Jatkan anarkistista tutustumista ravinnon ympärillä käytävään ruokasotaan. Artikkelisarjan ensimmäisessä osassa pohjustin näkemystä, jonka mukaan ravintoon liittyviä väestötason ravintosuosituksia pitäisi kriittisesti uudelleenarvioida.

Jatkan kiukuttelua referoimalla LessLikely-sivustolla julkaistun kriittisen analyysin paljon siteeratusta Mozaffarianin meta-analyysistä.

Laajat ravitsemustutkimukset antavat ristiriitaisia tuloksia eri ravintoaineiden terveysvaikutuksista. Vallitsevat ravitsemussuositukset eivät hillitse maailmanlaajuista elämäntapasairauksien epidemiaa. Vaikuttaa pikemminkin siltä, että vallitsevat ravitsemussuositukset ylläpitävät ja lisäävät kardiometabolisten sairauksien riskiä.

Epidemiologisissa tutkimuksissa yksittäisten ravinteiden erottaminen ravintokokonaisuudesta ei anna kovin luotettavaa kuvaa ravintoaineen merkityksestä ihmisen terveydelle.

Ravinteet vaikuttavat elimistössä usein yhdessä. Riskienhallinnan kannalta kokonaisuuksilla on suurempi merkitys kuin yksittäisillä ravinteilla. Mikro- ja makroravinteet vaikuttavat keskenään eri tavoin. Esimerkiksi

• C-vitamiini hidastaa lihan sisältämän raudan imeytymistä
• Tyydyttyneen rasvan korvaaminen monityydyttämättömillä rasvoilla voi suojata sydänterveyttä, mutta vastaava hyöty ei toteudu, jos tyydyttyneet rasvat korvaa hiilihydraateilla
• Fruktoosin ja glukoosin aineenvaihdunta eroaa toisistaan kuin yö ja päivä
• Kaikki kalorit eivät ole elimistölle samanarvoisia (vrt. etanoli*)
• Hiilihydraattien ja rasvan yhteisvaikutus on se, että solut käyttävät energiaksi ensin glukoosia ja varastoivat rasvaa. Solut eivät voi hapettaa samaan aikaan glukoosia ja rasvahappoja

*Etanoli ei tiettävästi varastoidu läskinä, vaikka etanoli (7 kcal/g) on melkein yhtä energiatiheää kuin rasva (9 kcal/g). Maksa priorisoi etanolin aineenvaihdunnan ennen kuin keho alkaa prosessoida muita ravintoaineita. Maksa polttaa alkoholin ennen kuin aineenvaihdunta ryhtyy polttamaan tai varastoimaan muita ravinteita.

Entä jos aineenvaihdunta prosessoi energianlähteet myrkyllisyysjärjestyksessä: ensin etanolin, sitten glukoosin ja lopuksi rasvan?

Sellainenkin näkemys on esitetty. Kyse on mielipiteestä, mutta sen taustalla on järkevä ajatusketju. Alkoholin aineenvaihduntatuotteena on mm. karsinogeenisiä aldehydejä. Veren korkea sokeripitoisuus altistaa verisuoni- ja elinvaurioille sekä tyypin 2 diabetekselle.

Lähes koko nykyihmisen 200 000-vuotisen historian ajan eläinrasva oli ihmisen tärkein energianlähde.

Hiilihydraattien merkitys energianlähteenä lisääntyi vasta maanviljelyn kehittymisen ja kaupungistumisen jälkeen noin 10 000 vuotta sitten. Viime vuosisadalla hiilihydraattien osuus päivittäisestä energiansaannista kasvoi nopeasti ja lisättyjen sokereiden saanti moninkertastui.

Syömämme ravinto on muuttunut enemmän ja nopeammin kuin ihmisen fysiologia ja aineenvaihdunta.

Kriittinen analyysi Mozaffarianin meta-analyysistä

Viittasin juttusarjan ensimmäisessä osassa Suomalaiseen mielisairaalatutkimukseen. Se on eräs vahvimmista tyydyttyneiden rasvojen ja kolesterolin haittoja puoltavista tutkimuksista.

Suomalainen mielisairaalatutkimus saa toimia aasisiltana LessLikely-sivustolla julkaistulle analyysille, jota referoimalla jatkan kriittistä syventymistä ravitsemuksen taustoihin.

Suomalaisessa mielisairaalatutkimuksessa (1959-1971) verrattiin ravinnon sisältämien rasvojen vaikutuksia kahdella potilasryhmällä, joista toisessa tyydyttyneiden rasvojen saantia ei rajoitettu, ja toisessa tyydyttyneet rasvat korvattiin monityydyttämättömillä rasvoilla.

Kahdessa Helsingin lähellä sijaitsevassa mielisairaalassa tehtiin valvottu interventiotutkimus, jonka tarkoituksena oli testata hypoteesia, jonka mukaan sepelvaltimotautien (CHD) ilmaantuvuutta voidaan vähentää käyttämällä seerumin kolesterolia alentavaa (SCL) ruokavaliota.

Koehenkilöt olivat sairaalahoidossa olevia mielenterveyspotilaita. Toisessa sairaalassa potilaat noudattivat vain vähän tyydyttyneitä rasvoja, kolesterolia, sekä suhteellisen runsaasti tyydyttymättömiä rasvoja sisältävää SCL-ruokavaliota.

Toisen sairaalan potilaat olivat normaalia sairaalaruokaa saava kontrolliryhmä. Kokeen ensimmäinen vaihe kesti kuusi vuotta. Sen jälkeen seurantaryhmien noudattamat ruokavaliot vaihdettiin ja koetta jatketiin toiset kuusi vuotta.

Suomalaisessa mielisairaalatutkimuksessa seurattiin miehiä ja naisia, mutta naisia käsitellään saman tutkimusryhmän laatimassa erillisessä tutkimuskatsauksessa.

Kahden suomalaisen mielisairaalatutkimuksen, (jotka ovat vain yksi tutkimus, josta laadittiin erilliset raportit miesten ja naisten tuloksista) kokonaisotanta oli 818 potilasta.

Tutkimusmenetelmät: Mitä meta-analyysillä tarkoitetaan (Wikipedia)

Haluan kirjoittaessani oppia jotain uutta, joten selvitän teksteissä iteellisiä menetelmiä ja käsitteitä, joista voi myöhemmin olla apua.

Tutkimusmenetelmät kuuluvat yleissivistykseen, mutta niiden ymmärtäminen ei ole itsestäänselvää. Minä käyn tätä kirjoittaessani läpi yleisimpiä tutkimusmenetelmiä ja niiden tulosten tulkitsemista.

Meta-analyysi on tilastollinen menetelmä, jolla pyritään johtamaan kvantitatiivisia päätelmiä yhdistelemällä systemaattisesti aiempia yksittäisiä tutkimuksia. Tarkoituksena on koota tutkimusten synteesi, joka antaa tutkittavasta kysymyksestä vahvempaa näyttöä kuin yksittäiset tutkimukset.

Meta-analyysiin valittavat tutkimukset voivat olla johtopäätöksiltään ristiriitaisia.

Meta-analyysin tarkoitus on yhdistää aihetta käsittelevät tutkimukset tilastollisesti, jolloin voidaan tehdä luotettavampia johtopäätöksiä. Tilastollista lähestymistapaa sovelletaan useiden aikaisempien tulosten yhdistämiseen. Käytännössä meta-analyysi kokoaa painotetun keskiarvon useista tutkimuksista.

Lähestymistavan hyötyjä:

• Tulokset ovat yleistettävissä laajempaan tilastolliseen populaatioon
• Tulosten tarkkuus paranee kun käytettävissä on enemmän dataa
• Aikaisempien tutkimusten erot voidaan kvantifioida ja analysoida.
• Hypoteesien testaus voidaan tehdä aikaisemmista tutkimuksista muodostetuille yhteisestimaateille
• Julkaisuharhan olemassaoloa voidaan arvioida

Meta-analyysia kritisoidaan yleensä seuraavista puutteista:

• menetelmä ei pyri kontrolloimaan aikaisempien tutkimusten harhaa: jos huonosti toteutetuista tutkimuksista tehdään meta-analyysi, meta-analyysikin on huono.
• julkaisuharha. Tutkijoille ei ole insentiivia (kannustinta/motivaatiota) julkaista tuloksia, jotka eivät ole mielekkäitä. Tutkimukset, joita ei julkaista eivät päädy meta-anayyseihin, mikä heikentää meta-analyyseja.
• tavoite-harha. Meta-analyysiin poimitaan vain sellaisia tutkimuksia, jotka sopivat tutkijan omiin tavoitteisiin.

Cochrane-verkosto käyttää oppaassaan Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions seuraavaa vaiheistusta meta-analyysiin pohjautuvan systemaattisen kirjallisuuskatsauksen luomisessa:

1. Tutkimusongelman muodostaminen ja meta-analysoitavien tutkimusten valintakriteerin määrittäminen
2. Tutkimuskirjallisuuteen tutustuminen
3. Tutkimusten valinta ja datan kerääminen valituista tutkimuksista
4. Valittujen tutkimusten harhan riskiarviointi
5. Datan analysointi ja varsinaisten meta-analyysiestimointien suorittaminen
   1. Yhdistettyjen estimaattien laskenta
   2. Tutkimusten heterogeenisuuden mallintaminen
   3. Sensitiivisyysanalyysi
6. Raportointiharhojen käsittely
7. Tulosten esittely ja yhteenveto
8. Johtopäätökset

Meta-analyysin havaintoja voidaan esittää esimerkiksi forest plot -diagrammilla, joka on tapa visualisoida meta-analyysin tilastollista synteesiä.

Yleensä forest ploteissa on kaksi saraketta. Vasemmanpuoleisessa sarakkeessa esitetään tutkimusten nimet aikajärjestyksessä. Oikeanpuoleisessa sarakkeessa esitetään yksittäisten tutkimusten tulokset. Yksittäisen tutkimuksen tuloksessa on kaksi komponenttia:

• Jana, joka kuvaa tutkimuksen luottamusväliä
• Neliö, jonka sijainti kuvaa yksittäisen tutkimuksen keskimääräistä vaikutusta. Neliön koko kuvaa yksittäisen tutkimuksen painoarvoa yhdistetyssä meta-analyysissä.

Kuvaajan alaosassa oleva timantti kuvaa yhdistettyjä tuloksia. Sen pystydiagonaalin sijainti kuvaa yhdistettyä keskimääräistä vaikutusta ja neliön leveys tutkimusten yhdistettyä luottamusväliä. Keskimääräistä vaikutus piirretään yleensä myös katkoviivalla, jotta sitä voi vertailla yksittäisiin tutkimuksiin.

Kuvaajaan merkitään yhtenäisellä pystyviivalla tilanne, jossa vaikutusta ei ole. Jos timatti on tämän viivan päällä, voidaan todeta että vaikutusta ei ole havaittavissa kyseisellä luottamusvälillä.

Funnel plot-kuvaajaa käytetään meta-analyyseissä harhan ja systemaattisen heterogeenisuuden tarkasteluun. Hajontakuviolla piirretään yksittäisten tutkimusten vaikutus vaaka-akselille ja tutkimuksen koko pystyakselille. Pystysuoralla katkoviivalla merkitään meta-analyysin yhdistettyä keskimääräistä vaikutusta.

”Hyvin käyttäytyvässä” funnel plotissa tuloksena on tasasivuinen kolmio. Tämä johtuu siitää, että isokokoisten tutkimusten tulisi olla lähempänä yhdistettyä vaikutusta kuin pienikokoisten. Pyramidin vinous tai huipukkuuden puute taas implikoivat mahdollisista ongelmista. Tutkimuksen koon mittana voidaan käyttää esim. vaikutuksen keskihajontaa tai otoksen kokoa.

LessLikely: Mozaffarianin meta-analyysin kritiikki

Kokoan Ruokasotaan kriittisiä havaintoja ravitsemuksesta ja terveydestä. Perustelen kantani tutkitulla tiedolla ja luotettavilla lähteillä. Opiskelen samalla ravitsemukseen liittyviä ilmiöitä ja tutkimusmenetelmiä.

Hämmentävissä ruokajutuissa tutustu vallitseviin suosituksiin kriittisesti suhtautuviinravitsemusoppeihin

Erilaiset meta-analyysit antavat erilaisia tuloksia monityydyttämättömien ja tyydyttyneiden rasvojen terveysvaikutuksista. Siri-Tarinon ja Chowdhuryn meta-analyysit eivät löytäneet yhteyttä tyydyttyneiden rasvojen ja sydäntautien väliltä. Sen sijaan Mozaffarianin tutkimus osoitti, että monityydyttämättömät rasvat laskevat sydäntautien riskiä. Tilastollisia tutkimuksia kriittisesti tulkitseva LessLikely havaitsi Mozaffarianin meta-analyysissä virheen, joka vähentää meta-analyysin luotettavuutta.

”Current evidence does not clearly support cardiovascular guidelines that encourage high consumption of polyunsaturated fatty acids and low consumption of total saturated fats.” – Chowdhury

Sydän- ja verisuonitautitapahtumien osalta Suomalaisen mielisairaalatutkimuksen painoarvo on varsin merkittävä useita tutkimuksia käsittävissä meta-analyyseissä. Tämä selviää mm. Mozaffarianin & Wallacen meta-analyysistä (2010), joka on yksi tieteellisissä lähteissä eniten siteeratuista tämän aihepiirin meta-analyyseistä.

Mozaffarianin metaanalyysin tutkimusten sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerejä kuvatan suurin piirtein näin:

Etsimme tutkimukseen kaikkia kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia (RCT), jotka satunnaistivat aikuisten monityydyttämättömien omega6-rasvojen saannin vähintään vuodeksi ilman muita kontrollitoimia (tupakointi, verenpaine, muut ruokavalion toimenpiteet tms.).

Mozaffarianin meta-analyysiin kelpasivat vain satunnaistetut vähintään vuoden mittaiset tutkimukset. Lisäksi meta-analyysi poissulki ei-satunnaistetut tutkimukset ja seurantatutkimukset.

Seuraavassa Mozaffarianin meta-analyysin sisältämien tutkimusten lista. Huomioi suomalaisten tutkimusten tutkimussuunnitelma.

Millaisia tutkimuksen tulokset olivat?

Vuoden 2010 meta-analyysissä havaittiin, että ruokavalion tyydyttyneiden rasvojen (SFA) korvaaminen monityydyttämättömillä rasvoilla (PUFA) laskee tilastollisesti merkittävällä tavalla sydän- ja verisuonitautitapahtumia.

19%:n lasku sydäntautitapahtumissa on sen verran merkittävä, että tulosta ei voi sivuuttaa. Luottamusväli (CI) kallistuu kohti luotettavaa.

Sydänterveyden kannalta tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättömillä rasvoilla vaikuttaa siis lupaavalta ruokavaliointerventiolta. Tämän vuoksi Mozaffarianin meta-analyysiin viitataan ahkerasti. Metaanalyysiin sisältyvien tutkimusten laatu oli heikko tai kohtalainen.

“Many of the trials had design limitations, such as single-blinding, inclusion of electrocardiographically defined clinical endpoints, or open enrollment. All trials utilized blinded endpoint assessment. Quality scores were in the modest range and relatively homogeneous: all trials had quality scores of either 2 or 3.”

Mikä sitten meni metsään?

Suurin ongelma Mozaffarianin meta-analyysissä on se, että kahta kvantitatiiviseen analyysiin sisältyvää suomalaista tutkimusta ei ole satunnaistettu. Tutkijat tekivät sisällyttämisperusteillaan selväksi, että he halusivat sisällyttää meta-analyysiin vain satunnaistettuja tutkimuksia. Mitä se tarkoittaa?

Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (Randomized Controlled Trial, RCT)

Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus on terveyttä selvittävien interventiotutkimusten laadullisesti paras ja luotettavin tutkimusasetelma.

Satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen perusidea on, että verrataan interventioryhmää ja kontrolliryhmää keskenään. Kontrolliryhmän avulla ruokavalioon tehtävien muutosten, lääkityksen tai muiden interventioiden vaikutuksista voidaan tehdä päätelmiä intervention vaikutuksista.

Kontrolliryhmän lisäksi tärkeää on satunnaistaminen (randomointi). RCT-asetelmassa koehenkilöt jaetaan kahteen tai useampaan ryhmään niin, että tutkija ei itse vaikuta millään tavoin ryhmäjakoon, vaan se tapahtuu satunnaisesti, arpomalla. Tämä takaa sen, että tuloksiin (tutkittavan intervention lisäksi) mahdollisesti vaikuttavat tekijät jakautuvat ryhmien välillä satunnaisesti.

Ihannetapauksessa toteutetaan koe lisäksi sokkoutettuna, jolloin tutkimukseen osallistuja ja tutkimushenkilökunta eivät tiedä kuuluuko osallistuja interventio- vai kontrolliryhmään, lääketutkimuksien ulkopuolella tämä tosin on usein vaikeaa tai mahdotonta toteuttaa.

Edes RCT ole täysin aukoton tutkimusasetelma. Julkaistujen tutkimusten metodien sekä tulosten raportoinnissa havaitaan usein puutteita (Montgomery, 2018). RCT-asetelmaan voi liittyä myös eettisiä haasteita.

Satunnaistetulla kontrolloidulla tutkimuksella on kuitenkin vahva asema tutkimusmenetelmien joukossa.

Kaksi suomalaista mielensairaalatutkimusta merkittiin ryvästetyksi (cluster) satunnaistetuksi tutkimukseksi”. Kun tämä meta-analyysi julkaistiin, monet tutkijat suhtautuivat kriittisesti siihen, että ryvästetty satunnaistettu tutkimus oli merkitty satunnaistetuksi tutkimukseksi, etenkin kun ryhmiä oli vain kaksi (kahden sairaalan potilaat).

Tämä on pätevä ja perusteltu kritiikki, koska ryvästetty satunnaistettu tutkimus, jossa on vain yksi klusteri ehtoa kohden, ei kelpaa ryhmien välisiin tilastollisiin vertailuihin. Brown ym., 2015 selittävät tässä kattavassa artikkelissa,

LessLikely korjasi tutkimusasetelman virheen

Mitä tuloksille tapahtuu, kun virhe korjataan poistamalla meta-analyysistä kaksi tutkimussuunnitelman kannalta epäkelpoa tutkimusta?

Kuten havaitaan, analyysin uudelleentarkastelu suomalaisten tutkimusten poistamisen jälkeen johtaa siihen, että intervention vaikutuksen koko supistuu 19%:n alenemisesta 13%:n pienenemiseen (RR: 0,87, 95% CI 0,76 – 1,00). Tuo on suuri ero!

Suomalaisten mielisairaalatutkimusten poistamisen jälkeen Mozaffarianin meta-analyysin tulokset eivät ole enää tilastollisesti merkittäviä.

Tilastofilosofiasta riippumatta tämä on merkittävä objektiivinen virhe. Kahden tutkimusaineistolle määriteltyihin kriteereihin sopimattoman tutkimuksen merkitseminen sisällyttämiskriteerien mukaisiksi oli virhe.

Tämän virheen korjaaminen johtaa tulosten tilastollisesti merkittävään muutokseen. Mozaffarianin meta-analyysia ei ole korjattu, vaikka virheestä on tekijöille tiedotettu.

Monet, jotka lukevat artikkelin tai lainaavat sitä, eivät tiedä, että yhteenvetovaikutukset ovat virheelliset ja että joitain analyysiin liittyviä tutkimuksia ei pitäisi olla mukana meta-analyysissä!

On tärkeää korostaa, että tämän tutkimuksen virheiden korjaaminen ei johda täysin erilaisiin johtopäätöksiin.

Vaikka vaikutus ei ole enää tilastollisesti merkitsevä, vaikutus on silti olemassa vaikutuksen koon ja luottamusvälien kattavuuden perusteella.

Systematic reviews by other groups including Cochrane did not include the Finnish studies in their meta-analyses because the authors didn’t believe that a “cluster randomized trial” with so few clusters (2) met the inclusion criteria for a randomized trial (also worth remembering, that there is no indication in any of the papers that this was even cluster randomized!). Some of these systematic reviews that exclude the Finnish studies still find a benefit to replacing saturated fats in the diet with polyunsaturated fats.

Assosiaatio monityydyttämättömien rasvojen ja paremman sydänterveyden välillä on puutteellisesti osoitettu. Steven Hamleyn meta-analyysi ei pystynyt osoittamaan sydän- ja verisuonitautien vähenemistä, jos tyydyttyneet rasvat korvatiin monityydyttämättömillä rasvoilla.

Conclusion: Available evidence from adequately controlled randomised controlled trials suggest replacing SFA with mostly n-6 PUFA is unlikely to reduce CHD events, CHD mortality or total mortality. The suggestion of benefits reported in earlier meta-analyses is due to the inclusion of inadequately controlled trials. These findings have implications for current dietary recommendations.

Rasvojen vaikutuksista sydän- ja verisuoniterveydelle vallitsee yhä valtavasti erimielisyyksiä. Tieteellinen näyttö ei ole lainkaan selvä. Tutkimukset eivät osoita, että tyydyttyneet rasvat kasvattaisivat sydän- ja verisuonitautien riskejä, tai että tyydyttyneiden rasvojen korvaaminen monityydyttämättöukkö rasvoilla laskisi sydäntautien riskiä.

Mozaffarianin meta-analyysi teki merkittävän virheen. Se on ongelma, vaikka sen yleiset päätelmät eivät muuttuisi korjauksen jälkeen. Ongelma on olemassa, koska:

• Kaksi merkittävää tutkimusta luokiteltiin väärin
• Tutkimukset eivät täyttäneet tutkimukselle asetettuja kriteerejä, mutta niitä käytettiin analyysissä
• Tutkimusten hyväksyminen analyysiin johti merkittävästi erilaiseen lopputulokseen
• Tutkimusta siteerataan muissa tutkimuksissa ja sillä perustellaan vallitsevia rasvasuosituksia

Mozaffarianin meta-analyysia lainataan muissa tutkimuksissa jatkuvasti. Sen katsotaan tukevan ja perustelevan vallitsevia oppeja tyydyttyneiden rasvojen terveyshaitoista ja monityydyttämättömien rasvojen terveyshyödyistä. Näin ei ole. Mozaffarianin tutkimuksen korjatun analyysin tulokset eivät ole tilastollisesti merkittäviä, tai tue vallitsevia ravintosuosituksia.