia.org/wiki/Autofagosytoosi

https://oppimis-ja-muistitekniikat.fi/elimiston-puhdistusjarjestelma/

https://en.wikipedia.org/wiki/Phagosome

https://en.wikipedia.org/wiki/Autophagosome

Adrian Beniton, Nabil Hajjin, Kevin O’Neill’n, Hector C. Keunin, & Nelofer Syedin tutkimus on julkaistu elokuun 26. päivänä 2020: 10.3390/metabo10090346

Millaisia ajatuksia tämä herätti?

Tässä käyttämällä stabiilin isotoopin jäljitystä ¹³C-BHB:n kanssa olemme osoittaneet, että mikroglia-solut voivat tuoda ja hapettaa betahydroksibutyraattia sitruunahappokierrossa, jolloin sytosolinen NADH : NAD⁺ -suhde kasvaa myöhemmin.

Käyttämällä ¹³C-glukoosia havaitsimme, että lipopolysakkaridi (LPS) säätelee glykolyyttistä virtausta, lisää NADH : NAD⁺ -suhdetta ja edistää DHAP: n kertymistä. β-hydroksibutyraatin lisääminen lisäsi LPS:n indusoimaa DHAP:n kertymistä ja edisti glukoosista johdetun laktaatin vientiä. β-hydroksibutyraatti lisäsi myös synergistisesti sukkinaatin ja muiden keskeisten immunometaboliittien, kuten TCA-syklin tuottamien a-ketoglutaraatin ja fumaraatin, lipopolysakkaridin aiheuttamaa kertymistä.

β-hydroksibutyraatti on tärkein ketoaine yhdessä asetoasetaatin ja asetonin kanssa. Ketoaineita syntetisoituu maksassa rasvakudoksista tai ravinnon rasvahapoista. β-hydroksibutyraatin peruskonsentraatio plasmassa terveillä koehenkilöillä on suhteellisen pieni, viitearvojen ilmoitettuina 0,04–0,08 mmol/l ja tyypillisesti <0,5 mmol/l, ja se nousee erityisolosuhteissa, kuten paaston aikana (5–6 mmol/l), ketogeenisellä ruokavaliolla (1 mmol/l) tai diabeettisessa ketoasidoosissa (> 10 mmol/l).

Glukoosi on aivoille edullinen energiasubstraatti. Toisin kuin useimmat muut kudokset, aivot eivät voi käyttää rasvahappoja energiaksi, kun verensokeritaso vaarantuu. Alhaisen saatavuuden aikoina sitä voidaan kuitenkin täydentää vaihtoehtoisten substraattien, kuten monokarboksylaattipyruvaatin, laktaatin, asetaatin ja ketoaineiden hapetuksella. Suurin osa tämänhetkisestä tiedosta vaihtoehtoisten ravintoaineiden käytöstä aivosoluissa on saatu hermosoluista ja astrosyyteistä tai kokoaivokokeissa joko in vivo tai aivokuoren viipaleina.

Tuloksemme osoittavat selvästi, että mikroglia-solut BV2 ja HMC3 voivat tuoda ja hapettaa ketoaine β-hydroksibutyraattia. Monokarboksylaattikuljettimet (MCT) kuljettavat β-hydroksibutyraattia aktiivisesti aivoihin.

β-hydroksibutyraatin hapettuminen asetyyli-CoA: ksi tapahtuu lineaarisen metabolisen reaktion sekvenssin kautta, jota katalysoivat entsyymit β-hydroksibutyraattidehydrogenaasi (BDH1 / 2), sukkinyyli-CoA: 3: oksohappo-CoA-transferaasi (SCOT) ja asetyyli-CoA-asetyylitransferaasi ( ACAT1 / 2), minkä jälkeen tuotetaan yksi NADH- ja sukkinaattimolekyyli ja kaksi asetyyli-CoA-molekyyliä. SCOT koodaa geeni OXCT1, ja sen katsotaan olevan nopeutta rajoittava vaihe ketoaineen hapetuksessa.

Tuloksemme osoittavat, että mikroglia, kuten neuronit, astrosyytit ja oligodendrosyytit, omaavat entsymaattisen aktiivisuuden ketoaineiden hapettamiselle. Useat tutkimukset ovat raportoineet ikään, lajeihin ja aivojen alueeseen liittyvistä eroista entsyymiaktiivisuudessa, joka liittyy ketoaineiden hapettumiseen. Ketoaineiden hapettumisen (ketolyysin) säätelystä tiedetään vähän.

Solutasolla ketogeneesiä ohjaa säätelyverkko, johon osallistuvat AMPK, mTOR ja PPARa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimus antoi uusia tietoja, jotka selittävät betahydroksibutyraatin toimintaa mikroglia-solulinjoissa. Osoitamme myös, kuinka β-hydroksibutyraatti lisää tunnettujen immunomoduloivien (immuunijärjestelmää säätelevien) metaboliittien tasoa näissä malleissa. Synteettisissä gliooma-hiirimalleissa ketogeeninen ruokavalion ja sädehoidon yhdistelmä johti kasvaimen täydelliseen hävittämiseen, mikä viittaa siihen, että ketogeeninen ruokavalio ohjaa immuunijärjestelmän toimintaa.

Tämä on toinen osa progressiivisen multippeliskleroosin patogeneesiä avaavaa tutkimuskatsausta:

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Tutkimuskatsauksen ensimmäinen osa maalasi MS-taudin oireiden biokemiallista taustaa heijastelevan värikkään ja hämmentävän neurologisen maiseman. Ensimmäiseen osaan voit tutustua tästä. Toisessa osassa jatketaan saman mikroskooppisen maailman kartoittamista.

CD4⁺ CD28-T-soluissa on oligoklonaalisia antigeenireseptoreita

Oligoklonaalisella tarkoitetaan useammasta kuin yhdestä solukloonista muodostuvaa rakennetta. Esimerkiksi immunoglobuliini-G, eli IgG on monomeerimuodossa esiintyvä ihmisen yleisin vasta-aine. IgG:n oligoklonaalisia joukkoja havaitaan lähes kaikkien multippeliskleroosia sairastavien aivo-selkäydinnesteestä (CSF), eli likvorissa. Niinpä niitä pidetään yhtenä MS-taudin diagnoosia tukevana immunologisena tunnuspiirteenä.

Oligoklonaaliset joukot (OCB) eivät kuitenkaan liity vain MS-tautiin. Niitä havaitaan myös kroonisissa keskushermostoinfektioissa. OCB-vasta-aineiden tunnistamien antigeenien tunnistamisen uskotaan antavan perustavanlaatuisia vihjeitä MS-taudin patogeneesistä.

CD4⁺ CD28-T-solut tuottavat suuria määriä tulehduksellisia sytokiinejä, kuten IFN-y ja GM-CSF, ja ilmentävät sytotoksisia molekyylejä, kuten NKG2D, perforiini ja grantsyymi B. Entä mitä nämä tulehdukselliset sytokiinit ovat?

• Gammainterferoni (IFNy) on dimeroitunut liukoinen sytokiini, ja ainoa tyyppiä II olevien interferonien jäsen. Tämä interferoni tunnettiin aiemmin immuuni-interferonina.
• Granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) tunnetaan myös nimellä pesäkkeitä stimuloiva tekijä 2 (CSF2), on makrofagien, T-solujen, syöjäsolujen, luonnollisten tappajasolujen, endoteelisolujen ja fibroblastien erittämä monomeerinen glykoproteiini, joka toimii sytokiininä. Toisin kuin granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, joka erityisesti edistää neutrofiilien lisääntymistä ja kypsymistä, GM-CSF vaikuttaa useampaan solutyyppiin, kuten makrofageihin ja eosinofiileihin.
• GM-CSF stimuloi kantasoluja tuottamaan granulosyyttejä (neutrofiilejä, eosinofiilejä, basofiilejä) ja monosyyttejä. Monosyytit poistuvat verenkierrosta ja kulkeutuvat kudokseen, minkä jälkeen ne kypsyvät makrofageiksi ja dendriittisoluiksi. Siten se on osa immunologista ja tulehduksellista kaskadia, jossa vähäisen makrofagien määrän aktivaatio voi nopeasti johtaa niiden määrän kasvuun. Tämä on ratkaisevan tärkeää infektioiden torjunnassa. GM-CSF:llä on myös joitain vaikutuksia immuunijärjestelmän kypsiin soluihin. Näitä ovat esimerkiksi neutrofiilien kulkeutumisen tehostaminen ja solupinnalla ilmentyvien reseptorien muutoksen aiheuttaminen.
• NKG2D on transmembraaniproteiini, joka kuuluu C-tyypin lektiinin kaltaisten reseptorien NKG2-perheeseen. NKG2D tunnistaa MIC:n ja RAET1 / ULBP-perheiden tuottamat proteiinit, jotka esiintyvät pahanlaatuisten, muuttuneiden ja infektoitujen solujen pinnalla. NKG2D on transformoituneiden ja infektoitujen solujen havaitsemisen ja tuhoamisen kannalta keskeinen tunnistusreseptori

  NK-soluissa NKG2D toimii aktivoivana reseptorina, joka kykenee laukaisemaan sytotoksisuuden. NKG2D:n tehtävä CD8⁺ T-soluissa on lähettää stimulointisignaaleja niiden aktivoimiseksi. Virukset solunsisäisinä patogeeneinä voivat aiheuttaa stressioligandien ilmentymistä NKG2D:lle.

  Solun vanhenemisen aikana solut säätelevät NKG2D-ligandien ilmentymistä, mikä mahdollistaa ikääntyvien solujen NK-välitteisen tappamisen rakeiden eksosytoosireitin kautta. Ikääntyvien solujen MICA- ja ULBP2-proteiinit tunnistaa NKG2D-reseptorin Natural Killer -soluissa, mikä on välttämätöntä vanhenevien solujen tehokkaalle tunnistamiselle ja eliminoinnille.

• Perforiini on solun hajottamiseen osallistuva proteiini, jota tappaja-T-solut ja luonnolliset tappajasolut erittävät tuhotessaan kohdesolujaan. Virusinfektoituneen tai pahanlaatuiseksi muuttuneen solun tunnistaessaan tappaja-T-solu vapauttaa eksosytoosilla perforiinia ja grantsyymeja kohdesolun pinnalle. Solunulkoisen nesteen korkean kalsiumpitoisuuden vaikutuksesta perforiini liittyy kohdesolun solukalvoon, polymerisoituu ja muodostaa solukalvon läpäiseviä kanavia. Kanavien avulla solun sisälle kulkeutuu solunulkoisesta nesteestä kalsiumioneja, jotka käynnistävät kohdesolussa solukalvon korjausmekanismin. Tähän korjausmekanismiin sisältyy solukalvon vaurioituneiden osien ottaminen solun sisälle endosytoosilla. Muodostuviin endosytoosirakkuloihin kulkeutuu myös solukalvon pinnalta tappaja-T-solun erittämiä perforiini- ja grantsyymiproteiineja.
• Grantsyymi vapautuu todennäköisesti perforiinin avustuksella endosytoosirakkuloista solulimaan, jossa se käynnistää kohdesolun apoptoitumisen.

CD4⁺ CD28-T-soluilla on vastaavia ominaisuuksia kuin synnynnäisillä T-soluilla. Yhdessä nämä solut voivat aiheuttaa vastaavan hermosolujen ja aksonien vaurioitumisen, kuin CD8⁺ T-solut.

On kuitenkin epäselvää, mitkä antigeenit tai biokemialliset tekijät laukaisevat ja / tai ohjaavat CD4⁺ CD28-T-solujen yleistymistä ja missä vaiheessa ne muuttuvat sytotoksisesti aktiivisiksi. Sytotoksinen aktiivisuus kuitenkin vaikuttaa kudosvaurioihin ja sen seurauksena MS-taudin etenemiseen.

Myeliinitroofismin häiriö johtaa aksonaaliseen rappeutumiseen

Troofismi viittaa solun ja kudoksen ravinnonottoon. Vaikka myeliiniä pidetään perinteisesti passiivisena eristävänä rakenteena, viimeisimmät havainnot osoittavat, että sillä voi olla dynaamisempi rooli. Myeliini on metabolisesti aktiivinen, mikä sallii makromolekyylien liikkumisen periksonaaliseen tilaan, mikä vaikuttaa merkittävästi aksonien terveyteen ja hermosolujen selviytymiseen.

Kun myelinaatio on saatu päätökseen, oligodendrosyyttien päätehtävä on tarjota runsaasti energiaa sisältäviä substraatteja aksoneille, joita tarvitaan nopeaan aksonaaliseen kuljetukseen. Lisäksi resurssien tehokkaaseen rekrytointiin on olemassa kaksisuuntainen signalointi, jolloin aksonit ilmoittavat myelinisoiville soluilleen aineenvaihduntatarpeet suhteessa aktiivisuuteensa.

Myeliinivaippaa ja sen alapuolista aksonia tulisi sen vuoksi pitää funktionaalisena yksikkönä, joka on kytketty paitsi morfologisella, myös metabolisella tasolla. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että oligodendrosyyteillä on kriittinen rooli aksonien ja neuronien ylläpidossa ja pitkäaikaisessa selviytymisessä.

Oligodendrosyyttispesifisen Plp1-geenin mutaatiot, jotka koodaavat PLP / DM20: ta myeliinivaipan rakenteelliseksi komponentiksi, kehittävät progressiivista aksonaalista keskushermoston rappeutumista vanhemmassa iässä.

Jokaisella oligodendrogliaalisella proteiinilla on erillinen rooli myelinisoidun aksonin toiminnan tukemisessa. Aksonaalista rappeutumista edeltävä aksonipatologia sisältää muuttuneen aksonikuljetuksen ja aksonimunan muodostumisen. Nämä havainnot ovat näkyvämpiä paranodaalisilla alueilla, joilla myeliini-aksonaalinen viestintä tapahtuu todennäköisimmin, ja muistuttavat suuresti MS-potilaiden keskushermostokudoksessa havaittuja muutoksia. Eläinmallien havainnot viittaavat siihen, että oligodendrosyyttien myeliiniä tuottava funktio ei liity niiden rooliin aksonin säilyttämisessä ja että oligodendrosyytit itse ovat kriittisiä aksonitoiminnon ylläpitämiselle ja selviytymiselle.

Kehityksensä aikana oligodendrosyytit hyödyntävät glukoosia ja laktaattia, jotta nopea myelinaatio syntetisoisi suuria määriä lipidejä.

Kun myelinaatio on valmis, oligodendrosyytteistä peräisin oleva laktaatti ja pyruvaatti voidaan ottaa mitokondrioiden ATP-tuotantoon, mikä tukee solujen energiantarpeita. Kokeet ovat osoittaneet, että monokarboksyylihappokuljettajat (MCT) ovat kriittisiä aksonaalisen eheyden ylläpitämiseksi.

Sekvenssihomologian perusteella on tunnistettu 16 MCT-jäsentä, joista vain MCT1, 2 ja 4 löytyvät keskushermostosta. Kun oligodendrosyytit keräävät solunsisäistä laktaattia, tämä substraatti voi virrata MCT1:n läpi periksonaaliseen tilaan, jossa neuronit sieppaavat sen MCT2:n kautta ja metabolisoivat sen energiantarpeen täydentämiseksi.

Erityisesti MCT1:n sekä geneettinen että farmakologinen alasregulaatio*, jota esiintyy melkein yksinomaan oligodendrosyyteissä, johtaa aksonin rappeutumiseen ja hermosolujen menetykseen sekä in vivo (elävässä organismissa) että in vitro (koeputkessa) ilman ilmeisiä oligodendrosyyttien vaurioita.

*alasregulaatio on prosessi, jossa solu vähentää solukomponentin, kuten RNA: n tai proteiinin määrää vasteena ulkoiselle ärsykkeelle

Vaikka edellä mainitut havainnot tarjoavat vahvaa näyttöä oligodendrosyyttien roolista aksonien suorassa energiantuotannossa, myös muut solut, kuten astrosyytit, voivat osallistua. Astrosyytit ovat pohjimmiltaan ainoat solut, jotka sisältävät glykogeenia keskushermostossa, ja glykogeenimetabolia, jota seuraa glykolyysi, tarjoaa laktaatin lähteen muille soluille. Tutkimukset osoittavat, että astrosyytit siirtävät energiametaboliitteja suoraan oligodendrosyytteihin, jotka puolestaan tukevat hermosolujen ja aksonien aineenvaihduntaa, kuten aiemmin on käsitelty.

Astrosyyttien ja myelinoivien solujen väliset yhteydet tapahtuvat konneksiinien (Cx) muodostamien aukkoyhteyksien kautta. Nämä aukkoyhteydet käsittävät Cx32:n ja Cx47:n ilmentyneinä oligodendrosyyteillä, jotka muodostavat heteromeerisiä kanavia astrosyyttien kanssa Cx30:n ja Cx43:n kautta.

Cx43:n menetys estää glukoosin kulkeutumisen oligodendrosyyttisolujen kantasoluihin ja niiden lisääntymiseen, mikä puolestaan voi vaikuttaa oligodendrogeneesiin ja oligodendrosyyttien metaboliseen tukeen.

Kaiken kaikkiaan nämä havainnot tarjoavat uusia näkökulmia oligodendrosyyttien ja astrosyyttien roolista MS-taudin patogeneesissä. Kaksisuuntaisten signalointireittien tunnistaminen, joilla oligodendrosyytit vaikuttavat aksonimetaboliaan, on erittäin merkityksellistä MS-taudin etenemisen ymmärtämiseksi.

Efektiivisten MS-taudin tehokkaiden hoitomuotojen tunnistaminen on edelleen prioriteetti ja haaste MS-yhteisölle

Uusien ja tehokkaiden hoitostrategioiden kehittämiseksi on tarpeen ymmärtää paremmin tautiin liittyvät patologiset mekanismit.

Tässä artikkelissa kirjoittajat ovat tiivistäneet joitakin tärkeimmistä mekanismeista, jotka liittyvät MS-taudin etenemiseen. Epäilemättä lisätutkimukset johtavat parempaan ymmärrykseen demyelinaatio- / remyelinoitumisprosesseista sekä gliasolujen merkityksestä hermosolujen homeostaasissa ja hermosolujen rappeutumisessa.

Tehokkaiden hoitomuotojen kehittäminen riippuu suurelta osin taudin patogeneesin kattavasta ymmärryksestä, eläinmalleista, jotka sisältävät nämä patogeeniset ominaisuudet, uusista koemalleista sekä uusista lääkäreiden ja perustutkijoiden yhteistyömalleista.

Pahoittelen, jos tekstiin jäi kirjoitus- tai asiavirheitä. Aineevaihduntaa ja biokemiallisia prosesseja käsittelevän tekstin ymmärrettäväksi suomentaminen on haastavaa. Minäkin vasta harjoittelen. Aihe on kuitenkin tavattoman kiinnostava.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6466454/

Sairastan ensisijaisesti etenevää multippeliskleroosia, johon ei tunneta hidastavaa, tai parantavaa lääkitystä. Primaaristi progressiivinen MS-tauti tunnetaan edelleen heikommin, kuin selvästi yleisempi aaltoilevasti etenevä relapsoiva-remittoiva MS.

Usein MS-taudista puhuttaessa unohdetaan, että relapsoiva-remittoiva MS-tauti ja primaaristi progressiivinen MS-tauti eroavat taudin etenemisen suhteen merkittävästi toisistaan. Tautimuodot ovat luonteiltaan kuin kesä ja talvi.

Yritän parhaani mukaan levittää tietoa PPMS-taudin syistä ja vaikutusmekanismeista. Etsin myös aktiivisesti tietoa keinoista, jolla taudin neurodegeneratiivista etenemistä voisi hidastaa.

En usko, että monitekijäisiin ongelmiin on yksinkertaisia tai helppoja vastauksia

Tämäkin on pitkä ja vaikeatajuinen aineenvaihduntaa ja biokemiaa sivuava kirjoitus, jonka sisäistäminen vie aikaa. Tämä on toistaiseksi täsmällisin selvitys etenevän MS-taudin patogeneesista, jonka olen lukenut. Jaan artikkelin kahteen osaan, joista tämä on ensimmäinen.

Avaan tässä Jorge Correalen, Mariano Marrodanin ja María Célica Ysrraelitin laatimaa tutkimuskatsausta: Mechanisms of Neurodegeneration and Axonal Dysfunction in Progressive Multiple Sclerosis

Progressiivinen multippeliskleroosi on monitekijäinen neurologinen sairaus, joka vaurioittaa aivojen kortikaalisten alueiden ja harmaan aineen soluja

Taudille tyypillinen oireiden asteittainen paheneminen johtuu erilaisista mekanismeista ja keskushermostoon rajoittuneista immuunireaktioista, kuten:

1. B-solujen dysregulaatio (eli B-solujen säätelyvirhe)
2. CD8⁺ T-solut, jotka aiheuttavat demyelinaation ja/tai aksonaaliset / hermosolujen vauriot
3. aivokuoren demyelinoivissa vaurioissa havaittu neuriittiseen transaktioon liittyvä mikrogliaalinen soluaktivaatio

Muita mahdollisia neurodegeneraation aiheuttajia ovat reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien muodostuminen ja solujen energiantuotantoa heikentävät mitokondrioiden vauriot.

Ca2⁺:n kertyminen aksoneihin lisää solujen rappeutumista aktivoimalla eräitä katabolisia entsyymeitä, mikä johtaa sytoskeletoniproteiinien, eli solun tukirangan proteiinien progressiiviseen proteolyyttiseen hajoamiseen.

Oligodendrosyyttien aksoneille tuottaman energian väheneminen johtaa aksonien rappeutumiseen ja siten hermosolujen vaurioitumiseen ja tuhoutumiseen. Nämä mekanismit eivät poissulje toisiaan.

Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Tulehdukselliset tapahtumat

Eläinmalleista ja MS-potilailla tehdyistä immunologisista tutkimuksista saatu näyttö viittaa siihen, että keskushermostoon kohdistuva perifeerinen immuunivaste ohjaa sairausprosessia varhaisvaiheissa, kun taas keskushermostoon rajoittuneet immuunireaktiot hallitsevat taudin etenemisen myöhempiä vaiheita.

Tulehduksellisen infiltraatin (keräymä, tiivistymä) koostumus keskushermostossa johtuu perifeeristen immuunisolujen sisäänvirtauksen ja erityisesti mikrogliaalisten solujen aktivoitumisen yhdistelmästä, joka voi muuttaa niiden sisäistä ”lepotilaa” vasteena pitkittyneelle tulehdukselle.

Etenevässä MS-taudissa tulehdusta aiheuttavien ehdokkaiden joukossa B-solujen rooli näyttää olevan hyvin merkittävä. B-solutoimintoja, joilla voi olla merkitystä etenevässä MS-taudissa ovat:

• vasta-ainetuotanto
• tulehdusta edistävien sytokiinien lisääntynyt eritys
• puutteellinen komplementtijärjestelmän aktivaatioon ja T-solujen toimintaan vaikuttava säätelysytokiinien tuotanto
• antigeenien esittely ja follikkelien kaltaisten rakenteiden virhesijaintinen, eli ektooppinen muodostuminen.
  

Ektooppiset munarakkulamaiset rakenteet ovat patologisia kudosmuodostumia, jotka muistuttavat tertiäärisiä imusolmukkeita, ja jotka löytyvät leptomeningien* subaraknoidisesta (lukinkalvon alaisesta?) tilasta lähellä tulehtuneita verisuonia ja joita esiintyy myös muissa kroonisissa tulehdussairauksissa. Nämä voidaan indusoida follikulaaristen T-auttajasolujen sytokiiniverkostoilla, jotka toimivat positiivisina (so. IL-21 ja IL-22) ja negatiivisina (eli IL-27) säätelijöinä, samoin kuin muutoksilla stroomassa (sidekudosverkossa).

*Leptomeningit: Kaksi sisintä kudoskerrosta, jotka peittävät aivot ja selkäytimen. Näitä kahta kerrosta kutsutaan arachnoid materiksi ja pia materiksi

Näiden patologisten rakenteiden koostumukselle on tunnusomaista T- ja B-solujen aggregaatit, jotka usein osoittavat T-/B-segregoitumista

Ne kykenevät ylläpitämään vasta-aineiden monipuolistumista in situ, isotyyppien vaihtamista, B-solujen erilaistumista ja oligoklonaalista leviämistä, jotka muistuttavat ektooppisia itukeskuksia, mikä voi myös tukea autoreaktiivisten plasmasolujen tuotantoa paikallisen tulehduksen kohdalla.

Nämä rakenteet paikallistuvat yhdessä harmaata ainetta olevien leesioiden ja parenkymaalisen (eli elimistön peruskudokseen – parenkyymiin liittyvä) tunkeutumisen kanssa, ja niitä esiintyy eri kehitysvaiheissa, aina yksinkertaisista T- ja B-soluklustereista retikuliinipäällysteen ympäröimiin erittäin järjestäytyneisiin follikkeleihin.

Follikkelimaiset kehittyneet, lymfoidiset kemokiinit CCL19, CCL21, CXCL12 ja CXCL13, jotka kontrolloivat B-solujen rekrytointia, kypsymistä ja antigeenivalintaa, ylläpitävät korkeaa humoraalista vastetta keskushermoston perifeerisestä tulehduksesta riippumatta.

Tällä on erityistä merkitystä progressiivisessa MS-taudissa, jossa veri-aivoeste toimii jokseenkin normaalisti ja taudin aktiivisuuden laukaiseva perifeeristen immuunisolujen pääsy aivoihin on vähäistä.

Sekä myeliiniantigeenien että ei-myeliiniantigeenien, kuten neurofassiinin, neurofilamenttien ja gliakaliumkanavan KIR 4, vasta-aineilla on osoitettu olevan tärkeä rooli aksonien ja hermosolujen vaurioissa komplementtikaskadiaktivaation kautta.

Progressiivisessa MS-taudissa aivokuoren demyelinaatiossa neurodegeneraatio ja atrofia osoittavat positiivista korrelaatiota diffuusien tulehduksellisten infiltraattien ja leptomeningien lymfoidi-follikkelirakenteiden kanssa, mikä osoittaa, että näiden rakenteiden aktivaatio vaikuttaa kortikaaliseen patologiaan.

Follikkelimaisia rakenteita esiintyy noin 40 prosentissa SPMS-tapauksista, mutta ne ovat harvinaisia PPMS-potilailla

Follikkelimainen, eli rakkulamainen

Ei tiedetä, ovatko follikkelimaiset rakenteet alusta alkaen tyypillisiä piirteitä taudin eri alatyypeille vai kehittyvätkö ne pysyvien kudosvaurioiden ja antigeenien vapautumisen seurauksena.

Sekundaarisesti progressiivisen MS-taudin aivokalvontulehdukseen liittyy glial limitansin vaurioituminen (ks. kuva) ja hermosolujen menetysgradientti, joka on suurempi pinnallisissa aivokuorikerroksissa (I-III) lähempänä pialin pintaa kuin sisäisissä aivokuorikerroksissa.

Diffundoivilla sytotoksisilla tekijöillä voi olla tärkeä rooli subpiaalisen aivokuoren vaurioiden kehittymisessä. Follikkelien kaltaisten rakenteiden esiintyminen SPMS-potilailla on liittynyt vakavampaan kliiniseen taudinkulkuun, lyhyempään taudin kestoon ja aikaisempaan kuolemaan.

PPMS:n ja SPMS-patologian taustalla olevat neurodegeneratiiviset ja immunologiset mekanismit ovat jäljellä. Molemmissa tapauksissa diffuusi aivokalvontulehdus ja aivokuoren hermosolujen patologia voivat olla merkittäviä tekijöitä sairauden kliinisessä etenemisessä, mikä viittaa samankaltaisiin patogeenisiin mekanismeihin riippumatta aikaisemmasta relapsoivasta remissiokurssista tai follikkelien kaltaisten rakenteiden esiintymisestä.

Epstein-Barrin virus

Taudin muotojen välillä havaitut erot ovat luonteeltaan enemmän määrällisiä kuin laadullisia.

Koska serologisissa ja epidemiologisissa tutkimuksissa on löydetty yhteys B-lymfotrooppisen Epstein-Barrin viruksen (EBV) infektion ja MS-taudin välillä, on oletettu, että keskushermostoon imeytyvien B-solujen EBV-infektio voi johtaa MS-patologiaan.

Analyysi kuolemanjälkeisestä aivokudoksesta MS-potilailla on osoittanut, että EBV-tartunnan saaneiden B-solujen / plasmasolujen kertyminen aivokalvoihin ja valkean aineen vaurioiden perivaskulaariseen osastoon on yleistä ja että EBV:ta sisältävien solujen määrä korreloi aivojen tulehduksen asteen kanssa.

EBV:n puuttuminen aivoon tunkeutuvissa B-soluissa muissa tulehduksellisissa neurologisissa sairauksissa osoittaa, että EBV:n infektoimien B-solujen pesiytyminen keskushermostoon on spesifistä MS-taudille eikä yleinen tulehduksen aiheuttama ilmiö.

Kortikaalisten vaurioiden kolonisaatio on liitetty EBV:n koodaamiin pieniin tuman mRNA (EBER) -transkripteihin B-soluissa ja plasmasoluissa, jotka ilmentyvät pääasiassa virusinfektion piilevän vaiheen aikana.

Latenssiproteiinien EBNA2 ja LMP1, jotka tuottavat lisääntymis- ja prosurvival -signaaleja B-soluille, ilmentyminen aktiivisissa valkean aineen vaurioissa ja aivokalvoissa useimmissa MS-tapauksissa, samoin kuin B-solujen lisääntymisen esiintyminen MS-aivoissa tukevat mekanismia EBV-ohjatulle B-solujen esiintymiselle.

Tutkimuksissa follikkelimaiset rakenteet sisälsivät runsaasti LMP1⁺:sta, mutta ei EBNA2⁺ -soluja. Samaan aikaan lyyttisten (liukenevien) proteiinien BZLF1 ja BERF1 havaittiin rajoittuneen plasmasoluihin, jotka sijaitsevat aktiivisissa kortikaalisissa vaurioissa, mikä osoittaa, että nämä rakenteet ovat viruksen uudelleenaktivoitumisen pääkohteita.

Koska EBNA2:ta ja LMP1:tä ilmentäviä soluja ei yleensä löydy verestä, niiden läsnäolo aivoissa viittaa EBV-säätelyn häiriöön

Joidenkin tutkimusten mukaan keskushermostoon liittyvä EBV-infektio ei kuitenkaan näyttele erityistä roolia MS-taudissa. Varhaiset lyyttiset (hajoamiseen, liukenemiseen liittyvät) EBV-antigeenit herättivät CD8⁺ -välitteisiä immuunivasteita aiheuttaen voimakkaita sytotoksisia vaikutuksia aivokudoksessa.

Aktiivisimmat aivokuoren MS-vauriot ovat usein täynnä CD8⁺ T-soluja, ja ne sisältävät vain vähän B-soluja tai plasmasoluja, mikä viittaa siihen, että kortikaalinen tulehdus korreloi sekä B- että plasmasolujen määrän vähenemisen kanssa.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että EBV:n uudelleenaktivoituminen yhdistettynä CD8⁺ T-solujen välittämään voimakkaaseen sytotoksiseen viruslääkkeeseen voi johtaa akuuttiin tulehdukseen sekä valkeassa että harmaassa aineessa sekä aivokalvotilassa.

CD8⁺ -T-solut voivat myös tunnistaa oligodendrosyytteissä, neuroneissa tai aksoneissa läsnä olevat spesifiset antigeenit.

Aktivoituina ne voivat olla osittain vastuussa demyelinaatiosta tai aksonaalisista / hermosolujen vaurioista MS-taudissa. Useimmat MS-vaurioista toipuneet CD8⁺ T-lymfosyytit kuuluivat muutamiin klooneihin. Tietyt MS-potilailla löydetyt CD⁸⁺ T-solukloonit voivat säilyä monien vuosien ajan selkäydinnesteessä (CSF) ja / tai keskushermostokudoksessa.

Keskushermostosta havaittujen CD4⁺ T-solujen valikoima MS-potilailla on heterogeeninen. Kaiken kaikkiaan havainnot vahvistavat käsitystä siitä, että MS-potilaiden keskushermostossa olevat CD8⁺ T-lymfosyytit eivät ole vain sivullisia soluja, vaan ne osallistuvat aktiiviseen immuunivasteeseen.

Aksonaaliset valkean aineen vauriot korreloivat sekä CD8⁺ T-solujen että aktivoituneiden mikroglia / makrofagien ja keskushermostosolujen lukumäärän kanssa, joilla on voimakas MHC I -ekspressio kaikentyyppisissä tulehduksellisissa vaurioissa.

Nämä havainnot viittaavat yhdessä siihen, että valkean aineen vaurioissa CD8⁺ T-solut vaikuttavat efektorisoluina aiheuttaen sekä oligodendrosyyttien että aksonien vaurioita.

Taustalla olevista mekanismeista, joiden kautta sytotoksiset CD8⁺ T-lymfosyytit vahingoittavat aksoneja ja neuroneja MS-taudissa, on kuitenkin edelleen kiistaa.

Sytotoksiset CD8⁺ T-lymfosyytit vapauttavat sytokiinejä, kuten IFN-y ja TNF-a, samoin kuin perforiini ja grantsyymit A ja B.

IFN-y voi lisätä glutamaatin neurotoksisuutta ja Ca2⁺ -virtausta soluihin moduloimalla IFN-y / AMPA-glutamaattireseptorikompleksia. Toisaalta TNF-a laukaisee solukuoleman hermosoluissa olevan p55-reseptorin kautta.

Perforiini ja grantsyymit vahingoittavat suoraan solukalvoa aiheuttaen Na⁺– ja Ca2⁺ -virtauksen, mikä johtaa lopulta energian puutteeseen ja sen seurauksena lyyttisten soluentsyymien aktivoitumiseen.

Grantsyymit häiritsevät kalsiumin homeostaasia lisäämällä lepotasoa ja parantamalla IP3-välitteistä endoplasman verkkokalsiumin vapautumista. Kohonneet Ca2⁺ -pitoisuudet ovat riittäviä aktivoimaan kalsiumriippuvaisia solukuolemaan vaikuttajia, kuten kaspaasit.

Vaikka perforiini lisäsi GrB-välitteistä neurotoksisuutta, rekombinantti GrB voi itse aiheuttaa neurotoksisuutta perforiinista riippumatta.

Samoin CD8⁺ -sytotoksisten T-lymfosyyttien Fas-antigeenin ja hermosolujen Fas-ligandin välinen vuorovaikutus laukaisee Ca2⁺:n vapautumisen solunsisäisistä varastointipaikoista, mikä johtaa solunsisäisen kaspaasikaskadin lisäaktivaatioon, mikä vaurioittaa aksoneita ja neuroneita.

Sytotoksisten CD4⁺ T-solujen rooli progressiivisessa MS:ssä unohtuu usein

Tuoreet tutkimukset osoittivat kuitenkin, että tämä T-solupopulaatio lisääntyi myöhäisissä / kroonisissa kokeellisissa autoimmuunisissa enkefalomyeliitti- (EAE) vaurioissa verrattuna akuutteihin vaurioihin.

Sytotoksisten CD4⁺ T-solujen osuudet lisääntyivät edelleen SPMS-potilaiden selkäydinnesteessä (CSF) vastaaviin verinäytteisiin verrattuna.

Nämä solut syntyvät toistuvasta antigeenisesta stimulaatiosta, minkä jälkeen ne menettävät rinnakkaistimulaattorimolekyylin CD28, jolloin sytotoksinen fenotyyppi on verrattavissa NK- ja CD8⁺ T-soluihin. Lisäksi CD4⁺ CD28-T-solut menettävät herkkyytensä apoptoosin induktioon ja ovat resistenttejä niitä säätelevien T-solujen tukahduttaville vaikutuksille.

CD4⁺ CD28-T-solujen lisääntyminen liittyy useisiin autoimmuuni- ja kroonisiin tulehdustiloihin, kuten MS, kun taas terveillä niitä ei yleensä havaita.

Ne on tunnistettu paitsi kroonisten tulehdussairauksien potilaiden verenkierrossa myös kohdekudoksissa. MS:ssä CD4⁺ CD28-T-solut kykenevät kulkeutumaan keskushermostoon pääasiassa fraktalkiinijärjestelmän (CX3CL1-CX3CR1) kautta.

Potilailla, joilla on paljon näitä soluja, on vakavampi sairaus ja yleensä huonompi ennuste

Itse asiassa äskettäin CD4⁺ CD28-T-solujen lähtötason prosenttiosuus liittyi multimodaalisesti herätettyyn potentiaaliin (EP), mikä osoitti yhteyden näiden solujen ja taudin vakavuuden välillä.

Lähtötason CD4⁺ CD28-T-solujen prosenttiosuudella oli ennustearvo, koska se liittyi EP:hen 3 vuoden kuluttua ja EP:n ja laajennetun vammaisuuden tila-asteikkoon (EDSS) viiden vuoden kuluttua.

Uusien ja tehokkaiden hoitostrategioiden kehittämiseksi on tarpeen ymmärtää paremmin tautiin liittyvät patologiset mekanismit.

Tässä artikkelissa kirjoittajat ovat tiivistäneet joitakin tärkeimmistä mekanismeista, jotka liittyvät MS-taudin etenemiseen. Epäilemättä lisätutkimukset johtavat parempaan ymmärrykseen demyelinaatio- / remyelinoitumisprosesseista sekä gliasolujen merkityksestä hermosolujen homeostaasissa ja hermosolujen rappeutumisessa.

Tehokkaiden hoitomuotojen kehittäminen riippuu suurelta osin taudin patogeneesin kattavasta ymmärryksestä, eläinmalleista, jotka sisältävät nämä patogeeniset ominaisuudet, uusista koemalleista sekä uusista lääkäreiden ja perustutkijoiden yhteistyömalleista.

Pahoittelen, jos tekstiin jäi kirjoitus- tai asiavirheitä. Aineevaihduntaa ja biokemiallisia prosesseja käsittelevän tekstin ymmärrettäväksi suomentaminen on haastavaa.

Tämä on ensimmäinen osa tutkimuskatsausta: Neurodegeneraation ja aksonaalisten vaurioiden mekanismit progressiivisessa multippeliskleroosissa

Jatkan insuliinia käsittelevää kirjoitussarjaa syventymällä insuliinin terveysvaikutuksiin erityisesti sydän- ja verisuonitauteihin liittyen. Aiemmissa artikkeleissa (Insuliini ja terveys: Johdanto, Insuliini ja terveys: Hiilihydraatti-insuliinimalli, Insuliini ja terveys: Kolmas luku)käsittelin insuliinin kemiallista rakennetta, aineenvaihduntaa ja biokemiaa yleisellä tasolla.

Aihe on vaikea ja joiltain osin kiistanalainen, joten esittelen tässä kirjoituksessa kaksi hyvin perusteltua näkemystä insuliiniresistenssin syistä. Ne ovat osittain yhteneviä ja osittain ristiriitaisia. Kahden tutkiimuskatsauksen käsittelyn vuoksi teksti on todella pitkä ja paikoin myös vaikeaselkoinen.

Tässä tutkimuskatsauksessa osoitetaan, että:

Heikentynyt ravinnonsaanti edistää hyperlipidemiaa ja insuliiniresistenssiä aiheuttaen hyperglykemiaa. Tämä tila muuttaa solujen metaboliaa ja solunsisäistä signalointia, joka vaikuttaa negatiivisesti soluihin.

Kardiomyosyytissä tämä vaurio voidaan tiivistää kolmeen vaikutukseen:

1. muutos insuliinin signalointiin
2. kasvanut substraatin saavutettavuus ja
3. aineenvaihdunnan muutosten joustamattomuus

Kaikki nämä vaikutukset edistävät solutapahtumia, kuten:

1. geeniekspressiomodifikaatiot
2. hyperglykemia ja dyslipidemia
3. oksidatiivisen stressin ja tulehdusvasteen aktivoituminen,
4. endoteelin toimintahäiriöt ja
5. kohdunulkoisten lipidien kumuloituminen, joka ylläpitää metabolisen sääntelyn purkamista

Kaiken kaikkiaan insuliiniresistenssi vaikuttaa sydän- ja verisuonitauteihin (CVD) kahden itsenäisen aineenvaihdutareitin kautta:

1. ateroomapleksin muodostuminen
2. kammion hypertrofia ja diastolinen poikkeavuus

Lyhyesti: Tämä tutkimuskatsaus osoittaa, että korkea verensokeri ja insuliiniresistenssi ovat merkittäviä sydäntautien riskitekijöitä.

Diabeetikoilla on suurempi sydäninfarktin, sydäntautien ja sydänkuolleisuuden riski kuin diabetesta sairastamattomilla. Tätä riskiä ei selitä muut muuttujat, kuten tupakointi, kolesteroli, verenpaine tai kehon rasvan jakautuminen.

Hypo- ja hyperinsulinemiaan liittyvät sairaudet

Insuliinilla on merkittäviä metabolisia vaikutuksia koko kehossa. Haiman Langerhansin saarekkeiden beetasolut säätelevät insuliinin tuotantoa seuraamalla plasman glukoosin, aminohappojen, ketohappojen ja rasvahappojen pitoisuuksia. Insuliini säätelee energiaravinteiden hapettamista energiaksi ja varastointia rasvakudokseen triglyserideina.

Diabetes mellitus (DM1) on insuliinin puutokseen (hypoinsulinemiaan) liittyvä sairaus, jossa elimistön oma immuunijärjestelmä tuhoaa haiman Langerhansin saarekkeiden beetasoluja, mikä nopeasti johtaa elintärkeän insuliinin tuotannon vähenemiseen ja loppumiseen.Tyypin 1 diabetes puhkeaa tavallisesti alle 40-vuotiaana ja usein jo lapsena ennen murrosikää.

Beetasolujen tuhoutuminen on todennäköisesti seurausta beetasolujen yhteen tai useampaan rakenteeseen kohdistuvasta virheellisen tunnistamisen aiheuttamasta autoimmunireaktiosta, jossa elimistön oma immuunijärjestelmä kohdistaa aktivaation omia kudoksia vastaan.

Taudin tarkkaa syytä ei tunneta, mutta sairastuminen edellyttää geneettisen alttiuden sekä yhden tai useamman taudin laukaisevan ympäristömuuttujan. Tyypin 1 diabeteksen saattaa laukaista esimerkiksi sikiöaikainen D-vitamiinin puutos ja yleinen herpes zoster-infektio.

Taudin oireet saadaan hallintaan insuliinikorvaushoidolla. Verensokeripitoisuuden muutosten tarkkailu, tasaisen verensokerin ylläpitäminen, insuliinihoito ja ruokavaliomuutokset minimoivat tyypin 1 diabeteksen pitkän aikavälin komplikaatioita, kuten verisonten ja hermoston vaurioitumista. Insuliinihoito on elinkautinen.

DM2

Tyypin 2 diabetes mellitus (DM2) on useiden vuosien aikana kehittyvä solujen insuliiniherkkyyden heikentymisestä johtuva elintapasairaus. Toisin sanoen kohdekudokset eivät reagoi asianmukaisesti haiman tuottamaan insuliiniin. Seurauksena voi olla hyperinsulinemia, jossa vereen erittyvä runsaskaan insuliini ei avaa soluja glukoosinotolle.

Rasvakudoksen ja elinten adiposyyttien insuliiniherkkyys säilyy yleensä pitkään, joten glukoosi ohjautuu rasvasoluihin lihasten sijaan.

Tyypillisesti DM2 puhkeaa aikuisiässä. Massiivisista tutkimusponnisteluista huolimatta tyypin 2 diabetekseen johtavien tekijöiden tarkkaa luonnetta on ollut vaikea varmistaa. Taudin patogeneesi on selvästi monitekijäinen.

Lihavuutta pidetään riskitekijänä, mutta lihavuus voi itsessään olla diabetesta edeltävä oire insuliiniresistenssistä. Kaikki diabeetikot eivät ole lihavia, mutta monet lihavat sairastavat insuliiniresistenssiä. Insuliiniresistenssi todennäköisesti johtaa aikuistyypin diabetekseen. Insuliiniresistenssin aiheuttama lihavuus ei aina näy ulospäin, sillä se aiheuttaa tavallisesti elinten rasvoittumista ja viskeraalista keskivartalon elimiä ympäröivää läskiä.

Aikuistyypin diabeteksessa haiman kyky syntetisoida ja erittää insuliinia säilyy ainakin taudin varhaisvaiheessa melko normaalina. Insuliinilääkityksestä ei siis taudin varhaisvaiheessa ole sanottavaa hyötyä. Pikemminkin päinvastoin. Tautia hallitaan ruokavaliohoidolla ja verensokeria laskevilla hypoglykeemisillä lääkkeillä.

Tyypin 2 diabetes on kuitenkin etenevä sairaus, jossa insuliinilääkityskin tulee todennäköisesti ajankohtaiseksi jossain vaiheessa, mikäli verensokeri- ja insuliinipitoisuuksia ei ruokavaliolla saada korjattua.

Hyperinsulinemia, eli liiallinen insuliinin eritys on yleisimmin seurausta insuliiniresistenssistä, joka liittyy tyypin 2 diabetekseen tai metaboliseen oireyhtymään. Hyperinsulinemia voi myös johtua haiman insuliinia erittävästä kasvaimesta (insulinooma), mutta se on harvinaista.

Hyperinsulinemia voi olla hengenvaarallinen tila, josssa veren glukoosipitoisuus laskee nopeasti ja aivojen energiansaanti romahtaa (insuliinishokki).

Glukagoni

Glukagonilla on tärkeä rooli veren normaalin glukoosipitoisuuden säätelyssä. Se on insuliinin vastavaikuttaja. Toisin sanoen glukagonin vaikutus veren glukoosipitoisuuteen on päinvastainen insuliinin vaikutukselle. Insuliini on anabolinen hormoni, joka orkestroi energiaravinteiden käyttöä ja varastoimista. Glukagoni on katabolinen hormoni, joka purkaa energiavarastoja, kuten glykogeenejä verenkiertoon.

Glukagoni on lineaarinen peptidi, jossa on 29 aminohappoa. Sen ensisijainen sekvenssi on melkein täysin konservoitunut (identtinen) selkärankaisten keskuudessa, ja se on rakenteellisesti sukua peptidihormonien sekretiiniperheeseelle.

Glukagoni syntetisoidaan proglukagonina ja prosessoidaan proteolyyttisesti glukagonin tuottamiseksi haimasaarien alfasoluissa. Proglukagonia ilmentyy myös suolistossa, jossa sitä ei prosessoida glukagoniksi, vaan glukagonin kaltaisten peptidien perheeksi (enteroglukagoni).

Glukagonin fysiologiset vaikutukset

Glukagonin tärkein vaikutus on stimuloida veren glukoosipitoisuuden nousua.

Kun veren glukoosipitoisuus alkaa laskea normaalin alapuolelle, on välttämätöntä löytää ja pumpata lisää glukoosia vereen. Glukagoni hallitsee kahta keskeistä metaboliareittiä maksassa, mikä johtaa siihen, että elin luovuttaa glukoosia muuhun kehoon:

• Glukagoni stimuloi maksassa varastoituneen glykogeenin hajoamista.

  Kun veren glukoosipitoisuus on korkea, maksa varastoi suuria määriä glukoosia glykogeeneiksi. Maksan glykogeenien koko vaihtelee ihmisten ja elämäntilanteiden välillä, mutta keskimäärin glukoosia varastoituu maksaan noin 200-250 g.

  Insuliinin vaikutuksesta osa glukoosista varastoidaan glykogeenin muodossa. Myöhemmin, kun veren glukoosipitoisuus alkaa laskea, glukagonin erittyminen vaikuttaa maksasoluihin aktivoiden entsyymejä, jotka depolymeroivat glykogeenejä glukoosiksi ja vapauttavat glukoosia verenkiertoon.

• Glukagoni aktivoi maksan glukoneogeneesiä. Glukoneogeneesi on aineenvaihduntakanava, jossa sitruunahappokierron väliaineita, eräitä aminohappoja ja glyserolia muutetaan glukoosiksi.

  Glukoneogeneesi tuottaa tarvittaessa kaiken elimistön tarvitseman glukoosin.

Glukagonilla näyttää olevan vähäinen vaikutus triglyseridien lipolyysin tehostamisessa rasvakudoksessa.

Lipolyyttiset hormonit, kuten kortikotropiini, glukagoni ja adrenaliini aktivoivat rasvasolujen lipolyysin, jossa triglyseridejä pilkotaan verenkiertoon vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi.

Insuliini on puolestaan lipolyyttisten entsyymien, kuten hormonisensitiivisen lipaasin (HSL) estäjä. Veren korkea insuliinipitoisuus estää rasvasolujen purkamisen energiakäyttöön.

Glukagonierityksen hallinta

Glukagonin tärkein vaikutus on lisätä veren glukoosipitoisuutta. Glukagonia erittyy hypoglykemian, eli matalan veren glukoosipitoisuuden vaikutuksesta. Kahden muun mekanismin tiedetään laukaisevan glukagonin erityksen:

1. Kohonnut aminohappopitoisuus veressä: Tässä tilanteessa glukagoni edistää ylimääräisten aminohappojen muuntumista glukoosiksi lisäämällä glukoneogeneesiä.

   Koska korkea veren aminohappopitoisuus stimuloi myös insuliinin erittymistä, tämä on poikkeuksellinen tilanne, jossa sekä insuliini että glukagoni ovat samanaikaisesti aktiivisia.

2. Liikunta: Tässä tapauksessa ei ole täysin selvää, onko todellinen glukoosin erittymisen laukaiseva ärsyke liikunta sinänsä vai liikunnan aiheuttama veren glukoosipitoisuuden lasku.

   Glukagonin eritystä estävät korkeat verensokeritasot. Ei ole selvää, heijastako tämä glukoosin suoraa vaikutusta alfasoluun vai ehkä insuliinin vaikutusta, jonka tiedetään vaimentavan glukagonia.

   Toinen hormoni, jonka tiedetään estävän glukagonin eritystä, on somatostatiini.

Glukagoniin liittyvät sairaudet

Glukagonin korkeaan tai matalaan eritykseen liittyvät sairaudet ovat hyvin harvinaisia. Alfa-solujen (glukagonomat) syövät ovat eräs sairaus, jonka tiedetään aiheuttavan liiallista glukagonieritystä.

Vaikka insuliinipuutos on selvästi tärkein tekijä tyypin 1 diabetes mellituksessa, on huomattavaa näyttöä siitä, että glukagonin poikkeava eritys edistää taudissa havaittuja metabolisia häiriöitä.

Monilla diabetesta sairastavilla potilailla, joilla mitataan hyperglykeminen verensokeri, on myös kohonnut glukagonipitoisuus veressä, vaikka kohonnut verensokeritaso estää glukagonin eritystä.

Sydän- ja verisuonitaudit: Yleinen näkemys

Vuosikymmenten ajan sydän- ja verisuonitaudit (CVD) ovat olleet johtava kuolinsyy ympäri maailmaa.

Sydän- ja verisuonitauteihin liittyy useita samanaikaisia sairauksia, kuten lihavuus, epänormaalit lipidiprofiilit ja insuliiniresistenssi. Vaikka insuliiniresistenssi ja DM2 hyväksytään vihdoin sydän- ja verisuonitautien itsenäisiksi riskitekijöiksi, yleinen sydänsairauksien malli nojaa vahvasti perinteiseen oppiin rasvojen ja erityisesti tyydyttyneiden rasvojen haitallisuudesta.

Vaikka vapaat rasvahapot näyttävät kasvattavan insuliiniresistenssin riskiä, mekanismi jolla rasvahapot aiheuttavat insuliiniresistenssin, on tuntematon.

Kyse lienee perinteisestä muna-kana-ongelmasta: kumpi oli ensin? Aineenvaihdunnan tasolla syy- ja seuraussuhteet kääntyvät herkästi nurinniskoin.

Insuliiniresistenssistä on ainakin kaksi vaihtoehtoista mallia: a) rasva aiheuttaa insuliiniresistenssia, ja b) insuliiniresistenssi aiheuttaa kehon ja veren rasvapitoisuuden lisääntymistä ja lihomista.

Avaan tässä tutkimuskatsausta, jonka ovat koonneet Valeska Ormazabal, Soumyalekshmi Nair, Omar Elfeky, Claudio Aguayo, Carlos Salomon & Felipe A. Zuñiga. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease on julkaistu alun perin Cardiovascular Diabetology -lehdessä.

Lopuksi tutustun vielä lyhyesti James J. DiNicolantonion ja James H. O’keefen BMJ-lehdessä julkaistuun artikkeliiin: Added sugars drive coronary heart disease via insulin resistance and hyperinsulinaemia: a new paradigm.

Ensimmäinen tutkimuskatsaus noudattaa nähdäkseni yleistä ja perinteisempää  lääke- ja ravintotieteellistä tulkintaa insuliiniresistenssistä ja sen vaikutuksista sydän- ja verisuonitauteihin.

Tämä käsitys on osittain ristiriidassa kasvavan rasvojen aineenvaihduntaa selittävän tutkimusaineiston kanssa. Tieteen periaatteisiin kuuluu tieteen itseään korjaava luonne; paremmin ilmiöitä selittävä evidenssin tukema malli kumoaa heikommin ilmiöitä selittävän mallin. Nähdäkseni tyydyttyneisiin rasvoihin liittyvä paradigma on romahtamassa ja oppi sokereiden haitallisuudesta täsmentyy jatkuvasti.

Kasvavan evidenssin mukaan hyperglykemia ja insuliiniresistenssi ovat sydän- ja verisuoniterveyden kannalta merkittävämpiä riskitekijöitä, kuin LDL.

Jälkimmäinen artikkeli vastaa lähemmin uutta käsitystä insuliiniresistenssista sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä. Siinä sydän- ja verisuonitaudit palautuvat hyperglykemiaan, insuliiniresistenssiin ja hyperinsulinemiaan.

Insuliini on avainhormoni, joka toimii solujen aineenvaihdunnan säätelijänä monissa ihmiskehon kudoksissa.

Insuliiniresistenssi määritellään kudosvasteen heikkenemisenä insuliinin stimulaatiolle, joten insuliiniresistenssille on tunnusomaista glukoosin imeytymisen ja hapettumisen häiriöt, glykogeenisynteesin väheneminen ja vähäisemmässä määrin kyky estää lipidien hapettumista ( β-oksidaatiota).

Vapaat rasvahapot ovat hallitseva substraatti, jota aikuisen sydänlihaksessa käytetään ATP:n tuotantoon, mutta sydämen metabolinen verkosto on erittäin joustava ja se voi käyttää muita substraatteja, kuten glukoosia, laktaattia, ketoaineita tai aminohappoja energian tuotantoon.

Substraatilla tarkoitetaan yhdistettä, jota entsyymi- tai muu reaktio muuttaa. Energia-aineenvaihdunnan substraatteja ovat glukoosi, vapaat rasvahapot, ketoaineet ja aminohapot.

Insuliiniresistenssin aikana useat metaboliset muutokset johtavat sydän- ja verisuonitautien riskin lisääntymiseen. Insuliiniresistenssi voi esimerkiksi aiheuttaa glukoosimetabolian epätasapainon, kuten kroonisen hyperglykemian, mikä puolestaan laukaisee oksidatiivisen stressin, joka aiheuttaa soluvaurioihin johtavan tulehdusreaktion.

Insuliiniresistenssi voi myös muuttaa systeemistä lipidimetaboliaa, joka johtaa sitten dyslipidemiaan ja haitallisen lipiditriadin kehittymiseen:

1. korkeat plasman triglyseridipitoisuudet

2. matalat korkean tiheyden lipoproteiinipitoisuudet (HDL)

3. matalatiheyksisten lipoproteiinien lisääntyminen (LDL)

Tämä lipiditriadi yhdessä endoteelin insuliinisignaloinnin toimintahäiriöiden kanssa myötävaikuttaa ateroskleroottisen plakin muodostumiseen.

Insuliiniresistenssin ja sydämen metabolisten muutosten systeemiset seuraukset aiheuttavat vahinkoa ainakin kolmella mekanismilla:

1. insuliinisignaloinnin muuttuminen

2. heikentynyt energiasubstraatin aineenvaihdunnan säätely

3. muuttunut substraattien kulku sydänlihakseen

Insuliiniresistenssin vähentämiseen keskittyvät hoidot voivat vähentää sekä sydän- ja verisuonitautien että ateroskleroottisten plakkien muodostumista.

Sokerit ohjaavat sepelvaltimotautia insuliiniresistenssin ja hyperinsulinemian kautta: uusi paradigma

‘I know of no single acceptable study that shows a high intake of sugar in a population that is almost entirely free from heart disease.’1—John Yudkin

Sepelvaltimotauti (CHD) aiheuttaa joka kuudennen kuolemantapauksen Yhdysvalloissa. Sepelvaltimotauti johtaa lopulta akuuttiin infarktiin (MI). Yhdysvalloissa tapahtuu vuosittain melkein miljoona akuuttia sydäninfarktia, ja noin 15% potilaista kuolee sydäninfarktin seurauksena.

Oireeton hyperglykemia on sydän- ja verisuonitautien ja infarktin riskitekijä. Hyperglykemia voi kehittyä akuutin infarktin aikana myös potilaille, joilla ei ole diabetesta. Hyperglykemian voi aiheuttaa insuliinin erityksen väheneminen, insuliiniresistenssin kehittyminen sekä katekoliamiinien (adrenaliini, noradrenaliini ja dopamiini), kortisolin ja kasvuhormonin lisääntyminen.

Monilla infarktipotilailla on diagnosoitu tai diagnosoimaton diabetes, jossa akuutti stressi pahentaa diabeettista tilaa ja johtaa hyperglykemiaan. Erään tutkimuksen mukaan 73%:lla akuutin infarktin saaneista potilaista oli epänormaali glukoositoleranssi ja 50%:lla diabetes. 6 kuukauden kuluttua infarktista 43%:lla oli epänormaali glukoositoleranssi, mikä on noin kolminkertainen määrä terveisiin verrokkeihin nähden.

Hyperglykemia ei siis näytä olevan akuutti tai väliaikainen löydös potilailla, joilla on ollut infarkti. Monilla potilaalla on havaittavissa jatkuvasti epänormaali glukoositoleranssi.

Whitehall-tutkimus (prospektiivinen kohorttitutkimus), johon osallistui 18 403 potilasta, osoitti, että verensokeri 2 tuntia suun kautta otetun glukoositoleranssitestin jälkeen liittyi iän mukaan mukautettuun kardiovaskulaariseen kuolleisuuteen 7,5 vuoden jälkeen.

Ei-diabeetikoilla 2 tunnin veri glukoosipitoisuus 96 mg / dl tai korkeampi liittyi kaksinkertaiseeb sydän- ja verisuonitautien kuolleisuuden riskiin.

Suun kautta otettavaan glukoosin aiheuttama korkea insuliinivaste on todettu perifeeristen-, aivo- ja sepelvaltimoiden ateroskleroosipotilailla.

Australian Busseltonissa tehdyssä tutkimuksessa, insuliinipitoisuudet tunnin kuluttua 50 g:n glukoosiannoksen jälkeen korreloivat merkittävästi 60-vuotiaiden ja sitä vanhempien miesten 6 vuoden CVD-ilmaantuvuuteen ja 12-vuotiseen CVD-kuolleisuuteen.

Sekä Helsingin poliisitutkimuksessa että Pariisin siviilipalveluksessa olevien tutkimuksessa paastotilassa otetun 75 g tai 90 g oraalisen glukoosiannoksen jälkeinen insuliinipitoisuuden kasvu korreloi infarkti- ja sydäntautikuolemiin 5 vuotta myöhemmin 30–59-vuotiailla miehillä.

Insuliini-glukoosisuhteella oli selvin yhteys sydän- ja verisuonitauteihin. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa insuliinin suhde sydän- ja verisuonitautiin oli riippumaton muista muuttujista, kuten lipidit, verenpaine ja verensokeri.

Puhdistetun sokerin aiheuttama insuliinivaste on jopa tärkkelyksen insuliinivastetta suurempi. Tämä on vakuuttava osoitus siitä, että lisättyjen sokereiden (sakkaroosi sekä runsaasti fruktoosia sisältävä maissisiirappi) liiallinen käyttö voi johtaa lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautieriskiin kohonneiden insuliinitasojen kautta.

Insuliinin ja hiilihydraattehin rooliin aterogeneesissä viittaava näyttö on vahva. Tämä järjestelmä yhdistää ateroskleroosin diabetekseen, lihavuuteen, hyperlipidemiaan ja mahdollisesti verenpainetautiin. (Stout ja Vallance-Owen)

Yli 50 vuoden ajan on ollut tiedossa, että hyperkolesterolemiaa ja hyperlipatemiaa sairastavilla ihmisillä on yleensä epänormaali hiilihydraattien aineenvaihdunta. Kohonneet insuliinitasot johtavat usein hyperlipidemiaan.

Insuliinin on todettu lisäävän lipogeneesiä (glukoosin muuttamista triglyserideiksi, eli varastorasvaksi) ja stimuloivan sileiden lihassolujen lisääntymistä. Hyperinsulinemia on itsenäinen sydänsairauksien riskitekijä. Insuliiniresistenssi ennustaa hyvin kardiovaskulaarisia riskejä. Näin ollen kaikki ruokavalion tekijät, jotka heikentävät glukoosinsietokykyä tai edistävät insuliiniresistenssiä, lisäävät todennäköisesti myös akuutin infarktin, sydän- ja verisuonitautien (CHD) ja CHD-kuolleisuuden riskiä.

Runsaasti lisättyä sokeria (erityisesti teollisesti käsiteltyä fruktoosia) sisältävä ruokavalio johtaa insuliiniresistenssiin. Lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus on vaikuttava tekijä CHD- ja CVD-kuolleisuudessa.

Ihmisillä, joiden ruokavaliossa päivittäisestä energiasta alle 10% saadaan lisätyistä sokereista, on lähes kolme kertaa pienempi sydän- ja verisuonitautien riski, kuin ihmisillä, joiden ruokavalio sisältää 25% tai enemmän energiaa lisätyistä sokereista.

Eläin- ja ihmistutkimuksissa on havaittu, että tärkkelyksen, glukoosin tai molempien yhdistelmän isokalorinen (yhtäläisen energiapitoisuuden) korvaaminen sakkaroosilla tai fruktoosilla lisää paastoinsuliinipitoisuutta, heikentää insuliiniherkkyyttä, lisää paastoglukoosipitoisuutta, lisää glukoosi- ja insuliinivasteita sakkaroosikuormitukseen ja vähentää solun insuliiniin sitoutumista.

Toisin sanoen kalori on kalori, mutta lisättyjen sokereiden kulutus on selvästi haitallisempaa kuin tärkkelys ja/tai glukoosi, koska lisätyt sokerit heikentävät insuliiniherkkyyttä ja glukoositoleranssia.

Rottien ruokinta sakkaroosilla johtaa heikentyneeseen glukoositoleranssiin ja rasvakudokseen, joka on vähemmän herkkä insuliinin vaikutuksille.Eläimiltä ja ihmisiltä saadut tiedot viittaavat siis siihen, että lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus johtaa insuliiniresistenssiin ja hyperinsulinemiaan.

Akuutin sydäninfarktin aikana sydän siirtyy ensisijaisesta rasvahappojen käytöstä energiana glukoosin käyttämiseen. Koska insuliini helpottaa glukoosinottoa soluihin, insuliiniresistenttien potilaiden ennuste on huonompi.

Insuliiniresistenssin aste liittyy sydäninfarktin vakavuuteen. Sydäninfarktin saanet diabeetikot kuolevat todennäköisemmin kuin ei-diabeetikot. Runsas lisättyä sokeria sisältävä ruokavalio edistää insuliiniresistenssiä ja diabetesta, ja voi siten johtaa sydäninfarkteihin ja lisätä sydänkuolleisuuden riskiä.

Diabeetikoilla on suurempi sydäninfarktin, sydäntautien ja sydänkuolleisuuden riski kuin diabetesta sairastamattomilla. Tätä riskiä ei selitä muut muuttujat, kuten tupakointi, kolesteroli, verenpaine tai kehon rasvan jakautuminen.

Potilailla, joilla on diagnosoitu äskettäin diabetes, on myös suurempi sydäninfarktin riski. Diabeetikoilla on enemmän sepelvaltimoiden ateroskleroosia kuin ei-diabeetikoilla. Erityisesti vasemman sepelvaltimon kapeneminen ja parantuneiden transmuraalisten ventrikulaaristen arpien esiintymistiheys on diabeetikoilla verrokkeja yleisempää.

Framingham-tutkimus osoitti, että diabeetikoilla on likimäärin kolminkertainen riski kuolla sydän- ja verisuonitautiin verrattuna väestöön keskimäärin, sekä lisääntynyt aivohalvauksen, sydänsairauden ja perifeerisen valtimosairauden riski.

Korkeampi verenpaine tai korkeammat lipoproteiiniarvot eivät selitä sydänsairauden lisääntynyttä esiintyvyyttä diabeetikoilla

Runsaasti lisättyä sokeria sisältävän ruokavalion on osoitettu lisäävän diabeteksen esiintyvyyttä, kun taas vähäisempi sokerin saanti assosioituu pienempään diabetesriskiin.

Lisätyt sokerit edistävät insuliiniresistenssiä. Akuutin sydäninfarktiin kokevat ovat todennäköisemmin insuliiniresistenttejä. Lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus on sydän- ja verisuonitautien riskitekijä.

Me olemme kasvaneet uskossa, että kohonnut kolesteroli selittää sydän- ja verisuonitautien syntymekanismia, mutta se ei suinkaan ole ainoa tai ehkä edes merkittävin riskitekijä.

Sydänsasairauksissa havaitaan kolesterolin ohella monia muita kliinisiä poikkeavuuksia, kuten kohonnut glukoosi (hyperglykemia), insuliini (hyperinsulinemia), triglyseridit, virtsahappo ja matalat korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolin (HDL) tasot. Kaikki nämä CHD-riskitekijät aiheutuvat tai pahenevat ihmisillä ja eläimillä, kun he noudattavat runsaasti sokeria sisältävää ruokavaliota.

Lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus on tärkein sydänsairauksien aiheuttaja

Korkean glykeemisen kuorman ruokavalion noudattaminen vain muutaman viikon ajan kasvatti sydäntautien ja perifeeristen verisuonitautien riskitekijöitä kolmanneksella tutkimukseen osallistuneista.

Tämä viittaa siihen, että sokerin liiallinen kulutus ja sitä seuraava insuliiniresistenssi ja / tai hyperinsulinemia lisäävät sydän- ja verisuonitautien sekä monien muiden sairauksien, kuten verenpainetaudin, diabeteksen, lihavuuden ja kihdin riskiä.

Mielenkiintoista on, että tupakoinnin, joka on sydänsairauksien riskitekijä, on todettu aiheuttavan hyperinsuliniaa, mikä viittaa siihen, että sekä lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus että tupakointi altistavat sydänsairauksille samalla mekanismilla (hyperinsulinemian kautta; vaikka molemmat aiheuttavat myös inflammaatiota, oksidatiivista stressiä ja lisääntynyttä verihiutaleiden puuroutumista).

Viimeisten 200 vuoden aikana keskimääräinen lisättyjen sokerien saanti on kasvanut vajaasta kahdesta kilosta lähes 60 kiloon vuodessa. Se, että diabeetikoilla on kasvanut okklusiivisen valtimosairauden riski, ja että ei-diabeetikoilla, joilla on verisuonisairaus, on myös selvästi kohonneet insuliinitasot, viittaa siihen, että insuliiniresistenssilla on merkittävä vaikutus sydäntautien patogeneesissä.

Kun otetaan huomioon, että runsaasti lisättyä sokeria sisältävä ruokavalio voi aiheuttaa ihmisille insuliiniresistenssin ja hyperinsulinemian, ja toisaalta lisättyjen sokerien vähentäminen voi parantaa näitä aineenvaihdunnan häiriöitä, on vakuuttavaa näyttöä siitä, että lisättyjen sokereiden (runsaasti fruktoosia sisältävä maissisiirappi ja sakkaroosi) runsas saanti on keskeinen sydäntautien vaikuttaja.

Puhdistettu sokeri verrattuna rasvaan, tärkkelykseen, glukoosiin tai tärkkelyksen ja glukoosin yhdistelmään, edistää suurempia haittoja ihmisen glukoositoleranssille ja insuliiniherkkyydelle.

Vieläkin uskotaan, että tärkein ruokavalion sydän- ja verisuonitautien riskiä kasvattava yksittäinen ravintoaine on tyydyttynyt rasva. Lisättyjen sokerien (sakkaroosi- tai pöytäsokeri ja runsasfruktoosinen maissisiirappi) liialliseen kulutukseen liittyy myös lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien riski sekä sydän- ja verisuonitaudeista johtuva kuolleisuus.

Korkean glykeemisen kuorman lisättyjä sokereita sisältävä ruokavalio kasvattaa sydäntautien riskitekijöitä jo muutaman viikon aikana. Vielä tärkeämpää on, että ruokavalion, jossa on vähän lisättyjä sokereita ja puhdistettuja hiilihydraatteja, on havaittu korjaavan nämä aineenvaihduntahäiriöt.

Todisteet osoittavat, että lisätyt sokerit kasvattavat sydän- ja verisuonitautien riskiä enemmän kuin tyydyttyneet rasvat, jotka itse asiassa ovat viimeisimpien tutkimusten mukaan sydänterveyden kannalta neutraaleja. Asiasta on siis vähintään kaksi perusteltua mielipidettä. Sokereiden haitallisuutta korostava näyttö on lisääntynyt ja tyydyttyneiden rasvojen maine on vastaavasti puhdistunut.

Aivan viime aikoihin asti multippeliskleroosia on pidetty ensisijaisesti tulehduksellisena autoimmuunitautina. Lähes täysin huomiotta on jäänyt tautiin liittyvä neurodegeneratiivinen komponentti, joka vaikuttaa sairauden etenemiseen ja invaliditeettiin.

Löysin hyvin kiinnostavan tutkielman vuodelta 2015. Mithu Storonin ja Gordon T. Plantin kirjoittama The Therapeutic Potential of the Ketogenic Diet in Treating Progressive Multiple Sclerosis selvittää ketogeenisen ruokavalion terapeuttista vaikutusta ensisijaisesti etenevää multippeliskleroosia sairastavilla.

Perinteistä kuvaa MS-taudista haastavat kliiniset havainnot tulehduksen ja neurodegeneraation välisestä dissosiaatiosta, jossa neurodegeneratiivisella komponentilla saattaa olla tulehduksellisia tekijöitä merkittävämpi rooli taudin patogeneesissä.

Tässä katsauksessa tutkitaan mitokondrioiden toimintahäiriöiden ja hermoston rappeutumisen suhdetta multippeliskleroosissa. Tarkastelemme todisteita siitä, että ketogeeninen ruokavalio voi korjata mitokondrioiden toimintaa, ja pohdimme ketogeenisen ruokavalion terapeuttista potentiaalia etenevän multippeliskleroosin hoidossa.

Kaikkiin potentiaalisiin terapeuttisiin vaihtoehtoihin tutustuminen on perusteltua, koska etenevään MS-tautiin ei tällä hetkellä tunneta parantavaa tai edes taudin etenemistä hidastavaa hoitoa.

1. Survival of the sickest? Multippelisklerootikko ketoosissa

Näyttö ketogeenisen ruokavalion neurologisista hyödyistä kasvaa nopeasti. Lääkeresistenttiä epilepsiaa on hoidettu ketogeenisellä ruokavaliolla jo vuosisadan ajan. Tutkimuksissa ketogeenisen ruokavalion terapeuttisista hyödyistä Parkinsonin taudin ja Alzheimerin taudin hoidossa on saatu erittäin lupaavia tuloksia.

Löysin hiljattain useita tutkimuksia, jotka tukevat ketogeenisen ruokavalion terapeuttisia hyötyjä multippeliskleroosia sairastavilla. Tämä on uusi pohjaton kaninkolo, johon aion kompastua. Ehkäpä meidän kaikkein sairaimpienkin horisontissa voi nähdä sateenkaaren ja lupauksen paremmasta? Minä en lupaa mitään, mutta katsotaan millainen maailma peilin takana odottaa.

Jean-Martin Charcotin huolellinen kliininen ja patologinen kuvaus potilaasta, jolla oli demyelinoivia leesioita tai “sclérose en plques” vuonna 1868, antoi maailmalle ensimmäisen selkeän kuvauksen multippeliskleroosista (MS).

Puolitoista vuosisataa Charcotin havaintojen jälkeen, taudin patogeneesi on yhä suurelta osin mysteeri. Primaaristi progressivisen, eli ensisijaisesti etenevän multippeliskleroosin hoito ei ole oireenmukaisia hoitoja paitsi edistynyt käytännössä lainkaan.

Arviolta 85 prosentilla MS-potilaista esiintyy toistuvia yksittäisten neurologisten oireyhtymien jaksoja, jotka yleensä häviävät konservatiivisella hoidolla täysin tai lähes täysin. Tätä tautimuotoa kutsutaan relapsoivaksi remittoivaksi tai aaltoillen eteneväksi MS-taudiksi (RRMS).

Noin 15 prosentilla potilaista on asteittainen ja progressiivinen neurologisen toiminnan menetys, joka ei parane. Tätä tautimuotoa kutsutaan primaaristi progressiiviseksi MS-taudiksi (PPMS). Vaikka tautimuodoissa on yhtäläisyyksiä, ne eroavat toisistaan kuin yö ja päivä.

Vaikuttaa siltä, että RRMS on tulehduksellinen autoimmuunitauti ja PPMS neurodegeneratiivinen hermosoluja tuhoava sairaus. Minä olen invalidisoitunut tämän ilman pahenemis- ja paranemisvaiheita etenevän etenevän ms-taudin luomassa kuplassa vuodesta 2008.

Potilaista, joilla on RRMS, suurimmalle osalle kehittyy progressiivisia neurologisia oireita 1-3 vuosikymmentä ms-diagnoosin jälkeen. Tätä tautimuotoa nimitetään toissijaisesti eteneväksi MS-taudiksi (SPMS). Se muistuttaa ensisijaisesti etenevää MS-tautia.

Multippeliskleroosia on perinteisesti pidetty immuunivälitteisenä tulehdussairautena. Immuunivasteen uskotaan aiheuttavan spontaanisti remisoituvia relapseja RRMS:ssä.

Perinteisen näkemyksen mukaan immuunisolut kulkeutuvat vaurioituneen veri-aivoesteen läpi ja aiheuttavat RRMS:lle tyypillisen fokaalisen ja levinneen tulehduksen. Perinteinen näkemys multippeliskleroosista tulehdussairautena on johtanut siihen, että lähes kaikissa terapeuttisissa strategioissa käytetään immunomoduloivaa tai immunosuppressiivista lähestymistapaa. Lähestymistapa toimii aaltoilevaa ms-tautia sairastavilla, mutta siitä ei ole mitään apua etenevää ms-tautia sairastavien hoidossa.

Näkemys multippeliskleroosista tulehduksellisena sairautena on riittämätön, koska fokaalinen tulehdus voi puuttua etenevää tautimuotoa sairastavilta. Neurodegeneraatiolla voi olla keskeisempi rooli etenevän MS-taudin patogeneesissä.

Tulehduksen ja taudin etenemisen välisen dissosiaation todisteiden lisääntyminen ellyttää tarkistettua näkökulmaa neurodegeneraation roolista multippeliskleroosin patogeneesiin ja siten terapeuttisisten strategioiden uudelleenarviointia.

Tässä katsauksessa tutkimme todisteita hermoston rappeutumisesta ja muuttujista etenevän ms-taudin patogeneesissä. Samalla arvioidaan ketogeenisen ruokavalion toimivuutta etenevän multippeliskleroosin hoitomuotona.

Minä aloitin ketogeenisen ruokavalion joulukuun toisena päivänä torjuakseni alkavan diabeteksen. Huomasin pian oloni energisemmäksi ja aktiivisemmaksi. Söin vähemmän, mutta jaksoin enemmän. Painoni putosi muutamassa kuukaudessa 10 kg. Verensokeri laski esidiabeettiselta tasolta optimaaliselle tasolle. Aiemmin korkea verenpaineeni on nyt melko hyvä. Kaiken kaikkiaan minulle tämä ruokavalio on tehnyt hyvää.

2. Onko MS ensisijaisesti neurodegeneratiivinen sairaus?

Perinteinen MS-malli perustuu ”ulkopuolelta-sisään” -tulkintaan. Tässä mallissa virheellisesti toimiva immuunijärjestelmä hyökkää keskushermostoa vastaan. Oletus on, että jokin tai jotkin ulkoiset tekijät laukaisevat tulehduksen, joka johtaa autoimmuunireaktioon ja taudille ominaisiin vaurioihin keskushermostossa.

Perifeeriset immuunisolut läpäisevät vaurioituneen veri-aivoesteen päästäkseen keskushermostoon, jossa ne aiheuttavat akuutteja multifokaalisia tulehduksellisia vaurioita Vauriot ovat joskus oireettomia, mutta yleensä ne liittyvät pahenemisvaiheeseen eli relapsiin aaltoilevasti etenevässä RRMS:sä. Pahenemisvaiheisiin liittyy erilaisia neurologisia oireita.

RRMS on yleisin multippeliskleroosin muoto, mutta suurimmalle osalle aaltoilevasti etenevää tautimuotoa sairastavista potilaista kehittyy multippeliskleroosin toissijaisesti progressiivinen muoto (SPMS) kolmen vuosikymmenen sisällä taudin puhkeamisen jälkeen.

Tulehduksellisten ja neurodegeneratiivisten komponenttien kaksinaisuuden tekee kiinnostavaksi havainto, että MS ”etenee” molemmissa tautimuodoissa osittain yhteneväisellä tavalla riippumatta siitä, sairastuiko potilas aluksi aaltolevasti etenevään tautimuotoon vai ensisijaisesti etenevään tautiin. Patofysiologisesti näiden kahden taudifenotyypin välillä ei löydy eroa.

2.1. Vaihtoehtoinen MS-malli

Todisteet taudin etenemisen ja tulehduksen erillisestä dissosiaatiosta ovat haastaneet perinteisen lähestymistavan. Eteneminen ilman autoimmuunikohtauksia on osoitus erillisestä ja/tai rinnakkaisesta patogeenisestä prosessista.

Jotkut tutkijat ovat ehdottaneet multippeliskleroosiin ”sisältä-ulospäin” -mallia, jossa primaarinen solujen rappeuma on käynnistävä tekijä, joka sitten laukaisee tulehduksen. Rappeuma vapauttaa antigeenisen soluaineen, joka sitten johtaa immuunivasteeseen.

2.2. Tulehduksen pysäyttäminen ei pysäytä taudin etenemistä

Vaikka toistaiseksi ei ole pitävää näyttöä siitä, että solujen rappeuma olisi tulehduksen laukaiseva ensimmäinen tapahtuma (ikivanha muna- vai kana-kysymys), kliiniset havainnot tukevat näiden kahden välistä dissosiaatiota, jossa rappeuma ei seuraa tulehdusta, vaan voi tapahtua tulehduksesta riippumatta.

Tulehduksiin vaikuttavalla immuunimoduloivalla hoidolla ei ole juurikaan merkitystä multippeliskleroosin etenemiseen hyvin pitkällä aikavälillä, vaikka aaltoilevasti etenevän tautimuodon pahenemisvaiheiden hoitona immuunimoduloiva lääkitys toimiikin hyvin.

Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirtoihin perustuva hoito on erittäin tehokas tulehduksen vähentämisessä, mutta sekään ei pysäytä aksonien rappeutumista ja aivojen atrofiaa. MS-taudissa tapahtuu progressiivista hermoston rappeutumista ja aksonien atrofiaa tulehduksellisista tekijöistä riippumatta.

Atrofiatarkoittaa solun koon pienenemistä sen rakenneosien vähenemisen seurauksena. Atrofioituvassa solussa rakenneproteiinien hajotus on nopeampaa kuin niiden synteesi. Elimen tasolla atrofialla voidaan tarkoittaa myös kudoksen tai elimen surkastumista, joka saattaa johtua solujen pienenemisen ohella niiden määrän vähenemisestä. Atrofian vastakohta on hypertrofia.

Atrofian taustalla on solujen pyrkimys sopeutua muuttuneisiin ympäristöolosuhteisiin ja säilyä hengissä. Elimen atrofiaa voi aiheuttaa myös vanhenemiseen liittyvä lisääntynyt apoptoosi, eli ohjattu solukuolema.

Atrofian mahdollisia aiheuttajia ovat solun vähentynyt aktiivisuus, hermotuksen heikentyminen, verenkierron tai ravintoaineiden riittämättömyys, hormonitoiminnan muutos ja lisääntynyt paine kudoksessa.

2.3. Harding-oireyhtymä

Teorian tueksi on olemassa patologista näyttöä, joka osoittaa että neurodegeneraatio voi tapahtua ilman mitään edeltävään tulehdukseen viittaavia todisteita. Myeliinivaipan sisäkerroksista on tunnistettu pistemäisiä vaurioita, vaikka myeliinivaipan ulkokerrokset ovat ehjät.

Tämä haastaa T-soluvälitteisen ulkoisen mekanismin mahdollisuuden. Harding-oireyhtymässä on todisteita siitä, että neurodegeneraatio edeltää tulehdusreaktiota. Vastaava perinnöllinen mitokondrioiden toimintahäiriö voi aiheuttaa MS-taudissa havaitun atrofian ja neurodegeneraation.

Harding-oireyhtymässä solujen rappeuma, joka ilmenee mitokondrioiden viallisen toiminnan seurauksena, voi laukaista autoimmuunivasteen ihmisillä, joilla on immunologinen ja geneettinen alttius ko. Oireyhtymälle.

Vaikka Leberin perinnöllinen optinen neuropatia (LHON) on tavallisempi miehillä, naisilla on suurempi riski saada autoimmuunisairaus, ja tämä voi selittää, miksi naisilla esiintyy enemmän Harding-oireyhtymää multippeliskleroosin kaltaisen tulehduksen kanssa, vaikka kyseessä on sama mutaatio kuin LHON.

Leberin perinnöllinen optinen neuropatia (LHON) on mitokondriaalisesti perinnöllinen häiriö, jolle on ominaista kivuton näköhäiriö, joka voi johtaa vakavaan optisen atrofiaan. Se voi liittyä muihin sairauksiin, kuten multippeliskleroosiin (MS).

LHON:n liittymistä MS:n kaltaiseen sairauteen kutsutaan usein Hardingin taudiksi (tai Hardingin oireyhtymäksi).

3. Mitokondrioiden rooli multippeliskleroosissa

Kliininen näyttö, jonka mukaan MS-tudin neurologisiin vaurioihin vaikuttaa sekä neurodegeneraatio että inflammaatio kasvaa koko ajan riippumatta siitä, laukaiseeko neurodegeneraatio tulehduksen vai tulehdus neurodegeneraation. Sekin on mahdollista, että kyse on rinnakkaisista tautitapahtumista.

Mitokondrioiden toimintahäiriöillä uskotaan kuitenkin olevan keskeinen rooli neurodegeneratiivisessa tapahtumissa. Kasvava näyttö osoittaa, että mitokondrioiden toimintahäiriöillä voi olla myös huomattava merkitys MS-taudin patogeneesissä.

3.1. Mitokondrioiden virheellinen toiminta voi selittää aksonien kohtalon

Aksoni, eli viejähaarake (hermosyy) on hermosolun eli neuronin osa, joita on vain yksi neuronia kohti, kun taas tuojahaarakkeita eli dendriittejä on useita yhdessä neuronissa.

Aksoni haarautuu loppupäästään ja muodostaa näin useita hermopäätteitä, jotka puolestaan voivat muodostaa synapsin toisen hermosolun tai lihassolun kanssa. Aksoni voi olla joko myelinisoitunut tai myelinisoitumaton. Myelinisoituneessa aksonissa hermoimpulssi kulkee nopeammin kuin myelinisoitumattomassa, koska hermoimpulssi hyppii myeliiniin muodostuneiden Ranvierien kuroumien välillä. – Wikipedia

Aksonaalinen rappeutuminen on multippeliskleroosille tunnusomainen piirre ja sitä esiintyy jopa ilman paikallista demyelinaatiota. Eläinmallit viittaavat siihen, että mitokondrioiden vaurio voi olla aksonin rappeutumista edeltävä tautitapahtuma.

Reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostuminen voi myötävaikuttaa aksonien mitokondriovaurioihin. Reaktiivisten happiradikaalien detoksifikaatio voi puolestaan pysäyttää aksonin rappeutumisen.

Rappeutuvien aksonien katsotaan sisältävän toimintahäiriöisiä mitokondrioita, kun taas demyelinaatiosta selviytyvät aksonit sisältävät toimivia mitokondrioita. Nämä havainnot vastaavat äskettäistä tutkimusta glaukomatoottisesta optisesta neuropatiasta, jossa havaittiin, että terveet mitokondriot voivat tarjota suojaa hermoston rappeutumiselta huolimatta korkean silmänsisäisen paineen läsnäolosta.

Demyelinaatiota seuraava aksonien rappeutuinen aiheutuu nykykäsityksen mukaan mitokondrioiden tuottaman energian vähyydestä. Mitokondrioiden toiminta näyttää säätelevän aksonien kohtaloa.

Demyelinaatio: Myeliinikato on MS-taudille tyypillinen myeliinivaurio (myeliini on nopeasti johtavia hermosyitä ympäröivän, eristävän hermotupen rasva-aine).

3.2. Mitokondrioiden toimintahäiriö havaitaan harmaassa aineessa

Harmaan aineen atrofia on multippeliskleroosille tunnusomainen kliininen havainto. Atrofia lisääntyy, kun RRMS-tautimuoto etenee SPMS-tautimuodoksi. Immunohistokemiallisilla värjäystekniikoilla ja mikroskopialla on osoitetettu, että hermosolujen atrofia lisääntyy demyelinaatiosta riippumatta myös aivojen alueilla, joilla on ”terveeltä äyttävää harmaata ainetta”.

MS-taudissa aivokuoren neuronien mitokondrioiden toiminnan on osoitettu vahingoittuneen. Campbell et al. (2011) käytti kompleksista IV / kompleksi II histokemiaa, immunohistokemiaa, laserdisektiomikroskopiaa sekä PCR- ja DNA-sekvensointimenetelmiä osoittamaan silmiinpistävän kompleksien II ja IV aktiivisuuden vähenemisen oksidatiivisen fosforylaatioketjun aikana neuroneissa, jotka saatiin SPMS-tapausten ruumiinavauksista.

3.3. Progressiivinen mitokondrioiden vahingoittuminen voi korreloida relapsien vähentyneen toipumisen kanssa

Transkriptiokofaktorin PGC-1a tasoja, joilla on keskeinen rooli mitokondrioiden toimintaan liittyvien tumatranskriptiotekijöiden aktivaatiossa, voidaan vähentää aivokuoren neuroneissa progressiivisessa MS-taudissa.

Transkriptiokofaktori PGC-1a.n ilmentymisen havaittiin korreloivan hermosolujen tiheyden kanssa. Kun otetaan huomioon havainto, että aivojen atrofian nopeus kasvaa, kun RRMS etenee SPMS-tautimuodoksi, PGC-1a: n lasku voi viitata mitokondrioiden toiminnan samanaikaiseen heikkenemisseen.

Taudin tässä etenemisvaiheessa toipuminen relapseista muuttuu asteittain huonommaksi. Mitokondrioiden toiminnan asteittainen heikkeneminen ja siitä johtuva ATP-saatavuuden heikkeneminen voi aiheuttaa aksonin sietokyvyn heikkenemisen, mikä tekee jokaisesta relapsista toipumisesta yhä vaikeampaa.

PGC-1a-tasojen laskua on havaittu myös muissa neurodegeneratiivisissa taudeissa, kuten Alzheimerin taudissa

Mitokondriot ja neurodegeneraatio

Tutkijapiireissä pidetään todennäköisenä mallia, jossa mitokondrioiden toimintahäiriöt ovat keskeisiä neurodegeneraatiivisten tapahtumien patogeneesissä. Tässä mallissa mitokondrioiden toimintahäiriöt edeltävät synaptista toimintahäiriötä, atrofiaa ja hermosolujen tuhoa.

Multippeliskleroosin eläinmallissa (enkefalomyeliitissä, EAE), mitokondriovaurion on osoitettu edeltävän tulehdusta ja laukaisevan neurodegeneraation. Vaikka mitokondrioiden vaurioihin johtavat tarkat molekyylireitit ovat edelleen tuntemattomia, oksidatiiviset vauriot ovat yksi mahdollinen reitti.

Varhaiset tutkimukset antioksidanttihoidoista MS-eläinmalleissa ovat antaneet lupaavia tuloksia. Superoksididismutaasi 2:n on osoitettu korjaavan aksonihäviön EAE: hen liittyvässä näköhermotulehduksessa.

Superoksididismutaasi eli SOD on entsyymi, joka katalysoi superoksidi-ionien disproportioitumista vetyperoksidiksi ja hapeksi. Superoksididismutaasi on tärkeä antioksidantti useissa soluissa.

Synteettisen antioksidantin, Mito-Q:n, on osoitettu olevan neuroprotektiivinen ja hidastavan taudin etenemistä EAE:ssa, vaikka sillä ei ole vaikutusta tulehdustapahtumaan. Tämä vahvistaa edelleen dissosiaatiota kahden erillisen tautiprosessin välillä ja osoittaa, että neurodegeneraation hillitsemistä tulisi harkita mahdollisena terapian kohteena etenevässä multippeliskleroosissa.

Tähän mennessä eräs harvoista etenevän MS-taudin hoitoon käytettävissä olevista vaihtoehdoista, joilla saattaa olla myönteisiä terapeuttisia vaikutuksia, on dimetyylifumaraatti tai DMF.

DMF on ainoa nykyinen lääke, joka immunomoduloivan vaikutuksen lisäksi on toimii voimakkaana antioksidanttina. Sen uskotaan vähentävän oksidatiivista stressiä NRF-2-reitin kautta, ja sillä on siten neuroprotektiivinen vaikutus. Tämä neuroprotektiivinen vaikutus on ollut ilmeinen myös muissa neurodegeneratiivisissa taudeissa.

5. Mitokondriot progressiivisen MS-taudin terapeuttisena kohteena

Mitokondrioiden toimintahäiriöiden rooli neurodegeneraatiossa viittaa siihen, että terapian kohdistaminen mitokondrioiden toimintaan voi olla hyödyllinen terapeuttinen strategia etenevän MS-taudin hoidossa.

Mitokondrioiden toimintaan kohdistuvien lääkkeiden toimivuudesta MS-taudin hoitona on vähän tutkimustietoa, mutta niiden tulokset ovat olleet lupaavia.

Koentsyymi Q10:llä on antioksidanttisia ominaisuuksia ja se on osa elektronin siirtoketjua, joka on vuorovaikutuksessa kompleksin I kanssa.

12 viikon satunnaistettu lumekontrolloitu kaksoissokkoutettu koentsyymi Q10 -lisäravinnetutkimus potilailla, joilla oli relapsoiva remittoiva MS (RRMS), osoitti IL-6:n ja MMP-9:n vähenemistä. Saman ryhmän toisen samanlaisen tutkimuksen tulokset osoittivat Q10-lisäravinteen vähentävän MS-potilaiden masennusta ja väsymystä.

Mito-Q on ubikinonia sisältävä antioksidantti, jonka on osoitettu hidastavan taudin etenemistä ja vähentävän hermosolujen tuhoa multippeliskleroosin hiirimallissa; toisaalta yhdessä tutkimuksessa, jossa käytettiin koentsyymi Q10:n synteettistä analogia, taudin eteneminen ei hidastunut.

Glukoosin hypometabolia

Jotkut tutkimukset ovat viitanneet siihen, että hermosolujen aineenvaihdunnassa voi tapahtua solujen glukoosinoton vähenemiseen vaikuttava bioenerginen muutos ennen neurodegeneraation kliinisten oireiden ilmaantumista.

Tämä glukoosin hypometabolia voi heijastua mitokondrioiden toiminnan heikkenemisenä. Muutoksen on havaittu tapahtuvan kauan ennen neurodegeneraation kliinisten oireiden ilmaantumista, mikä viittaa mahdollisuuteen, että glukoosin hypometabolia voi olla alkuvaihe, joka johtaa aksonin atrofiaan ja hermosolujen menetykseen vähentämällä ATP:n saatavuutta. Bioenerginen muutos näyttää vaikuttavan erityisesti glukoosin metaboliaan. Tällaista muutosta ei havaita ketoosiin perustuvassa aineenvaihdunnassa.

6.1. Glukoosin hypometabolia MS: ssä

Progressiivisen MS-taudin taustalla oleva neurodegeneratiivinen prosessi voi myös johtaa glukoosin hypometaboliaan. Tämä viittaa potentiaaliseen terapeuttiseen etuun energian saannin tehostamisessa vaihtoehtoisella reitillä, kuten ketoosiin perustuvalla metabolialla.

Tutkimus, jossa verrattiin 47 MS-potilasta, joilla oli vaihteleva vireystaso ja 16 tervettä kontrollia, osoitti, että potilailla oli kontrolleihin verrattuna heikentynyt aivojen glukoosimetabolia useilla aivojen eri alueilla, mukaan lukien prefrontaaliset-, premotoriset- ja täydentävät motoriset alueet sekä tyvitumake.

Vireysasteen ja glukoosin metabolisen nopeuden välillä oli käänteinen korrelaatio. Toinen tutkimus, johon osallistui 8 MS-potilasta ja 8 potilaita vastaavaa tervettä vertailuhenkilöä, osoitti MS-potilaiden hermosolujen glukoosinoton heikentyneen 40% terveisiin verrokkiin verrattuna.

Ekstramitokondrioiden metabolia lisääntyy, kun glukoosin mitokondrioiden metabolia on heikentynyt. Pilottitutkimuksessa, jossa verrattiin 85 potilasta, joilla oli relapsoiva remittoiva MS, 54 potilasta, joilla oli sekundaarisesti progressiivinen MS ja 18 tervettä kontrollia, ekstramitokondrioiden glukoosimetabolia osoitti korrelaation taudin etenemisen kanssa, mikä viittaa siihen, että heikentyneellä glukoosin mitokondrioiden metabolialla voi olla merkittävä rooli progressiivisessa MS-taudin etenemisessä.

Vastaavia tuloksia on saatu myös muiden neurodegeneratiivisten tautien, kuten dementian, Alzheimerin taudin ja Parkinsonin taudin tutkimuksissa.

Muita merkittäviä molekyylitodisteita heikentyneestä glukoosimetaboliasta MS-taudissa, nähdään glukoosin (GLUT) ja monokarboksylaattikuljettajien (MCT) muuttuneessa jakautumisessa. MS-tautiin liittyvien kroonisten leesioiden sisällä aksonaalisen GLUT3- ja MCT2-kuljetusmolekyylien määrä on selvästi vähentynyt.

Nämä biokemialliset muutokset hermoston metaboliassa voivat selittää glukoosinoton heikkenemistä demyelinoiduissa aksoneissa. Hermosolut näyttävät muuttuvan eräällä tavalla ”glukoosiresistenteiksi”, koska solujen glukoosinoton tarvitsemien kuljetusmolekyylien määrä romahtaa. Solujen heikentynyt glukoosinotto heijastuu solujen energianpuutteena, hypoglykemiana ja lopulta solujen tuhoutumisena, eli atrofiana.

Jos hermosoluille tarjotaan glukoosin sijaan vaihtoehtoinen polttoaine, hermoston rappeutuminen voi hidastua tai pysähtyä.

Tämä on mielenkiintoinen terapeuttinen mahdollisuus, sillä vielä tämän vuosituhannen alussa oltiin aivan varmoja siitä, että hermosolut tarvitsevat välttämättä glukoosia. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että aivot toimivat jopa tehokkaammin ketoaineilla kuin glukoosilla.

Ketoaineiden vaikutus on osoitettu kliinisesti erilaisilla aivojen kuvantamiseen perustuvilla menetelmillä sekä tutkittavien kognitiivisia kykyjä mittaavilla testeillä. MRI-kuvat ovat osoittaneet, että aivojen aktiivisuus lisääntyy ketoainella. Myös kognitiiviset kyvyt, kuten muisti paranevat ketoaineita saaneilla Parkinsonin ja Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.

Vuonna 1967 Cahill et al. osoitti, että pitkittyneen paaston aikana keho tarjoaa aivoille vaihtoehtoisen polttoainelähteen ketoaineiden muodossa. Keskushermosto ei pysty käyttämään rasvaa suorana energialähteenä. Pitkittyneen hiilihydraattirajoituksen jälkeen rasva muuttuu ketoaineiksi prosessissa, jota kutsutaan ketogeneesiksi.

Ketogeneesi tapahtuu ensisijaisesti maksassa olevien mitokondrioiden matriisissa. Ketogeneesi johtaa ketoaineiden (beetahydroksibutyraatin, asetoasetaatin ja asetonin) tuotantoon. Ne korvaavat glukoosin aivojen tärkeimpinä polttoaineiden lähteinä.

Hans Krebs erotti normaalin ”fysiologisen” ketoosin, jossa ketonipitoisuus ei ylitä 8 mmol / l, ja diabeettisen ketoasidoosin, eli happomyrkytyksen, joka on diabeteksen komplikaatio, jossa ketoaineineiden määrä voi olla yli 20 mmol / kg L ja voi johtaa kuolemaan.

Ketoaineet voivat helposti läpäistä veri-aivoesteen. Aivojen ketoaineiden hyödyntäminen lisääntyy, kun ketoneiden määrä seerumissa nousee 12 mmol / l:n pitoisuuteen. Eläintutkimusten meta-analyysi on osoittanut, että glukoosin aivojen aineenvaihdunnan nopeus laskee 9% jokaisen plasman ketonien 1 mmol / l kasvun jälkeen.

Ketonit ohittavat glykolyyttisen reitin ja siirtyvät suoraan trikarboksyylihapposykliin (TCA) mitokondrioissa, mikä osaltaan edistää anapleroosia.

Anapleroosi on trikarboksyylihapposyklin välituotteiden muodostumisprosessi. Omenahappoentsyymillä (mtME), fosfenopyruvaattikarboksikinaasilla (PEPCK), propionyyli-CoA-karboksylaasilla, pyruvaattikarboksylaasilla ja proliinidehydrogenaasilla on tärkeä rooli anapleroosissa.

Ketogeeninen ruokavalio progressiivisen MS-taudinn neurodegeneraation estäjänä?

Ketogeenistä ruokavaliota on perinteisesti käytetty resistentin epilepsian hoitoon, mutta on yhä ilmeisempää, että sen edut voivat koskea laajempaa neurologisten sairauksien kirjoa.

Vaikka tutkimus sen käytöstä epilepsian ulkopuolella on vielä alkuvaiheessa, havainnot ovat lupaavia ja niillä on merkittävä potentiaali neurodegeneraation hoidossa, erityisesti mitokondrioiden toiminnan suhteen.

Ketogeenisellä ruokavaliolla on suotuisa vaikutus mitokondrioiden toimintaan. Se vähentää reaktiivisten happiradikaalien määrää ja lisää ATP:n saatavuutta. Ruokavalio voi suojata hermosoluja atrofialta ja vähentää inflammaatiota. Ketogeenisen ruokavalion aikana tuotettuja ketoneja voidaan käyttää vaihtoehtoisena polttoaineen lähteenä heikentyneen glukoosimetabolian yhteydessä.

9. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus oksidatiiviseen stressiin

Ketogeenisen ruokavalion on osoitettu vähentävän reaktiivisten happiradikaalien muodostumista vaikuttamalla UCP-irroittajaproteiineihin. Se lisää myös antioksidanttien, mukaan lukien katalaasi ja glutationi, tasoja inhiboivan vaikutuksensa kautta histonideasetylaaseihin ja aktivoimalla Nrf2-reittiä.

Irrooittajaproteiini (UCP) on mitokondrioiden sisäkalvoproteiini, joka on säännelty protonikanava tai kuljettaja. Irrotettava proteiini kykenee siten hajottamaan protonigradientin, joka syntyy NADH-moottorilla pumppaamalla protoneja mitokondrioiden matriisista mitokondrioiden kalvojen väliseen tilaan.

9.1. Ketogeeninen ruokavalio lisää mitokondrioiden UCP-proteiinitasoja

Oksidatiivinen fosforylaatio tuottaa reaktiivisia happiradikaaleja (ROS). Reaktiivisten happiradikaalien ylituotanto korreloi voimakkaasti mitokondriomembraanien potentiaalisten erojen välillä. Proteiinien irrottaminen (UCP) voi vähentää tätä potentiaalieroa sallimalla protonien pääsyn mitokondrioiden matriisiin.

Vaikka tämä irtikytkentä voi vähentää hapettuvan fosforylaation kautta syntyvää ATP:tä, sen kokonaisnettovaikutuksena on parantaa soluhengitystä ja ATP-tasoja vähentämällä reaktiivisten happilajien muodostumista ja suojata solua apoptoottisilta tapahtumilta.

Ketogeeninen ruokavalio näyttää edistävän UCP-aktiivisuutta, erityisesti UCP2:n, UCP4:n ja UCP5:n aktiivisuutta vastaavalla reaktiivisten happilajien vähenemisellä.

9.2. Ketonit estävät histonideasetylaaseja

Betahydroksibutyraatilla on suora, annoksesta riippuva estovaikutus luokan I histonideasetylaaseihin (HDAC), mukaan lukien HDAC1, HDAC3 ja HDAC4.

Asetoasetaatin on myös osoitettu estävän luokan I ja luokan IIa HDAC: ita. Betahydroksibutyraatin HDAC-esto edistää histoni H3-lysiini 9:n ja histoni H3-lysiini 14:n asetylointia ja lisää FOXO3A:n säätelemien geenien transkriptiota.

Näihin kuuluvat geenit, jotka johtavat mitokondrioiden antioksidanttientsyymien, kuten superoksididismutaasin (SOD) ja katalaasin ilmentymiseen.

9.3. Ketogeeninen ruokavalio johtaa Nrf2-reitin aktivoitumiseen

Ketogeeninen ruokavalio nostaa glutationitasoja rottien hipokampuksessa. Tämän uskotaan tapahtuvan Nrf2 (tumatekijä erythroid 2:een liittyvä tekijä) -reitin kautta. Kun ketogeeninen ruokavalio aloitetaan ensimmäisen kerran, oksidatiivinen stressi lisääntyy väliaikaisesti. Tämä voi aktivoida Nrf2:ta, koska viikko oksidatiivisen stressin väliaikaisen nousun jälkeen Nrf2: n ilmentyminen on lisääntynyt.

Kolme viikkoa ruokavalion aloittamisen jälkeen oksidatiivinen stressi laskee alle perustason ja Nrf2 pysyy koholla.

10. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus ATP-tasoihin

Ketogeeninen ruokavalio parantaa ATP-tuotantoa. Betahydroksibutyraatin anto aivojen iskemian hiirimallissa säilyttää solujen ATP-tasot. Hiirien ruokinta ketogeenisellä ruokavaliolla kolmen viikon ajan johti lisääntyneeseen ATP-pitoisuuteen ja ATP / ADP-suhteeseen aivoissa.

ATP-tasojen paraneminen voidaan osittain selittää ketogeenisen ruokavalion kyvyllä vähentää oksidatiivista stressiä. Vaikka ruokavalio voi vähentää reaktiivisten happiradikaalien muodostumista lisäämällä UCP-aktiivisuutta, mikä tahansa UCP-aktiivisuuden aiheuttama oksidatiivisen fosforylaation väheneminen on suurempi kuin soluhengityksen tehostuminen ja siihen liittyvä ATP-tuotanto, joka tapahtuu vähentyneen oksidatiivisen stressin seurauksena.

Ketogeeninen ruokavalio näyttää myös säilyttävän ATP-tasot mitokondrioiden soluhengitysketjun toimintahäiriöiden yhteydessä, mahdollisesti täydentämällä TCA-syklin välituotteita.

Betahydroksibutyraatti vaimentaa elektroninsiirtoketjun kompleksin I vaurion aiheuttamaa ATP-tuotannon vähenemistä. Sen uskotaan lisäävän TCA-välisukkinaatin tasoja, joka ohittaa kompleksin I tullessaan TCA-sykliin. Tällä on huomattavia seurauksia MS-taudissa, koska elektronin siirtoketjun sisällä olevan kompleksin I vikoja on havaittu sekä valkoisen aineen vaurioissa että motorisen aivokuoren ”normaaleilla” alueilla.

Ketonit voivat myös säilyttää ATP-tasot, jos elektronin siirtoketjun kompleksi II estetään, mutta tähän liittyy jonkin verran alueellista spesifisyyttä.

11. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus mitokondrioiden biogeneesiin

Ketogeeninen ruokavalio lisää mitokondrioiden biogeneesiä rotan hippokampuksessa ja pikkuaivojen vermissä (vermis). Vaikka tarkkaa reittiä tälle ei tunneta, sen uskotaan liittyvän PGC1a-perheen transkriptiokoaktivaattoreihin, jotka edistävät transkriptiotekijöitä, mukaan lukien NRF-1, NRF-2 ja ERRa.

12. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus tulehdukseen

MS-taudin rotamallissa ketogeeninen ruokavalio tukahdutti tulehduksellisten sytokiinien ilmentymisen ja lisäsi CA1-hippokampuksen synaptista plastisuutta ja pitkäaikaista potentiointia, mikä johti parantuneeseen oppimiseen, muistiin ja motoriseen kykyyn.

Ketogeenisen ruokavalion tulehdusta ehkäisevä vaikutus voidaan osittain selittää estämällä NLRP3-tulehdusta betahydroksibutyraatilla tavalla, joka on riippumaton nälän aiheuttamista mekanismeista, kuten AMPK, autofagia tai glykolyyttinen esto.

NLRP3-tulehdus on vastuussa prokaspaasi-1:n pilkkomisesta kaspaasi-1: ksi ja sytokiinien IL-1β ja IL-18 aktivaatiosta. Sen esto estää IL-1β: n ja IL-18: n muodostumisen ja niiden alavirran vaikutukset.

13. Ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiiviset ominaisuudet

Ketoaineilla on hermosoluja suojaava, eli neuroprotektiivinen rooli neurodegeneraation eläinmalleissa. Neuronien solupinnalla sijaitsevat ATP-herkät kaliumkanavat (K ATP-kanavat) stabiloivat hermosolujen herkkyyttä.

Ketonit edistävät näiden kanavien ”avointa tilaa” ja lisäävät hermosolujen vakautta. K ATP-kanavilla on myös rooli mitokondrioiden toiminnassa ja solukuolemassa. Sisemmällä mitokondriokalvolla sijaitsevien K ATP-kanavien ”avoin tila” estää mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten (MPTP) muodostumisen, jotka voivat johtaa mitokondrioiden turvotukseen ja solukuolemaan.

Asetoasetaatin ja beetahydroksibutyraatin on osoitettu nostavan kynnystä kalsiumin aiheuttaman MPTP: n muodostumiselle.

14. Ketonien vaikutuksen alueellinen vaihtelu hiiren pikkuaivoissa

Huolimatta näistä näennäisesti positiivisista vaikutuksista mitokondrioiden bioenergeettisiin aineisiin, ketogeenisen ruokavalion vaikutukset hiiren aivojen mitokondrioihin eivät ole homogeenisia ja jotkut tulokset näyttävät ristiriitaisilta.

Tutkimuksessa rotilla, jotka saivat ketogeenistä ruokavaliota 8 viikon ajan, antioksidanttitaso kohosi hippokampuksessa, mutta ei aivokuoressa, ja antioksidanttiaktiivisuuden havaittiin vähenevän pikkuaivossa.

15. Havainnot ihmisillä

Toistaiseksi ihmisillä tehtyjä tutkimuksia ketonien / ketogeenisen ruokavalion vaikutuksista neurodeneratiivisissa häiriöissä on hyvin vähän.

On kuitenkin ainakin yksi satunnaistettu kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus, jossa tarkasteltiin ketonien vaikutuksia neurodegeneratiiviseen fenotyyppiin 152 lievää tai kohtalaista Alzheimerin tautia sairastavalla. Osallistujilla havaittiin kognitiivisten kykyjen parantumista, kun ketogeenista yhdiste AC-1202:ta käytettiin 90 päivän ajan.

Tämä parannus oli suurempi potilailla, joilla ei ollut APOE4-polymorfismia. Pienemmät tutkimukset muissa neurodegeneratiivisissa olosuhteissa ovat tuottaneet yhtä positiivisia tuloksia.

On todisteita glukoosinkuljettajan toimintahäiriöistä aksoneissa, joihin on muodostunut MS-taudin aiheuttamia kroonisia vaurioita. Tutkimukset ketogeenistä ruokavaliota noudattaneista perinnöllisistä glukoosinkuljettajan toimintahäiriöitä sairastavilla ovat myös antneet positiivisia tuloksia.

16. Päätelmä

Ketogeenisellä ruokavaliolla on potentiaalia hoitaa progressiivisen MS:n neurodegeneratiivista komponenttia seuraavien in vitro ja in vivo -tutkimuksista saatujen havaintojen perusteella:

1. Neurodegeneraation uskotaan perustavan progressiivisen MS: n patogeneesin.
2. Mitokondrioiden toimintahäiriö voi johtaa ATP: n saatavuuden heikkenemiseen. Tämä voi edistää aksonin atrofiaa, mikä johtaa rappeutumiseen.On todisteita mitokondrioiden toimintahäiriöistä ”normaalilta näyttävässä” harmaassa aineessa ja mitokondrioiden toiminta näyttää korreloivan aksonien eloonjäämisen kanssa.
3. In vitro- ja eläintutkimusten mukaan ketogeeninen ruokavalio lisää ATP-tuotantoa, edistää mitokondrioiden biogeneesiä ja ohittaa toimintahäiriöt sisällä mitokondrioiden bioenergeettinen prosessi lisää antioksidanttitasoja ja vähentää oksidatiivisia vaurioita.Koska ATP: n lisääntyminen ja mitokondrioiden toiminnan yleinen paraneminen korreloivat aksonien eloonjäämisen kanssa, ketogeeninen ruokavalio voi tarjota terapeuttista hyötyä MS-taudin neurodegeneratiiviselle komponentille.EAE-eläinmallit eivät edusta tarkasti MS: n taustalla olevaa patogeneesiä, koska neurodegeneraatiolla ei ole merkittävää roolia EAE:ssä.Mitokondrioita kohdentavat aineet, ketonit ja ketogeeninen ruokavalio ovat kuitenkin osoittaneet positiivisia tuloksia useissa hermoston rappeutumismalleissa, ja kun otetaan huomioon progressiivisen MS-tautiin käytettävissä olevan hoidon täydellinen puuttuminen, ketogeeninen ruokavalio on turvallinen vaihtoehto taudin etenemisen hidastamiseen.

Runsaasta rasvan määrästä huolimatta ketogeeninen ruokavalio on turvallinen ja jopa hyödyllinen kardiometabolisten riskitekijöiden suhteen (A. F. Cicero, M. Benelli, M. Brancaleoni, G. Dainelli, D. Merlini, and R. Negri, “Middle and long-term impact of a very low-carbohydrate ketogenic diet on cardiometabolic factors: a multi-center, cross-sectional, clinical study,” ).

Se on ollut jatkuvassa käytössä lähes vuosisadan ajan epilepsian hoidossa, ja se on ollut hyvin siedetty jopa lapsilla. Nykyisiin ketogeenisiin ruokavalioprotokolliin sisältyy useita vaihtoehtoja, mikä kannustaa kokeilemaan itselleen parhaiten sopivaa mallia.

MS-taudin nykyiset hoitovaihtoehdot vaikuttavat immuunijärjestelmän toimintaan ja uusiutumisasteeseen vaikuttaen vain vähän taudin etenemiseen. Niihin liittyy joskus merkittäviä sivuvaikutuksia, kuten lymfopenia ja multifokaalinen leukoenkefalopatia.

Tämän vuoksi joillekin potilaille voi olla edullisempaa noudattaa riskitöntä ruokavaliota, jolla on potentiaalia hidastaa taudin etenemistä vaikuttamatta immuunivasteeseen. Yhteenvetona voidaan todeta, että ketogeeninen ruokavalio ansaitsee lisätutkimuksia progressiivisen MS-taudin potentiaalisena terapiana.

https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.812.402&rep=rep1&type=pdf

Kuvasin kahdessa edellisessä artikkelissa (Insuliini ja terveys: Johdanto & Insuliini ja terveys: Hiilihydraatti-insuliinimalli) insuliinin toimintaperiaatteita ja vaikutuksia yleisellä tasolla. Insuliini on elintärkeä hormoni, joka vaikuttaa moniin aineenvaihduntatapahtumiin.

Insuliiniresistenssi liittyy useimpiin elintapasairauksiin lihavuudesta aikuistyypin diabetekseen. Amerikkalaisista jo lähes puolet sairastaa tietämättään insuliiniresistenssiä.

Insuliiniresistenssi ylläpitää nälkää ja lihomista kahdella tavalla:

1. Veressä on syömisen jälkeen runsaasti glukoosia, mutta insuliiniresistenttien solujen glukoosinotto on häiriintynyt, jolloin ne eivät pysty hyödyntämään glukoosia energian tuotannossa. Veren sokeripitoisuus pysyy korkeana.

    

2. Tämän vuoksi insuliini päästää verestä glukoosia rasvasoluihin, joiden insuliiniherkkyys säilyy pidempään kuin lihasten insuliiniherkkyys. Rasvasoluissa glukoosi muutetaan triglyserideiksi, eli läskiksi.

   Insuliiniresistenssi ylläpitää nälkää, koska solut eivät pysty tuottamaan glukoosista riittävästi energiaa ja elimistö reagoi solujen energianpuutteeseen hormonaalisesti.

Verestä glukoosi on siirrettävä johonkin, koska korkea verensokeri kasvattaa glykaation riskiä. Glykaatiossa glukoosi sokeroi aminohappoja ja rasvahappoja, jolloin niistä tulee melkein siirappia. Se ei ole ollenkaan toivottavaa.

Glykaation tuottamat AGE:t (Advanced Glycation End-products), eli glykaation lopputuotteet kasvattavat sairastumisen riskiä.

Myös diabetekseen liittyvä virtsaamistarpeen lisääntyminen liittyy siihen, että elimistö yrittää päästä eroon ylimääräisestä sokerista. Diabetes tunnettiin aluksi makeavirtsaisuutena ja monet lääkärit varmistuivat diabetes-diagnoosista haistamalla tai maistamalla potilaansa virtsaa.

Insuliinia käytetään yhä yleisemmin doping-aineena

Yhä useammat urheilijat ja kuntoilijat käyttävät insuliinia suorituskyvyn parantamiseksi, kertoo New Scientist. Insuliinia on käytännössä melkein mahdotonta havaita verestä dopingtesteillä.

Väärin annosteltuna insuliini voi tappaa

Kehonrakentajat olivat edelläkävijöitä insuliinin doping-käytössä jo vuosia sitten. Näyttöä insuliinin laajemmasta hyväksikäytöstä ei ole aiemmin juuri saatu, mutta näyttö on viime aikoina lisääntynyt erityisesti kuntoilijoille ja kehonrakentajille tarkoitetun neulanvaihtojärjestelmän kokoamien tietojen avulla.

Insuliini auttaa urheilijoita kahdella tavalla:

Kehonrakentajilla insuliini toimii anabolisten steroidien, kuten testosteronin tai ihmisen kasvuhormonin rinnalla lihaskudoksen vahvistajana. Steroidit rakentavat lihaskudosta ja insuliini estää lihasproteiinien hajoamisen.

Insuliini vahvistaa myös mm. keskimatkan juoksijoiden ja muiden urheilijoiden kestävyyttä mahdollistamalla tehokkaamman lihasglykogeenien sokeritankkauksen.

Mitä suuremmat glykogeenivarastot lihaksilla on, sitä kauemmpin lihakset jaksavat puurtaa väsymättä. Kestävyysurheilijoilla tankkaus voi vaikuttaa kilpailun lopputulokseen.

Tankatessa urheilijoiden on infusoitava insuliinia ja glukoosia samanaikaisesti muutaman tunnin ajan vereen. Menetelmä aiheuttaa tarkoituksellisen hyperinsulinemian.

Pitkällä aikavälillä anabolisten steroidien käyttö voi vahingoittaa mm. lisääntymisterveyttä ja mieskuntoa. Insuliinin yliannostus voi myös aiheuttaa kuolemaan johtavan kooman poistamalla verestä niin paljon sokeria, että aivosolut eivät saa riittävästi energiaa ja happea.

Houkutus insuliinin käyttöön on kuitenkin suuri. Sen teho on ilmeinen ja se häviää nopeasti verenkierrosta. Noin puolet insuliinista poistuu verenkierrosta vain neljässä minuutissa. Vaikka insuliinia havaittaisiin, sitä ei voida mitenkään erottaa ihmisen omasta insuliinista.

Hyperinsulinemia voi kasvattaa glukoosimetabolian nopeutta kaksinkertaiseksi

Kansainvälinen olympiakomitea kielsi insuliinin vuonna 1998. Kielto ei kuitenkaan koske diabeetikkoja, joiden terveys riippuu insuliinista. Diabetes UK, joka edustaa maan diabeetikkoja, myöntää, että joillakin diabeetikoilla saattaa olla taloudellinen houkutus myydä insuliinia doping-käyttöön.

Insuliini on anabolinen hormoni

Insuliini on anabolinen hormoni, jolla on metabolisia vaikutuksia koko kehossa. Haiman Langerhansin saarekkeiden beetasolut vastaavat insuliinisynteesistä.

Beetasolut säätelevät insuliinin tuotantoa seuraamalla plasman sisällä kiertävien energiaravinteiden, glukoosin, aminohappojen, ketohappojen ja rasvahappojen tasoja.

Insuliini orkestroi energiansäästöä ja -käyttöä ravinnonsaannin ja paaston aikana.

Insuliiniaineenvaihdunnan käsitteitä

• Glukoneogeneesi: Glukoosin syntetisoiminen eräistä aminohapoista, glyserolista ja sitruunahappokierron väliaineista
• Glykolyysi: Glukoosin hajoaminen pyruviinihapoksi* sekä energian tuottaminen glukoosista
• Glykogeneesi: Glykogeenin synteesi glukoosista
• Glykogenolyysi: Glykogeenin hajoaminen glukoosiksi
• Lipogeneesi: Asetyylikoentsyymi-A:n muuttaminen rasvahapoiksi ja sitä seuraava triglyseridisynteesi
• Lipolyysi: Lipidien ja triglyseridien hajoaminen vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi. Vapaista rasvahappoista valmistetaan ketoaineita (asetoni, asetoasetaatti ja betahydroksibutyraatti). Glyserolia käytetään glukoneogeneesissä glukoosin syntetisoimiseen.
  

Pyruviinihappo ja pyruvaatti

*Termejä pyruvaaatti (pyruvate) ja pyruviinihappoa (pyruvic acid) käytetään usein rinnakkain. Niiden välillä on selvä ero. Pyruviinihappo on happo, joka voi vapauttaa vetyionin ja sitoutua positiivisesti varautuneeseen natrium- tai kaliumioniin happosuolan muodostamiseksi.

Happosuola tunnetaan nimellä pyruvaatti. Toisin sanoen pyruvaatti on pyruviinihapon suola tai esteri.

Keskeinen ero pyruviinihapon ja pyruvaatin välillä on, että karboksyylihapporyhmän vetyatomi puuttuu tai se on poistettu. Pyruviinihapon heikon happamuusluonteen vuoksi se dissosioituu helposti vedessä ja muodostaa siten pyruvaatin.

Pyruvaatti on tärkeä kemiallinen yhdiste ihmisen aineenvaihdunnassa ja biokemiassa. Pyruvaatti osallistuu glukoosin metaboliaan, eli glykolyysiin, jossa yksi glukoosimolekyyli hajoaa kahdeksi pyruvaattimolekyyliksi. Pyruvaattimolekyylejä käytetään edelleen muissa reaktiosarjoissa (sitruunahappokierrossa) energian tuottamiseksi.

Insuliinin solumetabolia

Lihaskudoksen, verisuonten endoteelin, sydämen ja maksan soluissa tapahtuu insuliinin aktivoima kaskadi.

Biokemiallinen kaskadi tunnetaan myös signalointikaskadina tai signalointireitinä. Kaskadi tarkoittaa yleensä jonkin ärsykkeen laukaisemia soluissa lineaarisesti eteneviä kemiallisia reaktioita. Suurin osa biokemiallisista kaskadeista on tapahtumasarjoja, joissa yksi biokemiallinen tapahtuma laukaisee seuraavan jne.

Insuliinin tuottama vaste näissä soluissa on kudosspesifinen. Rasvakudoksessa, luurankolihaksissa ja sydämessä insuliinin aktivoima kaskadi johtaa glukoosimetaboliaan,josa solut ottavat vastaan glukoosia.

Vasodilataatio ja erektion helppous

Vasodilataatio, eli verisuonten laajeneminen typpioksidin (NO) tuotannon kautta on insuliinisignaloinnin seuraus verisuonten endoteelissa ja sydämessä.

Typpioksidi ja vasodilataatio näyttelevät tärkeää roolia myös makuuhuoneissa vaikuttamalla erektioon.

Insuliiniresistenssi ennakoi aikuistyypin diabetesta, joka tunnetusti aiheuttaa erektiohäiriöitä, mutta insuliiniresistenssi on myös täysin itsenäinen erektiohäiriöiden aiheuttaja jo ennen diabetekseen sairastumista.

Erektiohäiriöt lisääntyvät selvästi 40 ikävuoden jälkeen. Erektiohäiriöiden syy ei ole itsenäinen sairaus, vaan siihen vaikuttavat erityisesti:

• verenkiertoelinten sairaudet ja niiden hoitoon käytetyt lääkkeet
• insuliiniresistenssi
• metabolinen oireyhtymä
• diabetes
• lihavuus
• tupakointi
• testosteronipitoisuuden lasku
• kilpirauhasen ali- tai ylitoiminta
• neurologiset sairaudet

PDE5-estäjät, kuten sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili ja avanafiili parantavat erektiota lisäämällä solunsisäistä syksista guanosiinimonofosfaattia, jolloin peniksen paisuvaiskudoksen, virtsarakon, eturauhasen ja virtsaputken sileä lihas rentoutuu.

Lyhyestä virsi kaunis: Seksi on kivaa. Lihominen, insuliiniresistenssi, metabolinen oireyhtymä ja diabetes tekevät seksistä kuitenkin hankalaa tai mahdotonta. Näiden ongelmien esiintyminen on signaali, johon miehen tulee kiinnittää huomiota. Erektiovaikeus voi kertoa sydän- ja verisuonitaudeista, diabeteksesta tai jostakin muusta sairaudesta.

Tämä vaiettu ongelma on hyvin yleinen. Noin 200 000 suomalaismiestä kärsii vaikeasta tai keskivaikeasta erektiohäiriöstä. 300 000 suomalaismiehellä on lievä erektiohäiriö. Pieni elintapojen korjaus voi siis parantaa terveyttä monin tavoin.

Kerrataan: Insuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia ovat sydän- ja verisuonitautien itsenäisiä riskitekijöitä. Fokusointi LDL-kolesterolin vähentämiseen on johtanut tilanteeseen, jossa ihmiset sairastuvat ja kuolevat kardiometabolisiin sairauksiin, jotka saataisiin lääkkeettömään remissioon verensokeria ja insuliinia laskevilla pienillä elintapojen korjauksilla.

Aineenvaihdunta

Maksassa insuliinin määrä vaikuttaa glukoneogeneesiin, joka hidastuu ja loppuu. Sen sijaan glukoosin varastoiminen glykogeeneihin glykogeneesissä lisääntyy insuliinin vaikutuksesta.

Insuliinin vaikutus ulottuu myös lipidi- ja proteiinimetaboliaan. Se stimuloi lipogeneesiä ja proteiinisynteesiä ja päinvastoin estää lipolyysiä ja proteiinin hajoamista.

Molekyylinebiologia: tekninen ja huonosti suomennettu osa!

Insuliini on peptidihormoni, joka koostuu 51 aminohaposta, jotka  jakautuvat kahden peptidiketjun, 21 ja 30 aminohappotähteen A- ja B-ketjuiksi.

Kysteiinitähteiden disulfidisidokset yhdistävät nämä kaksi ketjua. Preproinsuliini on insuliinin alkuperäinen esiasteproteiini. Se on yksiketjuinen polypeptidi, joka koostuu proinsuliinista ja signaalipeptidisekvenssistä. Sen siirtyessä endoplasmiseen retikulumiin preproinsuliini pilkkoutuu sen signaalipeptidistä vapauttaen proinsuliinia. Yksiketjuinen proinsuliini sisältää A- ja B-ketjut ja C-peptidin (tai C-domeenin), kuten kuvassa.

C-peptidi muodostuu haiman Langerhansin saarekkeiden β-soluissa syntetisoidusta proinsuliinista sen pilkkoutuessa insuliiniksi ja C-peptidiksi. Sitä erittyy vereen insuliinin kanssa ekvimolaarisina määrinä.

Kaksiemäksiset tähteet reunustavat C-domeenia kummassakin päässä. Jokaisen kaksiemäksisen jäännöksen kohdalla trypsiinin kaltainen entsyymi katkaisee proinsuliinin.

Tämä vapauttaa lopulta insuliinin ja C-peptidin. Insuliinia varastoidaan sinkki-insuliiniheksameereinä glukoosille herkissä eritysrakkuloissa, kunnes sitä tarvitaan metabolisesti.

Muuttumattoman proinsulinin määrä korreloi merkitsevästi insuliiniresistenssin kanssa. Adiponektiiniarvot ovat insuliiniresistenteillä hieman normaalia alhaisemmat, mutta resistiini ei näytä korreloivan insuliiniresistenssin kanssa. Kohonnut proinsuliini kuvastaa pitkälle edennyttä solujen vauriota ja on hyvin spesifinen insuliiniresistenssin indikaattori. – Terve.fi

Insuliinin merkitys glukoosimetaboliassa

Glukoosimetabolian homeostaasia ylläpidetään kahdella signalointikaskadilla. Ne ovat: insuliinin välittämä glukoosinotto (IMGU) ja glukoosistimuloitu insuliinin eritys (GSIS).

IMGU-kaskadi antaa insuliinin lisätä glukoosin imeytymistä luurankolihaksissa ja rasvakudoksessa sekä estää glukoosin muodostumista maksasoluissa.

Insuliinikaskadin alavirran signaloinnin aktivointi alkaa, kun solun ulkopuolinen insuliini on vuorovaikutuksessa insuliinireseptorin alfa-alayksikön kanssa. Tämä vuorovaikutus johtaa konformaatiomuutoksiin insuliinireseptorikompleksissa, mikä edelleen johtaa insuliinireseptorisubstraattien tyrosiinikinaasifosforylaatioon ja sen jälkeiseen fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin aktivoitumiseen.

Fosfatidyyli-inositoli on fosfolipidi, joka koostuu glyserolista, rasvahaposta ja inositolista. Fosfatidyyli-inositoli ja sen fosforyloidut johdokset ovat solujen toisiolähettejä, jotka osallistuvat solun toiminnan säätelyyn. Fosfatidyyli-inositoli-4,5-bisfosfaatin plasmamebraanipää toimii solutukirangan proteiinien sekä joidenkin eksosytoosissa tarvittavien proteiinien kiinnityskohtana. Lipidi osallistuu myös solun signaalinvälitykseen. Tällöin se vapautuu solun reagoidessa solun ulkoiseen signaaliin tiettyjen reseptorien välityksellä. Signaalinvälitys tapahtuu reaktiosarjassa, joka alkaa lipidin fosfaattipään poistamisella ja päättyy proteiinikinaasi C:n aktivaatioon. – Wikipedia

Nämä alavirran tapahtumat aktivoivat GLUT-4-kuljettusmolekyylin siirtymisen solun plasmakalvolle. Solunsisäisesti GLUT4:ää esiintyy rakkuloissa. Näiden GLUT4-rakkuloiden eksosytoitumisnopeus kasvaa insuliinin toiminnan vuoksi. Lisäämällä GLUT-4-kuljetttimien läsnäoloa plasmakalvossa, insuliini sallii glukoosin pääsyn luurankolihassoluihin, jossa se voi metaboloitua glykolyysissä pyruvaateiksi tai varastoitua glykogeeniksi.

Insuliinin rooli glykogeenimetaboliassa

Maksassa insuliini vaikuttaa glykogeenimetaboliaan stimuloimalla glykogeenisynteesiä. Proteiinifosfataasi I (PPI) on avainmolekyyli glykogeenimetabolian säätelyssä.

Defosforylaation kautta PPI hidastaa glykogenolyysinopeutta inaktivoimalla fosforylaasikinaasin ja fosforylaasi A:n. Sitä vastoin PPI kiihdyttää glykogeneesiä aktivoimalla glykogeenisyntaasi B:n. Insuliini lisää PPI-substraattikohtaista aktiivisuutta glykogeenipartikkeleille puolestaan stimuloimalla glykogeenin synteesiä maksan glukoosista.

Insuliini hallitsee suoraan erilaisia maksan metabolisia entsyymejä geenitranskriptiolla. Tämä vaikuttaa geenien ilmentymiseen aineenvaihduntareiteillä

Glukoneogeneesissä insuliini estää nopeutta rajoittavan fosfoenolipyruvaattikarboksylaasin, samoin kuin fruktoosi-1,6-bisfosfataasin ja glukoosi-6-fosfataasin geeniekspressiota.

Glykolyysissä glukokinaasin ja pyruvaattikinaasin geeniekspressio kasvaa. Lipogeneesissä ilmentyminen lisääntyy rasvahapposyntaasista, pyruvaattidehydrogenaasista ja asetyyli-CoA-karboksylaasista.

Insuliinin rooli lipidien aineenvaihdunnassa

Kuten aiemmin todettiin, insuliini lisää joidenkin lipogeenisten entsyymien ilmentymistä. Tämä johtuu rasvasoluihin eli adiposyytteihin lipidiksi varastoituneesta glukoosista. Rasvasolujen kasvu lisää adiposyyttien glukoosinottoa.

Insuliini säätelee tätä prosessia edelleen defosforyloimalla ja estämällä sen jälkeen hormoniherkän lipaasin (HSL) erittymistä, mikä johtaa lipolyysin estoon. Viime kädessä insuliini vähentää näin seerumin vapaiden rasvahappojen määrää.

Tällä on välitön vaikutus painonhallintaan. Insuliini estää rasvasoluihin varastoidun energian hyödyntämisen estämällä triglyseridejä vapaiksi rasvahapoiksi pilkkovan lipolyysin kannalta välttämättömän hormoniherkän lipaasin vaikutuksen.

Lipolyysi pilkkoo rasvasoluihin varastoituneita triglyseridejä vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi. Vapaista rasvahapoista maksa tuottaa ketoaineita. Glyserolia käytetään glukoneogeneesissä, joka tuottaa glukoosia. Ajan mittaan solut oppivat tuottamaan vapaista rasvahapoista energiaa beetaoksidaatiossa. 

Insuliinin rooli proteiinien aineenvaihdunnassa

Insuliini säätelee osittain proteiinien vaihtuvuutta. Lyhytketjuisten aminohappojen, kuten alaniinin, arginiinin ja glutamiinin soluunotto lisääntyy insuliinin vaikutuksesta. Tämä stimuloi proteiinisynteesiä.

Protein turnover rate is regulated in part by insulin. Protein synthesis is stimulated by insulin’s increase in intracellular uptake of alanine, arginine, and glutamine (short chain amino acids), as well as gene expression of albumin and muscle myosin heavy chain alpha.

Regulation of protein breakdown is affected by insulin’s downregulation of hepatic and muscle cell enzymes responsible for protein degradation. The impacted enzymes include ATP-ubiquitin-dependent proteases, and ATP-independent lysosomal proteases and hydrolases.

Insuliinin rooli tulehduksessa ja vasodilataatiossa

Insuliini vaikuttaa verisuonten endoteelisoluissa ja makrofageissa anti-inflammatorisesti, eli tulehdusta ehkäisevästi. Endoteelisoluissa insuliini stimuloi endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) ilmentymistä. eNOS toimii vapauttamalla typpioksidia (NO), mikä johtaa verisuonten laajenemiseen.

Insuliini vaimentaa endoteelisolujen tumatekijä-kappa-B:tä (NF-kB). Endoteelin NF-KB aktivoi adheesiomolekyylien, E-selektiinin ja ICAM-1:n ilmentymisen, joka vapauttaa liukoisia soluadheesiomolekyylejä verenkiertoon.

Tutkimukset ovat yhdistäneet solujen adheesiomolekyylien esiintymisen verisuonten endoteelissa valtimoiden ateroskleroottisten plakkien muodostumiseen ja sydäntauteihin.

Insuliini estää reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostumisen. Makrofagissa insuliini estää NADPH-oksidaasin ilmentymistä tukahduttamalla yhtä sen avainkomponenteista, p47phoxia.

NADPH-oksidaasia tarvitaan synnyttämään happiradikaaleja, jotka aktivoivat NF-kB:n estäjää, eli kinaasibeeta-inhibiittoria (IKKB). IKKB fosforyloi IkB:n, mikä johtaa sen hajoamiseen. Tämä hajoaminen vapauttaa NF-kB:n, mikä mahdollistaa sen translokaation makrofagin ytimessä.

Solun tumassa ollessaan NF-kB stimuloi verenkiertoon vapautuvien tulehdusta edistävien proteiinien geenien transkriptiota:

• indusoituva typpioksidisyntaasi (iNOS)
• tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-alfa)
• interleukiini-6 (IL -6)
• interleukiini-8 (IL-8)
• monosyyttien kemoattraktantiproteiini (MCP-1)
• matriisimetalloproteinaasi (MMP)

Lääketieteellinen merkitys

Monet metaboliset sairaudet liittyvät krooniseen hyperglykemiaan, hyperinsulinemiaan ja insuliiniresistenssiin.

Tyypin 1 insuliinista riippuvainen diabetes mellitus (DM1) on tauti, jossa haiman insuliinin tuotanto on vähäistä tai kokonaan loppunut. Koska insuliinia tarvitaan solujen glukoosinottoon, diabeteksessa solujen kyky tuottaa glukoosista energiaa romahtaa. Tämän seurauksena hoitamaton tyypin 1 diabetes johtaa nälkiintymiseen ja kuolemaan.

Tyypin 2 insuliinista riippumaton diabetes mellitus (DM2) on metabolinen sairaus, jossa keho tuottaa yhä insuliinia, mutta jatkuvan hyperglykemian (korkean verensokerin) vuoksi solujen glukoosinotto vuosien mittaan heikentyy. Tämä tarjonnan ja kysynnän epäsuhta johtaa insuliiniresistenssiin ja epänormaaliin glukoosimetaboliaan.

Molemmat diabetekset ovat sokeriaineenvaihdunnan häiriöitä. Ruokailun jälkeen verensokeri pysyy koholla, koska haima ei tuota insuliinia (DM1) tai solujen insuliiniherkkyys on vaurioitunut (DM2). Kohollaan oleva verensokeri ja korkeat veren insuliinipitoisuudet vahingoittavat verisuonia ja elimiä. Tyypin 2 diabetes lisää erektiovaikeuksia, lihomista ja komplikaatioita, joihin kuuluvat mm. neuropatia, munuaisten vajaatoiminta, retinopatia, sydän- ja verisuonitaudit sekä perifeeriset verisuonisairaudet.

Tyypin 2 diabeteksen alkuvaiheessa haiman beetasolut tuottavat riittävästi insuliinia energia-aineenvaihdunnan ylläpitämiseksi, mutta insuliinin tuotanto muuttuu tehottomaksi, kun osa insuliinin välittämästä glukoosinottokaskadista ei enää toimi.

Erityisesti glukoosin kulkeutuminen plasmamembraanin läpi GLUT-4-kuljettimien kautta heikentyy, mikä kertoo solujen insuliiniresistenssista. Insuliiniresistenssi vaikuttaa ensin lihassoluihin. Rasvasolujen insuliinisensitiivisyys pysyy yleensä hyvänä varsin pitkään, minkä vuoksi glukoosia päätyy rasvasoluihin lihasten sijaan.

Pahoittelen, jos tekstiin jäi käännös- ja/tai asiavirheitä.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525983/

Käsittelin edellisessä artikkelissa (Insuliini ja terveys: Johdanto) insuliinin aineenvaihduntaa ja toimintamekanismeja. Insuliini liittyy moniin elintapasairauksiin, kuten lihavuuteen, jota tarkastelen tässä hiilihydraatti-insuliinimallin kautta.

Insuliinin säätelemä anabolinen aineevaihdunta rakentaa uutta kudosta, kuten lihaksia ja rasvakudosta varastoimalla energiaa ja säätelemällä rasva- ja proteiinisynteesiä.

Rasvan varastoiminen läskinä ärsyttää monia, mutta se on fysiologisesti perusteltua. Lähes kaikki eläimet, mukaan lukien ihmiset, varastoivat energiaa rasvakudokseen. Niin luonto toimii. Läski on luonnon tapa varmistaa, että energiaa on saatavilla myös silloin, kun ravintoa ei ole saatavilla.

Kesällä lihova karhu ei pidä läskiä rumana. Läskin turvin karhu voi nukkua talven yli ja synnyttää talvipesässä terveitä ja vilkkaita karhunpentuja.

Koska läski on arvokasta energiaa, karhun ei tarvitse poistua pesästä etsimään ravintoa. Yhdessä grammassa karhun rasvakudokseen keräämää läskiä on yli tuplasti enemmän akkuvirtaa kuin grammassa hiilihydratteja tai proteiineja.

Rasvavarastojen täyttäminen kesällä ja talviuni talvella on karhun keino sopeutua talven ravintopulaan. Läski on ihmisen elimistön tapa turvata energian saanti. Lihominen on evoluution kannalta perusteltua.

Karhun lihomiseen kiteytyy läskin filosofia

Miten insuliini vaikuttaa lihomiseen?

Lihominen muuttuu herkästi sairaalloiseksi. Se vaikuttaa terveyteen ja  sosiaaliseen elämään.

Tri Fatima Cody Stanford käyttää lihavuudesta samanlaista terminologiaa, kuin muista sairauksista: ihmisellä voi olla diabetes, tai hän voi sairastaa lihavuutta. Hän siis haluaa poistaa lihavuuteen liittyvät laiskuuteen ja ylensyöntin viittavat stigmat. Lihavuus on elämäntapasairaus.

Lihavuus on usein seuraus aineenvaihdunnan häiriintymisestä aivan kuten diabetes.

Hormonit säätelevät aineenvaihduntaa ja kertovat aivoille ravinnontarpeesta. Jos ja kun tämä järjestelmä menee sekaisin, ihminen alkaa varastoida energiaa sen sijaan, että kuluttaisi sitä. Tähän vaikuttaa erityisesti insuliini.

Rasvakudoksella on tärkeä fysiologinen rooli. Sen lisäksi, että rasvakudos varastoi energiaa ja turvaa energiansaannin silloin, kun ravintoa ei ole tarjolla, rasvakudos säätelee aktiivisesti kylläisyyden tunnetta leptiini-hormonin välityksellä. Nälän tunnetta säätelee suolistosta erittyvä greliini.

Biologiaa ja kemiaa ei oikein voi paeta. Informaatioajan bittivirtojen some-olentoina olemme kuitenkin hormonien välittämiä signaaleja tyydyttäviä eläimiä.

Hormonien vaikutuksen ymmärtäminen voi auttaa ymmärtämään nälkää ja lihottavia mielihaluja. Hormonitoiminnan häiriintyminen auttaa ymmärtämään lihavuutta aineenvaihdunnan sairautena.

Rasvasotaa

Ihminen lihoo syömällä liikaa. Se ei ole mikään salaisuus. Todellinen mysteeri on se, miksi ihminen syö liikaa ja lihoo silloinkin, kun hänellä on rasvavarastoissaan kuukaudeksi energiaa.

Lihavien määrä on kolminkertaistunut vuoden 1980 jälkeen. Intensiivisestä tutkimuksesta huolimatta globaalin lihavuusepidemian syyt ovat yhä arvailujen ja kiistojen aihe.

Rasvasota ei päättynyt 1970-luvulla, vaan jatkuu siirappisena asemasotana. Tämän sodan sokereiden sairastuttamat siviiliuhrit kamppailevat nyt lihavuuden, metabolisen oireyhtymän, rasvamaksan ja aikuisyypin diabeteksen lisäksi muisti- ja suolistosairauksia vastaan ahmimalla samaa korkean glykeemisen kuorman sokeripitoista roskaa, joka sai heidät alun alkaenkin sairastumaan. John Yudkin ja monet muut varoittivat tästä jo 1970-luvulla.

Aineenvaihduntaan liittyvät sairaudet kuormittavat taloutta ja kasvattavat terveydenhoitomenoja. Yhdysvalloissa lihavia on pian yhtä paljon kuin television omistajia.

Perinteisillä kalorirajoitetuilla dieeteillä ei ole pitkäkestoista laihduttavaa vaikutusta. Lihavuustutkimukset osoittavat, että vain yksi kuudesta kaloreita rajoittamalla laihtunut onnistuu välttämään yli 10 prosentin lihomisen laihduttamista seuraavan vuoden aikana. Lähes kaikki kaloreiden rajoittamiseen perustuvat laihdutuskuurit epäonnistuvat.

Dieettien ympärille on kasvanut hedelmällisiä laihdutus- ja hyvinvointibisneksiä, joiden rahavirtoja ohjaa usko perinteiseen kaloriteoriaan.

Ajatus, että kaikki kalorit ovat samanarvoisia, on hieman harhainen. Kalorien rajoittaminen johtaa usein painon jojoiluun, koska se hidastaa perusaineenvaihduntaa.

Miksi lihavalla on nälkä, vaikka hän karhuemon tapaan olisi varastoinut rasvakudokseen riittävästi energiaa koko talveksi?

Nälkää ja kylläisyyttä säätelee hormonitoiminta (erityisesti greliini ja leptiini). Insuliinin ja glukagonin eritystä säätelee ruokaan liittyvät aistimukset ja verensokeripitoisuuden muutokset.

Hormonaalisesti ravinnon kalorimäärää tärkeämpi tekijä on ravinnon laatu. Laadullisilla valinnoilla voi vaikuttaa nälän tunteeseen ja ohjata elimistö rasvan aktiiviseen polttamiseen betaoksidaatiossa. Se on oikeastaan aika helppoa.

CIM (hiilihydraatti-insuliinimalli)

Lihomisen hiilihydraatti-insuliinimallin (CIM/Carbohydrate-Insulin-Model) mukaan pitkälle jalostettujen, korkean glykeemisen kuorman ruokien kulutuksen kasvu määrittelee syömistavoissa tapahtunutta muutosta ja korreloi lihavuusepidemian kanssa.

Vuoden 1980 jälkeen yhä suurempi osa päivittäisestä energiasta on saatu sokereista (hiilihydraateista). Rasvan ja aivan erityisesti tyydyttyneen rasvan kulutus on samaan aikaan laskenut. Hiilihydraatit eivät pidä nälkää loitolla läheskään niin hyvin, kuin rasva, ja siksi ihmiset puputtavat sokereita aamusta iltaan.

Jatkuvasti korkea verensokeri ja verenkierrossa raivoava insuliinimyrsky vaikuttavat nälkää ja kylläisyyttä säätelevien hormonien lisäksi terveyteen.

Korkea verensokeri ja insuliini ovat tunnettuja verisuonia ja elimiä vaurioittavia sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Nykyinen hiilihydraattipainotteinen elämäntapa altistaa insuliiniresistenssille, lihomiselle, aikuistyypin diabetekselle, sydän- ja verisuonitaudeille, suolistosairauksille ja muistisairauksile.

Tämä kaikki on todistettu lukemattomissa in vivo ja in vitro ihmis- ja eläinkokeissa sekä laboratorioiden solumaljoissa.

Kuinka korkean glykeemisen kuorman ruoka vaikuttaa?

Hiilihydraattipainotteinen ruokavalio aiheuttaa hormonaalisia muutoksia, jotka vaikuttavat aineenvaihduntaan. Ne edistävät energian varastoimista rasvakudokseen, kasvattavat nälkää ja vähentävät energiankulutusta.

Aineenvaihdunnan toimintaa ja terveyttä ei paranna se, että hiilihydraatit ja suositut siemenöljyt ylläpitävät inflammaatiota tuottamalla vapaita happiradikaaleja. Liiallinen omega6-rasvahappojen saanti johtaa arakidonihapon muodostumiseen, josta elimistö syntetisoi prostaglandiineja. Prostaglandiinien synteesi elimistössä kiihtyy tavallisesti kuumeen ja kivun seurauksena, sillä ne vaikuttavat tulehdusreaktion syntyyn.

Tutkimuksista

Tutkimustulokset tukevat hiilihydraatti-insuliinimallia. Eläinten ruokavalio vaikuttaa CIM-mallin antaman ennusteen mukaisesti eläimen aineenvaihduntaan ja kehon koostumukseen kalorien määristä riippumatta.

Rottakoe: Samat makrot ja kalorimäärä. 3 viikon koe. Ainoana muuttujana omega6, jota lihakarjan talissa on vähän, oliiviöljyssä hieman enemmän saffloriöljyssä on valtavasti.

Omegakutosten vaikutus painoon ja kehon rasvakoostumukseen.

Kalorimäärät, eli rottien energiansaanti oli täsmälleen sama ja omegakutosia paitsi myös ravinnonlähteet olivat samoja. Näin suuri vaikutus painoon oli pelkästään omegakutosilla.

Käyttäytymistutkimusten meta-analyysit kertovat tehokkaammasta painonpudotuksesta vähäisellä glykeemisellä kuormalla verrattuna vähärasvaiseen ruokavalioon.

Verensokerin laskeminen ja insuliinitasojen pitäminen matalina vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävällä ruokavaliolla laihduttaa varmemmin ja terveellisemmin kuin kaloreiden rajoittaminen. Se on terveellisin tapa hoitaa alkoholista riippumatonta rasvamaksaa, metabolista oireyhtymää ja aikuistyypin diabetesta.

Lääkeresistenttiä epilepsiaa on hoidettu jo sata vuotta hiilihydraatteja rajoittamalla. Nyt positiivisia hoitotuloksia saadaan myös Parkinsonin taudin ja Alzheimerin taudin hoidossa.

Pienen glykeemisen kuorman ravinto ja ketoosi kiinnostavat NASA:a ja Yhdysvaltojen puolustusministeriötä. Äärioloissa ketoosi on osoittautunut ylivoimaiseksi aineenvaihduntamekanismiksi. Siksi ketoosia tutkitaan taistelusukeltajien ja astronauttien toimintakyvyn tehostajana.

Vielä vuosikymmen sitten luultiin, että aivosolut tarvitsevat välttämättä glukoosia, mutta nyt tiedetään, että betahydroksibutyraatti on aivosoluille optimaalista ravintoa. Elimistö valmistaa betahydroksibutyraattia rasvasta, kun sokerin saanti loppuu. Neurodegeneratiivisia tauteja sairastavien koehenkilöiden aivojen magneettikuvissa  sairauden hiljentämät alueet ovat aktivoituneet uudestaan ja kognitiiviset kyvyt parantuneet rasvapainotteisella ravinnolla. Erityisesti keskipitkät rasvahapot (MCT) ovat tutkimuksissa kohentaneet koehenkilöiden aivojen aktiivisuutta ja kognitiota.

Olemassaolevat tutkimukset vahvistavat kuitenkin matalan glykeemisen kuorman ruokien edistävän laihtumista ja terveyttä korkean glykeemisen kuorman ruokia paremmin.

Hiilihydraattien laadun ja määrän lisäksi hiilihydraatti-insuliinimallia voi hyödyntää käsitteellisenä kehyksenä, joka auttaa ymmärtämään, kuinka eräät ravintoaineet altistavat aineenvaihdunnan lihomista edistäville hormonaalisille muutoksille.

Korkean glykeemisen kuorman ruokien rajoittaminen on käytännöllinen laihdutusmenetelmä, jonka painopiste ei ole rasvan ja kaloreiden vähentämisessä, vaan verensokeri- ja insuliinitasojen madaltamisessa.

Syö vähemmän” ja ”liiku enemmän!

Me opimme tuon imperatiivin jo peruskoulussa. Voipaketti, pekoni ja kananmunat palauttavat mieleen vanhat pelot: yydyttynyt rasva on lihottavaa myrkkyä, joka murhaa sinut hitaasti, mutta varmasti tukkimalla verisuonesi.

Pelottavien kummitusjuttujen rinnalla olemme oppineet, että siemenöljyt ja margariinit ovat superhyperextraterveellisiä rasvoja, jotka laskevat vastenmielistä kolesterolia. Se on pitkälti roskaa!

Tieteellinen näyttö, ihmisen fysiologia ja miljoonien ihmisten henkilökohtaiset kokemukset osoittavat, että painonpudotuksen myötä nälkä lisääntyy ja energiankulutus laskee.

Toisin sanoen laihduttajan paino jumittaa nälkäkuurilla ja nälkä kurnii vatsanpohjassa. Useimmat kaloreita rajoittamalla laihduttavat lihovat lähtöpainoon pian laihdutuskuurin jälkeen. Tiukka kaloreiden rajoittaminen hidastaa perusaineenvaihduntaa, minkä vuoksi ihminen lihoo entistä helpommin. Se voi olla ongelma laihduttajalle, mutta ei laihdutusbisnekselle.

Hiilihydraattien rajoittaminen ei edellytä kallista kuntosalikorttia tai hintavia laihdutusruokia. Sen sijaan vähähiilihydraattinen, runsaasti rasvaa ja kohtuullisesti proteiinia sisältävä ruokavalio pudottaa tehokkaasti painoa, tehostaa rasvan polttoa, laskee verensokeria ja verenpainetta.

Rasvapainotteinen ruokavalio voi nostaa lipoproteiinien määrää (kolesterolia), mutta elimistö säätelee kolesterolin homeostaasia. Lipoproteiinien määrä lisääntyy, koska LDL ja HDL ovat rasvaa, kolesterolia ja rasvaliukoisia vitamiineja soluihin kuljettavia molekyylejä.

Kun solujen energia otetaan rasvasta, veressä kulkee luonnollisesti enemmän rasvaa kuljettavia molekyylejä

Lisääntyvä tutkimusnäyttö rauhoittelee kolesteroliin ja tyydyttyneisiin rasvoihin liittyviä pelkoja. Kolesteroli on elintärkeä aine ja tyydyttyneet rasvat ovat sydäntautien osalta pahimmillaankin neutraaleja.

On siis aika kääntää uusi lehti terveystiedoissa: sydän- ja verisuonitaudit johtuvat kasvavan näytön perusteella jatkuvasti korkeasta verensokerista ja insuliinista. Kolesteroli on todennäköisesti seuraus verisuonten vahingoittumisesta, ei syy vahintoittumiselle.

Ajatus laihdutuskuurista on muutenkin nurinkurinen. Teoria, että laihduttaja vähentää energian saantia, kunnes tavoitepaino saavutetaan ja palaa ihannepainoisena ruokavalioon, joka johti lihomiseen, on yksinkertaisesti kestämätön.

Pysyvä laihtuminen edellyttää elämäntaparemonttia. Pelkkä laihdutuskuuri ei riitä, koska paino palaa korkojen kera heti kun kuuri loppuu.

Matalan glykeemisen kuorman ruokavalio (esimerkiksi ketogeeninen ruokavalio) laskee painoa käyttämällä rasvakudokseen varastoitua energiaa.

Hiilihydraattipainotteinen ruokavalio estää rasvan käyttämisen energianlähteenä, koska insuliini on lipolyysin estäjä. Kaloreita rajoittamalla laihduttaja kannibalisoi lihaksiaan vähintään yhtä paljon kuin rasvakudosta. Ketogeeninen aineenvaihduntaan perustuva ruokavalio käynnistää lipolyysin, jolloin keho saa tarvitsemansa energian rasvakudoksesta, eikä elimistön tarvitse pilkkoa lihaksia ravinnoksi. Tämä on osoitettu mm. Minnesota Starvation Experimentissä 1944-1945.

Hiilihydraatti-insuliinimalli

Vaihtoehtoisen näkemyksen mukaan syömistottumusten ja syödyn ravinnon muutokset johtavat hormonaalisiin reaktioihin, jotka ohjaavat ravinnosta saatua energiaa rasvasoluihin.

Hiilihydraatti-insuliinimallissa rasvasolujen rooli on aktiivinen lihavuuden etiologian kannalta. Rasvakudos kertoo leptiinin välityksellä aivoille kehon energiabalanssista. Tämän mekanismin häiriintyminen, leptiiniresistenssi, johtaa tilaan, jolloin ihminen kokee itsensä nälkäiseksi, vaikka hän olisi hetkeä aimmin täyttänyt itsensä runsasenergisella aterialla.

Vaikka monet tekijät vaikuttavat rasvan kumuloitumiseen, anabolisena hormonina insuliini heiluttelee tahtipuikkoa energia-aineenvaihdunnan säätelyssä ja ravinteiden varastoimisessa.

Insuliini vähentää kaikkien energiaravinteiden kiertokonsentraatiota stimuloimalla glukoosinottoa kudoksiin, tukahduttamalla rasvahappojen vapautumista rasvakudoksesta, estämällä ketonien tuotantoa maksassa ja edistämällä rasvan ja glykogeenin varastoimista.

Insuliini on lipolyysin estäjä

Insuliini on kolmen lipolyysiin osallistuvan entsyymin estäjä. Estämällä hormonisensitiivistä lipaasia (HSL), rasvakudoksen triglyseridilipaasia (ATGL) ja epäsuorasti CPT1-entsyymiä, insuliini estää rasvasolujen purkamisen vapaiksi rasvahapoiksi lipolyysissä.

Veren kohonnut insuliinipitoisuus (hyperinsulinemia) esimerkiksi tyypin 2 diabeteksen insuliinihoitojen aloittamisen jälkeen ennustaa suurella todennäköisyydellä painonnousua.

Osa insuliinin aiheuttamasta painonnoususta liittyy aineenvaihdunnan muutoksiin. Tyypin 1 diabeteksen haiman Langerhansin saarekkeiden beetasolujen tuhoutuminen, riittämätön insuliinihoito tai insuliinin eritystä estävät lääkkeet aiheuttavat tunnetusti laihtumista. Insuliinin vaikutukset painoon on kattavasti dokumentoitu.

Haima on erityisen herkkä hiilihydraateille. Verensokerin kohoaminen johtaa moninkertaiseen insuliinin eritykseen muihin ravintoaineisiin verrattuna. Glukoosipitoisuuden kohoaminen veressä johtaa insuliinivasteeseen, joka on jotakuinkin kymmenkertainen rasvan aiheuttamaan insuliinivasteeseen nähden. Myös hiilihydraattien määrällä ja laadulla on selvä vaikutus insuliinin eritykseen.

Glykeeminen kuorma

Glykeeminen indeksi (GI) kuvaa, kuinka nopeasti tietyt elintarvikkeet nostavat verensokeria (ja siten insuliinia) 2 tunnissa syömisen jälkeen.

Suurin osa valkoisista jauhoista, perunaruoista ja lisätyistä sokereista sulavat nopeasti ja niillä on korkea GI, kun taas ei-tärkkelystä sisältävillä vihanneksilla, palkokasveilla, kokonaisilla hedelmillä ja täysjyvillä on yleensä matalampi GI.

Tähän liittyvä mitta, glykeeminen kuorma (GL, Glycemic Load) on paras ruokailun jälkeisen verensokerin ennustaja. Se selittää jopa 90% varianssista. Glykeeminen kuorma kertoo ruoan sisältämien hiilihydraattien laadusta ja määrästä.

Tämä on tuttua tyypin 1 diabetesta sairastaville, mutta monet tyypin 2 diabetekseen sairastuneet jatkavat lääkkeiden avustuksella lihottavan ja sairautta ylläpitävän ruokavalion noudattamista.

Tyypin 2 diabeteksen saa remissioon hiilihydraatteja rajoittamalla, esimerkiksi ketogeenisellä ruokavaliolla. Tätä hoitomuotoa suosittelee jo yli 10 000 lääkäriä ympäri maailman. Se on tehokkain tapa hoitaa tyypin 2 diabetesta, alkoholista riippumatonta rasvamaksaa ja metabolista oireyhtymää.

Glykemiakuormaa voidaan hyödyntää arvioitaessa aterian vaikutusta veren sokeriin ja veren insuliinivasteeseen. Vaikka aterialla nautittaisiin ruoka-aineita, joilla on korkea glykeeminen indeksi (GI), ei vaikutus veren sokeriin ole kovin suuri jos näitä ruoka-aineita on vain vähän suhteessa aterian kokoon. Tällöin aterian glykemiakuorma on pieni. Suuri hiilihydraattimäärä ja glykeeminen indeksi taas kasvattavat myös glykemiakuormaa.

Glykemiakuorma lasketaan seuraavasti: GI x imeytyvän hiilihydraatin määrä / 100. Aterian glykemiakuormaa määritettäessä lasketaan yhteen sen sisältämien ruoka-aineiden GL-arvot.

Proteiini stimuloi insuliinin eritystä aminohappokoostumuksesta riippuen, mutta proteiini vaikuttaa myös insuliinin vastavaikuttajan, katabolisen glukagonin, eritykseen. Ravinnon rasvalla on vain vähän suoraa vaikutusta insuliinin eritykseen, mikä muodostaa teoreettisen perustan runsaasti rasvaa sisältävien ruokavalioiden terveys- ja laihdutusvaikutuksille.

Hiilihydraatti-insuliinimallin mukaan runsashiilihydraattinen, erityisesti lisättyä sokeria ja/tai tärkkelystä sisältävä ruokavalio aiheuttaa aterianjälkeistä hyperinsulinemiaa, mikä lisää energian varastoimista rasvasoluihin altistaen lihomiselle.

Ylimääräinen glukoosi varastoidaan rasvasoluihin, koska veressä glukoosi voi aiheuttaa glykaation muiden ravinteiden kanssa.

Glykaatio

Glykaatio on mikä tahansa ei-entsymaattinen reaktio, jossa glukoosi tai mikä tahansa muu hiilihydraatti liittyy kovalenttisesti muunlaisiin molekyyleihin kuten proteiineihin, lipideihin tai DNA:han. Kehittynyt glykaation lopputuote (eng. advanced glycation end-product, AGE) on yleisnimitys suurelle joukolle erilaisia proteiineja tai rasvoja, jotka ovat glykatoituneet ei-entsymaattisesti altistuttuaan joillekin sokereille, eli liittyneet näihin sokereihin.AGE:ja voidaan myös kutsua glykotoksiineiksi ja ne saattavat olla pahentava osatekijä ikääntymisessä ja osallistua useiden rappeuttavien sairauksien kuten Alzheimerin taudin, diabeteksen, valtimonkovettumataudin ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen. Lisäksi niiden on tutkittu osallistuvan harmaakaihin, lihasheikkouden ja syöpäkasvainten kehittymiseen.

CIM vs. kalorimalli

Kuten perinteinen kalorimalli, myös CIM pohjautuu termodynamiikan ensimmäiseen lakiin, jossa verrataan energiansaannin ja energiankulutuksen erotusta.

CIM pitää ylensyöntiä rasvan määrän lisääntymisen seurauksena, ei rasvan määrän ensisijaisena syynä.

Toisin sanoen hiilihydraatti-insuliinimallissa syy-seuraus-suhde, joka yhdistää energian tasapainon rasvakudokseen, virtaa vastakkaiseen suuntaan hormonaalisten signaalien ohjaamana. Tästä näkökulmasta kalorien rajoittamista voidaan pitää oireenmukaisena hoitona, joka valitettavan usein epäonnistuu nykyaikaisessa ravintoympäristössä.

Vähäkaloriset / vähärasvaiset ruokavaliot voivat pahentaa taustalla olevaa aineenvaihdunnan häiriötä rajoittamalla edelleen veressä olevan energian hyödyntämistä ja käynnistämällä nälkävasteen, johon liittyy kasvanut nälän tunne, aineenvaihdunnan hidastuminen ja kohonnneet stressihormonitasot.

Eläintutkimusten kertomaa

Insuliinin injektio keskushermostoon aiheuttaa ruokahaluttomuutta ja laihtumista, mutta insuliinin antaminen perifeerisesti edistää rasvan varastoitumista rasvakudokseen, kasvattaa nälän tunnetta ja aiheuttaa painonnousua.

Vaikka koe-eläinten kaloreita rajoitetaan painonnousun estämiseksi, insuliinia saaneilla eläimilä rasvakudokseen varastoituu yhä rasvaa, mikä vastaa CIM:n ennustetta energiatalouden muuttuneista painopisteistä.

Ruokavalioilla, jotka luontaisesti lisäävät insuliinin eritystä, on samanlaisia metabolisia vaikutuksia kuin insuliinin injektiolla.

Jyrsijöillä, joita ruokitaan korkean glykeemisen kuorman ruokavaliolla, ilmenee progressiivisia poikkeamia aineenvaihdunnasa. Näitä ovat:

• hyperinsulinemia
• rasvasolujen koon kasvu
• lisääntynyt rasvan varastointi
• pienempi energiankulutus
• kasvanut nälkä

Kaloreiden rajoittaminen painonnousun estämiseksi eläimillä, jotka saivat korkean glykeemisen kuorman ravintoa, ei estänyt lihomista tai siihen liittyviä kardiometabolisia riskitekijöitä. Koe tuki insuliininantokokeiden tuloksia.

Sen sijaan jyrsijöiden energiankulutus kasvoi ja paino laski niillä hiirillä, jotka saivat hyvin vähän hiilihydraatteja verrattuna tavanomaisella ruokavaliolla ruokittuihin hiiriin. Tämä toteutui, vaikka hiirien ravinnon kalorimääräisessä saannissa ei ollut eroja.

Geneettiset mallit

Korkeat insuliinipitoisuudet veressä voivat johtua primaarisesta insuliinin ylierityksestä (joka usein aiheuttaa painonnousua) tai olla vaste insuliiniresistenssille (joka voi suojata painonnousulta, etenkin jos insuliiniresistenssiä esiintyy rasvakudoksessa. Siksi paastoinsuliiniin ja painoon perustuvat havainnointitutkimukset eivät anna luotettavaa CIM-ennustetta.

Geneettisten tutkimusten avulla voidaan havaita syy-seuraus-suhteita

”In a recent report, bi-directional Mendelian Randomization was used to examine the relationship between insulin secretion and BMI, potentially free from confounding by socio-demographic and behavioral factors inherent to most conventional associational analyses. This study found that genetically-determined insulin secretion strongly predicted BMI , whereas genetically-determined BMI did not predict insulin secretion. In addition, variants in the insulin promotor gene associated with insulin hypersecretion in humans predict weight gain during adolescence. Furthermore, transgenic mice with reduced insulin secretion had increased energy expenditure and were protected from diet-induced obesity, leading the investigators to conclude, in accordance with the CIM, that “circulating hyperinsulinemia drives diet-induced obesity and its complications.”

Käyttäytymiskokeet ja havainnointitutkimukset

Toisin kuin tavanomaisessa lihomismallissa ennustetaan, vähärasvaisten ruokavalioiden luonnostaan pienempi energiamäärä ei itsestään ylläpidä jatkuvaa laihtumista.

Useissa viimeaikaisissa meta-analyyseissä on osoitettu, että vähärasvaiset ruokavaliot ovat pitkällä aikavälillä huonompia laihdutusruokavalioita kuin korkeamman rasvapitoisuuden (vähähiilihydraattiset) ruokavaliot.

”Of note, two major trials that employed special measures to improve compliance, Diogenes and the DIRECT trial found greater weight loss on low- vs high-GL diets A third major study, DIETFITS, reported non-significantly more weight loss on a Healthy Low-Carbohydrate Diet vs Healthy Low-Fat Diet, but both groups were counselled to avoid refined grains, sugar and other processed foods. Consequently, the GL of the Healthy Low-Fat Diet was exceptionally low for a higher-carbohydrate diet – similar to that of the lowest-GL diet in Diogenes.”

Suurissa, pitkäkestoisissa kohorttitutkimuksissa eräillä erittäin rasvaisilla elintarvikkeilla (esim. pähkinät ja täysrasvaiset maitotuotteet), on joko olematon tai käänteinen yhteys painonnousuun. S

itä vastoin monet runsaasti kulutetut korkean glykeemisen kuorman elintarvikkeet (esim. perunat, riisi, maissi, vaaleat viljat, makeat jälkiruoat, sipsit, sokerijuomat ja hedelmämehut) assosioituivat vahvasti lihomiseen.

Ravintotutkimukset

Hiilihydraatti-insuliinimallin mukaan korkean glykeemisen kuorman ateria rajoittaa energiaravinteiden saantia noin 3-5 tuntia syömisen jälkeen, vähentää rasvan polttoa, pienentää energiankulutusta, stimuloi stressihormonin eritystä ja kasvattaa nälkää.

Nämä vaikutukset on raportoitu useissa tutkimuksissa. Pitkällä aikavälillä rasvan varastointi lisääntyy korkean glykeemisen kuorman ruokavalion noudattamisen seurauksena.

Tavanomaisessa runsaasti hiilihydraatteja sisältävässä ruokavaliossa aivot ovat riippuvaisia glukoosista (yli 100 g / päivä). Ketogeenisen ruokavalion alkuvaiheessa aineenvaihdunnan on tuotettava glukoosia verenkierron vapaista aminohapoista, sitruunahappokierron väliaineista ja glyserolista maksassa tapahtuvassa glukoneogeneesissä.

Jos veressä ei ole riittävästi vapaita aminohappoja glukoneogeneesiin, kehon on väliaikaisesti katabolisoitava (tai kannibalisoitavat) lihasten proteiineja glukoneogeneesin lähtöaineiksi. Tämä on kuitenkin väliaikainen vaihe, koska ketogeneesin tuottamien ketonien pitoisuus ja merkitys aivojen ravintona lisääntyy muutamassa päivässä.

Hyvin vähähiilihydraattisen ruokavalion (ja pitkittyneen paaston) tunnusmerkki on ketoosin kehittyminen – josta on peräisin nimitys ”ketogeeninen ruokavalio”.

Nälkää käsittelevät tutkimukset kertovat rasva-aineenvaihduntaan sopeutumisen etenemisestä.

Owen et al., osoitti, että ketonipitoisuus: ß-hydroksibutyraatti, asetoetikkahappo ja asetoni lisääntyivät asteittain 10 päivän ajan ja saavuttavat vakaan tason vasta noin 3 viikon paaston jälkeen.

Yang et al. osoitti, että ketonien erittyminen virtsaan lisääntyi 10 päivän ajan hyvin vähähiilihydraattisella ruokavaliolla, mutta hitaammin kuin paaston aikana.

Vazquez et al. osoitti, että typpitasapaino oli negatiivisempi vähäkalorisella ketogeenisellä ruokavaliolla verrattuna ei-ketogeeniseen ruokavalioon noin 3 viikon ajan, ja saavutti sitten neutraalin nettotasapainon (eli ei lisännyt rasvattoman massan menetystä).

On hyvin dokumentoitu, että rasva-aineenvaihduntaan sopeutuminen edellyttää vähintään 2-3 viikon vähähiilihydraattisen ruokavalion noudattamista. Ehkä pidempäänkin. Lyhyemmät tutkimukset eivät osoita makroravintoaineiden aiheuttamia aineenvaihdunnan muutoksia.

Liiallinen syöminen aiheuttaa liikalihavuutta

Kalorien liiallinen kulutus johtaa painonnousuun, kuten termodynamiikan ensimmäisessä laissa määritellään. Keho pyrkii kuitenkinsäilyttämään painon tasapainossa. Pitkällä aikavälillä liiallinen energian saanti kasvattaa dynaamisesti energiankulutusta ja vähentää nälän tunnetta. Nämä fysiologiset mekanismit pyrkivät vähentämään jatkuvaa painonnousua.

Klassisissa yliruokintatutkimuksissa monet kokeisiin osallistuneet ilmoittivat tuntevansa olonsa epämukavaksi liiallisella energian saannilla. Useilla oli vaikeuksia jatkaa liian paljon energiaa sisältävää ruokavaliota. Kun ohjelmat päättyivät, useimpien kokeisiin osallistuneiden ruumiinpaino palasi spontaanisti lähtötasolle tai sen lähelle.

Eläimillä ja ihmisillä tehdyt tutkimukset vahvistavat, että fysiologiset tekijät rajoittavat liiallista lihomista ja liiallista painonlaskua. Näiden mekanismien häiriintyminen (sairastuminen) aiheuttaa lihomista.
Hiilihydraatti-insuliinimallin mukaan korkean glykeemisen kuorman ruokavalio muuttaa näitä luonnollisia homeostaattisia mekanismeja epäterveelliseen suuntaan.

Lihominen liittyy tyypillisesti verenkierron kohonneisiin glukoosi-, insuliini- ja rasvahappopitoisuuksiin

”Unfortunately, cross-sectional studies after development of obesity may also confound understanding of etiology. The CIM proposes that metabolic fuel concentration is reduced with a high-GL diet in the late postprandial period (approximately 2.5 to 5 hr after eating) due to excessive adipose anabolic activity during the dynamic stage of obesity development. Eventually, fat cells reach a limit, beyond which they cannot effectively expand storage capacity.At this stage, weight gain plateaus (at the cost of increasing insulin resistance and chronic inflammation) and circulating metabolic fuel concentrations consequently rise.”

Toisaalta Yhdysvalloissa proteiinin ja rasvan absoluuttinen saanti ei ole juurikaan muuttunut 1970-luvulta lähtien, kun taas hiilihydraattien, (pääasiassa korkean glykeemisen kuorman valkoisten jauhojen, perunoiden, pikakruoan ja lisätyn sokerin) saanti on lisääntynyt huomattavasti, mikä on kasvattanut merkittävästi kalorien kokonaissaantia.

Kansainväliset epidemiologiset tutkimukset eivät aina osoita selkeää rinnakkaisuutta korkean glykeemisen kuorman ja liikalihavuuden esiintyvyyden välillä.

Historiallisesti maatalousyhteisöjen aasialaiset pysyivät hoikkina runsashiilihydraattisella riisipohjaisella ruokavaliolla.Tätä voi selittää aasialaisten luonnollisesti vähäisempi rasvakudoksen määrä, niukka ravinnon saanti ja korkea energiankulutus.

Japanissa lihavia on nelisen prosenttia väestöstä, vaikka diabetesta sairastavia on yli seitsemän prosenttia. Lihavuus ja aikuistyypin diabetes kulkevat usein käsikkäin. Yhdysvalloissa lihavia on lähes kolmannes väestöstä ja diabetesta sairastavia yksi kymmenestä.

Kun fyysisen aktiivisuuden taso on laskenut kaupungistumisen myötä (esim. Kiina), lihavien ja diabetesta sairastavien määrät ovat nousseet dramaattisesti.

Kliiniset vaikutukset

CIM on käytännöllinen vaihtoehto lihavuuden, metabolisen oireyhtymän ja diabeteksen hoitoon. Viime aikoina on osoitettu, että tavanomaiset vähärasvaiset ja vähäkaloriset ruokavaliot eivät hillitse lihavuus- ja diabetesepidemioita.

Ensisijainen painopiste olisi asetettava kulutettujen kaloreiden laatuun eikä määrään, jotta kalorien jakaminen siirrettäisiin pois rasvakudoksen varastoinnista ja parannettaisiin energiaravinteiden saatavuutta muuhun kehoon. Tällä tavoin negatiivinen energiatasapaino ja laihtuminen voidaan saavuttaa helpommin ja kestävämmillä tuloksilla.

Ruokavalioilla, joilla on erilainen makroravinnekoostumus, on kaloripitoisuuden erojen lisäksi erilaisia vaikutuksia hormoneihin, aineenvaihduntareiteihin, geenien ilmentymiseen ja suolen mikrobiomeihin. Nämä vaikuttavat rasvan varastointiin.

Väittämällä, että kaikki kalorit ovat samanarvoisia keholle, perinteinen malli sulkee pois ympäristötekijät, jolla on kaikkein vahvin yhteys painonhallintaan. Mitkä muut tekijät voisivat selittää lihavuuden esiintyvyyden kasvua 1980-luvulta, kuin samaan aikaan tapahtuneet merkittävät muutokset syömistavoissa?

Hiilihydraatti-insuliinimalliin perustuvat ruokavaliosuositukset

• Vähennä valkoisia viljoja, perunatuotteita ja lisättyjä sokereita sekä korkean glykeemisen kuorman hiilihydraatteja, joiden yleinen ravitsemuksellinen laatu on heikko
• Suosi matalan glykeemisen kuorman hiilihydraatteja, mukaan lukien ei-tärkkelyspitoiset vihannekset, palkokasvit ja ei-trooppiset kokonaiset hedelmät (kuten omenat)
• Jos syöt viljatuotteita, valitse kokojyväviljat ja perinteisesti jalostetut vaihtoehdot (esim. Kokonainen ohra, quinoa ja perinteiseen taikinajuureen tehty leipä
• Lisää pähkinöitä, siemeniä, avokadoa, oliiviöljyä ja muita terveellisiä rasvaisia ruokia
• Syö riittävästi proteiinia (myös kasviperäistä)
• Hiilihydraattien saannin rajoittaminen ja korvaaminen rasvalla tuottaa suurimman hyödyn

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6082688/

http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/pancreas/insulin_phys.html

https://www.verywellhealth.com/how-insulin-works-in-the-body-1087716

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525983/

https://thefastingmethod.com/understanding-joseph-kraft-diabetes-in-situ-t2d-24/

https://denversdietdoctor.com/diabetes-vascular-disease-joseph-r-kraft-md/

https://dopinglinkki.fi/en/info-bank/doping-substances/insulin

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4038351/

95-vuotiaana kuollut tohtori Joseph Kraft teki lääkärinurallaan yli 14 000 sokerirasitustestiä, joiden rinnalla hän mittasi potilaidensa insuliinitasoja. Kraftin kliiniset havainnot johtivat insuliiniresistenssin tunnistamiseen. Hän osoitti myös, että alkavan diabeteksen voi havaita insuliinipitoisuuden ja insuliiniherkkyyden muutoksista jo ennen kuin sokerirasitustestit viittaavat diabetekseen.

25 vuotta kardiologina työskennellyt Nadir Ali kertoo, että korkeat kolesterolipitoisuudet ja kolesterolin kumuloituminen verisuoniin on insuliiniresistenssin biomarkkeri.

Entä jos kolesteroli ei ole sydän- ja verisuonitautien ensisijainen syy, vaan seuraus verisuonten vahingoittumisesta? Korkea verensokeri ja hyperinsulinemia vahingoittavat tunnetusti verisuonia.

Diabeetikoilla on poikkeuksellisen suuri sydän- ja verisuonitautien riski, sillä noin 70 % diabeetikoista kuolee sydän- ja verisuonitauteihin. Voisiko jatkuvasti korkea veren insuliinipitoisuus (hyperinsulinemia) selittää tämän?

Kraft arveli, että suurin osa sydän- ja verisuonitaudeista johtuu diagnosoidusta tai diagnosoimattomasta diabeteksesta. Oliko Kraft oikeassa?

”Those with cardiovascular disease not identified with diabetes… are simply undiagnosed.” – Joseph Kraft

Tutkimukset ovat sittemmin osoittaneet, että nsuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia ovat itsenäisiä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Lisääntyvä kliininen potilasnäyttö viittaa siihen, että Kraft oli oikeassa.

Insuliiniin palautuvat häiriötilat, insuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia, vaikuttavat terveyteen paljon uskottua enemmän.

Insuliini

Insuliini on elintärkeä hormoni, josta puhutaan melkeinpä vain sokeriaineenvaihdunnan ja diabeteksen yhteydessä. Erityisesti tyypin 1 diabetesta sairastaville 1920-luvulla keksitty insuliinilääkitys on elämän ja kuoleman kysymys.

Tieto insuliinin tärkeydestä on diabeteksen ansiota, mutta kääntöpuolena on se, että diabeteksen vuoksi moni ei tiedä, että insuliinilla on elimistössä muitakin tehtäviä, kuin sokeriaineenvaihdunnan säätely. Insuliini on anabolinen hormoni, jota hyödynnetään enenevässä määrin doping-aineena. Sitä tarvitaan moniin aineenvaihduntatapahtumiin proteiinisynteesistä lipogeneesiin, eli läskisynteesiin.

Ennen kuin Frederic G. Banting, Charles H. Best ja J.J. Macleod löysivät insuliinin1921, tyypin 1 diabetes oli kuolemantuomio. Haiman Langerhansin insuliinia tuottavien betasolujen tuhoutuminen aiheutti sen, että diabeetikon elimistö ei pystynyt hyödyntämään ravintoa.

Ilman insuliinilääkitystä diabeetikot kuihtuivat ja kuolivat nälkään syödyn ravinnon määrästä riippumatta.

Haima: eksokriininen ja endokriininen osa

Haima tuottaa ruoansulatusnestettä, insuliinia ja insuliinin vastavaikuttajaa, glukagonia.

Haima muodostuu kahdesta kudostyypistä. Eksokriininen, eli avoeritteinen osa käsittää jopa 98 % haimasta. Eksokriininen kudos erittää ruoansulatusnesteitä haimatiehyen välityksellä pohjukaissuoleen.

Haimasta erittyy noin puolitoista litraa haimanestettä vuorokaudessa. Neste sisältää tiehytsolujen emäksistä eritettä ja rauhassolujen entsyymipitoista eritettä. Haimanesteen sisältämä natriumvetykarbonaatti neutraloi mahasta tulevan ruokasulan happamuutta.

Haimaneste sisältää ravinnon pilkkomisen kannalta tärkeitä entsyymejä:

• tärkkelystä pilkkoo amylaasi
• proteiineja pilkkovat trypsiini ja kymotrypsiini
• rasvoja pilkkoo lipaasi
• fosfolipidejä pilkkoo fosfolipaasi.

Haimaneste sisältää myös trypsiininestäjää, joka estää trypsiiniä aktivoitumasta liian aikaisin niin, ettei se pilkkoisi elimistön omia proteiineja.

Haimanesteen eritystä ohjailevat pohjukaissuolen limakalvon vereen erittämät hormonit sekä parasympaattinen hermosto.

• Hapan mahaneste saa pohjukaissuolessa aikaan sen, että vereen erittyy sekretiiniä, joka aiheuttaa natriumvetykarbonaattipitoisen haimanesteen erityksen tiehytsoluista
• Rasvojen ja valkuaisaineiden pilkkoutumistuotteet saavat aikaan pankreotsymiinin eli kolekystokiniinin erityksen, joka taas aiheuttaa entsyymipitoisen haimanesteen erityksen

Haiman endokriininen osa

Umpieritteinen, eli endokriininen osa käsittää vain pari prosenttia koko haimasta. Endokriininen osa koostuu noin miljoonasta Langerhansin saarekkeesta (haimasaarekkeesta), jotka ovat levittäytyneet eri puolille haimaa.

Langerhansin saarekkeiden alfasolut erittävät glukagonia, beetasolut insuliinia ja deltasolut somatostatiinia, joka on kasvuhormonia hillitsevä hormoni. Lisäksi PP-solut tuottavat haiman polypeptidejä.

Katabolinen ja anabolinen aineenvaihdunta

Katabolinen aineenvaihdunta kuluttaa energiaa. Anabolinen aineenvaihdunta rakentaa lihasmassaa ja varastoi energiaa glykogeeneihin ja/tai rasvasoluihin.

Katabolisen aineenvaihdunnan aikana haiman erittämä glukagoni tehostaa maksan glykogenolyysiä ja maksassa (sekä munuaisten kuoriosassa) tapahtuvaa glukoneogeneesiä.

Glykogenolyysi pilkkoo tuhansista glukoosimolekyyleistä muodostuvia maksan ja lihasten sokerivarastoja (glykogeenejä) glukoosiksi. Lihassolujen glykogeeneistä pilkotut glukoosimolekyylit jäävät lihassolujen ravinnoksi.

Maksa erittää glykogeeneistä purettuja glukoosimolekyylejä vereen, jolloin verensokeri kohoaa.

Glukoneogeneesi valmistaa glukoosia mm. maitohaposta, rasvojen glyseroliosasta sekä eräistä aminohapoista. Tämä mekanismi ylläpitää elimistön glukoosihomeostaasia.

Glukagoni nostaa veren glukoosipitoisuutta silloin, kun ravinnon syömisetä on kulunut aikaa ja/tai kun ravintoa ei ole saatavilla (kuten paaston aikana). Glukagonin eritys alkaa, kun veren insuliinipitoisuus laskee riittävän matalaksi.

Katabolinen ja anabolinen aineevaihdunta vaihtelevat jatkuvasti

Katabolisessa aineenvaihdunnassa glukagoni ohjaa elimistön energiavarastojen purkamista ensiksi glukoosiksi ja myöhemmin yhdessä lipolyyttisten hormonien kanssa vapaiksi rasvahapoiksi.

Anabolisessa aineenvaihdunnassa insuliini ohjaa energiaravinteiden oksidaatiota ja varastoimista sekä proteiini- ja rasvasynteesiä.

Insuliini säätelee anabolista aineenvaihdutaa, jossa elimistöön varastoidaan enemmän energiaa kuin sitä kuluu. Anabolisen aineenvaihdunnan aikana insuliini toimii energia-aineenvaihdunnan kapellimestarina: se avaa solukalvot niin, että ravinteet pääsevät soluihin.

Kehon kaikki solut osaavat tuottaa glukoosista energiaa glykolyysissä. Suurin osa soluista (punasoluja paitsi) tuottaa energiaa glykolyysissä, sitruunahappokierrossa ja elektroninsiirtoketjussa.

Lihas- ja maksasoluissa glukoosista syntetisoidaan glykogeenejä, eli kymmenistä tuhansista glukoosimolekyyleistä muodostuvia sokerivarastoja.

Insuliinituotannon heikkeneminen tai sen loppuminen johtaa diabetekseen.

Mitä insuliini on?

Insuliini on haiman Langerhansin saarekkeiden betasolujen erittämä hormoni, joka säätelee mm. sokeriaineenvaihduntaa.

Insuliini on keskeinen vaikuttaja useissa aineenvaihduntareaktioissa. Insuliini ohjaa energiaravinteiden oksidaatiota ja varastoimista. Se säätelee sekä hiilihydraattien että rasvojen energia-aineenvaihduntaa ja sillä on keskeinen rooli proteiinien ja mineraalien aineenvaihdunnassa.

Insuliinisignallointi vaikuttaa merkittävällä tavalla monien elinten ja kudosten toimintaan.

Tyypin 1 diabetes on autoimmuunitauti, jossa kehon immuunijärjestelmä tuhoaa haiman Langerhansin saarekkeiden betasoluja. Näin haiman kyky tuottaa insuliinia heikkenee ja loppuu. Aikuistyypin diabeteksessa solujen insuliiniherkkyys häiriintyy, jolloin insuliinin teho heikkenee.

Insuliini on proteiinihormoni, jonka reseptorit sijaitsevat solukalvoilla. Reseptorit muodostuvat kahdesta disulfidisidoksen liittämästä alfa-alayksiköstä ja kahdesta beta-alayksiköstä.

Insuliinimolekyylit kiinnittyvät solunulkoisiin alfaketjuihin, jotka puolestaan läpäisevät solukalvon ja yhdistyvät solunsisäisiin betaketjuihin.

Insuliinin synteesi ja eritys

Insuliini on pieni kahdesta disulfidisidoksen yhdistämästä ketjusta muodostuva proteiini. Selkärankaisten insuliinin aminohapposekvenssi on erittäin konservoitunut (pysynyt eri lajeilla samanlaisena), joten yhden nisäkkään erittämä insuliini on yleensä biologisesti aktiivinen myös muilla nisäkkäillä. Vielä nykyäänkin monia diabetesta sairastavia potilaita hoidetaan sian haimasta saadulla insuliinilla.

Insuliinin biosynteesi

Insuliinia syntetisoidaan haiman betasoluissa. Insuliinin mRNA muunnetaan yksiketjuiseksi esiasteeksi, jota kutsutaan preproinsuliiniksi, ja sen signaalipeptidin poisto endoplasman verkkokalvoon insertoinnin aikana tuottaa proinsuliinia.

Proinsuliini muodostuu kolmesta jaksosta:

• aminoterminaalinen B-ketju
• karboksiterminaali A-ketju
• C-peptidi, joka yhdistää edellisiä

Endoplasmisessa verkkokalvossa proinsuliini altistetaan useille erityisille endopeptidaaseille, jotka leikkaavat C-peptidin, jolloin muodostuu kypsän insuliinin rakenne. Insuliini ja vapaa C-peptidi pakataan Golgin laitteen eritysrakkuloihin, jotka kertyvät sytoplasmaan.

Kun betasolua stimuloidaan, insuliini erittyy solusta eksosytoosin avulla ja sekoittuu saarekkeen kapillaarivereksi. C-peptidi erittyy myös vereen, mutta sillä ei ole tunnettua biologista aktiivisuutta.

Insuliinin rakenne

Insuliini muodostuu kahdesta peptidiketjusta, joihin viitataan A- ja B-ketjuina. A- ja B-ketjut kytkeytyvät toisiinsa kahdella disulfidisidoksella, ja A-ketjussa muodostuu ylimääräinen disulfidi.

Useimmilla nisäkkäillä insuliinin A-ketju koostuu 21 aminohaposta ja B-ketju 30 aminohaposta. Vaikka insuliinin aminohapposekvenssi vaihtelee lajeittain, molekyylin tietyt segmentit ovat erittäin konservoituneita. Erityisesti kolmen disulfidisidoksen asemat, A-ketjun molemmat päät ja B-ketjun C-terminaaliset tähteet vastaavat useilla lajeilla toisiaan. Nämä samankaltaisuudet insuliinin aminohapposekvenssissä johtavat insuliinin kolmiulotteiseen konformaatioon, joka on hyvin samanlainen lajien välillä.

Yhden eläimen insuliini on hyvin todennäköisesti biologisesti aktiivista muilla lajeilla

Sian insuliinia on käytetty laajalti ihmispotilaiden hoidossa. Insuliinimolekyyleillä on taipumus muodostaa dimeerejä liuoksessa johtuen vety-sitoutumisesta B-ketjujen C-päiden välillä. Lisäksi sinkki-ionien läsnä ollessa insuliinidimeerit sitoutuvat heksameereiksi.

Näillä vuorovaikutuksilla on merkittäviä kliinisiä seurauksia. Monomeerit ja dimeerit sekoittuvat (diffundoituvat) helposti vereksi, kun taas heksameerit diffundoituvat huonosti. Siksi suurta osaa heksameerejä sisältävien insuliinivalmisteiden imeytyminen on hidasta. Tämä havainto on stimuloinut useiden rekombinanttien insuliinianalogien kehitystä.

Ensimmäinen tällaisista molekyyleistä – lisproinsuliini – on suunniteltu siten, että lysiini- ja proliinitähteet B-ketjun C-terminaalisessa päässä ovat päinvastaiset; tämä modifikaatio ei muuta reseptoriin sitoutumista, mutta minimoi taipumuksen muodostaa dimeerejä ja heksameerejä.

Insuliinin erityksen hallinta

Insuliinin eritystä säätelee erityisesti veren glukoosipitoisuuden muutokset. Tämä on perusteltua, koska insuliini säätelee glukoosin pääsyä solukalvon läpi soluihin.

Eräät hermoston ärsykkeet (esim. ruoan näkeminen, haistaminen ja maistaminen) sekä muiden energiaravinnemolekyylien, aminohappojen ja rasvahappojen lisääntyneet veripitoisuudet lisäävät myös insuliinin eritystä, mutta selvästi vähemmän kuin glukoosi.

Tieto insuliinin erityksen taustalla olevista mekanismeista on edelleen hajanaisia. Aineenvaihduntaprosessin tietyt piirteet on kuitenkin osoitettu selvästi ja toistuvasti, mikä antaa seuraavan mallin:

• Glukoosi kuljetetaan beetasoluun helpotetun diffuusion avulla glukoosin kuljettajamolekyylin (GLUT4) kautta; kohonneet glukoosipitoisuudet solunulkoisissa nesteissä johtavat kohonneisiin glukoosipitoisuuksiin beetasolussa.
• Kohonnut glukoosipitoisuus beetasolussa vaikuttaa solukalvon depolarisaatioon, eli solukalvon jännitteen purkautumiseen ja solunulkoisen kalsiumin soluun pääsyyn.Kalsiumin lisääntyminen solussa on yksi insuliinia sisältävien eritysrakkuloiden (granuloiden) ensisijaisista laukaisijoista. Mekanismeja, joilla beetasolun kohonnut glukoosipitoisuus aiheuttaa solukalvojen jännitteen purkamisen (depolarisaation), ei täysin tunneta, mutta ne näyttävät johtuvan glukoosin ja muiden solun sisällä olevien energiaravinemolekyylien aineenvaihdunnasta.Tähän reaktioon voi vaikuttaa myös ATP:ADP-suhde, joka vaikuttaa solukalvon läpäisevyyteen.
• Beetasolujen lisääntynyt glukoosipitoisuus näyttää myös aktivoivan kalsiumista riippumattomia reittejä, jotka osallistuvat insuliinin eritykseen.

Haiman insuliinivaste voidaan tarkistaa helposti. Ihmisillä ja useilla nisäkkäillä normaali paastoverensokeripitoisuus on 4,5-5,5 mmol /l, mikä assosioituu vähäiseen insuliinin eritykseen.

Glukoosin infuusiolla (glukoosin tiputuksella vereen) haiman insuliinivatetta tai insuliinin erittymistä voidaan mitata

Melkein heti glukoosiinfuusion jälkeen plasman insuliinipitoisuudet kohoavat dramaattisesti. Tämä pitoisuuden kohoaminen johtuu ennalta muodostetun insuliinin erityksestä. Valmis insuliini kuitenkin ehtyy nopeasti.

Toissijainen insuliinipitoisuuden kohoaminen heijastaa välittömästi erittyvää vasta syntetisoitua insuliinia. Kohonnut glukoosi vaikuttaa insuliinin erityksen lisäksi myös insuliinigeenin transkriptioon ja sen mRNA:n translaatioon.

Insuliinireseptori on tyrosiinikinaasi. Se toimii entsyyminä, joka siirtää fosfaattiryhmät ATP:stä solun sisäisten kohdeproteiinien tyrosiinitähteisiin.

Insuliinin sitoutuminen alfa-alayksiköihin saa beeta-alayksiköt fosforyloimaan itsensä (autofosforylaatio) aktivoiden siten reseptorin katalyyttisen aktiivisuuden. Aktivoitu reseptori fosforyloi sitten useita solunsisäisiä proteiineja, mikä puolestaan muuttaa niiden aktiivisuutta ja tuottaa siten biologisen vasteen.

Useat solunsisäiset proteiinit on tunnistettu insuliinireseptorin fosforylaatiosubstraateiksi. Näistä tunnetuin ja tutkituin on insuliinireseptorisubstraatti 1 tai IRS-1. Kun IRS-1 aktivoidaan fosforylaatiolla, tapahtuu useita asioita.

IRS-1 toimii muun muassa telakointikeskuksena muiden insuliinin vaikutuksia välittävien entsyymien rekrytoinnissa ja aktivoinnissa.

Glukoosia saadaan hiilihydraateista ohutsuolessa tapahtuvan hydrolyysin avulla. Glukoosi imeytyy ohutsuolesta verenkiertoon.

Kohonnut veren glukoosipitoisuus stimuloi insuliinin eritystä. Insuliini vaikuttaa soluihin kehon ulkopuolella stimuloiden glukoosin imeytymistä, käyttöä ja varastointia. Insuliinin vaikutukset glukoosimetaboliaan vaihtelevat kohdekudoksesta riippuen. Kaksi tärkeää vaikutusta ovat:

1. Insuliini helpottaa glukoosin pääsyä lihas- ja rasvasoluihin sekä muihin kudoksiin. Ainoa mekanismi, jolla useimmat solut voivat ottaa glukoosia, on helpotettu diffuusio heksoosikuljettajaperheen kautta.Monissa kudoksissa glukoosin ottoon käytetty kuljettajamolekyyli (GLUT4) on insuliinin vaikutuksesta saatavilla plasmakalvossa.Alhaisilla insuliinipitoisuuksilla, GLUT4-glukoosinkuljetusmolekyylejä on solujen sytoplasmisissa rakkuloissa.Insuliinin kiinnittyminen solujen insuliinireseptoreihin johtaa näiden rakkuloiden plasmakalvoon fuusioitumiseen ja GLUT4-kuljetusmolekyylien esiintyöntymiseen, mikä antaa solulle mahdollisuuden ottaa glukoosia tehokkaasti solun sytoplasmaan.

   Kun veren insuliinitasot laskevat ja insuliinireseptorit eivät enää ole käytössä, glukoosinkuljettajat kierrätetään takaisin sytoplasmaan.

   On eräitä sellaisia kudoksia, jotka eivät edellytä insuliinia tehokkaaseen glukoosinottoon: tällaisia ovat aivot ja maksa.

   Tämä johtuu siitä, että nämä solut eivät käytä GLUT4-kuljetusmolekyylejä glukoosin tuontiin, vaan toista kuljetusmolekyyliä, jonka aktivaatio ei vaadi insuliinia.

2. Insuliini stimuloi maksaa varastoimaan glukoosia glykogeeneiksi. Suuri osa ohutsuolesta imeytyneestä glukoosista imeytyy välittömästi maksasoluihin, jotka muuttavat sen varastointipolymeeriglykogeeniksi.Insuliini stimuloi glykogeenisynteesiä maksassa monin tavoin. Ensinnäkin insuliini aktivoi heksokinaasientsyymin, joka fosforyloi glukoosin, vangitsemalla sen soluun.Samalla insuliini estää glukoosi-6-fosfataasin aktiivisuutta. Insuliini aktivoi entsyymejä, jotka osallistuvat suoraan glykogeenisynteesiin:- fosfofruktokinaasi
   – glykogeenisyntaasi

   Vaikutus on selvä: kun glukoosia on runsaasti saatavilla, insuliini ”käskee” maksaa tallentamaan mahdollisimman suuren määrän glukoosia myöhempää käyttöä varten.
   

3. Insuliini vähentää glukoosipitoisuutta veressä, mikä on ymmärrettävää ottaen huomioon edellä kuvatut mekanismit.Toinen tärkeä huomio on, että verensokeripitoisuuden laskiessa insuliinin eritys vähenee.Jos veren insuliinipitoisuus laskee, suurin osa kehon soluista ei pysty ottamaan glukoosia energiakäyttöön. Näiden solujen on siirryttävä käyttämään vaihtoehtoisia polttoaineita, kuten rasvahappoja.Kun veren insuliinipitoisuus laskee, maksan glykogeenisynteesi vähenee ja glykogeenin hajoamisesta vastaavat entsyymit aktivoituvat.

   Glykogeenin hajoamista stimuloi paitsi insuliinipitoisuudern lasku, myös glukagoni, jota erittyy, kun verensokeritaso laskee normaalin pitoisuuden alle.

Insuliinin ja lipidien aineenvaihdunta

Aineenvaihduntareitit rasvojen ja hiilihydraattien hyödyntämiseksi ovat monimutkaisia. Insuliinin vaikutukset hiilihydraattien aineenvaihduntaan ovat kiistattomasti osoitettu ja elintärkeä.

Insuliinilla on myös merkittäviä vaikutuksia lipidien aineenvaihduntaan, mukaan lukien seuraavat:

1. Insuliini edistää rasvahappojen synteesiä maksassa. Insuliini stimuloi glykogeenin synteesiä maksassa. Kun glykogeenivarastojen koko kasvaa suureksi (noin 5% maksan massasta), synteesi jatkuu tukahdutettuna.Kun maksan glykogeenivarastot ovat täyttyneet, kaikki maksasolujen ottama ylimääräinen glukoosi siirtyy aineenvaihduntareitille, joka johtaa rasvahappojen synteesiin. Rasvahappoja viedään maksasta lipoproteiineina (esim. LDL, HDL). Lipoproteiinit kuljettavat vapaita rasvahappoja ja kolesterolia maksasta verenkierron välityksellä muihin kudoksiin. Esimerkiksi adiposyyteissä, eli rasvasoluissa, lipoproteiinien kuljettamat vapaat rasvahapot syntetisoidaan triglyserideiksi.
2. Insuliini estää triglyseridien purkamista rasvakudoksesta estämällä solunsisäistä lipaasia, joka hydrolysoi triglyseridejä rasvahappojen vapauttamiseksi. Toisin sanoen insuliini on lipolyysin estäjä.
   Veren korkea insuliinipitoisuus estää rasvasolujen purkamisen vereen vapaiksi rasvahapoiksi, joita maksa voi muuttaa energiaksi kelpaaviksi ketoaineiksi.

   Insuliini myös helpottaa glukoosin pääsyä rasvasoluihin. Rasvasoluissa glukoosia voidaan käyttää glyserolin syntetisoimiseksi.

   Lipogeneesissä glyseroliin liitetääna vapaita rasvahappoja, jolloin rasvasoluun muodostuu triglyseridejä – kolmesta rasvahappoketjusta ja glyseroliosasta koostuvia rasvamolekyylejä.

   Yllä kuvattujen mekanismien avulla insuliini lisää triglyseridien eli rasvan kertymistä rasvasoluihin, ja rasvasolujen purkamista verenkiertoon.

   Elimistössä insuliinilla on rasvaa säästävä vaikutus

   Paitsi että insuliini ohjaa useimpia soluja hapettamaan ensisijaisesti hiilihydraatteja rasvahappojen sijaan, se stimuloi epäsuorasti rasvan kertymistä rasvakudokseen.

Insuliinin muita vaikutuksia

Sen lisäksi, että insuliini vaikuttaa glukoosin soluihin viemiseen ja rasva-aineenvaihduntaan, se stimuloi myös aminohappojen imeytymistä, mikä osaltaan edistää insuliinin yleistä anabolista vaikutusta.

Insuliini lisää myös solujen läpäisevyyttä kalium-, magnesium- ja fosfaatti-ioneille. Vaikutus kaliumiin on kliinisesti tärkeä.

Insuliini aktivoi natrium-kalium-ATPaaseja monissa soluissa aiheuttaen kaliumvirtauksen soluihin. Tietyissä olosuhteissa insuliinin injektio voi tappaa potilaan, koska se kykenee tukahduttamaan plasman kaliumpitoisuuden.

Tämä oli johdanto insuliinia käsittelevään artikkelisarjaan. Tulevissa katsannoissa avaan täsmällisemmin insuliinin toimintaa ja merkitystä aineenvaihdunnan ja terveyden säätelijänä.

Diet Heart-hypoteesin jälkeinen ravitsemuspolitiikka hukutti kuluttajat kelvottomaan teolliseen mönjään ja väitti monityydyttämätöntä hydrattua mönjää sydänterveyttä edistäväksi rasvaksi. Kovat tyydyttyneet rasvat voivat olla mainettaan parempia.

Ruokasotaa ja anarkiaa osa 3 jatkaa ravinnosta räksytyttämistä, annettujen tosiasioiden kyseenalaistamista ja ravitsemussuositusten solvaamista. Suhtaudun ravintoon aiheellisen asenteellisesti.

Tiesitkö, että

• Ranskassa syödään enemmän tyydyttyneitä rasvoja, kuin missään muussa Euroopan maassa, mutta ranskalaisilla esiintyy vähiten sydäntauteja Euroopassa.
• Ranskalaisten jälkeen sveitsiläiset syövät toiseksi eniten tyydyttyneitä rasvoja. Vastaavasti sveitsiläisten sydäntautikuolleisuus on toiseksi matalin Euroopassa.
• Euroopan maissa, joissa syödään eniten tyydyttyneitä rasvoja, sydäntautien ja sydäntautikuolleisuuden esiintyvyys on alhaisinta.
• Vähiten tyydyttyneitä rasvoja ja eniten monityydyttämättömiä rasvoja kuluttavissa maissa, kuten Georgiassa ja Moldovassa, sydäntautikuolleisuus on yleisintä Euroopassa.

Edelliset tilastolliset tosiasiat eivät todista, että tyydyttyneet ravat olisivat terveellisiä. Tällaiset tilastot ovat ns. ekologista dataa, johon voi vaikuttaa sadat tai tuhannet tunnistetut ja tunnistamattomat muuttujat. Näistä ei saa vetää hätiköityjä johtopäätöksiä. Havainnot julkaisi British Journal of Nutrition.

Ne ovat kuitenkin tosiasioita, jotka osoittavat, että ravintosuositusten ja todellisuuden välillä on kiusallinen ristiriita.

Miksi niissä maissa, joissa syödään eniten tyydyttyneitä rasvoja, sydäntautikuolleisuus on vähäistä, kun niissä maissa, joissa syödään eniten pehmeitä ja terveellisiä monityydyttämättömiä kasvirasvoja, sydäntautikuolleisuus on Euroopan korkeinta. Se on hämmentävää.

Tällaiset tosiasiat eivät mahdu ravitsemussuosituksiin. Mikä tällaisen selittäisi?

Aikahyppy

1950-luvulla amerikkalainen tutkija, Ancel Keys päätyi hypoteesiin, jonka mukaan kolesteroli ja tyydyttyneet eläinrasvat selittävät valtimonkovettumatautia.

Ensin tieteellinen yhteisö huvittui Keysin absurdeista väitteistä, mutta seitsemän maan tutkimus sai joidenkin tutkijoiden silmät avautumaan. Entä jos Keys on oikeassa?

Sydäntautikuolleisuus oli lisääntynyt Yhdysvalloissa kiihtyvästi 1900-luvun alusta alkaen, mutta syytä ilmiölle ei tunnettu. Sydänkohtauksia oli ilmassa, kortisolia veressä ja paniikin hajua kongressin käytävillä. Jotain pitäisi kai tehdä!

Jo 1950-luvulla saatiin osviittaa siitä, että runsas sokereiden saanti assosioituu sydän- ja verisuonitautien lisäksi moniin syöpiin. Tämä havahdutti sokeriteollisuuden johtajat. Sugar Research Foundation ei piitannut tutkimuksista tai terveydestä, mutta sokeriteollisuuden voitot piti turvata ja maksimoida. Business as usual!

Poliittinen ilmasto muuttui eläinrasvojen vastaiseksi 1960- ja 1970-luvuilla. Yleiseen mielialaan vaikuttivat sokeriteollisuuden aggressiivinen lobbaus Washingtonissa ja ja tyydyttyneitä rasvoja mustamaalaava tutkimus, jonka Sugar Research Foundation rahoitti.

Ancel Keysin teoria vaikutti hyväksyttävältä ja se sai taakseen vaikutusvaltaisia tukijoita ja tutkijoita.

Keys tarjosi yksinkertaisen ratkaisun: jos eläinrasvat ja kolesteroli aiheuttavat sydän- ja verisuonitauteja, eläinrasvojen ja kolesterolin kulutuksen vähentäminen väestötasolla laskee sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyttä väestötasolla. Ihmisiä pitäisi kehottaa välttämään rasvaa ja erityisesti kovia eläinrasvoja.

Sugar Daddy Cool

Tyydyttyneiden rasvojen haittoja korostava näkemys sopi mainiosti Mark Hegstedille, joka oli kansallisten ravitsemussuositusten laatimisen aikaan (1977) Yhdysvaltojen maatalousministeriön ravitsemusasioista vastaava johtaja.

Kymmenen vuotta aikaisemmin Hegsted toimi tutkijana Harvardissa. Hän oli yksi niistä kolmesta tutkijasta, jotka Sugar Research Foundation (Sugar Association) palkkasi nykyrahassa 49 000 dollarin korvausta vastaan kirjoittamaan sokereiden haittoja vähättelevän ja eläinrasvojen haittoja liioittelevan tutkimuksen sokeriteollisuuden kokoaman aineiston pohjalta. Maatalousministeriön kansalaisille laatimat yleiset ravitsemussuositukset olivat Hegstedin vastuulla. Lue tästä.

Suositusten läpimeno Yhdysvalloissa perustui enemmänkin aggressiiviseen lobbaukseen ja politiikkaan kuin tieteesen ja terveyteen.

Kansikuvapoika ja ravitsemustieteen supertähti

Keys oli ravitsemustieteen kansikuvapoika ja aikalaisten palvoma komea ja karismaattinen supertiedemies. Seitsemän maan tutkimuksessa seurattiin kahdenkymmenenkahden maan rasvalla lotraamista, mutta vain ne seitsemän maata, joissa lotrattiin paljon tyydyttyneillä rasvoilla ja kuoltiin riittävän usein sydäntauteihin, täyttivät Keysin vaatimukset tyydyttyneiden rasvojen vaaroista. Tällaista tutkimusmetodia kutsutaan ”kirsikoiden poimimiseksi” (cherry picking).

Keys poimi tutkimusaineistosta vain alkuperäistä hypoteesiaan tukevat tulokset (kirsikat) ja sivuutti tulokset, jotka olivat ristiriidassa hypoteesin kanssa. Näin lopullisessa tutkimuksessa tutkimusaineistosta hylättiin yli puolet. Jos koko Keysin tutkimusaineisto analysoidaan, tutkimuksen johtopäätökset muuttuvat.

Tarkemmin analysoituna Keysin aineisto osoittaa, että sydäntautien ja sokerin korrelaatio on vahvempi kuin sydäntautien ja tyydyttyneiden rasvojen korrelaatio, mutta sellainen mahdollisuus ei sopinut Keysin todellisuuteen. Se hylättiin.

Keysin alkuperäinen data sisältää mielenkiintoisia havaintoja. Tyydyttyneiden rasvojen saanti Ranskassa oli samalla tasolla tai korkeampi kuin Suomessa, mutta sydäntautikuolleisuuden esiintyvyys oli Ranskassa hyvin alhainen. Tämä ilmiö tunnetaan ranskalaisena paradoksina.

Ranska on mielenkiintoinen kuriositeetti muutenkin. Runsaasta tyydyttyneiden rasvojen kulutuksesta huolimatta simerkiksi ärtyvän suolen oireyhtymä, närästys ja sydäntaudit ovat selvästi harvinaisempia Ranskassa, kuin Suomessa ja Yhdysvalloissa.

Myös muissa pohjoismaissa tyydyttyneitä rasvoja syötiin enemmän kuin Suomessa, mutta sydäntautien esiintyvyys ja sydäntautikuolleisuus oli Suomeen verrattuna vähäistä. Kuinka se voi olla mahdollista, jos tyydyttyneet rasvat aiheuttavat sydäntauteja?

Rasvateorian kritiikki

Rasvan ja erityisesti tyydyttyneiden rasvojen saannin vähentämistä suosittava diet-heart-hypoteesi on ollut ankaran kiistelyn kohteena vuosikymmenten ajan.

Vähärasvainen ja runsaasti hiilihydraatteja sisältävä ruokavalio, jollaista Yhdysvaltojen kansalliset terveysjärjestöt (NCEP, NIH ja AHA) ovat suositelleet vuoden 1984 LCR-CPPP:n (Lipid Research Clinics-Primary Prevention Program) ja Yhdysvaltojen maatalousministeriön 1977 julkaisemien ravintosuositusten jälkeen, saattoi hyvinkin osaltaan vaikuttaa nykyisten elintapasairauksien nopeaan yleistymiseen.

Aikuistyypin diabetes, lihavuus, metabolinen oireyhtymä ja erilaiset suolistosairaudet lähtivät laukalle 1980-luvun alussa. Miksi? Voisiko liika sokerinsaanti selittää elämäntapasairauksien epidemiaa?

Sydäntautien esiintyvyys ja sydäntautikuolleisuus ovat hieman laskeneet. Lasku voidaan selittää esimerkiksi tupakoinnin ja ilmansaasteiden vähenemisellä, vähäisemmällä altistumisella terveydelle haitallisille kemikaaleille sekä paremmilla lääkkeillä ja tehokkaammilla hoitomuodoilla.

Sydäntautikuolleisuuden lasku selitetään nimenomaasn tyydyttyneiden rasvojen käytön vähenemisen seurauksena ja sillä perustellaan yhä tyydyttyneiden rasvojen välttämiseen kehottavia toimia.

Esimerkiksi Pekka Puskan mukaan Pohjois-Karjala-projekti pelasti neljännesmiljoona suomalaista. Se on roskaa, sillä sydäntaudit olivat kääntyneet laskuun jo ennen Pohjois-Karjala-projektia, ja laskivat nopeammin Länsi-Suomessa, joka ei ollut interventiotutkimuksen piirissä!

Tyydyttyneiden rasvojen ja hiilihydraatteja rajoittavien ruokavalioiden haittoja korostavaa narratiivia ruokitaan jatkuvasti uusilla absurdeilla valheilla: insuliiniresistenssi ja aikuistyypin diabetes ovat viimeisimpien mielikuvituksellisten satujen mukaan seurausta tyydyttyneistä rasvoista ja – Herra tietää – karppaamisesta.

Tyydyttyneiden rasvojen tuotanto, käyttö ja myynti ovat laskeneet tasaisesti 1980-luvulta alkaen. Samaan aikaan monityydyttämättömien kasvirasvojen ja hiilihydraattien kulutus on lisääntynyt. Vaikka runsasenergisten rasvojen saanti kääntyi 1980-luvulla laskuun, amerikkalaisten kaloreiden saanti lisääntyi huomattavasti.

Ketogeenistä ruokavaliota noudattavia on kourallinen maailman ihmisistä, mutta diabetesta sairastaa jo lähes 10 % maailman väestöstä, ja suurin osa diabetesta sairastavista ei karpannut sairastuessaan. Väite siitä, että ketogeeninen ruokavalio lisäisi insuliiniresistenssin ja diabeteksen riskiä esiteltiin taannottain erään iltapäivälehden terveyssivuilla. Se on epätieteellistä roskaa.

Tällaisen epätieteellisen roskan mukaan kaikki karppaaminen on saatanasta.

Ketoilusta maalataan käsittämättömiä kauhukuvia. Syy voi olla se, että ketoilu uhkaa perinteisten ravitsemussuositusten legitimiteettiä. Ketoilu on anarkismia, jossa valistuneet yksilöt uskaltavat kyseenalaistaa norsunluutorneissa elävien viranomaisten antamien ohjeiden legitimiteettiä.

Maailmassa jo yli 10 000 lääkäriä hoitaa lihavuutta ja aikuistyypin diabetesta ketogeenisellä ruokavaliolla. Pelkästään Kanadassa on yli 4000 naistentautien lääkäriä, jotka suosittelevat potilailleen vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävää ruokavaliota. Jatkuvasti kasvava evidenssi tukee tätä lähestymistapaa. Valitettavasti vakiintuneet paradigmat kumoutuvat hitaasti.

Ketogeenisen ruokavalion terveyshyötyjä osoittavia kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia julkaistaan kiihtyvällä tahdilla, mutta ne tunnetaan yhä valitettavan huonosti.

Surulliset tilastot

Maailman terveysjärjestön (WHO) raportin mukaan lihavien määrä on kolminkertaistunut vuoden 1975 jälkeen. Jopa 39 % kaikista aikuisista (n.1,9 miljardia) oli ylipainoisia 2016. Ylipainoisista lihavia oli yli 650 miljoonaa. 340 miljoonaa lasta ja nuorta (5-19) ja 38 miljoonaa alle 5-vuotiasta oli ylipainoisia tai lihavia vuoden 2016 raportin mukaan.

Lihavuus tappaa enemmän ihmisiä kuin nälkä

Diabetesta sairastavien määrä on kasvanut 108 miljoonasta (1980) 422 miljoonaan (2014). Taudin esiintyvyys lähes tuplaantui 4,7 % > 8,5 %. Vuosien 2000 ja 2016 kuolleisuus diabetekseen kasvoi 5 %.

Diabetes aiheuttaa mm. sokeutta, munuaissairauksia ja sydän- ja verisuonitauteja. Vuonna 2016 diabetes oli globaalisti seitsemänneksi yleisin kuolinsyy.

Insuliiniresistenssin tunnistanut tri Joseph Kraft uskoi, että lähes kaikki sydän- ja verisuonitaudit johtuvat diagnosoidusta tai diagnosoimattomasta diabeteksesta.

Sydän- ja verisuonitaudit ovat ”terveelliseen” mönjään siirtymisestä huolimatta yhä maailmanlaajuisesti yleisin kuolinsyy.

Sydäntautikuolleisuus on hitaasti laskenut, mutta lasku voidaan selittää mm. tupakoinnin vähenemisellä, aiempaa paremmilla lääkkeillä ja hoitojen kehittymisellä.

Diabeetikoista suurin osa sairastuu ja kuolee sydän- ja verisuonitauteihin

Ehkä Kraft oli oikeassa? Aikuistyypin diabetes voi olla paljon laajempi ongelma kuin halutaan tunnustaa.

Diabetes ei ole vain kansanterveydellinen ongelma, vaikka se on todennäköisesti tärkein sydän- ja verisuonitaudeille altistava riskitekijä. Aikuistyypin diabetes on myös kansantaloudellinen ongelma, jonka kustannukset syövät leijonanosan terveydenhoitomenoista ja -resursseista.

Kraft on purkanut pitkän lääkärinuransa aikana hyperinsulinemiaa ja osoittanut kuinka jatkuvasti koholla oleva insuliini (hyperinsulinemia) altistaa sydän- ja verisuonitaudeille. Tämä ei voi olla yllätys, kun tiedetään, että diabetes vahingoittaa verisuonia ja on yleisin syy verenkiertohäiriöistä johtuville raajojen amputaatioille. Jatkuvasti korkea verensokeri ja insuliini vahingoittavat verisuonia ja elimiä.

Vähärasvaisia ravintosuosituksia ei voi perustella ohjeilla, jotka nojaavat auttamattomasti vanhentuneeseen dataan ja epäluotettaviin tutkimuksiin.

Kasvava kliininen näyttö kiistää opit tyydyttyneiden rasvojen haitoista ja monityydyttämättömien rasvojen eduista. Vahvistuva näyttö osoittaa, että paljon parjattu vähän hiilihydraatteja sisältävä ruokavalio on paljon mainettaan parempi. Se on tutkimusten valossa tehokas tapa hoitaa lihavuutta, metabolista oireyhtymää, aikuistyypin diabetesta ja verenpainetautia.

Ketogeeninen ruokavalio vähentää elimistön hiljaista tulehdusta, joka assosioituu lähes kaikkiin nykyisiin sairauksiin. Viimeaikainen näyttö viittaa siihen, että ketogeeninen ruokavalio voi hillitä Covid-19-tautiin liittyvää sytokiinimyrskyä. Lue tästä. Aihetta tutkitaan ja palaan siihen myös Ruokasodassa.

Enemmän monityydyttyneitä rasvoja, enemmän sydäntauteja

Ancel Keysin kokoaman aineiston olisi pitänyt herättää kriittisiä kysymyksiä jo viime vuosisadalla. Hypoteesin heikkouksia ei korjattu. Seitsemn maan tutkimus vahvisti mielikuvaa tyydyttyneiden rasvojen ja kolesterolin haitoista, vaikka tutkimuksesta johdetut päätelmät vuotavat kuin seula. Surullista kyllä, se on ravitsemussuositusten perusta.

Diet-heart-hypoteesi juntattiin ravitsemustieteen perustaksi kirsikoita poimimalla ja tutkimusaineistoa manipuloimalla.

Ranskalainen paradoksi on eurooppalainen paradoksi, joka ei oikeastaan ole paradoksi lainkaan, jos hyväksytään, ettei tyydyttyneet rasvat ole sydäntautien tärkein syy.

Ranskalaiset syövät paljon tyydyttyneitä rasvoja, mutta eivät sairastu tai kuole sydäntauteihin samassa suhteessa kuin vähemmän tyydyttyneitä rasvoja syövät. Kuinka se on mahdollista?

Ehkäpä ranskalaisten sydänterveyden perusta on punaviinin sisältämä resvetratoli?

Tehtyä virhettä on piiloteltu vuosikymmeniä. On helpompi keksiä erilaisia hassuja meriselityksiä ranskalaiselle paradoksille, kuin myöntää, että rasvojen suhteen tehtiin virhe, joka on vaikuttanut negatiivisesti satojen miljoonien ihmisten terveyteen.

Punaviini ehkäisee sydäntauteja ja syöpiä Ranskassa yhtä todennäköisesti kuin Koskenkorva ehkäisee alkoholismia Suomessa. Riittävä määrä kossua poistaa alkoholismin luonnollisen poistuman kautta. Ehkä meidän kaikkien pitäisi juoda enemän punaviiniä tai kossua ja sairastua maksakirroosiin ranskalaisten tapaan.

Resveratroli on tärkeä antioksidantti. Sydänterveydelle hyödylliset vaikutukset edellyttäisivät annostusta, jonka saa 400 viinilasillisesta. Kyllä minä kannatan punaviinin juomista, mutta ei se sydäntäni suojaa, paitsi sydänsuruilta.

On hyväksyttävä mahdollisuus, että tyydyttyneet rasvat eivät ole sydäntautien pääasiallinen syy. Jos sydäntauteja aiheuttaa jokin muu tekijä, silloin ranskalaisen paradoksin ongelma ratkeaa kuin itsestään.

Ongelmaksi jää se, että meitä on viety kuin pässiä narussa viimeiset viisikymmentä vuotta.

Onko ranskalainen paradoksi totta?

Ranskalainen paradoksi on totta, mutta se on eräänlainen tilastollinen illuusio. Laajoja populaatioita käsittelevistä tilastoista voi vetää jännittäviä korrelaatioita. Isojen väestöjen kohdalla vaikuttavia muuttujia on kuitenkin valtavasti. Jonkin havaitun ilmiön ja valitun muuttujan välille on helppoa vetää korrelaatio, mutta syy- ja seuraussuhteen osoittaminen onkin jo vaikeampaa.

Esimerkiksi margariinien kulutus korreloi avioerojen kanssa Mainen osavaltiossa. Suomessa jäätelön kulutus korreloi hukkumistapausten kanssa. Nämä ovat tosiasioita, mutta niiden välillä ei vallitse suoraa syy- ja seuraussuhdetta.

Euroopan maissa, joissa syödään eniten tyydyttyneitä rasvoja, sydäntaudit ja sydäntautikuolleisuus on vähäisintä. Vastaavasti on totta, että sydäntautien esiintyvyys ja sydäntautikuolleisuus on korkeinta maissa, joissa tyydyttyneitä rasvoja syödään vähiten. Kansallisia ja alueellisia muuttujia on paljon, eikä korrelaatiosta voi johtaa kausaliteettia.

Joissain vanhoissa seurantatutkimuksissa tyydyttyneiden rasvojen ja sydäntautien esiintyvyyden välillä on havaittu heikko korrelaatio

Vähemmän tyydyttyneitä rasvoja syöneet ihmiset ovat todennäköisesti noudattaneet muutenkin terveellisempiä elämäntapoja. Terveellisiä elämäntapoja noudattavan ihmisen efekti on hyvin tunnettu ilmiö.

Terveelliset elämäntavat ovat yleisiä muitakin terveellisiä elämäntapojan noudattavassa ihmisryhmässä. Tähän ryhmään kuuluvat liikkuvat enemmän, ovat hoikempia, sairastavat vähemmän diabetesta, tupakoivat vähemmän, juovat vähemmän alkoholia jne.

Sydänterveyttä ylläpitää yleisesti terveellisemmät elintavat. Ihminen, joka välttää tyydyttyneitä rasvoja sen vuoksi, että viranomaiset ovat kehottaneet välttämään epäterveellisiä rasvoja, välttää usein myös muita epäterveellisiksi luokiteltuja elämäntapoja, kuten tupakointia, yletöntä alkoholilla läträämistä, ylimääräistä suolaa tai sokeria jne.

Totuus on ranskalaisen paradoksin ja seurantatutkimusten välillä. Tyydyttyneet rasvat eivät ole sydäntautien merkittävin aiheuttaja. Elämäntapojen kokonaisuus vaikuttaa sairastumisriskiin enemmän, kuin yksittäinen muuttuja, kuten tyydyttynyt rasva.

 Ruokavalion ja muiden elämäntapojen lisäksi terveyteen vaikuttaa geeneistä ja ympäristöstä alkaen suuri määrä tunnettuja ja tuntemattomia muuttujia, joiden kontrollointi tutkimuksissa on hankalaa.

Oheinen kaavio, jonka julkaisi British Journal of Nutrition, perustuu Maailman terveysjärjestön (WHO) ja YK:n elintarvike- ja maatalousjärjestön (FAO) tilastoihin tyydyttyneiden rasvojen keskimääräisestä saannista 41 Euroopan maassa vuonna 1998, sekä ikään mukautetusta riskistä kuolla sydänsairauksiin. Se kertoo sen, mitä kysyin tekstin aluksi.

• Ranskassa syödään enemmän tyydyttyneitä rasvoja, kuin missään muussa Euroopan maassa, mutta ranskalaisilla esiintyy vähiten sydäntauteja Euroopassa.
• Ranskalaisten jälkeen sveitsiläiset syövät toiseksi eniten tyydyttyneitä rasvoja. Vastaavasti sveitsiläisten sydäntautikuolleisuus on toiseksi matalin Euroopassa.
• Euroopan maissa, joissa syödään eniten tyydyttyneitä rasvoja, sydäntautien ja sydäntautikuolleisuuden esiintyvyys on alhaisinta.
• Vähiten tyydyttyneitä rasvoja ja eniten monityydyttämättömiä rasvoja kuluttavissa maissa, kuten Georgiassa ja Moldovassa, sydäntautikuolleisuus on yleisintä Euroopassa.

Vähemmän tyydyttynyttä rasvaa, enemmän sydäntauteja

Euroopassa vähiten tyydyttyneitä rasvoja ja eniten monityydyttämättömiä rasvoja kuluttavissa maissa, kuten Georgiassa ja Moldovassa, sydäntautikuolleisuus on yleisintä.

Tämä ei tietenkään todista, että tyydyttynyt rasva suojaisi sydänsairauksilta.

Tämä havainto nostaa esiin aiheellisen kysyyksen: Jos tyydyttyneiden rasvojen kulutus assosioituu suurempaan sydäntautikuolleisuuteen, kuten viranomaiset väittävät, miksi niissä maissa, joissa tyydyttyneitä rasvoja syödään eniten, sydäntautikuolleisuus on todellisuudessa harvinaisempaa, kuin maissa, jossa tyydyttyneitä rasvoja syödään vähiten?

Ovatko tyydyttyneet rasvat sittenkin haitallisia?

Paleoruokavalion johtava teoreetikko, Loren Cordain arvioi, että varhaisten metsästäjä-keräilijöiden energiansaannista 15 % oli peräisin tyydyttyneistä rasvoista. Jos se on totta, kehomme on hyvin adaptoitunut käyttämään tyydyttyneistä rasvoista saatavaa energiaa.

Ihminen voi Cordainin hypoteesin mukaan syödä yli kaksi kertaa enemmän tyydyttyneitä rasvoja, kuin mitä Yhdysvalloissa suositellaan. Ranskassa ja Sveitsissä ihmisten energiansaannista jo noin 15 % saadaan tyydyttyneistä rasvoista, mikä tukee Cordainin näkemystä.

Onko raskalaisten ja sveitsiläisten parempi sydänterveys vain ilahduttava sattuma, vai voisiko se liittyä tyydyttyneisiin rasvoihin?

Savua ja peilejä

Ravitsemustieteessä käytetään paljon savua ja peilejä. Tilastollisten silmänkääntötemppujen soveltaminen taloudellisten ja poliittisten päämäärien saavuttamiseksi on yleistä.

Joskus iltapäivälehtien ravitsemusta käsittelevät jutut ovat yhtä epätieteellisiä, kuin astrologiset väittämät, joiden mukaan ravuilla on erityinen alttius suolistotaudeille, koska kuun merkeissä syntyneet ravut stressaavat muita tähtimerkkejä enemmän.

Kritiikkiä kovista rasvoista

Rasvojen merkitystä ateroskeloosin patogeneesissä on tutkittu siitä alkaen, kun Anitschkow kidutti kaneja monilla mielikuvituksellisilla menetelmillä. Hänen tutkimuksensa osoittivat, että kolesteroli ja tyydyttyneet rasvat aiheuttavat kanien valtimoissa ateroskleroosiin viittaavia muutoksia.

Kriittinen pilkunnussija voisi kysyä: pitäisikö tämän yllättää? Tyydyttyneet eläinrasvat ja kolesteroli eivät ole kanien luontaista ravintoa. Kanin aineenvaihdunnalta puuttuu keinot hyödyntää eläinrasvoja ja kolesterolia.Ihmisen aineenvaihdunta sen sijaan osaa hyödyntää kovia eläinrasvoja ja kolesterolia.

Seerumin kohonneen kolesterolin ja sepelvaltimotaudin suhde on vuosikymmenten aikana vakiintunut tieteelliseksi paradigmaksi, mutta ruokavalion rooli sepelvaltimotaudin ehkäisyssä ja hoidossa on edelleen epäselvä ja kiistelty aihe.

Mann kirjoitti vuonna 1977: ”Vuosikymmenen jatkunut kiista ruokavalion yhteydestä sydäntauteihin on johtanut kaaokseen”. E.H. Ahrens, Jr., joka oli yksi diet-heart-hypoteesin alullepanijoista, totesi vuonna 1985, että vielä ei ole osoitettu ruokavalion muuttamisen ehkäisevän sepelvaltimotautia.

Ancel Keysin 1950-luvulla tekemät tutkimukset keskittyivät tyydyttyneitä rasvoja sisältäviin ruokavalioihin.

1960-luvulla senaattori George McGovern johti senaatin molempien puolueiden komiteaa, joka yhdessä Yhdysvaltain maatalousministeriön (USDA) kanssa päätyi suosittelemaan Ancel Keysin mallin mukaista ruokavaliota, jossa kovat rasvat korvataan monityydyttämättömillä kasvirasvoilla.

Väestötasolla ravitsemuksen ohjaaminen vähärasvaiseen, ja erityisesti vähän kovia rasvoja sisältävään suuntaan alkoi toden teolla, kun Kansallisen terveysjärjestön (NIH) rahoittamien Lipiditutkimusklinikoiden sepelvaltimotaudin ennaltaehkäisyyn tähtäävä ohjelma (LRC-CPPT) valmistui.

Silmänkääntötemppuja

LRC-CPPT osoitti, että kolestyramiini, jota annettiin koehenkilöille noin seitsemän vuoden ajan, laski seerumin kolesterolia 10% ja sepelvaltimotautikuolleisuutta 24%. Tämä oli tilastollisesti merkittävä tulos.

Absoluuttinen sepelvaltimotaudin väheneminen oli selvästi maltillisempi ja lumelääkettä saavassa ryhmässä tulokset olivat jopa hieman paremmat: sepelvaltimotaudin esiintyvyys laski 2 % lumelääkettä saaneessa, ja 1,6 % kolestyramiinia saaneessa kohortissa.

Tämän tutkimuksen perusteella LRC-CPPT-tutkijat päättelivät kuitenkin, että seerumin kolesterolin laskeminen oli merkittävä tekijä sydäntautien ehkäisyssä ja hoidossa. Tämä päätös vahvistettiin, kun statiinikokeissa seerumin kolesterolia onnistuttiin laskemaan 30% – 35%.

Tämä antoi vahvaa näyttöä siitä, että seerumin kolesterolin laskeminen vaikuttaa positiivisesti sydäntautien ennusteeseen.

Nykyään toisaalta tunnustetaan, että osa statiinien hyödyistä voi johtua mekanismeista, jotka eivät liity rasva-aineenvaihduntaan ja kolesteroliin.

LCR-CPPT oli lääketutkimus. Se ei tutkinut ruokavalion vaikutuksia terveyteen.

LRC-CPPT:n tutkijat, NIH, kansallinen kolesterolikoulutusohjelma (NCEP) ja Amerikan sydänliitto (AHA) tekivät tulosten pohjalta uskoon perustuvan hypoteesin:

Jos seerumin kolesterolin lasku lääkkeillä on tehokas tapa ehkäistä sydäntauteja, silloin ravinnosta saatavan rasvan ja kolesterolin saannin vähentäminen laskee seerumin kolesterolia ja vaikuttaa myönteisesti sydän- ja verisuoniterveyteen.

Tämä oli tutkijoiden valistunut arvaus. Vain arvaus. Päätelmä ei perustunut kliiniseen näyttöön ruokavalion sisältämien rasvojen vaikutuksista sydänterveyteen.

Päätelmää seurasi eräs Yhdysvaltojen laajimmista PR-kampanjoista. Tutkijoiden ja viranomaisten oli vakuutettava ammattilaiset, lääkärit, organisaatiot ja kansalaiset siitä, että ravinnon sisältämän rasvan vähentäminen on tehokkain tapa ehkäistä sydän- ja verisuonitauteja.

Elintarviketeollisuus liittyi terveysjärjestöjen (NIH, NCEP, AHA), maatalousministeriön (USDA) ja lukemattomien lääketieteellisten järjestöjen kanssa edistämään tätä konseptia.

Lyhyessä ajassa marketit täyttyivät sydänterveellisistä vähärasvaisista tuotteista, joissa kovat eläinrasvat oli korvattu pehmeillä monityydyttämättömillä kasvirasvoilla ja sokerilla.

Viesti oli selvä: vähärasvaisten ruokien syöminen on turvallista

Valitettavasti 1980-luvun ihminen ei ymmärtänyt, että vähärasvaisissa tuotteissa rasvat korvattiin sokereilla. Rasvojen saannin väheneminen johti hiilihydraattien saannin kasvuun.

Mozaffarianin vuoden 2010 meta-analyysin eräs avainhuomioista oli, että tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättömillä rasvoilla saattaa pitkällä aikavälillä suojata sydänterveyttä, mutta vastaavaa vaikutusta ei ole, jos tyydyttyneet rasvat korvataan hiilihydraateilla. Ja juuri näin tehtiin iloisella 1980-luvulla.

Valitettavasti tämä ei ollut ainoa ongelma. Prosessoitujen öljyjen, margariinien ja lähes kaikkien rasvaa sisältävien elintarvikkeiden mukana tuli transrasvoja, jotka ihan aikuisten oikeasti ovat helvetin haitallisia terveydelle.

”I hope that when you have read this book I shall have convinced you that sugar is really dangerous.” – John Yudkin (Pure, White and Deadly)

Lääketieteellisestä kirjallisuudesta löytyi varoituksia, mutta ne jätettiin suurelta osin huomiotta. John Yudkin kamppaili 1970-luvulla Keysin hypoteesia vastaan ja varoitti sokereiden vaaroista mm. kirjassa Pure, White and Deadly (1972). Yudkin oli oikeassa ja hänen pelkonsa toteutuivat valitettavan tarkasti. Yudkinin varoitukset kaikuivat kuitenkin kuuroille korville.

Rosenman totesi laaja-alaisessa katsauksessa, että ruokavalio ei juurikaan vaikuta seerumin kolesteroliin. Hän mainitsi myös ristiriitaiset uskomukset ruokavalion kausaalisesta roolista sydäntautien patogeneesissä.

”Hu et al.wrote that replacing saturated and trans-unsaturated fats with unhydrogenated mono-unsaturated and poly-unsaturated fats was more effective in preventing CAD in women than in reducing overall fat intake. They noted that low-fat–high-carbohydrate (LF-HCarb) diets were widely recommended to reduce the risk of CAD by reducing low-density lipoprotein (LDL) by limiting dietary fat. However, because of its high-Carb content, LF-HCarb diets also decrease high-density lipoprotein (HDL) and increase triglycerides, well-established independent risk factors for coronary disease.”

Yancey et al. kirjoitti: ”Tiedot parhaasta ruokavaliosta sydäntautien ehkäisemiseksi ovat puutteellisia, epätieteellisiä ja usein ristiriitaisia.”
Elämäntapoihin liittyvät epidemiat (lihavuus, tyypin II diabetes ja metabolinen oireyhtymä) ovat vähän rasvaa ja runsaasti hiilihydraatteja sisältävän LFHC-ruokavalion väistämätön seuraus.

Yudkin varoitteli tämänkaltaisesta kehityksestä jo 1970-luvulla. Monista varoituksista, kliinisestä näytöstä ja lihavuus- yms. epidemioista piittaamatta lääketieteelliset organisaatiot ja viranomaiset jatkavat aggressiivista kampanjaa vähärasvaisen elämäntavan edistämiseksi.

Välillä minusta tuntuu siltä, kuin järkevät ihmiset olisivat itsesuggestion avulla hypnotisoineet itsensä uskomaan täysin absurdeja väitteitä.

Covid-19 pandemian rinnalla yhteiskunnan rajallisia resursseja syövät lihavuuteen, aikuistyypin diabetekseen, suolistosairauksiin ja kardiometabolisiin sairauksiin liittyvät pandemiat. Niiden taloudellista rasitetta yhteiskunnille voi vain arvailla.

Yhdysvalloissa lähestytään tilannetta, jossa kaikilla kuolevilla on diabetes. Tämä ei tarkoita, että kaikki kuolevat diabetekseen, mutta se kertoo kuinka nopeasti tauti on yleistynyt. Se kertoo, että pian kaikki amerikkalaiset sairastuvat diabetekseen. Se on aivan sairasta!

Samaan aikaan Yhdysvalloissa tiedostetaan, että lihavuuden ja diabeteksen hoitoon ei pian riitä resursseja.

Ei siis ole lainkaan yllättävää, että miljoonat lihavuuden ja kardiometabolisten sairauksien kanssa kamppailevat ihmiset ovat löytäneet avun ketogeenisistä ruokavalioista, jotka kääntävät viralliset suositukset ylösalaisin ja nurinkurin. Jatkan tätä anarkistista ruokasotaa pian. Siihen asti hyvää syksyä. Pysykää terveinä!

https://www.researchgate.net/publication/322861096_The_Diet-Heart_Hypothesis_Changing_Perspectives

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109703016310

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2950931/

https://www.nutritioncoalition.us/there-is-concern-about-the-dietary-guidelines

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK190354/

https://www.repository.cam.ac.uk/bitstream/handle/1810/247312/Chowdhury_et_al-2014-Annals_of_Internal_Medicine.pdf?sequence=1

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526025/