Kliinisten tieteiden laitos, College of Medicine, immuno-onkologinen ryhmä, Sharjahin lääketieteellisen tutkimuksen instituutti (SIMR), Sharjahin yliopisto, Sharjah, United Arab Emirates

28. tammikuuta 2019 / Tarkistettu: 13. helmikuuta 2019 / Hyväksytty: 28. helmikuuta 2019 / Julkaistu: 5. maaliskuuta 2019

Tiivistelmä

Multippeliskleroosi on nuorten aikuisten yleisin neurologinen sairaus. Se aiheuttaa sairastuneen ja tämän läheisten elämään sosiaalisia, terveydellisiä ja taloudellisia haasteita. MS-tauti lisää sosiaali- ja terveyspalvelujen taloudellista taakkaa. Mikä multippeliskleroosin aiheuttaa?

MS-taudin syistä on esitetty monenlaisia väittämiä. Osa väitteistä on hyvin perusteltuja. Sen sijaan eräät MS-taudin syistä esitetyt hypoteesit sotkevat korrelaation ja kausaation keskenään.

Multippeliskleroosi on osoittautunut lääketieteellisesti vaikeaksi ongelmaksi. Kyseessä on oireiltaan ja patologialtaan monimutkainen ja monitekijäinen sairaus. Tautiin vaikuttavia geenimuunnoksia tunnetaan toista sataa. Näiden geenimuutosten erilaiset variantit vaikuttavat eri tavoin eri potilaisiin. Osalla sairastuneista tauti etenee aggressiivisesti ja nopeasti, kun taas toiset voivat elää lähes oireettomasti vuosikymmeniä.

Kaikille MS-tautia sairastaville potilaille sopivaa farmakologista hoitoa on vaikea kehittää, koska tautiin liittyy valtavasti geneettisiä, epigeneettisiä ja ekologisia muuttujia. Multippeliskleroosiin sairastuminen on surullisten sattumusten sarja.

Yritykset ymmärtää MS-taudin etiopatologiaa eivät ole löytäneet vedenpitävää vastausta peruskysymykseen: Mikä MS-taudin aiheuttaa?

Yleisestä epätietoisuudesta syntyy helposti ajatus, että taudin aiheuttaja tunnetaan, mutta sitä ei kerrota, koska MS-potilaat ovat hyvä tulojen lähde lääketeollisuudelle. Se ei varmaankaan ole totta.

Kymmeniä tai satoja taudin etiologiaan liittyviä geenimuunnoksia, epigeneettisiä vaikuttajia ja ympäristötekijöitä on tunnistettu, mutta selkeää vastausta sairauden syistä ja siihen vaikuttavista solutason mekanismeista ei täysin ymmärretä. Tehostuneet tutkimusmenetelmät kuitenkin näkevät tarkemmin ja syvemmälle ihmisen keskushermostoon. Molekyylibiologian ja solujen aineenvaihdunnan tutkimuksen sekä tehostuneiden tutkimusvälineiden myötä käsityksemme taudin syistä ja mekanismeista tarkentuu.

Tässä katsauksessa tutustutaan MS-autoimmuniteetin taustalla vaikuttaviin geneettisiin, epigeneettisiin ja ekologisiin tekijöihin. Katsauksen pääpaino kohdistetaan sellaisten toksiinien, kemikaalien tai lääkkeiden käyttöön, jotka voivat laukaista, muuttaa, hidastaa tai ehkäistä MS-tautia ja siihen liittyviä oireita.

1. Johdanto

Multippeliskleroosi (MS) vaurioittaa keskushermostoa (CNS). Tauti johtaa aivojen ja selkäytimen valkeassa ja harmaassa aineessa primaariseen multifokaaliseen demyelinaatioon ja diffuusiin neurodegeneraatioon [1].

Multifokaalinen demyelinaatio viittaa monesta paikasta alkaviin viejähaarakkeita suojaavien myeliinituppien vaurioihin aivojen valkeassa aineessa (demyelinaatio). Diffuusilla neurodegeneraatiolla tarkoitetaan epätarkkarajaisia ja epäselviä soluvauriota ja -surkastumia erityisesti aivojen harmaassa aineessa (neurodegeneraatio).

Suurin osa MS-tautiin sairastuneista sairastaa aaltomaisesti etenevää, eli relapsoivaa-remittoivaa tautimuotoa, jossa taudin pahenemisvaiheita seuraa toipumis- ja vakausjaksot [2].

Sekä patologiset että radiologiset havainnot viittaavat neuroinflammation ja neurodegeneraation varhaiseen rinnakkaisvaikutukseen taudin patogeneesissa [3].

MS-tauti on eräs yleisimmistä nuorten aikuisten invalidisoitumista aiheuttavista neurologisista häiriöistä [4]. Globaalisti multippeliskleroosia sairastaa arviolta 2,5 miljoonaa ihmistä. Tautiin sairastuvat yleensä nuoret aikuiset. Naisilla tautia esiintyy noin kaksi kertaa enemmän kuin miehillä [5].

Multippeliskleroosi aiheuttaa merkittävän henkilökohtaisen ja sosioekonomisen taakan, sillä suurin osa potilaista tarvitsee apuvälineitä, farmakologista hoitoa, seurantaa ja henkilökohtaista apua [6].

Multippeliskleroosi on arvaamaton sairaus, jonka potilaskohtaisesta etenemisestä voidaan antaa vain tilastollisia suuntaviivoja. Yleisesti ottaen oireiden kirjo ja taudin eteneminen ovat yksilöllisiä. Multippeliskleroosiin vaikuttavat geneettiset, epigeneettiset ja ekologiset tekijät voivat kiihdyttää tai hidastaa taudin kulkua [7].

Vaikka kokeellinen malli taudista on olemassa, se ei selitä taudin vaihtelevia kliinisiä, patologisia tai immunologisia piirteitä [8].

MS-taudin hoito- ja terapiamenetelmät ovat muuttuneet vuosien varrella. Taudin oireita ja pahenemisvaiheita pyritään hillitsemään immuunijärjestelmän toimintaa modifioivilla ja oireenmukaisilla lääkehoidoilla. Toimintakykyä ylläpidetään erilaisilla kuntoutushoidoilla, joiden toivotaan hidastavan sairastuneen invalidisoitumista [9].

Multippeliskleroosin syistä tiedetään edelleen aivan liian vähän. Ymmärrys taudin etiologiasta on pysynyt paljolti samana kuin William Boydin aikana. Boyd totesi vuonna 1958:

”Aikaa ja rahaa, joka on käytetty multippeliskleroosin syy-tekijöiden määrittämiseen, ei voida laskea … tulos on ollut nolla” [10].

Tietämättömyys taudin syistä on omiaan lisäämään villejä arvauksia. Joissain tapauksissa villit arvaukset perustuvat tieteellisesti validiin ja loogisesti koherenttiin päättelyyn. Tällaisissa tapauksissa voidaan havaita vahva korrelaatio jonkin patogeenin tai ymäristötekijän ja MS-taudin väliltä, vaikka kausaatiota ei pystyttäisi osoittamaan.

Esimerkiksi D-vitamiinin puute ja eurooppalainen perimä korreloivat vahvasti MS-taudin kanssa. On saatu vahvaa näyttöä siitä, että odottavan äidin matalat D-vitamiinitasot altistavat lapsen myöhemmin kehittyvälle MS-taudille. Ascherio yms. on tutkinut tätä korrelaatiota varsin kattavasti. Toisaalta on myös havaittu, että odottavan äidin Epstein-Barr-infektio (mononukleoosi) ja sikiön kohonneet IgG-vasta-ainepitoisuudet korreloivat lapsen kasvaneen MS-riskin kanssa.

”Interpretation: Offspring of mothers with high viral capsid antigen IgG during pregnancy appear to have an increased risk of MS. The increase in MS risk among women with elevated prediagnostic EBNA-1 IgG levels is consistent with previous results.”

2. Kateenkorva, T-solut & immunologinen toleranssi

Immuunivälitteisellä patogeneesillä on keskeinen rooli MS-taudissa [11]. Huolimatta siitä, että veri-aivoesteen tulisi estää immuunisolujen pääsy keskushermostoon, multippeliskleroosia sairastavien keskushermostosta löydetään merkkejä T-soluista ja B-solujen tuottamia immunoglobuliineja. MS-taudissa veri-aivoeste vuotaa ja päästää lävitseen immuunisoluja [12]. Mekanismi tunnetaan, mutta syistä on vain valistuneita arvauksia.

T-solut kypsyvät ja erilaistuvat kateenkorvasssa (thymus). Kypsyminen tuottaa valtavasti eri antigeeneille herkistyneitä T-soluja. Samalla kehittyy aina jonkin verran autoreaktiivisia T-soluja. Immunologisen toleranssin negatiivisen selektion pitäisi ohjata nämä omille kudoksille herkistyneet T-solut apoptoosiin, eli ohjattuun solukuolemaan.

Autoimmuunitaudeissa myös immunologinen toleranssi falskaa. Immunologisen toleranssin negatiivinen selektio ei jostain syystä poista autoreaktiivisia T-soluja, minkä seurauksena verenkiertoon vapautuu elimistön omille soluille herkistyneitä immuunisoluja. Nämä voivat kohdistaa aktivaationsa kehon omia kudoksia, kuten myeliiniä vastaan.

Kateenkorva ja immunologinen toleranssi vaikuttavat autoimmuunitautien patogeneesiin.

Immunologinen toleranssi tarkoittaa immuunijärjestelmän kykyä olla reagoimatta elimistön omiin kudoksiin ja harmittomiin vieraisiin rakenteisiin. Toleranssin häiriöt voivat johtaa allergioihin tai autoimmuunitauteihin.

Immunologinen toleranssi jaetaan sentraaliseen ja perifeeriseen toleranssiin, ja se on hankinnaisen eli adaptiivisen immuunijärjestelmän ominaisuus. Lymfosyytteihin kuuluvien CD4-positiivisten T-solujen merkitys on tärkeä, sillä niiden erilaistuminen Th1-, Th2- tai Th17-efektorisoluiksi tai säätelijä-T-soluiksi ohjaa koko immuunijärjestelmän toimintaa.

Th1-tyypin immuunivaste on soluvälitteinen. Th2-vasteessa korostuu B-lymfosyyttien IgE-luokan vasta-aineiden tuotanto. Jälkimmäisen yhteys allergioihin tunnetaan hyvin. Th17-vaste tukee neutrofiilien toimintaa ja vahvistaa epiteelejä. Säätelijä-T-solut puolestaan pitävät yllä toleranssia estämällä haitallisia immuunivasteita ja huolehtivat immuunivasteen sammuttamisesta, kun taudinaiheuttaja on saatu hävitetyksi elimistöstä.

T-solujen toiminta perustuu T-solupopulaation kykyyn tunnistaa peptidejä mistä tahansa vieraasta tunkeutujasta mutta olla samalla reagoimatta elimistön omiin rakenteisiin. Yksittäinen T-solu tunnistaa reseptorillaan vain tietyn peptidin sitoutuneena tiettyyn MHC-molekyyliin, mutta T-solupopulaation suuri koko ja reseptorien monimuotoisuus takaavat sen, että minkä tahansa vieraan proteiiniin pilkkomistuotteisiin reagoi ainakin muutama T-solu. Nämä piirteet ovat peräisin T-solujen maturaatiosta kateenkorvassa.

Kateenkorvassa lymfosyyttien esiasteiden kehitys T-soluiksi alkaa T-solureseptoria koodaavien geenisegmenttien uudelleenjärjestelyllä eli rekombinaatiolla. Koska geenisegmenttejä on suuri määrä ja yhdistelyyn liittyy sattumanvaraista epätarkkuutta, rekombinaation tuloksena syntyy antigeenispesifisyydeltään erittäin monimuotoinen kehittyvien T-solujen populaatio. Onnistuneen beetaketjun rekombinaation jälkeen solut jakautuvat muutaman kerran ja alkavat sitten ilmentää pinnallaan CD4- ja CD8-proteiineja.

Positiivinen selektio on välttämätön T-solureseptorin toimivuuden testaamiseksi, mutta sentraalinen toleranssi perustuu reseptorin autoreaktiivisuuden testaamiselle prosessissa, jota kutsutaan negatiiviseksi selektioksi.

Kateenkorvan epiteelisolut tuottavat AIRE-geenin ohjaamina myös sellaisia proteiineja, jotka normaalisti esiintyvät vain tietyissä elimistön osissa, kuten hermostossa tai umpirauhasissa. Näistä elimistön omista proteiineista pilkottuja peptidejä esitellään MHC-molekyyleihin sitoutuneina kehittyville T-soluille. Jos kehittyvä T-solu sitoutuu voimakkaasti oman MHC-molekyylin ja oman peptidin yhdistelmään, solu tulee negatiivisesti valikoituneeksi ja kuolee apoptoottisesti.

Negatiivinen selektio karsii T-solupopulaatiosta voimakkaasti autoreaktiiviset solut ja synnyttää sentraalisen toleranssin. – Duodecim

Tieteellinen yhteisö ei kuitenkaan ole yksimielinen siitä, onko MS klassisen määritelmän mukaan ensisijaisesti autoimmuunisairaus, tulehdustekijöihin liittyvä demyelinoiva tauti, johon liittyy autoimmmuuni-ilmentymiä, mitokondrioiden häiriintyneeseen toimintaan liittyvä neurodegeneratiivinen sairaus vai kaikkia näitä tai jotain näiden väliltä [3].

Havainto, että puolet MS-taudin immuunitoimintaan liittyvistä geneettisistä muunnoksista liittyy myös muiden autoimmuunisairauksien patologiaan, tukee autoimmuunimallia [6,7].

Viime aikoina tautia on kutsuttu prototyyppiseksi autoimmuunikeskushermostosairaudeksi [8, 9, 10], jossa autoimmuunivälitteiset myeliinivauriot liittyvät esimerkiksi epigeneettiseen alttiuteen [11]. Tällaisessa autoimmuunimallissa autoreaktiiviset ja adaptiiviset immuunisolut tunkeutuvat keskushermostoon ja voimistavat keskushermoston aksonivaurioita [12].

CD4⁺ -T-lymfosyyttejä pidetään laajalti tärkeimpinä toimijoina MS-taudin patogeneesissä [7]. Funktionaalisesti muuttuneiden T-auttajasolujen (alatyypit Th1 ja Th17) ja Treg-solujen sekä muiden leukosyyttipopulaatioiden, kuten luonnollisten tappajasolujen (NK) löydökset MS-tautia sairastavien selkäydinnesteestä (CSF) on hyvin dokumentoitu [13].

Näiden lymfosyyttien toiminnassa havaitaan toiminnallisia vikoja T- ja B-säätelyalaryhmissä sekä tulehdusta edistävää (proinflammatorista) profiilia [14]. Autoreaktiiviset Th17-solut voivat läpäistä veri-aivoesteen (BBB) solujen tiukkoja liitosproteiineja ja endoteelisoluja heikentävien IL-17- ja IL-22-sytokiinien avustamana. Tämä johtaa neutrofiilien aktivaatioon ja hermosolujen vaurioihin [15].

Patogeenisillä Th17-soluilla on heikko FasL-ilmentyminen, joten ne voivat välttää ohjelmoidun solukuoleman (apoptoosin) ja säilyä tulehtuneissa kohdissa [16]. On arveltu, että virusinfektion yhteydessä tapahtuva immuunisolujen aktivaatio voi tuottaa sellaisia autoreaktiivisia ja mahdollisesti enkefalitogeenisiä* T-auttaja (Th) -1/17 -soluja, joita kehittyy selkäydinnesteeeseen (CSF) MS-pahenemisvaiheen jälkeen [14].

*Enkefalitogeenisellä tarkoitetaan myeliiniin aktivoituvaa.

Näiden tunnistettujen vaikuttajien lisäksi on löydetty uusia immuunisoluja, kuten Interleukiini (IL) -9:n tuottamat CD4⁺ T-auttajasolut ’Th9’ [17] ja T-auttaja 22 ’Th22’ -solut [18], jotka helpottavat taudin aktivoitumista ja etenemistä. Hiljattain havaittiin myös, että MS-vaurioissa CD8⁺ T-solut näyttelevät suurempaa roolia kuin CD4⁺ T-solut. Immuunisolujen klooneja havaittiin sairastuneiden veressä ja selkäydinnesteessä vielä useiden vuosien jälkeen [7].

B-solupopulaatioiden tutkimus MS-plakkeissa paljasti kloonisesti laajentuneiden B-lymfosyyttien kertymisen, mikä osoittaa B-solujen, vasta-aineiden ja sen komplementin keskeisen roolin demyelinaatioprosessissa [19].

Lisäksi dendriittisolut, jotka toimivat antigeeniä esittelevinä soluina (APC) sen lisäksi, että ne ovat efektorisoluja neuro-tulehduksessa, pahentavat MS-patologiaa, mutta APC:n rooli  MS-taudin patogeneesissä tunnetaan epätäydellisesti [7].

Näiden havaintojen perusteella ympäristötekijöiden vaikutus geneettisen alttiuden omaaviin ihmisiin on tärkeää, koska ympäristötekijät voivat laukaista MS-tautiin johtavan vahingollisen kaskadin (reaktioketjun).

Vaikka MS ei ole perinnöllinen sairaus, MS-taudin perhetapausten ryhmittyminen on yleistä sellaisten ensimmäisen asteen sukulaisten keskuudessa, joilla on yhtäläisyyksiä tärkeimmässä histokompatibiilikompleksissaan (MHC), kuten HLA DR15 / DQ6-alleeli, interleukiini-2-reseptori-alfa-geenin alleelit ’IL2RA’ ja interleukiini-7-reseptorialfa-geeni ’IL7Ra’ [20]. Lisäksi jotkut MS-potilaat osoittivat spesifisiä yhden nukleotidin polymorfismeja tällaisissa geeneissä [21].

On havaittu, että nämä geneettiset polymorfismit liittyvät immuunijärjestelmään ja voivat siten lisätä autoimmuunisairauksien alttiutta. Geneettinen taipumus selittää kuitenkin vain murto-osan taudin riskeistä [22]. Vaikka tällä hetkellä yli sadan geenin tiedetään lisäävän MS:n riskiä, ne vaikuttavat vain marginaalisesti [23]. Siksi MS-taudin kehittymiselle on oltava kattavampi selitys.

Alkuperäisvaikutus (eli alleelin fenotyyppinen vaikutus riippuu siitä, onko se peritty yksilön äidiltä vai isältä). MS-taudin korkeampi esiintyvyys naisilla liittyy epigeneettiseen X-kromosomien inaktivaatioon [21], mikä osoittaa epigeneettisten muutosten tutkimisen tärkeyden tällaisilla potilailla. MS-taudissa epigeneettisten mekanismien on osoitettu vaikuttavan T-solutoimintoihin, joissa histoniasetyloinnin raportoitiin esiintyvän keskushermoston valkeassa aineessa, hypermetylaation oligodendrosyyttien eloonjäämisgeeneissä ja hypo-metylaation proteolyyttisissä prosessointigeeneissä [24].

Lisäksi epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet geneettisen alttiuden ja ympäristön välisen vuorovaikutuksen moduloivan immuunijärjestelmän epigenomia [21]. Tällaiset epigeneettiset mekanismit reagoivat helposti ympäristötekijöihin [25,26]. Vaikka geneettiset tai epigeneettiset tekijät voivat johtaa autoimmuniteettiin, mekanismi tunnetaan vielä heikosti.

Yleinen oletus on, että ihmisellä on muuttumaton genomi ja useita muuttuvia epigenomeja. Yhteenveto sellaisista taudin laukaisijoista, joilla voi olla hyödyllisiä ja heikentäviä vaikutuksia multippeliskleroosin puhkeamiseen ja etenemiseen, on lueteltu taulukossa 1 ja kuvattu kuvassa 1.

Kuva 1. Ympäristö- ja mikrobitoksiinien, lääkkeiden, orgaanisten liuottimien ja raskasmetallien hyödylliset ja heikentävät vaikutukset multippeliskleroosin puhkeamiseen ja etenemiseen.

Taulukko 1. Ympäristö- ja mikrobitoksiinien, lääkkeiden, orgaanisten liuottimien ja raskasmetallien hyödylliset ja heikentävät vaikutukset multippeliskleroosin puhkeamiseen ja etenemiseen.

3. Ympäristön ja maantieteellisten tekijöiden vaikutukset

Ympäristövaikutukset muuttavat taudin riskiä ja etenemistä mahdollisesti epigeneettisten vaikutusten välityksellä säätelemällä immuunivastetta ylös- tai alaspäin ja vaikuttamalla hermoston kehitykseen [23, 27].

Altistuminen orgaanisille liuottimille ja alkoholille, runsas kahvin kulutus [22,28 ], infektiot, auringonvalo / D-vitamiini ja tupakointi vaikuttavat MS-tautiin ja sen etenemiseen [29], mutta näiden syy-yhteyden osoittamiseksi ei ole vielä riittävästi tutkimuksia [30].

MS on jakautunut epätasaisesti. Esiintyvyys kasvaa asteittain maantieteellisen leveyspiirin mukaan [31]. Monet ovat epäilleet, että ympäristön saasteiden ja MS-taudin esiintyvyyden välillä olisi positiivinen yhteys. Ympäristöelementtien roolia taudin kehittymisessä on tutkittu laajasti, mutta minkäälaiseen loppupäätelmään ympäristötoksiinien roolista ei olla päästy [32].

MS-taudin maantieteellisestö epätasaisesta jakautumisesta osoittaa mm. se, että Key Westissä Floridassa on epätavallisen suuri multippeliskleroosin esiintyvyys [33]. MS on myös selvästi yleisempää Ison-Britannian ja Pohjois-Irlannin pohjoisosissa ja Skotlannin saaristossa kuin Englannissa ja Walesissa [34]. Tämä viittaa vahvaan yhteyteen maantieteen ja multippeliskleroosin esiintyvyyden välillä [35]. Yhteyttä tukee edelleen Kanadassa tehty tutkimus, jossa osavaltioiden MS-esiintyvyys vaihtelee alueittain, mikä viittaa siihen, että erot taudin esiintyvyydessä voivat johtua paikallisista ympäristötekijöistä [36].

Toisaalta tutkimukset ovat osoittaneet, että MS:n esiintyvyyden pohjoinen / etelä-vaihtelu voi johtua muutoksesta populaatioiden geneettisessä alttiudessa MS-tautiin [37]. Monien ympäristötekijöiden joukossa auringonvalo D-vitamiinin lähteenä näyttelee keskeistä roolia MS-taudin patogeneesissä.

Epidemiologisissa väestötutkimuksissa on johdonmukaisesti osoitettu, että MS-taudin riski on suurempi alueilla, joilla auringonvalo on vähäistä. Ascherio et al. ovat osoittaneet, että odottavan äidin ja sikiön matalat D-vitamiinitasot kasvattavat syntyvän lapsen riskiä sairastua myöhemmin MS-tautiin [38,39]. Johdonmukaiset ja yhdenmukaiset havainnot viittaavat siihen, että D-vitamiinin puutos on MS-taudin riskitekijä [40 ]. Tämä tukee ajatusta D-vitamiinin saannin suojaavista vaikutuksista MS-taudin riskiä laskevana tekijänä [41].

Etelä-Amerikassa autoimmuunitauteja hoidetaan Coimbra-protokollalla, joka perustuu hyvin korkeisiin D-vitamiinin annostuksiin. Sovelsin itseeni Coimbra-protokollaa noin vuoden ajan, mutta en osaa sanoa oliko siitä mitään hyötyä tai haittaa, koska mitään vertailukohtaa ei ole. Viimeisten 5-7 vuoden aikana oma PPMS-tautini on kuitenkin edennyt hyvin hitaasti.

Tutkimusten mukaan D3-vitamiinihoito parantaa kliinisiä oireita kokeellisessa autoimmuunisen enkefalomyeliitin “EAE” -hiirimallissa [42]. On osoitettu, että vastasyntyneen D-vitamiinin matalat pitoisuudet liittyvät lisääntyneeseen MS-riskiin [43]. Esimerkiksi marraskuussa syntyneillä MS-taudin esiintyvyys on vähentynyt merkittävästi, mikä liittyy vastasyntyneiden korkeaan D-vitamiinialtistukseen raskauden kolmannen kolmanneksen aikana suojaavana tekijänä multippeliskleroosia vastaan [44]. D-vitamiinireseptorin (VDR) ilmentyminen on lisäksi estetty MS-taudissa. Ympäristön, genetiikan ja epigeneettisten tekijöiden tiedetään vaikuttavan D-vitamiinin aineenvaihduntaan [45].

D-vitamiinia sitovan proteiinin lisääntyminen MS-potilaiden seerumissa pahentaa taudin patofysiologiaa [46]. On havaittu, että ultraviolettisäteily voi heikentää Th1-välitteisiä immuunivasteita [31] tai vähentää immunostimulatorisen neurohormoni melatoniinin eritystä käpylisäkkeestä [47].

Vuorokausirytmin häiriöt ja vähäinen uni voivat häiritä melatoniinin eritystä ja siten lisätä tulehdusta edistäviä reaktioita. Tämä saattaa antaa selityksen tutkimuksille, jotka yhdistävät MS-taudin, iän ja vuorokausirytmin [48,49]. Tutkimukset osoittavat tilastollisesti merkitsevän yhteyden nuorena tehdyn vuorotyön ja MS-riskin välillä [50,51]. Elämäntapa- ja ympäristötekijät ovat keskeisiä MS-taudin riskiin vaikuttavia tekijöitä [22].

Tästä syystä lisätutkimuksissa olisi keskityttävä MS-taudin mahdollisten juurien selvittämiseen tutkimalla potilaiden elämäntavat (ruokavalio, liikunta jne.) ja niiden vaikutus patogeenisiin tapahtumiin [29].

4. Elintapatottumusten vaikutukset

Tupakointi ja tupakansavu on merkittävä MS-taudin riskiä lisäävä tekijä [52]. Havaintojen mukaan tupakointi nopeuttaa MS-taudin etenemistä ja invalidisoitumista [53]. Tupakoinnin uskotaan kiihdyttävän RRMS-tautimuodon etenemistä toissijaisesti progressiiviseksi MS-taudiksi (SPMS) [54].

Tupakointiin assosioituva riski lisääntyy edelleen HLA-DRB1 * 15-geenimuunnoksen omaavilla tupakoitsijoilla johtuen spesifisestä T-soluvasteesta savulle, joka voi pahentaa geneettisesti säänneltyä makrofagivastetta [55]. Tupakointi ja tupakan savulle altistuminen on osoitettu MS-taudin riskitekijäksi [56].

Jos MS-tautia esiintyy suvussa, tupakointi lisää selvästi sairastumisen riskiä. Sukulaisen sairastuminen MS-tautiin on varoitusmerkki, jonka jälkeen tupakoinnin mielekkyyttä on syytä arvioida uudelleen [57]. Toisaalta on olemassa vahvaa näyttöä puberteetti-ikäisten lihavuuden roolista riskitekijänä, joka lisää MS-tautiin sairastumisen riskiä [22,56].

Edelliset havainnot selittävät omaa sairastumistani. Olin murrosiässä ylipainoinen, aloitin tupakoinnin varhain ja suvussa esiintyy MS-tautia.

MS-taudin esiintyvyyden. vakavuuden ja rasvahappojen saannin välillä on myös dokumentoituja yhteyksiä [58]. Monityydyttymättömät rasvahapot (PUFA) vähensivät relapsien esiintyvyyttä kahden vuoden seurannan aikana [59].

Lisäksi ketogeenisellä ruokavaliolla voi olla suojaavia vaikutuksia, mikä todennäköisesti johtuu solutason vaikutuksista immuunivasteeseen ja oksidatiivista stressiä hillitsevästä vaikutuksesta [60]. Ketogeenisen ruokavalion positiivisista vaikutuksista MS-taudin terapiana olen käsitellyt näissä tutkimuskatsauksissa:

Pilottitutkimus: Ketogeeninen ruokavalio ja RRMS
Ketogeeninen ruokavalio ja PPMS

5. Ravintoaineiden ja suoliston mikrobiomin vaikutukset

MS-tutkimuksen eläinmalleissa havaittiin, että runsas kahvin kulutus saattaa vähentää MS-taudin riskiä tukahduttamalla tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa [61] ja kofeiinin neuroprotektiivisten ominaisuuksien vuoksi [62]. Kahvi on myös monien suomalaisten tärkein polyfenoleiden lähde. Kahvin on havaittu tehostavan kognitiivisia kykyjä ja suojaavan maksaa.

Alkoholi ja kala liittyvät invalidisoitumisen etenemiseen relapsoivassa remittoivassa MS-taudissa [63]. Myös suuri natriumin saanti voi pahentaa sairauden aktiivisuutta sekä kliinisiä ja radiologisesti havaittavia oireita [64].

Kalan negatiivinen vaikutus MS-taudin oireisiin on herättänyt keskustelua, koska kala mielletään terveelliseksi. Tutustumatta viitattuun tutkimukseen uskon kalan korkeiden raskasmetalli- yms. toksiinipitoisuuksien voivan selittää proinflammatorisia vaikutuksia, jotka pahentavat MS-taudin oireita. Kalan omega-3-rasvahapoilla on tiettävästi neutraali tai oireita hillitsevä vaikutus.

D3-vitamiinin puutteellinen saanti on MS-taudin riskitekijä. Muiden vitamiinien tai mineraalien vaikutuksista MS-taudin puhkeamiseen ei ole riittävää näyttöä [65]. Ruokavalio, D3-vitamiinin puutos, tupakointi ja alkoholin runsas käyttö vaikuttavat suoliston mikrobiomin koostumukseen [66]. Suolen mikrobiomi määritellään kaikeksi mikrobipitoisuudeksi, mukaan lukien geenit, proteiinit ja aineenvaihduntatuotteet suolistossa tiettynä ajankohtana [67]. Mahdolliset häiriöt suolen mikrobiomissa tai ns. ”dysbioosi” assosioituvat moniin sairauksiin [68].

MS-potilailla on havaittu vaurioita suoliston mikrobiomin koostumuksessa. Suoliston mikrobiomin terveys ja lajikirjo voivat näytellä merkittävää roolia MS-taudin patogeneesissä [69]. Lisäksi suoliston dysbioosin on havaittu lisäävän suoliston ja veri-aivoesteen läpäisevyyttä mikrobiomi-suolisto-aivo-akselin välityksellä. Siihen voidaan vaikuttaa probioottien saannilla [70]. Tässä suhteessa parantunut hygienia vaikuttaa autoimmuunisairauksiin, mikä korostaa suolistoflooran roolia ja vaikutusta EAE:n kehittymiseen MS-taudin hiirimallissa [71].

6. Mikrobien vaikutukset

Veden vaurioittamissa ympäristöissä elää homesieniä sekä gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereja [72]. Tällainen ympäristö sisältää monia biotoksiineja, jotka voivat johtaa MS-tyyppisten sairauksien klusteriin [73]. Myös monilla tartunta-aineilla on merkitys MS-taudin puhkeamisessa [74], koska erilaiset virukset voivat laukaista MS-taudin ja sitä muistuttavia tulehduksellisia demyelinoivia sairauksia [75].

Esimerkiksi primaarinen Epstein Barr-infektio voi laukaista MS-taudin kehittymisen geneettisen alttiuden omaavilla nuorilla aikuisilla [76]. Bakteeritoksiinit, stafylokokki-bakteerit, nenänielun normaalin mikrobiston häiriöt ja monet muut tekijät voivat vaurioittaa immuniteettia ja aiheuttaa vaurioita hermostossa.

Stafylokokkitoksiinit stimuloivat ihmisen T-lymfosyyttejä, mikä johtaa myeliinin autoantigeenien, myeliinin emäksisen proteiinin ja proteolipidipeptidin aktivoitumiseen. Tämä aktivoi reaktiivisia T-lymfosyyttejä, jotka myötävaikuttavat demyelinoivaan prosessiin [77]. Tämä on mahdollista, koska selkäydinneste (CSF) ja solunulkoinen nestekierto ovat yhteydessä kaksisuuntaisesen reitin kautta. Nenänielun infektiotuotteet voivat valua keskushermostoon ja vaikuttaa aivokalvojen immuunisoluihin, mikä puolestaan voi johtaa keskushermostoon syntyviin vaurioihin [78].

Toinen MS-tautiin mahdollisesti vaikuttava bakteeritoksiini on Clostridium perfringens epsilon-toksiini, eli ”e-toksiini”. E-toksiini sitoutuu valkean aineen myeliiniin, jolloin myeliini turpoaa ja vaurioituu. Blanch M et al. tunnisti myeliini- ja lymfosyyttiproteiinin (MAL) avainproteiiniksi, joka välittää e-toksiinin sytotoksisen vaikutuksen tulehduksellisissa autoimmuunisairauksissa, kuten MS [79]. Lisäksi e-toksiini voi läpäistä veri-aivoesteen ja sitoutua myeliiniin [80,81]. Tämä johtaa oligodendrosyyttien ja/tai myeliinin vaurioitumiseen [82].

Wagley et al. osoitti Clostridium perfringens ε-toksiinin korreloivan multippeliskleroosin sairastamisen kanssa Yhdysvaltain populaatiossa [83]. Pertussis-toksiini (PTX) ja botuliinitoksiinit ovat bakteerimyrkkyjä, joilla voi olla suuri vaikutus MS-taudin patogeneesiin.

PTX:llä voi olla erilaisia suojaavia vaikutuksia. EAE-hiirimallissa PTX vähensi demyelinaatiota jopa 75%. PTX vähentää myös lymfosyyttien tunkeutumista keskushermostoon, deaktivoi mikroglia-aktivaation ja muuttaa T-soluprofiilia lisäämällä T-auttajatyyppejä 1 ja 2 sekä T-säätelysoluja [84].

PTX-hoito saattaa suojata keskushermostoa autoimmuunisairaudelta säätelysytoksiinien säätelyn ja CD4 ⁺ CD25⁺ FoxP3⁺ Treg -solujen kautta. Bakteereista peräisin olevan toksiinin, hinkuyskätoksiinin, tiedetään alentavan herkkyyttä EAE:lle huolimatta siitä, että sen injektiota tarvitaan sairauden indusoimiseksi joissakin hiirikannoissa [85,86].

Botuliinitoksiini lamauttaa lihakset ja sitä käytetään perinteisenä spastisuuden hoitona [87]. On raportoitu, että tämä neurotoksiini saattaa parantaa monien MS-potilaiden elämänlaatua [88,89].

Tietyt patogeeniset sienet, jotka on erotettu ei-hermosolujen kudoksista, vapauttavat toksiineja, jotka kohdistuvat astrosyytteihin ja oligodendrosyytteihin aiheuttaen myeliinin hajoamista ja voivat laukaista MS-taudin [90]. Lisäksi erilaisten nekrotisoivien tekijöiden eritys aivojen aspergilloosissa voi aiheuttaa aivovaurioita ja vahingoittaa elintärkeitä soluja [91].

Ruokaan liittyvä mykotoksiini-okratoksiini A vaikuttaa haitallisesti lukuisiin solutyyppeihin, kuten astrosyytteihin [92]. Candida-infektioon havaittiin liittyvän lisääntynyt MS-kerroin [93]. Useat raportit osoittivat, että MS-potilailla voi olla vasta-aineita eri Candida-lajeja vastaan [94], mikä viittaa siihen, että tämä sieni-infektio voi olla MS-taudin riskitekijä [95]. Lisäksi C. Albicans -infektio ennen EAE-induktiota hiirillä pahentaa tautia. Samanlainen vaikutus on havaittu MS-potilailla [96].

Tarkastelemalla sienisoluseinän rakennetta, päällystävä liukenematon N-asetyyliglukosamiinipolymeeri hydrolysoidaan yleensä kitotriosidaasilla ’Chit’, joka on rakenteellisesti homologinen kitinaasien kanssa [97].

Aktivoidut makrofagit syntetisoivat ja erittävät kitinaaseja, jotka ovat kitiiniä hajottavia entsyymejä [98]. Sotgiu S et al. havaitsi, että mikrogliasta johdettu Chit-aktiivisuus MS-taudissa voi suojata aivoja kitiinimäisen aineen kerrostumiselta ja sen aiheuttamalta neurodegeneraatiolta [97]. Lisääntynyttä Chit-aktiivisuutta on havaittu erilaisia neurologisia häiriöitä sariastavavien potilaiden keskushermostossa [98] sekä MS-potilaiden plasmassa [99].

Tutkimuksissa on havaittu, että kitinaasien määrä on lisääntynyt neuromyeliittiä sairastavien potilaiden keskushermostossa vasteena IL-13:lle, mikä johtaa keskushermostotulehdukseen immuunisolujen lisääntyneiden kulkeutumisen veri-aivoesteen läpi [100] välityksellä.

Maantieteellisesti torajyväsienten esiintyminen osoitti merkittävää vastaavuutta MS-taudin maantieteellisen jakauman kanssa [101]. Sieni-infektio voi laukaista multippeliskleroosin tai se voi johtua MS-tautiin liittyvästä immuunijärjestelmän toimintahäiriöistä [102].

7. Kemikaalien, orgaanisten liuottimien ja raskasmetallien vaikutus

Monissa tutkimuksissa altistumista kemikaaleille, raskasmetalleille ja orgaanisille liuottimille pidetään potentiaalisina etiologisina tekijöinä, jotka myötävaikuttavat MS: n puhkeamiseen [103].

Esimerkiksi tinaa, hiilioksidia ja elohopeaa, mutta ei sinkkiä tai mangaania, pidetään MS-taudin riskiä lisäävinä ympäristötekijöinä [104]. Alueilla, joilla käytetään paljon kemikaaleja, kuten torjunta-aineita, MS-taudin esiintyvyysaste on ollut korkeampi [105,106,107,108]. Lisäksi torjunta-aineille altistuneilla maataloudessa työskentelevillä työntekijöillä oli suurempi riski sairastua MS-tautiin [109]. Tämä pätee erityisesti naisiin [110].

Ympäristön toksiinit voivat altistaa erityisesti odottavia naisia, mikä vaikuttaa sikiön kehitykseen ja syntyvän lapsen alttiuteen sairastua myöhemmin [111]. Kemikaaleille altistuneilla henkilöillä, kuten kenkä-, nahka- ja koneteollisuuden työntekijöillä, oli suurempi riski MS-taudin kehittymiseen [109, 112].

MS-taudin korkeampi esiintyvyys assosioituu alueisiin, jotka ovat erittäin saastuneita raskasmetalleista [113], kuten Isfahan, Iranin kolmanneksi suurin kaupunki [114] ja Lounais-Sardinia [115]. Raskasmetallien saannin ja neurodegeneratiivisten patologioiden välillä on myös dokumentoitu korrelaatio [116, 117].

Elohopean (Hg) on raportoitu liittyvän autoimmuniteettiin [118], koska se voi aiheuttaa oksidatiivista stressiä sekä vahingoittaa DNA:ta, mitokondrioita ja lipidikalvoja [119]. Lisäksi toistuva altistuminen elohopealle eläinkokeissa nopeutti taudin etenemistä mitokondrioiden aiheuttamien vaurioiden kautta [120].

Elohopea vaikuttaa astrosyytteihin, aivokuoren oligodendrosyytteihin, kortikomotoneuroneihin ja locus coeruleus -neuroneihin. Tämä saattaa selittää elohopean assosiaation MS-tautiin ja muihin keskushermoston degeneratiivisiin sairauksiin [119].

Useat raportit ovat osoittaneet, että seerumin hermospesifinen enolaasi (NSE-biomarkkeri elohopean neurotoksisille vaikutuksille) liittyy multippeliskleroosin etenemiseen [121]. Elohopeaa sisältävät hampaiden amalgaamitäytteet lisäsivät MS-taudin riskiä [122, 123]. Havainnoista huolimatta neurodegeneratiivisia sairauksia sairastavilta potilailta saatu tutkimusnäyttö osoitti vain epävarman yhteyden elohopean mahdollisesta osallisuudesta MS-taudin patogeneesiin [124]. Amalgaamipaikkoja ei juurikaan enää käytetä, joten amalgaami ei yksin selitä MS-tautiin sairastumista nykyään, vaikka se on saattanut olla yksi osatekijät niillä, joilla amalgaamipaikkoja on. Sen sijaan se saattaa pahentaa neurologisia oireita.

Toinen maaperässä esiintyvä myrkyllinen raskasmetalli on lyijy, joka näyttää lisäävän MS-taudin riskiä erityisesti miehillä [125]. Korkea lyijytoksisuus ja sen kyky säilyä ihmiskehossa pitkän aikaa tekevät siitä epäilyn riskitekijän monien selittämättömien sairauksien patogeneesissä [126].

MS-taudin riskin havaittiin kasvaneen 1,17 kertaa veren lyijypitoisuuden yhden ug / l lisäystä kohti [126]. Eräässä toisessa tutkimuksessa osoitettiin kuitenkin, että MS-tapaukset eivät näyttäneet keskittyvän lyijysulattojen ympärille [32].

Arseenia on myös maaperässä, ja altistuminen arseenille näyttää assosioituvan erityisesti naisten MS-tautiin sairastuvuuteen [125]. Arseeni voi aiheuttaa MS-taudin indusoimalla hermosolujen tulehdusreaktioita, rappeutumista ja apoptoosia, mukaan lukien hyperfosforylaatio ja tau-proteiinien aggregaatio, mikä johtaa tau-toiminnan deregulaatioon [127].

Sen sijaan kuparia käytetään myeliinin synteesissä, joten sen puute saattaa aiheuttaa myelopatiaa [128]. Muiden metallien vaikutuksista on kiistanalaista kirjallisuutta. MS-potilailla on todettu sinkin alhaisempia seerumitasoja [129], kun taas toinen tutkimus osoitti, että sinkkipitoisuudet lisääntyvät MS-potilailla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että sinkin pitoisuuksien muutokset voivat olla osallisina MS:n patogeneesissä [130].

8. Lääkkeiden kehityksestä

Eräitä luonnollisia toksiineja on kaavailtu MS-taudin terapiavaihtoehdoiksi. Uusia yhdisteitä on eristetty niveljalkaisista ja muista myrkyllisistä eläimistä neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten MS, hoitamiseksi [131].

Näihin kuuluvat ShK, merivuokon toksiini (Stichodactyla helianthus) ja skorpionimyrkkykomponentit, jotka ovat selektiivisiä kaliumkanavien salpaajia, joita tarvitaan aktivoituneiden T-lymfosyyttien toimintaan. Mehiläismyrkkyn (Apis mellifera) havaittiin myös parantavan taudin oireita, parantavan motorista toimintaa ja vähentävän tulehdusmerkkejä. Jopa käärmemyrkkyillä havaittiin olevan vaikutus MS-terapiassa, koska se estää autoimmuunisen enkefalomyeliitin ja lymfosyyttien aivojen tunkeutumisen kliinisiä oireita [132,133].

Uudet molekyylit, jotka on johdettu Thalassophryne nattereri Brasilian kalan myrkystä, ns. TnP-perhe, tuottavat systeemisiä ja keskushermostospesifisiä vaikutuksia, jotka estävät tulehduksellisten leukosyyttien migraation keskushermostoon ja demyelinaation ja voivat siten olla terapeuttinen vaihtoehto MS-taudin hoidossa [134].

Useat lääkkeet, kuten glatirameeriasetaatti, fingolimodi (FTY720), mitoksantroni, IFN-β, fumaarihappoesterit ja kortikosteroidit [2 135 136] voivat vähentää MS-taudin oireita.

Eräät lääkkeet vähentävät MS-riskiä, kuten tetanustoksoidirokotus, antibiootit, antihistamiinit ja sienilääkkeet. Niiden erityinen rooli on kuitenkin vielä puutteellisesti dokumentoitu [31]. Tetanustoksoidirokotusten raportoitiin vähentävän MS: n riskiä kolmanneksella rokotetuissa henkilöissä verrattuna rokottamatta jättämiseen [137]. Antibioottien suhteen kuvattiin korrelaatio penisilliinin käytön ja pienemmän multippeliskleroosiriskin välillä [138]. Muilla lääkkeillä, kuten antihistamiineilla, voi olla mahdollinen hyödyllinen vaikutus, jos niitä otetaan käyttöön MS-taudin puhkeamisen aikana [139], kun taas kolesterolia alentavien statiinien havaittiin vaikuttavan estävästi krooniseen ja uusiutuvaan EAE-malliin [140].

Kohtauksenvastainen valproiinihappo (VPA) suorittaa toimintansa lisäämällä asetyloituja histonitasoja, mikä johtaa lisääntyneeseen apoptoosiin neokorteksissa ja vähentyneeseen solujen lisääntymiseen ganglionisen eminenanssin yhteydessä [141]. Lisäksi VPA auttaa MS:n vaurioiden remyelinoinnissa lisäämällä endogeenisia esiasteita [142] ja voi vähentää selkäytimen tulehdusta aktivoituneissa T-soluissa tapahtuvan apoptoosin kautta [143]. Lisäksi VPA säätelee Th1- ja Th17-soluja alaspäin ja vähentää siten tulehduksellisia sytokiinitasoja [144].

Tulehduskipulääkkeiden havaittiin vaikuttavan immuunijärjestelmään, joten niillä voi olla terapeuttinen arvo MS-taudissa. P-amyriini, kannabinoidireseptorin agonisti, vähentää tulehdusta mikrogliaalisoluissa ja sitä voidaan käyttää potentiaalisena tulehdusta estävänä aineena keskushermostossa erityisesti neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Tämä lääke vaikuttaa tulehdusvälittäjäprofiiliin vähentämällä TNF-alfaa, IL-1β: tä, IL-6: ta, PGE-2: ta, COX-2: ta sekä makrofagien M1 / M2-tasapainon säätelyä ja mikroglia-erilaistumista [145].

Toinen uusi aine on WWL70, anti-inflammatorinen terapeuttinen lääke, joka vaikuttaa mikrogliaan EAE-hiiren aivoissa vähentämällä COX-2:n ja mikrosomaalisen PGE2:n ilmentymistä [146]. Uusi yhdiste JC-171 (hydroksyylisulfonamidianalogi) toimii selektiivisenä NLRP3-tulehduksen estäjänä.
EAE-hiirimallissa JC-171: n raportoitiin estävän taudin etenemistä ja vakavuutta sekä ennalta ehkäisevissä että terapeuttisissa kokeellisissa järjestelyissä, mikä kannusti sen käyttöä MS-taudin terapiana [147]. Lisäksi securiniinilla, Securinega suffruticosa -kasvin juuresta peräisin olevalla tärkeimmällä luonnollisella alkaloidituotteella, on raportoitu olevan voimakas biologinen aktiivisuus estämällä merkittävästi NO-tuotantoa astrosyytteissä ja mikrogliassa sekä estämällä tulehduksellinen välittäjä NF-κB ja mitogeeni -aktivoidut proteiinikinaasit (MAPK). Siksi sitä voitaisiin käyttää potentiaalisena terapeuttisena kandidaattina neuroinflammaatioon liittyville sairauksille [148].

Fumaarihappoestereitä, kuten monometyylifumaraatti (MMF) ja dimetyylifumaraatti (DMF), on tutkittu intensiivisesti viime vuosina. DMF on hyväksytty erilaisten tulehdusvälitteisten sairauksien, mukaan lukien MS, hoitoon [149 150 151]. DMF vaikuttaa immuunijärjestelmän säätelyyn siirtymällä kohti Th2-sytokiiniprofiilia ja vähentämällä Th1- ja Th17-solujen vaikutusta. Vielä merkittävämmin DMF:llä ja sen metaboliitilla MMF:llä on antioksidanttinen ominaisuus aktivoimalla tumatekijä (erytroidista johdettu 2) kaltainen2 (NRF2), stimuloiden siten gliasolujen, oligodendrosyyttien ja neuronien sytosuojausta [152,153].

DMF:n on raportoitu vaikuttavan myeloidisoluihin sekä lymfosyytteihin, mukaan lukien B-solut ja luonnolliset tappajapopulaatiot (154, 155). Ryhmämme tutki DMF:n ja MMF:n vaikutusta NK-soluihin, missä havaitsimme, että ne lisäävät NK-kemotoksista ja sytolyyttistä toimintaa in vitro [155,156,157].

MMF parantaa EAE:n hiirillä aktivoimalla NK-soluja [42]. Fingolimodin (Gilenya), joka tunnetaan myös nimellä FTY720, synteettisen yhdisteen, joka jäljittelee sienen sekundääristä metaboliittia myriosiinia (ISP-I), ilmoitettiin olevan voimakas immunosuppressantti, jonka Yhdysvaltain FDA hyväksyi MS:n terapeuttisena aineena [158]. On arveltu, että FTY720 vaikuttaa immuunisolujen, kuten NK-solujen, aktiivisuuteen säätelemällä niiden aktivoimat reseptorit uudelleen ja tehostamalla niiden lyyttistä aktiivisuutta dendriittisoluja vastaan [159].

9. Päätelmä

Tässä katsauksessa avattiin alustavasti MS-tautiin vaikuttavien geneettisten ja epigeneettisten kemikaalien, toksiinien ja fysikaalisten tekijöiden monimuotoisuutta. Nämä tekijät voivat moduloida immuunijärjestelmän toimintaa epäsuorasti muuttamalla kehon autoantigeenejä, joita voidaan jakaa keskushermoston antigeenien kanssa, tai vapauttamalla immuunijärjestelmä reagoimatta estosignaaleihin. Epidemiologisten, kokeellisten tai kliinisten löydösten epäjohdonmukaisuus voi johtua paikallisista ja alueellisista vaihteluista sekä ympäristössä että väestögenetiikassa.

Lopuksi: Korrelaatio erilaisten toksiinien ja MS-taudin välillä on vahva. Sen sijaan kausaation osoittaminen on osoittautunut vaikeammaksi. Rokotteiden ja amalgaamipaikkojen raskasmetallit eivät selitä MS-tautiin sairastumista niillä, jotka eivät ole saaneet rokotusta tai joilla ei ole amalgaamipaikkoja. Luulen, että epigeneettisiä ympäristötekijöitä, jotka altistavat MS-taudille heikentämällä immuunijärjestelmää ja vaikuttamalla DNA:han on varmasti kymmenittäin.

Rokotteiden tai raskasmetallien vaikutusta MS-taudin laukaisijana ei voida täysin poissulkea, mutta riittävää näyttöä siitä, että ne aiheuttaisivat MS-taudin, ei kuitenkaan ole. Koronarokotteen suhteen olen luottavainen. Rokotteen aiheuttamat vakavat sivuoireet Yhdysvalloissa ja Britanniassa ovat olleet hyvin harvinaisia. Sen sijaan koronainfektio on aiheuttanut suurelle osalle sairastuneista pysyviä tai pitkäkestoisia oireita. Koska koronainfektion jälkitauteja ei tunneta, uskon, että rokottamisen riskit ovat merkittävästi pienemmät kuin taudin sairastamisen riskit. Pahoittelen, jos tekstiin jäi kirjoitus- ja käännösvirheitä.

References

1. Mahad, D.H.; Trapp, B.D.; Lassmann, H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2015, 14, 183–193. [Google Scholar] [CrossRef]
2. De Souza, J.M.; Goncalves, B.D.C.; Gomez, M.V.; Vieira, L.B.; Ribeiro, F.M. Animal toxins as therapeutic tools to treat neurodegenerative diseases. Front. Pharmacol. 2018, 9, 145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Zeller, D.; Classen, J. Plasticity of the motor system in multiple sclerosis. Neuroscience 2014, 283, 222–230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Browne, P.; Chandraratna, D.; Angood, C.; Tremlett, H.; Baker, C.; Taylor, B.V.; Thompson, A.J. Atlas of multiple sclerosis 2013: A growing global problem with widespread inequity. Neurology 2014, 83, 1022–1024. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Dilokthornsakul, P.; Valuck, R.J.; Nair, K.V.; Corboy, J.R.; Allen, R.R.; Campbell, J.D. Multiple sclerosis prevalence in the united states commercially insured population. Neurology 2016, 86, 1014–1021. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Dendrou, C.A.; Fugger, L.; Friese, M.A. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat. Rev. Immunol. 2015, 15, 545. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Adamczyk, B.; Adamczyk-Sowa, M. New insights into the role of oxidative stress mechanisms in the pathophysiology and treatment of multiple sclerosis. Oxid. Med. Cell Longev. 2016, 2016, 18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Lassmann, H.; Bradl, M. Multiple sclerosis: Experimental models and reality. Acta Neuropathol. 2017, 133, 223–244. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Comi, G.; Radaelli, M.; Soelberg Sørensen, P. Evolving concepts in the treatment of relapsing multiple sclerosis. Lancet 2017, 389, 1347–1356. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Murray, T.J. The history of multiple sclerosis: The changing frame of the disease over the centuries. J. Neurol. Sci. 2009, 277, S3–S8. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Gu, C. Kir4.1: K(+) channel illusion or reality in the autoimmune pathogenesis of multiple sclerosis. Front. Mol. Neurosci. 2016, 9, 90. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Høglund, R.A.; Maghazachi, A.A. Multiple sclerosis and the role of immune cells. World J. Exp. Med. 2014, 4, 27–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Maghazachi, A.A. On the role of natural killer cells in neurodegenerative diseases. Toxins (Basel) 2013, 5, 363–375. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Jones, A.P.; Kermode, A.G.; Lucas, R.M.; Carroll, W.M.; Nolan, D.; Hart, P.H. Circulating immune cells in multiple sclerosis. Clin. Exp. Immunol. 2016, 187, 193–203. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Jadidi-Niaragh, F.; Mirshafiey, A. Th17 cell, the new player of neuroinflammatory process in multiple sclerosis. Scand. J. Immunol. 2011, 74, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Volpe, E.; Sambucci, M.; Battistini, L.; Borsellino, G. Fas–fas ligand: Checkpoint of t cell functions in multiple sclerosis. Front. Immunol. 2016, 7, 382. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Elyaman, W.; Khoury, S.J. Th9 cells in the pathogenesis of eae and multiple sclerosis. Semin. Immunopathol. 2017, 39, 79–87. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Fard, N.A.; Azizi, G.; Mirshafiey, A. The potential role of t helper cell 22 and il-22 in immunopathogenesis of multiple sclerosis. Innov. Clin. Neurosci. 2016, 13, 30–36. [Google Scholar] [PubMed]
19. Hestvik, A.L.K. The double-edged sword of autoimmunity: Lessons from multiple sclerosis. Toxins (Basel) 2010, 2, 856–877. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Garg, N.; Smith, T.W. An update on immunopathogenesis, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis. Brain Behav. 2015, 5, e00362. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Huynh, J.L.; Casaccia, P. Epigenetic mechanisms in multiple sclerosis: Implications for pathogenesis and treatment. Lancet Neurol. 2013, 12, 195–206. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Olsson, T.; Barcellos, L.F.; Alfredsson, L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol. 2016, 13, 25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Riemann-Lorenz, K.; Eilers, M.; von Geldern, G.; Schulz, K.-H.; Köpke, S.; Heesen, C. Dietary interventions in multiple sclerosis: Development and pilot-testing of an evidence based patient education program. PLoS ONE 2016, 11, e0165246. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Peedicayil, J. Epigenetic drugs for multiple sclerosis. Curr. Neuropharmacol. 2016, 14, 3–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Babenko, O.; Kovalchuk, I.; Metz, G.A. Epigenetic programming of neurodegenerative diseases by an adverse environment. Brain Res. 2012, 1444, 96–111. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Koch, M.W.; Metz, L.M.; Kovalchuk, O. Epigenetic changes in patients with multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol. 2012, 9, 35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Miller, F.W.; Alfredsson, L.; Costenbader, K.H.; Kamen, D.L.; Nelson, L.M.; Norris, J.M.; De Roos, A.J. Epidemiology of environmental exposures and human autoimmune diseases: Findings from a national institute of environmental health sciences expert panel workshop. J. Autoimmun. 2012, 39, 259–271. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Hedström, A.K.; Alfredsson, L.; Olsson, T. Environmental factors and their interactions with risk genotypes in ms susceptibility. Curr. Opin. Neurol. 2016, 29, 293–298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Kakalacheva, K.; Lünemann, J.D. Environmental triggers of multiple sclerosis. FEBS Lett. 2011, 585, 3724–3729. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
30. Loken-Amsrud, K.I.; Lossius, A.; Torkildsen, O.; Holmoy, T. Impact of the environment on multiple sclerosis. Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2015, 135, 856–860. [Google Scholar] [PubMed]
31. Milo, R.; Kahana, E. Multiple sclerosis: Geoepidemiology, genetics and the environment. Autoimmun. Rev. 2010, 9, A387–A394. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Turabelidze, G.; Schootman, M.; Zhu, B.P.; Malone, J.L.; Horowitz, S.; Weidinger, J.; Williamson, D.; Simoes, E. Multiple sclerosis prevalence and possible lead exposure. J. Neurol. Sci. 2008, 269, 158–162. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Helmick, C.G.; Wrigley, J.M.; Zack, M.M.; Bigler, W.J.; Lehman, J.L.; Janssen, R.S.; Hartwig, E.C.; Witte, J.J. Multiple sclerosis in key west, florida. Am. J. Epidemiol. 1989, 130, 935–949. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Forbes, R.B.; Wilson, S.V.; Swingler, R.J. The prevalence of multiple sclerosis in tayside, scotland: Do latitudinal gradients really exist? J. Neurol. 1999, 246, 1033–1040. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Gray, O.M.; McDonnell, G.V.; Hawkins, S.A. Factors in the rising prevalence of multiple sclerosis in the north-east of ireland. Mult. Scler. 2008, 14, 880–886. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Beck, C.A.; Metz, L.M.; Svenson, L.W.; Patten, S.B. Regional variation of multiple sclerosis prevalence in canada. Mult. Scler. 2005, 11, 516–519. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. McGuigan, C.; McCarthy, A.; Quigley, C.; Bannan, L.; Hawkins, S.; Hutchinson, M. Latitudinal variation in the prevalence of multiple sclerosis in ireland, an effect of genetic diversity. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2004, 75, 572–576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Lucas, R.M.; Byrne, S.N.; Correale, J.; Ilschner, S.; Hart, P.H. Ultraviolet radiation, vitamin d and multiple sclerosis. Neurodegener. Dis. Manag. 2015, 5, 413–424. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Alharbi, F.M. Update in vitamin d and multiple sclerosis. Neurosciences (Riyadh) 2015, 20, 329–335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Niino, M.; Sato, S.; Fukazawa, T.; Masaki, K.; Miyazaki, Y.; Matsuse, D.; Yamasaki, R.; Takahashi, E.; Kikuchi, S.; Kira, J. Decreased serum vitamin d levels in japanese patients with multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2015, 279, 40–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Munger, K.L.; Zhang, S.M.; O’Reilly, E.; Hernan, M.A.; Olek, M.J.; Willett, W.C.; Ascherio, A. Vitamin d intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology 2004, 62, 60–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Al-Jaderi, Z.; Maghazachi, A.A. Vitamin d3 and monomethyl fumarate enhance natural killer cell lysis of dendritic cells and ameliorate the clinical score in mice suffering from experimental autoimmune encephalomyelitis. Toxins (Basel) 2015, 7, 4730–4744. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Nielsen, N.M.; Munger, K.L.; Koch-Henriksen, N.; Hougaard, D.M.; Magyari, M.; Jorgensen, K.T.; Lundqvist, M.; Simonsen, J.; Jess, T.; Cohen, A.; et al. Neonatal vitamin d status and risk of multiple sclerosis: A population-based case-control study. Neurology 2017, 88, 44–51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Fernandes de Abreu, D.A.; Babron, M.C.; Rebeix, I.; Fontenille, C.; Yaouanq, J.; Brassat, D.; Fontaine, B.; Clerget-Darpoux, F.; Jehan, F.; Feron, F. Season of birth and not vitamin d receptor promoter polymorphisms is a risk factor for multiple sclerosis. Mult. Scler. 2009, 15, 1146–1152. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Saccone, D.; Asani, F.; Bornman, L. Regulation of the vitamin d receptor gene by environment, genetics and epigenetics. Gene 2015, 561, 171–180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Rinaldi, A.O.; Sanseverino, I.; Purificato, C.; Cortese, A.; Mechelli, R.; Francisci, S.; Salvetti, M.; Millefiorini, E.; Gessani, S.; Gauzzi, M.C. Increased circulating levels of vitamin d binding protein in ms patients. Toxins (Basel) 2015, 7, 129–137. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Hutter, C.D.; Laing, P. Multiple sclerosis: Sunlight, diet, immunology and aetiology. Med. Hypotheses 1996, 46, 67–74. [Google Scholar] [PubMed]
48. Hedstrom, A.K.; Akerstedt, T.; Hillert, J.; Olsson, T.; Alfredsson, L. Shift work at young age is associated with increased risk for multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2011, 70, 733–741. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Ponsonby, A.-L.; Lucas, R.M. Shift work and multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2011, 70, 680–683. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Gustavsen, S.; Sondergaard, H.B.; Oturai, D.B.; Laursen, B.; Laursen, J.H.; Magyari, M.; Ullum, H.; Larsen, M.H.; Sellebjerg, F.; Oturai, A.B. Shift work at young age is associated with increased risk of multiple sclerosis in a danish population. Mult. Scler. Relat. Disord. 2016, 9, 104–109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Hedstrom, A.K.; Akerstedt, T.; Olsson, T.; Alfredsson, L. Shift work influences multiple sclerosis risk. Mult. Scler. 2015, 21, 1195–1199. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Zhang, P.; Wang, R.; Li, Z.; Wang, Y.; Gao, C.; Lv, X.; Song, Y.; Li, B. The risk of smoking on multiple sclerosis: A meta-analysis based on 20,626 cases from case-control and cohort studies. PeerJ 2016, 4, e1797. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Turner, A.P.; Hartoonian, N.; Maynard, C.; Leipertz, S.L.; Haselkorn, J.K. Smoking and physical activity: Examining health behaviors and 15-year mortality among individuals with multiple sclerosis. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2015, 96, 402–409. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Ramanujam, R.; Hedström, A.; Manouchehrinia, A.; Alfredsson, L.; Olsson, T.; Bottai, M.; Hillert, J. Effect of smoking cessation on multiple sclerosis prognosis. JAMA Neurol. 2015, 72, 1117–1123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Öckinger, J.; Hagemann-Jensen, M.; Kullberg, S.; Engvall, B.; Eklund, A.; Grunewald, J.; Piehl, F.; Olsson, T.; Wahlström, J. T-cell activation and hla-regulated response to smoking in the deep airways of patients with multiple sclerosis. Clin. Immunol. 2016, 169, 114–120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Ascherio, A.; Munger, K.L. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part ii: Noninfectious factors. Ann. Neurol. 2007, 61, 504–513. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Hedström, A.K.; Bomfim, I.L.; Barcellos, L.F.; Briggs, F.; Schaefer, C.; Kockum, I.; Olsson, T.; Alfredsson, L. Interaction between passive smoking and two hla genes with regard to multiple sclerosis risk. Int. J. Epidemiol. 2014, 43, 1791–1798. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Timmermans, S.; Bogie, J.F.J.; Vanmierlo, T.; Lütjohann, D.; Stinissen, P.; Hellings, N.; Hendriks, J.J.A. High fat diet exacerbates neuroinflammation in an animal model of multiple sclerosis by activation of the renin angiotensin system. J. Neuroimmune Pharmacol. 2014, 9, 209–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Farinotti, M.; Vacchi, L.; Simi, S.; Di Pietrantonj, C.; Brait, L.; Filippini, G. Dietary interventions for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2012, 12, CD004192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Kim, D.Y.; Hao, J.; Liu, R.; Turner, G.; Shi, F.-D.; Rho, J.M. Inflammation-mediated memory dysfunction and effects of a ketogenic diet in a murine model of multiple sclerosis. PLoS ONE 2012, 7, e35476. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Hedström, A.K.; Mowry, E.M.; Gianfrancesco, M.A.; Shao, X.; Schaefer, C.A.; Shen, L.; Olsson, T.; Barcellos, L.F.; Alfredsson, L. High consumption of coffee is associated with decreased multiple sclerosis risk; results from two independent studies. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2016, 87, 454–460. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
62. Mowry, E.; Hedstrom, A.; Gianfrancesco, M.; Shao, X.; Schaefer, C.; Barcellos, L.; Olsson, T.; Alfredsson, L. Greater consumption of coffee is associated with reduced odds of multiple sclerosis (s45.004). Neurology 2015, 84, S45.004. [Google Scholar]
63. D’hooghe, M.B.; Haentjens, P.; Nagels, G.; De Keyser, J. Alcohol, coffee, fish, smoking and disease progression in multiple sclerosis. Eur. J. Neurol. 2011, 19, 616–624. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Farez, M.F.; Fiol, M.P.; Gaitán, M.I.; Quintana, F.J.; Correale, J. Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2015, 86, 26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Riccio, P.; Rossano, R. Nutrition facts in multiple sclerosis. ASN Neuro 2015, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Mielcarz, D.W.; Kasper, L.H. The gut microbiome in multiple sclerosis. Curr. Treat. Opt. Neurol. 2015, 17, 18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Kirby, T.O.; Ochoa-Repáraz, J. The gut microbiome in multiple sclerosis: A potential therapeutic avenue. Med. Sci. (Basel, Switzerland) 2018, 6, 69. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Chu, F.; Shi, M.; Lang, Y.; Shen, D.; Jin, T.; Zhu, J.; Cui, L. Gut microbiota in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis: Current applications and future perspectives. Med. Inflamm. 2018, 2018, 8168717. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Jangi, S.; Gandhi, R.; Cox, L.M.; Li, N.; von Glehn, F.; Yan, R.; Patel, B.; Mazzola, M.A.; Liu, S.; Glanz, B.L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat. Commun. 2016, 7, 12015. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
70. Roy Sarkar, S.; Banerjee, S. Gut microbiota in neurodegenerative disorders. J. Neuroimmunol. 2019, 328, 98–104. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Yokote, H.; Miyake, S.; Croxford, J.L.; Oki, S.; Mizusawa, H.; Yamamura, T. Nkt cell-dependent amelioration of a mouse model of multiple sclerosis by altering gut flora. Am. J. Pathol. 2008, 173, 1714–1723. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Brewer, J.H.; Thrasher, J.D.; Straus, D.C.; Madison, R.A.; Hooper, D. Detection of mycotoxins in patients with chronic fatigue syndrome. Toxins (Basel) 2013, 5, 605–617. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Ordog, G. 476 multiple sclerosis cluster: Mycotoxic leukoencephalopathy. J. Investig. Med. 2005, 53, S161. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Venkatesan, A. Multiple sclerosis and infections. Neurodegener. Dis. Manag. 2015, 5, 11–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Oleszak, E.L.; Chang, J.R.; Friedman, H.; Katsetos, C.D.; Platsoucas, C.D. Theiler’s virus infection: A model for multiple sclerosis. Clin. Microbiol. Rev. 2004, 17, 174–207. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Fong, I.W. The Role of Microbes in Common Non-Infectious Diseases; Springer: New York, NY, USA, 2014. [Google Scholar]
77. Burns, J.; Littlefield, K.; Gill, J.; Trotter, J.L. Bacterial toxin superantigens activate human t lymphocytes reactive with myelin autoantigens. Ann. Neurol. 1992, 32, 352–357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Gay, F. Bacterial toxins and multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2007, 262, 105–112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Blanch, M.; Dorca-Arévalo, J.; Not, A.; Cases, M.; Gómez de Aranda, I.; Martínez-Yélamos, A.; Martínez-Yélamos, S.; Solsona, C.; Blasi, J. The cytotoxicity of epsilon toxin from clostridium perfringens on lymphocytes is mediated by mal protein expression. Mol. Cell. Biol. 2018, 38, e00086-18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Cases, M.; Llobet, A.; Terni, B.; Gómez de Aranda, I.; Blanch, M.; Doohan, B.; Revill, A.; Brown, A.M.; Blasi, J.; Solsona, C. Acute effect of pore-forming clostridium perfringens ε-toxin on compound action potentials of optic nerve of mouse. eNeuro 2017, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Uzal, F.A.; Navarro, M.A.; Li, J.; Freedman, J.C.; Shrestha, A.; McClane, B.A. Comparative pathogenesis of enteric clostridial infections in humans and animals. Anaerobe 2018, 53, 11–20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Linden, J.R.; Ma, Y.; Zhao, B.; Harris, J.M.; Rumah, K.R.; Schaeren-Wiemers, N.; Vartanian, T. Clostridium perfringens epsilon toxin causes selective death of mature oligodendrocytes and central nervous system demyelination. mBio 2015, 6, e02513–e02514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Wagley, S.; Bokori-Brown, M.; Morcrette, H.; Malaspina, A.; D’Arcy, C.; Gnanapavan, S.; Lewis, N.; Popoff, M.R.; Raciborska, D.; Nicholas, R.; et al. Evidence of clostridium perfringens epsilon toxin associated with multiple sclerosis. Mult. Scler. J. 2018, 1352458518767327. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Yin, J.-X.; Tang, Z.; Gan, Y.; Li, L.; Shi, F.; Coons, S.; Shi, J. Pertussis toxin modulates microglia and t cell profile to protect experimental autoimmune encephalomyelitis. Neuropharmacology 2014, 81, 1–5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Weber, M.S.; Benkhoucha, M.; Lehmann-Horn, K.; Hertzenberg, D.; Sellner, J.; Santiago-Raber, M.-L.; Chofflon, M.; Hemmer, B.; Zamvil, S.S.; Lalive, P.H. Repetitive pertussis toxin promotes development of regulatory t cells and prevents central nervous system autoimmune disease. PLoS ONE 2011, 5, e16009. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Steelman, A.J. Infection as an environmental trigger of multiple sclerosis disease exacerbation. Front. Immunol. 2015, 6, 520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Dressler, D.; Bhidayasiri, R.; Bohlega, S.; Chahidi, A.; Chung, T.M.; Ebke, M.; Jacinto, L.J.; Kaji, R.; Koçer, S.; Kanovsky, P.; et al. Botulinum toxin therapy for treatment of spasticity in multiple sclerosis: Review and recommendations of the iab-interdisciplinary working group for movement disorders task force. J. Neurol. 2017, 264, 112–120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Cameron, M.H.; Bethoux, F.; Davis, N.; Frederick, M. Botulinum toxin for symptomatic therapy in multiple sclerosis. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Latino, P.; Castelli, L.; Prosperini, L.; Marchetti, M.R.; Pozzilli, C.; Giovannelli, M. Determinants of botulinum toxin discontinuation in multiple sclerosis: A retrospective study. Neurol. Sci. 2017, 38, 1841–1848. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Purzycki, C.B.; Shain, D.H. Fungal toxins and multiple sclerosis: A compelling connection. Brain Res. Bull. 2010, 82, 4–6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Speth, C.; Rambach, G.; Lass-Flörl, C.; Würzner, R.; Gasque, P.; Mohsenipour, I.; Dierich, M.P. Culture supernatants of patient-derived aspergillus isolates have toxic and lytic activity towards neurons and glial cells. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2006, 29, 303–313. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Razafimanjato, H.; Garmy, N.; Guo, X.-J.; Varini, K.; Di Scala, C.; Di Pasquale, E.; Taïeb, N.; Maresca, M. The food-associated fungal neurotoxin ochratoxin a inhibits the absorption of glutamate by astrocytes through a decrease in cell surface expression of the excitatory amino-acid transporters glast and glt-1. Neurotoxicology 2010, 31, 475–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Benito-León, J.; Pisa, D.; Alonso, R.; Calleja, P.; Díaz-Sánchez, M.; Carrasco, L. Association between multiple sclerosis and candida species: Evidence from a case-control study. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010, 29, 1139–1145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Pisa, D.; Alonso, R.; Carrasco, L. Fungal infection in a patient with multiple sclerosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011, 30, 1173–1180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Pisa, D.; Alonso, R.; Jiménez-Jiménez, F.J.; Carrasco, L. Fungal infection in cerebrospinal fluid from some patients with multiple sclerosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2013, 32, 795–801. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Fraga-Silva, T.F.C.; Mimura, L.A.N.; Marchetti, C.M.; Chiuso-Minicucci, F.; França, T.G.D.; Zorzella-Pezavento, S.F.G.; Venturini, J.; Arruda, M.S.P.; et al. Experimental autoimmune encephalomyelitis development is aggravated by candida albicans infection. J. Immunol. Res. 2015, 2015, 11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Sotgiu, S.; Musumeci, S.; Marconi, S.; Gini, B.; Bonetti, B. Different content of chitin-like polysaccharides in multiple sclerosis and alzheimer’s disease brains. J. Neuroimmunol. 2008, 197, 70–73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Barone, R.; Sotgiu, S.; Musumeci, S. Plasma chitotriosidase in health and pathology. Clin. Lab. 2007, 53, 321–333. [Google Scholar] [PubMed]
99. Comabella, M.; Domínguez, C.; Rio, J.; Martín-Gallán, P.; Vilches, A.; Vilarrasa, N.; Espejo, C.; Montalban, X. Plasma chitotriosidase activity in multiple sclerosis. Clin. Immunol. 2009, 131, 216–222. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Correale, J.; Fiol, M. Chitinase effects on immune cell response in neuromyelitis optica and multiple sclerosis. Mult. Scler. J. 2010, 17, 521–531. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Lindstedt, M. Multiple sclerosis—Is research on the wrong track? Med. Hypotheses 1991, 34, 69–72. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Ramos, M.; Pisa, D.; Molina, S.; Rábano, A.; Juarranz, A.; Carrasco, L. Fungal infection in patients with multiple sclerosis. Open Mycol. J. 2008, 2, 22–28. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Napier, M.D.; Poole, C.; Satten, G.A.; Ashley-Koch, A.; Marrie, R.A.; Williamson, D.M. Heavy metals, organic solvents and multiple sclerosis: An exploratory look at gene-environment interactions. Arch. Environ. Occup. Health 2016, 71, 26–34. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Compston, A.; Lassmann, H.; McDonald, I.; Miller, D.; Noseworthy, J.; Smith, K.; Wekerle, H.; Confavreux, C. The story of multiple sclerosis. In Mcalpine’s Multiple Sclerosis, 4th ed.; Churchill Livingstone: London, UK, 2005. [Google Scholar]
105. Parron, T.; Requena, M.; Hernandez, A.F.; Alarcon, R. Association between environmental exposure to pesticides and neurodegenerative diseases. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011, 256, 379–385. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Savage, E.P.; Keefe, T.J.; Mounce, L.M.; Heaton, R.K.; Lewis, J.A.; Burcar, P.J. Chronic neurological sequelae of acute organophosphate pesticide poisoning. Arch. Environ. Health 1988, 43, 38–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Bove, J.; Prou, D.; Perier, C.; Przedborski, S. Toxin-induced models of parkinson’s disease. NeuroRx 2005, 2, 484–494. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Dubey, D.; Sharma, V.; Stuve, O. Multiple mothballs or multiple sclerosis: A diagnostic dilemma (p5.192). Neurology 2014, 82, 192. [Google Scholar]
109. Oddone, E.; Crosignani, P.; Scaburri, A.; Bai, E.; Modonesi, C.; Imbriani, M.; Bergamaschi, R. Occupation and multiple sclerosis: An italian case-control study. Occup. Environ. Med. 2013, 70, A91. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Magyari, M.; Koch-Henriksen, N.; Pfleger, C.C.; Sorensen, P.S. Physical and social environment and the risk of multiple sclerosis. Mult. Scler. Relat. Disord. 2014, 3, 600–606. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Graves, J.; Chitnis, T.; Weinstock-Guttman, B.; Rubin, J.; Zelikovitch, A.; Nourbakhsh, B.; Simmons, T.; Casper, C.; Waubant, E. Maternal illness in pregnancy and perinatal exposure to pesticides are associated with risk for pediatric onset ms (s29.005). Neurology 2016, 86, S29.005. [Google Scholar]
112. Landtblom, A.-M.; Flodin, U.; Söderfeldt, B.; Wolfson, C.; Axelson, O. Organic solvents and multiple sclerosis: A synthesis of the current evidence. Epidemiology 1996, 7, 429–433. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Iranmanesh, F.; Ebrahimi, H.a.; Iranmanesh, M.; Sedighi, B.; Gadari, F. Multiple sclerosis and mines: An epidemiologic study from kerman province, Iran. Int. Clin. Neurosci. J. 2015, 2, 133–136. [Google Scholar]
114. Razavi, Z.; Jokar, M.; Allafchian, A.; Hossinpour, Z.; Berenjani, L.; Shayegan Nejad, V. The relationship between blood lead levels and clinical features among multiple sclerosis patients in Isfahan, Iran. Iran. J. Health, Saf. Environ. 2016, 3, 412–420. [Google Scholar]
115. Monti, M.C.; Guido, D.; Montomoli, C.; Sardu, C.; Sanna, A.; Pretti, S.; Lorefice, L.; Marrosu, M.G.; Valera, P.; Cocco, E. Is geo-environmental exposure a risk factor for multiple sclerosis? A population-based cross-sectional study in south-western sardinia. PLoS ONE 2016, 11, e0163313. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Giacoppo, S.; Galuppo, M.; Calabro, R.S.; D’Aleo, G.; Marra, A.; Sessa, E.; Bua, D.G.; Potorti, A.G.; Dugo, G.; Bramanti, P.; et al. Heavy metals and neurodegenerative diseases: An observational study. Biol. Trace Elem. Res. 2014, 161, 151–160. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Fulgenzi, A.; Zanella, S.G.; Mariani, M.M.; Vietti, D.; Ferrero, M.E. A case of multiple sclerosis improvement following removal of heavy metal intoxication: Lessons learnt from matteo’s case. Biometals 2012, 25, 569–576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Crowe, W.; Allsopp, P.J.; Watson, G.E.; Magee, P.J.; Strain, J.J.; Armstrong, D.J.; Ball, E.; McSorley, E.M. Mercury as an environmental stimulus in the development of autoimmunity—A systematic review. Autoimmun. Rev. 2017, 16, 72–80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Pamphlett, R.; Kum Jew, S. Inorganic mercury in human astrocytes, oligodendrocytes, corticomotoneurons and the locus ceruleus: Implications for multiple sclerosis, neurodegenerative disorders and gliomas. Biometals 2018, 31, 807–819. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Pourahmad, J.; Kahrizi, F.; Naderi, N.; Salimi, A.; Noorbakhsh, F.; Faizi, M.; Naserzadeh, P. Repeated administration of mercury accelerates progression of multiple sclerosis through mitochondrial dysfunction. Iran. J. Pharm. Res. 2016, 15, 834–841. [Google Scholar]
121. Guzzi, G.; Costa, A.; Pigatto, P. Serum nse and multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2015, 358, 463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Soni, R.; Bhatnagar, A.; Vivek, R.; Chaturvedi, T.; Singh, A. A systematic review on mercury toxicity from dental amalgam fillings and its management strategies. J. Sci. Res. 2012, 56, 81–92. [Google Scholar]
123. Bjørklund, G.; Hilt, B.; Dadar, M.; Lindh, U.; Aaseth, J. Neurotoxic effects of mercury exposure in dental personnel. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Cariccio, V.L.; Samà, A.; Bramanti, P.; Mazzon, E. Mercury involvement in neuronal damage and in neurodegenerative diseases. Biol. Trace Elem. Res. 2019, 187, 341–356. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Tsai, C.-P.; Lee, C.T.-C. Multiple sclerosis incidence associated with the soil lead and arsenic concentrations in taiwan. PLoS ONE 2013, 8, e65911. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Dehghanifiroozabadi, M.; Noferesti, P.; Amirabadizadeh, A.; Nakhaee, S.; Aaseth, J.; Noorbakhsh, F.; Mehrpour, O. Blood lead levels and multiple sclerosis: A case-control study. Mult. Scler. Relat. Disord. 2019, 27, 151–155. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Alizadeh-Ghodsi, M.; Zavvari, A.; Ebrahimi-Kalan, A.; Shiri-Shahsavar, M.R.; Yousefi, B. The hypothetical roles of arsenic in multiple sclerosis by induction of inflammation and aggregation of tau protein: A commentary. Nutr. Neurosci. 2018, 21, 92–96. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Jaiser, S.R.; Winston, G.P. Copper deficiency myelopathy. J. Neurol. 2010, 257, 869–881. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
129. Palm, R.; Hallmans, G. Zinc and copper in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1982, 45, 691–698. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. Bredholt, M.; Frederiksen, J.L. Zinc in multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. ASN Neuro 2016, 8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
131. Zahid Rasul, N.; Naqab, K.; Samiullah, K.; Mehboob, A.; Mohammad Amjad, K. Potential application of venom proteins in designing of medicines for treating human neurodegenerative disorders. Protein Pept. Lett. 2018, 25, 633–642. [Google Scholar]
132. Iwai, S.; Okazaki, M.; Kiuchi, Y.; Oguchi, K. Changes in mrna levels of fibrinogen subunit polypeptides in rats defibrinogenated with batroxobin. Thromb. Res. 1999, 96, 421–426. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Hinman, C.L.; Stevens-Truss, R.; Schwarz, C.; Hudson, R.A. Sequence determinants of modified cobra venom neurotoxin which induce immune resistance to experimental allergic encephalomyelitis: Molecular mechans for immunologic action. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1999, 21, 483–506. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Komegae, E.N.; Souza, T.A.M.; Grund, L.Z.; Lima, C.; Lopes-Ferreira, M. Multiple functional therapeutic effects of tnp: A small stable synthetic peptide derived from fish venom in a mouse model of multiple sclerosis. PLoS ONE 2017, 12, e0171796. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Ontaneda, D.; Hyland, M.; Cohen, J.A. Multiple sclerosis: New insights in pathogenesis and novel therapeutics. Annu. Rev. Med. 2012, 63, 389–404. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Kamm, C.P.; Uitdehaag, B.M.; Polman, C.H. Multiple sclerosis: Current knowledge and future outlook. Eur. Neurol. 2014, 72, 132–141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Hernan, M.A.; Alonso, A.; Hernandez-Diaz, S. Tetanus vaccination and risk of multiple sclerosis: A systematic review. Neurology 2006, 67, 212–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Alonso, A.; Jick, S.S.; Jick, H.; Hernan, M.A. Antibiotic use and risk of multiple sclerosis. Am. J. Epidemiol. 2006, 163, 997–1002. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Alonso, A.; Jick, S.S.; Hernan, M.A. Allergy, histamine 1 receptor blockers, and the risk of multiple sclerosis. Neurology 2006, 66, 572–575. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
140. Ifergan, I.; Wosik, K.; Cayrol, R.; Kébir, H.; Auger, C.; Bernard, M.; Bouthillier, A.; Moumdjian, R.; Duquette, P.; Prat, A. Statins reduce human blood-brain barrier permeability and restrict leukocyte migration: Relevance to multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2006, 60, 45–55. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Mabunga, D.F.N.; Gonzales, E.L.T.; Kim, J.-w.; Kim, K.C.; Shin, C.Y. Exploring the validity of valproic acid animal model of autism. Exp. Neurobiol. 2015, 24, 285–300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Pazhoohan, S.; Satarian, L.; Asghari, A.A.; Salimi, M.; Kiani, S.; Mani, A.R.; Javan, M. Valproic acid attenuates disease symptoms and increases endogenous myelin repair by recruiting neural stem cells and oligodendrocyte progenitors in experimental autoimmune encephalomyelitis. Neurodegener. Dis. 2014, 13, 45–52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Lv, J.; Du, C.; Wei, W.; Wu, Z.; Zhao, G.; Li, Z.; Xie, X. The antiepileptic drug valproic acid restores t cell homeostasis and ameliorates pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Biol. Chem. 2012, 287, 28656–28665. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Long, J.; Chang, L.; Shen, Y.; Gao, W.H.; Wu, Y.N.; Dou, H.B.; Huang, M.M.; Wang, Y.; Fang, W.Y.; Shan, J.H.; et al. Valproic acid ameliorates graft-versus-host disease by downregulating th1 and th17 cells. J. Immunol. 2015, 195, 1849–1857. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Askari, V.R.; Fereydouni, N.; Baradaran Rahimi, V.; Askari, N.; Sahebkar, A.H.; Rahmanian-Devin, P.; Samzadeh-Kermani, A. B-amyrin, the cannabinoid receptors agonist, abrogates mice brain microglial cells inflammation induced by lipopolysaccharide/interferon-γ and regulates mφ1/mφ2 balances. Biomed. Pharmacother. 2018, 101, 438–446. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Tanaka, M.; Moran, S.; Wen, J.; Affram, K.; Chen, T.; Symes, A.J.; Zhang, Y. Wwl70 attenuates pge(2) production derived from 2-arachidonoylglycerol in microglia by abhd6-independent mechanism. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Guo, C.; Fulp, J.W.; Jiang, Y.; Li, X.; Chojnacki, J.E.; Wu, J.; Wang, X.-Y.; Zhang, S. Development and characterization of a hydroxyl-sulfonamide analogue, 5-chloro-n-[2-(4-hydroxysulfamoyl-phenyl)-ethyl]-2-methoxy-benzamide, as a novel nlrp3 inflammasome inhibitor for potential treatment of multiple sclerosis. ACS Chem. Neurosci. 2017, 8, 2194–2201. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Leonoudakis, D.; Rane, A.; Angeli, S.; Lithgow, G.J.; Andersen, J.K.; Chinta, S.J. Anti-inflammatory and neuroprotective role of natural product securinine in activated glial cells: Implications for parkinson’s disease. Med. Inflamm. 2017, 2017, 8302636. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
149. Kappos, L.; Gold, R.; Miller, D.H.; MacManus, D.G.; Havrdova, E.; Limmroth, V.; Polman, C.H.; Schmierer, K.; Yousry, T.A.; Yang, M.; et al. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase iib study. Lancet 2008, 372, 1463–1472. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Stangel, M.; Linker, R.A. Dimethyl fumarate (bg-12) for the treatment of multiple sclerosis. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2013, 6, 355–362. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. Linker, R.A.; Gold, R. Dimethyl fumarate for treatment of multiple sclerosis: Mechanism of action, effectiveness, and side effects. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2013, 13, 394. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
152. Bomprezzi, R. Dimethyl fumarate in the treatment of relapsing–remitting multiple sclerosis: An overview. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2015, 8, 20–30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
153. Gopal, S.; Mikulskis, A.; Gold, R.; Fox, R.J.; Dawson, K.T.; Amaravadi, L. Evidence of activation of the nrf2 pathway in multiple sclerosis patients treated with delayed-release dimethyl fumarate in the phase 3 define and confirm studies. Mult. Scler. 2017, 23, 1875–1883. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Mills, E.A.; Ogrodnik, M.A.; Plave, A.; Mao-Draayer, Y. Emerging understanding of the mechanism of action for dimethyl fumarate in the treatment of multiple sclerosis. Front. Neurol. 2018, 9, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Vego, H.; Sand, K.L.; Høglund, R.A.; Fallang, L.-E.; Gundersen, G.; Holmøy, T.; Maghazachi, A.A. Monomethyl fumarate augments nk cell lysis of tumor cells through degranulation and the upregulation of nkp46 and cd107a. Cell Mol. Immunol. 2014, 13, 57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Maghazachi, A.A.; Sand, K.L.; Al-Jaderi, Z. Glatiramer acetate, dimethyl fumarate, and monomethyl fumarate upregulate the expression of ccr10 on the surface of natural killer cells and enhance their chemotaxis and cytotoxicity. Front. Immunol. 2016, 7, 437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Al-Jaderi, Z.; Maghazachi, A.A. Utilization of dimethyl fumarate and related molecules for treatment of multiple sclerosis, cancer, and other diseases. Front. Immunol. 2016, 7, 278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Strader, C.R.; Pearce, C.J.; Oberlies, N.H. Fingolimod (fty720): A recently approved multiple sclerosis drug based on a fungal secondary metabolite. J. Nat. Prod. 2011, 74, 900–907. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Al-Jaderi, Z.; Maghazachi, A.A. Effects of vitamin d3, calcipotriol and fty720 on the expression of surface molecules and cytolytic activities of human natural killer cells and dendritic cells. Toxins (Basel) 2013, 5, 1932–1947. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

© 2019 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

https://www.mdpi.com/2072-6651/11/3/147/htm?fbclid=IwAR3V9yBGOEVOUneyh_hiXF3T5r4m6yvLm4FmcGIWQr3w4UL83MH8ooiXPRU#B63-toxins-11-00147

Samo Ribarič¹

¹Institute of Pathophysiology, Medical Faculty, University of Ljubljana, Zaloška 4, 1000 Ljubljana, Slovenia

Tiivistelmä

Ravitsemuksella on merkittäviä ja pitkäaikaisia terveysvaikutuksia, jotka eivät rajoitu vain yksilöön, vaan voivat siirtyä yksilöltä seuraavalle sukupolvelle. Se voi myötävaikuttaa kroonisten sairauksien kehittymiseen ja etenemiseen, mikä edelleen vaikuttaa odotettavissa olevaan elinikään.

Ruokavaliolla voi pidentää odotettavissa olevaa elinikää ja parantaa yleistä terveyttä. Tässä artikkelissa selitetään biokemialliset mekanismit, joihin tällainen rohkea väite perustuu. Artikkeli on hyvin haastava. Yleissääntönä on, että ravinnosta saadun energian rajoittaminen, paasto, pätkäpaasto ja paastoa aineenvaihdunnan tasolla imitoiva ketogeeninen ruokavalio aktivoivat kehossa solutason mekanismeja, jotka ylläpitävät solujen hyvinvointia ja pitkäikäisyyttä.

Kalorirajoitus (CR) voi pidentää keskimääräistä elinikää ja viivästyttää ikään liittyvien muutosten alkamista monissa organismeissa. Energian rajoittaminen saa aikaan koordinoituja adaptiivisia stressivasteita solujen ja koko organismin tasolla moduloimalla epigeneettisiä mekanismeja (esim. DNA:n metylaatio, transtrationaaliset histonimodifikaatiot), signaalireittejä, jotka säätelevät solujen kasvua ja ikääntymistä (esim. TOR, AMPK, p53 ja FOXO) ja solusta soluun signalointimolekyylejä (esim. adiponektiini).

Näiden mukautuvien stressivasteiden kokonaisvaikutuksena on lisääntynyt vastustuskyky stressille, mikä viivästyttää ikään liittyviä fysiologisia muutoksia ja edistää pitkäikäisyyttä. Kalorirajoitus voi hillitä monia ikääntymiseen liittyviä sairauksia, kuten syöpiä, diabetesta, ateroskleroosia, sydän- ja verisuonitauteja sekä hermostoa rappeuttavia sairauksia.

Vaihtoehtona kaloreiden rajoittamiselle on tutkittu useita kaloreita rajoittavia ruokavalioita eläimillä ja ihmisillä. Tällä hetkellä lupaavimmat vaihtoehdot kalorirajoituksen käytölle ihmisillä näyttävät olevan liikunnan lisääminen yksin tai yhdessä vähentyneen kalorien saannin kanssa.

Samo Ribarič’in laaja artikkeli tarkastelee ruokavalion merkitystä vanhenemiseen aineenvaihdunnan ja biokemian perspektiivistä. Monet tässä esiin nostetut asiat hyödyttävät kaikkia.

Tämä ei ole aivan helppolukuinen artikkeli.  Liitän tekstiin aihetta käsitteleviä videoita, jotka helpottavat erilaisten aineenvaihduntapolkujen, ylävirran tapahtumien ja alasreguloivien modulaattorien maailman kartoittamista.

Samo Ribaričin artikkeli julkaistiin 2012. Sen jälkeen tieto ketogeenisen ruokavalion, paaston ja pätkäpaaston hyödyistä on lisääntynyt. Vaikka artikkeli vain sivuaa ohimennen niitä, se sisältää erinomaisia selityksiä vanhenemiseen ja terveyteen vaikuttavista molekyylibiologian mekanismeista, jotka nykytietämyksen mukaan toteutuvat myös KD-ruokavaliossa, pätkäpaastossa ja paastossa.

1. Johdanto

Ravitsemuksella on merkittäviä pitkäaikaisia vaikutuksia terveyteen. Se on sellainen elämäntapaan liittyvä tekijä, joka voi edistää tai vähentää kroonisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien, diabeteksen ja syövän riskiä [1].

Kroonisten sairauksien ehkäisyn ja hallinnan pitäisi olla globaali prioriteetti, koska krooniset sairaudet aiheuttavat yli puolet kaikista kuolemantapauksista [2]. Sairastuminen on potilaille ja potilaiden omaisille henkisesti raskas taakka. Kroonisten sairauksien hoitokulut rasittavat yhteiskunnan kantokykyä. Kuolemaa ei kukaan voi välttää, mutta terveisiin elinvuosiin jokainen voi vaikuttaa omilla elämäntapavalinnoillaan.

Ravitsemuksen vaikutukset terveyteen eivät rajoitu yksilöön, vaan ne voivat siirtyä yksilöltä seuraavalle sukupolvelle. Tämä havainto on vahvistettu epidemiologisilla tutkimuksilla ja eläinkokeilla.

Pienenä syntyvän vauvan riski sairastua myöhemmin sepelvaltimotautiin, tyypin 2 diabetekseen ja lihavuuteen on normaalipainoisina syntyviä lapsia selvästi korkeampi [3–7]. Eläinmallissa synnytystä edeltävä aliravitsemus laski jälkeläisten elinikää [8] tai johti nefronien puutteelliseen kehitykseen, mikä lisäsi kroonisen munuaissairauden riskiä myöhemmässä elämässä [9]. (Nefroni on munuaisen toiminnallinen yksikkö, joka suodattaa virtsaa verestä ja säätelee virtsan määrää sekä koostumusta.)

2. Ruokavaliotekijöiden epigeneettiset muutokset

Ravitsemuksen vaikutukset kehoon välittyvät epigeneettisillä mekanismeilla [1]. McKay’n ja Mathersin mukaaan kolme tunnettua läheisesti vuorovaikutuksessa olevaa mekanismia ovat DNA:n metylaatio, histonimodifikaatio ja koodaamattomat mikroRNA:t (miRNA:t) [1].

Artikkelin toinen luku sisältää melkoisesti molekyylibiologian jargonia. Hyppää kolmanteen lukuun suoraan, jos tämä vaikuttaa tylsältä.

Ravintotekijät voivat indusoida epigeneettisiä muutoksia kolmen reitin kautta: (a) suora vaikutus geenien ilmentymiseen, (b) tumareseptorien aktivaatio ligandien avulla ja (c) membraanireseptorien (solukalvoreseptorien) signalointikaskadien muokkaus [10].

Epigeneettiset mekanismit tarjoavat organismeille tehokkaan aikaan reagoivan järjestelmän geeniekspression mukauttamiseksi:

(a) kudostyyppispesifisesti

(b) organismin kehitystilaan sopivasti

(c) kehon ulkoisen ja sisäisen ympäristön signaalit huomioiden [1].

2.1. DNA-metylaatio ruokavaliolla

Folaatti ja B12-vitamiini edistävät laajaa DNA-metylaatiota, kun taas seleeni, vihreän teen polyfenolit ja bioflavonoidit vähentävät yleistä DNA-metylaatiota, Davis et al. [17].

DNA-metylaatio on kudosspesifinen ja sitä säätelee DNA-metyylitransferaasi (DNMT) -entsyymi, joka modifioi sytosiiniemäksen CpG-dinukleotiditähteessä metyyliryhmän kanssa muodostaen 5-metyylisytosiinin [11].

Esimerkkejä DNA-metyloinnilla kontrolloiduista prosesseista ovat X-kromosomien inaktivaatio, iturataspesifisten geenien leimaaminen ja hiljentäminen, karsinogeneesi ja pitkäaikaisen muistin muodostuminen [12].

Perinteisesti DNA-metylaatio on liitetty geeniekspression tukahduttamiseen. Siten DNA-metylaatio joko fyysisesti estää transkriptioproteiinien sitoutumista geeniin, tai metyloitu DNA sitoutuu proteiineihin, jotka tunnetaan metyyli-CpG:tä sitovina domeeniproteiineina. Ne rekrytoivat ylimääräisiä proteiineja lokukseen – kuten histonideasetylaasit – jotka muuttavat histoneja kompaktiksi inaktiiviseksi kromatiiniksi, kuten on osoitettu [13, 14].

Joillakin syöpäpotilailla esiintyy sekä laajaa DNA-hypometylaatiota että paikallista DNA-hypermetylaatiota [15, 16]. Ruokavalion ainesosia, joiden tiedetään moduloivan DNA-metylaatiota, ovat esimerkiksi folaatti, B12–vitamiini, seleeni, vihreän teen polyfenolit (esim. epigallokatekiini-3-gallaatti (EGCG), epikatekiini, ganisteiini) ja bioflavonoidit (kvertsetiini, fisetiini ja myrisetiini).

Folaatti ja B12-vitamiini edistävät laajaa DNA-metylaatiota, kun taas seleeni, vihreän teen polyfenolit ja bioflavonoidit vähentävät yleistä DNA-metylaatiota, Davis et al. [17]. Näiden aineosien paikallinen vaikutus DNA-metylaatioon voi kuitenkin poiketa niiden laajasta vaikutuksesta. Esimerkiksi seleenin pitkäaikainen kulutus lisää p53-geenin eksonispesifistä DNA-metylaatiota rotan maksassa ja paksusuolen limakalvossa [18].

2.2. Histonien modifiointi ruokavaliolla

Aitotumallisten eukaryoottien solujen tumat sisältävät tiiviisti pakattuna emäksisiä proteiineja (johtuen positiivisesti varautuneesta N-päästä, jossa on monia lysiini- ja arginiinitähteitä), joita kutsutaan histoneiksi.

Histonit pakkaavat ja järjestävät DNA:n rakenneyksiköiksi, eli nukleosomeiksi.

Kromatiinin perusyksikön, nukleosomin ytimen muodostavat 2 kpl kutakin histonia H2A, H2B, H3 ja H4 eli yht. 8 molekyyliä (ns. oktameerirakenne). Histonimolekyylit muodostavat litteän kiekon tai kelan, jossa DNA muodostaa 2 kierrosta histonien ympäri ja näin täydentää tuman rakenteen.

Histonit toimivat keloina, joiden ympärillä DNA pyörii ja joilla on rooli geenien säätelyssä. Aktiiviset geenit ovat vähemmän sitoutuneita histoneihin; inaktiiviset geenit liittyvät voimakkaasti histoneihin [19].

Histonien N-terminaali (histonihäntä) tai sivuketjut pallomaisessa histonisydämessä ovat epigeneettisten modifikaatioiden kohdat [20]. Histonien translaation jälkeinen modifikaatio on merkittävästi monimuotoisempi kuin DNA:n metylaatio. Jotkut parhaiten ymmärretyistä histonimodifikaatioista ovat metylointi, asetylointi, fosforylaatio, ribosylointi, ubikitinointi, sumoylaatio tai biotinylointi [20].

Esimerkkejä histonien translaation jälkeiseen modifikaatioon osallistuvista entsyymeistä ovat histoniasetyylitransferaasit (HAT), metyylitransferaasit (HMT), deasetylaasit (HDAC) ja demetylaasit (HDM).

Ruokavalion vaikutuksia histonin translaation jälkeiseen modifikaatioon tarkastelivat hiljattain mm. Link et al. [21]. Esimerkiksi valkosipulin ja kanelin polyfenolit estävät HDAC:ia; vihreän teen polyfenolit ja kupari estävät HAT:ia; EGCG estää HMT:ia.

Histonin metylaatio voi moduloida DNA:n metylaatiokuvioita, ja DNA:n metylaatio voi toimia mallina joillekin histonimuutoksille DNA:n replikaation jälkeen [20, 22]. On arveltu, että nämä vuorovaikutukset voitaisiin toteuttaa suorilla vuorovaikutuksilla histonin ja DNA-metyylitransferaasien välillä [20, 22]. Tällaiset DNA-histoni-vuorovaikutukset voidaan moduloida myös ruokavalion avulla.

2.3. miRNA-modulointi ruokavaliolla

Kaikilla elävillä soluilla on kyky vastaanottaa ja käsitellä solukalvojen ulkopuolelta tulevia signaaleja.

Eukaryoottien eli aitotumallisten miRNA (mikro-RNA) on lyhyt, parin kymmenen nukleotidin pituinen, yksijuosteinen RNA-molekyyli, joka estää tietyn lähetti-RNA:n toiminnan kiinnittymällä siihen eli se hiljentää geenin. Monet mikro-RNA:ista ovat proteiinia koodaamattomilta DNA-alueilta.

MikroRNA (miRNA) on ei-koodaava RNA-molekyyli (joka sisältää 22 nukleotidia). miRNA toimii RNA:n hiljentämisessä ja geeniekspression jälkitranskriptiossa. Niitä löytyy kasveista, eläimistä ja joistakin viruksista.

miRNA:t toimivat emäspariliitoksen kautta mRNA-molekyylien komplementaaristen sekvenssien kanssa. Tämän seurauksena nämä mRNA-molekyylit hiljennetään yhdellä tai useammalla seuraavista menetelmistä: (1) mRNA-juosteen pilkkominen kahteen osaan, (2) mRNA:n destabilisointi lyhentämällä sen poly (A) häntää ja ( 3) Vähemmän tehokas mRNA:n translaatio proteiineiksi ribosomien avulla.

miRNA:t ovat transkriptionaalisia säätelijöitä ja sitoutuvat komplementaarisiin sekvensseihin kohde-lähetti-RNA-transkripteissa (mRNA:t), mikä johtaa transkriptionaalisten geenien hiljentymiseen mRNA-translaation repressoinnin tai lisääntyneen RNA-hajoamisen vuoksi.

miRNA:t voivat kuitenkin myös aiheuttaa histonimodifikaatiota ja promoottorikohtien DNA-metylaatiota, mikä säätelee kohdegeenien ilmentymistä vaihtoehtoisella reitillä. [23, 24]. Ihmisen genomi koodaa yli 1000 miRNA-nukleotidia, joiden kohteena on 50% nisäkäsgeeneistä monissa ihmisen solutyypeissä [25–30].

Siten miRNA:t vaikuttavat monien transkriptiotekijöiden, reseptorien ja kuljettajien ilmentymiseen [31]. Viimeaikaiset havainnot ihmis- ja eläinmalleissa tehdyistä kokeista viittaavat siihen, että ravitsemus (esim. rasvan, proteiinin, alkoholin tai E-vitamiinin kulutus) vaikuttaa monien miRNA-nukleotidien [32] ilmentymiseen.

miRNA:t muistuttavat RNA-interferenssi (RNAi) -reitin pieniä häiritseviä RNA:ita (siRNA:t), paitsi että miRNA:t ovat peräisin RNA-transkriptioiden alueista, kun taas siRNA:t ovat peräisin pitkistä kaksijuosteisen RNA:n alueista. Ihmisen genomi voi koodata yli 1900 miRNA:a, vaikka uudempi analyysi osoittaa, että luku on lähempänä 600: ta. Kiertävät miRNA:t vapautuvat kehon nesteisiin; vereen ja aivo-selkäydinnesteeseen. Ne toimivat biomarkkereina monissa sairauksissa.

Monet miRNA:t ovat evoluutiokonservoituneita, mikä tarkoittaa, että niillä on tärkeät biologiset toiminnot, joilla ei ole suuria lajienvälisiä eroja. Esimerkiksi 90 miRNA-perhettä on säilynyt ainakin nisäkkäiden ja kalojen yhteisestä esi-isästä lähtien, ja suurimmalla osalla näistä konservoiduista miRNA:ista on tärkeitä tehtäviä.

Polyfenolit (esim. antosyaniini, kurkumiini ja kvertsetiini) moduloivat maksan miRNA:n ilmentymistä in vivo hiirimalleissa [33]. miRNA:n ilmentymisen modulointi ruokavaliolla voi selittää genisteiinin, kurkumiinin, retinoiinihapon ja kalaöljyn syövältä suojaavia vaikutuksia.

Genisteiini (isoflavoni) estää uveaalisen melanoomasolun kasvua estämällä miRNA-27a:n ilmentymistä [34]. Kurkumiinihoito säätelee miRNA-22:n ja alasreguloidun miRNA-199a:n ilmentymistä haimasyöpäsolulinjassa [35] ja säätelee myös miRNA-15a:n ja miRNA-16:n ilmentymistä rintasyöpäsoluissa [36].

Akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa sairastavilla potilailla, joita hoidettiin menestyksekkäästi kemoterapialla ja all-trans-retinoiinihapolla, miRNA-181b:n säätely alasreguloitui (downregulate), mutta monien muiden miRNA:iden säätely ylösreguloitiin (upregulate) [37]*.

Retinoiinihappohoidon indusoima miRNA-10a-säätely esti haimasyövän etäpesäkkeitä ksenotransplantaatiokokeissa seeprakalan alkioissa [38]. Kalaöljy vähensi erilaisten ekspressoitujen miRNA:iden määrää koe-eläimissä ja voi olla hyödyllistä paksusuolikarsinooman estämisessä [39]. Indol-3-karbinoli sääteli useiden miRNA:iden (ts. miRNA:iden -21, -31, -130a, -146b ja -377) ilmentymistä hiirissä, joille oli indusoitu hiiren keuhkokasvaimia [40].

Ravintoaineiden puutos voi myös moduloida miRNA:n ilmentymistä. Esimerkiksi folaatin puute liittyi miRNA-222:n merkittävään yli-ilmentymiseen [41]. Myös rotilla, joilla oli folaatti-metioniini-koliini-puutteellinen ruokavalio, kehittyi maksasolujen karsinooma, johon liittyi samanaikaisesti miRNA:iden yli-ilmentymistä -17 – -92, -21, -23, -130 ja -190 [42].

*Ylös- ja alasregulaatio

Alasregulaatio tarkoittaa prosessia, jossa jokin solun ulkoinen ärsyke vähentää RNA:n tai proteiinin määrää, kun taas ylösregulaatio tai sääntelyn lisääminen lisää näitä komponentteja solussa.

Esimerkki alasregulaatiosta on solun tietyn reseptorin ilmentymisen väheneminen vasteena molekyylin, kuten hormonin tai hermovälittäjäaineen aktivoitumiselle, mikä vähentää solun herkkyyttä ko. molekyylille. Tämä on esimerkki paikallisesti toimivasta ( negatiivisen palautteen) mekanismista.

Esimerkki ylisääntelystä: sellaisille ksenobiottisille molekyyleille kuin dioksiinille altistettujen maksasolujen vasteena solut lisäävät sytokromi P450 -entsyymien tuotantoa , mikä puolestaan lisää näiden molekyylien hajoamista.

Kaikilla elävillä soluilla on kyky vastaanottaa ja käsitellä solukalvojen ulkopuolelta tulevia signaaleja. Tämän he tekevät reseptoreiksi kutsuttujen proteiinien avulla. Reseptorit sijaitsevat solun pinnalla plasmamembraaniin upotettuna. Kun solunulkoiset signaalit ovat vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa, ne ohjaavat solun tekemään jotain, kuten jakautumaan, kuolemaan, tuottamaan proteiineja tai pääsemään energiaravinteita soluun jne. Esimerkiksi insuliinimolekyylin kiinnittyminen insuliinireseptoriin päästää glukoosimolekyylin soluun.

Solun kyky reagoida kemialliseen viestiin riippuu kyseiselle viestille viritettyjen reseptorien läsnäolosta. Mitä enemmän reseptoreita solulla on viritetty ko. signaaliin, sitä vahvemmin solu reagoi siihen. Esimerkiksi insuliiniresistenssissä insuliinireseptorit eivät ole virittyneet, joten solu reagoi heikosti insuliiniin, mikä puolestaan vaikuttaa solun glukoosinottoon ja energian saantiin.

Reseptorit luodaan tai ekspressoidaan solun DNA:n ohjeista, ja niitä voidaan lisätä tai säätää ylöspäin (ylösreguloida), kun signaali on heikko, tai alasreguloida, jos signaali on voimakas.

Niiden tasoa voidaan säätää myös ylös tai alas moduloimalla järjestelmiä, jotka hajottavat reseptoreita, kun solu ei enää tarvitse niitä. Reseptoreiden alasregulointia voi tapahtua myös silloin, kun reseptorit on altistettu kroonisesti liialliselle määrälle ligandia joko endogeenisistä välittäjistä tai eksogeenisista lääkkeistä. Tämä johtaa ligandin aiheuttamaan herkistymiseen tai kyseisen reseptorin sisäistymiseen. Tämä näkyy tyypillisesti eläinhormonireseptoreissa. Reseptorien säätely toisaalta voi johtaa superherkistettyihin soluihin, varsinkin kun toistuva altistuminen antagonistiselle lääkkeelle tai pitkäaikainen ligandin puuttuminen.

2.4. TOR-signaalireitti ja ravitsemus

Elinten ja koko kehon tasolla TORC1 / S6 K1 -signaalireitti säätelee glukoosin homeostaasia, insuliiniherkkyyttä, rasvasolujen aineenvaihduntaa, kehon massa- ja energiatasapainoa, kudosten ja elinten kokoa, oppimista, muistinmuodostusta ja ikääntymistä [57].

TOR (rapamysiinin* kohde) on proteiinikinaasi, joka toimii solujen kasvun ja ikääntymisen keskusohjaimena [43, 44]. TOR-signalointireitin inaktivointi edistää autofagiaa ja pidentää elinikää [45].

*Elimistön vanhenemista on koe-eläimillä pystytty hidastamaan rapamysiinilla. Rapamysiini vähentää elimistön solujen energiankulutusta. Tämä vaikuttaa samalla tavalla kuin ravinnon energiamäärän rajoittaminen. Jos energiaa on puutteellisesti tarjolla, elimistön solujen aineenvaihdunta hidastuu ja samalla niiden elinikä pitenee. Toisaalta rapamysiini heikentää immuunivastetta ja altistaa infektioille.

TOR havaittiin ensin hiivassa, mutta se tunnistettiin myös muissa eukaryooteissa, kuten nisäkkäillä ( TOR tai mTOR). In vivo mTOR esiintyy kahdessa multiproteiinikompleksissa, mTORC1 ja mTORC2.

mTORC1 toimii ravinteiden energia-redoksianturina* ja moduloi proteiinisynteesiä. Siksi alkupään tekijät, jotka stimuloivat tämän kompleksin aktiivisuutta, ovat insuliini ja muut kasvutekijät, aminohapot (esim. leusiini) ja stressi (lämpötilan muutos, kofeiini, oksidatiivinen stressi).

* redox; reduction-oxidation, redoksi; hapetus-pelkistys-reaktio

Kofeiini, hypoksia (happivaje) ja DNA-vauriot estävät mTORC1-aktiivisuutta. TORC1-aktiivisuuden ylävirran säätimet ovat AGC-kinaasiperhe (esim. PKA; PKG ja PKC), jotka aktivoituvat fosforylaatiolla [46]. Nisäkkäillä mTORC1-kohteet ovat S6 K1 ja eukaryoottinen aloituskerroin (4E-BP1) [47–52].

S6 K1:n mTORC1-välitteinen fosforylaatio edistää proteiinisynteesiä ja 4E-BP1-fosforylaatio edistää ribosomien lokalisoitumista mRNA:iden korkkirakenteeseen. MTORC1: n fosforyloivaa aktiivisuutta säätelee sen liittyminen RAPTOR-proteiiniin (mTOR:n säätelyyn liittyvä proteiini) [53, 54].

Korkeat energia- tai ATP-tasot aktivoivat mTORC1:n fosforyloimalla ja siten estäen TSC1-TSC2-kompleksin, kuten Loewith ja Hall ovat osoittaneet [43]. Tämä kompleksi on GTPaasia aktivoiva proteiini, joka modifioi toisen GTPaasi RHEB: n GTP:hen sitoutuneeksi tilaksi. RHEB sitoutuu ja aktivoi GTP:hen sitoutuneen tilan suoraan mTORC1: n ja antaa mTORC1: n fosforyloitua alavirran kohteisiin [55].

Alhainen soluenergia (korkeat AMP-tasot) tai alhaiset ravinnetasot aktivoivat yhdessä tuumorisuppressorikinaasin LBK1 kanssa AMPK:n. Aktivoitu AMPK fosforyloi sekä TSC2:n että RAPTORin ja estää siten mTORC1-aktiivisuuden kahdella reitillä [56].

Hiivassa TORC1 edistää proteiinisynteesiä, ribosomien biogeneesiä, säätelee solusyklin ja solukoon välistä suhdetta, edistää solukasvua estämällä stressivasteita, stimuloi autofagiaa ja säätelee mitokondrioiden toimintahäiriön signaalia ytimeen RTG1-riippuvan negatiivisen säätimen kautta [43, 44].

Elinten ja koko kehon tasolla TORC1 / S6 K1 -signaalireitti säätelee glukoosin homeostaasia, insuliiniherkkyyttä, rasvasolujen aineenvaihduntaa, kehon massa- ja energiatasapainoa, kudosten ja elinten kokoa, oppimista, muistinmuodostusta ja ikääntymistä [57].

Esimerkiksi S6 K1 moduloi mesenkymaalisten kantasolujen erilaistumista adiposyyteiksi. mTORC1 / S6 K1-signalointireitin liiallinen stimulointi liian suurilla määrillä leusiinia äidinmaidonkorvikkeissa voi olla syynä lisääntyneeseen adipogeneesiin ja varhaislapsuuden liikalihavuuteen [58].

mTORC2:n parhaiten ymmärretyt toiminnot ovat aktiinin solurangan solusyklistä riippuvan polarisaation hallinta, endosytoosi ja sfingolipidibiosynteesi [43, 59, 60]. mTORC2: n ylävirran säätimet ovat insuliini ja IGF1 [44, 61].

Ribosomin kypsytystekijä Nip7 vaaditaan mTORC2-kinaasiaktiivisuuteen hiiva- ja nisäkässoluissa [44, 61] ja mTORC2: n substraatit ovat AGC-kinaasiperhe mukaan lukien AKT, SGK1 ja PKC [44, 62]. Esimerkiksi mTORC2 edistää solujen eloonjäämistä AKT:n kautta [63, 64] ja säätelee myös maksan glukoosi- ja lipidimetaboliaa insuliinin indusoiman AKT-signaloinnin kautta [62]. Vaikka TORC1:n ja TORC2:n signalointireitit ovat jossain määrin erillisiä, niillä on yhteistyöfunktio koordinoida kasvua, mitoosia ja solukoon hallintaa.

Esimerkiksi TORC2 aktivoi TORC1:n AKT-signalointireitin kautta. TORC1-aktivaatio stimuloi anabolisia solureittejä ja TORC1-esto stimuloi katabolisia solupolkuja [65]. TORC1- ja TORC2-signalointireittien herkkyys voi yleensä olla paitsi solukudosspesifinen myös TORC-isoformista riippuvainen. Esimerkiksi mTORC2: n aktiivisuus riippuu nisäkkään stressiaktivoituneen proteiinikinaasia vuorovaikutuksessa olevan proteiinin (mSin1) isoformista, joka muodostaa tämän multiproteiinikompleksin [66].

3. Ravinto ja vanheneminen

Oletus, että nisäkkäiden elinikää voitaisiin pidentää merkittävästi ruokavalion muutoksilla, vahvistettiin jyrsijätutkimuksessa, jonka toteuttivat McCay ym. vuonna 1935 [67].

Rotat kasvavat koko ikänsä. Yksi tämän tutkimuksen tavoitteista oli määrittää kasvun hidastumisen vaikutus molempia sukupuolia olevien rottien eliniän pituuteen. Kasvu hidastui rajoittamalla ravinnosta saatavan energian määrää tasolle, joka on tarpeen rottien pitämiseksi vakailla ruumiinpainotasoilla vieroituksen aikana tai 2 viikkoa vieroituksen jälkeen.

Kokeessa huolehdittiin kaikkien muiden ruokavalion ainesosien riittävästä saannista. Ruokavalion energiamäärän rajoittaminen pidensi rottien elinikää. Ruokavalion rajoittamisen vaikutus elinaikaan oli kuitenkin selvempi uros. kuin naarasrotilla [67].

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä peruskokeilu viittaa siihen, että elinikää voidaan pidentää ruokavalion sisältämän energiamäärän rajoittamisella ilman aliravitsemusta. Aliravitsemuksella voi olla päinvastainen vaikutus [1].

Suositeltava ravintoprotokolla on energiansaannin rajoittaminen siten, että kalorirajoitus ei aiheuta välttämättömien ravintoaineiden puutostiloja tai aliravitsemusta. CR tarkoittaa kalorien saannin rajoittamista 10–30% verrattuna energian normaaliin saantiin. Energiansaannin hallitun rajoittamisen on osoitettu parantavan kaiken ikäisten terveyttä ja hidastavan myös ikääntymistä monilla tutkituilla eukaryooteilla [68].

Energian rajoittamisen elinikää pidentävien vaikutusten merkitystä kädellisille on tutkittu mm. reesusapinoilla. Eläinten lähtötason kaloreiden saantia laskettiin asteittain 10% kuukaudessa lopulliseen 30% energian rajoitukseen, joka säilyi kokeen ajan. CR:n vaikutus verrokkeihin arvioitiin vertaamalla kuolleisuuden viivästymistä ja joidenkin ihmisillä yleisimmin esiintyvien ikään liittyvien sairauksien (esim. diabetes, syöpä, sydän- ja verisuonitaudit ja aivojen atrofia) puhkeamista.

Tutkimuksen johtopäätökset olivat, että kaloreiden rajoittaminen alensi ikääntymiseen liittyvien kuolemien esiintyvyyttä (50% kontrolliruokituilla eläimillä verrattuna 20% CR-ruokituilla eläimillä) ja alensi myös diabeteksen, syövän, sydän- ja verisuonitautien sekä aivojen atrofian ilmaantuvuutta [68 ].

Tältä pohjalta voidaan kysyä: liittyykö okinawalaisten pitkäikäisyys niukkaan energiansaantiin?

4. Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset ihmisillä

Perusoletus, jonka mukaan kalorirajoitus voi pidentää keskimääräistä ja enimmäisikää ja viivästyttää ikään liittyvien muutosten alkamista, on osoitettu monissa organismeissa hiivasta, matoihin ja kärpäsistä nisäkkäisiin [69–71].

Kehittyneemmillä nisäkkäillä kalorirajoitus viivästyttää monia ikääntymiseen liittyviä sairauksia, kuten syöpää, diabetesta, ateroskleroosia, sydän- ja verisuonitauteja sekä neurodegeneratiivisia sairauksia [68, 72–74]. Näiden sairauksien ilmaantuvuus kasvaa iän myötä ja ne vaikuttavat merkittävästi kuolleisuuteen. Energiansaannin rajoittaminen voi pidentää elinikää lisäämällä kehon yleistä terveydentilaa ja tarjoamalla epäspesifistä vastustuskykyä kroonisille sairauksille ja aineenvaihdunnan häiriöille [68, 72–74].

Lopullista kysymystä, miten kaloreiden rajoittaminen vaikuttaa ihmiskehoon, tutkittiin kuitenkin rajoitetulla määrällä kokeita [73–93]. Tutkimuksella CR-vaikutuksista ihmisen pitkäikäisyyteen liittyy eettisiä ja logistisia haasteita, koska kehittyneiden maiden väestön keskimääräinen elinikä on lähes 80 vuotta. Siksi ihmisen tutkimuksissa keskitytään mittaamaan kaloreiden rajoittamiseen liittyviä muutoksia, jotka voivat hidastaa ikääntymistä ja kroonisten sairauksien etenemistä, mikä pidentää elinikää.

Vakuuttavin näyttö siitä, että CR:llä voi olla positiivinen vaikutus ihmisiin, saatiin Fontanan ym. kokeilla ja kattavalla arvioinnilla kalorien saannin rajoittamisen pitkäaikaisista vaikutuksista (CALERIE Phase 1, josta puhutaa ensimmäisellä videoluennolla) ja saaduista tiedoista. Caloric Restriction Society (kuten jäljempänä keskustellaan). Fontana ym. arvioivat 6 vuoden pituisen CR-ruokavalion vaikutusta ateroskleroosin riskitekijöihin mies- ja naispuolisilla aikuisilla (ikä 35–82-vuotiaat) ja heitä verrattiin iältään vastaaviin terveisiin tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattaviin ihmisiin (kontrolliryhmä).

Seerumin kokonaiskolesterolitaso ja LDL-kolesterolitasot, kokonaiskolesterolin suhde suurtiheyksiseen lipoproteiinikolesteroliin (HDL), triglyseridit, paastoglukoosi, paastoinsuliini, C-reaktiivinen proteiini (CRP), verihiutaleista johdettu kasvutekijä AB sekä systolinen ja diastolinen verenpaine olivat kaikki selvästi pienempiä kaloreita rajoittavassa ryhmässä kuin kontrolliryhmässä.

HDL-kolesteroli oli korkeampi kaloreiden rajoittamisen jälkeen. CR-ryhmän henkilöiden lääketieteelliset tiedot osoittivat, että ennen kaloreiden rajoittamisen aloittamista heillä oli seerumin lipidi-lipoproteiini- ja verenpainetasot samalla tasolla kontrolliryhmän tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattavien henkilöiden kanssa ja samanlainen kuin vertailuryhmässä. Tutkimuksen johtopäätös oli, että pitkäaikainen kaloreiden rajoittaminen voi vähentää ateroskleroosin riskitekijöitä [74].

(a) Pitkäaikaisen 20%:n kalorirajoituksenn ja (b) 20%:n lisääntyneen energiankulutuksen (IEE) aiheuttaman rasvanpudotuksen vaikutusta sepelvaltimotaudin (CHD) riskitekijöihin arvioitiin yhden vuoden satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa 48 ei-lihavalla mies- ja naishenkilöllä.

Kaloreiden rajoittamisen (a) ja liikunnan (b) vaikutus rasvakudoksen vähentymiseen olivat määrällisesti vastaavia. Kaloreiden rajoittaminen ja liikunta vaikuttivat yhtäläisesti myös CHD-riskitekijöiden, kuten plasman LDL-kolesterolin, kokonaiskolesteroli / HDL-suhteen ja CRP-pitoisuuden laskuun.

Tutkimuksen tekijät päättelivät, että saman suuruusluokan pitkäaikainen kaloreiden rajoitus tai liikunnan avulla saavutettava lisääntynyt energiankulutus (IEE) johtavat merkittävään ja yhtäläiseen sydänterveyden riskitekijöidenterveysmarkkereiden kohenemiseen normaalipainoisilla ja ylipainoisilla keski-ikäisillä aikuisilla [83].

Vuoden mittainen 20% kaloreita rajoittavan ruokavalion ja 20% liikunnan avulla energiankulutusta lisäävän IEE:n vaikutukset arvioitiin DNA:n ja RNA:n oksidatiivisten vaurioiden osalta valkosolu- ja virtsa-analyyseillä normaali- ja ylipainoisilla aikuisilla. Molemmat interventiot vähensivät merkittävästi sekä DNA:n että RNA:n oksidatiivisia vaurioita valkosoluissa verrattuna lähtötasoon.

Virtsasta tutkittujen DNA:n ja RNA:n oksidatiiviset vauriot eivät kuitenkaan eronneet lähtötasosta kummankaan interventio-ohjelman jälkeen. Tutkimuksen johtopäätös oli, että sekä kaloreiden rajoittaminen että IEE vähentävät systeemistä oksidatiivista stressiä, mikä heijastuu vähentyneinä DNA:n ja RNA:n hapettumisvaurioina [85].

CALERIE on kansallisen ikääntymislaitoksen käynnistämä tutkimusohjelma, johon osallistuu kolme tutkimuskeskusta. CALERIE-vaiheeseen sisältyi kolme pilottitutkimusta sen selvittämiseksi, voidaanko pitkäaikaisen (6–12 kuukautta) 20–25%:n kaloreiden rajoittamisen vaikutuksia tutkia normaalisti elävien ei-lihavien aikuisten osalta ja arvioida kaloreiden rajoittamisen adaptiivisia vasteita.

Tämän satunnaistetun kontrolloidun kliinisen tutkimuksen johtopäätökset olivat, että kaloreita rajoittavilla koehenkilöillä oli alempi ruumiinpaino, vähentynyt kehon ja sisäelinten rasvapitoisuus, pienempi aktiivisuusenergiankulutus, parantuneet paastoinsuliinipitoisuudet, parantuneet sydän- ja verisuonitautien riskiä ennustavat markkerit (LDL, HDL-suhde ja CRP), eikä muutoksia luun tiheydessä verrokkeihin verrattuna [76, 77, 83, 86, 92].

Käynnissä olevan CALERIE-tutkimuksen toisen vaiheen tavoitteena on testata, johtaako 2 vuoden vapaa 25% kaloreiden rajoittaminen samanlaisiin suotuisiin vaikutuksiin, kuin eläinkokeissa havaitut vaikutukset [91].

Caloric Restriction Societyn (CRS) jäsenet rajoittavat energian saantia olettaen, että tämä viivästyttää sekundaarisestä ikääntymisestä johtuvia sairausprosesseja ja hidastaa primaarista ikääntymistä.

Verrattuna saman ikäisiin tyypillistä amerikkalaista ruokavaliota noudattaviin amerikkalaisiin, CRS-jäsenillä (keski-ikä 50 ± 10 vuotta) oli alhaisempi painoindeksi, pienempi kehon rasvaprosentti, merkittävästi alemmat arvot seerumin kokonaiskolesterolille, LDL-kolesterolille, kokonaiskolesterolille / LDL:lle ja korkeampi HDL-kolesteroli. Myös plasman paastoinsuliinin ja glukoosin pitoisuudet olivat merkittävästi alhaisemmat kuin ikäryhmän verrokkiryhmässä.

Vasemman kammion diastolinen toiminta CRS-jäsenillä oli samanlainen kuin noin 16 vuotta nuoremmilla henkilöillä. Kaloreita rajoittava ruokavalio hiljensi kroonista tulehdusta ja tämä ilmeni plasman CRP:n ja tuumorinekroositekijän-alfan (TNFα) merkittävästi alhaisemmissa tasoissa [74, 78, 84].

Ikääntyminen liittyy sykevälivaihtelun (HRV) asteittaiseen heikkenemiseen. Tämä osoittaa sydämen autonomisen toiminnan heikkenemistä ja yleisesti heikentynyttä terveyttä.

Energian saannin rajoittaminen 30 %:lla vaikuttaa myönteisesti sydämen autonomiseen toimintaan. Kaloreita rajoittavassa ryhmässä oli alempi syke ja huomattavasti korkeammat HRV-arvot. Tutkijat arvelevat, että kaloreiden rajoittaminen palauttaa tasapainon sydämen taajuuden sympaattisen / parasympaattisen moduloinnin välillä parasympaattisen ajon eduksi, mikä lisää sykkeen vuorokausivaihtelua [93].

5. Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset solutasolla

Suurin osa ikään liittyvistä muutoksista geeniekspressiossa on melko vähäisiä ja kudosspesifisiä [94]. Silti kudosspesifisistä eroista iän vaikutuksessa geenitranskriptioon ikääntymisnopeus kudoksissa vaikuttaa olevan koordinoitua, mikä viittaa systeemisten tekijöiden merkitykseen ikääntymisprosessin koordinoinnissa koko kehon tasolla [95].

Yleisimpiä ikään liittyviä muutoksia ovat lisääntynyt tulehdukseen ja immuunivasteisiin liittyvien geenien ilmentyminen ja mitokondrioiden (MTH) energia-aineenvaihdunnan heikkeneminen. Kaloreiden rajoittamiseen liittyvien geenien vähentynyt ilmentyminen estää suurimman osan näistä ikään liittyvistä muutoksista geeniekspressiossa [96, 97 ]. Kaloreiden rajoittamisen arvellaan vastaavan ikään liittyviä muutoksia moduloimalla mTOR-signalointireitti, IGF1 / insuliinisignalointi, adiponektiiniekspressio, DNA-metylaatio ja histoniasetylointi ja deasetylointi.

5.1. Kalorirajoituksen vaikutus adiponektiinien eritykseen

Johdonmukainen muutos energiaa rajoittavan ruokavalion aikana on kehon rasvan väheneminen (ts. valkoisen rasvakudoksen väheneminen). Valkoinen rasvakudos ei ole vain lipidien varastointipaikka, vaan sillä on tärkeä rooli verensokerin homeostaasissa, immuuni- ja tulehdusreaktioissa, jotka välittyvät adiposyytteistä peräisin olevista solusta soluun signaloivista molekyyleistä, adipokiineista (esim. adiponektiini) [98 , 99].

Siksi rasvakudos voi olla tärkeä tekijä ikääntymiseen ja kaloreiden rajoittamiseen (CR) liittyvissä aineenvaihdunnan muutoksissa. Adiponektiinin eritystä lisää vähentynyt kalorien saanti.

Adiponektiini vähentää sekä insuliinia että IGF1:tä, jotka vastaavasti vähentävät adiponektiinin synteesiä. Poikkileikkaustutkimukset osoittavat tasaisen käänteisen korrelaation plasman insuliini- ja adiponektiinipitoisuuksien välillä. Adiposyyttien (rasvasolujen) koon kasvu vähentää myös adiponektiinin eritystä [100]. Adiponektiini edistää rasvahappojen hapettumista rasvakudoksessa ja vähentää lipidien kertymistä muihin ääreiskudoksiin [101]. Kaloreiden rajoittaminen lisää veren adiponektiinipitoisuutta [102].

Ihmisillä tämä hormoni tukahduttaa aineenvaihdunnan häiriöt, jotka voivat johtaa tyypin 2 diabetekseen, lihavuuteen, ateroskleroosiin tai metaboliseen oireyhtymään [103–105]. Adiponektiini säätelee mitokondrioiden energiantuotantoa AMPK:n kautta.

AMPK:lla on monia toimintoja. Se säätelee ylöspäin (ylösreguloi) glukoosin imeytymistä soluun, rasvahappojen β-oksidaatiota, glukoosin kuljettaja 4:n (GLUT4) ilmentymistä ja mitokondrioiden energiantuotantoa.

AMPK-entsyymillä on ”energiaa tunnistava kyky”. Se se reagoi solunsisäisen AMP / ATP-suhteen vaihteluihin. Esimerkiksi ihmisen ”myo-putkien”* (myotube, en löytänyt suomennosta tälle sanalle) adiponektiinihoito johtaa AMPK:sta riippuvaan MTH-biogeneesin lisääntymiseen ja vähentää reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa [106].

”Myotubes have rows of centrally located nuclei and peripheral masses of forming contractile myofilaments that soon become oriented into sarcomeres and myofibrils with restoration of cross-striations in the immature myofibers.”

AMPK säätelee MTH-energiantuotantoa aktivoimalla peroksisomiproliferaattorilla aktivoidun reseptori-gamma-koaktivaattori 1-alfan (PGC1-α) suoraan tai endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) ja NAD-riippuvaisen deasetylaasi-sirtuiini1:n (eli SIRT1:n) kautta säännön 2 homologi 1) signalointireitillä.

AMPK: n lisääntyneellä aktiivisuudella kaloreita rajoittavan ruokavalion aikana on myös sydäntä suojaava kardioprotektiivinen vaikutus [102]. Lisääntynyt AMPK-aktiivisuus stimuloi myös eNOS-aktiivisuutta ja vähentää siten aivojen iskeemisen vaurion todennäköisyyttä [107]. Muita kardioprotektiivisia vaikutuksia, joita välittää lisääntynyt adiponektiinin eritys kaloreita rajoittavan ruokavalion aikana, ovat (a) TNF-α:n erittymisen estäminen ja (b) adheesiomolekyylien synteesin esto endoteelisoluissa. Jälkimmäinen estää monosyyttien kiinnittymisen endoteelisoluihin ja viivästyttää ateroskleroosin etenemistä.

Adiponektiinimoduloidut tulehdusvasteet johtuvat TNF-α :n (tuumorinekroositekijä-alfa on systokiini, joka liittyy systeemiseen tulehdukseen) erityksen estämisestä monosyytistä / makrofagista ja vaahtosolusta [108–110]; tämä voi selittää tulehdusproteiinin CRP:n pienentyneen plasmakonsentraation ihmisillä, jotka noudattavat niukasti energiaa sisältävää ruokavaliota.

5.2. Energian rajoittamisen vaikutus insuliini/IGF1-signalointiin

Insuliiniresistenssi on tunnettu ikään liittyvä aineenvaihdunnan häiriö, jonka niukkaenerginen ravinto, pätkäpaasto, paasto ja ketogeeninen ruokavalio voivat estää ja parantaa [94].

Kalorirajoituksen on raportoitu vähentävän IGF1:n pitoisuutta hiirillä, mutta ei ihmisillä [111, 112]. Insuliini ja IGF1 estävät FOXO-proteiineja* signalointireitillä, joka sisältää insuliinireseptorisubstraattiproteiineja (IRS), 3-fosfoinositidista riippuvaa proteiinikinaasia-1 (PDPK1) ja fosfatidyylinositoli-3-kinaasia ( PTDINS-3 K), siirtäen siten FOXO:t tumasta.

*FOX (forkhead box) -proteiinit ovat perhe transkriptiotekijöitä, joilla on tärkeä rooli solujen kasvuun, lisääntymiseen, erilaistumiseen ja pitkäikäisyyteen liittyvien geenien ilmentymisen säätelyssä. Monet FOX-proteiinit ovat tärkeitä alkion kehitykselle. FOX-proteiineilla on myös merkittävä transkriptiovaikutus, koska ne kykenevät sitomaan kondensoitunutta kromatiinia solujen erilaistumisprosessien aikana.

FOXO-transkriptiotekijät vaikuttavat ikääntymiseen vasteena ravinnolle ja sen energiapitoisuudelle. Tämän aineenvaihduntareitin puuttuminen nisäkkäillä liittyy lihavuuteen ja insuliiniresistenssiin [113].

Solutyyppispesifisellä tavalla nisäkkään FOXO-tekijät kontrolloivat erilaisia solutoimintoja, mukaan lukien apoptoosi (ohjattu solukuolema), solusykli, erilaistuminen ja DNA-korjaukseen ja oksidatiiviseen stressiresistenssiin liityvien geenien ilmentyminen.

Näiden toimintojen oletetaan olevan perusta FOXO-tekijöiden kyvylle hallita elinkaarta [114]. Mustan teen polyfenolit jäljittelevät insuliinin / IGF1-signalointireitin vaikutuksia FOXO1a-transkriptiotekijään [113] ja FOXO3a-geenin polymorfismit liittyivät ihmisten pitkäikäisyyteen [115].

Kaloreiden rajoittaminen stimuloi FOXO3a:n SIRT1-välitteistä deasetylaatiota, estäen tuman FOXO3a-aktiivisuuden ja estämällä Rho-assosioituneen proteiinikinaasi-1:n ilmentymisen aktivoimalla APP:n ei-amyloidogeenisen α-sekretaasin prosessoinnin ja alentamalla Aβ:n muodostumista. Tämä vähentynyt Aβ-sukupolvi liittyy Alzheimerin taudityyppisen amyloidineuropatologian ja spatiaalisen muistin heikkenemisen estämiseen hiirimallissa [114].
Niukan energiansaasnnin positiivinen vaikutus insuliini / IGF1-signalointireittiin liittyi myös ROS-tuotannon vähenemiseen MTH: ssa [116].

5.3. Energian rajoittamisen vaikutus mTOR-signalointiin

Elinkaaren säätelyä mTOR-signalointireitillä ei täysin ymmärretä. Viimeaikainen kokeellinen työ viittaa kuitenkin siihen, että sillä on keskeinen rooli solun ikääntymisprosessissa [44]. MTOR-signalointireitin estäminen rapamysiinillä pidentää maksimaalista ja mediaaniaikaa hiirillä. Tämä vaikutus havaittiin silloinkin, kun hoito aloitettiin myöhässä, mikä vastaa suunnilleen 60 vuoden ikää ihmisillä [44, 117]. Edellä mainittu, rapamysiinivälitteinen elinajan pidentyminen ei liittynyt muutoksiin sairausmalleissa tai kuolinsyissä, mikä viittaa siihen, että rapamysiini pidentää elinikää hidastamalla ikään liittyvää kudosten ja elinten rappeutumista [44, 117].

mTORC1-esto voi estää kudosten rappeutumisen ja pidentää elinikää parantamalla kantasolujen toimintaa. Esimerkiksi mTORC1-signaloinnin vähentäminen rapamysiinillä palauttaa hematopoieettisten kantasolujen itsensä uudistumisen ja hematopoieettisen toiminnan, parantaa immuniteettia ja pidentää hiirien elinikää [118].

S6 K1 ja 4E-BP1 arvellaan ikääntymisprosessia säätelevän mTORC1-signalointireitin efektoreiksi. Kuten Kapahi et al. on osoittanut, pienentynyt S6 K1 -aktiivisuus pidentää elinikää eri lajeilla, myös hiirillä [119], ja 4E-BP1:n yli-ilmentyminen pidentää elinikää rikkaissa ravinto-olosuhteissa parantamalla mitokondrioiden aktiivisuutta kärpäsillä [120].

mTORC1 voi myös vaikuttaa elinikään sellaisten mekanismien kautta, jotka eivät liity proteiinisynteesin modulointiin; esimerkiksi autofagian stimulaatio mTORC1-eston seurauksena voi edistää pitkäikäisyyttä stimuloimalla soluihin keräätyvien poikkeavien proteiinien ja vaurioituneiden organellien hajottamista ja kierrättämistä. Soluihin kerääntyy ajan myötä erilaisia solun toimintaa heikentäviä kuona-aineita [44].

Esimerkki siitä, kuinka mTORC1-aktiivisuuden säätely vaikuttaa elinikään, nähdään vanhojen hiirten maksan heikentyneenä paaston aiheuttama ketogeneesinä ja lisääntynyneenä mTORC1-aktiivisuutena [121]. Tämä heikentynyt ketogeneesi rajoittaa käytettävissä olevien energiasubstraattien määrää ääreiskudoksiin vähentäen siten organismin mahdollisuuksia selvitä ravinnon puutteen aikana. Kaloreiden rajoittaminen vähentä ikään liittyvää MTH-toiminnan heikkenemistä [69].

Kaloreiden rajoittamisen vaikutukset MTH:een voidaan välittää myös mTOR-signalointireitillä, koska mTOR on välttämätön mitokondrioiden oksidatiivisen toiminnan ylläpitämiselle [122]. Kahta S6 K1- ja 4E-BP1-riippumatonta mTOR / MTH-signalointireittiä on ehdotettu: TORC1-YY1-PGC-1α-kompleksia, [122] joka on osoitettu hiirimallissa ja TORC1-säännelty BCL-XL:n ja VDAC1:n kompleksi, joka sijaitsee mitokondrioiden ulkokalvolla [123].

5.4. DNA-metylaatio kaloreita rajoittavalla ruokavaliolla

Ikääntymisprosessiin liittyy vähitellen heikkenevä solujen homeostaasi ja geeniekspressioon muutokset [124]. Vanheneminen aiheuttaa merkittävän muutoksen 5-metyylisytosiinin (DNA-metylaation tuote) jakautumisessa genomiin ja yleisemmin vähenevä genomin DNA-metylaati [124–130].

Joidenkin spesifisten geenien promoottorialueilla on taipumus siirtyä metyloitumattomasta metyloituneeseen tilaan, mikä johtaa geenien hiljentämiseen (esim. tuumoripromoottorit tai ikääntymiseen liittyvät geenit, kuten RUNX3 ja TIG1 [129, 131]). Yhteenvetona voidaan todeta, että ikääntymisprosessi liittyy yleisesti vähentyneeseen, mutta paikallisesti lisääntyneeseen DNA-metylaatioon [132].

Kaloreiden rajoittamisen oletetaan viivästyttävän ikääntymisprosessia kääntämällä ikääntymiseen liittyvät DNA:n metylaatiomuutokset lisäämällä siten genomista vakautta [133, 134]. Kaloreiden rajoittaminen esimerkiksi nosti proto-onkogeenin RAS:n metylaatiotasoa rotamallissa verrattuna ad libitum -syötettyihin eläimiin [135].

Hypermetyloidun geenipromoottorin tunnistaa usein transkriptionaalisista repressorikomplekseista, mikä johtaa näiden onkogeenien ilmentymisen vaimentamiseen ja mikä edelleen osaltaan selittää kalorirajoituksen syöpiä ehkäisevää vaikutusta [132].

Niukkaenergisen ravinnon in vitro -solumallissa geenin promoottorissa (tuumorisuppressori ja ikääntymiseen liittyvä geeni) E2F-1:n sitoutumiskohta hypermetyloitiin. Tämä DNA:n hypermetylaatio esti E2F-1:n (aktiivisen transkriptiotekijän) pääsyn promoottoriin, mikä johti alasregulaatioon ja mikä osaltaan myötävaikuttaa kalorirajoituksen indusoimaan elinkaaren pidentymiseen [136].

Lihavuus on yleinen metabolinen häiriö. Se liittyy läheisesti kiihtyneen ikääntymisen ja lisää kuolleisuutta diabetekseen, hypertensioon, syöpiin ja sydän – ja verisuonitauteihin [137]. Siksi kaloreiden rajoittamisen ikääntymistä hidastavilla anti-aging vaikutuksilla on vaikutusta lihavuuden etenemiseen. Energiansaannin rajoittamista käytetään kliinisissä painonhallintatoimissa [138].

Lihavien ihmisten noudattaman kaloreiden rajoittamisen tutkimus osoitti, että vähäkaloriset ruokavaliot aiheuttavat DNA-metylaation muutoksia spesifisissä lokuksissa ATP10A, WT1 ja TNF-α, Näitä muutoksia voidaan käyttää kaloreiden rajoittamisen vasteen varhaisina indikaattoreina [139–141]. Lisätutkimukset ihmisillä ovat välttämättömiä niiden DNA-metylaatio-ohjattujen ehdokasgeenien joukon luonnehtimiseksi, jotka voivat olla läheisessä korrelaatiossa metabolisten reittien kanssa [132].

5.5. Histonien translaation jälkeinen muuntaminen kaloreita rajoittavalla dieetillä

5.5.1. Histoniasetylointi / deasetylointi

Histonimodifikaatiot liittyvät geeniaktivaatioon tai geenirepressioon. Histonipään sisällä olevien modifikaatioiden yhdistelmä muuttaa nukleosomien konfiguraatiota vaihtamalla kromatiinin joko tiivistetyksi (tiiviisti kiinni) tai rennoksi kokoonpanoksi (löysästi auki) [142].

Siksi histonimodifikaatiot määrittävät kromatiinin (tiukasti kiinni: löysästi auki) -suhteen ja siten geeniaktiivisuuden asteen tietyllä DNA-alueella. Esimerkiksi deasetyloidulla histonilysiinitähteellä on positiivinen varaus, joka houkuttelee negatiivisesti varautuneita DNA-säikeitä ja tuottaa kompaktin kromatiinitilan, joka liittyy transkriptiorepressioon. Vaihtoehtoisesti histoniasetylaatio poistaa positiivisen varauksen ja johtaa avoimeen kromatiinirakenteeseen, joka edistää geenitranskriptiota [132].

HDAC-aktiivisuus lisääntyy niukkaenergisen ruokavalion aikana, joten elimistön yleinen deasetylaatio voi olla sellainen suojamekanismi ravitsemusstressiä vastaan, joka voi vaikuttaa ikääntymisprosesseihin [136].

Kaloreita rajoittamalla esimerkiksi HDAC1:n lisääntynyt aktiivisuus ihmisen telomeraasikäänteiskopioijaentsyymin (hTERT) geenien promoottorialueilla, joista ensimmäinen on tuumorisuppressori monissa syövissä ja jälkimmäinen keskeinen ikääntymiseen vaikuttava telomeraasiaktiivisuuden säätelijä, johtaa näiden kahden geenin ilmentymiseen ja hyödyllisiin muutoksiin, jotka myötävaikuttavat pitkäikäisyyteen [136, 143, 144].

Useita HDAC-perheitä on tunnistettu. Näihin kuuluu mm. luokan III NAD⁺ -riippuvat HDAC:t, kuten Sirtuin1. Sirtuin1 (SIRT1 nisäkkäillä) ja sen ortologit muilla lajeilla (esim. Sirtuin2 hiivassa) ovat tärkeitä ikääntymisen säätelijöitä niukkaan energiansaantiin liittyvän eliniän pidentämisessä [145–149].

SIRT1:n entsymaattinen aktiivisuus riippuu NAD⁺ / NADH -suhteesta, joka on keskeinen indikaattori hapenkulutukselle. Tämä viittaa siten siihen, että tämä proteiini reagoi solujen metaboliseen tilaan. SIRT1:n roolia kaloreiden rajoittamisen ja eliniän pidentämisen yhtenä säätelijänä ja selittäjänä tukevat useat eläinmallit, ihmiskohteet ja in vitro solujärjestelmät [136, 145, 146, 148–154].

Kaloreiden rajoittaminen indusoi SIRT1-ekspression useissa hiirien tai rottien kudoksissa [146]. SIRT1:n oletetaan välittävän niukan energiansaannin aiheuttamia aineenvaihdunnan muutoksia ja ikääntymisen hidastumiseen liittyviä prosesseja:

(a) lisäämällä stressiresistenssiä p53:n ja FOXO:n negatiivisella säätelyllä [155–159]
(b) aloittamalla sarjan endokriinisiä vasteita, kuten adipogeneesin* vähentämisen ja insuliinin erityksen estämisen haiman β-soluista säätelemällä tärkeitä aineenvaihduntaan liittyviä geenejä, kuten peroksisomiproliferaattorilla aktivoituja G-reseptorin koaktivaattoria lα (PGC-1α) [160, 161].
* Adipogeneesi valmistaa adiposyyttejä (rasvasoluja) kantasoluista.

Vaikka SIRT1 on luokiteltu HDAC:ksi, se deasetyloi myös nonhistonisubstraatit [146, 152], kuten keskeiset transkriptiotekijät (esim. FOXO), säätelyproteiinit (esim. P53,) ja DNA:n korjausproteiinit (esim. Ku70), jotka vaikuttavat ikääntymisen hidastumiseen niukasti energiaa sisältävällä ruokavaliolla.

Esimerkiksi p53:n vähentäminen SIRT1-deasetylaatiolla voi vaikuttaa elinikään estämällä solujen apoptoosia (ohjattua kuolemaa) ja replikatiivisia vanhenemisprosesseja [155–157, 162–164]. FOXO-proteiini voidaan deasetyloida suoraan SIRT1:llä lysiinitähteissä ja sen ilmentyminen vähenee, mikä tukahduttaa FOXO-välitteisen apoptoosin [158,159].

DNA:n korjausproteiini, Ku70*, voi deasetyloida SIRT1:n, antaen sen inaktivoida proapoptoottinen tekijä BAX ja estäen siten apoptoosia [165, 166].

* Ku on dimeerinen proteiinikompleksi, joka sitoutuu DNA:n kaksoisjuosteiden päihin ja jota tarvitaan DNA:n ei-homologisen päätyliittymisreitin (NHEJ) korjaamisen. Ku on evolutiivisesti säilynyt bakteereista ihmisiin. Eukaryoottinen Ku on kahden polypeptidin, Ku70 (XRCC6) ja Ku80 (XRCC5), heterodimeeri. Kaksi Ku-alayksikköä muodostavat korin muotoisen rakenteen, joka kietoutuu DNA-kaksoisjuosteen-päähän. Monimutkaisemmissa eukaryooteissa Ku muodostaa kompleksin DNA-riippuvaisen proteiinikinaasikatalyyttisen alayksikön (DNA-PKcs) kanssa muodostaen täydellisen DNA-riippuvaisen proteiinikinaasin, DNA-PK: n. Ku:n uskotaan toimivan molekyylitelineenä, johon muut NHEJ:ssä mukana olevat proteiinit voivat sitoutua. Ku70- ja Ku80-proteiinit koostuvat kolmesta rakenteellisesta domeenista. N-terminaalinen domeeni on alfa / beeta-domeeni. Ku70:n ja Ku80:n keskeinen domeeni on DNA:ta sitova beeta-tynnyrialue.

Ku70 on sykliiniriippuvainen kinaasin estäjä, tärkeä kasvainsuppressoijaproteiini ja potentiaalisesti ikääntymisen biomarkkeri, koska sitä kertyy merkittävästi ikääntymisprosessien aikana [167–171]. Kalorirajoituksen aktivoima SIRT1 voi sitoutua suoraan promoottoriin ja vähentää sen ilmentymistä deasetylaatioefektin kautta, mikä osaltaan viivästyttää ikääntymisprosessia ja pidentää elinikää ihmissoluissa in vitro [153].

Kuten aiemmin todettiin, SIRT1 säätelee myös metaboliareiteissä mukana olevien geenien ilmentymistä. PGC-1α on keskeinen glukoneogeneesin ja rasvahappojen hapettumisen säätelijä [160, 161], ja sitä säätelevät niukan energiansaannin aikana SIRT1-välitteinen deasetylaatio, mikä lisää sen kykyä koaktivoida HNF4a:ta (transkriptiotekijä, joka edistää glukoneogeenisten geenien ilmentymistä ja tukahduttaa geenit mukana glykolyysissä) [147, 152]. Yhteenvetona voidaan todeta, että SIRT1:llä on keskeinen rooli epigeneettisten ja geneettisten reittien keskinäisessä viestinnässä [132].

5.5.2. Histonien metylaatio

Toisin kuin histoniasetylaatio, joka liittyy avoimeen kromatiinitilaan ja sen jälkeiseen geeniaktivaatioon, eri tavoin metyloiduilla histonimuodoilla on spesifit assosiaatiomallit spesifisten proteiinien kanssa. Ne tunnistavat nämä markkerit ja johtavat siten geenien hiljentämiseen tai aktivaatioon [132].

Histonilysiinitähteet voivat olla mono-, di- tai tri-metyloituja, mikä johtaa joko geenin aktivaatioon tai repressioon riippuen modifioidusta lysiinitähteestä [172, 173].

Niukka energiansaanti indusoi histonimetylaatiomodifikaatiot, kuten di- tai tri-metyloitu histoni H3 lysiinitähteissä 3 ja 4, säädellen keskeisten ikääntymiseen liittyvien geenien ja hTERT:n ilmentymistä ja myötävaikuttivat siten kalorirajoituksen aiheuttamaan ihmissolujen elinikän pidentymiseen [136, 153].

5.6. Kaloreiden rajoittamisen vaikutus miRNA-ekspressioon

miRNA-ilmentymismallit muuttuvat iän myötä. Jotkut miRNA:t ovat alasreguloituja ja toiset ylössäänteltyjä. Ihmisen veren perifeeristen mononukleaaristen solujen 800 miRNA:n ilmentymisprofiilianalyysi osoitti, että suurin osa miRNA:ista väheni määrällisesti, mukaan lukien syövän kehitykseen osallistuvat miRNA:t [174].

Koska ihmisen kasvaimiin liittyy usein miRNA:iden yleinen alasregulointi, raportoitu ikään liittyvä yleinen miRNA:n väheneminen voi lisätä solumuunnoksen ja kasvaimen syntymisen riskiä ja siten vähentää elinikää. Näiden jälkimmäisten miRNA:iden väheneminen iäkkäillä liittyi myös kohdeproteiinien fosfatidyylinositoli-3-kinaasin, kantasolutekijäreseptorin (c-KIT) ja histoni H2A:n lisääntyneeseen ilmentymiseen [174].

Eläintutkimukset tukevat myös miRNA:iden roolia ikääntymisessä. Esimerkiksi kontrolleihin verrattuna C. elegans -mutaatioissa, joissa on poistettu miRNA-239, elinkaari on huomattavasti pidentynyt, kun taas C. elegans -mutaatioissa, joissa on poistettu miRNA-71, miRNA-238 ja miRNA-246, tutkittavalla eläimellä havaitaan merkittävästi lyhyempi elinikä [ 175].

Ames-kääpiöhiiren pitkäikäisyys – johtuen lisääntyneestä insuliiniherkkyydestä, lisääntyneestä stressiresistenssistä ja vähentyneestä kasvaintiheydestä IGF-1-aktiivisuuden vähenemisen seurauksena – liittyi maksan miRNA-27a-suppression säätelyproteiineihin, ornitiinidekarboksylaasiin ja spermidiinisyntaasiin [176] .

Energiansaannin rajoittaminen muuttaa miRNA-ilmentymisprofiilia. Hiirillä, jotka saivat 70% normaalista energiasta 6 kuukauden ajan, kaloreiden rajoittaminen lisäsi miR-203:n ilmentymistä. Muutos kohdistuu kaveolin-1:n ja p63:n määriin, jotka vaikuttavat syöpäsolujen kasvuun ja invasiiviseen potentiaaliin [177]. Tutkijat päättelivät tästä, että kaloreiden rajoittaminen voi vähentää rintasyövän ilmaantuvuutta, etenemistä ja etäpesäkkeiden kehittymistä, mikä lisää odotettavissa olevia elinvuosia.

Kalorirajoitettujen hiirten aivot osoittivat miRNA-181a:n, miRNA-30e:n ja miRNA-34a:n vähentymistä, kun kaloreiden rajoittaminen oli jatkunut 8 kuukautta energiansaannin ollessa 60 % normaalista. Samalla BCL2-ilmentymisen havaittiin lisääntyvän ja BAX-ilmentymisen vähenevän, mikä vaikutti pienempiin kaspaasien 9 ja -3 aktiivisuuksiin. Kaspaasien 9 ja 3 aktiivisuuden heikkeneminen liittyy alentuneeseen apoptoosinopeuteen [178]. BAX- ja kaspaasi-3 -aktiivisuus lisääntyvät myös Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa [179-183].

6. Kalorirajoitusta jäljittelevät ruokavaliot

Koska pitkäaikainen kaloreiden saannin rajoittaminen on tarpeen koeolosuhteissa havaittujen myönteisten terveys- ja pitkäikäisyysvaikutusten aikaansaamiseksi, on etsitty vaihtoehtoja, jotka voisivat tuottaa kaloreiden rajoittamisen positiivisia vaikutuksia ilman ravinnon saantiin liittyviä rajoituksia.

Ihanteellisen ruokavalion tulisi:

(a) saada aikaan samanlaisia aineenvaihduta-, hormonaalisia ja fysiologisia vaikutuksia kuin kaloreiden rajoittaminen

(b) sen ei tulisi edellyttää merkittävää vähennystä pitkäaikaisessa ruoan saannissa

(c) sen pitäisi aktivoida energiansaannin rajoittamisen n kaltaiset stressivastereitit

(d) pidentää elinikää sekä vähentää tai viivästyttää ikään liittyvien sairauksien puhkeamista [184].

Tällaisen ruokavalion löytämiseksi kansallinen ikääntymisinstituutti perusti interventioiden testausohjelman testatakseen aineita, joiden ennustetaan pidentävän elinikää ja viivästyttävän sairauksia ja toimintahäiriöitä [185–189].

6.1. Kaloreiden rajoittaminen ja liikunta

Urosrottia suositaan eläinkokeissa joissa tutkitaan voiko liikunta yhdessä kaloreita rajoittavan ruokavalion kanssa toisintaa pelkästään kaloreita rajoittavan ruokavalion tuottamat edut. Kysymys on sikäli aiheellinen, etä tutkittavien rottien energiansaantia ei lisätä kompensoimaan lisääntyneen kulutuksen luomaa energiavajetta[ 180].

Eräissä tutkimuksissa on havaittu, että liikunnan ja kaloreiden rajoittamisen yhdistämisellä ei ole terveyttä edistäviä etuja, jotka ylittävät pelkällä kaloreiden rajoittamisella saavutetut edut [111, 190–192]. Näiden tutkimusten mukaan liikunta ei tuo lisäarvoa kaloreiden rajoittamista koituville fysiologisille hyödyille. Oksidatiivisen stressin tasoissa tai tulehdusta edistävien proteiinien pitoisuuksissa ei tapahtunut merkittävää muutosta liikkumaan päässeissä eläimissä, joiden energiansaantia oli laskettu 80% normaalista [191, 192]. Liikunnalla ei myöskään ollut vaikutusta eläimen maksimaaliseen elinaikaan [190].

Toisaalta, liikunnan ja vähäkalorisen ravinnon yhdistelmä pienensi hiljaista tulehdusta ilmentäviä CRP-tasoja enemmän kuin pelkkä kaloreiden rajoittaminen [193] ja pienensi sydänlihaksen nekroosin että sydänlihaksen iskemian kehittymisen riskiä [194, 195].

Useissa kaloreita rajoittavien ja liikuntaa lisäävien CE-tutkimusten ihmismalleissa on selvitetty 25 % kokonaiskaloripitoisuuden vähentämisen vaikutuksia terveyteen, kun 12,5% kaloreiden vähennyksestä tuli liikunnan lisäämästä energian kulutuksesta ja toinen 12,5% ravinnon pienemmästä energiapitoisuudesta.

Useimmissa tutkimuksissa paastoinsuliinin tasoissa, DNA-vaurioissa, lihasten mitokondrioiden geeniekspressioissa, triglyseriditasoissa ja maksan lipidipitoisuudessa ei havaittu merkittäviä eroja pelkän energian rajoittamisen ja energian rajoittamisen ja liikunnan yhdistämisen välillä [76, 196–198]. Poikkeuksena olivat kaksi tutkimusta, joissa raportoitiin sekä diastolisen verenpaineen että LDL-kolesterolin laskua edelleen, kun kaloreiden rajoittamisen yhdistämistä liikuntaan verrattiin pelkkään kaloreiden rajoittamiseen [198, 199].

Kaloreiden rajoittamisen ja liikunnan yhdistämisen on osoitettu lisäävän luun mineraalitiheyttä reisiluun kaulassa ja vähentävän tulehduksellista biomarkkeri sTNFR1:tä ylipainoisilla postmenopausaalisilla naisilla [200].

Suurin etu kaloreiden rajoittamisen yhdistämisestä liikuntaan verrattuna pelkästään kaloreiden rajoittamiseen on se, että ihmisen voi olla helpompaa noudattaa hoito-ohjelmaa, jossa kokonaisenergian lasku (ts. kalorien vähennys) jaetaan liikunnan lisäämän energian kulutuksen ja kalorien rajoitusten välillä [201].

6.2. Ruokavalion makroravinteiden rajoittaminen (DR)

Ruokavalion rajoittaminen (DR) viittaa proteiinin, rasvan ja hiilihydraattien välisten saantisuhteiden muuttamiseen joko vähentämällä tai vähentämättä kokonaiskalorien saantia. Hiilihydraattien ja rasvojen rajoituksista on saatu hyvin erilaisia tutkimustuloksia hyvin erilaisilla saantimäärillä. Tämän mukaan rasvan tai hiilihydraattien rajoittaminen ei vähennä reaktiivisten happilajien tuotantoa tai oksidaatioon perustuvia DNA-vaurioita [202–208].

Eläinmallissa proteiinin rajoittaminen näyttää olevan vaihtoehto kaloreiden rajoittamiselle. Proteiinin rajoittamisen raportoitiin lisäävän jyrsijöiden maksimaalista elinikää 20% [206]. DR-proteiinin elinikää pidentävät edut johtuivat metioniinirajoituksesta ruokavaliossa [209–215]. Esimerkiksi 40-prosenttisen metioniinirajoituksen on raportoitu vähentävän sekä mitokondrioiden reaktiivisten happilajien muodostumista että oksidatiivisia vaurioita mitokondrioiden DNA:ssa [216, 217].

Todisteet, jotka tukevat metioniinirajoituksen ja pidemmän eliniän välistä yhteyttä, sisältävät:

(a) käänteisen suhteen metioniinipitoisuuden ja nisäkkäiden maksimaalisen eliniän välillä [218]

(b) metioniini lisää LDL-kolesterolin hapettumista [219]

(c) lisääntynyt metioniinin saanti lisää plasman homokysteiinipitoisuuksia ja siten sydän- ja verisuonitautien ja kuolleisuuden riskiä [219].

On myös osoitettu, että kaikkien ravinnon aminohappojen rajoittaminen 40% metioniinia lukuun ottamatta ei vähennä reaktiivisten happilajien muodostumista tai oksidatiivisia vaurioita mitokondrioiden DNA:ssa [220]. Eräs ongelma voi siis olla liian runsas metioniinin saanti.

Yhteenvetona eläinkokeet viittaavat siihen, että noin puolet kaloreiden rajoittamisen eliniän pidentämisvaikutuksesta voidaan katsoa johtuvan metioniinirajoituksesta [206]. Siksi tutkimusten jatkaminen ihmisillä on perusteltua, koska metioniinin rajoittaminen on toteutettavissa ja hyvin siedetty [221].

6.3. Pätkäpaasto

Pätkäpaasto (ADF) vuorottelee 24 tunnin ad libitum -saannin jaksoja kalorien saannin osittaisella tai täydellisellä rajoittamisella. ADF ei välttämättä vähennä energian kokonaissaantia tai painoa, koska henkilöt voivat kompensoida alentuneen energiansaannin syömällä enemmän paasto-aikojen ulkopuolella [222, 223].

ADF pidensi koe-eläinten elinikää eläinkokeissa [223–225]. Jotkut tutkijat pitivät ADF:n vaikutusta elinajan pidentymiseen seurauksena aivoperäisen neurotrofisen tekijän samanaikaisen lisääntymisen kanssa [215].

ADF myös hillitsi tai esti ikään liittyvien sairausprosessien, kuten sydän- ja verisuonitautien, munuaissairauksien, syöpien ja diabeteksen kehittymistä [222, 223, 225–230].

Ihmiskokeissa on osoitettu, että pätkäpaasto on toteutettavissa, turvallinen ja hyvin siedetty ruokavalio myös ihmisillä [231]. ADF-ihmiskokeiden alustavia tuloksia [231–233] ei kuitenkaan voida verrata kaloreita rajoittaviin ihmiskokeisiin, koska ADF-kokeiden jaksot ovat olleet suhteellisen lyhyitä (muutamasta päivästä 20 viikkoon) verrattuna kalorirajoitus-kokeisiin (6 kuukaudesta 6 vuoteen) [74, 83, 85].

Kestoltaan jopa hyvin lyhyissä paastotutkimuksissa havaittiin joitain potentiaalisesti hyödyllisiä vaikutuksia, kuten: paastoinsuliinin lasku ilman eroja paastoglukoosissa [231] ja parantunut keuhkoputkien vaste lääkkeille [233].

On raportoitu, että normaalipainoisilla keski-ikäisillä koehenkilöillä, 2 kuukauden pituisen pätkäpaaston vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaariset solut tuottivat vähemmän tulehduksellisia sytokiineja [234].

Tämän katsauksen kirjoittamisen aikaan pätkäpaaston vaikutuksista veren lipideihin ja oksidatiiviselle stressille ominaisten biomarkkereiden tasoihin ei vielä ollut kovinkaan paljon tietoa.

6.4. Resveratroli

Resveratroli (RSV) on kasviperäinen mm. mustikoiden, karpaloiden, viinimarjojen ja punaviinin sisältämä polyfenoli, joka on eniten tutkittu kalorirajoitusta jäljittelevä aine.

Resveratrolin on osoitettu aktivoivan Sir2:n (SIRT1-homologi) [235] ja jäljittelemällä siten kaloreiden rajoittamisen etuja rajoittamatta kalorien saantia. Resveratroli on lisännyt hiivan, matojen, kärpästen ja kalojen elinikää [235–238].

Oletus, että Sir2:n aktivaatio suoralla sitoutumisella RSV:n kanssa vaikuttaisi elinajan pidentymiseen, on kuitenkin kyseenalaistettu useillaa organismeillaa tehdyissä kokeissa [239–248].

Resveratrolin tiedetään vaikuttavan laajasti nisäkässoluissa, kuten AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) aktivaatiossa. AMPK on mukana samoissa aineenvaihduntareiteissä kuin SIRT1, joka fosforyloi suoraan PGC-1α:n. [249, 250].

SIRT1 voi aktivoida kinaasin ylävirtaan AMPK:sta, mutta tämä reitti ei näytä olevan tarpeen resveratrolin AMPK-stimulaatiossa [251]. Äskettäin raportoitiin, että SIRT1 on välttämätön kohtuullisille resveratroliannoksille AMPK:n stimuloimiseksi ja mitokondrioiden toiminnan parantamiseksi in vitro ja in vivo [252]. Vaikka resveratroli-välitteisten kalorirajoituksen kaltaisten vaikutusten mekanismia ei täysin ymmärretä, näyttää siltä, että resveratroli tuottaa samanlaisen transkriptiovasteen kuin kaloreiden rajoittaminen [253]. Resveratrolia sisältävä ruunsaasti rasvaa sisältävän ruokavalio on tuottanut terveys- että pitkäikäisyyshyötyjä hiirikokeissa [249].

Resveratrolin käytön myönteiset vaikutukset lihavilla hiirillä olivat lisääntynyt insuliiniherkkyys, parantunut motorinen koordinaatio ja harmaakaihin esiintyvyyden väheneminen [253, 254]. Aikuisten hiirten elinajanodote ei noussut merkittävästi, kun resveratrolia lisättiin normaaliin ruokavalioon [254, 255]. Tämä havainto tarkoittaa, että resveratroli ei yksin tuota samoja hyötyjä kuin kaloreiden rajoittaminen [256]. Vuoden resveratroli-hoito lisäsi lepoaineenvaihdunnan nopeutta ja päivittäistä kokonaisenergiankulutusta. Resveratrolin pitkäaikainen käyttö on tehokasta ja turvallista [257, 258]. Kaloreiden rajoittaminen samassa eläinmallissa ja koeprotokollassa, vähensi päivittäistä kokonaisenergiankulutusta, mutta ei muuttanut lepoaineenvaihdunnan nopeutta [258].

Resveratrolin vaikutuksista ihmisiin on tehty vain muutama tutkimus, mutta tulokset ovat rohkaisevia. 0,1 mmol/l resveratrolin käyttö ihmisen mesenkymaalisten kantasolujen viljelmissä edistää solujen uudistumista estämällä solujen vanhenemista; suuremmilla pitoisuuksilla (5 mmol/l tai enemmän) resveratroli estää solujen uudistumista lisäämällä ikääntymisnopeutta, solujen kaksinkertaistumisaikaa ja S-vaiheen solusyklin pysäyttämistä [259].

Ihmisen peritoneaalisissa mesoteliaalisoluissa resveratroli viivästyttää replikatiivista vanhenemista mobilisoimalla antioksidatiivisia ja DNA-korjausmekanismeja solun tuma-antigeenin ilmentymisen lisääntymisellä, solujen lisääntyneellä fraktiolla solusyklin S-vaiheessa, lisääntyneellä solunjakautumisten määrällä, ikääntymiseen liittyvän β-galaktosidaasin vähentyneellä ilmentymisellä ja aktiivisuudella, mitokondrioiden säädellyn biogeneesin, superoksididismutaasin lisääntyneen aktiivisuuden ja vähentyneiden DNA-vaurioiden perusteella [260].

Resveratroli ja sen metaboliitit kertyvät ihmissoluihin in vivo kudosspesifisellä ja annosriippuvalla tavalla [261]. Kuuden viikon täydennysohjelma resveratrolilla tukahdutti tumatekijä kappa B:n (NF-kB) sitoutumisen, vähensi vapaiden happiradikaalien (ROS) muodostumista ja laski TNFα :n ja interleukiini-6:n (IL-6) tasoja yksitumaisissa soluissa. TNFα :n ja CRP: n pitoisuudet plasmassa laskivat myös merkittävästi. Resveratroli ei kuitenkaan vaikuttanut merkittävästi paasto-kolesterolin (kokonais-, LDL- ja HDL-pitoisuuksien), triglyseridien tai leptiinin pitoisuuksiin verrattuna terveiden plaseboa saaneiden henkilöiden kontrolliryhmään [262].

Runsasrasvainen ja hiilihydraattipitoinen ruokavalio aiheuttavat ja ylläpitävät tulehdusta ja oksidatiivista stressiä [263]. Terveillä ihmisillä, joiden ravinto sisältää runsaasti rasvaa ja hiilihydraatteja, resveratrolia ja muita rypäleiden sisältämien polyfenoleja sisältävä lisäaine lisäsi merkittävästi mRNA:n ilmentymistä NAD (P) H-dehydrogenaasi [kinoni] 1:n ja glutationin S-transferaasi-p1-geeneissä – mikä viittaa vahvaan antioksidanttivaikutukseen. Resveratroli lisäravinteena hillitsi aterian jälkeistä plasman endotoksiinia ja lipoproteiinia sitovan proteiinin pitoisuuden kasvua ja heikensi TLR-4:n, CD14:n, SOCS-3:n, IL-1β:n ja KEAP-1:n ilmentymistä [264].

Tutkimusten perusteella resveratroli vähentää runsaasti rasvaa ja runsaasti hiilihydraatteja sisältävän ravinnon aiheuttamia oksidatiivisia ja tulehduksellisia reaktioita, ja se voi vähentää ateroskleroosin ja diabeteksen riskiä [261].

Alustavien tulosten mukaan resveratroli parantaa myös glukoositoleranssia ja insuliiniherkkyyttä [265]. Parantunut insuliiniherkkyys johtui vähentyneestä oksidatiivisesta stressistä [265]. Syy-yhteys punaviinin ja rypälemehun kulutuksen ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden (verenkierron heikkeneminen, lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja tulehdus) välillä on hyvin tunnettu [266–269].

Resveratroli säätelee eNOS:ta, mikä edistää typpioksidivälitteistä vasodilataatiota ja lisääntynyttä verenkiertoa [270–272]. Tämä vaikuttaa esimerkiksi erektioon. Resveratroli vaimentaa ihmisen verihiutaleiden hemostaasiin liittyvää aktivaatiota [273]. Lisääntynyt valtimoverenkierto mitattiin yhden resveratroli-boluksen jälkeen aivoissa ja käsivarressa [274, 275].

Lisääntynyt aivoverenkierto resveratroli-hoidon jälkeen ei kuitenkaan liittynyt lisääntyneeseen kognitiiviseen toimintaan [274]. Parantunut insuliiniresistenssi, valtimoverenkierto ja vähentynyt oksidatiivinen stressi ja tulehdus liittyvät resveratrolin lyhytaikaiseen käyttöön, mutta pitkäin aikavälin vaikutuksista ihmisiin ei ole tietoja [261]. Yhteenvetona voidaan todeta, että lisätutkimuksia tarvitaan resvetroli-välitteisten vaikutusten biokemiallisten reittien selventämiseksi ja sen pitkäaikaisten vaikutusten selvittämiseksi ihmisillä [276].

6.5. Rapamysiini

Rapamysiini (RAP) on antibiootti ja TOR:n (rapamysiinikohde) signaloinnin estäjä soluissa, joilla on tunnettuja immunosuppressiivisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia [277].

TOR on solujen ravinteiden signaloinnin välittäjä, ja sen uskotaan vaikuttavan ikääntymiseen ja kalorirajoitus-vasteeseen (ks. Kohta 6.3). Kun rapamysiiniä annettiin hiirille noin 20 kuukauden iässä, uros- ja naaraspuolisten hiirten keskimääräinen elinaika lisääntyi merkittävästi, noin 10%.

Rapamysiinin vaikutuksen voidaa ainakin osittain välittää kalorirajoitus-vasteesta riippumattomilla biokemiallisilla reiteillä [117]. Useiden rapamysiini-aktivoitujen ikääntymistä hidastavien biokemiallisten reittien olemassaolo on havaittu myös kärpäsissä.

Mekanismi tälle rapamysiinien elinaikaa lisäävien vaikutusten taustalla johtuu TOR-reitin TORC1-haarasta, autofagian ja translaation muutoksilla. Rapamysiini voi kuitenkin vaikuttaa suotuisasti elinaikaan kaloreiden rajoittamisesta riippumatta, mikä viittaa lisämekanismeihin eliniän pidentämiseksi [278].

Rapamysiini esti eläintutkimuksissa ikään liittyvää painonnousua, laski ikääntymisnopeutta, pidensi elinikää ja viivästytti spontaania syöpää [279]. Rapamysiinillä hoidetut aikuiset hiiret suoriutuivat huomattavasti paremmin spatiaalista oppimista ja muistia mittaavista tehtävistä, kuin saman ikäiset verrokit. Rapamysiini ei kuitenkaan parantanut kognitiota aikuisilla hiirillä, joilla oli ennestään, iästä riippuva oppimis. ja muistivaje. Rapamysiinivälitteinen oppimisen ja muistin paraneminen liittyi IL-1β-tasojen laskuun ja NMDA-signaloinnin lisääntymiseen. [280]. Koska rapamysiiniä käytetään immunosuppressiivisena aineena, sen merkitystä ihmisten pitkäikäisyydelle ei ole vielä vahvistettu [117].

7. Ruokavalio ja ikääntyvä väestö

Tärkeä väestörakenteen kehityssuuntaus kehittyneissä maissa on yli 65-vuotiaiden väestön prosentuaalisen osuuden asteittainen kasvu ja työikäisen väestön samanaikainen väheneminen.

Tämän demografisen suuntauksen terveysvaikutukset ovat siirtyminen akuuteista kroonisiin ja ikään liittyviin sairauksiin (esim. Alzheimerin tauti, osteoporoosi, sydän- ja verisuonitaudit ja syöpä), lisääntyvät terveyskustannukset ja kasvava taloudellinen taakka yhteiskunnalle ja yksilölle [281– 283].

Siksi kaikilla toimenpiteillä, jotka voivat viivästyttää kroonisten ja ikään liittyvien sairauksien etenemistä, voi olla merkittävä vaikutus paitsi yksilön elämänlaatuun myös yhteiskunnan kykyyn selviytyä ikääntymisen terveydellisistä ja taloudellisista seurauksista.

On olemassa jatkuvasti lisääntyvää tutkimusnäyttöä, jonka mukaan ravinnon energiapitoisuuden vähentäminen, pätkäpaasto ja ketogeeninen ruokavalio parantavat useimpia terveysmarkkereita verenpaineesta tulehdustekijöihin ja verensokerista insuliinipitoisuuteen ja lipiditasoihin.

Tutkimukset viittaavat siihen, että kaloreiden rajoittaminen voi vähentää merkittävästi ikään liittyvien muutosten määrää ihmisillä [73–93]. Poikkeuksellisen pitkäikäisillä ihmisillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että pitkäikäisyys ja ikään liittyvien sairauksien vähäinen esiintyvyys suvussa mahdollistavat huomattavasti pidemmän eliniän jopa silloin, kun tutkittavat olivat lihavia, tupakoivia tai eivät harrasta säännöllistä liikuntaa. Ihmisten poikkeuksellinen pitkäikäisyys voi olla enemmän riippuvainen genetiikasta kuin elämäntavasta [284–286].

8. Päätelmä

Kalorirajoitus tai kalorirajoitusta jäljittelevät ruokailutottumukset aiheuttavat koordinoituja adaptiivisia stressivasteita solujen ja koko organismin tasolla moduloimalla adiponektiinin, insuliini / IGF1, AMPK, mTOR, FOXO, p53 ja sirtuiinien signalointireittejä [287].

Sirtuiineilla voi olla tärkeä rooli epigeneettisten ja geneettisten reittien välisessä vuorovaikutuksessa [132]. Näiden adaptiivisten stressivasteiden aktivaatio voi estää apoptoosin alkamisen sisäisellä reitillä [288]. Lisäksi se voi stimuloida autofagiaa tarjoamaan substraatteja energiantuotannolle ja anabolisille prosesseille, jotka liittyvät solujen uudistumiseen ja antioksidanttien ja lämpöshokkiproteiinien synteesiin [287].

Suuri joukko kokeellisia todisteita osoittaa, että näiden mukautuvien stressivasteiden kokonaisvaikutuksena on lisääntynyt vastustuskyky stressille, mikä viivästyttää ikään liittyviä muutoksia ja edistää pitkäikäisyyttä.

Tämä on pitkä artikkeli. Pyydän anteeksi kirjoitus- ja käännösvirheitä. Artikkeli on vertaisarvioitu ja tieteellisessä julkaisussa julkaistu, joten molekyylibiologiset mekanismit ovat uskoakseni käännösvirheitä paitsi oikein. Ruokavalioiden suhteen juttu ei ole täysin ajan tasalla. Tieto ketogeenisen ruokavalion, paaston ja pätkäpaaston vastaavista molekyylibiologisista hyödyistä on lisääntynyt kuluneiden 10 vuoden aikana.

Lyhenteet

4E-BP1:	Eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1
ADF:	Alternate day fasting
AGC:	Acronym of the protein kinase A, G, and C families
AKT:	Serine-threonine-specific proteinkinase also known as protein kinase B (PKB)
AMP:	Adenosine monophosphate
AMPK:	5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase
ATP:	Adenosine-5′-triphosphate
ATP10A:	Probable phospholipid-transporting ATPase VA also known as ATPase class V type 10A or aminophospholipid translocase VA gene
Aβ:	Amyloid beta
B12 vitamin:	Cobalamin
BAX:	Bcl-2 associated X protein
BCL-XL:	B-cell lymphoma-extra large, a transmembrane mitochondrial protein
CALERIE:	Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Calorie Intake
CD14:	Cluster of differentiation 14 protein also known as CD14 protein
CE:	Exercise in combination with CR
CHD:	Coronary heart disease
CpG dinucleotide:	Cytosine-phosphate-guanine dinucleotide
CR:	Caloric restriction or calorie restriction diet
CRM:	Calorie restriction mimetic
CRP:	C-reactive protein
CRS:	Caloric Restriction Society
DNA:	Deoxyribonucleic acid
DNMT:	DNA methyltransferase
DR:	Dietary restriction
E2F-1:	Transcription factor E2F1 protein
EGCG:	Epigallocatechin-3-gallate
eNOS:	Endothelial nitric oxide synthase
FOXO:	O subclass of the forkhead family of transcription factors; known FOXO family members are FOXO1, FOXO3, FOXO4 and FOXO6
GLUT4:	Glucose transporter 4
GTP:	Guanosine-5′-triphosphate
GTPase:	Enzyme that hydrolyses GTP
HAT(s):	Histone acetlytransferase(s)
HDAC(s):	Histone deacetylase(s)
HDAC(s)s:	Histone deacetylase(s)
HDL:	High-density lipoprotein
HDM(s):	Histone demethylase(s)
hmdC:	5-hyd0072oxymethyl-2′-deoxycytidine
HNF4α:	Hepatocyte nuclear factor 4 α also known as nuclear receptor subfamily 2, group A, member 1
HMT(s):	Histone methyltransferase(s)
HNF4α:	Hepatocyte nuclear factor 4α
HRV:	Heart-rate-variability

:	Gene encoding human telomerase reverse transcriptase a catalytic subunit of the enzymetelomerase
IEE:	Increased energy expenditure
IGF1:	Insulin-like growth factor 1 also known as somatomedin C
IL-1β:	Human interleukin 1β
c-KIT:	Proto-oncogene c-Kit also known as mast/stem cell growth factor receptor, also known as tyrosine-protein kinase Kit or CD117
IRS:	Insulin receptor substrate
KEAP-1:	Kelch-like ECH-associated protein 1
Ku70:	Protein encoded in humans by the gene

LBK1:	Tumor suppressor kinase enzyme that activates AMPK
LDL:	Low-density lipoprotein
miRNA(s):	microRNA(s)
mRNA:	Messenger RNA
mSin1:	Mammalian stress-activated protein kinase-interacting protein
MTH:	Mitochondrion, mitochondrial
mTOR:	Mammalian target of rapamycin
mTORC1:	Mammalian target of rapamycin complex 1
mTORC2:	Mammalian target of rapamycin complex 2

	Nicotinamide adenine dinucleotide
NADH:	NADH dehydrogenase
NF-

B:	nuclear factor kappa B
NIP7:	60S ribosome subunit biogenesis protein NIP7 homolog
NMDA:	N-Methyl-D-aspartic acid or N-Methyl-D-aspartate

:	Gene encoding the tumor suppressor protein cyclin-dependent kinase inhibitor 2A or CDKN2A or multiple tumor suppressor 1 (MTS-1)
PDPK1:	3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
PGC1-α:	Peroxisome proliferator-activated receptor G co-activator 1α
p53:	Tumor suppressor protein p53 also known as tumor protein 53
p47phox:	Subunit of NADPH oxidase, that has to be phosphorilated for the activation of NADPH oxidase
PKA:	Protein kinase A
PKC:	Protein kinase C
PKG:	Protein kinase G, or cGMP-dependent protein kinase
PtdIns-3K:	Phosphatidylinositol 3-kinase
RAP:	Rapamycin
RAPTOR:	Regulatory-associated protein of mTOR
RHEB:	RAS homolog enriched in brain protein, binds GTP
RNA:	Ribonucleic acid
ROS:	Reactive oxygen species
RSV:	Resveratrol
RAS:	Protein superfamily of small GTPases
RTG1:	Retrograde regulation protein 1
RUNX3:	Gene encoding runt-related transcription factor 3
S6 K1:	Ribosomal protein S6 kinase

-1
SGK1:	Serum-and glucocorticoid-regulated kinase; a serine/threonine protein kinase
SIRT1:	NAD-dependent-deacetylase sirtuin1 also known as silent mating type information regulation 2 homolog 1
SOCS-3:	Suppressor of cytokine signaling 3
sTNRF1:	Soluble tumor necrosis factor receptor 1
TLR-4:	Toll-like receptor 4
TNFα:	Tumor necrosis factor α
TOR:	Target of rapamycin
TSC1:	Tuberous sclerosis protein 1 also known as hamartin
TSC2:	Tuberous sclerosis protein 2 also known as tuberin
VDAC1:	Voltage-dependent anion-selective channel protein 1
TIG1:	Tazarotene-induced gene-1
WT1:	Gene encoding Wilms tumor protein
YY1:	Transcriptional repressor protein YY1.

References

1. J. A. Mckay and J. C. Mathers, “Diet induced epigenetic changes and their implications for health,” Acta Physiologica, vol. 202, no. 2, pp. 103–118, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. “Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases,” World Health Organization Technical Report Series, vol. 916, no. 1–8, pp. 1–149, 2003. View at: Google Scholar
3. D. J. P. Barker and C. Osmond, “Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales,” The Lancet, vol. 1, no. 8489, pp. 1077–1081, 1986. View at: Google Scholar
4. O. A. Kensara, S. A. Wootton, D. I. Phillips, M. Patel, A. A. Jackson, and M. Elia, “Fetal programming of body composition: relation between birth weight and body composition measured with dual-energy X-ray absorptiometry and anthropometric methods in older Englishmen,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 82, no. 5, pp. 980–987, 2005. View at: Google Scholar
5. C. Osmond, D. J. P. Barker, P. D. Winter, C. H. D. Fall, and S. J. Simmonds, “Early growth and death from cardiovascular disease in women,” British Medical Journal, vol. 307, no. 6918, pp. 1519–1524, 1993. View at: Google Scholar
6. C. N. Hales and D. J. P. Barker, “Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis,” Diabetologia, vol. 35, no. 7, pp. 595–601, 1992. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. C. Cooper, C. Fall, P. Egger, R. Hobbs, R. Eastell, and D. Barker, “Growth in infancy and bone mass in later life,” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 56, no. 1, pp. 17–21, 1997. View at: Google Scholar
8. S. E. Ozanne and C. N. Hales, “Lifespan: catch-up growth and obesity in male mice,” Nature, vol. 427, no. 6973, pp. 411–412, 2004. View at: Google Scholar
9. V. M. Vehaskari, “Prenatal programming of kidney disease,” Current Opinion in Pediatrics, vol. 22, no. 2, pp. 176–182, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. A. Gabory, L. Attig, and C. Junien, “Sexual dimorphism in environmental epigenetic programming,” Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 304, no. 1-2, pp. 8–18, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. A. Bird, “DNA methylation patterns and epigenetic memory,” Genes & Development, vol. 16, no. 1, pp. 6–21, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. H. Wu, J. Tao, and Y. E. Sun, “Regulation and function of mammalian DNA methylation patterns: a genomic perspective,” Briefings in Functional Genomics, vol. 11, no. 3, pp. 240–250, 2012. View at: Google Scholar
13. X. Zou, W. Ma, I. A. Solov’yov, C. Chipot, and K. Schulten, “Recognition of methylated DNA through methyl-CpG binding domain proteins,” Nucleic Acids Research, vol. 40, no. 6, pp. 2747–2758, 2012. View at: Google Scholar
14. K. S. Crider, T. P. Yang, R. J. Berry, and L. B. Bailey, “Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate’s role,” Advances in Nutrition, vol. 3, no. 1, pp. 21–38, 2012. View at: Google Scholar
15. T. A. Rauch, X. Zhong, X. Wu et al., “High-resolution mapping of DNA hypermethylation and hypomethylation in lung cancer,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 1, pp. 252–257, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. M. Ehrlich, “DNA hypomethylation in cancer cells,” Epigenomics, vol. 1, pp. 239–259, 2009. View at: Google Scholar
17. C. D. Davis, E. O. Uthus, and J. W. Finley, “Dietary selenium and arsenic affect DNA methylation in vitro in Caco-2 cells and in vivo in rat liver and colon,” The Journal of Nutrition, vol. 130, no. 12, pp. 2903–2909, 2000. View at: Google Scholar
18. H. Zeng, L. Yan, W. H. Cheng, and E. O. Uthus, “Dietary selenomethionine increases exon-specific DNA methylation of the p53 gene in rat liver and colon mucosa,” The Journal of Nutrition, vol. 141, no. 8, pp. 1464–1468, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
19. E. M. E. Van Straten, V. W. Bloks, N. C. A. Huijkman et al., “The liver X-receptor gene promoter is hypermethylated in a mouse model of prenatal protein restriction,” American Journal of Physiology, vol. 298, no. 2, pp. R275–R282, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
20. A. J. Bannister and T. Kouzarides, “Regulation of chromatin by histone modifications,” Cell Research, vol. 21, no. 3, pp. 381–395, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
21. A. Link, F. Balaguer, and A. Goel, “Cancer chemoprevention by dietary polyphenols: promising role for epigenetics,” Biochemical Pharmacology, vol. 80, no. 12, pp. 1771–1792, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. X. Cheng and R. M. Blumenthal, “Coordinated chromatin control: structural and functional linkage of DNA and histone methylation,” Biochemistry, vol. 49, no. 14, pp. 2999–3008, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. Y. Tan, B. Zhang, T. Wu et al., “Transcriptional inhibiton of Hoxd4 expression by miRNA-10a in human breast cancer cells,” BMC Molecular Biology, vol. 10, article 12, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. P. G. Hawkins and K. V. Morris, “RNA and transcriptional modulation of gene expression,” Cell Cycle, vol. 7, no. 5, pp. 602–607, 2008. View at: Google Scholar
25. D. P. Bartel, “MicroRNAs: target recognition and regulatory functions,” Cell, vol. 136, no. 2, pp. 215–233, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
26. B. Kusenda, M. Mraz, J. Mayer, and S. Pospisilova, “MicroRNA biogenesis, functionality and cancer relevance,” Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacký, Olomouc, Czechoslovakia, vol. 150, no. 2, pp. 205–215, 2006. View at: Google Scholar
27. I. Bentwich, A. Avniel, Y. Karov et al., “Identification of hundreds of conserved and nonconserved human microRNAs,” Nature Genetics, vol. 37, no. 7, pp. 766–770, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
28. B. P. Lewis, C. B. Burge, and D. P. Bartel, “Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets,” Cell, vol. 120, no. 1, pp. 15–20, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
29. R. C. Friedman, K. K. H. Farh, C. B. Burge, and D. P. Bartel, “Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs,” Genome Research, vol. 19, no. 1, pp. 92–105, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
30. L. P. Lim, N. C. Lau, E. G. Weinstein et al., “The microRNAs of Caenorhabditis elegans,” Genes & Development, vol. 17, no. 8, pp. 991–1008, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
31. A. Esquela-Kerscher and F. J. Slack, “Oncomirs—microRNAs with a role in cancer,” Nature Reviews Cancer, vol. 6, no. 4, pp. 259–269, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
32. J. C. Mathers, G. Strathdee, and C. L. Relton, “Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors,” Advances in Genetics, vol. 71, pp. 4–39, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
33. D. Milenkovic, C. Deval, E. Gouranton et al., “Modulation of miRNA expression by dietary polyphenols in apoE deficient mice: a new mechanism of the action of polyphenols,” PLoS One, vol. 7, no. 1, Article ID e29837, 2012. View at: Google Scholar
34. Q. Sun, R. Cong, H. Yan et al., “Genistein inhibits growth of human uveal melanoma cells and affects microRNA-27a and target gene expression,” Oncology Reports, vol. 22, no. 3, pp. 563–567, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
35. M. Sun, Z. Estrov, Y. Ji, K. R. Coombes, D. H. Harris, and R. Kurzrock, “Curcumin (diferuloylmethane) alters the expression profiles of microRNAs in human pancreatic cancer cells,” Molecular Cancer Therapeutics, vol. 7, no. 3, pp. 464–473, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
36. J. Yang, Y. Cao, J. Sun, and Y. Zhang, “Curcumin reduces the expression of Bcl-2 by upregulating miR-15a and miR-16 in MCF-7 cells,” Medical Oncology, vol. 27, no. 4, pp. 1114–1118, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
37. S. Careccia, S. Mainardi, A. Pelosi et al., “A restricted signature of miRNAs distinguishes APL blasts from normal promyelocytes,” Oncogene, vol. 28, no. 45, pp. 4034–4040, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
38. F. U. Weiss, I. J. Marques, J. M. Woltering et al., “Retinoic acid receptor antagonists inhibit miR-10a expression and block metastatic behavior of pancreatic cancer,” Gastroenterology, vol. 137, no. 6, pp. 2136–2145, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
39. L. A. Davidson, N. Wang, M. S. Shah, J. R. Lupton, I. Ivanov, and R. S. Chapkin, “n-3 Polyunsaturated fatty acids modulate carcinogen-directed non-coding microRNA signatures in rat colon,” Carcinogenesis, vol. 30, no. 12, pp. 2077–2084, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
40. T. Melkamu, X. Zhang, J. Tan, Y. Zeng, and F. Kassie, “Alteration of microRNA expression in vinyl carbamate-induced mouse lung tumors and modulation by the chemopreventive agent indole-3-carbinol,” Carcinogenesis, vol. 31, no. 2, Article ID bgp208, pp. 252–258, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
41. C. J. Marsit, K. Eddy, and K. T. Kelsey, “MicroRNA responses to cellular stress,” Cancer Research, vol. 66, no. 22, pp. 10843–10848, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
42. H. Kutay, S. Bai, J. Datta et al., “Downregulation of miR-122 in the rodent and human hepatocellular carcinomas,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 99, no. 3, pp. 671–678, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
43. R. Loewith and M. N. Hall, “Target of rapamycin (TOR) in nutrient signaling and growth control,” Genetics, vol. 189, no. 4, pp. 1177–1201, 2011. View at: Google Scholar
44. M. Laplante and D. M. Sabatini, “mTOR signaling in growth control and disease,” Cell, vol. 149, no. 2, pp. 274–293, 2012. View at: Google Scholar
45. W. L. Yen and D. J. Klionsky, “How to live long and prosper: autophagy, mitochondria, and aging,” Physiology, vol. 23, no. 5, pp. 248–262, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
46. L. R. Pearce, D. Komander, and D. R. Alessi, “The nuts and bolts of AGC protein kinases,” Nature Reviews, vol. 11, no. 1, pp. 9–22, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
47. Y. Sancak, C. C. Thoreen, T. R. Peterson et al., “PRAS40 is an insulin-regulated inhibitor of the mTORC1 protein kinase,” Molecular Cell, vol. 25, no. 6, pp. 903–915, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
48. C. A. Easley IV, A. Ben-Yehudah, C. J. Redinger et al., “MTOR-mediated activation of p70 S6K induces differentiation of pluripotent human embryonic stem cells,” Cellular Reprogramming, vol. 12, no. 3, pp. 263–273, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
49. L. A. Julien, A. Carriere, J. Moreau, and P. P. Roux, “mTORC1-activated S6K1 phosphorylates rictor on threonine 1135 and regulates mTORC2 signaling,” Molecular and Cellular Biology, vol. 30, no. 4, pp. 908–921, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
50. A. Y. Choo, S. O. Yoon, S. G. Kim, P. P. Roux, and J. Blenis, “Rapamycin differentially inhibits S6Ks and 4E-BP1 to mediate cell-type-specific repression of mRNA translation,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 45, pp. 17414–17419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
51. D. Zhang, R. Contu, M. V. G. Latronico et al., “MTORC1 regulates cardiac function and myocyte survival through 4E-BP1 inhibition in mice,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 120, no. 8, pp. 2805–2816, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
52. R. J. O. Dowling, I. Topisirovic, T. Alain et al., “mTORCI-mediated cell proliferation, but not cell growth, controlled by the 4E-BPs,” Science, vol. 328, no. 5982, pp. 1172–1176, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
53. K. G. Foster, H. A. Acosta-Jaquez, Y. Romeo et al., “Regulation of mTOR complex 1 (mTORC1) by raptor Ser863 and multisite phosphorylation,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 285, no. 1, pp. 80–94, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
54. D. Kwak, S. Choi, H. Jeong et al., “Osmotic stress regulates mammalian target of rapamycin(mTOR) complex 1 via c-Jun N-terminal Kinase (JNK)-mediated Raptor protein phosphorylation,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 287, no. 22, pp. 18398–18407, 2012. View at: Google Scholar
55. T. Sato, A. Nakashima, L. Guo, and F. Tamanoi, “Specific activation of mTORC1 by Rheb G-protein in vitro involves enhanced recruitment of its substrate protein,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 284, no. 19, pp. 12783–12791, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
56. D. M. Gwinn, D. B. Shackelford, D. F. Egan et al., “AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint,” Molecular Cell, vol. 30, no. 2, pp. 214–226, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
57. B. Magnuson, B. Ekim, and D. C. Fingar, “Regulation and function of ribosomal protein S6 kinase (S6K) within mTOR signalling networks,” The Biochemical Journal, vol. 441, no. 1, pp. 1–21, 2012. View at: Google Scholar
58. B. C. Melnik, “Excessive Leucine-mTORC1-signalling of cow milk-based infant formula: the missing link to understand early childhood obesity,” Journal of Obesity, vol. 2012, Article ID 197653, 2012. View at: Google Scholar
59. A. K. A. DeHart, J. D. Schnell, D. A. Allen, J. Y. Tsai, and L. Hicke, “Receptor internalization in yeast requires the Tor2-Rho1 signaling pathway,” Molecular Biology of the Cell, vol. 14, no. 11, pp. 4676–4684, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
60. T. Powers, S. Aronova, and B. Niles, “TORC2 and sphingolipid biosynthesis and signaling. lessons from budding yeast,” The Enzymes, vol. 27, pp. 177–197, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
61. V. Zinzalla, D. Stracka, W. Oppliger, and M. N. Hall, “Activation of mTORC2 by association with the ribosome,” Cell, vol. 144, no. 5, pp. 757–768, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
62. A. Hagiwara, M. Cornu, N. Cybulski et al., “Hepatic mTORC2 activates glycolysis and lipogenesis through Akt, glucokinase, and SREBP1c,” Cell Metabolism, vol. 15, no. 5, pp. 725–738, 2012. View at: Google Scholar
63. N. Cybulski and M. N. Hall, “TOR complex 2: a signaling pathway of its own,” Trends in Biochemical Sciences, vol. 34, no. 12, pp. 620–627, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
64. C. A. Sparks and D. A. Guertin, “Targeting mTOR: prospects for mTOR complex 2 inhibitors in cancer therapy,” Oncogene, vol. 29, no. 26, pp. 3733–3744, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
65. N. Ikai, N. Nakazawa, T. Hayashi, and M. Yanagida, “The reverse, but coordinated, roles of Tor2 (TORC1) and Tor1 (TORC2) kinases for growth, cell cycle and separase-mediated mitosis in Schizosaccharomyces pombe,” Open Biology, vol. 1, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
66. M. A. Frias, C. C. Thoreen, J. D. Jaffe et al., “mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s,” Current Biology, vol. 16, no. 18, pp. 1865–1870, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
67. C. M. McCay, M. F. Crowell, and L. A. Maynard, “The effect of retarded growth upon the Length of life span and upon the ultimate body size,” The Journal of Nutrition, vol. 10, no. 1, pp. 63–79, 1935. View at: Google Scholar
68. R. J. Colman, R. M. Anderson, S. C. Johnson et al., “Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys,” Science, vol. 325, no. 5937, pp. 201–204, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
69. R. Anderson and R. Weindruch, “Metabolic reprogramming in dietary restriction,” Interdisciplinary Topics in Gerontology, vol. 35, pp. 18–38, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
70. B. K. Kennedy, K. K. Steffen, and M. Kaeberlein, “Ruminations on dietary restriction and aging,” Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 64, no. 11, pp. 1323–1328, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
71. M. D. W. Piper and A. Bartke, “Diet and aging,” Cell Metabolism, vol. 8, no. 2, pp. 99–104, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
72. G. S. Roth, D. K. Ingram, and M. A. Lane, “Caloric restriction in primates and relevance to humans,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 928, pp. 305–315, 2001. View at: Google Scholar
73. R. L. Walford, D. Mock, R. Verdery, and T. MacCallum, “Calorie restriction in biosphere 2: alterations in physiologic, hematologic, hormonal, and biochemical parameters in humans restricted for a 2-year period,” The Journals of Gerontology A, vol. 57, no. 6, pp. B211–B224, 2002. View at: Google Scholar
74. L. Fontana, T. E. Meyer, S. Klein, and J. O. Holloszy, “Long-term calorie restriction is highly effective in reducing the risk for atherosclerosis in humans,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 101, no. 17, pp. 6659–6663, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
75. V. Tsagareli, M. Noakes, and R. J. Norman, “Effect of a very-low-calorie diet on in vitro fertilization outcomes,” Fertility and Sterility, vol. 86, no. 1, pp. 227–229, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
76. L. K. Heilbronn, L. De Jonge, M. I. Frisard et al., “Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial,” Journal of the American Medical Association, vol. 295, no. 13, pp. 1539–1548, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
77. S. B. Racette, E. P. Weiss, D. T. Villareal et al., “One year of caloric restriction in humans: feasibility and effects on body composition and abdominal adipose tissue,” The Journals of Gerontology A, vol. 61, no. 9, pp. 943–950, 2006. View at: Google Scholar
78. T. E. Meyer, S. J. Kovács, A. A. Ehsani, S. Klein, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term caloric restriction ameliorates the decline in diastolic function in humans,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 47, no. 2, pp. 398–402, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
79. L. Fontana, S. Klein, J. O. Holloszy, and B. N. Premachandra, “Effect of long-term calorie restriction with adequate protein and micronutrients on thyroid hormones,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 91, no. 8, pp. 3232–3235, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
80. L. Fontana and S. Klein, “Aging, adiposity, and calorie restriction,” Journal of the American Medical Association, vol. 297, no. 9, pp. 986–994, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
81. J. O. Holloszy and L. Fontana, “Caloric restriction in humans,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 709–712, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
82. B. J. Willcox, D. C. Willcox, H. Todoriki et al., “Caloric restriction, the traditional okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1114, pp. 434–455, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
83. L. Fontana, D. T. Villareal, E. P. Weiss et al., “Calorie restriction or exercise: effects on coronary heart disease risk factors. A randomized, controlled trial,” American Journal of Physiology, vol. 293, no. 1, pp. E197–E202, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
84. J. O. Holloszy and L. Fontana, “Caloric restriction in humans,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 709–712, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
85. T. Hofer, L. Fontana, S. D. Anton et al., “Long-term effects of caloric restriction or exercise on DNA and RNA oxidation levels in white blood cells and urine in humans,” Rejuvenation Research, vol. 11, no. 4, pp. 793–799, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
86. L. M. Redman, J. Rood, S. D. Anton, C. Champagne, S. R. Smith, and E. Ravussin, “Calorie restriction and bone health in young, overweight individuals,” Archives of Internal Medicine, vol. 168, no. 17, pp. 1859–1866, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
87. C. Cruzen and R. J. Colman, “Effects of caloric restriction on cardiovascular aging in non-human primates and humans,” Clinics in Geriatric Medicine, vol. 25, no. 4, pp. 733–743, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
88. R. Cangemi, A. J. Friedmann, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term effects of calorie restriction on serum sex-hormone concentrations in men,” Aging Cell, vol. 9, no. 2, pp. 236–242, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
89. J. F. Trepanowski and R. J. Bloomer, “The impact of religious fasting on human health,” Nutrition Journal, vol. 9, no. 1, article 57, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
90. A. Soare, R. Cangemi, D. Omodei, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Long-term calorie restriction, but not endurance exercise, lowers core body temperature in humans,” Aging, vol. 3, no. 4, pp. 374–379, 2011. View at: Google Scholar
91. J. Rochon, C. W. Bales, E. Ravussin et al., “Design and conduct of the CALERIE study: comprehensive assessment of the long-term effects of reducing intake of energy,” The Journals of Gerontology A, vol. 66, no. 1, pp. 97–108, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
92. C. K. Martin, S. K. Das, L. Lindblad et al., “Effect of calorie restriction on the free-living physical activity levels of nonobese humans: results of three randomized trials,” Journal of Applied Physiology, vol. 110, no. 4, pp. 956–963, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
93. K. Stein, A. Soare, T. E. Meyer, R. Cangemi, J. O. Holloszy, and L. Fontana, “Caloric restriction may reverse age-related autonomic decline in humans,” Aging Cell, vol. 11, no. 4, pp. 644–650, 2012. View at: Google Scholar
94. R. M. Anderson and R. Weindruch, “Metabolic reprogramming, caloric restriction and aging,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 21, no. 3, pp. 134–141, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
95. J. M. Zahn, S. Poosala, A. B. Owen et al., “AGEMAP: a gene expression database for aging in mice,” PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, p. e201, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
96. J. P. de Magalhães, J. Curado, and G. M. Church, “Meta-analysis of age-related gene expression profiles identifies common signatures of aging,” Bioinformatics, vol. 25, no. 7, pp. 875–881, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
97. S. K. Park and T. A. Prolla, “Lessons learned from gene expression profile studies of aging and caloric restriction,” Ageing Research Reviews, vol. 4, no. 1, pp. 55–65, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
98. G. S. Hotamisligil, “Inflammation and metabolic disorders,” Nature, vol. 444, no. 7121, pp. 860–867, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
99. F. Lago, C. Dieguez, J. Gómez-Reino, and O. Gualillo, “The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses,” Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 18, no. 3-4, pp. 313–325, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
100. U. Meier and A. M. Gressner, “Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin,” Clinical Chemistry, vol. 50, no. 9, pp. 1511–1525, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
101. M. Zhu, G. D. Lee, L. Ding et al., “Adipogenic signaling in rat white adipose tissue: modulation by aging and calorie restriction,” Experimental Gerontology, vol. 42, no. 8, pp. 733–744, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
102. K. Shinmura, K. Tamaki, K. Saito, Y. Nakano, T. Tobe, and R. Bolli, “Cardioprotective effects of short-term caloric restriction are mediated by adiponectin via activation of AMP-activated protein kinase,” Circulation, vol. 116, no. 24, pp. 2809–2817, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
103. J. J. Díez and P. Iglesias, “The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease,” European Journal of Endocrinology, vol. 148, no. 3, pp. 293–300, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
104. O. Ukkola and M. Santaniemi, “Adiponectin: a link between excess adiposity and associated comorbidities?” Journal of Molecular Medicine, vol. 80, no. 11, pp. 696–702, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
105. O. Renaldi, B. Pramono, H. Sinorita, L. B. Purnomo, R. H. Asdie, and A. H. Asdie, “Hypoadiponectinemia: a risk factor for metabolic syndrome,” Acta medica Indonesiana, vol. 41, no. 1, pp. 20–24, 2009. View at: Google Scholar
106. A. E. Civitarese, B. Ukropcova, S. Carling et al., “Role of adiponectin in human skeletal muscle bioenergetics,” Cell Metabolism, vol. 4, no. 1, pp. 75–87, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
107. M. Nishimura, Y. Izumiya, A. Higuchi et al., “Adiponectin prevents cerebral ischemic injury through endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanisms,” Circulation, vol. 117, no. 2, pp. 216–223, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
108. J. M. Fernández-Real, A. López-Bermejo, R. Casamitjana, and W. Ricart, “Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 88, no. 6, pp. 2714–2718, 2003. View at: Google Scholar
109. W. Aldhahi and O. Hamdy, “Adipokines, inflammation, and the endothelium in diabetes,” Current Diabetes Reports, vol. 3, no. 4, pp. 293–298, 2003. View at: Google Scholar
110. N. Ouchi, S. Kihara, T. Funahashi, Y. Matsuzawa, and K. Walsh, “Obesity, adiponectin and vascular inflammatory disease,” Current Opinion in Lipidology, vol. 14, no. 6, pp. 561–566, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
111. D. M. Huffman, D. R. Moellering, W. E. Grizzle, C. R. Stockard, M. S. Johnson, and T. R. Nagy, “Effect of exercise and calorie restriction on biomarkers of aging in mice,” American Journal of Physiology, vol. 294, no. 5, pp. R1618–R1627, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
112. L. Fontana, E. P. Weiss, D. T. Villareal, S. Klein, and J. O. Holloszy, “Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans,” Aging Cell, vol. 7, no. 5, pp. 681–687, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
113. A. R. Cameron, S. Anton, L. Melville et al., “Black tea polyphenols mimic insulin/insulin-like growth factor-1 signalling to the longevity factor FOXO1a,” Aging Cell, vol. 7, no. 1, pp. 69–77, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
114. W. Qin, W. Zhao, L. Ho et al., “Regulation of forkhead transcription factor FOXO3a contributes to calorie restriction-induced prevention of Alzheimer’s disease-type amyloid neuropathology and spatial memory deterioration,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1147, pp. 335–347, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
115. F. Flachsbart, A. Caliebe, R. Kleindorp et al., “Association of FOX03A variation with human longevity confirmed in German centenarians,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 106, no. 8, pp. 2700–2705, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
116. E. J. Anderson, M. E. Lustig, K. E. Boyle et al., “Mitochondrial H₂O₂ emission and cellular redox state link excess fat intake to insulin resistance in both rodents and humans,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 119, no. 3, pp. 573–581, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
117. D. E. Harrison, R. Strong, Z. D. Sharp et al., “Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice,” Nature, vol. 460, no. 7253, pp. 392–395, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
118. C. Chen, Y. Liu, Y. Liu, and P. Zheng, “mTOR regulation and therapeutic rejuvenation of aging hematopoietic stem cells,” Science Signaling, vol. 2, no. 98, p. ra75, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
119. P. Kapahi, D. Chen, A. N. Rogers et al., “With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging,” Cell Metabolism, vol. 11, no. 6, pp. 453–465, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
120. B. M. Zid, A. N. Rogers, S. D. Katewa et al., “4E-BP extends lifespan upon dietary restriction by enhancing mitochondrial activity in Drosophila,” Cell, vol. 139, no. 1, pp. 149–160, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
121. S. Sengupta, T. R. Peterson, M. Laplante, S. Oh, and D. M. Sabatini, “mTORC1 controls fasting-induced ketogenesis and its modulation by ageing,” Nature, vol. 468, no. 7327, pp. 1100–1106, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
122. J. T. Cunningham, J. T. Rodgers, D. H. Arlow, F. Vazquez, V. K. Mootha, and P. Puigserver, “mTOR controls mitochondrial oxidative function through a YY1-PGC-1α transcriptional complex,” Nature, vol. 450, no. 7170, pp. 736–740, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
123. A. Ramanathan and S. L. Schreiber, “Direct control of mitochondrial function by mTOR,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 106, no. 52, pp. 22229–22232, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
124. J. Knapowski, K. Wieczorowska-Tobis, and J. Witowski, “Pathophysiology of ageing,” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 53, no. 2, pp. 135–146, 2002. View at: Google Scholar
125. J. P. J. Issa, N. Ahuja, M. Toyota, M. P. Bronner, and T. A. Brentnall, “Accelerated age-related CpG island methylation in ulcerative colitis,” Cancer Research, vol. 61, no. 9, pp. 3573–3577, 2001. View at: Google Scholar
126. J. P. J. Issa, Y. L. Ottaviano, P. Celano, S. R. Hamilton, N. E. Davidson, and S. B. Baylin, “Methylation of the oestrogen receptor CpG island links ageing and neoplasia in human colon,” Nature Genetics, vol. 7, no. 4, pp. 536–540, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
127. J. P. J. Issa, P. M. Vertino, C. D. Boehm, I. F. Newsham, and S. B. Baylin, “Switch from monoallelic to biallelic human IGF2 promoter methylation during aging and carcinogenesis,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 21, pp. 11757–11762, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
128. R. P. Singhal, L. L. Mays-Hoopes, and G. L. Eichhorn, “DNA methylation in aging of mice,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 41, no. 3, pp. 199–210, 1987. View at: Google Scholar
129. T. Waki, G. Tamura, M. Sato, and T. Motoyama, “Age-related methylation of tumor suppressor and tumor-related genes: an analysis of autopsy samples,” Oncogene, vol. 22, no. 26, pp. 4128–4133, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
130. V. L. Wilson, R. A. Smith, S. Ma, and R. G. Cutler, “Genomic 5-methyldeoxycytidine decreases with age,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 262, no. 21, pp. 9948–9951, 1987. View at: Google Scholar
131. T. Y. Kim, H. J. Lee, K. S. Hwang et al., “Methylation of RUNX3 in various types of human cancers and premalignant stages of gastric carcinoma,” Laboratory Investigation, vol. 84, no. 4, pp. 479–484, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
132. Y. Li, M. Daniel, and T. O. Tollefsbol, “Epigenetic regulation of caloric restriction in aging,” BMC Medicine, vol. 9, article 98, 2011. View at: Google Scholar
133. A. Vaquero and D. Reinberg, “Calorie restriction and the exercise of chromatin,” Genes & Development, vol. 23, no. 16, pp. 1849–1869, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
134. U. Muñoz-Najar and J. M. Sedivy, “Epigenetic control of aging,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 14, no. 2, pp. 241–259, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
135. B. S. Hass, R. W. Hart, M. H. Lu, and B. D. Lyn-Cook, “Effects of caloric restriction in animals on cellular function, oncogene expression, and DNA methylation in vitro,” Mutation Research, vol. 295, no. 4–6, pp. 281–289, 1993. View at: Google Scholar
136. Y. Li, L. Liu, and T. O. Tollefsbol, “Glucose restriction can extend normal cell lifespan and impair precancerous cell growth through epigenetic control of hTERT and p16 expression,” The FASEB Journal, vol. 24, no. 5, pp. 1442–1453, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
137. R. S. Ahima, “Connecting obesity, aging and diabetes,” Nature Medicine, vol. 15, no. 9, pp. 996–997, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
138. T. M. Larsen, S. Dalskov, M. Van Baak et al., “The diet, obesity and genes (diogenes) dietary study in eight European countries—a comprehensive design for long-term intervention,” Obesity Reviews, vol. 11, no. 1, pp. 76–91, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
139. F. I. Milagro, J. Campión, P. Cordero et al., “A dual epigenomic approach for the search of obesity biomarkers: DNA methylation in relation to diet-induced weight loss,” The FASEB Journal, vol. 25, no. 4, pp. 1378–1389, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
140. L. Bouchard, R. Rabasa-Lhoret, M. Faraj et al., “Differential epigenomic and transcriptomic responses in subcutaneous adipose tissue between low and high responders to caloric restriction,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 91, no. 2, pp. 309–320, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
141. J. Campión, F. I. Milagro, E. Goyenechea, and J. A. Martínez, “TNF-α promoter methylation as a predictive biomarker for weight-loss response,” Obesity, vol. 17, no. 6, pp. 1293–1297, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
142. A. L. Clayton, C. A. Hazzalin, and L. C. Mahadevan, “Enhanced histone acetylation and transcription: a dynamic perspective,” Molecular Cell, vol. 23, no. 3, pp. 289–296, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
143. M. Meyerson, C. M. Counter, E. N. Eaton et al., “hEST2, the putative human telomerase catalytic subunit gene, is up- regulated in tumor cells and during immortalization,” Cell, vol. 90, no. 4, pp. 785–795, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
144. T. Kanaya, S. Kyo, M. Takakura, H. Ito, M. Namiki, and M. Inoue, “hTERT is a critical determinant of telomerase activity in renal-cell carcinoma,” International Journal of Cancer, vol. 78, no. 5, pp. 539–543, 1998. View at: Google Scholar
145. S. J. Lin, P. A. Defossez, and L. Guarente, “Requirement of NAD and SIR2 for life-span extension by calorie restriction in Saccharomyces cerevisiae,” Science, vol. 289, no. 5487, pp. 2126–2128, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
146. L. Guarente and F. Picard, “Calorie restriction—the SIR2 connection,” Cell, vol. 120, no. 4, pp. 473–482, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
147. I. B. Leibiger and P. O. Berggren, “Sirt1: a metabolic master switch that modulates lifespan,” Nature Medicine, vol. 12, no. 1, pp. 34–36, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
148. L. Bordone, D. Cohen, A. Robinson et al., “SIRT1 transgenic mice show phenotypes resembling calorie restriction,” Aging Cell, vol. 6, no. 6, pp. 759–767, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
149. H. Y. Cohen, C. Miller, K. J. Bitterman et al., “Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase,” Science, vol. 305, no. 5682, pp. 390–392, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
150. Y. Kanfi, V. Peshti, Y. M. Gozlan, M. Rathaus, R. Gil, and H. Y. Cohen, “Regulation of SIRT1 protein levels by nutrient availability,” FEBS Letters, vol. 582, no. 16, pp. 2417–2423, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
151. A. B. Crujeiras, D. Parra, E. Goyenechea, and J. A. Martínez, “Sirtuin gene expression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction,” European Journal of Clinical Investigation, vol. 38, no. 9, pp. 672–678, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
152. L. A. Wakeling, L. J. Ions, and D. Ford, “Could Sirt1-mediated epigenetic effects contribute to the longevity response to dietary restriction and be mimicked by other dietary interventions?” Age, vol. 31, no. 4, pp. 327–341, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
153. Y. Li and T. O. Tollefsbol, “P16^INK4a suppression by glucose restriction contributes to human cellular lifespan extension through SIRT1-mediated epigenetic and genetic mechanisms,” PLoS ONE, vol. 6, no. 2, Article ID e17421, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
154. M. C. Haigis and L. P. Guarente, “Mammalian sirtuins—emerging roles in physiology, aging, and calorie restriction,” Genes & Development, vol. 20, no. 21, pp. 2913–2921, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
155. J. Luo, A. Y. Nikolaev, S. I. Imai et al., “Negative control of p53 by Sir2α promotes cell survival under stress,” Cell, vol. 107, no. 2, pp. 137–148, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
156. E. Langley, M. Pearson, M. Faretta et al., “Human SIR2 deacetylates p53 and antagonizes PML/p53-induced cellular senescence,” The EMBO Journal, vol. 21, no. 10, pp. 2383–2396, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
157. H. Vaziri, S. K. Dessain, E. N. Eaton et al., “hSIR2^SIRT1 functions as an NAD-dependent p53 deacetylase,” Cell, vol. 107, no. 2, pp. 149–159, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
158. A. Brunet, L. B. Sweeney, J. F. Sturgill et al., “Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase,” Science, vol. 303, no. 5666, pp. 2011–2015, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
159. M. C. Motta, N. Divecha, M. Lemieux et al., “Mammalian SIRT1 represses forkhead transcription factors,” Cell, vol. 116, no. 4, pp. 551–563, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
160. M. M. Schilling, J. K. Oeser, J. N. Boustead, B. P. Flemming, and R. M. O’Brien, “Gluconeogenesis: re-evaluating the FOXO1-PGC-1α connection,” Nature, vol. 443, no. 7111, pp. E10–E11, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
161. R. B. Vega, J. M. Huss, and D. P. Kelly, “The coactivator PGC-1 cooperates with peroxisome proliferator-activated receptor α in transcriptional control of nuclear genes encoding mitochondrial fatty acid oxidation enzymes,” Molecular and Cellular Biology, vol. 20, no. 5, pp. 1868–1876, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
162. J. Koubova and L. Guarente, “How does calorie restriction work?” Genes & Development, vol. 17, no. 3, pp. 313–321, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
163. R. S. Sohal and R. Weindruch, “Oxidative stress, caloric restriction, and aging,” Science, vol. 273, no. 5271, pp. 59–63, 1996. View at: Google Scholar
164. B. J. Merry, “Molecular mechanisms linking calorie restriction and longevity,” The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 34, no. 11, pp. 1340–1354, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
165. J. Jeong, K. Juhn, H. Lee et al., “SIRT1 promotes DNA repair activity and deacetylation of Ku70,” Experimental & Molecular Medicine, vol. 39, no. 1, pp. 8–13, 2007. View at: Google Scholar
166. H. Y. Cohen, S. Lavu, K. J. Bitterman et al., “Acetylation of the C terminus of Ku70 by CBP and PCAF controls Bax-mediated apoptosis,” Molecular Cell, vol. 13, no. 5, pp. 627–638, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
167. H. Wong and K. Riabowol, “Differential CDK-inhibitor gene expression in aging human diploid fibroblasts,” Experimental Gerontology, vol. 31, no. 1-2, pp. 311–325, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
168. J. Gil and G. Peters, “Regulation of the INK4b-ARF-INK4a tumour suppressor locus: all for one or one for all,” Nature Reviews, vol. 7, no. 9, pp. 667–677, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
169. J. Krishnamurthy, C. Torrice, M. R. Ramsey et al., “Ink4a/Arf expression is a biomarker of aging,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 114, no. 9, pp. 1299–1307, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
170. D. A. Alcorta, Y. Xiong, D. Phelps, G. Hannon, D. Beach, and J. C. Barrett, “Involvement of the cyclin-dependent kinase inhibitor p16 (INK4a) in replicative senescence of normal human fibroblasts,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 24, pp. 13742–13747, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
171. A. Melk, B. M. W. Schmidt, O. Takeuchi, B. Sawitzki, D. C. Rayner, and P. F. Halloran, “Expression of p16INK4a and other cell cycle regulator and senescence associated genes in aging human kidney,” Kidney International, vol. 65, no. 2, pp. 510–520, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
172. W. Fischle, Y. Wang, and C. D. Allis, “Histone and chromatin cross-talk,” Current Opinion in Cell Biology, vol. 15, no. 2, pp. 172–183, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
173. T. Kouzarides, “Histone methylation in transcriptional control,” Current Opinion in Genetics & Development, vol. 12, no. 2, pp. 198–209, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
174. N. Noren Hooten, K. Abdelmohsen, M. Gorospe, N. Ejiogu, A. B. Zonderman, and M. K. Evans, “microRNA expression patterns reveal differential expression of target genes with age,” PloS One, vol. 5, no. 5, Article ID e10724, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
175. A. De Lencastre, Z. Pincus, K. Zhou, M. Kato, S. S. Lee, and F. J. Slack, “MicroRNAs both promote and antagonize longevity in C. elegans,” Current Biology, vol. 20, no. 24, pp. 2159–2168, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
176. D. J. Bates, N. Li, R. Liang et al., “MicroRNA regulation in Ames dwarf mouse liver may contribute to delayed aging,” Aging Cell, vol. 9, no. 1, pp. 1–18, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
177. U. A. Ørom, M. K. Lim, J. E. Savage et al., “MicroRNA-203 regulates caveolin-1 in breast tissue during caloric restriction,” Cell Cycle, vol. 11, no. 7, pp. 1291–1295, 2012. View at: Google Scholar
178. A. Khanna, S. Muthusamy, R. Liang, H. Sarojini, and E. Wang, “Gain of survival signaling by down-regulation of three key miRNAs in brain of calorie-restricted mice,” Aging, vol. 3, no. 3, pp. 223–236, 2011. View at: Google Scholar
179. E. Paradis, H. Douillard, M. Koutroumanis, C. Goodyer, and A. LeBlanc, “Amyloid β peptide of Alzheimer’s disease downregulates bcl-2 and upregulates bax expression in human neurons,” Journal of Neuroscience, vol. 16, no. 23, pp. 7533–7539, 1996. View at: Google Scholar
180. C. Perier, J. Bové, D. C. Wu et al., “Two molecular pathways initiate mitochondria-dependent dopaminergic neurodegeneration in experimental Parkinson’s disease,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 19, pp. 8161–8166, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
181. N. Louneva, J. W. Cohen, L. Y. Han et al., “Caspase-3 is enriched in postsynaptic densities and increased in Alzheimer’s disease,” The American Journal of Pathology, vol. 173, no. 5, pp. 1488–1495, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
182. M. Yamada, K. Kida, W. Amutuhaire, F. Ichinose, and M. Kaneki, “Gene disruption of caspase-3 prevents MPTP-induced Parkinson’s disease in mice,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 402, no. 2, pp. 312–318, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
183. W. Kudo, H. P. Lee, M. A. Smith, X. Zhu, S. Matsuyama, and H. G. Lee, “Inhibition of Bax protects neuronal cells from oligomeric Aβ neurotoxicity,” Cell Death & Disease, vol. 3, Article ID e309, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
184. D. K. Ingram, M. Zhu, J. Mamczarz et al., “Calorie restriction mimetics: an emerging research field,” Aging Cell, vol. 5, no. 2, pp. 97–108, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
185. H. R. Warner, D. Ingram, R. A. Miller, N. L. Nadon, and A. G. Richardson, “Program for testing biological interventions to promote healthy aging,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 115, no. 3, pp. 199–207, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
186. N. L. Nadon, R. Strong, R. A. Miller et al., “Design of aging intervention studies: the NIA interventions testing program,” Age, vol. 30, no. 4, pp. 187–199, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
187. R. A. Miller, D. E. Harrison, C. M. Astle et al., “An aging interventions testing program: study design and interim report,” Aging Cell, vol. 6, no. 4, pp. 565–575, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
188. R. Strong, R. A. Miller, C. M. Astle et al., “Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice,” Aging Cell, vol. 7, no. 5, pp. 641–650, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
189. N. L. Nadon, “Exploiting the rodent model for studies on the pharmacology of lifespan extension,” Aging Cell, vol. 5, no. 1, pp. 9–15, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
190. J. O. Holloszy, “Mortality rate and longevity of food-restricted exercising male rats: a reevaluation,” Journal of Applied Physiology, vol. 82, no. 2, pp. 399–403, 1997. View at: Google Scholar
191. K. C. Deruisseau, A. N. Kavazis, S. Judge et al., “Moderate caloric restriction increases diaphragmatic antioxidant enzyme mRNA, but not when combined with lifelong exercise,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 8, no. 3-4, pp. 539–547, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
192. A. Y. Seo, T. Hofer, B. Sung, S. Judge, H. Y. Chung, and C. Leeuwenburgh, “Hepatic oxidative stress during aging: effects of 8% long-term calorie restriction and lifelong exercise,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 8, no. 3-4, pp. 529–538, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
193. R. Kalani, S. Judge, C. Carter, M. Pahor, and C. Leeuwenburgh, “Effects of caloric restriction and exercise on age-related, chronic inflammation assessed by C-reactive protein and interleukin-6,” The Journals of Gerontology A, vol. 61, no. 3, pp. 211–217, 2006. View at: Google Scholar
194. P. Abete, G. Testa, G. Galizia et al., “Tandem action of exercise training and food restriction completely preserves ischemic preconditioning in the aging heart,” Experimental Gerontology, vol. 40, no. 1-2, pp. 43–50, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
195. D. L. Crandall, R. P. Feirer, D. R. Griffith, and D. C. Beitz, “Relative role of caloric restriction and exercise training upon susceptibility to isoproterenol-induced myocardial infarction in male rats,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 34, no. 5, pp. 841–847, 1981. View at: Google Scholar
196. A. E. Civitarese, S. Carling, L. K. Heilbronn et al., “Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans,” PLoS Medicine, vol. 4, no. 3, article e76, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
197. D. E. Larson-Meyer, B. R. Newcomer, L. K. Heilbronn et al., “Effect of 6-month calorie restriction and exercise on serum and liver lipids and markers of liver function,” Obesity, vol. 16, no. 6, pp. 1355–1362, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
198. M. Lefevre, L. M. Redman, L. K. Heilbronn et al., “Caloric restriction alone and with exercise improves CVD risk in healthy non-obese individuals,” Atherosclerosis, vol. 203, no. 1, pp. 206–213, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
199. D. E. Larson-Meyer, L. Redman, L. K. Heilbronn, C. K. Martin, and E. Ravussin, “Caloric restriction with or without exercise: the fitness versus fatness debate,” Medicine and Science in Sports and Exercise, vol. 42, no. 1, pp. 152–159, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
200. N. E. Silverman, B. J. Nicklas, and A. S. Ryan, “Addition of aerobic exercise to a weight loss program increases BMD, with an associated reduction in inflammation in overweight postmenopausal women,” Calcified Tissue International, vol. 84, no. 4, pp. 257–265, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
201. J. F. Trepanowski, R. E. Canale, K. E. Marshall, M. M. Kabir, and R. J. Bloomer, “Impact of caloric and dietary restriction regimens on markers of health and longevity in humans and animals: a summary of available findings,” Nutrition Journal, vol. 10, article 107, 2011. View at: Google Scholar
202. K. Iwasaki, C. A. Gleiser, E. J. Masoro, C. A. McMahan, E. Seo, and B. P. Yu, “The influence of dietary protein source on longevity and age-related disease processes of Fischer rats,” Journals of Gerontology, vol. 43, no. 1, pp. B5–B12, 1988. View at: Google Scholar
203. I. Shimokawa, Y. Higami, B. P. Yu, E. J. Masoro, and T. Ikeda, “Influence of dietary components on occurrence of and mortality due to neoplasms in male F344 rats,” Aging, vol. 8, no. 4, pp. 254–262, 1996. View at: Google Scholar
204. M. Khorakova, Z. Deil, D. Khausman, and K. Matsek, “Effect of carbohydrate-enriched diet and subsequent food restriction on life prolongation in Fischer 344 male rats,” Fiziologicheskii Zhurnal, vol. 36, no. 5, pp. 16–21, 1990. View at: Google Scholar
205. C. Kubo, B. C. Johnson, A. Gajjar, and R. A. Good, “Crucial dietary factors in maximizing life span and longevity in autoimmune-prone mice,” The Journal of Nutrition, vol. 117, no. 6, pp. 1129–1135, 1987. View at: Google Scholar
206. R. Pamplona and G. Barja, “Mitochondrial oxidative stress, aging and caloric restriction: the protein and methionine connection,” Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1757, no. 5-6, pp. 496–508, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
207. A. Sanz, P. Caro, J. G. Sanchez, and G. Barja, “Effect of lipid restriction on mitochondrial free radical production and oxidative DNA damage,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1067, no. 1, pp. 200–209, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
208. A. Sanz, J. Gómez, P. Caro, and G. Barja, “Carbohydrate restriction does not change mitochondrial free radical generation and oxidative DNA damage,” Journal of Bioenergetics and Biomembranes, vol. 38, no. 5-6, pp. 327–333, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
209. P. E. Segall and P. S. Timiras, “Pathophysiologic findings after chronic tryptophan deficiency in rats: a model for delayed growth and aging,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 5, no. 2, pp. 109–124, 1976. View at: Google Scholar
210. H. Ooka, P. E. Segall, and P. S. Timiras, “Histology and survival in age-delayed low-tryptophan-fed rats,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 43, no. 1, pp. 79–98, 1988. View at: Google Scholar
211. R. A. Miller, G. Buehner, Y. Chang, J. M. Harper, R. Sigler, and M. Smith-Wheelock, “Methionine-deficient diet extends mouse lifespan, slows immune and lens aging, alters glucose, T4, IGF-I and insulin levels, and increases hepatocyte MIF levels and stress resistance,” Aging Cell, vol. 4, no. 3, pp. 119–125, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
212. N. Orentreich, J. R. Matias, A. DeFelice, and J. A. Zimmerman, “Low methionine ingestion by rats extends life span,” The Journal of Nutrition, vol. 123, no. 2, pp. 269–274, 1993. View at: Google Scholar
213. J. P. Richie Jr., Y. Leutzinger, S. Parthasarathy, V. Malloy, N. Orentreich, and J. A. Zimmerman, “Methionine restriction increases blood glutathione and longevity in F344 rats,” The FASEB Journal, vol. 8, no. 15, pp. 1302–1307, 1994. View at: Google Scholar
214. J. P. Richie Jr., D. Komninou, Y. Leutzinger et al., “Tissue glutathione and cysteine levels in methionine-restricted rats,” Nutrition, vol. 20, no. 9, pp. 800–805, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
215. J. A. Zimmerman, V. Malloy, R. Krajcik, and N. Orentreich, “Nutritional control of aging,” Experimental Gerontology, vol. 38, no. 1-2, pp. 47–52, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
216. A. Sanz, P. Caro, V. Ayala, M. Portero-Otin, R. Pamplona, and G. Barja, “Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins,” The FASEB Journal, vol. 20, no. 8, pp. 1064–1073, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
217. P. Caro, J. Gómez, M. López-Torres et al., “Forty percent and eighty percent methionine restriction decrease mitochondrial ROS generation and oxidative stress in rat liver,” Biogerontology, vol. 9, no. 3, pp. 183–196, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
218. M. C. Ruiz, V. Ayala, M. Portero-Otín, J. R. Requena, G. Barja, and R. Pamplona, “Protein methionine content and MDA-lysine adducts are inversely related to maximum life span in the heart of mammals,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 10, pp. 1106–1114, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
219. N. Hidiroglou, G. S. Gilani, L. Long et al., “The influence of dietary vitamin E, fat, and methionine on blood cholesterol profile, homocysteine levels, and oxidizability of low density lipoprotein in the gerbil,” The Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 15, no. 12, pp. 730–740, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
220. P. Caro, J. Gomez, I. Sanchez et al., “Effect of 40% restriction of dietary amino acids (except methionine) on mitochondrial oxidative stress and biogenesis, AIF and SIRT1 in rat liver,” Biogerontology, vol. 10, no. 5, pp. 579–592, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
221. M. F. McCarty, J. Barroso-Aranda, and F. Contreras, “The low-methionine content of vegan diets may make methionine restriction feasible as a life extension strategy,” Medical Hypotheses, vol. 72, no. 2, pp. 125–128, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
222. K. A. Varady and M. K. Hellerstein, “Alternate-day fasting and chronic disease prevention: a review of human and animal trials,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 86, no. 1, pp. 7–13, 2007. View at: Google Scholar
223. R. M. Anson, Z. Guo, R. de Cabo et al., “Intermittent fasting dissociates beneficial effects of dietary restriction on glucose metabolism and neuronal resistance to injury from calorie intake,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 100, no. 10, pp. 6216–6220, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
224. O. Descamps, J. Riondel, V. Ducros, and A. M. Roussel, “Mitochondrial production of reactive oxygen species and incidence of age-associated lymphoma in OF1 mice: effect of alternate-day fasting,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 11, pp. 1185–1191, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
225. W. Duan, Z. Guo, H. Jiang, M. Ware, and M. P. Mattson, “Reversal of behavioral and metabolic abnormalities, and insulin resistance syndrome, by dietary restriction in mice deficient in brain-derived neurotrophic factor,” Endocrinology, vol. 144, no. 6, pp. 2446–2453, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
226. I. Ahmet, R. Wan, M. P. Mattson, E. G. Lakatta, and M. Talan, “Cardioprotection by intermittent fasting in rats,” Circulation, vol. 112, no. 20, pp. 3115–3121, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
227. D. E. Mager, R. Wan, M. Brown et al., “Caloric restriction and intermittent fasting alter spectral measures of heart rate and blood pressure variability in rats,” The FASEB Journal, vol. 20, no. 6, pp. 631–637, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
228. C. R. Pedersen, I. Hagemann, T. Bock, and K. Buschard, “Intermittent feeding and fasting reduces diabetes incidence in BB rats,” Autoimmunity, vol. 30, no. 4, pp. 243–250, 1999. View at: Google Scholar
229. K. Tikoo, D. N. Tripathi, D. G. Kabra, V. Sharma, and A. B. Gaikwad, “Intermittent fasting prevents the progression of type I diabetic nephropathy in rats and changes the expression of Sir2 and p53,” FEBS Letters, vol. 581, no. 5, pp. 1071–1078, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
230. R. Wan, S. Camandola, and M. P. Mattson, “Intermittent fasting and dietary supplementation with 2-deoxy-D-glucose improve functional and metabolic cardiovascular risk factors in rats,” The FASEB Journal, vol. 17, no. 9, pp. 1133–1134, 2003. View at: Google Scholar
231. L. K. Heilbronn, S. R. Smith, C. K. Martin, S. D. Anton, and E. Ravussin, “Alternate-day fasting in nonobese subjects: effects on body weight, body composition, and energy metabolism,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 81, no. 1, pp. 69–73, 2005. View at: Google Scholar
232. N. Halberg, M. Henriksen, N. Söderhamn et al., “Effect of intermittent fasting and refeeding on insulin action in healthy men,” Journal of Applied Physiology, vol. 99, no. 6, pp. 2128–2136, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
233. J. B. Johnson, W. Summer, R. G. Cutler et al., “Alternate day calorie restriction improves clinical findings and reduces markers of oxidative stress and inflammation in overweight adults with moderate asthma,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 42, no. 5, pp. 665–674, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
234. V. D. Dixit, H. Yang, K. S. Sayeed et al., “Controlled meal frequency without caloric restriction alters peripheral blood mononuclear cell cytokine production,” Journal of Inflammation, vol. 8, article 6, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
235. K. T. Howitz, K. J. Bitterman, H. Y. Cohen et al., “Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan,” Nature, vol. 425, no. 6954, pp. 191–196, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
236. J. G. Wood, B. Rogina, S. Lavu et al., “Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans,” Nature, vol. 430, no. 7000, pp. 686–689, 2004. View at: Google Scholar
237. H. Yang, J. A. Baur, A. Chen, C. Miller, and D. A. Sinclair, “Design and synthesis of compounds that extend yeast replicative lifespan,” Aging Cell, vol. 6, no. 1, pp. 35–43, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
238. D. R. Valenzano, E. Terzibasi, T. Genade, A. Cattaneo, L. Domenici, and A. Cellerino, “Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate,” Current Biology, vol. 16, no. 3, pp. 296–300, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
239. M. Kaeberlein, T. McDonagh, B. Heltweg et al., “Substrate-specific activation of sirtuins by resveratrol,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 17, pp. 17038–17045, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
240. M. Kaeberlein and R. W. Powers III, “Sir2 and calorie restriction in yeast: a skeptical perspective,” Ageing Research Reviews, vol. 6, no. 2, pp. 128–140, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
241. M. Kaeberlein and B. K. Kennedy, “Does resveratrol activate yeast Sir2 in vivo?” Aging Cell, vol. 6, no. 4, pp. 415–416, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
242. D. L. Smith Jr., C. Li, M. Matecic, N. Maqani, M. Bryk, and J. S. Smith, “Calorie restriction effects on silencing and recombination at the yeast rDNA,” Aging Cell, vol. 8, no. 6, pp. 633–642, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
243. T. M. Bass, D. Weinkove, K. Houthoofd, D. Gems, and L. Partridge, “Effects of resveratrol on lifespan in Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 128, no. 10, pp. 546–552, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
244. E. L. Greer and A. Brunet, “Different dietary restriction regimens extend lifespan by both independent and overlapping genetic pathways in C. elegans,” Aging Cell, vol. 8, no. 2, pp. 113–127, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
245. T. L. Kaeberlein, E. D. Smith, M. Tsuchiya et al., “Lifespan extension in Caenorhabditis elegans by complete removal of food,” Aging Cell, vol. 5, no. 6, pp. 487–494, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
246. S. Zou, J. R. Carey, P. Liedo et al., “The prolongevity effect of resveratrol depends on dietary composition and calorie intake in a tephritid fruit fly,” Experimental Gerontology, vol. 44, no. 6-7, pp. 472–476, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
247. M. Riesen and A. Morgan, “Calorie restriction reduces rDNA recombination independently of rDNA silencing,” Aging Cell, vol. 8, no. 6, pp. 624–632, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
248. M. Pacholec, J. E. Bleasdale, B. Chrunyk et al., “SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 285, no. 11, pp. 8340–8351, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
249. J. A. Baur, K. J. Pearson, N. L. Price et al., “Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet,” Nature, vol. 444, no. 7117, pp. 337–342, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
250. M. Zang, S. Xu, K. A. Maitland-Toolan et al., “Polyphenols stimulate AMP-activated protein kinase, lower lipids, and inhibit accelerated atherosclerosis in diabetic LDL receptor-deficient mice,” Diabetes, vol. 55, no. 8, pp. 2180–2191, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
251. B. Dasgupta and J. Milbrandt, “Resveratrol stimulates AMP kinase activity in neurons,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 17, pp. 7217–7222, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
252. N. L. Price, A. P. Gomes, A. J. Ling et al., “SIRT1 is required for AMPK activation and the beneficial effects of resveratrol on mitochondrial function,” Cell Metabolism, vol. 15, no. 5, pp. 675–690, 2012. View at: Google Scholar
253. J. L. Barger, T. Kayo, J. M. Vann et al., “A low dose of dietary resveratrol partially mimics caloric restriction and retards aging parameters in mice,” PLoS ONE, vol. 3, no. 6, Article ID e2264, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
254. K. J. Pearson, J. A. Baur, K. N. Lewis et al., “Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span,” Cell Metabolism, vol. 8, no. 2, pp. 157–168, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
255. R. A. Miller, D. E. Harrison, C. M. Astle et al., “Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice,” The Journals of Gerontology A, vol. 66, no. 2, pp. 191–201, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
256. D. L. Smith Jr., T. R. Nagy, and D. B. Allison, “Calorie restriction: what recent results suggest for the future of ageing research,” European Journal of Clinical Investigation, vol. 40, no. 5, pp. 440–450, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
257. A. Dal-Pan, S. Blanc, and F. Aujard, “Resveratrol suppresses body mass gain in a seasonal non-human primate model of obesity,” BMC Physiology, vol. 10, no. 1, article 11, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
258. A. Dal-Pan, J. Terrien, F. Pifferi et al., “Caloric restriction or resveratrol supplementation and ageing in a non-human primate: first-year outcome of the RESTRIKAL study in Microcebus murinus,” Age, vol. 33, no. 1, pp. 15–31, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
259. L. Peltz, J. Gomez, M. Marquez et al., “Resveratrol exerts dosage and duration dependent effect on human mesenchymal stem cell development,” PLoS One, vol. 7, no. 5, Article ID e37162, 2012. View at: Google Scholar
260. J. Mikuła-Pietrasik, A. Kuczmarska, B. Rubiś et al., “Resveratrol delays replicative senescence of human mesothelial cells via mobilization of antioxidative and DNA repair mechanisms,” Free Radical Biology & Medicine, vol. 52, pp. 2234–2245, 2012. View at: Google Scholar
261. J. M. Smoliga, J. A. Baur, and H. A. Hausenblas, “Resveratrol and health—a comprehensive review of human clinical trials,” Molecular Nutrition & Food Research, vol. 55, no. 8, pp. 1129–1141, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
262. H. Ghanim, C. L. Sia, S. Abuaysheh et al., “An antiinflammatory and reactive oxygen species suppressive effects of an extract of Polygonum cuspidatum containing resveratrol,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, no. 9, pp. E1–E8, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
263. H. Ghanim, S. Abuaysheh, C. L. Sia et al., “Increase in plasma endotoxin concentrations and the expression of toll-like receptors and suppressor of cytokine signaling-3 in mononuclear cells after a high-fat, high-carbohydrate meal: implications for insulin resistance,” Diabetes Care, vol. 32, no. 12, pp. 2281–2287, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
264. H. Ghanim, C. L. Sia, K. Korzeniewski et al., “A resveratrol and polyphenol preparation suppresses oxidative and inflammatory stress response to a high-fat, high-carbohydrate meal,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 96, no. 5, pp. 1409–1414, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
265. P. Brasnyó, G. A. Molnár, M. Mohás et al., “Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients,” The British Journal of Nutrition, vol. 106, no. 3, pp. 383–389, 2011. View at: Google Scholar
266. L. M. Vislocky and M. L. Fernandez, “Biomedical effects of grape products,” Nutrition Reviews, vol. 68, no. 11, pp. 656–670, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
267. A. A. A. Bertelli and D. K. Das, “Grapes, wines, resveratrol, and heart health,” Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 54, no. 6, pp. 468–476, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
268. M. M. Dohadwala and J. A. Vita, “Grapes and cardiovascular disease,” The Journal of Nutrition, vol. 139, no. 9, pp. 17885–17935, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
269. W. R. Leifert and M. Y. Abeywardena, “Grape seed and red wine polyphenol extracts inhibit cellular cholesterol uptake, cell proliferation, and 5-lipoxygenase activity,” Nutrition Research, vol. 28, no. 11, pp. 729–737, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
270. T. Wallerath, G. Deckert, T. Ternes et al., “Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in red wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide synthase,” Circulation, vol. 106, no. 13, pp. 1652–1658, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
271. T. Wallerath, H. Li, U. Gödtel-Ambrust, P. M. Schwarz, and U. Förstermann, “A blend of polyphenolic compounds explains the stimulatory effect of red wine on human endothelial NO synthase,” Nitric Oxide, vol. 12, no. 2, pp. 97–104, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
272. J. F. Leikert, T. R. Räthel, P. Wohlfart, V. Cheynier, A. M. Vollmar, and V. M. Dirsch, “Red wine polyphenols enhance endothelial nitric oxide synthase expression and subsequent nitric oxide release from endothelial cells,” Circulation, vol. 106, no. 13, pp. 1614–1617, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
273. P. Gresele, P. Pignatelli, G. Guglielmini et al., “Resveratrol, at concentrations attainable with moderate wine consumption, stimulates human platelet nitric oxide production,” The Journal of Nutrition, vol. 138, no. 9, pp. 1602–1608, 2008. View at: Google Scholar
274. D. O. Kennedy, E. L. Wightman, J. L. Reay et al., “Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 91, no. 6, pp. 1590–1597, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
275. R. H. X. Wong, P. R. C. Howe, J. D. Buckley, A. M. Coates, I. Kunz, and N. M. Berry, “Acute resveratrol supplementation improves flow-mediated dilatation in overweight/obese individuals with mildly elevated blood pressure,” Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, vol. 21, no. 11, pp. 851–856, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
276. B. Agarwal and J. A. Baur, “Resveratrol and life extension,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1215, no. 1, pp. 138–143, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
277. J. L. Crespo and M. N. Hall, “Elucidating TOR signaling and rapamycin action: lessons from Saccharomyces cerevisiae,” Microbiology and Molecular Biology Reviews, vol. 66, no. 4, pp. 579–591, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
278. I. Bjedov, J. M. Toivonen, F. Kerr et al., “Mechanisms of life span extension by rapamycin in the fruit fly Drosophila melanogaster,” Cell Metabolism, vol. 11, no. 1, pp. 35–46, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
279. N. Anisimov, M. A. Zabezhinski, I. G. Popovich et al., “Rapamycin increases lifespan and inhibits spontaneous tumorigenesis in inbred female mice,” Cell Cycle, vol. 10, no. 24, pp. 4230–4236, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
280. S. Majumder, A. Caccamo, D. X. Medina et al., “Lifelong rapamycin administration ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1β and enhancing NMDA signaling,” Aging Cell, vol. 11, no. 2, pp. 326–335, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
281. G. Payne, A. Laporte, R. Deber, and P. C. Coyte, “Counting backward to health care’s future: using time-to-death modeling to identify changes in end-of-life morbidity and the impact of aging on health care expenditures,” The Milbank Quarterly, vol. 85, no. 2, pp. 213–257, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
282. A. Yazdanyar and A. B. Newman, “The burden of cardiovascular disease in the elderly: morbidity, mortality, and costs,” Clinics in Geriatric Medicine, vol. 25, no. 4, pp. 563–577, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
283. J. Mesterton, A. Wimo, Å. By, S. Langworth, B. Winblad, and L. Jönsson, “Cross sectional observational study on the societal costs of Alzheimer’s disease,” Current Alzheimer Research, vol. 7, no. 4, pp. 358–367, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
284. G. Atzmon, C. Schechter, W. Greiner, D. Davidson, G. Rennert, and N. Barzilai, “Clinical phenotype of families with longevity,” Journal of the American Geriatrics Society, vol. 52, no. 2, pp. 274–277, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
285. G. Atzmon, M. Rincon, P. Rabizadeh, and N. Barzilai, “Biological evidence for inheritance of exceptional longevity,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 126, no. 2, pp. 341–345, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
286. N. Barzilai and I. Gabriely, “Genetic studies reveal the role of the endocrine and metabolic systems in aging,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, no. 10, pp. 4493–4500, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
287. M. C. Haigis and B. A. Yankner, “The aging stress response,” Molecular Cell, vol. 40, no. 2, pp. 333–344, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
288. D. Nipič, A. Pirc, B. Banič, D. Šuput, and I. Milisav, “Preapoptotic cell stress response of primary hepatocytes,” Hepatology, vol. 51, no. 6, pp. 2140–2151, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright

Copyright © 2012 Samo Ribarič. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Vuoratkaa tuiskupipot foliolla

Pinnan alla kuohuu. Yhä useammat lääkärit ja tutkijat kyseenalaistavat opin kolesterolista ja tyydyttyneistä rasvoista sydän- ja verisuonitautien syynä. Lääketieteellinen yhteisö on ajautunut rasva- ja kolesterolisotaan. Taustalla on toisaalta potilaiden terveys ja toisaalla biljoonien dollarien teollisuus.  Tämä kolesterolitarina kertoo toisen totuuden kolesterolista ja statiineista.

Minä aloitin Ruokasodan Yudkinin ja Keysin välisen rasvasodan ihmettelyllä vuosia sitten. Kolesterolisodat jatkavat taistelua paremman terveyden ja lääketieteen avoimuuden puolesta.

Tohtori Maryanne Demasi työskentelee tutkijana riippumattomassa Nordic Cochrane Centre’ssä. Cochrane on monikansallinen tutkijoiden ja asiantuntijoiden ryhmä, joka tuottaa 53 kansainvälisen tutkimusryhmän ja 37 000 tutkijan laatimia objektiivisia taloudellisista kytköksistä riippumattomia tutkimuksia ja tutkimuskatsauksia lääketieteen ja terveyden alalta.

Maryanne Demasi tunnetaan myös tutkivana journalistina. Hän tuotti Australian televisiolle (ABC TV) kaksiosaisen ohjelman, joka kyseenalaisti väitteet tyydyttyneiden rasvojen ja kolesterolin roolista sydän- ja verisuonitautien syynä ja arvosteli statiinilääkityksen mielekkyyttä (Heart of the Matter).

Ohjelmat avasivat kolesteroli- ja statiini-tutkimuksiin liittyvää korruptiota, puutteellisia tutkimusstandardeja ja lääkevalmistajien hämäriä bisneksiä tavalla, joka sai statiiniteollisuuden suuttumaan. Suuret lääkejättiläiset ja Australian sydänliitto kävivät ohjelmien esityksen jälkeen ankaraan vastahyökkäykseen. Seurauksena oli räväkkä mediaspektaakkeli Australiassa. Lopulta ohjelmien aineisto tutkittiin. Ohjelmista ei löydetty asiavirheitä. Tutkimukset ja satojen lääkäreiden haastattelut tukivat ohjelmissa esitettyjä teesejä.

Demasi ei ehkä aloittanut kolesterolisotia, mutta hän huitaisi kipeästi lääkejättiläisten kultamunia munivia hanhia

Tutkivana journalistina Maryanne Demasi selvitti, että Lipitor (statiini) on lääketieteen historian tuottavin lääke, vaikka on vahvoja syitä epäillä sen lääkinnällistä hyötyä. Lipitor on tuottanut noin 140 miljardia dollaria.

Statinisaatio vaikuttaa foliohattujutulta, mutta statiinien ympärillä pyörii biljoonan (tuhannen miljardin) dollarin globaali bisnes. Jos epäilet vilunkipeliä, seuraa rahaa.

Statiinisaatio ei Demasin mukaan ole ainoa nykyiseen lääketieteeseen liittyvä ongelma. Lääketeollisuus käyttää jopa 200 miljardia dollaria huonosti suunniteltuihin ja surkeasti toteutettuihin, tai täysin tarpeettomiin tutkimuksiin, joissa tutkijan, tutkittavan aiheen ja tilatun tutkimuksen välillä on vahvoja taloudellisia sidonnaisuuksia (COI = conflict of interest). Jopa 85-90 % kaikesta lääketieteellisestä tutkimuksesta on tässä merkityksessä epäluotettavaa, asenteellista ja taloudellisten intressien sanelemaa. Se on tutkimukseen verhottua markkinointia.

Luottamus lääketieteeseen on Yhdysvalloissa laskenut viime vuosien aikana 51 prosentista 38 prosenttiin. Syinä luottamuskatoon ovat mm. Yhdysvalloissa kipulääkkeistä alkanut opioidikriisi, lääkkeiden armoton hinnoittelu ja se, että lääkkeiden taloudellinen tuotto menee yhä useammin potilaiden terveyden edelle. Tämä on vaikuttanut esimerkiksi rokotevaistaisuuden yleistymiseen. Sen seurauksena rokotuskampanjalla hävitettyjä tauteja, kuten tuhkarokko, on palannut takaisin suomalaiseenkin tautipooliin.

Miksi lääketeollisuudesta tuli niin ahne ja piittaamaton?

Kehityksen juuret palautuvat Ronald Reaganin presidenttikaudelle. Sääntelyn heikentäminen ja julkisen rahoituksen leikkaaminen vapautti lääketeollisuuden eettisistä ja sosiaalisista kahleista, jolloin lääketeollisuudesta tuli ensisijaisesti liiketoimintaa.

Sijoittajat alkoivat rahoittaa ja toteuttaa lääketutkimuksia. Lääketieteestä tuli lääkkeiden markkinointia. Tästä on valitettavan paljon räikeitä esimerkkejä, joihin palaan tuonnempana.

Tämä on nykytilanne

Globaalisti kymmenet tuhannet lääkärit, ravitsemusasiantuntijat ja ravinnosta kiinnostuneet tavikset ovat aloittaneet kapinan lääketeollisuuden ylläpitämää tarpeetonta medikalisaatiota ja statiinisaatiota vastaan.

Tämän informaatiosodan eturintamassa ovat mm. Uffe Ravnskov, David Diamond, Aseem Malhotra, Dave Feldman, Tim Noakes, Gary Taubes, Maryanne Demasi ja Nadir Ali, jotka luennoivat aktiivisesti asiantuntijoille kolesteroliin ja statiineihin liittyvistä virheellisistä tutkimuksista.

Pelkästään Kanadassa yli 4000 naistentautien lääkäriä ohjeistaa lihavia, metabolista oireyhtymää ja diabetesta sairastavia potilaita ketogeeniseen ruokavalioon, jossa sokerit korvataan tyydyttyneillä rasvoilla, koska LCHF-ruokavaliolla paino laskee tehokkaasti ja sairaudet saadaan korjattua lääkkeettömään remissioon.

Statiinisaation vastustaminen voi kuitenkin maksaa kapinoivalle lääkärille lääkärinoikeudet, uran ja maineen.Tästä on esimerkkejä ympäri maailman. Vastassa on biljoonien dollarien teollisuus, joka puolustaa taloudelisia intressejään raivokkaasti.

Lääketieteen tutkimusetiikka on kirjavaa

Esimerkiksi erääseen statiinitutkimukseen osallistui kymmeniä tuhansia henkilöitä. Kuuden viikon pre-kliinisen jakson aikana 36 % tutkittavista, eli yli 11 000 henkilöä lopetti statiinien syömisen erilaisten sivuoireiden vuoksi.

Tämän pre-kliinisen seurantajakson jälkeen jäljelle jäänyt tutkimuskohortti satunnaistettiin kahteen ryhmään, joista toinen sai statiineja ja toinen lumelääkettä. Varsinainen kliininen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus toteutettiin vasta tämän toisen vaiheen jälkeen.

Näin lääkkeen sivuvaikutukset oli poistettu tutkimusyhtälöstä jo ennen tutkimusta. Helvetin nerokasta. Totuus on kuitenkin toinen: statiinit aihauttavat valtavasti sivuoireita aikuistyypin diabeteksestä dementiaan. Osa statiinien sivuoireista on hyvin vakavia.

Statiineja käsittelevien tutkimusten raakadata ei ole julkista tietoa. Tällainen käytäntö ei täytä hyvän tieteellisen tutkimuksen kriteereitä.

Haluan tässä painottaa yleisiä hyvän tieteellisen tiedon kriteereitä, jotka eivät kolesteroli- ja statiinitutkimuksissa toteudu.

Tieteellinen tutkimus voi olla eettisesti hyväksyttävää ja sen tulokset uskottavia vain, jos tutkimus on suoritettu hyvän tieteellisen käytännön edellyttämällä tavalla.

Tutkimusetiikan näkökulmasta hyvän tieteellisen käytännön keskeisiä lähtökohtia ovat mm:

• Tutkimuksessa noudatetaan rehellisyyttä, yleistä huolellisuutta ja tarkkuutta tutkimustyössä, tulosten tallentamisessa ja esittämisessä sekä tutkimusten ja niiden tulosten arvioinnissa.
• Tutkimukseen sovelletaan tieteellisen tutkimuksen kriteerien mukaisia ja eettisesti kestäviä tiedonhankinta-, tutkimus- ja arviointimenetelmiä.
• Tutkimuksessa noudatetaan tieteellisen tiedon luonteeseen kuuluvaa avoimuutta ja vastuullista viestintää tutkimuksen tuloksia julkaistaessa.
• Rahoituslähteet ja tutkimuksen suorittamisen kannalta merkitykselliset muut sidonnaisuudet ilmoitetaan raportoidaan tutkimuksen tuloksia julkaistaessa.
  
• Tutkimuksen havainnoilta edellytetään toistettavuutta.
• Havaintojen luotettavuudesta on voitava käydä kriittistä keskustelua.
• Arviointiperusteiden yleispätevyys: väitteen tieteellistä totuusarvoa on punnittava yleispätevin kriteerein, esittäjien henkilökohtaisista ominaisuuksista riippumatta.
• Tieteellisen tiedon tulee olla tiedeyhteisön omaisuutta, ei yksityisomaisuutta.
• Puolueettomuus: tutkijoiden ura, asema tai maine ei saa vaikuttaa tiedon pätevyyden arviointiin, vaan tulokset on arvioitava julkisesti em. tekijöistä riippumatta.
• Järjestelmällinen epäily: tuloksia on arvioitava kriittisesti, julkisesti ja kollektiivisesti.

Tutkimusten luotettavuutta arvioidaan monin tavoin. Lääke- ja ravitsemustieteessä luotettavimmiksi tutkimuksiksi arvioidaan systemaattiset kirjallisuuskatsaukset ja tutkimusten meta-analyysit sekä satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset.

Systemaattinen kirjallisuuskatsaus on tutkimusmenetelmä, jossa kootaan oleellisen kirjallisuuden ja tutkimusten otannallinen esittely, joka keskittyy yhteen kysymykseen jolla pyritään tunnistamaan, löytämään, valitsemaan ja syntetisoimaan kaikki kyseenomaiseen kysymykseen liittyvä korkealaatuinen oleellinen todistusaineisto jo aiemmin tuotetusta tiedosta.

Systemaattisen katsauksen yhteydessä voidaan tehdä meta-analyysi. Siinä tilastollisin menetelmin yhdistetään aiempien määrällisten tutkimusten tulokset uudeksi tilastolliseksi tulokseksi, joka näin perustuu yhtä suureen aineistoon kuin aiemmat tutkimukset yhteensä ja on siten luotettavampi.

Laajalti käytettyjä suurten populaatioiden kyselyihin nojaavia epidemiologisia tutkimuksia ei pidetä todistusarvoltaan niin merkittävinä, että niitä tulisi soveltaa yleiseen käytäntöön, mutta valitettavasti näin tapahtuu lääke- ja ravitsemustieteessä koko ajan.

Suurin osa median kohuotsikoista rakennetaan epidemiologisten tutkimusten ja tilastollisen kikkailun varaan. Se on enemmän politiittisesti tai taloudellisesti motivoitunutta propagandaa kuin luotettavaa tiedettä. Epidemiologiset tutkimukset ovat kuitenkin hyödyllisiä mm. hypoteesien laatimisessa ja yleisien tendenssien seuraamisessa.

CTT Colloboration

Professori Rory Collinsin johtama CTT Collaboration valvoo statiinien tutkimuksia ja niihin liittyviä aineistoja valmistajien kanssa solmitulla laillisesti sitovalla sopimuksella, joka estää tutkimusaineiston jakamisen kolmansille osapuolille.

Käytäntö sotii tieteen läpinäkyvyyden ja avoimuuden vaatimuksia vastaan. Myös se, että CTT Colloboration on saanut lääkevalmistajilta ainakin 260 miljoonaa dollaria erilaisia tukia, herättää kysymyksiä järjestön riippumattomuudesta.

CTT Collaboration ei oikeastaan salli kriittistä (tieteellistä) keskustelua statiineista. Se julkaisee säännöllisesti kolesteroliin ja statiineihin liittyviä tutkimuksia, joiden raakadataa se ei anna muiden tutkijoiden arvioitavaksi. Sillä on yksityisoikeudet kolestorolitutkimuksiin ja statiineihin.

Lääkäreiltä ja potilailta edellytetään sokeaa uskoa ja luottamusta, sillä mikään riippumaton taho ei voi arvioida tutkimusten luotettavuutta.

Statiinien määräämisen kriteereitä on laskettu ilman mitään tieteellisesti päteviä perusteita vuosien saatossa. Ensin statiineja määrättiin vain riskiryhmään kuuluville ikäihmisille, sitten niitä haluttiin määrätä kaikille yli 50-vuotiaille kolesterolitasoista riippumatta ja sen jälkeen kaikille, joilla sydäntautilaskurin perusteella on yli 7,5 % riski sairastua sydäntautiin seuraavien kymmenen vuoden aikana. Statiineja on ehdotettu jopa lapsille,..

Kun vuonna 1987 arvioitiin, että 8 % ihmisistä tarvitsee statiineja, vuoden 2016 arvio on, että 61 % populaatiosta tarvitsee statiineja. Kyse ei ole siitä, että ihmiset olisivat sairaampia, vaan siitä, että statiinien määräämisen kynnystä on jatkuvasti madallettu.

Statiineja on vakavasti ehdotettu käytettäväksi vesijohtovedessä USAssa ja jaettavaksi pikaruokaravintoloissa ruoan yhteydessä.

Euroopassa ja Suomessa kolesterolirajoja laskettiin hiljattain, jotta statiineja voidaan määrätä entistä nuoremmille ja entistä terveemmille. Pian jo kolmekymppiset aloittavat päivän rouhimalla dosetillisen erilaisia lääkkeitä. Jopa 85 % statiineja syövistä kuuluu ns. ennaltaehkäisevän lääkityksen piiriin. Koska statiinit eivät tutkimusten mukaan ennaltaehkäise sydän- ja verisuontitauteja terveillä, suurin osa statiineja syövistä syö lääkkeitä aivan turhaan.

Demasi osoitti, kuinka statiinien markkinointi rikkoo eettisen markkinoinnin periaatteita. Statiineja markkinoidaan esimerkiksi väittellä:

Lipitor laskee sydäntautien riskiä 36 %. Pienellä printattuna kuitenkin kerrotaan, että tutkimuksissa statiineja saaneiden riski sairastua oli 2,0 % ja lumelääkettä saaneiden riski 3,1 %. Ero on todellakin 36 %, mutta lumelääkkeitä syöneiden todellinen riski oli vain 1,1 % korkeampi kuin statiineja syöneiden. Tilastollisella kikkailulla luodaan todellisuutta mairittelevampi kuva lääkkeiden tehosta.

Professori Rory Collins on vuodesta 2014 alkaen väittänyt, että potilaat sietävät statiineja todella hyvin. Sivuoireita, kuten lihaskipuja tulee vain noin yhdelle kymmenestä tuhannesta. Riippumattomien tutkimusten mukaan jopa 29 % statiineja syövistä kärsii lihaskivuista ja muista sivuoireista. Se on 2900:10 000 ei 1:10 000

Muutoksen tuulet

Vuoden 2004 jälkeen lääketeollisuuden sääntelyä on tehostettu EU:ssa ja USA:ssa.

Tutkimukset on julkaistava tutkimustietokannoissa, jotta niiden pätevyys voidaan riippumattomasti arvioida. DubRoff-R tarkasti suuren joukon satunnaistettuja kontrolloituja statiinitutkimuksia vuonna 2018. Yksikään tarkastettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus ei osoittanut, että statiinit vähentävät kuolleisuutta.

Nordic Cochrane Cetre’n professori Peter C. Götzsche ja Anders Jörgensen kamppailivat pääsyn Euroopan lääkeviraston (EMA) arkistoihin. EMA päätti laajentaa yleisön oikeuksia tutustua lääketieteellisiin dokumentteihin sekä julkaisemattomiin tutkimuksiin ja tutkimusprotokolliin. Tämä avasi tutkijoille pääsyn tutkimuksiin, joita on sovellettu lääkkeiden hyväksymiseen, mutta ei julkaistu. Näiden tutkimusten avaaminen on antanut lääkkeistä täysin päinvastaisen kuvan, kuin millä niitä on markkinoitu lääkäreille ja potilaille. Tutkimusten avaaminen on osoittanut, että monet lääkkeet eivät ole alkuunkaan niin tehokkaita tai turvallisia kuin oli luvattu.

Kolmas tärkeä lääketieteen avoimuutta ja läpinäkyvyyttä lisäävä muutos käynnistyi 2018, kun kanadalainen tri Peter Doshi halusi tutustua Kanadan terveysviranomaisten (Health Canada= tutkimustietokantaan. Hänelle olisi myönnetty lupa vain, jos hän olisi allekirjoittanut vaitiolosopimuksen, joka estää häntä raportoimasta löydoistään. Sitä hän ei tehnyt. Hän haastoi Health Canadan liittovaltion oikeuteen ja voitti. Tämän ennakkotapauksen uskotaan avaavan lääketieteen tutkimuksia riippumattomien tutkijoiden arvioitaviksi.

Disclaimer: Suuri osa lääkkeistä on hyviä tai tarpeellisia. Useimmat lääkärit ja tutkijat ovat rehellisiä, mutta kaikki eivät ole. Lääketeollisuus on liiketoimintaa, jota ohjaa sijoittajien raha.

Kolesteroliteorian isällä Ancel Keysillä oli kaksi tutkintoa: toinen taloustieteestä ja toinen kalojen fysiologiasta, mutta hänellä ei ollut lääketieteellistä koulutusta. Lääketiede kuitenkin nojaa Ancel Keysin hypoteesiin. Eikö se ole hieman outoa?

Lue lisää kolesterolista: https://ruokasota.fi/2020/12/02/mika-tun-kolesteroli/

J. Nicholas Brenton, Brenda Banwell, A.G. Christina Bergqvist, Diana Lehner-Gulotta, Lauren Gampper, Emily Leytham, Rachael Coleman, Myla D. Goldma, 1204.2019, DOI: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000565

Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation
Online ISSN: 2332-7812

© 2020 American Academy of Neurology

Vähähiilihydraattinen ja runsasrasvainen ketogeeninen ruokavalio (LCHF), on menneiden vuosikymmenten saatossa nostettu tuon tuosta esiin terapeuttisena vaihtoehtona metabolisen oireyhtymän, ylipainon ja lihavuuden sekä eräiden lääkeresistenttien sairauksien, kuten epilepsian, syövän, dementian ja masennuksen hoitona. Oma motiivini selvitellä näitä on se, että ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiivinen ja tulehduksia hillitsevä luonne voi hidastaa etenevään MS-tautiin liittyvien keskushermoston vaurioiden kehittymistä.

Ruokavaliota on hyödynnetty lääkehoidon rinnalla tai lääkehoidosta riippumatta vuosisatoja. Esimerkiksi diabeteksen hoitoon suositeltiin vähähiilihydraattista ruokavaliota jo 1700-luvun lopulla.

Tutuin tehokkaan ravintoterapian kohde on keliakia, jota sairastavat voivat elää jokseenkin normaalia elämää välttämällä viljojen sisältämää gluteenia. Lääkeresistenttiin epilepsiaan ei edelleenkään tunneta parempaa hoitoa, kuin ketogeeninen ruokavalio, jota on käytetty erityisesti lasten epileptisten kohtausten hillitsemiseen 1920-luvulta alkaen.

Tämän ruokavalion kiistattomista hyödyistä huolimatta, terveydenhuollon ja ravitsemuksen ammattilaiset kyseenalaistavat yhä ketogeenisen ruokavalion turvallisuuden sen aiheuttamien kohonneiden seerumin ketoaineiden ja ruokavalion rajoitetun ravintokuitujen saannin vuoksi.

Ruokavalion herättämiä epäilyjä lisää edelleen huoli aivojen glukoosinsaannin riittävyydestä sekä tyydyttyneisiin rasvoihin ja kolesteroliin liittyvät irrationaaliset pelot.

Siirtymävaiheessa ketogeeninen ruokavalio voi aiheuttaa energiasubstraatin vaihtumisen ja nestehukan seurauksena ohimenevän ketoflunssan. Se on tavallista, eikä lainkaan vaarallista. Usein se kertoo, että ruokavaliomuutoksen jälkeen vettä pitäisi juoda enemmän, koska sokereiden rajoittaminen poistaa kehosta nesteitä.

Ketogeeninen ruokavalio on turvallinen ja tehokas terapiavaihtoehto moniin aineenvaihduntasairauksiin. Tässä katsauksessa tutustutaan eksogeenisten ketoaineiden ja ketonilähteiden aineenvaihduntahyötyjen tieteellisiin perusteisiin.

Katsauksessa käsitellään myös eksogeenisen β-hydroksibutyraatin (BHB) ja siihen liittyvän lyhytketjuisen rasvahapon, butyraatin (BA), synergiaa (yhteisvaikutusta) solutason aineenvaihduntatapahtumissa.

β-hydroksibutyraatin ja butyraatin hyödyt aineenvaihdunnan, inflammaation, kognition ja yleisen terveyden moduloinnissa

Monet soluistamme voivat käyttää rasvahappoja ATP-tuotannon energiasubstaattina, jos glukoosia ei ole riittävästi saatavilla. Aivot eivät kuitenkaan voi suoraan hapettaa rasvohappoja energiaksi, koska rasvahapot eivät läpäise veri-aivoestettä. Vesiliukoinen pienemmän molekyylipainon omaava ketoaine läpäisee vaivatta veri-aivoesteen ja tarjoaa hermosoluille erittäin tehokkaan energialähteen [1, 2].

Ketoaineet, kuten β-hydroksibutyraatti, ovat neuroneille erinomaisia energiasubstraatteja. Erityisen tärkeitä ketoaineet ovat henkilöille, joiden hermosolujen glukoosimetabolia (solujen glukoosin otto) on heikentynyt geneettisten tai elintapoihin liittyvien syiden vuoksi [3]. Ketoaineet aktivoivat mm. kognitiivisista häiriöistä kärsivien aivosolujen energiantuotantoa [4, 5].

Ruokavalion sisältämällä rasvalla on väitetty olevan ratkaiseva rooli ihmisen aivojen evoluutiossa, koska aivot tarvitsevat runsaasti energiaa sisältävää ravintoa sekä rasvojen sisältämiä rakennuspalikoita [6] ja kolesterolia. Tällaista käsitystä tukee huomio, joka osoittaa, että dokosaheksaeenihapolla (DHA) ja muilla rasvoilla on ratkaiseva rooli hermokudosten kasvussa ja toiminnassa. Rasva-aineenvaihdunnan poikkeavuudet tai ravintorasvojen puutteet voivat häiritä aivojen kehitystä ja toimintaa [7].

Eräät asiantuntijat arvelevat, että siirtyminen runsasrasvaisesta ruokavaliosta vähärasvaiseen ruokavalioon on selittävä syy Pohjois-Amerikan metabolisen oireyhtymän (insuliiniresistenssi, diabetes, verenpaine, dyslipidemia, lihavuus) yleistymisen taustalla. USAn makroravinteiden kulutuksen tilastollinen tarkastelu osoittaa lihavuuden lisääntymisen korreloivan ravinnon rasvan vähentämisen kanssa. Rasvan kulutuksen vähentäminen on puolestaan lisännyt runsaasti hiilihydraatteja (sokereita) sisältävien ruokien kulutusta [8].

Samalla noususuuntaisella tilastokäyrällä ovat vuoden 1980 jälkeen kolminkertaistunut lihavien määrä ja aikuistyypin diabeetikkojen määrän kaksinkertaistuminen samana aikana. Iltapäivälehtien clickbait-jutut ketogeenisellä ruokavaliolla sairastuneista kannattaa jättää omaan arvoonsa. Diabeetikkojen määrä on globaalisti jo lähes puoli miljardia ja lihavia on kolmannes kaikista ihmisistä.

Iltapäivälehtien tulisi kiinnittää huomiota todelliseen ongelmaan: Suomessa on puoli miljoonaa aikuistyypin diabetesta sairastavaa. Näistä tilastollisesti joka toinen tulee kuolemaan sydän- ja verisuonitauteihin.

Kaiken lisäksi diabeteksen hoitokustannukset Suomessa ovat samaa luokkaa tai korkeammat kuin tupakoinnin ja alkoholin aiheuttamien sairauksien hoitokustannukset. Koskettavat mielipiteitä muokkaavat tarinat ketogeenisellä ruokavaliolla elämänsä tuhonneesta Penasta tai Sirkka-Liisasta eivät muuta tosiasioita miksikään: voi ja kolesteroli eivät ole suomalaisten suurin terveysongelma.

Tämän hetken kriittisin terveysongelma on hyperglykemian ja hyperinsulinemian aiheuttama insuliiniresistenssi sekä siihen liittyvät aineevaihduntasairaudet. Niiden hoito ravintoterapialla on helppoa ja halpaa.

Jossain ruokavalioiden ääripäiden välillä voi olla terveyden Shangri-La, jossa jalostettuja hiilihydraatteja (sokereiden lähteitä) rajoitetaan, tyydyttyneitä rasvoja ei pelätä ja tuoreilla (matalan glykeemisen indeksin) vihanneksilla on edelleen tärkeä rooli osana terveellistä ruokavaliota [9]. Tai sitten sellaista ei ole.

Energiansaannin rajoittaminen paastoamalla tai ruokavalion sisältämien hiilihydraatteja rajoittamalla johtaa ketoosiin ja seerumin ketonipitoisuuden nousuun [10].

Ketogeeninen vähähiilihydraattinen, runsasrasvainen ruokavalio (LCHF) on kokenut kuluneiden sadan vuoden aikana monta renesanssia ja romahdusta. Jotkut, jotka eivät tunne historiaa, pitävät ketogeenistä ruokavaliota vain muotioikkuna (fad), mutta hiilihydraattien rajoittamista on harjoitettu terveyden kohentamiseksi jo esikristillisillä ajoilla. Lähes jokaiseen uskontoon sisältyy puhdistava paasto, eikä se ole sattumaa, sillä paastolla on tunnustettuja terveyshyötyjä. Paasto johtaa ketoosiin.

Viime vuosisadalla ketogeenisen ruokavalion positiivisista terveysvaikutuksista raportoitiin laajemmin esimerkiksi 1930- ja 1940-luvuilla, jolloin sitä hyödynnettiin mm. astman hoidossa.

Ketogeenistä ruokavaliota on käytetty tehokkaasti hoitona:

• metaboliseen oireyhtymään[11]

• epilepsiaan [12]

• kognitiivisten ja neurologisten häiriöiden [13], kuten Alzheimerin taudin hoitona, jossa sen on osoitettu vähentävän haitallista amyloidiproteiinia [14]

• termogeneesin proteiiniaktiivisuuden irrottamisen aktivaattorina [15]

• laihduttamiseen [16]

Ketogeeninen ruokavalio ei ole uusi ja muodikas ruokavalio-oikku, vaan ruokavalio, johon kehomme on täydellisesti adaptoitunut nisäkkäiden ja hominidien evoluution aikana.

Se, että tämä ruokavalioprotokolla voi tehokkaasti vähentää epileptisten kohtausten esiintymistiheyttä [17] ja auttaa hoitamaan lääkeresistenttiä epilepsiaa [18], vahvistettiin jo 1920-luvulla [19, 20].

Tässä katsauksessa käydään läpi joitain ketogeenisen ruokavalion metabolisten ja terveydellisten hyötyjen todisteita, sekä tarkastellaan ruokavalion turvallisuutta ja tehoa terapiavaihtoehtona lääkkeiden rinnalla ja lääkkeistä riippumatta.

Tieteellinen näyttö esitetään myös eksogeenisten ketoaineiden ja muiden erityyppisten ketonilähteiden antamiselle hiilihydraatteja rajoittavan ruokavalioprotokollan täydennyksenä tai vaihtoehtona ruokavaliolle.

Kirjoittajat suosittelevat erityistä menettelytapaa, johon sisältyy eksogeenisen ketonin, β-hydroksibutyraatin (BHB) antaminen lyhytketjuisen rasvahapon, butyraatin (BA) mukana.

Tässä katsauksessa painotetaan tämän BHB-BA-yhdistelmän synergiaa solusignaloinnin ja elimistön hiljaisen tulehduksen, eli inflammaation hallinnan yhteydessä ja sen käyttöä energiasubstraattina ATP: n muodostamiseen TCA-syklissä (sitruunahappokierrossa).

2. Mitä ketogeenisellä ruokavaliolla tarkoitetaan?

Ketogeenisessä ruokavaliossa ravintoaineiden makroravinnprofiili on tärkeä. Päivittäinen energiansaanti sisältää:

• 65–70% rasvaa

• 20% proteiinia

• 5–10% hiilihydraatteja

Ketogeeninen ruokavalio kääntää perinteisen ravintopyramidin ylösalaisin. Päivittäinen hiilihydraattien saanti, joka ei ylitä 75 grammaa, on vähimmäisedellytys ketoosissa pysymiseen; 50 gramman hiilihydraattien saannin enimmäismäärä on toki ketoosin ylläpitämisen kannalta turvallisempi hiilihydraattien saanti. Ketogeenisen ruokavalion alussa hiilihydraattien saantia voi olla järkevää rajoittaa ~20 grammaan päivässä, ja monet ketoilijat pysyvät ~20 gramman päiväsaannissa ilman mitään ongelmia.

Mitä vähämmän hiilihydraatteja ravinto sisältää, sitä tehokkaammin elimistö purkaa rasvasolujen sisältämiä triglyseridejä verenkiertoon, tuottaa ketoaineita energiasubstraateiksi ja hapettaa vapaita rasvahappoja betaoksidaatiossa.

Ketogenressä 75 grammaa hiilihydraatteja päivässä on jo melkoisen villiä sokerihurjastelua, mutta virallinen linja, josta olen kuullut puhuhttavan, on, että alle 150 grammaa hiilihydraatteja päivässä luokitellaan vähähiilihydraattiseksi ruokavalioksi tai karppaamiseksi. Sellainen on absurdia roskaa.

Minä en laske sen enempää hiilihydraatteja, kuin kaloreita. Syön ravintoa, jossa on hiilihydraatteja vähän (alle 6 g/ 100 grammassa) tai ei ollenkaan. Hiilihydraattien saanti vaihtelee minulla keskimäärin 20 ja 50 gramman välillä päivässä. 50 gramman ylittäminen näkyy painossa, verenpaineessa ja verensokerissa. Se ei sovi minulle. Joillekin 50-100 g hiilihydraatteja päivässä voi sopia.

Annos keitettyä riisiä sisältää ~50 gramman hiilihydraatteja. Suuri omena tai banaani, joissa hiilihydraattien määrä on ~40 grammaa, voivat katkaista ketoosin, etenkin kun päälle lasketaan muut päivittäiset hiilihydraattien lähteet.

Myös ruokavalion sisältämillä proteiineilla on vaikutusta seerumin glukoosipitoisuuteen. Esimerkiksi leusiinilla jota saadaan yleensä riittävästi arkiruoasta (eläinperäisestä ravinnosta sekä palkokasveista, siemenistä ja hiivasta), voi olla merkittävä vaikutus ketogeneesin aktivointiin, insuliiniherkkyyteen ja veren puhdistamiseen glukoosista [21].

Sen sijaan eräät mut aminohapot, kuten alaniini, kysteiini ja glysiini, ovat erittäin glukoneogeenisiä (ts. glukoneogeneesiä indusoivia). Matalan energiansaannin aikana keho voi helposti syntetisoida glukoneogeenisiä aminohappoja glukoosiksi [22]. Glukoneogeenisiin / glukogeenisiin aminohappoihin kuuluvat myös arginiini, seriini ja proliini.

Jos ravinto sisältää runsasti glukoneogeenisiä aminohappoja, niistä tuotetaan glukoneogeneesissä glukoosia, mikä kohottaa verensokeria ja insuliinipitoisuutta ehkäisten ketogeneesin käynnistymistä.

Vaikka kohtalaiseen hyperketonemiaan liittyy merkittäviä terveysvaikutuksia riippumatta siitä, käytetäänkö sitä ravintoterapiana tai yksinkertaisesti elämänlaadun parantamiseen, tätä tilaa ei ole helppo saavuttaa ja ylläpitää ilman suunnittelua ja ruokavaliossa tehtäviä uhrauksia [23, 24]. Itse asiassa ketogeenistä elämäntapaa on nykyään jo hieman hankala ylläpitää, kun otetaan huomioon hiilihydraatti- ja sokerikeskeinen kulttuurimme. Hiilihydraattien lähteet ovat hyvin piilossa monissa arkisissa ja jalostetuissa elintarvikkeissa. Moni ei esimerkiksi tule ajatelleeksi, että maito sisältää sokeria (maitosokeria, eli laktoosia).

Yhtäältä lääketieteellisen yhteisön ketogeeniseen ruokavalioon ja varsinkin ketoasidoosiin liittyvä virheellinen viestintä ohjaa väestön kulutustottumuksia kohti hiihihydraattien runsasta saantia.

Ketoasidoosi ja ketoosi sotketaan iloisesti keskenään. Ravintoketoosi on kuitenkin hyvin erilainen fysiologinen tila kuin ketoasidoosi.

Hiilihydraattien rajoittamiseen tai paastoon perustuvista ruokavalion muutoksista johtuva ketoosi ei tarkoita samaa kuin tyypin 1 diabetekseen ja siihen liittyviin diabeettisiin tiloihin liittyvä patologinen ketoasidoosi [25, 26]. Turvallinen hyperketonemia voi saavuttaa jopa 10 mmol/l ketoaine-pitoisuuden paastoamalla tai ketogeenisella ruokavaliolla [27, 28]. Keho  säätelee ketoosia autonomisilla palautemekanismeilla [29]. Ketoasidoosille on ominaista seerumin ketonitasot, jotka ylittävät 18 mmol/l [30].

Ketoasidoosi on fysiologinen tila, jossa jotkin solujen ulkoiset nesteet happamoituvat kun niihin kertyy liikaa happamia ketoaineita. Ihmisillä ketoasidoosit jaetaan aiheuttajien mukaan muun muassa diabeettiseen ketoasidoosiin (DKA) ja alkoholiketoasidoosiin (AKA). Yleisempi diabeettinen ketoasidoosi voi johtaa hoitamattomana kuolemaan. Happomyrkytys on hengenvaarallinen tila, mutta aivan eri eri asia kuin terveen ihmisen paastotessa muodostuvat ketoaineet eli nälkähapot(diabetes.fi). Diabeetikon uhkaavasta happomyrkytyksestä kertoo se, kun verensokeri on koholla ja samaan aikaan verestä löytyy ketoaineita. DKA:n ja AKA:n yhteisiä oireita ovat muun muassa hyperventilaatio, oksentelu, mahakipu, sydämen tiheälyöntisyys ja matala verenpaine. Usein DKA:ssa ilmenee korkea verensokeri, potilas on sekava ja hengitys haisee asetonilta (hedelmäiseltä). Verensokeritaso on AKA:ssa usein normaali tai matala, potilas on lähes tajuissaan ja hengitys ei juurikaan haise asetonilta. – Wikipedia & Diabetes.fi

Koska ketogeeninen ruokavalio muuttaa kehon energia-aineenvaihduntaa glukoosipolttoisesta rasvapolttoiseksi, se imitoi paastoa. Ketogeenisen ruokavalion vaikutukset aineenvaihdunnan modulointiin ovat samanlaisia kuin paaston vaikutukset. Solujen energiasubstraatti vaihtuu glukoosista ketoaineiksi ja vapaiksi rasvahapoiksi, joista hapetetaan asetyylikoentsyymi-A:ta sitruunahappokiertoon.

Energiasubstraatin muutos käynnistää solujen puhdistusjärjestelmän, eli autofagian, joka siivoaa soluja kuona-aineista ja tuottaa niistä energiaa.

Miksi ketogeeninen elämäntapa?

Nykyisillä elintavoilla monet syövät huomamattaan aivan liian hiilihydraattipainotteisesti. Hiilihydraatit muodostuvat sokereista ja kohottavat seerumin glukoosi- ja insuliinipitoisuuksia.

Glukoosi ja sen pitoisuuden kasvun lisäämä seerumin insuliini vaurioittavat esidiabeettisella ja diabeettisella tasolla etenkin kehon pieniä verisuonia. Diabeteksen kehittymisen voi välttää tarkkailemalla sokereiden saantia.

Maksassa ylimääräinen glukoosi (ja fruktoosi) muutetaan lipogeneesissä triglyserideiksi (vrt. alkoholista riippumaton rasvamaksa). Verenkiertoon maksasta erittynyt ylimääräinen glukoosi varastoidaan ylimääräisen rasvan tapaan rasvasoluihin, jossa se muutetaan de novo lipogeneesissä triglyserideiksi.

Ylimääräinen glukoosi on siivottava verenkierrosta, koska glukoosi glykatoituu veressä olevien muiden molekyylien kanssa. Glykaation lopputuotteet (AGE) altistavat monille sairauksille. Tämä on myös se syy, miksi diabetes lisää virtsaamistarvetta: keho yrittää pissaamalla päästä eroon ylimääräisistä sokereista.

Ketogeeninen ruokavalio ei aiheuta ketoasidoosia terveillä. Jatkuvasti kohollaan oleva verensokeri ja korkea insuliini kasvattavat metabolisen oireyhtymän ja insuliiniresistenssin (ne ovat itse asiassa sama asia) ja diabeteksen riskiä. Tyypin 2 diabetes aiheuttaa lihavuutta, alkoholista riippumatonta rasvamaksaa sekä sydän- ja verisuonitauteja monien muiden aineenvaihduntaan kytkeytyvien sairauksien lisäksi.

Tyypin 2 diabetes on ongelma ja ketogeeninen ruokavalio ongelman ratkaisu.

Kun seerumin glukoosia hoidetaan väärin, seurauksena olevat edistyneet glykaation lopputuotteet (AGE) [31, 32] sekä inflammaatio [33, 34] aiheuttavat merkittävää veren toksisuutta [35] ja lisäävät sairastumisriskiä [36].

Glykaation kehittyneille lopputuotteille (AGE) altistunut LDL (matalatiheyksinen lipoproteiini) on ateroskleroosin ja muiden sydän- ja verisuonitautien riskitekijä ja aiheuttaja [37].

LDL itsessään ei ole sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, vaan elimistön luonnollinen triglyseridejä, kolesterolia ja rasvaliukoisia vitamiineja kuljettava kuljetusmolekyyli (lipoproteiini), mutta korkean verensokerin aiheuttaman glykaation ja vapaiden happiradikaalien hapettamasta LDL-partikkelista tulee sydäntautien riski.

Elimistön reaktio (hyperglykemia, hyperinsulinemia, glykaatio ja insuliiniresistenssi) seerumin korkeaan glukoosiin, jonka aiheuttaa korkean glykeemisen kuorman ravinto, ei ole terveyttä ja kehon hyvinvointia edistävä. Monet meistä myrkyttävät itseään sokereilla.

Endokriinisen fysiologian peruskäsitys kertoo meille, että joka kerta kun insuliinia erittyy haimasta korkean glykeemisen kuorman ruokien saannin vuoksi tai sitä piikitetään haiman vaurioituneen insuliinintuotannon vuoksi kohonneen glukoosin laskemiseksi, lipolyysi estyy ja energiasubstraatit, glukoosi ja rasvahapot varastoidaan [38]. Tämä toiminta lisää rasvan kertymistä erityisesti sisäelinrasvana ja viskeraalisena keskivartalolihavuutena, mikä vähentää rasvahappojen syntetisoimista ketoaineiksi tai hapettumista betaoksidaatiossa.

Seerumin ketoaineiden saanti soluissa tapahtuu insuliinista riippumattomien metabolisten reittien kautta [39]. Siksi, vaikka insuliiniresistenssi heikentää glukoosin ottoa insuliinista riippuvaisissa soluissa, ketoaineita voidaan hyödyntää energiasubstraatteina insuliinin aineenvaihduntahäiriöistä huolimatta.

Tämä on valtava kehitysaskel neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin taudin tulevia terapiavaihtoehtoja suunniteltaessa. Glukoosin heikentynyt energiametabolia aivoissa on yksi, ei toki ainoa, tekijä monitekijäisissä neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Lisäksi todisteet osoittavat, että kohonneet seerumin ketoainepitoisuudet vähentävät maksan glukoosintuotantoa ja auttavat tällä mekanismilla myös lieventämään kohonneita seerumin glukoosipitoisuuksia [40].

Ketogeeninen ruokavalio on tehokkain lääkkeetön hoito tyypin 2 diabetekseen, metaboliseen oireyhtymään ja alkoholista riippumattomaan rasvamaksaan. LCHF voi kääntää alkavan diabeteksen suunnan [41] ja johtaa aikuistyypin diabeteksen lääkkeettömään remissioon. Hiilihydraattirajoitus vaikuttaa tehokkaasti painonhallintaan [42, 43], laskee seerumin glukoosia eli verensokeria prediabeettisilla sekä diabetesta sairastavilla potilailla [44]. Ketogeeninen ruokavalio laskee myös insuliinin tarvetta insuliiniriippuvaisissa aikuistyypin diabeettisissa oireissa [45, 46].

Hiilihydraattirajoitus ei ole ainoa ruokavaliostrategia, joka torjuu elämäntapaan liittyviä sairauksia. On monta tapaa syödä oikein ja vähintään yhtä monta tapaa syödä väärin.

Ketogeeninen ruokavalio on kuitenkin yksi tehokkaimmista solujen ja elimistön hyvinvointia ylläpitävistä ruokavalioista. Niin hyödyllinen kuin se onkin painonhallinnassa ja metabolisen oireyhtymän terapiana, ketogeenisellä ruokavaliolla tapahtuva kalorirajoitus on tunnetusti huonosti siedetty, ellei sitä kompensoida korkeammalla rasvasta saadulla energialla [47]. Riittävästi rasvaa sisältävä ruoka pitää nälän tehokkaasti loitolla ja ravinnon energiapitoisuus laskee kaloreita miettimättä.

LCHF-ruokavalio myötävaikuttaa seerumin glukoosin ja paastoseerumin glukoosin laskuun sekä parantaa glukoositoleranssia [48]. Jos hiilihydraattien saanti on riittävän matala, seerumin ketonitasot voivat kasvaa riittävästi täyttämään elimistön energiantarvetta ja tukemaan terveyttä useilla tavoilla [49, 50].

Silti vähähiilihydraattisen ruokavalion edellyttämien uhrauksien, kuten leivästä, perunasta, pizzasta, hampurilaisista, bissestä ja sokeriherkuista luopumisen vaikeus on ketoilijoille haaste, joka johtaa herkästi ketogeenisestä ruokavaliosta luopumiseen.

Tämä on hyvin tavallista ruokavalion alkuvaiheessa, mutta vähitellen kaikki sokeriin liittyvät mielihalut vain katoavat. Rasva pitää nälän erinomaisesti loitolla ja energiatasot pysyvät vahvoina koko päivän 1-3 aterialla ilman parin tunnin välein mussutettavia välipaloja.

Monille meistä lääkärin määräämä pilleri tai dosetillinen päivän käynnistäviä lääkkeitä voi olla kuitenkin helpompi ratkaisu, kuin hieman selkärankaa ja sokereista luopumista edellyttävä ketogeeninen ruokavalio.

3. Endogeenisten ketoaineiden muodostuminen

Lihomisen ja laihtumisen metabolinen perusta

Lipolyysi purkaa rasvasoluihin varastoituja triglyseridejä vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi verenkiertoon lipolyyttisten hormonien (glukagoni, kortikotropiini, adrenaliini ja noradrenaliini) vaikutuksesta.

Veren insuliinipitoisuus säätelee lipolyyttisten hormonien erittymistä. Insuliini on myös lipolyysin tarvitsemien entsyymien estäjä, joten, kun veren insuliinipitoisuus on korkea, lipolyysi ei voi käynnistyä.

Käytännössä: Kaloreita rajoittavalla dieetillä, jossa suuri osa päivittäisestä energiasta otetaan hiilihydraateista, rasvasolujen polttaminen energiaksi estyy veren jatkuvasti korkean insuliinipitoisuuden vuoksi. Tämä tarkoittaa sitä, että painon laskua tapahtuu lähinnä rasvattoman massan (lihasten) vähenemisen kautta. Niukkakalorisella hiilihydraattipitoisella dieetillä rasvaa poltetaan yöaikaan, sillä insuliinipitoisuus laskee riittävästi ~8 tuntia syömisen jälkeen, ja vasta silloin lipolyysi voi käynnistyä. Tällöin laihtumisen aikaikkuna jää kuitenkin verrattain lyhyeksi.

Lipolyysin vastareaktio on lipogeneesi, joka edistää insuliinin vaikutuksesta rasvan ja sokereiden varastoimista rasvasoluihin triglyserideinä. Evoluution ja aineenvaihdunnan kannalta lihominen on perusteltua vain, jos rasvasoluihin tallennettu energia voidaan hyödyntää energiaksi silloin, kun ravinnosta saadaan puutteellisesti energiaa. Tämä on lihomisen ja laihtumisen metabolinen perusta.

Maksa on rasvasoluista vapautuneiden rasvahappojen ja glyserolin ensisijainen kohde. Ketoaineita tuotetaan vapaista rasvahapoista maksassa tapahtuvassa ketogeneesissä. Ketoaineet voivat myöhemmin toimia aivojen energiasubstraateina [51–53].

Triglyseridien glyseroliosaa käytetään glukoosia syntetisoivassa glukoneogeneesissä. Keho pystyy helposti syntetisoimaan kaiken tarvitsemansa glukoosin. Sanonpahan vain, koska kymmenen vuotta sitten aiheesta väiteltiin ankarasti.

Terveellä ihmisellä, jolla haiman β-solut toimivat normaalisti, seerumin ketonitasoja hallitaan autonomisesti [54]. Seerumin ketonit, asetoasetaatti ja asetoni, samoin kuin β-hydroksibutyraatti, toimivat signaaliligandeina, jotka säätelevät maksan β-oksidaatiota [55] seerumin ketoaineiden kuormituksen säätelemiseksi.

Vuosikymmenien aikana on kerääntynyt kiistattomia todisteita, jotka tukevat tämän palautejärjestelmän olemassaoloa ja tehokkuutta sekä ketonisynteesin huolellista säätelyä transkriptiotasolla [27].

Kuinka seerumin ketonikertomus liittyy seerumin glukoosimalliin?

Tarina on rinnasteinen. Molemmissa malleissa huonosti säännellyt energiasubstraatin tasot voivat johtaa toksiseen tasoon, mutta tasot, joita terve fysiologia hallitsee autonomisesti, tukevat terveellistä aineenvaihduntaa.

Itse asiassa terve seerumin glukoosipitoisuus (~5,0 mmol/l) ei ole sen ihmeellisempi kuin seerumin ketonien terveellinen taso. Seerumin ketonien terveeksi tasoksi hyperketonemian yhteydessä on dokumentoitu 2,0 mmol/l – 8,0 mmol/l [56].

Tätä ketoositasoa pidetään lievänä tai kohtalaisena hyperketonemiana, jonka keho tuottaa selviytymismekanismina pitkittyneisiin paastojaksoihin [25, 53].

Ketoaineiden perustaso terveillä henkilöillä vaihtelee 0,1 – 0,2 mmol/l pitoisuutena [57]. Seerumin ketoneja käytetään useimmissa kudoksissa tehokkaasti energiasubstraateina silloin kun glukoosia on niukasti saatavilla [58]. Ketoaineita käyttävät mm.sydän [59] ja aivot. Sydän on hyvin joustava energiasubstraattien suhteen, mutta sydämen energiansaannin kannalta tehokkain energiasubstraatti on rasva, joka hapettuu β -oksidaatiossa. Sydänlihaksen soluihin varastoituu herkästi lipotoksiineja, jos veren glukoosi- ja rasvapitoisuus on jatkuvasti liian korkea ja sydänlihakselle syötetään liikaa erilaisia energiasubstraatteja. Sydänkin rasvoittuu.

Tästä rajoittavasta ruokavaliosta voidaan tehdä siedettävämpi antamalla eksogeenistä ketonilisää (lisäravinteena) etenkin, jos halutaan kiihdyttää ketoosin positiivisia metabolisia vaikutuksia elimistössä. Endogeenisen (elimistön tuottaman) ketoosin käynnistymisen aikaikkuna ~20 g päivittäisillä hiilihydraateilla on 2-3 vuorokautta [60, 61].

Eksogeenisten ketoneiden ja erityisesti β-hydroksibutyraatin tutkimus lääkinnällisenä ja elimistön toimintaa tehostavana metabolisena substraattina on hyvin aktiivista. β-hydroksibutyraatin vaikutuksia tutkitaan aiemmin mainittujen neurodegeneratiivisten sairauksien terapian lisäksi NASAn rahoittamana astronauttien kognitiivisten kykyjen parantamiseksi äärioloissa ja USAn puolustusministeriön rahoittamana taistelusukeltajien toimintakyvyn tehostamiseksi ja sukellusaikojen pidentämiseksi.

Ketogeenisen ruokavalion aloittamisen jälkeen seerumin ATP-tuotannon kannalta riittävän ketonitason saavuttaminen, voi kestää hiilihydraattien saannista riippuen jopa viisi päivää (yleensä 2-3 päivää). Nämä siirtymäpäivät voivat osoittautua vaikeiksi ja johtaa huijauspäiviin. Seerumin toiminnallisten ketonitasojen ylläpito edellyttää ruokavalion noudattamisesta [62, 63]. Tässä eksogeeninen ketonilisäaine voi helpottaa ketogeeniselle ruokavaliolle siirtymistä.

Huijaaminen ketogeenisen ruokavalion aikana hidastaa aineenvaihdunnan siirtymistä glukoosimetaboliasta rasvametaboliaan, ketogeneesiin ja β-oksidaatioon, joka itse asiassa on ketogeenisen ruokavalion pidemmän aikavälin tavoite. Solut oppivat käyttämään vapaita rasvahappoja energiasubstraatteina β-oksidaatiossa joitain viikkoja ketoosin alkamisen jälkeen. Aikaikkuna on varsin lavea, koska toisilla primaaristi β-oksidaatioon perustuva energia-aineenvaihdunta käynnistyy nopeammin kuin toisilla.

Tunnusomaista β-oksidaatioon siirtyneessä metaboliassa on ketoaineiden tuotannon väheneminen. Ruokailujen välillä rasvahappoja vapautuu tasaisena virtana rasvasoluista verenkiertoon, jossa ne kulkeutuvat soluihin ja hapettuvat β-oksidaatiossa energiaksi, mikä ylläpitää energistä, aktiivista, hieman euforista ja kylläistä oloa. Sama tapahtuu paastotessa.

Ketogeenisessä ruokavaliossa voi ja saa tehdä syrjähyppyjä. Jos mielesi tekee juoda lava bisseä, syödä perhepizza tai suklaalevy, anna palaa! Syrjähyppy ei ole maailmanloppu. Ketogeenisen ruokavalion tarkoituksena ei suinkaan ole kurjistaa elämää, vaan parantaa terveyttä ja elämänlaatua. Syrjähyppy on toki horjahdus ja askel taaksepäin, mutta se korjaantuu, kun ketogeenistä ruokavaliota jatkaa. Alussa syrjähyppyjen teko on helppoa ja houkuttelevaa, mutta pidempään ketoillessa syrjähypyn jälkeen on aivan yhtä helppoa ja luontevaa palata hiilihydraatteja rajoittavaan ruokavalioon. Ilmiö rinnastuu mielestäni alkoholin käyttöön: ihminen voi ja saa juoda toisinaan, mutta dokaamisesta ei pitäisi tehdä elämäntapaa. Ketogeeninen ruokavalio on elämäntapa, ei laihdutusruokavalio ja siksi minäkin vältän dieetistä puhumista. sanana dieetti rinnastuu vahvasti laihduttamiseen.

Yleensä kahden-kolmen päivän ketoilun jälkeen hiilihydraattien rajoittaminen johtaa siihen, että aivot alkavat käyttää solujen energiasubstraatteina enimmäkseen ketoaineita. Tämä aikaikkuna johtuu siitä, että maksan sokerivarastoissa, eli glykogeeneissä on glukoosia ihmisestä riippuen 1-3 päiväksi (~250 g) ja ketogeneesi käynnistyy glukoosivarastojen tyhjennyttyä.

96 tunnin kuluessa hiilihydraattien rajoittamisesta keskushermoston solut tyydyttävät suurimman osan ATP-tarpeestaan ketoaineilla [64]. Itse asiassa ketonit voivat toimia ATP-substraatteina ja tuottaa jopa 70% aivojen energiasta energiakysynnän tyydyttämiseksi [65, 66].

Alzheimerin taudin, dementian ja Parkinsonin taudin hoidossa kohonnut seerumin ketonipitoisuus (ketoosi) on lupaava terapiavaihtoehto [67–69]. Magneettikuvissa ketoosin on huomattu aktivoivan taudin passivoimia aivoalueita Alzheimerin tautia sairastavilla. Hyviä tuloksia on saatu myös dementiaa sairastavien potilaiden kognitiivisissa testeissä, joiden tulokset ovat glukoosin vähentymisen ja ketoaineiden lisääntyneen pitoisuuden seurauksena selvästi parantuneet.

Tähän on looginen selitys: hermosolujen glukoosinoton heikentyminen on yksi monista neurodegeneratiivisten tautien solutason vaurioitumisen syistä. Glukoosimetabolian heikentyesssä solut surkastuvat ja kuolevat energianpuutteeseen, mikä lisää aivojen atrofiaa ja ko. tautien oireita. Nämä solut kuitenkin saavat energiaa β-hydroksibutyraatista. Tämä ehkäisee solujen surkastumista ja dementian oireiden pahenemista. Taustalla oleva mekanismi on kiehtova.

4. Eksogeenisten ketonien käyttö

Endogeenisten ketonien muodostuminen on kehon normaali ja terveellinen selviytymismekanismi, jonka ansiosta ihminen selviää pitkään ilman ravintoa [58]. Tämä on ollut erityisen tärkeää esihistoriallisille esivanhemmillemme, joille ravinnon saanti päivittäin tai edes joka viikko ei ollut mikään itsestäänselvyys. Suuri muutos ravinnonsaannissa tapahtui oikestaan vasta maanviljelyn kehityttyä noin 10 000 vuotta sitten, jolloin ravintoa tuotettiin ja varastoitiin yli välittömän kulutuksen.

Metsästäjä-keräilijät elivät sillä, mitä löysivät tai saivat saaliiksi. Ruokaa syötiin silloin kun sitä oli. Ravinnosta saatu ylimääräinen energia varastoitiin rasvakudokseen. Aikoina, jolloin ravinnosta oli pulaa, solut tuottivat energiaa varastorasvasta. Ketogeneesi, glukoneogeneesi, rasvan β-oksidaatio ja perusaineenvaihdunnan hidastuminen pitävät ihmiset hengissä tarvittaessa useita viikkoja ilman ravintoa. Lihomisella on tärkeä fysiologinen tehtävä ihmisen selviytymisessä.

Solusignalointi

ATP-substraattina toimimisen lisäksi ketonit toimivat myös ligandeina, jotka säätelevät solujen signalointia ja käyttäytymistä [27]. Nämä edut toteutuvat vain, jos henkilö noudattaa ketogeenistä ruokavaliota. Ketogeenisen ruokavalion täydentäminen eksogeenisilla ketoaineilla voi ylläpitää ketoosiin perustuvaa aineenvaihduntaa pienistä syrjähypyistä huolimatta. Samanaikaisesti eksogeeniset ketonit edistävät suotuisaa farmakologiaa.

Ketonien tai proketonien (BHB) eksogeeninen käyttö lisäravinteena on ollut käytössä vuodesta 1975 alkaen. BHB (β-hydroksibutyraatti) muuttuu tarpeen mukaan muiksi ketoaineiksi, kuten asetoasetaatiksi tai alavirtaan asetoniksi. Asetoni ja asetoasetaatti ovat biologisia ketoneja, joista seerumin ketonipitoisuus suurimmaksi osaksi muodostuu [70].

Ketogeeninen ruokavalio ruokavalioterapiana aiheuttaa haasteita, koska se vaatii ylimääräistä omistautumista ja rruokavaliorajoituksia. LCHF voi johtaa siirtymäaikana huonovointisuutta aiheuttavaan ketoflunssaan. Joillekin ketoosin saavuttaminen on vaikeampaa kuin toisille metabolisten, geneettisten, ympäristön, sosiaalisten, kulttuuristen ja elämäntapoihin liittyvien tekijöiden vuoksi.

Eksogeeninen ketonilähde voi toimia siltana, joka kompensoi metaboliseen siirtymään liittyvää energiapuutetta, samalla kun se tarjoaa ketonilähteen, joka toimii solujen signalointiligandina. Sillä voi kuitenkin olla myös ruokavaliosta riippumaton rooli solunsisäisten signalointiominaisuuksiensa vuoksi.

Nykyisissä kaupallisissa ketoaineissa käytettyä suurta annostusta voidaan pitää tarpeettomana. Kuluttajille tarjotaan jopa 10 gramman BHB:tä yhdessä keskipitkäketjuisten triglyseridien (MCT) kanssa.

MCT toimii substraatina β-hapetukselle ja BHB:n muodostumiselle. Suun kautta otettava MCT liittyy monilla käyttäjillä ruoansulatuskanavan häiriöihin, kuten ripuliin [71–75]. Lisäksi nämä BHB-lisäravinteet sisältävät natriumia, jota voi olla 1300 mg annosta kohti. Terveydenhuollon ammattilaisen tulisi valvoa tällaisten erittäin suurten terapeuttisten annosten annostelua potilaille. Lisäravinteisiin liittyy aina yliannostuksen riski.

5. Eksogeenisten ketoaineiden hyödyt

Eksogeenisillä ketoaineilla, kuten BHB:llä (β-hydroksibutyraatilla) on on terapeuttista arvoa useiden sairauksien hoidossa. β-hydroksibutyraattilisän (BHB) in vivo -tutkimus vähensi syöpäkasvaimen kasvua ja pidensi tutkittavan kohteen eloonjäämistä muista ruokavalion tekijöistä, kuten seerumin glukoosipitoisuudesta riippumatta [76].

BHB:llä on havaittu tulehdusta hillitsevä vaikutus NLRP3-tulehduksen aiheuttaman IL-1β:n ja IL-18:n välittämisessä ihmisen monosyyteissä [77]. Tällä voi olla merkitystä autoinflammatoristen sairauksien hoidossa. Eksogeenisen ketonin tukema terapeuttinen ketoosi hillitsee epileptisten kohtausten alkamista [78].

β-hydroksibutyraatti (BHB) auttaa myös parantamaan sydämen terveyttä vähentämällä sydänlihaksen glukoosinottoa ja lisäämällä verenkiertoa [79]. Aivojen hypometabolisten sairauksien, kuten Alzheimerin taudin (AD), hoidossa käytetään menestyksekkäästi 10–20 grammaa eksogeenistä ketonilisää annoksiin jaettuna [80].

Alzheimerin tauti liittyy keskushermoston neuronien heikentyneeseen glukoosimetaboliaan, joka korreloi kognitiivisten kykyjen heikentymisen kanssa [81–84]. Ketoni ei ole riippuvainen insuliinista ja sitä voidaan käyttää hermosolujen mitokondrioissa tehokkaasti. β-hydroksibutyraatin saatavuus ehkäisee neurodegeneratiivisten tautien aivosolujen energiavajeen aiheuttamia solutuhoja [85].

Seerumitasojen ei tarvitse nousta merkittävästi, jotta aivojen energiansaantia voidaan tehostaa vaihtoehtoisella energiasubstraatilla. Tämä vähentää sivuoireiden riskiä ja minimoi hoidossa tarvittavan eksogeenisen ketoniannoksen.

Hyperketonemian, jossa systeemiset plasman ketonit nousevat vain tavallisten (0,2 mmol/l) perustasojen yli, on osoitettu parantavan aivojen ketonipitoisuutta ja tarjoavan neuroneille vaihtoehtoisen ja tehokkaan energiasubstraatin [80].

β-hydroksibutyraatti tukee mitokondrioiden energiantuotannon aktiivisuutta ja estää apoptoottisten (solukuolemaan indusoivien) proteiinien kumuloitumista neuroneihin [65]. Myrkytystilasta, vammoista tai iskemiasta johtuva neurodegeneraatio johtaa oksidatiiviseen stressiin. Eksogeenisten ketonien antaminen hiirimalleissa estää turvallisesti reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostumista [86].

Ketogeenisen ruokavalion on dokumentoitu olevan tehokas hoito epilepsian ja lääkeresistentin epilepsian hoidossa [87, 88]. Eksogeenisten ketonien antamista on vuosikymmenien ajan käytetty hyvällä menestyksellä epilepsian hoitoon [78, 89].

Kokeellisessa rottamallissa eksogeenisten ketonien on havaittu lisäävän sekä rotan fyysistä aktiivisuutta että kognitiivista suorituskykyä [90]. Siitä, missä määrin eksogeeniset ketonit voivat säätää tai parantaa pitkittynyttä suorituskykyä ihmisillä, ei ole vielä tutkittua tietoa [91], mutta professori Tim Noakesin juoksemat ultramaratoonit ja triathlonisti Sami Inkisen käsittämättömät suoritukset ketogeenisellä ruokavaliolla viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio parantaa myös ihmisten henkistä ja fyysistä suorituskykyä.

Viime kädessä ketogeenisen ruokavalion vaikutuksia motivaatioon ja jaksamiseen tukee myös se, että minä multippelisklerootikkona käänsin, editoin ja uudelleenkirjoitin marraskuussa kahdeksan 10-25 A4-sivun mittaista tutkimuskatsausta Ruokasotaan. Kyllä sekin jotain kertoo ketogeenisestä ruokavaliosta ja sen vaikutuksista jaksamiseen.

Eksogeeniset ketonit voivat toimia terveyttä edistävinä aineina, mutta kuten myöhemmin osoitetaan, BHB:n ja sen molekyylisesti analogisen lyhytketjuisen rasvahapon, voihapon (BA) yhdistelmä voi olla tehokkaampi ja sopivampi terapiavaihtoehto mm. näiden yhteiskäytön tuoman synergiahyödyn vuoksi.

6. Eksogeenisten ketonien turvallisuus elintarvikkeissa ja hoidoissa

Ruoka sisältää useita luonnollisia ketonilähteitä. Maitotuotteet ja erityisesti täysmaito ovat luonnollisen β-hydroksibutyraatin lähteitä [92, 93]. Yhdysvaltain FDA luokittelee β-hydroksibutyraatin eri muodot yleisesti turvallisiksi (GRAS).

Eksogeeniset ketonit (tai ketoaineet) ovat turvallisia, mutta kuinka paljon on liikaa?

Koehenkilöt testasivat eksogeenisen ketonimäärän 395 mg / kg ketoniesterinä saantia aterian yhteydessä tai ilman. Seerumin BHB-tasot mitattiin tunnin kuluttua lisäravinteen antamisesta. Seerumin BHB oli alhaisempi BHB:n aterian rinnnalla saaneilla koehenkilöillä verrattuna niihin, jotka saivat BHB:n ilman ruokaa (2,1 mM ± 0,2 mM vs. 3,1 mM ± 0,1 Mm). Nämä äärimmäiset BHB-annokset muuttuivat 31,6 grammaksi ketoniestereitä 80 kg painavalla henkilöllä. Annos siedettiin hyvin [94].

Toisessa ihmiskokeessa käytettiin suun kautta annettua annosta (R) -3-hydroksibutyyli (R) -3-hydroksibutyraattia, joka on BHB-molekyylin monoesteri, kvantifioituna 714 mg / kg. Nämä annokset muuttuivat 57,1 grammaksi ketoniestereitä 80 kg painavalla koehenkilöllä. Maksimiplasman ketonit saavutettiin 2 tunnissa (3,30 mmol/l BHB ja 1,19 mmol/l asetoasetaatti). Tätä suurta annosta annettiin viiden päivän ajan kolme kertaa päivässä, ja myös se siedettiin hyvin [95] ilman sivuvaikutuksia.

Tyypillinen 8 tunnin paasto tuottaa 0,5 mmol/l seerumin ketonipitoisuuden [95]. Seitsemän paastopäivän aikana veren kokonaisketonitasot voivat nousta 5–7 mmol/l tasolle [25, 95].

Toksisuustutkimus rotilla, jotka saivat ketoaineita 12 ja 15 g / kg, tukee myös β-hydroksibutyraatin annostelun turvallisuutta [96].

Suun kautta annettu natrium D, L-β-hydroksibutyraatti (1000 mg / kg päivässä) on annettu alle 2-vuotiaille lapsille, joilla on kardiomyopatia ja leukodystrofia asyyli-CoA-dehydrogenaasipuutoksesta. Viikon kuluessa hoidon aloittamisesta havaittiin lasten toipumista täydellisestä halvauksesta. Kahden vuoden jälkeen todettiin neurologisen toiminnan huomattavaa parantumista. Lapset kävelivät ja aivojen MRI-kuvat osoitti selkeää toipumista.

Kaksi muuta samaa tilaa sairastavaa lasta, jotka eivät reagoineet tyypilliseen hoitoon, paranivat progressiivisesti edellä kuvatulla hoidolla [97]. Pikkulasten hyperinsulinemisessa hypoglykemiassa kahta kuuden kuukauden ikäistä lasta hoidettiin ja seurattiin viiden ja seitsemän kuukauden ajan. Lapsille annettiin neljän ja kahdeksan gramman ketoniannoksia, ja ne siedettiin hyvin [60].

On kuitenkin huomattava, että tällainen äärimmäinen terapeuttinen annostelu vaatii lääketieteellistä seurantaa.

7. Butyraatin terveyshyödyt

Lyhytketjuiset rasvahapot, joita kutsutaan myös haihtuviksi (volatile) rasvahapoiksi, ovat tyypillisesti suolen mikrobiomin tuottamia. Näitä rasvahappoja ovat butyraatti, propionaatti ja asetaatti, jotka syntyvät suolen symbioottisten mikrobien ravintokuidun käymisen sivutuotteina [98].

Suolistomikrobien tiedetään edistävän terveyttä ja hyvinvointia, vaikka ne vaikuttavat tavoilla, jotka ylittävät monimutkaisuudessaan immuunijärjestelmän toiminnan.

Nykyään tiedetään, että kommensaalibakteerit (normaalimikrobiston mikrobit, josta ei koidu isännälle hyötyä eikä haittaa) osallistuvat vitamiinien [99] synteesiin, ja tuottavat tärkeän energialähteen lyhytketjuisten rasvahappojen muodossa [100].

Lyhytketjuiset rasvahapot kiertävät takaisin säätääkseen ja ylläpitääkseen terveellistä suolistomikrobipopulaatiota siivoamalla luminaalisen (onteloon liittyvän) ympäristön patogeeneistä tyhjäksi [101, 102].

Luminaalibutyraatti lisää suoliston mikrobiomin hyvinvointia. Patogeenisiin bakteereihin, kuten koli-bakteereihin (Escherichia coli), salmonellaan (Salmonella spp.) ja kampylobakteereihin (Campylobacter spp.) luminaalibutyraatilla on negatiivinen vaikutus [103].

Butyraatin vaikutus ulottuu kuitenkin paksusuolen ulkopuolelle, jossa sitä syntyy. Butyraatti parantaa insuliiniherkkyyttä systeemisesti [102].

Suun kautta nautitun butyraatin on osoitettu indusoivan GLP-1:n eritystä [104]. Tämän hormonin tiedetään tukevan glukoositoleranssin ja ruokahalun hallintaa. Aivoissa GLP-1 tuottaa syvällisiä vaikutuksia, joiden mekanismit eivät ole aina selkeitä. Sen on osoitettu stimuloivan iskeemisten, eli paikalliseen verenpuutteeseen liittyvien vaurioiden neurogeneesiä aivopohjaisen neurotrofisen tekijän (BDNF) ylisääntelyn kautta [105]. Sillä on masennuslääkkeiden kaltaisia vaikutuksia [106].

Tutkimukset osoittavat, että butyraattia saaneet hiiret pysyvät hoikkina (ruokavalion kalorimäärästä huolimatta) [107]. Butyraatti on lisännyt hiirten energiankulutusta kehon lämmöntuotannon muodossa ja tehnyt hiiristä yleensä fyysisesti aktiivisempia [108, 109].

Butyraatilla on osoitettu olevan merkittävä sydän- ja verisuonitauteja ennaltaehkäisevä vaikutus [110, 111]. Tutkimuksissa butyraatti vähensi seerumin triglyseridejä peräti 50% verrokkeihin nähden [112]. Se myös vähentää endogeenisen kolesterolin tuotantoa [112].

Butyraatin ja asetaatin on todettu suojaavan ruokavalion aiheuttamalta lihavuudelta [107, 113]. Butyraatin antamisen on havaittu parantavan ruokahalua ja ravinteiden aineenvaihduntaa [114]. Butyraatti on avainpolttoaine suoliston epiteelisoluille ja se parantaa suolinukan eheyttä [115].

Aivan kuten BHB, butyraatti on histonideasetylaasien (HDAC) estäjä (inhibiittori), joka säätelee oksidatiivisen stressin vastustuskykyä koodaavien geenien transkriptiota [116].

HDAC-modulointi liittyy myös pitkäkestoiseen muistiin, oppimiseen ja neuronien välisten synaptisten yhteyksien plastisuuteen (neuroplastisuuteen) [117]. Aihe, johon täytyy pikimmiten tutustua!

Geenitranskription säätely johtaa myös parempaan suojaan vapailta happiradikaaleilta ja oksidatiivisen stressin aiheuttamilta kudosvaurioilta, joita voivat aiheuttaa äärimmäinen metabolinen stressi ja ympäristömyrkyt.

Butyraatin geenisäätely vaikuttaa neuroprotektiivisesti (aivosoluja suojaten) ja parantaen siten muistia esimerkiksi dementiassa [118]. Butyraatti estää NF-kB:tä ja lisääntyneitä I-kB-tasoja ja parantaa pitkäaikaista tulehduksen hallintaa [119].

Oraalisesti annettu natriumbutyraatti heikentää kokeellisesti indusoitua koliittia [120]. Suun kautta annetulla butyraatilla on myös tulehduksia estävä anti-inflammatorinen vaikutus. Se voi johtaa Crohnin taudin remissioon vähentämällä NF-kB: n ja IL-1β: n tasoa [121].

Suonensisäisesti annetun butyraatin on osoitettu tukevan suoraan ruoansulatuskanavan vuorauksen ja suolinukan terveyttä [103]. Sillä on vaikutuksia suoliston solujen lisääntymiseen ja solujen troofiseen ravinnonottoon 122].

Butyraatti on voimakas suoliston immuunipuolustusta säätelevien T-solujen promoottori [123]. Se luo immuunijärjestelmää säätelevän mekanismin, joka edistää parempaa tulehduksen hallintaa limakalvon vuorauksessa ja suolinukassa, sekä mekanismin suolistosyövän estämiseksi [124].

Butyraatti vähentää tai estää mikrobiomipopulaatiota, joka tuottaa propionihappoa [125]. Propionihappo on osallisena autismikirjon häiriöissä (ASD) [126]. On spekuloitu, että voihapon propionihappoa tuottavien suolistobakteerien säätelyvaikutus on mekanismi kognitiivisen tilan parantamiseksi [127].

70% lapsista, joilla on autismi tai ASD, on ruoansulatuskanavan häiriöitä ja muuttunut geenien ilmentyminen aivoissa. Sen on arveltu johtuvan lyhytketjuisten rasvahappojen epätasapainosta [128]. Butyraatin ja muiden lyhytketjuisten rasvahappojen oraalisten antoon liittyvien terveysetujen luettelo on pitkä (taulukko 1). β-hydroksibutyraatin antamisen yhteydessä butyraatti-lisä on suositeltava näiden yhteisvaikutusten vuoksi.

Veden passiivinen imeytyminen paksusuolessa riippuu lyhytketjuisten rasvahappojen saatavuudesta [129–131]. Butyraatilla on rooli terveessä peristaltiikassa, joka auttaa normalisoimaan suolessa liikkuvan massan liikettä ummetuksessa tai ripulissa [132, 133]. Butyraatti tukee optimaalista nesteytystä ja optimaalista suolen eliminointitoimintoa [134].

Tämä farmakologinen vaikutus auttaa torjumaan BHB-lisäravinteisiin liittyviä mahdollisia haittatapahtumia.

Yhteenveto butyraatin terveydellisistä hyödyistä, joita on raportoitu in vitro– ja in vivo -malleilla sekä ihmiskokeilla tehdyissä tutkimuksissa

Butyraattia saa runsaasti meijerituotteista. Voi, joka sisältää luonnostaan 3-4 % voihappoa, on itse asiassa yksi parhaimmista voihapon lähteistä. Yksi ruokalusikallinen voita (~14 g) sisältää ~560 mg voihappoa. Butyraatit ovat voihapon suoloja ja estereitä. Suolistossa esiintyvä voihappo näyttää hillitsevän tulehdusta ja syöpäsolujen kasvua sekä vähentävän happiradikaalien syntyä. Ihminen kuluttaa päivässä yli 1000 mg butyraattia ulkoisista lähteistä. Tämä saadaan ruokavalion rasvoista.

Ihmisillä, jotka noudattavat ketogeenistä ja / tai kaloreita rajoittavaa ruokavaliota, mutta eivät syö meijerituotteita (voita, kermaa ja juustoja), ja joiden kuitujen saanti ravinnosta on vähäistä, voihapon saanti ja synteesi suolistossa on kehon tarpeisiin nähden liian vähäistä. Butyraatin ottaminen lisäravinteena on perusteltua myös, koska se yhdistää ketogeenisen ruokavalion ja butyraattilisän edut synergisesti.

Butyraatti lisää FGF21:n pitoisuutta seerumissa, maksassa ja rasvasoluissa, mikä puolestaan stimuloi rasvahappojen β-hapettumista ja maksan ketonituotantoa [135, 136]. Tämä on butyraattifarmakologian keskeinen piirre, joka synergisoi suoraan sen aktiivisuuden ketogeeniseen aineenvaihduntaan ja tukee sen terveydellisiä vaikutuksia. Butyraatti itsessään voi myös toimia substraattina β-hapettumiselle [137].

8. Butyraatin (lyhytketjuisen rasvahapon) ja BHB: n yhdistämisen edut

Butyraatti toimii merkittävänä ketoosin induktiota kiihdyttävänä synergistisenä tekijänä, joka parantaa:

• BHB-ligandivuorovaikutuksia ja farmakologiaa

• yleistä terveydentilaa

• kuntoa ja suorituskykyä

Ketonien, kuten BHB-suolan eksogeeninen saanti lisäravinteena tarjoaa aivosolujen ATP-tuotannolle välittömän vaihtoehtoisen energiasubstraatin kalori- tai hiilihydraattirajoituksen aikana.

Samanaikainen butyraattilisäys natriumin, kalsiumin tai kaliumbutyraatin (tai sen estereiden) muodossa:

• indusoi elimistön endogeeniseen ketonisynteesin

• toimii ligandina stimuloimalla reseptoreita, joihin ketonit vaikuttavat

• myötävaikuttaa insuliinin ja aineenvaihdunnan yleisen terveyden parantamiseen

• tukee tulehduksellista ja yleistä immuunijärjestelmän terveyttä

• tukee neurologista terveyttä

• tukee ruoansulatuskanavan terveyttä ja eheyttä

• toimii suoraan ATP:n muodostamisen energiasubstraattina

Kaikki nämä toteutuvat rinnakkain niiden etujen kanssa, joita sisarketoaineen (BHB) samanaikainen lisäys tuottaa. Tämän synergistisen järjestelmän arvo ketogeenisen ruokavalion yhteydessä on hyvin perusteltu ja järkevä.

On kuitenkin muistettava, että ketogeeniselle elämäntavalle on ominaista vähäinen hiilihydraattien saanti, mikä johtaa heikentyneeseen sulamattoman kuidun ja resistentin tärkkelyksen saantiin. Sillä on negatiivinen vaikutus suoliston mikrobiomiin ja sen kykyyn tuottaa lyhytketjuisia rasvahappoja, kuten voihappoa.

Suoliston mikrobiomi on säännöllisesti kovan paineen alla ympäristötekijöiden, kuten ruokavalion ja lääkkeiden (esim. antibioottien) vaikutuksesta [138, 139]. Butyraatin ottaminen lisäravinteena suojaa  suoliston mikrobiomia, etenkin jos sulamattomien kuitujen ja resistentin tärkkelyksen saanti on vähäistä.

9. Voihappo ja ketogeeninen painonpudotusstrategiaa

Lisäravinteena otetun BHB:n vaikutusta painonpudotuksessa on tutkittu hyvin paljon. Erityisen paljon huomiota on kiinnitetty lisäravinteisiin, jotka sisältävät BHB:n lisäksi keskipitkäketjuisia triglyseridejä (MCT). Ketoaineet ja MCT sisältävät energiaa ja lisäävät siten päivittäistä energiansaantia.

Tutkimuksissa on havaittu, että seerumin ketonipitoisuuden kasvu ei lisää, vaan estää lipolyysiä. Siltä kannalta lisäravinteena otetut ketoaineet ja MCT itse asiassa estävät rasvasolujen purkamista vapaiksi rasvahapoiksi, ketonien synteesiä ja laihtumista [53, 140]. Toisaalta butyraatti tukee ruokahalun hallintaa ja parantaa kehon rasva-lihas-koostumusta [107, 112–114].

On olemassa näyttöä, jonka mukaan butyraatti vaikuttaa suotuisasti sydän- ja verisuoniterveyteen ja ehkäisee sydän- ja verisuonitauteja [112]. Tasapaino eksogeenisten ja endogeenisten ketoaineiden välillä on oleellista aivojen ja kognitiivisen terveyden silloitustekijänä ja neuroniin liittyvien signaaliligandien riittävän saannin kannalta. Aktivointisignaali, kuten voihaposta peräisin oleva signaali rasvahappojen β-oksidaation käynnistämiseksi aivosoluissa, on neuronien toiminnan kannalta tärkeää.

Lisäravinteena otetutun butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin käyttö on perusteltua ruokavalion siirtymäajalla sekä solujen energia-aineenvaihdunnan tehostajana monissa metabolisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mutta laihtumisen suhteen tällaisesta lisäravinnecocktailista ei ole hyötyä. Sen sijaan lisäaineina syiötävien butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin hyödyntäminen paastolla tapahtuvan liikunnan energiabuusterina ja rasvahappojen hapettumisen tehostajana on perusteltua.

Ruokavalion tuottama ketoosi vähentää laktaatin tuotantoa ja parantaa suorituskykyä erityisesti kestävyyttä vaativissa lajeissa, kuten pyöräilyssä [141]. Sen on osoitettu estävän lihaskatoa (kataboliaa) ja suojaavan aivoja ja muita kudoksia hapettumiselta [142].

10. Kurkistus ketoaineiden solunsisäiseen farmakologiaan

BHB-BA-kompleksin farmakologiasta vastaavien mekanismien kartoittamiseksi ravintolisien yhteydessä on tehty useita tutkimuksia. Tutkimukset osoittavat, että erilaiset G-proteiiniin kytketyt HCA-reseptorit toimivat kohteina endogeenisille ketonille ja ketoaineiden ligandeille [143].

Tämä reseptoriperhe luokitellaan useisiin alatyyppeihin, joilla on erillisiä piirteitä, kuten ligandispesifisyys. Vaikka BHB toimii tehokkaana agonistina esimerkiksi HCA₂-reseptoreille, se ei kykene toimimaan agonistina muille HCA-reseptoreille. Sekä BA että BHB ovat signalointiligandeja erilaisille reseptoreille, jotka osallistuvat neuroinflammatoriseen säätelyyn, mukaan lukien HCA₂-reseptori [144].

Muut ligandit, kuten muut ketonit, voivat toimia agonisteina vaihtamalla HCA-reseptoreita, mutta ne eivät välttämättä pysty käynnistämään HCA₂ –reseptorista transduktiokaskadia. HCA-reseptoreita voi esiintyä erilaisissa kudos- ja solutyypeissä, kuten rasvasoluissa ja makrofageissa [143].

Näiden reseptorien ilmentyminen voidaan myös indusoida immuunisoluissa, kuten makrofageissa, erilaisilla sytokiineilla ligandiensa solunsisäisen vaikutuksen säätelemiseksi. Vapaat rasvahappo- (FFAR) ja HCA-reseptorit voivat hyvinkin olla keskeisiä kohteita tyypin 2 diabeteksen, lihavuuden ja inflammaation ehkäisyssä ja hoidossa [145].

Ravinnetasapainoa ylläpitävät rasvahapporeseptorit, jotka säätelevät kolekystokiniiniä, peptidiä YY ja leptiiniä ovat kasvavan kiinnostuksen kohteena diabeteksen hoidossa.

Luonnossa esiintyvät ligandit, BHB ja BA moduloivat jo tehokkaasti näitä terapeuttisia kohteita. Kaikki kolme HCA-reseptoria ekspressoidaan rasvasoluissa. HCA₁-reseptori aktivoidaan esimerkiksi hydroksipropaanihapolla (laktaatilla), kun taas HCA₂:n agonisti on β-hydroksibutyraatti (BHB), ja HCA₃ aktivoidaan toisella β-hapetusvälituotteella [146].

Näiden kahden luonnollisen butyraatin säätelyvaikutukset tulehduksellista kaskadia ja immuunijärjestelmän aktiivisuutta säätelevien sytokiinien transkriptiotekijöihin liittyvät läheisesti NF-kB-modulointiin.

Tumatekijä erytroidiin 2 liittyvä tekijä 2 (Nrf2) on ensisijainen transkriptiotekijä, joka käynnistää vasteen oksidatiiviseen stressiin. Ketogeeninen ruokavalio indusoi systemaattisesti Nrf2:ta lievän oksidatiivisen ja elektrofiilisen stressin kautta [147, 148].

Nrf2:n transkriptio avaa sarjan endogeenisiä antioksidanttisia puolustusjärjestelmiä. Transkriptiotekijä siirtyy tumaan ja sitoo antioksidanttivaste-elementin (ARE) transkriptoimaan solua suojaavat sytoprotektiiviset geenit [149].

Nrf2 transkriptoi endogeeniset antioksidanttipeptidit: hemeoksigenaasi-1, katalaasi (CAT), superoksididismutaasi (SOD) ja glutationiperoksidaasi (GSH / GPx) [150-152] oksidatiivisen stressin suojamekanismina. Viime aikoina tätä mekanismia on kohdennettu kemopreventiivisesti, millä on haluttu stimuloida endogeenista antioksidanttisaturaatiota, joka estää syöpä- ja kemoterapialääkkeiden aiheuttamat vahingot isäntäsolun terveessä DNA:ssa [153, 154].

Nrf2 lisää solujen puolustusmekanismeja. Se välittää mitokondrioille hermosuojauksen toksiinin aiheuttaman stressin aikana ja ehkäisee vaurioiden (leesioiden) muodostumista [155, 156].

Tätä solusuojausta nähdään myös kemoterapian yhteydessä, jossa Nrf2-induktio suojaa terveitä soluja [157]. Nrf2-induktio suojaa soluja LPS:n aiheuttamalta tulehdukselliselta aktiivisuudelta ja kuolleisuudelta [158].

Nrf2-signalointireitit ovat lupaavia Parkinsonin taudin mitokondrioiden toimintahäiriöiden vastatoimena [159]. Nrf2-induktion välittää myös puolustuksen sydänlihassolujen kohonneesta seerumin-glukoosin aiheuttamasta oksidatiivisesta vahingosta [160].

Diabeettinen tila liittyy Nrf2-aktiivisuuden alasregulaatioon ERK:n kautta. Tämän uskotaan vaikuttavan stressin aiheuttamaan insuliiniresistenssiin sydämen soluissa [161]. Tutkimukset osoittavat, että Nrf2-aktivaatiota voidaan käyttää terapeuttisena sovelluksena diabeteksen ”metabolisen häiriön parantamiseen ja munuaisvaurioiden lievittämiseen” [162].

Nrf2:n rooli solujen suojauksessa antioksidanttisen puolustuksen pääregulaattorina tekevät siitä kiinnostavan kohteen kudosten ja solujen suojaamisessa hapettavilta ja toksisilta tekijöiltä [163, 164]. Nrf2:lla on huomattava merkitys antioksidanttipuolustusmekanismissa muiden yleisten endogeenisten antioksidanttien rinnalla. Se tukee myös vammoista, toksisuudesta ja hypoksiasta palautumista [165, 166].

Iskemia (paikallinen hapenpuute) on yleinen solun toimintahäiriön ja solukuoleman syy. Iskemia johtuuu verenkierron keskeytymisestä tai hapen saatavuuden heikkenemisestä kudoksissa, mikä johtaa soluvaurioihin. Sen tiedetään olevan keskeinen tekijä aivohalvauksen patologiassa ja yksi yleisimmistä pysyvien solu- ja kudosvaurioiden aiheuttajista sydänsairauksissa [167].

Hemeoksigenaasi-1-induktio suojaa neuroneja [168] ja sydänkudosta [169] iskemialta ja sen aiheuttamilta vaurioilta. Myös glutationiperoksidaasin yliekspressio suojaa sydänlihasta iskeemisiltä reperfuusiovaurioilta [170, 171].

Butyraatti aktivoi Nrf2:ta [172, 173]. Tutkimuskirjallisuudessa on viitteitä siitä, että käsittely butyraatilla tai sen suoloilla (natriumbutyraatilla) lievittää oksidatiivista stressiä [174] ja parantaa katalaasiaktiivisuutta [175]. Esikäsittely BA-annoksella suojaa iskemiaan liittyviä sydänlihaksen vaurioita estämällä tulehduksellisten sytokiinien ilmentymistä [174].

Se myös suojaa keuhkovaltimon sileän lihaksen soluja hyperoksiaan liittyvältä hapettumiselta [175] ja parantaa ikääntymiseen liittyvää aineenvaihduntaa ja lihasten surkastumista [176].

11. Opittavaa on paljon

Monet voivat hyötyä ketogeenisestä ruokavaliosta tai suun kautta otettavista ketoaineista ja niiden tuottamasta ketoositilasta.

Ketoosi ylläpitää parempaa ruokahalun hallintaa, fyysistä kuntoa, aivojen tehostunutta energiansaantia, neuroplastisuutta, neurogeneesiä, oppimiskykyä ja parempaa muistia. Ketoosin aiheuttama beta-oksidaatio ylläpitää tasaista eenergiavirtaa, joka lisää kestävyyttä ja polttaa tehokkaasti rasvaa.

Solutasolla ketonit vaikuttavat neuro- ja sytoprotektiivisesti suojaten soluja ja hillitsevät vapaiden happiradikaalien ja oksidatiivisen stressin aiheuttamia solu- ja kudosvaurioita. Tutkimuskirjallisuuden meta-analyysin perusteella ketoosin hyötyjä ovat:

• tulehduksen (inflammaation) lievittäminen

• neurologiseen sairauteen liittyvä kognitiivisen heikentymisen korjaantuminen

• parantunut ruoansulatuskanavan terveys

• nopeampi palautuminen liikunnan tai intensiivisen harjoituksen lihasrasituksesta

Lisää työtä ja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan, jotta tiedämme tarkemmin, miten näitä strategioita voidaan käyttää potilaiden terapiana.

12. Keskustelua

Tutkimuskirjallisuuden tämänhetkisen näytön perusteella lisäravinteena otetun eksogeenisen ketonin käyttö näyttää olevan toteuttamiskelpoinen strategia, joka tukee ketogeenisen ruokavalion siirtymävaihetta, jossa keho totutetaan glukoosin sijaan uuteen energiasubstraattiin. Butyraatinn on raportoitu antavan positiivisia tuloksia kunto-, painonhallinta-, kognitio- ja suorituskyvyn parantamisen tueksi joko ruokavalion rajoituksilla tai ilman.

Laboratoriomme nykyinen tutkimushanke on suunniteltu tutkimaan edelleen BHB:n ja BHB-BA:n solunsisäisiä vaikutuksia immuunijärjestelmän tärkeimpiin soluihin seerumipitoisuuksilla, jotka voimme saavuttaa suositellulla vähimmäisannoksella.

Eksogeeninen BHB-BA-ravintolisä voi olla toiminnallinen strategia, joka indusoi β-hapettumista ja auttaa nostamaan seerumin ketonitasoja, jotka tuottavat ketoosin (> 0,2 mmol) metaboliset hyödyt ilman makroravinteiden ankaraa säätelyä. BHB:n samanaikainen antaminen siihen liittyvän BA-molekyylin kanssa näyttää olevan tehokas tapa saavuttaa tämä tavoite käyttämällä erittäin pieniä ja turvallisia oraalisia annoksia. Vaikka ketoosin metabolisia hyötyjä saatetaan saavuttaa lisäravinteilla, on todennäköistä, että ketogeeninen ruokavalio yhdessä lisäravinteina otettavien butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin kanssa toimii terapiana etenkin kognitiivisten häiriöiden ja painonhallinnan yhteydessä paremmin kuin lisäravinteet yksin.

Ruokavalion täydentäminen BHB-BA-lisäravinteella tukee ketoosissa pysymistä pienistä ruokavaliolipsahduksista huolimatta.

Huomio: Ota yhteys lääkäriin ennenBHB-BA-lisäravinteiden käyttöä. Älä käytä, jos olet raskaana tai imetät. Ei suositella tyypin I diabeetikoille.

Ps. Pahoittelut kirjoitus- ja/tai asiavirheistä. Nppäilyvirheille tulee jotenkin sokeaksi.

Conflicts of Interest Franco Cavaleri is the owner of a biomedical research group, Biologic Nutrigenomics Health Research Corp., and Biologic Pharmamedical Research that funds and executes research on the pharmacology of nutritional, nutraceutical, and pharmaceutical agents that are studied in the context of disease pathology including characteristics that have been associated with inflammation and dementias. Franco Cavaleri is also the owner of ketone-based and other related intellectual properties. Emran Bashar is an employee of the Biologic Pharmamedical Research.Authors’ ContributionsFranco Cavaleri was responsible for background research and preparation and editing of the manuscript. Emran Bashar was responsible for conducting research and preparation and editing of the manuscript. Franco Cavaleri and Emran Bashar generated research plans.

Lähde: https://www.hindawi.com/journals/jnme/2018/7195760/
References

1. A. Gjedde and C. Crone, “Induction processes in blood-brain transfer of ketone bodies during starvation,” American Journal of Physiology–Legacy Content, vol. 229, no. 5, pp. 1165–1169, 1975. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. M. Pollay and F. Alan Stevens, “Starvation-induced changes in transport of ketone bodies across the blood-brain barrier,” Journal of Neuroscience Research, vol. 5, no. 2, pp. 163–172, 1980. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. S. Cunnane, S. Nugent, M. Roy et al., “Brain fuel metabolism, aging, and Alzheimer’s disease,” Nutrition, vol. 27, no. 1, pp. 3–20, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
4. M. A. Reger, S. T. Henderson, C. Hale et al., “Effects of β-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults,” Neurobiology of Aging, vol. 25, no. 3, pp. 311–314, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
5. L. C. Costantini, L. J. Barr, J. L. Vogel, and S. T. Henderson, “Hypometabolism as a therapeutic target in Alzheimer’s disease,” BMC Neuroscience, vol. 9, no. 2, p. S16, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. W. R. Leonard, “Dietary change was a driving force in human evolution,” Scientific American, vol. 287, no. 6, pp. 106–116, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. S. M. Innis, “Dietary (n−3) fatty acids and brain development,” Journal of Nutrition, vol. 137, no. 4, pp. 855–859, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. E. Cohen, M. Cragg, A. Hite, M. Rosenberg, and B. Zhou, “Statistical review of US macronutrient consumption data, 1965–2011: Americans have been following dietary guidelines, coincident with the rise in obesity,” Nutrition, vol. 31, no. 5, pp. 727–732, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
9. J. Scholl, “Traditional dietary recommendations for the prevention of cardiovascular disease: do they meet the needs of our patients?” Cholesterol, vol. 2012, pp. 1–9, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. G. Mullins, C. Hallam, and I. Broom, “Ketosis, ketoacidosis and very-low-calorie diets: putting the record straight,” Nutrition Bulletin, vol. 36, no. 3, pp. 397–402, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. D. K. Layman and D. A. Walker, “Potential importance of leucine in treatment of obesity and the metabolic syndrome,” Journal of Nutrition, vol. 136, no. 1, pp. 319S–323S, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. M. Lawson and V. Shaw, “Ketogenic diet for epilepsy,” in Clinical Paediatric Dietetics, pp. 222–232, Blackwell Science Ltd., Oxford, UK, 2nd edition, 2001. View at: Google Scholar
13. R. Krikorian, M. D. Shidler, K. Dangelo, S. C. Couch, S. C. Benoit, and D. J. Clegg, “Dietary ketosis enhances memory in mild cognitive impairment,” Neurobiology of Aging, vol. 33, no. 2, pp. 425. e19–425. e27, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. K. W. Barañano and A. L. Hartman, “The ketogenic diet: uses in epilepsy and other neurologic illnesses,” Current Treatment Options in Neurology, vol. 10, no. 6, pp. 410–419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
15. P. G. Sullivan, N. A. Rippy, K. Dorenbos, R. C. Concepcion, A. K. Agarwal, and J. M. Rho, “The ketogenic diet increases mitochondrial uncoupling protein levels and activity,” Annals of Neurology, vol. 55, no. 4, pp. 576–580, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. E. C. Westman, J. Mavropoulos, W. S. Yancy Jr., and J. S. Volek, “A review of low-carbohydrate ketogenic diets,” Current Atherosclerosis Reports, vol. 5, no. 6, pp. 476–483, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
17. K. M. Maruschak, Impact of a Low-Carbohydrate, High-Fat Modified Ketogenic Diet on Anthropometrics, Biochemical Values, and Gastrointestinal Symptoms in Adult Patients with Epilepsy, Rush University, Chicago, IL, USA, 2016.
18. S. R. Send, The Impact of a Low-Carbohydrate, High-Fat Modified Ketogenic Diet on Seizure Severity, Seizure Frequency, and Quality of Life in Adult Patients with Epilepsy, Rush University, Chicago, IL, USA, 2016.
19. C. Dudick, “Carb”(not “Keto”) is a Four Letter Word, 2016.
20. M. Schmidt, N. Pfetzer, M. Schwab, I. Strauss, and U. Kämmerer, “Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: a pilot trial,” Nutrition and Metabolism, vol. 8, no. 1, p. 54, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
21. D. K. Layman and J. I. Baum, “Dietary protein impact on glycemic control during weight loss,” Journal of Nutrition, vol. 134, no. 4, pp. 968S–973S, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. C. Remesy, P. Fafournoux, and C. Demigne, “Control of hepatic utilization of serine, glycine and threonine in fed and starved rats,” Journal of Nutrition, vol. 113, no. 1, pp. 28–39, 1983. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. N. J. Krilanovich, “Benefits of ketogenic diets,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 85, no. 1, pp. 238-239, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. D. W. Kim, H. C. Kang, J. C. Park, and H. D. Kim, “Benefits of the nonfasting ketogenic diet compared with the initial fasting ketogenic diet,” Pediatrics, vol. 114, no. 6, pp. 1627–1630, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
25. R. L. Veech, “The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism,” Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 70, no. 3, pp. 309–319, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
26. J. D. McGarry, “Disordered metabolism in diabetes: have we underemphasized the fat component?” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 55, no. S1994A, pp. 29–38, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
27. J. C. Newman and E. Verdin, “Ketone bodies as signaling metabolites,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 25, no. 1, pp. 42–52, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
28. O. Owen, G. Reichard Jr., H. Markus, G. Boden, M. Mozzoli, and C. Shuman, “Rapid intravenous sodium acetoacetate infusion in man metabolic and kinetic responses,” Journal of Clinical Investigation, vol. 52, no. 10, pp. 2606–2616, 1973. View at: Publisher Site | Google Scholar
29. E. O. Balasse and F. Féry, “Ketone body production and disposal: effects of fasting, diabetes, and exercise,” Diabetes/Metabolism Reviews, vol. 5, no. 3, pp. 247–270, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
30. R. Wilson and W. Reeves, “Neutrophil phagocytosis and killing in insulin-dependent diabetes,” Clinical and Experimental Immunology, vol. 63, no. 2, p. 478, 1986. View at: Google Scholar
31. M. Brownlee, H. Vlassara, A. Kooney, P. Ulrich, and A. Cerami, “Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking,” Science, vol. 232, no. 4758, pp. 1629–1632, 1986. View at: Publisher Site | Google Scholar
32. N. Ahmed, “Advanced glycation endproducts—role in pathology of diabetic complications,” Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 67, no. 1, pp. 3–21, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
33. P. Marceau, S. Biron, F. S. Hould et al., “Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 84, no. 5, pp. 1513–1517, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
34. M. Y. Donath and S. E. Shoelson, “Type 2 diabetes as an inflammatory disease,” Nature Reviews Immunology, vol. 11, no. 2, pp. 98–107, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
35. K. Moley, M. Y. Chi, C. Knudson, S. Korsmeyer, and M. Mueckler, “Hyperglycemia induces apoptosis in pre-implantation embryos through cell death effector pathways,” Nature Medicine, vol. 4, no. 12, pp. 1421–1424, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
36. S. P. Hays, E. B. Smith, and A. L. Sunehag, “Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants,” Pediatrics, vol. 118, no. 5, pp. 1811–1818, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
37. H. Vlassara, “Advanced glycation end-products and atherosclerosis,” Annals of Medicine, vol. 28, no. 5, pp. 419–426, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
38. H. Yki-Jarvinen, “Glucose Toxicity^∗,” Endocrine Reviews, vol. 13, no. 3, pp. 415–431, 1992. View at: Publisher Site | Google Scholar
39. L. L. Madison, D. Mebane, R. H. Unger, and A. Lochner, “The hypoglycemic action of ketones. II. Evidence for a stimulatory feedback of ketones on the pancreatic beta cells,” Journal of Clinical Investigation, vol. 43, no. 3, pp. 408–415, 1964. View at: Publisher Site | Google Scholar
40. A. Baron, G. Brechtel, and S. Edelman, “Effects of free fatty acids and ketone bodies on in vivo non-insulin-mediated glucose utilization and production in humans,” Metabolism, vol. 38, no. 11, pp. 1056–1061, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
41. T. A. Hussain, T. C. Mathew, A. A. Dashti, S. Asfar, N. Al-Zaid, and H. M. Dashti, “Effect of low-calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes,” Nutrition, vol. 28, no. 10, pp. 1016–1021, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
42. T. D. Noakes, “Low-carbohydrate and high-fat intake can manage obesity and associated conditions: occasional survey,” South African Medical Journal, vol. 103, no. 11, pp. 826–830, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
43. J. Ratliff, G. Mutungi, M. J. Puglisi, J. S. Volek, and M. L. Fernandez, “Carbohydrate restriction (with or without additional dietary cholesterol provided by eggs) reduces insulin resistance and plasma leptin without modifying appetite hormones in adult men,” Nutrition Research, vol. 29, no. 4, pp. 262–268, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
44. J. S. Volek, M. J. Sharman, D. M. Love, N. G. Avery, T. P. Scheett, and W. J. Kraemer, “Body composition and hormonal responses to a carbohydrate-restricted diet,” Metabolism, vol. 51, no. 7, pp. 864–870, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
45. C. A. Major, M. J. Henry, M. de Veciana, and M. A. Morgan, “The effects of carbohydrate restriction in patients with diet-controlled gestational diabetes,” Obstetrics and Gynecology, vol. 91, no. 4, pp. 600–604, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
46. A. Accurso, R. K. Bernstein, A. Dahlqvist et al., “Dietary carbohydrate restriction in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: time for a critical appraisal,” Nutrition and Metabolism, vol. 5, no. 1, p. 9, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
47. R. D. Feinman, W. K. Pogozelski, A. Astrup et al., “Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: critical review and evidence base,” Nutrition, vol. 31, no. 1, pp. 1–13, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
48. M. K. Badman, A. R. Kennedy, A. C. Adams, P. Pissios, and E. Maratos-Flier, “A very low carbohydrate ketogenic diet improves glucose tolerance in ob/ob mice independently of weight loss,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 297, no. 5, pp. E1197–E1204, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
49. K. Xu, X. Sun, B. O. Eroku, C. P. Tsipis, M. A. Puchowicz, and J. C. LaManna, “Diet-induced ketosis improves cognitive performance in aged rats,” in Advances in Experimental Medicine and Biology, pp. 71–75, Springer, Berlin, Germany, 2010. View at: Google Scholar
50. K. D. Ballard, E. E. Quann, B. R. Kupchak et al., “Dietary carbohydrate restriction improves insulin sensitivity, blood pressure, microvascular function, and cellular adhesion markers in individuals taking statins,” Nutrition Research, vol. 33, no. 11, pp. 905–912, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
51. R. A. Hawkins, A. M. Mans, and D. W. Davis, “Regional ketone body utilization by rat brain in starvation and diabetes,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 250, no. 2, pp. E169–E178, 1986. View at: Publisher Site | Google Scholar
52. T. N. Seyfried and P. Mukherjee, “Targeting energy metabolism in brain cancer: review and hypothesis,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, no. 1, p. 30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
53. L. Laffel, “Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes,” Diabetes/Metabolism Research and Reviews, vol. 15, no. 6, pp. 412–426, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
54. H. Krebs, “The regulation of the release of ketone bodies by the liver,” Advances in Enzyme Regulation, vol. 4, pp. 339–353, 1966. View at: Publisher Site | Google Scholar
55. J. McGarry and D. Foster, “Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production,” Annual Review of Biochemistry, vol. 49, no. 1, pp. 395–420, 1980. View at: Publisher Site | Google Scholar
56. M. T. Newport, T. B. VanItallie, Y. Kashiwaya, M. T. King, and R. L. Veech, “A new way to produce hyperketonemia: use of ketone ester in a case of Alzheimer’s disease,” Alzheimer’s and Dementia, vol. 11, no. 1, pp. 99–103, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
57. E. C. Westman, R. D. Feinman, J. C. Mavropoulos et al., “Low-carbohydrate nutrition and metabolism,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 86, no. 2, pp. 276–284, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
58. C. Harvey, What is Nutritional Ketosis? 2015.
59. I. F. Kodde, J. van der Stok, R. T. Smolenski, and J. W. de Jong, “Metabolic and genetic regulation of cardiac energy substrate preference,” Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular and Integrative Physiology, vol. 146, no. 1, pp. 26–39, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
60. B. Plecko, S. Stoeckler-Ipsiroglu, E. Schober et al., “Oral β-hydroxybutyrate supplementation in two patients with hyperinsulinemic hypoglycemia: monitoring of β-hydroxybutyrate levels in blood and cerebrospinal fluid, and in the brain by in vivo magnetic resonance spectroscopy,” Pediatric Research, vol. 52, no. 2, pp. 301–306, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
61. H. White and B. Venkatesh, “Clinical review: ketones and brain injury,” Critical Care, vol. 15, no. 2, p. 219, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
62. E. P. Vining, “Clinical efficacy of the ketogenic diet,” Epilepsy Research, vol. 37, no. 3, pp. 181–190, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
63. E. H. Kossoff, B. A. Zupec-Kania, and J. M. Rho, “Ketogenic diets: an update for child neurologists,” Journal of Child Neurology, vol. 24, no. 8, pp. 979–988, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
64. G. F. Cahill Jr., “Fuel metabolism in starvation,” Annual Review of Nutrition, vol. 26, no. 1, pp. 1–22, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
65. M. Gasior, M. A. Rogawski, and A. L. Hartman, “Neuroprotective and disease-modifying effects of the ketogenic diet,” Behavioural Pharmacology, vol. 17, no. 5-6, pp. 431–439, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
66. R. de Oliveira Caminhotto and F. B. Lima, “Low carbohydrate high fat diets: when models do not match reality,” Archives of Endocrinology and Metabolism, vol. 60, no. 4, pp. 405-406, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
67. M. G. Abdelwahab, S. H. Lee, D. O’Neill et al., “Ketones prevent oxidative impairment of hippocampal synaptic integrity through K ATP channels,” PLoS One, vol. 10, no. 4, Article ID e0119316, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
68. J. X. Yin, M. Maalouf, P. Han et al., “Ketones block amyloid entry and improve cognition in an Alzheimer’s model,” Neurobiology of Aging, vol. 39, pp. 25–37, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
69. J. Zhang, Q. Cao, S. Li et al., “3-Hydroxybutyrate methyl ester as a potential drug against Alzheimer’s disease via mitochondria protection mechanism,” Biomaterials, vol. 34, no. 30, pp. 7552–7562, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
70. L. Siegel, N. I. Robin, and L. J. McDonald, “New approach to determination of total ketone bodies in serum,” Clinical Chemistry, vol. 23, no. 1, pp. 46–49, 1977. View at: Google Scholar
71. D. J. Angus, M. Hargreaves, J. Dancey, and M. A. Febbraio, “Effect of carbohydrate or carbohydrate plus medium-chain triglyceride ingestion on cycling time trial performance,” Journal of Applied Physiology, vol. 88, no. 1, pp. 113–119, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
72. L. Misell, N. Lagomarcino, V. Schuster, and M. Kern, “Chronic medium-chain triacylglycerol consumption and endurance performance in trained runners,” Journal of Sports Medicine and Physical Fitness, vol. 41, no. 2, p. 210, 2001. View at: Google Scholar
73. V. Ööpik, S. Timpmann, L. Medijainen, and H. Lemberg, “Effects of daily medium-chain triglyceride ingestion on energy metabolism and endurance performance capacity in well-trained runners,” Nutrition Research, vol. 21, no. 8, pp. 1125–1135, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
74. Y. M. C. Liu, “Medium-chain triglyceride (MCT) ketogenic therapy,” Epilepsia, vol. 49, no. s8, pp. 33–36, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
75. A. E. Jeukendrup, W. Saris, P. Schrauwen, F. Brouns, and A. Wagenmakers, “Metabolic availability of medium-chain triglycerides coingested with carbohydrates during prolonged exercise,” Journal of Applied Physiology, vol. 79, no. 3, pp. 756–762, 1995. View at: Publisher Site | Google Scholar
76. A. Poff, C. Ari, P. Arnold, T. Seyfried, and D. D’Agostino, “Ketone supplementation decreases tumor cell viability and prolongs survival of mice with metastatic cancer,” International Journal of Cancer, vol. 135, no. 7, pp. 1711–1720, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
77. Y. H. Youm, K. Y. Nguyen, R. W. Grant et al., “The ketone metabolite [beta]-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease,” Nature Medicine, vol. 21, no. 3, pp. 263–269, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
78. D. P. D’Agostino, R. Pilla, H. E. Held et al., “Therapeutic ketosis with ketone ester delays central nervous system oxygen toxicity seizures in rats,” American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, vol. 304, no. 10, pp. R829–R836, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
79. L. C. Gormsen, M. Svart, H. H. Thomsen et al., “Ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate reduces myocardial glucose uptake and increases blood flow in humans: a positron emission tomography study,” Journal of the American Heart Association, vol. 6, no. 3, p. e005066, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
80. S. T. Henderson, J. L. Vogel, L. J. Barr, F. Garvin, J. J. Jones, and L. C. Costantini, “Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial,” Nutrition and Metabolism, vol. 6, no. 1, p. 31, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
81. E. Arnaiz, V. Jelic, O. Almkvist et al., “Impaired cerebral glucose metabolism and cognitive functioning predict deterioration in mild cognitive impairment,” Neuroreport, vol. 12, no. 4, pp. 851–855, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
82. C. X. Gong, F. Liu, and K. Iqbal, “Impaired brain glucose metabolism leads to Alzheimer neurofibrillary degeneration through a decrease in tau O-GlcNAcylation,” Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 9, no. 1, pp. 1–12, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
83. C. Messier, “Impact of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes on cognitive aging,” Neurobiology of Aging, vol. 26, no. 1, pp. 26–30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
84. S. T. Henderson, “Ketone bodies as a therapeutic for Alzheimer’s disease,” Neurotherapeutics, vol. 5, no. 3, pp. 470–480, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
85. T. B. VanItallie and T. H. Nufert, “Ketones: metabolism’s ugly duckling,” Nutrition Reviews, vol. 61, no. 10, pp. 327–341, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
86. M. Maalouf, P. G. Sullivan, L. Davis, D. Y. Kim, and J. M. Rho, “Ketones inhibit mitochondrial production of reactive oxygen species production following glutamate excitotoxicity by increasing NADH oxidation,” Neuroscience, vol. 145, no. 1, pp. 256–264, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
87. C. B. Henderson, F. M. Filloux, S. C. Alder, J. L. Lyon, and D. A. Caplin, “Efficacy of the ketogenic diet as a treatment option for epilepsy: meta-analysis,” Journal of Child Neurology, vol. 21, no. 3, pp. 193–198, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
88. J. Sirven, B. Whedon, D. Caplan et al., “The ketogenic diet for intractable epilepsy in adults: preliminary results,” Epilepsia, vol. 40, no. 12, pp. 1721–1726, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
89. M. A. McNally and A. L. Hartman, “Ketone bodies in epilepsy,” Journal of Neurochemistry, vol. 121, no. 1, pp. 28–35, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
90. A. J. Murray, N. S. Knight, M. A. Cole et al., “Novel ketone diet enhances physical and cognitive performance,” Federation of American Societies for Experimental Biology Journal, vol. 30, no. 12, pp. 4021–4032, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
91. P. J. Pinckaers, T. A. Churchward-Venne, D. Bailey, and L. J. van Loon, “Ketone bodies and exercise performance: the next magic bullet or merely hype?” Sports Medicine, vol. 47, no. 3, pp. 383–391, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
92. T. Larsen and N. I. Nielsen, “Fluorometric determination of β-hydroxybutyrate in milk and blood plasma,” Journal of Dairy Science, vol. 88, no. 6, pp. 2004–2009, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
93. N. I. Nielsen, T. Larsen, M. Bjerring, and K. L. Ingvartsen, “Quarter health, milking interval, and sampling time during milking affect the concentration of milk constituents,” Journal of Dairy Science, vol. 88, no. 9, pp. 3186–3200, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
94. B. Stubbs, K. Willerton, S. Hiyama, K. Clarke, and P. Cox, Concomitant Meal Ingestion Alters Levels of Circulating Ketone Bodies following a Ketone Ester Drink, The Physiological Society, London, UK, 2015.
95. K. Clarke, K. Tchabanenko, R. Pawlosky et al., “Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects,” Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 63, no. 3, pp. 401–408, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
96. K. Clarke, K. Tchabanenko, R. Pawlosky et al., “Oral 28-day and developmental toxicity studies of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate,” Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 63, no. 2, pp. 196–208, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
97. J. L. Van Hove, S. Grünewald, J. Jaeken et al., “D, L-3-hydroxybutyrate treatment of multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD),” The Lancet, vol. 361, no. 9367, pp. 1433–1435, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
98. H. Endo, M. Niioka, N. Kobayashi, M. Tanaka, and T. Watanabe, “Butyrate-producing probiotics reduce nonalcoholic fatty liver disease progression in rats: new insight into the probiotics for the gut-liver axis,” PLoS One, vol. 8, no. 5, Article ID e63388, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
99. K. M. Maslowski and C. R. Mackay, “Diet, gut microbiota and immune responses,” Nature Immunology, vol. 12, no. 1, pp. 5–9, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
100. K. M. Tuohy, L. Conterno, M. Gasperotti, and R. Viola, “Up-regulating the human intestinal microbiome using whole plant foods, polyphenols, and/or fiber,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 60, no. 36, pp. 8776–8782, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
101. J. M. Wong, R. De Souza, C. W. Kendall, A. Emam, and D. J. Jenkins, “Colonic health: fermentation and short chain fatty acids,” Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 40, no. 3, pp. 235–243, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
102. M. Velasquez-Manoff, “Gut microbiome: the peacekeepers,” Nature, vol. 518, no. 7540, pp. S3–S11, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
103. O. Kanauchi, T. Iwanaga, K. Mitsuyama et al., “Butyrate from bacterial fermentation of germinated barley foodstuff preserves intestinal barrier function in experimental colitis in the rat model,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 14, no. 9, pp. 880–888, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
104. H. Yadav, J. H. Lee, J. Lloyd, P. Walter, and S. G. Rane, “Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion,” Journal of Biological Chemistry, vol. 288, no. 35, pp. 25088–25097, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
105. H. J. Kim, P. Leeds, and D. M. Chuang, “The HDAC inhibitor, sodium butyrate, stimulates neurogenesis in the ischemic brain,” Journal of Neurochemistry, vol. 110, no. 4, pp. 1226–1240, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
106. Y. Yamawaki, M. Fuchikami, S. Morinobu, M. Segawa, T. Matsumoto, and S. Yamawaki, “Antidepressant-like effect of sodium butyrate (HDAC inhibitor) and its molecular mechanism of action in the rat hippocampus,” World Journal of Biological Psychiatry, vol. 13, no. 6, pp. 458–467, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
107. H. V. Lin, A. Frassetto, E. J. Kowalik Jr. et al., “Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms,” PLoS One, vol. 7, no. 4, Article ID e35240, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
108. Z. Gao, J. Yin, J. Zhang et al., “Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice,” Diabetes, vol. 58, no. 7, pp. 1509–1517, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
109. K. M. Tuohy, H. M. Probert, C. W. Smejkal, and G. R. Gibson, “Using probiotics and prebiotics to improve gut health,” Drug Discovery Today, vol. 8, no. 15, pp. 692–700, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
110. R. B. Canani, M. Di Costanzo, and L. Leone, “The epigenetic effects of butyrate: potential therapeutic implications for clinical practice,” Clinical Epigenetics, vol. 4, no. 1, p. 4, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
111. A. Alvaro, R. Sola, R. Rosales et al., “Gene expression analysis of a human enterocyte cell line reveals downregulation of cholesterol biosynthesis in response to short-chain fatty acids,” IUBMB Life, vol. 60, no. 11, pp. 757–764, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
112. J. W. Finley, J. B. Burrell, and P. G. Reeves, “Pinto bean consumption changes SCFA profiles in fecal fermentations, bacterial populations of the lower bowel, and lipid profiles in blood of humans,” Journal of Nutrition, vol. 137, no. 11, pp. 2391–2398, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
113. E. E. Canfora, J. W. Jocken, and E. E. Blaak, “Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity,” Nature Reviews Endocrinology, vol. 11, no. 10, pp. 577–591, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
114. J. Darzi, G. S. Frost, and M. D. Robertson, “Do SCFA have a role in appetite regulation?” Proceedings of the Nutrition Society, vol. 70, no. 1, pp. 119–128, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
115. A. Hague, B. Singh, and C. Paraskeva, “Butyrate acts as a survival factor for colonic epithelial cells: further fuel for the in vivo versus in vitro debate,” Gastroenterology, vol. 112, no. 3, pp. 1036–1040, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
116. J. R. Davie, “Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate,” Journal of Nutrition, vol. 133, no. 7, pp. 2485S–2493S, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
117. D. P. Stefanko, R. M. Barrett, A. R. Ly, G. K. Reolon, and M. A. Wood, “Modulation of long-term memory for object recognition via HDAC inhibition,” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 106, no. 23, pp. 9447–9452, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
118. S. G. Gray, “Epigenetic treatment of neurological disease,” Epigenomics, vol. 3, no. 4, pp. 431–450, 2011. View at: Google Scholar
119. J. Segain, D. R. De La Blétiere, A. Bourreille et al., “Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkappa B inhibition: implications for Crohn’s disease,” Gut, vol. 47, no. 3, pp. 397–403, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
120. E. L. Vieira, A. J. Leonel, A. P. Sad et al., “Oral administration of sodium butyrate attenuates inflammation and mucosal lesion in experimental acute ulcerative colitis,” Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 23, no. 5, pp. 430–436, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
121. A. Sabatino, R. Morera, R. Ciccocioppo et al., “Oral butyrate for mildly to moderately active Crohn’s disease,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 22, no. 9, pp. 789–794, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
122. A. Kotunia, J. Wolinski, D. Laubitz et al., “Effect of sodium butyrate on the small intestine,” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 55, no. 2, pp. 59–68, 2004. View at: Google Scholar
123. Y. Furusawa, Y. Obata, S. Fukuda et al., “Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells,” Nature, vol. 504, no. 7480, pp. 446–450, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
124. H. M. Hamer, D. Jonkers, K. Venema, S. Vanhoutvin, F. Troost, and R. J. Brummer, “Review article: the role of butyrate on colonic function,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 27, no. 2, pp. 104–119, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
125. D. F. MacFabe, N. E. Cain, F. Boon, K. P. Ossenkopp, and D. P. Cain, “Effects of the enteric bacterial metabolic product propionic acid on object-directed behavior, social behavior, cognition, and neuroinflammation in adolescent rats: relevance to autism spectrum disorder,” Behavioural Brain Research, vol. 217, no. 1, pp. 47–54, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
126. D. F. MacFabe, D. P. Cain, K. Rodriguez-Capote et al., “Neurobiological effects of intraventricular propionic acid in rats: possible role of short chain fatty acids on the pathogenesis and characteristics of autism spectrum disorders,” Behavioural Brain Research, vol. 176, no. 1, pp. 149–169, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
127. N. Kratsman, D. Getselter, and E. Elliott, “Sodium butyrate attenuates social behavior deficits and modifies the transcription of inhibitory/excitatory genes in the frontal cortex of an autism model,” Neuropharmacology, vol. 102, pp. 136–145, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
128. M. W. Bourassa, I. Alim, S. J. Bultman, and R. R. Ratan, “Butyrate, neuroepigenetics and the gut microbiome,” Physiological Reviews, vol. 81, pp. 1031–1064, 2001. View at: Google Scholar
129. N. I. McNeil, J. Cummings, and W. James, “Short chain fatty acid absorption by the human large intestine,” Gut, vol. 19, no. 9, pp. 819–822, 1978. View at: Publisher Site | Google Scholar
130. O. C. Velazquez, H. M. Lederer, and J. L. Rombeau, Butyrate and the Colonocyte. Dietary Fiber in Health and Disease, Springer, Berlin, Germany, 1997.
131. G. Sandle, “Salt and water absorption in the human colon: a modern appraisal,” Gut, vol. 43, no. 2, pp. 294–299, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
132. R. Havenaar, “Intestinal health functions of colonic microbial metabolites: a review,” Beneficial Microbes, vol. 2, no. 2, pp. 103–114, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
133. R. B. Canani, G. Terrin, P. Cirillo et al., “Butyrate as an effective treatment of congenital chloride diarrhea,” Gastroenterology, vol. 127, no. 2, pp. 630–634, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
134. J. Butzner, R. Parmar, C. Bell, and V. Dalal, “Butyrate enema therapy stimulates mucosal repair in experimental colitis in the rat,” Gut, vol. 38, no. 4, pp. 568–573, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
135. H. Li, Z. Gao, J. Zhang et al., “Sodium butyrate stimulates expression of fibroblast growth factor 21 in liver by inhibition of histone deacetylase 3,” Diabetes, vol. 61, no. 4, pp. 797–806, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
136. X. Zhang, D. C. Yeung, M. Karpisek et al., “Serum FGF21 levels are increased in obesity and are independently associated with the metabolic syndrome in humans,” Diabetes, vol. 57, no. 5, pp. 1246–1253, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
137. F. Hird and R. Symons, “The mechanism of ketone-body formation from butyrate in rat liver,” Biochemical Journal, vol. 84, no. 1, pp. 212–216, 1962. View at: Publisher Site | Google Scholar
138. R. Linskens, X. Huijsdens, P. Savelkoul, C. Vandenbroucke-Grauls, and S. Meuwissen, “The bacterial flora in inflammatory bowel disease: current insights in pathogenesis and the influence of antibiotics and probiotics,” Scandinavian Journal of Gastroenterology, vol. 36, no. 234, pp. 29–40, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
139. R. B. Sartor, “Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics, and prebiotics,” Gastroenterology, vol. 126, no. 6, pp. 1620–1633, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
140. A. K. Taggart, J. Kero, X. Gan et al., “(D)-β-hydroxybutyrate inhibits adipocyte lipolysis via the nicotinic acid receptor PUMA-G,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 29, pp. 26649–26652, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
141. B. Egan and D. P. D’Agostino, “Fueling performance: ketones enter the mix,” Cell Metabolism, vol. 24, no. 3, pp. 373–375, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
142. A. J. Murray and H. E. Montgomery, “How wasting is saving: Weight loss at altitude might result from an evolutionary adaptation,” Bioessays, vol. 36, pp. 721–729, 2014. View at: Google Scholar
143. C. C. Blad, K. Ahmed, A. P. Ijzerman, and S. Offermanns, “Biological and pharmacological roles of HCA receptors,” Advances in Pharmacology, vol. 62, pp. 219–250, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
144. S. Offermanns and M. Schwaninger, “Nutritional or pharmacological activation of HCA 2 ameliorates neuroinflammation,” Trends in Molecular Medicine, vol. 21, no. 4, pp. 245–255, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
145. S. Offermanns, “Free fatty acid (FFA) and hydroxy carboxylic acid (HCA) receptors,” Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 54, no. 1, pp. 407–434, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
146. S. Offermanns, S. L. Colletti, T. W. Lovenberg, G. Semple, A. Wise, and A. P. Ijzerman, “International union of basic and clinical pharmacology. LXXXII: nomenclature and classification of hydroxy-carboxylic acid receptors (GPR81, GPR109A, and GPR109B),” Pharmacological Reviews, vol. 63, no. 2, pp. 269–290, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
147. J. B. Milder, L. P. Liang, and M. Patel, “Acute oxidative stress and systemic Nrf2 activation by the ketogenic diet,” Neurobiology of Disease, vol. 40, no. 1, pp. 238–244, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
148. M. Storoni and G. T. Plant, “The therapeutic potential of the ketogenic diet in treating progressive multiple sclerosis,” Multiple Sclerosis International, vol. 2015, Article ID 681289, 9 pages, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
149. M. Sandberg, J. Patil, B. D’angelo, S. G. Weber, and C. Mallard, “NRF2-regulation in brain health and disease: implication of cerebral inflammation,” Neuropharmacology, vol. 79, pp. 298–306, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
150. H. C. Huang, T. Nguyen, and C. B. Pickett, “Phosphorylation of Nrf2 at Ser-40 by protein kinase C regulates antioxidant response element-mediated transcription,” Journal of Biological Chemistry, vol. 277, no. 45, pp. 42769–42774, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
151. J. Vriend and R. J. Reiter, “The Keap1-Nrf2-antioxidant response element pathway: a review of its regulation by melatonin and the proteasome,” Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 401, pp. 213–220, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
152. N. Wei, D. Yuan, H. B. He et al., “Saponins from Panax japonicas reduces myocardial infarction induced reactive oxygen species production and cardiomyocyte apoptosis via activation of the Nrf-2 pathway,” Advanced Materials Research, vol. 881–883, pp. 339–346, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
153. J. S. Lee and Y. J. Surh, “Nrf2 as a novel molecular target for chemoprevention,” Cancer Letters, vol. 224, no. 2, pp. 171–184, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
154. S. Braun, C. Hanselmann, M. G. Gassmann et al., “Nrf2 transcription factor, a novel target of keratinocyte growth factor action which regulates gene expression and inflammation in the healing skin wound,” Molecular and Cellular Biology, vol. 22, no. 15, pp. 5492–5505, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
155. A. Y. Shih, S. Imbeault, V. Barakauskas et al., “Induction of the Nrf2-driven antioxidant response confers neuroprotection during mitochondrial stress in vivo,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 24, pp. 22925–22936, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
156. J. M. Lee, A. Y. Shih, T. H. Murphy, and J. A. Johnson, “NF-E2-related factor-2 mediates neuroprotection against mitochondrial complex I inhibitors and increased concentrations of intracellular calcium in primary cortical neurons,” Journal of Biological Chemistry, vol. 278, no. 39, pp. 37948–37956, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
157. R. K. Thimmulappa, K. H. Mai, S. Srisuma, T. W. Kensler, M. Yamamoto, and S. Biswal, “Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide microarray,” Cancer Research, vol. 62, no. 18, pp. 5196–5203, 2002. View at: Google Scholar
158. R. K. Thimmulappa, C. Scollick, K. Traore et al., “Nrf2-dependent protection from LPS induced inflammatory response and mortality by CDDO-Imidazolide,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 351, no. 4, pp. 883–889, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
159. K. U. Tufekci, E. Civi Bayin, S. Genc, and K. Genc, “The Nrf2/ARE pathway: a promising target to counteract mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease,” Parkinson’s Disease, vol. 2011, p. 314082, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
160. X. He, H. Kan, L. Cai, and Q. Ma, “Nrf2 is critical in defense against high glucose-induced oxidative damage in cardiomyocytes,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 46, no. 1, pp. 47–58, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
161. Y. Tan, T. Ichikawa, J. Li et al., “Diabetic downregulation of Nrf2 activity via ERK contributes to oxidative stress–induced insulin resistance in cardiac cells in vitro and in vivo,” Diabetes, vol. 60, no. 2, pp. 625–633, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
162. H. Zheng, S. A. Whitman, W. Wu et al., “Therapeutic potential of Nrf2 activators in streptozotocin-induced diabetic nephropathy,” Diabetes, vol. 60, no. 11, pp. 3055–3066, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
163. J. M. Lee, J. Li, D. A. Johnson et al., “Nrf2, a multi-organ protector?” Federation of American Societies for Experimental Biology, vol. 19, no. 9, pp. 1061–1066, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
164. A. Neymotin, N. Y. Calingasan, E. Wille et al., “Neuroprotective effect of Nrf2/ARE activators, CDDO ethylamide and CDDO trifluoroethylamide, in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 51, no. 1, pp. 88–96, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
165. S. Yu, T. O. Khor, K. L. Cheung et al., “Nrf2 expression is regulated by epigenetic mechanisms in prostate cancer of TRAMP mice,” PLoS One, vol. 5, no. 1, Article ID e8579, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
166. H. Nagatomo, Y. Morimoto, A. Ogami et al., “Change of heme oxygenase-1 expression in lung injury induced by chrysotile asbestos in vivo and in vitro,” Inhalation Toxicology, vol. 19, no. 4, pp. 317–323, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
167. S. Suzuki, L. Toledo-Pereyra, F. Rodriguez, and D. Cejalvo, “Neutrophil infiltration as an important factor in liver ischemia and reperfusion injury,” Transplantation, vol. 55, no. 6, pp. 1265–1272, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
168. P. Bowman, Amelioration of Ischemia/Reperfusion Injury During Resuscitation from Hemorrhage by Induction of Heme Oxygenase-1 (HO-1) in a Conscious Mouse Model of Uncontrolled Hemorrhage, DTIC Document, 2012.
169. R. Hinkel, B. Petersen, M. Thormann et al., “hHO-1 overexpression in transgenic pigs is cardioprotective after acute myocardial ischemia and reperfsuion,” Circulation, vol. 120, no. 18, p. S1042, 2009. View at: Google Scholar
170. T. Yoshida, M. Watanabe, D. T. Engelman et al., “Transgenic mice overexpressing glutathione peroxidase are resistant to myocardial ischemia reperfusion injury,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 28, no. 8, pp. 1759–1767, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
171. N. S. Dhalla, A. B. Elmoselhi, T. Hata, and N. Makino, “Status of myocardial antioxidants in ischemia–reperfusion injury,” Cardiovascular Research, vol. 47, no. 3, pp. 446–456, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
172. W. Dong, Y. Jia, X. Liu et al., “Sodium butyrate activates NRF2 to ameliorate diabetic nephropathy possibly via inhibition of HDAC,” Journal of Endocrinology, vol. 232, no. 1, pp. 71–83, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
173. X. Chen, W. Su, T. Wan et al., “Sodium butyrate regulates Th17/Treg cell balance to ameliorate uveitis via the Nrf2/HO-1 pathway,” Biochemical Pharmacology, vol. 142, pp. 111–119, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
174. X. Hu, K. Zhang, C. Xu, Z. Chen, and H. Jiang, “Anti-inflammatory effect of sodium butyrate preconditioning during myocardial ischemia/reperfusion,” Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 8, no. 1, pp. 229–232, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
175. S. Yano and D. F. Tierney, “Butyrate increases catalase activity and protects rat pulmonary artery smooth muscle cells against hyperoxia,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 164, no. 3, pp. 1143–1148, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
176. M. E. Walsh, A. Bhattacharya, K. Sataranatarajan et al., “The histone deacetylase inhibitor butyrate improves metabolism and reduces muscle atrophy during aging,” Aging Cell, vol. 14, no. 6, pp. 957–970, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright

Copyright © 2018 Franco Cavaleri and Emran Bashar. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Sukelsin ketoosiin melkein vuosi sitten. Tähän vuoteen on mahtunut monta syrjähyppyä ja horjahdusta, mutta myös ihmeellisiä onnistumisia painon, verensokerin ja verenpaineen osalta. Kesän harkitsemattomien ruoka- ja bissejammailujen seurauksena painoni kääntyi kasvuun ja energiatasoni romahtivat. Viimeisen kuukauden aikana olen ottanut itseäni niskasta kiinni ja palannut ketogeenisen ruokavalion perusteisiin. Paino on sen jälkeen pudonnut nopeasti alle 8o kilon. Energiaa minussa on on taas kuin pienessä kylässä.

Pankkitili on yhtä tyhjä kuin tyhjyyttään ammottava jääkaappi, mutta minua se hymyilyttää, sillä taivaarannassa näy huolen häivääkään. Tällaisen mielialan voi selittää kaksi asiaa: a) olen flipannut viri-viri-tööt-tööt-maailmaan, tai

b) metabolinen muutos glukoosiaineenvaihdunnasta rasva-aineenvaihduntaan vaikuttaa fysiologisesti myös mielialaan, koska:

• ketooosin stimuloima autofagia siivoaa neuroneita haitallisista kuona-aineista ja tehostaa hermosolujen energiantuotantoa,
• lipolyysi vapauttaa tasaisesti vapaita rasvahappoja energiasubstraateiksi solujen käyttöön,
• sydän työskentelee tyytyväisesti rasvahapoilla ja aivosolut betahydroksibutyraatilla,
• metabolinen muutos syntetisoi keskushermostoa yliaktiivisena pitävästä glutamaatista keskushermostoa rauhoittavaa GABAa
• stressihormoni-kortisolin tasot laskevat ketogeenisellä ruokavaliolla

Ketogeeninen ruokavalio parantaa tutkimusten ja omien kokemusteni perusteella veren sokeri-, insuliini- ja rasva-arvoja. Hiilihydraatteja rajoittamalla verenpaine ja paino putoavat. Oma verenpaineeni oli aamulla 111/73/78, verensokeri 5,4 mmol/l ja paino 79,0 kg.

Vähähiilihydraattiset ruokavaliot ovat tehokkaita strategioita insuliiniresistenssin parantamiseksi. Insuliiniherkkyyden heikkeneminen on merkki insuliiniresistenssistä, joka on tyypin 2 diabeteksen ja monien muiden elintapasairauksien taustalla piilotteleva kantasyy.

Tässä kuvattujen kliinisten potilaskertomusten tarkoituksena on osoittaa ne merkitykselliset muutokset, joita havaittiin 90 päivän vähähiilihydraattisten (LCHF) ketogeenisten ruokavalion noudattamisen seurauksena18-45 vuotiailla naispuolisilla tyypin 2 diabeetikoilla.

Yksitoista naista, joiden painoindeksi oli keskimäärin 36,3, ja joilla oli hiljattain diagnosoitu yli 6,5% (8,9%) HbA1c-tyypin perusteella tyypin 2 diabetes, osallistui kontrolloituun ruokavaliointerventioon, jossa ruokavalion hiilihydraatit rajoitettiin alle 30 grammaan päivässä 90 päivän ajaksi.

Glykatoitunut hemoglobiini (A1C, HbA1c, Hb1c, HGA1C) on punasoluissa esiintyvä hemoglobiinin (Hb) muoto, jonka pitoisuuden mittausta veressä käytetään arvioimaan kolmen viimeisimmän kuukauden aikaista keskimääräistä verensokeritasoa. Testin keskiarvo on rajoittunut kolmeen kuukauteen, sillä normaalia hemoglobiinia ja A1C:tä sisältävien punasolujen elinikä ihmisissä on noin 4 kuukautta.

A1C-koetta voidaan käyttää esimerkiksi diabeteksen totemiseen. A1C:tä muodostuu diabeteksessa ilmenevässä hyperglykemiassa normaalia enemmän hemoglobiinin reagoidessa hallitsemattomasti veren glukoosin kanssa ei-entsymaattisen glykaation kautta. A1C-testit mittaavat hemoglobiiniin sitoutuneen beta-N-1-deoksi fruktosyylin määrää.

A1C:n yksikkönä käytetään usein millimoolia beta-N-1-deoksi fruktosyyliä sitovaa hemoglobiini A:ta (A1C) per mooli normaalia hemoglobiini A:ta. Yksikkö on siis mmol/mol. A1C-arvon mittaus ei edellytä paastoamista.

Suomessa normaali A1C-arvo eli viitearvo on kaikille ihmisryhmille 20–42 mmol/mol. 42–482 mmol/mol voi merkitä sitä, että henkilö potee esidiabetesta. Arvo, joka on yli 482 mmol/mol, merkitsee sitä, että henkilöllä on ehkä tyypin 1 diabetes tai tyypin 2 diabetes. Diabetes voidaan tarvittaessa varmentaa esimerkiksi A1C-testistä erillisellä sokerirasituskokeella. Nieltyä diabeteslääkitystä käyttävien tulisi pyrkiä A1C-arvoon, joka on alle 532 mmol/mol ja insuliinia käyttävien arvoon, joka on 53–582 mmol/mol. 69–752 mmol/mol taas merkitsee taas sitä, että potilaan diabetes on huonosti hallinnassa. – Wikipedia

Intervention tavoitteena oli määrittää HbA1c:n muutosaste, kun taas toissijaisiin tuloksiin sisältyi muutokset painossa, verenpaineessa ja veren rasva-arvoissa.

Vapaaehtoisten paino laski 90 vuorokauden ketogeenisen ruokavalion noudattamisen aikana merkittävästi. Myös systolinen ja diastolinen verenpaine laskivat. HbA1c putosi lähtöarvosta keskimäärin terveeseen 5,6-tasoon.

Koehenkilöiden veren rasva-arvoista suurin osa, kuten HDL-kolesteroli, triglyseridit ja TG: HDL -suhde muuttuivat parempaan suuntaan. Koehenkilöiden LDL-kolesterolin pitoisuus ei muuttunut merkittävästi. Maksan terveyden markkereiden, AST:n ja ALAT:n muutoksia mitattiin kahdeksalta potilaalta, eivätkä ne osoittaneet merkittäviä muutoksia.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että lyhytaikainen ketogeeninen interventio, joka korostaa proteiinia ja rasvaa ruokavalion hiilihydraattien kustannuksella, voi kääntää diabeteksen diagnoosin, kuten HbA1c määrittelee. Veren sokeri- ja rasva-arvojen lisäksi interventio alensi koehenkilöiden painoa ja verenpainetta.

1. Johdanto

Insuliiniresistenssi on globaalisti yleisin aineenvaihduntasairaus [1]. Hyperglykemia, hyperinsulinemia ja insuliiniresistenssi vaikuttavat lähes kaikkien elintapasairauksien taustalla. Insuliiniresistenssia sairastaa jo puolet aikuisista Yhdysvalloissa [2], Aasiassa [3] ja Lähi-idän maissa [4].

Hämmästyttävän yleisyytensä lisäksi insuliiniresistenssi lisää monien kroonisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien [5], dementian [6] ja syövän riskiä.

Insuliiniresistenssin maailmanlaajuinen yleistyminen pitäisi pysäyttää pikaisesti. Insuliiniresistenssi on sairastuneelle inhimillinen taakka, mutta se rasittaa myös yhteiskuntaa, taloutta ja terveydenhoidon kantokykyä. On aika miettiä strategioita tämän epidemian tukahduttamiseksi.

Metabolisen oireyhtymän, aikuistyypin diabeteksen, alkoholista riippumattoman rasvamaksan sekä sydän-ja verisuonitautien ja monien muiden insuliiniresistenssiin liittyvien vaivojen vähentäminen väestötasolla säästää yhteiskunnalle pitkän pennin.

Insuliiniresistenssistä johtuvien aineenvaihduntasairauksien terapiaan käytetään laajasti erilaisia sosiaali- ja terveyspalveluja sekä farmakologisia hoitoja. Monet lääkehoidot pyrkivät estämään glukoosin imeytymistä ohutsuolesta verenkiertoon (esim. α-glukosidaasin estäjät) tai lisäämään glukoosin erittymistä munuaisin (esim. SGLT2-estäjät, jotka vähentävät glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa, jolloin glukoosia poistuu virtsan mukana).

Lääkehoidoilla on lähes aina sivuvaikutuksia. Niin myös α-glukosidaasilla ja SGLT2-estäjillä, jotka voivat aiheuttaa potilaille mm. osmoottista ripulia [8] ja virtsatieinfektioita [9].

Nämä lääkkeet kyllä laskevat veren sokeri- ja insuliinipitoisuutta, millä on suotuisia vaikutuksia insuliiniresistenssiin, mutta lääkkeiden sivuoireet eivät houkuta lääkekuurin täsmälliseen noudattamiseen, etenkään, jos aikuistyypin diabetes ja insuliiniresistenssi eivät oireile.

Farmakologisisesti verensokeria lasketaan estämällä glukoosin imeytymistä tai edistämällä glukoosin poistumista virtsan mukana. Järkevä tapa hoitaa insuliiniresistenssia ja siihen liittyviä sairauksia on ksinkertaisesti vähentää glukoosin saantia.

Vaihtoehto lääkehoidoille on elämäntaparemppa, jossa glukoosinlähteitä, eli hiilihydraatteja rajoitetaan tuntuvasti. Tämä lähestymistapa on tunnettu menetelmä insuliiniresistenssin hoitona [10].

Ravinnon sisältämät hiilihydraatit kohottavat verensokeria ja veren insuliinipitoisuutta. Tehokas ruokavaliostrategia rakentuu proteiinien ja rasvojen varaan. Niillä on vain vähäinen vaikutus veren sokeri- ja insuliiniitasoihin [11]. Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, riittääkö 90 päivän vähähiilihydraattinen ruokavalion muutos parantamaan insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen markkereita.

2. Materiaalit ja menetelmät

2.1. Osallistujat

Koehenkilöitä rekrytoitiin Provon ja Oremin alueelta Utahin osavaltiossa. Retrospektiivisen kaavion tarkastelun hyväksyi Brigham Youngin yliopiston institutionaalinen arviointilautakunta.

Sisältökriteerit olivat ikä 18-45 vuotta ja äskettäin diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus HbA1c: n perusteella (6,5% tai korkeampi), samoin kuin kaikki metabolisen oireyhtymän piirteet, mukaan lukien hypertensio ja dyslipidemia.

Poissulkemisperusteisiin sisältyivät lääkkeiden käyttö, aiemmat sairausdiagnoosit, raskaus ja hoitotyö. Lähtötason verikokeet tehtiin seulontakäynnillä. Koehenkilöt eivät saaneet rahallista korvausta.

2.2. Interventio

Koehenkilöille tarjottiin henkilökohtaista tukea ja opetusmateriaalia viikkokäynneillä koko interventiotutkimuksen ajan. Viikkokäynnit koostuivat ruokavalion noudattamisen seuraamisesta ja ketonimittauksista.

Ketogeenisen ruokavalion noudattaminen vahvistettiin viikoittaisilla testeillä sen varmistamiseksi, että plasman ketonit (Precision Xtra, Abbott, Chicago IL) olivat vähintään 0,5 mmol / l (taulukko 1; keskiarvo viikolla 1; keskiarvo viikolla 12:) .

Oppimateriaalit, kuten luettelo vältettävistä ja sallituista elintarvikkeista sekä henkilökohtaiset käynnit koehenkilöiden luona suunniteltiin lisäämään koehenkilöiden ymmärrystä vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävän ruokavalion perusteista ja tukemaan ketogeenisen ruokavalion noudattamista.

Koehenkilöitä kannustettiin noudattamaan yksinkertaista sääntöä ”kontrolloi hiilihydraatit” (noin 5 % päivittäisestä energiasta), ”priorisoi proteiinit” (noin 20-25 % päivittäisestä energiasta) ja ”täytä rasvalla” (noin 70-75% päivittäisestä energiasta).

Ruokavalion keskeinen osa oli rajoittaa hiilihydraattien saantia enintään 30 grammaan päivässä. Koehenkilöitä kannustettiin syömään vapaasti proteiinia ja rasvaa: liha, munat ja juusto kuuluivat suositeltuihin ravintoaineisiin. Koehenkilöitä kannustettiin liikkumaan koko tutkimuksen ajan.

Taulukko 1

2.3. Mitä mitattiin?

Keskeisiä muuttujia olivat paino, verenpaine ja verilaboratoriotestit 12 tunnin paaston jälkeen. Ketonitasot arvioitiin viikoittain, kun taas kaikki muut tulokset arvioitiin tutkimusjakson alussa ja lopussa. Kaikki arvioinnit teki lääkäri ja kaikki verianalyysit suoritettiin samassa laboratoriossa.

3. Tulokset

3.1. Paino ja painoindeksi

Koehenkilöt olivat keskimäärin 38,3 +/- 2,6 -vuotiaita valkoihoisia naisia. Naiset painoivat keskimäärin 85,7 +/-3,2 kg. Naisten painoindeksi oli 90 päivän intervention alussa 36,3 +/- 1,4 kg/m². Kaikki koehenkilöt laihtuivat 90 päivän ruokavaliointervention aikana huomattavasti: koehenkilöiden keskipaino oli kokeen loputtua 76,7 +/- 3,2 kg. Vastaavasti keskimääräinen painoindeksi oli kokeen jälkeen 32,7 +/-1,5 kg/m2. Kuvat 1 a ja b

3.2. Systolinen ja diastolinen verenpaine

Koehenkilöiden verenpaine laksi ruokavalion aikana. Intervention alussa koehenkilöiden keskimääräinen systolinen verenpaine oli 134,0 +/-1,6 ja diastolinen verenpaine 89,9 +/- 1,3 mmHg.päivän ketogeenisen ruokavaliointervention päätyttyä koehenkilöiden verenpaine oli laskenut 123,3 +/- 1,1 (p< 0,0001), 82,6 +/-1,0 mmHg (p <0,005. Kuva 2 a ja b

Glykoitunut hemoglobiini

Glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) tasot ovat merkityksellisiä indikaattoreita pitkäaikaisesta korkeasta verensokerista ja osoittavat siten diabeteksen vakavuutta. Koska glukoosipitoisuudet ovat jatkuvasti koholla, glukoosi voi sitoutua epäentsymaattisesti punasolujen hemoglobiiniin.

Perinteisesti diabeettinen alue HbA1c:lle on 6,5%, ja diabeettiset strategiat keskittyvät ensisijaisesti saamaan HbA1c:n lähelle tai alle kyseisen raja-arvon. Kaikilla koehenkilöillä diagnosoitiin diabetes, ja keskimääräinen HbA1c oli 8,9 +/-0,4 %. 90 päivän kuluessa LCHF-interventiosta HbA1c laski tasolle 5,6 +/-0,3 % (p < 0,0001). Kuva 3

3.4. Veren rasva-arvot (lipidit)

Verikokeilla mitataan yleensä prototyyppiset veren lipidit, joihin kuuluvat LDL-kolesteroli, HDL-kolesteroli ja triglyseridit.

Jokaisen näistä on perinteisesti uskottu muuttavan sydänsairauksien riskiä. Siltä osin kuin sydänsairaudet ovat yleisiä tyypin 2 diabeteksessa [12], glykeemisen statuksen ja veren lipidien yhteys on ymmärrettävä.

Samoin kuin HbA1c: kohdalla, ruokavalion vaikutus veren lipideihin oli huomattava. Vaikka LDL-kolesterolin lasku (kuva 4 a) ei ollut merkittävä, triglyseridit (TG: kuva 4 b) laskivat merkittävästi (p < 0,005), kun taas HDL-kolesterolin pitoisuus veressä lisääntyi (kuva 4 c). Triglyseridi : HDL-suhde laski merkittävästi tasolta 4,6 +/-0,8 tasolle 1,6 +/- 0,2 (kuva 4 d); (p<0,005). Erityisen huomionarvoista on, että Triglyseridi : HDL-suhteen ja sydänsairauksien välinen korrelaatio on vahvempi kuin LDL:n ja sydänsairauksien välinen korrelaatio Se on siis varsin hyvä indikaattori sydän- ja verisuonitautien riskistä [13].

3.5. Maksa-arvot

Insuliiniresistenssi ja tyypin 2 diabetes liittyvät moniin maksasairauksiin. ASAT- ja ALAT-pitoisuudet plasmassa mittaavat maksan terveyttä. Nämä mitattiin kahdeksalta potilaalta (kuva 5 a ja b). 90 päivän ketogeeninen ruokavaliointerventio ei vaikuttanut merkittävästi maksa-arvoihin.

4. Ajatuksia

Tämän tutkimuskatsauksen motiivina on esittää kestoltaan rajoitetun (90 päivää) ketogeenisen ruokavalion vaikutusta glykeemisiin HbA1c-arvoihin interventioryhmässä, jonka koehenkilöillä oli hiljattain diagnosoitu tyypin 2 diabetes.

Tutkimuksessa havaittiin, että vähän hiilihydraatteja sisältävä ketogeeninen ruokavalio, jossa hiilihydraattien osuus oli noin 5% päivittäisestä energiansaannista, johti merkittävään HbA1c-arvon putoamiseen diabeettiselta tasolta (8,9%) standardiin (5,6%) vain 90 päivässä.

Lisäksi interventio johti merkittäviin parannuksiin kaikissa muissa kardiometabolisissa markkereissa, mukaan lukien paino, BMI, verenpaine ja triglyseridi (TG): HDL-suhde.

Tässä tutkimuksessa on merkityksellisiä rajoituksia, jotka on huomioitava. Ensinnäkin raportin otoskoko on todella pieni (11). Toiseksi interventioon valikoitui diabeetikkoja, jotka olivat motivoituneita noudattamaan vähähiilihydraattista ruokavaliota. .

Toisaalta pidempien ja paljon suurempien tutkimusten tulokset osoittavat, että hiilihydraattirajoitus tuottaa samanlaisia, vaikkakin vähemmän dramaattisia tuloksia. Äskettäin Hallberg et al. [14] havaitsi suhteellisen merkittävän laskun HbA1c:ssä, TG: ssä ja muissa lipideissä satunnaistamattomassa tutkimuspopulaatiossa yhden vuoden aikana.

Samanlaisia havaintoja havaitsivat Westman et al. [15] vain 24 viikon keston aikana tutkimuksessa, jossa hyödynnettiin tutkimuksen kohteiden satunnaistamista. Jälleen hiilihydraatilla rajoitetulla ryhmällä oli merkittävästi suurempi HbA1c-arvon lasku (-1,5% vs. 0,5%) verrattuna korkeamman hiilihydraatin ryhmään.

Yhteistä tutkimuksille on interventioryhmän saama tuki ja opetus. Yhtä hyviin tuloksiin ei ole päästy tutkimuksissa, joissa interventioryhmä ei saa asianmukaista koulutusta ja tukea.

Hiilihydraattirajoitusten käyttö diabeteksen hoidossa on kuitenkin jo niin vakiintunut ja hyväksytty, että jopa American Diabetes Association totesi äskettäin julkaistussa diabeteshoitojen päivityksessä (Standards of Medical Care in Diabetes): ”Tutkimukset osoittavat, että vähähiilihydraattiset ruokavaliot voivat johtaa parempaan glykemiaan ja vähentää antihyperglykeemisten lääkkeiden tarvetta tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä”[17].

Pasman insuliinipitoisuuksien puute tässä tutkimuksessa estää vetämästä lopullisia johtopäätöksiä insuliiniresistenssistä. Ryhmämme tulevat tutkimukset korjaavat tämän puutteen paneutumalla perusteellisemmin ketogeenisen intervention vaikutuksiin insuliiniherkkyyteen.

Tämän pilottitutkimuksen koehenkilöillä havaitut lipidimuutokset heijastavat kuitenkin insuliiniherkistävää vaikutusta siltä osin kuin TG: HDL-suhde, jonka uskotaan viittaavan insuliiniresistenssiin [18, 19], laski merkittävästi.

HbA1c:n vaikutus diabeteksesta johtuviin vakaviin lisäsairauksiin, kuten neuropatiaan [20], nefropatiaan [21] ja erityisesti sydän- ja verisuonitauteihin [22], pyritään farmakologisesti estämään alentamalla glukoosia ja HbA1c:tä insuliinia lisäämällä joko insuliinihoidon tai insuliinin eritystä lisäävien lääkkeiden avulla.

Keskittyminen HbA1c:hen ja glykeemiseen säätelyyn sekä intensiiviset pyrkimykset glukoosin HbA1c:n alentamiseen nostamalla keinotekoisesti insuliinia nykyisen tyypin 2 diabetekselle tyypillisen hyperinsulinemian yläpuolelle johtavat kuolleisuuden lisääntymiseen [23].

Tämä on tärkeä näkökohta. Ketogeeninen ruokavalio helppona ja turvallisena kliinisenä interventiona laskee HbA1c:tä pahentamatta hyperinsulinemiaa. Tässä mielessä hiilihydraatteja rajoittava lähestymistapa on intuitiivinen, suositeltava ja tehokas tapa saada tyypin 2 diabetes remissioon.

Viitteet

1. M. G. Saklayen, “The global epidemic of the metabolic syndrome,” Current Hypertension Reports, vol. 20, no. 2, p. 12, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. A. Menke, S. Casagrande, L. Geiss, and C. C. Cowie, “Prevalence of and trends in diabetes among adults in the United States, 1988-2012,” JAMA, vol. 314, no. 10, pp. 1021–1029, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. C. Hu and W. Jia, “Diabetes in China: epidemiology and genetic risk factors and their clinical utility in personalized medication,” Diabetes, vol. 67, no. 1, pp. 3–11, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
4. B. Abuyassin and I. Laher, “Diabetes epidemic sweeping the Arab world,” World Journal of Diabetes, vol. 7, no. 8, pp. 165–174, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
5. C. Wang, F. Li, J. Guo, C. Li, D. Xu, and B. Wang, “Insulin resistance, blood glucose and inflammatory cytokine levels are risk factors for cardiovascular events in diabetic patients complicated with coronary heart disease,” Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 15, no. 2, pp. 1515–1519, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. S. M. de la Monte and J. R. Wands, “Alzheimer’s disease is type 3 diabetes-evidence reviewed,” Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 2, no. 6, pp. 1101–1113, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. J. S. Kasper and E. Giovannucci, “A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer,” Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 15, no. 11, pp. 2056–2062, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. R. J. Playford, C. Pither, R. Gao, and S. J. Middleton, “Use of the alpha glucosidase inhibitor acarbose in patients with ‘Middleton syndrome’: normal gastric anatomy but with accelerated gastric emptying causing postprandial reactive hypoglycemia and diarrhea,” Canadian Journal of Gastroenterology, vol. 27, no. 7, pp. 403-404, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
9. K. M. Johnsson, A. Ptaszynska, B. Schmitz, J. Sugg, S. J. Parikh, and J. F. List, “Urinary tract infections in patients with diabetes treated with dapagliflozin,” Journal of Diabetes and its Complications, vol. 27, no. 5, pp. 473–478, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. W. C. Knowler, E. Barrett-Connor, S. E. Fowler et al., “Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin,” The New England Journal of Medicine, vol. 346, no. 6, pp. 393–403, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. F. Q. Nuttall and M. C. Gannon, “Plasma glucose and insulin response to macronutrients in nondiabetic and NIDDM subjects,” Diabetes Care, vol. 14, no. 9, pp. 824–838, 1991. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. G. Reaven, “Intensive blood pressure/glucose control in type 2 diabetes: why is it so difficult to decrease coronary heart disease?” Journal of Human Hypertension, vol. 13, pp. S19–S23, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
13. P. L. da Luz, D. Favarato, J. R. Faria-Neto Jr., P. Lemos, and A. C. Chagas, “High ratio of triglycerides to HDL-cholesterol predicts extensive coronary disease,” Clinics, vol. 63, no. 4, pp. 427–432, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. S. J. Hallberg, A. L. McKenzie, P. T. Williams et al., “Effectiveness and safety of a novel care model for the management of type 2 diabetes at 1 year: an open-label, non-randomized, controlled study,” Diabetes Therary, vol. 9, no. 2, pp. 583–612, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
15. E. C. Westman, W. S. Yancy Jr., J. C. Mavropoulos, M. Marquart, and J. R. McDuffie, “The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type 2 diabetes mellitus,” Nutrition & Metabolism, vol. 5, no. 1, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. N. Iqbal, M. L. Vetter, R. H. Moore et al., “Effects of a low-intensity intervention that prescribed a low-carbohydrate vs. a low-fat diet in obese, diabetic participants,” Obesity, vol. 18, no. 9, pp. 1733–1738, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
17. American Diabetes Association, “Standards of medical care in diabetes—2019 abridged for primary care providers,” Clinical Diabetes, vol. 37, no. 1, pp. 11–34, 2019. View at: Publisher Site | Google Scholar
18. S. J. Kim-Dorner, P. A. Deuster, S. A. Zeno, A. T. Remaley, and M. Poth, “Should triglycerides and the triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol ratio be used as surrogates for insulin resistance?” Metabolism, vol. 59, no. 2, pp. 299–304, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
19. M. R. Salazar, H. A. Carbajal, W. G. Espeche, M. Aizpurua, C. A. Dulbecco, and G. M. Reaven, “Comparison of two surrogate estimates of insulin resistance to predict cardiovascular disease in apparently healthy individuals,” Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases, vol. 27, no. 4, pp. 366–373, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
20. F. Xu, L. H. Zhao, J. B. Su et al., “The relationship between glycemic variability and diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes with well-controlled HbA1c,” Diabetology and Metabolic Syndrome, vol. 6, no. 1, p. 139, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
21. F. Liu, M. Wu, Y. H. Feng et al., “Influence of HbA1c on short-term blood pressure variability in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy,” Journal of Zhejiang University Science B, vol. 14, no. 11, pp. 1033–1040, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. E. Selvin, K. Wattanakit, M. W. Steffes, J. Coresh, and A. R. Sharrett, “HbA1c and peripheral arterial disease in diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities study,” Diabetes Care, vol. 29, no. 4, pp. 877–882, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, H. C. Gerstein, M. E. Miller et al., “Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes,” The New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 24, pp. 2545–2559, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. R. Ness-Abramof and C. M. Apovian, “Drug-induced weight gain,” Timely Topics in Medicine. Cardiovascular Diseases, vol. 9, article E31, 2005. View at: Google Scholar
25. C. L. Roumie, X. Liu, N. N. Choma et al., “Initiation of sulfonylureas versus metformin is associated with higher blood pressure at one year,” Pharmacoepidemiology and Drug Safety, vol. 21, no. 5, pp. 515–523, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright

Copyright © 2019 Chase M. Walton et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Chase M. Walton, Katelyn Perry, Richard H. Hart, Steven L. Berry, and Benjamin T. Bikman Metabolism Research Lab, Department of Physiology and Developmental Biology, Brigham Young University, Provo UT, USA, Insulin IQ, Orem UT, USA, Revere Health, Orem UT, USA https://www.hindawi.com/journals/jdr/2019/8681959/

Neuromuskulaariset sairaudet ovat joukko sairauksia, jotka vaikuttavat lihaksia sääteleviin hermoihin tai heikentävät itse lihaksia. Esimerkiksi ALS.

Neurodegeneratiivinen sairaus on yleistermi useille sairauksille, jotka rappeuttavat aivojen ja keskushermoston soluja, kuten neuroneja. Neuronit eivät yleensä uusiudu tai korjaa itseään, joten jos ne surkastuvat ja kuolevat, elimistö ei voi korvata niitä. Neurodegeneratiivisia sairauksista ovat mm. Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti ja Huntingtonin tauti.

Johdanto

Päivä päivältä useammat tutkimukset osoittavat ketogeenisten ruokavalioiden kiistattomat hyödyt metabolisten sairauksien, kuten lihavuuden, metabolisen oireyhtymän ja aikuistyypin diabeteksen hoidossa.

Olen ketoillut puolivallattomasti joulukuun alusta alkaen. Joulukuun 2. päivän ja tämän päivän väliin mahtuu useita horjahduksia olut-, makeis- ja burgeriseikkailuineen. Paino on laskenut ~13 kiloa. Verensokeri pysyy KD:llä optimaalisena ja verenpaine hyvällä tasolla. Oloni on hyvin motivoitunut ja aktiivinen. Arkista huuhailua ei haittaa nälkä tai aivosumu.

Neurologisten häiriöiden osalta ketogeeninen ruokavalio hyväksytään tehokkaaksi terapiaksi farmakoresistentin epilepsian hoidossa, mutta uudet tutkimukset viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio voi olla hyödyllinen myös amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS), Alzheimerin- ja Parkinsonin taudin sekä eräiden mitokondriopatioiden yhteydessä.

Esittelin Ruokasodassa aimmin tutkimuskatsauksen, jonka mukaan ketogeeninen ruokavalio voi hidastaa myös multippeliskleroosin etenemistä.

Vaikka näillä sairauksilla on erilaiset patogeneesit, on olemassa eräitä yleisiä mekanismeja, jotka voivat selittää ketogeenisten ruokavalioiden hyötyjä:

1. ketogeenisen ruokavalion metaboliset mekanismit tarjoavat tehokkaan energianlähteen sellaisten neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa, joille on tunnusomaista fokaalinen aivojen hypometabolia, eli solujen energiansaannin heikkeneminen
2. ketogeeninen ruokavalio vähentää erityyppisiin metabolisiin stresseihin liittyviä oksidatiivisia vaurioita ja inflammaatiota
3. ketogeeninen ruokavalio lisää mitokondrioiden biogeneesireittejä
4. ketonit ohittavat joihinkin neurologisiin sairauksiin liittyvän kompleksin I aktiivisuuteen liittyvän vian

Tässä katsauksessa tutustutaan ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiivisiin aineenvaihduntamekanismeihin

Yksittäisillä ravintoaineilla voi olla positiivisia vaikutuksia luurankolihasten terveyteen. Lisäksi ravintoaineiden yhdistelmät voivat vaimentaa joidenkin hermo-lihassairauksien oireita. Toisaalta tiedetään myös, että laihduttamisen vaikutukset terveyteen liittyvät eri makro- ja hivenravinteiden keskinäiseen saantisuhteeseen, eikä niinkään yksittäisin ravintoaineeseen.

Ketogeeninen ruokavalio (KD) on viime vuosina herättänyt suurta kiinnostusta. 1900-luvun kolmannelta vuosikymmeneltä lähtien ketogeenistä ruokavaliota on käytetty farmakologisesti resistentin epilepsian hoitoon [1–3]. Viime aikoina KD:n on havaittu olevan toimiva terapia myös monissa täysin erilaisissa sairauksissa, kuten lihavuus [4], PCOS [5], syöpä [1, 6, 7], diabetes [8] ja muut patologiset tilat [9– 11].

Vaikka monet tutkimukset ovat osoittaneet KD:n potentiaaliset positiiviset vaikutukset moniin neurologisiin ja hermo-lihassairauksiin, vain harvat tutkimukset ovat tutkineet tämän lupaavan ravitsemuksellisen lähestymistavan mekanismeja [12].

Tämän katsauksen tarkoituksena on tarkastella KD:n roolia hermostoon ja lihasten toimintaan vaikuttavissa sairauksissa.

Ketogeenisessä ruokavaliossa

Muutaman päivän paastoamisen tai hiilihydraattien huomattavan rajoittamisen (alle 20 g päivässä) seurauksena glukoosivarastot eivät riitä:

1. normaaliin rasvan hapettumiseen oksaloasetaatin syöttämisen kautta sitruunahappokierrossa (Krebsin syklissä, TCA-sykli) ja
2. keskushermoston glukoositarpeen tyydyttämiseen [13, 14] (kuva 1)

Keskushermostossa glukoosia tarvitaan energia lähteeksi, sekä tuottamaan pyruvaatteja, jotka voidaan edelleen muuntaa oksaloasetaatiksi.

Oksaloasetaatin määrän tulisi pysyä tasolla, joka on riittävä sitruunahappokierron toiminnan (ts. asetyyli-CoA:n ja oksaloasetaatin välinen kondensaatio) mahdollistamiseksi.

Oksaloasetaatti on epävakaa ja se on uudelleenkoottava (tällaisia reaktioita kutsutaan anaplerooteiksi). Elimistölle helpoin tapa tuottaa oksaloasetaattia on pyruvaatista, joka saadaan glukoosista.

Oksaloetikkahappo (oksaloasetaatti) on ketodikarboksyylihappoihin kuuluva orgaaninen yhdiste. Oksaloetikkahappo on välituote useissa biokemiallisesti tärkeissä reaktioissa. Sitruunahappokierron ensimmäisessä vaiheessa oksaloetikkahappo ja asetyylikoentsyymi-A reagoivat sitraattisyntaasientsyymin katalysoimana muodostaen sitruunahappoa. Reaktiossa asetyyliryhmä siirretään oksaloetikkahapon ketonihiileen ja karbonyyliryhmä pelkistetään hydroksyyliryhmäksi. Oksaloetikkahappoa muodostuu sitruunahappokierron kymmenennessä vaiheessa, kun omenahappo dehydrataan malaattidehydrogenaasientsyymin avulla. Glukoneogeneesin ensimmäisessä vaiheessa palorypälehappo muutetaan oksaloetikkahapoksi. Reaktio kuluttaa ATP-molekyylin ja sitä katalysoi pyruvaattikarboksylaasientsyymi. Glukoneogeneesin toisessa vaiheessa oksaloetikkahappo muutetaan fosfoenolipalorypälehapoksi. Reaktiossa tarvittava energia saadaan hydrolysoimalla yksi gyanosiinitrifosfaatin korkeaenergiainen fosfaattiryhmä. Reaktiossa muodostuu lisäksi hiilidioksidia ja guanosiinidifosfaattia. Reaktiota katalysoi fosfoenolipyruvaattikarboksikinaasi. Eliöt voivat tuottaa aminohappo asparagiinihappoa oksaloetikkahaposta. Asparagiinihappoa syntyy, kun oksaloetikkahappo ja glutamiinihappo reagoivat. Reaktio on transaminaatioreaktio ja sitä katalysoi eräs transaminaasien luokkaan kuuluva entsyymi, aspartaattiaminotransferaasi. Koentsyyminä toimii pyridoksaalifosfaatti. – Wikipedia

Nisäkkäillä pyruvaattia ei voida tuottaa asetyylikoentsyymi-A:sta, kuten kuvassa on esitetty.

(1) Oksaloasetaatti on ruumiin normaalilämmössä melko epävakaa molekyyli. Sitä ei voi varastoida mitokondrioiden matriksiin. Tässä ”glukoosinpuutos” -tilassa tarvitaan oksaloasetaattia trikarboksyylihapposyklin tehokkaan toiminnan varmistamiseksi. Oksaloasetaatti toimitetaan anapleroottisyklin kautta, joka syntetisoi oksaloasetaatin glukoosista pyruviinihapon ATP-riippuvaisen karboksyloinnin kautta pyruvaattikarboksylaasilla [15].

(2) Koska keskushermosto ei voi käyttää vapaita rasvahappoja (FFA) betaoksidaatiossa suoraan energialähteenä (vapaat rasvahapot eivät läpäise veri-aivoestettä), keskushermosto käyttää yleensä solujen energiasubstraattina glukoosia.

3-4 päivän kuluttua hiilihydraattien saannin rajoittamisesta, keskushermoston on löydettävä soluille vaihtoehtoinen energialähde, kuten Felig et al. [13, 14, 16, 17] ovat osoittaneet. Vaihtoehtoisen energianlähteen soluille tarjoavat maksan tuottamat ketoaineet (KB): asetoasetaatti (AcAc), 3-hydroksibutyraatti (3HB, beta-hydroksibutyraatti) ja asetoni [18], joita saadaan asetyylikoentsyymi-A:n ylituotannosta ilman oksaloasetaatin samanaikaista tuotantoa. Energiasubstraateiksi kelpaavia ketoaineita sytyy ketogeneesissä. Ketogeneesiä tapahtuu pääasiassa maksan mitokondrioiden matriksissa [19].

Maksa tuottaa ketoaineita, mutta ei pysty käyttämään niitä, koska maksassa ei ole sukkinyyli-CoA: 3-CoA transferaasi (SCOT) -entsyymiä, jota tarvitaan asetoasetaatin muuttamiseksi asetyylikoentsyymi-A:ksi [18]. maksan ketogeneesissä syntetisoidaan asetoasetaattia, mutta ensisijainen verenkierrossa kiertävä ketoaine on 3-hydroksibutyraatti, eli beta-hydroksibutyraatti.

Normaaleissa olosuhteissa vapaan asetoasetaatin tuotanto on vähäistä ja se voi metaboloitua useissa kudoksissa, kuten luurankolihaksessa ja sydämessä. Asetoasetaatin ylituotanto-olosuhteissa sitä syntyy normaalia enemmän, mutta osa siitä syntetisoidaan kahdeksi muuksi ketoaineeksi.

Korkea ketoaineiden taso veressä ja niiden eliminaatio virtsan kautta aiheuttaa ketonemiaa ja ketonuriaa. Normaaleissa olosuhteissa ketoaineiden pitoisuus on yleensä hyvin matala (<0,3 mmol / l) verrattuna glukoosiin (noin 4-5 mmol / l) [20, 21].

Kun ketoaineet ovat saavuttaneet noin 4 mmol / l konsentraation, keskushermosto alkaa käyttää niitä energialähteenä [21]. Kudokset käyttävät ketoaineita energialähteenä [19, 21, 23] aineenvaihduntareitin kautta, joka muuntaa ensin beta-hydroksibutyraatin (3HB) takaisin asetyyliasetaatiksi, joka sitten muutetaan asetoasetyylikoentsyymi-A:ksi. Jälkimmäinen jaetaan lopulta kahteen asetyylkoentsyymi-A-molekyyliksi, joita käytetään myöhemmin sitruunahappokierrossa (kuva 2).

On mielenkiintoista huomata, että verensokeriin verrattuna ketoaineet pystyvät tuottamaan suuremman energiamäärän johtuen niiden aiheuttamista mitokondrioiden ATP-tuotannon muutoksista [21, 24, 25].

Ruokavalion hiilihydraattien vähentynyt saatavuus johtaa lisääntyneeseen ketoaineiden tuotantoon maksassa. Maksa ei voi käyttää ketoaineita, koska siitä puuttuu mitokondrioiden tarvitsema entsyymi sukkinyyli-CoA: 3-ketohappo (oksohappo) CoA-transferaasi (SCOT), jota tarvitaan asetoasetaatin aktivaatioon asetoasetyyli-CoA:ksi. Ketoaineita hyödyntävät kudokset, erityisesti aivot. Ketoaineet siirtyvät sitruunahappokiertoon muututtuaan asetyylikoentsyymi-A:ksi sukkinyyli-CoA: 3-CoA-transferaasin (SCOT) ja metyyliasetoasetyyli-CoA-tiolaasin (MAT) avulla. Vaikka glukoosi on vähentynyt, se pysyy fysiologisilla tasoilla [26, 27] johtuen kahdesta päälähteestä:

(1) glukogeenisista aminohapoista ja
(2) triglyserideistä hajotuksen kautta vapautuneesta glyserolista [28, 29]

Fysiologisen ketoosin (nopea tai erittäin vähäkalorinen ketogeeninen ruokavalio) aikana ketonemia saavuttaa maksimiarvot 7/8 mmol / l ilman pH:n muutoksia, kun taas hallitsemattomassa diabeettisessa ketoasidoosissa ketoaineiden pitoisuus voi ylittää 20 mmol / l, kun veren pH laskee samanaikaisesti.

Terveiden ihmisten veren ketoaineiden pitoisuudet eivät ylitä 8 mmol / l, koska keskushermosto (CNS) käyttää näitä molekyylejä tehokkaasti energiasubstraatteina glukoosin sijasta [16]. Taulukossa veren ketoaineiden tasot normaalin ruokavalion ja ketogeenisen ruokavalion aikana (ts. 20 grammaa hiilihydraatteja päivässä) sekä diabeettinen ketoasidoosi [10] .

Ketogeeninen ruokavalio imitoi paastoa ja sen aineenvaihduntamekanismeja

Perinteisesti lääkärit vierastavat ketoosia, koska he yhdistävät ketoosin insuliinin puutteesta johtuvaan vaikeaan hyperketonemiaan, joka voi aiheuttaa vakavan ketoasidoosin ja kuoleman tyypin 1 diabetesta sairastavilla henkilöillä.

Hans Krebs oli ensimmäinen, joka käytti termiä ”fysiologinen ketoosi” erottaakseen paaston ja ketogeenisen ruokavalion aiheuttaman lievän (8 mmol / l ketonipitoisuuden) ketoosin metabolisesti epätasapainoisen diabeteksen ”patologisesta ketoasidoosista” [31].

Paaston tai aliravitsemuksen jaksot ovat siinä mielessä ketogeenisiä [23], että insuliinin ja glukoosin pitoisuudet laskevat, kun taas glukagonin pitoisuudet kasvavat normaalia verensokeritason ylläpitämiseksi. Kun keho siirtyy ravinnon runsauden tilasta ravinnon puutteen tilaan (ketoosiin esimerkiksi ketogeenisen ruokavalion simuloidun ravinnon puutteen kautta), veren vapaiden rasvahappojen (FFA) ja ketoaineiden pitoisuus kasvaa pienellä viiveellä.

Tästä näkökulmasta tarkasteltuna ketogeenistä ruokavaliota voidaan verrata kalorirajoitukseen, aliravitsemukseen tai paastoamiseen. Tämä ravinteiden saannin metabolisen vasteen manipulointi, sekä määrällisesti että laadullisesti, vaikuttaa sekä verensokeriin että ketoaineisiin. Sillä on myös kyky edistää aineenvaihduntareittien ja soluprosessien, kuten stressiresistenssin ja autofagian muutoksia.

Ketogeeniset ruokavaliot voivat toimia myös samalla tavalla kuin kalorirajoitus (CR) AMPK:lla ja SIRT-1:llä [33]. Jotta ymmärtäisimme ketogeenisen ruokavalion monimutkaiset vaikutukset ja mekanismit elimistössä, meidän on otettava huomioon nämä solunsisäiset molekyylitason aineenvaihduntareitit.

PGC1α aktivoituu fosforyloidussa tilassa. Fosforyloitu PGC1α siirtyy sytosolista solun tumaan, jossa se edistää rasvahappojen kuljetusta, rasvan hapettumista ja oksidatiivista fosforylaatiota sekä osallistuvien geenien transkriptiota [34].

PGC1α voidaan fosforyloida useiden eri aineenvaihduntareittien kautta, kuten AMPK, kalsium-kalmoduliinista riippuvainen proteiinikinaasi ja p38-mitogeeniaktivoitunut proteiinikinaasireitti [35]. PGC1α voidaan aktivoida myös SIRT1-välitteisellä deasetylaatiolla [36]. AMPK voi toimia joko PGC1α:n fosforyloimalla tai suoraan.

AMPK-aktivointi estää myös mTOR-signaloinnin. Vaikuttaa kuitenkin epäjohdonmukaiselta estää tärkeä kasvuvälitteinen reitti (mTOR), joka säätelee lihasmassaa, jotta luurankolihakset voivat kasvaa.

Ravinteiden manipulointi vaikuttaa näihin aineenvaihduntareitteihin; esim. hiilihydraattien puutteellinen saanti stimuloi in vivo AMPK:n ja SIRT-1:n aktivaatiota, lisäämällä AMPK:n fosforylaatiota ja PGC1α:n deasetylointia luurankolihaksissa vaikuttamatta AMPK:n, PGC1α:n tai SIRT 1: n kokonaismäärään.

Nämä mekanismit näyttävät aktivoituvan muutaman tunnin (5 tunnin) paaston jälkeen hiirillä [39]. Aktivoiduttuaan SIRT1 ja AMPK tuottavat hyödyllisiä vaikutuksia glukoosin homeostaasissa ja insuliinimetaboliassa [40].

Askel vaikeampaan: mikä helvetin AMPK?

Tämä on teknisempää settiä. 5′-AMP-aktivoitu proteiinikinaasi, AMPK tai 5′-adenosiinimonofosfaatilla aktivoitu proteiinikinaasi on entsyymi, jolla on suuri vaikutus soluenergian homeostaasissa. AMPK vaikuttaa erityisesti aktivoimalla glukoosin ja rasvahappojen imeytymistä ja hapettumista, kun solujen energiataso on matala. AMPK:ta ei tule sekoittaa cAMP-aktivoituun proteiinikinaasiin. AMPK koostuu kolmesta proteiinista (α, β, γ -alayksiköistä), jotka yhdessä muodostavat toiminnallisen entsyymin. AMPK ilmentyy useissa kudoksissa, kuten maksassa, aivoissa ja luurankolihaksissa. AMPK-aktivaation nettovaikutus vasteena AMP:n ja ADP:n sitoutumiselle on maksan rasvahappojen hapettumisen stimulointi, ketogeneesi, luustolihasten rasvahappojen hapettumisen stimulointi ja glukoosin imeytymisen tehostaminen, kolesterolisynteesin esto, lipogeneesin ja triglyseridisynteesin esto sekä, rasvasolujen lipogeneesin ja lipolyysin esto ja insuliinin erityksen modulointi haiman beetasoluista.

Kullakin AMPK:n kolmella alayksiköllää on erityinen rooli AMPK:n vakaudessa ja aktiivisuudessa. Vaikka AMPK:N yleisimmät isoformit, jotka ilmentyvät useimmissa soluissa, ovat α1-, β1- ja γ1-isoformeja, on osoitettu, että α2-, β2-, γ2- ja γ3-isoformit ilmentyvät myös sydämen ja luuston lihaksissa.

Johtuen AMPK:n komponenttien isoformeista, nisäkkäillä on 12 versiota AMPK:sta, joista jokaisella voi olla erilainen kudospaikannus ja erilaiset toiminnot eri olosuhteissa. AMPK:ta säännellään allosterisesti ja translaation jälkeisillä muokkauksilla, jotka toimivat yhdessä. Jos AMPK:n alfa-alayksikön tähde T172 fosforyloidaan, AMPK aktivoituu; fosfataasien pääsy tähän jäännökseen estetään, jos AMP tai ADP voivat estää pääsyn ja ATP voi syrjäyttää AMP:n ja ADP:n. AMPK:ta säätelee allosterisesti enimmäkseen kilpaileva sitoutuminen gamma-alayksikköön ATP:n (joka sallii fosfataasipääsyn T172: een) ja AMP:n tai ADP:n (joista kukin estää pääsyn fosfataaseihin) välillä. Näin ollen näyttää siltä, että AMPK on AMP / ATP- tai ADP / ATP-suhteiden ja siten solujen energiatason anturi. On eräitä aineenvaihduntamekanismeja, joilla insuliini, leptiini ja diasyyliglyseroli estävät AMPK: ta indusoimalla erilaisia muita fosforylaatioita. AMPK:ta voidaan estää tai aktivoida erilaisilla kudosspesifisillä ubikitinaatioilla. Sitä säätelevät myös useat proteiini-proteiini-vuorovaikutukset, ja hapettavat tekijät voivat joko aktivoida tai estää niitä. Kun AMPK fosforyloi asetyyli-CoA-karboksylaasi 1: tä (ACC1) tai sterolia säätelevää elementtiä sitovaa proteiinia 1c (SREBP1c), se estää rasvahappojen, kolesterolin ja triglyseridien synteesiä ja aktivoi rasvahappojen saannin ja β-oksidaation. AMPK stimuloi glukoosinottoa luurankolihassa fosforyloimalla Rab-GTPaasia aktivoivan proteiinin TBC1D1, joka lopulta indusoi GLUT1-rakkuloiden fuusion plasmamembraaniin. AMPK stimuloi glykolyysiä aktivoimalla 6-fosfofrukto-2-kinaasi / fruktoosi-2,6-bisfosfataasi 2/3: n fosforylaation ja aktivoimalla glykogeenifosforylaasin fosforylaation, ja se estää glykogeenisynteesiä estävän fosforyylin kautta Monet luurankolihasten biokemialliset muutokset, jotka tapahtuvat yhden harjoittelun tai pitkittyneen harjoittelun aikana, kuten lisääntynyt mitokondrioiden biogeneesi ja kapasiteetti, lisääntynyt lihasten glykogeeni ja lisääntynyt entsyymien erikoistuminen glukoosinottoon soluissa, kuten GLUT4 ja heksokinaasi II, ovat todennäköisesti ainakin osittain AMPK:n aktivaation välittämiä tapahtumia.

AMPK:lla on keskeinen rooli liikunnan / treenattujen lihassolujen verenkierron lisäämisessä stimuloimalla ja vakauttamalla sekä vaskulogeneesiä että angiogeneesiä. Yhdessä nämä muutokset ilmenevät todennäköisesti sekä väliaikaisen että ylläpidetyn AMPK-aktiivisuuden lisääntymisen seurauksena, jonka AMP : ATP-suhteen nousu aiheuttaa yksittäisten liikuntajaksojen ja pitkäaikaisen harjoittelun aikana. Yhden akuutin harjoittelun aikana AMPK antaa supistuvien lihassolujen sopeutua energiahaasteisiin lisäämällä heksokinaasi II: n ilmentymistä, GLUT4:n translokaatiota plasmakalvoon, glukoosinottoa ja stimuloimalla glykolyysiä. Jos liikunta jatkuu pitkitettynä harjoituksena, AMPK ja muut signaalit helpottavat lihasten adaptoitumista sopeuttamalla lihassolujen aktiivisuuden aineenvaihdunnan muutokseen, mikä johtaa rasvahappojen hapettumisen kautta muodostuvaaan ATP:hen glykolyysin sijaan. AMPK saavuttaa siirtymisen oksidatiiviseen metaboliaan säätelemällä ja aktivoimalla oksidatiivisia entsyymejä, kuten heksokinaasi II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, sytokromi C ja TFAM. AMPK-aktiivisuus kasvaa liikunnan seurauksena ja LKB1 / MO25 / STRAD-kompleksia pidetään 5′-AMP-aktivoidun proteiinikinaasin tärkeimpänä ylävirran AMPKK:na. Tämä on hämmentävä ilmiö, kun otetaan huomioon, että vaikka AMPK-proteiinien määrä kasvaa luukudoksessa kestävyysharjoittelun vaikutuksesta, niiden aktiivisuus vastaavasti laskee kestävyysharjoittelun seurauksena. On mahdollista, että on olemassa suora yhteys kestävyysharjoitettujen luurankolihasten havaitun AMPK-aktiivisuuden vähenemisen ja kestävyysharjoitteluun liittyvän AMPK-vasteen ilmeisen vähenemisen välillä.

Yksi keskeisistä reiteistä AMPK:n rasvahappojen hapettumisen säätelyssä on asetyyli-CoA-karboksylaasin fosforylaatio ja inaktivaatio. Asetyyli-CoA-karboksylaasi (ACC) muuntaa asetyyli-CoA n malonyyli-CoA:ksi, joka on karnitiinipalmmityylitransferaasi 1:n (CPT-1) estäjä. CPT-1 kuljettaa rasvahapot mitokondrioihin hapetusta varten. ACC: n inaktivointi johtaa siis lisääntyneeseen rasvahappokuljetukseen ja sitä seuraavaan hapettumiseen. Todennäköisesti malonyyli-CoA:n väheneminen tapahtuu malonyyli-CoA-dekarboksylaasin (MCD) vaikutuksesta, jota AMPK voi säätää. MCD on ACC:n antagonisti dekarboksyloimalla malonyyli-CoA:ta asetyyli-CoA:ksi, mikä johtaa vähentyneeseen malonyyli-CoA:han ja lisääntyneeseen CPT-1:een ja rasvahappojen hapettumiseen. AMPK: lla on myös tärkeä rooli maksan lipidien aineenvaihdunnassa. On pitkään tiedetty, että maksan ACC:tä on säännelty maksassa fosforylaatiolla. AMPK fosforyloi ja inaktivoi myös 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin (HMGCR), joka on kolesterolisynteesin avainentsyymi. HMGR muuntaa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA:n, joka on valmistettu asetyylikoentsyymi-A:sta, mevalonihapoksi, joka sitten kulkee useita muita metabolisia vaiheita kolesteroliksi. AMPK auttaa säätelemään rasvahappojen hapettumista ja kolesterolisynteesiä. Insuliini on hormoni, joka auttaa säätelemään elimistön glukoosipitoisuutta. Kun verensokeri on korkea, insuliinia vapautuu Langerhansin saarekkeiden beetasoluista. Insuliini muun muassa helpottaa glukoosin imeytymistä soluihin lisäämällä glukoosinkuljettaja GLUT-4:n ilmentymistä ja siirtymistä. AMPK ja kilpirauhashormoni säätelevät eräitä samanlaisia prosesseja. Nämä yhtäläisyydet tuntien Winder ja Hardie et al. suunnittelivat kokeen selvittääkseen, vaikuttiko kilpirauhashormoni AMPK: hon. He havaitsivat, että kaikki AMPK:n alayksiköt lisääntyivät luurankolihaksissa kilpirauhashormonihoidolla. Myös fosfo-ACC: n, AMPK-aktiivisuuden markkerin, määrä lisääntyi. AMPK:n häviämisen on raportoitu muuttavan glukoosia tunnistavien solujen herkkyyttä huonosti tunnettujen mekanismien kautta. AMPKα2-alayksikön menetys haiman beetasoluissa ja hypotalamuksen neuroneissa vähentää näiden solujen herkkyyttä solunulkoisen glukoosipitoisuuden muutoksille. Altistuminen toistuville insuliinin aiheuttamille hypoglykemioille laski AMPK:n aktivaatiota hypotalamuksessa ja samalla esti hypoglykemian vasta-ainevasteen rottakokeissa. AMPK säätyy lysosomeissa useiden kliinisesti merkittävien järjestelmien kautta. Näihin sisältyy AXIN – LKB1 -kompleksi, joka toimii vasteena AMP-tunnistuksesta riippumatta toimiviin glukoosirajoituksiin, joka tunnistavat matalan glukoosin fruktoosi-1,6-bisfosfaatin puuttumisena dynaamisen vuorovaikutussarjan kautta kosketuksissa olevien lysosomaalisesti lokalisoidun V-ATPaasi-aldolaasin välillä. Toinen lysosomeihin lokalisoitu AMPK-ohjausjärjestelmä riippuu Galectin-9-TAK1-järjestelmästä ja ubikvitinaatiovasteista kontrolloiduilla deubikitinoivilla entsyymeillä, kuten USP9X, mikä johtaa AMPK:n aktivaatioon vasteena lysosomaalisille vaurioille. Nämä lysosomaaliset vauriot voivat ilmentyä biokemiallisesti ja fyysisesti proteiiniaggregaattien, kuten proteopaattisten tau-proteiinien kautta Alzheimerin taudissa, kiteisinä piidioksideina, jotka aiheuttavat silikoosia, kolesterolikiteinä, jotka aiheuttavat inflammaatiota NLRP3-tulehduksen kautta ja kihtiin liittyvinä uraattikiteinä, tai mikrobien hyökkäyksen aikana, kuten Mycobacterium tuberculosis-infektiossa ja koronavirus-infektiossa. [62] Molemmat yllä mainitut lysosomaalisesti lokalisoidut AMPK:ta säätelevät järjestelmät aktivoivat vasteena metformiinille, laajalti määrätylle diabeteslääkkeelle. Jotkut todisteet osoittavat, että AMPK:lla voi olla rooli kasvaimen tukahduttamisessa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että AMPK voi käyttää suurinta osaa tai jopa kaikkia maksakinaasi B1:n (LKB1) tuumoria tukahduttavista ominaisuuksista. Lisäksi tutkimuksissa, joissa AMPK-aktivaattori metformiinia käytettiin diabeteksen hoitoon, havaittiin korrelaatio vähentyneeseen syöpäriskiin verrattuna muihin lääkkeisiin. Hiirillä, joilla ei ollut AMPK:ta ilmentävää geeniä, oli kasvanut riski lymfoomien kehittymiselle. Toisaalta jotkut tutkimukset ovat tulkinneet AMPK:n kasvaimen promoottorina, joka suojaa pahanlaatuisia syöpäsoluja. Vaikuttaa siltä, että AMPK voi kääntää takkia syöpäsolujen kohdalla. Kun syöpäsolut ovat muodostuneet organismiin, AMPK alkaakin suojaamaan organismin solujen sijaan pahanlaatuisia syöpäsoluja. Ei ole suoraa näyttöä siitä, että AMPK:n estäminen olisi tehokas syöpähoito ihmisillä. AMPK:n näennäisesti paradoksaalinen rooli syövän puolustajana/promoottorina toteutuu, kun tarkastelemme lähemmin energiaa tunnistavaa entsyymiä suhteessa liikuntaan ja pitkäaikaiseen harjoitteluun. Lyhytaikaisen akuutin harjoitusasteikon tavoin pitkäaikaiset kestävyysharjoittelututkimukset paljastavat myös oksidatiivisten metabolisten entsyymien, GLUT-4:n, mitokondrioiden koon ja määrän lisääntymisen ja lisääntyneen riippuvuuden rasvahappojen hapettumisesta. – Wikipedia

4. Ketogeeninen ruokavalio ja amyotrofinen lateraaliskleroosi

Amyotrofinen lateraaliskleroosi, ALS ( sclerosis lateralis amyotrophica) eli Lou Gehrigin tauti tai motoneuronitauti (engl. Motor neuron disease, MND) on etenevä motoneuronisairaus, joka rappeuttaa sekä ylempiä että alempia liikehermoja. ALS aiheuttaa etenevää rappeutumista liikehermosoluissa, jotka ohjaavat tahdosta riippuvien lihasten toimintaa. ALS:n pääasiallisia oireita ovat lihasten jäykkyys, lihasnykäykset ja asteittain pahentuva lihasten heikentyminen niiden koon pienentyessä. Tämä johtaa vaikeuksiin puhumisessa, nielemisessä, liikkumisessa ja lopulta hengittämisessä. Sairaus ei vaikuta näköön tai kuuloon eikä haju-, maku- tai tuntoaisteihin. Myös sydän, verenkierto sekä ruoansulatus ja eritysjärjestelmät säilyvät vahingoittumattomina. Kun sairaus on pitkälle edennyt, potilas ei kykene tekemään juuri mitään ilman ulkopuolista apua; jossain vaiheessa joudutaan tukeutumaan hengityskoneeseen, tarjoamaan potilaalle pillillä imettävää nestemäistä ruokaa tai antamaan ruoka PEG-letkun kautta ja auttamaan tätä kaikissa arkipäivän toimissa. Kuoleman aiheuttaa hengityslihasten heikkous. Sairaus on harvinainen ja parantumaton. Sairauden aiheuttajaa ei toistaiseksi tunneta. Sairausprosessia on todennäköisesti käynnistämässä usean tekijän vuorovaikutus. – Wikipedia

ALS

Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on progressiivinen neurodegeneratiivinen sairaus, joka vaikuttaa selkärangan ja aivokuoren motorisiin hermosoluihin, mikä johtaa lihasten progressiiviseen heikkenemiseen ja luurankolihasten toimintakyvyn menetykseen.

Tautiin sairastuvat henkilöt kuolevat keskimäärin 2–5 vuoden kuluessa oireiden ilmaantumisesta. Kuolema tapahtuu yleensä hengityshalvauksesta. Tällä hetkellä ALS:lle ei tunneta tehokasta hoitoa.

Ainoa Yhdysvaltain FDA:n hyväksymä farmakologinen hoito rajoittuu rilutsoliin, joka vaikuttaa vain vähän taudin etenemisen ja pidentää elinaikaa vain 2-3 kuukaudella [41]. ALS:n syyt ovat monimutkaisia ja monitekijäisiä. Niihin sisältyy geneettiset tekijät ja ympäristömuuttujat:

• elimistön oksidatiiviset vauriot,
• neurofilamenttien kertyminen soluihin,
• eksitotoksisuus, joka liittyy glutamaattimetabolian häiriöön ja
• mitokondrioiden kalvojen toimintahäiriöt

ovat eräitä oletettuja taudin kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä [42–44]. Muiden hermosoluja rappeuttavien neurodegeneratiivisten häiriöiden tapaan mitokondrioiden todennäköinen vaikutus ALS:n patogeneesiin tekee ketogeenisestä ruokavaliosta lupaavan synergisen työkalun ALS: n hoitoon [45].

Mitokondrioiden yhteys

Noin 10%:lla ALS-potilaista sairaus on perinnöllinen (familiaalinen amyotrofinen skleroosi FALS) ja joka viidennellä FALSia sairastavalla on mutaatio geenissä, joka koodaa entsyymiä Cu / Zn superoksididismutaasi 1 (SOD1) [46]. Tämä mutaatio liittyy mitokondrioiden aktiivisuuteen; itse asiassa juuri mutantti SOD1 on lokalisoitu mitokondrioita sitovaan bcl2:een (solun antiapoptoottinen proteiini) [47].

Lisäksi mitokondrioiden kompleksin I aktiivisuuden heikkeneminen on mitattu ALS-potilaiden luurankolihaksissa ja selkäytimissä [48]. Tulokset osoittavat, että ketoaineet voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan palauttamalla esimerkiksi kompleksin I toiminnan farmakologisen eston jälkeen. Lisäksi viljellyissä hermosoluissa, joita hoidetaan farmakologisilla aineilla, jotka estävät kompleksin I, ketoaineiden lisäys palauttaa kompleksin toiminnan [49].

Tutkijat osoittivat hiljattain, että ALS-hiirimallissa ketogeeninen ruokavalio johti korkeampaan motoristen hermosolujen eloonjäämiseen ja parempaan motoriseen toimintaan verrattuna hiiriin, jotka eivät saaneet KD-ruokaa [50]. Tutkimuksissa on myös havaittu, että ketoaineiden lisäys (kapryylihappo) paransi mitokondrioiden toimintaa ja motoristen hermosolujen määrää ALS-hiirimallissa [51].

Tutkijat selittivät nämä tulokset DHB:n neuroprotektiivisella vaikutuksella. Lisäksi he arvelivat, että hyperketonemia saattaa parantaa mitokondrioiden vikoja lisäämällä mitokondrioiden energian ja ATP-molekyylien tuotantoa (mitattuna puhdistetuissa mitokondrioissa ALS-hiirimallista). On huomattava, että kummassakaan tutkimuksessa hiirien eloonjääminen ei lisääntynyt merkittävästi.

Ketogeenisen ruokavalion aikana ruokavalion rasvojen prosenttiosuus oli erittäin korkea (60%). Tämä voi selittää energia-aineenvaihdunnan havaitut ja mitatut parannukset.

Kolesteroli ja fosfolipidit ovat välttämättömiä aksonikalvojen terveydelle ja perifeeristen hermokalvojen vamman korjauksille. Erityisen tärkeitä ovat pienitiheyksiset lipoproteiinit [52].

Eräät epidemiologiset havainnot viittaavat siihen, että hyperlipidemia on merkittävä ALS-potilaiden elinajanodotetta lisäävä tekijä [53]. Paganoni et al. [54], osoitti kuitenkin UI-muotoisen yhteyden painoindeksin ja kuolleisuuden välillä, sekä suuremman eloonjäämistodennäköisyyden potilailla, joilla oli korkeampi painoindeksi (BMI: 30–35). Tässä tutkimuksessa dyslipidemia ei osoittanut riippumattomasti potilaan parempaa ennustetta.

Wills et al. [55] osoittivat äskettäin, että potilailla, jotka saivat runsaasti energiaa / runsaasti hiilihydraatteja sisältävää ravintoa, oli vähemmän haittatapahtumia ja kuolemantapauksia kuin runsaasti rasvaa / paljon kaloreita sisältävässä ryhmässä tai kontrolliryhmässä.

Nämä ilmeisen ristiriitaiset tulokset kuvaavat ALS:n monimutkaista luonnetta. Taudin ennusteessa on tosin joitain yhteisiä piirteitä: suurempi kalorien saanti näyttää parantavan selviytymistä ALS-potilailla, vaikka kolesterolin ja parempien olosuhteiden välillä ei ole löydetty täsmällisiä suhteita.

Insuliini lisää ndogeenisen kolesterolin tuotantoa, mikä vähentää eksogeenistä kolesterolia [4]. Siten runsaasti hiilihydraatteja sisältävä ruokavalio voi olla hyödyllinen kolesterolin tuotannon lisäämiseksi. Korkean energiapitoisuuden hiilihydraattipainotteisen ruokavalion positiivisia vaikutuksia voitaisiin soveltaa vuorotellen korkean rasvapitoisuuden (runsaasti voita [56]) ketogeenisen ruokavalion kanssa joissakin ALS-tyypeissä (SOD1), mutta ei RNA-prosessointihäiriöihin liittyvissä. (TDP43, FUS ja C9orf72).

Lisää kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia tarvitaan ravitsemuksen ja ketogeenisen ruokavalion täsmällisempien menetelmien tutkimiseksi ALS-terapiana.

5. Mitokondrioiden häiriöt ja ketogeeninen ruokavalio

Edellisessä osassa viittasimme mitokondrioiden rooliin neurologisessa sairaudessa, kuten ALS. On yhä enemmän todisteita siitä, että ketogeeninen ruokavalio voi parantaa mitokondrioiden toimintaa ja stimuloida mitokondriogeneesiä [57–60].

Kuten Wallace ja hänen kollegansa ovat todenneet,

”Ironista kyllä, yksi vanhimmista terapeuttisista lähestymistavoista – paasto ja ketogeeninen ruokavalio – on edelleen lupaavin hoito mitokondrioiden häiriöissä” [61].

Itse asiassa, vaikka ketogeeninen ruokavalio on terapeuttinen työkalu, joka tunnetaan 20-luvulta lähtien, sen vaikutukset mitokondrioihin ovat suhteellisen tuore tutkimushavainto.

Jotkut mitokondrioiden häiriöt voivat aiheuttaa kohtauksia, joilla on erilaisia epileptisia fenotyyppejä [62]. Ketogeenisen ruokavalion vaikutuksista mitokondriopatioihin on joitain rohkaisevia tietoja.

Kang et al. [63] osoitti, että ketogeeninen ruokavalio voisi olla turvallinen ja tehokas hoito, joka vähentää kohtauksia lapsilla, joilla on vaikeasti hoidettava epilepsia ja erilaisia hengityskompleksihäiriöitä (kompleksi I, II, IV tai yhdistetty).

Ahola-Erkkilä ym. [64] ovat hoitaneet ketogeenisellä ruokavaliolla myöhään alkavan mitokondrioiden myopatian hiirimallia. Mitokondrioiden myopatian tiedetään aiheuttavan ihmisillä autosomaalisesti hallitsevaa progressiivista oftalmoplegiaa, lisäävän lihasheikkoutta ja mitokondrioiden mtDNA-vaurioita sekä sytokromi c-oksidaasi-negatiivisia lihaskuiduituja.

Ketogeeninen ruokavalio vähensi sytokromi c-oksidaasi-negatiivisten lihaskuitujen määrää ja esti mitokondrioiden ultrastruktuuristen poikkeavuuksien muodostumisen lihaksessa. Ruokavalio paransi suurimman osan metabolisista ja lipidoomisista poikkeavuuksista, mutta ei vaikuttamalla mtDNA:han, vaan lisäämällä mitokondrioiden biogeneesiä.

Kolikolla on kaksi puolta

Vaikka ketogeeninen ruokavalio voi olla terapeuttinen työkalu monissa mitokondriopohjaisissa sairauksissa, se on kontraindikatorinen (vasta-aiheinen; kontraindikatorinen menetelmä estää jonkin hoidon tai tutkimuksen soveltamisen, koska voi laukaista toisen häiriön tai sairauden).

Rasva-aineenvaihduntasairaudesta kärsivät potilaat saattavat kokea ketogeenisellä ruokavaliolla vakavan katabolisen kriisin. Synnynnäiset virheet lipidien aineenvaihduntaan liittyvissä entsyymeissä: mitokondrioiden kalvon pitkäketjuisten rasvahappojen kuljetusmekanismista beeta-hapetukseen ja Krebsin sykliin voivat olla kohtalokkaita paaston tai ketogeenisen ruokavalion aikana. Potilaan karnitiinipuutos, karnitiinipalmitoyylitransferaasin (CPT) I tai II puutos, karnitiinitransokaasipuutos, beta-oksidaation virheet tai pyruvaattikarboksylaasipuutos tulisi seuloa ennen ketogeenisen ruokavalio-terapian aloittamista. Ketogeeninen ruokavalio voi pahentaa myös akuuttia ajoittaista porfyriaa sairastavien potilaiden tilaa [65].

6. Alzheimerin tauti (AD) ja ketogeeninen ruokavalio

Alzheimerin tauti (AD) on yleisin neurodegeneratiivinen sairaus ja ikääntyneen väestön johtava dementian syy. AD-oireet ovat yleensä kognitiivisia häiriöitä, joihin liittyy progressiivisia muistivajeita ja persoonallisuuden muutoksia.

Alzheimer-potilaiden kognitiivisen taantumisen syyt johtuvat etenevästä synaptisesta toimintahäiriöstä ja sen aiheuttamasta hermosolujen surkastumisesta. Hermosolujen atrofiaa tapahtuu monilla aivojen alueilla: lähinnä neokorteksissa, limbisessä järjestelmässä ja aivokuoren alapuolisilla alueilla [66].

Hippokampus on ketogeenisen ruokavalion spesifinen kohde

McDaniel et al. osoitti, että kainihappo-indusoidussa status epilepticus -rottamallissa ketogeeninen ruokavalio esti mTOR-reitin signalointia aivoissa estäen hippokampuksen myöhäisen mTOR-aktivaation kainihappo-indusoidun status epilepticuksen jälkeen [59].

Kaiinihappo on voimakas neurotoksinen aminohapon agonisti , joka toimii aktivoimalla glutamaatti-reseptoreita. Glutamaatti on pääasiallinen eksitatorinen välittäjäaine keskushermostossa. Glutamaattireseptoreihin on neljä pääluokkaa: – NMDA-reseptorit, – AMPA-reseptorit, – kainaattireseptorit ja – metabotrooppiset glutamaattireseptorit Kainiinihappo on kainaattireseptoreiden agonisti. Kainaattireseptorit kontrolloivat todennäköisesti natriumkanavaa, joka tuottaa viritystä aiheuttavia postsynaptisia potentiaaleja (EPSP), kun glutamaatti sitoutuu.

Hippokampuksen neuroneilla on kriittinen rooli oppimisessa ja muistin toiminnassa. Ne ovat erityisen alttiita Alzheimerin taudin aiheuttamille häiriöille ja rappeutumiselle.

AD on luokiteltu kahteen päämuotoon: familiaalinen AD (FAD) ja satunnainen AD (SAD) tai myöhään alkava ikääntymiseen liittyvä AD (LOAD); jälkimmäinen on dementian johtava syy, joka selittää yli puolet kaikista tapauksista. Melkein kaikki FAD-tapaukset johtuvat mutaatiosta kolmessa geenissä (amyloidin esiasteproteiini APP, preseniliini 1 PSEN1 ja preseniliini 2 PSEN2 [67]),

SAD:n tarkkaa etiologiaa ei ymmärretä vielä täysin. Tiedetään, että ikä on suurin riskitekijä. Alzheimerin taudin riski kasvaa eksponentiaalisesti iän myötä 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla ihmisillä [68].

Ikääntymisen tiedetään vaikuttavan yhdessä muiden tekijöiden kanssa. Näitä ovat:

(1) apolipoproteiini E:n (Apo E) alleelivaihtelut
(2) anatomisten reittien rappeutuminen,
(3) mitokondrioiden toimintahäiriöt,
(4) vaurioitunut veri-aivoeste,
(5) immuunijärjestelmän toimintahäiriöt,
(6) tartuntataudit ja muut ympäristötekijät, kuten altistuminen alumiinille,
(7) toistuvaT pään vammat ja
(8) aliravitsemus [69]

Kuten monissa muissakin kroonisissa sairauksissa, myös Alzheimerin taudissa hoidot voidaan jakaa kahteen luokkaan:

(A) oireenmukaiset hoidot (jotka tarjoavat tilapäistä oireiden lieventämistä muuttamatta taudin etenemistä) ja

(B) hoidot, jotka voivat mahdollisesti muuttaa taudin patogeneesiä (hidastaa tai pysäyttää taudin etenemiseen liittyviä neurologisia vaurioita)

Huolimatta joistakin FDA:n hyväksymistä lääkkeistä, kuten asetyylikoliiniesteraasin estäjistä ja memantiinista (glutamaattiantagonisti, jota käytetään käyttäytymisoireiden lieventämiseen taudin kohtalaisessa vaiheessa), tällä hetkellä ei ole olemassa tehokasta hoitoa AD:n estämiseksi, hidastamiseksi tai parantamiseksi. Suurin osa hyväksytyistä lääkkeistä tarjoaa vain kohtalaisen oireellisen vaikutuksen [70, 71].

Muiden sairauksien osalta tehokkaiden hoitojen kehittämistä vaikeuttaa AD-etiologian puutteellinen tuntemus [71] siitäkin huolimatta, että ”amyloidikaskadin” hypoteesia on tutkittu laajasti. Tämä patogeneettinen hypoteesi perustuu β-amyloidin (Aβ) neurotoksisiin ominaisuuksiin ja sen soluihin kumuloitumiseen liittyvään neurotoksisten tapahtumien kaskadin käynnistämiseen. Neurodegeneratiiviseen prosessiin lukeutuvat tunnettujen neurofibrillaaristen vyyhtien (NFT) muodostumisen lisäksi myös krooniset tulehdusreaktiot, oksidatiivisen stressin lisääntyminen ja lopuksi mitokondrioiden toimintahäiriö [71].

Alzheimerin taudin kaksi päätyyppiä johtuvat erillisistä proteiineista: tau neurofibrillaaristen vyyhtien aiheuttajana on tau-proteiini ja amyloidiplakkien tapauksessa aiheuttajana on amyloidi-β-proteiini.

Kuten edellä mainittiin, FAD:lle ja SAD:lle ei tunneta yhtenäistä etiopatogeenista mekanismia. Jälkimmäisestä on saatu havaintoja, jotka viittaavat siihen, että amyloidi-β-proteiinin ja NFT:n väheneminen toimivat yhdessä aiheuttaen mitokondrioiden toiminnan heikkenemistä ja muuttaen aivojen metabolista aktiivisuutta ikääntymisprosesseihin liittyen.

Ottaen huomioon ikääntymisprosessin ja Alzheimerin taudin välisen vahvan yhteyden ja ketogeenisen ruokavalion positiiviset vaikutukset ikääntyvissä aivoissa [72], sekä Alzheimerin taudin monitekijäisen luonteen (mitokondrioiden ja aineenvaihdunnan toimintahäiriöt), on vakuuttavaa näyttöä hypoteesille, jonka mukaan ketogeenisen ruokavalion noudattaminen AD-terapiana tuottaa myönteisiä fysiologisia, metabolisia ja kognitiivisa hoitovasteita potilailla [73, 74].
Esimerkiksi in vitro -tutkimus on osoittanut, että beeta-hydroksibutyraatin (ketoaine) lisääminen suojaa hippokampuksen hermosoluja Aβ -toksisuudelta. Tämä viittaa ketogeenisen ruokavalion mahdollisiin terapeuttisiin hyötyihin Alzheimerin tautiin liittyvissä mitokondrioiden toimintahäiriöissä [75].

Toisaalta eläinkokeet ovat antaneet osin ristiriitaisia tuloksia:

Van der Auwera et al. [76] osoitti Aβ: n vähenemistä nuorten 1,5 kk KD:lla syötettyjen siirtogeenisten AD-hiirten aivoissa, kun taas ikääntyneille koirille KD:n vaikutus näytti rajoittuneen aivojen parietaaliseen lohkoon [77].

Eläinkokeissa ketoniestereitä sisältävä pitkäaikainen (8 kuukautta) ruokinta keski-ikäisillä (8,5 kuukauden ikäisillä) hiirillä paransi hiirten kognitiota ja Aβ- ja tau-patologiaa [75]. Beckett et al. [78] osoitti, että AD-hiirimalli, jossa hiiriä ruokittiin runsaasti rasvaa ja vähän hiilihydraatteja sisältävällä ketogeenisellä ruokavaliolla, johti AD-hiirten parantuneisiin motorisin toimintoihin ilman muutoksia Aβ:ssä.

Eläinkokeiden keskenään ristiriitaiset tulokset voivat johtua eläinten iästä: hiiret ovat useimmiten nuoria tai keski-ikäisiä, mutta aineenvaihdunnan muutoksia esiintyy toistuvasti pääasiassa vanhuksilla.

Alzheimerin tauti liittyy myös metaboliseen dysregulaatioon ja insuliiniresistenssiin [79]. Monet tutkijat ovat osoittaneet, että ketogeeninen ruokavalio voi merkittävästi parantaa glukoosin homeostaasia vähentämällä aineenvaihdunnan häiriöitä ja insuliiniresistenssiä [80–82].

AD:ssä on toinen patofysiologinen mekanismi, joka johtuu muuttuneesta mitokondrioiden toiminnasta ja glukoosimetaboliasta: edistyneiden glykaation lopputuotteiden (AGE) kertyminen [83].

Huolimatta siitä, että AGE:n kertyminen soluihin ja kudoksiin on normaali ikääntymisen ominaisuus, tämä prosessi kiihtyy Alzheimerin taudissa. Glykaation lopputuotteita löytyy myös amyloidiplakeista ja neurofibrillaarisista punoksista. AGE-arvojen nousu voi selittää Alzheimerin taudin monia neuropatologisia muutoksia (proteiinien silloittuminen, oksidatiivisen stressin gliaalinen induktio ja hermosolujen surkastuminen ja kuolema).

Voidaan spekuloida, että ketogeenisen ruokavalion hermosoluja suojaavat neuroprotektiiviset vaikutukset ja ketogeeniseen ruokavalioon liittyvä glykeemisen kuorman väheneminen vaikuttavat suotuisasti Alzheimerin taudissa. Toinen mielenkiintoinen hypoteesi on ketogeenisen ruokavalion arvioidut vaikutukset mitokondriogeneesiin yhdessä mitokondriokoneiston parantamisen kanssa [61, 72, 74, 84–86].

Kuten aiemmin todettiin, mitokondrioiden toimintahäiriöiden uskotaan liittyvän Alzheimerin taudin etiologiaan [72]. Iäkkäillä potilailla on havaittu selvää hermo- ja gliasolujen mitokondrioiden metabolian heikkenemistä verrattuna terveisiin nuoriin koehenkilöihin [87]. Tämä toimintahäiriö, joka liittyy mitokondrioiden glukoosi / pyruvaattihapetuksen heikentyneeseen energiantuotantoon, voi parantaa Aβ :n ja tau:n patologista kerrostumista. Heikentynyttä mitokondrioiden toimintaa voi edustaa lisääntynyt superoksidituotanto hapettumisvaurioiden vasteena, oksidatiivisen fosforylaation väheneminen ja näin ollen mitokondrioiden elektronikuljetusketjun heikkeneminen.

Muut AD: lle ominaiset glukoosimetaboliset häiriöt aivojen tietyissä osissa liittyvät mitokondrioiden toimintahäiriöihin [88]. On mielenkiintoista huomata, että aikaisempi vähentynyt glukoosin hyödyntäminen energiasubstraattina voidaan havaita FDG-PET:llä kognitioon liittyvissä kokeissa henkilöillä, joilla on tunnettu AD-historia [89].

On luultavaa, että alentunut aivojen glukoosin käyttö (hermosolujen heikentynyt glukoosinotto) edistää AD-neuropatologian kehittymistä. Aivojen glukoosimetabolian varhainen heikkeneminen voidaan havaita ennen mitattavissa olevaa kognitiivista heikkenemistä [90]. Muut todisteet tukevat tätä teoriaa, kuten alentunut pitoisuus glukoosin kuljettajia (GLUT 1 ja 2, mutta myös hermosolujen glukoosi kuljettaja GLUT 3). Alzheimerin taudissa aivoissa todettava tau-taudin hyperfosforylaatio liittyy tähän ilmiöön [91].

Aivojen aineenvaihdunnan muutos glukoosista ketogeenisen ruokavalion tuottamiin ketoaineisiin [17] on tehokas hoitomuoto tyypin I glukoosinkuljettajapuutosoireyhtymässä [92]. Ketogeeninen ruokavalio voi olla toimiva terapiavaihtoehto myös GLUT-kuljettajien puutteen aiheuttamaan hermosolujen rappeutumiseen Alzheimerin taudissa [73].

Lopuksi: vaikka suoraa näyttöä ketogeenisen ruokavalion terapeuttisista hyödyistä Alzheimerin taudin hoidossa ei ole, tämä ravitsemuksellinen lähestymistapa näyttää lupaavalta ja ansaitsee siten laajemmat kliiniset tutkimukset.

7. Parkinsonin tauti ja ketogeeninen ruokavalio

Sporadisen Parkinsonin taudin (PD) patogeneesi on yhä ratkaisematta. Tutkimukset viittaavat siihen, että ensisijainen syy on dopaminergisten* hermosolujen eksitotoksinen rappeutuminen substantia nigrassa, mikä johtaa motoriikan heikentymiseen ja lisääntyvässä määrin kognition alentumiseen sekä muihin kortikaalisen toiminnan häiriöihin.

*Dopaminerginen: autonomisen hermoston hermosoluista dopamiinia erittävä tai sen välityksellä stimuloituva; 2. (aineista) dopamiinin tavoin vaikuttava Dopamiinia sisältäviä neuroneja on runsaasti erityisesti keskiaivoissa substantia nigran ja tegmentumin tienoilla. Näiden aksonit haarautuvat laajalle alueelle. Aivoissa on neljä dopaminergista päärataa: mesokortikaalinen, mesolimbinen, nigrostriataalinen ja tuberoinfundibulaarinen. Nigrostriataalisen radan tuhoutuessa ilmentyy Parkinsonin tauti. Skitsofrenian ajatellaan johtuvan mesokortikaalisen ja mesolimbisen radan dopamiinin D2-reseptorien ylistimuloitumisesta.

Mitokondrioiden toiminnan heikentymisellä, johon liittyy substantia nigra (mustatumake), on merkittävä rooli Parkinsonin taudin kehittymisessä ja etenemisessä [94].

Kashiwaya et al. käytti heroiinianalogia 1-metyyli-4-fenyylipyridiniumia, MPP (+), joka tuottaa dopaminergisten substantia nigran eli mustatumakkeen -solujen kuoleman estämällä mitokondrioiden NADH-dehydrogenaasien monientsyymikompleksin. Tämä aiheuttaa samanlaisen oireyhtymän kuin Parkinsonin tauti viljellyissä mesenkefaalisissa neuroneissa. β-hydroksibutyraatti suojasi näitä hermosoluja MPP (+) – toksisuuden aiheuttamalta neurodegeneraatiolta [74].

Eläinmalleissa 1-metyyli-4-fenoli-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä (MPTP) käytetään tuottamaan ihmisen Parkinsonin taudin kaltaista oireyhtymää jäljittelevä dopaminergisten hermosolujen selektiivinen tuhoaminen mustatumakkeessa. Kuten edellä mainituissa sairauksissa, ketogeenisen ruokavalion positiiviset vaikutukset mitokondrioiden toimintaan voivat olla avaintekijä tällaisen ruokavalion terapiakäytössä, koska ketonit voivat ohittaa Parkinsonin taudin aiheuttaman kompleksin I aktiivisuuden puutteen.

Hiirikokeissa β-hydroksibutyraatin infuusio suojasi hiiriä MPTP:n aiheuttamalta dopaminergiseltä hermoston rappeutumiselta ja motorisilta häiriöiltä [49]. Lisäksi ketogeeninen ruokavalio suojasi mustatumakkeen dopaminergisiä neuroneja 6-hydroksidopamiinin neurotoksisuudelta Parkinsonin taudin rottamallissa [95].

VanItaille et al. [96] osoitti, että ihmisillä, jotka pystyvät valmistamaan ”hyperketogeenisen” ruokavalion kotona ja noudattamaan sitä 28 päivän ajan, korkea ketoaineiden pitoisuus assosioitui taudin oireiden paranemiseen yhtenäisellä Parkinsonin taudin luokitusasteikolla Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

8. Glykogenoosit ja ketogeeninen ruokavalio

Glykogenoosit (glykogeenin varastointisairaudet, GSD) ovat entsyymivirheistä johtuvia perinnöllisiä häiriöitä, jotka vaikuttavat glykogeenimetaboliaan ja johtavat normaalin tai epänormaalin rakenteen glykogeenin solunsisäiseen kertymiseen erilaisiin solutyyppeihin.

Klassisesti GSD numeroitiin I – VIII niiden löytämisen ja erityisen entsyymivian mukaan [97]. Viime vuosina on tunnistettu muita primaarisia glykogenooseja (GSD 0, GSD IX – XV) [98].

GSD välittyy autosomaalisena resessiivisenä, lukuun ottamatta GSD VIII, joka on X-kytketty. Toiminnallisesta näkökulmasta GSD I, III, IV, VI ja VIII / IXa voidaan ryhmitellä maksan GSD:ksi [99], koska puutteelliset entsyymit ilmentyvät enimmäkseen maksasoluissa. Kun otetaan huomioon maksan keskeinen rooli glykemian säätelyssä glykogenolyysin avulla, ei ole yllättävää, että hypoglykemia on maksan GSD:n pääasiallinen ilmenemismuoto [97, 100]. Tämä puolestaan aiheuttaa neurologisia oireita, jotka vaihtelevat kouristuksista kohtauksiin, varsinkin sairauden alkuvaiheessa. Pitkällä aikavälillä uusiutuva vaikea hypoglykemia voi aiheuttaa aivovaurioita erityisesti GSD I:ssä (von Gierken tauti, G-6-P-fosfataasin puutos), joka on yleisin maksan GSD.

GSD-hoito perustuu ruokavaliohoitoon hypoglykemian estämiseksi. Potilaita ruokitaan tärkkelyspitoisilla elintarvikkeilla ympäri vuorokauden [100, 101]. Tieteellinen perustelu ketogeenisen ruokavalion (KD) mahdolliselle käytölle johtuu varhaisesta havainnosta, jonka mukaan hypoglykemiaan liittyvät oireet paranivat iän myötä GSD:ssä [102] sekä GSD III:ssa [100].
On tunnettua, että tämä sopeutuminen tapahtuu aivoissa sekä paastotilassa että kuumeen aikana [102]. Tämä havainto tulkittiin klassisesti aivoissa tapahtuvien sopeutumisten seurauksena, joka sallii ketoaineiden lisääntyneen käytön polttoainesubstraateina glukoosin sijasta. Sama mekanismi selittää kalorirajoituksen [100] vaikutusta, joka johtaa myös mataliin verensokeritasoihin.

Mekanistinen tulkinta olisi se, että ketogeeninen ruokavalio lisää aivojen energia-aineenvaihdunnan reittien käyttöä riippumatta glykogeenin hajoamisesta. Näiden näkökohtien perusteella ketogeenistä ruokavaliota on käytetty tehokkaasti lihassolujen GSD V:n (McArdlen tauti) hoidossa [103, 104].

Ketogeenisen ruokavalion kouristuksia estävät vaikutukset ovat tunnustetaan yleisesti, vaikka mekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty [105]. Ketogeenisen ruokavalion mahdollista käyttöä patologisissa olosuhteissa, joille on tunnusomaista krooninen hypoglykemia, tukee edelleen se, että ketogeeninen ruokavalio on standardi GLUT1-puutosoireyhtymän hoidossa [106]. Tätä voidaan pitää maksan GSD:n metabolisena fenokopiana, koska siinä verensokeria ei voida kuljettaa hermosoluihin.

Tuore tutkimus [107] arveli, että ketogeenistä ruokavaliota voidaan käyttää menestyksekkäästi vakavan GSD III:een liittyvän kardiomyopatian hoidossa. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot saattavat kannustaa jatkotutkimuksiin ketogeenisen ruokavalion käytöstä valittujen GSD-muotojen hoidossa.

9. Loppupäätelmä

Ketogeenisen ruokavalion aiheuttamaa erikoista metabolista tilaa on tutkittu laajalti viime vuosina. Ketoaineiden pitoisuuden nousu, verensokerin aleneminen yhdessä monien tärkeiden aineenvaihduntareittien (esim. IGF-1 / AKT / mTor, AMPK / PGC1α) kanssa on osoittautunut potentiaaliseksi terapeuttiseksi aseeksi monia neurologisia ja neuromuskulaarisia sairauksia vastaan.

Nämä tutkimukset tarjoavat teoreettisen perustan ketogeenisen ruokavalion vaikutukselle useissa hermo-lihassairauksissa. Monia korkeita esteitä on kavuttava, ennen kuin näitä löydöksiä voidaan soveltaa laajasti kliiniseen käytäntöön tai kansanterveyden parantamiseen.

Ensinnäkin ketogeenisen ruokavalion tarkasta mekanismista hermo-lihassairauksien terapiana tiedetään edelleen liian vähän, ja toiseksi tällaisen ruokavalion pitkäaikaisia vaikutuksia tulisi tutkia näillä potilailla, huolimatta siitä, että meillä on vain alustavia todisteita ja todisteita, jotka perustuvat lähinnä eläinmalleihin. Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että KD:n aineenvaihduntamekanismi joillakin neurologisilla ja hermo-lihassairauksilla voisi olla seuraava:

(1) Tehokas energialähde tietyntyyppisten hermostoa rappeuttavien sairauksien hoidolle, joille on tunnusomaista aivojen fokaalinen hypometabolia. Tällaisia ovat esimerkiksi Parkinsonin ja Alzheimerin taudit. Neuronaaliset solut pystyvät metabolisoimaan ketoaineita glukoosipuutoksen aikana.

(2) Ketonit voivat lisätä ATP-hydrolyysin vaikutusta ja korvata asetyyli-CoA:lla Alzheimerin taudille ominaisen asetyylikoliinin vähenemisen. Glukoosimetaboliaan verrattuna ketonit tuottavat alhaisempia oksidatiivisen stressin tasoja aivoissa yhdessä suuremman soluenergiantuoton ja antioksidanttikapasiteetin kanssa. Lisäksi ketoosi voi lisätä glutationiperoksidaasia hippokampussoluissa ja yleensä vähentää mitokondrioiden ROS-tuotantoa.

(3) Lisää mitokondrioiden biogeneesireittejä (AMPK:n ja PGC1a-reitin aktivoinnin kautta). Mitokondrioiden reittien parantaminen voi auttaa parantamaan aivojen ja hermosolujen aineenvaihduntaa.

(4) Ketoaineet ohittavat ALS:n luurankolihakseen ja selkäytimeen perustuvan mitokondrioiden kompleksin I aktiivisuuden vian. Viljellyissä hermosoluissa, joita hoidetaan farmakologisilla aineilla, jotka estävät kompleksin I, ketoaineiden lisäys palauttaa kompleksin toiminnan.

(5) Vähentää sytokromi-c-oksidaasi-negatiivisten lihassyiden määrää joissakin mitokondrioiden myopatioissa ja estää mitokondrioiden ultrastruktuuristen poikkeavuuksien muodostumisen.

Lopuksi uskomme, että ketogeenistä ruokavaliota tulisi tutkia syvällisemmin sen rohkaisevan potentiaalisen terapiavaikutuksen vuoksi monien hermo-lihas- ja neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa.

Tutkimuskatsauksen irjoittajat toteavat, ettei heillä ole omia lehmiä ojassa tai mitään taloudellisia intressejä. Minulla ketofiilistelevänä multippelisklerootikkona on, mutta tässä toimin lähinnä editorina. Artikkelin julkaisu voi tuottaa mainostuloja joitain senttejä.

Ketogeeninen ruokavalio ei paranna syntyneitä neurologisia ja neuromotorisia vaurioita, mutta on perusteltua uskoa, että se ainakin hidastaa, ellei jopa ehkäise, uusien vaurioiden syntyä. KD ei lupaa ihmettä, mutta se lupaa parempaa kuin mitä tähän asti on ollut tarjolla. Tieto lisääntyy koko ajan. Ketogeenisen ruokavalion stimuloima autofagosytoosi yhdessä neurogeneesin ja neuroplastisuuden kanssa voi ehkä korjata joitain syntyneitä vaurioita pitkällä aikavälillä. Näín toivon.

Viitteet

1. N. N. Danial, A. L. Hartman, C. E. Stafstrom, and L. L. Thio, “How does the ketogenic diet work? Four potential mechanisms,” Journal of Child Neurology, vol. 28, no. 8, pp. 1027–1033, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. E. Kossoff, “The fat is in the fire: ketogenic diet for refractory status epilepticus,” Epilepsy Currents, vol. 11, no. 3, pp. 88–89, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. R. G. Levy, P. N. Cooper, and P. Giri, “Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy,” Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 3, 2012. View at: Google Scholar
4. A. Paoli, “Ketogenic diet for obesity: friend or foe?” International Journal of Environmental Research and Public Health, vol. 11, pp. 2092–2107, 2014. View at: Google Scholar
5. J. C. Mavropoulos, W. S. Yancy, J. Hepburn, and E. C. Westman, “The effects of a low-carbohydrate, ketogenic diet on the polycystic ovary syndrome: a pilot study,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, article 35, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. R. J. Klement and U. Kämmerer, “Is there a role for carbohydrate restriction in the treatment and prevention of cancer?” Nutrition & Metabolism, vol. 8, article 75, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. T. N. Seyfried, J. Marsh, L. M. Shelton, L. C. Huysentruyt, and P. Mukherjee, “Is the restricted ketogenic diet a viable alternative to the standard of care for managing malignant brain cancer?” Epilepsy Research, vol. 100, no. 3, pp. 310–326, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. A. Accurso, R. K. Bernstein, A. Dahlqvist et al., “Dietary carbohydrate restriction in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: time for a critical appraisal,” Nutrition and Metabolism, vol. 5, no. 1, article 9, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
9. A. Paoli, A. Rubini, J. S. Volek, and K. A. Grimaldi, “Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets,” European Journal of Clinical Nutrition, vol. 67, no. 8, pp. 789–796, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. A. Paoli, K. Grimaldi, L. Toniolo, M. Canato, A. Bianco, and A. Fratter, “Nutrition and acne: therapeutic potential of ketogenic diets,” Skin Pharmacology and Physiology, vol. 25, no. 3, pp. 111–117, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. A. Paoli, M. Canato, L. Toniolo et al., “The ketogenic diet: an underappreciated therapeutic option?” La Clinica Terapeutica, vol. 162, no. 5, pp. e145–e153, 2011. View at: Google Scholar
12. C. E. Stafstrom and J. M. Rho, “The ketogenic diet as a treatment paradigm for diverse neurological disorders,” Frontiers in Pharmacology, vol. 3, article 59, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
13. P. Felig, O. E. Owen, J. Wahren, and G. F. Cahill Jr., “Amino acid metabolism during prolonged starvation,” Journal of Clinical Investigation, vol. 48, no. 3, pp. 584–594, 1969. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. O. E. Owen, P. Felig, A. P. Morgan, J. Wahren, and G. F. Cahill Jr., “Liver and kidney metabolism during prolonged starvation,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 48, no. 3, pp. 574–583, 1969. View at: Publisher Site | Google Scholar
15. S. Jitrapakdee, A. Vidal-Puig, and J. C. Wallace, “Anaplerotic roles of pyruvate carboxylase in mammalian tissues,” Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 63, no. 7-8, pp. 843–854, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. F. C. George, “Fuel metabolism in starvation,” Annual Review of Nutrition, vol. 26, pp. 1–22, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
17. O. E. Owen, A. P. Morgan, H. G. Kemp, J. M. Sullivan, M. G. Herrera, and G. F. Cahill Jr., “Brain metabolism during fasting,” Journal of Clinical Investigation, vol. 46, no. 10, pp. 1589–1595, 1967. View at: Publisher Site | Google Scholar
18. T. Fukao, G. Mitchell, J. O. Sass, T. Hori, K. Orii, and Y. Aoyama, “Ketone body metabolism and its defects,” Journal of Inherited Metabolic Disease, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
19. T. Fukao, G. D. Lopaschuk, and G. A. Mitchell, “Pathways and control of ketone body metabolism: on the fringe of lipid biochemistry,” Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 70, no. 3, pp. 243–251, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
20. A. Paoli, L. Cenci, M. Fancelli et al., “Ketogenic diet and phytoextracts comparison of the efficacy of mediterranean, zone and tisanoreica diet on some health risk factors,” Agro Food Industry Hi-Tech, vol. 21, no. 4, pp. 24–29, 2010. View at: Google Scholar
21. R. L. Veech, “The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism,” Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 70, no. 3, pp. 309–319, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. R. L. Leino, D. Z. Gerhart, R. Duelli, B. E. Enerson, and L. R. Drewes, “Diet-induced ketosis increases monocarboxylate transporter (MCT1) levels in rat brain,” Neurochemistry International, vol. 38, no. 6, pp. 519–527, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. M. D. McCue, “Starvation physiology: reviewing the different strategies animals use to survive a common challenge,” Comparative Biochemistry and Physiology A: Molecular & Integrative Physiology, vol. 156, no. 1, pp. 1–18, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. K. Sato, Y. Kashiwaya, C. A. Keon et al., “Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction,” The FASEB Journal, vol. 9, no. 8, pp. 651–658, 1995. View at: Google Scholar
25. Y. Kashiwaya, K. Sato, N. Tsuchiya et al., “Control of glucose utilization in working perfused rat heart,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 269, no. 41, pp. 25502–25514, 1994. View at: Google Scholar
26. A. Paoli, L. Cenci, and K. A. Grimaldi, “Effect of ketogenic mediterranean diet with phytoextracts and low carbohydrates/high-protein meals on weight, cardiovascular risk factors, body composition and diet compliance in Italian council employees,” Nutrition Journal, vol. 10, no. 1, article 112, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
27. T. N. Seyfried and P. Mukherjee, “Targeting energy metabolism in brain cancer: review and hypothesis,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, article 30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
28. J. A. Vazquez and U. Kazi, “Lipolysis and gluconeogenesis from glycerol during weight reduction with very-low-calorie diets,” Metabolism: Clinical and Experimental, vol. 43, no. 10, pp. 1293–1299, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
29. M. A. B. Veldhorst, M. S. Westerterp-Plantenga, and K. R. Westerterp, “Gluconeogenesis and energy expenditure after a high-protein, carbohydrate-free diet,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 90, no. 3, pp. 519–526, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
30. A. M. Robinson and D. H. Williamson, “Physiological roles of ketone bodies as substrates and signals in mammalian tissues,” Physiological Reviews, vol. 60, no. 1, pp. 143–187, 1980. View at: Google Scholar
31. H. A. Krebs, “The regulation of the release of ketone bodies by the liver,” Advances in Enzyme Regulation, vol. 4, pp. 339–353, 1966. View at: Publisher Site | Google Scholar
32. N. Amen-Ra, “Humans are evolutionarily adapted to caloric restriction resulting from ecologically dictated dietary deprivation imposed during the Plio-Pleistocene period,” Medical Hypotheses, vol. 66, no. 5, pp. 978–984, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
33. J. C. Newman and E. Verdin, “Ketone bodies as signaling metabolites,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 25, no. 1, pp. 42–52, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
34. S. Jäer, C. Handschin, J. St-Pierre, and B. M. Spiegelman, “AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1α,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 29, pp. 12017–12022, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
35. C. R. Benton, D. C. Wright, and A. Bonen, “PGC-1alpha-mediated regulation of gene expression and metabolism: implications for nutrition and exercise prescriptions,” Applied Physiology, Nutrition and Metabolism, vol. 33, no. 5, pp. 843–862, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
36. J. Yu and J. Auwerx, “Protein deacetylation by SIRT1: an emerging key post-translational modification in metabolic regulation,” Pharmacological Research, vol. 62, no. 1, pp. 35–41, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
37. D. L. Williamson, “Normalizing a hyperactive mTOR initiates muscle growth during obesity,” Aging, vol. 3, no. 2, pp. 83–84, 2011. View at: Google Scholar
38. B. Draznin, C. Wang, R. Adochio, J. W. Leitner, and M.-A. Cornier, “Effect of dietary macronutrient composition on AMPK and SIRT1 expression and activity in human skeletal muscle,” Hormone and Metabolic Research, vol. 44, no. 9, pp. 650–655, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
39. J. C. Yoon, P. Puigserver, G. Chen et al., “Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptional coaotivator PGC-1,” Nature, vol. 413, no. 6852, pp. 131–138, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
40. N. B. Ruderman, X. J. Xu, L. Nelson et al., “AMPK and SIRT1: a long-standing partnership?” The American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism, vol. 298, no. 4, pp. E751–E760, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
41. R. G. Miller, J. D. Mitchell, M. Lyon, and D. H. Moore, “Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND),” Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 2, Article ID CD001447, 2002. View at: Google Scholar
42. L. I. Bruijn, T. M. Miller, and D. W. Cleveland, “Unraveling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS,” Annual Review of Neuroscience, vol. 27, pp. 723–749, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
43. L. P. Rowland and N. A. Shneider, “Amyotrophic lateral sclerosis,” The New England Journal of Medicine, vol. 344, no. 22, pp. 1688–1700, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
44. M. Strong and J. Rosenfeld, “Amyotrophic lateral sclerosis: a review of current concepts,” Amyotrophic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders, vol. 4, no. 3, pp. 136–143, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
45. N. Siva, “Can ketogenic diet slow progression of ALS?” The Lancet Neurology, vol. 5, no. 6, article 476, 2006. View at: Google Scholar
46. D. R. Rosen, T. Siddique, D. Patterson et al., “Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis,” Nature, vol. 362, no. 6415, pp. 59–62, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
47. P. Pasinelli, M. E. Belford, N. Lennon et al., “Amyotrophic lateral sclerosis-associated SOD1 mutant proteins bind and aggregate with Bcl-2 in spinal cord mitochondria,” Neuron, vol. 43, no. 1, pp. 19–30, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
48. S. Vielhaber, D. Kunz, K. Winkler et al., “Mitochondrial DNA abnormalities in skeletal muscle of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis,” Brain, vol. 123, no. 7, pp. 1339–1348, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
49. K. Tieu, C. Perier, C. Caspersen et al., “D-β-Hydroxybutyrate rescues mitochondrial respiration and mitigates features of Parkinson disease,” Journal of Clinical Investigation, vol. 112, no. 6, pp. 892–901, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
50. Z. Zhao, D. J. Lange, A. Voustianiouk et al., “A ketogenic diet as a potential novel therapeutic intervention in amyotrophic lateral sclerosis,” BMC Neuroscience, vol. 7, article 29, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
51. W. Zhao, M. Varghese, P. Vempati et al., “Caprylic triglyceride as a novel therapeutic approach to effectively improve the performance and attenuate the symptoms due to the motor neuron loss in ALS disease,” PLoS ONE, vol. 7, no. 11, Article ID e49191, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
52. E. I. Posse de Chaves, A. E. Rusinol, D. E. Vance, R. B. Campenot, and J. E. Vance, “Role of lipoproteins in the delivery of lipids to axons during axonal regeneration,” Journal of Biological Chemistry, vol. 272, no. 49, pp. 30766–30773, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
53. L. Dupuis, P. Corcia, A. Fergani et al., “Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lateral sclerosis,” Neurology, vol. 70, no. 13, pp. 1004–1009, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
54. S. Paganoni, J. Deng, M. Jaffa, M. E. Cudkowicz, and A. Wills, “Body mass index, not dyslipidemia, is an independent predictor of survival in amyotrophic lateral sclerosis,” Muscle and Nerve, vol. 44, no. 1, pp. 20–24, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
55. A. M. Wills, J. Hubbard, E. A. Macklin et al., “Hypercaloric enteral nutrition in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial,” The Lancet, vol. 383, no. 9934, pp. 2065–2072, 2014. View at: Google Scholar
56. A. Fergani, H. Oudart, J. G. De Aguilar et al., “Increased peripheral lipid clearance in an animal model of amyotrophic lateral sclerosis,” Journal of Lipid Research, vol. 48, no. 7, pp. 1571–1580, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
57. K. J. Bough, J. Wetherington, B. Hassel et al., “Mitochondrial biogenesis in the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet,” Annals of Neurology, vol. 60, no. 2, pp. 223–235, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
58. D. Y. Kim, J. Vallejo, and J. M. Rho, “Ketones prevent synaptic dysfunction induced by mitochondrial respiratory complex inhibitors,” Journal of Neurochemistry, vol. 114, no. 1, pp. 130–141, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
59. S. S. McDaniel, N. R. Rensing, L. L. Thio, K. A. Yamada, and M. Wong, “The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway,” Epilepsia, vol. 52, no. 3, pp. e7–e11, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
60. S. Srivastava, Y. Kashiwaya, M. T. King et al., “Mitochondrial biogenesis and increased uncoupling protein 1 in brown adipose tissue of mice fed a ketone ester diet,” FASEB Journal, vol. 26, no. 6, pp. 2351–2362, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
61. D. C. Wallace, W. Fan, and V. Procaccio, “Mitochondrial energetics and therapeutics,” Annual Review of Pathology, vol. 5, pp. 297–348, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
62. H. Kang, Y. Lee, and H. D. Kim, “Mitochondrial disease and epilepsy,” Brain and Development, vol. 35, no. 8, pp. 757–761, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
63. H. Kang, Y. Lee, H. D. Kim, J. S. Lee, and A. Slama, “Safe and effective use of the ketogenic diet in children with epilepsy and mitochondrial respiratory chain complex defects,” Epilepsia, vol. 48, no. 1, pp. 82–88, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
64. S. Ahola-Erkkilä, C. J. Carroll, K. Peltola-Mjösund et al., “Ketogenic diet slows down mitochondrial myopathy progression in mice,” Human Molecular Genetics, vol. 19, no. 10, Article ID ddq076, pp. 1974–1984, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
65. E. H. Kossoff, B. A. Zupec-Kania, P. E. Amark et al., “Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group,” Epilepsia, vol. 50, no. 2, pp. 304–317, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
66. A. Serrano-Pozo, M. P. Frosch, E. Masliah, and B. T. Hyman, “Neuropathological alterations in Alzheimer disease,” Cold Spring Harbor perspectives in Medicine, vol. 1, no. 1, Article ID a006189, 2011. View at: Google Scholar
67. P. G. Ridge, M. T. W. Ebbert, and J. S. K. Kauwe, “Genetics of alzheimer’s disease,” BioMed Research International, vol. 2013, Article ID 254954, 13 pages, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
68. J. Weuve, L. E. Hebert, P. A. Scherr, and D. A. Evans, “Deaths in the United States among persons with Alzheimer’s disease (2010–2050),” Alzheimer’s & Dementia, vol. 10, no. 2, pp. e40–e46, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
69. B. J. Balin and A. P. Hudson, “Etiology and pathogenesis of late-onset Alzheimer’s disease,” Current Allergy and Asthma Reports, vol. 14, article 417, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
70. D. M. Holtzman, E. Mandelkow, and D. J. Selkoe, “Alzheimer disease in 2020,” Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 2, no. 11, 2012. View at: Google Scholar
71. D. Selkoe, E. Mandelkow, and D. Holtzman, “Deciphering Alzheimer disease,” Cold Spring Harbor perspectives in Medicine, vol. 2, no. 1, Article ID a011460, 2012. View at: Google Scholar
72. J. Yao and R. D. Brinton, “Targeting mitochondrial bioenergetics for Alzheimer’s prevention and treatment,” Current Pharmaceutical Design, vol. 17, no. 31, pp. 3474–3479, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
73. S. A. Hashim and T. B. Vanitallie, “Ketone Body Therapy: from ketogenic diet to oral administration of ketone ester,” Journal of Lipid Research, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
74. Y. Kashiwaya, T. Takeshima, N. Mori, K. Nakashima, K. Clarke, and R. L. Veech, “D-beta-hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 97, no. 10, pp. 5440–5444, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
75. Y. Kashiwaya, C. Bergman, J. Lee et al., “A ketone ester diet exhibits anxiolytic and cognition-sparing properties, and lessens amyloid and tau pathologies in a mouse model of Alzheimer’s disease,” Neurobiology of Aging, vol. 34, no. 6, pp. 1530–1539, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
76. I. Van Der Auwera, S. Wera, F. Van Leuven, and S. T. Henderson, “A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer’s disease,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, article 28, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
77. C. M. Studzinski, W. A. MacKay, T. L. Beckett et al., “Induction of ketosis may improve mitochondrial function and decrease steady-state amyloid-β precursor protein (APP) levels in the aged dog,” Brain Research, vol. 1226, pp. 209–217, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
78. T. L. Beckett, C. M. Studzinski, J. N. Keller, M. Paul Murphy, and D. M. Niedowicz, “A ketogenic diet improves motor performance but does not affect β-amyloid levels in a mouse model of Alzheimer’s disease,” Brain Research, vol. 1505, pp. 61–67, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
79. K. Akter, E. A. Lanza, S. A. Martin, N. Myronyuk, M. Rua, and R. B. Raffa, “Diabetes mellitus and Alzheimer’s disease: shared pathology and treatment?” British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 71, no. 3, pp. 365–376, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
80. H. M. Dashti, T. C. Mathew, M. Khadada et al., “Beneficial effects of ketogenic diet in obese diabetic subjects,” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 302, no. 1-2, pp. 249–256, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
81. A. Paoli, A. Bianco, K. A. Grimaldi, A. Lodi, and G. Bosco, “Long term successful weight loss with a combination biphasic ketogenic mediterranean diet and mediterranean diet maintenance protocol,” Nutrients, vol. 5, no. 12, pp. 5205–5217, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
82. E. C. Westman, W. S. Yancy Jr., J. C. Mavropoulos, M. Marquart, and J. R. McDuffie, “The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type 2 diabetes mellitus,” Nutrition and Metabolism, vol. 5, no. 1, article 36, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
83. V. Srikanth, A. Maczurek, T. Phan et al., “Advanced glycation endproducts and their receptor RAGE in Alzheimer’s disease,” Neurobiology of Aging, vol. 32, no. 5, pp. 763–777, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
84. M. Balietti, B. Giorgetti, G. Di Stefano et al., “A ketogenic diet increases succinic dehydrogenase (SDH) activity and recovers age-related decrease in numeric density of SDH-positive mitochondria in cerebellar Purkinje cells of late-adult rats,” Micron, vol. 41, no. 2, pp. 143–148, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
85. M. Balietti, P. Fattoretti, B. Giorgetti et al., “A ketogenic diet increases succinic dehydrogenase activity in aging cardiomyocytes,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1171, pp. 377–384, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
86. M. Maalouf, J. M. Rho, and M. P. Mattson, “The neuroprotective properties of calorie restriction, the ketogenic diet, and ketone bodies,” Brain Research Reviews, vol. 59, no. 2, pp. 293–315, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
87. F. Boumezbeur, G. F. Mason, R. A. de Graaf et al., “Altered brain mitochondrial metabolism in healthy aging as assessed by in vivo magnetic resonance spectroscopy,” Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, vol. 30, no. 1, pp. 211–221, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
88. S. Hoyer, “Causes and consequences of disturbances of cerebral glucose metabolism in sporadic alzheimer disease: therapeutic Implications,” Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 541, pp. 135–152, 2003. View at: Google Scholar
89. L. Mosconi, R. Mistur, R. Switalski et al., “Declining brain glucose metabolism in normal individuals with a maternal history of Alzheimer disease,” Neurology, vol. 72, no. 6, pp. 513–520, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
90. T. B. Vanitallie, “Preclinical sporadic Alzheimer’s disease: target for personalized diagnosis and preventive intervention,” Metabolism: Clinical and Experimental, vol. 62, supplement 1, pp. S30–S33, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
91. Y. Liu, F. Liu, K. Iqbal, I. Grundke-Iqbal, and C. Gong, “Decreased glucose transporters correlate to abnormal hyperphosphorylation of tau in Alzheimer disease,” FEBS Letters, vol. 582, no. 2, pp. 359–364, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
92. P. Veggiotti, F. Teutonico, E. Alfei et al., “Glucose transporter type 1 deficiency: Ketogenic diet in three patients with atypical phenotype,” Brain and Development, vol. 32, no. 5, pp. 404–408, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
93. M. A. Reger, S. T. Henderson, C. Hale et al., “Effects of β-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults,” Neurobiology of Aging, vol. 25, no. 3, pp. 311–314, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
94. A. Camilleri and N. Vassallo, “The centrality of mitochondria in the pathogenesis and treatment of Parkinson’s disease,” CNS Neuroscience & Therapeutics, vol. 20, no. 7, pp. 591–602, 2014. View at: Google Scholar
95. B. Cheng, X. Yang, L. An, B. Gao, X. Liu, and S. Liu, “Ketogenic diet protects dopaminergic neurons against 6-OHDA neurotoxicity via up-regulating glutathione in a rat model of Parkinson’s disease,” Brain Research, vol. 1286, pp. 25–31, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
96. T. B. VanItallie, C. Nonas, A. Di Rocco, K. Boyar, K. Hyams, and S. B. Heymsfield, “Treatment of Parkinson disease with diet-induced hyperketonemia: a feasibility study,” Neurology, vol. 64, no. 4, pp. 728–730, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
97. Y. S. Shin, “Glycogen storage disease: clinical, biochemical, and molecular heterogeneity,” Seminars in Pediatric Neurology, vol. 13, no. 2, pp. 115–120, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
98. E. Gazzerro, A. L. Andreu, and C. Bruno, “Neuromuscular disorders of glycogen metabolism,” Current Neurology and Neuroscience Reports, vol. 13, article 333, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
99. T. Goldberg and A. E. Slonim, “Nutrition therapy for hepatic glycogen storage diseases,” Journal of the American Dietetic Association, vol. 93, no. 12, pp. 1423–1430, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
100. S. Heller, L. Worona, and A. Consuelo, “Nutritional therapy for glycogen storage diseases,” Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, vol. 47, pp. S15–S21, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
101. T. J. Triomphe, “Glycogen storage disease: a basic understanding and guide to nursing care.,” Journal of pediatric nursing, vol. 12, no. 4, pp. 238–249, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
102. J. B. Walter, General Pathology, 1987.
103. V. Busch, K. Gempel, A. Hack et al., “Treatment of glycogenosis type V with ketogenic diet,” Annals of Neurology, vol. 58, no. 2, article 341, 2005. View at: Google Scholar
104. M. Vorgerd and J. Zange, “Treatment of glycogenosys type V (McArdle disease) with creatine and ketogenic diet with clinical scores and with 31P-MRS on working leg muscle,” Acta Myologica, vol. 26, no. 1, pp. 61–63, 2007. View at: Google Scholar
105. J. M. Rho and R. Sankar, “The ketogenic diet in a pill: is this possible?” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 127–133, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
106. P. Veggiotti and V. De Giorgis, “Dietary treatments and new therapeutic perspective in GLUT1 deficiency syndrome,” Current Treatment Options in Neurology, vol. 16, no. 5, p. 291, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
107. V. Valayannopoulos, F. Bajolle, J. Arnoux et al., “Successful treatment of severe cardiomyopathy in glycogen storage disease type III with d,l-3-hydroxybutyrate, ketogenic and high-protein diet,” Pediatric Research, vol. 70, no. 6, pp. 638–641, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar

Antonio Paoli, Antonino Bianco, Ernesto Damiani, and Gerardo Bosco Department of Biomedical Sciences, University of Padova, Via Marzolo 3, 35031 Padova, ItalySport and Exercise Sciences Research Unit, University of Palermo, Via Eleonora Duse 2, 90146 Palermo, Italy Academic Editor: Giuseppe D’Antona Received24 Apr 2014 Accepted30 May 2014 Published03 Jul 2014 Copyright © 2014 Antonio Paoli et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiiviset ominaisuudet on tunnettu pitkään. Jo vuosisadan ajan lasten lääkeresistenttia epilepsiaa on hoidettu ketogeenisellä ruokavaliolla. Kuva ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiivisista vaikutuksista tarkentuu jatkuvasti.

Ketogeenisen ruokavalion (KD) hyöty epilepsian ja eräiden muiden neurologisten häiriöiden terapiana hyväksytään laajalti, mutta sen kaikkia toimintamekanismeja ei täysin tunneta.

KD:n noudattaminen johtaa merkittäviin metabolisiin muutoksiin. Eräs tärkeimmistä metabolisista muutoksista on ketoosi. Toisaalta ketogeeninen ruokavalio lisää myös monityydyttämättömien rasvahappojen pitoisuutta ja laukaisee solujen puhdistusjärjestelmän, eli autofagian, joka hidastaa solujen ikääntymistä ja siivoaa soluista erilaisia kuona-aineita.

Nämä ”primaariset” vaikutukset johtavat ”toissijaisiin”, osittain adaptiivisiin vaikutuksiin, esimerkiksi muutoksiin mitokondrioiden tiheydessä ja geeniekspressiossa. Kliinisesti ruokavalion vaikutuksia pidetään epileptisiä kouristuksia estävinä ja neuroprotektiivisina.

Ketogeenisen ruokavalion aineenvaihduntamekanismien mahdollisiä kliinisiä, neuroprotektiivisia ja kognitiivisia vaikutuksia tutkitaan laajasti NASA:a ja Yhdysvaltojen puolustusministeriötä myöten.

1. Ketogeenisen ruokavalion metabolia

Ketogeenisen ruokavalion (KD) arvo epilepsian hoidossa tunnustetaan, vaikka tarkat mekanismit, joilla se vaikuttaa, ovat edelleen osin selvittämättä [1]. Ketogeenisen ruokavalion tuottamat metaboliset muutokset ovat kuitenkin erilaisia kuin epilepsialääkkeiden (AED) [2] vaikutusmekanismit. Näiden mekanismien selvittäminen voi johtaa ketogeenisen ruokavalion hyödyntämiseen myös muiden neurologisten sairauksien terapiana [3].

KD koostuu neljästä elementistä, joista minkä tahansa muutokset voivat selittää sen kouristuksia ehkäiseviä eli antikonvulsantteja vaikutuksia:

1. lisääntynyt rasvan määrä, yleensä suhteessa 3-4 grammaa rasvaa kutakin proteiini- ja hiilihydraattigrammaa kohti
2. mahdollisimman pieni glukoosin kulutus
3. kalorirajoitus
4. nesterajoitus

[1] Vaikka viimeisestä elementistä (4) on esitetty jonkin verran kritiikkiä, kliininen käytäntö on osoittanut, että nesteen rajoittamisen lopettaminen voi johtaa kohtausten uusiutumiseen hyvin samalla tavalla kuin lopetettaessa glukoosirajoitus.

KD: n noudattaminen johtaa krooniseen ketoosiin [5]. Ruokavalion noudattamisen tärkein tulos on vapaiden rasvahappojen (FFA) pitoisuuden lisääntyminen veressä. Vapaat rasvahapot (FFA) kuljetetaan mitokondrioihin, jossa ne päätyvät β -oksidatiiviseen prosessiin. Tämä β-oksidaatio, jossa vapaat rasvahapot hajotetaan ketoneiksi, edellyttää karnitiinia.

Ketoaineisiin kuuluvat β-hydroksibutyraatti, asetoasetaatti ja asetoni [5]

1.1. Ketoaineiden merkitys

Ketoneiden (asetonin, asetoasetaatin ja beta-hydroksibutyraatin) lisääntynyt pitoisuus veressä voi olla ketogeenisen ruokavalion merkittävin epileptisiä kohtauksia hillitsevistä metabolisista vaikutuksista.

Ketoaineiden hajoaminen toimittaa asetyyli-CoA:n suoraan trikarboksyylihapposykliin, mikä tehostaa energia-aineenvaihduntaa. Samalla tämä aineenvaihduntakanava kiertää glykolyysissä syntyvän asetyylikoentsyymi-A:n tarpeen ATP:n tuotannossa.

Toisin kuin glukoosi, joka vaatii kuljettajan läpäistäkseen veri-aivoesteen, ketoaineet läpäisevät veri-aivoesteen helposti. Kun kuljetusmolekyyleistä, kuten glut 1, on puutetta, KD on suositeltava epilepsiaterapia, koska sen avulla on mahdollista kiertää solujen glukoosin tarve [1]. Lapset, joilla pyruvaatin muuntuminen asetyyli-CoA:ksi on estynyt esimerkiksi pyruvaattidehydrogenaasin (PDH) puutteessa, hyötyvät glukoosin aineenvaihduntareitin ohittamisesta [3].

β-hydroksibutyraatti on veressä mitattavista ketoneista hallitseva ketoaine, ja sitä käytetään ketoosin asteen seuraamiseen terapian aikana. Beta-hydroksibutyraatin hajoaminen johtaa lisääntyneeseen asetonin tuotantoon [6].

Asetoni on yksi ketoaineista, joilla on kouristuksia hillitsevä, eli antikonvulsanttinen vaikutus erilaisissa hiirien kliinisissä kohtausmalleissa [7]. Tämän vaikutusmekanismia ei tunneta, vaikka vaikutusta K2p-kanaviin pidetään mahdollisena [5]. TCA-syklin (sitruunahappokierron) avulla asetyyli-CoA lisää hermovälittäjäaineiden glutamaatin ja gamma-aminovoihapon (GABA) ja vastaavasti tärkeimpien aivojen eksitatoristen ja estävien välittäjäaineiden määrää aivoissa.

Gamma-aminovoihappo eli GABA on tärkein aivojen ja muun keskushermoston hermosolujen toimintaa jarruttava välittäjäaine. GABA:n välittämä viesti on luonteeltaan inhibitorinen eli vaimentava tai lamaava: GABA välittää hermosolulle käskyn vähentää toimintaa tai lopettaa toimintansa. Noin 40 % aivosoluista reagoi gamma-aminovoihapon inhibitoriseen vaikutukseen. Yksittäisissä neuroneissa GABAn vaikutus voi olla myös eksitoiva eli kiihdyttävä. Elimistön tärkein kiihottava välittäjäaine, GABA:n vastavaikuttaja, on glutamaatti.

GABA:n nauttiminen lisää kasvuhormonin ja prolaktiinin synteesiä. GABA voi auttaa nukahtamisvaikeuksista kärsiviä ja parantaa unen laatua.

GABA- eli gamma-aminovoihapporeseptoreita on kahta päätyyppiä; GABAA ionikanavareseptori ja GABAB G-proteiinikytkentäinen reseptori. GABAC tunnetaan nykyään GABAA-rho reseptorina. Myös reseptorien alatyyppejä tunnetaan.

Monet rauhoittavat lääkeaineet kuten bentsodiatsepiinit ja barbituraatit lisäävät hermoston GABA-aktiivisuutta aiheuttaen hermoratojen toiminnan epäspesifiä, yleistynyttä hidastumista. Bentsodiatsepiiniryhmään kuuluvat lääkeaineet sitoutuvat bentsodiatsepiinireseptoreihin, GABAA-reseptorin alatyyppiin aiheuttaen positiivisen allosteerisen modulaation johtaen kloridikavanan avautumistaajuuden kiihtymiseen. Barbituraattien vaikutusmekanismi on hieman erilainen, ne pidentävät suoraan kloridikanavan aukioloaikaa sitoutumalla GABAA β-aliyksikköön. Tässä on syy barbituraattien myrkyllisyyteen bentsodiatsepiineihin verrattuna yliannostustapauksissa. Näitä reseptoreita on sekä aivoissa että sisäelimissä.

Myös monet epilepsialääkkeet (esimerkiksi valproaatti, vigabatriini, gabapentiini ja topiramaatti) tehostavat elimistön oman GABA:n vaikutusta.

Baklofeeni (Baclon, Baclopar, Lioresal) on GABAB-agonisti eli se jäljittelee GABA:n vaikutusta elimistössä ja sitoutuu GABAB-reseptoreihin. Baklofeenia käytetään yleisimmin keskushermoston toiminnan aiheuttaman liiallisen lihasjänteyden ja spasmien hoidossa. Sairauksia, joissa baklofeenia yleisesti käytetään, ovat muun muassa MS-tauti ja selkäydinvammat. Baklofeenista voi olla apua dystoniaan.

GABA:n puute voi aiheuttaa ahdistuneisuutta, masentuneisuutta ja epileptisiä kohtauksia.

GABA transaminaasi entsyymi katalysoi gamma-aminovoihapon ja 2-oksoglutaraatin muuntumista sukkiinisemialdehydiksi ja glutamaatiksi. Sukkiinisemialdehydin taas hapettaa sukkiinihapoksi sukkiinisemialdehydi dehydrogenaasientsyymi, ja sen jälkeen se on käypä energianlähde sitruunahappokierrossa. – Wikipedia

GABAn lisääntynyt vaikutus keskushermostossa voi selittää ketogeenisen ruokavalion kouristuksia hillitsevää vaikutusta[5].

1.2. Monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) merkitys

Vapaiden rasvahappojen lisääntymisen seurauksena on monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) pitoisuuden kasvu.

PUFA:n potentiaalinen kyky estää kohtauksia aivoissa saattaa liittyä melko monimutkaisiin mekanismeihin, kuten:

1. sähköisen jännitteen rajoittamien natrium- ja kalsiumkanavien estäminen
2. lipidille herkän kaliumkanavan aktivointi
3. hermosolujen stimulaatiota rajoittavan natriumpumpun aktiivisuuden tehostaminen
4. peroksisomiproliferaattorilla aktivoituvan reseptori-a:n (PPARa) aktivoiminen
5. PUFA indusoi aivospesifisten irrotusproteiinien ilmentymistä ja aktiivisuutta mitokondrioissa, vaikuttaen siten neuroprotektiivisesti

[5]. Tämä viimeinen vaikutus toimii rajoittamalla reaktiivisten happiradikaalien (ROS) syntymistä.

1.3. Bioenergetiikka ja neuroprotektiivinen

Ketogeenistä ruokavaliota on ensisijaisesti pidetty epileptisia kouristuksia ehkäisevänä. KD-ruokavalion tutkimukset viittaavat paljon laajempiin ja monimutkaisempiin nuroprotektiivisiin vaikutuksiin.

Neuroprotektiivisuus voi vaikuttaa antikonvulsanttisesti (kouristuksia ehkäisevästi), mutta sillä on myös muita merkittäviä metabolisia vaikutuksia [3]. Kaiken kaikkiaan KD:n noudattaminen lisää ja tehostaa energian tuotantoa aivoissa. Appleton ja De vivo [8] kertoivat, että KD lisäsi bioenergeettisten substraattien (adenosiinitrifosfaatti (ATP)) kokonaismäärää ja nosti energian varausta rottien aivoissa.

Asetoasetaatti, beta-hydroksibutyraatin dehydraustuote, muutetaan asetyylikoentsyymi-A:ksi, joka kulkeutuu trikarboksyylihapposykliin (TCA), eli sitruunahappokiertoon.

Asetyylikoentsyymi-A eli aktiivinen etikkahappo on kaikille ravintoaineille yhteinen välituote solun valmistaessa energiaa. Asetyylikoentsyymi-A:ta saadaan monosakkarideista, triglyserideistä sekä aminohapoista erilaisten reaktiovaiheiden kautta.Asetyylikoentsyymi-A:n asetyyliryhmän hiilet (C) hapettuvat hiilidioksidiksi TCA-syklissä ja vedyt (H) siirtyvät erityisten koentsyymien avulla elektroninsiirtoketjuun. Näissä reaktioissa syntyy energiaa, joka varastoidaan fosfaattiyhdisteisiin, esimerkiksi ATP:ksi. Solujen energialähteinä toimivat ensi sijassa hiilihydraatit ja rasvahapot, mutta muitakin molekyylejä esimerkiksi aminohappoja voidaan käyttää. Aminohappojen käyttö energialähteenä on tosin normaalitilanteissa vähäistä. Glukoosi hajoaa glykolyysissä kahdeksi pyruvaatiksi, joista edelleen molemmista saadaan oksidatiivisessa dekarboksylaatiossa kaksi asetyylikoentsyymi-A:ta. Jos taas happea (O) ja mitokondrioita ei ole tarpeeksi saatavilla, pyruvaatti pelkistyy edelleen maitohapon anioniksi laktaatiksi. Rasvahapot hajoavat pääasiassa hapettumalla β-oksidaatiossa niin, että rasvahappoketjusta irtoaa kahden hiilen asetyyliryhmiä, jotka ovat kiinnittyneenä reaktioon osallistuvaan koentsyymi-A:han.

TCA-syklin lisääntynyt energiatuotanto tuottaa protoneja ja elektroneja, jotka kanavoituvat elektronien siirtoketjuun. Tämä puolestaan lisää ATP:n muodostumista adenosiinidifosfaatista (ADP) ATP-syntaasin avulla.

ATP voidaan joko muuttaa fosfokreatiiniksi energian varastointia varten tai hajottaa adenosiiniksi. Lisääntyneet ATP-tasot tarjoavat energiavaroja hermosolun toiminnan ylläpitämiseksi myös silloin, kun solun glukoosinotto on häiriintynyt. Lisääntynyt solunulkoinen adenosiini toimii eräänlaisena neuroprotektiivisena puskurina laskemalla jännitettä ja estämällä siten paikallisia kohtauksia [6].

On myös arveltu, että KD vaikuttaa energiametaboliaentsyymejä koodaavien transkriptiotekijöiden säätelyyn (ylösregulointiin) ja mitokondrioiden tiheyden lisääntymiseen hermosoluissa, mikä johtaa kasvaneisiin energiavarastoihin.

Energian saannin helpottuminen voi tukea kohtausten ehkäisemistä esimerkiksi tukemalla GABAergistä estoa [9].

Wikipedia:Aivojen välittäjäaineet ovat kemiallisia välittäjämolekyylejä, jotka välittävät (eksitoivat, inhiboivat tai moduloivat) signaaleja aivojen hermosolujen eli neuronien välillä. Eksitoiva välittäjäaine kiihdyttää, inhiboiva välittäjäaine jarruttaa aivotoimintaa. Välittäjäaineet eli neurotransmitterit siirtyvät neuronien välillä synapseissa.Keskushermoston eli aivojen ja selkäytimen tärkeimpiä neurotransmittereita ovat aminohapot. Noin 80–90 prosentissa keskushermoston synapseista välittäjäaineena toimii aminohappo, 5–10 prosentissa amiini ja 1–2 prosentissa peptidi. Aivoissa tärkeitä aminohappotransmittereita ovat muun muassa glutamaatti ja glysiini, joista edellinen saattaa olla aivojen tärkein kiihdyttävä välittäjäaine. Glutamaatilla on kolmentyyppisiä reseptoreita. Ne on nimetty niille suhteellisen spesifien agonistien mukaan N-metyylidekstroaspartaatti (NMDA)-, kainaatti- ja 1-amino-3-hydroksi-5-metyyli-iso-oksatsoli-4-propionaatti (AMPA)-reseptoreiksi; mahdollisesti on olemassa muunkin tyyppisiä reseptoreita. Gamma-aminovoihappo eli γ-aminovoihappo eli GABA on tärkein aivojen toimintaa jarruttava välittäjäaine. Jopa yli kolmasosa aivojen synapseista on GABAergisiä. GABA:lla on monia reseptoreita, esimerkiksi GABAA ja GABAB. Glutamaatti ja GABA muodostavat ikään kuin eksitoiva/inhiboiva välittäjäaineparin aivoissa. Aminohapoista yksinkertaisin eli glysiini toimii inhibitorisena välittäjäaineena keskushermostossa. Sen reseptoreita löytyy etupäässä selkäytimestä. Glysiinin välittäjäaineparina etupäässä selkäytimen alueella toimii eksitoiva aminohappo aspartaatti. Asetyylikoliinin vaikutus aivokuorella ja hippokampuksessa on pääosin eksitoiva; myös inhibitiota saattaa esiintyä, mutta se on liitetty viereisten inhiboivien GABAergisten solujen aktivaatioon. Alzheimerin taudissa asetyylikoliiniradat isoaivokuorelle ja hippokampukseen vaurioituvat, mikä aiheuttaa dementian. Noradrenaliinia on runsaasti aivorungon pienissä locus coeruleus -tumakkeissa, joista lähtevät aksonit haarautuvat eri tahoille, muun muassa hypotalamukseen, pikkuaivoihin ja isoaivokuorelle. Noradrenaliini osallistuu muun muassa vireystilan säätelyyn. Dopamiinia sisältäviä neuroneja on runsaasti erityisesti keskiaivoissa substantia nigran ja tegmentumin tienoilla. Näiden aksonit haarautuvat laajalle alueelle. Aivoissa on neljä dopaminergista päärataa: mesokortikaalinen, mesolimbinen, nigrostriataalinen ja tuberoinfundibulaarinen. Nigrostriataalisen radan tuhoutuessa ilmentyy Parkinsonin tauti. Skitsofrenian ajatellaan johtuvan mesokortikaalisen ja mesolimbisen radan dopamiinin D2-reseptorien ylistimuloitumisesta. Serotoniinia eli 5-hydroksitryptamiinia sisältävien hermosolujen soomaosista suurin osa sijaitsee ydinjatkoksen keskiviivalla olevassa raphe-tumakkeessa. Näiden neuronien aksonit ulottuvat aivojen kaikkiin osiin. Serotoniini osallistuu muun muassa tunne-elämän, muistin, syömiskäyttäytymisen ja ruumiinlämmön säätelyyn. Histamiinia on ennen muuta hypotalamuksen corpora mamillare -alueella olevissa neuroneissa, jotka projisoituvat useimpiin aivojen osiin. Keskushermostossa histamiini osallistuu muun muassa neuroendokriiniseen säätelyyn, uni-valverytmin, vireystilan ja ruokahalun säätelyyn. Edellä mainittujen välittäjäaineiden lisäksi aivoissa vaikuttaa muun muassa suuri määrä erilaisia neuropeptidejä.

Merkittävimmät

γ-aminovoihappo (GABA)

Glutamaatti

Glysiini

Aspartaatti

Muut

Adrenaliini

Asetyylikoliini

Dopamiini

Endorfiini

Histamiini

Noradrenaliini

Serotoniini

On esitetty hypoteesi, jonka mukaan metaboliset sopeutumisprosessit ruokavalion aiheuttamiin muutoksiin aiheuttaa muutoksia geeniekspressiossa, mikä puolestaan johtaa joihinkin edellä mainituista muutoksista. Muu neuroprotektiivinen polku moduloidaan vähentämällä reaktiivisten happiradikaalien muodostumista, jonka katsotaan liittyvän monityydyttämättömien rasvahappojen vaikutukseen solujen irrotettavissa proteiineissa [5].

1.4. Ketogeenisen ruokavalion muita kliinisiä etuja

Ketogeenistä ruokavaliota pidetään todistetusti toimivana terapiamuotona, jolla on hyvin vähän haitallisia vaikutuksia. Laaja KD-terapiaa tukeva kliininen näyttö erityisesti lapsilla esiintyvän epilepsian hoitona on johtanut viimeaikaisiin laajempiin tutkimuksiin ketogeenisen ruokavalion metabolisista hyödyistä esimerkiksi neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa[3].

Eräs mielenkiintoisimmista ja aktiivisimmista tutkimusalueista on runsaasti rasvaa sisältävän kaloripitoisen ruokavalion vaikutus aivokasvainsolujen selviytymiseen. Aivosyöpäsoluilla on rajoitettu metabolinen joustavuus. Ne ovat hyvin riippuvaisia glukoosimetaboliasta.

Mitokondrioiden poikkeavuudet heikentävät aivokasvainten kykyä tuottaa energiaa ketoaineista. Toisin kuin normaaleissa soluissa, pahanlaatuisilla kasvainsoluilla on heikentynyt geneettinen sopeutumiskyky muuttuviin energiasubstraatteihin. Niiden energiansaanti rajoittuu lähinnä glukoosiin, minkä vuoksi paasto, niukkaenerginen ruoka ja ketogeeninen ruokavalio heikentävät syöpäsoluja. Näitä samoja aivokasvainten kehittymiseen liittyviä geneettisiä vikoja voidaan hyödyntää pahanlaatuisten solujen tuhoamisessa [3, 10, 11].

Vuonna 1995 Nebeling et al. [12] raportoi kahdesta nuoresta tytöstä, joilla oli pitkälle edennyt aivokasvain. Tyttöjen syövät reagoivat heikosti sädehoitoon ja kemoterapiaan. Lopulta tyttöjä päätettiin hoitaa ketogeenisella ruokavaliolla. Heidän vasteensa KD-hoidolle oli merkittävä sekä kliinisesti että positroniemissiotomografian seurantatutkimusten mukaan.

Zuccoli et al. [13] kuvasi potilasta, jolla oli erittäin pahanlaatuinen multippeli glioblastoma ( kasvain), joka parani ketogeenisella ruokavaliolla. Hullua kyllä, hoidon houkuttelevasta tehokkuudesta ja hyvistä alustavista tuloksista huolimatta aivokasvainten hoitoa ketogeenisellä ruokavaliolla ei ole sittemmin kliinisesti tutkittu ihmisillä. Miksi?

Useat hiiri- ja rotamalleilla tehdyt laboratoriotutkimukset ovat äskettäin vahvistaneet, että aivokasvaimen kasvun estyminen liittyy suoraan alentuneisiin glukoosipitoisuuksiin ja kohonneisiin ketoaineiden pitoisuuksiin. Lisäksi KD:n osoitettiin vähentävän aivojen reaktiivisia happiradikaaleja (ROS) [5].

Syöpäsolut tarvitsevat korkeita ROS-tasoja angiogeneesin indusoimiseksi ja kasvainten kasvutekijöiden tuottamiseksi [11], joten tämä mekanismi selittää KD:n vaikutusta.

Esimerkki:

12-vuotiaalla tytöllä todettiin keskushermostoon vaikuttava neurokutaaninen melanoosi Kasvain oli erittäin pahanlaatuinen ja eteni nopeasti. Kliiniset oireet olivat pääasiassa vaikeita kohtauksia, jotka edellyttivät toistuvaa pääsyä tehohoitoyksikköön sekä kohtausten lisäksi vakavia kognitiivisia ja valppauteen liittyviä oireita. Kun onkologit päättivät, että kasvainten vastainen hoito olisi tehotonta, tyttöä ryhdyttiin hoitamaan ketogeenisella ruokavaliolla. Neljän viikon kokeilun jälkeen KD:llä ei ollut mitään vaikutusta kasvaimen etenemiseen. Kohtausten taajuus ja vakavuus parani, mutta häntä hoidettiin samanaikaisesti AED:n kanssa. Ketogeenisellä ruokavaliolla oli kuitenkin huomattava parantava vaikutus tytön kognitioon, valppauteen ja mielialaan sairauden vakavuudesta ja etenemisestä huolimatta.

KD:n myönteinen vaikutus kognitioon, valppauteen ja mielialaan tunnetaan hyvin [1]. Tämä voi olla erityisen tärkeää nuorten vakavien kasvainten etenevissä vaiheissa. KD:n mahdollinen neuroprotektiivinen vaikutus motivoi tutkimuksia sen potentiaalista hoitovaihtoehtona muissa neurologisissa häiriöissä [3].

Yhä useammat eläintutkimukset osoittavat, että paastolla ja ketogeenisellä ruokavaliolla saavutetulla ketoosilla on selkä ja johdonmukainen neuroprotektiivinen vaikutus erilaisisten aivovaurioiden jälkeen.

Yksi ihmisillä toteutettu pienimuotoinen pilottitutkimus ja useat eläinmallitutkimukset ovat osoittaneet autististen käyttäytymisparametrien parantuneen KD-hoidolla. Vielä on selvitettävä, liittyykö tämä vähentyneeseen epileptiseen aktiivisuuteen, jota havaitaan jopa 30%: lla näistä potilaista, vai KD:n ensisijaiseen vaikutukseen [3]. Tämä tekijä, joka voi olla ratkaiseva KD:n soveltamiselle muiden neurologisten häiriöiden hoitoon, kuin kuin vaikeasti hoidettava epilepsia [14].

Yhteenvetona voidaan todeta, että ketogeenisen ruokavalion pääasiallinen metabolinen vaikutus on aivojen energiansaannin turvaaminen vapailla rasvahapoilla. Niiden hajoaminen ketoaineiksi yhdessä PUFA-yhdisteiden lisääntymisen kanssa johtaa merkittäviin muutoksiin aineenvaihdunnan, bioenergian, mitokondrioiden ja jopa geenien toiminnassa. Näillä primaarisilla ja sekundaarisillä muutoksilla on kouristuksia estäviä ja neuroprotektiivisia vaikutuksia. KD on merkittävä osa lasten epileptologien terapiavaihtoehtoja. Onko ketogeeninen ruokavalio yhtä tehokas hoitoväline myös neurodegeneratiivisten tautien, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin taudin hoidossa ja muissa patologioissa, kuten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa? Tätä tutktitaan. Tulokset tämän artikkelin julkaisun (2011) jälkeen ovat olleet hyvin lupaavia.

Viitteet

1. A. L. Hartman and E. P. G. Vining, “Clinical aspects of the ketogenic diet,” Epilepsia, vol. 48, no. 1, pp. 31–42, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. A. L. Hartman and J. M. Freeman, “Does the effectiveness of the ketogenic diet in different epilepsies yield insights into its mechanisms?” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 53–56, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. K. W. Barañano and A. L. Hartman, “The ketogenic diet: uses in epilepsy and other neurologic illnesses,” Current Treatment Options in Neurology, vol. 10, no. 6, pp. 410–419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
4. E. C. Wirrell, “Ketogenic ratio, calories, and fluids: do they matter?” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 17–19, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
5. K. J. Bough and J. M. Rho, “Anticonvulsant mechanisms of the ketogenic diet,” Epilepsia, vol. 48, no. 1, pp. 43–58, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. S. A. Masino, M. Kawamura, C. A. Wasser, L. T. Pomeroy, and D. N. Ruskin, “Adenosine, ketogenic diet and epilepsy: the emerging therapeutic relationship between metabolism and brain activity,” Current Neuropharmacology, vol. 7, no. 3, pp. 257–268, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. N. Hasebe, K. Abe, E. Sugiyama, R. Hosoi, and O. Inoue, “Anticonvulsant effects of methyl ethyl ketone and diethyl ketone in several types of mouse seizure models,” European Journal of Pharmacology, vol. 642, pp. 66–71, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. D. B. Appleton and D. C. De Vivo, “An experimental animal model for the effect of ketogenic diet on epilepsy,” Proceedings of the Australian Association of Neurologists, vol. 10, pp. 75–80, 1973. View at: Google Scholar
9. K. Bough, “Energy metabolism as part of the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet,” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 91–93, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. B. T. Seyfried, M. Kiebish, J. Marsh, and P. Mukherjee, “Targeting energy metabolism in brain cancer through calorie restriction and the ketogenic diet,” Journal of Cancer Research and Therapeutics, vol. 5, supplement 1, pp. S7–15, 2009. View at: Google Scholar
11. P. Stafford, M. G. Abdelwahab, D. Y. Kim, M. C. Preul, J. M. Rho, and A. C. Scheck, “The ketogenic diet reverses gene expression patterns and reduces reactive oxygen species levels when used as an adjuvant therapy for glioma,” Nutrition and Metabolism, vol. 7, article 74, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. L. C. Nebeling, F. Miraldi, S. B. Shurin, and E. Lerner, “Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports,” Journal of the American College of Nutrition, vol. 14, no. 2, pp. 202–208, 1995. View at: Google Scholar
13. G. Zuccoli, N. Marcello, A. Pisanello et al., “Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy together with a restricted ketogenic diet: case report,” Nutrition & Metabolism, p. 33, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. J. H. Cross, A. Mclellan, E. G. Neal, S. Philip, E. Williams, and R. E. Williams, “The ketogenic diet in childhood epilepsy: where are we now?” Archives of Disease in Childhood, vol. 95, no. 7, pp. 550–553, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar

Keren Politi, Lilach Shemer-Meiri, Avinoam Shuper, and S. Aharoni, Department of Pediatric and Adolescent Neurology, Schneider Children’s Medical Center of Israel, Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, IsraelCopyright © 2011 Keren Politi et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

https://www.hindawi.com/journals/ert/2011/963637/

Virtuaalisessa rinnakkaistodellisuudessa kierot käärmeöljykauppiaat kauppaavat pitkää ikää ja terveitä elinvuosia erilaisilla detox-kuureilla, jotka voivat perustua mihin tahansa parsa- tai hopeaveden ja tislatun veden välillä. Jotkin näistä ovat parhaimmillaankin terveyden kannalta neutraaleja, mutta osa kuureista on hengenvaarallisia.

Vaikeisiin ongelmiin ei ole helppoja ratkaisuja. On kuitenkin menetelmä, joka kasvavan tieteellisen tutkimusaineiston perusteella puhdistaa elimistöstä haitallisia ja myrkyllisiä partikkeleita. Se on tehokas ja vieläpä täysin maksuton.

Autofagosytoosi on prosessi, jossa solut kierrättävät vaurioituneita, sairastuneita ja ikääntyneitä solujen osia energiaksi ja uusiksi soluelimiksi.

Toimiva autofagosytoosi on avainasemassa hyvän terveyden ja pitkäikäisyyden kannalta. Kun solut vaurioituvat pysyvästi esimerkiksi tulehduksissa ja ikääntyessään, elimistöön kertyy nopeasti toimimattomia ja haitallisia solunosia, jotka pitää korjata tai siivota elimistöstä.

Autofagosytoosi on soluissa tarkasti säädelty prosessi, jossa lysosomaaliset entsyymit hajottavat solun omia rakenneosia, solulimaa ja soluelimiä (esim. mitokondrioita) kalvon ympäröimissä autofagosomeiksi kutsutuissa rakenteissa.

Autofagosomi Autofagosomi on pallomainen rakenne, jossa on kaksikerroksiset kalvot. Se on avainrakenne makroautofagiassa, solunsisäisessä hajoamisjärjestelmässä sytoplasman sisällölle, jossa: epänormaalit solunsisäiset proteiinit ylimääräiset tai vaurioituneet organellit mikro-organismit kierrätetään soluissa ja käytetään solujen uusien rakenteiden osiksi tai ravinnoksi. Muodostumisen jälkeen autofagosomit toimittavat sytoplasman komponentit lysosomeihin. Autofagosomin ulkokalvo sulautuu lysosomiin muodostaen autolysosomin. Lysosomin hydrolaasit hajottavat autofagosomista vapautuneen sisällön ja sen sisemmän kalvon. Autofagosomien muodostumista säätelevät eräät geeniperheet, jotka aiemmin tunnettiin nimellä APG, AUT, CVT, GSA, PAZ ja PDD. Geeniperheet on yhdistetty ATG-perheeksi (AuTophaGy related). Joissakin soluissa, kuten alkion kantasoluuissa, alkion fibroblasteissa ja maksasoluissa, autofagosomit voidaan nähdä renkaanmuotoisina rakenteina valomikroskopialla. Aluksi autofagosomit sulautuvat endosomeihin tai endosomista peräisin oleviin rakkuloihin. Näitä rakenteita kutsutaan sitten amfisomeiksi tai välituotteiksi autofagisiksi vakuoleiksi. Nämä rakenteet sisältävät endosyyttisiä markkereita, jopa pieniä lysosomaalisia proteiineja, kuten katepsiini D.

Tutkimuksissa on saatu vahvaa näyttöä siitä, että autofagosytoosin virheellinen toiminta on yksi vanhenemisen tärkeimmistä mekanismeista. Tämän järjestelmän löytäminen on johtanut täysin uuteen biologian tutkimusalaan. Autofagosytoosin virheellisen toiminnan korjaaminen on esimerkiksi pidentänyt koe-eläinten elinikää huomattavasti.

Jo 1930-luvulla havaittiin, että normaalia vähemmän energiaa saaneiden rottien elinikä venyi kolmanneksen pidemmäksi kuin normaalin energiamäärän saaneilla lajitovereilla. Vähemmän energiaa saaneet rotat osoittautuivat uteliaammiksi, oppimiskykyisemmiksi ja aktiivisemmiksi kuin normaalisti tai runsaasti ravintoa saaneet rotat. Syytä ilmiölle ei kuitenkaan osattu selittää.

Autofagosytoosin tunnisti japanilainen Joshinori Osumi vasta 1990-luvulla. Vuonna1996 hänet palkittiin löydöstä Nobelin lääketieteen palkinnolla.

Autofagosytoosi yhdessä muiden selviytymismekanismien, ketogeneesin, glukoneogeneesin ja perusaineenvaihdunnan energiankulutuksen vähentämisen kanssa mahdollistaa ihmisen selviytymisen hengissä pitkään ilman ravintoa. Autofagosytoosissa elimistö ”kannibalisoi” sairastuneita soluja ja jäännösproteiineja” tyydyttääkseen solujen energiatarpeen.

Monet sairaudet, kuten Parkinsonin tauti ja jotkut syövät aiheutuvat autofagosytoosin puutteellisesta toiminnasta. Vaikka solujen oli jo aiemmin tiedetty kierrättävän omaa materiaaliaan, vasta Yoshinori Osumi 1990-luvulla määritteli tarkasti geenit ja metaboliareitit, joiden kautta kierrätys tapahtuu. Osumin työstä lähti kokonaan uusi biologian haara, joka selvittää, miten elimistömme käyttää ”itse-kannibalismia” terveenä pysymiseen.

Mitä autofagiasta (autofagosytoosista) pitäisi tietää?

Columbian yliopiston tohtori Priya Khoronan mukaan autofagosytoosi on kehon tapa puhdistaa vahingoittuneet solut uudempien, terveempien solujen regeneroimiseksi.

”Auto” tarkoittaa itseä ja ”phagy” tarkoittaa syödä. Joten autofagian kirjaimellinen merkitys on ”itse syöminen”.

Vaikka itsensä kannibalisoiminen voi kuulostaa pelottavalta, autofagosytoosi on todella hyödyllistä yleiselle terveydelle. Tämä johtuu siitä, että autofagia on evoluution kehittämä suojamekanismi, jonka avulla keho voi poistaa sairastuneet solut ja kierrättää niiden osat kohti solujen korjaamista ja puhdistamista, kertoo kardiologin tohtori Luiza Petre.

Petre kertoo, että autofagian tarkoitus on kierrättää roskat ja säädellä solujen toiminta optimaaliseksi. ”Se on kierrätystä ja puhdistusta samaan aikaan. Lisäksi se siivoaa erilaisia soluihimme kertyneitä stressitekijöijöitä ja toksiineita”.

Autofagosytoosin terveysvaikutukset

Autofagosytoosin tärkein etu näyttää olevan anti-aging, eli solujen ikääntymisen hidastaminen. Petre kertoo, että tämä mekanismi tunnetaan parhaiten kehon tapana kääntää kelloa ikään kuin taaksepäin rakentamalla nuorempia ja terveempiä soluja.

Khorana huomauttaa, että kun solumme ovat stressaantuneita, autofagia tehostuu, mikä suojelee soluja ja auttaa pidentämään elinikää. Rekisteröity ravitsemusterapeutti, Scott Keatley, RD, CDN, kertoo, että nälässä ja paastotilassa autofagia pitää kehon toiminnassa hajottamalla solumateriaalia ja kierrättämällä sitä solujen uusiutumiseen ja energiantarpeen tyydyttämiseen.

Solutasolla autofagian (autofagosytoosin) etuja ovat erityisesti:

• myrkyllisten proteiinien poistaminen soluista (tällaiset myrkyllisten proteiinien kasaumat keskushermoston soluissa aiheuttavat neurodegeneratiivisia sairauksia, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin tautia).
• jäännösproteiinien kierrätys
• energiaa ja rakennuspalikoita soluille
• vanhojen ja sairaiden solujen uusiminen ja korvaaminen terveillä soluilla

Autofagia on viime aikoina saanut paljon huomiota erityisesti siksi, että virheellisesti toimiva autofagosytoosi näyttelee keskeistä osaa pahanlaatuisten syöpäkasvainten kehittymisessä. Autofagosytoosin korjaaminen voi osoittautua syövän ehkäisyssä ja hoidossa merkittäväksi terapiavaihtoehdoksi.

Autofagosytoosi heikkenee ikääntymisen seurauksena. Soluihin kerääntyy enemmän kuona-ainetta, jota solut eivät pysty siivoamaan, mikä johtaa sairastuneisiin ja puutteellisesti toimiviin soluihin. Toimimattomat ja vahingolliset solut pääsevät rauhassa lisääntymään, mikä on syöpäsolujen modus operandi (MO)”.

Kaikki syövät alkavat jonkinlaisista viallisista soluista. Kehon tulisi tunnistaa ja poistaa nämä viallisesti toimivat solut käyttämällä autofagisia prosesseja. Tällä hetkellä tutkitaan, voiko autofagosytoosi vähentää syöpäriskiä tai jopa auttaa ehkäisemään syövän leviämistä.

Vaikka tästä ei ole vielä riittävästi tieteellistä näyttöä, Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että monet syöpäsolut voidaan poistaa autofagosytoosissa. Virheellisesti toimivien solujen tunnistaminen ja tuhoaminen sekä korjausmekanismin käynnistäminen auttavat vähentämään syöpäriskiä. Tutkijat uskovat, että uudet tutkimukset johtavat terapiaan, joka auttaa lääkäreitä kohdentamaan autofagosytoosia syöpähoitona.

Tutkimuksissa autofagosytoosi on yhdistetty moniin terveysvaikutuksiin. Autofagosytoosi tunnetaan kuitenkin vielä sen verran huonosti, että liian pitkälle meneviä johtopäätöksiä ei kannata tehdä. Autofagosytoosin soluprosessit ovat monimutkaisia ja vaikeasti havainnoitavia.

Vuonna 2019 tehdyssä tutkimuksessa seurattiin autofagosytoosin vaikutuksia syöpäsoluihin. Tutkimus osoitti, että vaikka autofagosytoosi voi estää syöpäsolujen kehittymisen, se voi myös edistää niiden kasvua kasvaimen vaiheesta riippuen.

Tutkijoita kiinnostaa myös autofagian ja maksan terveyden yhteys. Tänä vuonna ilmestyneessä tutkimuskatsauksessa tutkittiin tapoja, joilla autofagosytoosi voi auttaa suojaamaan maksasoluja lääkkeiden ja alkoholin aiheuttamilta maksavaurioilta.

Muissa tutkimuksissa on havaittu, että autofagosytoosi vaikuttaa monissa maksan toiminnoissa. Se voi estää useiden maksasairauksien, kuten Wilsonin taudin, akuutin maksavaurion, alkoholista riippumattoman rasvamaksan ja kroonisen alkoholiin liittyvän maksasairauden etenemisen.

Suurin osa autofagiaa koskevista tutkimuksista on kuitenkin tehty laboratorioissa in vitro (kirjaimellisesti ”lasissa”; in vitro on tutkimustekniikka, jossa koe suoritetaan koeputkessa, lasimaljassa tai yleisesti eliön tai solun ulkopuolella) tai eläinkokeissa.

Autofagosytoosilla näyttää olevan keskeinen rooli immuunijärjestelmän toiminnassa. Autofagosytoosi puhdistaa soluista toksiineja ja tartuntatauteja. On todisteita siitä, että autofagosytoosi voi parantaa infektio- ja neurodegeneratiivisia sairauksia sairastavien solujen terveyttä kontrolloimalla tulehdusta.

Toinen tutkimuskatsaus havaitsi, että autofagosytoosi auttaa suojaamaan soluja soluun tunkeutuvilta mikrobeilta. Vaikka autofagosytoosin vaikutusta soluihin on tutkittu paljon, tutkijat eivät ole vielä varmoja siitä, voisiko autofagosytoosi toimia hoitona erilaisille sairauksille. Eläinmalleista saadun näytön perusteella ketoosin indusoima autofagosytoosi yhdessä sädehoidon kanssa poisti täysin hiiren syöpäkasvaimen. On kuitenkin liian varhaista sanoa, toimiiko sama ihmisillä.

Ruokavalion muutokset, jotka voivat tehostaa autofagosytoosia

Autofagosytoosi tarkoittaa kirjaimellisesti ”itsensä syömistä”. Tämän kannibalistisen prosessin voi käynnistää helposti pätkäpaastolla, paastolla ja ketogeenisellä ruokavaliolla.

”Paasto on tehokkain tapa autofagosytoosin käynnistämiseksi.”, Petre kertoo. ”Ketogeeninen, eli runsasrasvainen ja vähän hiilihydraatteja sisältävä ruokavalio tuottaa samat edut kuin paasto ilman ravinnon välttelyä, koska ketoosi imitoi paastoa aineenvaihdunnan tasolla.

Kun kehoa ei rasiteta ulkoisella kuormituksella kellon ympäri, keholle jää aikaa korjata viallisia soluja. Esimerkiksi jatkuvan syömisen aiheuttama glukoosi-insuliini-glukagoni-glukoosi-insuliini-glukagoni-kierre pitää elimistön ylikierroksilla lähes ympäri vuorokauden.

Korkea verensokeri ja hyperinsulinemia vaurioittavat verisuonia ja elimiä. Vähitellen hyperglykemia ja hyperinsulinemia johtavat solujen insuliiniherkkyyden heikentymiseen, eli insuliiniresistenssiin, joka on käytännössä kaikkien elintapasairauksien yhteinen nimittäjä.

Insuliiniresistentit solut eivät saa riittävästi energiaa veren korkeasta glukoosipitoisuudesta huolimatta, joten solut alkavat surkastua ja kuolla. Kun luurankolihasten ja elinten solut eivät ota glukoosia riittävästi vastaan, glukoosi ohjataan rasvasoluihin, jossa se muutetaan triglyserideiksi, eli läskiksi. Osa glukoosista voi glykatoitua proteiinien ja rasvahappojen kanssa, jolloin verisuoniin muodostuu siirappimaisia glykaation lopputuotteita (AGE), jotka edelleen kasvattavat sairastumisen riskiä.

Hyperglykemia, hyperinsulinemia, viallisesti toimiva autofagosytoosi ja glykaatio kietoutuvat vahvasti toisiinsa erityisesti glukoosin välityksellä. Korkea verensokeri on yhteinen nimittäjä, joka luo metabolisesti suotuisan ympäristön monille elintapasairauksille sydän- ja verisuonitaudeista syöpiin. Korkea verensokeri ylläpitää korkeaa insuliinitasoa, estää autofagosytoosia ja altistaa glykaatiolle. Hyperinsulinemia altistaa insuliiniresistenssille ja estää laihtumista. Autofagosytoosin estyminen altistaa tulehduksille ja pahanlaatuisille kasvaimille. Kaikki nämä yhdessä ovat sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Jos autofagosytoosi ei toimi, elimistöön kerääntyy haitallista solujätettä, joka pitäisi siivota ja/tai korjata.

Keto-ruokavaliossa noin 70-75 prosenttia päivittäisistä energiasta saadaan rasvasta, 15-20 % proteiineista ja vain 5-10 prosenttia kaloreista hiilihydraateista. Tämä muutos kalorilähteissä saa elimistön muuttamaan aineenvaihduntareittiään. Solut alkavat käyttää rasvaa polttoaineena hiilihydraateista saatavan glukoosin sijaan.

Glukoosin rajoittamisen seurauksena verenkiertoon vapautuu lipolyyttisiä hormoneja (glukagonia, kortikotropiinia, adrenaliinia ja noradrenaliinia), jotka käynnisävät rasvasolujen lipolyysin.

Lipolyysissä rasvasoluihin varastoituja triglyseridejä pilkotaan vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi. Vapaat rasvahapot kulkeutuvat maksaan, jossa niistä tuotetaan ketogeneesissä ketoaineita (asetonia, asetoasetaattia ja betahydroksibutyraattia). Glyserolia käytetään glukoneogeneesissä. Sydänlihaksen solut voivat hapettaa vapaita rasvahappoja energiaksi betaoksidaatiossa. Ketoaineet laskevat vapaiden happi- ja typpiradikaalien (ROS ja RNS) määrää, mikä vähentää oksidatiivista stressiä ja inflammaatiota. Ketoaineilla on myös syto- ja neuroprotektiivisia ominaisuuksia.

Tutkimukset viittaavat Khoranan mukaan siihen, että ketoosi voi myös tuottaa nälän indusoimana autofagosytoosin, jolla on neuroprotektiivisia vaikutuksia. Alhainen glukoosipitoisuus toteutuu ketogeenisellä ruokavaliolla ja paastolla. Ruokavalioita yhdistää matalat insuliinitasot ja korkeat glukagonitasot. Tämä metabolinen ympäristö on autofagosytoosin avaintekijä.

Glukagonitaso on se tekijä, joka laukaisee autofagosytoosin. Niin kuin tiedämme, insuliini on anabolinen hormoni ja sen vastavaikuttajana glukagoni on katabolinen hormoni. Tämä tarkoittaa, että insuliinia tarvitaan uusien rakenteiden muodostamiseen yhtä hyvin proteiinisynteesissä kuin rasvasynteesissä (lipogeneesissä). Sen sijaan katabolisissa aineenvaihduntatapahtumissa olemassaolevia rakenteita glykogeeneistä adiposyytteihin (rasvasoluihin) puretaan energiakäyttöön. Katabolisia aineenvaihduntatapahtumia ovat esimerkiksi: glykogenolyysi, lipolyysi ja autofagosytoosi.

Kun elimistössä on vähän sokeria paaston tai ketoosin seurauksena, elimistössä kehittyy positiivinen stressi, jonka vasteena on korjaustilan käynnistyminen. Myös intensiivinen ja raskas liikunta käynnistää autofagosytoosin. Erään eläintutkimuksen mukaan fyysinen harjoittelu voi indusoida autofagosytoosia elimissä, jotka osallistuvat aineenvaihdunnan säätelyprosesseihin. Näihin voivat kuulua luurankolihakset, maksa, haima ja rasvakudos.

https://www.healthline.com/health/autophagy

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2990190/

https://www.medicalnewstoday.com/articles/autophagy

http://genesdev.cshlp.org/content/21/22/2861.full.html

https://www.hindawi.com/journals/isrn/2012/927064/

https://en.wikipedia.org/wiki/Autophagy

https://fi.wikipedia.org/wiki/Autofagosytoosi

https://oppimis-ja-muistitekniikat.fi/elimiston-puhdistusjarjestelma/

https://en.wikipedia.org/wiki/Phagosome

https://en.wikipedia.org/wiki/Autophagosome

Adrian Beniton, Nabil Hajjin, Kevin O’Neill’n, Hector C. Keunin, & Nelofer Syedin tutkimus on julkaistu elokuun 26. päivänä 2020: 10.3390/metabo10090346

Millaisia ajatuksia tämä herätti?

Tässä käyttämällä stabiilin isotoopin jäljitystä ¹³C-BHB:n kanssa olemme osoittaneet, että mikroglia-solut voivat tuoda ja hapettaa betahydroksibutyraattia sitruunahappokierrossa, jolloin sytosolinen NADH : NAD⁺ -suhde kasvaa myöhemmin.

Käyttämällä ¹³C-glukoosia havaitsimme, että lipopolysakkaridi (LPS) säätelee glykolyyttistä virtausta, lisää NADH : NAD⁺ -suhdetta ja edistää DHAP: n kertymistä. β-hydroksibutyraatin lisääminen lisäsi LPS:n indusoimaa DHAP:n kertymistä ja edisti glukoosista johdetun laktaatin vientiä. β-hydroksibutyraatti lisäsi myös synergistisesti sukkinaatin ja muiden keskeisten immunometaboliittien, kuten TCA-syklin tuottamien a-ketoglutaraatin ja fumaraatin, lipopolysakkaridin aiheuttamaa kertymistä.

β-hydroksibutyraatti on tärkein ketoaine yhdessä asetoasetaatin ja asetonin kanssa. Ketoaineita syntetisoituu maksassa rasvakudoksista tai ravinnon rasvahapoista. β-hydroksibutyraatin peruskonsentraatio plasmassa terveillä koehenkilöillä on suhteellisen pieni, viitearvojen ilmoitettuina 0,04–0,08 mmol/l ja tyypillisesti <0,5 mmol/l, ja se nousee erityisolosuhteissa, kuten paaston aikana (5–6 mmol/l), ketogeenisellä ruokavaliolla (1 mmol/l) tai diabeettisessa ketoasidoosissa (> 10 mmol/l).

Glukoosi on aivoille edullinen energiasubstraatti. Toisin kuin useimmat muut kudokset, aivot eivät voi käyttää rasvahappoja energiaksi, kun verensokeritaso vaarantuu. Alhaisen saatavuuden aikoina sitä voidaan kuitenkin täydentää vaihtoehtoisten substraattien, kuten monokarboksylaattipyruvaatin, laktaatin, asetaatin ja ketoaineiden hapetuksella. Suurin osa tämänhetkisestä tiedosta vaihtoehtoisten ravintoaineiden käytöstä aivosoluissa on saatu hermosoluista ja astrosyyteistä tai kokoaivokokeissa joko in vivo tai aivokuoren viipaleina.

Tuloksemme osoittavat selvästi, että mikroglia-solut BV2 ja HMC3 voivat tuoda ja hapettaa ketoaine β-hydroksibutyraattia. Monokarboksylaattikuljettimet (MCT) kuljettavat β-hydroksibutyraattia aktiivisesti aivoihin.

β-hydroksibutyraatin hapettuminen asetyyli-CoA: ksi tapahtuu lineaarisen metabolisen reaktion sekvenssin kautta, jota katalysoivat entsyymit β-hydroksibutyraattidehydrogenaasi (BDH1 / 2), sukkinyyli-CoA: 3: oksohappo-CoA-transferaasi (SCOT) ja asetyyli-CoA-asetyylitransferaasi ( ACAT1 / 2), minkä jälkeen tuotetaan yksi NADH- ja sukkinaattimolekyyli ja kaksi asetyyli-CoA-molekyyliä. SCOT koodaa geeni OXCT1, ja sen katsotaan olevan nopeutta rajoittava vaihe ketoaineen hapetuksessa.

Tuloksemme osoittavat, että mikroglia, kuten neuronit, astrosyytit ja oligodendrosyytit, omaavat entsymaattisen aktiivisuuden ketoaineiden hapettamiselle. Useat tutkimukset ovat raportoineet ikään, lajeihin ja aivojen alueeseen liittyvistä eroista entsyymiaktiivisuudessa, joka liittyy ketoaineiden hapettumiseen. Ketoaineiden hapettumisen (ketolyysin) säätelystä tiedetään vähän.

Solutasolla ketogeneesiä ohjaa säätelyverkko, johon osallistuvat AMPK, mTOR ja PPARa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimus antoi uusia tietoja, jotka selittävät betahydroksibutyraatin toimintaa mikroglia-solulinjoissa. Osoitamme myös, kuinka β-hydroksibutyraatti lisää tunnettujen immunomoduloivien (immuunijärjestelmää säätelevien) metaboliittien tasoa näissä malleissa. Synteettisissä gliooma-hiirimalleissa ketogeeninen ruokavalion ja sädehoidon yhdistelmä johti kasvaimen täydelliseen hävittämiseen, mikä viittaa siihen, että ketogeeninen ruokavalio ohjaa immuunijärjestelmän toimintaa.

Jatkan insuliinia käsittelevää kirjoitussarjaa syventymällä insuliinin terveysvaikutuksiin erityisesti sydän- ja verisuonitauteihin liittyen. Aiemmissa artikkeleissa (Insuliini ja terveys: Johdanto, Insuliini ja terveys: Hiilihydraatti-insuliinimalli, Insuliini ja terveys: Kolmas luku)käsittelin insuliinin kemiallista rakennetta, aineenvaihduntaa ja biokemiaa yleisellä tasolla.

Aihe on vaikea ja joiltain osin kiistanalainen, joten esittelen tässä kirjoituksessa kaksi hyvin perusteltua näkemystä insuliiniresistenssin syistä. Ne ovat osittain yhteneviä ja osittain ristiriitaisia. Kahden tutkiimuskatsauksen käsittelyn vuoksi teksti on todella pitkä ja paikoin myös vaikeaselkoinen.

Tässä tutkimuskatsauksessa osoitetaan, että:

Heikentynyt ravinnonsaanti edistää hyperlipidemiaa ja insuliiniresistenssiä aiheuttaen hyperglykemiaa. Tämä tila muuttaa solujen metaboliaa ja solunsisäistä signalointia, joka vaikuttaa negatiivisesti soluihin.

Kardiomyosyytissä tämä vaurio voidaan tiivistää kolmeen vaikutukseen:

1. muutos insuliinin signalointiin
2. kasvanut substraatin saavutettavuus ja
3. aineenvaihdunnan muutosten joustamattomuus

Kaikki nämä vaikutukset edistävät solutapahtumia, kuten:

1. geeniekspressiomodifikaatiot
2. hyperglykemia ja dyslipidemia
3. oksidatiivisen stressin ja tulehdusvasteen aktivoituminen,
4. endoteelin toimintahäiriöt ja
5. kohdunulkoisten lipidien kumuloituminen, joka ylläpitää metabolisen sääntelyn purkamista

Kaiken kaikkiaan insuliiniresistenssi vaikuttaa sydän- ja verisuonitauteihin (CVD) kahden itsenäisen aineenvaihdutareitin kautta:

1. ateroomapleksin muodostuminen
2. kammion hypertrofia ja diastolinen poikkeavuus

Lyhyesti: Tämä tutkimuskatsaus osoittaa, että korkea verensokeri ja insuliiniresistenssi ovat merkittäviä sydäntautien riskitekijöitä.

Diabeetikoilla on suurempi sydäninfarktin, sydäntautien ja sydänkuolleisuuden riski kuin diabetesta sairastamattomilla. Tätä riskiä ei selitä muut muuttujat, kuten tupakointi, kolesteroli, verenpaine tai kehon rasvan jakautuminen.

Hypo- ja hyperinsulinemiaan liittyvät sairaudet

Insuliinilla on merkittäviä metabolisia vaikutuksia koko kehossa. Haiman Langerhansin saarekkeiden beetasolut säätelevät insuliinin tuotantoa seuraamalla plasman glukoosin, aminohappojen, ketohappojen ja rasvahappojen pitoisuuksia. Insuliini säätelee energiaravinteiden hapettamista energiaksi ja varastointia rasvakudokseen triglyserideina.

Diabetes mellitus (DM1) on insuliinin puutokseen (hypoinsulinemiaan) liittyvä sairaus, jossa elimistön oma immuunijärjestelmä tuhoaa haiman Langerhansin saarekkeiden beetasoluja, mikä nopeasti johtaa elintärkeän insuliinin tuotannon vähenemiseen ja loppumiseen.Tyypin 1 diabetes puhkeaa tavallisesti alle 40-vuotiaana ja usein jo lapsena ennen murrosikää.

Beetasolujen tuhoutuminen on todennäköisesti seurausta beetasolujen yhteen tai useampaan rakenteeseen kohdistuvasta virheellisen tunnistamisen aiheuttamasta autoimmunireaktiosta, jossa elimistön oma immuunijärjestelmä kohdistaa aktivaation omia kudoksia vastaan.

Taudin tarkkaa syytä ei tunneta, mutta sairastuminen edellyttää geneettisen alttiuden sekä yhden tai useamman taudin laukaisevan ympäristömuuttujan. Tyypin 1 diabeteksen saattaa laukaista esimerkiksi sikiöaikainen D-vitamiinin puutos ja yleinen herpes zoster-infektio.

Taudin oireet saadaan hallintaan insuliinikorvaushoidolla. Verensokeripitoisuuden muutosten tarkkailu, tasaisen verensokerin ylläpitäminen, insuliinihoito ja ruokavaliomuutokset minimoivat tyypin 1 diabeteksen pitkän aikavälin komplikaatioita, kuten verisonten ja hermoston vaurioitumista. Insuliinihoito on elinkautinen.

DM2

Tyypin 2 diabetes mellitus (DM2) on useiden vuosien aikana kehittyvä solujen insuliiniherkkyyden heikentymisestä johtuva elintapasairaus. Toisin sanoen kohdekudokset eivät reagoi asianmukaisesti haiman tuottamaan insuliiniin. Seurauksena voi olla hyperinsulinemia, jossa vereen erittyvä runsaskaan insuliini ei avaa soluja glukoosinotolle.

Rasvakudoksen ja elinten adiposyyttien insuliiniherkkyys säilyy yleensä pitkään, joten glukoosi ohjautuu rasvasoluihin lihasten sijaan.

Tyypillisesti DM2 puhkeaa aikuisiässä. Massiivisista tutkimusponnisteluista huolimatta tyypin 2 diabetekseen johtavien tekijöiden tarkkaa luonnetta on ollut vaikea varmistaa. Taudin patogeneesi on selvästi monitekijäinen.

Lihavuutta pidetään riskitekijänä, mutta lihavuus voi itsessään olla diabetesta edeltävä oire insuliiniresistenssistä. Kaikki diabeetikot eivät ole lihavia, mutta monet lihavat sairastavat insuliiniresistenssiä. Insuliiniresistenssi todennäköisesti johtaa aikuistyypin diabetekseen. Insuliiniresistenssin aiheuttama lihavuus ei aina näy ulospäin, sillä se aiheuttaa tavallisesti elinten rasvoittumista ja viskeraalista keskivartalon elimiä ympäröivää läskiä.

Aikuistyypin diabeteksessa haiman kyky syntetisoida ja erittää insuliinia säilyy ainakin taudin varhaisvaiheessa melko normaalina. Insuliinilääkityksestä ei siis taudin varhaisvaiheessa ole sanottavaa hyötyä. Pikemminkin päinvastoin. Tautia hallitaan ruokavaliohoidolla ja verensokeria laskevilla hypoglykeemisillä lääkkeillä.

Tyypin 2 diabetes on kuitenkin etenevä sairaus, jossa insuliinilääkityskin tulee todennäköisesti ajankohtaiseksi jossain vaiheessa, mikäli verensokeri- ja insuliinipitoisuuksia ei ruokavaliolla saada korjattua.

Hyperinsulinemia, eli liiallinen insuliinin eritys on yleisimmin seurausta insuliiniresistenssistä, joka liittyy tyypin 2 diabetekseen tai metaboliseen oireyhtymään. Hyperinsulinemia voi myös johtua haiman insuliinia erittävästä kasvaimesta (insulinooma), mutta se on harvinaista.

Hyperinsulinemia voi olla hengenvaarallinen tila, josssa veren glukoosipitoisuus laskee nopeasti ja aivojen energiansaanti romahtaa (insuliinishokki).

Glukagoni

Glukagonilla on tärkeä rooli veren normaalin glukoosipitoisuuden säätelyssä. Se on insuliinin vastavaikuttaja. Toisin sanoen glukagonin vaikutus veren glukoosipitoisuuteen on päinvastainen insuliinin vaikutukselle. Insuliini on anabolinen hormoni, joka orkestroi energiaravinteiden käyttöä ja varastoimista. Glukagoni on katabolinen hormoni, joka purkaa energiavarastoja, kuten glykogeenejä verenkiertoon.

Glukagoni on lineaarinen peptidi, jossa on 29 aminohappoa. Sen ensisijainen sekvenssi on melkein täysin konservoitunut (identtinen) selkärankaisten keskuudessa, ja se on rakenteellisesti sukua peptidihormonien sekretiiniperheeseelle.

Glukagoni syntetisoidaan proglukagonina ja prosessoidaan proteolyyttisesti glukagonin tuottamiseksi haimasaarien alfasoluissa. Proglukagonia ilmentyy myös suolistossa, jossa sitä ei prosessoida glukagoniksi, vaan glukagonin kaltaisten peptidien perheeksi (enteroglukagoni).

Glukagonin fysiologiset vaikutukset

Glukagonin tärkein vaikutus on stimuloida veren glukoosipitoisuuden nousua.

Kun veren glukoosipitoisuus alkaa laskea normaalin alapuolelle, on välttämätöntä löytää ja pumpata lisää glukoosia vereen. Glukagoni hallitsee kahta keskeistä metaboliareittiä maksassa, mikä johtaa siihen, että elin luovuttaa glukoosia muuhun kehoon:

• Glukagoni stimuloi maksassa varastoituneen glykogeenin hajoamista.

  Kun veren glukoosipitoisuus on korkea, maksa varastoi suuria määriä glukoosia glykogeeneiksi. Maksan glykogeenien koko vaihtelee ihmisten ja elämäntilanteiden välillä, mutta keskimäärin glukoosia varastoituu maksaan noin 200-250 g.

  Insuliinin vaikutuksesta osa glukoosista varastoidaan glykogeenin muodossa. Myöhemmin, kun veren glukoosipitoisuus alkaa laskea, glukagonin erittyminen vaikuttaa maksasoluihin aktivoiden entsyymejä, jotka depolymeroivat glykogeenejä glukoosiksi ja vapauttavat glukoosia verenkiertoon.

• Glukagoni aktivoi maksan glukoneogeneesiä. Glukoneogeneesi on aineenvaihduntakanava, jossa sitruunahappokierron väliaineita, eräitä aminohappoja ja glyserolia muutetaan glukoosiksi.

  Glukoneogeneesi tuottaa tarvittaessa kaiken elimistön tarvitseman glukoosin.

Glukagonilla näyttää olevan vähäinen vaikutus triglyseridien lipolyysin tehostamisessa rasvakudoksessa.

Lipolyyttiset hormonit, kuten kortikotropiini, glukagoni ja adrenaliini aktivoivat rasvasolujen lipolyysin, jossa triglyseridejä pilkotaan verenkiertoon vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi.

Insuliini on puolestaan lipolyyttisten entsyymien, kuten hormonisensitiivisen lipaasin (HSL) estäjä. Veren korkea insuliinipitoisuus estää rasvasolujen purkamisen energiakäyttöön.

Glukagonierityksen hallinta

Glukagonin tärkein vaikutus on lisätä veren glukoosipitoisuutta. Glukagonia erittyy hypoglykemian, eli matalan veren glukoosipitoisuuden vaikutuksesta. Kahden muun mekanismin tiedetään laukaisevan glukagonin erityksen:

1. Kohonnut aminohappopitoisuus veressä: Tässä tilanteessa glukagoni edistää ylimääräisten aminohappojen muuntumista glukoosiksi lisäämällä glukoneogeneesiä.

   Koska korkea veren aminohappopitoisuus stimuloi myös insuliinin erittymistä, tämä on poikkeuksellinen tilanne, jossa sekä insuliini että glukagoni ovat samanaikaisesti aktiivisia.

2. Liikunta: Tässä tapauksessa ei ole täysin selvää, onko todellinen glukoosin erittymisen laukaiseva ärsyke liikunta sinänsä vai liikunnan aiheuttama veren glukoosipitoisuuden lasku.

   Glukagonin eritystä estävät korkeat verensokeritasot. Ei ole selvää, heijastako tämä glukoosin suoraa vaikutusta alfasoluun vai ehkä insuliinin vaikutusta, jonka tiedetään vaimentavan glukagonia.

   Toinen hormoni, jonka tiedetään estävän glukagonin eritystä, on somatostatiini.

Glukagoniin liittyvät sairaudet

Glukagonin korkeaan tai matalaan eritykseen liittyvät sairaudet ovat hyvin harvinaisia. Alfa-solujen (glukagonomat) syövät ovat eräs sairaus, jonka tiedetään aiheuttavan liiallista glukagonieritystä.

Vaikka insuliinipuutos on selvästi tärkein tekijä tyypin 1 diabetes mellituksessa, on huomattavaa näyttöä siitä, että glukagonin poikkeava eritys edistää taudissa havaittuja metabolisia häiriöitä.

Monilla diabetesta sairastavilla potilailla, joilla mitataan hyperglykeminen verensokeri, on myös kohonnut glukagonipitoisuus veressä, vaikka kohonnut verensokeritaso estää glukagonin eritystä.

Sydän- ja verisuonitaudit: Yleinen näkemys

Vuosikymmenten ajan sydän- ja verisuonitaudit (CVD) ovat olleet johtava kuolinsyy ympäri maailmaa.

Sydän- ja verisuonitauteihin liittyy useita samanaikaisia sairauksia, kuten lihavuus, epänormaalit lipidiprofiilit ja insuliiniresistenssi. Vaikka insuliiniresistenssi ja DM2 hyväksytään vihdoin sydän- ja verisuonitautien itsenäisiksi riskitekijöiksi, yleinen sydänsairauksien malli nojaa vahvasti perinteiseen oppiin rasvojen ja erityisesti tyydyttyneiden rasvojen haitallisuudesta.

Vaikka vapaat rasvahapot näyttävät kasvattavan insuliiniresistenssin riskiä, mekanismi jolla rasvahapot aiheuttavat insuliiniresistenssin, on tuntematon.

Kyse lienee perinteisestä muna-kana-ongelmasta: kumpi oli ensin? Aineenvaihdunnan tasolla syy- ja seuraussuhteet kääntyvät herkästi nurinniskoin.

Insuliiniresistenssistä on ainakin kaksi vaihtoehtoista mallia: a) rasva aiheuttaa insuliiniresistenssia, ja b) insuliiniresistenssi aiheuttaa kehon ja veren rasvapitoisuuden lisääntymistä ja lihomista.

Avaan tässä tutkimuskatsausta, jonka ovat koonneet Valeska Ormazabal, Soumyalekshmi Nair, Omar Elfeky, Claudio Aguayo, Carlos Salomon & Felipe A. Zuñiga. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease on julkaistu alun perin Cardiovascular Diabetology -lehdessä.

Lopuksi tutustun vielä lyhyesti James J. DiNicolantonion ja James H. O’keefen BMJ-lehdessä julkaistuun artikkeliiin: Added sugars drive coronary heart disease via insulin resistance and hyperinsulinaemia: a new paradigm.

Ensimmäinen tutkimuskatsaus noudattaa nähdäkseni yleistä ja perinteisempää  lääke- ja ravintotieteellistä tulkintaa insuliiniresistenssistä ja sen vaikutuksista sydän- ja verisuonitauteihin.

Tämä käsitys on osittain ristiriidassa kasvavan rasvojen aineenvaihduntaa selittävän tutkimusaineiston kanssa. Tieteen periaatteisiin kuuluu tieteen itseään korjaava luonne; paremmin ilmiöitä selittävä evidenssin tukema malli kumoaa heikommin ilmiöitä selittävän mallin. Nähdäkseni tyydyttyneisiin rasvoihin liittyvä paradigma on romahtamassa ja oppi sokereiden haitallisuudesta täsmentyy jatkuvasti.

Kasvavan evidenssin mukaan hyperglykemia ja insuliiniresistenssi ovat sydän- ja verisuoniterveyden kannalta merkittävämpiä riskitekijöitä, kuin LDL.

Jälkimmäinen artikkeli vastaa lähemmin uutta käsitystä insuliiniresistenssista sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä. Siinä sydän- ja verisuonitaudit palautuvat hyperglykemiaan, insuliiniresistenssiin ja hyperinsulinemiaan.

Insuliini on avainhormoni, joka toimii solujen aineenvaihdunnan säätelijänä monissa ihmiskehon kudoksissa.

Insuliiniresistenssi määritellään kudosvasteen heikkenemisenä insuliinin stimulaatiolle, joten insuliiniresistenssille on tunnusomaista glukoosin imeytymisen ja hapettumisen häiriöt, glykogeenisynteesin väheneminen ja vähäisemmässä määrin kyky estää lipidien hapettumista ( β-oksidaatiota).

Vapaat rasvahapot ovat hallitseva substraatti, jota aikuisen sydänlihaksessa käytetään ATP:n tuotantoon, mutta sydämen metabolinen verkosto on erittäin joustava ja se voi käyttää muita substraatteja, kuten glukoosia, laktaattia, ketoaineita tai aminohappoja energian tuotantoon.

Substraatilla tarkoitetaan yhdistettä, jota entsyymi- tai muu reaktio muuttaa. Energia-aineenvaihdunnan substraatteja ovat glukoosi, vapaat rasvahapot, ketoaineet ja aminohapot.

Insuliiniresistenssin aikana useat metaboliset muutokset johtavat sydän- ja verisuonitautien riskin lisääntymiseen. Insuliiniresistenssi voi esimerkiksi aiheuttaa glukoosimetabolian epätasapainon, kuten kroonisen hyperglykemian, mikä puolestaan laukaisee oksidatiivisen stressin, joka aiheuttaa soluvaurioihin johtavan tulehdusreaktion.

Insuliiniresistenssi voi myös muuttaa systeemistä lipidimetaboliaa, joka johtaa sitten dyslipidemiaan ja haitallisen lipiditriadin kehittymiseen:

1. korkeat plasman triglyseridipitoisuudet

2. matalat korkean tiheyden lipoproteiinipitoisuudet (HDL)

3. matalatiheyksisten lipoproteiinien lisääntyminen (LDL)

Tämä lipiditriadi yhdessä endoteelin insuliinisignaloinnin toimintahäiriöiden kanssa myötävaikuttaa ateroskleroottisen plakin muodostumiseen.

Insuliiniresistenssin ja sydämen metabolisten muutosten systeemiset seuraukset aiheuttavat vahinkoa ainakin kolmella mekanismilla:

1. insuliinisignaloinnin muuttuminen

2. heikentynyt energiasubstraatin aineenvaihdunnan säätely

3. muuttunut substraattien kulku sydänlihakseen

Insuliiniresistenssin vähentämiseen keskittyvät hoidot voivat vähentää sekä sydän- ja verisuonitautien että ateroskleroottisten plakkien muodostumista.

Sokerit ohjaavat sepelvaltimotautia insuliiniresistenssin ja hyperinsulinemian kautta: uusi paradigma

‘I know of no single acceptable study that shows a high intake of sugar in a population that is almost entirely free from heart disease.’1—John Yudkin

Sepelvaltimotauti (CHD) aiheuttaa joka kuudennen kuolemantapauksen Yhdysvalloissa. Sepelvaltimotauti johtaa lopulta akuuttiin infarktiin (MI). Yhdysvalloissa tapahtuu vuosittain melkein miljoona akuuttia sydäninfarktia, ja noin 15% potilaista kuolee sydäninfarktin seurauksena.

Oireeton hyperglykemia on sydän- ja verisuonitautien ja infarktin riskitekijä. Hyperglykemia voi kehittyä akuutin infarktin aikana myös potilaille, joilla ei ole diabetesta. Hyperglykemian voi aiheuttaa insuliinin erityksen väheneminen, insuliiniresistenssin kehittyminen sekä katekoliamiinien (adrenaliini, noradrenaliini ja dopamiini), kortisolin ja kasvuhormonin lisääntyminen.

Monilla infarktipotilailla on diagnosoitu tai diagnosoimaton diabetes, jossa akuutti stressi pahentaa diabeettista tilaa ja johtaa hyperglykemiaan. Erään tutkimuksen mukaan 73%:lla akuutin infarktin saaneista potilaista oli epänormaali glukoositoleranssi ja 50%:lla diabetes. 6 kuukauden kuluttua infarktista 43%:lla oli epänormaali glukoositoleranssi, mikä on noin kolminkertainen määrä terveisiin verrokkeihin nähden.

Hyperglykemia ei siis näytä olevan akuutti tai väliaikainen löydös potilailla, joilla on ollut infarkti. Monilla potilaalla on havaittavissa jatkuvasti epänormaali glukoositoleranssi.

Whitehall-tutkimus (prospektiivinen kohorttitutkimus), johon osallistui 18 403 potilasta, osoitti, että verensokeri 2 tuntia suun kautta otetun glukoositoleranssitestin jälkeen liittyi iän mukaan mukautettuun kardiovaskulaariseen kuolleisuuteen 7,5 vuoden jälkeen.

Ei-diabeetikoilla 2 tunnin veri glukoosipitoisuus 96 mg / dl tai korkeampi liittyi kaksinkertaiseeb sydän- ja verisuonitautien kuolleisuuden riskiin.

Suun kautta otettavaan glukoosin aiheuttama korkea insuliinivaste on todettu perifeeristen-, aivo- ja sepelvaltimoiden ateroskleroosipotilailla.

Australian Busseltonissa tehdyssä tutkimuksessa, insuliinipitoisuudet tunnin kuluttua 50 g:n glukoosiannoksen jälkeen korreloivat merkittävästi 60-vuotiaiden ja sitä vanhempien miesten 6 vuoden CVD-ilmaantuvuuteen ja 12-vuotiseen CVD-kuolleisuuteen.

Sekä Helsingin poliisitutkimuksessa että Pariisin siviilipalveluksessa olevien tutkimuksessa paastotilassa otetun 75 g tai 90 g oraalisen glukoosiannoksen jälkeinen insuliinipitoisuuden kasvu korreloi infarkti- ja sydäntautikuolemiin 5 vuotta myöhemmin 30–59-vuotiailla miehillä.

Insuliini-glukoosisuhteella oli selvin yhteys sydän- ja verisuonitauteihin. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa insuliinin suhde sydän- ja verisuonitautiin oli riippumaton muista muuttujista, kuten lipidit, verenpaine ja verensokeri.

Puhdistetun sokerin aiheuttama insuliinivaste on jopa tärkkelyksen insuliinivastetta suurempi. Tämä on vakuuttava osoitus siitä, että lisättyjen sokereiden (sakkaroosi sekä runsaasti fruktoosia sisältävä maissisiirappi) liiallinen käyttö voi johtaa lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautieriskiin kohonneiden insuliinitasojen kautta.

Insuliinin ja hiilihydraattehin rooliin aterogeneesissä viittaava näyttö on vahva. Tämä järjestelmä yhdistää ateroskleroosin diabetekseen, lihavuuteen, hyperlipidemiaan ja mahdollisesti verenpainetautiin. (Stout ja Vallance-Owen)

Yli 50 vuoden ajan on ollut tiedossa, että hyperkolesterolemiaa ja hyperlipatemiaa sairastavilla ihmisillä on yleensä epänormaali hiilihydraattien aineenvaihdunta. Kohonneet insuliinitasot johtavat usein hyperlipidemiaan.

Insuliinin on todettu lisäävän lipogeneesiä (glukoosin muuttamista triglyserideiksi, eli varastorasvaksi) ja stimuloivan sileiden lihassolujen lisääntymistä. Hyperinsulinemia on itsenäinen sydänsairauksien riskitekijä. Insuliiniresistenssi ennustaa hyvin kardiovaskulaarisia riskejä. Näin ollen kaikki ruokavalion tekijät, jotka heikentävät glukoosinsietokykyä tai edistävät insuliiniresistenssiä, lisäävät todennäköisesti myös akuutin infarktin, sydän- ja verisuonitautien (CHD) ja CHD-kuolleisuuden riskiä.

Runsaasti lisättyä sokeria (erityisesti teollisesti käsiteltyä fruktoosia) sisältävä ruokavalio johtaa insuliiniresistenssiin. Lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus on vaikuttava tekijä CHD- ja CVD-kuolleisuudessa.

Ihmisillä, joiden ruokavaliossa päivittäisestä energiasta alle 10% saadaan lisätyistä sokereista, on lähes kolme kertaa pienempi sydän- ja verisuonitautien riski, kuin ihmisillä, joiden ruokavalio sisältää 25% tai enemmän energiaa lisätyistä sokereista.

Eläin- ja ihmistutkimuksissa on havaittu, että tärkkelyksen, glukoosin tai molempien yhdistelmän isokalorinen (yhtäläisen energiapitoisuuden) korvaaminen sakkaroosilla tai fruktoosilla lisää paastoinsuliinipitoisuutta, heikentää insuliiniherkkyyttä, lisää paastoglukoosipitoisuutta, lisää glukoosi- ja insuliinivasteita sakkaroosikuormitukseen ja vähentää solun insuliiniin sitoutumista.

Toisin sanoen kalori on kalori, mutta lisättyjen sokereiden kulutus on selvästi haitallisempaa kuin tärkkelys ja/tai glukoosi, koska lisätyt sokerit heikentävät insuliiniherkkyyttä ja glukoositoleranssia.

Rottien ruokinta sakkaroosilla johtaa heikentyneeseen glukoositoleranssiin ja rasvakudokseen, joka on vähemmän herkkä insuliinin vaikutuksille.Eläimiltä ja ihmisiltä saadut tiedot viittaavat siis siihen, että lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus johtaa insuliiniresistenssiin ja hyperinsulinemiaan.

Akuutin sydäninfarktin aikana sydän siirtyy ensisijaisesta rasvahappojen käytöstä energiana glukoosin käyttämiseen. Koska insuliini helpottaa glukoosinottoa soluihin, insuliiniresistenttien potilaiden ennuste on huonompi.

Insuliiniresistenssin aste liittyy sydäninfarktin vakavuuteen. Sydäninfarktin saanet diabeetikot kuolevat todennäköisemmin kuin ei-diabeetikot. Runsas lisättyä sokeria sisältävä ruokavalio edistää insuliiniresistenssiä ja diabetesta, ja voi siten johtaa sydäninfarkteihin ja lisätä sydänkuolleisuuden riskiä.

Diabeetikoilla on suurempi sydäninfarktin, sydäntautien ja sydänkuolleisuuden riski kuin diabetesta sairastamattomilla. Tätä riskiä ei selitä muut muuttujat, kuten tupakointi, kolesteroli, verenpaine tai kehon rasvan jakautuminen.

Potilailla, joilla on diagnosoitu äskettäin diabetes, on myös suurempi sydäninfarktin riski. Diabeetikoilla on enemmän sepelvaltimoiden ateroskleroosia kuin ei-diabeetikoilla. Erityisesti vasemman sepelvaltimon kapeneminen ja parantuneiden transmuraalisten ventrikulaaristen arpien esiintymistiheys on diabeetikoilla verrokkeja yleisempää.

Framingham-tutkimus osoitti, että diabeetikoilla on likimäärin kolminkertainen riski kuolla sydän- ja verisuonitautiin verrattuna väestöön keskimäärin, sekä lisääntynyt aivohalvauksen, sydänsairauden ja perifeerisen valtimosairauden riski.

Korkeampi verenpaine tai korkeammat lipoproteiiniarvot eivät selitä sydänsairauden lisääntynyttä esiintyvyyttä diabeetikoilla

Runsaasti lisättyä sokeria sisältävän ruokavalion on osoitettu lisäävän diabeteksen esiintyvyyttä, kun taas vähäisempi sokerin saanti assosioituu pienempään diabetesriskiin.

Lisätyt sokerit edistävät insuliiniresistenssiä. Akuutin sydäninfarktiin kokevat ovat todennäköisemmin insuliiniresistenttejä. Lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus on sydän- ja verisuonitautien riskitekijä.

Me olemme kasvaneet uskossa, että kohonnut kolesteroli selittää sydän- ja verisuonitautien syntymekanismia, mutta se ei suinkaan ole ainoa tai ehkä edes merkittävin riskitekijä.

Sydänsasairauksissa havaitaan kolesterolin ohella monia muita kliinisiä poikkeavuuksia, kuten kohonnut glukoosi (hyperglykemia), insuliini (hyperinsulinemia), triglyseridit, virtsahappo ja matalat korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolin (HDL) tasot. Kaikki nämä CHD-riskitekijät aiheutuvat tai pahenevat ihmisillä ja eläimillä, kun he noudattavat runsaasti sokeria sisältävää ruokavaliota.

Lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus on tärkein sydänsairauksien aiheuttaja

Korkean glykeemisen kuorman ruokavalion noudattaminen vain muutaman viikon ajan kasvatti sydäntautien ja perifeeristen verisuonitautien riskitekijöitä kolmanneksella tutkimukseen osallistuneista.

Tämä viittaa siihen, että sokerin liiallinen kulutus ja sitä seuraava insuliiniresistenssi ja / tai hyperinsulinemia lisäävät sydän- ja verisuonitautien sekä monien muiden sairauksien, kuten verenpainetaudin, diabeteksen, lihavuuden ja kihdin riskiä.

Mielenkiintoista on, että tupakoinnin, joka on sydänsairauksien riskitekijä, on todettu aiheuttavan hyperinsuliniaa, mikä viittaa siihen, että sekä lisättyjen sokereiden liiallinen kulutus että tupakointi altistavat sydänsairauksille samalla mekanismilla (hyperinsulinemian kautta; vaikka molemmat aiheuttavat myös inflammaatiota, oksidatiivista stressiä ja lisääntynyttä verihiutaleiden puuroutumista).

Viimeisten 200 vuoden aikana keskimääräinen lisättyjen sokerien saanti on kasvanut vajaasta kahdesta kilosta lähes 60 kiloon vuodessa. Se, että diabeetikoilla on kasvanut okklusiivisen valtimosairauden riski, ja että ei-diabeetikoilla, joilla on verisuonisairaus, on myös selvästi kohonneet insuliinitasot, viittaa siihen, että insuliiniresistenssilla on merkittävä vaikutus sydäntautien patogeneesissä.

Kun otetaan huomioon, että runsaasti lisättyä sokeria sisältävä ruokavalio voi aiheuttaa ihmisille insuliiniresistenssin ja hyperinsulinemian, ja toisaalta lisättyjen sokerien vähentäminen voi parantaa näitä aineenvaihdunnan häiriöitä, on vakuuttavaa näyttöä siitä, että lisättyjen sokereiden (runsaasti fruktoosia sisältävä maissisiirappi ja sakkaroosi) runsas saanti on keskeinen sydäntautien vaikuttaja.

Puhdistettu sokeri verrattuna rasvaan, tärkkelykseen, glukoosiin tai tärkkelyksen ja glukoosin yhdistelmään, edistää suurempia haittoja ihmisen glukoositoleranssille ja insuliiniherkkyydelle.

Vieläkin uskotaan, että tärkein ruokavalion sydän- ja verisuonitautien riskiä kasvattava yksittäinen ravintoaine on tyydyttynyt rasva. Lisättyjen sokerien (sakkaroosi- tai pöytäsokeri ja runsasfruktoosinen maissisiirappi) liialliseen kulutukseen liittyy myös lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien riski sekä sydän- ja verisuonitaudeista johtuva kuolleisuus.

Korkean glykeemisen kuorman lisättyjä sokereita sisältävä ruokavalio kasvattaa sydäntautien riskitekijöitä jo muutaman viikon aikana. Vielä tärkeämpää on, että ruokavalion, jossa on vähän lisättyjä sokereita ja puhdistettuja hiilihydraatteja, on havaittu korjaavan nämä aineenvaihduntahäiriöt.

Todisteet osoittavat, että lisätyt sokerit kasvattavat sydän- ja verisuonitautien riskiä enemmän kuin tyydyttyneet rasvat, jotka itse asiassa ovat viimeisimpien tutkimusten mukaan sydänterveyden kannalta neutraaleja. Asiasta on siis vähintään kaksi perusteltua mielipidettä. Sokereiden haitallisuutta korostava näyttö on lisääntynyt ja tyydyttyneiden rasvojen maine on vastaavasti puhdistunut.