Endoteeli on ohut, yksinkertainen solukerros, joka verhoaa verisuonten sisäpintoja. Endoteeli säätelee veren virtausta, ravinteiden ja aineenvaihduntatuotteiden vaihtoa verenkierron ja ympäröivien kudosten välillä. Se ei kuitenkaan ole vain passiivinen este. Tulehdusreaktion aikana endoteelisoluista tulee aktiivisia, ja ne osallistuvat aktiivisesti immuunivasteen koordinointiin.

Endoteelisolut ovat verisuonten ja imusuonten sisäpintaa verhoavia soluja. Ne toimivat aktiivisina säätelijöinä ja välittäjinä verisuoniston, immuunijärjestelmän ja kudosten välillä. Endoteelisolut ovat tärkeitä sydän- ja verisuonijärjestelmän ja laajemmin koko kehon toiminnan ylläpitämisessä. Ne säätelevät verisuonten joustavuutta muun muassa tuottamalla typpioksidia, endoteliinia ja prostaglandiineja.

Endoteelisolut tuottavat erilaisia sytokiinejä ja adheesiomolekyylejä. Ne ovat keskeisiä immunoreaktiivisia soluja, ja niiden toimintahäiriö johtaa moniin patologisiin muutoksiin. Lisäksi niillä on erittäin tärkeä rooli monissa muissa prosesseissa [176,177].

Sytokiinit ovat pieniä proteiineja, jotka toimivat solujen välisinä viestinviejinä. Ne ovat kuin immuunijärjestelmän puhelinverkko, jolla solut viestivät keskenään. Esimerkiksi immuunisolut vapauttavat sytokiineja tulehdusalueelle ohjatakseen muita immuunisoluja paikalle. Tulehdusta edistäviä sytokiineja ovat esimerkiksi interleukiini-1 (IL-1), interleukiini-6 (IL-6) ja tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α). Adheesiomolekyylit ovat proteiineja, jotka sijaitsevat solujen pinnoilla ja auttavat soluja kiinnittymään toisiinsa tai solunulkoiseen aineeseen. Tulehdusreaktion aikana endoteelisolut aktivoituvat sytokiinien vaikutuksesta ja alkavat ilmentää pinnallaan adheesiomolekyylejä, kuten selektiinejä ja integriinejä. Nämä molekyylit toimivat ”tarra-aineena”, jonka avulla verenkierrossa olevat immuunisolut, kuten neutrofiilit, pystyvät tarttumaan verisuonten seinämiin ja pääsemään tulehdusalueelle. Ilman adheesiomolekyylejä immuunisoluja ei pystyttäisi ohjaamaan tehokkaasti paikalle, missä niitä tarvitaan.

Yhdessä endoteelisolut, sytokiinit ja adheesiomolekyylit mahdollistavat tulehdusreaktion oikeanlaisen käynnistymisen ja etenemisen. Endoteeli toimii alustana, sytokiinit antavat viestin, ja adheesiomolekyylit toteuttavat solujen liikkumisen sinne, missä tulehdus on.

Ketogeeninen ruokavalio vaikuttaa ketoaineiden kautta myös endoteelisoluihin

Nämä solut ovat läheisesti mukana ketoaineiden kuljetuksessa. Endoteelisolut pystyvät ottamaan ketoaineita vastaan ​​ja käyttämään niitä ATP:n tuottamiseen, koska ne ilmentävät sukkinyyli-CoA:3-oksohappo-CoA-transferaasia (SCOT, joka on ketoaineita hapettava entsyymi).

Tämä havaittiin vuoden 2022 tutkimuksessa, joka vahvisti, että sydämen endoteelisolut kykenevät hapettamaan ketoaineita, mikä lisää proliferaatiota, solujen migraatiota ja verisuonten kasvua. Lisäksi sydämen hypertrofian hiirimallissa ketogeeninen ruokavalio esti vasodilataatiota. Tämän perusteella ketogeenisellä ruokavaliolla voi olla hyödyllinen rooli sydänsairauksissa [178].

Nasserin ym. tutkimus lisää näyttöä ketoaineiden suojaavasta vaikutuksesta. Ketoaineiden (pääasiassa BHB) alhaisina pitoisuuksina (saavutettavissa ketogeenisellä ruokavaliolla) on osoitettu parantavan endoteelin ja verisuonten toimintaa aineenvaihduntasairauksissa.

Diabeettisesta ketoasidoosista johtuvien liiallisten ketoaineiden on todettu vaikuttavan diabeettiseen vaskulopatiaan ja diabeteksen verisuonikomplikaatioihin.

Diabeettisen ketoasidoosin tiedetään kuitenkin esiintyvän samanaikaisesti ketoaineiden ja glukoosin liiallisten pitoisuuksien kanssa, eikä tällaisia ​​korkeita ketoainepitoisuuksia yleensä saavuteta ketogeenisellä ruokavaliolla. Ketoasidoosia sairastavilla diabeetikoilla on riski paitsi verisuonikomplikaatioille, myös niiden seurauksena aiheutuvalle kuolemalle [179,180,181].

Endoteelisolujen merkitys:

Vasodilataatio ja vasokonstriktio:

Endoteelisolut tuottavat typpioksidia (NO), prostasykliiniä ja endoteeliiniä, jotka säätelevät verisuonten laajenemista ja supistumista. Typpioksidi on tärkeä verenpaineen laskijana ja verisuonten joustavuuden ylläpitäjänä. Endoteeli estää normaalisti verihiutaleiden tarttumista ja hyytymien muodostumista.

Vaurioituessaan endoteeli altistaa trombien (verihyytymien) synnylle. Se erittää sekä hyytymistä estäviä (esim. hepariini, prostasykliini) että hyytymistä edistäviä tekijöitä tarpeen mukaan.

Tulehdus ja immuunivaste

Endoteelisolut säätelevät valkosolujen kiinnittymistä ja kulkua verisuoniseinämän läpi kudoksiin (adheesiomolekyylit, kuten ICAM-1, VCAM-1). Ne vapauttavat sytokiineja ja kemokiineja, jotka ohjaavat immuunivastetta.

Aineiden vaihto

• Endoteeli toimii puoliläpäisevänä suodattimena verisuoniston ja kudosten välillä.
• Sen kautta kulkee ravinteita, hormoneja ja kaasuja (happi, hiilidioksidi).
• Endoteelin läpäisevyyttä säädellään tarkasti, mutta esimerkiksi tulehduksessa se lisääntyy (turvotus).

Angiogeneesi (uusien verisuonten kasvu)

Endoteelisolut jakaantuvat ja muodostavat uusia kapillaareja esimerkiksi haavan paranemisessa ja kudosten hapenpuutteen yhteydessä. Tämä prosessi on tärkeä myös kasvainten kasvulle.

Elimistön homeostaasi ja aineenvaihdunta

Endoteeli osallistuu mm. lipoproteiinien käsittelyyn ja verenkierron hormonien hajottamiseen. Sillä on rooli insuliiniherkkyydessä ja energiatasapainossa.

Endoteelivaurio on keskeinen tekijä valtimonkovettumataudissa (ateroskleroosissa). Endoteelin toimintahäiriö (endoteliaalinen dysfunktio) liittyy verenpainetautiin, diabetekseen, sydäninfarktiin ja aivohalvaukseen. Myös COVID-19 on osittain vaurioituneen endoteelin sairaus, koska virus ja tulehdus kohdistuvat verisuonistoon.

Ketogeeninen ruokavalio ja verisuonten endoteeli

Ravitsemuksellisen ketoosin pitoisuuksilla ketoaineet vaikuttavat suoraan verisuonten endoteelimodulaatioon, ja niillä on muun muassa tulehdusta estäviä vaikutuksia endoteelissa [97].

Gormsen ym. osoittivat, että Na-3-hydroksibutyraatti-infuusion tuottama hyperketonemia lisäsi sydänlihaksen verenvirtausta jopa 75 % ja sykettä noin 25 %. Tutkijat päättelivät, että ketoaineet vähentävät sydänlihaksen glukoosinottoa ja lisäävät sydänlihaksen verenvirtausta. He päättelivät, että ketoaineet ovat tärkeitä vasodilataattoreita ja tärkeä polttoaine sydämelle. Tämä vaikuttaa ketoaineiden terapeuttiseen potentiaaliin sydän- ja verisuonisairauksissa [155].

Toinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti, että 3-hydroksibutyraatti-infuusio lisäsi sydämen minuuttitilavuutta 2 l/min (40 %) ja vasemman kammion ejektiofraktio parani absoluuttisesti (8 %). Tutkimuksessa havaittiin vaikutus vasodilataatioon. Tähän liittyi vakaa systeeminen ja keuhkopaine [167].

Eläintutkimuksessa havaittiin ketogeenisen ruokavalion vaikutuksesta lisääntynyttä endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) proteiinin ilmentymistä. Tutkimuksen tekijät päättelivät, että KD voi muiden tekijöiden ohella parantaa aivoverisuonten toimintaa parantaen aineenvaihduntaprofiilia, lisäämällä suotuisaa suoliston mikroflooraa ja vähentämällä Alzheimerin taudin riskiä [182].

McCarthyn ym. tutkimus osoitti, että BHB stimuloi endoteelista peräisin olevien tekijöiden tuotantoa. Itse asiassa 1,3-butaanidiolin (BHB:n esiasteen) infuusio lisäsi typpioksidisyntaasin aktiivisuutta. Kirjoittajat arvelivat, että pienet BHB-pitoisuudet voivat tarjota uuden hoidon verenpainetaudista johtuvaan verisuonten ikääntymiseen lisäämällä typpioksidin synteesiä [183].

On myös olemassa näyttöä ketoaineiden suojaavista vaikutuksista verisuonten ikääntymisen aiheuttamilta vaurioilta. BHB:n on osoitettu vähentävän ikääntymiseen ja verisuonisolujen vanhenemiseen liittyvää sekretorista fenotyyppiä nisäkkäillä [184].

Hanin ym. tutkimuksen tulokset huomioivat, että BHB edistää verisuonisolujen lepotilaa ja että tämä estää merkittävästi stressin aiheuttamaa ennenaikaista ikääntymistä ja replikatiivista ikääntymistä p53-riippumattomien mekanismien kautta. Muiden vaikutusten ohella tämä lisäsi Oct4:n ja B1-lamiinin ilmentymistä sekä verisuonten sileissä lihaksissa että endoteelisoluissa hiirillä. Kirjoittajat päättelivät, että BHB:llä oli ikääntymistä estäviä vaikutuksia verisuonisoluissa hnRNP A1:n indusoiman B1-lamiinireitin lisääntyneen ilmentymisen kautta, jota Oct4 välittää [185].

Meronin ym. työn tulokset viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio, jota välittää kohtalaisen oksidatiivisen stressin indusointi, aktivoi transkriptiotekijä Nrf2:n. Tämä tekijä puolestaan ​​indusoi solujen antioksidanttipuolustusjärjestelmään osallistuvien kohdegeenien transkriptiota [186]. Myös glukoosi- ja HbA1c-tasot laskevat ketogeenisessä ruokavaliossa. Verisuonten endoteelisolujen krooninen altistuminen korkeille glukoosipitoisuuksille johtaa useiden tulehdusta edistävien ja ateroskleroottisten geenien ilmentymisen lisääntymiseen [187].

Glukoosia alentava mekanismi on toinen tekijä, joka suosii verisuonten endoteelin toimintaa. On kuitenkin myös raportteja, jotka viittaavat endoteelin toiminnan heikkenemiseen KD:llä. Coppola ym. osoittivat lisääntynyttä valtimoiden jäykkyyttä KD:llä hoidetuilla epilepsiaa sairastavilla lapsilla [188].

Toinen tutkimus osoitti, että sydän- ja verisuonitautien riski voi olla lisääntynyt, mutta vain erittäin vähähiilihydraattisen ruokavalion ensimmäisten päivien aikana [189].

Suurin osa tutkimuksesta keskittyy edelleen eksogeenisten ketonien vaikutukseen, ei ketogeeniseen ruokavalioon. Valtaosa tutkimusnäytöstä viittaa ketogeenisen ruokavalion ja sen kautta indusoitujen ketoaineiden hyödyllisiin vaikutuksiin verisuonten endoteelin toiminnassa. Ketogeenisen ruokavalion vaikutukset verisuonten endoteeliin on esitetty kuvassa 2.

Kuva 2.

Avaa uuteen ikkunaan.

Ketogeenisen ruokavalion vaikutus verenpaineeseen

Entä miten ketogeeninen ruokavalio vaikuttaa verenpaineeseen? On olemassa useita mekanismeja, joilla KD pystyy vaikuttamaan tähän parametriin. Tiedetään, että ketogeeninen ruokavalio laskee insuliinipitoisuuksia, koska se sisältää vähän hiilihydraatteja [82].

Insuliini ​​vastaa natriumin pidättymisestä elimistöön stimuloimalla sen takaisinimeytymistä. Tämä liittyy myös nesteen pidättymiseen elimistössä.

Insuliinipitoisuuden laskiessa veden ja natriumin poistuminen elimistöstä lisääntyy. Tämä ​​johtaa muiden elektrolyyttien, kuten kaliumin, poistumiseen virtsan mukana. Myös magnesiumin ja kalsiumin määrä voi vähentyä. Elektrolyyttihäviötä tapahtuu vain ketogeenisen ruokavalion ensimmäisen jakson aikana (ensimmäinen viikko) ja se johtuu luonnollisesta sopeutumisesta ketoosiin. Tiedetään, että riittävät elektrolyyttitasot ovat olennainen tekijä normaalin verenpaineen ylläpitämisessä [190, 191, 192, 193, 194, 195, 196].

Verisuonten endoteelilla on tärkeä vaikutus verenpaineeseen, johon ketogeeninen ruokavalio voi vaikuttaa. Lisäksi ketogeeninen ruokavalio voi vaikuttaa suotuisasti hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais (HPA) -akseliin ja sympaattiseen hermostoon (SNS) [197, 198, 199,200].

Toinen mahdollinen verenpainevaikutuksen mekanismi voi olla ketogeenisen ruokavalion vaikutus reniini-angiotensiini-aldosteroni (RAA) -järjestelmään, kuten kahdessa vuoden 2023 julkaisussa on havaittu [201,202].

Painonpudotus on tärkeä mekanismi, joka liittyy ketogeenisen ruokavalion verenpainevaikutukseen. Ketogeenisen ruokavalion kanssa samanaikaisesti toteutuva kalorivaje ja itse painonpudotus (ja kehon koostumuksen paraneminen) voivat epäsuorasti parantaa verenpaineparametreja [203,204,205].

Vuonna 2021 julkaistun tutkimuksen kirjoittajat osoittavat, että ketogeeninen ruokavalio voi alentaa verenpainetta, mutta se ei aiheuta merkittäviä muutoksia verrattuna ei-ketogeenisiin ruokavalioihin. Tutkijat osoittavat, että tämä johtuu suurelta osin painon- ja rasvanpoltosta sekä sydän- ja verisuonitautien riskiparametrien paranemisesta [203,204,205].

Vuonna 2023 julkaistussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin erittäin vähäkalorisen ketogeenisen ruokavalion (VLCKD) vaikutusta lihaviin ja korkean verenpaineen omaaviin naisiin, havaittiin, että tällä ruokavaliolla sekä systolinen että diastolinen verenpaine paranivat merkittävästi (−12,89 % ja −10,77 %; p < 0,001).

Ennen ruokavaliointerventiota keskimääräinen systolinen verenpaine oli 140,88 ± 8,99 mmHg ja diastolinen verenpaine 88,90 ± 6,71 mmHg. 45 päivän ketogeenisen ruokavalion jälkeen systolinen verenpaine laski keskimäärin 122,56 ± 10,08 mmHg:iin ja diastolinen verenpaine keskimäärin 78,94 ± 6,68 mmHg:iin.

Kirjoittajat päättelivät, että erittäin vähäkalorinen ketogeeninen ruokavalio alensi turvallisesti verenpainetta lihavilla verenpainetautia (hypertensio) sairastavilla naisilla [206]. Merkittävää on, että verenpaineen lasku johtui pääasiassa kalorien puutteesta, painonpudotuksesta ja vyötärön ympärysmitasta, eikä niinkään itse ruokavaliosta. On todennäköistä, että vastaava vaikutus voitaisiin saavuttaa käyttämällä samaa kalorialijäämää tasapainoisessa tavanomaisessa ruokavaliossa.

Toinen 2023 tehty tutkimus osoitti, että VLCKD alensi tehokkaasti verenpainetta alkoholista riippumatonta rasvamaksaa (NAFLD) sairastavilla potilailla 8 viikon aikana. Keskimääräinen systolinen verenpaine laski arvosta 133,51 ± 12,86 mmHg arvoon 123,27 ± 10,51 mmHg ja diastolinen verenpaine arvosta 81,73 ± 8,09 mmHg arvoon 75,27 ± 7,84 mmHg [207].

2022 toteutetussa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa ketogeeninen ruokavalio yhdessä jatkuvan positiivisen hengitystiepaineen (CPAP) kanssa alensi systolista ja diastolista verenpainetta enemmän (142,8 ± 13,3 mmHg:stä 133 ± 11,9 mmHg:iin ja 85,4 ± 8,38 mmHg:stä 78,7 ± 6,43 mmHg:iin) kuin pelkkä CPAP-hoito (134,2 ± 10,4 mmHg:stä 130 ± 9,7 mmHg:iin ja 87 ± 11,6 mmHg:stä 82 ± 9,5 mmHg:iin) potilailla, joilla oli vaikea obstruktiivinen uniapneaoireyhtymä.

Toisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin eri ketogeenisten ruokavalioiden vaikutuksia lihavuudesta ja insuliiniresistenssistä kärsivien potilaiden parametrien perusteella. Siinä havaittiin, että verenpaine laski merkittävästi jokaisessa ketogeenisessä ruokavalioryhmässä.

Systolinen verenpaine muuttui keskimäärin WPG-ryhmässä 132 ± 10 mmHg:stä 124 ± 13 mmHg:iin, VPG-ryhmässä 131 ± 8 mmHg:stä 121 ± 10 mmHg:iin ja APG-ryhmässä 129 ± 9 mmHg:stä 121 ± 16 mmHg:iin. Diastolinen paine laski WPG-ryhmässä keskimäärin 78 ± 11 mmHg:stä 70 ± 9 mmHg:iin, VPG-ryhmässä 78 ± 10 mmHg:stä 72 ± 10 mmHg:iin ja APG-ryhmässä 78 ± 10 mmHg:stä 71 ± 9 mmHg:iin.

Satunnaistetussa tutkimuksessa Saslow ym. tutkivat kohtalaisen tai hyvin vähähiilihydraattisen ruokavalion vaikutusta ylipainoisiin aikuisiin, joilla on tyypin 2 diabetes tai esidiabetes. He havaitsivat kuitenkin, ettei ryhmien välillä ollut selviä eroja: Taulukko 2.

Toinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti, että ketogeenisen ruokavalion ja hypokalorisen ruokavalion vaikutukset verenpaineeseen eivät eronneet merkittävästi.

Ketogeenistä ruokavaliota noudattavien keskimääräinen systolinen verenpaine laski 110 ± 13 mmHg:stä 108 ± 13 mmHg:iin, kun taas diastolinen verenpaine nousi keskimäärin 66 ± 10 mmHg:stä 68 ± 8 mmHg:iin. Hypokalorista ruokavaliota noudattaneilla havaittiin systolisen verenpaineen ei-merkitsevä lasku 107 ± 9 mmHg:stä 106 ± 11 mmHg:iin ja diastolisen verenpaineen keskimäärin 65 ± 10 mmHg:stä 62 ± 11 mmHg:iin.

Yancy ym. vertasivat myöhemmässä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa ketogeenisen ruokavalion, vähärasvaisen ruokavalion ja orlistaattihoidon (tuolloin lihaville potilaille käytetty lääke) yhdistelmän vaikutuksia eri parametreihin, kuten painoon, verenpaineeseen, seerumin lipiditasoihin paastoarvoissa ja glykeemisiin parametreihin. Osoitettiin, että ketogeenistä ruokavaliota noudattaneilla oli parempia tuloksia, mukaan lukien verenpaine.

48 viikon aikana keskimääräinen systolinen verenpaine laski −5,94 mmHg (−1,5 mmHg LFD + O -ryhmässä) ja diastolinen verenpaine laski −4,53 mmHg (−0,43 mmHg LFD + O -ryhmässä) [208].

Vähähiilihydraattisten ja vähärasvaisten ruokavalioiden vertailututkimuksissa on aiheellista viitata Fosterin ym. suorittamaan satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen.

Tutkimus osoitti, että vähähiilihydraattinen ruokavalio alensi verenpainetta tehokkaammin kuin vähärasvainen ruokavalio. Havaittiin, että jokaisessa vaiheessa (3, 6, 12 ja 24 kuukautta) diastolinen verenpaine laski enemmän (2–3 mmHg) vähähiilihydraattista ruokavaliota noudattaneessa ryhmässä. Systolisen verenpaineen laskussa ei ollut suuria eroja ryhmien välillä, vaikka 3, 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua lasku oli edelleen suurempi vähähiilihydraattisessa ryhmässä [209].

Toinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti, että ketogeenisellä ruokavaliolla (enintään 30 g hiilihydraatteja päivässä) ilman kalorirajoitusta oli sama ei-merkitsevä vaikutus verenpaineen alenemiseen kuin ruokavaliolla, jossa oli kalorivaje ja rasvan saanti jopa 30 % energiasta [210]. Tämä tutkimus osoitti myös, että kalorivaje itsessään ei ollut tärkein verenpaineparametreihin vaikuttava tekijä.

Pilottikokeessa Tzenios ym. osoittivat, että 140 päivän aikana ketogeeninen ruokavalio alensi systolista verenpainetta 5,3 % lähtötasosta. Kirjoittajat raportoivat myös merkittävästä diastolisen verenpaineen noususta päivänä 28; merkittäviä muutoksia ei kuitenkaan havaittu päivinä 56, 70, 84, 112 ja 140 [211].

Voimme myös huomioida Castellanin ym. meta-analyysin tulokset, joissa kirjoittajat osoittivat, että VLCKD liittyi systolisen verenpaineen keskimääräiseen 9 mmHg:n ja diastolisen verenpaineen laskuun 7 mmHg:n verran, ja lisäksi sillä oli merkittäviä vaikutuksia painoindeksin (BMI) (−5,3 kg/m2), vyötärön ympärysmitan (−12,6 cm), HbA1c:n (−0,7 %), kokonaiskolesterolin (−28 mg/dl), triglyseridien (−30 mg/dl) ja maksaentsyymien laskuun.

Toisessa meta-analyysissä kirjoittajat vertasivat KD:n vaikutusta vähärasvaiseen ruokavalioon muun muassa verenpaineen muutosten osalta. He havaitsivat, että ketogeeninen ruokavalio alensi diastolista verenpainetta tehokkaammin (WMD — 1–43 (95 %:n luottamusväli — 2–49, 0–37) mmHg), kun taas systolisessa verenpaineessa eroja havaittiin vähemmän (WMD VLCKD:n eduksi — 1–47 (95 %:n luottamusväli — 3–44, 0–50) mmHg) [212]. Kaikki kuvatut tutkimukset on esitetty julkaisussa: Taulukko 2.

Taulukko 2.

Ketogeenisen ruokavalion vaikutus verenpaineeseen.

Avaa uuteen ikkunaan.

Nykyisten tutkimusten tulokset huomioon ottaen voidaan epäilemättä päätellä, että ketogeenisellä ruokavaliolla on hyödyllinen vaikutus verenpainearvoihin. Sen lisäksi, että ketogeenisellä ruokavaliolla on samanlainen tehokas verenpainetta alentava vaikutus kuin muillakin painonpudotustoimenpiteillä, sillä näyttää olevan jonkin verran etua tässä suhteessa, eikä se johdu pelkästään painonpudotuksesta.
in this regard.

7. Ketogeeninen ruokavalio; painonpudotus sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa

Ketogeenistä kalorivajeruokavaliota käytetään usein painon pudottamiseen. Luonteensa vuoksi se on monille ihmisille tehokkaampi painonpudotusstrategia kuin tavanomaiset kalorirajoitteiset ruokavaliot.

Kun otetaan huomioon, että lihavuus on yksi sydän- ja verisuonitautien ensisijaisista riskitekijöistä, painonpudotus itsessään vähentää merkittävästi sydän- ja verisuonitautien riskiä.

Lihavuus on siis samanaikaisesti muiden riskitekijöiden, kuten huonon ruokavalion ja fyysisen passiivisuuden, vaikutusta, mutta samalla se on keskeinen riskitekijä itsessään [1,6,59,213,214].

Lihavuus vaikuttaa muihin riskitekijöihin, kuten esimerkiksi dyslipidemiaan, verenpainetautiin, tyypin 2 diabetekseen ja unihäiriöihin. Myös lisääntynyttä vyötärön ympärysmittaa voidaan pitää itsenäisenä sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä, joka ei riipu painoindeksistä.

Viskeraalinen lihavuus on sydän- ja verisuonitautien yksi indikaattori ja se on yhdistetty haitallisiin sydän- ja verisuonitautitapahtumiin. Painon pudottaminen parantaa sydämen ja verisuonten toimintaa, mikä johtaa sydän- ja verisuonitautien riskin vähenemiseen [215].

Ketogeeninen ruokavalio parantaa sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ja laskee painoa (usein tärkein syy ketogeenisen ruokavalion noudattamiseen). Siten se vähentää lihavuuden/ylipainon riskitekijöitä ja samalla mitätöi muita ylipainosta johtuvia riskitekijöitä.

Bueno et al.:n meta-analyysi osoitti, että ketogeeninen ruokavalio voi olla tehokkaampi vaihtoehto pitkäaikaiseen painonpudotukseen (ja joidenkin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden parantamiseen) verrattuna vähärasvaisiin ruokavalioihin [212].

Ketogeenisten ruokavalioiden paremmuus vähärasvaisiin ruokavalioihin verrattuna osoitettiin myös Choi et al.:n meta-analyysissä. Vähärasvaisiin ruokavalioihin verrattuna ketogeeninen ruokavalio oli tehokkaampi parantamaan aineenvaihduntaparametreja, jotka liittyvät muun muassa painoon, lipidiprofiiliin ja glykeemiseen hallintaan ylipainoisilla potilailla (ylipainoa tai lihavuutta), erityisesti diabeetikoilla [125].

Näyttää siltä, ​​että ketogeeninen ruokavalio ei ole ainoastaan ​​tehokas painonpudotuksessa, vaan myös turvallinen noudattaa.

Tämän vahvistavat toisen meta-analyysin tulokset. Tämän huomioon ottaen painonpudotus on toinen tekijä, jonka ansiosta ketogeenisellä ruokavaliolla voi olla ennaltaehkäisevää ja terapeuttista potentiaalia sydän- ja verisuonisairauksissa.

8. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus terveillä ja sydän- ja verisuonitautipotilailla

Joissakin tutkimuksissa ketogeenisen ruokavalion hyödyt sydän- ja verisuonitautipotilailla ovat merkittävämpiä kuin terveillä ja fyysisesti aktiivisilla ihmisillä.

Erot voivat johtua tietyistä mekanismeista. Ensinnäkin monet sydän- ja verisuonitautia sairastavat ovat ylipainoisia tai lihavia (mikä on paljon harvinaisempaa terveillä ihmisillä), joten sydän- ja verisuonitautia sairastavilla havaitaan suurempi painonpudotusvaikutus. Painonpudotus parantaa merkittävästi sydän- ja verisuonitautiriskiin liittyviä parametreja [215]. Tämä on osoitettu monissa tutkimuksissa, kuten Li ym., Schiavo ym. ja Michalczyk ym. julkaisuissa, joissa ketogeenistä ruokavaliota noudattaneet ihmiset laihtuivat merkittävästi enemmän kuin kontrolliryhmä, mikä paransi sellaisten parametrien arvoja kuin kokonaiskolesteroli, LDL, HDL ja triglyseridit.

Toinen mekanismi on se, että sydän- ja verisuonitautia sairastavilla ihmisillä on usein määritelmän mukaan epänormaali lipidiprofiili. Tällaista ei esiinny yhtä paljon terveillä ja fyysisesti aktiivisilla ihmisillä.

Esimerkiksi eräässä tutkimuksessa terveillä, nuorilla ja koulutetuilla naisilla KD-ruokavalio ei parantanut lipidiprofiileja. Kirjoittajat havaitsivat päinvastoin lipidiprofiilien heikkenemistä, mikä on toisaalta ristiriidassa useiden muiden tutkimusten kanssa, joissa ketogeeninen ruokavalio alensi sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä sekä ylipainoisilla että normaalipainoisilla potilailla.

Toinen argumentti ketogeenisen ruokavalion suuremmille hyödyille sydän- ja verisuonitautia sairastavilla tai riskiryhmään kuuluvilla ihmisillä on nykyisen ruokavalion koostumus.

Näiden ihmisten ruokavalion koostumus on usein sopimaton, erityisesti monien runsaasti prosessoitujen tuotteiden sisällön osalta. Länsimainen ruokavalio pahentaa sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ja lisää siten sairastumisriskiä. Siirtyminen vähän prosessoituun tai prosessoimattomaan ruokavalioon (jonka yleensä tulisi olla ketogeeninen ruokavalio) laskee usein tätä riskiä.

Esimerkiksi tutkimus, jossa verrattiin prosessoimattoman ketogeenisen ruokavalion omaksumista länsimaisen ravitsemusmallin jatkamiseen. Ketogeeniseen ruokavalioon siirtyneet naiset paransivat merkittävästi yleistä terveydentilaansa ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä.

Toinen tärkeä mekanismi on se, että terveillä ihmisillä ketoaineiden vaikutus ei välttämättä ole yhtä merkittävää sydämen toimintaan, koska, kuten on toistuvasti osoitettu, sydänsolut lisäävät ketoaineiden ottoa vain heikentyneen aineenvaihdunnan yhteydessä, mitä esiintyy sydän- ja verisuonitautia sairastavilla ihmisillä [146,147,150,151,152,153,163].

Eräs vaikuttava mekanismi voi olla vaikutus itse verisuonten endoteeliin. Terveillä ihmisillä, joilla ei ole ongelmia endoteelin tulehduksen kanssa, on myös vaikea määrittää muun muassa ketoaineiden mahdollisia hyötyjä. Sydän- ja verisuonitautia sairastavat potilaat kamppailevat usein kroonisen endoteelin tulehduksen kanssa, jota tutkimusten mukaan voidaan vähentää nostamalla ketoaineiden määrää ketogeenisellä ruokavaliolla saavutettavalle tasolle [97,155].

Endoteelin tulehdukseen vaikuttavien tekijöiden, kuten glukoosin, glykoituneen hemoglobiinin ja insuliinipitoisuuksien vähentäminen osoittaa eroja ruokavalion vaikutuksista sydän- ja verisuonitautia sairastavilla ja terveillä ihmisillä.

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ^,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

Lähdeluettelo

176.Galley H.F., Webster N.R. Physiology of the endothelium. Br. J. Anaesth. 2004;93:105–113. doi: 10.1093/bja/aeh163. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

177.Nappi F., Fiore A., Masiglat J., Cavuoti T., Romandini M., Nappi P., Avtaar Singh S.S., Couetil J.-P. Endothelium-Derived Relaxing Factors and Endothelial Function: A Systematic Review. Biomedicines. 2022;10:2884. doi: 10.3390/biomedicines10112884. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

178.Weis E.M., Puchalska P., Nelson A.B., Taylor J., Moll I., Hasan S.S., Dewenter M., Hagenmüller M., Fleming T., Poschet G., et al. Ketone body oxidation increases cardiac endothelial cell proliferation. EMBO Mol. Med. 2022;14:e14753. doi: 10.15252/emmm.202114753. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

179.Devaraj S., Cheung A.T., Jialal I., Griffen S.C., Nguyen D., Glaser N., Aoki T. Evidence of increased inflammation and microcirculatory abnormalities in patients with type 1 diabetes and their role inmicrovascular complications. Diabetes. 2007;56:2790–2796. doi: 10.2337/db07-0784. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

180.White N.H. Diabetic ketoacidosis in children. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2000;29:657–682. doi: 10.1016/S0889-8529(05)70158-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

181.Bialo S.R., Agrawal S., Boney C.M., Quintos J.B. Rare complications of pediatric diabetic ketoacidosis. World J. Diabetes. 2015;6:167–174. doi: 10.4239/wjd.v6.i1.167. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

182.Ma D., Wang A.C., Parikh I., Green S.J., Hoffman J.D., Chlipala G., Murphy M.P., Sokola B.S., Bauer B., Hartz A.M.S., et al. Ketogenic diet enhances neurovascular function with altered gut microbiome in young healthy mice. Sci Rep. 2018;8:6670. doi: 10.1038/s41598-018-25190-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

183.Mccarthy C.G., Chakraborty S., Schreckenberger Z., Wenceslau C.F., Joe B. β-hydroxybutyrate (βHOB) increases nitric oxide synthase activity in resistance arteries from dahl salt-sensitive rats. FASEB J. 2019;33:829. doi: 10.1096/fasebj.2019.33.1_supplement.829.1. [DOI] [Google Scholar]

184.Newman J.C., Covarrubias A.J., Zhao M., Yu X., Gut P., Ng C.P., Huang Y., Haldar S., Verdin E. Ketogenic Diet Reduces Midlife Mortality and Improves Memory in Aging Mice. Cell Metab. 2017;26:547–557.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2017.08.004. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

185.Han Y.M., Bedarida T., Ding Y., Somba B.K., Lu Q., Wang Q., Song P., Zou M.H. β-Hydroxybutyrate Prevents Vascular Senescence through hnRNP A1-Mediated Upregulation of Oct4. Mol Cell. 2018;71:1064–1078.e5. doi: 10.1016/j.molcel.2018.07.036. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

186.Meroni E., Papini N., Criscuoli F., Casiraghi M.C., Massaccesi L., Basilico N., Erba D. Metabolic Responses in Endothelial Cells Following Exposure to Ketone Bodies. Nutrients. 2018;10:250. doi: 10.3390/nu10020250. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

187.Pirola L., Balcerczyk A., Tothill R.W., Haviv I., Kaspi A., Lunke S., Ziemann M., Karagiannis T., Tonna S., Kowalczyk A., et al. Genome-wide analysis distinguishes hyperglycemia regulated epigenetic signatures of primary vascular cells. Genome Res. 2011;21:1601–1615. doi: 10.1101/gr.116095.110. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

188.Coppola G., Natale F., Torino A., Capasso R., D’Aniello A., Pironti E., Santoro E., Calabrò R., Verrotti A. The impact of the ketogenic diet on arterial morphology and en-dothelial function in children and young adults with epilepsy: A case-control study. Seizure. 2014;23:260–265. doi: 10.1016/j.seizure.2013.12.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

189.Buscemi S., Verga S., Tranchina M.R., Cottone S., Cerasola G. Effects of hypocaloric very-low-carbohydrate diet vs. Mediterranean diet on endothelial function in obese women. Eur. J. Clin. Investig. 2009;39:339–347. doi: 10.1111/j.1365-2362.2009.02091.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

190.DeFronzo R.A. The effect of insulin on renal sodium metabolism. A review with clinical implications. Diabetologia. 1981;21:165–171. doi: 10.1007/BF00252649. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

191.Brands M.W. Role of Insulin-Mediated Antinatriuresis in Sodium Homeostasis and Hypertension. Hypertension. 2018;72:1255–1262. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11728. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

192.Palmer B.F., Clegg D.J. Physiology and pathophysiology of potassium homeostasis. Adv. Physiol. Educ. 2016;40:480–490. doi: 10.1152/advan.00121.2016. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

193.Harvey C.J.D.C., Schofield G.M., Williden M. The use of nutritional supplements to induce ketosis and reduce symptomsassociated with keto-induction: A narrative review. PeerJ. 2018;6:e4488. doi: 10.7717/peerj.4488. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

194.Zupec-Kania B., Zupanc M.L. Long-term management of the ketogenic diet: Seizure monitoring, nutrition, and supplementation. Epilepsia. 2008;49((Suppl. S8)):23–26. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01827.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

195.Cordain L. Nutritional Deficiencies of Ketogenic Diets. 2018. [(accessed on 23 July 2023)]. Available online: https://www.researchgate.net/publication/332098774_Nutritional_Deficiencies_of_Ketogenic_Diets?channel=doi&linkId=5c9f99e2a6fdccd46045868c&showFulltext=true. License CC BY-NC-ND 4.0.

196.Iqbal S., Klammer N., Ekmekcioglu C. The Effect of Electrolytes on Blood Pressure: A Brief Summary of Meta-Analyses. Nutrients. 2019;11:1362. doi: 10.3390/nu11061362. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

197.Gallo G., Volpe M., Savoia C. Endothelial Dysfunction in Hypertension: Current Concepts and Clinical Implications. Front. Med. 2021;8:798958. doi: 10.3389/fmed.2021.798958. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

198.Kostov K. The Causal Relationship between Endothelin-1 and Hypertension: Focusing on Endothelial Dysfunction, Arterial Stiffness, Vascular Remodeling, and Blood Pressure Regulation. Life. 2021;11:986. doi: 10.3390/life11090986. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

199.Polito R., Messina G., Valenzano A., Scarinci A., Villano I., Monda M., Cibelli G., Porro C., Pisanelli D., Monda V., et al. The Role of Very Low Calorie Ketogenic Diet in Sympathetic Activation through Cortisol Secretion in Male Obese Population. J. Clin. Med. 2021;10:4230. doi: 10.3390/jcm10184230. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

200.Polito R., Valenzano A., Monda V., Cibelli G., Monda M., Messina G., Villano I., Messina A. Heart Rate Variability and Sympathetic Activity Is Modulated by Very Low-Calorie Ketogenic Diet. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022;19:2253. doi: 10.3390/ijerph19042253. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

201.Barrea L., Verde L., Camajani E., Šojat A.S., Marina L., Savastano S., Colao A., Caprio M., Muscogiuri G. Effects of very low-calorie ketogenic diet on hypothalamic–pituitary–adrenal axis and renin–angiotensin–aldosterone system. J. Endocrinol. Investig. 2023;46:1509–1520. doi: 10.1007/s40618-023-02068-6. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

202.Belany P., Kackley M.L., Zhao S., Kluwe B., Buga A., Crabtree C.D., Nedungadi D., Kline D., Brock G., Simonetti O.P., et al. Effects of Hypocaloric Low-Fat, Ketogenic, and Ketogenic and Ketone Supplement Diets on Aldosterone and Renin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2023;108:1727–1739. doi: 10.1210/clinem/dgad009. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

203.Di Raimondo D., Buscemi S., Musiari G., Rizzo G., Pirera E., Corleo D., Pinto A., Tuttolomondo A. Ketogenic Diet, Physical Activity, and Hypertension—A Narrative Review. Nutrients. 2021;13:2567. doi: 10.3390/nu13082567. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

204.Williams B., Mancia G., Spiering W., Agabiti Rosei E., Azizi M., Burnier M., Clement D., Coca A., De Simone G., Dominiczak A., et al. 2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology: ESH/ESC Tas k Force for the Management of Arterial Hypertension. J. Hypertens. 2018;36:2284–2309. doi: 10.1097/HJH.0000000000001961. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

205.Di Raimondo D., Musiari G., Miceli G., Arnao V., Pinto A. Preventive and Therapeutic Role of Muscle Contraction against Chronic Diseases. Curr. Pharm. Des. 2016;22:4686–4699. doi: 10.2174/1381612822666160510125011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

206.Barrea L., Verde L., Santangeli P., Lucà S., Docimo A., Savastano S., Colao A., Muscogiuri G. Very low-calorie ketogenic diet (VLCKD): An antihypertensive nutritional approach. J. Transl. Med. 2023;21:128. doi: 10.1186/s12967-023-03956-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

207.Rinaldi R., De Nucci S., Castellana F., Di Chito M., Giannuzzi V., Shahini E., Zupo R., Lampignano L., Piazzolla G., Triggiani V., et al. The Effects of Eight Weeks’ Very Low-Calorie Ketogenic Diet (VLCKD) on Liver Health in Subjects Affected by Overweight and Obesity. Nutrients. 2023;15:825. doi: 10.3390/nu15040825. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

208.Yancy W.S., Jr., Westman E.C., McDuffie J.R., Grambow S.C., Jeffreys A.S., Bolton J., Chalecki A., Oddone E.Z. A randomized trial of a low-carbohydrate diet vs orlistat plus a low-fat diet for weight loss. Arch. Intern. Med. 2010;170:136–145. doi: 10.1001/archinternmed.2009.492. Erratum in JAMA Intern. Med. 2015, 175, 470. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

209.Foster G.D., Wyatt H.R., Hill J.O., Makris A.P., Rosenbaum D.L., Brill C., Stein R.I., Mohammed B.S., Miller B., Rader D.J., et al. Weight and metabolic outcomes after 2 years on a low-carbohydrate versus low-fat diet: A randomized trial. Ann. Intern. Med. 2010;153:147–157. doi: 10.7326/0003-4819-153-3-201008030-00005. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

210.Samaha F.F., Iqbal N., Seshadri P., Chicano K.L., Daily D.A., McGrory J., Williams T., Williams M., Gracely E.J., Stern L. A low-carbohydrate as compared with a low-fat diet in severe obesity. N. Engl. J. Med. 2003;348:2074–2081. doi: 10.1056/NEJMoa022637. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

211.Tzenios N., Lewis E.D., Crowley D.C., Chahine M., Evans M. Examining the Efficacy of a Very-Low-Carbohydrate Ketogenic Diet on Cardiovascular Health in Adults with Mildly Elevated Low-Density Lipoprotein Cholesterol in an Open-Label Pilot Study. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2022;20:94–103. doi: 10.1089/met.2021.0042. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

212.Bueno N., De Melo I., De Oliveira S., Da Rocha Ataide T. Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet for long-term weight loss: A meta-analysis of randomised controlled trials. Br. J. Nutr. 2013;110:1178–1187. doi: 10.1017/S0007114513000548. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

213.Markovikj G., Knights V., Kljusurić J.G. Ketogenic Diet Applied in Weight Reduction of Overweight and Obese Individuals with Progress Prediction by Use of the Modified Wishnofsky Equation. Nutrients. 2023;15:927. doi: 10.3390/nu15040927. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

214.Muscogiuri G., Barrea L., Laudisio D., Pugliese G., Salzano C., Savastano S., Colao A. The management of very low-calorie ketogenic diet in obesity outpatient clinic: A practical guide. J. Transl. Med. 2019;17:356. doi: 10.1186/s12967-019-2104-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

215.Powell-Wiley T.M., Poirier P., Burke L.E., Després J.P., Gordon-Larsen P., Lavie C.J., Lear S.A., Ndumele C.E., Neeland I.J., Sanders P., et al. American Heart Association Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Epidemiology and Prevention; and Stroke Council. Obesity and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2021;143:e984–e1010. doi: 10.1161/CIR.0000000000000973. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Ketogeenisen ruokavalion (KD) vaikutusta sydämen energia-aineenvaihduntaan tutkitaan ja kuvataan yhä enemmän. Tämä johtuu ketoosista, jossa ketoaineiden (asetonin, asetoasetaatin ja β-hydroksibutyraatin) tuotanto lisääntyy. β-hydroksibutyraatti, vaikuttaa erityisesti sydänlihaksen ja aivojen aineenvaihduntaan ja toimintaan. Toisin kuin pitkäketjuiset rasvahapot, se läpäisee veri-aivoesteen.

Ketoaineet ja sydämen energiametabolia

Kaikista elimistä sydämellä ja aivoilla on suurin energiantarve. Tämä johtuu tarpeesta työskennellä jatkuvasti sikiöstä kuolemaan asti. Sydänlihaksen soluille (kardiomyosyyteille) on ominaista kehon korkeimmat mitokondrioiden pitoisuudet. Mitokondriot ovat solujen energiakeskuksia, sillä ne vastaavat energian tuotannosta adenosiinitrifosfaatin (ATP) muodossa [144,145].

ATP:n saamiseksi sydän voi käyttää asetyylikoentsyymi A:ta (asetyyli-CoA) glukoosista (glykolyysin kautta) tai lipideistä (β-oksidaation kautta).

Normaaliolosuhteissa rasvahapoista peräisin oleva asetyyli-CoA on ensisijainen substraatti ATP:n tuotannolle sydämessä. HFrEF-potilailla ketoaineiden hapettumisen osuus sydänlihaksen ATP-tuotannosta kasvaa 6,4 prosentista (kontrolliryhmässä) 16,4 prosenttiin [146]. Ketoaineet ovat hyvä ja monissa tapauksissa jopa glukoosia parempi energialähde ATP:n tuotannolle [97,147].

Sydänsairauden alkuvaiheessa sydän voi siirtää energiankäyttönsä rasvahapoista glukoosiin, mikä liittyy aineenvaihdunnan joustavuuden menetykseen [98,148].  Toisaalta ei tiedetä varmasti, johtuuko aineenvaihdunnan poikkeavuudet sydänsairauden puhkeamisesta vai onko sydänsairaus aineenvaihdunnan poikkeavuuksien seuraus [149].

Energiametabolian muutokset voivat lopulta aiheuttaa sydämen vajaatoimintaa, mikä johtaa sydämen aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointiin kohti ketoaineiden ottoa ja käyttöä energianlähteenä. Se, että tämä voi olla adaptiivinen vaste, tarjoaa vakuuttavan argumentin ketoaineiden merkityksestä sydämen aineenvaihdunnalle. Tätä tukevat useat julkaisut, jotka osoittavat ketoaineiden suurempia pitoisuuksia ja suurempaa ottoa muun muassa sydämen vajaatoiminnan yhteydessä [150,151,152,153,154].

Sydän suosii ketoaineita glukoosiin verrattuna olosuhteissa, joissa molemmat substraatit ovat saatavilla. Tämä osoitettiin Gormsenin ym. tutkimuksessa, jossa ketoaineiden pitoisuuden nostaminen 3,8 mM:iin johti sydänlihaksen glukoosinottoon 50 %:n vähenemiseen. Tämä tapahtui maksimaalisesta insuliinistimulaatiosta ja riittävästä glukoosipitoisuudesta huolimatta [155].

Näyttää siltä, ​​että ketoaineiden lisääntynyt hapettuminen on erityisen hyödyllistä sydämelle (ja aivoille), koska hyperketonemia ei vaikuta glukoosin ja rasvahappojen ottokykyyn muissa elimissä [156,157].

Sydämen energiankulutuksen lisääntymisen ja kahden ketoaineen, BHB:n ja asetonin, pitoisuuksien välillä on havaittu positiivinen yhteys [158]. Horton ym. osoitti ketoaineiden sydämen kannalta merkityksellisyyden käyttämällä esimerkkinä Cre-lox BDH1-KO -hiirten sydämiä, joilta puuttui D-β-hydroksibutyraattidehydrogenaasi (BDH1), ketoaineiden hapetuksesta vastaava mitokondrioentsyymi (se katalysoi 3-hydroksibutyraatin (3OHB) hapettumisen ensimmäistä vaihetta) [150].

Hiirillä, joilla ei ollut BDH1:tä, sydämen vajaatoiminta paheni paaston tai paineen aiheuttaman ylikuormituksen/iskemian seurauksena verrattuna hiiriin, joilla oli BDH1. Samalla lisääntynyt hydroksibutyraatin anto paransi patologista sydämen uudelleenmuodostusta ja toimintahäiriöitä sekä eristettyjen mitokondrioiden bioenergeettistä termodynamiikkaa rasvahappojen käytön vähenemisen aikana.

Sydän lisää ketoaineiden käyttöä metabolisen stressin seurauksena. On arveltu, että ketoaineiden anto voi olla tärkeä osa sydämen vajaatoiminnan hoitoa. Toinen tutkimus osoitti, että kaikkien ketoaineiden pitoisuus oli lähes kaksi kertaa korkeampi sydämen vajaatoimintaa sairastavilla koirilla verrattuna kontrollikoiriin. Lisäksi folistatiini 1:n kaltaisen sydäntä suojaavan proteiinin (FSTL1) antaminen vähensi ketoaineiden ottoa [159].

Vaikka suurin osa tutkimuksesta keskittyy eksogeenisten ketonien vaikutukseen sydämen energia-aineenvaihduntaan, on myös julkaisuja, jotka tarkastelevat itse ketogeenisen ruokavalion suoraa vaikutusta. Guo et al. raportoivat kiinnostavia havaintoja vuoden 2022 tutkimuksessa. Tutkimus osoitti, että joka toinen päivä noudatettu ketogeeninen ruokavalio suojasi sydämen vajaatoiminnalta aiheuttamalla vahvan sydäntä suojaavan vaikutuksen.

8 viikon jatkuvan ketogeenisen ruokavalion aikana ei osoitettu sydämen vajaatoiminnalta suojaavia vaikutuksia. Kirjoittajat päättelivät, että vaikka ketogeenisen ruokavalion jatkuva käyttö heikensi maksan ketogeneesikapasiteettia, joka toinen päivä toteutettuna maksan ketogeneesi ei hidastunut [160].

Vuonna 2017 tehdyssä 3,2 vuotta kestäneessä väestöpohjaisessa tutkimuksessa havaittiin yhteys kohonneiden BHB-tasojen ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskin lisääntymiseen 405 hemodialyysihoitoa saavalla iäkkäällä potilaalla. Kirjoittajat ilmoittivat, että kohonneet BHB-tasot liittyivät itsenäisesti sydän- ja verisuonitapahtumiin ja mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan tutkitussa potilasryhmässä [161].

Vaikka sukupuolten välillä ei havaittu eroja tuloksissa, toinen, suurempi väestöpohjainen tutkimus osoitti eroja. Flores-Guerrero ym. osoittivat, että korkeat plasman BHB-tasot liittyivät lisääntyneeseen sydämen vajaatoiminnan riskiin ja pienentyneeseen ejektiofraktioon (HFrEF), erityisesti naisilla [162].

Molemmissa tutkimuksissa saadut tulokset antavat alustavan kuvan syy-yhteydestä. Samaan aikaan, kuten aiemmissa julkaisuissa on osoitettu, sydämen vajaatoiminnassa (ja muissa sydänvaurioissa) ketoaineiden pitoisuus kasvaa, ja tätä tulisi pitää pikemminkin ”pelastuspolttoaineena”. Tulokset/havainnot siis vahvistavat, että ketoaineet ovat tärkeitä sairaan sydämen toiminnalle. Tätä tukee vuoden 2023 julkaisu [163].

Kashiwagin ym. tutkimus osoitti, että B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP) voi indusoida kohonneita ketoaineiden pitoisuuksia, joita voidaan käyttää tärkeänä vaihtoehtoisena polttoaineena vajaatoimintaisessa sydämessä. Kirjoittajat osoittivat, että BNP stimuloi korkeampia ketoaineiden pitoisuuksia voimakkaammin kuin hemodynamiikan heikkeneminen. Tämä johtui havainnosta, että ketoaineiden ja BNP-pitoisuuksien välillä oli positiivinen korrelaatio, mutta ei ketoaineiden ja vasemman kammion loppudiastolisen paineen (LVEDP), vasemman kammion loppusystolisen tilavuusindeksin (LVESVI) ja vasemman kammion loppudiastolisen tilavuusindeksin (LVEDVI) välillä [164].

Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittujen korkeampien β-hydroksibutyraattipitoisuuksien lisäksi tämä ilmeni myös asetonin (yksi ketoaineista) lisääntyneenä määränä näiden henkilöiden uloshengitysilmassa.

Yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että HFrEF-potilailla oli kohonneet asetonipitoisuudet, ja mikä tärkeintä, nämä olivat kääntäen verrannollisia sydämen toimintaan.

Kirjoittajat totesivat, että korkeat uloshengitysilman asetonipitoisuudet voivat liittyä huonoon ennusteeseen HFrEF-potilailla [165]. EMPA-RESPONSE-AHF-tutkimukseen osallistuneen 79 akuuttia sydämen vajaatoimintaa sairastavan potilaan post hoc -analyysissä osoitettiin, että ketoaineiden, erityisesti asetonin, pitoisuudet olivat merkittävästi koholla akuutin dekompensoidun sydämen vajaatoiminnan aikana verrattuna tilan vakauttamiseen [166].

Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa Nielsen ym. osoittivat, että 3-hydroksibutyraatin (3-OHB) anto sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille lisäsi sydämen minuuttitilavuutta 2,0 ± 0,2 l/min. Iskutilavuus kasvoi 20 ± 2 ml ja syke 7 ± 2 lyöntiä minuutissa (BPM). Lisäksi vasemman kammion ejektiofraktio nousi 8 ± 1 %. Kirjoittajat päättelivät, että seerumin BHB-pitoisuuden nousulla fysiologisella tasolla oli hyödyllisiä hemodynaamisia vaikutuksia potilailla, joilla oli HFrEF ilman heikentynyttä sydänlihaksen ulkoista tehokkuutta (MEE) [167]. Nasser ym. osoittivat mainittujen tutkimusten [151,152,168,169,170] perusteella, että ketoaineet (jotka ovat peräisin ketogeenisestä ruokavaliosta) voivat parantaa sydänlihaksen toimintaa ja edistää sydän- ja verisuonitautien toimintahäiriöistä kärsivien potilaiden tehokkaampaa hoitoa [97].

On myös useita muita todisteita ketoaineiden huomattavasta merkityksestä sydämen toiminnalle, kuten muun muassa Abdul ym. ovat kuvanneet [147]. Toisen julkaisun johtopäätökset viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio on kiehtova ei-farmakologinen vaihtoehto sydän- ja verisuonisairauksien, erityisesti sydämen vajaatoiminnan, hoitoon ja ehkäisyyn [171].

Vuoden 2023 julkaisu osoittaa, että todisteet tukevat ketoaineiden aineenvaihdunnan adaptiivista roolia sydämen vajaatoiminnassa sydänelinten normaalin toiminnan edistämisessä ja taudin etenemisen lieventämisessä [172].

Keskipitkäketjuiset rasvahapot (MCT) ovat tärkeässä roolissa ketogeenisissä ruokavalioissa [173]. Tämä johtuu siitä, että ne ovat ketogeenisimpiä rasvahappoja. Ne sulavat helposti ja johtavat ketonien nopeampaan tuotantoon verrattuna pitkäketjuisiin rasvahappoihin.

MCT:t edustavat ”nopeaa energiaa”, koska toisin kuin pitkäketjuiset rasvahapot, ne eivät vaadi haiman entsyymejä sulatukseen ja ohittavat tavanomaisen reitin ruoansulatuskanavan läpi, kulkeutuvat porttilaskimon kautta maksaan ja tarjoavat nopean energialähteen tai muuntuvat ketoaineiksi [19].

MCT-rasvojen korkean ketogeenisyyden vuoksi ne voivat olla hyödyllinen osa sydämen metabolista terveyttä erityisesti yhdistettynä ketogeeniseen ruokavalioon.

Tämä on entistäkin tärkeämpää, koska MCT-rasvojen on osoitettu lisäävän mitokondrioiden biosynteesiä ja aineenvaihduntaa (jota esiintyy pääasiassa sydänlihassoluissa), mikä parantaa suorituskykyä liikunnan aikana [174].

Lisäksi havaittiin, että sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla kookosöljyn (joka on MCT-rasvojen lähde) sisällyttäminen lisäsi HDL-kolesterolin osuutta ja pienensi vyötärön ympärysmittaa [175]. MCT-rasvojen monitahoisten hyödyllisten vaikutusten vuoksi niiden lisääminen ruokavalioon on perusteltua.

Lyhytketjuisilla rasvahapoilla (MCT) on erityinen vaikutus aivojen ja sydämen energiantuotantoon, koska ne imeytyvät ja metaboloituvat nopeammin kuin tavalliset pitkäketjuiset rasvahapot. Erityisesti aivojen osalta, kun glukoosin hyödyntäminen heikkenee (esim. ikääntyessä tai tiettyjen sairauksien yhteydessä), MCT-rasvahapot tarjoavat vaihtoehtoisen energianlähteen tuottamalla ketoaineita maksassa. Nämä ketoaineet voivat ylittää veri-aivoesteen ja toimia aivosolujen polttoaineena.

Vaikutukset aivoihin

MCT-rasvahapot, erityisesti MCT-öljyn muodossa, ovat tunnettuja siitä, että ne tarjoavat nopeaa energiaa aivoille. Aivot käyttävät yleensä glukoosia pääasiallisena energianlähteenä, mutta tietyissä tilanteissa, kuten ketogeenisellä ruokavaliolla tai aineenvaihdunnan häiriöissä, ketoaineet voivat toimia tehokkaana korvaavana polttoaineena. Esimerkiksi Alzheimerin taudissa aivojen glukoosiaineenvaihdunta heikkenee, ja MCT-öljyn on tutkittu tuovan apua tarjoamalla aivoille vaihtoehtoisen energialähteen.

Vaikutukset sydämeen

Vaikka MCT-rasvahapot muistuttavat kemiallisesti pitkäketjuisia rasvahappoja, niiden metabolia eroaa merkittävästi. Sydämen energiantuotannon kannalta on havaittu, että MCT-rasvahapot voivat parantaa sydämen toimintaa tietyissä tilanteissa, kuten rasvahappojen hapettumishäiriöistä kärsivillä potilailla. Sydämen terveydestä yleisesti puhuttaessa tutkimustulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia.

Joissain tutkimuksissa MCT-rasvahapoilla on havaittu olevan positiivisia, tulehdusta vähentäviä vaikutuksia, kun taas toisissa tutkimuksissa on havaittu, että ne voivat huonontaa kolesteroliarvoja (esim. LDL- ja HDL-kolesterolin suhdetta), mikä viittaa mahdolliseen lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin. On tärkeää huomata, että lisätutkimuksia tarvitaan, jotta ymmärrettäisiin paremmin MCT-rasvahappojen kokonaisvaikutus sydämen terveyteen.

β-hydroksibutyraatti

β-hydroksibutyraatti (BHB) on yksi tärkeimmistä ketonirungoista (toiset ovat aseoasetaatti ja asetoni). Sitä syntyy maksassa rasvahapoista, kun hiilihydraattien saanti on vähäistä (paasto, ketogeeninen ruokavalio, raskas liikunta, nälkiintyminen). BHB ei ole pelkkä vaihtoehtoinen energialähde, vaan sillä on myös signaalimolekyylin rooleja.

Vaikutukset aivoihin

1. Energia-aineenvaihdunta
   • Aivot eivät voi käyttää rasvahappoja suoraan, mutta BHB läpäisee veri–aivoesteen monokarboksylaattikuljettajien (MCT1/2) avulla.
   • BHB muuttuu takaisin asetoasetaatiksi ja sitten asetyyli-CoA:ksi → käytetään sitruunahappokierrossa ATP:n tuottamiseen.
   • Pitkittyneessä ketoosissa BHB voi kattaa jopa 60–70 % aivojen energiantarpeesta.
2. Hermoston suojaus
   • BHB vähentää oksidatiivista stressiä tehostamalla mitokondrioiden toimintaa.
   • Lisää GABA:n (rauhottava välittäjäaine) ja vähentää glutamaatin (kiihottava välittäjäaine) vaikutusta → voi selittää ketogeenisen ruokavalion epilepsialle edullisia vaikutuksia.
   • Toimii HDAC-estäjänä (histoni-deasetylaasi-inhibitio) → vaikuttaa geenien säätelyyn, mm. antioksidanttien ja neurotrofisten tekijöiden (BDNF) lisäämiseen.
   • Saattaa suojata Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa energiapuutteen ja tulehduksen yhteydessä.
3. Kognitio ja mieliala
   • Monet kokevat selkeämpää ajattelua ja tarkkaavaisuuden paranemista ketoosissa. Mekanismeina energiatehokkuus, vakaa verensokeri ja välittäjäaineiden muutokset.

Vaikutukset sydämeen

1. Energianlähde
   • Sydänlihas käyttää normaalisti paljon rasvahappoja. Ketoosissa BHB:sta tulee merkittävä energiasubstraatti.
   • BHB on ”puhtaampi polttoaine” kuin rasvahapot: tuottaa enemmän ATP:tä suhteessa kulutettuun happeen → parempi energiatehokkuus.
2. Iskeemiasuoja
   • BHB vähentää oksidatiivista stressiä ja parantaa mitokondrioiden toimintaa hapenpuutteessa.
   • Eläin- ja kliinisissä tutkimuksissa ketonien lisääntyminen on liittynyt sydämen vajaatoiminnan oireiden lievenemiseen.
3. Sydänsairauksissa
   • Uusissa tutkimuksissa sydämen vajaatoimintapotilailla mitattiin kohonneita ketonipitoisuuksia – joiden tulkitaan olevan sydämen kompensatorinen keino hankkia energiaa, kun rasvahappojen käyttö on rajoittunut.
   • BHB-infuusio voi parantaa sydämen pumppaustehoa joissakin tutkimuksissa.

Yhteenveto

• Aivoissa: BHB toimii tärkeänä energiavaihtoehtona, vähentää hermoston yliärsytystä ja oksidatiivista stressiä, sekä vaikuttaa suotuisasti geenien säätelyyn ja kognitioon.
• Sydämessä: BHB parantaa energiatehokkuutta, vähentää oksidatiivista stressiä ja saattaa suojata vajaatoiminnassa tai iskemiatilanteissa.

Ominaisuus	Aivot	Sydän
Energianlähde	Läpäisee veri–aivoesteen, kattaa ketoosissa jopa 60–70 % energiantarpeesta	Korvaa osittain rasvahapot, tuottaa enemmän ATP:tä per käytetty happi (energiatehokkaampi)
Metabolinen hyöty	Vähentää verensokerin vaihtelua, vakauttaa energiansaantia	Tehostaa mitokondrioiden toimintaa, säästää happea
Hermoston / kudoksen suojaus	Lisää antioksidanttien tuotantoa, vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusta	Vähentää oksidatiivista stressiä, suojaa iskemialta ja vajaatoiminnalta
Geenien säätely	Toimii HDAC-estäjänä → lisää BDNF:ää ja muita suojaavia tekijöitä	Voi muuttaa geenien ilmentymistä energiansaantia tehostavaan suuntaan
Välittäjäainevaikutukset	Lisää GABA-aktiivisuutta, vähentää glutamaattia → epilepsian ja hermoston yliärsytyksen hillintä	Ei suoraa vaikutusta välittäjäaineisiin, mutta parantaa pumppaustehoa vajaatoiminnassa
Kliininen merkitys	Käytetään epilepsian hoidossa (ketogeeninen ruokavalio), tutkitaan Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa	Sydämen vajaatoimintapotilailla kohonneet BHB-tasot liittyvät kompensaatioon; infuusio voi parantaa suorituskykyä

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ^,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

Lähdeviitteet

143.Liu S.H., Chen Y.X., Tzeng H.P., Chiang M.T. Fish Oil Enriched n-3 Polyunsaturated Fatty Acids Improve Ketogenic Low-Carbohydrate/High-Fat Diet-Caused Dyslipidemia, Excessive Fat Accumulation, and Weight Control in Rats. Nutrients. 2022;14:1796. doi: 10.3390/nu14091796. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

144.Stoll S., Leimena C., Qiu H. Mitochondria and Heart Disease. InTech; London, UK: 2018. [DOI] [Google Scholar]

145.Brown D.A., Perry J.B., Allen M.E., Sabbah H.N., Stauffer B.L., Shaikh S.R., Cleland J.G.F., Colucci W.S., Butler J., Voors A.A., et al. Expert consensus document: Mitochondrial function as a therapeutictarget in heart failure. [(accessed on 24 April 2023)];Nat. Rev. Cardiol. 2017 14:238–250. doi: 10.1038/nrcardihttps://www.researchgate.net/publication/327299198_Mitochondria_and_Heart_Diseaseo.2016.203. Available online: . [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

146.Murashige D., Jang C., Neinast M., Edwards J.J., Cowan A., Hyman M.C., Rabinowitz J.D., Frankel D.S., Arany Z. Comprehensive quantification of fuel use by the failing and nonfailing human heart. Science. 2020;370:364–368. doi: 10.1126/science.abc8861. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

147.Abdul Kadir A., Clarke K., Evans R.D. Cardiac ketone body metabolism. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020;1866:165739. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165739. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

148.Sack M.N., Rader T.A., Park S., Bastin J., McCune S.A., Kelly D.P. Fatty acid oxidation enzyme gene expression is downregulated in the failing heart. Circulation. 1996;94:2837–2842. doi: 10.1161/01.cir.94.11.2837. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

149.Carley A.N., Taegtmeyer H., Lewandowski E.D. Matrix revisited: Mechanisms linking energy substrate metabolism to the function of the heart. Circ. Res. 2014;114:717–729. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.301863. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

150.Horton J.L., Davidson M.T., Kurishima C., Vega R.B., Powers J.C., Matsuura T.R., Petucci C., Lewandowski E.D., Crawford P.A., Muoio D.M., et al. The failing heart utilizes 3-hydroxybutyrate as a metabolic stress defense. JCI Insight. 2019;4:e124079. doi: 10.1172/jci.insight.124079. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

151.Bedi K.C., Snyder N.W., Brandimarto J., Aziz M., Mesaros C., Worth A.J., Wang L.L., Javaheri A., Blair I.A., Margulies K.B., et al. Evidence for intramyocardial disruption of lipid metabolism and increased myocardial ketone utilization in advanced human heart failure. Circulation. 2016;133:706–716. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017545. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

152.Aubert G., Martin O.J., Horton J.L., Lai L., Vega R.B., Leone T.C., Koves T., Gardell S.J., Krüger M., Hoppel C.L., et al. The Failing Heart Relies on Ketone Bodies as a Fuel. Circulation. 2016;133:698–705. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017355. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

153.Lommi M.D.J. Blood ketone bodies in congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 1996;28:665–672. doi: 10.1016/0735-1097(96)00214-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

154.Voros G., Ector J., Garweg C., Droogne W., Van Cleemput J., Peersman N., Vermeersch P., Janssens S. Increased cardiac uptake of ketone bodies and free fatty acids in human heart failure and hypertrophic left ventricular remodeling. Circ. Heart Fail. 2018;11:e004953. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.004953. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

155.Gormsen L.C., Svart M., Thomsen H.H., Sondergaard E., Vendelbo M.H., Chris-tensen N., Tolbod L.P., Harms H.J., Nielsen R., Wiggers H., et al. Ketone Body Infusion with 3-Hydroxybutyrate Reduces Myocardial Glucose Uptake and Increases Blood Flow in Humans: A Positron Emission Tomography Study. J. Am. Heart Assoc. 2017;6:e005066. doi: 10.1161/JAHA.116.005066. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

156.Svart M., Gormsen L.C., Hansen J., Zeidler D., Gejl M., Vang K., Aanerud J., Moeller N. Regional cerebral effects of ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate in humans: Reduced glucose uptake, unchanged oxygen consumption and increased blood flow by positron emission tomography. A randomized, controlled trial. PLoS ONE. 2018;13:e0190556. doi: 10.1371/journal.pone.0190556. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

157.Lauritsen K.M., Søndergaard E., Luong T.V., Møller N., Gormsen L.C. Acute Hyperketonemia Does Not Affect Glucose or Palmitate Uptake in Abdominal Organs or Skeletal Muscle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:1785–1790. doi: 10.1210/clinem/dgaa122. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

158.Du Z., Shen A., Huang Y., Su L., Lai W., Wang P., Xie Z., Xie Z., Zeng Q., Ren H., et al. 1H-NMR-based metabolic analysis of human serum reveals novel markers of myocardial energy expenditure in heart failure patients. PLoS ONE. 2014;9:e88102. doi: 10.1371/journal.pone.0088102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

159.Seki M., Powers J.C., Maruyama S., Zuriaga M.A., Wu C.L., Kurishima C., Kim L., Johnson J., Poidomani A., Wang T., et al. Acute and chronic increases of circulating FSTL1 normalize energy substrate metabolism in pacing-induced heart failure. Circulation. 2018;11:e004486. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004486. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

160.Guo Y., Liu X., Li T., Zhao J., Yang Y., Yao Y., Wang L., Yang B., Ren G., Tan Y., et al. Alternate-Day Ketogenic Diet Feeding Protects against Heart Failure through Preservation of Ketogenesis in the Liver. Oxid. Med. Cell. Longev. 2022;2022:4253651. doi: 10.1155/2022/4253651. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

161.Obokata M., Negishi K., Sunaga H., Ishida H., Ito K., Ogawa T., Iso T., Ando Y., Kurabayashi M. Association between Circulating Ketone Bodies and Worse Outcomes in Hemodialysis Patients. J. Am. Heart Assoc. 2017;6:e006885. doi: 10.1161/JAHA.117.006885. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

162.Flores-Guerrero J.L., Westenbrink B.D., Connelly M.A., Otvos J.D., Groothof D., Shalaurova I., Garcia E., Navis G., de Boer R.A., Bakker S.J.L., et al. Association of beta-hydroxybutyrate with development of heart failure: Sex differences in a Dutch population cohort. Eur. J. Clin. Investig. 2021;51:e13468. doi: 10.1111/eci.13468. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

163.Manolis A.S., Manolis T.A., Manolis A.A. Ketone Bodies and Cardiovascular Disease: An Alternate Fuel Source to the Rescue. Int. J. Mol. Sci. 2023;24:3534. doi: 10.3390/ijms24043534. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

164.Kashiwagi Y., Nagoshi T., Inoue Y., Tanaka Y., Takahashi H., Oi Y., Kimura H., Minai K., Yoshimura M. Close linkage between blood total ketone body levels and B-type natriuretic peptide levels in patients with cardiovascular disorders. Sci. Rep. 2021;11:6498. doi: 10.1038/s41598-021-86126-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

165.Marcondes-Braga F.G., Batista G.L., Gutz I.G.R., Saldiva P.H.N., Mangini S., Issa V.S., Ayub-Ferreira S.M., Bocchi E.A., Pereira A.C., Bacal F. Impact of exhaled breath acetone in the prognosis of patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). One year of clinical follow-up. PLoS ONE. 2016;11:e0168790. doi: 10.1371/journal.pone.0168790. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

166.Voorrips S.N., Boorsma E.M., Beusekamp J.C., DE-Boer R.A., Connelly M.A., Dullaart R.P.F., VAN-DER-Meer P., VAN-Veldhuisen D.J., Voors A.A., Damman K., et al. Longitudinal Changes in Circulating Ketone Body Levels in Patients with Acute Heart Failure: A Post Hoc Analysis of the EMPA-Response-AHF Trial. J. Card. Fail. 2023;29:33–41. doi: 10.1016/j.cardfail.2022.09.009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

167.Nielsen R., Møller N., Gormsen L.C., Tolbod L.P., Hansson N.H., Sorensen J., Harms H.J., Frøkiær J., Eiskjaer H., Jespersen N.R., et al. Cardiovascular Effects of Treatment With the Ketone Body 3-Hydroxybutyrate in Chronic Heart Failure Patients. Circulation. 2019;139:2129–2141. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036459. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

168.Kashiwaya Y., Sato K., Tsuchiya N., Thomas S., Fell D.A., Veech R.L., Passonneau J.V. Control of glucose utilization in working perfused rat heart. J. Biol. Chem. 1994;269:25502–25514. doi: 10.1016/S0021-9258(18)47278-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

169.Sato K., Kashiwaya Y., Keon C.A., Tsuchiya N., King M.T., Radda G.K., Chance B., Clarke K., Veech R.L. Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction. FASEB J. 1995;9:651–658. doi: 10.1096/fasebj.9.8.7768357. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

170.Schugar R.C., Moll A.R., André d’Avignon D., Weinheimer C.J., Kovacs A., Crawford P.A. Cardiomyocyte-specific deficiency of ketone body metabolism promotes accelerated pathological remodeling. Mol. Metab. 2014;3:754–769. doi: 10.1016/j.molmet.2014.07.010. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

171.Luong T.V., Abild C.B., Bangshaab M., Gormsen L.C., Søndergaard E. Ketogenic Diet and Cardiac Substrate Metabolism. Nutrients. 2022;14:1322. doi: 10.3390/nu14071322. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

172.Matsuura T.R., Puchalska P., Crawford P.A., Kelly D.P. Ketones and the Heart: Meta-bolic Principles and Therapeutic Implications. Circ Res. 2023;132:882–898. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.321872. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

173.Likhodii S.S., Musa K., Mendonca A., Dell C., Burnham W.M., Cunnane S.C. Dietary fat, ketosis, and seizure resistance in rats on the ketogenic diet. Epilepsia. 2000;41:1400–1410. doi: 10.1111/j.1528-1157.2000.tb00115.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

174.Wang Y., Liu Z., Han Y., Xu J., Huang W., Li Z. Medium Chain Triglycerides enhances exercise endurance through the increased mitochondrial biogenesis and metabolism. PLoS ONE. 2018;13:e0191182. doi: 10.1371/journal.pone.0191182. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

175.Cardoso D.A., Moreira A.S., de Oliveira G.M., Raggio Luiz R., Rosa G. A Coconut Extra Virgin Oil-Rich Diet Increases Hdl Cholesterol and Decreases Waist Circumference and Body Mass in Coronary Artery Disease Patients. Nutr. Hosp. 2015;32:2144–2152. doi: 10.3305/nh.2015.32.5.9642. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Laajan tutkimuskatsauksen ensimmäisessä osassa tutustuin tukimuksiin, joiden mukaan ketogeeninen ruokavalio voi kohentaa veren lipidiprofiilia (kolesteroli- ja rasvaarvoja). Ketogeeninen ruokavalio on tutkimusten valossa mainettaan terveellisempi. Voit lukea ketogeenisen ruokavalion vaikutuksesta veren lipideihin tästä.

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ^,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

3. Ketogeenisen ruokavalion tulehdusta estävä potentiaali sydän- ja verisuonisairauksissa

Tulehdustekijät vaikuttavat usein sydän- ja verisuonitautien kehittymiseen [65,66,67,68,69,70]. Tulehdus käynnistää ateroskleroottisen prosessin varhaisvaiheet. Lisäksi tulehdusta edistävien sytokiinien lisääntyessä sydän- ja verisuonitautien kehittymisen riski kasvaa.

Synnynnäisellä immuniteetilla (luontainen vastustuskyky/innate immune system) on tässä keskeinen ennaltaehkäisevä rooli [65,71]. Tulehdus voi aiheuttaa endoteelin toimintahäiriön, joka lisää mm. lipoproteiinien läpäisevyyttä; tällä on kauaskantoisia seurauksia mm. ateroskleroosin kehittymiseen [72].

Myös stressi voi käynnistää tulehdusreaktion, mikä osaltaan lisää sydän- ja verisuonitautien riskiä. Tämä välittyy sympaattisen hermoston aktiivisuuden lisääntymisen kautta muun muassa tiettyjen aivoalueiden aineenvaihdunnan aktiivisuuden lisääntymisestä. Stressiä aiheuttaa hermoston aktiivisuutta lisäävä kortisoli. Kortisolin vaikutuksia hillitsee glutamaatista muodostuva gamma-aminovoihappo, eli GABA [73,74,75,76,77].

Havaintoa tukee se, että pelkästään näiden aivoalueiden lisääntynyt aineenvaihdunta-aktiivisuus mahdollistaa sepelvaltimotaudin kehittymisen ennustamisen riippumatta taudin tavanomaisista riskitekijöistä [78]. Ikääntymisprosessiin liittyy lievää tulehdusta, mikä ​​lisää ateroskleroottisen prosessin kehittymisen riskiä [72].

Kun huomioidaan ketogeenisen ruokavalion tulehdusta estävät vaikutukset, sen hyödylliset vaikutukset sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn tai hoitoon vaikuttavat uskottavilta.

Ketogeeninen ruokavalio hillitsee tulehdustekijöitä monien aineenvaihduntamekanismien välityksellä. Neljä päätekijää voidaan tunnistaa. Ensinnäkin ketogeeninen ruokavalio asettaa kehon ravitsemukselliseen ketoosiin (johon puolestaan ​​liittyy useita erilaisia ​​biokemiallisia ja fysiologisia mekanismeja). Ketoositilan aikana tapahtuvilla prosesseilla on systeeminen tulehdusta estävä vaikutus, jolla puolestaan ​​on suora vaikutus sydän- ja verisuonitauteihin.

Toiseksi tärkein tekijä on tulehdusta edistävien yksinkertaisten sokereiden poistaminen ruokavaliosta. Tämä heijastuu suoraan sydän- ja verisuonisairauksiin. Molempia tekijöitä kuvataan yksityiskohtaisesti kohdissa 3.1 ja 3.2. Itse asiassa hiilihydraattien kokonaismäärän rajoittaminen ruokavaliossa voi osoittaa erityisiä tulehdusta estäviä hyötyjä kardiometabolisen terveyden yhteydessä, kuten osiossa 3.3 on osoitettu.

Runsasrasvainen ja hyvin koostettu ketogeeninen ruokavalio sisältää runsaasti omega-3-rasvahappoja, ja niiden tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset ovat hyvin tunnettuja, kuten luvussa 3.4 on kuvattu. Tärkeimmät tekijät on havainnollistettu myös kuvassa 1.

Kuva1. Avaa uuteen ikkunaan.

3.1. Tulehdusta estävä, sydäntä suojaava potentiaali ketoositilassa (ketoaineet)

Ketogeeninen ruokavalio lisää ketoaineiden, eli β-hydroksibutyraatin, asetonin ja asetoasetaatin tuotantoa kehossa. Keho siirtyy hiilihydraattirajoituksen seurauksena ravitsemukselliseen ketoosiin. Ravitsemuksellisessa ketoosissa elimistö käyttää glukoosin sijasta ketoaineita tärkeimpänä energianlähteenä elintärkeissä prosesseissa [79].

Ketoosilla ja ketoaineilla on tunnistettuja systeemisiä tulehdusta estäviä vaikutuksia. Monitahoinen tulehdusta estävä vaikutus on on osoitettu mm. seuraavien tautien lääketieteellisen terapian tehoa lisäävänä:

• neurologiset sairaudet [80]
• syöpä [81]
• diabetes [82]
• tulehduksellinen suolistosairaus [83]
• kroonisen kivun lievitys [84]
• lihavuuteen liittyvien kroonisten tulehdussairauksien vaikeusasteen lievittäminen [85]
• sydän- ja verisuonisairaudet [86].

β-hydroksibutyraatilla (BHB) on useita tulehdusta hillitseviä ominaisuuksia, ml paastotilan imitoiminen. Sillä on myös muita laaja-alaisia vaikutuksia, kuten geenien ilmentymiseen vaikuttaminen, tulehduksen vähentäminen ja mitokondrioiden toiminnan parantaminen.

β-hydroksibutyraatti: Aineenvaihdunnan, inflammaation, kognition ja yleisen terveyden modulointi ketogeenisellä ruokavaliolla

Sydän- ja verisuonisairauksien eräs keskeinen riskitekijä on inflammaatio. BHB:n ensisijainen tulehdusta estävä vaikutus on sen estävä vaikutus NLRP3-inflammasomiin, joka on eräänlainen tulehdusta edistävien sytokiinien komentokeskus. Se on herkkä tasapainoa häiritseville tekijöille. NLRP3-inflaammasomin aktivoituminen johtaa tulehdusmerkkiaineiden lisääntymiseen [19].

NLRP3-inflammasomilla on myös tärkeä rooli sydänterveydelle, koska sen aktivaatio edistää sydänlihaksen toiminnan heikkenemistä ja sydän- ja verisuonisairauksien patologista kehittymistä [87,88,89].

NLRP3-inflammasomi on monimutkainen proteiinikompleksi, jolla on tärkeä rooli elimistön tulehdusreaktioissa. Sen epänormaali aktivoituminen voi vaikuttaa haitallisesti sydänterveyteen ja olla yhteydessä useisiin sydän- ja verisuonitauteihin.

Tutkimusten mukaan NLRP3-inflammasomin aktivaatio edistää tulehdusta, joka on monien sydänsairauksien, kuten ateroskleroosin (valtimonkovettumatauti) ja sydämen vajaatoiminnan taustalla.

NLRP3-inflammasomin mekanismi ja sen yhteys sydänsairauksiin

NLRP3-inflammasomi aktivoituu, kun se havaitsee vaurioihin tai infektioihin liittyviä signaaleja. Aktivaatio johtaa tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten interleukiini-1β (IL-1β) ja IL-18, vapautumiseen. Nämä sytokiinit ovat keskeisiä tulehdusprosessin käynnistäjiä.

• Ateroskleroosi:NLRP3-inflammasomin aktivaatio verisuonten endoteelisoluissa ja immuunisoluissa edistää tulehdusta ja kolesterolin kertymistä, mikä johtaa ateroskleroottisen plakin muodostumiseen ja kasvuun.
• Sydäninfarkti ja iskeeminen vaurio:Sydäninfarktin aikana NLRP3 aktivoituu sydänlihassoluissa (kardiomyosyyteissä) ja muissa sydämen soluissa. Tämä johtaa tulehdukseen ja solukuolemaan, mikä voi lisätä vaurioalueen kokoa ja heikentää sydämen toimintaa.
• Sydämen vajaatoiminta:Jatkuva NLRP3:n aktivaatio edistää kroonista tulehdusta, sydämen fibroosia (sidekudoksen liikakasvua) ja solukuolemaa, mikä voi pahentaa sydämen vajaatoimintaa.

Poffin ym. tutkimus osoitti, että ketoaineiden anto vähensi tehokkaasti useita tulehdusta edistäviä sytokiineja, mukaan lukien IL-1β, IL-6, IFN-γ, MCP-1 ja RANTES. Tämä osoittaa, että ketoaineilla on merkittäviä tulehdusta estäviä vaikutuksia [90].

Youmin ym. tutkimus vahvistaa, että β-hydroksibutyraatti (BHB) on potentiaalia lievittää NLRP3-inflammasomin välittämiä tulehdussairauksia. Se estää NLRP3-inflammasomin aktivoitumista vasteena uraattikiteille, ATP:lle ja lipotoksisille rasvahapoille. Tämä tapahtuu ilman hapettumista TCA-syklissä (trikarboksyylihappokierto /sitruunahappokierto) ja riippumatta irrotusproteiini-2:sta (UCP2), sirtuiini-2:sta (SIRT2), G-proteiinikytkentäisestä reseptorista GPR109A tai hydrokarboksyylihapporeseptorista 2 (HCAR2). Edellä mainitun tutkimuksen kirjoittajat osoittivat edelleen, että β-hydroksibutyraatti vähensi interleukiini (IL)-1β:n ja IL-18:n tuotantoa NLRP3-inflammasomin kautta ihmisen monosyyteissä [91].

β-hydroksibutyraatti voi edistää normaalin sydänterveyttä estämällä NLRP3-inflammasomia. Hydroksikarboksyylihapporeseptori 2 (HCAR2) voi myös olla tärkeä terapeuttinen kohde tulehdussairauksien hoidossa. Tämä johtuu siitä, että se välittää tulehdusta estäviä vaikutuksia eri kudoksissa. Näyttää siltä, ​​että BHB:llä on kyky estää tulehdusvasteita ja immuunisolujen toimintaa sitoutumalla HCAR2:een ja aktivoimalla sitä tai säätelemällä tiettyjä solunsisäisiä signalointireittejä suoraan [92,93,94].

Shimazu et al.:n tutkimus osoitti, että β-hydroksibutyraatti suojasi merkittävästi oksidatiiviselta stressiltä, ​​joka liittyi lisääntyneeseen FOXO3A- ja MT2-aktiivisuuteen. BHB on luokan I histonideasetylaasin (HDAC) spesifinen estäjä. Kirjoittajat osoittivat, että BHB:n aiheuttama HDAC:n esto korreloi globaalien transkriptionaalisten muutosten kanssa, mukaan lukien geenit, jotka koodaavat oksidatiivisen stressin resistenssitekijöitä (FOXO3A ja MT2). ​​BHB:n havaittiin lisäävän histoniasetylaatiota Foxo3a- ja Mt2-promoottoreissa, ja molemmat geenit aktivoituivat HDAC1:n ja HDAC2:n selektiivisellä vähenemisellä [95].

Toinen tutkimus osoitti myös, että BHB esti ER-stressiin liittyvien markkeriproteiinien ja inflammasomin kasvua. Lisäksi havaittiin, että BHB lisäsi mangaanin superoksididismutaasin ja katalaasin ilmentymistä AMP-aktivoidun proteiinikinaasin transkriptiotekijä O3α-reitin kautta. Tämä oli sovellettavissa sekä in vivo että in vitro [96].

Ravitsemuksellisen ketoosin pitoisuuksina ketoaineet (toisin kuin ketoasidoosin pitoisuuksina) vaikuttavat myös suoraan verisuonten endoteelimodulaatioon, ja niillä on muun muassa endoteelin tulehdusta estäviä vaikutuksia [97].

Yurista ym. totesivat julkaisussaan nimenomaisesti, että on olemassa runsaasti näyttöä siitä, että ketoaineet voivat suoraan estää tulehdusta hyödyllisellä tavalla sydän- ja verisuonisairauksien yhteydessä [98].

3.2. Yksinkertaisten sokereiden eliminoinnin tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset

Ketogeeninen ruokavalio rajoittaa hiilihydraattien kokonaismäärää, useimmiten 20-50 grammaan päivässä. Tämän vuoksi yksinkertaiset sokerit jäävät syrjään ja ne voidaan usein jopa katsoa poistetuiksi kokonaan. Tämä on tärkeää seerumin glukoosi- ja insuliinipitoisuuksien nousun minimoimiseksi, koska ne estävät halutun ketoositilan saavuttamisen [19,99].

On hyvin tunnettua, että yksinkertaiset sokerit ovat yksi tärkeimmistä tulehdusta edistävistä ravintotekijöistä [100,101,102]. Huoli yksinkertaisten sokereiden kielteisistä vaikutuksista sydän- ja verisuonitautiin juontaa juurensa 1960-luvulle [103].

Samaan aikaan kuitenkin edistettiin vähärasvaisia ​​ruokavalioita sydän- ja verisuonitautien ehkäisemiseksi. Hiilihydraattien (mukaan lukien yksinkertaisten sokerien) osuuden lisääminen ruokavaliossa johti sydän- ja verisuoniterveyteen liittyvien parametrien heikkenemiseen. Vasta vuosikymmeniä myöhemmin todistettiin, ettei tämä ollut hyödyllinen lähestymistapa sydänsairauksien lisääntymisen torjunnassa [104,105,106,107,108,109].

Lisätyn sokerin suuri määrä ruokavaliossa voi olla yksi suurimmista uhkista sydän- ja verisuoniterveydelle. Se pahentaa kroonista tulehdusta ja lisää sydän- ja verisuonitautien kehittymisen riskiä [110].

Yksinkertaisten sokereiden kielteinen vaikutus osoitettiin myös vuonna 2022 tehdyn laajan meta-analyysin tekijöiden toimesta. He havaitsivat, että lisätyn sokerin määrä (prosentteina päivittäisestä energiansaannista) ≥15,0 %:lla korreloi positiivisesti sydän- ja verisuonitautien kokonaismäärään (HR = 1,08 [1,01; 1,15]) ja iskeemiseen sydänsairauteen (CHD) (HR = 1,20 [1,09; 1,32]) [111].

Vuoden 2023 tutkimuksen kirjoittajat osoittivat myös, että lisätyn sokerin saanti liittyi positiivisesti sydän- ja verisuonitautien kokonaismäärään (HR; 95 %:n luottamusväli 5 %:a energiasta kohden, 1,07; 1,03–1,10), iskeemiseen sydänsairauteen (1,06; 1,02–1,10) ja aivohalvaukseen (1,10; 1,04–1,17).

Yksinkertaisten sokereiden lähteellä on usein tärkeä rooli. Vapaat sokerit ovat tulehdusta edistävimpiä (mukaan lukien fruktoosilla makeutettujen juomien muodossa, mutta ei välttämättä hedelmistä). Kelly ym. osoittivat, että 5 %:n vapaiden sokereiden energian korvaaminen ei-vapailla sokereilla liittyi pienempään sydän- ja verisuonitautien kokonaismäärän (0,95; 0,92–0,98; p-trendi = 0,001) ja aivohalvauksen kokonaismäärän (0,91; 0,86–0,97; p-trendi = 0,005) riskiin [112].

Tutkimukset osoittavat, että hedelmien sisältämillä yksinkertaisilla sokereilla ei todennäköisesti ole tulehdusta edistävää vaikutusta. Hedelmiä ja vihanneksia sisältävä ruokavalio voi jopa auttaa vähentämään tulehdusta, koska ne ovat tärkeä antioksidanttien ja muiden bioaktiivisten aineiden lähde [113].

Tiedetään, että liiallinen fruktoosi on tulehdusta edistävä ja lisää metabolisen oireyhtymän ja kihdin riskiä. Kohonneet fruktoosimetaboliittien (mukaan lukien virtsahappo ja laktaatti) pitoisuudet liittyvät läheisesti oksidatiiviseen stressiin ja paikallisiin tulehdusreaktioihin kudoksissa ja elimissä [114,115]. Vaikka tämä koskee pääasiassa lisättyä fruktoosia (esim. glukoosin tai fruktoosisiirapin muodossa) eikä kokonaisia ​​hedelmiä, on näyttöä hedelmämehujen samankaltaisesta vaikutuksesta, erityisesti kihtiriskin lisäämisen yhteydessä [116,117].

Ketogeeninen ruokavalio syrjäyttää kaikki yksinkertaisten sokerien muodot (koska ne voidaan ”potkaista ulos” ketoositilasta erityisen helposti). Tältä osin tulehdusta hillitsevä vaikutus on KD:llä selvempi kuin sellaisilla ravitsemusmalleilla, jotka ohjeiden mukaan sallivat esimerkiksi 5 % vapaita sokereita ruokavaliossa [118].

Glykoitunut hemoglobiini (HbA1c), joka heijastaa seerumin keskimääräistä glukoosipitoisuutta viimeisen 3 kuukauden ajalta, on yksi tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä [119].
Korkeat HbA1c-tasot liittyvät vahvasti sydän- ja verisuonitautien riskiin sekä diabeetikoilla että ei-diabetesta sairastavilla [120,121].

HbA1c:n on osoitettu korreloivan positiivisesti sydän- ja verisuonitautien, kuten kaulavaltimon ja sepelvaltimoiden ateroskleroosin, iskeemisen sydänsairauden, iskeemisen aivohalvauksen ja verenpainetaudin, kanssa. Julkaisun kirjoittaja huomauttaa myös, että HbA1c aiheuttaa dyslipidemiaa, hyperhomokysteinemiaa ja verenpainetautia. Lisäksi se lisää C-reaktiivisen proteiinin (CRP) tasoja, oksidatiivista stressiä ja veren viskositeettia. Kaikki nämä voivat lopulta johtaa sydän- ja verisuonitautien kehittymiseen [122].

Näyttää siltä, ​​että HbA1c on itsenäinen riskitekijä sydän- ja verisuonitautien kehittymiselle ja näihin sairauksiin kuolemiselle, myös ihmisillä, joilla ei ole diabetesta.

Tämä osoittaa tämän markkerin huomattavan merkityksen väestölle yleensä [121]. Ketogeenisellä ruokavaliolla on osoitettu olevan HbA1c-tasoa alentavia ominaisuuksia, joiden kautta se voi hyödyttää myös sydän- ja verisuonitautien ehkäisyä ja hoitoa. KD:n tehokkuutta HbA1c-tason alentamisessa tukevat useat meta-analyysit ja muut julkaisut. Vuoden 2022 julkaisun kirjoittajat osoittivat HbA1c-arvon laskeneen keskimäärin 1,45 % ketogeenistä ruokavaliota noudattavilla potilailla (verrattuna kontrolliruokavaliota noudattaviin) [123].

Toinen vuoden 2022 meta-analyysi osoitti myös ketogeenisen ruokavalion merkittävän hyödyn HbA1c-tason alentamisessa.

Ketogeenistä ruokavaliota noudattavien potilaiden HbA1c-tasot olivat laskeneet kolmen ja kuuden kuukauden kuluttua (keskimäärin 6,7 mmol/l ja 6,3 mmol/l) verrattuna tavanomaisia ​​suositeltuja ruokavalioita noudattaviin. Merkittävää on, että ketogeenisellä ruokavaliolla havaittiin etu tavanomaisiin ruokavalioihin verrattuna jopa triglyseridien alentamisessa ja HDL-kolesterolin lisäämisessä [56].

2022 tehty meta-analyysi vahvisti ketogeenisen ruokavalion vaikutuksen HbA1c-arvon (keskimäärin 0,38 % HbA1c) ja triglyseridien (keskimäärin 0,36 mmol/l) alentamiseen sekä HDL-kolesterolin (keskimäärin 0,28 mmol/l) lisäämiseen [124].

Choi ym. osoittivat myös meta-analyysissään ketogeenisen ruokavalion hyötyjä verrattuna vähärasvaisiin ruokavalioihin, muun muassa HbA1c-pitoisuuden alenemisena (SMD -0,62), HDL-pitoisuuden nousuna (SMD 0,31) ja triglyseridipitoisuuden laskuna (SMD -0,45) [125].

Ketogeenisen ruokavalion hyödyllinen vaikutus glykoituneeseen hemoglobiiniin, triglyserideihin ja HDL-kolesteroliarvoihin kuvattiin myös toisessa meta-analyysissä vuodelta 2022 [126]. Edellä esitetyn perusteella voidaan päätellä, että tämä on toinen tekijä, jolla ketogeenisellä ruokavaliolla on tulehdusta estävä vaikutus, koska se poistaa tulehdusta edistäviä yksinkertaisia ​​sokereita.

3.3. Hiilihydraattien rajoittamisen tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset

Ketogeenisten ruokavalioiden edellä mainitut hyödylliset vaikutukset tulehdusmerkkiaineiden ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden arvoihin voivat johtua myös hiilihydraattien kokonaismäärän vähenemisestä, ei pelkästään yksinkertaisten sokereiden poistamisesta. Tätä saattaa tukea laaja vuonna 2022 tehty meta-analyysi, jossa ei tarkasteltu pelkästään ketogeenistä ruokavaliota, vaan nimenomaan hiilihydraattien osuuden vähentämisen vaikutusta ruokavaliossa.

Siinä tarkasteltiin hiilihydraattien energiaosuuden vähentämisen vaikutusta 55–65 prosentista 10 prosenttiin tyypin 2 diabetesta (T2DM) sairastavien kardiometabolisiin riskitekijöihin. Osoitettiin, että jokainen 10 prosentin vähennys hiilihydraattien energiaprosentissa alensi HbA1c-pitoisuutta (keskimäärin 0,20 HbA1c), paastoverensokeria (keskimäärin 0,34 mmol/l), triglyseridipitoisuutta (keskimäärin 0,12 mmol), painoa (keskimäärin 1,44 kg) ja jopa systolista verenpainetta (keskimäärin 1,79 mmHg). Nämä arvot laskivat lineaarisesti hiilihydraattien saannin laskiessa 55–65 prosentista 10 prosenttiin.

Nämä tulokset heijastivat 6 kuukauden ajanjaksoa. Kun indeksit tarkistettiin uudelleen 12 kuukautta lähtötason jälkeen, HbA1c-arvot jatkoivat lineaarista laskuaan (keskimäärin 0,11 HbA1c-prosenttia), samoin kuin triglyseriditasot (keskimäärin 0,12 mmol lasku) [127].

Samaan aikaan havaittiin U-muotoinen vaikutus 6 kuukauden seurannassa kokonais- ja LDL-kolesterolissa, jossa suurimmat hyödyt ilmenivät, kun hiilihydraattien määrä vähennettiin 40 prosenttiin energiasta, ja painossa 12 kuukauden seurannassa (suurimmat hyödyt, kun hiilihydraattien osuus kokonaisenergiasta oli 35 prosenttia).

Kirjoittajat osoittivat, että hiilihydraattien rajoittamisen vaikutus 12 kuukauden aikavälillä rajoittui HbA1c:hen, painoon, LDL-kolesteroliin ja triglyserideihin, ja vaikutuksen koko oli selvästi alle minimaalisen kliinisesti merkittävän eron (MCID) kynnysarvojen. Todisteita pelkästään hiilihydraattien rajoittamisen kardiometabolisista hyödyistä löytyy Waldmanin ym. tutkimuksesta. Kirjoittajat tutkivat neljän viikon hiilihydraatittoman ruokavalion vaikutuksia tulehduksen ja oksidatiivisen stressin markkereihin palomiehillä. Ruokavaliossa hiilihydraatit oli rajoitettu 25 prosenttiin energiasisällöstä.

Tutkimus osoitti, että ketogeeninen ruokavalio johti parannuksiin aineenvaihduntamarkkereissa kehittyneiden oksidatiivisten proteiinituotteiden (AOPP) (51,3 ± 27,3 vs. 32,9 ± 7,9 ng-ml−1), malondialdehydin (MDA) (1,6 ± 0,6 vs. 1,1 ± 0,5 µmol-L−1) ja triglyseridien (84,4 ± 34,4 vs. 64,2 ± 14,4 mg-dL−1) vähenemisen muodossa [128].

Karimi ym. osoittivat, että tutkitussa naisryhmässä hiilihydraattien kokonaismäärä ruokavaliosta liittyi lisääntyneeseen tulehdusriskiin, kun taas rasvan kokonaismäärä ei liittynyt korkeampaan tulehdukseen [129]. Myös Tavakoli ym. havaitsivat tulehdusmarkkereiden vähenemisen vähän hiilihydraatteja sisältävän ruokavalion seurauksena. [130]. ​​

Forsythe ym. vertasivat satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa vähähiilihydraattisen ja vähärasvaisen ruokavalion vaikutuksia tulehdusmarkkereihin ja veren rasvahappokoostumukseen 12 viikon ajan. Kirjoittajat päättelivät, että vähähiilihydraattinen ruokavalio aiheutti merkittäviä muutoksia rasvahappokoostumuksessa ja vähensi tulehdusta verrattuna vähärasvaiseen ruokavalioon [131].

Toisessa tutkimuksessa kirjoittajat tarkastelivat myös hiilihydraattirajoitetun ruokavalion vaikutusta sydän- ja verisuonitautien markkereihin 12 viikon ajan. He havaitsivat, että 12 viikon jälkeen muun muassa CRP (−8,1 %) ja TNF-α (−9,3 %) laskivat painonpudotuksesta riippumatta.

Paino laski (−7,5 ± 2,5 kg); lisäksi havaittiin plasman Lp(a):n lasku (−11,3 %). Kirjoittajat päättelivät, että hiilihydraattien rajoitus johti spontaaniin kalorien vähenemiseen ja sitä kautta sydän- ja verisuonitautimarkkereiden paranemiseen ylipainoisilla tai lihavilla miehillä [132]. Hiilihydraattien rajoituksen hyödyllistä vaikutusta suoriin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin tuki myös laaja meta-analyysi vuodelta 2020 [133].

On otettava huomioon, että hiilihydraattien lähde itsessään on erittäin tärkeä. Jotkut tutkimukset eivät ota lähdettä huomioon, vaikka tämä varmasti vaikuttaa tutkimuksen myöhempiin tuloksiin. On selvää, että puhdistettuihin hiilihydraatteihin perustuva ruokavalio on huomattavasti huonompi kuin käsittelemättömiin, täysjyväviljahiilihydraattilähteisiin perustuva ruokavalio. Näiden yhteyksien vuoksi ketogeeninen ruokavalio voi ketoosin saavuttamisen ja yksinkertaisten sokereiden poistamisen lisäksi osoittaa myös hyödyllistä tulehdusta estävää sydäntä suojaavaa potentiaalia hiilihydraattien kokonaissaannin rajoittamisen seurauksena, erityisesti jos prosessoituihin hiilihydraatteihin sovelletaan tätä rajoitusta.

3.4. Omega-3-rasvahappojen tulehdusta estävät ja sydäntä suojaavat vaikutukset

Oikein koostettu ketogeeninen ruokavalio sisältää runsaasti tulehdusta estäviä omega-3-ryhmän rasvahappoja. Tässä suhteessa sillä voi olla etulyöntiasema muihin ruokavalioihin, erityisesti vähärasvaisiin ruokavalioihin verrattuna. Tämä johtuu siitä, että rasvahappojen oikean määrän saaminen on paljon helpompaa, koska yksi tärkeimmistä elintarvikkeista on rasvainen kala (joka on omega-3:n tärkein lähde).

Ketogeeninen ruokavalio on runsasrasvainen ruokavalio, joten rasvojen energiaosuuden ylittämisestä on paljon vähemmän huolta kuin muissa ruokavalioissa. Omega-3-rasvahapoilla on systeemisiä tulehdusta estäviä vaikutuksia ja ne ovat erityisen tärkeitä sydän- ja verisuoniterveyden yhteydessä.

On osoitettu, että omega-3-monitoimirasvahapot kilpailevat omega-6-monitoimirasvahappojen kanssa ja syrjäyttävät arakidonihappoa kalvofosfolipideissä ja niillä on tulehdusta estäviä ominaisuuksia vähentämällä tulehdusta edistävien eikosanoidien tuotantoa. Tässä tärkeää on omega-3- ja omega-6-rasvojen saannin välinen suhde. Immuunijärjestelmä tarvitsee omegakutosia. Simonetto ym. osoittivat , että omega-3-monitoimirasvahappojen lisäravinteet voivat vähentää erilaisten ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonitautien fenotyyppien riskiä [134].

Vuoden 2023 systemaattinen katsaus vahvisti, että omega-3-rasvahapot parantavat myös veren lipidiprofiilia [135]. Omega-3-rasvahappojen sydäntä suojaava vaikutus on siis vankasti vahvistettu kirjallisuudessa ja useissa viimeaikaisissa julkaisuissa, mukaan lukien meta-analyysit [136,137,138,139,140].

Tutkimukset ovat osoittaneet, että omega-3-rasvahapoilla rikastetulla ketogeenisellä ruokavaliolla on parannettu terveyttä edistävä vaikutus. De Louisin ym. satunnaistettu tutkimus osoitti, että erittäin vähäkalorisella ketogeenisellä ruokavaliolla, johon oli lisätty dokosaheksaeenihappoa (DHA:ta) (ja siten omega-3:a), oli merkittävästi parempi tulehdusta estävä vaikutus [141].

Vuonna 2022 tehty tutkimus tuki havaintoa, että ketogeenisen ruokavalion ja omega-3-rasvahappojen yhdistäminen osoitti parantuneita aineenvaihduntaprofiileja, parannuksia nälkää ja kylläisyyttä säätelevissä hormoneissa, huomattavaa kehon rasvan menetystä ja, mikä tärkeintä, ei vaikutusta vähärasvaiseen kehon lihasmassaan. Tutkimuksessa havaittiin muun muassa CRP:n, kokonaiskolesterolin, triglyseridien, insuliinin ja HOMA-IR-indeksin laskua [142].

Liu et al. julkaisivat toisen tutkimuksen vuonna 2022, joka vahvisti omega-3-rasvahappolisän lisähyötyjä. Se osoitti, että vähähiilihydraattisen ja runsasrasvaisen ruokavalion yhdistelmä lisäomega-3-rasvahappoihin paransi lipidiaineenvaihduntaa ja auttoi painonhallinnassa [143].

Tämä on tärkeää, koska N-3-rikastetlla KD:llä on paremmat tulehdusta estävät vaikutukset kuin pelkällä KD:llä [52], koska muun muassa rasvainen kala (joka on omega-3:n tärkein lähde) on yksi ketogeenisessä ruokavaliossa suositelluista elintarvikkeista. Se sisältää runsaasti omega-3-rasvahappoja. Tämän vuoksi se edustaa toista tulehdusta estävää, sydäntä suojaavaa tekijää, joka voi johtua ketogeenisestä ruokavaliosta.

Lähdeviitteet

65.Sorriento D., Iaccarino G. Inflammation and Cardiovascular Diseases: The Most Recent Findings. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:3879. doi: 10.3390/ijms20163879. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

66.Fiordelisi A., Iaccarino G., Morisco C., Coscioni E., Sorriento D. NFkappaB is a Key Player in the Crosstalk between Inflammation Cardiovascular Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:1599. doi: 10.3390/ijms20071599. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

67.Liccardo D., Cannavo A., Spagnuolo G., Ferrara N., Cittadini A., Rengo C., Rengo G. Periodontal Disease: A Risk Factor for Diabetes and Cardiovascular Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:1414. doi: 10.3390/ijms20061414. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

68.Mercurio V., Lobasso A., Barbieri L., Parrella P., Ciervo D., Liccardo B., Bonaduce D., Tocchetti C.G., De Paulis A., Rossi F.W. Inflammatory, Serological and Vascular Determinants of Cardiovascular Disease in Systemic Lupus Erythematosus Patients. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:2154. doi: 10.3390/ijms20092154. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

69.Varricchi G., Loffredo S., Borriello F., Pecoraro A., Rivellese F., Genovese A., Spadaro G., Marone G. Superantigenic Activation of Human Cardiac Mast Cells. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:1828. doi: 10.3390/ijms20081828. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

70.Brigant B., Metzinger-Le Meuth V., Rochette J., Metzinger L. TRIMming down to TRIM37: Relevance to Inflammation, Cardiovascular Disorders, and Cancer in MULIBREY Nanism. Int. J. Mol. Sci. 2018;20:67. doi: 10.3390/ijms20010067. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

71.Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T., MacFadyen J.G., Chang W.H., Ballantyne C., Fonseca F., Nicolau J., Koenig W., Anker S.D., et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N. Engl. J. Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

72.Henein M.Y., Vancheri S., Longo G., Vancheri F. The Role of Inflammation in Cardiovascular Disease. Int. J. Mol. Sci. 2022;23:12906. doi: 10.3390/ijms232112906. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

73.Sklerov M., Dayan E., Browner N. Functional neuroimaging of the central autonomic network: Recent developments and clinical implications. Clin. Auton. Res. 2019;29:555–566. doi: 10.1007/s10286-018-0577-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

74.Kraynak T.E., Marsland A.L., Gianaros P.J. Neural Mechanisms Linking Emotion with Cardiovascular Disease. Curr. Cardiol. Rep. 2018;20:128. doi: 10.1007/s11886-018-1071-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

75.Muscatell K.A., Dedovic K., Slavich G.M., Jarcho M.R., Breen E.C., Bower J.E., Irwin M.R., Eisenberger N.I. Greater amygdala activity and dorsomedial prefrontal–amygdala coupling are associated with enhanced inflammatory responses to stress. Brain Behav. Immun. 2015;43:46–53. doi: 10.1016/j.bbi.2014.06.201. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

76.Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature. 2002;420:853–859. doi: 10.1038/nature01321. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

77.Shah S.M., Meadows J.L., Burg M.M., Pfau S., Soufer R. Effects of Psychological Stress on Vascular Physiology: Beyond the Current Imaging Signal. Curr. Cardiol. Rep. 2020;22:156. doi: 10.1007/s11886-020-01406-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

78.Tawakol A., Ishai A., Takx R.A.P., Figueroa A.L., Ali A., Kaiser Y., Truong Q.A., Solomon C.J.E., Calcagno C., Mani V., et al. Relation between resting amygdalar activity and cardiovascular events: A longitudinal and cohort study. Lancet. 2017;389:834–845. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31714-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

79.Pondel N., Liśkiewicz D., Liśkiewicz A. Dieta ketogeniczna–mechanizm działania i perspektywy zastosowania w terapii: Dane z badań klinicznych. Postępy Biochem. 2020;66:270–286. doi: 10.18388/pb.2020_342. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

80.Dyńka D., Kowalcze K., Paziewska A. The Role of Ketogenic Diet in the Treatment of Neurological Diseases. Nutrients. 2022;14:5003. doi: 10.3390/nu14235003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

81.Hwang C.Y., Choe W., Yoon K.-S., Ha J., Kim S.S., Yeo E.-J., Kang I. Molecular Mechanisms for Ketone Body Metabolism, Signaling Functions, and Therapeutic Potential in Cancer. Nutrients. 2022;14:4932. doi: 10.3390/nu14224932. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

82.Dyńka D., Kowalcze K., Ambrozkiewicz F., Paziewska A. Effect of the Ketogenic Diet on the Prophylaxis and Treatment of Diabetes Mellitus: A Review of the Meta-Analyses and Clinical Trials. Nutrients. 2023;15:500. doi: 10.3390/nu15030500. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

83.Kong C., Yan X., Liu Y., Huang L., Zhu Y., He J., Gao R., Kalady M.F., Goel A., Qin H., et al. Ketogenic diet alleviates colitis by reduction of colonic group 3 innate lymphoid cells through altering gut microbiome. Signal Transduct. Target. Ther. 2021;6:154. doi: 10.1038/s41392-021-00549-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

84.Field R., Pourkazemi F., Rooney K. Effects of a Low-Carbohydrate Ketogenic Diet on Reported Pain, Blood Biomarkers and Quality of Life in Patients with Chronic Pain: A Pilot Randomized Clinical Trial. Pain Med. 2022;23:326–338. doi: 10.1093/pm/pnab278. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

85.Alkhorayef N., Almutery F.T., Rasheed Z., Althwab S.A., Aljohani A.S.M., Alhawday Y.A.N., Salem T., Alharbi A.M., Wahaq A.A.A.B., Alharbi F.S., et al. Regulatory effects of ketogenic diet on the inflammatory response in obese Saudi women. J. Taibah Univ. Med. Sci. 2023;18:1101–1107. doi: 10.1016/j.jtumed.2023.03.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

86.Mohammadifard N., Haghighatdoost F., Rahimlou M., Rodrigues A.P.S., Gaskarei M.K., Okhovat P., de Oliveira C., Silveira E.A., Sarrafzadegan N. The Effect of Ketogenic Diet on Shared Risk Factors of Cardiovascular Disease and Cancer. Nutrients. 2022;14:3499. doi: 10.3390/nu14173499. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

87.Mezzaroma E., Toldo S., Farkas D., Seropian I.M., Van Tassell B.W., Salloum F.N., Kannan H.R., Menna A.C., Voelkel N.F., Abbate A. The inflammasome promotes adverse cardiac remodeling following acute myocardial infarction in the mouse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:19725–19730. doi: 10.1073/pnas.1108586108. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

88.Tong Y., Wang Z., Cai L., Lin L., Liu J., Cheng J. NLRP3 Inflammasome and Its Central Role in the Cardiovascular Diseases. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020;2020:4293206. doi: 10.1155/2020/4293206. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

89.Zheng Y., Xu L., Dong N., Li F. NLRP3 inflammasome: The rising star in cardiovascular diseases. Front. Cardiovasc. Med. 2022;9:927061. doi: 10.3389/fcvm.2022.927061. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

90.Poff A., Kesl S., Koutnik A., Ward N., Ari C., Deblasi J., D’Agostino D. Characterizing the metabolic effects of exogenous ketone supplementation—An alternative or adjuvant to the ketogenic diet. FASEB J. 2017;31:970.7. doi: 10.1096/fasebj.31.1_supplement.970.7. [DOI] [Google Scholar]

91.Youm Y.H., Nguyen K.Y., Grant R.W., Goldberg E.L., Bodogai M., Kim D., D’Agostino D., Planavsky N., Lupfer C., Kanneganti T.D., et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat. Med. 2015;21:263–269. doi: 10.1038/nm.3804. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

92.Graff E.C., Fang H., Wanders D., Judd R.L. Anti-inflammatory effects of the hydroxycarboxylic acid receptor 2. Metabolism. 2016;65:102–113. doi: 10.1016/j.metabol.2015.10.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

93.Offermanns S. Free fatty acid (FFA) and hydroxy carboxylic acid (HCA) receptors. Annu. Rev. Pharm. Toxicol. 2014;54:407–434. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-011613-135945. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

94.Qi J., Gan L., Fang J., Zhang J., Yu X., Guo H., Cai D., Cui H., Gou L., Deng J., et al. Beta-Hydroxybutyrate: A Dual Function Molecular and Immunological Barrier Function Regulator. Front. Immunol. 2022;13:805881. doi: 10.3389/fimmu.2022.805881. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

95.Shimazu T., Hirschey M.D., Newman J., He W., Shirakawa K., Le Moan N., Grueter C.A., Lim H., Saunders L.R., Stevens R.D., et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013;339:211–214. doi: 10.1126/science.1227166. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

96.Bae H.R., Kim D.H., Park M.H., Lee B., Kim M.J., Lee E.K., Chung K.W., Kim S.M., Im D.S., Chung H.Y. β-Hydroxybutyrate suppresses inflammasome formation by ameliorating endoplasmic reticulum stress via AMPK activation. Oncotarget. 2016;7:66444–66454. doi: 10.18632/oncotarget.12119. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

97.Nasser S., Vialichka V., Biesiekierska M., Balcerczyk A., Pirola L. Effects of ketogenic diet and ketone bodies on the cardiovascular system: Concentration matters. World J. Diabetes. 2020;11:584–595. doi: 10.4239/wjd.v11.i12.584. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

98.Yurista S.R., Chong C.R., Badimon J.J., Kelly D.P., de Boer R.A., Westenbrink B.D. Therapeutic Potential of Ketone Bodies for Patients with Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review. J. Am. Coll. Cardiol. 2021;77:1660–1669. doi: 10.1016/j.jacc.2020.12.065. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

99.Westman E.C., Feinman R.D., Mavropoulos J.C., Vernon M.C., Volek J.S., Wortman J.A., Yancy W.S., Phinney S.D. Lowcarbohydrate nutrition and metabolism. Am. J. Clin. Nutr. 2007;86:276–284. doi: 10.1093/ajcn/86.2.276. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

100.Ma X., Nan F., Liang H., Shu P., Fan X., Song X., Hou Y., Zhang D. Excessive intake of sugar: An accomplice of inflammation. Front. Immunol. 2022;13:988481. doi: 10.3389/fimmu.2022.988481. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

101.Della Corte K.W., Perrar I., Penczynski K.J., Schwingshackl L., Herder C., Buyken A.E. Effect of Dietary Sugar Intake on Biomarkers of Subclinical Inflammation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients. 2018;10:606. doi: 10.3390/nu10050606. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

102.O’Connor L., Imamura F., Brage S., Griffin S.J., Wareham N.J., Forouhi N.G. Intakes and sources of dietary sugars and their association with metabolic and inflammatory markers. Clin. Nutr. 2018;37:1313–1322. doi: 10.1016/j.clnu.2017.05.030. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

103.McGandy R.B., Hegsted D.M., Stare F.J. Dietary fats, carbohydratesand atherosclerotic vascular disease. N. Engl. J. Med. 1967;277:186–192. doi: 10.1056/NEJM196707272770405. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

104.Carbone S., Billingsley H.E., Lavie C.J. The Effects of Dietary Sugars on Cardiovascular Disease and Cardiovascular Disease-Related Mortality: Finding the Sweet Spot. Mayo Clin. Proc. 2019;94:2375–2377. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.10.017. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

105.Howard B.V., Van Horn L., Hsia J., Manson J.E., Stefanick M.L., Wassertheil-Smoller S., Kuller L.H., LaCroix A.Z., Langer L.D., Lasser N.L., et al. Low-fat dietary patternand risk of cardiovascular disease: The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006;295:655–666. doi: 10.1001/jama.295.6.655. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

106.Billingsley H.E., Carbone S., Lavie C.J. Dietary fats and chronicnoncommunicable diseases. Nutrients. 2018;10:1385. doi: 10.3390/nu10101385. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

107.Huang C., Huang J., Tian Y., Yang X., Gu D. Sugar sweetened beverages consumption and risk of coronary heart disease: A metaanalysis of prospective studies. Atherosclerosis. 2014;234:11–16. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.01.037. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

108.Li Y., Hruby A., Bernstein A.M., Ley S.H., Wang D.D., Chiuve S.E., Sampson L., Rexrode K.M., Rimm E.B., Willett W.C., et al. Saturated fats comparedwith unsaturated fats and sources of carbohydrates in relationto risk of coronary heart disease: A prospective cohort study. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;66:1538–1548. doi: 10.1016/j.jacc.2015.07.055. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

109.Yang Q., Zhang Z., Gregg E.W., Flanders W.D., Merritt R., Hu F.B. Added sugar intake and cardiovascular diseases mortalityamong US adults. JAMA Intern. Med. 2014;174:516–524. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.13563. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

110. [(accessed on 23 July 2023)]. Available online: https://www.health.harvard.edu/heart-health/the-sweet-danger-of-sugar.

111.Yang B., Glenn A.J., Liu Q., Madsen T., Allison M.A., Shikany J.M., Manson J.E., Chan K.H.K., Wu W.C., Li J., et al. Added Sugar, Sugar-Sweetened Beverages, and Artificially Sweetened Beverages and Risk of Cardiovascular Disease: Findings from the Women’s Health Initiative and a Network Meta-Analysis of Prospective Studies. Nutrients. 2022;14:4226. doi: 10.3390/nu14204226. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

112.Kelly R.K., Tong T.Y.N., Watling C.Z., Reynolds A., Piernas C., Schmidt J.A., Papier K., Carter J.L., Key T.J., Perez-Cornago A. Associations between types and sources of dietary carbohydrates and cardiovascular disease risk: A prospective cohort study of UK Biobank participants. BMC Med. 2023;21:34. doi: 10.1186/s12916-022-02712-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

113.Hosseini B., Berthon B.S., Saedisomeolia A., Starkey M.R., Collison A., Wark P.A.B., Wood L.G. Effects of fruit and vegetable consumption on inflammatory biomarkers and immune cell populations: A systematic literature review and meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2018;108:136–155. doi: 10.1093/ajcn/nqy082. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

114.Cheng H., Zhou J., Sun Y., Zhan Q., Zhang D. High fructose diet: A risk factor for immune system dysregulation. Hum. Immunol. 2022;83:538–546. doi: 10.1016/j.humimm.2022.03.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

115.Lubawy M., Formanowicz D. High-Fructose Diet–Induced Hyperuricemia Accompanying Metabolic Syndrome–Mechanisms and Dietary Therapy Proposals. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2023;20:3596. doi: 10.3390/ijerph20043596. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

116.Choi H.K., Willett W., Curhan G. Fructose-Rich Beverages and the Risk of Gout in Women. JAMA J. Am. Med. Assoc. 2010;304:2270–2278. doi: 10.1001/jama.2010.1638. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

117.Kanbay M., Guler B., Ertuglu L.A., Dagel T., Afsar B., Incir S., Baygul A., Covic A., Andres-Hernando A., Sánchez-Lozada L.G., et al. The Speed of Ingestion of a Sugary Beverage Has an Effect on the Acute Metabolic Response to Fructose. Nutrients. 2021;13:1916. doi: 10.3390/nu13061916. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

118.Public Health England Why 5%? An Explanation of SACN’s Recommendations about Sugars and Health. PHE Publications Gateway Number 2015193. [(accessed on 23 July 2023)];2015 Available online: https://www.gov.uk/government/publications/sacns-sugars-and-health-recommendations-why-5.

119.Rawal G., Yadav S., Kumar R., Singh A. Glycosylated hemoglobin (HbA1C): A brief overview for clinicians. IP Indian J. Immunol. Respir. Med. 2016;1:33–36. [Google Scholar]

120.Goto A., Noda M., Matsushita Y., Goto M., Kato M., Isogawa A., Takahashi Y., Kurotani K., Oba S., Nanri A., et al. JPHC Study Group. Hemoglobin a1c levels and the risk of cardiovascular disease in people without known diabetes: A population-based cohort study in Japan. Medicine. 2015;94:e785. doi: 10.1097/MD.0000000000000785. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

121.Sinning C., Makarova N., Völzke H., Schnabel R.B., Ojeda F., Dörr M., Felix S.B., Koenig W., Peters A., Rathmann W., et al. Association of glycated hemoglobin A1c levels with cardiovascular outcomes in the general population: Results from the BiomarCaRE (Biomarker for Cardiovascular Risk Assessment in Europe) consortium. Cardiovasc. Diabetol. 2021;20:223. doi: 10.1186/s12933-021-01413-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

122.Prasad K. Does HbA1cc Play a Role in the Development of Cardiovascular Diseases? Curr. Pharm. Des. 2018;24:2876–2882. doi: 10.2174/1381612824666180903121957. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

123.Zaki H.A., Iftikhar H., Bashir K., Gad H., Fahmy A.S., Elmoheen A. A Comparative Study Evaluating the Effectiveness Between Ketogenic and Low-Carbohydrate Diets on Glycemic and Weight Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2022;14:e25528. doi: 10.7759/cureus.25528. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

124.Zhou C., Wang M., Liang J., He G., Chen N. Ketogenic Diet Benefits to Weight Loss, Glycemic Control, and Lipid Profiles in Overweight Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trails. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022;19:10429. doi: 10.3390/ijerph191610429. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

125.Choi Y.J., Jeon S.M., Shin S. Impact of a Ketogenic Diet on Metabolic Parameters in Patients with Obesity or Overweight and with or without Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2020;12:2005. doi: 10.3390/nu12072005. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

126.Parry-Strong A., Wright-McNaughton M., Weatherall M., Hall R.M., Coppell K.J., Barthow C., Krebs J.D. Very low carbohydrate (ketogenic) diets in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes. Metab. 2022;24:2431–2442. doi: 10.1111/dom.14837. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

127.Jayedi A., Zeraattalab-Motlagh S., Jabbarzadeh B., Hosseini Y., Jibril A.T., Shahinfar H., Mirrafiei A., Hosseini F., Bidar S.S. Dose-dependent effect of carbohydrate restriction for type 2 diabetes management: A systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Clin. Nutr. 2022;116:40–56. doi: 10.1093/ajcn/nqac066. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

128.Waldman H.S., Smith J.W., Lamberth J., Fountain B.J., Bloomer R.J., Butawan M.B., McAllister M.J. A 28-Day Carbohydrate-Restricted Diet Improves Markers of Cardiovascular Disease in Professional Firefighters. J. Strength Cond. Res. 2020;34:2785–2792. doi: 10.1519/JSC.0000000000003749. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

129.Karimi E., Yarizadeh H., Setayesh L., Sajjadi S.F., Ghodoosi N., Khorraminezhad L., Mirzaei K. High carbohydrate intakes may predict more inflammatory status than high fat intakes in pre-menopause women with overweight or obesity: A cross-sectional study. BMC Res. Notes. 2021;14:279. doi: 10.1186/s13104-021-05699-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

130.Tavakoli A., Mirzababaei A., Sajadi F., Mirzaei K. Circulating inflammatory markers may mediate the relationship between low carbohydrate diet and circadian rhythm in overweight and obese women. BMC Women’s Health. 2021;21:87. doi: 10.1186/s12905-021-01240-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

131.Forsythe C.E., Phinney S.D., Fernandez M.L., Quann E.E., Wood R.J., Bibus D.M., Kraemer W.J., Feinman R.D., Volek J.S. Comparison of low fat and low carbohydrate diets on circulating fatty acid composition and markers of inflammation. Lipids. 2008;43:65–77. doi: 10.1007/s11745-007-3132-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

132.Wood R.J., Volek J.S., Davis S.R., Dell’Ova C., Fernandez M.L. Effects of a carbohydrate-restricted diet on emerging plasma markers for cardiovascular disease. Nutr. Metab. 2006;3:19. doi: 10.1186/1743-7075-3-19. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

133.Dong T., Guo M., Zhang P., Sun G., Chen B. The effects of low-carbohydrate diets on cardiovascular risk factors: A meta-analysis. PLoS ONE. 2020;15:e0225348. doi: 10.1371/journal.pone.0225348. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

134.Simonetto M., Infante M., Sacco R.L., Rundek T., Della-Morte D. A Novel Anti-Inflammatory Role of Omega-3 PUFAs in Prevention and Treatment of Atherosclerosis and Vascular Cognitive Impairment and Dementia. Nutrients. 2019;11:2279. doi: 10.3390/nu11102279. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

135.Liu Y.-X., Yu J.-H., Sun J.-H., Ma W.-Q., Wang J.-J., Sun G.-J. Effects of Omega-3 Fatty Acids Supplementation on Serum Lipid Profile and Blood Pressure in Patients with Metabolic Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Foods. 2023;12:725. doi: 10.3390/foods12040725. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

136.Rodriguez D., Lavie C.J., Elagizi A., Milani R.V. Update on Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Cardiovascular Health. Nutrients. 2022;14:5146. doi: 10.3390/nu14235146. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

137.Fatahi S., Sohouli M.H., da Silva Magalhães E.I., da Cruz Silveira V.N., Zanghelini F., Rahmani P., Kord-Varkaneh H., Sharifi-Zahabi E., Shidfar F. Comparing the effects of docosahexaenoic and eicosapentaenoic acids on cardiovascular risk factors: Pairwise and network meta-analyses of randomized controlled trials. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2023;33:11–21. doi: 10.1016/j.numecd.2022.09.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

138.Yang B., Tseng P.T., Hu X., Zeng B.Y., Chang J.P., Liu Y., Chu W.J., Zhang S.S., Zhou Z.L., Chu C.S., et al. Comparative efficacy of omega-3 polyunsaturated fatty acids on major cardiovascular events: A network meta-analysis of randomized controlled trials. Prog. Lipid Res. 2022;88:101196. doi: 10.1016/j.plipres.2022.101196. Erratum in Prog. Lipid Res. 2022, 101206. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

139.Yokoyama Y., Kuno T., Morita S.X., Slipczuk L., Takagi H., Briasoulis A., Latib A., Bangalore S., Heffron S.P. Eicosapentaenoic Acid for Cardiovascular Events Reduction- Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J. Cardiol. 2022;80:416–422. doi: 10.1016/j.jjcc.2022.07.008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

140.Jiang H., Wang L., Wang D., Yan N., Li C., Wu M., Wang F., Mi B., Chen F., Jia W., et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid biomarkers and risk of type 2 diabetes, cardiovascular disease, cancer, and mortality. Clin. Nutr. 2022;41:1798–1807. doi: 10.1016/j.clnu.2022.06.034. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

141.de Luis D., Domingo J.C., Izaola O., Casanueva F.F., Bellido D., Sajoux I. Effect of DHA supplementation in a very low-calorie ketogenic diet in the treatment of obesity: A randomized clinical trial. Endocrine. 2016;54:111–122. doi: 10.1007/s12020-016-0964-z. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

142.Rondanelli M., Perna S., Ilyas Z., Peroni G., Bazire P., Sajuox I., Maugeri R., Nichetti M., Gasparri C. Effect of very low-calorie ketogenic diet in combination with omega-3 on inflammation, satiety hormones, body composition, and metabolic markers. A pilot study in class I obese subjects. Endocrine. 2022;75:129–136. doi: 10.1007/s12020-021-02860-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

143.Liu S.H., Chen Y.X., Tzeng H.P., Chiang M.T. Fish Oil Enriched n-3 Polyunsaturated Fatty Acids Improve Ketogenic Low-Carbohydrate/High-Fat Diet-Caused Dyslipidemia, Excessive Fat Accumulation, and Weight Control in Rats. Nutrients. 2022;14:1796. doi: 10.3390/nu14091796. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

144.Stoll S., Leimena C., Qiu H. Mitochondria and Heart Disease. InTech; London, UK: 2018. [DOI] [Google Scholar]

Laajan tieteellisen näytön yhteenvetona voidaan todeta, että ketogeeninen ruokavalio (KD) on lupaava ravitsemusmalli sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn ja hoitoon. Tutkimukset vahvistavat KD:n enimmäkseen hyödylliset vaikutukset lipidiprofiiliin ja muihin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin.

Pleiotrooppisten ominaisuuksiensa ansiosta ketogeeninen ruokavalio vaikuttaa sydän- ja verisuonijärjestelmään useilla tasoilla. Ketogeenisen ruokavalion mahdollinen etu on sen tulehdusta hillitsevä vaikutus, joka on vuorovaikutuksessa sydäntä suojaavien ominaisuuksien kanssa.
Vaikutus sydänlihassolujen aineenvaihduntaan ja ketoaineiden lisääntynyt otto sydänsairauksissa tarkoittaa, että ketoaineita voidaan kuvailla sydämen ”pelastuspolttoaineeksi”.

Ketogeenisen ruokavalion monitahoiset vaikutukset voidaan vahvistaa myös ketoaineiden vaikutuksella verisuonten endoteeliin. Ketoaineet moduloivat verisuonten endoteelisoluja, parantavat niiden toimintaa tai hidastavat niiden ikääntymistä. Tämä vahvistaa myös ketogeenisen ruokavalion hyödyllisen vaikutuksen verenpainearvoihin ja muihin epäsuoriin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin, kuten ylipainon vähenemiseen.

Useat näistä tekijöistä vaikuttavat ketogeenisen ruokavalion yleiseen sydäntä suojaavaan potentiaaliin sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä ja hoidossa. Yhä useammat viimeaikaiset tieteelliset tutkimukset vahvistavat tämän.

Kirjoittajat: Damian Dyńka , Katarzyna Kowalcze , Anna Charuta , Agnieszka Paziewska ^,*
Alkuperäinen artikkeli: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10421332/
Käännös & editointi: Sami Raja-Halli

Tiivistelmä

Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailman yleisin kuolinsyy. Ruokavalio on keskeinen tekijä sydän- ja verisuonitautien synnyssä. Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena on arvioida ketogeenisen ruokavalion potentiaalia sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. Katsauksessa huomioidaan uusimmat saatavilla olevat tutkimukset.

Ketogeenisellä ruokavaliolla on monitahoinen vaikutus sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. Sillä on muun muassa hyödyllinen vaikutus veren lipidiprofiiliin, jopa verrattuna muihin ruokavalioihin.

KD:llä on tulehdusta estävä ja sydäntä suojaava potentiaali, joka johtuu muun muassa ketoosin anti-inflammatorisista ominaisuuksista, yksinkertaisten sokereiden poistamisesta, hiilihydraattien kokonaismäärän rajoittamisesta ja omega-3-rasvahappojen saannista. Ketogeeninen ruokavalio vaikuttaa myönteisesti myös verenpaineeseen, verisuonten endoteelin terveyteen ja muihin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin.

1. Johdanto

Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailman yleisin kuolinsyy. Niiden seurauksena kuolee keskimäärin 17,9 miljoonaa ihmistä vuosittain [1]. Vuonna 2020 sydän- ja verisuonitautien aiheuttamien kuolemien määrä oli yli 19 miljoonaa (merkittävä 18,7 prosentin kasvu vuodesta 2010) [2].

Tilastot osoittavat vaarallista kasvua vuodesta 1990 vuoteen 2019. Tänä aikana sydän- ja verisuonitautikuolemat nousivat 12,1 miljoonasta 18,6 miljoonaan [3]. Vertailun vuoksi: syövät tappavat vuosittain n. 10 miljoonaa ihmistä [4]. Vuonna 2006 julkaistu arvio ennusti vuosittain jopa 23,3 miljoonaa sydän- ja verisuonitautikuolemaa vuoteen 2030 mennessä [5].

Sydän- ja verisuonisairauksiin kuuluvat:

• sepelvaltimotauti
• sydämen vajaatoiminta
• sydämen rytmihäiriöt
• aivoverisuonisairaudet
• sydämen läppävika
• sydänpussin tulehdus
• kardiomyopatia (sydänlihassairaus)
• synnynnäiset sydänviat
• reumaattiset sydänsairaudet
• äkillinen sydänpysähdys
• ateroskleroosi
• sydäninfarktit
• aivohalvaukset
• dyslipidemia
• kohonnut verenpaine ja muita [2].

Huono ruokavalio, puutteellinen liikunta, tupakointi, alkoholinkäyttö, ylipaino ja lihavuus, diabetes, kroonnen stressi ja D-vitamiinin puutos kasvattavat sydän- ja verisuonitautien riskiä. Kohonnut verenpaine on itsessään sairaus, mutta epäsuorasti se lisää merkittävästi myös muiden sydän- ja verisuonisairauksien kehittymisen riskiä. Liiallinen natriumin saanti ja korkeat seerumin LDL-lipoproteiinipitoisuudet tunnistetaan myös riskitekijöiksi [1,6,7,8]. Toisaalta toiset (mukaan lukien homokysteiini, natriumkloridin puutteellinen saanti) jäävät usein huomiotta, vaikka ne saattavat usein olla merkityksellisempiä indikaattoreita [9,10,11].

Ruokavaliolla on keskeinen rooli sydän- ja verisuonitaudeissa. Se itsessään on tärkeä tekijä sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa ja toisaalta vaikuttaa epäsuoriin riskitekijöihin [12,13].

Sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn ja hoitoon suositeltu ruokavalio sisältää runsaasti vihanneksia, hedelmiä, kalaa, palkokasveja ja täysjyvätuotteita [14]. Tämä on linjassa muun muassa Välimeren ja DASH-ruokavalioiden rakenteen (spesifisyyden) kanssa [15,16,17,18].

Ketogeeninen ruokavalio on erilainen lähestymistapa sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. KD:llä kehon pääasiallinen energianlähde ovat rasvoista tuotetut ketoaineet (asetoni, asetoasetaatti ja betahydroksibutyraatti).

Ravitsemuksellisen ketoosin saavuttamiseksi rasvasta saatavan energian osuus on 70–80 % (jopa 90 % kliinisessä versiossa, jota käytetään epilepsian hoidossa), proteiinin osuus on noin 20 %, ja hiilihydraattien määrä 20-50 g päivässä [19].

Rasvojen huonon maineen vuoksi KD:n vaikutuksesta sydän- ja verisuonisairauksiin on paljon kiistaa.

American Heart Associationin (AHA) mukaan KD herättää sydän- ja verisuonitautiin liittyvää kiistaa, eikä se ole kovin linjassa AHA:n ruokavaliosuositusten kanssa [20]. Tieteelliset havainnot kuitenkin viittaavat siihen, että KD voi olla lupaava suunta jatkotutkimukselle.

2. Ketogeeninen ruokavalio ja veren lipidiprofiili

Veren lipidiprofiilia tutkitaan yleensä neljän parametrin muodossa: kokonaiskolesteroli (TC), matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL), korkeatiheyksinen lipoproteiini (HDL) ja triglyseridit (TG). Näiden poikkeavuuksia (dyslipidemia) pidetään yhtenä tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä [21].

2.1. Veren lipidit sydän- ja verisuonitaudeissa

Maailman terveysjärjestö WHO listaa korkean kokonaiskolesterolin yhdeksi näiden sairauksien riskitekijöistä [1]. Vuonna 2022 julkaistussa tutkimuksessa havaittiin yhteys korkeampien kokonaiskolesterolitasojen ja lisääntyneen sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden välillä [22]. Toinen prospektiivinen 10 vuoden kohorttitutkimus osoitti, että iskeemisen sydänsairauden riski oli suurin kokonaiskolesterolitasoilla <155 mg/dl ja >185 mg/dl [23].

Suomessa veren kolesteroliarvot ilmoitetaan yleensä mmol/l (millimoolia litrassa). Luvut 155 mg/dl ja 185 mg/dl ovat Yhdysvalloissa ja joissakin muissa maissa yleisesti käytetty yksikkö (milligrammaa desilitrassa). Näiden yksiköiden välillä on kiinteä muuntosuhde. Kun halutaan muuntaa mg/dl-arvo mmol/l-arvoksi, se jaetaan luvulla 38,67. 155 mg/dl ÷ 38,67 ≈ 4,01 mmol/l 185 mg/dl ÷ 38,67 ≈ 4,79 mmol/l Suomessa kokonaiskolesterolin tavoitearvot ovat alle 5,0 mmol/l. Tutkimuksen ”riskialueet” sijoittuvat suomalaisten suositusarvojen sisään.

Iskeemisen sydänsairauden riski voi olla suuri matalilla ja korkeilla kokonaiskolesterolitasoilla. Tämä ilmiö tunnetaan kirjallisuudessa usein U-muotoisena tai J-muotoisena yhteytenä, mikä eroaa yleisesti tunnetusta ajatuksesta, että matalampi kolesteroli on aina parempi. Yhteys voi johtua ”käänteisestä kausaliteetista” (reverse causality), jossa matala kolesteroli on muiden, vakavampien terveysongelmien, kuten tulehdustilojen tai aliravitsemuksen, seurausta, eikä suora syy iskeemiseen sydänsairauteen.

Vaikka korkea kolesteroli on tunnettu riskitekijä ateroskleroosille ja iskeemiselle sydänsairaudelle, jotkin tutkimukset ovat havainneet, että myös matala kolesterolitaso voi liittyä lisääntyneeseen riskiin.

Tutkimustulosten välillä on eroja erilaisista tutkimusmenetelmistä johtuen. Prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 12,8 miljoonaa aikuista, havaittiin, että alhaisin kuolleisuus mistä tahansa syystä liittyi kokonaiskolesterolitasoihin 210–249 mg/dl (5,4 mmol-6,4 mmol/l). Tämä päti kaikkiin ikäryhmiin ja sukupuoliin lukuun ottamatta 18–34-vuotiaita miehiä ja naisia: 180–219 mg/dl miehillä (4,66–5,67 mmol/l) ja 160–199 mg/dl naisilla (4,14–5,15 mmol/l ) ja 35–44-vuotiaita naisia: 180–219 mg/dl (4,66–5,67 mmol/l ) [24].

British Heart Foundation ja Maailman terveysjärjestö esittivät vastaavia ​​tuloksia jo vuonna 2005, jotka perustuivat 164 maasta eri puolilta maailmaa kerättyihin tietoihin. Ne osoittivat, että alhaisin kuolleisuus mistä tahansa syystä johtuen liittyi kokonaiskolesterolipitoisuuksiin välillä 200 mg/dl ja 240 mg/dl (5,2 mmol/l-6,2 mmol/l). Alhaisin kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin oli välillä 190–225 mg/dl (4,9 mmol/l-5,8 mmol/l) [25].

Toisen julkaisun kirjoittajat nostivat esiin metodologisia virheitä (ml. ristiriitaisen tiedon huomiotta jättäminen ja harhaanjohtavien tilastojen käyttö) tutkimuksissa, jotka viittasivat korkeampiin kokonaiskolesteroli- ja LDL-pitoisuuksiin sydän- ja verisuonitautien tärkeimpänä syynä [26].

Suuritiheyksistä lipoproteiinia (HDL) pidetään yleensä ”hyvänä kolesterolina”. Toisin kuin matalatiheyksistä lipoproteiinia (LDL), HDL-pitoisuuden nousua pidetään hyödyllisenä [33]. Tutkimukset osoittavat, että se korreloi käänteisesti sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen [22], vaikka sekä liian alhaiset että liian korkeat pitoisuudet voivat joidenkin tutkimusten mukaan olla terveyden kannalta epäedullisia [34,35].

Korkeiden triglyseriditasojen katsotaan myös lisäävän sydän- ja verisuonitautiriskiä [36]. Vuonna 2021 tehdyssä 10 vuotta kestäneessä kohorttitutkimuksessa havaittiin merkittävä, lineaarinen yhteys triglyseridipitoisuuksien ja iskeemisen aivohalvauksen välillä.

Näyttää siltä, ​​että tässäkin tapauksessa liian alhaiset pitoisuudet (<80 mg/dl eli 2,07 mmol/l) voivat liittyä lisääntyneeseen kuolemanriskiin mistä tahansa syystä [23]. Triglyseridiparadoksiksissa triglyseridipitoisuudet korreloivat käänteisesti mistä tahansa syystä johtuvaan kuolleisuuteen, jopa sydän- ja verisuonitautipotilailla [37,38].

TG/HDL-suhde itsessään voi olla paljon merkityksellisempi sydän- ja verisuonitautiriskin ennustamisessa kuin pelkkä TG-pitoisuus [39].

Vuonna 2023 julkaistu tutkimus osoitti, että residuaalikolesteroli on itsenäinen (ja mahdollisesti aikaisempi kuin LDL) ateroskleroosin riskitekijä [40]. Toinen tutkimus vahvisti, että sekä residuaalikolesteroli että LDL-kolesteroli olivat yhtä lailla yhteydessä iskeemisen sydäntaudin riskiin. Tästä huolimatta vain residuaalikolesterolitasot (ei paastossa mitatut) liittyivät lisääntyneeseen kuolemanriskiin mistä tahansa syystä [41]. Toinen tutkimus esitti, että apolipoproteiini B:n (Apo B) ja apolipoproteiini AI:n (Apo A-I) suhde oli paljon parempi ennustaja sydän- ja verisuonitautiriskin arvioinnissa. Muiden parametrien, kuten kokonaiskolesterolin, LDL:n, triglyseridien sekä kokonaiskolesterolin/HDL-kolesterolin, triglyseridien/HDL-kolesterolin ja LDL-kolesterolin/HDL-kolesterolin suhteiden, merkitystä ei osoitettu [42].

2.2. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus veren lipideihin

Ketogeenisen ruokavalion vaikutuksesta veren lipidiprofiiliin kiistellään. Ristiriitaista tietoa on paljon, mikä voi johtua joidenkin faktojen ja tutkimusmenetelmien väärinymmärryksestä. KD-ruokavalion runsasrasvainen (usein korkea kolesteroli) luonne myötävaikuttaa tähän. Kulutetun rasvan ja kolesterolin määrän ja tyypin vaikutuksesta veren lipidiprofiiliin on paljon kiistaa.

2022 julkaistun RCT:n (satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus) tekijät vertasivat ketogeenisen ruokavalion (KD) ja tavanomaisen diabetesruokavalion (SDD/standard diabetes diet) vaikutusta ylipainoisilla ja lihavilla potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu tyypin 2 diabetes.

Lipidiprofiilin perusteella ketogeeninen ruokavalio oli SDD-ruokavaliota parempi. Tuloksia:

• Kokonaiskolesteroli laski ketogeenisellä ruokavaliolla enemmän kuin tavannomaista diabetesruokavaliota (SDD) noudattaneilla.
  KD: 4,54 ± 0,69 mmol/l:sta 4,02 ± 0,43 mmol/l:aan vs. SDD: 4,56 ± 0,67 mmol/l:sta 4,23 ± 0,47 mmol/l:aan
• muutos triglyserideissä oli KD-ruokavaliota noudattavassa ryhmässä SDD-ryhmää parempi
  KD: 1,76 ± 0,59 mmol/l:sta 1,44 ± 0,26 mmol/l:aan vs. SDD: 1,81 ± 0,78 mmol/l:sta 1,66 ± 0,46 mmol/l:aan.
• LDL-kolesterolin osuus laski KD–ruokavaliolla enemmän kuin SDD-ruokavaliolla:
  2,75 ± 0,65 mmol/l:sta 2,34 ± 0,45 mmol/l:aan vs. 2,77 ± 0,69 mmol/l:sta 2,59 ± 0,58 mmol/l:aan
• Lisäksi HDL-kolesterolin osuus muuttui KD:llä suotuisammaksi:
  1,08 ± 0,11 mmol/l:sta 1,21 ± 0,23 mmol/l:aan verrattuna 1,09 ± 0,19 mmol/l:sta 1,12 ± 0,20 mmol/l:aan tavanomaista diabetesruokavaliota noudattaneilla) [43]
  

Vaikka molemmissa ryhmissä kalorienkulutus oli 1500 ± 50 kcal, KD:tä noudattaneiden osallistujien paino laski keskimäärin 78,32 ± 15,27:stä 70,26 ± 14,79:ään 12 viikon aikana. Tavanomaista diabetesruokavaliota käyttäneiden osallistujien paino ei käytänössä muuttunut (keskimäärin 77,95 ± 14,76 kg:sta 77,34 ± 13,28 kg:aan).

Suuremmat hyödyt lipidiprofiilin muutoksissa voivat myös johtua suoraan painonpudotuksesta KD:tä noudattaneilla osallistujilla. Lisäksi siihen on voinut vaikuttaa myös itse ruokavalion koostumus, jossa oli merkittävä osuus tyydyttymättömiä rasvahappoja oliiviöljystä, avokadosta ja kalasta.

Toisessa vuonna 2022 tehdyssä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin hyvin muotoillun ketogeenisen ruokavalion (WFKD) ja Välimeren plus-ruokavalion (Med-Plus) vaikutusta diabeetikoilla ja esidiabeetikoilla.

Ketogeenisen ruokavalion hyödyt osoitettiin triglyseridien suurempana laskuna 118,8 mg/dl:sta 99,5 mg/dl:aan (Med-Plus-ryhmässä 131,1 mg/dl:sta 121,7 mg/dl:aan) ja HDL-kolesterolin suurempana nousuna 49,1 mg/dl:sta 54,1 mg/dl:aan (Med-Plus-ryhmässä 48 mg/dl:sta 47,9 mg/dl:aan).

Triglyseridit:

• WFKD 118,8 mg/dl = 1,34 mmol/l → 99,5 mg/dl = 1,12 mmol/l
• MedPlus 131,1 mg/dl = 1,48 mmol/l → 121,7 mg/dl = 1,37 mmol/l

HDL-kolesteroli:

• WFKD 49,1 mg/dl = 1,27 mmol/l → 54,1 mg/dl = 1,40 mmol/l
• MedPlus 48,0 mg/dl = 1,24 mmol/l → 47,9 mg/dl = 1,24 mmol/l

Tutkimus osoitti kuitenkin LDL-kolesterolin osuuden nousua (97,8 mg/dl:sta 111,3 mg/dl:aan) ketogeenistä ruokavaliota noudattaneilla, kun taas Med-Plus-ryhmässä se laski (111,5 mg/dl:sta 95,3 mg/dl:aan) [44].

• WFKD: LDL-kolesteroli nousi 97,8 mg/dl:sta (2,53 mmol/l) → 111,3 mg/dl:aan (2,88 mmol/l).

• Med-Plus-ryhmä: LDL-kolesteroli laski 111,5 mg/dl:sta (2,89 mmol/l) → 95,3 mg/dl:aan (2,47 mmol/l).

Vuonna 2022 toteutettiin kontrolloitu satunnaistettu tutkimus, jossa ​​arvioitiin muiden tekijöiden ohella ketogeenisen ruokavalion vaikutusta vaikeaa obstruktiivista uniapneaoireyhtymää sairastavien potilaiden lipidiprofiiliin.

Myös tämä tutkimus osoitti, että KD-ruokavaliolla on suotuisa vaikutus potilaiden lipidiprofiileihin, mikä havaittiin muiden tekijöiden ohella:

• • kokonaiskolesterolin laskuna 200,1±30,1 mg/dl (5,17±0,78 mmol/l) tasolle 180,4±35,2 mg/dl (4,66±0,91 mmol/l)
  • LDL:n laskuna 127,4 ± 26,8 mg/dl ( 3,29±0,69 mmol/l) arvoon 107,1 ± 37,1 mg/dl (2,77±0,96 mmol/l) ja
  • triglyseridien laskuna arvosta 191 ± 41,7 mg/dl (2,16±0,47 mmol/l) arvoon 130 ± 79 mg/dl (1,47±0,89 mmol/l).

Samalla on syytä mainita, että nämä tulokset olivat seurausta vähäkalorisen ketogeenisen ruokavalion (LCKD) samanaikaisesta käytöstä jatkuvan positiivisen hengitystiepaineen (CPAP) kanssa. Tulokset olivat parempia kuin pelkkään CPAP-hoitoon rajoittuneen intervention tulokset.

HDL-kolesterolin osuus ei muuttunut merkittävästi kummassakaan ryhmässä [45]. CPAP + LCKD -ryhmässä havaitut suuremmat hyödyt saattavat kuitenkin johtua suuremmasta painonpudotuksesta (keskimäärin 143,6 ± 23,6 kg:sta 129,7 ± 23,7 kg:aan vs. CPAP-ryhmän keskiarvosta 132,7 ± 23 kg:sta 131,6

Toisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa koulutetuilla miehillä ei havaittu merkittäviä eroja lipidiprofiilin muutoksissa ketogeenisen (KD) ja ei-ketogeenisen (NKD) ruokavalion välillä [46].

Tämän RCT:n tekijät totesivat, että ketogeeninen ruokavalio nosti LDL-kolesterolitasoja kaikilla terveillä, normaalipainoisilla nuorilla naisilla hoitovaikutuksen ollessa 1,82 mM (p < 0,001). Ruokavalio nosti myös pienen tiheän LDL-kolesterolin ja suuren kelluvan LDL-kolesterolin pitoisuuksia. Lisäksi havaittiin apolipoproteiini B-100:n (ApoB) nousua. Kirjoittajat päättelivät siksi, että ketogeeninen ruokavalio tässä tapauksessa osaltaan heikensi veren lipidiprofiilia tutkituilla naisilla [47]. Tämä on yksi niistä tutkimuksista, joissa ei havaittu painonpudotusta, mikä paransi muissa tutkimuksissa saattoi korreloida merkittävästi kehon lipidiprofiiliin.

Yksityiskohtaiset tulokset on esitetty taulukossa 1. On myös tehty satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa tutkittiin omega-3-rasvahappolisän vaikutusta Välimeren ketogeeniseen ruokavalioon ja joihinkin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin. Tärkeää on, että sekä pelkkä Välimeren ketogeeninen ruokavalio että omega-3-rasvahappolisällä rikastettu ruokavalio pystyivät alentamaan kokonaiskolesterolia, triglyseridejä ja LDL-kolesterolia sekä lisäämään HDL-kolesterolia [52].

Toisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen tekijät tutkivat ketogeenisen ruokavalion vaikutusta lihaviin lapsiin ja nuoriin. Osoitettiin, että ketogeeninen ruokavalio lisäsi HDL-kolesterolipitoisuuksia jossain määrin ja alensi triglyseridipitoisuuksia. Samalla se kuitenkin lisäsi myös kokonaiskolesterolia ja LDL-kolesterolipitoisuuksia, mikä viittaa vaihteleviin tuloksiin [53].

Saslow ym. raportoivat 12 kuukautta kestäneen satunnaistetun tutkimuksen tulokset kohtalaisen tai hyvin vähähiilihydraattisesta ruokavaliosta ylipainoisilla aikuisilla, joilla on tyypin 2 diabetes tai esidiabetes. Tulokset vahvistivat ketogeenisen ruokavalion hyödyt triglyseridi- ja HDL-kolesterolipitoisuuksiin sekä kuuden kuukauden että kokonaisen vuoden kuluttua. On kuitenkin huomionarvoista, että LDL-kolesterolin osuusarvot olivat nousseet tänä aikana [51], joten tulokset eivät olleet selkeitä.

Kirjoittaja väittää, että vaikka monet tutkimukset osoittavat yhteyden LDL-kolesterolin ja sydän- ja verisuonitautien välillä, tämä ei ole ratkaiseva syy-yhteyden osoittaja [48].

Eräässä toisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa raportoitiin ketogeenisen ruokavalion suotuisasta vaikutuksesta lipidiprofiiliin, mukaan lukien LDL-kolesterolin osuusarvon lasku. Hyötyjä havaittiin riippumatta kulutetun proteiinin tyypistä – heraproteiinia, eläinproteiinia ja kasviproteiinia nauttivissa ryhmissä. LDL-kolesterolin merkittävän laskun lisäksi kokonaiskolesteroli ja triglyseridit laskivat merkittävästi. HDL-kolesteroli ei kuitenkaan muuttunut paljon [49].

Hyperinsulinemiaa ja ylipainoa sairastavilla naisilla tehty satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti, että HDL-pitoisuudet nousivat vähäkalorista ketogeenistä ruokavaliota (LCKD) noudattaneilla naisilla, arvosta 36,71 ± 4,42 mg/dl (0,95 ± 0,11 mmol/l) arvoon 52,99 ± 7,77 mg/dl (1,37 ± 0,20 mmol/l).

Tämä oli merkittävästi parempi kuin kontrolliryhmässä (CG), jossa HDL-tasoissa ei havaittu merkittävää muutosta (arvosta 44,14 ± 5,07 (1,14 ± 0,13 mmol/l) arvoon 43,01 ± 5,03 mg/dl (1,11 ± 0,13 mmol/l).

Lisäksi triglyseridit (TG) LCKD-potilailla laskivat arvosta 213,45 ± 63,60 mg/dl (2,41 ± 0,72 mmol/l) arvoon 129,13 ± 46,23 mg/dl (1,46 ± 0,52 mmol/l) verrattuna kontrolliryhmään arvosta 210,57 ± 36,45 mg/dl (2,38 ± 0,41 mmol/l) arvoon 206,44 ± 50,03 mg/dl (2,33 ± 0,56 mmol/l) [50].

Havaitut muutokset saattoivat johtua pelkästään painonpudotuksesta (89,08 ± 14,68 kg:sta 75,36 ± 13,47 kg:aan vs. 90,63 ± 11,04 kg:sta 89,86 ± 11,30 kg:aan CG-ryhmässä) ja vyötärön ympärysmitan pienenemisestä LCKD-ryhmässä (101,04 ± 11,86 cm:stä 87,34 ± 9,50 cm:iin vs. 102,93 ± 10,32 cm:stä 103,67 ± 9,79 cm:iin CG-ryhmässä). Tämä johtui mahdollisesti siitä, että ryhmien kalorien saanti ei ollut samanarvoinen.

Heterogeeniset tulokset satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa johtavat yksimielisyyden puutteeseen julkaistuissa meta-analyyseissä ja systemaattisissa katsauksissa.

Yhdessä meta-analyysissä kirjoittajat vertasivat ketogeenisen ruokavalion ja perinteisten ei-ketogeenisten ruokavalioiden hyötyjä syöpäpotilailla. Yksi tutkituista indikaattoreista oli lipidiprofiili. Ketogeenisen ruokavalion osoitettiin alentavan triglyseridejä (WMD = −24,46 mg/dl; 95 %:n luottamusväli: −43,96; −4,95; ja p = 0,014) ja osoittavan merkityksetöntä hyödyllistä vaikutusta kolesteroliin [54].

Toisessa meta-analyysissä kirjoittajat totesivat, että ketogeenistä ruokavaliota noudattavilla tyypin 2 diabeetikoilla ei ollut yhteyttä kokonaiskolesterolin tai LDL-fraktion nousuun tai HDL-fraktion laskuun. Lisäksi triglyseridipitoisuudet laskivat ketogeenisen ruokavalion jälkeen verrattuna kontrolliryhmään (SMD = −0,49, 95 %:n luottamusväli: −0,82 – −0,17, p = 0,003) [55].

Vuonna 2022 tehdyn meta-analyysin tulokset osoittivat, että ketogeeninen ruokavalio oli jopa 12 kuukauden ajan tehokkaampi (verrattuna kontrolliryhmään) triglyseridien alentamisessa ja HDL-kolesterolin lisäämisessä [56].

Yuan ym. tekivät useiden tutkimusten meta-analyysin, jossa verrattiin tyypin 2 diabeetikkojen parametreja ennen ketogeenistä ruokavaliota ja sen jälkeen. Triglyseridien osoitettiin laskevan keskimäärin 0,72 (95 %:n luottamusväli: −1,01 – −0,43), kokonaiskolesterolin 0,33 (95 %:n luottamusväli: −0,66 – −0,01) ja LDL:n 0,05 (LV: −0,25 – −0,15) KD-hoidon jälkeen, kun taas HDL-pitoisuudet nousivat 0,14 (95 %:n luottamusväli: 0,03 – 0,25). Tämän perusteella meta-analyysin tekijät päättelivät, että KD:llä oli hyödyllinen vaikutus lipidiparametrien parantamisessa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla [57].

López-Espinozan ym. meta-analyysin tulokset eivät osoittaneet ketogeenisen ruokavalion (KD) tuovan lihavilla potilailla suurempia etuja verrattuna tasapainoiseen ruokavalioon [58].

Sen sijaan meta-analyysi, jossa arvioitiin erittäin vähäkalorisen ketogeenisen ruokavalion (VLCKD) potentiaalia lihavuuden hoidossa, osoitti sen olevan parempi kuin muut ruokavaliot parantamalla useita parametreja, mukaan lukien kokonaiskolesteroli ja triglyseridit. Merkittäviä LDL-kolesterolin laskuja havaittiin myös, mutta ne olivat samankaltaisia kuin muiden painonpudotusmenetelmien yhteydessä havaitut muutokset [59].

Castellana ym. arvioivat myös VLCKD:n tehoa ja turvallisuutta ylipainoisilla ja lihavilla potilailla. Kirjoittajat totesivat, että VLCKD:n avulla kokonaiskolesteroli väheni keskimäärin 28 mg/dL (-0,72 mmol/l) ja triglyseridit 30 mg/dL (-034 mmol/l), kun taas HDL- ja LDL-kolesterolifraktioissa ei ollut merkittäviä muutoksia [60].

Ketogeenisessä ruokavaliossa korkea kolesterolin saanti mainitaan usein kohonneiden seerumin kolesterolitasojen syyksi. Olemassa ei kuitenkaan ole vahvaa ja yksiselitteistä näyttöä siitä, että seerumin kolesterolitaso nousisi ruoasta saatavan kolesterolin lisääntymisen vuoksi.

Säätelymekanismien ansiosta elimistö pystyy ottamaan tarvitsemansa määrän kolesterolia. Itse asiassa edes 25 kananmunan (joiden tiedetään sisältävän paljon kolesterolia) syöminen päivässä 15 vuoden ajan ei johtanut epänormaaliin lipidiprofiiliin 88-vuotiaalla potilaalla [61].

Ravinnon kolesterolin saannin yläraja poistettiin vuonna 2015 Yhdysvaltain maatalousministeriön (USDA) suosituksista. Viimeaikaiset julkaisut vahvistavat, ettei ravinnon kolesterolin saannin ja seerumin kolesterolitasojen välillä ole suoraa yhteyttä [62].

Ottaen huomioon kaikki todisteet ketogeenisen ruokavalion vaikutuksesta veren lipidiprofiiliin, on olemassa ylivoimaisesti eniten näyttöä hyödyllisestä vaikutuksesta.

On vain vähän näyttöä siitä, että ketogeenisellä ruokavaliolla olisi huonompi vaikutus kokonaislipidiprofiiliin verrattuna muihin ruokavalioihin. Usein, vaikka sillä ei olisikaan suurempia hyötyjä, sillä on verrattavissa oleva hyödyllinen vaikutus kontrolliruokavalioon verrattuna. Tämä on sitäkin optimistisempaa, kun otetaan huomioon, että kolesterolihypoteesia sydän- ja verisuonitautien riskin yhteydessä ehdottavat tutkimukset eivät täytä Bradford Hillin syy-yhteyden kriteerejä [26].

Tutkimusten tulokset ovat epäselviä. Monissa tutkimuksissa LDL-kolesterolin osuus on laskenut. Toisaalta, vaikka se joissain tutkimuksissa olisikin kohonnut, LDL:n korrelaatio sydän- ja verisuonisairauksiin ei välttämättä tarkoita syy-yhteyttä.

On jopa osoitettu, että ihmiset, joilla on korkeimmat LDL-kolesterolin pitoisuudet, elävät yhtä kauan tai useimmissa tapauksissa pidempään kuin ne, joilla on normaalit tai matalat LDL-pitoisuudet [63,64].

Tutkimustulosten perusteella ei kuitenkaan voida muodostaa kiistatonta yksimielisyyttä, vaikka saatavilla oleva tieteellinen näyttö osoittaa enimmäkseen ketogeenisen ruokavalion positiivisen vaikutuksen veren lipidiprofiiliin.

Lähdeluettelo

1. [(accessed on 4 March 2023)]. Available online: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1.

2.Tsao C.W., Aday A.W., Almarzooq Z.I., Alonso A., Beaton A.Z., Bittencourt M.S., Boehme A.K., Buxton A.E., Carson A.P., Commodore-Mensah Y., et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2022 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145:e153–e639. doi: 10.1161/CIR.0000000000001052. Erratum in Circulation 2022, 146, e141. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

3.Roth G.A., Mensah G.A., Johnson C.O., Addolorato G., Ammirati E., Baddour L.M., Barengo N.C., Beaton A.Z., Benjamin E.J., Benziger C.P., et al. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990–2019: Update from the GBD 2019 Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2020;76:2982–3021. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.010. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

4. [(accessed on 4 March 2023)]. Available online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer.

5.Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006;3:e442. doi: 10.1371/journal.pmed.0030442. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

6. [(accessed on 4 March 2023)]; Available online: https://www.cdc.gov/chronicdisease/resources/publications/factsheets/heart-disease-stroke.htm.

7.Vancheri F., Longo G., Vancheri E., Henein M.Y. MentalStress and Cardiovascular Health—Part I. J. Clin. Med. 2022;11:3353. doi: 10.3390/jcm11123353. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

8.Cosentino N., Campodonico J., Milazzo V., De Metrio M., Brambilla M., Camera M., Marenzi G. Vitamin D and Cardiovascular Disease: Current Evidence and Future Perspectives. Nutrients. 2021;13:3603. doi: 10.3390/nu13103603. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

9.Muzaffar R., Khan M.A., Mushtaq M.H., Nasir M., Khan A., Haq I.U., Muhammad J. Hyperhomocysteinemia as an Independent Risk Factor for Coronary Heart Disease. Comparison with Conventional Risk Factors. Braz. J. Biol. 2021;83:e249104. doi: 10.1590/1519-6984.249104. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

10.Khan M.S., Saeedullah A., Andrews S.C., Iqbal K., Qadir S.A., Shahzad B., Ahmed Z., Shahzad M. Adolescent Afghan Refugees Display a High Prevalence of Hyperhomocysteinemia and Associated Micronutrients Deficiencies Indicating an Enhanced Risk of Cardiovascular Disease in Later Life. Nutrients. 2022;14:1751. doi: 10.3390/nu14091751. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

11.Xiao K., Chen Y., Xiao L., Sun H., He Z., Huang G., Chen L., Xv L., Peng L., Li J., et al. The relationship between hyperhomocysteinemia and total coronary artery occlusion: A cross-sectional study from Southwest China. Coron. Artery Dis. 2023;34:138–145. doi: 10.1097/MCA.0000000000001217. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

12.Tyrovola D., Soulaidopoulos S., Tsioufis C., Lazaros G. The Role of Nutrition in Cardiovascular Disease: Current Concepts and Trends. Nutrients. 2023;15:1064. doi: 10.3390/nu15051064. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

13.Kahleova H., Levin S., Barnard N.D. Vegetarian Dietary Patterns and Cardiovascular Disease. Prog. Cardiovasc. Dis. 2018;61:54–61. doi: 10.1016/j.pcad.2018.05.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

14.Arnett D.K., Blumenthal R.S., Albert M.A., Buroker A.B., Goldberger Z.D., Hahn E.J., Himmelfarb C.D., Khera A., Lloyd-Jones D., McEvoy J.W., et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;140:596–646. doi: 10.1161/CIR.0000000000000678. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

15.Mitrou P.N., Kipnis V., Thiébaut A.C., Reedy J., Subar A.F., Wirfält E., Flood A., Mouw T., Hollenbeck A.R., Leitzmann M.F., et al. Mediterranean dietary pattern and prediction of all-cause mortality in a US population: Results from the NIH–AARP diet and health study. Arch. Intern. Med. 2007;167:2461–2468. doi: 10.1001/archinte.167.22.2461. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

16.Fung T.T., Rexrode K.M., Mantzoros C.S., Manson J.E., Willett W.C., Hu F.B. Mediterranean diet and incidence of and mortality from coronary heart disease and stroke in women. Circulation. 2009;119:1093–1100. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.816736. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

17.Chiavaroli L., Viguiliouk E., Nishi S.K., Blanco Mejia S., Rahelić D., Kahleová H., Salas-Salvadó J., Kendall C.W., Sievenpiper J.L. DASH Dietary Pattern and Cardiometabolic Outcomes: An Umbrella Review of Systematic Reviews and Meta-Analyses. Nutrients. 2019;11:338. doi: 10.3390/nu11020338. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

18.Eckel R.H., Jakicic J.M., Ard J.D., de Jesus J.M., Miller N.H., Hubbard V.S., Lee I.M., Lichtenstein A.H., Loria C.M., Millen B.E., et al. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63:2960–2984. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

19.Wilson J., Lowery R. The Ketogenic Bible. Victory Belt Publishing Inc.; Las Vegas, NV, USA: 2017. [Google Scholar]

20.Gardner C.D., Vadiveloo M.K., Petersen K.S., Anderson C.A.M., Springfield S., Van Horn L., Khera A., Lamendola C., Mayo S.M., Joseph J.J. American Heart Association Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Popular Dietary Patterns: Alignment with American Heart Association 2021 Dietary Guidance: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2023;147:1715–1730. doi: 10.1161/CIR.0000000000001146. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

21.Du Z., Qin Y. Dyslipidemia and Cardiovascular Disease: Current Knowledge, Existing Challenges, and New Opportunities for Management Strategies. J. Clin. Med. 2023;12:363. doi: 10.3390/jcm12010363. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

22.Jung E., Kong S.Y., Ro Y.S., Ryu H.H., Shin S.D. Serum Cholesterol Levels and Risk of Cardiovascular Death: A Systematic Review and a Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022;19:8272. doi: 10.3390/ijerph19148272. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

23.Dong J., Yang S., Zhuang Q., Sun J., Wei P., Zhao X., Chen Y., Chen X., Li M., Wei L., et al. The Associations of Lipid Profiles With Cardiovascular Diseases and Death in a 10-Year Prospective Cohort Study. Front. Cardiovasc. Med. 2021;8:745539. doi: 10.3389/fcvm.2021.745539. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

24.Yi S.W., Yi J.J., Ohrr H. Total cholesterol and all-cause mortality by sex and age: A prospective cohort study among 12.8 million adults. Sci. Rep. 2019;9:1596. doi: 10.1038/s41598-018-38461-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

25.BHF-HEART STATS and WHO-MORTALITY (Adapted). Total Cholesterol Levels vs Mortality Data from 164 Countries, 2005. [(accessed on 23 July 2023)]. Available online: https://renegadewellness.files.wordpress.com/2011/02/cholesterol-mortality-chart.pdf.

26.Ravnskov U., de Lorgeril M., Diamond D.M., Hama R., Hamazaki T., Hammarskjöld B., Hynes N., Kendrick M., Langsjoen P.H., Mascitelli L., et al. LDL-C does not cause cardiovascular disease: A comprehensive review of the current literature. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2018;11:959–970. doi: 10.1080/17512433.2018.1519391. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

27.Borén J., Chapman M.J., Krauss R.M., Packard C.J., Bentzon J.F., Binder C.J., Daemen M.J., Demer L.L., Hegele R.A., Nicholls S.J., et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: Pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur. Heart J. 2020;41:2313–2330. doi: 10.1093/eurheartj/ehz962. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

28.Peng K.M., Li X., Wang Z., Li M.M., Yang Y. Association of low-density lipoprotein cholesterol levels with the risk of mortality and cardiovascular events: A meta-analysis of cohort studies with 1,232,694 participants. Medicine. 2022;101:e32003. doi: 10.1097/MD.0000000000032003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

29.Bhargava S., de la Puente-Secades S., Schurgers L., Jankowski J. Lipids and lipoproteins in cardiovascular diseases: A classification. Trends Endocrinol. Metab. 2022;33:409–423. doi: 10.1016/j.tem.2022.02.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

30.Kim Y.G., Jeong J.H., Han K.D., Roh S.Y., Min K., Lee H.S., Choi Y.Y., Shim J., Choi J.I., Kim Y.H. Association between low-density lipoprotein cholesterol and sudden cardiac arrest in people with diabetes mellitus. Cardiovasc. Diabetol. 2023;22:36. doi: 10.1186/s12933-023-01769-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

31.Rong S., Li B., Chen L., Sun Y., Du Y., Liu B., Robinson J.G., Bao W. Association of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels with More than 20-Year Risk of Cardiovascular and All-Cause Mortality in the General Population. J. Am. Heart Assoc. 2022;11:e023690. doi: 10.1161/JAHA.121.023690. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

32.Feingold K.R. In: Utility of Advanced Lipoprotein Testing in Clinical Practice. Feingold K.R., Anawalt B., Blackman M.R., Boyce A., Chrousos G., Corpas E., de Herder W.W., Dhatariya K., Dungan K., Hofland J., editors. MDText.com, Inc.; South Dartmouth, MA, USA: 2000. Endotext [Internet] [Google Scholar]

33.Nicholls S.J., Nelson A.J. HDL and cardiovascular disease. Pathology. 2019;51:142–147. doi: 10.1016/j.pathol.2018.10.017. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

34.Trimarco V., Izzo R., Morisco C., Mone P., Virginia Manzi M., Falco A., Pacella D., Gallo P., Lembo M., Santulli G., et al. High HDL (High-Density Lipoprotein) Cholesterol Increases Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients. Hypertension. 2022;79:2355–2363. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19912. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

35.Cho Y.K., Jung C.H. HDL-C and Cardiovascular Risk: You Don’t Need to Worry about Extremely High HDL-C Levels. J. Lipid Atheroscler. 2021;10:57–61. doi: 10.12997/jla.2021.10.1.57. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

36.Farnier M., Zeller M., Masson D., Cottin Y. Triglycerides and risk of atherosclerotic cardiovascular disease: An update. Arch Cardiovasc. Dis. 2021;114:132–139. doi: 10.1016/j.acvd.2020.11.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

37.Xia T.L., Li Y.M., Huang F.Y., Chai H., Huang B.T., Li Q., Zhao Z.-G., Liao Y.-B., Zuo Z.L., Peng Y., et al. The triglyceride paradox in the mortality of coronary artery disease. Lipids Health Dis. 2019;18:21. doi: 10.1186/s12944-019-0972-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

38.Jain M., Jain A., Yerragondu N., Brown R.D., Rabinstein A., Jahromi B.S., Vaidyanathan L., Blyth B., Stead L.G. The triglyceride paradox in stroke survivors: A prospective study. Neurosci. J. 2013;2013:870608. doi: 10.1155/2013/870608. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

39.Kosmas C.E., Rodriguez Polanco S., Bousvarou M.D., Papakonstantinou E.J., Peña Genao E., Guzman E., Kostara C.E. The Triglyceride/High-Density Lipoprotein Cholesterol (TG/HDL-C) Ratio as a Risk Marker for Metabolic Syndrome and Cardiovascular Disease. Diagnostics. 2023;13:929. doi: 10.3390/diagnostics13050929. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

40.Wu Z., Wang J., Zhang H., Pan H., Li Z., Liu Y., Miao X., Han Z., Kang X., Li X., et al. Longitudinal association of remnant cholesterol with joint arteriosclerosis and atherosclerosis progression beyond LDL cholesterol. BMC Med. 2023;21:42. doi: 10.1186/s12916-023-02733-w. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

41.Varbo A., Freiberg J.J., Nordestgaard B.G. Extreme Nonfasting Remnant Cholesterol vs Extreme LDL Cholesterol as Contributors to Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality in 90,000 Individuals from the General Population. Clin. Chem. 2015;61:533–543. doi: 10.1373/clinchem.2014.234146. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

42.Tamang H.K., Timilsina U., Singh K.P., Shrestha S., Raman R.K., Panta P., Karna P., Khadka L., Dahal C. Apo B/Apo A-I Ratio is Statistically A Better Predictor of Cardiovascular Disease (CVD) than Conventional Lipid Profile: A Study from Kathmandu Valley, Nepal. J. Clin. Diagn. Res. 2014;8:34–36. doi: 10.7860/JCDR/2014/7588.4000. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

43.Li S., Lin G., Chen J., Chen Z., Xu F., Zhu F., Zhang J., Yuan S. The effect of periodic ketogenic diet on newly diagnosed overweight or obese patients with type 2 diabetes. BMC Endocr. Disord. 2022;22:34. doi: 10.1186/s12902-022-00947-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

44.Gardner C.D., Landry M.J., Perelman D., Petlura C., Durand L.R., Aronica L., Crimarco A., Cunanan K.M., Chang A., Dant C.C., et al. Effect of a ketogenic diet versus Mediterranean diet on glycated hemoglobin in individuals with prediabetes and type 2 diabetes mellitus: The interventional Keto-Med randomized crossover trial. Am. J. Clin. Nutr. 2022;116:640–652. doi: 10.1093/ajcn/nqac154. Erratum in Am. J. Clin. Nutr. 2022, 116, 1904. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

45.Schiavo L., Pierro R., Asteria C., Calabrese P., Di Biasio A., Coluzzi I., Severino L., Giovanelli A., Pilone V., Silecchia G. Low-Calorie Ketogenic Diet with Continuous Positive Airway Pressure to Alleviate Severe Obstructive Sleep Apnea Syndrome in Patients with Obesity Scheduled for Bariatric/Metabolic Surgery: A Pilot, Prospective, Randomized Multicenter Comparative Study. Obes. Surg. 2022;32:634–642. doi: 10.1007/s11695-021-05811-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

46.Vidić V., Ilić V., Toskić L., Janković N., Ugarković D. Effects of calorie restricted low carbohydrate high fat ketogenic vs. non-ketogenic diet on strength, body-composition, hormonal and lipid profile in trained middle-aged men. Clin. Nutr. 2021;40:1495–1502. doi: 10.1016/j.clnu.2021.02.028. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

47.Burén J., Ericsson M., Damasceno N.R.T., Sjödin A. A Ketogenic Low-Carbohydrate High-Fat Diet Increases LDL Cholesterol in Healthy, Young, Normal-Weight Women: A Randomized Controlled Feeding Trial. Nutrients. 2021;13:814. doi: 10.3390/nu13030814. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

48.Ravnskov U. Is High Cholesterol Deleterious? An Alternative Point of View. Comment on Burén et al. A Ketogenic Low-Carbohydrate High-Fat Diet Increases LDL Cholesterol in Healthy, Young, Normal-Weight Women: A Randomized Controlled Feeding Trial. Nutrients. 2021;13:814. doi: 10.3390/nu13062119. Nutrients2021, 13, 2119. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

49.Basciani S., Camajani E., Contini S., Persichetti A., Risi R., Bertoldi L., Strigari L., Prossomariti G., Watanabe M., Mariani S., et al. Very-Low-Calorie Ketogenic Diets with Whey, Vegetable, or Animal Protein in Patients with Obesity: A Randomized Pilot Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:dgaa336. doi: 10.1210/clinem/dgaa336. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

50.Michalczyk M.M., Klonek G., Maszczyk A., Zajac A. The Effects of a Low Calorie Ketogenic Diet on Glycaemic Control Variables in Hyperinsulinemic Overweight/Obese Females. Nutrients. 2020;12:1854. doi: 10.3390/nu12061854. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

51.Saslow L.R., Daubenmier J.J., Moskowitz J.T., Kim S., Murphy E.J., Phinney S.D., Ploutz-Snyder R., Goldman V., Cox R.M., Mason A.E., et al. Twelve-month outcomes of a randomized trial of a moderate-carbohydrate versus very low-carbohydrate diet in overweight adults with type 2 diabetes mellitus or prediabetes. Nutr. Diabetes. 2017;7:304. doi: 10.1038/s41387-017-0006-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

52.Paoli A., Moro T., Bosco G., Bianco A., Grimaldi K.A., Camporesi E., Mangar D. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids (ω-3) supplementation on some cardiovascular risk factors with a ketogenic Mediterranean diet. Mar. Drugs. 2015;13:996–1009. doi: 10.3390/md13020996. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

53.Partsalaki I., Karvela A., Spiliotis B.E. Metabolic impact of a ketogenic diet compared to a hypocaloric diet in obese children and adolescents. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2012;25:697–704. doi: 10.1515/jpem-2012-0131. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

54.Amanollahi A., Khazdouz M., Malekahmadi M., Klement R.J., Lee D., Khodabakhshi A. Effect of Ketogenic Diets on Cardio-Metabolic Outcomes in Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Controlled Clinical Trials. Nutr. Cancer. 2023;75:95–111. doi: 10.1080/01635581.2022.2117388. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

55.Li M., Yuan J. Effects of very low-carbohydrate ketogenic diet on lipid metabolism in patients with type II diabetes mellitus: A meta-analysis. Nutr. Hosp. 2022;39:916–923. doi: 10.20960/nh.03987. English. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

56.Rafiullah M., Musambil M., David S.K. Effect of a very low-carbohydrate ketogenic diet vs recommended diets in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis. Nutr. Rev. 2022;80:488–502. doi: 10.1093/nutrit/nuab040. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

57.Yuan X., Wang J., Yang S., Gao M., Cao L., Li X., Hong D., Tian S., Sun C. Effect of the ketogenic diet on glycemic control, insulin resistance, and lipid metabolism in patients with T2DM: A systematic review and meta-analysis. Nutr. Diabetes. 2020;10:38. doi: 10.1038/s41387-020-00142-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

58.López-Espinoza M.Á., Chacón-Moscoso S., Sanduvete-Chaves S., Ortega-Maureira M.J., Barrientos-Bravo T. Effect of a Ketogenic Diet on the Nutritional Parameters of Obese Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2021;13:2946. doi: 10.3390/nu13092946. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

59.Muscogiuri G., El Ghoch M., Colao A., Hassapidou M., Yumuk V., Busetto L. Obesity Management Task Force (OMTF) of the European Association for the Study of Obesity (EASO). European Guidelines for Obesity Management in Adults with a Very Low-Calorie Ketogenic Diet: A Systematic Review and Meta-Analysis. Obes. Facts. 2021;14:222–245. doi: 10.1159/000515381. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

60.Castellana M., Conte E., Cignarelli A., Perrini S., Giustina A., Giovanella L., Giorgino F., Trimboli P. Efficacy and safety of very low calorie ketogenic diet (VLCKD) in patients with overweight and obesity: A systematic review and meta-analysis. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020;21:5–16. doi: 10.1007/s11154-019-09514-y. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

61.Kern F., Jr. Normal plasma cholesterol in an 88-year-old man who eats 25 eggs a day. Mechanisms of adaptation. N. Engl. J. Med. 1991;324:896–899. doi: 10.1056/NEJM199103283241306. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

62.Fernandez M.L., Murillo A.G. Is There a Correlation between Dietary and Blood Cholesterol? Evidence from Epidemiological Data and Clinical Interventions. Nutrients. 2022;14:2168. doi: 10.3390/nu14102168. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

63.Ravnskov U., Diamond D.M., Hama R., Hamazaki T., Hammarskjöld B., Hynes N., Kendrick M., Langsjoen P.H., Malhotra A., Mascitelli L., et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: A systematic review. BMJ Open. 2016;6:e010401. doi: 10.1136/bmjopen-2015-010401. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

64.Ravnskov U., de Lorgeril M., Diamond D.M., Hama R., Hamazaki T., Hammarskjöld B., Harcombe Z., Kendrick M., Langsjoen P.H., McCully K.S., et al. The LDL paradox: Higher LDL-cholesterol is associated with greater longevity. Ann. Epidemiol. Public Health. 2020;3:1040–1047. [Google Scholar]

Johdanto

Ketogeenisen ruokavalion (KD) vaikutuksista terveyteen ei ole tehty kattavaa tutkimuskatsausta. Yleinen käsitys on, että ketogeeninen ruokavalio on sydän- ja verisuoniterveydelle haitallinen. Onko näin?

Tämä kirjallisuuskatsaus kokoaa yhteen tutkimuksia ketogeenisen ruokavalion vaikutuksista epigenomiin. jatkuvasti lisääntyvän tutkimusnäytön perusteella ketogeeninen ruokavalio (KD) on oikein noudatettuna mainettaan parempi ja jopa terveyttä edistävä ruokavalio.

3. Ketogeenisen ruokavalion vaikutus epigenomiin

Epigenomi sisältää geneettisen koodin kirjanmerkit. Sananmukaisesti epigeneettinen tarkoittaa geenin päällä olevaa. Nämä geenien päällä olevat markkerit kertovat soluille, mitä geenejä DNA:n translaatiossa luetaan.

Epigenomin kemialliset markkerit vaikuttavat siihen, mitkä geenit aktivoidaan ja mitkä geenit vaimennetaan. Elämäntavat voivat aktivoida tai vaimentaa geenejä. Epigenetiikka tutkii näitä geenien ilmentymistä sääteleviä mekanismeja.

Epigenomi toimii erilaisten kemiallisten markkereiden avulla. Ne kiinnittyvät DNA:han tai sen proteiinirakenteisiin. Epigeneettiset markkerit voivat:

• Metyloida DNA:ta:Tämä tarkoittaa, että tiettyihin kohtiin DNA:ta lisätään metyyliryhmiä, mikä yleensä vaimentaa geenin toimintaa.
• Muuttaa histoniproteiineja:Histonit ovat proteiineja, joiden ympärille DNA kietoutuu. Muutokset voivat vaikuttavat siihen, kuinka tiukasti DNA on kietoutunut histoneihin. Tiukasti kietoutunut DNA on vähemmän saatavilla geenien ilmentymismekanismeille.
• Vaikuttaa ei-koodaaviin RNA-molekyyleihin:Nämä molekyylit säätelevät geenien toimintaa monin tavoin.

Epigenomi on tärkeä, koska se:

• Vaikuttaa terveyteemme:Epigeneettiset muutokset voivat liittyä moniin sairauksiin, kuten syöpään, sydän- ja verisuonitauteihin, sekä neurodegeneratiivisiin sairauksiin.
• Voi periytyä:Vaikka epigenomi ei muuta itse DNA-sekvenssiä, jotkin epigeneettiset muutokset voivat periytyä jälkipolville.
• Reagoi ympäristöön:Epigenomi on dynaaminen ja voi muuttua ympäristötekijöiden, kuten ruokavalion, liikunnan ja stressin vaikutuksesta.

Epigeneettinen periytyminen

Epigenomi voi periytyä (epigeneettinen periytyminen). Tutkimukset viittaavat siihen, että epigeneettisiä muutoksia voidaan korjata elämäntapoja, kuten ruokavaliota muuttamalla ja liikuntaa lisäämällä. [20]

Epigeneettinen periytyminen tarkoittaa perinnöllisen tiedon siirtoa solun tai eliön jälkeläiselle ilman, että perinnöllinen tieto on koodattuna DNA:n tai RNA:n sekvenssiin. Epigeneettisen periytymisen vuoksi saman geneettisen informaation sisältävät solut voivat jakautumisten myötä erilaistua ja toimia eri tavoin.

Geenien löytymisen jälkeen hankittujen ominaisuuksien periytymiseen ei uskottu. Epigeneettinen tutkimus muutti tätä käsitystä. Epigeneettinen periytyminen ei kuitenkaan tarkoita minkä tahansa hankittujen ominaisuuksien periytymistä. Kyse ei oikeastaan ole hankittujen ominaisuuksien, vaan pikemminkin geenien hankittujen toimintatilojen periytymisestä.

Ympäristön aiheuttamat muutokset geenien toiminnassa voivat periytyä sukupolvelta toiselle sukusolujen välityksellä ja vaikuttaa näin jälkikasvun fenotyyppiin, ilman että DNA:n emäsjärjestyksessä tapahtuu muutoksia. Tällaisten havaintojen myötä evoluution ja geneettisen periytymisen mekanismeja on jouduttu tarkastelemaan uudelleen, sillä aikaisemmin on ajateltu, etteivät hankitut geenien toiminnalliset tilat periydy vaan että periytyvien fenotyyppien taustalla ovat joko mutaatioista johtuvat genomin rakenteelliset muutokset tai perinnöllisen materiaalin uudelleen järjestäytyminen. Tapahtumasarjaa, jossa tieto hankituista ominaisuuksista siirtyy yksilösukupolvelta toiselle sukusolulinjan epigeneettisten muutosten välityksellä kutsutaan epigeneettiseksi periytymiseksi. Kokeelliset tutkimukset ovat todistaneet ilmiön eläimillä. Ihmisillä sitä ei ole vielä vahvistettu, mutta ylisukupolvisissa väestötutkimuksissa on nähty yhteyksiä, jotka voisivat selittyä epigeneettisen periytymisen kautta. Duodecim

Genomin muutoksiin kuuluu DNA-metylaatiota, kromatiinin rakenteen muutoksia, histonimuunnoksia ja ei-koodaavia RNA-molekyylejä. Kiinnostavimpia ovat histonimuutokset. Esimerkiksi histonihäntöjen N-terminaali voidaan asetyloida, metyloida, fosforyloida ja ubikinoida.

Histonimuutokset

Geenitutkimus on totunnaisesti keskittynyt DNA:han. Kuitenkin perimän perusyksikkö kromosomi koostuu DNA:n lisäksi histoneista ja muista proteiineista, jotka muodostavat kromosomien tukirangan. Tukiranka ei ole kuitenkaan passiivinen rakenne, vaan se vaikuttaa jatkuvasti DNA:n pakkautumiseen ja geenien toimintaan epigeneettisesti eli DNA:n emäsjärjestyksestä riippumatta. – Duodecim

Histonien asetylaatio liittyy tavallisesti geenien aktivoimiseen. Histonideasetylaasit (HDAC), ovat puolestaan entsyymejä, jotka voivat poistaa asetayyliryhmiä ja tiivistää kromatiinia.

Deasetylaasit poistavat asetyyliryhmiä, vähentävät geenien ilmentymistä ja ovat vuorovaikutuksessa sekvenssispesifisten repressorien, DNA-metyylitransferaasien ja metyyli-DNA:ta sitovien proteiinien kanssa. Sirtuiinit (SITR, kuten sirtuiini 1) kykenevät deasetyloimaan histonit.

Sirtuiini 1 (SIRT1)-entsyymi kuuluu histonideasetylaasi-entsyymien (HDAC) ryhmään, jotka toimivat asetyyliryhmän poistajina. Ihmisen histonideasetylaaseja kutsutaan myös sirtuiineiksi. Sirtuiiineja tunnetaan seitsemän alatyyppiä. Sirtuiini 2 (Sirt2) vaikuttaa mm. solun jakautumisen säätelyyn. SIRT1 (Silent Information Regulator 1) säätelee useita keskeisiä metabolisia prosesseja ja sillä on suuri merkitys ihmisten energia-aineenvaihdunnan säätelyssä. SIRT1 säätelee muun muassa mitokondrioiden biogeneesiä ja energiametaboliaa ja vaikuttaa sitäkautta mm. diabetekseen ja liikalihavuuteen. SIRT1 säätelee myös rasvametaboliaa ja oksidatiivisen stressin vaikutuksia. Sitoutumalla NF-κB:en se ilmeisesti säätelee tulehdusvasteita ja kudosten atrofioitumista. – Wikipedia

Ns. histonikoodihypoteesin mukaan histonimodifikaatioiden yhdistelmät määräävät kromatiinin rakenteen ja toiminnallisen tilan (Jenuwein ja Allis 2001).

Ruokavalio ja epigeneettiset muutokset

Histoni-lysiini-metylaatio voi joko aktivoida tai vaimentaa geenin toiminnan. Toiminta perustuu histonihännän metyyliryhien eksaktiin sijaintiin ja määrään. Tutkimukset ovat havainneet, että suurin osa epigeneettisistä muutoksista tapahtuu alkionkehityksen varhaisvaiheessa, mutta genomi voi saada muutoksia myöhemmin elämässä. Eräät epigeneettisistä muutoksista johtuvat ruokavaliosta. [32]

Ketogeeniset ruoat, jotka säätelevät positiivisesti epigeneettistä aktiivisuutta, ovat ristikukkaisia vihanneksia (mm. kaalit, rypsi, nauris, lanttu ja retiisi), ravintokuituja, pitkäketjuisia rasvahappoja ja marjoja, kuten vadelmat [20].

Osalla mainituista ravinnonlähteistä on useita myönteisiä vaikutuksia: mm. mustavadelmat vaikuttavat positiivisesti metylaatiomalleihin WNT-signalointireitillä. Ne parantavat myös mikrobiomin koostumusta (lisäten Laktobacilluksen, Basteroidaceaen ja anti-inflammatoristen bakteerilajien osuutta mikrobiomissa). Mustavadelmat lisäävät myös fermentaation kautta syntyvää butyraattia suolistossa. Tiettyjä ravintoelementtejä sisältävät ruokavaliot muuttavat suotuisasti geenien ilmentymistä ja parantavat soluterveyttä [20].

Ketogeenisen ruokavalion epigeneettiset vaikutukset voivat auttaa ehkäisemään kroonisten ja degeneratiivisten sairauksien puhkeamista.

Miller et al. hvaitsi kirjallisuuskatsauksessaan, että ketoosi vaikuttaa positiivisesti mitokondrioiden toimintaan ja vähentää oksidatiivisen stressiä. Ketoaineet ylös-säätelevät (up regulate) energiaproteiineja, jotka vaikuttavat antioksidanttien määrään [23].

Boisonin mukaan ketoaineet, kuten β-hydroksibutyraatti (BHB) sekä ketoaineiden johdannaiset ovat saaneet eniten huomiota ketogeenisen ruokavalion kohtauksia ehkäisevien (anti-seizure), neuroprotektiivisisten ja anti-inflammatoristen vaikutusten välittäjina [34,35,3636].

Ketogeenisen ruokavalion vaikutusmekanismi voi johtua lisääntyneestä adenosiinitasoista, joka estää DNA-metylaation ja siten aiheuttaa epigeneettisen muutoksen. KD-terapian kohteena olevilla epileptisillä rotilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että amelioroitu DNA-metyylinvälitys muuttui geenien ilmentyessä lisäämällä adenosiinia, joka estää DNA-metylaation.

Mekanismia tutkitaan myös sen roolista ikääntymisprosessissa, koska se liittyy epigeneettisten muutoksiin, kuten tuman arkkitehtuurin, telomeerin lyhentymiseen, DNA-metylaatioon ja kromatiinin rakenteeseen. [33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44]

Betahydroksibutyraatti ja aivojen terveys

Ketogeenisen ruokavalion vaikutus aivojen terveyteen on vahvasti osoitettu. Se johtuu erityisesti BHB:n, eli betahydroksibutyraatin tuotannosta [23].

Beetahydroksibutyraatti (BHB) on elimistön tuottama ketoniyhdiste, jolla on useita potentiaalisia hyötyjä aivojen terveydelle. BHB:tä muodostuu erityisesti paaston, vähähiilihydraattisen ruokavalion (kuten ketogeenisen ruokavalion) tai intensiivisen liikunnan aikana, kun elimistö siirtyy käyttämään rasvoja glukoosin sijasta energianlähteenä.

BHB:n mahdolliset hyödyt aivoille:

• Energianlähde:BHB voi toimia vaihtoehtoisena energianlähteenä aivoille, erityisesti silloin kun glukoosin saatavuus on rajoitettua, tai jos solujen kyky hyödyntää glukoosia on rajoittunut. Tämä voi olla hyödyllistä esimerkiksi aivovammojen tai neurodegeneratiivisten sairauksien yhteydessä, joissa aivojen glukoosin käyttö voi olla heikentynyt.
• Neuroprotektiiviset vaikutukset:BHB:llä on havaittu olevan antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia, jotka voivat suojata aivosoluja vaurioilta. Tutkimukset viittaavat siihen, että BHB voi edistää hermosolujen selviytymistä ja vähentää oksidatiivista stressiä.
• Kognitiivisten toimintojen parantaminen:Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että BHB voi parantaa kognitiivisia toimintoja, kuten muistia ja oppimista. Tämä voi olla erityisen hyödyllistä ikääntyville henkilöille tai henkilöille, joilla on kognitiivisia häiriöitä.
• Epilepsian hoito:Ketogeenistä ruokavaliota, joka nostaa BHB-tasoja, on käytetty menestyksekkäästi epilepsian hoidossa, erityisesti lapsilla, joilla on lääkeresistentti epilepsia. BHB:n katsotaan olevan yksi ketogeenisen ruokavalion terapeuttisista komponenteista.
• Aivovammojen ja neurodegeneratiivisten sairauksien tuki:Alustavat tutkimukset viittaavat siihen, että BHB voi olla hyödyllinen aivovammojen, Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin ja muiden neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa. Lisää tutkimusta tarvitaan kuitenkin näiden vaikutusten vahvistamiseksi.

Miten lisätä BHB-tasoja:

• Ketogeeninen ruokavalio: Vähähiilihydraattinen ja runsasrasvainen ruokavalio voi merkittävästi nostaa BHB-tasoja.
• Paasto: Jaksoittainen paasto tai pitkäaikainen paasto voi myös johtaa BHB:n tuotannon lisääntymiseen.
• Liikunta: Erityisesti pitkäkestoinen ja intensiivinen liikunta voi nostaa BHB-tasoja.
• BHB-lisäravinteet: Ulkoisia BHB-suoloja tai estereitä on saatavilla lisäravinteina, jotka voivat nostaa BHB-tasoja nopeasti.

Tutkijat ovat havainneet, että BHB on enemmän kuin pelkkä energiaravinne. Sillä on tärkeä rooli solusignalointissa. BHB:n signalointitoiminnot yhdistävät ympäristötekijöiden vaikutukset epigeneettisiin säätely- ja soluprosesseihin, koska se on endogeeninen luokan 1 HDAC-estäjä [45].

Ketogeeninen ruokavalio lisää histoni-asetylaatiota, ja aivan erityisesti suojaavien geenien, kuten Foxo3a ilmentymistä. [46]

Havainnot viittaavat siihen, että BHB:llä voi olla suora epigeneettinen vaikutus uuden H3K9-histonimuunnoksen β-hydroksibutyrlaatioon, mikä johtaa parantuneeseen geenisäätelyyn hypotalamuksessa ja yleiseen ikääntymiseen. [47]

Energian kantajamolekyyli, nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD) on tärkeää oksidatiivissa hengityksessä. Oksidatiivitilassaan (NAD+) NAD toimii myös sirtuiinientsyymien ja poly-ADP-riboosin polymeraasin (PARP) kofaktorina. Sirtuinilla ja PARPilla on roolit geenien ilmentymisessä, DNA-vaurioiden korjaamisessa ja rasvahappojen aineenvaihdunnassa. [46]

Solun käytettävissä olevaa energiatasoa mitataan NAD+/NADH-suhteella. Suhdetta modifioidaan käyttämällä energianlähteenä glukoosia verrattuna BHB:hen. Ketoosin aikana solujen NAD ilmenee useammin oksidoituneessa NAD+ tilassa, minkä ansiosta sirtuiinit ja PARP ovat aktiivisempia. [48]

Asetyylikoentsyymi-A

BHB:n hajoaminen asetyyli-CoA:ksi nostaa asetyyli-CoA-tasoja. Asetyylikoentsyymi-A on kaikkien energiaravinteiden yhteinen välimuoto

Asetyylikoentsyymi A (asetyyli-CoA) on tärkeä yhdiste metaboliassa. Se toimii eräänlaisena ”liikenneympyränä”, johon eri aineenvaihduntareittien tuotteet saapuvat ja josta ne ohjataan eteenpäin.

Ketogeenisen ruokavalion tuottama BHB voi myös lisätä ATP-tuotannon tehokkuutta mitokondriossa ja vähentää vapaiden radikaalien määrää.

BHB:n positiivisten vaikutusten seurauksena havaittiin, että BHB:n esiastemolekyylit paransivat hiiren kognitiota Alzheimerin taudin hiirimallissa. Alzheimeria sairastavan potilaan tapaustutkimuksessa BHB kohensi potilaan kognitiota [50, 51].

D-β-hydroksibutyraatti suojaa hermosoluja oksidatiivisilta vaurioilta vähentämällä sytosolista NAD+/NADPH-suhdetta, mikä johtaa pelkistyneenä glutationina tunnetun antioksidanttiaineen lisääntymiseen. BHB estää NF-kB:n ilmentymistä. Sen tiedetään säätelevän tulehduksia edistäviä geenejä. Tämä johtaa vähentyneeseen proinflammatoriseen vasteeseen[52].

BHB-prekursori, 1,3-butaanidioli, moduloi tulehduksen ilmentymistä histonin β-hydroksibutyrlaation kautta. Siten se vähentää kaspaasi-1:n, IL-1B:n ja IL-18:n ilmentymistä, jotka ovat tulehdusmarkkereita.
C. Elegansin tutkimuksessa havaittiin, että BHB voi pidentää niiden elinikää. Siten ketogeenisen ruokavalion tuottaman BHB:n endogeeniset vaikutukset voivat parantaa terveyttä ja jopa lisätä elinaikaa. [3, 53]

Viitteet

20.Gerhauser C. Impact of dietary gut microbial metabolites on the epigenome. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2018;373:20170359. doi: 10.1098/rstb.2017.0359. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

21.Gong L., Cao W., Chi H., Wang J., Zhang H., Liu J., Sun B. Whole cereal grains and potential health effects: Involvement of the gut microbiota. Food Res. Int. 2018;103:84–102. doi: 10.1016/j.foodres.2017.10.025. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

22.Kennedy E.T., A Bowman S., Spence J.T., Freedman M., King J. Popular Diets. J. Am. Diet. Assoc. 2001;101:411–420. doi: 10.1016/S0002-8223(01)00108-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

23.Miller V.J., Villamena F.A., Volek J.S. Nutritional Ketosis and Mitohormesis: Potential Implications for Mitochondrial Function and Human Health. J. Nutr. Metab. 2018;2018:5157645. doi: 10.1155/2018/5157645. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

24.Xie G., Zhou Q., Qiu C.-Z., Dai W.-K., Wang H.-P., Li Y.-H., Liao J.-X., Lu X.-G., Lin S.-F., Ye J.-H., et al. Ketogenic diet poses a significant effect on imbalanced gut microbiota in infants with refractory epilepsy. World J. Gastroenterol. 2017;23:6164–6171. doi: 10.3748/wjg.v23.i33.6164. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

25.Zhang Y., Zhou S., Zhou Y., Yu L., Zhang L., Wang Y. Altered gut microbiome composition in children with refractory epilepsy after ketogenic diet. Epilepsy Res. 2018;145:163–168. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2018.06.015. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

26.Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444:1022–1023. doi: 10.1038/4441022a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

27.Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nat. Cell Biol. 2006;444:1027–1031. doi: 10.1038/nature05414. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

28.Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

29.Schwiertz A., Taras D., Schaefer K., Beijer S., Bos N.A., Donus C., Hardt P.D. Microbiota and SCFA in Lean and Overweight Healthy Subjects. Obesity. 2010;18:190–195. doi: 10.1038/oby.2009.167. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

30.Basciani S., Camajani E., Contini S., Persichetti A., Risi R., Bertoldi L., Strigari L., Prossomariti G., Watanabe M., Mariani S., et al. Very-Low-Calorie Ketogenic Diets with Whey, Vegetable, or Animal Protein in Patients With Obesity: A Randomized Pilot Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:2939–2949. doi: 10.1210/clinem/dgaa336. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

31.Nagpal R., Neth B.J., Wang S., Craft S., Yadav H. Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer’s disease markers in subjects with mild cognitive impairment. EBioMedicine. 2019;47:529–542. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.08.032. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

32.Bishop K.S., Ferguson L.R. The Interaction between Epigenetics, Nutrition and the Development of Cancer. Nutrients. 2015;7:922–947. doi: 10.3390/nu7020922. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

33.Boison D. New insights into the mechanisms of the ketogenic diet. Curr. Opin. Neurol. 2017;30:187–192. doi: 10.1097/WCO.0000000000000432. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

34.Freeman J.M., Kossoff E.H. Ketosis and the Ketogenic Diet, 2010: Advances in Treating Epilepsy and Other Disorders. Adv. Pediatr. 2010;57:315–329. doi: 10.1016/j.yapd.2010.08.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

35.Youm Y.-H., Nguyen K.Y., Grant R.W., Goldberg E.L., Bodogai M., Kim D., D’Agostino D., Planavsky N.J., Lupfer C., Kanneganti T.D., et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome–mediated inflammatory disease. Nat. Med. 2015;21:263–269. doi: 10.1038/nm.3804. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

36.Rahman M., Muhammad S., Khan M.A., Chen H., Ridder D.A., Müller-Fielitz H., Pokorná B., Vollbrandt T., Stölting I., Nadrowitz R., et al. The β-hydroxybutyrate receptor HCA2 activates a neuroprotective subset of macrophages. Nat. Commun. 2014;5:3944. doi: 10.1038/ncomms4944. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

37.Lusardi T.A., Akula K.K., Coffman S.Q., Ruskin D.N., Masino S.A., Boison D. Ketogenic diet prevents epileptogenesis and disease progression in adult mice and rats. Neuropharmacology. 2015;99:500–509. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.08.007. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

38.Masino S.A., Li T., Theofilas P., Sandau U.S., Ruskin D.N., Fredholm B.B., Geiger J.D., Aronica E., Boison D. A ketogenic diet suppresses seizures in mice through adenosine A1 receptors. J. Clin. Investig. 2011;121:2679–2683. doi: 10.1172/JCI57813. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

39.Kobow K., Kaspi A., Harikrishnan K.N., Kiese K., Ziemann M., Khurana I., Fritzsche I., Hauke J., Hahnen E., Coras R., et al. Deep sequencing reveals increased DNA methylation in chronic rat epilepsy. Acta Neuropathol. 2013;126:741–756. doi: 10.1007/s00401-013-1168-8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

40.Williams-Karnesky R.L., Sandau U.S., Lusardi T.A., Lytle N.K., Farrell J.M., Pritchard E.M., Kaplan D.L., Boison D. Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis. J. Clin. Investig. 2013;123:3552–3563. doi: 10.1172/JCI65636. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

41.Dechat T., Pfleghaar K., Sengupta K., Shimi T., Shumaker D.K., Solimando L., Goldman R.D. Nuclear lamins: Major factors in the structural organization and function of the nucleus and chromatin. Genes Dev. 2008;22:832–853. doi: 10.1101/gad.1652708. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

42.Armanios M., Alder J.K., Parry E.M., Karim B., Strong M.A., Greider C.W. Short Telomeres are Sufficient to Cause the Degenerative Defects Associated with Aging. Am. J. Hum. Genet. 2009;85:823–832. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.10.028. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

43.Hewitt G.M., Jurk D., Marques F.D., Correia-Melo C., Hardy T.L.D., Gackowska A., Anderson R., Taschuk M.T., Mann J., Passos J.F. Telomeres are favoured targets of a persistent DNA damage response in ageing and stress-induced senescence. Nat. Commun. 2012;3:708. doi: 10.1038/ncomms1708. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

44.Sun D., Yi S.V. Impacts of Chromatin States and Long-Range Genomic Segments on Aging and DNA Methylation. PLoS ONE. 2015;10:e0128517. doi: 10.1371/journal.pone.0128517. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

45.Shimazu T., Hirschey M.D., Newman J., He W., Shirakawa K., Le Moan N., Grueter C.A., Lim H., Saunders L.R., Stevens R.D., et al. Suppression of Oxidative Stress by -Hydroxybutyrate, an Endogenous Histone Deacetylase Inhibitor. Science. 2013;339:211–214. doi: 10.1126/science.1227166. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

46.Moreno C.L., Mobbs C.V. Epigenetic mechanisms underlying lifespan and age-related effects of dietary restriction and the ketogenic diet. Mol. Cell. Endocrinol. 2017;455:33–40. doi: 10.1016/j.mce.2016.11.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

47.Xie Z., Zhang D., Chung D., Tang Z., Huang H., Dai L., Qi S., Li J., Colak G., Chen Y., et al. Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lysine β-Hydroxybutyrylation. Mol. Cell. 2016;62:194–206. doi: 10.1016/j.molcel.2016.03.036. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

48.Dąbek A., Wojtala M., Pirola L., Balcerczyk A. Modulation of Cellular Biochemistry, Epigenetics and Metabolomics by Ketone Bodies. Implications of the Ketogenic Diet in the Physiology of the Organism and Pathological States. Nutrients. 2020;12:788. doi: 10.3390/nu12030788. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

49.Newman J.C., Verdin E. β-Hydroxybutyrate: A Signaling Metabolite. Annu. Rev. Nutr. 2017;37:51–76. doi: 10.1146/annurev-nutr-071816-064916. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

50.Kashiwaya Y., Bergman C., Lee J.-H., Wan R., King M.T., Mughal M.R., Okun E., Clarke K., Mattson M.P., Veech R.L. A ketone ester diet exhibits anxiolytic and cognition-sparing properties, and lessens amyloid and tau pathologies in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 2013;34:1530–1539. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2012.11.023. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

51.Newport M.T., VanItallie T.B., Kashiwaya Y., King M.T., Veech R.L. A new way to produce hyperketonemia: Use of ketone ester in a case of Alzheimer’s disease. Alzheimer Dement. 2015;11:99–103. doi: 10.1016/j.jalz.2014.01.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

52.Kashiwaya Y., Takeshima T., Mori N., Nakashima K., Clarke K., Veech R.L. D-beta-hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000;97:5440–5444. doi: 10.1073/pnas.97.10.5440. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

53.Chakraborty S., Galla S., Cheng X., Yeo J.-Y., Mell B., Singh V., Yeoh B., Saha P., Mathew A.V., Vijay-Kumar M., et al. Salt-Responsive Metabolite, β-Hydroxybutyrate, Attenuates Hypertension. Cell Rep. 2018;25:677–689. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.058.

Silvia Migliaccio, Caterina Brasacchio, Francesca Pivari, Ciro Salzano, Luigi Barrea, Giovanna Muscogiuri, Silvia Savastano, Annamaria Colao
Kääntänyt, editoinut ja kriittisesti kommentoinut: Sami Raja-Halli

---

Articles from International Journal of Obesity Supplements are provided here courtesy of Nature Publishing Group

---

Vähähiilihydraattinen ja runsasrasvainen ketogeeninen ruokavalio (LCHF), on menneiden vuosikymmenten saatossa nostettu tuon tuosta esiin terapeuttisena vaihtoehtona metabolisen oireyhtymän, ylipainon ja lihavuuden sekä eräiden lääkeresistenttien sairauksien, kuten epilepsian, syövän, dementian ja masennuksen hoitona. Oma motiivini selvitellä näitä on se, että ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiivinen ja tulehduksia hillitsevä luonne voi hidastaa etenevään MS-tautiin liittyvien keskushermoston vaurioiden kehittymistä.

Ruokavaliota on hyödynnetty lääkehoidon rinnalla tai lääkehoidosta riippumatta vuosisatoja. Esimerkiksi diabeteksen hoitoon suositeltiin vähähiilihydraattista ruokavaliota jo 1700-luvun lopulla.

Tutuin tehokkaan ravintoterapian kohde on keliakia, jota sairastavat voivat elää jokseenkin normaalia elämää välttämällä viljojen sisältämää gluteenia. Lääkeresistenttiin epilepsiaan ei edelleenkään tunneta parempaa hoitoa, kuin ketogeeninen ruokavalio, jota on käytetty erityisesti lasten epileptisten kohtausten hillitsemiseen 1920-luvulta alkaen.

Tämän ruokavalion kiistattomista hyödyistä huolimatta, terveydenhuollon ja ravitsemuksen ammattilaiset kyseenalaistavat yhä ketogeenisen ruokavalion turvallisuuden sen aiheuttamien kohonneiden seerumin ketoaineiden ja ruokavalion rajoitetun ravintokuitujen saannin vuoksi.

Ruokavalion herättämiä epäilyjä lisää edelleen huoli aivojen glukoosinsaannin riittävyydestä sekä tyydyttyneisiin rasvoihin ja kolesteroliin liittyvät irrationaaliset pelot.

Siirtymävaiheessa ketogeeninen ruokavalio voi aiheuttaa energiasubstraatin vaihtumisen ja nestehukan seurauksena ohimenevän ketoflunssan. Se on tavallista, eikä lainkaan vaarallista. Usein se kertoo, että ruokavaliomuutoksen jälkeen vettä pitäisi juoda enemmän, koska sokereiden rajoittaminen poistaa kehosta nesteitä.

Ketogeeninen ruokavalio on turvallinen ja tehokas terapiavaihtoehto moniin aineenvaihduntasairauksiin. Tässä katsauksessa tutustutaan eksogeenisten ketoaineiden ja ketonilähteiden aineenvaihduntahyötyjen tieteellisiin perusteisiin.

Katsauksessa käsitellään myös eksogeenisen β-hydroksibutyraatin (BHB) ja siihen liittyvän lyhytketjuisen rasvahapon, butyraatin (BA), synergiaa (yhteisvaikutusta) solutason aineenvaihduntatapahtumissa.

β-hydroksibutyraatin ja butyraatin hyödyt aineenvaihdunnan, inflammaation, kognition ja yleisen terveyden moduloinnissa

Monet soluistamme voivat käyttää rasvahappoja ATP-tuotannon energiasubstaattina, jos glukoosia ei ole riittävästi saatavilla. Aivot eivät kuitenkaan voi suoraan hapettaa rasvohappoja energiaksi, koska rasvahapot eivät läpäise veri-aivoestettä. Vesiliukoinen pienemmän molekyylipainon omaava ketoaine läpäisee vaivatta veri-aivoesteen ja tarjoaa hermosoluille erittäin tehokkaan energialähteen [1, 2].

Ketoaineet, kuten β-hydroksibutyraatti, ovat neuroneille erinomaisia energiasubstraatteja. Erityisen tärkeitä ketoaineet ovat henkilöille, joiden hermosolujen glukoosimetabolia (solujen glukoosin otto) on heikentynyt geneettisten tai elintapoihin liittyvien syiden vuoksi [3]. Ketoaineet aktivoivat mm. kognitiivisista häiriöistä kärsivien aivosolujen energiantuotantoa [4, 5].

Ruokavalion sisältämällä rasvalla on väitetty olevan ratkaiseva rooli ihmisen aivojen evoluutiossa, koska aivot tarvitsevat runsaasti energiaa sisältävää ravintoa sekä rasvojen sisältämiä rakennuspalikoita [6] ja kolesterolia. Tällaista käsitystä tukee huomio, joka osoittaa, että dokosaheksaeenihapolla (DHA) ja muilla rasvoilla on ratkaiseva rooli hermokudosten kasvussa ja toiminnassa. Rasva-aineenvaihdunnan poikkeavuudet tai ravintorasvojen puutteet voivat häiritä aivojen kehitystä ja toimintaa [7].

Eräät asiantuntijat arvelevat, että siirtyminen runsasrasvaisesta ruokavaliosta vähärasvaiseen ruokavalioon on selittävä syy Pohjois-Amerikan metabolisen oireyhtymän (insuliiniresistenssi, diabetes, verenpaine, dyslipidemia, lihavuus) yleistymisen taustalla. USAn makroravinteiden kulutuksen tilastollinen tarkastelu osoittaa lihavuuden lisääntymisen korreloivan ravinnon rasvan vähentämisen kanssa. Rasvan kulutuksen vähentäminen on puolestaan lisännyt runsaasti hiilihydraatteja (sokereita) sisältävien ruokien kulutusta [8].

Samalla noususuuntaisella tilastokäyrällä ovat vuoden 1980 jälkeen kolminkertaistunut lihavien määrä ja aikuistyypin diabeetikkojen määrän kaksinkertaistuminen samana aikana. Iltapäivälehtien clickbait-jutut ketogeenisellä ruokavaliolla sairastuneista kannattaa jättää omaan arvoonsa. Diabeetikkojen määrä on globaalisti jo lähes puoli miljardia ja lihavia on kolmannes kaikista ihmisistä.

Iltapäivälehtien tulisi kiinnittää huomiota todelliseen ongelmaan: Suomessa on puoli miljoonaa aikuistyypin diabetesta sairastavaa. Näistä tilastollisesti joka toinen tulee kuolemaan sydän- ja verisuonitauteihin.

Kaiken lisäksi diabeteksen hoitokustannukset Suomessa ovat samaa luokkaa tai korkeammat kuin tupakoinnin ja alkoholin aiheuttamien sairauksien hoitokustannukset. Koskettavat mielipiteitä muokkaavat tarinat ketogeenisellä ruokavaliolla elämänsä tuhonneesta Penasta tai Sirkka-Liisasta eivät muuta tosiasioita miksikään: voi ja kolesteroli eivät ole suomalaisten suurin terveysongelma.

Tämän hetken kriittisin terveysongelma on hyperglykemian ja hyperinsulinemian aiheuttama insuliiniresistenssi sekä siihen liittyvät aineevaihduntasairaudet. Niiden hoito ravintoterapialla on helppoa ja halpaa.

Jossain ruokavalioiden ääripäiden välillä voi olla terveyden Shangri-La, jossa jalostettuja hiilihydraatteja (sokereiden lähteitä) rajoitetaan, tyydyttyneitä rasvoja ei pelätä ja tuoreilla (matalan glykeemisen indeksin) vihanneksilla on edelleen tärkeä rooli osana terveellistä ruokavaliota [9]. Tai sitten sellaista ei ole.

Energiansaannin rajoittaminen paastoamalla tai ruokavalion sisältämien hiilihydraatteja rajoittamalla johtaa ketoosiin ja seerumin ketonipitoisuuden nousuun [10].

Ketogeeninen vähähiilihydraattinen, runsasrasvainen ruokavalio (LCHF) on kokenut kuluneiden sadan vuoden aikana monta renesanssia ja romahdusta. Jotkut, jotka eivät tunne historiaa, pitävät ketogeenistä ruokavaliota vain muotioikkuna (fad), mutta hiilihydraattien rajoittamista on harjoitettu terveyden kohentamiseksi jo esikristillisillä ajoilla. Lähes jokaiseen uskontoon sisältyy puhdistava paasto, eikä se ole sattumaa, sillä paastolla on tunnustettuja terveyshyötyjä. Paasto johtaa ketoosiin.

Viime vuosisadalla ketogeenisen ruokavalion positiivisista terveysvaikutuksista raportoitiin laajemmin esimerkiksi 1930- ja 1940-luvuilla, jolloin sitä hyödynnettiin mm. astman hoidossa.

Ketogeenistä ruokavaliota on käytetty tehokkaasti hoitona:

• metaboliseen oireyhtymään[11]

• epilepsiaan [12]

• kognitiivisten ja neurologisten häiriöiden [13], kuten Alzheimerin taudin hoitona, jossa sen on osoitettu vähentävän haitallista amyloidiproteiinia [14]

• termogeneesin proteiiniaktiivisuuden irrottamisen aktivaattorina [15]

• laihduttamiseen [16]

Ketogeeninen ruokavalio ei ole uusi ja muodikas ruokavalio-oikku, vaan ruokavalio, johon kehomme on täydellisesti adaptoitunut nisäkkäiden ja hominidien evoluution aikana.

Se, että tämä ruokavalioprotokolla voi tehokkaasti vähentää epileptisten kohtausten esiintymistiheyttä [17] ja auttaa hoitamaan lääkeresistenttiä epilepsiaa [18], vahvistettiin jo 1920-luvulla [19, 20].

Tässä katsauksessa käydään läpi joitain ketogeenisen ruokavalion metabolisten ja terveydellisten hyötyjen todisteita, sekä tarkastellaan ruokavalion turvallisuutta ja tehoa terapiavaihtoehtona lääkkeiden rinnalla ja lääkkeistä riippumatta.

Tieteellinen näyttö esitetään myös eksogeenisten ketoaineiden ja muiden erityyppisten ketonilähteiden antamiselle hiilihydraatteja rajoittavan ruokavalioprotokollan täydennyksenä tai vaihtoehtona ruokavaliolle.

Kirjoittajat suosittelevat erityistä menettelytapaa, johon sisältyy eksogeenisen ketonin, β-hydroksibutyraatin (BHB) antaminen lyhytketjuisen rasvahapon, butyraatin (BA) mukana.

Tässä katsauksessa painotetaan tämän BHB-BA-yhdistelmän synergiaa solusignaloinnin ja elimistön hiljaisen tulehduksen, eli inflammaation hallinnan yhteydessä ja sen käyttöä energiasubstraattina ATP: n muodostamiseen TCA-syklissä (sitruunahappokierrossa).

2. Mitä ketogeenisellä ruokavaliolla tarkoitetaan?

Ketogeenisessä ruokavaliossa ravintoaineiden makroravinnprofiili on tärkeä. Päivittäinen energiansaanti sisältää:

• 65–70% rasvaa

• 20% proteiinia

• 5–10% hiilihydraatteja

Ketogeeninen ruokavalio kääntää perinteisen ravintopyramidin ylösalaisin. Päivittäinen hiilihydraattien saanti, joka ei ylitä 75 grammaa, on vähimmäisedellytys ketoosissa pysymiseen; 50 gramman hiilihydraattien saannin enimmäismäärä on toki ketoosin ylläpitämisen kannalta turvallisempi hiilihydraattien saanti. Ketogeenisen ruokavalion alussa hiilihydraattien saantia voi olla järkevää rajoittaa ~20 grammaan päivässä, ja monet ketoilijat pysyvät ~20 gramman päiväsaannissa ilman mitään ongelmia.

Mitä vähämmän hiilihydraatteja ravinto sisältää, sitä tehokkaammin elimistö purkaa rasvasolujen sisältämiä triglyseridejä verenkiertoon, tuottaa ketoaineita energiasubstraateiksi ja hapettaa vapaita rasvahappoja betaoksidaatiossa.

Ketogenressä 75 grammaa hiilihydraatteja päivässä on jo melkoisen villiä sokerihurjastelua, mutta virallinen linja, josta olen kuullut puhuhttavan, on, että alle 150 grammaa hiilihydraatteja päivässä luokitellaan vähähiilihydraattiseksi ruokavalioksi tai karppaamiseksi. Sellainen on absurdia roskaa.

Minä en laske sen enempää hiilihydraatteja, kuin kaloreita. Syön ravintoa, jossa on hiilihydraatteja vähän (alle 6 g/ 100 grammassa) tai ei ollenkaan. Hiilihydraattien saanti vaihtelee minulla keskimäärin 20 ja 50 gramman välillä päivässä. 50 gramman ylittäminen näkyy painossa, verenpaineessa ja verensokerissa. Se ei sovi minulle. Joillekin 50-100 g hiilihydraatteja päivässä voi sopia.

Annos keitettyä riisiä sisältää ~50 gramman hiilihydraatteja. Suuri omena tai banaani, joissa hiilihydraattien määrä on ~40 grammaa, voivat katkaista ketoosin, etenkin kun päälle lasketaan muut päivittäiset hiilihydraattien lähteet.

Myös ruokavalion sisältämillä proteiineilla on vaikutusta seerumin glukoosipitoisuuteen. Esimerkiksi leusiinilla jota saadaan yleensä riittävästi arkiruoasta (eläinperäisestä ravinnosta sekä palkokasveista, siemenistä ja hiivasta), voi olla merkittävä vaikutus ketogeneesin aktivointiin, insuliiniherkkyyteen ja veren puhdistamiseen glukoosista [21].

Sen sijaan eräät mut aminohapot, kuten alaniini, kysteiini ja glysiini, ovat erittäin glukoneogeenisiä (ts. glukoneogeneesiä indusoivia). Matalan energiansaannin aikana keho voi helposti syntetisoida glukoneogeenisiä aminohappoja glukoosiksi [22]. Glukoneogeenisiin / glukogeenisiin aminohappoihin kuuluvat myös arginiini, seriini ja proliini.

Jos ravinto sisältää runsasti glukoneogeenisiä aminohappoja, niistä tuotetaan glukoneogeneesissä glukoosia, mikä kohottaa verensokeria ja insuliinipitoisuutta ehkäisten ketogeneesin käynnistymistä.

Vaikka kohtalaiseen hyperketonemiaan liittyy merkittäviä terveysvaikutuksia riippumatta siitä, käytetäänkö sitä ravintoterapiana tai yksinkertaisesti elämänlaadun parantamiseen, tätä tilaa ei ole helppo saavuttaa ja ylläpitää ilman suunnittelua ja ruokavaliossa tehtäviä uhrauksia [23, 24]. Itse asiassa ketogeenistä elämäntapaa on nykyään jo hieman hankala ylläpitää, kun otetaan huomioon hiilihydraatti- ja sokerikeskeinen kulttuurimme. Hiilihydraattien lähteet ovat hyvin piilossa monissa arkisissa ja jalostetuissa elintarvikkeissa. Moni ei esimerkiksi tule ajatelleeksi, että maito sisältää sokeria (maitosokeria, eli laktoosia).

Yhtäältä lääketieteellisen yhteisön ketogeeniseen ruokavalioon ja varsinkin ketoasidoosiin liittyvä virheellinen viestintä ohjaa väestön kulutustottumuksia kohti hiihihydraattien runsasta saantia.

Ketoasidoosi ja ketoosi sotketaan iloisesti keskenään. Ravintoketoosi on kuitenkin hyvin erilainen fysiologinen tila kuin ketoasidoosi.

Hiilihydraattien rajoittamiseen tai paastoon perustuvista ruokavalion muutoksista johtuva ketoosi ei tarkoita samaa kuin tyypin 1 diabetekseen ja siihen liittyviin diabeettisiin tiloihin liittyvä patologinen ketoasidoosi [25, 26]. Turvallinen hyperketonemia voi saavuttaa jopa 10 mmol/l ketoaine-pitoisuuden paastoamalla tai ketogeenisella ruokavaliolla [27, 28]. Keho  säätelee ketoosia autonomisilla palautemekanismeilla [29]. Ketoasidoosille on ominaista seerumin ketonitasot, jotka ylittävät 18 mmol/l [30].

Ketoasidoosi on fysiologinen tila, jossa jotkin solujen ulkoiset nesteet happamoituvat kun niihin kertyy liikaa happamia ketoaineita. Ihmisillä ketoasidoosit jaetaan aiheuttajien mukaan muun muassa diabeettiseen ketoasidoosiin (DKA) ja alkoholiketoasidoosiin (AKA). Yleisempi diabeettinen ketoasidoosi voi johtaa hoitamattomana kuolemaan. Happomyrkytys on hengenvaarallinen tila, mutta aivan eri eri asia kuin terveen ihmisen paastotessa muodostuvat ketoaineet eli nälkähapot(diabetes.fi). Diabeetikon uhkaavasta happomyrkytyksestä kertoo se, kun verensokeri on koholla ja samaan aikaan verestä löytyy ketoaineita. DKA:n ja AKA:n yhteisiä oireita ovat muun muassa hyperventilaatio, oksentelu, mahakipu, sydämen tiheälyöntisyys ja matala verenpaine. Usein DKA:ssa ilmenee korkea verensokeri, potilas on sekava ja hengitys haisee asetonilta (hedelmäiseltä). Verensokeritaso on AKA:ssa usein normaali tai matala, potilas on lähes tajuissaan ja hengitys ei juurikaan haise asetonilta. – Wikipedia & Diabetes.fi

Koska ketogeeninen ruokavalio muuttaa kehon energia-aineenvaihduntaa glukoosipolttoisesta rasvapolttoiseksi, se imitoi paastoa. Ketogeenisen ruokavalion vaikutukset aineenvaihdunnan modulointiin ovat samanlaisia kuin paaston vaikutukset. Solujen energiasubstraatti vaihtuu glukoosista ketoaineiksi ja vapaiksi rasvahapoiksi, joista hapetetaan asetyylikoentsyymi-A:ta sitruunahappokiertoon.

Energiasubstraatin muutos käynnistää solujen puhdistusjärjestelmän, eli autofagian, joka siivoaa soluja kuona-aineista ja tuottaa niistä energiaa.

Miksi ketogeeninen elämäntapa?

Nykyisillä elintavoilla monet syövät huomamattaan aivan liian hiilihydraattipainotteisesti. Hiilihydraatit muodostuvat sokereista ja kohottavat seerumin glukoosi- ja insuliinipitoisuuksia.

Glukoosi ja sen pitoisuuden kasvun lisäämä seerumin insuliini vaurioittavat esidiabeettisella ja diabeettisella tasolla etenkin kehon pieniä verisuonia. Diabeteksen kehittymisen voi välttää tarkkailemalla sokereiden saantia.

Maksassa ylimääräinen glukoosi (ja fruktoosi) muutetaan lipogeneesissä triglyserideiksi (vrt. alkoholista riippumaton rasvamaksa). Verenkiertoon maksasta erittynyt ylimääräinen glukoosi varastoidaan ylimääräisen rasvan tapaan rasvasoluihin, jossa se muutetaan de novo lipogeneesissä triglyserideiksi.

Ylimääräinen glukoosi on siivottava verenkierrosta, koska glukoosi glykatoituu veressä olevien muiden molekyylien kanssa. Glykaation lopputuotteet (AGE) altistavat monille sairauksille. Tämä on myös se syy, miksi diabetes lisää virtsaamistarvetta: keho yrittää pissaamalla päästä eroon ylimääräisistä sokereista.

Ketogeeninen ruokavalio ei aiheuta ketoasidoosia terveillä. Jatkuvasti kohollaan oleva verensokeri ja korkea insuliini kasvattavat metabolisen oireyhtymän ja insuliiniresistenssin (ne ovat itse asiassa sama asia) ja diabeteksen riskiä. Tyypin 2 diabetes aiheuttaa lihavuutta, alkoholista riippumatonta rasvamaksaa sekä sydän- ja verisuonitauteja monien muiden aineenvaihduntaan kytkeytyvien sairauksien lisäksi.

Tyypin 2 diabetes on ongelma ja ketogeeninen ruokavalio ongelman ratkaisu.

Kun seerumin glukoosia hoidetaan väärin, seurauksena olevat edistyneet glykaation lopputuotteet (AGE) [31, 32] sekä inflammaatio [33, 34] aiheuttavat merkittävää veren toksisuutta [35] ja lisäävät sairastumisriskiä [36].

Glykaation kehittyneille lopputuotteille (AGE) altistunut LDL (matalatiheyksinen lipoproteiini) on ateroskleroosin ja muiden sydän- ja verisuonitautien riskitekijä ja aiheuttaja [37].

LDL itsessään ei ole sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, vaan elimistön luonnollinen triglyseridejä, kolesterolia ja rasvaliukoisia vitamiineja kuljettava kuljetusmolekyyli (lipoproteiini), mutta korkean verensokerin aiheuttaman glykaation ja vapaiden happiradikaalien hapettamasta LDL-partikkelista tulee sydäntautien riski.

Elimistön reaktio (hyperglykemia, hyperinsulinemia, glykaatio ja insuliiniresistenssi) seerumin korkeaan glukoosiin, jonka aiheuttaa korkean glykeemisen kuorman ravinto, ei ole terveyttä ja kehon hyvinvointia edistävä. Monet meistä myrkyttävät itseään sokereilla.

Endokriinisen fysiologian peruskäsitys kertoo meille, että joka kerta kun insuliinia erittyy haimasta korkean glykeemisen kuorman ruokien saannin vuoksi tai sitä piikitetään haiman vaurioituneen insuliinintuotannon vuoksi kohonneen glukoosin laskemiseksi, lipolyysi estyy ja energiasubstraatit, glukoosi ja rasvahapot varastoidaan [38]. Tämä toiminta lisää rasvan kertymistä erityisesti sisäelinrasvana ja viskeraalisena keskivartalolihavuutena, mikä vähentää rasvahappojen syntetisoimista ketoaineiksi tai hapettumista betaoksidaatiossa.

Seerumin ketoaineiden saanti soluissa tapahtuu insuliinista riippumattomien metabolisten reittien kautta [39]. Siksi, vaikka insuliiniresistenssi heikentää glukoosin ottoa insuliinista riippuvaisissa soluissa, ketoaineita voidaan hyödyntää energiasubstraatteina insuliinin aineenvaihduntahäiriöistä huolimatta.

Tämä on valtava kehitysaskel neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin taudin tulevia terapiavaihtoehtoja suunniteltaessa. Glukoosin heikentynyt energiametabolia aivoissa on yksi, ei toki ainoa, tekijä monitekijäisissä neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Lisäksi todisteet osoittavat, että kohonneet seerumin ketoainepitoisuudet vähentävät maksan glukoosintuotantoa ja auttavat tällä mekanismilla myös lieventämään kohonneita seerumin glukoosipitoisuuksia [40].

Ketogeeninen ruokavalio on tehokkain lääkkeetön hoito tyypin 2 diabetekseen, metaboliseen oireyhtymään ja alkoholista riippumattomaan rasvamaksaan. LCHF voi kääntää alkavan diabeteksen suunnan [41] ja johtaa aikuistyypin diabeteksen lääkkeettömään remissioon. Hiilihydraattirajoitus vaikuttaa tehokkaasti painonhallintaan [42, 43], laskee seerumin glukoosia eli verensokeria prediabeettisilla sekä diabetesta sairastavilla potilailla [44]. Ketogeeninen ruokavalio laskee myös insuliinin tarvetta insuliiniriippuvaisissa aikuistyypin diabeettisissa oireissa [45, 46].

Hiilihydraattirajoitus ei ole ainoa ruokavaliostrategia, joka torjuu elämäntapaan liittyviä sairauksia. On monta tapaa syödä oikein ja vähintään yhtä monta tapaa syödä väärin.

Ketogeeninen ruokavalio on kuitenkin yksi tehokkaimmista solujen ja elimistön hyvinvointia ylläpitävistä ruokavalioista. Niin hyödyllinen kuin se onkin painonhallinnassa ja metabolisen oireyhtymän terapiana, ketogeenisellä ruokavaliolla tapahtuva kalorirajoitus on tunnetusti huonosti siedetty, ellei sitä kompensoida korkeammalla rasvasta saadulla energialla [47]. Riittävästi rasvaa sisältävä ruoka pitää nälän tehokkaasti loitolla ja ravinnon energiapitoisuus laskee kaloreita miettimättä.

LCHF-ruokavalio myötävaikuttaa seerumin glukoosin ja paastoseerumin glukoosin laskuun sekä parantaa glukoositoleranssia [48]. Jos hiilihydraattien saanti on riittävän matala, seerumin ketonitasot voivat kasvaa riittävästi täyttämään elimistön energiantarvetta ja tukemaan terveyttä useilla tavoilla [49, 50].

Silti vähähiilihydraattisen ruokavalion edellyttämien uhrauksien, kuten leivästä, perunasta, pizzasta, hampurilaisista, bissestä ja sokeriherkuista luopumisen vaikeus on ketoilijoille haaste, joka johtaa herkästi ketogeenisestä ruokavaliosta luopumiseen.

Tämä on hyvin tavallista ruokavalion alkuvaiheessa, mutta vähitellen kaikki sokeriin liittyvät mielihalut vain katoavat. Rasva pitää nälän erinomaisesti loitolla ja energiatasot pysyvät vahvoina koko päivän 1-3 aterialla ilman parin tunnin välein mussutettavia välipaloja.

Monille meistä lääkärin määräämä pilleri tai dosetillinen päivän käynnistäviä lääkkeitä voi olla kuitenkin helpompi ratkaisu, kuin hieman selkärankaa ja sokereista luopumista edellyttävä ketogeeninen ruokavalio.

3. Endogeenisten ketoaineiden muodostuminen

Lihomisen ja laihtumisen metabolinen perusta

Lipolyysi purkaa rasvasoluihin varastoituja triglyseridejä vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi verenkiertoon lipolyyttisten hormonien (glukagoni, kortikotropiini, adrenaliini ja noradrenaliini) vaikutuksesta.

Veren insuliinipitoisuus säätelee lipolyyttisten hormonien erittymistä. Insuliini on myös lipolyysin tarvitsemien entsyymien estäjä, joten, kun veren insuliinipitoisuus on korkea, lipolyysi ei voi käynnistyä.

Käytännössä: Kaloreita rajoittavalla dieetillä, jossa suuri osa päivittäisestä energiasta otetaan hiilihydraateista, rasvasolujen polttaminen energiaksi estyy veren jatkuvasti korkean insuliinipitoisuuden vuoksi. Tämä tarkoittaa sitä, että painon laskua tapahtuu lähinnä rasvattoman massan (lihasten) vähenemisen kautta. Niukkakalorisella hiilihydraattipitoisella dieetillä rasvaa poltetaan yöaikaan, sillä insuliinipitoisuus laskee riittävästi ~8 tuntia syömisen jälkeen, ja vasta silloin lipolyysi voi käynnistyä. Tällöin laihtumisen aikaikkuna jää kuitenkin verrattain lyhyeksi.

Lipolyysin vastareaktio on lipogeneesi, joka edistää insuliinin vaikutuksesta rasvan ja sokereiden varastoimista rasvasoluihin triglyserideinä. Evoluution ja aineenvaihdunnan kannalta lihominen on perusteltua vain, jos rasvasoluihin tallennettu energia voidaan hyödyntää energiaksi silloin, kun ravinnosta saadaan puutteellisesti energiaa. Tämä on lihomisen ja laihtumisen metabolinen perusta.

Maksa on rasvasoluista vapautuneiden rasvahappojen ja glyserolin ensisijainen kohde. Ketoaineita tuotetaan vapaista rasvahapoista maksassa tapahtuvassa ketogeneesissä. Ketoaineet voivat myöhemmin toimia aivojen energiasubstraateina [51–53].

Triglyseridien glyseroliosaa käytetään glukoosia syntetisoivassa glukoneogeneesissä. Keho pystyy helposti syntetisoimaan kaiken tarvitsemansa glukoosin. Sanonpahan vain, koska kymmenen vuotta sitten aiheesta väiteltiin ankarasti.

Terveellä ihmisellä, jolla haiman β-solut toimivat normaalisti, seerumin ketonitasoja hallitaan autonomisesti [54]. Seerumin ketonit, asetoasetaatti ja asetoni, samoin kuin β-hydroksibutyraatti, toimivat signaaliligandeina, jotka säätelevät maksan β-oksidaatiota [55] seerumin ketoaineiden kuormituksen säätelemiseksi.

Vuosikymmenien aikana on kerääntynyt kiistattomia todisteita, jotka tukevat tämän palautejärjestelmän olemassaoloa ja tehokkuutta sekä ketonisynteesin huolellista säätelyä transkriptiotasolla [27].

Kuinka seerumin ketonikertomus liittyy seerumin glukoosimalliin?

Tarina on rinnasteinen. Molemmissa malleissa huonosti säännellyt energiasubstraatin tasot voivat johtaa toksiseen tasoon, mutta tasot, joita terve fysiologia hallitsee autonomisesti, tukevat terveellistä aineenvaihduntaa.

Itse asiassa terve seerumin glukoosipitoisuus (~5,0 mmol/l) ei ole sen ihmeellisempi kuin seerumin ketonien terveellinen taso. Seerumin ketonien terveeksi tasoksi hyperketonemian yhteydessä on dokumentoitu 2,0 mmol/l – 8,0 mmol/l [56].

Tätä ketoositasoa pidetään lievänä tai kohtalaisena hyperketonemiana, jonka keho tuottaa selviytymismekanismina pitkittyneisiin paastojaksoihin [25, 53].

Ketoaineiden perustaso terveillä henkilöillä vaihtelee 0,1 – 0,2 mmol/l pitoisuutena [57]. Seerumin ketoneja käytetään useimmissa kudoksissa tehokkaasti energiasubstraateina silloin kun glukoosia on niukasti saatavilla [58]. Ketoaineita käyttävät mm.sydän [59] ja aivot. Sydän on hyvin joustava energiasubstraattien suhteen, mutta sydämen energiansaannin kannalta tehokkain energiasubstraatti on rasva, joka hapettuu β -oksidaatiossa. Sydänlihaksen soluihin varastoituu herkästi lipotoksiineja, jos veren glukoosi- ja rasvapitoisuus on jatkuvasti liian korkea ja sydänlihakselle syötetään liikaa erilaisia energiasubstraatteja. Sydänkin rasvoittuu.

Tästä rajoittavasta ruokavaliosta voidaan tehdä siedettävämpi antamalla eksogeenistä ketonilisää (lisäravinteena) etenkin, jos halutaan kiihdyttää ketoosin positiivisia metabolisia vaikutuksia elimistössä. Endogeenisen (elimistön tuottaman) ketoosin käynnistymisen aikaikkuna ~20 g päivittäisillä hiilihydraateilla on 2-3 vuorokautta [60, 61].

Eksogeenisten ketoneiden ja erityisesti β-hydroksibutyraatin tutkimus lääkinnällisenä ja elimistön toimintaa tehostavana metabolisena substraattina on hyvin aktiivista. β-hydroksibutyraatin vaikutuksia tutkitaan aiemmin mainittujen neurodegeneratiivisten sairauksien terapian lisäksi NASAn rahoittamana astronauttien kognitiivisten kykyjen parantamiseksi äärioloissa ja USAn puolustusministeriön rahoittamana taistelusukeltajien toimintakyvyn tehostamiseksi ja sukellusaikojen pidentämiseksi.

Ketogeenisen ruokavalion aloittamisen jälkeen seerumin ATP-tuotannon kannalta riittävän ketonitason saavuttaminen, voi kestää hiilihydraattien saannista riippuen jopa viisi päivää (yleensä 2-3 päivää). Nämä siirtymäpäivät voivat osoittautua vaikeiksi ja johtaa huijauspäiviin. Seerumin toiminnallisten ketonitasojen ylläpito edellyttää ruokavalion noudattamisesta [62, 63]. Tässä eksogeeninen ketonilisäaine voi helpottaa ketogeeniselle ruokavaliolle siirtymistä.

Huijaaminen ketogeenisen ruokavalion aikana hidastaa aineenvaihdunnan siirtymistä glukoosimetaboliasta rasvametaboliaan, ketogeneesiin ja β-oksidaatioon, joka itse asiassa on ketogeenisen ruokavalion pidemmän aikavälin tavoite. Solut oppivat käyttämään vapaita rasvahappoja energiasubstraatteina β-oksidaatiossa joitain viikkoja ketoosin alkamisen jälkeen. Aikaikkuna on varsin lavea, koska toisilla primaaristi β-oksidaatioon perustuva energia-aineenvaihdunta käynnistyy nopeammin kuin toisilla.

Tunnusomaista β-oksidaatioon siirtyneessä metaboliassa on ketoaineiden tuotannon väheneminen. Ruokailujen välillä rasvahappoja vapautuu tasaisena virtana rasvasoluista verenkiertoon, jossa ne kulkeutuvat soluihin ja hapettuvat β-oksidaatiossa energiaksi, mikä ylläpitää energistä, aktiivista, hieman euforista ja kylläistä oloa. Sama tapahtuu paastotessa.

Ketogeenisessä ruokavaliossa voi ja saa tehdä syrjähyppyjä. Jos mielesi tekee juoda lava bisseä, syödä perhepizza tai suklaalevy, anna palaa! Syrjähyppy ei ole maailmanloppu. Ketogeenisen ruokavalion tarkoituksena ei suinkaan ole kurjistaa elämää, vaan parantaa terveyttä ja elämänlaatua. Syrjähyppy on toki horjahdus ja askel taaksepäin, mutta se korjaantuu, kun ketogeenistä ruokavaliota jatkaa. Alussa syrjähyppyjen teko on helppoa ja houkuttelevaa, mutta pidempään ketoillessa syrjähypyn jälkeen on aivan yhtä helppoa ja luontevaa palata hiilihydraatteja rajoittavaan ruokavalioon. Ilmiö rinnastuu mielestäni alkoholin käyttöön: ihminen voi ja saa juoda toisinaan, mutta dokaamisesta ei pitäisi tehdä elämäntapaa. Ketogeeninen ruokavalio on elämäntapa, ei laihdutusruokavalio ja siksi minäkin vältän dieetistä puhumista. sanana dieetti rinnastuu vahvasti laihduttamiseen.

Yleensä kahden-kolmen päivän ketoilun jälkeen hiilihydraattien rajoittaminen johtaa siihen, että aivot alkavat käyttää solujen energiasubstraatteina enimmäkseen ketoaineita. Tämä aikaikkuna johtuu siitä, että maksan sokerivarastoissa, eli glykogeeneissä on glukoosia ihmisestä riippuen 1-3 päiväksi (~250 g) ja ketogeneesi käynnistyy glukoosivarastojen tyhjennyttyä.

96 tunnin kuluessa hiilihydraattien rajoittamisesta keskushermoston solut tyydyttävät suurimman osan ATP-tarpeestaan ketoaineilla [64]. Itse asiassa ketonit voivat toimia ATP-substraatteina ja tuottaa jopa 70% aivojen energiasta energiakysynnän tyydyttämiseksi [65, 66].

Alzheimerin taudin, dementian ja Parkinsonin taudin hoidossa kohonnut seerumin ketonipitoisuus (ketoosi) on lupaava terapiavaihtoehto [67–69]. Magneettikuvissa ketoosin on huomattu aktivoivan taudin passivoimia aivoalueita Alzheimerin tautia sairastavilla. Hyviä tuloksia on saatu myös dementiaa sairastavien potilaiden kognitiivisissa testeissä, joiden tulokset ovat glukoosin vähentymisen ja ketoaineiden lisääntyneen pitoisuuden seurauksena selvästi parantuneet.

Tähän on looginen selitys: hermosolujen glukoosinoton heikentyminen on yksi monista neurodegeneratiivisten tautien solutason vaurioitumisen syistä. Glukoosimetabolian heikentyesssä solut surkastuvat ja kuolevat energianpuutteeseen, mikä lisää aivojen atrofiaa ja ko. tautien oireita. Nämä solut kuitenkin saavat energiaa β-hydroksibutyraatista. Tämä ehkäisee solujen surkastumista ja dementian oireiden pahenemista. Taustalla oleva mekanismi on kiehtova.

4. Eksogeenisten ketonien käyttö

Endogeenisten ketonien muodostuminen on kehon normaali ja terveellinen selviytymismekanismi, jonka ansiosta ihminen selviää pitkään ilman ravintoa [58]. Tämä on ollut erityisen tärkeää esihistoriallisille esivanhemmillemme, joille ravinnon saanti päivittäin tai edes joka viikko ei ollut mikään itsestäänselvyys. Suuri muutos ravinnonsaannissa tapahtui oikestaan vasta maanviljelyn kehityttyä noin 10 000 vuotta sitten, jolloin ravintoa tuotettiin ja varastoitiin yli välittömän kulutuksen.

Metsästäjä-keräilijät elivät sillä, mitä löysivät tai saivat saaliiksi. Ruokaa syötiin silloin kun sitä oli. Ravinnosta saatu ylimääräinen energia varastoitiin rasvakudokseen. Aikoina, jolloin ravinnosta oli pulaa, solut tuottivat energiaa varastorasvasta. Ketogeneesi, glukoneogeneesi, rasvan β-oksidaatio ja perusaineenvaihdunnan hidastuminen pitävät ihmiset hengissä tarvittaessa useita viikkoja ilman ravintoa. Lihomisella on tärkeä fysiologinen tehtävä ihmisen selviytymisessä.

Solusignalointi

ATP-substraattina toimimisen lisäksi ketonit toimivat myös ligandeina, jotka säätelevät solujen signalointia ja käyttäytymistä [27]. Nämä edut toteutuvat vain, jos henkilö noudattaa ketogeenistä ruokavaliota. Ketogeenisen ruokavalion täydentäminen eksogeenisilla ketoaineilla voi ylläpitää ketoosiin perustuvaa aineenvaihduntaa pienistä syrjähypyistä huolimatta. Samanaikaisesti eksogeeniset ketonit edistävät suotuisaa farmakologiaa.

Ketonien tai proketonien (BHB) eksogeeninen käyttö lisäravinteena on ollut käytössä vuodesta 1975 alkaen. BHB (β-hydroksibutyraatti) muuttuu tarpeen mukaan muiksi ketoaineiksi, kuten asetoasetaatiksi tai alavirtaan asetoniksi. Asetoni ja asetoasetaatti ovat biologisia ketoneja, joista seerumin ketonipitoisuus suurimmaksi osaksi muodostuu [70].

Ketogeeninen ruokavalio ruokavalioterapiana aiheuttaa haasteita, koska se vaatii ylimääräistä omistautumista ja rruokavaliorajoituksia. LCHF voi johtaa siirtymäaikana huonovointisuutta aiheuttavaan ketoflunssaan. Joillekin ketoosin saavuttaminen on vaikeampaa kuin toisille metabolisten, geneettisten, ympäristön, sosiaalisten, kulttuuristen ja elämäntapoihin liittyvien tekijöiden vuoksi.

Eksogeeninen ketonilähde voi toimia siltana, joka kompensoi metaboliseen siirtymään liittyvää energiapuutetta, samalla kun se tarjoaa ketonilähteen, joka toimii solujen signalointiligandina. Sillä voi kuitenkin olla myös ruokavaliosta riippumaton rooli solunsisäisten signalointiominaisuuksiensa vuoksi.

Nykyisissä kaupallisissa ketoaineissa käytettyä suurta annostusta voidaan pitää tarpeettomana. Kuluttajille tarjotaan jopa 10 gramman BHB:tä yhdessä keskipitkäketjuisten triglyseridien (MCT) kanssa.

MCT toimii substraatina β-hapetukselle ja BHB:n muodostumiselle. Suun kautta otettava MCT liittyy monilla käyttäjillä ruoansulatuskanavan häiriöihin, kuten ripuliin [71–75]. Lisäksi nämä BHB-lisäravinteet sisältävät natriumia, jota voi olla 1300 mg annosta kohti. Terveydenhuollon ammattilaisen tulisi valvoa tällaisten erittäin suurten terapeuttisten annosten annostelua potilaille. Lisäravinteisiin liittyy aina yliannostuksen riski.

5. Eksogeenisten ketoaineiden hyödyt

Eksogeenisillä ketoaineilla, kuten BHB:llä (β-hydroksibutyraatilla) on on terapeuttista arvoa useiden sairauksien hoidossa. β-hydroksibutyraattilisän (BHB) in vivo -tutkimus vähensi syöpäkasvaimen kasvua ja pidensi tutkittavan kohteen eloonjäämistä muista ruokavalion tekijöistä, kuten seerumin glukoosipitoisuudesta riippumatta [76].

BHB:llä on havaittu tulehdusta hillitsevä vaikutus NLRP3-tulehduksen aiheuttaman IL-1β:n ja IL-18:n välittämisessä ihmisen monosyyteissä [77]. Tällä voi olla merkitystä autoinflammatoristen sairauksien hoidossa. Eksogeenisen ketonin tukema terapeuttinen ketoosi hillitsee epileptisten kohtausten alkamista [78].

β-hydroksibutyraatti (BHB) auttaa myös parantamaan sydämen terveyttä vähentämällä sydänlihaksen glukoosinottoa ja lisäämällä verenkiertoa [79]. Aivojen hypometabolisten sairauksien, kuten Alzheimerin taudin (AD), hoidossa käytetään menestyksekkäästi 10–20 grammaa eksogeenistä ketonilisää annoksiin jaettuna [80].

Alzheimerin tauti liittyy keskushermoston neuronien heikentyneeseen glukoosimetaboliaan, joka korreloi kognitiivisten kykyjen heikentymisen kanssa [81–84]. Ketoni ei ole riippuvainen insuliinista ja sitä voidaan käyttää hermosolujen mitokondrioissa tehokkaasti. β-hydroksibutyraatin saatavuus ehkäisee neurodegeneratiivisten tautien aivosolujen energiavajeen aiheuttamia solutuhoja [85].

Seerumitasojen ei tarvitse nousta merkittävästi, jotta aivojen energiansaantia voidaan tehostaa vaihtoehtoisella energiasubstraatilla. Tämä vähentää sivuoireiden riskiä ja minimoi hoidossa tarvittavan eksogeenisen ketoniannoksen.

Hyperketonemian, jossa systeemiset plasman ketonit nousevat vain tavallisten (0,2 mmol/l) perustasojen yli, on osoitettu parantavan aivojen ketonipitoisuutta ja tarjoavan neuroneille vaihtoehtoisen ja tehokkaan energiasubstraatin [80].

β-hydroksibutyraatti tukee mitokondrioiden energiantuotannon aktiivisuutta ja estää apoptoottisten (solukuolemaan indusoivien) proteiinien kumuloitumista neuroneihin [65]. Myrkytystilasta, vammoista tai iskemiasta johtuva neurodegeneraatio johtaa oksidatiiviseen stressiin. Eksogeenisten ketonien antaminen hiirimalleissa estää turvallisesti reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostumista [86].

Ketogeenisen ruokavalion on dokumentoitu olevan tehokas hoito epilepsian ja lääkeresistentin epilepsian hoidossa [87, 88]. Eksogeenisten ketonien antamista on vuosikymmenien ajan käytetty hyvällä menestyksellä epilepsian hoitoon [78, 89].

Kokeellisessa rottamallissa eksogeenisten ketonien on havaittu lisäävän sekä rotan fyysistä aktiivisuutta että kognitiivista suorituskykyä [90]. Siitä, missä määrin eksogeeniset ketonit voivat säätää tai parantaa pitkittynyttä suorituskykyä ihmisillä, ei ole vielä tutkittua tietoa [91], mutta professori Tim Noakesin juoksemat ultramaratoonit ja triathlonisti Sami Inkisen käsittämättömät suoritukset ketogeenisellä ruokavaliolla viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio parantaa myös ihmisten henkistä ja fyysistä suorituskykyä.

Viime kädessä ketogeenisen ruokavalion vaikutuksia motivaatioon ja jaksamiseen tukee myös se, että minä multippelisklerootikkona käänsin, editoin ja uudelleenkirjoitin marraskuussa kahdeksan 10-25 A4-sivun mittaista tutkimuskatsausta Ruokasotaan. Kyllä sekin jotain kertoo ketogeenisestä ruokavaliosta ja sen vaikutuksista jaksamiseen.

Eksogeeniset ketonit voivat toimia terveyttä edistävinä aineina, mutta kuten myöhemmin osoitetaan, BHB:n ja sen molekyylisesti analogisen lyhytketjuisen rasvahapon, voihapon (BA) yhdistelmä voi olla tehokkaampi ja sopivampi terapiavaihtoehto mm. näiden yhteiskäytön tuoman synergiahyödyn vuoksi.

6. Eksogeenisten ketonien turvallisuus elintarvikkeissa ja hoidoissa

Ruoka sisältää useita luonnollisia ketonilähteitä. Maitotuotteet ja erityisesti täysmaito ovat luonnollisen β-hydroksibutyraatin lähteitä [92, 93]. Yhdysvaltain FDA luokittelee β-hydroksibutyraatin eri muodot yleisesti turvallisiksi (GRAS).

Eksogeeniset ketonit (tai ketoaineet) ovat turvallisia, mutta kuinka paljon on liikaa?

Koehenkilöt testasivat eksogeenisen ketonimäärän 395 mg / kg ketoniesterinä saantia aterian yhteydessä tai ilman. Seerumin BHB-tasot mitattiin tunnin kuluttua lisäravinteen antamisesta. Seerumin BHB oli alhaisempi BHB:n aterian rinnnalla saaneilla koehenkilöillä verrattuna niihin, jotka saivat BHB:n ilman ruokaa (2,1 mM ± 0,2 mM vs. 3,1 mM ± 0,1 Mm). Nämä äärimmäiset BHB-annokset muuttuivat 31,6 grammaksi ketoniestereitä 80 kg painavalla henkilöllä. Annos siedettiin hyvin [94].

Toisessa ihmiskokeessa käytettiin suun kautta annettua annosta (R) -3-hydroksibutyyli (R) -3-hydroksibutyraattia, joka on BHB-molekyylin monoesteri, kvantifioituna 714 mg / kg. Nämä annokset muuttuivat 57,1 grammaksi ketoniestereitä 80 kg painavalla koehenkilöllä. Maksimiplasman ketonit saavutettiin 2 tunnissa (3,30 mmol/l BHB ja 1,19 mmol/l asetoasetaatti). Tätä suurta annosta annettiin viiden päivän ajan kolme kertaa päivässä, ja myös se siedettiin hyvin [95] ilman sivuvaikutuksia.

Tyypillinen 8 tunnin paasto tuottaa 0,5 mmol/l seerumin ketonipitoisuuden [95]. Seitsemän paastopäivän aikana veren kokonaisketonitasot voivat nousta 5–7 mmol/l tasolle [25, 95].

Toksisuustutkimus rotilla, jotka saivat ketoaineita 12 ja 15 g / kg, tukee myös β-hydroksibutyraatin annostelun turvallisuutta [96].

Suun kautta annettu natrium D, L-β-hydroksibutyraatti (1000 mg / kg päivässä) on annettu alle 2-vuotiaille lapsille, joilla on kardiomyopatia ja leukodystrofia asyyli-CoA-dehydrogenaasipuutoksesta. Viikon kuluessa hoidon aloittamisesta havaittiin lasten toipumista täydellisestä halvauksesta. Kahden vuoden jälkeen todettiin neurologisen toiminnan huomattavaa parantumista. Lapset kävelivät ja aivojen MRI-kuvat osoitti selkeää toipumista.

Kaksi muuta samaa tilaa sairastavaa lasta, jotka eivät reagoineet tyypilliseen hoitoon, paranivat progressiivisesti edellä kuvatulla hoidolla [97]. Pikkulasten hyperinsulinemisessa hypoglykemiassa kahta kuuden kuukauden ikäistä lasta hoidettiin ja seurattiin viiden ja seitsemän kuukauden ajan. Lapsille annettiin neljän ja kahdeksan gramman ketoniannoksia, ja ne siedettiin hyvin [60].

On kuitenkin huomattava, että tällainen äärimmäinen terapeuttinen annostelu vaatii lääketieteellistä seurantaa.

7. Butyraatin terveyshyödyt

Lyhytketjuiset rasvahapot, joita kutsutaan myös haihtuviksi (volatile) rasvahapoiksi, ovat tyypillisesti suolen mikrobiomin tuottamia. Näitä rasvahappoja ovat butyraatti, propionaatti ja asetaatti, jotka syntyvät suolen symbioottisten mikrobien ravintokuidun käymisen sivutuotteina [98].

Suolistomikrobien tiedetään edistävän terveyttä ja hyvinvointia, vaikka ne vaikuttavat tavoilla, jotka ylittävät monimutkaisuudessaan immuunijärjestelmän toiminnan.

Nykyään tiedetään, että kommensaalibakteerit (normaalimikrobiston mikrobit, josta ei koidu isännälle hyötyä eikä haittaa) osallistuvat vitamiinien [99] synteesiin, ja tuottavat tärkeän energialähteen lyhytketjuisten rasvahappojen muodossa [100].

Lyhytketjuiset rasvahapot kiertävät takaisin säätääkseen ja ylläpitääkseen terveellistä suolistomikrobipopulaatiota siivoamalla luminaalisen (onteloon liittyvän) ympäristön patogeeneistä tyhjäksi [101, 102].

Luminaalibutyraatti lisää suoliston mikrobiomin hyvinvointia. Patogeenisiin bakteereihin, kuten koli-bakteereihin (Escherichia coli), salmonellaan (Salmonella spp.) ja kampylobakteereihin (Campylobacter spp.) luminaalibutyraatilla on negatiivinen vaikutus [103].

Butyraatin vaikutus ulottuu kuitenkin paksusuolen ulkopuolelle, jossa sitä syntyy. Butyraatti parantaa insuliiniherkkyyttä systeemisesti [102].

Suun kautta nautitun butyraatin on osoitettu indusoivan GLP-1:n eritystä [104]. Tämän hormonin tiedetään tukevan glukoositoleranssin ja ruokahalun hallintaa. Aivoissa GLP-1 tuottaa syvällisiä vaikutuksia, joiden mekanismit eivät ole aina selkeitä. Sen on osoitettu stimuloivan iskeemisten, eli paikalliseen verenpuutteeseen liittyvien vaurioiden neurogeneesiä aivopohjaisen neurotrofisen tekijän (BDNF) ylisääntelyn kautta [105]. Sillä on masennuslääkkeiden kaltaisia vaikutuksia [106].

Tutkimukset osoittavat, että butyraattia saaneet hiiret pysyvät hoikkina (ruokavalion kalorimäärästä huolimatta) [107]. Butyraatti on lisännyt hiirten energiankulutusta kehon lämmöntuotannon muodossa ja tehnyt hiiristä yleensä fyysisesti aktiivisempia [108, 109].

Butyraatilla on osoitettu olevan merkittävä sydän- ja verisuonitauteja ennaltaehkäisevä vaikutus [110, 111]. Tutkimuksissa butyraatti vähensi seerumin triglyseridejä peräti 50% verrokkeihin nähden [112]. Se myös vähentää endogeenisen kolesterolin tuotantoa [112].

Butyraatin ja asetaatin on todettu suojaavan ruokavalion aiheuttamalta lihavuudelta [107, 113]. Butyraatin antamisen on havaittu parantavan ruokahalua ja ravinteiden aineenvaihduntaa [114]. Butyraatti on avainpolttoaine suoliston epiteelisoluille ja se parantaa suolinukan eheyttä [115].

Aivan kuten BHB, butyraatti on histonideasetylaasien (HDAC) estäjä (inhibiittori), joka säätelee oksidatiivisen stressin vastustuskykyä koodaavien geenien transkriptiota [116].

HDAC-modulointi liittyy myös pitkäkestoiseen muistiin, oppimiseen ja neuronien välisten synaptisten yhteyksien plastisuuteen (neuroplastisuuteen) [117]. Aihe, johon täytyy pikimmiten tutustua!

Geenitranskription säätely johtaa myös parempaan suojaan vapailta happiradikaaleilta ja oksidatiivisen stressin aiheuttamilta kudosvaurioilta, joita voivat aiheuttaa äärimmäinen metabolinen stressi ja ympäristömyrkyt.

Butyraatin geenisäätely vaikuttaa neuroprotektiivisesti (aivosoluja suojaten) ja parantaen siten muistia esimerkiksi dementiassa [118]. Butyraatti estää NF-kB:tä ja lisääntyneitä I-kB-tasoja ja parantaa pitkäaikaista tulehduksen hallintaa [119].

Oraalisesti annettu natriumbutyraatti heikentää kokeellisesti indusoitua koliittia [120]. Suun kautta annetulla butyraatilla on myös tulehduksia estävä anti-inflammatorinen vaikutus. Se voi johtaa Crohnin taudin remissioon vähentämällä NF-kB: n ja IL-1β: n tasoa [121].

Suonensisäisesti annetun butyraatin on osoitettu tukevan suoraan ruoansulatuskanavan vuorauksen ja suolinukan terveyttä [103]. Sillä on vaikutuksia suoliston solujen lisääntymiseen ja solujen troofiseen ravinnonottoon 122].

Butyraatti on voimakas suoliston immuunipuolustusta säätelevien T-solujen promoottori [123]. Se luo immuunijärjestelmää säätelevän mekanismin, joka edistää parempaa tulehduksen hallintaa limakalvon vuorauksessa ja suolinukassa, sekä mekanismin suolistosyövän estämiseksi [124].

Butyraatti vähentää tai estää mikrobiomipopulaatiota, joka tuottaa propionihappoa [125]. Propionihappo on osallisena autismikirjon häiriöissä (ASD) [126]. On spekuloitu, että voihapon propionihappoa tuottavien suolistobakteerien säätelyvaikutus on mekanismi kognitiivisen tilan parantamiseksi [127].

70% lapsista, joilla on autismi tai ASD, on ruoansulatuskanavan häiriöitä ja muuttunut geenien ilmentyminen aivoissa. Sen on arveltu johtuvan lyhytketjuisten rasvahappojen epätasapainosta [128]. Butyraatin ja muiden lyhytketjuisten rasvahappojen oraalisten antoon liittyvien terveysetujen luettelo on pitkä (taulukko 1). β-hydroksibutyraatin antamisen yhteydessä butyraatti-lisä on suositeltava näiden yhteisvaikutusten vuoksi.

Veden passiivinen imeytyminen paksusuolessa riippuu lyhytketjuisten rasvahappojen saatavuudesta [129–131]. Butyraatilla on rooli terveessä peristaltiikassa, joka auttaa normalisoimaan suolessa liikkuvan massan liikettä ummetuksessa tai ripulissa [132, 133]. Butyraatti tukee optimaalista nesteytystä ja optimaalista suolen eliminointitoimintoa [134].

Tämä farmakologinen vaikutus auttaa torjumaan BHB-lisäravinteisiin liittyviä mahdollisia haittatapahtumia.

Yhteenveto butyraatin terveydellisistä hyödyistä, joita on raportoitu in vitro– ja in vivo -malleilla sekä ihmiskokeilla tehdyissä tutkimuksissa

Butyraattia saa runsaasti meijerituotteista. Voi, joka sisältää luonnostaan 3-4 % voihappoa, on itse asiassa yksi parhaimmista voihapon lähteistä. Yksi ruokalusikallinen voita (~14 g) sisältää ~560 mg voihappoa. Butyraatit ovat voihapon suoloja ja estereitä. Suolistossa esiintyvä voihappo näyttää hillitsevän tulehdusta ja syöpäsolujen kasvua sekä vähentävän happiradikaalien syntyä. Ihminen kuluttaa päivässä yli 1000 mg butyraattia ulkoisista lähteistä. Tämä saadaan ruokavalion rasvoista.

Ihmisillä, jotka noudattavat ketogeenistä ja / tai kaloreita rajoittavaa ruokavaliota, mutta eivät syö meijerituotteita (voita, kermaa ja juustoja), ja joiden kuitujen saanti ravinnosta on vähäistä, voihapon saanti ja synteesi suolistossa on kehon tarpeisiin nähden liian vähäistä. Butyraatin ottaminen lisäravinteena on perusteltua myös, koska se yhdistää ketogeenisen ruokavalion ja butyraattilisän edut synergisesti.

Butyraatti lisää FGF21:n pitoisuutta seerumissa, maksassa ja rasvasoluissa, mikä puolestaan stimuloi rasvahappojen β-hapettumista ja maksan ketonituotantoa [135, 136]. Tämä on butyraattifarmakologian keskeinen piirre, joka synergisoi suoraan sen aktiivisuuden ketogeeniseen aineenvaihduntaan ja tukee sen terveydellisiä vaikutuksia. Butyraatti itsessään voi myös toimia substraattina β-hapettumiselle [137].

8. Butyraatin (lyhytketjuisen rasvahapon) ja BHB: n yhdistämisen edut

Butyraatti toimii merkittävänä ketoosin induktiota kiihdyttävänä synergistisenä tekijänä, joka parantaa:

• BHB-ligandivuorovaikutuksia ja farmakologiaa

• yleistä terveydentilaa

• kuntoa ja suorituskykyä

Ketonien, kuten BHB-suolan eksogeeninen saanti lisäravinteena tarjoaa aivosolujen ATP-tuotannolle välittömän vaihtoehtoisen energiasubstraatin kalori- tai hiilihydraattirajoituksen aikana.

Samanaikainen butyraattilisäys natriumin, kalsiumin tai kaliumbutyraatin (tai sen estereiden) muodossa:

• indusoi elimistön endogeeniseen ketonisynteesin

• toimii ligandina stimuloimalla reseptoreita, joihin ketonit vaikuttavat

• myötävaikuttaa insuliinin ja aineenvaihdunnan yleisen terveyden parantamiseen

• tukee tulehduksellista ja yleistä immuunijärjestelmän terveyttä

• tukee neurologista terveyttä

• tukee ruoansulatuskanavan terveyttä ja eheyttä

• toimii suoraan ATP:n muodostamisen energiasubstraattina

Kaikki nämä toteutuvat rinnakkain niiden etujen kanssa, joita sisarketoaineen (BHB) samanaikainen lisäys tuottaa. Tämän synergistisen järjestelmän arvo ketogeenisen ruokavalion yhteydessä on hyvin perusteltu ja järkevä.

On kuitenkin muistettava, että ketogeeniselle elämäntavalle on ominaista vähäinen hiilihydraattien saanti, mikä johtaa heikentyneeseen sulamattoman kuidun ja resistentin tärkkelyksen saantiin. Sillä on negatiivinen vaikutus suoliston mikrobiomiin ja sen kykyyn tuottaa lyhytketjuisia rasvahappoja, kuten voihappoa.

Suoliston mikrobiomi on säännöllisesti kovan paineen alla ympäristötekijöiden, kuten ruokavalion ja lääkkeiden (esim. antibioottien) vaikutuksesta [138, 139]. Butyraatin ottaminen lisäravinteena suojaa  suoliston mikrobiomia, etenkin jos sulamattomien kuitujen ja resistentin tärkkelyksen saanti on vähäistä.

9. Voihappo ja ketogeeninen painonpudotusstrategiaa

Lisäravinteena otetun BHB:n vaikutusta painonpudotuksessa on tutkittu hyvin paljon. Erityisen paljon huomiota on kiinnitetty lisäravinteisiin, jotka sisältävät BHB:n lisäksi keskipitkäketjuisia triglyseridejä (MCT). Ketoaineet ja MCT sisältävät energiaa ja lisäävät siten päivittäistä energiansaantia.

Tutkimuksissa on havaittu, että seerumin ketonipitoisuuden kasvu ei lisää, vaan estää lipolyysiä. Siltä kannalta lisäravinteena otetut ketoaineet ja MCT itse asiassa estävät rasvasolujen purkamista vapaiksi rasvahapoiksi, ketonien synteesiä ja laihtumista [53, 140]. Toisaalta butyraatti tukee ruokahalun hallintaa ja parantaa kehon rasva-lihas-koostumusta [107, 112–114].

On olemassa näyttöä, jonka mukaan butyraatti vaikuttaa suotuisasti sydän- ja verisuoniterveyteen ja ehkäisee sydän- ja verisuonitauteja [112]. Tasapaino eksogeenisten ja endogeenisten ketoaineiden välillä on oleellista aivojen ja kognitiivisen terveyden silloitustekijänä ja neuroniin liittyvien signaaliligandien riittävän saannin kannalta. Aktivointisignaali, kuten voihaposta peräisin oleva signaali rasvahappojen β-oksidaation käynnistämiseksi aivosoluissa, on neuronien toiminnan kannalta tärkeää.

Lisäravinteena otetutun butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin käyttö on perusteltua ruokavalion siirtymäajalla sekä solujen energia-aineenvaihdunnan tehostajana monissa metabolisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mutta laihtumisen suhteen tällaisesta lisäravinnecocktailista ei ole hyötyä. Sen sijaan lisäaineina syiötävien butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin hyödyntäminen paastolla tapahtuvan liikunnan energiabuusterina ja rasvahappojen hapettumisen tehostajana on perusteltua.

Ruokavalion tuottama ketoosi vähentää laktaatin tuotantoa ja parantaa suorituskykyä erityisesti kestävyyttä vaativissa lajeissa, kuten pyöräilyssä [141]. Sen on osoitettu estävän lihaskatoa (kataboliaa) ja suojaavan aivoja ja muita kudoksia hapettumiselta [142].

10. Kurkistus ketoaineiden solunsisäiseen farmakologiaan

BHB-BA-kompleksin farmakologiasta vastaavien mekanismien kartoittamiseksi ravintolisien yhteydessä on tehty useita tutkimuksia. Tutkimukset osoittavat, että erilaiset G-proteiiniin kytketyt HCA-reseptorit toimivat kohteina endogeenisille ketonille ja ketoaineiden ligandeille [143].

Tämä reseptoriperhe luokitellaan useisiin alatyyppeihin, joilla on erillisiä piirteitä, kuten ligandispesifisyys. Vaikka BHB toimii tehokkaana agonistina esimerkiksi HCA₂-reseptoreille, se ei kykene toimimaan agonistina muille HCA-reseptoreille. Sekä BA että BHB ovat signalointiligandeja erilaisille reseptoreille, jotka osallistuvat neuroinflammatoriseen säätelyyn, mukaan lukien HCA₂-reseptori [144].

Muut ligandit, kuten muut ketonit, voivat toimia agonisteina vaihtamalla HCA-reseptoreita, mutta ne eivät välttämättä pysty käynnistämään HCA₂ –reseptorista transduktiokaskadia. HCA-reseptoreita voi esiintyä erilaisissa kudos- ja solutyypeissä, kuten rasvasoluissa ja makrofageissa [143].

Näiden reseptorien ilmentyminen voidaan myös indusoida immuunisoluissa, kuten makrofageissa, erilaisilla sytokiineilla ligandiensa solunsisäisen vaikutuksen säätelemiseksi. Vapaat rasvahappo- (FFAR) ja HCA-reseptorit voivat hyvinkin olla keskeisiä kohteita tyypin 2 diabeteksen, lihavuuden ja inflammaation ehkäisyssä ja hoidossa [145].

Ravinnetasapainoa ylläpitävät rasvahapporeseptorit, jotka säätelevät kolekystokiniiniä, peptidiä YY ja leptiiniä ovat kasvavan kiinnostuksen kohteena diabeteksen hoidossa.

Luonnossa esiintyvät ligandit, BHB ja BA moduloivat jo tehokkaasti näitä terapeuttisia kohteita. Kaikki kolme HCA-reseptoria ekspressoidaan rasvasoluissa. HCA₁-reseptori aktivoidaan esimerkiksi hydroksipropaanihapolla (laktaatilla), kun taas HCA₂:n agonisti on β-hydroksibutyraatti (BHB), ja HCA₃ aktivoidaan toisella β-hapetusvälituotteella [146].

Näiden kahden luonnollisen butyraatin säätelyvaikutukset tulehduksellista kaskadia ja immuunijärjestelmän aktiivisuutta säätelevien sytokiinien transkriptiotekijöihin liittyvät läheisesti NF-kB-modulointiin.

Tumatekijä erytroidiin 2 liittyvä tekijä 2 (Nrf2) on ensisijainen transkriptiotekijä, joka käynnistää vasteen oksidatiiviseen stressiin. Ketogeeninen ruokavalio indusoi systemaattisesti Nrf2:ta lievän oksidatiivisen ja elektrofiilisen stressin kautta [147, 148].

Nrf2:n transkriptio avaa sarjan endogeenisiä antioksidanttisia puolustusjärjestelmiä. Transkriptiotekijä siirtyy tumaan ja sitoo antioksidanttivaste-elementin (ARE) transkriptoimaan solua suojaavat sytoprotektiiviset geenit [149].

Nrf2 transkriptoi endogeeniset antioksidanttipeptidit: hemeoksigenaasi-1, katalaasi (CAT), superoksididismutaasi (SOD) ja glutationiperoksidaasi (GSH / GPx) [150-152] oksidatiivisen stressin suojamekanismina. Viime aikoina tätä mekanismia on kohdennettu kemopreventiivisesti, millä on haluttu stimuloida endogeenista antioksidanttisaturaatiota, joka estää syöpä- ja kemoterapialääkkeiden aiheuttamat vahingot isäntäsolun terveessä DNA:ssa [153, 154].

Nrf2 lisää solujen puolustusmekanismeja. Se välittää mitokondrioille hermosuojauksen toksiinin aiheuttaman stressin aikana ja ehkäisee vaurioiden (leesioiden) muodostumista [155, 156].

Tätä solusuojausta nähdään myös kemoterapian yhteydessä, jossa Nrf2-induktio suojaa terveitä soluja [157]. Nrf2-induktio suojaa soluja LPS:n aiheuttamalta tulehdukselliselta aktiivisuudelta ja kuolleisuudelta [158].

Nrf2-signalointireitit ovat lupaavia Parkinsonin taudin mitokondrioiden toimintahäiriöiden vastatoimena [159]. Nrf2-induktion välittää myös puolustuksen sydänlihassolujen kohonneesta seerumin-glukoosin aiheuttamasta oksidatiivisesta vahingosta [160].

Diabeettinen tila liittyy Nrf2-aktiivisuuden alasregulaatioon ERK:n kautta. Tämän uskotaan vaikuttavan stressin aiheuttamaan insuliiniresistenssiin sydämen soluissa [161]. Tutkimukset osoittavat, että Nrf2-aktivaatiota voidaan käyttää terapeuttisena sovelluksena diabeteksen ”metabolisen häiriön parantamiseen ja munuaisvaurioiden lievittämiseen” [162].

Nrf2:n rooli solujen suojauksessa antioksidanttisen puolustuksen pääregulaattorina tekevät siitä kiinnostavan kohteen kudosten ja solujen suojaamisessa hapettavilta ja toksisilta tekijöiltä [163, 164]. Nrf2:lla on huomattava merkitys antioksidanttipuolustusmekanismissa muiden yleisten endogeenisten antioksidanttien rinnalla. Se tukee myös vammoista, toksisuudesta ja hypoksiasta palautumista [165, 166].

Iskemia (paikallinen hapenpuute) on yleinen solun toimintahäiriön ja solukuoleman syy. Iskemia johtuuu verenkierron keskeytymisestä tai hapen saatavuuden heikkenemisestä kudoksissa, mikä johtaa soluvaurioihin. Sen tiedetään olevan keskeinen tekijä aivohalvauksen patologiassa ja yksi yleisimmistä pysyvien solu- ja kudosvaurioiden aiheuttajista sydänsairauksissa [167].

Hemeoksigenaasi-1-induktio suojaa neuroneja [168] ja sydänkudosta [169] iskemialta ja sen aiheuttamilta vaurioilta. Myös glutationiperoksidaasin yliekspressio suojaa sydänlihasta iskeemisiltä reperfuusiovaurioilta [170, 171].

Butyraatti aktivoi Nrf2:ta [172, 173]. Tutkimuskirjallisuudessa on viitteitä siitä, että käsittely butyraatilla tai sen suoloilla (natriumbutyraatilla) lievittää oksidatiivista stressiä [174] ja parantaa katalaasiaktiivisuutta [175]. Esikäsittely BA-annoksella suojaa iskemiaan liittyviä sydänlihaksen vaurioita estämällä tulehduksellisten sytokiinien ilmentymistä [174].

Se myös suojaa keuhkovaltimon sileän lihaksen soluja hyperoksiaan liittyvältä hapettumiselta [175] ja parantaa ikääntymiseen liittyvää aineenvaihduntaa ja lihasten surkastumista [176].

11. Opittavaa on paljon

Monet voivat hyötyä ketogeenisestä ruokavaliosta tai suun kautta otettavista ketoaineista ja niiden tuottamasta ketoositilasta.

Ketoosi ylläpitää parempaa ruokahalun hallintaa, fyysistä kuntoa, aivojen tehostunutta energiansaantia, neuroplastisuutta, neurogeneesiä, oppimiskykyä ja parempaa muistia. Ketoosin aiheuttama beta-oksidaatio ylläpitää tasaista eenergiavirtaa, joka lisää kestävyyttä ja polttaa tehokkaasti rasvaa.

Solutasolla ketonit vaikuttavat neuro- ja sytoprotektiivisesti suojaten soluja ja hillitsevät vapaiden happiradikaalien ja oksidatiivisen stressin aiheuttamia solu- ja kudosvaurioita. Tutkimuskirjallisuuden meta-analyysin perusteella ketoosin hyötyjä ovat:

• tulehduksen (inflammaation) lievittäminen

• neurologiseen sairauteen liittyvä kognitiivisen heikentymisen korjaantuminen

• parantunut ruoansulatuskanavan terveys

• nopeampi palautuminen liikunnan tai intensiivisen harjoituksen lihasrasituksesta

Lisää työtä ja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan, jotta tiedämme tarkemmin, miten näitä strategioita voidaan käyttää potilaiden terapiana.

12. Keskustelua

Tutkimuskirjallisuuden tämänhetkisen näytön perusteella lisäravinteena otetun eksogeenisen ketonin käyttö näyttää olevan toteuttamiskelpoinen strategia, joka tukee ketogeenisen ruokavalion siirtymävaihetta, jossa keho totutetaan glukoosin sijaan uuteen energiasubstraattiin. Butyraatinn on raportoitu antavan positiivisia tuloksia kunto-, painonhallinta-, kognitio- ja suorituskyvyn parantamisen tueksi joko ruokavalion rajoituksilla tai ilman.

Laboratoriomme nykyinen tutkimushanke on suunniteltu tutkimaan edelleen BHB:n ja BHB-BA:n solunsisäisiä vaikutuksia immuunijärjestelmän tärkeimpiin soluihin seerumipitoisuuksilla, jotka voimme saavuttaa suositellulla vähimmäisannoksella.

Eksogeeninen BHB-BA-ravintolisä voi olla toiminnallinen strategia, joka indusoi β-hapettumista ja auttaa nostamaan seerumin ketonitasoja, jotka tuottavat ketoosin (> 0,2 mmol) metaboliset hyödyt ilman makroravinteiden ankaraa säätelyä. BHB:n samanaikainen antaminen siihen liittyvän BA-molekyylin kanssa näyttää olevan tehokas tapa saavuttaa tämä tavoite käyttämällä erittäin pieniä ja turvallisia oraalisia annoksia. Vaikka ketoosin metabolisia hyötyjä saatetaan saavuttaa lisäravinteilla, on todennäköistä, että ketogeeninen ruokavalio yhdessä lisäravinteina otettavien butyraatin ja beta-hydroksibutyraatin kanssa toimii terapiana etenkin kognitiivisten häiriöiden ja painonhallinnan yhteydessä paremmin kuin lisäravinteet yksin.

Ruokavalion täydentäminen BHB-BA-lisäravinteella tukee ketoosissa pysymistä pienistä ruokavaliolipsahduksista huolimatta.

Huomio: Ota yhteys lääkäriin ennenBHB-BA-lisäravinteiden käyttöä. Älä käytä, jos olet raskaana tai imetät. Ei suositella tyypin I diabeetikoille.

Ps. Pahoittelut kirjoitus- ja/tai asiavirheistä. Nppäilyvirheille tulee jotenkin sokeaksi.

Conflicts of Interest Franco Cavaleri is the owner of a biomedical research group, Biologic Nutrigenomics Health Research Corp., and Biologic Pharmamedical Research that funds and executes research on the pharmacology of nutritional, nutraceutical, and pharmaceutical agents that are studied in the context of disease pathology including characteristics that have been associated with inflammation and dementias. Franco Cavaleri is also the owner of ketone-based and other related intellectual properties. Emran Bashar is an employee of the Biologic Pharmamedical Research.Authors’ ContributionsFranco Cavaleri was responsible for background research and preparation and editing of the manuscript. Emran Bashar was responsible for conducting research and preparation and editing of the manuscript. Franco Cavaleri and Emran Bashar generated research plans.

Lähde: https://www.hindawi.com/journals/jnme/2018/7195760/
References

1. A. Gjedde and C. Crone, “Induction processes in blood-brain transfer of ketone bodies during starvation,” American Journal of Physiology–Legacy Content, vol. 229, no. 5, pp. 1165–1169, 1975. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. M. Pollay and F. Alan Stevens, “Starvation-induced changes in transport of ketone bodies across the blood-brain barrier,” Journal of Neuroscience Research, vol. 5, no. 2, pp. 163–172, 1980. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. S. Cunnane, S. Nugent, M. Roy et al., “Brain fuel metabolism, aging, and Alzheimer’s disease,” Nutrition, vol. 27, no. 1, pp. 3–20, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
4. M. A. Reger, S. T. Henderson, C. Hale et al., “Effects of β-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults,” Neurobiology of Aging, vol. 25, no. 3, pp. 311–314, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
5. L. C. Costantini, L. J. Barr, J. L. Vogel, and S. T. Henderson, “Hypometabolism as a therapeutic target in Alzheimer’s disease,” BMC Neuroscience, vol. 9, no. 2, p. S16, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. W. R. Leonard, “Dietary change was a driving force in human evolution,” Scientific American, vol. 287, no. 6, pp. 106–116, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. S. M. Innis, “Dietary (n−3) fatty acids and brain development,” Journal of Nutrition, vol. 137, no. 4, pp. 855–859, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. E. Cohen, M. Cragg, A. Hite, M. Rosenberg, and B. Zhou, “Statistical review of US macronutrient consumption data, 1965–2011: Americans have been following dietary guidelines, coincident with the rise in obesity,” Nutrition, vol. 31, no. 5, pp. 727–732, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
9. J. Scholl, “Traditional dietary recommendations for the prevention of cardiovascular disease: do they meet the needs of our patients?” Cholesterol, vol. 2012, pp. 1–9, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. G. Mullins, C. Hallam, and I. Broom, “Ketosis, ketoacidosis and very-low-calorie diets: putting the record straight,” Nutrition Bulletin, vol. 36, no. 3, pp. 397–402, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. D. K. Layman and D. A. Walker, “Potential importance of leucine in treatment of obesity and the metabolic syndrome,” Journal of Nutrition, vol. 136, no. 1, pp. 319S–323S, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. M. Lawson and V. Shaw, “Ketogenic diet for epilepsy,” in Clinical Paediatric Dietetics, pp. 222–232, Blackwell Science Ltd., Oxford, UK, 2nd edition, 2001. View at: Google Scholar
13. R. Krikorian, M. D. Shidler, K. Dangelo, S. C. Couch, S. C. Benoit, and D. J. Clegg, “Dietary ketosis enhances memory in mild cognitive impairment,” Neurobiology of Aging, vol. 33, no. 2, pp. 425. e19–425. e27, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. K. W. Barañano and A. L. Hartman, “The ketogenic diet: uses in epilepsy and other neurologic illnesses,” Current Treatment Options in Neurology, vol. 10, no. 6, pp. 410–419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
15. P. G. Sullivan, N. A. Rippy, K. Dorenbos, R. C. Concepcion, A. K. Agarwal, and J. M. Rho, “The ketogenic diet increases mitochondrial uncoupling protein levels and activity,” Annals of Neurology, vol. 55, no. 4, pp. 576–580, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. E. C. Westman, J. Mavropoulos, W. S. Yancy Jr., and J. S. Volek, “A review of low-carbohydrate ketogenic diets,” Current Atherosclerosis Reports, vol. 5, no. 6, pp. 476–483, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
17. K. M. Maruschak, Impact of a Low-Carbohydrate, High-Fat Modified Ketogenic Diet on Anthropometrics, Biochemical Values, and Gastrointestinal Symptoms in Adult Patients with Epilepsy, Rush University, Chicago, IL, USA, 2016.
18. S. R. Send, The Impact of a Low-Carbohydrate, High-Fat Modified Ketogenic Diet on Seizure Severity, Seizure Frequency, and Quality of Life in Adult Patients with Epilepsy, Rush University, Chicago, IL, USA, 2016.
19. C. Dudick, “Carb”(not “Keto”) is a Four Letter Word, 2016.
20. M. Schmidt, N. Pfetzer, M. Schwab, I. Strauss, and U. Kämmerer, “Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: a pilot trial,” Nutrition and Metabolism, vol. 8, no. 1, p. 54, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
21. D. K. Layman and J. I. Baum, “Dietary protein impact on glycemic control during weight loss,” Journal of Nutrition, vol. 134, no. 4, pp. 968S–973S, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. C. Remesy, P. Fafournoux, and C. Demigne, “Control of hepatic utilization of serine, glycine and threonine in fed and starved rats,” Journal of Nutrition, vol. 113, no. 1, pp. 28–39, 1983. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. N. J. Krilanovich, “Benefits of ketogenic diets,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 85, no. 1, pp. 238-239, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. D. W. Kim, H. C. Kang, J. C. Park, and H. D. Kim, “Benefits of the nonfasting ketogenic diet compared with the initial fasting ketogenic diet,” Pediatrics, vol. 114, no. 6, pp. 1627–1630, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
25. R. L. Veech, “The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism,” Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 70, no. 3, pp. 309–319, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
26. J. D. McGarry, “Disordered metabolism in diabetes: have we underemphasized the fat component?” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 55, no. S1994A, pp. 29–38, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
27. J. C. Newman and E. Verdin, “Ketone bodies as signaling metabolites,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 25, no. 1, pp. 42–52, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
28. O. Owen, G. Reichard Jr., H. Markus, G. Boden, M. Mozzoli, and C. Shuman, “Rapid intravenous sodium acetoacetate infusion in man metabolic and kinetic responses,” Journal of Clinical Investigation, vol. 52, no. 10, pp. 2606–2616, 1973. View at: Publisher Site | Google Scholar
29. E. O. Balasse and F. Féry, “Ketone body production and disposal: effects of fasting, diabetes, and exercise,” Diabetes/Metabolism Reviews, vol. 5, no. 3, pp. 247–270, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
30. R. Wilson and W. Reeves, “Neutrophil phagocytosis and killing in insulin-dependent diabetes,” Clinical and Experimental Immunology, vol. 63, no. 2, p. 478, 1986. View at: Google Scholar
31. M. Brownlee, H. Vlassara, A. Kooney, P. Ulrich, and A. Cerami, “Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking,” Science, vol. 232, no. 4758, pp. 1629–1632, 1986. View at: Publisher Site | Google Scholar
32. N. Ahmed, “Advanced glycation endproducts—role in pathology of diabetic complications,” Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 67, no. 1, pp. 3–21, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
33. P. Marceau, S. Biron, F. S. Hould et al., “Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 84, no. 5, pp. 1513–1517, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
34. M. Y. Donath and S. E. Shoelson, “Type 2 diabetes as an inflammatory disease,” Nature Reviews Immunology, vol. 11, no. 2, pp. 98–107, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
35. K. Moley, M. Y. Chi, C. Knudson, S. Korsmeyer, and M. Mueckler, “Hyperglycemia induces apoptosis in pre-implantation embryos through cell death effector pathways,” Nature Medicine, vol. 4, no. 12, pp. 1421–1424, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
36. S. P. Hays, E. B. Smith, and A. L. Sunehag, “Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants,” Pediatrics, vol. 118, no. 5, pp. 1811–1818, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
37. H. Vlassara, “Advanced glycation end-products and atherosclerosis,” Annals of Medicine, vol. 28, no. 5, pp. 419–426, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
38. H. Yki-Jarvinen, “Glucose Toxicity^∗,” Endocrine Reviews, vol. 13, no. 3, pp. 415–431, 1992. View at: Publisher Site | Google Scholar
39. L. L. Madison, D. Mebane, R. H. Unger, and A. Lochner, “The hypoglycemic action of ketones. II. Evidence for a stimulatory feedback of ketones on the pancreatic beta cells,” Journal of Clinical Investigation, vol. 43, no. 3, pp. 408–415, 1964. View at: Publisher Site | Google Scholar
40. A. Baron, G. Brechtel, and S. Edelman, “Effects of free fatty acids and ketone bodies on in vivo non-insulin-mediated glucose utilization and production in humans,” Metabolism, vol. 38, no. 11, pp. 1056–1061, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
41. T. A. Hussain, T. C. Mathew, A. A. Dashti, S. Asfar, N. Al-Zaid, and H. M. Dashti, “Effect of low-calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes,” Nutrition, vol. 28, no. 10, pp. 1016–1021, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
42. T. D. Noakes, “Low-carbohydrate and high-fat intake can manage obesity and associated conditions: occasional survey,” South African Medical Journal, vol. 103, no. 11, pp. 826–830, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
43. J. Ratliff, G. Mutungi, M. J. Puglisi, J. S. Volek, and M. L. Fernandez, “Carbohydrate restriction (with or without additional dietary cholesterol provided by eggs) reduces insulin resistance and plasma leptin without modifying appetite hormones in adult men,” Nutrition Research, vol. 29, no. 4, pp. 262–268, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
44. J. S. Volek, M. J. Sharman, D. M. Love, N. G. Avery, T. P. Scheett, and W. J. Kraemer, “Body composition and hormonal responses to a carbohydrate-restricted diet,” Metabolism, vol. 51, no. 7, pp. 864–870, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
45. C. A. Major, M. J. Henry, M. de Veciana, and M. A. Morgan, “The effects of carbohydrate restriction in patients with diet-controlled gestational diabetes,” Obstetrics and Gynecology, vol. 91, no. 4, pp. 600–604, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
46. A. Accurso, R. K. Bernstein, A. Dahlqvist et al., “Dietary carbohydrate restriction in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: time for a critical appraisal,” Nutrition and Metabolism, vol. 5, no. 1, p. 9, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
47. R. D. Feinman, W. K. Pogozelski, A. Astrup et al., “Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: critical review and evidence base,” Nutrition, vol. 31, no. 1, pp. 1–13, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
48. M. K. Badman, A. R. Kennedy, A. C. Adams, P. Pissios, and E. Maratos-Flier, “A very low carbohydrate ketogenic diet improves glucose tolerance in ob/ob mice independently of weight loss,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 297, no. 5, pp. E1197–E1204, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
49. K. Xu, X. Sun, B. O. Eroku, C. P. Tsipis, M. A. Puchowicz, and J. C. LaManna, “Diet-induced ketosis improves cognitive performance in aged rats,” in Advances in Experimental Medicine and Biology, pp. 71–75, Springer, Berlin, Germany, 2010. View at: Google Scholar
50. K. D. Ballard, E. E. Quann, B. R. Kupchak et al., “Dietary carbohydrate restriction improves insulin sensitivity, blood pressure, microvascular function, and cellular adhesion markers in individuals taking statins,” Nutrition Research, vol. 33, no. 11, pp. 905–912, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
51. R. A. Hawkins, A. M. Mans, and D. W. Davis, “Regional ketone body utilization by rat brain in starvation and diabetes,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 250, no. 2, pp. E169–E178, 1986. View at: Publisher Site | Google Scholar
52. T. N. Seyfried and P. Mukherjee, “Targeting energy metabolism in brain cancer: review and hypothesis,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, no. 1, p. 30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
53. L. Laffel, “Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes,” Diabetes/Metabolism Research and Reviews, vol. 15, no. 6, pp. 412–426, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
54. H. Krebs, “The regulation of the release of ketone bodies by the liver,” Advances in Enzyme Regulation, vol. 4, pp. 339–353, 1966. View at: Publisher Site | Google Scholar
55. J. McGarry and D. Foster, “Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production,” Annual Review of Biochemistry, vol. 49, no. 1, pp. 395–420, 1980. View at: Publisher Site | Google Scholar
56. M. T. Newport, T. B. VanItallie, Y. Kashiwaya, M. T. King, and R. L. Veech, “A new way to produce hyperketonemia: use of ketone ester in a case of Alzheimer’s disease,” Alzheimer’s and Dementia, vol. 11, no. 1, pp. 99–103, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
57. E. C. Westman, R. D. Feinman, J. C. Mavropoulos et al., “Low-carbohydrate nutrition and metabolism,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 86, no. 2, pp. 276–284, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
58. C. Harvey, What is Nutritional Ketosis? 2015.
59. I. F. Kodde, J. van der Stok, R. T. Smolenski, and J. W. de Jong, “Metabolic and genetic regulation of cardiac energy substrate preference,” Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular and Integrative Physiology, vol. 146, no. 1, pp. 26–39, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
60. B. Plecko, S. Stoeckler-Ipsiroglu, E. Schober et al., “Oral β-hydroxybutyrate supplementation in two patients with hyperinsulinemic hypoglycemia: monitoring of β-hydroxybutyrate levels in blood and cerebrospinal fluid, and in the brain by in vivo magnetic resonance spectroscopy,” Pediatric Research, vol. 52, no. 2, pp. 301–306, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
61. H. White and B. Venkatesh, “Clinical review: ketones and brain injury,” Critical Care, vol. 15, no. 2, p. 219, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
62. E. P. Vining, “Clinical efficacy of the ketogenic diet,” Epilepsy Research, vol. 37, no. 3, pp. 181–190, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
63. E. H. Kossoff, B. A. Zupec-Kania, and J. M. Rho, “Ketogenic diets: an update for child neurologists,” Journal of Child Neurology, vol. 24, no. 8, pp. 979–988, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
64. G. F. Cahill Jr., “Fuel metabolism in starvation,” Annual Review of Nutrition, vol. 26, no. 1, pp. 1–22, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
65. M. Gasior, M. A. Rogawski, and A. L. Hartman, “Neuroprotective and disease-modifying effects of the ketogenic diet,” Behavioural Pharmacology, vol. 17, no. 5-6, pp. 431–439, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
66. R. de Oliveira Caminhotto and F. B. Lima, “Low carbohydrate high fat diets: when models do not match reality,” Archives of Endocrinology and Metabolism, vol. 60, no. 4, pp. 405-406, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
67. M. G. Abdelwahab, S. H. Lee, D. O’Neill et al., “Ketones prevent oxidative impairment of hippocampal synaptic integrity through K ATP channels,” PLoS One, vol. 10, no. 4, Article ID e0119316, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
68. J. X. Yin, M. Maalouf, P. Han et al., “Ketones block amyloid entry and improve cognition in an Alzheimer’s model,” Neurobiology of Aging, vol. 39, pp. 25–37, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
69. J. Zhang, Q. Cao, S. Li et al., “3-Hydroxybutyrate methyl ester as a potential drug against Alzheimer’s disease via mitochondria protection mechanism,” Biomaterials, vol. 34, no. 30, pp. 7552–7562, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
70. L. Siegel, N. I. Robin, and L. J. McDonald, “New approach to determination of total ketone bodies in serum,” Clinical Chemistry, vol. 23, no. 1, pp. 46–49, 1977. View at: Google Scholar
71. D. J. Angus, M. Hargreaves, J. Dancey, and M. A. Febbraio, “Effect of carbohydrate or carbohydrate plus medium-chain triglyceride ingestion on cycling time trial performance,” Journal of Applied Physiology, vol. 88, no. 1, pp. 113–119, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
72. L. Misell, N. Lagomarcino, V. Schuster, and M. Kern, “Chronic medium-chain triacylglycerol consumption and endurance performance in trained runners,” Journal of Sports Medicine and Physical Fitness, vol. 41, no. 2, p. 210, 2001. View at: Google Scholar
73. V. Ööpik, S. Timpmann, L. Medijainen, and H. Lemberg, “Effects of daily medium-chain triglyceride ingestion on energy metabolism and endurance performance capacity in well-trained runners,” Nutrition Research, vol. 21, no. 8, pp. 1125–1135, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
74. Y. M. C. Liu, “Medium-chain triglyceride (MCT) ketogenic therapy,” Epilepsia, vol. 49, no. s8, pp. 33–36, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
75. A. E. Jeukendrup, W. Saris, P. Schrauwen, F. Brouns, and A. Wagenmakers, “Metabolic availability of medium-chain triglycerides coingested with carbohydrates during prolonged exercise,” Journal of Applied Physiology, vol. 79, no. 3, pp. 756–762, 1995. View at: Publisher Site | Google Scholar
76. A. Poff, C. Ari, P. Arnold, T. Seyfried, and D. D’Agostino, “Ketone supplementation decreases tumor cell viability and prolongs survival of mice with metastatic cancer,” International Journal of Cancer, vol. 135, no. 7, pp. 1711–1720, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
77. Y. H. Youm, K. Y. Nguyen, R. W. Grant et al., “The ketone metabolite [beta]-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease,” Nature Medicine, vol. 21, no. 3, pp. 263–269, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
78. D. P. D’Agostino, R. Pilla, H. E. Held et al., “Therapeutic ketosis with ketone ester delays central nervous system oxygen toxicity seizures in rats,” American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, vol. 304, no. 10, pp. R829–R836, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
79. L. C. Gormsen, M. Svart, H. H. Thomsen et al., “Ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate reduces myocardial glucose uptake and increases blood flow in humans: a positron emission tomography study,” Journal of the American Heart Association, vol. 6, no. 3, p. e005066, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
80. S. T. Henderson, J. L. Vogel, L. J. Barr, F. Garvin, J. J. Jones, and L. C. Costantini, “Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial,” Nutrition and Metabolism, vol. 6, no. 1, p. 31, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
81. E. Arnaiz, V. Jelic, O. Almkvist et al., “Impaired cerebral glucose metabolism and cognitive functioning predict deterioration in mild cognitive impairment,” Neuroreport, vol. 12, no. 4, pp. 851–855, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
82. C. X. Gong, F. Liu, and K. Iqbal, “Impaired brain glucose metabolism leads to Alzheimer neurofibrillary degeneration through a decrease in tau O-GlcNAcylation,” Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 9, no. 1, pp. 1–12, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
83. C. Messier, “Impact of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes on cognitive aging,” Neurobiology of Aging, vol. 26, no. 1, pp. 26–30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
84. S. T. Henderson, “Ketone bodies as a therapeutic for Alzheimer’s disease,” Neurotherapeutics, vol. 5, no. 3, pp. 470–480, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
85. T. B. VanItallie and T. H. Nufert, “Ketones: metabolism’s ugly duckling,” Nutrition Reviews, vol. 61, no. 10, pp. 327–341, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
86. M. Maalouf, P. G. Sullivan, L. Davis, D. Y. Kim, and J. M. Rho, “Ketones inhibit mitochondrial production of reactive oxygen species production following glutamate excitotoxicity by increasing NADH oxidation,” Neuroscience, vol. 145, no. 1, pp. 256–264, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
87. C. B. Henderson, F. M. Filloux, S. C. Alder, J. L. Lyon, and D. A. Caplin, “Efficacy of the ketogenic diet as a treatment option for epilepsy: meta-analysis,” Journal of Child Neurology, vol. 21, no. 3, pp. 193–198, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
88. J. Sirven, B. Whedon, D. Caplan et al., “The ketogenic diet for intractable epilepsy in adults: preliminary results,” Epilepsia, vol. 40, no. 12, pp. 1721–1726, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
89. M. A. McNally and A. L. Hartman, “Ketone bodies in epilepsy,” Journal of Neurochemistry, vol. 121, no. 1, pp. 28–35, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
90. A. J. Murray, N. S. Knight, M. A. Cole et al., “Novel ketone diet enhances physical and cognitive performance,” Federation of American Societies for Experimental Biology Journal, vol. 30, no. 12, pp. 4021–4032, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
91. P. J. Pinckaers, T. A. Churchward-Venne, D. Bailey, and L. J. van Loon, “Ketone bodies and exercise performance: the next magic bullet or merely hype?” Sports Medicine, vol. 47, no. 3, pp. 383–391, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
92. T. Larsen and N. I. Nielsen, “Fluorometric determination of β-hydroxybutyrate in milk and blood plasma,” Journal of Dairy Science, vol. 88, no. 6, pp. 2004–2009, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
93. N. I. Nielsen, T. Larsen, M. Bjerring, and K. L. Ingvartsen, “Quarter health, milking interval, and sampling time during milking affect the concentration of milk constituents,” Journal of Dairy Science, vol. 88, no. 9, pp. 3186–3200, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
94. B. Stubbs, K. Willerton, S. Hiyama, K. Clarke, and P. Cox, Concomitant Meal Ingestion Alters Levels of Circulating Ketone Bodies following a Ketone Ester Drink, The Physiological Society, London, UK, 2015.
95. K. Clarke, K. Tchabanenko, R. Pawlosky et al., “Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects,” Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 63, no. 3, pp. 401–408, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
96. K. Clarke, K. Tchabanenko, R. Pawlosky et al., “Oral 28-day and developmental toxicity studies of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate,” Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 63, no. 2, pp. 196–208, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
97. J. L. Van Hove, S. Grünewald, J. Jaeken et al., “D, L-3-hydroxybutyrate treatment of multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD),” The Lancet, vol. 361, no. 9367, pp. 1433–1435, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
98. H. Endo, M. Niioka, N. Kobayashi, M. Tanaka, and T. Watanabe, “Butyrate-producing probiotics reduce nonalcoholic fatty liver disease progression in rats: new insight into the probiotics for the gut-liver axis,” PLoS One, vol. 8, no. 5, Article ID e63388, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
99. K. M. Maslowski and C. R. Mackay, “Diet, gut microbiota and immune responses,” Nature Immunology, vol. 12, no. 1, pp. 5–9, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
100. K. M. Tuohy, L. Conterno, M. Gasperotti, and R. Viola, “Up-regulating the human intestinal microbiome using whole plant foods, polyphenols, and/or fiber,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 60, no. 36, pp. 8776–8782, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
101. J. M. Wong, R. De Souza, C. W. Kendall, A. Emam, and D. J. Jenkins, “Colonic health: fermentation and short chain fatty acids,” Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 40, no. 3, pp. 235–243, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
102. M. Velasquez-Manoff, “Gut microbiome: the peacekeepers,” Nature, vol. 518, no. 7540, pp. S3–S11, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
103. O. Kanauchi, T. Iwanaga, K. Mitsuyama et al., “Butyrate from bacterial fermentation of germinated barley foodstuff preserves intestinal barrier function in experimental colitis in the rat model,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 14, no. 9, pp. 880–888, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
104. H. Yadav, J. H. Lee, J. Lloyd, P. Walter, and S. G. Rane, “Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion,” Journal of Biological Chemistry, vol. 288, no. 35, pp. 25088–25097, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
105. H. J. Kim, P. Leeds, and D. M. Chuang, “The HDAC inhibitor, sodium butyrate, stimulates neurogenesis in the ischemic brain,” Journal of Neurochemistry, vol. 110, no. 4, pp. 1226–1240, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
106. Y. Yamawaki, M. Fuchikami, S. Morinobu, M. Segawa, T. Matsumoto, and S. Yamawaki, “Antidepressant-like effect of sodium butyrate (HDAC inhibitor) and its molecular mechanism of action in the rat hippocampus,” World Journal of Biological Psychiatry, vol. 13, no. 6, pp. 458–467, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
107. H. V. Lin, A. Frassetto, E. J. Kowalik Jr. et al., “Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms,” PLoS One, vol. 7, no. 4, Article ID e35240, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
108. Z. Gao, J. Yin, J. Zhang et al., “Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice,” Diabetes, vol. 58, no. 7, pp. 1509–1517, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
109. K. M. Tuohy, H. M. Probert, C. W. Smejkal, and G. R. Gibson, “Using probiotics and prebiotics to improve gut health,” Drug Discovery Today, vol. 8, no. 15, pp. 692–700, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
110. R. B. Canani, M. Di Costanzo, and L. Leone, “The epigenetic effects of butyrate: potential therapeutic implications for clinical practice,” Clinical Epigenetics, vol. 4, no. 1, p. 4, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
111. A. Alvaro, R. Sola, R. Rosales et al., “Gene expression analysis of a human enterocyte cell line reveals downregulation of cholesterol biosynthesis in response to short-chain fatty acids,” IUBMB Life, vol. 60, no. 11, pp. 757–764, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
112. J. W. Finley, J. B. Burrell, and P. G. Reeves, “Pinto bean consumption changes SCFA profiles in fecal fermentations, bacterial populations of the lower bowel, and lipid profiles in blood of humans,” Journal of Nutrition, vol. 137, no. 11, pp. 2391–2398, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
113. E. E. Canfora, J. W. Jocken, and E. E. Blaak, “Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity,” Nature Reviews Endocrinology, vol. 11, no. 10, pp. 577–591, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
114. J. Darzi, G. S. Frost, and M. D. Robertson, “Do SCFA have a role in appetite regulation?” Proceedings of the Nutrition Society, vol. 70, no. 1, pp. 119–128, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
115. A. Hague, B. Singh, and C. Paraskeva, “Butyrate acts as a survival factor for colonic epithelial cells: further fuel for the in vivo versus in vitro debate,” Gastroenterology, vol. 112, no. 3, pp. 1036–1040, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
116. J. R. Davie, “Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate,” Journal of Nutrition, vol. 133, no. 7, pp. 2485S–2493S, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
117. D. P. Stefanko, R. M. Barrett, A. R. Ly, G. K. Reolon, and M. A. Wood, “Modulation of long-term memory for object recognition via HDAC inhibition,” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 106, no. 23, pp. 9447–9452, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
118. S. G. Gray, “Epigenetic treatment of neurological disease,” Epigenomics, vol. 3, no. 4, pp. 431–450, 2011. View at: Google Scholar
119. J. Segain, D. R. De La Blétiere, A. Bourreille et al., “Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkappa B inhibition: implications for Crohn’s disease,” Gut, vol. 47, no. 3, pp. 397–403, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
120. E. L. Vieira, A. J. Leonel, A. P. Sad et al., “Oral administration of sodium butyrate attenuates inflammation and mucosal lesion in experimental acute ulcerative colitis,” Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 23, no. 5, pp. 430–436, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
121. A. Sabatino, R. Morera, R. Ciccocioppo et al., “Oral butyrate for mildly to moderately active Crohn’s disease,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 22, no. 9, pp. 789–794, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
122. A. Kotunia, J. Wolinski, D. Laubitz et al., “Effect of sodium butyrate on the small intestine,” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 55, no. 2, pp. 59–68, 2004. View at: Google Scholar
123. Y. Furusawa, Y. Obata, S. Fukuda et al., “Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells,” Nature, vol. 504, no. 7480, pp. 446–450, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
124. H. M. Hamer, D. Jonkers, K. Venema, S. Vanhoutvin, F. Troost, and R. J. Brummer, “Review article: the role of butyrate on colonic function,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 27, no. 2, pp. 104–119, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
125. D. F. MacFabe, N. E. Cain, F. Boon, K. P. Ossenkopp, and D. P. Cain, “Effects of the enteric bacterial metabolic product propionic acid on object-directed behavior, social behavior, cognition, and neuroinflammation in adolescent rats: relevance to autism spectrum disorder,” Behavioural Brain Research, vol. 217, no. 1, pp. 47–54, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
126. D. F. MacFabe, D. P. Cain, K. Rodriguez-Capote et al., “Neurobiological effects of intraventricular propionic acid in rats: possible role of short chain fatty acids on the pathogenesis and characteristics of autism spectrum disorders,” Behavioural Brain Research, vol. 176, no. 1, pp. 149–169, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
127. N. Kratsman, D. Getselter, and E. Elliott, “Sodium butyrate attenuates social behavior deficits and modifies the transcription of inhibitory/excitatory genes in the frontal cortex of an autism model,” Neuropharmacology, vol. 102, pp. 136–145, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
128. M. W. Bourassa, I. Alim, S. J. Bultman, and R. R. Ratan, “Butyrate, neuroepigenetics and the gut microbiome,” Physiological Reviews, vol. 81, pp. 1031–1064, 2001. View at: Google Scholar
129. N. I. McNeil, J. Cummings, and W. James, “Short chain fatty acid absorption by the human large intestine,” Gut, vol. 19, no. 9, pp. 819–822, 1978. View at: Publisher Site | Google Scholar
130. O. C. Velazquez, H. M. Lederer, and J. L. Rombeau, Butyrate and the Colonocyte. Dietary Fiber in Health and Disease, Springer, Berlin, Germany, 1997.
131. G. Sandle, “Salt and water absorption in the human colon: a modern appraisal,” Gut, vol. 43, no. 2, pp. 294–299, 1998. View at: Publisher Site | Google Scholar
132. R. Havenaar, “Intestinal health functions of colonic microbial metabolites: a review,” Beneficial Microbes, vol. 2, no. 2, pp. 103–114, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
133. R. B. Canani, G. Terrin, P. Cirillo et al., “Butyrate as an effective treatment of congenital chloride diarrhea,” Gastroenterology, vol. 127, no. 2, pp. 630–634, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
134. J. Butzner, R. Parmar, C. Bell, and V. Dalal, “Butyrate enema therapy stimulates mucosal repair in experimental colitis in the rat,” Gut, vol. 38, no. 4, pp. 568–573, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
135. H. Li, Z. Gao, J. Zhang et al., “Sodium butyrate stimulates expression of fibroblast growth factor 21 in liver by inhibition of histone deacetylase 3,” Diabetes, vol. 61, no. 4, pp. 797–806, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
136. X. Zhang, D. C. Yeung, M. Karpisek et al., “Serum FGF21 levels are increased in obesity and are independently associated with the metabolic syndrome in humans,” Diabetes, vol. 57, no. 5, pp. 1246–1253, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
137. F. Hird and R. Symons, “The mechanism of ketone-body formation from butyrate in rat liver,” Biochemical Journal, vol. 84, no. 1, pp. 212–216, 1962. View at: Publisher Site | Google Scholar
138. R. Linskens, X. Huijsdens, P. Savelkoul, C. Vandenbroucke-Grauls, and S. Meuwissen, “The bacterial flora in inflammatory bowel disease: current insights in pathogenesis and the influence of antibiotics and probiotics,” Scandinavian Journal of Gastroenterology, vol. 36, no. 234, pp. 29–40, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
139. R. B. Sartor, “Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics, and prebiotics,” Gastroenterology, vol. 126, no. 6, pp. 1620–1633, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
140. A. K. Taggart, J. Kero, X. Gan et al., “(D)-β-hydroxybutyrate inhibits adipocyte lipolysis via the nicotinic acid receptor PUMA-G,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 29, pp. 26649–26652, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
141. B. Egan and D. P. D’Agostino, “Fueling performance: ketones enter the mix,” Cell Metabolism, vol. 24, no. 3, pp. 373–375, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
142. A. J. Murray and H. E. Montgomery, “How wasting is saving: Weight loss at altitude might result from an evolutionary adaptation,” Bioessays, vol. 36, pp. 721–729, 2014. View at: Google Scholar
143. C. C. Blad, K. Ahmed, A. P. Ijzerman, and S. Offermanns, “Biological and pharmacological roles of HCA receptors,” Advances in Pharmacology, vol. 62, pp. 219–250, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
144. S. Offermanns and M. Schwaninger, “Nutritional or pharmacological activation of HCA 2 ameliorates neuroinflammation,” Trends in Molecular Medicine, vol. 21, no. 4, pp. 245–255, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
145. S. Offermanns, “Free fatty acid (FFA) and hydroxy carboxylic acid (HCA) receptors,” Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 54, no. 1, pp. 407–434, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
146. S. Offermanns, S. L. Colletti, T. W. Lovenberg, G. Semple, A. Wise, and A. P. Ijzerman, “International union of basic and clinical pharmacology. LXXXII: nomenclature and classification of hydroxy-carboxylic acid receptors (GPR81, GPR109A, and GPR109B),” Pharmacological Reviews, vol. 63, no. 2, pp. 269–290, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
147. J. B. Milder, L. P. Liang, and M. Patel, “Acute oxidative stress and systemic Nrf2 activation by the ketogenic diet,” Neurobiology of Disease, vol. 40, no. 1, pp. 238–244, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
148. M. Storoni and G. T. Plant, “The therapeutic potential of the ketogenic diet in treating progressive multiple sclerosis,” Multiple Sclerosis International, vol. 2015, Article ID 681289, 9 pages, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
149. M. Sandberg, J. Patil, B. D’angelo, S. G. Weber, and C. Mallard, “NRF2-regulation in brain health and disease: implication of cerebral inflammation,” Neuropharmacology, vol. 79, pp. 298–306, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
150. H. C. Huang, T. Nguyen, and C. B. Pickett, “Phosphorylation of Nrf2 at Ser-40 by protein kinase C regulates antioxidant response element-mediated transcription,” Journal of Biological Chemistry, vol. 277, no. 45, pp. 42769–42774, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
151. J. Vriend and R. J. Reiter, “The Keap1-Nrf2-antioxidant response element pathway: a review of its regulation by melatonin and the proteasome,” Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 401, pp. 213–220, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
152. N. Wei, D. Yuan, H. B. He et al., “Saponins from Panax japonicas reduces myocardial infarction induced reactive oxygen species production and cardiomyocyte apoptosis via activation of the Nrf-2 pathway,” Advanced Materials Research, vol. 881–883, pp. 339–346, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
153. J. S. Lee and Y. J. Surh, “Nrf2 as a novel molecular target for chemoprevention,” Cancer Letters, vol. 224, no. 2, pp. 171–184, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
154. S. Braun, C. Hanselmann, M. G. Gassmann et al., “Nrf2 transcription factor, a novel target of keratinocyte growth factor action which regulates gene expression and inflammation in the healing skin wound,” Molecular and Cellular Biology, vol. 22, no. 15, pp. 5492–5505, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
155. A. Y. Shih, S. Imbeault, V. Barakauskas et al., “Induction of the Nrf2-driven antioxidant response confers neuroprotection during mitochondrial stress in vivo,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 24, pp. 22925–22936, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
156. J. M. Lee, A. Y. Shih, T. H. Murphy, and J. A. Johnson, “NF-E2-related factor-2 mediates neuroprotection against mitochondrial complex I inhibitors and increased concentrations of intracellular calcium in primary cortical neurons,” Journal of Biological Chemistry, vol. 278, no. 39, pp. 37948–37956, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
157. R. K. Thimmulappa, K. H. Mai, S. Srisuma, T. W. Kensler, M. Yamamoto, and S. Biswal, “Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide microarray,” Cancer Research, vol. 62, no. 18, pp. 5196–5203, 2002. View at: Google Scholar
158. R. K. Thimmulappa, C. Scollick, K. Traore et al., “Nrf2-dependent protection from LPS induced inflammatory response and mortality by CDDO-Imidazolide,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 351, no. 4, pp. 883–889, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
159. K. U. Tufekci, E. Civi Bayin, S. Genc, and K. Genc, “The Nrf2/ARE pathway: a promising target to counteract mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease,” Parkinson’s Disease, vol. 2011, p. 314082, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
160. X. He, H. Kan, L. Cai, and Q. Ma, “Nrf2 is critical in defense against high glucose-induced oxidative damage in cardiomyocytes,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 46, no. 1, pp. 47–58, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
161. Y. Tan, T. Ichikawa, J. Li et al., “Diabetic downregulation of Nrf2 activity via ERK contributes to oxidative stress–induced insulin resistance in cardiac cells in vitro and in vivo,” Diabetes, vol. 60, no. 2, pp. 625–633, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
162. H. Zheng, S. A. Whitman, W. Wu et al., “Therapeutic potential of Nrf2 activators in streptozotocin-induced diabetic nephropathy,” Diabetes, vol. 60, no. 11, pp. 3055–3066, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
163. J. M. Lee, J. Li, D. A. Johnson et al., “Nrf2, a multi-organ protector?” Federation of American Societies for Experimental Biology, vol. 19, no. 9, pp. 1061–1066, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
164. A. Neymotin, N. Y. Calingasan, E. Wille et al., “Neuroprotective effect of Nrf2/ARE activators, CDDO ethylamide and CDDO trifluoroethylamide, in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 51, no. 1, pp. 88–96, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
165. S. Yu, T. O. Khor, K. L. Cheung et al., “Nrf2 expression is regulated by epigenetic mechanisms in prostate cancer of TRAMP mice,” PLoS One, vol. 5, no. 1, Article ID e8579, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
166. H. Nagatomo, Y. Morimoto, A. Ogami et al., “Change of heme oxygenase-1 expression in lung injury induced by chrysotile asbestos in vivo and in vitro,” Inhalation Toxicology, vol. 19, no. 4, pp. 317–323, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
167. S. Suzuki, L. Toledo-Pereyra, F. Rodriguez, and D. Cejalvo, “Neutrophil infiltration as an important factor in liver ischemia and reperfusion injury,” Transplantation, vol. 55, no. 6, pp. 1265–1272, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
168. P. Bowman, Amelioration of Ischemia/Reperfusion Injury During Resuscitation from Hemorrhage by Induction of Heme Oxygenase-1 (HO-1) in a Conscious Mouse Model of Uncontrolled Hemorrhage, DTIC Document, 2012.
169. R. Hinkel, B. Petersen, M. Thormann et al., “hHO-1 overexpression in transgenic pigs is cardioprotective after acute myocardial ischemia and reperfsuion,” Circulation, vol. 120, no. 18, p. S1042, 2009. View at: Google Scholar
170. T. Yoshida, M. Watanabe, D. T. Engelman et al., “Transgenic mice overexpressing glutathione peroxidase are resistant to myocardial ischemia reperfusion injury,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 28, no. 8, pp. 1759–1767, 1996. View at: Publisher Site | Google Scholar
171. N. S. Dhalla, A. B. Elmoselhi, T. Hata, and N. Makino, “Status of myocardial antioxidants in ischemia–reperfusion injury,” Cardiovascular Research, vol. 47, no. 3, pp. 446–456, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
172. W. Dong, Y. Jia, X. Liu et al., “Sodium butyrate activates NRF2 to ameliorate diabetic nephropathy possibly via inhibition of HDAC,” Journal of Endocrinology, vol. 232, no. 1, pp. 71–83, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
173. X. Chen, W. Su, T. Wan et al., “Sodium butyrate regulates Th17/Treg cell balance to ameliorate uveitis via the Nrf2/HO-1 pathway,” Biochemical Pharmacology, vol. 142, pp. 111–119, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
174. X. Hu, K. Zhang, C. Xu, Z. Chen, and H. Jiang, “Anti-inflammatory effect of sodium butyrate preconditioning during myocardial ischemia/reperfusion,” Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 8, no. 1, pp. 229–232, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
175. S. Yano and D. F. Tierney, “Butyrate increases catalase activity and protects rat pulmonary artery smooth muscle cells against hyperoxia,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 164, no. 3, pp. 1143–1148, 1989. View at: Publisher Site | Google Scholar
176. M. E. Walsh, A. Bhattacharya, K. Sataranatarajan et al., “The histone deacetylase inhibitor butyrate improves metabolism and reduces muscle atrophy during aging,” Aging Cell, vol. 14, no. 6, pp. 957–970, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright

Copyright © 2018 Franco Cavaleri and Emran Bashar. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Sukelsin ketoosiin melkein vuosi sitten. Tähän vuoteen on mahtunut monta syrjähyppyä ja horjahdusta, mutta myös ihmeellisiä onnistumisia painon, verensokerin ja verenpaineen osalta. Kesän harkitsemattomien ruoka- ja bissejammailujen seurauksena painoni kääntyi kasvuun ja energiatasoni romahtivat. Viimeisen kuukauden aikana olen ottanut itseäni niskasta kiinni ja palannut ketogeenisen ruokavalion perusteisiin. Paino on sen jälkeen pudonnut nopeasti alle 8o kilon. Energiaa minussa on on taas kuin pienessä kylässä.

Pankkitili on yhtä tyhjä kuin tyhjyyttään ammottava jääkaappi, mutta minua se hymyilyttää, sillä taivaarannassa näy huolen häivääkään. Tällaisen mielialan voi selittää kaksi asiaa: a) olen flipannut viri-viri-tööt-tööt-maailmaan, tai

b) metabolinen muutos glukoosiaineenvaihdunnasta rasva-aineenvaihduntaan vaikuttaa fysiologisesti myös mielialaan, koska:

• ketooosin stimuloima autofagia siivoaa neuroneita haitallisista kuona-aineista ja tehostaa hermosolujen energiantuotantoa,
• lipolyysi vapauttaa tasaisesti vapaita rasvahappoja energiasubstraateiksi solujen käyttöön,
• sydän työskentelee tyytyväisesti rasvahapoilla ja aivosolut betahydroksibutyraatilla,
• metabolinen muutos syntetisoi keskushermostoa yliaktiivisena pitävästä glutamaatista keskushermostoa rauhoittavaa GABAa
• stressihormoni-kortisolin tasot laskevat ketogeenisellä ruokavaliolla

Ketogeeninen ruokavalio parantaa tutkimusten ja omien kokemusteni perusteella veren sokeri-, insuliini- ja rasva-arvoja. Hiilihydraatteja rajoittamalla verenpaine ja paino putoavat. Oma verenpaineeni oli aamulla 111/73/78, verensokeri 5,4 mmol/l ja paino 79,0 kg.

Vähähiilihydraattiset ruokavaliot ovat tehokkaita strategioita insuliiniresistenssin parantamiseksi. Insuliiniherkkyyden heikkeneminen on merkki insuliiniresistenssistä, joka on tyypin 2 diabeteksen ja monien muiden elintapasairauksien taustalla piilotteleva kantasyy.

Tässä kuvattujen kliinisten potilaskertomusten tarkoituksena on osoittaa ne merkitykselliset muutokset, joita havaittiin 90 päivän vähähiilihydraattisten (LCHF) ketogeenisten ruokavalion noudattamisen seurauksena18-45 vuotiailla naispuolisilla tyypin 2 diabeetikoilla.

Yksitoista naista, joiden painoindeksi oli keskimäärin 36,3, ja joilla oli hiljattain diagnosoitu yli 6,5% (8,9%) HbA1c-tyypin perusteella tyypin 2 diabetes, osallistui kontrolloituun ruokavaliointerventioon, jossa ruokavalion hiilihydraatit rajoitettiin alle 30 grammaan päivässä 90 päivän ajaksi.

Glykatoitunut hemoglobiini (A1C, HbA1c, Hb1c, HGA1C) on punasoluissa esiintyvä hemoglobiinin (Hb) muoto, jonka pitoisuuden mittausta veressä käytetään arvioimaan kolmen viimeisimmän kuukauden aikaista keskimääräistä verensokeritasoa. Testin keskiarvo on rajoittunut kolmeen kuukauteen, sillä normaalia hemoglobiinia ja A1C:tä sisältävien punasolujen elinikä ihmisissä on noin 4 kuukautta.

A1C-koetta voidaan käyttää esimerkiksi diabeteksen totemiseen. A1C:tä muodostuu diabeteksessa ilmenevässä hyperglykemiassa normaalia enemmän hemoglobiinin reagoidessa hallitsemattomasti veren glukoosin kanssa ei-entsymaattisen glykaation kautta. A1C-testit mittaavat hemoglobiiniin sitoutuneen beta-N-1-deoksi fruktosyylin määrää.

A1C:n yksikkönä käytetään usein millimoolia beta-N-1-deoksi fruktosyyliä sitovaa hemoglobiini A:ta (A1C) per mooli normaalia hemoglobiini A:ta. Yksikkö on siis mmol/mol. A1C-arvon mittaus ei edellytä paastoamista.

Suomessa normaali A1C-arvo eli viitearvo on kaikille ihmisryhmille 20–42 mmol/mol. 42–482 mmol/mol voi merkitä sitä, että henkilö potee esidiabetesta. Arvo, joka on yli 482 mmol/mol, merkitsee sitä, että henkilöllä on ehkä tyypin 1 diabetes tai tyypin 2 diabetes. Diabetes voidaan tarvittaessa varmentaa esimerkiksi A1C-testistä erillisellä sokerirasituskokeella. Nieltyä diabeteslääkitystä käyttävien tulisi pyrkiä A1C-arvoon, joka on alle 532 mmol/mol ja insuliinia käyttävien arvoon, joka on 53–582 mmol/mol. 69–752 mmol/mol taas merkitsee taas sitä, että potilaan diabetes on huonosti hallinnassa. – Wikipedia

Intervention tavoitteena oli määrittää HbA1c:n muutosaste, kun taas toissijaisiin tuloksiin sisältyi muutokset painossa, verenpaineessa ja veren rasva-arvoissa.

Vapaaehtoisten paino laski 90 vuorokauden ketogeenisen ruokavalion noudattamisen aikana merkittävästi. Myös systolinen ja diastolinen verenpaine laskivat. HbA1c putosi lähtöarvosta keskimäärin terveeseen 5,6-tasoon.

Koehenkilöiden veren rasva-arvoista suurin osa, kuten HDL-kolesteroli, triglyseridit ja TG: HDL -suhde muuttuivat parempaan suuntaan. Koehenkilöiden LDL-kolesterolin pitoisuus ei muuttunut merkittävästi. Maksan terveyden markkereiden, AST:n ja ALAT:n muutoksia mitattiin kahdeksalta potilaalta, eivätkä ne osoittaneet merkittäviä muutoksia.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että lyhytaikainen ketogeeninen interventio, joka korostaa proteiinia ja rasvaa ruokavalion hiilihydraattien kustannuksella, voi kääntää diabeteksen diagnoosin, kuten HbA1c määrittelee. Veren sokeri- ja rasva-arvojen lisäksi interventio alensi koehenkilöiden painoa ja verenpainetta.

1. Johdanto

Insuliiniresistenssi on globaalisti yleisin aineenvaihduntasairaus [1]. Hyperglykemia, hyperinsulinemia ja insuliiniresistenssi vaikuttavat lähes kaikkien elintapasairauksien taustalla. Insuliiniresistenssia sairastaa jo puolet aikuisista Yhdysvalloissa [2], Aasiassa [3] ja Lähi-idän maissa [4].

Hämmästyttävän yleisyytensä lisäksi insuliiniresistenssi lisää monien kroonisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien [5], dementian [6] ja syövän riskiä.

Insuliiniresistenssin maailmanlaajuinen yleistyminen pitäisi pysäyttää pikaisesti. Insuliiniresistenssi on sairastuneelle inhimillinen taakka, mutta se rasittaa myös yhteiskuntaa, taloutta ja terveydenhoidon kantokykyä. On aika miettiä strategioita tämän epidemian tukahduttamiseksi.

Metabolisen oireyhtymän, aikuistyypin diabeteksen, alkoholista riippumattoman rasvamaksan sekä sydän-ja verisuonitautien ja monien muiden insuliiniresistenssiin liittyvien vaivojen vähentäminen väestötasolla säästää yhteiskunnalle pitkän pennin.

Insuliiniresistenssistä johtuvien aineenvaihduntasairauksien terapiaan käytetään laajasti erilaisia sosiaali- ja terveyspalveluja sekä farmakologisia hoitoja. Monet lääkehoidot pyrkivät estämään glukoosin imeytymistä ohutsuolesta verenkiertoon (esim. α-glukosidaasin estäjät) tai lisäämään glukoosin erittymistä munuaisin (esim. SGLT2-estäjät, jotka vähentävät glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa, jolloin glukoosia poistuu virtsan mukana).

Lääkehoidoilla on lähes aina sivuvaikutuksia. Niin myös α-glukosidaasilla ja SGLT2-estäjillä, jotka voivat aiheuttaa potilaille mm. osmoottista ripulia [8] ja virtsatieinfektioita [9].

Nämä lääkkeet kyllä laskevat veren sokeri- ja insuliinipitoisuutta, millä on suotuisia vaikutuksia insuliiniresistenssiin, mutta lääkkeiden sivuoireet eivät houkuta lääkekuurin täsmälliseen noudattamiseen, etenkään, jos aikuistyypin diabetes ja insuliiniresistenssi eivät oireile.

Farmakologisisesti verensokeria lasketaan estämällä glukoosin imeytymistä tai edistämällä glukoosin poistumista virtsan mukana. Järkevä tapa hoitaa insuliiniresistenssia ja siihen liittyviä sairauksia on ksinkertaisesti vähentää glukoosin saantia.

Vaihtoehto lääkehoidoille on elämäntaparemppa, jossa glukoosinlähteitä, eli hiilihydraatteja rajoitetaan tuntuvasti. Tämä lähestymistapa on tunnettu menetelmä insuliiniresistenssin hoitona [10].

Ravinnon sisältämät hiilihydraatit kohottavat verensokeria ja veren insuliinipitoisuutta. Tehokas ruokavaliostrategia rakentuu proteiinien ja rasvojen varaan. Niillä on vain vähäinen vaikutus veren sokeri- ja insuliiniitasoihin [11]. Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, riittääkö 90 päivän vähähiilihydraattinen ruokavalion muutos parantamaan insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen markkereita.

2. Materiaalit ja menetelmät

2.1. Osallistujat

Koehenkilöitä rekrytoitiin Provon ja Oremin alueelta Utahin osavaltiossa. Retrospektiivisen kaavion tarkastelun hyväksyi Brigham Youngin yliopiston institutionaalinen arviointilautakunta.

Sisältökriteerit olivat ikä 18-45 vuotta ja äskettäin diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus HbA1c: n perusteella (6,5% tai korkeampi), samoin kuin kaikki metabolisen oireyhtymän piirteet, mukaan lukien hypertensio ja dyslipidemia.

Poissulkemisperusteisiin sisältyivät lääkkeiden käyttö, aiemmat sairausdiagnoosit, raskaus ja hoitotyö. Lähtötason verikokeet tehtiin seulontakäynnillä. Koehenkilöt eivät saaneet rahallista korvausta.

2.2. Interventio

Koehenkilöille tarjottiin henkilökohtaista tukea ja opetusmateriaalia viikkokäynneillä koko interventiotutkimuksen ajan. Viikkokäynnit koostuivat ruokavalion noudattamisen seuraamisesta ja ketonimittauksista.

Ketogeenisen ruokavalion noudattaminen vahvistettiin viikoittaisilla testeillä sen varmistamiseksi, että plasman ketonit (Precision Xtra, Abbott, Chicago IL) olivat vähintään 0,5 mmol / l (taulukko 1; keskiarvo viikolla 1; keskiarvo viikolla 12:) .

Oppimateriaalit, kuten luettelo vältettävistä ja sallituista elintarvikkeista sekä henkilökohtaiset käynnit koehenkilöiden luona suunniteltiin lisäämään koehenkilöiden ymmärrystä vähän hiilihydraatteja ja runsaasti rasvaa sisältävän ruokavalion perusteista ja tukemaan ketogeenisen ruokavalion noudattamista.

Koehenkilöitä kannustettiin noudattamaan yksinkertaista sääntöä ”kontrolloi hiilihydraatit” (noin 5 % päivittäisestä energiasta), ”priorisoi proteiinit” (noin 20-25 % päivittäisestä energiasta) ja ”täytä rasvalla” (noin 70-75% päivittäisestä energiasta).

Ruokavalion keskeinen osa oli rajoittaa hiilihydraattien saantia enintään 30 grammaan päivässä. Koehenkilöitä kannustettiin syömään vapaasti proteiinia ja rasvaa: liha, munat ja juusto kuuluivat suositeltuihin ravintoaineisiin. Koehenkilöitä kannustettiin liikkumaan koko tutkimuksen ajan.

Taulukko 1

2.3. Mitä mitattiin?

Keskeisiä muuttujia olivat paino, verenpaine ja verilaboratoriotestit 12 tunnin paaston jälkeen. Ketonitasot arvioitiin viikoittain, kun taas kaikki muut tulokset arvioitiin tutkimusjakson alussa ja lopussa. Kaikki arvioinnit teki lääkäri ja kaikki verianalyysit suoritettiin samassa laboratoriossa.

3. Tulokset

3.1. Paino ja painoindeksi

Koehenkilöt olivat keskimäärin 38,3 +/- 2,6 -vuotiaita valkoihoisia naisia. Naiset painoivat keskimäärin 85,7 +/-3,2 kg. Naisten painoindeksi oli 90 päivän intervention alussa 36,3 +/- 1,4 kg/m². Kaikki koehenkilöt laihtuivat 90 päivän ruokavaliointervention aikana huomattavasti: koehenkilöiden keskipaino oli kokeen loputtua 76,7 +/- 3,2 kg. Vastaavasti keskimääräinen painoindeksi oli kokeen jälkeen 32,7 +/-1,5 kg/m2. Kuvat 1 a ja b

3.2. Systolinen ja diastolinen verenpaine

Koehenkilöiden verenpaine laksi ruokavalion aikana. Intervention alussa koehenkilöiden keskimääräinen systolinen verenpaine oli 134,0 +/-1,6 ja diastolinen verenpaine 89,9 +/- 1,3 mmHg.päivän ketogeenisen ruokavaliointervention päätyttyä koehenkilöiden verenpaine oli laskenut 123,3 +/- 1,1 (p< 0,0001), 82,6 +/-1,0 mmHg (p <0,005. Kuva 2 a ja b

Glykoitunut hemoglobiini

Glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) tasot ovat merkityksellisiä indikaattoreita pitkäaikaisesta korkeasta verensokerista ja osoittavat siten diabeteksen vakavuutta. Koska glukoosipitoisuudet ovat jatkuvasti koholla, glukoosi voi sitoutua epäentsymaattisesti punasolujen hemoglobiiniin.

Perinteisesti diabeettinen alue HbA1c:lle on 6,5%, ja diabeettiset strategiat keskittyvät ensisijaisesti saamaan HbA1c:n lähelle tai alle kyseisen raja-arvon. Kaikilla koehenkilöillä diagnosoitiin diabetes, ja keskimääräinen HbA1c oli 8,9 +/-0,4 %. 90 päivän kuluessa LCHF-interventiosta HbA1c laski tasolle 5,6 +/-0,3 % (p < 0,0001). Kuva 3

3.4. Veren rasva-arvot (lipidit)

Verikokeilla mitataan yleensä prototyyppiset veren lipidit, joihin kuuluvat LDL-kolesteroli, HDL-kolesteroli ja triglyseridit.

Jokaisen näistä on perinteisesti uskottu muuttavan sydänsairauksien riskiä. Siltä osin kuin sydänsairaudet ovat yleisiä tyypin 2 diabeteksessa [12], glykeemisen statuksen ja veren lipidien yhteys on ymmärrettävä.

Samoin kuin HbA1c: kohdalla, ruokavalion vaikutus veren lipideihin oli huomattava. Vaikka LDL-kolesterolin lasku (kuva 4 a) ei ollut merkittävä, triglyseridit (TG: kuva 4 b) laskivat merkittävästi (p < 0,005), kun taas HDL-kolesterolin pitoisuus veressä lisääntyi (kuva 4 c). Triglyseridi : HDL-suhde laski merkittävästi tasolta 4,6 +/-0,8 tasolle 1,6 +/- 0,2 (kuva 4 d); (p<0,005). Erityisen huomionarvoista on, että Triglyseridi : HDL-suhteen ja sydänsairauksien välinen korrelaatio on vahvempi kuin LDL:n ja sydänsairauksien välinen korrelaatio Se on siis varsin hyvä indikaattori sydän- ja verisuonitautien riskistä [13].

3.5. Maksa-arvot

Insuliiniresistenssi ja tyypin 2 diabetes liittyvät moniin maksasairauksiin. ASAT- ja ALAT-pitoisuudet plasmassa mittaavat maksan terveyttä. Nämä mitattiin kahdeksalta potilaalta (kuva 5 a ja b). 90 päivän ketogeeninen ruokavaliointerventio ei vaikuttanut merkittävästi maksa-arvoihin.

4. Ajatuksia

Tämän tutkimuskatsauksen motiivina on esittää kestoltaan rajoitetun (90 päivää) ketogeenisen ruokavalion vaikutusta glykeemisiin HbA1c-arvoihin interventioryhmässä, jonka koehenkilöillä oli hiljattain diagnosoitu tyypin 2 diabetes.

Tutkimuksessa havaittiin, että vähän hiilihydraatteja sisältävä ketogeeninen ruokavalio, jossa hiilihydraattien osuus oli noin 5% päivittäisestä energiansaannista, johti merkittävään HbA1c-arvon putoamiseen diabeettiselta tasolta (8,9%) standardiin (5,6%) vain 90 päivässä.

Lisäksi interventio johti merkittäviin parannuksiin kaikissa muissa kardiometabolisissa markkereissa, mukaan lukien paino, BMI, verenpaine ja triglyseridi (TG): HDL-suhde.

Tässä tutkimuksessa on merkityksellisiä rajoituksia, jotka on huomioitava. Ensinnäkin raportin otoskoko on todella pieni (11). Toiseksi interventioon valikoitui diabeetikkoja, jotka olivat motivoituneita noudattamaan vähähiilihydraattista ruokavaliota. .

Toisaalta pidempien ja paljon suurempien tutkimusten tulokset osoittavat, että hiilihydraattirajoitus tuottaa samanlaisia, vaikkakin vähemmän dramaattisia tuloksia. Äskettäin Hallberg et al. [14] havaitsi suhteellisen merkittävän laskun HbA1c:ssä, TG: ssä ja muissa lipideissä satunnaistamattomassa tutkimuspopulaatiossa yhden vuoden aikana.

Samanlaisia havaintoja havaitsivat Westman et al. [15] vain 24 viikon keston aikana tutkimuksessa, jossa hyödynnettiin tutkimuksen kohteiden satunnaistamista. Jälleen hiilihydraatilla rajoitetulla ryhmällä oli merkittävästi suurempi HbA1c-arvon lasku (-1,5% vs. 0,5%) verrattuna korkeamman hiilihydraatin ryhmään.

Yhteistä tutkimuksille on interventioryhmän saama tuki ja opetus. Yhtä hyviin tuloksiin ei ole päästy tutkimuksissa, joissa interventioryhmä ei saa asianmukaista koulutusta ja tukea.

Hiilihydraattirajoitusten käyttö diabeteksen hoidossa on kuitenkin jo niin vakiintunut ja hyväksytty, että jopa American Diabetes Association totesi äskettäin julkaistussa diabeteshoitojen päivityksessä (Standards of Medical Care in Diabetes): ”Tutkimukset osoittavat, että vähähiilihydraattiset ruokavaliot voivat johtaa parempaan glykemiaan ja vähentää antihyperglykeemisten lääkkeiden tarvetta tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä”[17].

Pasman insuliinipitoisuuksien puute tässä tutkimuksessa estää vetämästä lopullisia johtopäätöksiä insuliiniresistenssistä. Ryhmämme tulevat tutkimukset korjaavat tämän puutteen paneutumalla perusteellisemmin ketogeenisen intervention vaikutuksiin insuliiniherkkyyteen.

Tämän pilottitutkimuksen koehenkilöillä havaitut lipidimuutokset heijastavat kuitenkin insuliiniherkistävää vaikutusta siltä osin kuin TG: HDL-suhde, jonka uskotaan viittaavan insuliiniresistenssiin [18, 19], laski merkittävästi.

HbA1c:n vaikutus diabeteksesta johtuviin vakaviin lisäsairauksiin, kuten neuropatiaan [20], nefropatiaan [21] ja erityisesti sydän- ja verisuonitauteihin [22], pyritään farmakologisesti estämään alentamalla glukoosia ja HbA1c:tä insuliinia lisäämällä joko insuliinihoidon tai insuliinin eritystä lisäävien lääkkeiden avulla.

Keskittyminen HbA1c:hen ja glykeemiseen säätelyyn sekä intensiiviset pyrkimykset glukoosin HbA1c:n alentamiseen nostamalla keinotekoisesti insuliinia nykyisen tyypin 2 diabetekselle tyypillisen hyperinsulinemian yläpuolelle johtavat kuolleisuuden lisääntymiseen [23].

Tämä on tärkeä näkökohta. Ketogeeninen ruokavalio helppona ja turvallisena kliinisenä interventiona laskee HbA1c:tä pahentamatta hyperinsulinemiaa. Tässä mielessä hiilihydraatteja rajoittava lähestymistapa on intuitiivinen, suositeltava ja tehokas tapa saada tyypin 2 diabetes remissioon.

Viitteet

1. M. G. Saklayen, “The global epidemic of the metabolic syndrome,” Current Hypertension Reports, vol. 20, no. 2, p. 12, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. A. Menke, S. Casagrande, L. Geiss, and C. C. Cowie, “Prevalence of and trends in diabetes among adults in the United States, 1988-2012,” JAMA, vol. 314, no. 10, pp. 1021–1029, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. C. Hu and W. Jia, “Diabetes in China: epidemiology and genetic risk factors and their clinical utility in personalized medication,” Diabetes, vol. 67, no. 1, pp. 3–11, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
4. B. Abuyassin and I. Laher, “Diabetes epidemic sweeping the Arab world,” World Journal of Diabetes, vol. 7, no. 8, pp. 165–174, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
5. C. Wang, F. Li, J. Guo, C. Li, D. Xu, and B. Wang, “Insulin resistance, blood glucose and inflammatory cytokine levels are risk factors for cardiovascular events in diabetic patients complicated with coronary heart disease,” Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 15, no. 2, pp. 1515–1519, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. S. M. de la Monte and J. R. Wands, “Alzheimer’s disease is type 3 diabetes-evidence reviewed,” Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 2, no. 6, pp. 1101–1113, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. J. S. Kasper and E. Giovannucci, “A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer,” Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 15, no. 11, pp. 2056–2062, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. R. J. Playford, C. Pither, R. Gao, and S. J. Middleton, “Use of the alpha glucosidase inhibitor acarbose in patients with ‘Middleton syndrome’: normal gastric anatomy but with accelerated gastric emptying causing postprandial reactive hypoglycemia and diarrhea,” Canadian Journal of Gastroenterology, vol. 27, no. 7, pp. 403-404, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
9. K. M. Johnsson, A. Ptaszynska, B. Schmitz, J. Sugg, S. J. Parikh, and J. F. List, “Urinary tract infections in patients with diabetes treated with dapagliflozin,” Journal of Diabetes and its Complications, vol. 27, no. 5, pp. 473–478, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. W. C. Knowler, E. Barrett-Connor, S. E. Fowler et al., “Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin,” The New England Journal of Medicine, vol. 346, no. 6, pp. 393–403, 2002. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. F. Q. Nuttall and M. C. Gannon, “Plasma glucose and insulin response to macronutrients in nondiabetic and NIDDM subjects,” Diabetes Care, vol. 14, no. 9, pp. 824–838, 1991. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. G. Reaven, “Intensive blood pressure/glucose control in type 2 diabetes: why is it so difficult to decrease coronary heart disease?” Journal of Human Hypertension, vol. 13, pp. S19–S23, 1999. View at: Publisher Site | Google Scholar
13. P. L. da Luz, D. Favarato, J. R. Faria-Neto Jr., P. Lemos, and A. C. Chagas, “High ratio of triglycerides to HDL-cholesterol predicts extensive coronary disease,” Clinics, vol. 63, no. 4, pp. 427–432, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. S. J. Hallberg, A. L. McKenzie, P. T. Williams et al., “Effectiveness and safety of a novel care model for the management of type 2 diabetes at 1 year: an open-label, non-randomized, controlled study,” Diabetes Therary, vol. 9, no. 2, pp. 583–612, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
15. E. C. Westman, W. S. Yancy Jr., J. C. Mavropoulos, M. Marquart, and J. R. McDuffie, “The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type 2 diabetes mellitus,” Nutrition & Metabolism, vol. 5, no. 1, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. N. Iqbal, M. L. Vetter, R. H. Moore et al., “Effects of a low-intensity intervention that prescribed a low-carbohydrate vs. a low-fat diet in obese, diabetic participants,” Obesity, vol. 18, no. 9, pp. 1733–1738, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
17. American Diabetes Association, “Standards of medical care in diabetes—2019 abridged for primary care providers,” Clinical Diabetes, vol. 37, no. 1, pp. 11–34, 2019. View at: Publisher Site | Google Scholar
18. S. J. Kim-Dorner, P. A. Deuster, S. A. Zeno, A. T. Remaley, and M. Poth, “Should triglycerides and the triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol ratio be used as surrogates for insulin resistance?” Metabolism, vol. 59, no. 2, pp. 299–304, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
19. M. R. Salazar, H. A. Carbajal, W. G. Espeche, M. Aizpurua, C. A. Dulbecco, and G. M. Reaven, “Comparison of two surrogate estimates of insulin resistance to predict cardiovascular disease in apparently healthy individuals,” Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases, vol. 27, no. 4, pp. 366–373, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
20. F. Xu, L. H. Zhao, J. B. Su et al., “The relationship between glycemic variability and diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes with well-controlled HbA1c,” Diabetology and Metabolic Syndrome, vol. 6, no. 1, p. 139, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
21. F. Liu, M. Wu, Y. H. Feng et al., “Influence of HbA1c on short-term blood pressure variability in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy,” Journal of Zhejiang University Science B, vol. 14, no. 11, pp. 1033–1040, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. E. Selvin, K. Wattanakit, M. W. Steffes, J. Coresh, and A. R. Sharrett, “HbA1c and peripheral arterial disease in diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities study,” Diabetes Care, vol. 29, no. 4, pp. 877–882, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, H. C. Gerstein, M. E. Miller et al., “Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes,” The New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 24, pp. 2545–2559, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. R. Ness-Abramof and C. M. Apovian, “Drug-induced weight gain,” Timely Topics in Medicine. Cardiovascular Diseases, vol. 9, article E31, 2005. View at: Google Scholar
25. C. L. Roumie, X. Liu, N. N. Choma et al., “Initiation of sulfonylureas versus metformin is associated with higher blood pressure at one year,” Pharmacoepidemiology and Drug Safety, vol. 21, no. 5, pp. 515–523, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright

Copyright © 2019 Chase M. Walton et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Chase M. Walton, Katelyn Perry, Richard H. Hart, Steven L. Berry, and Benjamin T. Bikman Metabolism Research Lab, Department of Physiology and Developmental Biology, Brigham Young University, Provo UT, USA, Insulin IQ, Orem UT, USA, Revere Health, Orem UT, USA https://www.hindawi.com/journals/jdr/2019/8681959/

Neuromuskulaariset sairaudet ovat joukko sairauksia, jotka vaikuttavat lihaksia sääteleviin hermoihin tai heikentävät itse lihaksia. Esimerkiksi ALS.

Neurodegeneratiivinen sairaus on yleistermi useille sairauksille, jotka rappeuttavat aivojen ja keskushermoston soluja, kuten neuroneja. Neuronit eivät yleensä uusiudu tai korjaa itseään, joten jos ne surkastuvat ja kuolevat, elimistö ei voi korvata niitä. Neurodegeneratiivisia sairauksista ovat mm. Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti ja Huntingtonin tauti.

Johdanto

Päivä päivältä useammat tutkimukset osoittavat ketogeenisten ruokavalioiden kiistattomat hyödyt metabolisten sairauksien, kuten lihavuuden, metabolisen oireyhtymän ja aikuistyypin diabeteksen hoidossa.

Olen ketoillut puolivallattomasti joulukuun alusta alkaen. Joulukuun 2. päivän ja tämän päivän väliin mahtuu useita horjahduksia olut-, makeis- ja burgeriseikkailuineen. Paino on laskenut ~13 kiloa. Verensokeri pysyy KD:llä optimaalisena ja verenpaine hyvällä tasolla. Oloni on hyvin motivoitunut ja aktiivinen. Arkista huuhailua ei haittaa nälkä tai aivosumu.

Neurologisten häiriöiden osalta ketogeeninen ruokavalio hyväksytään tehokkaaksi terapiaksi farmakoresistentin epilepsian hoidossa, mutta uudet tutkimukset viittaavat siihen, että ketogeeninen ruokavalio voi olla hyödyllinen myös amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS), Alzheimerin- ja Parkinsonin taudin sekä eräiden mitokondriopatioiden yhteydessä.

Esittelin Ruokasodassa aimmin tutkimuskatsauksen, jonka mukaan ketogeeninen ruokavalio voi hidastaa myös multippeliskleroosin etenemistä.

Vaikka näillä sairauksilla on erilaiset patogeneesit, on olemassa eräitä yleisiä mekanismeja, jotka voivat selittää ketogeenisten ruokavalioiden hyötyjä:

1. ketogeenisen ruokavalion metaboliset mekanismit tarjoavat tehokkaan energianlähteen sellaisten neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa, joille on tunnusomaista fokaalinen aivojen hypometabolia, eli solujen energiansaannin heikkeneminen
2. ketogeeninen ruokavalio vähentää erityyppisiin metabolisiin stresseihin liittyviä oksidatiivisia vaurioita ja inflammaatiota
3. ketogeeninen ruokavalio lisää mitokondrioiden biogeneesireittejä
4. ketonit ohittavat joihinkin neurologisiin sairauksiin liittyvän kompleksin I aktiivisuuteen liittyvän vian

Tässä katsauksessa tutustutaan ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiivisiin aineenvaihduntamekanismeihin

Yksittäisillä ravintoaineilla voi olla positiivisia vaikutuksia luurankolihasten terveyteen. Lisäksi ravintoaineiden yhdistelmät voivat vaimentaa joidenkin hermo-lihassairauksien oireita. Toisaalta tiedetään myös, että laihduttamisen vaikutukset terveyteen liittyvät eri makro- ja hivenravinteiden keskinäiseen saantisuhteeseen, eikä niinkään yksittäisin ravintoaineeseen.

Ketogeeninen ruokavalio (KD) on viime vuosina herättänyt suurta kiinnostusta. 1900-luvun kolmannelta vuosikymmeneltä lähtien ketogeenistä ruokavaliota on käytetty farmakologisesti resistentin epilepsian hoitoon [1–3]. Viime aikoina KD:n on havaittu olevan toimiva terapia myös monissa täysin erilaisissa sairauksissa, kuten lihavuus [4], PCOS [5], syöpä [1, 6, 7], diabetes [8] ja muut patologiset tilat [9– 11].

Vaikka monet tutkimukset ovat osoittaneet KD:n potentiaaliset positiiviset vaikutukset moniin neurologisiin ja hermo-lihassairauksiin, vain harvat tutkimukset ovat tutkineet tämän lupaavan ravitsemuksellisen lähestymistavan mekanismeja [12].

Tämän katsauksen tarkoituksena on tarkastella KD:n roolia hermostoon ja lihasten toimintaan vaikuttavissa sairauksissa.

Ketogeenisessä ruokavaliossa

Muutaman päivän paastoamisen tai hiilihydraattien huomattavan rajoittamisen (alle 20 g päivässä) seurauksena glukoosivarastot eivät riitä:

1. normaaliin rasvan hapettumiseen oksaloasetaatin syöttämisen kautta sitruunahappokierrossa (Krebsin syklissä, TCA-sykli) ja
2. keskushermoston glukoositarpeen tyydyttämiseen [13, 14] (kuva 1)

Keskushermostossa glukoosia tarvitaan energia lähteeksi, sekä tuottamaan pyruvaatteja, jotka voidaan edelleen muuntaa oksaloasetaatiksi.

Oksaloasetaatin määrän tulisi pysyä tasolla, joka on riittävä sitruunahappokierron toiminnan (ts. asetyyli-CoA:n ja oksaloasetaatin välinen kondensaatio) mahdollistamiseksi.

Oksaloasetaatti on epävakaa ja se on uudelleenkoottava (tällaisia reaktioita kutsutaan anaplerooteiksi). Elimistölle helpoin tapa tuottaa oksaloasetaattia on pyruvaatista, joka saadaan glukoosista.

Oksaloetikkahappo (oksaloasetaatti) on ketodikarboksyylihappoihin kuuluva orgaaninen yhdiste. Oksaloetikkahappo on välituote useissa biokemiallisesti tärkeissä reaktioissa. Sitruunahappokierron ensimmäisessä vaiheessa oksaloetikkahappo ja asetyylikoentsyymi-A reagoivat sitraattisyntaasientsyymin katalysoimana muodostaen sitruunahappoa. Reaktiossa asetyyliryhmä siirretään oksaloetikkahapon ketonihiileen ja karbonyyliryhmä pelkistetään hydroksyyliryhmäksi. Oksaloetikkahappoa muodostuu sitruunahappokierron kymmenennessä vaiheessa, kun omenahappo dehydrataan malaattidehydrogenaasientsyymin avulla. Glukoneogeneesin ensimmäisessä vaiheessa palorypälehappo muutetaan oksaloetikkahapoksi. Reaktio kuluttaa ATP-molekyylin ja sitä katalysoi pyruvaattikarboksylaasientsyymi. Glukoneogeneesin toisessa vaiheessa oksaloetikkahappo muutetaan fosfoenolipalorypälehapoksi. Reaktiossa tarvittava energia saadaan hydrolysoimalla yksi gyanosiinitrifosfaatin korkeaenergiainen fosfaattiryhmä. Reaktiossa muodostuu lisäksi hiilidioksidia ja guanosiinidifosfaattia. Reaktiota katalysoi fosfoenolipyruvaattikarboksikinaasi. Eliöt voivat tuottaa aminohappo asparagiinihappoa oksaloetikkahaposta. Asparagiinihappoa syntyy, kun oksaloetikkahappo ja glutamiinihappo reagoivat. Reaktio on transaminaatioreaktio ja sitä katalysoi eräs transaminaasien luokkaan kuuluva entsyymi, aspartaattiaminotransferaasi. Koentsyyminä toimii pyridoksaalifosfaatti. – Wikipedia

Nisäkkäillä pyruvaattia ei voida tuottaa asetyylikoentsyymi-A:sta, kuten kuvassa on esitetty.

(1) Oksaloasetaatti on ruumiin normaalilämmössä melko epävakaa molekyyli. Sitä ei voi varastoida mitokondrioiden matriksiin. Tässä ”glukoosinpuutos” -tilassa tarvitaan oksaloasetaattia trikarboksyylihapposyklin tehokkaan toiminnan varmistamiseksi. Oksaloasetaatti toimitetaan anapleroottisyklin kautta, joka syntetisoi oksaloasetaatin glukoosista pyruviinihapon ATP-riippuvaisen karboksyloinnin kautta pyruvaattikarboksylaasilla [15].

(2) Koska keskushermosto ei voi käyttää vapaita rasvahappoja (FFA) betaoksidaatiossa suoraan energialähteenä (vapaat rasvahapot eivät läpäise veri-aivoestettä), keskushermosto käyttää yleensä solujen energiasubstraattina glukoosia.

3-4 päivän kuluttua hiilihydraattien saannin rajoittamisesta, keskushermoston on löydettävä soluille vaihtoehtoinen energialähde, kuten Felig et al. [13, 14, 16, 17] ovat osoittaneet. Vaihtoehtoisen energianlähteen soluille tarjoavat maksan tuottamat ketoaineet (KB): asetoasetaatti (AcAc), 3-hydroksibutyraatti (3HB, beta-hydroksibutyraatti) ja asetoni [18], joita saadaan asetyylikoentsyymi-A:n ylituotannosta ilman oksaloasetaatin samanaikaista tuotantoa. Energiasubstraateiksi kelpaavia ketoaineita sytyy ketogeneesissä. Ketogeneesiä tapahtuu pääasiassa maksan mitokondrioiden matriksissa [19].

Maksa tuottaa ketoaineita, mutta ei pysty käyttämään niitä, koska maksassa ei ole sukkinyyli-CoA: 3-CoA transferaasi (SCOT) -entsyymiä, jota tarvitaan asetoasetaatin muuttamiseksi asetyylikoentsyymi-A:ksi [18]. maksan ketogeneesissä syntetisoidaan asetoasetaattia, mutta ensisijainen verenkierrossa kiertävä ketoaine on 3-hydroksibutyraatti, eli beta-hydroksibutyraatti.

Normaaleissa olosuhteissa vapaan asetoasetaatin tuotanto on vähäistä ja se voi metaboloitua useissa kudoksissa, kuten luurankolihaksessa ja sydämessä. Asetoasetaatin ylituotanto-olosuhteissa sitä syntyy normaalia enemmän, mutta osa siitä syntetisoidaan kahdeksi muuksi ketoaineeksi.

Korkea ketoaineiden taso veressä ja niiden eliminaatio virtsan kautta aiheuttaa ketonemiaa ja ketonuriaa. Normaaleissa olosuhteissa ketoaineiden pitoisuus on yleensä hyvin matala (<0,3 mmol / l) verrattuna glukoosiin (noin 4-5 mmol / l) [20, 21].

Kun ketoaineet ovat saavuttaneet noin 4 mmol / l konsentraation, keskushermosto alkaa käyttää niitä energialähteenä [21]. Kudokset käyttävät ketoaineita energialähteenä [19, 21, 23] aineenvaihduntareitin kautta, joka muuntaa ensin beta-hydroksibutyraatin (3HB) takaisin asetyyliasetaatiksi, joka sitten muutetaan asetoasetyylikoentsyymi-A:ksi. Jälkimmäinen jaetaan lopulta kahteen asetyylkoentsyymi-A-molekyyliksi, joita käytetään myöhemmin sitruunahappokierrossa (kuva 2).

On mielenkiintoista huomata, että verensokeriin verrattuna ketoaineet pystyvät tuottamaan suuremman energiamäärän johtuen niiden aiheuttamista mitokondrioiden ATP-tuotannon muutoksista [21, 24, 25].

Ruokavalion hiilihydraattien vähentynyt saatavuus johtaa lisääntyneeseen ketoaineiden tuotantoon maksassa. Maksa ei voi käyttää ketoaineita, koska siitä puuttuu mitokondrioiden tarvitsema entsyymi sukkinyyli-CoA: 3-ketohappo (oksohappo) CoA-transferaasi (SCOT), jota tarvitaan asetoasetaatin aktivaatioon asetoasetyyli-CoA:ksi. Ketoaineita hyödyntävät kudokset, erityisesti aivot. Ketoaineet siirtyvät sitruunahappokiertoon muututtuaan asetyylikoentsyymi-A:ksi sukkinyyli-CoA: 3-CoA-transferaasin (SCOT) ja metyyliasetoasetyyli-CoA-tiolaasin (MAT) avulla. Vaikka glukoosi on vähentynyt, se pysyy fysiologisilla tasoilla [26, 27] johtuen kahdesta päälähteestä:

(1) glukogeenisista aminohapoista ja
(2) triglyserideistä hajotuksen kautta vapautuneesta glyserolista [28, 29]

Fysiologisen ketoosin (nopea tai erittäin vähäkalorinen ketogeeninen ruokavalio) aikana ketonemia saavuttaa maksimiarvot 7/8 mmol / l ilman pH:n muutoksia, kun taas hallitsemattomassa diabeettisessa ketoasidoosissa ketoaineiden pitoisuus voi ylittää 20 mmol / l, kun veren pH laskee samanaikaisesti.

Terveiden ihmisten veren ketoaineiden pitoisuudet eivät ylitä 8 mmol / l, koska keskushermosto (CNS) käyttää näitä molekyylejä tehokkaasti energiasubstraatteina glukoosin sijasta [16]. Taulukossa veren ketoaineiden tasot normaalin ruokavalion ja ketogeenisen ruokavalion aikana (ts. 20 grammaa hiilihydraatteja päivässä) sekä diabeettinen ketoasidoosi [10] .

Ketogeeninen ruokavalio imitoi paastoa ja sen aineenvaihduntamekanismeja

Perinteisesti lääkärit vierastavat ketoosia, koska he yhdistävät ketoosin insuliinin puutteesta johtuvaan vaikeaan hyperketonemiaan, joka voi aiheuttaa vakavan ketoasidoosin ja kuoleman tyypin 1 diabetesta sairastavilla henkilöillä.

Hans Krebs oli ensimmäinen, joka käytti termiä ”fysiologinen ketoosi” erottaakseen paaston ja ketogeenisen ruokavalion aiheuttaman lievän (8 mmol / l ketonipitoisuuden) ketoosin metabolisesti epätasapainoisen diabeteksen ”patologisesta ketoasidoosista” [31].

Paaston tai aliravitsemuksen jaksot ovat siinä mielessä ketogeenisiä [23], että insuliinin ja glukoosin pitoisuudet laskevat, kun taas glukagonin pitoisuudet kasvavat normaalia verensokeritason ylläpitämiseksi. Kun keho siirtyy ravinnon runsauden tilasta ravinnon puutteen tilaan (ketoosiin esimerkiksi ketogeenisen ruokavalion simuloidun ravinnon puutteen kautta), veren vapaiden rasvahappojen (FFA) ja ketoaineiden pitoisuus kasvaa pienellä viiveellä.

Tästä näkökulmasta tarkasteltuna ketogeenistä ruokavaliota voidaan verrata kalorirajoitukseen, aliravitsemukseen tai paastoamiseen. Tämä ravinteiden saannin metabolisen vasteen manipulointi, sekä määrällisesti että laadullisesti, vaikuttaa sekä verensokeriin että ketoaineisiin. Sillä on myös kyky edistää aineenvaihduntareittien ja soluprosessien, kuten stressiresistenssin ja autofagian muutoksia.

Ketogeeniset ruokavaliot voivat toimia myös samalla tavalla kuin kalorirajoitus (CR) AMPK:lla ja SIRT-1:llä [33]. Jotta ymmärtäisimme ketogeenisen ruokavalion monimutkaiset vaikutukset ja mekanismit elimistössä, meidän on otettava huomioon nämä solunsisäiset molekyylitason aineenvaihduntareitit.

PGC1α aktivoituu fosforyloidussa tilassa. Fosforyloitu PGC1α siirtyy sytosolista solun tumaan, jossa se edistää rasvahappojen kuljetusta, rasvan hapettumista ja oksidatiivista fosforylaatiota sekä osallistuvien geenien transkriptiota [34].

PGC1α voidaan fosforyloida useiden eri aineenvaihduntareittien kautta, kuten AMPK, kalsium-kalmoduliinista riippuvainen proteiinikinaasi ja p38-mitogeeniaktivoitunut proteiinikinaasireitti [35]. PGC1α voidaan aktivoida myös SIRT1-välitteisellä deasetylaatiolla [36]. AMPK voi toimia joko PGC1α:n fosforyloimalla tai suoraan.

AMPK-aktivointi estää myös mTOR-signaloinnin. Vaikuttaa kuitenkin epäjohdonmukaiselta estää tärkeä kasvuvälitteinen reitti (mTOR), joka säätelee lihasmassaa, jotta luurankolihakset voivat kasvaa.

Ravinteiden manipulointi vaikuttaa näihin aineenvaihduntareitteihin; esim. hiilihydraattien puutteellinen saanti stimuloi in vivo AMPK:n ja SIRT-1:n aktivaatiota, lisäämällä AMPK:n fosforylaatiota ja PGC1α:n deasetylointia luurankolihaksissa vaikuttamatta AMPK:n, PGC1α:n tai SIRT 1: n kokonaismäärään.

Nämä mekanismit näyttävät aktivoituvan muutaman tunnin (5 tunnin) paaston jälkeen hiirillä [39]. Aktivoiduttuaan SIRT1 ja AMPK tuottavat hyödyllisiä vaikutuksia glukoosin homeostaasissa ja insuliinimetaboliassa [40].

Askel vaikeampaan: mikä helvetin AMPK?

Tämä on teknisempää settiä. 5′-AMP-aktivoitu proteiinikinaasi, AMPK tai 5′-adenosiinimonofosfaatilla aktivoitu proteiinikinaasi on entsyymi, jolla on suuri vaikutus soluenergian homeostaasissa. AMPK vaikuttaa erityisesti aktivoimalla glukoosin ja rasvahappojen imeytymistä ja hapettumista, kun solujen energiataso on matala. AMPK:ta ei tule sekoittaa cAMP-aktivoituun proteiinikinaasiin. AMPK koostuu kolmesta proteiinista (α, β, γ -alayksiköistä), jotka yhdessä muodostavat toiminnallisen entsyymin. AMPK ilmentyy useissa kudoksissa, kuten maksassa, aivoissa ja luurankolihaksissa. AMPK-aktivaation nettovaikutus vasteena AMP:n ja ADP:n sitoutumiselle on maksan rasvahappojen hapettumisen stimulointi, ketogeneesi, luustolihasten rasvahappojen hapettumisen stimulointi ja glukoosin imeytymisen tehostaminen, kolesterolisynteesin esto, lipogeneesin ja triglyseridisynteesin esto sekä, rasvasolujen lipogeneesin ja lipolyysin esto ja insuliinin erityksen modulointi haiman beetasoluista.

Kullakin AMPK:n kolmella alayksiköllää on erityinen rooli AMPK:n vakaudessa ja aktiivisuudessa. Vaikka AMPK:N yleisimmät isoformit, jotka ilmentyvät useimmissa soluissa, ovat α1-, β1- ja γ1-isoformeja, on osoitettu, että α2-, β2-, γ2- ja γ3-isoformit ilmentyvät myös sydämen ja luuston lihaksissa.

Johtuen AMPK:n komponenttien isoformeista, nisäkkäillä on 12 versiota AMPK:sta, joista jokaisella voi olla erilainen kudospaikannus ja erilaiset toiminnot eri olosuhteissa. AMPK:ta säännellään allosterisesti ja translaation jälkeisillä muokkauksilla, jotka toimivat yhdessä. Jos AMPK:n alfa-alayksikön tähde T172 fosforyloidaan, AMPK aktivoituu; fosfataasien pääsy tähän jäännökseen estetään, jos AMP tai ADP voivat estää pääsyn ja ATP voi syrjäyttää AMP:n ja ADP:n. AMPK:ta säätelee allosterisesti enimmäkseen kilpaileva sitoutuminen gamma-alayksikköön ATP:n (joka sallii fosfataasipääsyn T172: een) ja AMP:n tai ADP:n (joista kukin estää pääsyn fosfataaseihin) välillä. Näin ollen näyttää siltä, että AMPK on AMP / ATP- tai ADP / ATP-suhteiden ja siten solujen energiatason anturi. On eräitä aineenvaihduntamekanismeja, joilla insuliini, leptiini ja diasyyliglyseroli estävät AMPK: ta indusoimalla erilaisia muita fosforylaatioita. AMPK:ta voidaan estää tai aktivoida erilaisilla kudosspesifisillä ubikitinaatioilla. Sitä säätelevät myös useat proteiini-proteiini-vuorovaikutukset, ja hapettavat tekijät voivat joko aktivoida tai estää niitä. Kun AMPK fosforyloi asetyyli-CoA-karboksylaasi 1: tä (ACC1) tai sterolia säätelevää elementtiä sitovaa proteiinia 1c (SREBP1c), se estää rasvahappojen, kolesterolin ja triglyseridien synteesiä ja aktivoi rasvahappojen saannin ja β-oksidaation. AMPK stimuloi glukoosinottoa luurankolihassa fosforyloimalla Rab-GTPaasia aktivoivan proteiinin TBC1D1, joka lopulta indusoi GLUT1-rakkuloiden fuusion plasmamembraaniin. AMPK stimuloi glykolyysiä aktivoimalla 6-fosfofrukto-2-kinaasi / fruktoosi-2,6-bisfosfataasi 2/3: n fosforylaation ja aktivoimalla glykogeenifosforylaasin fosforylaation, ja se estää glykogeenisynteesiä estävän fosforyylin kautta Monet luurankolihasten biokemialliset muutokset, jotka tapahtuvat yhden harjoittelun tai pitkittyneen harjoittelun aikana, kuten lisääntynyt mitokondrioiden biogeneesi ja kapasiteetti, lisääntynyt lihasten glykogeeni ja lisääntynyt entsyymien erikoistuminen glukoosinottoon soluissa, kuten GLUT4 ja heksokinaasi II, ovat todennäköisesti ainakin osittain AMPK:n aktivaation välittämiä tapahtumia.

AMPK:lla on keskeinen rooli liikunnan / treenattujen lihassolujen verenkierron lisäämisessä stimuloimalla ja vakauttamalla sekä vaskulogeneesiä että angiogeneesiä. Yhdessä nämä muutokset ilmenevät todennäköisesti sekä väliaikaisen että ylläpidetyn AMPK-aktiivisuuden lisääntymisen seurauksena, jonka AMP : ATP-suhteen nousu aiheuttaa yksittäisten liikuntajaksojen ja pitkäaikaisen harjoittelun aikana. Yhden akuutin harjoittelun aikana AMPK antaa supistuvien lihassolujen sopeutua energiahaasteisiin lisäämällä heksokinaasi II: n ilmentymistä, GLUT4:n translokaatiota plasmakalvoon, glukoosinottoa ja stimuloimalla glykolyysiä. Jos liikunta jatkuu pitkitettynä harjoituksena, AMPK ja muut signaalit helpottavat lihasten adaptoitumista sopeuttamalla lihassolujen aktiivisuuden aineenvaihdunnan muutokseen, mikä johtaa rasvahappojen hapettumisen kautta muodostuvaaan ATP:hen glykolyysin sijaan. AMPK saavuttaa siirtymisen oksidatiiviseen metaboliaan säätelemällä ja aktivoimalla oksidatiivisia entsyymejä, kuten heksokinaasi II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, sytokromi C ja TFAM. AMPK-aktiivisuus kasvaa liikunnan seurauksena ja LKB1 / MO25 / STRAD-kompleksia pidetään 5′-AMP-aktivoidun proteiinikinaasin tärkeimpänä ylävirran AMPKK:na. Tämä on hämmentävä ilmiö, kun otetaan huomioon, että vaikka AMPK-proteiinien määrä kasvaa luukudoksessa kestävyysharjoittelun vaikutuksesta, niiden aktiivisuus vastaavasti laskee kestävyysharjoittelun seurauksena. On mahdollista, että on olemassa suora yhteys kestävyysharjoitettujen luurankolihasten havaitun AMPK-aktiivisuuden vähenemisen ja kestävyysharjoitteluun liittyvän AMPK-vasteen ilmeisen vähenemisen välillä.

Yksi keskeisistä reiteistä AMPK:n rasvahappojen hapettumisen säätelyssä on asetyyli-CoA-karboksylaasin fosforylaatio ja inaktivaatio. Asetyyli-CoA-karboksylaasi (ACC) muuntaa asetyyli-CoA n malonyyli-CoA:ksi, joka on karnitiinipalmmityylitransferaasi 1:n (CPT-1) estäjä. CPT-1 kuljettaa rasvahapot mitokondrioihin hapetusta varten. ACC: n inaktivointi johtaa siis lisääntyneeseen rasvahappokuljetukseen ja sitä seuraavaan hapettumiseen. Todennäköisesti malonyyli-CoA:n väheneminen tapahtuu malonyyli-CoA-dekarboksylaasin (MCD) vaikutuksesta, jota AMPK voi säätää. MCD on ACC:n antagonisti dekarboksyloimalla malonyyli-CoA:ta asetyyli-CoA:ksi, mikä johtaa vähentyneeseen malonyyli-CoA:han ja lisääntyneeseen CPT-1:een ja rasvahappojen hapettumiseen. AMPK: lla on myös tärkeä rooli maksan lipidien aineenvaihdunnassa. On pitkään tiedetty, että maksan ACC:tä on säännelty maksassa fosforylaatiolla. AMPK fosforyloi ja inaktivoi myös 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin (HMGCR), joka on kolesterolisynteesin avainentsyymi. HMGR muuntaa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA:n, joka on valmistettu asetyylikoentsyymi-A:sta, mevalonihapoksi, joka sitten kulkee useita muita metabolisia vaiheita kolesteroliksi. AMPK auttaa säätelemään rasvahappojen hapettumista ja kolesterolisynteesiä. Insuliini on hormoni, joka auttaa säätelemään elimistön glukoosipitoisuutta. Kun verensokeri on korkea, insuliinia vapautuu Langerhansin saarekkeiden beetasoluista. Insuliini muun muassa helpottaa glukoosin imeytymistä soluihin lisäämällä glukoosinkuljettaja GLUT-4:n ilmentymistä ja siirtymistä. AMPK ja kilpirauhashormoni säätelevät eräitä samanlaisia prosesseja. Nämä yhtäläisyydet tuntien Winder ja Hardie et al. suunnittelivat kokeen selvittääkseen, vaikuttiko kilpirauhashormoni AMPK: hon. He havaitsivat, että kaikki AMPK:n alayksiköt lisääntyivät luurankolihaksissa kilpirauhashormonihoidolla. Myös fosfo-ACC: n, AMPK-aktiivisuuden markkerin, määrä lisääntyi. AMPK:n häviämisen on raportoitu muuttavan glukoosia tunnistavien solujen herkkyyttä huonosti tunnettujen mekanismien kautta. AMPKα2-alayksikön menetys haiman beetasoluissa ja hypotalamuksen neuroneissa vähentää näiden solujen herkkyyttä solunulkoisen glukoosipitoisuuden muutoksille. Altistuminen toistuville insuliinin aiheuttamille hypoglykemioille laski AMPK:n aktivaatiota hypotalamuksessa ja samalla esti hypoglykemian vasta-ainevasteen rottakokeissa. AMPK säätyy lysosomeissa useiden kliinisesti merkittävien järjestelmien kautta. Näihin sisältyy AXIN – LKB1 -kompleksi, joka toimii vasteena AMP-tunnistuksesta riippumatta toimiviin glukoosirajoituksiin, joka tunnistavat matalan glukoosin fruktoosi-1,6-bisfosfaatin puuttumisena dynaamisen vuorovaikutussarjan kautta kosketuksissa olevien lysosomaalisesti lokalisoidun V-ATPaasi-aldolaasin välillä. Toinen lysosomeihin lokalisoitu AMPK-ohjausjärjestelmä riippuu Galectin-9-TAK1-järjestelmästä ja ubikvitinaatiovasteista kontrolloiduilla deubikitinoivilla entsyymeillä, kuten USP9X, mikä johtaa AMPK:n aktivaatioon vasteena lysosomaalisille vaurioille. Nämä lysosomaaliset vauriot voivat ilmentyä biokemiallisesti ja fyysisesti proteiiniaggregaattien, kuten proteopaattisten tau-proteiinien kautta Alzheimerin taudissa, kiteisinä piidioksideina, jotka aiheuttavat silikoosia, kolesterolikiteinä, jotka aiheuttavat inflammaatiota NLRP3-tulehduksen kautta ja kihtiin liittyvinä uraattikiteinä, tai mikrobien hyökkäyksen aikana, kuten Mycobacterium tuberculosis-infektiossa ja koronavirus-infektiossa. [62] Molemmat yllä mainitut lysosomaalisesti lokalisoidut AMPK:ta säätelevät järjestelmät aktivoivat vasteena metformiinille, laajalti määrätylle diabeteslääkkeelle. Jotkut todisteet osoittavat, että AMPK:lla voi olla rooli kasvaimen tukahduttamisessa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että AMPK voi käyttää suurinta osaa tai jopa kaikkia maksakinaasi B1:n (LKB1) tuumoria tukahduttavista ominaisuuksista. Lisäksi tutkimuksissa, joissa AMPK-aktivaattori metformiinia käytettiin diabeteksen hoitoon, havaittiin korrelaatio vähentyneeseen syöpäriskiin verrattuna muihin lääkkeisiin. Hiirillä, joilla ei ollut AMPK:ta ilmentävää geeniä, oli kasvanut riski lymfoomien kehittymiselle. Toisaalta jotkut tutkimukset ovat tulkinneet AMPK:n kasvaimen promoottorina, joka suojaa pahanlaatuisia syöpäsoluja. Vaikuttaa siltä, että AMPK voi kääntää takkia syöpäsolujen kohdalla. Kun syöpäsolut ovat muodostuneet organismiin, AMPK alkaakin suojaamaan organismin solujen sijaan pahanlaatuisia syöpäsoluja. Ei ole suoraa näyttöä siitä, että AMPK:n estäminen olisi tehokas syöpähoito ihmisillä. AMPK:n näennäisesti paradoksaalinen rooli syövän puolustajana/promoottorina toteutuu, kun tarkastelemme lähemmin energiaa tunnistavaa entsyymiä suhteessa liikuntaan ja pitkäaikaiseen harjoitteluun. Lyhytaikaisen akuutin harjoitusasteikon tavoin pitkäaikaiset kestävyysharjoittelututkimukset paljastavat myös oksidatiivisten metabolisten entsyymien, GLUT-4:n, mitokondrioiden koon ja määrän lisääntymisen ja lisääntyneen riippuvuuden rasvahappojen hapettumisesta. – Wikipedia

4. Ketogeeninen ruokavalio ja amyotrofinen lateraaliskleroosi

Amyotrofinen lateraaliskleroosi, ALS ( sclerosis lateralis amyotrophica) eli Lou Gehrigin tauti tai motoneuronitauti (engl. Motor neuron disease, MND) on etenevä motoneuronisairaus, joka rappeuttaa sekä ylempiä että alempia liikehermoja. ALS aiheuttaa etenevää rappeutumista liikehermosoluissa, jotka ohjaavat tahdosta riippuvien lihasten toimintaa. ALS:n pääasiallisia oireita ovat lihasten jäykkyys, lihasnykäykset ja asteittain pahentuva lihasten heikentyminen niiden koon pienentyessä. Tämä johtaa vaikeuksiin puhumisessa, nielemisessä, liikkumisessa ja lopulta hengittämisessä. Sairaus ei vaikuta näköön tai kuuloon eikä haju-, maku- tai tuntoaisteihin. Myös sydän, verenkierto sekä ruoansulatus ja eritysjärjestelmät säilyvät vahingoittumattomina. Kun sairaus on pitkälle edennyt, potilas ei kykene tekemään juuri mitään ilman ulkopuolista apua; jossain vaiheessa joudutaan tukeutumaan hengityskoneeseen, tarjoamaan potilaalle pillillä imettävää nestemäistä ruokaa tai antamaan ruoka PEG-letkun kautta ja auttamaan tätä kaikissa arkipäivän toimissa. Kuoleman aiheuttaa hengityslihasten heikkous. Sairaus on harvinainen ja parantumaton. Sairauden aiheuttajaa ei toistaiseksi tunneta. Sairausprosessia on todennäköisesti käynnistämässä usean tekijän vuorovaikutus. – Wikipedia

ALS

Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on progressiivinen neurodegeneratiivinen sairaus, joka vaikuttaa selkärangan ja aivokuoren motorisiin hermosoluihin, mikä johtaa lihasten progressiiviseen heikkenemiseen ja luurankolihasten toimintakyvyn menetykseen.

Tautiin sairastuvat henkilöt kuolevat keskimäärin 2–5 vuoden kuluessa oireiden ilmaantumisesta. Kuolema tapahtuu yleensä hengityshalvauksesta. Tällä hetkellä ALS:lle ei tunneta tehokasta hoitoa.

Ainoa Yhdysvaltain FDA:n hyväksymä farmakologinen hoito rajoittuu rilutsoliin, joka vaikuttaa vain vähän taudin etenemisen ja pidentää elinaikaa vain 2-3 kuukaudella [41]. ALS:n syyt ovat monimutkaisia ja monitekijäisiä. Niihin sisältyy geneettiset tekijät ja ympäristömuuttujat:

• elimistön oksidatiiviset vauriot,
• neurofilamenttien kertyminen soluihin,
• eksitotoksisuus, joka liittyy glutamaattimetabolian häiriöön ja
• mitokondrioiden kalvojen toimintahäiriöt

ovat eräitä oletettuja taudin kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä [42–44]. Muiden hermosoluja rappeuttavien neurodegeneratiivisten häiriöiden tapaan mitokondrioiden todennäköinen vaikutus ALS:n patogeneesiin tekee ketogeenisestä ruokavaliosta lupaavan synergisen työkalun ALS: n hoitoon [45].

Mitokondrioiden yhteys

Noin 10%:lla ALS-potilaista sairaus on perinnöllinen (familiaalinen amyotrofinen skleroosi FALS) ja joka viidennellä FALSia sairastavalla on mutaatio geenissä, joka koodaa entsyymiä Cu / Zn superoksididismutaasi 1 (SOD1) [46]. Tämä mutaatio liittyy mitokondrioiden aktiivisuuteen; itse asiassa juuri mutantti SOD1 on lokalisoitu mitokondrioita sitovaan bcl2:een (solun antiapoptoottinen proteiini) [47].

Lisäksi mitokondrioiden kompleksin I aktiivisuuden heikkeneminen on mitattu ALS-potilaiden luurankolihaksissa ja selkäytimissä [48]. Tulokset osoittavat, että ketoaineet voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan palauttamalla esimerkiksi kompleksin I toiminnan farmakologisen eston jälkeen. Lisäksi viljellyissä hermosoluissa, joita hoidetaan farmakologisilla aineilla, jotka estävät kompleksin I, ketoaineiden lisäys palauttaa kompleksin toiminnan [49].

Tutkijat osoittivat hiljattain, että ALS-hiirimallissa ketogeeninen ruokavalio johti korkeampaan motoristen hermosolujen eloonjäämiseen ja parempaan motoriseen toimintaan verrattuna hiiriin, jotka eivät saaneet KD-ruokaa [50]. Tutkimuksissa on myös havaittu, että ketoaineiden lisäys (kapryylihappo) paransi mitokondrioiden toimintaa ja motoristen hermosolujen määrää ALS-hiirimallissa [51].

Tutkijat selittivät nämä tulokset DHB:n neuroprotektiivisella vaikutuksella. Lisäksi he arvelivat, että hyperketonemia saattaa parantaa mitokondrioiden vikoja lisäämällä mitokondrioiden energian ja ATP-molekyylien tuotantoa (mitattuna puhdistetuissa mitokondrioissa ALS-hiirimallista). On huomattava, että kummassakaan tutkimuksessa hiirien eloonjääminen ei lisääntynyt merkittävästi.

Ketogeenisen ruokavalion aikana ruokavalion rasvojen prosenttiosuus oli erittäin korkea (60%). Tämä voi selittää energia-aineenvaihdunnan havaitut ja mitatut parannukset.

Kolesteroli ja fosfolipidit ovat välttämättömiä aksonikalvojen terveydelle ja perifeeristen hermokalvojen vamman korjauksille. Erityisen tärkeitä ovat pienitiheyksiset lipoproteiinit [52].

Eräät epidemiologiset havainnot viittaavat siihen, että hyperlipidemia on merkittävä ALS-potilaiden elinajanodotetta lisäävä tekijä [53]. Paganoni et al. [54], osoitti kuitenkin UI-muotoisen yhteyden painoindeksin ja kuolleisuuden välillä, sekä suuremman eloonjäämistodennäköisyyden potilailla, joilla oli korkeampi painoindeksi (BMI: 30–35). Tässä tutkimuksessa dyslipidemia ei osoittanut riippumattomasti potilaan parempaa ennustetta.

Wills et al. [55] osoittivat äskettäin, että potilailla, jotka saivat runsaasti energiaa / runsaasti hiilihydraatteja sisältävää ravintoa, oli vähemmän haittatapahtumia ja kuolemantapauksia kuin runsaasti rasvaa / paljon kaloreita sisältävässä ryhmässä tai kontrolliryhmässä.

Nämä ilmeisen ristiriitaiset tulokset kuvaavat ALS:n monimutkaista luonnetta. Taudin ennusteessa on tosin joitain yhteisiä piirteitä: suurempi kalorien saanti näyttää parantavan selviytymistä ALS-potilailla, vaikka kolesterolin ja parempien olosuhteiden välillä ei ole löydetty täsmällisiä suhteita.

Insuliini lisää ndogeenisen kolesterolin tuotantoa, mikä vähentää eksogeenistä kolesterolia [4]. Siten runsaasti hiilihydraatteja sisältävä ruokavalio voi olla hyödyllinen kolesterolin tuotannon lisäämiseksi. Korkean energiapitoisuuden hiilihydraattipainotteisen ruokavalion positiivisia vaikutuksia voitaisiin soveltaa vuorotellen korkean rasvapitoisuuden (runsaasti voita [56]) ketogeenisen ruokavalion kanssa joissakin ALS-tyypeissä (SOD1), mutta ei RNA-prosessointihäiriöihin liittyvissä. (TDP43, FUS ja C9orf72).

Lisää kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia tarvitaan ravitsemuksen ja ketogeenisen ruokavalion täsmällisempien menetelmien tutkimiseksi ALS-terapiana.

5. Mitokondrioiden häiriöt ja ketogeeninen ruokavalio

Edellisessä osassa viittasimme mitokondrioiden rooliin neurologisessa sairaudessa, kuten ALS. On yhä enemmän todisteita siitä, että ketogeeninen ruokavalio voi parantaa mitokondrioiden toimintaa ja stimuloida mitokondriogeneesiä [57–60].

Kuten Wallace ja hänen kollegansa ovat todenneet,

”Ironista kyllä, yksi vanhimmista terapeuttisista lähestymistavoista – paasto ja ketogeeninen ruokavalio – on edelleen lupaavin hoito mitokondrioiden häiriöissä” [61].

Itse asiassa, vaikka ketogeeninen ruokavalio on terapeuttinen työkalu, joka tunnetaan 20-luvulta lähtien, sen vaikutukset mitokondrioihin ovat suhteellisen tuore tutkimushavainto.

Jotkut mitokondrioiden häiriöt voivat aiheuttaa kohtauksia, joilla on erilaisia epileptisia fenotyyppejä [62]. Ketogeenisen ruokavalion vaikutuksista mitokondriopatioihin on joitain rohkaisevia tietoja.

Kang et al. [63] osoitti, että ketogeeninen ruokavalio voisi olla turvallinen ja tehokas hoito, joka vähentää kohtauksia lapsilla, joilla on vaikeasti hoidettava epilepsia ja erilaisia hengityskompleksihäiriöitä (kompleksi I, II, IV tai yhdistetty).

Ahola-Erkkilä ym. [64] ovat hoitaneet ketogeenisellä ruokavaliolla myöhään alkavan mitokondrioiden myopatian hiirimallia. Mitokondrioiden myopatian tiedetään aiheuttavan ihmisillä autosomaalisesti hallitsevaa progressiivista oftalmoplegiaa, lisäävän lihasheikkoutta ja mitokondrioiden mtDNA-vaurioita sekä sytokromi c-oksidaasi-negatiivisia lihaskuiduituja.

Ketogeeninen ruokavalio vähensi sytokromi c-oksidaasi-negatiivisten lihaskuitujen määrää ja esti mitokondrioiden ultrastruktuuristen poikkeavuuksien muodostumisen lihaksessa. Ruokavalio paransi suurimman osan metabolisista ja lipidoomisista poikkeavuuksista, mutta ei vaikuttamalla mtDNA:han, vaan lisäämällä mitokondrioiden biogeneesiä.

Kolikolla on kaksi puolta

Vaikka ketogeeninen ruokavalio voi olla terapeuttinen työkalu monissa mitokondriopohjaisissa sairauksissa, se on kontraindikatorinen (vasta-aiheinen; kontraindikatorinen menetelmä estää jonkin hoidon tai tutkimuksen soveltamisen, koska voi laukaista toisen häiriön tai sairauden).

Rasva-aineenvaihduntasairaudesta kärsivät potilaat saattavat kokea ketogeenisellä ruokavaliolla vakavan katabolisen kriisin. Synnynnäiset virheet lipidien aineenvaihduntaan liittyvissä entsyymeissä: mitokondrioiden kalvon pitkäketjuisten rasvahappojen kuljetusmekanismista beeta-hapetukseen ja Krebsin sykliin voivat olla kohtalokkaita paaston tai ketogeenisen ruokavalion aikana. Potilaan karnitiinipuutos, karnitiinipalmitoyylitransferaasin (CPT) I tai II puutos, karnitiinitransokaasipuutos, beta-oksidaation virheet tai pyruvaattikarboksylaasipuutos tulisi seuloa ennen ketogeenisen ruokavalio-terapian aloittamista. Ketogeeninen ruokavalio voi pahentaa myös akuuttia ajoittaista porfyriaa sairastavien potilaiden tilaa [65].

6. Alzheimerin tauti (AD) ja ketogeeninen ruokavalio

Alzheimerin tauti (AD) on yleisin neurodegeneratiivinen sairaus ja ikääntyneen väestön johtava dementian syy. AD-oireet ovat yleensä kognitiivisia häiriöitä, joihin liittyy progressiivisia muistivajeita ja persoonallisuuden muutoksia.

Alzheimer-potilaiden kognitiivisen taantumisen syyt johtuvat etenevästä synaptisesta toimintahäiriöstä ja sen aiheuttamasta hermosolujen surkastumisesta. Hermosolujen atrofiaa tapahtuu monilla aivojen alueilla: lähinnä neokorteksissa, limbisessä järjestelmässä ja aivokuoren alapuolisilla alueilla [66].

Hippokampus on ketogeenisen ruokavalion spesifinen kohde

McDaniel et al. osoitti, että kainihappo-indusoidussa status epilepticus -rottamallissa ketogeeninen ruokavalio esti mTOR-reitin signalointia aivoissa estäen hippokampuksen myöhäisen mTOR-aktivaation kainihappo-indusoidun status epilepticuksen jälkeen [59].

Kaiinihappo on voimakas neurotoksinen aminohapon agonisti , joka toimii aktivoimalla glutamaatti-reseptoreita. Glutamaatti on pääasiallinen eksitatorinen välittäjäaine keskushermostossa. Glutamaattireseptoreihin on neljä pääluokkaa: – NMDA-reseptorit, – AMPA-reseptorit, – kainaattireseptorit ja – metabotrooppiset glutamaattireseptorit Kainiinihappo on kainaattireseptoreiden agonisti. Kainaattireseptorit kontrolloivat todennäköisesti natriumkanavaa, joka tuottaa viritystä aiheuttavia postsynaptisia potentiaaleja (EPSP), kun glutamaatti sitoutuu.

Hippokampuksen neuroneilla on kriittinen rooli oppimisessa ja muistin toiminnassa. Ne ovat erityisen alttiita Alzheimerin taudin aiheuttamille häiriöille ja rappeutumiselle.

AD on luokiteltu kahteen päämuotoon: familiaalinen AD (FAD) ja satunnainen AD (SAD) tai myöhään alkava ikääntymiseen liittyvä AD (LOAD); jälkimmäinen on dementian johtava syy, joka selittää yli puolet kaikista tapauksista. Melkein kaikki FAD-tapaukset johtuvat mutaatiosta kolmessa geenissä (amyloidin esiasteproteiini APP, preseniliini 1 PSEN1 ja preseniliini 2 PSEN2 [67]),

SAD:n tarkkaa etiologiaa ei ymmärretä vielä täysin. Tiedetään, että ikä on suurin riskitekijä. Alzheimerin taudin riski kasvaa eksponentiaalisesti iän myötä 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla ihmisillä [68].

Ikääntymisen tiedetään vaikuttavan yhdessä muiden tekijöiden kanssa. Näitä ovat:

(1) apolipoproteiini E:n (Apo E) alleelivaihtelut
(2) anatomisten reittien rappeutuminen,
(3) mitokondrioiden toimintahäiriöt,
(4) vaurioitunut veri-aivoeste,
(5) immuunijärjestelmän toimintahäiriöt,
(6) tartuntataudit ja muut ympäristötekijät, kuten altistuminen alumiinille,
(7) toistuvaT pään vammat ja
(8) aliravitsemus [69]

Kuten monissa muissakin kroonisissa sairauksissa, myös Alzheimerin taudissa hoidot voidaan jakaa kahteen luokkaan:

(A) oireenmukaiset hoidot (jotka tarjoavat tilapäistä oireiden lieventämistä muuttamatta taudin etenemistä) ja

(B) hoidot, jotka voivat mahdollisesti muuttaa taudin patogeneesiä (hidastaa tai pysäyttää taudin etenemiseen liittyviä neurologisia vaurioita)

Huolimatta joistakin FDA:n hyväksymistä lääkkeistä, kuten asetyylikoliiniesteraasin estäjistä ja memantiinista (glutamaattiantagonisti, jota käytetään käyttäytymisoireiden lieventämiseen taudin kohtalaisessa vaiheessa), tällä hetkellä ei ole olemassa tehokasta hoitoa AD:n estämiseksi, hidastamiseksi tai parantamiseksi. Suurin osa hyväksytyistä lääkkeistä tarjoaa vain kohtalaisen oireellisen vaikutuksen [70, 71].

Muiden sairauksien osalta tehokkaiden hoitojen kehittämistä vaikeuttaa AD-etiologian puutteellinen tuntemus [71] siitäkin huolimatta, että ”amyloidikaskadin” hypoteesia on tutkittu laajasti. Tämä patogeneettinen hypoteesi perustuu β-amyloidin (Aβ) neurotoksisiin ominaisuuksiin ja sen soluihin kumuloitumiseen liittyvään neurotoksisten tapahtumien kaskadin käynnistämiseen. Neurodegeneratiiviseen prosessiin lukeutuvat tunnettujen neurofibrillaaristen vyyhtien (NFT) muodostumisen lisäksi myös krooniset tulehdusreaktiot, oksidatiivisen stressin lisääntyminen ja lopuksi mitokondrioiden toimintahäiriö [71].

Alzheimerin taudin kaksi päätyyppiä johtuvat erillisistä proteiineista: tau neurofibrillaaristen vyyhtien aiheuttajana on tau-proteiini ja amyloidiplakkien tapauksessa aiheuttajana on amyloidi-β-proteiini.

Kuten edellä mainittiin, FAD:lle ja SAD:lle ei tunneta yhtenäistä etiopatogeenista mekanismia. Jälkimmäisestä on saatu havaintoja, jotka viittaavat siihen, että amyloidi-β-proteiinin ja NFT:n väheneminen toimivat yhdessä aiheuttaen mitokondrioiden toiminnan heikkenemistä ja muuttaen aivojen metabolista aktiivisuutta ikääntymisprosesseihin liittyen.

Ottaen huomioon ikääntymisprosessin ja Alzheimerin taudin välisen vahvan yhteyden ja ketogeenisen ruokavalion positiiviset vaikutukset ikääntyvissä aivoissa [72], sekä Alzheimerin taudin monitekijäisen luonteen (mitokondrioiden ja aineenvaihdunnan toimintahäiriöt), on vakuuttavaa näyttöä hypoteesille, jonka mukaan ketogeenisen ruokavalion noudattaminen AD-terapiana tuottaa myönteisiä fysiologisia, metabolisia ja kognitiivisa hoitovasteita potilailla [73, 74].
Esimerkiksi in vitro -tutkimus on osoittanut, että beeta-hydroksibutyraatin (ketoaine) lisääminen suojaa hippokampuksen hermosoluja Aβ -toksisuudelta. Tämä viittaa ketogeenisen ruokavalion mahdollisiin terapeuttisiin hyötyihin Alzheimerin tautiin liittyvissä mitokondrioiden toimintahäiriöissä [75].

Toisaalta eläinkokeet ovat antaneet osin ristiriitaisia tuloksia:

Van der Auwera et al. [76] osoitti Aβ: n vähenemistä nuorten 1,5 kk KD:lla syötettyjen siirtogeenisten AD-hiirten aivoissa, kun taas ikääntyneille koirille KD:n vaikutus näytti rajoittuneen aivojen parietaaliseen lohkoon [77].

Eläinkokeissa ketoniestereitä sisältävä pitkäaikainen (8 kuukautta) ruokinta keski-ikäisillä (8,5 kuukauden ikäisillä) hiirillä paransi hiirten kognitiota ja Aβ- ja tau-patologiaa [75]. Beckett et al. [78] osoitti, että AD-hiirimalli, jossa hiiriä ruokittiin runsaasti rasvaa ja vähän hiilihydraatteja sisältävällä ketogeenisellä ruokavaliolla, johti AD-hiirten parantuneisiin motorisin toimintoihin ilman muutoksia Aβ:ssä.

Eläinkokeiden keskenään ristiriitaiset tulokset voivat johtua eläinten iästä: hiiret ovat useimmiten nuoria tai keski-ikäisiä, mutta aineenvaihdunnan muutoksia esiintyy toistuvasti pääasiassa vanhuksilla.

Alzheimerin tauti liittyy myös metaboliseen dysregulaatioon ja insuliiniresistenssiin [79]. Monet tutkijat ovat osoittaneet, että ketogeeninen ruokavalio voi merkittävästi parantaa glukoosin homeostaasia vähentämällä aineenvaihdunnan häiriöitä ja insuliiniresistenssiä [80–82].

AD:ssä on toinen patofysiologinen mekanismi, joka johtuu muuttuneesta mitokondrioiden toiminnasta ja glukoosimetaboliasta: edistyneiden glykaation lopputuotteiden (AGE) kertyminen [83].

Huolimatta siitä, että AGE:n kertyminen soluihin ja kudoksiin on normaali ikääntymisen ominaisuus, tämä prosessi kiihtyy Alzheimerin taudissa. Glykaation lopputuotteita löytyy myös amyloidiplakeista ja neurofibrillaarisista punoksista. AGE-arvojen nousu voi selittää Alzheimerin taudin monia neuropatologisia muutoksia (proteiinien silloittuminen, oksidatiivisen stressin gliaalinen induktio ja hermosolujen surkastuminen ja kuolema).

Voidaan spekuloida, että ketogeenisen ruokavalion hermosoluja suojaavat neuroprotektiiviset vaikutukset ja ketogeeniseen ruokavalioon liittyvä glykeemisen kuorman väheneminen vaikuttavat suotuisasti Alzheimerin taudissa. Toinen mielenkiintoinen hypoteesi on ketogeenisen ruokavalion arvioidut vaikutukset mitokondriogeneesiin yhdessä mitokondriokoneiston parantamisen kanssa [61, 72, 74, 84–86].

Kuten aiemmin todettiin, mitokondrioiden toimintahäiriöiden uskotaan liittyvän Alzheimerin taudin etiologiaan [72]. Iäkkäillä potilailla on havaittu selvää hermo- ja gliasolujen mitokondrioiden metabolian heikkenemistä verrattuna terveisiin nuoriin koehenkilöihin [87]. Tämä toimintahäiriö, joka liittyy mitokondrioiden glukoosi / pyruvaattihapetuksen heikentyneeseen energiantuotantoon, voi parantaa Aβ :n ja tau:n patologista kerrostumista. Heikentynyttä mitokondrioiden toimintaa voi edustaa lisääntynyt superoksidituotanto hapettumisvaurioiden vasteena, oksidatiivisen fosforylaation väheneminen ja näin ollen mitokondrioiden elektronikuljetusketjun heikkeneminen.

Muut AD: lle ominaiset glukoosimetaboliset häiriöt aivojen tietyissä osissa liittyvät mitokondrioiden toimintahäiriöihin [88]. On mielenkiintoista huomata, että aikaisempi vähentynyt glukoosin hyödyntäminen energiasubstraattina voidaan havaita FDG-PET:llä kognitioon liittyvissä kokeissa henkilöillä, joilla on tunnettu AD-historia [89].

On luultavaa, että alentunut aivojen glukoosin käyttö (hermosolujen heikentynyt glukoosinotto) edistää AD-neuropatologian kehittymistä. Aivojen glukoosimetabolian varhainen heikkeneminen voidaan havaita ennen mitattavissa olevaa kognitiivista heikkenemistä [90]. Muut todisteet tukevat tätä teoriaa, kuten alentunut pitoisuus glukoosin kuljettajia (GLUT 1 ja 2, mutta myös hermosolujen glukoosi kuljettaja GLUT 3). Alzheimerin taudissa aivoissa todettava tau-taudin hyperfosforylaatio liittyy tähän ilmiöön [91].

Aivojen aineenvaihdunnan muutos glukoosista ketogeenisen ruokavalion tuottamiin ketoaineisiin [17] on tehokas hoitomuoto tyypin I glukoosinkuljettajapuutosoireyhtymässä [92]. Ketogeeninen ruokavalio voi olla toimiva terapiavaihtoehto myös GLUT-kuljettajien puutteen aiheuttamaan hermosolujen rappeutumiseen Alzheimerin taudissa [73].

Lopuksi: vaikka suoraa näyttöä ketogeenisen ruokavalion terapeuttisista hyödyistä Alzheimerin taudin hoidossa ei ole, tämä ravitsemuksellinen lähestymistapa näyttää lupaavalta ja ansaitsee siten laajemmat kliiniset tutkimukset.

7. Parkinsonin tauti ja ketogeeninen ruokavalio

Sporadisen Parkinsonin taudin (PD) patogeneesi on yhä ratkaisematta. Tutkimukset viittaavat siihen, että ensisijainen syy on dopaminergisten* hermosolujen eksitotoksinen rappeutuminen substantia nigrassa, mikä johtaa motoriikan heikentymiseen ja lisääntyvässä määrin kognition alentumiseen sekä muihin kortikaalisen toiminnan häiriöihin.

*Dopaminerginen: autonomisen hermoston hermosoluista dopamiinia erittävä tai sen välityksellä stimuloituva; 2. (aineista) dopamiinin tavoin vaikuttava Dopamiinia sisältäviä neuroneja on runsaasti erityisesti keskiaivoissa substantia nigran ja tegmentumin tienoilla. Näiden aksonit haarautuvat laajalle alueelle. Aivoissa on neljä dopaminergista päärataa: mesokortikaalinen, mesolimbinen, nigrostriataalinen ja tuberoinfundibulaarinen. Nigrostriataalisen radan tuhoutuessa ilmentyy Parkinsonin tauti. Skitsofrenian ajatellaan johtuvan mesokortikaalisen ja mesolimbisen radan dopamiinin D2-reseptorien ylistimuloitumisesta.

Mitokondrioiden toiminnan heikentymisellä, johon liittyy substantia nigra (mustatumake), on merkittävä rooli Parkinsonin taudin kehittymisessä ja etenemisessä [94].

Kashiwaya et al. käytti heroiinianalogia 1-metyyli-4-fenyylipyridiniumia, MPP (+), joka tuottaa dopaminergisten substantia nigran eli mustatumakkeen -solujen kuoleman estämällä mitokondrioiden NADH-dehydrogenaasien monientsyymikompleksin. Tämä aiheuttaa samanlaisen oireyhtymän kuin Parkinsonin tauti viljellyissä mesenkefaalisissa neuroneissa. β-hydroksibutyraatti suojasi näitä hermosoluja MPP (+) – toksisuuden aiheuttamalta neurodegeneraatiolta [74].

Eläinmalleissa 1-metyyli-4-fenoli-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä (MPTP) käytetään tuottamaan ihmisen Parkinsonin taudin kaltaista oireyhtymää jäljittelevä dopaminergisten hermosolujen selektiivinen tuhoaminen mustatumakkeessa. Kuten edellä mainituissa sairauksissa, ketogeenisen ruokavalion positiiviset vaikutukset mitokondrioiden toimintaan voivat olla avaintekijä tällaisen ruokavalion terapiakäytössä, koska ketonit voivat ohittaa Parkinsonin taudin aiheuttaman kompleksin I aktiivisuuden puutteen.

Hiirikokeissa β-hydroksibutyraatin infuusio suojasi hiiriä MPTP:n aiheuttamalta dopaminergiseltä hermoston rappeutumiselta ja motorisilta häiriöiltä [49]. Lisäksi ketogeeninen ruokavalio suojasi mustatumakkeen dopaminergisiä neuroneja 6-hydroksidopamiinin neurotoksisuudelta Parkinsonin taudin rottamallissa [95].

VanItaille et al. [96] osoitti, että ihmisillä, jotka pystyvät valmistamaan ”hyperketogeenisen” ruokavalion kotona ja noudattamaan sitä 28 päivän ajan, korkea ketoaineiden pitoisuus assosioitui taudin oireiden paranemiseen yhtenäisellä Parkinsonin taudin luokitusasteikolla Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

8. Glykogenoosit ja ketogeeninen ruokavalio

Glykogenoosit (glykogeenin varastointisairaudet, GSD) ovat entsyymivirheistä johtuvia perinnöllisiä häiriöitä, jotka vaikuttavat glykogeenimetaboliaan ja johtavat normaalin tai epänormaalin rakenteen glykogeenin solunsisäiseen kertymiseen erilaisiin solutyyppeihin.

Klassisesti GSD numeroitiin I – VIII niiden löytämisen ja erityisen entsyymivian mukaan [97]. Viime vuosina on tunnistettu muita primaarisia glykogenooseja (GSD 0, GSD IX – XV) [98].

GSD välittyy autosomaalisena resessiivisenä, lukuun ottamatta GSD VIII, joka on X-kytketty. Toiminnallisesta näkökulmasta GSD I, III, IV, VI ja VIII / IXa voidaan ryhmitellä maksan GSD:ksi [99], koska puutteelliset entsyymit ilmentyvät enimmäkseen maksasoluissa. Kun otetaan huomioon maksan keskeinen rooli glykemian säätelyssä glykogenolyysin avulla, ei ole yllättävää, että hypoglykemia on maksan GSD:n pääasiallinen ilmenemismuoto [97, 100]. Tämä puolestaan aiheuttaa neurologisia oireita, jotka vaihtelevat kouristuksista kohtauksiin, varsinkin sairauden alkuvaiheessa. Pitkällä aikavälillä uusiutuva vaikea hypoglykemia voi aiheuttaa aivovaurioita erityisesti GSD I:ssä (von Gierken tauti, G-6-P-fosfataasin puutos), joka on yleisin maksan GSD.

GSD-hoito perustuu ruokavaliohoitoon hypoglykemian estämiseksi. Potilaita ruokitaan tärkkelyspitoisilla elintarvikkeilla ympäri vuorokauden [100, 101]. Tieteellinen perustelu ketogeenisen ruokavalion (KD) mahdolliselle käytölle johtuu varhaisesta havainnosta, jonka mukaan hypoglykemiaan liittyvät oireet paranivat iän myötä GSD:ssä [102] sekä GSD III:ssa [100].
On tunnettua, että tämä sopeutuminen tapahtuu aivoissa sekä paastotilassa että kuumeen aikana [102]. Tämä havainto tulkittiin klassisesti aivoissa tapahtuvien sopeutumisten seurauksena, joka sallii ketoaineiden lisääntyneen käytön polttoainesubstraateina glukoosin sijasta. Sama mekanismi selittää kalorirajoituksen [100] vaikutusta, joka johtaa myös mataliin verensokeritasoihin.

Mekanistinen tulkinta olisi se, että ketogeeninen ruokavalio lisää aivojen energia-aineenvaihdunnan reittien käyttöä riippumatta glykogeenin hajoamisesta. Näiden näkökohtien perusteella ketogeenistä ruokavaliota on käytetty tehokkaasti lihassolujen GSD V:n (McArdlen tauti) hoidossa [103, 104].

Ketogeenisen ruokavalion kouristuksia estävät vaikutukset ovat tunnustetaan yleisesti, vaikka mekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty [105]. Ketogeenisen ruokavalion mahdollista käyttöä patologisissa olosuhteissa, joille on tunnusomaista krooninen hypoglykemia, tukee edelleen se, että ketogeeninen ruokavalio on standardi GLUT1-puutosoireyhtymän hoidossa [106]. Tätä voidaan pitää maksan GSD:n metabolisena fenokopiana, koska siinä verensokeria ei voida kuljettaa hermosoluihin.

Tuore tutkimus [107] arveli, että ketogeenistä ruokavaliota voidaan käyttää menestyksekkäästi vakavan GSD III:een liittyvän kardiomyopatian hoidossa. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot saattavat kannustaa jatkotutkimuksiin ketogeenisen ruokavalion käytöstä valittujen GSD-muotojen hoidossa.

9. Loppupäätelmä

Ketogeenisen ruokavalion aiheuttamaa erikoista metabolista tilaa on tutkittu laajalti viime vuosina. Ketoaineiden pitoisuuden nousu, verensokerin aleneminen yhdessä monien tärkeiden aineenvaihduntareittien (esim. IGF-1 / AKT / mTor, AMPK / PGC1α) kanssa on osoittautunut potentiaaliseksi terapeuttiseksi aseeksi monia neurologisia ja neuromuskulaarisia sairauksia vastaan.

Nämä tutkimukset tarjoavat teoreettisen perustan ketogeenisen ruokavalion vaikutukselle useissa hermo-lihassairauksissa. Monia korkeita esteitä on kavuttava, ennen kuin näitä löydöksiä voidaan soveltaa laajasti kliiniseen käytäntöön tai kansanterveyden parantamiseen.

Ensinnäkin ketogeenisen ruokavalion tarkasta mekanismista hermo-lihassairauksien terapiana tiedetään edelleen liian vähän, ja toiseksi tällaisen ruokavalion pitkäaikaisia vaikutuksia tulisi tutkia näillä potilailla, huolimatta siitä, että meillä on vain alustavia todisteita ja todisteita, jotka perustuvat lähinnä eläinmalleihin. Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että KD:n aineenvaihduntamekanismi joillakin neurologisilla ja hermo-lihassairauksilla voisi olla seuraava:

(1) Tehokas energialähde tietyntyyppisten hermostoa rappeuttavien sairauksien hoidolle, joille on tunnusomaista aivojen fokaalinen hypometabolia. Tällaisia ovat esimerkiksi Parkinsonin ja Alzheimerin taudit. Neuronaaliset solut pystyvät metabolisoimaan ketoaineita glukoosipuutoksen aikana.

(2) Ketonit voivat lisätä ATP-hydrolyysin vaikutusta ja korvata asetyyli-CoA:lla Alzheimerin taudille ominaisen asetyylikoliinin vähenemisen. Glukoosimetaboliaan verrattuna ketonit tuottavat alhaisempia oksidatiivisen stressin tasoja aivoissa yhdessä suuremman soluenergiantuoton ja antioksidanttikapasiteetin kanssa. Lisäksi ketoosi voi lisätä glutationiperoksidaasia hippokampussoluissa ja yleensä vähentää mitokondrioiden ROS-tuotantoa.

(3) Lisää mitokondrioiden biogeneesireittejä (AMPK:n ja PGC1a-reitin aktivoinnin kautta). Mitokondrioiden reittien parantaminen voi auttaa parantamaan aivojen ja hermosolujen aineenvaihduntaa.

(4) Ketoaineet ohittavat ALS:n luurankolihakseen ja selkäytimeen perustuvan mitokondrioiden kompleksin I aktiivisuuden vian. Viljellyissä hermosoluissa, joita hoidetaan farmakologisilla aineilla, jotka estävät kompleksin I, ketoaineiden lisäys palauttaa kompleksin toiminnan.

(5) Vähentää sytokromi-c-oksidaasi-negatiivisten lihassyiden määrää joissakin mitokondrioiden myopatioissa ja estää mitokondrioiden ultrastruktuuristen poikkeavuuksien muodostumisen.

Lopuksi uskomme, että ketogeenistä ruokavaliota tulisi tutkia syvällisemmin sen rohkaisevan potentiaalisen terapiavaikutuksen vuoksi monien hermo-lihas- ja neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa.

Tutkimuskatsauksen irjoittajat toteavat, ettei heillä ole omia lehmiä ojassa tai mitään taloudellisia intressejä. Minulla ketofiilistelevänä multippelisklerootikkona on, mutta tässä toimin lähinnä editorina. Artikkelin julkaisu voi tuottaa mainostuloja joitain senttejä.

Ketogeeninen ruokavalio ei paranna syntyneitä neurologisia ja neuromotorisia vaurioita, mutta on perusteltua uskoa, että se ainakin hidastaa, ellei jopa ehkäise, uusien vaurioiden syntyä. KD ei lupaa ihmettä, mutta se lupaa parempaa kuin mitä tähän asti on ollut tarjolla. Tieto lisääntyy koko ajan. Ketogeenisen ruokavalion stimuloima autofagosytoosi yhdessä neurogeneesin ja neuroplastisuuden kanssa voi ehkä korjata joitain syntyneitä vaurioita pitkällä aikavälillä. Näín toivon.

Viitteet

1. N. N. Danial, A. L. Hartman, C. E. Stafstrom, and L. L. Thio, “How does the ketogenic diet work? Four potential mechanisms,” Journal of Child Neurology, vol. 28, no. 8, pp. 1027–1033, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. E. Kossoff, “The fat is in the fire: ketogenic diet for refractory status epilepticus,” Epilepsy Currents, vol. 11, no. 3, pp. 88–89, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. R. G. Levy, P. N. Cooper, and P. Giri, “Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy,” Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 3, 2012. View at: Google Scholar
4. A. Paoli, “Ketogenic diet for obesity: friend or foe?” International Journal of Environmental Research and Public Health, vol. 11, pp. 2092–2107, 2014. View at: Google Scholar
5. J. C. Mavropoulos, W. S. Yancy, J. Hepburn, and E. C. Westman, “The effects of a low-carbohydrate, ketogenic diet on the polycystic ovary syndrome: a pilot study,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, article 35, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. R. J. Klement and U. Kämmerer, “Is there a role for carbohydrate restriction in the treatment and prevention of cancer?” Nutrition & Metabolism, vol. 8, article 75, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. T. N. Seyfried, J. Marsh, L. M. Shelton, L. C. Huysentruyt, and P. Mukherjee, “Is the restricted ketogenic diet a viable alternative to the standard of care for managing malignant brain cancer?” Epilepsy Research, vol. 100, no. 3, pp. 310–326, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. A. Accurso, R. K. Bernstein, A. Dahlqvist et al., “Dietary carbohydrate restriction in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: time for a critical appraisal,” Nutrition and Metabolism, vol. 5, no. 1, article 9, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
9. A. Paoli, A. Rubini, J. S. Volek, and K. A. Grimaldi, “Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets,” European Journal of Clinical Nutrition, vol. 67, no. 8, pp. 789–796, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. A. Paoli, K. Grimaldi, L. Toniolo, M. Canato, A. Bianco, and A. Fratter, “Nutrition and acne: therapeutic potential of ketogenic diets,” Skin Pharmacology and Physiology, vol. 25, no. 3, pp. 111–117, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. A. Paoli, M. Canato, L. Toniolo et al., “The ketogenic diet: an underappreciated therapeutic option?” La Clinica Terapeutica, vol. 162, no. 5, pp. e145–e153, 2011. View at: Google Scholar
12. C. E. Stafstrom and J. M. Rho, “The ketogenic diet as a treatment paradigm for diverse neurological disorders,” Frontiers in Pharmacology, vol. 3, article 59, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
13. P. Felig, O. E. Owen, J. Wahren, and G. F. Cahill Jr., “Amino acid metabolism during prolonged starvation,” Journal of Clinical Investigation, vol. 48, no. 3, pp. 584–594, 1969. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. O. E. Owen, P. Felig, A. P. Morgan, J. Wahren, and G. F. Cahill Jr., “Liver and kidney metabolism during prolonged starvation,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 48, no. 3, pp. 574–583, 1969. View at: Publisher Site | Google Scholar
15. S. Jitrapakdee, A. Vidal-Puig, and J. C. Wallace, “Anaplerotic roles of pyruvate carboxylase in mammalian tissues,” Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 63, no. 7-8, pp. 843–854, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. F. C. George, “Fuel metabolism in starvation,” Annual Review of Nutrition, vol. 26, pp. 1–22, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
17. O. E. Owen, A. P. Morgan, H. G. Kemp, J. M. Sullivan, M. G. Herrera, and G. F. Cahill Jr., “Brain metabolism during fasting,” Journal of Clinical Investigation, vol. 46, no. 10, pp. 1589–1595, 1967. View at: Publisher Site | Google Scholar
18. T. Fukao, G. Mitchell, J. O. Sass, T. Hori, K. Orii, and Y. Aoyama, “Ketone body metabolism and its defects,” Journal of Inherited Metabolic Disease, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
19. T. Fukao, G. D. Lopaschuk, and G. A. Mitchell, “Pathways and control of ketone body metabolism: on the fringe of lipid biochemistry,” Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 70, no. 3, pp. 243–251, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
20. A. Paoli, L. Cenci, M. Fancelli et al., “Ketogenic diet and phytoextracts comparison of the efficacy of mediterranean, zone and tisanoreica diet on some health risk factors,” Agro Food Industry Hi-Tech, vol. 21, no. 4, pp. 24–29, 2010. View at: Google Scholar
21. R. L. Veech, “The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism,” Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 70, no. 3, pp. 309–319, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
22. R. L. Leino, D. Z. Gerhart, R. Duelli, B. E. Enerson, and L. R. Drewes, “Diet-induced ketosis increases monocarboxylate transporter (MCT1) levels in rat brain,” Neurochemistry International, vol. 38, no. 6, pp. 519–527, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
23. M. D. McCue, “Starvation physiology: reviewing the different strategies animals use to survive a common challenge,” Comparative Biochemistry and Physiology A: Molecular & Integrative Physiology, vol. 156, no. 1, pp. 1–18, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. K. Sato, Y. Kashiwaya, C. A. Keon et al., “Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction,” The FASEB Journal, vol. 9, no. 8, pp. 651–658, 1995. View at: Google Scholar
25. Y. Kashiwaya, K. Sato, N. Tsuchiya et al., “Control of glucose utilization in working perfused rat heart,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 269, no. 41, pp. 25502–25514, 1994. View at: Google Scholar
26. A. Paoli, L. Cenci, and K. A. Grimaldi, “Effect of ketogenic mediterranean diet with phytoextracts and low carbohydrates/high-protein meals on weight, cardiovascular risk factors, body composition and diet compliance in Italian council employees,” Nutrition Journal, vol. 10, no. 1, article 112, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
27. T. N. Seyfried and P. Mukherjee, “Targeting energy metabolism in brain cancer: review and hypothesis,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, article 30, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
28. J. A. Vazquez and U. Kazi, “Lipolysis and gluconeogenesis from glycerol during weight reduction with very-low-calorie diets,” Metabolism: Clinical and Experimental, vol. 43, no. 10, pp. 1293–1299, 1994. View at: Publisher Site | Google Scholar
29. M. A. B. Veldhorst, M. S. Westerterp-Plantenga, and K. R. Westerterp, “Gluconeogenesis and energy expenditure after a high-protein, carbohydrate-free diet,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 90, no. 3, pp. 519–526, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
30. A. M. Robinson and D. H. Williamson, “Physiological roles of ketone bodies as substrates and signals in mammalian tissues,” Physiological Reviews, vol. 60, no. 1, pp. 143–187, 1980. View at: Google Scholar
31. H. A. Krebs, “The regulation of the release of ketone bodies by the liver,” Advances in Enzyme Regulation, vol. 4, pp. 339–353, 1966. View at: Publisher Site | Google Scholar
32. N. Amen-Ra, “Humans are evolutionarily adapted to caloric restriction resulting from ecologically dictated dietary deprivation imposed during the Plio-Pleistocene period,” Medical Hypotheses, vol. 66, no. 5, pp. 978–984, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
33. J. C. Newman and E. Verdin, “Ketone bodies as signaling metabolites,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 25, no. 1, pp. 42–52, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
34. S. Jäer, C. Handschin, J. St-Pierre, and B. M. Spiegelman, “AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1α,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 29, pp. 12017–12022, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
35. C. R. Benton, D. C. Wright, and A. Bonen, “PGC-1alpha-mediated regulation of gene expression and metabolism: implications for nutrition and exercise prescriptions,” Applied Physiology, Nutrition and Metabolism, vol. 33, no. 5, pp. 843–862, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
36. J. Yu and J. Auwerx, “Protein deacetylation by SIRT1: an emerging key post-translational modification in metabolic regulation,” Pharmacological Research, vol. 62, no. 1, pp. 35–41, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
37. D. L. Williamson, “Normalizing a hyperactive mTOR initiates muscle growth during obesity,” Aging, vol. 3, no. 2, pp. 83–84, 2011. View at: Google Scholar
38. B. Draznin, C. Wang, R. Adochio, J. W. Leitner, and M.-A. Cornier, “Effect of dietary macronutrient composition on AMPK and SIRT1 expression and activity in human skeletal muscle,” Hormone and Metabolic Research, vol. 44, no. 9, pp. 650–655, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
39. J. C. Yoon, P. Puigserver, G. Chen et al., “Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptional coaotivator PGC-1,” Nature, vol. 413, no. 6852, pp. 131–138, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
40. N. B. Ruderman, X. J. Xu, L. Nelson et al., “AMPK and SIRT1: a long-standing partnership?” The American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism, vol. 298, no. 4, pp. E751–E760, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
41. R. G. Miller, J. D. Mitchell, M. Lyon, and D. H. Moore, “Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND),” Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 2, Article ID CD001447, 2002. View at: Google Scholar
42. L. I. Bruijn, T. M. Miller, and D. W. Cleveland, “Unraveling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS,” Annual Review of Neuroscience, vol. 27, pp. 723–749, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
43. L. P. Rowland and N. A. Shneider, “Amyotrophic lateral sclerosis,” The New England Journal of Medicine, vol. 344, no. 22, pp. 1688–1700, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
44. M. Strong and J. Rosenfeld, “Amyotrophic lateral sclerosis: a review of current concepts,” Amyotrophic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders, vol. 4, no. 3, pp. 136–143, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
45. N. Siva, “Can ketogenic diet slow progression of ALS?” The Lancet Neurology, vol. 5, no. 6, article 476, 2006. View at: Google Scholar
46. D. R. Rosen, T. Siddique, D. Patterson et al., “Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis,” Nature, vol. 362, no. 6415, pp. 59–62, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
47. P. Pasinelli, M. E. Belford, N. Lennon et al., “Amyotrophic lateral sclerosis-associated SOD1 mutant proteins bind and aggregate with Bcl-2 in spinal cord mitochondria,” Neuron, vol. 43, no. 1, pp. 19–30, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
48. S. Vielhaber, D. Kunz, K. Winkler et al., “Mitochondrial DNA abnormalities in skeletal muscle of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis,” Brain, vol. 123, no. 7, pp. 1339–1348, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
49. K. Tieu, C. Perier, C. Caspersen et al., “D-β-Hydroxybutyrate rescues mitochondrial respiration and mitigates features of Parkinson disease,” Journal of Clinical Investigation, vol. 112, no. 6, pp. 892–901, 2003. View at: Publisher Site | Google Scholar
50. Z. Zhao, D. J. Lange, A. Voustianiouk et al., “A ketogenic diet as a potential novel therapeutic intervention in amyotrophic lateral sclerosis,” BMC Neuroscience, vol. 7, article 29, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
51. W. Zhao, M. Varghese, P. Vempati et al., “Caprylic triglyceride as a novel therapeutic approach to effectively improve the performance and attenuate the symptoms due to the motor neuron loss in ALS disease,” PLoS ONE, vol. 7, no. 11, Article ID e49191, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
52. E. I. Posse de Chaves, A. E. Rusinol, D. E. Vance, R. B. Campenot, and J. E. Vance, “Role of lipoproteins in the delivery of lipids to axons during axonal regeneration,” Journal of Biological Chemistry, vol. 272, no. 49, pp. 30766–30773, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
53. L. Dupuis, P. Corcia, A. Fergani et al., “Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lateral sclerosis,” Neurology, vol. 70, no. 13, pp. 1004–1009, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
54. S. Paganoni, J. Deng, M. Jaffa, M. E. Cudkowicz, and A. Wills, “Body mass index, not dyslipidemia, is an independent predictor of survival in amyotrophic lateral sclerosis,” Muscle and Nerve, vol. 44, no. 1, pp. 20–24, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
55. A. M. Wills, J. Hubbard, E. A. Macklin et al., “Hypercaloric enteral nutrition in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial,” The Lancet, vol. 383, no. 9934, pp. 2065–2072, 2014. View at: Google Scholar
56. A. Fergani, H. Oudart, J. G. De Aguilar et al., “Increased peripheral lipid clearance in an animal model of amyotrophic lateral sclerosis,” Journal of Lipid Research, vol. 48, no. 7, pp. 1571–1580, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
57. K. J. Bough, J. Wetherington, B. Hassel et al., “Mitochondrial biogenesis in the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet,” Annals of Neurology, vol. 60, no. 2, pp. 223–235, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
58. D. Y. Kim, J. Vallejo, and J. M. Rho, “Ketones prevent synaptic dysfunction induced by mitochondrial respiratory complex inhibitors,” Journal of Neurochemistry, vol. 114, no. 1, pp. 130–141, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
59. S. S. McDaniel, N. R. Rensing, L. L. Thio, K. A. Yamada, and M. Wong, “The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway,” Epilepsia, vol. 52, no. 3, pp. e7–e11, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
60. S. Srivastava, Y. Kashiwaya, M. T. King et al., “Mitochondrial biogenesis and increased uncoupling protein 1 in brown adipose tissue of mice fed a ketone ester diet,” FASEB Journal, vol. 26, no. 6, pp. 2351–2362, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
61. D. C. Wallace, W. Fan, and V. Procaccio, “Mitochondrial energetics and therapeutics,” Annual Review of Pathology, vol. 5, pp. 297–348, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
62. H. Kang, Y. Lee, and H. D. Kim, “Mitochondrial disease and epilepsy,” Brain and Development, vol. 35, no. 8, pp. 757–761, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
63. H. Kang, Y. Lee, H. D. Kim, J. S. Lee, and A. Slama, “Safe and effective use of the ketogenic diet in children with epilepsy and mitochondrial respiratory chain complex defects,” Epilepsia, vol. 48, no. 1, pp. 82–88, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
64. S. Ahola-Erkkilä, C. J. Carroll, K. Peltola-Mjösund et al., “Ketogenic diet slows down mitochondrial myopathy progression in mice,” Human Molecular Genetics, vol. 19, no. 10, Article ID ddq076, pp. 1974–1984, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
65. E. H. Kossoff, B. A. Zupec-Kania, P. E. Amark et al., “Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group,” Epilepsia, vol. 50, no. 2, pp. 304–317, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
66. A. Serrano-Pozo, M. P. Frosch, E. Masliah, and B. T. Hyman, “Neuropathological alterations in Alzheimer disease,” Cold Spring Harbor perspectives in Medicine, vol. 1, no. 1, Article ID a006189, 2011. View at: Google Scholar
67. P. G. Ridge, M. T. W. Ebbert, and J. S. K. Kauwe, “Genetics of alzheimer’s disease,” BioMed Research International, vol. 2013, Article ID 254954, 13 pages, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
68. J. Weuve, L. E. Hebert, P. A. Scherr, and D. A. Evans, “Deaths in the United States among persons with Alzheimer’s disease (2010–2050),” Alzheimer’s & Dementia, vol. 10, no. 2, pp. e40–e46, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
69. B. J. Balin and A. P. Hudson, “Etiology and pathogenesis of late-onset Alzheimer’s disease,” Current Allergy and Asthma Reports, vol. 14, article 417, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
70. D. M. Holtzman, E. Mandelkow, and D. J. Selkoe, “Alzheimer disease in 2020,” Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 2, no. 11, 2012. View at: Google Scholar
71. D. Selkoe, E. Mandelkow, and D. Holtzman, “Deciphering Alzheimer disease,” Cold Spring Harbor perspectives in Medicine, vol. 2, no. 1, Article ID a011460, 2012. View at: Google Scholar
72. J. Yao and R. D. Brinton, “Targeting mitochondrial bioenergetics for Alzheimer’s prevention and treatment,” Current Pharmaceutical Design, vol. 17, no. 31, pp. 3474–3479, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
73. S. A. Hashim and T. B. Vanitallie, “Ketone Body Therapy: from ketogenic diet to oral administration of ketone ester,” Journal of Lipid Research, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
74. Y. Kashiwaya, T. Takeshima, N. Mori, K. Nakashima, K. Clarke, and R. L. Veech, “D-beta-hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 97, no. 10, pp. 5440–5444, 2000. View at: Publisher Site | Google Scholar
75. Y. Kashiwaya, C. Bergman, J. Lee et al., “A ketone ester diet exhibits anxiolytic and cognition-sparing properties, and lessens amyloid and tau pathologies in a mouse model of Alzheimer’s disease,” Neurobiology of Aging, vol. 34, no. 6, pp. 1530–1539, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
76. I. Van Der Auwera, S. Wera, F. Van Leuven, and S. T. Henderson, “A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer’s disease,” Nutrition and Metabolism, vol. 2, article 28, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
77. C. M. Studzinski, W. A. MacKay, T. L. Beckett et al., “Induction of ketosis may improve mitochondrial function and decrease steady-state amyloid-β precursor protein (APP) levels in the aged dog,” Brain Research, vol. 1226, pp. 209–217, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
78. T. L. Beckett, C. M. Studzinski, J. N. Keller, M. Paul Murphy, and D. M. Niedowicz, “A ketogenic diet improves motor performance but does not affect β-amyloid levels in a mouse model of Alzheimer’s disease,” Brain Research, vol. 1505, pp. 61–67, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
79. K. Akter, E. A. Lanza, S. A. Martin, N. Myronyuk, M. Rua, and R. B. Raffa, “Diabetes mellitus and Alzheimer’s disease: shared pathology and treatment?” British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 71, no. 3, pp. 365–376, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
80. H. M. Dashti, T. C. Mathew, M. Khadada et al., “Beneficial effects of ketogenic diet in obese diabetic subjects,” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 302, no. 1-2, pp. 249–256, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
81. A. Paoli, A. Bianco, K. A. Grimaldi, A. Lodi, and G. Bosco, “Long term successful weight loss with a combination biphasic ketogenic mediterranean diet and mediterranean diet maintenance protocol,” Nutrients, vol. 5, no. 12, pp. 5205–5217, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
82. E. C. Westman, W. S. Yancy Jr., J. C. Mavropoulos, M. Marquart, and J. R. McDuffie, “The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type 2 diabetes mellitus,” Nutrition and Metabolism, vol. 5, no. 1, article 36, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
83. V. Srikanth, A. Maczurek, T. Phan et al., “Advanced glycation endproducts and their receptor RAGE in Alzheimer’s disease,” Neurobiology of Aging, vol. 32, no. 5, pp. 763–777, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
84. M. Balietti, B. Giorgetti, G. Di Stefano et al., “A ketogenic diet increases succinic dehydrogenase (SDH) activity and recovers age-related decrease in numeric density of SDH-positive mitochondria in cerebellar Purkinje cells of late-adult rats,” Micron, vol. 41, no. 2, pp. 143–148, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
85. M. Balietti, P. Fattoretti, B. Giorgetti et al., “A ketogenic diet increases succinic dehydrogenase activity in aging cardiomyocytes,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1171, pp. 377–384, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
86. M. Maalouf, J. M. Rho, and M. P. Mattson, “The neuroprotective properties of calorie restriction, the ketogenic diet, and ketone bodies,” Brain Research Reviews, vol. 59, no. 2, pp. 293–315, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
87. F. Boumezbeur, G. F. Mason, R. A. de Graaf et al., “Altered brain mitochondrial metabolism in healthy aging as assessed by in vivo magnetic resonance spectroscopy,” Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, vol. 30, no. 1, pp. 211–221, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
88. S. Hoyer, “Causes and consequences of disturbances of cerebral glucose metabolism in sporadic alzheimer disease: therapeutic Implications,” Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 541, pp. 135–152, 2003. View at: Google Scholar
89. L. Mosconi, R. Mistur, R. Switalski et al., “Declining brain glucose metabolism in normal individuals with a maternal history of Alzheimer disease,” Neurology, vol. 72, no. 6, pp. 513–520, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
90. T. B. Vanitallie, “Preclinical sporadic Alzheimer’s disease: target for personalized diagnosis and preventive intervention,” Metabolism: Clinical and Experimental, vol. 62, supplement 1, pp. S30–S33, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
91. Y. Liu, F. Liu, K. Iqbal, I. Grundke-Iqbal, and C. Gong, “Decreased glucose transporters correlate to abnormal hyperphosphorylation of tau in Alzheimer disease,” FEBS Letters, vol. 582, no. 2, pp. 359–364, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
92. P. Veggiotti, F. Teutonico, E. Alfei et al., “Glucose transporter type 1 deficiency: Ketogenic diet in three patients with atypical phenotype,” Brain and Development, vol. 32, no. 5, pp. 404–408, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
93. M. A. Reger, S. T. Henderson, C. Hale et al., “Effects of β-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults,” Neurobiology of Aging, vol. 25, no. 3, pp. 311–314, 2004. View at: Publisher Site | Google Scholar
94. A. Camilleri and N. Vassallo, “The centrality of mitochondria in the pathogenesis and treatment of Parkinson’s disease,” CNS Neuroscience & Therapeutics, vol. 20, no. 7, pp. 591–602, 2014. View at: Google Scholar
95. B. Cheng, X. Yang, L. An, B. Gao, X. Liu, and S. Liu, “Ketogenic diet protects dopaminergic neurons against 6-OHDA neurotoxicity via up-regulating glutathione in a rat model of Parkinson’s disease,” Brain Research, vol. 1286, pp. 25–31, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
96. T. B. VanItallie, C. Nonas, A. Di Rocco, K. Boyar, K. Hyams, and S. B. Heymsfield, “Treatment of Parkinson disease with diet-induced hyperketonemia: a feasibility study,” Neurology, vol. 64, no. 4, pp. 728–730, 2005. View at: Publisher Site | Google Scholar
97. Y. S. Shin, “Glycogen storage disease: clinical, biochemical, and molecular heterogeneity,” Seminars in Pediatric Neurology, vol. 13, no. 2, pp. 115–120, 2006. View at: Publisher Site | Google Scholar
98. E. Gazzerro, A. L. Andreu, and C. Bruno, “Neuromuscular disorders of glycogen metabolism,” Current Neurology and Neuroscience Reports, vol. 13, article 333, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
99. T. Goldberg and A. E. Slonim, “Nutrition therapy for hepatic glycogen storage diseases,” Journal of the American Dietetic Association, vol. 93, no. 12, pp. 1423–1430, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
100. S. Heller, L. Worona, and A. Consuelo, “Nutritional therapy for glycogen storage diseases,” Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, vol. 47, pp. S15–S21, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
101. T. J. Triomphe, “Glycogen storage disease: a basic understanding and guide to nursing care.,” Journal of pediatric nursing, vol. 12, no. 4, pp. 238–249, 1997. View at: Publisher Site | Google Scholar
102. J. B. Walter, General Pathology, 1987.
103. V. Busch, K. Gempel, A. Hack et al., “Treatment of glycogenosis type V with ketogenic diet,” Annals of Neurology, vol. 58, no. 2, article 341, 2005. View at: Google Scholar
104. M. Vorgerd and J. Zange, “Treatment of glycogenosys type V (McArdle disease) with creatine and ketogenic diet with clinical scores and with 31P-MRS on working leg muscle,” Acta Myologica, vol. 26, no. 1, pp. 61–63, 2007. View at: Google Scholar
105. J. M. Rho and R. Sankar, “The ketogenic diet in a pill: is this possible?” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 127–133, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
106. P. Veggiotti and V. De Giorgis, “Dietary treatments and new therapeutic perspective in GLUT1 deficiency syndrome,” Current Treatment Options in Neurology, vol. 16, no. 5, p. 291, 2014. View at: Publisher Site | Google Scholar
107. V. Valayannopoulos, F. Bajolle, J. Arnoux et al., “Successful treatment of severe cardiomyopathy in glycogen storage disease type III with d,l-3-hydroxybutyrate, ketogenic and high-protein diet,” Pediatric Research, vol. 70, no. 6, pp. 638–641, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar

Antonio Paoli, Antonino Bianco, Ernesto Damiani, and Gerardo Bosco Department of Biomedical Sciences, University of Padova, Via Marzolo 3, 35031 Padova, ItalySport and Exercise Sciences Research Unit, University of Palermo, Via Eleonora Duse 2, 90146 Palermo, Italy Academic Editor: Giuseppe D’Antona Received24 Apr 2014 Accepted30 May 2014 Published03 Jul 2014 Copyright © 2014 Antonio Paoli et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiiviset ominaisuudet on tunnettu pitkään. Jo vuosisadan ajan lasten lääkeresistenttia epilepsiaa on hoidettu ketogeenisellä ruokavaliolla. Kuva ketogeenisen ruokavalion neuroprotektiivisista vaikutuksista tarkentuu jatkuvasti.

Ketogeenisen ruokavalion (KD) hyöty epilepsian ja eräiden muiden neurologisten häiriöiden terapiana hyväksytään laajalti, mutta sen kaikkia toimintamekanismeja ei täysin tunneta.

KD:n noudattaminen johtaa merkittäviin metabolisiin muutoksiin. Eräs tärkeimmistä metabolisista muutoksista on ketoosi. Toisaalta ketogeeninen ruokavalio lisää myös monityydyttämättömien rasvahappojen pitoisuutta ja laukaisee solujen puhdistusjärjestelmän, eli autofagian, joka hidastaa solujen ikääntymistä ja siivoaa soluista erilaisia kuona-aineita.

Nämä ”primaariset” vaikutukset johtavat ”toissijaisiin”, osittain adaptiivisiin vaikutuksiin, esimerkiksi muutoksiin mitokondrioiden tiheydessä ja geeniekspressiossa. Kliinisesti ruokavalion vaikutuksia pidetään epileptisiä kouristuksia estävinä ja neuroprotektiivisina.

Ketogeenisen ruokavalion aineenvaihduntamekanismien mahdollisiä kliinisiä, neuroprotektiivisia ja kognitiivisia vaikutuksia tutkitaan laajasti NASA:a ja Yhdysvaltojen puolustusministeriötä myöten.

1. Ketogeenisen ruokavalion metabolia

Ketogeenisen ruokavalion (KD) arvo epilepsian hoidossa tunnustetaan, vaikka tarkat mekanismit, joilla se vaikuttaa, ovat edelleen osin selvittämättä [1]. Ketogeenisen ruokavalion tuottamat metaboliset muutokset ovat kuitenkin erilaisia kuin epilepsialääkkeiden (AED) [2] vaikutusmekanismit. Näiden mekanismien selvittäminen voi johtaa ketogeenisen ruokavalion hyödyntämiseen myös muiden neurologisten sairauksien terapiana [3].

KD koostuu neljästä elementistä, joista minkä tahansa muutokset voivat selittää sen kouristuksia ehkäiseviä eli antikonvulsantteja vaikutuksia:

1. lisääntynyt rasvan määrä, yleensä suhteessa 3-4 grammaa rasvaa kutakin proteiini- ja hiilihydraattigrammaa kohti
2. mahdollisimman pieni glukoosin kulutus
3. kalorirajoitus
4. nesterajoitus

[1] Vaikka viimeisestä elementistä (4) on esitetty jonkin verran kritiikkiä, kliininen käytäntö on osoittanut, että nesteen rajoittamisen lopettaminen voi johtaa kohtausten uusiutumiseen hyvin samalla tavalla kuin lopetettaessa glukoosirajoitus.

KD: n noudattaminen johtaa krooniseen ketoosiin [5]. Ruokavalion noudattamisen tärkein tulos on vapaiden rasvahappojen (FFA) pitoisuuden lisääntyminen veressä. Vapaat rasvahapot (FFA) kuljetetaan mitokondrioihin, jossa ne päätyvät β -oksidatiiviseen prosessiin. Tämä β-oksidaatio, jossa vapaat rasvahapot hajotetaan ketoneiksi, edellyttää karnitiinia.

Ketoaineisiin kuuluvat β-hydroksibutyraatti, asetoasetaatti ja asetoni [5]

1.1. Ketoaineiden merkitys

Ketoneiden (asetonin, asetoasetaatin ja beta-hydroksibutyraatin) lisääntynyt pitoisuus veressä voi olla ketogeenisen ruokavalion merkittävin epileptisiä kohtauksia hillitsevistä metabolisista vaikutuksista.

Ketoaineiden hajoaminen toimittaa asetyyli-CoA:n suoraan trikarboksyylihapposykliin, mikä tehostaa energia-aineenvaihduntaa. Samalla tämä aineenvaihduntakanava kiertää glykolyysissä syntyvän asetyylikoentsyymi-A:n tarpeen ATP:n tuotannossa.

Toisin kuin glukoosi, joka vaatii kuljettajan läpäistäkseen veri-aivoesteen, ketoaineet läpäisevät veri-aivoesteen helposti. Kun kuljetusmolekyyleistä, kuten glut 1, on puutetta, KD on suositeltava epilepsiaterapia, koska sen avulla on mahdollista kiertää solujen glukoosin tarve [1]. Lapset, joilla pyruvaatin muuntuminen asetyyli-CoA:ksi on estynyt esimerkiksi pyruvaattidehydrogenaasin (PDH) puutteessa, hyötyvät glukoosin aineenvaihduntareitin ohittamisesta [3].

β-hydroksibutyraatti on veressä mitattavista ketoneista hallitseva ketoaine, ja sitä käytetään ketoosin asteen seuraamiseen terapian aikana. Beta-hydroksibutyraatin hajoaminen johtaa lisääntyneeseen asetonin tuotantoon [6].

Asetoni on yksi ketoaineista, joilla on kouristuksia hillitsevä, eli antikonvulsanttinen vaikutus erilaisissa hiirien kliinisissä kohtausmalleissa [7]. Tämän vaikutusmekanismia ei tunneta, vaikka vaikutusta K2p-kanaviin pidetään mahdollisena [5]. TCA-syklin (sitruunahappokierron) avulla asetyyli-CoA lisää hermovälittäjäaineiden glutamaatin ja gamma-aminovoihapon (GABA) ja vastaavasti tärkeimpien aivojen eksitatoristen ja estävien välittäjäaineiden määrää aivoissa.

Gamma-aminovoihappo eli GABA on tärkein aivojen ja muun keskushermoston hermosolujen toimintaa jarruttava välittäjäaine. GABA:n välittämä viesti on luonteeltaan inhibitorinen eli vaimentava tai lamaava: GABA välittää hermosolulle käskyn vähentää toimintaa tai lopettaa toimintansa. Noin 40 % aivosoluista reagoi gamma-aminovoihapon inhibitoriseen vaikutukseen. Yksittäisissä neuroneissa GABAn vaikutus voi olla myös eksitoiva eli kiihdyttävä. Elimistön tärkein kiihottava välittäjäaine, GABA:n vastavaikuttaja, on glutamaatti.

GABA:n nauttiminen lisää kasvuhormonin ja prolaktiinin synteesiä. GABA voi auttaa nukahtamisvaikeuksista kärsiviä ja parantaa unen laatua.

GABA- eli gamma-aminovoihapporeseptoreita on kahta päätyyppiä; GABAA ionikanavareseptori ja GABAB G-proteiinikytkentäinen reseptori. GABAC tunnetaan nykyään GABAA-rho reseptorina. Myös reseptorien alatyyppejä tunnetaan.

Monet rauhoittavat lääkeaineet kuten bentsodiatsepiinit ja barbituraatit lisäävät hermoston GABA-aktiivisuutta aiheuttaen hermoratojen toiminnan epäspesifiä, yleistynyttä hidastumista. Bentsodiatsepiiniryhmään kuuluvat lääkeaineet sitoutuvat bentsodiatsepiinireseptoreihin, GABAA-reseptorin alatyyppiin aiheuttaen positiivisen allosteerisen modulaation johtaen kloridikavanan avautumistaajuuden kiihtymiseen. Barbituraattien vaikutusmekanismi on hieman erilainen, ne pidentävät suoraan kloridikanavan aukioloaikaa sitoutumalla GABAA β-aliyksikköön. Tässä on syy barbituraattien myrkyllisyyteen bentsodiatsepiineihin verrattuna yliannostustapauksissa. Näitä reseptoreita on sekä aivoissa että sisäelimissä.

Myös monet epilepsialääkkeet (esimerkiksi valproaatti, vigabatriini, gabapentiini ja topiramaatti) tehostavat elimistön oman GABA:n vaikutusta.

Baklofeeni (Baclon, Baclopar, Lioresal) on GABAB-agonisti eli se jäljittelee GABA:n vaikutusta elimistössä ja sitoutuu GABAB-reseptoreihin. Baklofeenia käytetään yleisimmin keskushermoston toiminnan aiheuttaman liiallisen lihasjänteyden ja spasmien hoidossa. Sairauksia, joissa baklofeenia yleisesti käytetään, ovat muun muassa MS-tauti ja selkäydinvammat. Baklofeenista voi olla apua dystoniaan.

GABA:n puute voi aiheuttaa ahdistuneisuutta, masentuneisuutta ja epileptisiä kohtauksia.

GABA transaminaasi entsyymi katalysoi gamma-aminovoihapon ja 2-oksoglutaraatin muuntumista sukkiinisemialdehydiksi ja glutamaatiksi. Sukkiinisemialdehydin taas hapettaa sukkiinihapoksi sukkiinisemialdehydi dehydrogenaasientsyymi, ja sen jälkeen se on käypä energianlähde sitruunahappokierrossa. – Wikipedia

GABAn lisääntynyt vaikutus keskushermostossa voi selittää ketogeenisen ruokavalion kouristuksia hillitsevää vaikutusta[5].

1.2. Monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) merkitys

Vapaiden rasvahappojen lisääntymisen seurauksena on monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) pitoisuuden kasvu.

PUFA:n potentiaalinen kyky estää kohtauksia aivoissa saattaa liittyä melko monimutkaisiin mekanismeihin, kuten:

1. sähköisen jännitteen rajoittamien natrium- ja kalsiumkanavien estäminen
2. lipidille herkän kaliumkanavan aktivointi
3. hermosolujen stimulaatiota rajoittavan natriumpumpun aktiivisuuden tehostaminen
4. peroksisomiproliferaattorilla aktivoituvan reseptori-a:n (PPARa) aktivoiminen
5. PUFA indusoi aivospesifisten irrotusproteiinien ilmentymistä ja aktiivisuutta mitokondrioissa, vaikuttaen siten neuroprotektiivisesti

[5]. Tämä viimeinen vaikutus toimii rajoittamalla reaktiivisten happiradikaalien (ROS) syntymistä.

1.3. Bioenergetiikka ja neuroprotektiivinen

Ketogeenistä ruokavaliota on ensisijaisesti pidetty epileptisia kouristuksia ehkäisevänä. KD-ruokavalion tutkimukset viittaavat paljon laajempiin ja monimutkaisempiin nuroprotektiivisiin vaikutuksiin.

Neuroprotektiivisuus voi vaikuttaa antikonvulsanttisesti (kouristuksia ehkäisevästi), mutta sillä on myös muita merkittäviä metabolisia vaikutuksia [3]. Kaiken kaikkiaan KD:n noudattaminen lisää ja tehostaa energian tuotantoa aivoissa. Appleton ja De vivo [8] kertoivat, että KD lisäsi bioenergeettisten substraattien (adenosiinitrifosfaatti (ATP)) kokonaismäärää ja nosti energian varausta rottien aivoissa.

Asetoasetaatti, beta-hydroksibutyraatin dehydraustuote, muutetaan asetyylikoentsyymi-A:ksi, joka kulkeutuu trikarboksyylihapposykliin (TCA), eli sitruunahappokiertoon.

Asetyylikoentsyymi-A eli aktiivinen etikkahappo on kaikille ravintoaineille yhteinen välituote solun valmistaessa energiaa. Asetyylikoentsyymi-A:ta saadaan monosakkarideista, triglyserideistä sekä aminohapoista erilaisten reaktiovaiheiden kautta.Asetyylikoentsyymi-A:n asetyyliryhmän hiilet (C) hapettuvat hiilidioksidiksi TCA-syklissä ja vedyt (H) siirtyvät erityisten koentsyymien avulla elektroninsiirtoketjuun. Näissä reaktioissa syntyy energiaa, joka varastoidaan fosfaattiyhdisteisiin, esimerkiksi ATP:ksi. Solujen energialähteinä toimivat ensi sijassa hiilihydraatit ja rasvahapot, mutta muitakin molekyylejä esimerkiksi aminohappoja voidaan käyttää. Aminohappojen käyttö energialähteenä on tosin normaalitilanteissa vähäistä. Glukoosi hajoaa glykolyysissä kahdeksi pyruvaatiksi, joista edelleen molemmista saadaan oksidatiivisessa dekarboksylaatiossa kaksi asetyylikoentsyymi-A:ta. Jos taas happea (O) ja mitokondrioita ei ole tarpeeksi saatavilla, pyruvaatti pelkistyy edelleen maitohapon anioniksi laktaatiksi. Rasvahapot hajoavat pääasiassa hapettumalla β-oksidaatiossa niin, että rasvahappoketjusta irtoaa kahden hiilen asetyyliryhmiä, jotka ovat kiinnittyneenä reaktioon osallistuvaan koentsyymi-A:han.

TCA-syklin lisääntynyt energiatuotanto tuottaa protoneja ja elektroneja, jotka kanavoituvat elektronien siirtoketjuun. Tämä puolestaan lisää ATP:n muodostumista adenosiinidifosfaatista (ADP) ATP-syntaasin avulla.

ATP voidaan joko muuttaa fosfokreatiiniksi energian varastointia varten tai hajottaa adenosiiniksi. Lisääntyneet ATP-tasot tarjoavat energiavaroja hermosolun toiminnan ylläpitämiseksi myös silloin, kun solun glukoosinotto on häiriintynyt. Lisääntynyt solunulkoinen adenosiini toimii eräänlaisena neuroprotektiivisena puskurina laskemalla jännitettä ja estämällä siten paikallisia kohtauksia [6].

On myös arveltu, että KD vaikuttaa energiametaboliaentsyymejä koodaavien transkriptiotekijöiden säätelyyn (ylösregulointiin) ja mitokondrioiden tiheyden lisääntymiseen hermosoluissa, mikä johtaa kasvaneisiin energiavarastoihin.

Energian saannin helpottuminen voi tukea kohtausten ehkäisemistä esimerkiksi tukemalla GABAergistä estoa [9].

Wikipedia:Aivojen välittäjäaineet ovat kemiallisia välittäjämolekyylejä, jotka välittävät (eksitoivat, inhiboivat tai moduloivat) signaaleja aivojen hermosolujen eli neuronien välillä. Eksitoiva välittäjäaine kiihdyttää, inhiboiva välittäjäaine jarruttaa aivotoimintaa. Välittäjäaineet eli neurotransmitterit siirtyvät neuronien välillä synapseissa.Keskushermoston eli aivojen ja selkäytimen tärkeimpiä neurotransmittereita ovat aminohapot. Noin 80–90 prosentissa keskushermoston synapseista välittäjäaineena toimii aminohappo, 5–10 prosentissa amiini ja 1–2 prosentissa peptidi. Aivoissa tärkeitä aminohappotransmittereita ovat muun muassa glutamaatti ja glysiini, joista edellinen saattaa olla aivojen tärkein kiihdyttävä välittäjäaine. Glutamaatilla on kolmentyyppisiä reseptoreita. Ne on nimetty niille suhteellisen spesifien agonistien mukaan N-metyylidekstroaspartaatti (NMDA)-, kainaatti- ja 1-amino-3-hydroksi-5-metyyli-iso-oksatsoli-4-propionaatti (AMPA)-reseptoreiksi; mahdollisesti on olemassa muunkin tyyppisiä reseptoreita. Gamma-aminovoihappo eli γ-aminovoihappo eli GABA on tärkein aivojen toimintaa jarruttava välittäjäaine. Jopa yli kolmasosa aivojen synapseista on GABAergisiä. GABA:lla on monia reseptoreita, esimerkiksi GABAA ja GABAB. Glutamaatti ja GABA muodostavat ikään kuin eksitoiva/inhiboiva välittäjäaineparin aivoissa. Aminohapoista yksinkertaisin eli glysiini toimii inhibitorisena välittäjäaineena keskushermostossa. Sen reseptoreita löytyy etupäässä selkäytimestä. Glysiinin välittäjäaineparina etupäässä selkäytimen alueella toimii eksitoiva aminohappo aspartaatti. Asetyylikoliinin vaikutus aivokuorella ja hippokampuksessa on pääosin eksitoiva; myös inhibitiota saattaa esiintyä, mutta se on liitetty viereisten inhiboivien GABAergisten solujen aktivaatioon. Alzheimerin taudissa asetyylikoliiniradat isoaivokuorelle ja hippokampukseen vaurioituvat, mikä aiheuttaa dementian. Noradrenaliinia on runsaasti aivorungon pienissä locus coeruleus -tumakkeissa, joista lähtevät aksonit haarautuvat eri tahoille, muun muassa hypotalamukseen, pikkuaivoihin ja isoaivokuorelle. Noradrenaliini osallistuu muun muassa vireystilan säätelyyn. Dopamiinia sisältäviä neuroneja on runsaasti erityisesti keskiaivoissa substantia nigran ja tegmentumin tienoilla. Näiden aksonit haarautuvat laajalle alueelle. Aivoissa on neljä dopaminergista päärataa: mesokortikaalinen, mesolimbinen, nigrostriataalinen ja tuberoinfundibulaarinen. Nigrostriataalisen radan tuhoutuessa ilmentyy Parkinsonin tauti. Skitsofrenian ajatellaan johtuvan mesokortikaalisen ja mesolimbisen radan dopamiinin D2-reseptorien ylistimuloitumisesta. Serotoniinia eli 5-hydroksitryptamiinia sisältävien hermosolujen soomaosista suurin osa sijaitsee ydinjatkoksen keskiviivalla olevassa raphe-tumakkeessa. Näiden neuronien aksonit ulottuvat aivojen kaikkiin osiin. Serotoniini osallistuu muun muassa tunne-elämän, muistin, syömiskäyttäytymisen ja ruumiinlämmön säätelyyn. Histamiinia on ennen muuta hypotalamuksen corpora mamillare -alueella olevissa neuroneissa, jotka projisoituvat useimpiin aivojen osiin. Keskushermostossa histamiini osallistuu muun muassa neuroendokriiniseen säätelyyn, uni-valverytmin, vireystilan ja ruokahalun säätelyyn. Edellä mainittujen välittäjäaineiden lisäksi aivoissa vaikuttaa muun muassa suuri määrä erilaisia neuropeptidejä.

Merkittävimmät

γ-aminovoihappo (GABA)

Glutamaatti

Glysiini

Aspartaatti

Muut

Adrenaliini

Asetyylikoliini

Dopamiini

Endorfiini

Histamiini

Noradrenaliini

Serotoniini

On esitetty hypoteesi, jonka mukaan metaboliset sopeutumisprosessit ruokavalion aiheuttamiin muutoksiin aiheuttaa muutoksia geeniekspressiossa, mikä puolestaan johtaa joihinkin edellä mainituista muutoksista. Muu neuroprotektiivinen polku moduloidaan vähentämällä reaktiivisten happiradikaalien muodostumista, jonka katsotaan liittyvän monityydyttämättömien rasvahappojen vaikutukseen solujen irrotettavissa proteiineissa [5].

1.4. Ketogeenisen ruokavalion muita kliinisiä etuja

Ketogeenistä ruokavaliota pidetään todistetusti toimivana terapiamuotona, jolla on hyvin vähän haitallisia vaikutuksia. Laaja KD-terapiaa tukeva kliininen näyttö erityisesti lapsilla esiintyvän epilepsian hoitona on johtanut viimeaikaisiin laajempiin tutkimuksiin ketogeenisen ruokavalion metabolisista hyödyistä esimerkiksi neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa[3].

Eräs mielenkiintoisimmista ja aktiivisimmista tutkimusalueista on runsaasti rasvaa sisältävän kaloripitoisen ruokavalion vaikutus aivokasvainsolujen selviytymiseen. Aivosyöpäsoluilla on rajoitettu metabolinen joustavuus. Ne ovat hyvin riippuvaisia glukoosimetaboliasta.

Mitokondrioiden poikkeavuudet heikentävät aivokasvainten kykyä tuottaa energiaa ketoaineista. Toisin kuin normaaleissa soluissa, pahanlaatuisilla kasvainsoluilla on heikentynyt geneettinen sopeutumiskyky muuttuviin energiasubstraatteihin. Niiden energiansaanti rajoittuu lähinnä glukoosiin, minkä vuoksi paasto, niukkaenerginen ruoka ja ketogeeninen ruokavalio heikentävät syöpäsoluja. Näitä samoja aivokasvainten kehittymiseen liittyviä geneettisiä vikoja voidaan hyödyntää pahanlaatuisten solujen tuhoamisessa [3, 10, 11].

Vuonna 1995 Nebeling et al. [12] raportoi kahdesta nuoresta tytöstä, joilla oli pitkälle edennyt aivokasvain. Tyttöjen syövät reagoivat heikosti sädehoitoon ja kemoterapiaan. Lopulta tyttöjä päätettiin hoitaa ketogeenisella ruokavaliolla. Heidän vasteensa KD-hoidolle oli merkittävä sekä kliinisesti että positroniemissiotomografian seurantatutkimusten mukaan.

Zuccoli et al. [13] kuvasi potilasta, jolla oli erittäin pahanlaatuinen multippeli glioblastoma ( kasvain), joka parani ketogeenisella ruokavaliolla. Hullua kyllä, hoidon houkuttelevasta tehokkuudesta ja hyvistä alustavista tuloksista huolimatta aivokasvainten hoitoa ketogeenisellä ruokavaliolla ei ole sittemmin kliinisesti tutkittu ihmisillä. Miksi?

Useat hiiri- ja rotamalleilla tehdyt laboratoriotutkimukset ovat äskettäin vahvistaneet, että aivokasvaimen kasvun estyminen liittyy suoraan alentuneisiin glukoosipitoisuuksiin ja kohonneisiin ketoaineiden pitoisuuksiin. Lisäksi KD:n osoitettiin vähentävän aivojen reaktiivisia happiradikaaleja (ROS) [5].

Syöpäsolut tarvitsevat korkeita ROS-tasoja angiogeneesin indusoimiseksi ja kasvainten kasvutekijöiden tuottamiseksi [11], joten tämä mekanismi selittää KD:n vaikutusta.

Esimerkki:

12-vuotiaalla tytöllä todettiin keskushermostoon vaikuttava neurokutaaninen melanoosi Kasvain oli erittäin pahanlaatuinen ja eteni nopeasti. Kliiniset oireet olivat pääasiassa vaikeita kohtauksia, jotka edellyttivät toistuvaa pääsyä tehohoitoyksikköön sekä kohtausten lisäksi vakavia kognitiivisia ja valppauteen liittyviä oireita. Kun onkologit päättivät, että kasvainten vastainen hoito olisi tehotonta, tyttöä ryhdyttiin hoitamaan ketogeenisella ruokavaliolla. Neljän viikon kokeilun jälkeen KD:llä ei ollut mitään vaikutusta kasvaimen etenemiseen. Kohtausten taajuus ja vakavuus parani, mutta häntä hoidettiin samanaikaisesti AED:n kanssa. Ketogeenisellä ruokavaliolla oli kuitenkin huomattava parantava vaikutus tytön kognitioon, valppauteen ja mielialaan sairauden vakavuudesta ja etenemisestä huolimatta.

KD:n myönteinen vaikutus kognitioon, valppauteen ja mielialaan tunnetaan hyvin [1]. Tämä voi olla erityisen tärkeää nuorten vakavien kasvainten etenevissä vaiheissa. KD:n mahdollinen neuroprotektiivinen vaikutus motivoi tutkimuksia sen potentiaalista hoitovaihtoehtona muissa neurologisissa häiriöissä [3].

Yhä useammat eläintutkimukset osoittavat, että paastolla ja ketogeenisellä ruokavaliolla saavutetulla ketoosilla on selkä ja johdonmukainen neuroprotektiivinen vaikutus erilaisisten aivovaurioiden jälkeen.

Yksi ihmisillä toteutettu pienimuotoinen pilottitutkimus ja useat eläinmallitutkimukset ovat osoittaneet autististen käyttäytymisparametrien parantuneen KD-hoidolla. Vielä on selvitettävä, liittyykö tämä vähentyneeseen epileptiseen aktiivisuuteen, jota havaitaan jopa 30%: lla näistä potilaista, vai KD:n ensisijaiseen vaikutukseen [3]. Tämä tekijä, joka voi olla ratkaiseva KD:n soveltamiselle muiden neurologisten häiriöiden hoitoon, kuin kuin vaikeasti hoidettava epilepsia [14].

Yhteenvetona voidaan todeta, että ketogeenisen ruokavalion pääasiallinen metabolinen vaikutus on aivojen energiansaannin turvaaminen vapailla rasvahapoilla. Niiden hajoaminen ketoaineiksi yhdessä PUFA-yhdisteiden lisääntymisen kanssa johtaa merkittäviin muutoksiin aineenvaihdunnan, bioenergian, mitokondrioiden ja jopa geenien toiminnassa. Näillä primaarisilla ja sekundaarisillä muutoksilla on kouristuksia estäviä ja neuroprotektiivisia vaikutuksia. KD on merkittävä osa lasten epileptologien terapiavaihtoehtoja. Onko ketogeeninen ruokavalio yhtä tehokas hoitoväline myös neurodegeneratiivisten tautien, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin taudin hoidossa ja muissa patologioissa, kuten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa? Tätä tutktitaan. Tulokset tämän artikkelin julkaisun (2011) jälkeen ovat olleet hyvin lupaavia.

Viitteet

1. A. L. Hartman and E. P. G. Vining, “Clinical aspects of the ketogenic diet,” Epilepsia, vol. 48, no. 1, pp. 31–42, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
2. A. L. Hartman and J. M. Freeman, “Does the effectiveness of the ketogenic diet in different epilepsies yield insights into its mechanisms?” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 53–56, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. K. W. Barañano and A. L. Hartman, “The ketogenic diet: uses in epilepsy and other neurologic illnesses,” Current Treatment Options in Neurology, vol. 10, no. 6, pp. 410–419, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
4. E. C. Wirrell, “Ketogenic ratio, calories, and fluids: do they matter?” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 17–19, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
5. K. J. Bough and J. M. Rho, “Anticonvulsant mechanisms of the ketogenic diet,” Epilepsia, vol. 48, no. 1, pp. 43–58, 2007. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. S. A. Masino, M. Kawamura, C. A. Wasser, L. T. Pomeroy, and D. N. Ruskin, “Adenosine, ketogenic diet and epilepsy: the emerging therapeutic relationship between metabolism and brain activity,” Current Neuropharmacology, vol. 7, no. 3, pp. 257–268, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. N. Hasebe, K. Abe, E. Sugiyama, R. Hosoi, and O. Inoue, “Anticonvulsant effects of methyl ethyl ketone and diethyl ketone in several types of mouse seizure models,” European Journal of Pharmacology, vol. 642, pp. 66–71, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. D. B. Appleton and D. C. De Vivo, “An experimental animal model for the effect of ketogenic diet on epilepsy,” Proceedings of the Australian Association of Neurologists, vol. 10, pp. 75–80, 1973. View at: Google Scholar
9. K. Bough, “Energy metabolism as part of the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet,” Epilepsia, vol. 49, supplement 8, pp. 91–93, 2008. View at: Publisher Site | Google Scholar
10. B. T. Seyfried, M. Kiebish, J. Marsh, and P. Mukherjee, “Targeting energy metabolism in brain cancer through calorie restriction and the ketogenic diet,” Journal of Cancer Research and Therapeutics, vol. 5, supplement 1, pp. S7–15, 2009. View at: Google Scholar
11. P. Stafford, M. G. Abdelwahab, D. Y. Kim, M. C. Preul, J. M. Rho, and A. C. Scheck, “The ketogenic diet reverses gene expression patterns and reduces reactive oxygen species levels when used as an adjuvant therapy for glioma,” Nutrition and Metabolism, vol. 7, article 74, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
12. L. C. Nebeling, F. Miraldi, S. B. Shurin, and E. Lerner, “Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports,” Journal of the American College of Nutrition, vol. 14, no. 2, pp. 202–208, 1995. View at: Google Scholar
13. G. Zuccoli, N. Marcello, A. Pisanello et al., “Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy together with a restricted ketogenic diet: case report,” Nutrition & Metabolism, p. 33, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. J. H. Cross, A. Mclellan, E. G. Neal, S. Philip, E. Williams, and R. E. Williams, “The ketogenic diet in childhood epilepsy: where are we now?” Archives of Disease in Childhood, vol. 95, no. 7, pp. 550–553, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar

Keren Politi, Lilach Shemer-Meiri, Avinoam Shuper, and S. Aharoni, Department of Pediatric and Adolescent Neurology, Schneider Children’s Medical Center of Israel, Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, IsraelCopyright © 2011 Keren Politi et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

https://www.hindawi.com/journals/ert/2011/963637/

Adrian Beniton, Nabil Hajjin, Kevin O’Neill’n, Hector C. Keunin, & Nelofer Syedin tutkimus on julkaistu elokuun 26. päivänä 2020: 10.3390/metabo10090346

Millaisia ajatuksia tämä herätti?

Tässä käyttämällä stabiilin isotoopin jäljitystä ¹³C-BHB:n kanssa olemme osoittaneet, että mikroglia-solut voivat tuoda ja hapettaa betahydroksibutyraattia sitruunahappokierrossa, jolloin sytosolinen NADH : NAD⁺ -suhde kasvaa myöhemmin.

Käyttämällä ¹³C-glukoosia havaitsimme, että lipopolysakkaridi (LPS) säätelee glykolyyttistä virtausta, lisää NADH : NAD⁺ -suhdetta ja edistää DHAP: n kertymistä. β-hydroksibutyraatin lisääminen lisäsi LPS:n indusoimaa DHAP:n kertymistä ja edisti glukoosista johdetun laktaatin vientiä. β-hydroksibutyraatti lisäsi myös synergistisesti sukkinaatin ja muiden keskeisten immunometaboliittien, kuten TCA-syklin tuottamien a-ketoglutaraatin ja fumaraatin, lipopolysakkaridin aiheuttamaa kertymistä.

β-hydroksibutyraatti on tärkein ketoaine yhdessä asetoasetaatin ja asetonin kanssa. Ketoaineita syntetisoituu maksassa rasvakudoksista tai ravinnon rasvahapoista. β-hydroksibutyraatin peruskonsentraatio plasmassa terveillä koehenkilöillä on suhteellisen pieni, viitearvojen ilmoitettuina 0,04–0,08 mmol/l ja tyypillisesti <0,5 mmol/l, ja se nousee erityisolosuhteissa, kuten paaston aikana (5–6 mmol/l), ketogeenisellä ruokavaliolla (1 mmol/l) tai diabeettisessa ketoasidoosissa (> 10 mmol/l).

Glukoosi on aivoille edullinen energiasubstraatti. Toisin kuin useimmat muut kudokset, aivot eivät voi käyttää rasvahappoja energiaksi, kun verensokeritaso vaarantuu. Alhaisen saatavuuden aikoina sitä voidaan kuitenkin täydentää vaihtoehtoisten substraattien, kuten monokarboksylaattipyruvaatin, laktaatin, asetaatin ja ketoaineiden hapetuksella. Suurin osa tämänhetkisestä tiedosta vaihtoehtoisten ravintoaineiden käytöstä aivosoluissa on saatu hermosoluista ja astrosyyteistä tai kokoaivokokeissa joko in vivo tai aivokuoren viipaleina.

Tuloksemme osoittavat selvästi, että mikroglia-solut BV2 ja HMC3 voivat tuoda ja hapettaa ketoaine β-hydroksibutyraattia. Monokarboksylaattikuljettimet (MCT) kuljettavat β-hydroksibutyraattia aktiivisesti aivoihin.

β-hydroksibutyraatin hapettuminen asetyyli-CoA: ksi tapahtuu lineaarisen metabolisen reaktion sekvenssin kautta, jota katalysoivat entsyymit β-hydroksibutyraattidehydrogenaasi (BDH1 / 2), sukkinyyli-CoA: 3: oksohappo-CoA-transferaasi (SCOT) ja asetyyli-CoA-asetyylitransferaasi ( ACAT1 / 2), minkä jälkeen tuotetaan yksi NADH- ja sukkinaattimolekyyli ja kaksi asetyyli-CoA-molekyyliä. SCOT koodaa geeni OXCT1, ja sen katsotaan olevan nopeutta rajoittava vaihe ketoaineen hapetuksessa.

Tuloksemme osoittavat, että mikroglia, kuten neuronit, astrosyytit ja oligodendrosyytit, omaavat entsymaattisen aktiivisuuden ketoaineiden hapettamiselle. Useat tutkimukset ovat raportoineet ikään, lajeihin ja aivojen alueeseen liittyvistä eroista entsyymiaktiivisuudessa, joka liittyy ketoaineiden hapettumiseen. Ketoaineiden hapettumisen (ketolyysin) säätelystä tiedetään vähän.

Solutasolla ketogeneesiä ohjaa säätelyverkko, johon osallistuvat AMPK, mTOR ja PPARa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimus antoi uusia tietoja, jotka selittävät betahydroksibutyraatin toimintaa mikroglia-solulinjoissa. Osoitamme myös, kuinka β-hydroksibutyraatti lisää tunnettujen immunomoduloivien (immuunijärjestelmää säätelevien) metaboliittien tasoa näissä malleissa. Synteettisissä gliooma-hiirimalleissa ketogeeninen ruokavalion ja sädehoidon yhdistelmä johti kasvaimen täydelliseen hävittämiseen, mikä viittaa siihen, että ketogeeninen ruokavalio ohjaa immuunijärjestelmän toimintaa.